JP6920194B2 - 抗tigit抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。2015年7月27日付け作成のこのASCIIコピーは23808−US−PCT SL.txtと称され、136,039バイトのサイズである。
本発明は、抗TIGIT抗体、ならびに癌および感染性疾患のような疾患の治療におけるこれらの抗体の使用に関する。
応する;(iii)ヒトCD155およびヒトCD112へのヒトTIGITの結合を遮断する;(iv)T細胞活性化を増強する;(v)IL−2およびIFNγの抗原特異的T細胞産生を刺激する;(vi)コグネイトリガンドCD155およびCD112とのTIGIT結合により誘導される活性化のT細胞抑制の誘導を遮断する。
略語
本発明の詳細な説明および実施例の全体にわたって、以下の略語を用いる。
CDC 補体依存性細胞傷害;
CDR Kabat(カバト)番号付け系を用いて定められた、免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域;
CHO チャイニーズハムスター卵巣;
ELISA 酵素結合イムノソルベントアッセイ;
FR 抗体フレームワーク領域:CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域;
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ;
IFN インターフェロン;
IC50 50%の抑制をもたらす濃度;
IgG 免疫グロブリンG;
Kabat Elvin A.Kabat((1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)により開発された免疫グロブリンアライメントおよび番号付け系;
mAbまたはMabまたはMAb モノクローナル抗体;
SEB スタヒロコッカスエンテロトキシンB;
TT 破傷風トキソイド;
V領域 異なる抗体間で配列が可変性であるIgG鎖のセグメント。それは軽鎖内のKabat残基109および重鎖内の113まで伸長する;
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域;
VK 免疫グロブリンκ軽鎖可変領域。
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる他の全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
TIGITなる語はヒトTIGIT、カニクイザルTIGITおよびアカゲザルTIGIT、ならびにそれらの断片、例えば、シグナルペプチドを欠くそれらの成熟断片を含む。本発明の1つの実施形態においては、ヒトTIGITのアミノ酸配列は、Genbankアクセッション番号NP 776160.2(配列番号31)のアミノ酸残基25〜244において開示されているアミノ酸配列を含む(配列番号31のアミノ酸残基1〜24はリーダーペプチドに対応する)。
本発明は、ヒトTIGITに結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント、およびそのような抗体またはフラグメントの用途を提供する。幾つかの実施形態においては、抗TIGIT抗体は単離されている。
本発明は、特定されている構造的および機能的特徴を有する抗TIGIT抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびに疾患(例えば、癌または感染性疾患)の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。
本発明は更に、本発明の抗TIGIT抗体およびその抗原結合性フラグメントのポリペプチドまたは免疫グロブリン鎖のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む。例えば、本発明は、配列番号1〜30、37〜52、57〜83および88〜167に記載されているアミノ酸をコードするポリヌクレオチド、ならびにそれらにハイブリダイズするポリヌクレオチド、そしてまた、そのようなハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされる任意のポリペプチドを含む。1つの実施形態においては、本発明は、配列番号84または配列番号85を含む又はそれらからなる核酸配列を含む。
限定的なものではなく一例に過ぎないが、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメントは、表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似技術(例えば、KinExaまたはOCTET)により測定された場合に少なくとも約1×10−9MのKD値(すなわち、1×10−9M以下のKD値)でヒトTIGITに結合しうる。1つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメントは、表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似技術(例えば、KinExaまたはOCTET)により測定された場合に少なくとも約1×10−9M〜約1×10−12MのKD値でヒトTIGITに結合しうる。1つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメントは、表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似技術(例えば、KinExaまたはOCTET)により測定された場合に約1×10−9M〜約1×10−12MのKD値でヒトTIGITに結合しうる。1つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメントは、BIACOREまたは類似技術により測定された場合に少なくとも約50pMのKD値(すなわち、約50pM以下のKD値)でヒトTIGITに結合しうる。1つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメントは、BIACOREまたは類似技術により測定された場合に少なくとも約10pMのKD値(すなわち、約10pm以下のKD値)でヒトTIGITに結合しうる。1つの実施形態においては、本発明の抗体および抗原結合性フラグメントは、BIACOREまたは類似技術により測定された場合に約50pM〜約1pMのKD値でヒトTIGITに結合しうる。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは免疫細胞の活性を増強する。免疫細胞の活性の増強は、当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて検出されうる。1つの実施形態においては、免疫細胞の活性の増強は、免疫細胞の増殖を測定することにより検出されうる。例えば、T細胞の活性の増強は、シグナル伝達事象、例えば、転写調節因子にシグナルを伝達する免疫受容体もしくは下流キナーゼのチロシンリン酸化、またはT細胞の増殖を測定することにより検出されうる。他の実施形態においては、免疫細胞の活性の増強は、特定の標的細胞に対するCTLもしくはNK細胞の細胞傷害機能、またはIFNγサイトカイン応答(これは抗腫瘍免疫の刺激に関連している)を測定することにより検出されうる。更に他の実施形態においては、免疫細胞の活性の増強は、対象由来のサンプルにおいてエクスビボでT細胞活性化を測定することにより検出されうる。1つの実施形態においては、T細胞活性の増強は、(i)IL−2、TNFα、IL−17、IFNγ、IL−1β、GM−CSF、RANTES、IL−6、IL−8、IL−5およびIL−13からなる群から選択される1以上の炎症性サイトカインのSEB(スタヒロコッカスエンテロトキシンB)誘導性産生を測定し、あるいは(ii)IL−2、TNFα、IL−17、IFNγ、IL−1β、GM−CSF、RANTES、IL−6、IL−8、IL−5およびIL−13からなる群から選択されるサイトカインの産生を誘導するためのT細胞受容体(TCR)シグナリングの直接抗CD3 mAb刺激または混合リンパ球反応を測定することにより決定される。ある実施形態においては、本発明の抗TIGIT抗体またはその抗原結合性フラグメントはIL−2および/またはIFNγの抗原特異的T細胞産生を少なくとも1.5倍刺激する。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗TIGIT抗体または抗原結合性フラグメントはヒトCD155およびヒトCD112へのヒトTIGITの結合を遮断しうる。ヒトCD155およびヒトCD112へのヒトTIGITの結合を遮断する能力は、当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて測定されうる。1つの実施形態においては、ヒトCD155およびヒトCD112へのヒトTIGITの結合を遮断する能力は、実施例2に記載されているとおり、ELISAアッセイを用いて測定される。
本明細書に記載されている親(例えば、ラットまたはマウス)モノクローナル抗TIGIT抗体またはその抗原結合性フラグメントを産生するハイブリドーマ細胞は当技術分野で一般に公知の方法により製造されうる。そのような単離されたハイブリドーマは本発明の一部である。これらの方法には、Kohlerら(1975)(Nature 256:495−497)により最初に開発されたハイブリドーマ技術およびトリオーマ技術(Heringら(1988)Biomed.Biochim.Acta.47:211−216およびHagiwaraら(1993)Hum.Antibod.Hybridomas 4:15)、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術(Kozborら(1983)Immunology Today 4:72およびCoteら(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 80:2026−2030)、EBV−ハイブリドーマ技術(Coleら,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.,pp.77−96,1985)およびサイトパルス大チャンバ細胞融合エレクトロポレーター(Cyto Pulse large chamber cull fusion electroporator)(Cyto Pulse Sciences,Inc.,Glen Burnie,MD)を使用する電場に基づく電気融合が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、マウス脾細胞を単離し、標準的なプロトコールに従い、PEGで又は電気融合によりマウス骨髄腫細胞系と融合させる。ついで、生じたハイブリドーマを抗原特異的抗体の産生に関してスクリーニングすることが可能である。例えば、免疫化マウスからの脾臓リンパ球の単細胞浮遊液を、50% PEGを使用して、P3X63−Ag8.653非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC,CRL 1580)の数の6分の1と融合させることが可能である。細胞を平底マイクロタイタープレート内で約2×105細胞/mLでプレーティングし、ついで、20% 胎児クローン血清、18%「653」馴らし培地、5% オリジン(origen)(IGEN)、4mM L−グルタミン、1mM L−グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055mM 2−メルカプトエタノール、50単位/ml ペニシリン、50mg/ml ストレプトマイシン、50mg/ml ゲンタマイシンおよび1×HAT(Sigma;該融合の24時間後にHATを加える)を含有する選択培地内で2週間のインキュベーションを行うことが可能である。2週間後、該HATがHTで置換された培地内で細胞を培養することが可能である。ついで個々のウェルを抗TIGITモノクローナルIgG抗体に関してELISAによりスクリーニングすることが可能である。十分なハイブリドーマ増殖が生じたら、培地を通常10〜14日後に観察することが可能である。該抗体分泌ハイブリドーマを再プレーティングし、再びスクリーニングし、ヒトIgGに関して尚も陽性である場合には、抗TIGITモノクローナル抗体を限界希釈により少なくとも2回サブクローニングすることが可能である。ついで、特徴づけのために組織培養培地内で少量の抗体を産生させるために安定サブクローンをインビトロで培養することが可能である。
親(例えば、マウスまたはラット)モノクローナル抗体の可変ドメイン内のフレームワーク残基に対する修飾を含むように、例えば、該抗体またはフラグメントの特性を改善するために、該抗TIGIT抗体およびその抗原結合性タンパク質が、改変(操作)された抗体である実施形態が更に含まれる。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、該抗体またはフラグメントの免疫原性を低下させるために行われる。これは通常、親(例えば、げっ歯類)抗体またはフラグメントにおける可変ドメイン内の非CDR残基(すなわち、フレームワーク残基)を、該抗体が使用されることになる種の免疫レパトワからの類似残基(例えば、ヒト用治療剤の場合にはヒト残基)で置換することにより達成される。そのような抗体またはフラグメントは「ヒト化」抗体またはフラグメントと称される。幾つかの場合には、改変(例えば、ヒト化)抗体の特異性を変化させ、またはアフィニティを増強することが望ましい。1つのアプローチは1以上のフレームワーク残基を対応生殖系列配列へと「復帰突然変異(backmutate)」させることである。より詳しくは、体細胞突然変異を受けた抗体またはフラグメントは、該抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含有しうる。そのような残基は、該抗体またはフラグメントが由来する生殖系列配列と該抗体またはフラグメントのフレームワーク配列を比較することにより特定されうる。もう1つのアプローチは、該改変(例えば、ヒト化)抗体の位置の1以上において元の親(例えば、げっ歯類)残基へと復帰突然変異させること、例えば、フレームワーク残基の置換の過程において喪失した可能がある結合アフィニティを回復させることである(例えば、米国特許第5,693,762号、米国特許第5,585,089号および米国特許第5,530,101号を参照されたい)。
YANSLQT)は以下の配列のいずれかへと修飾されうる:YASNLQT(配列番号65)、YASSLQT(配列番号66)、YASTLQT(配列番号67)、YATTLQT(配列番号68)、YASYLQT(配列番号69)、YANQLQT(配列番号70)、YAGSLQT(配列番号71)、YASQLQT(配列番号72)、YADSLQT(配列番号73)。したがって、本発明の幾つかの実施形態においては、本発明の抗TIGIT抗体は、配列番号4のCDR1、配列番号5、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号72、配列番号72または配列番号73のCDR2、および配列番号6のCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に開示されている抗体(例えば、ヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6およびそれらのヒト化形態)はまた、Fc領域内の修飾を含むように、典型的には、該抗体の特性、例えば血清半減期、補体固定、Fc受容体結合および/またはエフェクター機能(例えば、抗原依存性細胞傷害性)の1以上を変化させるために改変(操作)されうる。更に、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6およびそれらのヒト化形態)は化学的に修飾可能であり(例えば、1以上の化学的部分が該抗体に結合可能である)、あるいは、再び該抗体またはフラグメントの特性の1以上を改変するために、そのグリコシル化を改変するように修飾されうる。これらの実施形態のそれぞれは後記に更に詳細に記載されている。Fc領域内の残基の番号付けはKabatのEUインデックスのものである。
幾つかの実施形態においては、抗TIGIT抗体のFc領域は、エフェクター機能をもたらす該抗体もしくは抗原結合性フラグメントの能力を増強するために、および/またはFcガンマ受容体(FcγR)へのそれらの結合を増強するために、修飾される。
更にもう1つの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6およびそれらのヒト化形態)は特定のグリコシル化パターンを含む。例えば、アフコシル化または非グリコシル化(アグリコシル化)(aglycosylated)抗体またはフラグメント(すなわち、該抗体は、それぞれ、フコースまたはグリコシル化を欠く)が製造されうる。抗体またはフラグメントのグリコシル化パターンは、例えば、TIGIT抗原に対する該抗体またはフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強するために改変されうる。そのような修飾は、例えば、該抗体またはフラグメント配列内のグリコシル化部位の1以上を改変することにより達成されうる。例えば、可変領域フレームワークグリコシル化部位の1以上の除去をもたらし、それによりその部位におけるグリコシル化を排除する1以上のアミノ酸置換が施されうる。そのような非グリコシル化は抗原に対する該抗体またはフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強しうる。例えば、米国特許第5,714,350号および第6,350,861号を参照されたい。
本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6およびそれらのヒト化形態)は更に、軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域内に1以上のグリコシル化部位を含有しうる。そのようなグリコシル化部位は抗原結合の変化による該抗体のpKの変化または該抗体もしくはフラグメントの免疫原性の増強をもたらしうる(Marshallら(1972)Annu Rev Biochem 41:673−702;GalaおよびMorrison(2004)J Immunol 172:5489−94;Wallickら(1988)J Exp Med 168:1099−109;Spiro(2002)Glycobiology 12:43R−56R;Parekhら(1985)Nature 316:452−7;Mimuraら(2000)Mol Immunol 37:697−706)。グリコシル化は、N−X−S/T配列を含有するモチーフにおいて生じることが公知である。
本明細書に開示されている抗TIGIT抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6およびそれらのヒト化形態)は化学的部分にコンジュゲート化(結合)されることも可能である。該化学的部分は、とりわけ、重合体、放射性核種、細胞毒性因子でありうる。特定の実施形態においては、該化学的部分は、対象の体内の該抗体またはフラグメントの半減期を増加させる重合体である。適当な重合体には、ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kDaまたは40kDaの分子量を有するPEG)、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)(これらに限定されるものではない)を包含する親水性重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Leeら(1999)(Bioconj.Chem.10:973−981)はPEGコンジュゲート化一本鎖抗体を開示している。Wenら,(2001)(Bioconj.Chem.12:545−553)は、放射性金属キレーター(ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA))に結合したPEGに対して抗体をコンジュゲート化することを開示している。
更に、本明細書に開示されている単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6およびそれらのヒト化形態)での治療を要する対象(例えば、ヒト対象)の治療方法を提供する。本発明の1つの実施形態においては、そのような対象は感染または感染性疾患に罹患している。本発明のもう1つの実施形態においては、そのような対象は癌に罹患している。1つの実施形態においては、該癌は、TIGITを発現する腫瘍浸潤性リンパ球により浸潤する固形腫瘍である。1つの実施形態においては、該癌としては、例えば以下のものが挙げられる:骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌。本発明の1つの実施形態においては、該癌は、例えば前記の種々のものの、転移癌である。
本明細書に開示されている抗TIGIT抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6およびそれらのヒト化形態)はアフィニティ精製剤として使用されうる。このプロセスにおいては、当技術分野でよく知られた方法を用いて、該抗TIGIT抗体およびその抗原結合性フラグメントを固相、例えばセファデックス、ガラスもしくはアガロース樹脂または濾紙上に固定化する。該固定化抗体またはフラグメントを、精製すべきTIGITタンパク質(またはその断片)を含有するサンプルと接触させ、ついで、該固定化抗体またはフラグメントに結合したTIGITタンパク質以外のサンプル中の実質的に全ての物質を除去する適当な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、該結合TIGIT(例えば、プロテインA)を溶出する溶媒で該支持体を洗浄する。そのような固定化抗体およびフラグメントは本発明の一部を形成する。
(a)抗TIGIT抗体またはその抗原結合性フラグメントで基体(例えば、マイクロタイタープレートウェル、例えばプラスチックプレートの表面)をコーティングすること;
(b)TIGITの存在に関して試験されるべきサンプルを該基体に適用すること;
(c)該プレートを洗浄して、該サンプル中の未結合物質を除去すること;
(d)TIGIT抗原に同様に特異的である検出可能な様態で標識された抗体(例えば、酵素結合抗体)を適用すること;
(e)該基体を洗浄して、未結合標識抗体を除去すること;
(f)標識抗体が酵素結合体である場合には、酵素により蛍光シグナルに変換される化学物質を適用すること;および
(g)標識抗体の存在を検出すること。
本発明の抗TIGIT抗体および抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6およびそれらのヒト化形態)の医薬組成物または無菌組成物を製造するためには、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを医薬上許容される担体または賦形剤と混合する。例えば、Remington’s Pharmaceutical SciencesおよびU.S. Pharmacopeia:National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)を参照されたい。
更に、本明細書に記載されている医薬上許容される担体および/またはもう1つの治療剤(これらに限定されるものではない)を含む1以上の追加的成分と共に、本明細書に開示されている抗TIGIT抗体または抗原結合性フラグメント(例えば、ヒト化14A6またはヒト化28H5またはヒト化31C6)(これらに限定されるものではない)を含む1以上の成分を含むキットを提供する。該抗体もしくはフラグメントおよび/または該治療剤は、純粋な組成物として、または医薬組成物において医薬上許容される担体と組合せて製剤化されうる。
便宜上、本発明の抗TIGIT抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、14A6、28H5、31C6またはそれらのヒト化形態)は、キットとして、すなわち、診断用または検出用アッセイを行うための説明を伴う所定量の試薬のパッケージ化された組合せとして提供されうる。該抗体またはフラグメントが酵素で標識されている場合には、該キットは、該酵素により要求される基質および補因子(例えば、検出可能な発色団または発蛍光団を与える基質前駆体)を含む。また、他の添加物、例えば安定剤、バッファー(例えば、ブロッキングバッファーまたは細胞溶解バッファー)などが含まれうる。種々の試薬の相対量は、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中濃度をもたらすように大きく変動しうる。特に、該試薬は、適当な濃度を有する試薬溶液を溶解時に与える賦形剤を含む乾燥粉末、通常は凍結乾燥粉末として提供されうる。
分子生物学における標準的な方法は、Sambrook,FritschおよびManiatis(1982 & 1989 2nd Edition,2001 3rd Edition)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;SambrookおよびRussell(2001)Molecular Cloning,3rded,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA.に記載されている。標準的な方法は、Ausbelら(2001)Current Protocols in Molecular Biology,VoIs.1−4,John Wiley and Sons,Inc.New York,NYにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA突然変異誘発(Vol.1)、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発現(Vol.3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)を記載している。
ラットおよびマウス抗hTIGIT抗体の作製
ヒトTIGITに対する抗体を作製するために、RIBIアジュバントおよび足蹠注射を隔週のスケジュールで用いて、Lewisラットをhisタグ付きヒトTIGIT組換えタンパク質(Sino Biologicals Cat#10917−H08H)で免疫化した。あるいは、RIBIアジュバントおよび足蹠注射を隔週のスケジュールで用いて、Balb/CマウスをヒトFcタグ付きヒトTIGIT組換えタンパク質で免疫化した。免疫化動物を採血し、細胞に基づくELISA(後記)を用いてヒトTIGITトランスフェクト化CHOK1細胞への結合に関して血清力価を決定した。最高力価を有する動物に組換えタンパク質で最終ブーストを行い、4日後、流入領域膝窩リンパ節を単離した。Cytopulse Hybrimmune電気融合系を使用して、単離リンパ球を骨髄腫融合相手P3X63−AG8.653と電気融合させることにより、ハイブリドーマを作製した。融合した細胞をDMEM/F12、15% BCS、HAT、IL−6、OPIサプリメントおよびゲンタマイシン中で96ウェルプレートにおいてプレーティングした。
抗hTIGIT抗体の特徴づけ
陽性クローンからの上清を、hTIGIT COK1細胞への組換えヒトCD155−huFcタンパク質の結合を遮断するそれらの能力に関して、細胞ベースELISA法で試験した。ヒトTIGIT−CHO−K1細胞を前記のとおりに96ウェルプレート内でプレーティングした。該プレートから培地を除去し、50μlのハイブリドーマ上清をヒトTIGIT CHO−K1細胞と共に4℃で30分間インキュベートした。50マイクロリットルのヒトCD155−huFcを、ヒトCD155−huFcの最終濃度が0.5μg/mlになるように該プレートに加え、それを4℃で30分間インキュベートした。前記のとおりにアッセイプレートをPBS/0.05% Tween20で3回洗浄した。HRP結合F(ab)’2ヤギ抗ヒトIgG二次抗体(Jackson 109−036−098)をCHO−K1培地内の1:2000希釈で使用して、hTIGIT−CHOK1細胞へのヒトCD155−huFcの結合を検出した。TMBを使用してプレートを現像し、前記のとおりにTMB停止溶液を使用して、それを停止させ、A450〜620nmを測定した。
Biacore T200システム(Biacore,GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用する表面プラズモン共鳴により、抗ヒトTIGIT抗体14A6および31C6(実施例1に記載されているとおりに製造されたもの)ならびに市販抗体MBSA43の動力学的結合活性を測定した。約5000 RUの抗マウスIgG(GE Healthcareカタログ番号BR−1008−38)または13,000 RUのヤギ抗ラットIgG Fcガンマ、フラグメント特異的(Jackson ImmunoResearchカタログ番号112−006−071)を、アミンカップリング化学法により、シリーズ(Series)S CM5センサーチップ(カタログ番号BR−1005−30)上に固定化した。マウス抗ヒトTIGITクローン31C6およびMBSA43のそれぞれを40RUの捕捉レベルのための1μg/mLで該固定化抗マウス表面上に注入した。ラット抗ヒトTIGITクローン14A6を40RUの捕捉レベルのための1μg/mLで該固定化抗ラット表面上に注入した。HBS−EP+バッファー(BR−1006−69)を30μL/分の流速でランニングバッファーとして使用した。0.29nM〜40nMの範囲の種々の濃度のヒトTIGIT−Hisタンパク質またはTIGIT−Fcタンパク質を45μL/分の流速で抗体表面上に注入した。クローン31C6およびMBSA43に関するそれぞれのマウス抗ヒトTIGIT注入サイクルの後、10μL/分の流速での10mM グリシン(pH1.7)溶液の3分間の1回の注入により、シリーズS CM5チップ表面を再生させた。それぞれのラット抗ヒトTIGIT注入サイクルの後、10μL/分の流速での10mM グリシン(pH1.5)溶液の20秒間の1回の注入、およびそれに続く、60μL/分の流速での12.5mM NaOH溶液の10秒間の2回の注入により、シリーズS CM5チップ表面を再生させた。
アンタゴニスト抗hTIGIT抗体のインビトロT細胞活性アッセイ
試験した抗体のうち、hTIGITを発現するCHO細胞へのCD155−Fcの結合を遮断することが示された約352個のモノクローナル抗体を、細胞ベース機能アッセイを用いて、インビトロでT細胞活性を増強するそれらの能力に関してスクリーニングした。
アンタゴニスト抗hTIGIT抗体のインビトロT細胞活性アッセイ
本発明者らは更に、T細胞受容体(TCR)活性化に際して内因性TIGITを発現する初代ヒトT細胞系を使用して、TIGITの相対的機能的拮抗性ならびにT細胞活性化およびエフェクター機能のレスキューを分析した。BC4−クローン49ヒトT細胞系は、EBV形質転換細胞系JY(HLA−DR1,4)上で発現されるHLA−クラスII MHC分子に特異的なTCRを発現するアロ抗原特異的ヒトCD4+ T細胞クローンである。BC4−クローン49ヒトT細胞系は、照射(5000ラド)JY刺激細胞、2つのバフィーコートから単離された照射PBMC(4000ラド)およびPHA−P(2.5μg/ml;Sigma)を使用するアロ抗原での2週間ごとの再刺激、ついで、再刺激および増殖の後、10ng/ml ヒトIL−2(R&D)の3〜4日ごとの補足を要する。多数のT細胞クローン(BC1−6、BC4−27、BC4−49)をPCRにより分析し、ついで、再刺激後のTIGITの相対的発現に関してフローサイトメトリーにより分析し、BC4−クローン49を選択した。なぜなら、それは、他のクローンと比較して、TIGITの最高発現を示したからである。照射(5000ラド)JY刺激細胞、照射PBMCおよびPHA−Pでの再刺激の後、TIGIT、CD226、CD96およびCD155の相対的発現および動力学をモニタリングして、相対的TIGIT−アンタゴニスト活性に関してアンタゴニストmAbをアッセイするのに最良の時点を評価した。TIGITのピーク発現は再刺激の3〜4日後に観察され、一方、CD226およびCD96の発現は同じ時期にわたって低下した。ついでTIGITの発現は低下したが、CD226およびCD96の発現は再刺激の6日後までに再び上昇した(図7)。したがって、再刺激の3〜4日後に候補TIGITアンタゴニストmAbを評価した。初代T細胞バイオアッセイにおけるBC4−クローン47T細胞応答を抑制するための、ならびにTIGITのCD155活性化に拮抗し3日後にT細胞増殖およびIFNγをレスキューする抗TIGIT mAbの相対的能力を評価するための手段として、pMX−>huTIGITレトロウイルスベクターを使用して、ヒトCD155を過剰発現するトランスフェクタントJYを作製した。
動物腫瘍モデルにおける抗TIGITおよび抗PD1抗体の抗腫瘍活性
マウス:20グラムの平均体重を有する約7〜8週齢の雌BALB/cAnNマウスをTaconic Laboratory(Germantown,NY)から入手した。通常の動物飼料および水を自由に摂取させた。
抗体のヒト化
本明細書に記載されている方法を用いて、ラット14A6およびマウス31C6抗体をヒト化した。ラット抗体14A6から、ヒト化可変重鎖、すなわち、配列番号9〜24および配列番号37〜47を構築し、ヒト化可変軽鎖、すなわち、配列番号25〜30および配列番号48〜52を構築した。マウス抗体31C6から、ヒト化可変重鎖、すなわち、配列番号124〜129を構築し、ヒト化可変軽鎖、すなわち、配列番号130〜133を構築した。
動物腫瘍モデルにおける抗TIGIT抗体の抗腫瘍活性に対するFcアイソタイプの効果
マウス:20グラムの平均体重を有する約7〜8週齢の雌BALB/cAnNマウスをTaconic Laboratory(Germantown,NY)から入手した。通常の動物飼料および水を自由に摂取させた。
・マウス抗マウスPD1抗体−IgG1サブタイプ。
・抗PD−1:20mM 酢酸ナトリウム,9% スクロース,pH5.5;mIgG2a:75mM NaCl,10mM リン酸ナトリウム,3% スクロース,pH7.3;
・ラットIgG1:20mM 酢酸ナトリウム,7% スクロース pH5.5;20mM NaAc,100mM NaCl,3% スクロース;18G10−G1:20mM NaAc,9% スクロース,pH5.5;18G10−G2a:20mM NaAc,9% ショ糖,pHは5.5。
動物腫瘍モデルにおける抗TIGIT抗体の抗腫瘍活性に対するFcアイソタイプの効果
ラット18G10抗体の代わりにラット抗体11A11を使用したこと以外は、実施例7に記載されている実験を繰返した。
・マウス抗マウスPD1抗体−IgG1サブタイプ。
・抗PD−1:20mM 酢酸ナトリウム,9% スクロース,pH5.5;mIgG2a:75mM NaCl,10mM リン酸ナトリウム,3% スクロース,pH7.3;
・ラットIgG1:20mM 酢酸ナトリウム,7% スクロース pH5.5;11A11:20mM NaAc,100mM NaCl,3% スクロース pH5.5;11A11−G1:20mM NaAc,9% スクロース,pH5.5;11A11−G2a:20mM NaAc,9% ショ糖,pHは5.5。
水素重水素交換質量分析によるhTIGIT 14A6抗体のエピトープマッピング
抗TIGIT抗体14A6とヒトTIGITとの接触領域を、水素重水素交換質量分析(HDX−MS)分析を用いて決定した。HDX−MSはタンパク質のアミドバックボーン内への水素との重水素の交換を測定する。交換速度は溶媒への水素の曝露によって影響される。抗体が結合する際の抗原における交換レベルの比較は、抗体が結合するタンパク質の領域を特定しうる。
・ヒトTIGIT−His − hTIGIT(配列番号31の残基25〜150)の細胞外ドメインおよびヒスチジンタグ(配列番号87)を含む。
質量分析計はThermo Scientific Orbitrap−Velosであった。重水素標識サンプルの測定のために、60,000の分解能、1E6の標的イオン数、500ミリ秒の最大イオン注入時間および2マイクロスキャンで、オービトラップ(orbitrap)において1つのフルスキャンMSデータを取得するように、質量分析計を設定した。ペプチド同定のためのMS/MSデータの取得のために、60,000の分解能で1つのフルスキャンスペクトルを取得するように、ついでイオントラップにおいて10個のデータ依存性MS/MSスペクトルを取得するように、質量分析計を設定した。
hTIGIT−His(30pmol/μl)を等体積の該抗体(14pmol/μl)または非結合対照としてのPBS(pH7.6)と混合した。該抗体結合サンプルおよび該非結合対照を室温で1時間インキュベートした後、標識実験を開始した。
タンパク質の消化が成功したことを確認するために、そしてペプチド消化からペプチドの一覧を作製するために、重水素標識の前に、未標識サンプルのLC−MS/MSデータを取得し、検索した。Proteome Discoverer 1.4およびSEQUEST HT検索アルゴリズム(ThermoFisher Scientific)を使用して、データをデータベース検索した。使用したタンパク質データベースは、酵母サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)ユニプロット(uniprot)(5/20/13)データベースに連結されたヒトTIGIT−Hisおよび抗hTIGIT抗体配列であった。
結合14A6抗体により保護されたヒトTIGITペプチドは図14のヒートマップに示されており、配列番号31のアミノ酸残基54〜57、68〜70および76〜81に対応する(これらの同じアミノ酸は配列番号87の残基30〜33、44〜46および52〜57として示されている)。
水素重水素交換質量分析によるhTIGIT 31C6抗体のエピトープマッピング
抗TIGIT抗体31C6とヒトTIGITとの接触領域を、水素重水素交換質量分析(HDX−MS)分析を用いて決定した。HDX−MSはタンパク質のアミドバックボーン内への水素との重水素の交換を測定する。交換速度に影響を及ぼす1つの要因は溶媒への水素の曝露である。抗体が結合する際の抗原における交換レベルの比較は、抗体が結合するタンパク質の領域を特定しうる。
・ヒトTIGIT−His − hTIGIT(配列番号31の残基25〜145)の細胞外ドメインおよびヒスチジンタグ(配列番号87)を含む。
質量分析計はThermo Scientific Orbitrap−Eliteであった。重水素標識サンプルの測定のために、120,000の分解能、1E6の標的イオン数、500ミリ秒の最大イオン注入時間および2マイクロスキャンで、オービトラップ(orbitrap)において1つのフルスキャンMSデータを取得するように、質量分析計を設定した。ペプチド同定のためのMS/MSデータの取得のために、120,000の分解能で1つのフルスキャンスペクトルを取得するように、ついでイオントラップにおいて10個のデータ依存性MS/MSスペクトルを取得するように、質量分析計を設定した。
hTIGIT−His(63pmol/μl)を等体積の該抗体(32pmol/μl)または非結合対照としてのPBS(pH7.6)と混合した。該抗体結合サンプルおよび該非結合対照を室温で1時間インキュベートした後、標識実験を開始した。
タンパク質の消化が成功したことを確認するために、そしてペプチド消化からペプチドの一覧を作製するために、未標識サンプルのLC−MS/MSデータを取得し、データベースを検索した。Proteome Discoverer 1.4およびSEQUEST HT検索アルゴリズム(ThermoFisher Scientific)を使用してデータベース検索した。使用したタンパク質データベースは、酵母サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)ユニプロット(uniprot)(5/20/13)データベースに連結されたヒトTIGIT−Hisおよび抗hTIGIT抗体配列であった。
結合31C6抗体により保護されたヒトTIGITペプチドは図15のヒートマップに示されており、配列番号31のアミノ酸残基53〜57、60〜65、68〜70、72〜81、94〜95、109〜119に対応する(これらの同じアミノ酸は配列番号87の残基29〜33、36〜41、44〜46、48〜57、70〜71、85〜95として示されている)。
ヒト化抗hTIGIT抗体のインビトロT細胞活性アッセイ
本発明者らは更に、本発明の抗体の1つ(31C6)の種々のヒト化変異体の活性を分析した。1つのアッセイにおいては、hTIGIT−Jurkat細胞を使用して、遮断性ヒトTIGIT受容体の機能的結果を特徴づけした。このアッセイにおいては、hTIGIT−Jurkatを、ヒトCD155を発現するように操作されたJY細胞(hCD155−JY)と共に共培養した。使用したJY細胞系はエプスタインバーウイルス(EBV)不死化B細胞リンパ芽球様細胞系である。前記実施例3に記載されているアッセイの場合と同様に、hTIGIT Jurkat細胞をプレート結合α−CD3で刺激し、親JY細胞(ヒトCD155を発現しない)と共に共培養した場合には、それらはIL−2を産生した。しかし、hTIGIT−JurkatをhCD155−JYと共に共培養した場合には、IL−2レベルはリガンド依存的に低下した。本発明の抗hTIGIT抗体での処理はこのアッセイにおけるIL−2産生を用量依存的にレスキューする。
Claims (30)
- ヒトTIGITに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体または抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、配列番号89、134または135のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 該重鎖可変領域が、配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項1記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントが
a.配列番号94のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および、配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
b.配列番号128のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および、配列番号132のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
c.配列番号127のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および、配列番号130のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
d.配列番号128のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および、配列番号133のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
e.配列番号128と少なくとも90%の同一性を含む重鎖可変領域および、配列番号132と少なくとも90%の同一性を含む軽鎖可変領域であって、すべての配列変異は該抗体のフレームワーク領域内に存在するもの;
f.配列番号127と少なくとも90%の同一性を含む重鎖可変領域および、配列番号130と少なくとも90%の同一性を含む軽鎖可変領域であって、すべての配列変異は該抗体のフレームワーク領域内に存在するもの;または
g.配列番号128と少なくとも90%の同一性を含む重鎖可変領域および、配列番号133と少なくとも90%の同一性を含む軽鎖可変領域であって、すべての配列変異は該抗体のフレームワーク領域内に存在するもの、
を含む、請求項1記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変領域が配列番号128のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号132のアミノ酸配列を含む抗体である、請求項3記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 重鎖可変領域が配列番号128のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号133のアミノ酸配列を含む抗体である、請求項3記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 重鎖可変領域が配列番号127のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号130のアミノ酸配列を含む抗体である、請求項3記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 該抗体が、表面プラズモン共鳴により測定された場合に1×10−9M〜1×10−12MのKD値でヒトTIGITに結合する、請求項1〜6のいずれか1項記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 抗体である、請求項1〜3または7のいずれか1項記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 2本の重鎖と2本の軽鎖とを含むヒト化抗体である、請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- ヒトIgG1定常ドメインとヒトκ定常ドメインとを含むヒト化抗体である、請求項1〜9のいずれか1項記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- ヒトIgG4定常ドメインとヒトκ定常ドメインとを含むヒト化抗体である、請求項1〜9のいずれか1項記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- ヒトIgG1定常ドメインが配列番号86を含み、ヒトκ定常ドメインが配列番号56を含む、請求項10記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 2本の重鎖免疫グロブリンと2本の軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体であって、重鎖免疫グロブリンが
(i)配列番号128を含む重鎖可変領域および
(ii)配列番号86を含むIgG1定常ドメイン
を含み、軽鎖免疫グロブリンが
(i)配列番号132を含む軽鎖可変領域および
(ii)配列番号56を含むヒトκ定常ドメイン
を含む、前記抗体。 - 2本の重鎖免疫グロブリンと2本の軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体であって、重鎖免疫グロブリンが
(i)配列番号128を含む重鎖可変領域および
(ii)配列番号86を含むIgG1定常ドメイン
を含み、軽鎖免疫グロブリンが
(i)配列番号133を含む軽鎖可変領域および
(ii)配列番号56を含むヒトκ定常ドメイン
を含む、前記抗体。 - 2本の重鎖免疫グロブリンと2本の軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体であって、重鎖免疫グロブリンが
(i)配列番号127を含む重鎖可変領域および
(ii)配列番号86を含むIgG1定常ドメイン
を含み、軽鎖免疫グロブリンが
(i)配列番号130を含む軽鎖可変領域および
(ii)配列番号56を含むヒトκ定常ドメイン
を含む、前記抗体。 - チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において産生される抗体である、請求項1〜15のいずれか1項記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 請求項1〜16のいずれか一項の抗体または抗原結合フラグメントの重鎖可変領域または軽鎖可変領域を含む単離されたポリペプチド。
- 配列番号124〜129のいずれかを有する重鎖可変領域を含む、請求項17記載の単離されたポリペプチド。
- 配列番号130〜133のいずれかを有する軽鎖可変領域を含む、請求項17記載の単離されたポリペプチド。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の抗体もしくは抗原結合フラグメントのいずれかの重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域、又は請求項17〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドのいずれかをコードする単離された核酸。
- 請求項20記載の単離された核酸を含む発現ベクター。
- 請求項21に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- ピチア(Pichia)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)である、請求項22記載の宿主細胞。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の抗体もしくは抗原結合フラグメントまたは請求項17〜19のいずれか一項記載のポリペプチドと医薬上許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
- 抗PD1抗体を更に含む、請求項24記載の組成物。
- 前記抗PD1抗体がペンブロリズマブもしくはその抗原結合フラグメントまたはニボルマブもしくはその抗原結合フラグメントである、請求項25記載の組成物。
- 前記抗PD1抗体がペンブロリズマブである、請求項26記載の組成物。
- a.請求項1〜15のいずれか1項記載の抗体または抗原結合フラグメントのいずれかの重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、該ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で培養し、
b.該抗体または抗原結合フラグメントを該宿主細胞および/または培地から回収することを含む、抗体または抗原結合フラグメントの製造方法。 - 癌を治療するための医薬の製造における使用のための、請求項1〜16のいずれか1項記載の抗体もしくは抗原結合フラグメントまたは請求項24〜27のいずれか1項記載の組成物。
- 癌治療用医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか1項記載の抗体もしくは抗原結合フラグメントまたは請求項24〜27のいずれか1項記載の組成物の使用。
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