JP6671449B2 - 酸性α−グルコシダーゼにおけるアンチセンス誘導エクソン2包含 - Google Patents
酸性α−グルコシダーゼにおけるアンチセンス誘導エクソン2包含 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2013年9月5日に出願された米国特許出願第61/874,261号および2014年1月27日に出願された米国特許出願第61/932,195号の、35U.S.C.§119(e)の下での優先権を主張し、それぞれの出願は、その全体が参考として援用される。
本願に付随する配列表は、紙のコピーの代わりにテキストフォーマットで提供され、そして本明細書に参考として援用される。配列表を含むテキストファイルの名称はSATH_001_02WO_ST25.txtである。テキストファイルは約62KBであり、2014年9月5日に作成され、EFS−Webを通して電子的に提出されている。
開示の分野
本開示は、II型糖原貯蔵障害(GSD−II)(ポンぺ病、糖原病II、酸性マルターゼ欠損症(AMD)、酸性α−グルコシダーゼ欠損症、およびリソソームα−グルコシダーゼ欠損症としても公知)の処置のためのエクソン包含の誘導のためのアンチセンスオリゴマーおよび関連組成物ならびに方法に関し、より具体的には、エクソン2の包含を誘導し、それにより、回復レベルのGAA遺伝子によってコードされる酵素的に活性な酸性α−グルコシダーゼ(GAA)タンパク質を得ることに関する。
選択的スプライシングにより、単一遺伝子から複数のタンパク質が産生されるので、ヒトゲノムが多数のタンパク質をコードすることができる。不適切な選択的スプライシングは、ますます多くのヒト疾患にも関連する。
本開示の実施形態は、細胞内のエクソン2含有GAAコードmRNAレベルを増加させるためのアンチセンスオリゴマーおよび関連組成物ならびに方法であって、GAA遺伝子のプレ−mRNA内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のアンチセンスオリゴマーと細胞を接触させることを含み、アンチセンスオリゴマーの前記領域への結合が細胞内のエクソン2含有GAAコードmRNAレベルを増加させる、アンチセンスオリゴマーおよび関連組成物ならびに方法に関する。
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me修飾オリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマー化合物に関する。
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NRaから選択され、Raは、水素、−T1−NRcRdRe、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され:
R’は、天然に存在するアミノ酸またはその1炭素ホモログもしくは2炭素ホモログの側鎖であり、R’’は水素またはアシルから選択され、mは1〜60の整数であり、Rcは、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、Rdは、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、またはRCおよびRdがそれぞれ独立してC1〜C6アルキルまたはアラルキルである場合、RcおよびRdは窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、Reは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、−P(O)2OH−、−P(O)2R1−、ピペラジニル基、カルボニル基、H(O(CH2)sO)w−、−(OCH2CH2O)w、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり;
nは0〜3の整数であり;
各R1は、−N(CH3)2、−NR5R6、−OR7、
式(II)部分:
R8は、水素、メチル、−C(=NH)NH2、−Z−T2−NHC(=NH)NH2、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、R9は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され、各R10は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
qは0〜2の整数であり、R11は、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、R12は、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、またはR11およびR12は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、R13は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、−(CH2)mC(O)NRfRgからなる群から選択され、RfおよびRgは、H、アシル、C1〜C6アルキル、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、H(O(CH2)sO)w−、H(OCH2CH2O)w−、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−C(=NH)NH2、トリチル、−C(=O)ORg、アシル、−C(O)(CH2)mC(O)、およびT4−(4−(4,6−(NR2)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペラジン−1−イルからなる群から選択され、Rgは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、T4は−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、Rは−(CH2)OC(O)NH(CH2)6NHC(NH)NH2であり;
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
各R5は水素またはメチルから独立して選択され;
各R6および各R7は、水素または−T3−NRcRdReから独立して選択され;
T1、T2、およびT3の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、ターゲティング配列は、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは15〜25の整数であり;
各YはOであり;
各R1は、
ここで、ターゲティング配列は配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
配列番号121、122、または123からなる群から選択される塩基配列を含む少なくとも1つのポリメラーゼ連鎖反応プライマーを使用してGAAmRNAを増幅する工程を含む、方法も含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物であって、
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。
(項目2)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(I):
(式中、
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NRaから選択され、Raは、水素、−T1−NRcRdRe、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され:
Rcは、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
Rdは、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
RCおよびRdがそれぞれ独立してC1〜C6アルキルまたはアラルキルである場合、RcおよびRdは窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Reは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり;
nは0〜3の整数であり;
各R1は、−N(CH3)2、−NR5R6、−OR7、
式(II)部分:
(式中、
R8は、水素、メチル、−C(=NH)NH2、−Z−T2−NHC(=NH)NH2、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R9は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R10は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
(式中、
qは0〜2の整数であり、
R11は、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
R12は、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
R11およびR12は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
R13は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され、
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
の部分、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−C(=NH)NH2、トリチル、−C(=O)ORg、アシル、および式
の部分からなる群から選択され、
Rgは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたC1〜C30アルキルであり、
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
R5は水素またはメチルから独立して選択され;
R6およびR7は、水素または−T3−NRcRdReから独立して選択され;
T1、T2、およびT3の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目4)
各Nuが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジン、および10−(9−(アミノエトキシ)フェノキサジン)からなる群から独立して選択される、項目3に記載の化合物。
(項目5)
各R1が−N(CH3)2である、項目3に記載の化合物。
(項目6)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
少なくとも1つのR1が、
からなる群から選択される、項目3に記載の化合物。
(項目8)
50〜90%のR1基が−N(CH3)2である、項目3に記載の化合物。
(項目9)
66%のR1基が−N(CH3)2である、項目3に記載の化合物。
(項目10)
nは2であり;
R2とLが共に式:
を形成し;
Yは各部位でOである、項目3に記載の化合物
(項目11)
式(IV):
(式中、
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは15〜25の整数であり;
各YはOであり;
各R1は、:
からなる群から独立して選択され、
少なくとも1つのR1は−N(CH3)2であり、
ここで、前記ターゲティング配列は配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目12)
10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であって、前記化合物が、ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、薬学的組成物。
(項目13)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
式(I):
(式中、
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NRaから選択され、Raは、水素、−T1−NRcRdRe、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され:
Rcは、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
Rdは、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
RCおよびRdがそれぞれ独立してC1〜C6アルキルまたはアラルキルである場合、RcおよびRdは窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Reは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり;
nは0〜3の整数であり;
各R1は、−N(CH3)2、−NR5R6、−OR7、
式(II)部分:
(式中、
R8は、水素、メチル、−C(=NH)NH2、−Z−T2−NHC(=NH)NH2、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R9は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R10は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
(式中、
qは0〜2の整数であり;
R11は、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
R12は、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
R11およびR12は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され;
R13は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
R3は、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−C(=NH)NH2、トリチル、アシル、および
式
の部分からなる群から選択され、
Rgは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたC1〜C30アルキルであり;
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
R5は水素またはメチルから独立して選択され;
R6およびR7は、水素または−T3−NRcRdReから独立して選択され;
T1、T2、およびT3の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
薬学的に許容され得るキャリア
を含む薬学的組成物。
(項目15)
各R1が−N(CH3)2である、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目16)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目15に記載の薬学的組成物。
(項目17)
nは2であり;
R2とLが共に式:
を形成し;
Yは各部位でOである、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目18)
II型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるII型糖原貯蔵障害の処置方法であって、有効量の以下:
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアート(phosphorotioate)オリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目19)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
II型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるII型糖原貯蔵障害の処置方法であって、有効量の式(I):
(式中、
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NRaから選択され、Raは、水素、−T1−NRcRdRe、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され:
Rcは、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
Rdは、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
RCおよびRdがそれぞれ独立してC1〜C6アルキルまたはアラルキルである場合、RcおよびRdは窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Reは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり;
nは0〜3の整数であり;
各R1は、−N(CH3)2、−NR5R6、−OR7、
式(II)部分:
(式中、
R8は、水素、メチル、−C(=NH)NH2、−Z−T2−NHC(=NH)NH2、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R9は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R10は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
(式中、
qは0〜2の整数であり;
R11は、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
R12は、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
R11およびR12は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され;
R13は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド
式
の部分、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−C(=NH)NH2、トリチル、アシル、および式
の部分からなる群から選択され、
Rgは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたC1〜C30アルキルであり、
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
R5は水素またはメチルから独立して選択され;
R6およびR7は、水素または−T3−NRcRdReから独立して選択され;
T1、T2、およびT3の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)のアンチセンスオリゴマー化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目21)
各R1が−N(CH3)2である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
nは2であり;
R2とLは共に式:
を形成し;
Yは各部位でOである、項目20に記載の方法。
(項目24)
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、エクソン2(配列番号2)、またはイントロン2(配列番号3)内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマー。
(項目25)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択されるターゲティング配列の少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含む、項目24に記載のアンチセンスオリゴマー。
(項目26)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択されるターゲティング配列と80%の配列が同一である、項目24に記載のアンチセンスオリゴマー。
I.定義
他で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、開示分野に属する当業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書中に記載の方法と材料と類似するか等価な任意の方法と材料を本開示の主題の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法と材料を記載する。本開示の目的のために、以下の用語を以下に定義する。
一定の実施形態は、細胞中のエクソン−2欠失GAAmRNAと比較してエクソン2含有GAAコードmRNAレベルを増強する方法であって、細胞中のエクソン−2欠失GAAmRNAと比較してエクソン2含有GAAmRNAレベルが増強されるように、GAA遺伝子内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のアンチセンスオリゴマーと細胞を接触させる工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は被験体中に存在し、本方法は、アンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む。
A.一般的な特徴
本開示の一定のアンチセンスオリゴマーは、イントロンスプライスサイレンサーエレメントまたはエクソンスプライスサイレンサーエレメントに特異的にハイブリッド形成する。いくつかのアンチセンスオリゴマーは、表2に記載のターゲティング配列、表2中のターゲティング配列の少なくとも10個の連続するヌクレオチドのフラグメント、または表2中のターゲティング配列と少なくとも80%の配列が同一のバリアントを含む。特異的なアンチセンスオリゴマーは、表2に記載のターゲティング配列からなるか、本質的になる。いくつかの実施形態では、オリゴマーはヌクレアーゼ耐性を示す。
アンチセンスオリゴマーは、種々のアンチセンスの化学的性質を利用することができる。オリゴマーの化学的性質の例には、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアート、2’O−Me修飾オリゴマー、モルホリノ、PMO、PPMO、PMOplus、およびPMO−Xの化学的性質(上記のいずれかの組み合わせが含まれる)が含まれるが、これらに限定されない。一般に、PNAおよびLNAの化学的性質は、PMOおよび2’O−Meオリゴマーより比較的高い標的結合強度を有するので、より短いターゲティング配列を利用することができる。ホスホロチオアートおよび2’O−Me修飾の化学的性質をしばしば組み合わせて2’O−Me−ホスホロチオアート骨格を生成する。例えば、PCT公開番号WO/2013/112053号およびWO/2009/008725号(その全体が本明細書中で参考として組み込まれる)を参照のこと。
ペプチド核酸(PNA)は、骨格がデオキシリボース骨格と構造的に同形であり、ピリミジン塩基またはプリン塩基が付着したN−(2−アミノエチル)グリシン単位からなるDNAアナログである。天然のピリミジン塩基およびプリン塩基を含むPNAは、ワトソン・クリック塩基対合則に従って相補オリゴマーにハイブリッド形成し、塩基対認識に関してDNAを模倣する(Egholm,Buchardtら、1993)。PNA骨格は、ホスホジエステル結合よりもむしろペプチド結合によって形成され、それにより、アンチセンスへ適用するのに十分に適するようになる(以下の構造を参照のこと)。骨格は無電荷であり、それにより熱安定性が通常より高いPNA/DNA二重鎖またはPNA/RNA二重鎖が得られる。PNAは、ヌクレアーゼやプロテアーゼによって認識されない。PNAの非限定的な例を以下に示す。
アンチセンスオリゴマー化合物は、「ロックド核酸」サブユニット(LNA)も含むことができる。「LNA」は、架橋核酸(BNA)と呼ばれる修飾物クラスのメンバーである。BNAは、C30−エンド(ノーザン)糖パッカー(C30−endo(northern)sugar pucker)中のリボース環の高次構造をロックする共有連結によって特徴づけられる。LNAについて、架橋は、2’−O位と4’−C位との間のメチレンから構成される。LNAは、骨格のプレオーガニゼーションおよび塩基の積み重ねを増強してハイブリッド形成および熱安定性を増大させる。
「ホスホロチオアート」(またはS−オリゴ)は、非架橋酸素のうちの1つが硫黄に置換された通常のDNAのバリアントである。ホスホロチオアートの非限定的な例を以下に示す。
トリシクロ−DNA(tc−DNA)は、骨格の高次構造の柔軟性を制限し、ねじれ角γの骨格幾何学的性質を最適にするために各ヌクレオチドがシクロプロパン環の導入によって修飾された拘束型DNAアナログクラスである。ホモ塩基性アデニンおよびチミン含有tc−DNAは、相補RNAと異常に安定なA−T塩基対を形成する。トリシクロ−DNAおよびその合成は、国際公開番号WO2010/115993号に記載されている。本開示の化合物は、1つまたはそれを超えるトリサイクル−DNAヌクレオチドを組み込むことができる。いくつかの場合、化合物は、専らトリサイクル−DNAヌクレオチドから構成され得る。
「2’O−Meオリゴマー」分子は、リボース分子の2’−OH残基にメチル基を保有する。2’−O−Me−RNAは、DNAと同一(または類似の)挙動を示すが、ヌクレアーゼ分解から保護されている。2’−O−Me−RNAを、さらに安定化するためにホスホチオアートオリゴマー(PTO)と組み合わせることもできる。2’O−Meオリゴマー(ホスホジエステルまたはホスホチオアート)を、当該分野の日常的技術にしたがって合成することができる(例えば、Yooら,Nucleic Acids Res.32:2008−16,2004を参照のこと)。2’O−Meオリゴマーの非限定的な例を以下に示す。
「モルホリノオリゴマー」または「PMO」は、典型的なポリヌクレオチドに水素結合することができる核酸塩基を支持する骨格を有するオリゴマーをいい、このポリマーはペントース糖骨格部分を欠くが、その代わりにモルホリノ環を含む。したがって、PMOでは、モルホリノ環構造は、典型的には処置される細胞または被験体中の選択されたアンチセンス標的にハイブリッド形成するようにデザインされた塩基対合部分の配列を形成するように塩基対合部分を支持する。例示的な「モルホリノ」オリゴマーは、ホスホルアミダート連結またはホスホロジアミダート連結によって1つのサブユニットのモルホリノ窒素が隣接サブユニットの4’環外炭素に接合したモルホリノサブユニット構造を含み、各サブユニットは、塩基特異的水素結合によってポリヌクレオチド中の塩基へ結合するのに有効なプリン核酸塩基またはピリミジン核酸塩基を含む。モルホリノオリゴマー(アンチセンスオリゴマーが含まれる)については、例えば、米国特許第5,698,685号;同第5,217,866号;同第5,142,047号;同第5,034,506号;同第5,166,315号;同第5,185,444号;同第5,521,063号;同第5,506,337号、および継続中の米国特許出願12/271,036号;同第12/271,040号;ならびにPCT公開番号WO/2009/064471号およびWO/2012/043730号(前述の全てについて、その全体が本明細書中で参考として組み込まれる)に詳述されている。
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NRaから選択され、Raは、水素、−T1−NRcRdRe、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され:
R’は、天然に存在するアミノ酸またはその1炭素ホモログもしくは2炭素ホモログの側鎖であり、R’’は水素またはアシルから選択され、mは1〜60の整数であり、Rcは、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、Rdは、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、またはRCおよびRdがそれぞれ独立してC1〜C6アルキルまたはアラルキルである場合、RcおよびRdは窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、Reは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、−P(O)2OH−、−P(O)2R1−、−P(O)2(N(CH3)3−N(CH3)CH2C(O)NH2、ピペラジニル基、カルボニル基、H(O(CH2)sO)w−、−(OCH2CH2O)w、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり;
nは0〜3の整数であり;
各R1は、−N(CH3)2、−NR5R6、−OR7、
式(II)部分:
R8は、水素、メチル、−C(=NH)NH2、−Z−T2−NHC(=NH)NH2、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、R9は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され、各R10は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
qは0〜2の整数であり、R11は、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、R12は、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、またはR11およびR12は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、R13は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、−(CH2)mC(O)NRfRgからなる群から選択され、RfおよびRgは、H、アシル、C1〜C6アルキル、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、H(O(CH2)sO)w−、H(OCH2CH2O)w−、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−C(=NH)NH2、トリチル、−C(=O)ORg、アシル、−C(O)(CH2)mC(O)、およびT4−(4−(4,6−(NR2)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペラジン−1−イルからなる群から選択され、Rgは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、T4は−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、Rは−(CH2)OC(O)NH(CH2)6NHC(NH)NH2であり;
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
各R5は水素またはメチルから独立して選択され;
各R6および各R7は、水素または−T3−NRcRdReから独立して選択され;
T1、T2、およびT3の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーである)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
ここで、ターゲティング配列は、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一定の実施形態では、R3は、下記の部分を含み得る。
Yは各部位でOである。
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Lは、−P(O)2OH−、−P(O)2R1−、−P(O)2(N(CH3)3−N(CH3)CH2C(O)NH2、ピペラジニル基、カルボニル基、H(O(CH2)sO)w−、−(OCH2CH2O)w、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり、R’は、天然に存在するアミノ酸またはその1炭素ホモログもしくは2炭素ホモログの側鎖であり、R’’は水素またはアシルから選択され、mは1〜60の整数であり;
nは0〜3の整数であり;
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、−(CH2)mC(O)NRfRgからなる群から選択され、RfおよびRgは、H、アシル、C1〜C6アルキル、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、H(O(CH2)sO)w−、H(OCH2CH2O)w−、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−C(=NH)NH2、およびアシルからなる群から選択され;
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
ここで、ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
R3は水素であり;R4は電子対である。
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;各Lは、−P(O)2OH−、−P(O)2R1−、−P(O)2(N(CH3)3−N(CH3)CH2C(O)NH2、ピペラジニル基、カルボニル基、H(O(CH2)sO)w−、−(OCH2CH2O)w、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり、R’は、天然に存在するアミノ酸またはその1炭素ホモログもしくは2炭素ホモログの側鎖であり、R’’は水素またはアシルから選択され、mは1〜60の整数であり;
nは0〜3の整数であり;
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、−(CH2)mC(O)NRfRgからなる群から選択され、RfおよびRgは、H、アシル、C1〜C6アルキル、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、H(O(CH2)sO)w−、H(OCH2CH2O)w−、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず、
ここで、ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
R2とLは共に式:
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは15〜25の整数であり;
各YはOであり;
各R1は、
少なくとも1つのR1は−N(CH3)2であり、
ここで、ターゲティング配列は配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態では、各R1は−N(CH3)2である。
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
ここで、ターゲティング配列は配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
モルホリノサブユニット、修飾サブユニット間連結、およびこれらを含むオリゴマーを、例えば、米国特許第5,185,444号および同第7,943,762号(その全体が参考として組み込まれる)に記載のように調製することができる。モルホリノサブユニットを、以下の一般的な反応スキームIにしたがって調製することができる。
Sons(1999)に列挙および記載の部分)をいう。異なる保護基を使用する場合に各(異なる)保護性基を異なる手段によって除去可能であることが有利であり得る。完全に異なる反応条件下で切断される保護性基により、かかる保護基を差分的に除去可能である。例えば、保護性基を、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびtert−ブチルジメチルシリルなどの基は酸不安定性を示し、これらを使用して、水素化分解によって除去可能なCbz基および塩基不安定性を示すFmoc基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシ反応部分およびヒドロキシ反応部分を保護することができる。カルボン酸部分を塩基不安定性基(メチルまたはエチルなどであるが、これらに限定されない)でブロックすることができ、ヒドロキシ反応部分を、tert−ブチルカルバマートなどの酸不安定性基または酸および塩基の両方に安定性を示すが、加水分解によって除去可能なカルバマートでブロックしたアミンの存在下にて塩基不安定性基(アセチルなど)でブロックすることができる。
本開示の化合物を、取り込み、分布、および/または吸収を補助するための他の分子、分子構造、または化合物の混合物(例えば、リポソーム、受容体をターゲティングした分子、経口処方物、直腸処方物、局所処方物、または他の処方物など)を使用して混合するか、カプセル化するか、結合体化するか、そうでなければ関連付けることもできる。かかる取り込み、分布、および/または吸収を補助する処方物の調製を教示している代表的な米国特許には、米国特許第5,108,921号号;同第5,354,844号;同第5,416,016号;同第5,459,127号;同第5,521,291号;同第5,543,158号;同第5,547,932号;同第5,583,020号;同第5,591,721号;同第4,426,330号;同第4,534,899号;同第5,013,556号;同第5,108,921号;同第5,213,804号;同第5,227,170号;同第5,264,221号;同第5,356,633号;同第5,395,619号;同第5,416,016号;同第5,417,978号;同第5,462,854号;同第5,469,854号;同第5,512,295号;同第5,527,528号;同第5,534,259号;同第5,543,152号;同第5,556,948号;同第5,580,575号;および同第5,595,756号(それぞれ本明細書中で参考として組み込まれる)が含まれるが、これらに限定されない。
一定の実施形態は、本開示のアンチセンスオリゴマーを治療目的(例えば、GSD−II被験体の処置)で使用したエクソン2含有GAAmRNAおよび/またはタンパク質の発現を増加する方法に関する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本開示のアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む、GSD−IIに罹患しているか発症するリスクのある個体を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNA内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーであって、前記領域へのアンチセンスオリゴマーの結合により被験体の細胞および/または組織中のエクソン2含有GAAmRNAレベルが増加する、アンチセンスオリゴマー。例示的なアンチセンスターゲティング配列を表2に示す。
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me修飾オリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列。
治療組成物の処方およびその後のその投与(投薬)は、当業者の技術の範囲内と考えられる。投薬は処置すべき病状の重症度および応答性に依存し、一連の処置を数日間から数ヶ月、または治癒するか病状が軽減するまで継続する。最適な投与計画を、患者の体内の薬物蓄積の測定値から計算することができる。当業者は、至適投薬量、投薬法、および反復率を容易に決定することができる。至適投薬量は、各オリゴマーの相対的効力に応じて変動し得、一般に、in vitro動物モデルおよびin vivo動物モデルで有効であることが見出されたEC50に基づいて評価することができる。一般に、投薬量は、0.01μg〜100g/kg体重であり、1日、1週間、1ヶ月、または1年に1回または複数回、またはさらに2〜20年毎に1回投与することができる。当業者は、体液または組織中の薬物の滞留時間および濃度の測定値に基づいて反復投薬率を容易に評価することができる。首尾の良い処置後、病状の再発を防止するために患者に維持療法を受けさせることが望ましいかもしれない。ここで、維持療法とは、維持量(0.01μg〜100g/kg体重の範囲)のオリゴマーを1日1回または複数回から20年毎に1回まで投与することである。
実施例1
アンチセンスターゲティング配列のデザイン
アンチセンスオリゴマーターゲティング配列を、ヒトGAA遺伝子中のIVS1−13T>G変異に関連するスプライススイッチング治療に適用するためにデザインした。ここでは、スプライススイッチングオリゴマーがイントロンプライスサイレンサーエレメントおよびエクソンスプライスサイレンサーエレメント(それぞれ、ISSエレメントおよびESSエレメント)を抑制し、それにより、成熟GAAmRNA中のエクソン2保持を促進することが期待される。次いで、正常なまたはほぼ正常なGAA発現への回復により、機能的酵素が合成され、それにより、GSD−II患者に臨床的利点が付与されるであろう。
アンチセンスオリゴマーはGSD−II患者由来線維芽細胞中のエクソン2包含を誘導する
アンチセンスオリゴマーがGSD−II個体由来の線維芽細胞および/またはリンパ球中のエクソン2包含を誘導する能力を試験するための試験を行う。一方の実験において、標準的なプロトコールにしたがって2’−O−メチル修飾アンチセンスオリゴマーを調製し、IVS1−13G>T変異を保有するGSD−II患者由来の線維芽細胞および/またはリンパ球にトランスフェクトする。他方の実験において、標準的なプロトコールにしたがってPMOを調製し、ヌクレオフェクションによってこれらの細胞中に導入する。次いで、エクソン2含有mRNAレベルを、RT−PCRによって測定する。
アンチセンスオリゴマーは、GSD−II患者由来線維芽細胞中の酵素活性酸性α−グルコシダーゼレベルの上昇を誘導する
(上記のように)本開示のアンチセンスオリゴマーで処置したGSD−II患者細胞は、エクソン2含有GAAmRNA発現の増加によって機能的/活性GAAレベルが上昇したことを示す。処置細胞を調製し、標準的プロトコールを使用してタンパク質を抽出する。タンパク質濃度を決定し、所定量の抽出タンパク質をGAA酵素活性について測定する。高レベルのGAAを誘導するアンチセンスオリゴマーは、本開示の好ましい実施形態である。
GSD−II患者由来線維芽細胞中のアンチセンスPMO誘導性の用量依存性エクソン2包含
GM00443線維芽細胞を、上記のヌクレオフェクション手順および上の実施例2に記載の最初のGAAエクソン2包含の結果に基づいてPMOとして作製したアンチセンス配列を使用して処置した。20uMの、以下の表4Aで確認されるターゲティング配列を有する上記式(VII)のPMOに、前述のようにヌクレオフェクションを行い、細胞を、総RNA単離前に5%CO2を用いて37℃で24時間インキュベートした。表4BのプライマーFWD124(配列番号121)、FWD645(配列番号122)、およびREV780(配列番号123)を用いたRNAのRT−PCR増幅を、Caliper
LabChipを使用して分析してエクソン2包含率を決定し、その結果を図4A(イントロン1をターゲティングするPMO)、図4B(エクソン2をターゲティングするPMO)、および図4C(イントロン2をターゲティングするPMO)に示す。
配列番号121、122、または123からなる群から選択される塩基配列を含む少なくとも1つのポリメラーゼ連鎖反応プライマーを使用してGAAmRNAを増幅する工程を含む、方法も含む。
(項目1)
10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物であって、
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。
(項目2)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(I):
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NRaから選択され、Raは、水素、−T1−NRcRdRe、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され:
R’は、天然に存在するアミノ酸またはその1炭素ホモログもしくは2炭素ホモログの側鎖であり、
R’’は水素またはアシルから選択され、
mは1〜60の整数であり、
Rcは、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
Rdは、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
RCおよびRdがそれぞれ独立してC1〜C6アルキルまたはアラルキルである場合、RcおよびRdは窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Reは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、−P(O)2OH−、−P(O)2R1−、−P(O)2(N(CH3)3−N(CH3)CH2C(O)NH2、ピペラジニル基、カルボニル基、H(O(CH2)sO)w−、−(OCH2CH2O)w、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり;
nは0〜3の整数であり;
各R1は、−N(CH3)2、−NR5R6、−OR7、
式(II)部分:
R8は、水素、メチル、−C(=NH)NH2、−Z−T2−NHC(=NH)NH2、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R9は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R10は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
qは0〜2の整数であり、
R11は、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
R12は、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
R11およびR12は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
R13は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され、
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、−(CH2)mC(O)NRfRgからなる群から選択され、RfおよびRgは、H、アシル、C1〜C6アルキル、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、H(O(CH2)sO)w−、H(OCH2CH2O)w−、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−C(=NH)NH2、トリチル、−C(=O)ORg、アシル、−C(O)(CH2)mC(O)、およびT4−(4−(4,6−(NR2)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペラジン−1−イルからなる群から選択され、
Rgは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、
T4は−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
Rは−(CH2)OC(O)NH(CH2)6NHC(NH)NH2であり;
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
各R5は水素またはメチルから独立して選択され;
各R6および各R7は、水素または−T3−NRcRdReから独立して選択され;
T1、T2、およびT3の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目4)
各Nuが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジン、および9−(アミノエトキシ)フェノキサジンからなる群から独立して選択される、項目3に記載の化合物。
(項目5)
各R1が−N(CH3)2である、項目3に記載の化合物。
(項目6)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
少なくとも1つのR1が、
(項目8)
50〜90%のR1基が−N(CH2)3である、項目3に記載の化合物。
(項目9)
66%のR1基が−N(CH2)3である、項目3に記載の化合物。
(項目10)
nは2であり;
R2とLが共に式:
Yは各部位でOである、項目3に記載の化合物
(項目11)
式(IV):
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは15〜25の整数であり;
各YはOであり;
各R1は、:
少なくとも1つのR1は−N(CH3)2であり、
ここで、前記ターゲティング配列は配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目12)
10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であって、前記化合物が、ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、薬学的組成物。
(項目13)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
式(I):
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NRaから選択され、Raは、水素、−T1−NRcRdRe、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され:
R’は、天然に存在するアミノ酸またはその1炭素ホモログもしくは2炭素ホモログの側鎖であり、
R’’は水素またはアシルから選択され、
mは1〜60の整数であり、
Rcは、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
Rdは、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
RCおよびRdがそれぞれ独立してC1〜C6アルキルまたはアラルキルである場合、RcおよびRdは窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Reは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、−P(O)2OH−、−P(O)2R1−、−P(O)2(N(CH3)3−N(CH3)CH2C(O)NH2、ピペラジニル基、カルボニル基、H(O(CH2)sO)w−、−(OCH2CH2O)w、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり;
nは0〜3の整数であり;
各R1は、−N(CH3)2、−NR5R6、−OR7、
式(II)部分:
R8は、水素、メチル、−C(=NH)NH2、−Z−T2−NHC(=NH)NH2、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R9は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R10は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
qは0〜2の整数であり;
R11は、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
R12は、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
R11およびR12は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され;
R13は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、OH、ヌクレオチド、−(CH2)mC(O)NRfRgからなる群から選択され、RfおよびRgは、H、アシル、C1〜C6アルキル、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、H(O(CH2)sO)w−、H(OCH2CH2O)w−、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、ヌクレオチド、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−C(=NH)NH2、トリチル、−C(=O)ORg、アシル、−C(O)(CH2)mC(O)、およびT4−(4−(4,6−(NR2)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペラジン−1−イルからなる群から選択され、
Rgは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり;
T4は−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され;
Rは−(CH2)OC(O)NH(CH2)6NHC(NH)NH2であり、
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
各R5は水素またはメチルから独立して選択され;
各R6および各R7は、水素または−T3−NRcRdReから独立して選択され;
T1、T2、およびT3の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
薬学的に許容され得るキャリア
を含む薬学的組成物。
(項目15)
各R1が−N(CH3)2である、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目16)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目15に記載の薬学的組成物。
(項目17)
nは2であり;
R2とLが共に式:
Yは各部位でOである、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目18)
II型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるII型糖原貯蔵障害の処置方法であって、有効量の以下:
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアート(phosphorotioate)オリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列を含む10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目19)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
II型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるII型糖原貯蔵障害の処置方法であって、有効量の式(I):
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NRaから選択され、Raは、水素、−T1−NRcRdRe、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され:
R’は、天然に存在するアミノ酸またはその1炭素ホモログもしくは2炭素ホモログの側鎖であり、
R’’は水素またはアシルから選択され、
mは1〜60の整数であり、
Rcは、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
Rdは、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
RCおよびRdがそれぞれ独立してC1〜C6アルキルまたはアラルキルである場合、RcおよびRdは窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Reは、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、−P(O)2OH−、−P(O)2R1−、−P(O)2(N(CH3)3−N(CH3)CH2C(O)NH2、ピペラジニル基、カルボニル基、H(O(CH2)sO)w−、−(OCH2CH2O)w−、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から独立して選択され;
nは0〜3の整数であり;
各R1は、−N(CH3)2、−NR5R6、−OR7、
式(II)部分:
R8は、水素、メチル、−C(=NH)NH2、−Z−T2−NHC(=NH)NH2、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’からなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R9は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R10は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
qは0〜2の整数であり;
R11は、水素、C1〜C6アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH2からなる群から選択され、
R12は、水素、アラルキル、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、または
R11およびR12は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され;
R13は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
R2は、OH、オリゴマー、−(CH2)mC(O)NRfRgからなる群から選択され、RfおよびRgは、H、アシル、C1〜C6アルキル、および−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、H(O(CH2)sO)w−、H(OCH2CH2O)w−、トリチル、−C(=O)ORf、およびアシルから独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜4から選択される整数であり、Rfは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、またはR2は存在せず;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、オリゴマー、−[(C(O)CHR’NH)m]R’’、−C(=NH)NH2、トリチル、−C(=O)ORg、アシル、−C(O)(CH2)mC(O)、およびT4−(4−(4,6−(NR2)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペラジン−1−イルからなる群から選択され、
Rgは、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1〜C30アルキルであり、
T4は−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
Rは−(CH2)OC(O)NH(CH2)6NHC(NH)NH2であり;
R4は、電子対、水素、C1〜C6アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
各R5は水素またはメチルから独立して選択され;
各R6および各R7は、水素または−T3−NRcRdReから独立して選択され;
T1、T2、およびT3の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)のアンチセンスオリゴマー化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目21)
各R1が−N(CH3)2である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
nは2であり;
R2とLは共に式:
Yは各部位でOである、項目20に記載の方法。
(項目24)
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、エクソン2(配列番号2)、またはイントロン2(配列番号3)内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマー。
(項目25)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択されるターゲティング配列の少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含む、項目24に記載のアンチセンスオリゴマー。
(項目26)
前記ターゲティング配列が、配列番号4〜120(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択されるターゲティング配列と80%の配列が同一である、項目24に記載のアンチセンスオリゴマー。
Claims (18)
- 10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物であって、
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列
を含み、前記ターゲティング配列が、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される配列に対して少なくとも90%同一であり、ただし、前記ターゲティング配列は、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83に対して100%同一ではない、アンチセンスオリゴマー化合物。 - 式(I):
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NR a から選択され、R a は、水素、−T 1 −NR c R d R e 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され:
R c は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH 2 からなる群から選択され、
R d は、水素、アラルキル、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、または
R c およびR d がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルまたはアラルキルである場合、R c およびR d は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C 1 〜C 6 アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
R e は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、wは3〜20から選択される整数であり、Sは1〜8から選択される整数であり;
nは0〜3の整数であり;
各R 1 は、−N(CH 3 ) 2 、−NR 5 R 6 、−OR 7 、
式(II)部分:
R 8 は、水素、メチル、−C(=NH)NH 2 、−Z−T 2 −NHC(=NH)NH 2 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R 9 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R 10 は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
qは0〜2の整数であり、
R 11 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH 2 からなる群から選択され、
R 12 は、水素、アラルキル、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、または
R 11 およびR 12 は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C 1 〜C 6 アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
R 13 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され、
R 2 は、水素、OH、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
R 3 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−C(=NH)NH 2 、トリチル、−C(=O)OR g 、アシル、および式
R g は、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
R 5 は水素またはメチルから独立して選択され;
R 6 およびR 7 は、水素または−T 3 −NR c R d R e から独立して選択され;
T 1 、T 2 、およびT 3 の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的であり、前記ターゲティング配列が、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される配列に対して少なくとも90%同一であり、ただし、前記ターゲティング配列は、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83に対して100%同一ではない)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 各Nuが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジン、および10−(9−(アミノエトキシ)フェノキサジン)からなる群から独立して選択される、請求項2に記載の化合物。
- 各R 1 が−N(CH 3 ) 2 である、請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR 1 が、
- 50〜90%のR 1 基が−N(CH 3 ) 2 である、請求項2に記載の化合物。
- 66%のR 1 基が−N(CH 3 ) 2 である、請求項2に記載の化合物。
- nは2であり;
R 2 とLが共に式:
を形成し;
Yは各部位でOである、請求項2に記載の化合物。 - 式(IV):
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは15〜25の整数であり;
各YはOであり;
各R 1 は、:
少なくとも1つのR 1 は−N(CH 3 ) 2 であり、
ここで、前記ターゲティング配列は配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83(ここで、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される配列に対して少なくとも90%同一であり、ただし、前記ターゲティング配列は、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83に対して100%同一ではない)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であって、前記化合物が、ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列
を含み、前記ターゲティング配列が、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される配列に対して少なくとも90%同一であり、ただし、前記ターゲティング配列は、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83に対して100%同一ではない、薬学的組成物。 - 式(I):
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NR a から選択され、R a は、水素、−T 1 −NR c R d R e 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され:
R c は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH 2 からなる群から選択され、
R d は、水素、アラルキル、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、または
R c およびR d がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルまたはアラルキルである場合、R c およびR d は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C 1 〜C 6 アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
R e は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、
nは0〜3の整数であり;
各R 1 は、−N(CH 3 ) 2 、−NR 5 R 6 、−OR 7 、
式(II)部分:
R 8 は、水素、メチル、−C(=NH)NH 2 、−Z−T 2 −NHC(=NH)NH 2 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R 9 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R 10 は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
qは0〜2の整数であり;
R 11 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH 2 からなる群から選択され、
R 12 は、水素、アラルキル、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、または
R 11 およびR 12 は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C 1 〜C 6 アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され;
R 13 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
R 2 は、水素、OH、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
R 3 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−C(=NH)NH 2 、トリチル、アシル、および
式
R g は、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたC 1 〜C 30 アルキルであり;
R 4 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
R 5 は水素またはメチルから独立して選択され;
R 6 およびR 7 は、水素または−T 3 −NR c R d R e から独立して選択され;
T 1 、T 2 、およびT 3 の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
薬学的に許容され得るキャリア
を含み、前記ターゲティング配列が、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される配列に対して少なくとも90%同一であり、ただし、前記ターゲティング配列は、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83に対して100%同一ではない、薬学的組成物。 - 各R 1 が−N(CH 3 ) 2 である、請求項11に記載の薬学的組成物。
- nは2であり;
R 2 とLが共に式:
Yは各部位でOである、請求項11に記載の薬学的組成物。 - II型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるII型糖原貯蔵障害の処置のための組成物であって、有効量の以下:
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−DNAオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−Me−ホスホロチオアート(phosphorotioate)オリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格;および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む10〜40個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物を含み、前記ターゲティング配列が、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される配列に対して少なくとも90%同一であり、ただし、前記ターゲティング配列は、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83に対して100%同一ではない、組成物。 - II型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるII型糖原貯蔵障害の処置のための組成物であって、有効量の式(I):
各Nuは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり;
xは8〜38の整数であり;
各Yは、独立して、Oまたは−NR a から選択され、R a は、水素、−T 1 −NR c R d R e 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され:
R c は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH 2 からなる群から選択され、
R d は、水素、アラルキル、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、または
R c およびR d がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルまたはアラルキルである場合、R c およびR d は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C 1 〜C 6 アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
R e は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各Lは、
nは0〜3の整数であり;
各R 1 は、−N(CH 3 ) 2 、−NR 5 R 6 、−OR 7 、
式(II)部分:
R 8 は、水素、メチル、−C(=NH)NH 2 、−Z−T 2 −NHC(=NH)NH 2 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Zはカルボニルまたは直接結合であり、
R 9 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され;
各R 10 は、水素またはメチルから独立して選択される);および
式(III)部分:
qは0〜2の整数であり;
R 11 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、および−C(=NH)NH 2 からなる群から選択され、
R 12 は、水素、アラルキル、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、または
R 11 およびR 12 は窒素原子と付着して5〜7員環を形成し、前記環は、C 1 〜C 6 アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され;
R 13 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
R 2 は、水素、OH、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド
式
R 3 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−C(=NH)NH 2 、トリチル、アシル、および式
R g は、1つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 は、電子対、水素、C 1 〜C 6 アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
R 5 は水素またはメチルから独立して選択され;
R 6 およびR 7 は、水素または−T 3 −NR c R d R e から独立して選択され;
T 1 、T 2 、およびT 3 の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、イントロン2(配列番号2)、またはエクソン2(配列番号3)内の領域に相補的である)のアンチセンスオリゴマー化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含み、前記ターゲティング配列が、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される配列に対して少なくとも90%同一であり、ただし、前記ターゲティング配列は、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83に対して100%同一ではない、組成物。 - 各R 1 が−N(CH 3 ) 2 である、請求項15に記載の組成物。
- nは2であり;
R 2 とLは共に式:
Yは各部位でOである、請求項15に記載の組成物。 - ヒト酸性α−グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレ−mRNAのイントロン1(配列番号1)、エクソン2(配列番号2)、またはイントロン2(配列番号3)内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマーであって、前記ターゲティング配列が、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83(ここで、Xがウラシル(U)またはチミン(T)から選択される)から選択される配列に対して少なくとも90%同一であり、ただし、前記ターゲティング配列は、配列番号5、6、9、11、13、24、50、54、72、73、77、82および83に対して100%同一ではない、アンチセンスオリゴマー。
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