KR20220092584A - 항tigit 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 이를 코딩하는 핵산, 그의 치료 조성물, 및 T 세포 기능을 향상시켜 세포 매개 면역 반응을 상향조절하고 종양 면역과 같은 T 세포 기능이상 장애의 치료를 위한, 감염성 질병 및 암 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
서열 목록
본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 시퀀스 목록이 포함되어 있으며 전체 내용이 참조로 통합된다. 2020년 11월 5일에 생성된 ASCII 사본의 이름은 P19-193_WO_SL.txt이고 크기는 40,940바이트이다.
발명의 분야
본 출원은 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 이를 코딩하는 핵산, 그의 치료 조성물, 및 세포 매개 면역 반응을 상향조절하기 위해 T 세포 기능을 향상시키고, 종양 면역과 같은 T 세포 기능이상 장애의 치료를 위한, 감염성 질병 및 암 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
림프구 발달 및 활성화
인간의 림프구의 두 가지 주요 유형은 T(흉선-유래)와 B(골수 유래)입니다. 이 세포는 림프구 발달 경로에 관여하는 골수 및 태아 간의 조혈줄기세포에서 유래된다. 이러한 줄기세포의 자손은 다양한 경로를 따라 B 또는 T 림프구로 성숙한다. 인간 B-림프구 발달은 전적으로 골수 내에서 발생한다. 반면에, T 세포는 골수를 떠나 혈류를 통해 흉선으로 이동하는 미성숙 전구체로부터 발달하여 그곳에서 증식하여 성숙한 T 림프구로 분화한다.
흉선이나 골수에서 나오는 성숙한 림프구는 정지 상태 또는 "휴식" 상태에 있고, 즉, 유사분열적으로 비활성이다. 혈류로 분산될 때 이 "나이브(naive)" 또는 "처녀(virgin)" 림프구는 비장, 림프절 또는 편도선과 같은 다양한 이차 또는 말초 림프 기관으로 이동한다. 대부분의 처녀 림프구는 본질적으로 수명이 짧고 골수나 흉선을 떠난 후 며칠이 지나지 않아 죽는다. 그러나 그러한 세포가 항원의 존재를 나타내는 신호를 받으면 활성화되어 연속적인 세포 분열을 겪을 수 있다. 생성된 자손 세포 중 일부는 휴식 상태로 되돌아가 기억 림프구 - 본질적으로 자극성 알레르겐과의 다음 만남을 위해 준비되는 B 및 T 세포가 된다. 활성화된 처녀 림프구의 다른 자손은 작동(effector) 세포로, 며칠 동안만 생존하지만 특정 방어 활동을 수행한다.
림프구 활성화는 휴식 중인 림프구가 자극을 받아 분열하고 자손을 생성할 때 거치는 일련의 사건을 말하며, 그 중 일부는 작동(effector) 세포가 된다. 완전한 반응은 세포 증식의 유도(유사분열)와 면역 기능의 발현을 모두 포함한다. 림프구는 특정 리간드가 표면의 수용체에 결합할 때 활성화된다. 리간드는 T 세포와 B 세포에 대해 다르지만 결과적인 세포 내 생리학적 메커니즘은 유사하다.
일부 외래 항원 자체는 림프구 활성화를 유도할 수 있으며, 특히 B 세포의 표면 면역글로불린 또는 T 세포의 다른 당단백질을 교차 연결하는 큰 중합체 항원이다. 그러나 대부분의 항원은 중합체가 아니며 많은 수의 B-세포에 대한 직접적인 결합조차도 활성화에 실패한다. 이러한 보다 일반적인 항원은 B 세포가 근처의 활성화된 헬퍼 T-림프구와 함께 자극될 때 B 세포를 활성화시킨다. 이러한 자극은 T 세포에 의해 분비되는 림포카인으로부터 발생할 수 있지만, 2차 신호를 생성하기 위해 특정 B 세포 표면 수용체와 상호작용하는 T 세포 표면 단백질과 B 세포의 직접적인 접촉에 의해 가장 효율적으로 전달된다.
T 세포
T 림프구는 면역글로불린을 발현하지 않지만 대신 T-세포 수용체(TCR)라는 표면 단백질을 통해 이물질의 존재를 감지한다. 이 수용체는 직접 접촉하거나 다른 면역 세포의 활동에 영향을 미치는 것을 통해 항원을 인식한다. 대식세포와 함께, T 세포는 세포 매개 면역에 관여하는 1차 세포 유형이다.
B 세포와 달리, T 세포는 특정 상황에서만 이물질을 감지할 수 있다. 특히, T-림프구는 먼저 작은 펩티드로 절단된 다음 항원 제시 세포(APC)라고 하는 두 번째 숙주 세포의 표면에 표시되는 경우에만 외래 단백질을 인식한다. 많은 유형의 숙주 세포가 일부 조건에서 항원을 제시할 수 있지만 특정 유형은 이러한 목적에 보다 특이적으로 적합하며 대식세포 및 기타 B 세포를 포함하여 T 세포 활성을 제어하는데 특히 중요하다. 항원 제시는 제시 세포의 표면에 있는 주요 조직적합성복합체(major histocompatibility complex, MHC) 단백질이라고 하는 특정 단백질에 부분적으로 의존한다. 따라서 세포 매개 면역을 자극하기 위해서는 MHC 펩티드와 결합하여 외래 펩티드를 T 세포에 제시해야 하며, 이 결합이 T 세포 수용체에 의해 인식되어야 한다.
두 가지 중요한 T 세포 하위 집합이 있다: 세포독성 T 림프구(Tc 세포 또는 CTLs) 및 보조 T 세포(TH) 세포는 마커 CD8 및 CD4의 세포 표면 발현을 기반으로 대략적으로 식별될 수 있다. Tc 세포는 바이러스 방어에 중요하며 특정 세포 표면에 발현된 바이러스 펩티드를 인식하여 바이러스를 직접 죽일 수 있다. TH 세포는 다른 세포 유형의 증식, 성숙 및 면역 기능을 촉진하는데, 예를 들면, B 세포, 대식세포 및 세포독성 T 세포의 활동을 조절하기 위해 림포카인을 분비한다.
처녀 T-림프구와 기억 T-림프구 모두 일반적으로 휴지 상태로 남아 있으며 이 상태에서는 유의미한 보조 또는 세포독성 활성을 나타내지 않는다. 활성화되면 이 세포는 여러 차례의 유사분열을 거쳐 딸 세포를 생성한다. 이들 딸세포 중 일부는 기억 세포로서 휴지기 상태로 돌아가지만, 나머지는 보조 세포 또는 세포독성 활성을 적극적으로 발현하는 작동 세포가 된다. 이 딸 세포는 부모와 유사하다. CD4+ 세포는 CD4+ 자손만 생산할 수 있는 반면 CD8+ 세포는 CD8+ 자손만 생산할 수 있다. 이펙터 T 세포는 CD25, CD28, CD29, CD40L, 트랜스페린 수용체 및 클래스 II MHC 단백질과 같은 휴지기 T 세포에서 발현되지 않는 세포 표면 마커를 발현한다. 활성화 자극이 철회되면 효과기 세포가 죽거나 휴지 상태로 되돌아감에 따라 세포독성 또는 보조 활성이 며칠에 걸쳐 점차 가라앉는다.
B-세포 활성화와 유사하게, 대부분의 항원에 대한 T-림프구 반응은 또한 두 가지 유형의 동시 자극을 필요로 한다. 첫 번째는, 항원 제시 세포의 MHC 단백질에 의해 적절하게 표시되는 경우 T 세포 수용체에 의해 인식되고 결합될 수 있는 항원이다. 이 항원-MHC 복합체는 세포 내부로 신호를 보내지만 일반적으로 T 세포 활성화를 일으키기에는 불충분하다. 보조 T 세포와 함께 발생하는 것과 같은 완전한 활성화는 항원 제시 세포의 표면에 발현되는 공동 자극제라고 하는 다른 특정 리간드와의 공동 자극을 필요로 한다. 반면에, 세포독성 T 세포의 활성화는 일반적으로 활성화된 보조 T 세포에 의해 분비되는 사이토카인인 IL-2를 필요로 한다.
면역 조절 수용체
종양 면역 요법을 가능하게 하는 핵심 요소는 일반적으로 자기 관용을 유지하기 위해 면역 체크포인트로서 역할을 하는 억제성 면역 조절 수용체(immune modulatory receptors, IMRs)가 면역을 회피하는 종양 미세 환경 능력의 핵심이라는 발견에서 나타났다. 억제성 IMRs의 차단은 사이토카인이나 종양 백신을 활성화하여 종양 면역을 직접 자극하는 것보다 더 효과적으로 강력한 종양 특이적 면역 반응을 일으키는 것으로 보이며, 이러한 접근은 인간 암 치료를 변화시킬 가능성이 있다. 종양학 임상 시험에서 반응자의 비율을 증가시킬 뿐만 아니라, 종양 면역 요법 치료가 효과적인 종양학 적응증을 확장하기 위해, 이제 다른 IMR에 대한 새로운 항체 길항제를 개발하고 하나 이상의 IMR에 대한 길항제 항체를 결합할 가능성에 대한 중요한 의미와 기회가 발생한다.
중요하게도, 세포 면역을 조절하는 억제성 IMRs 및 리간드는 일반적으로 종양 세포 및 종양 관련 대식세포(TAM)에서 과발현된다. 특히, 종양에서 PD-L1의 과발현은 종양 특이적 T 세포 고갈 나쁜 예후와 관련이 있다. 임상 시험에서 PD-1/PD-L1 결찰(ligation)을 차단하면 상당한 비율의 환자에서 지속적인 종양 퇴행 반응이 나타났다. 최근 보고서에 따르면 종양 특이적 CD8+ T 세포 유래 흑색종 환자에서 PD-1과 또 다른 억제 IMR(TIM-3)의 동시 발현은 IMR 단독 발현 세포와 비교하여 더 기능 장애 T 세포 고갈 표현형과 관련이 있다. 또한, 전임상 종양 모델을 사용한 여러 보고서에서 PD-1, TIM-3, LAG-3 및 CTLA-4를 포함한 다수의 IMR의 차단이 PD-1 단독으로 길항하는 것보다 항종양 반응을 더 효과적으로 유도하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 IMR 경로의 추가 조사의 중요성을 강조한다.
TIGIT 구조 및 신호
TIGIT(Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체)는 주로 활성화된 T 세포 및 NK 세포에서 발현되는 면역조절 수용체이다. TIGIT는 VSIG9; VSTM3; 그리고 WUCAM이라고도 한다. 그 구조는 하나의 세포외 면역글로불린 도메인, 유형 1 막횡단 영역 및 2개의 ITIM 모티프를 보여준다. TIGIT는 T 세포의 양성(CD226) 및 음성(TIGIT) 면역조절 수용체와 APCs(CD155/PVR 및 CD112)에서 발현되는 리간드로 구성된 공동 자극 네트워크의 일부를 형성한다.
TIGIT 구조의 중요한 특징은 세포질 꼬리 도메인에 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)가 있다는 것이다. PD-1 및 CTLA-4와 마찬가지로, TIGIT의 세포질 영역에 있는 ITIM 도메인은 SHP-1 및 SHP-2와 같은 티로신 포스파타제를 모집하고 T 세포 수용체(TCR) 소단위의 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(IT AM) 내의 티로신 잔기의 후속 탈인산화를 모집할 것으로 예상된다. 따라서, 종양 세포 또는 TAMS에 의해 발현되는 수용체-리간드 CD155 및 CD112에 의한 TIGIT의 결찰은 효과적인 항종양 면역을 형성하는 데 필수적인 TCR 신호 및 T 세포 활성화의 억제에 기여할 수 있다. 따라서, TIGIT에 특이적인 길항제 항체는 CD155 및 CD112 유도된 T 세포 반응 억제를 저해하고 항종양 면역을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 목적은 단독으로 또는 다른 시약과 조합하여 감염성 질환 및 암의 치료에 사용될 수 있는 항-TIGIT 항체를 수득하는 것이다. 인간 TIGIT의 아미노산 서열은 다음과 같다(Genbank 수탁번호 NP_776160):
MRWCLLLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPLLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSVEGDLRRKSAGQEEWSPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRSLGNCSFFTETG (SEQID NO:1)
TIGIT 및 CD96은 CD226(DNAM-1)과 함께 CD28/CTLA-4 경로와 매우 유사한 경로를 형성한다. CD28 및 CTLA-4와 유사하게, CD226은 공동 억제 수용체로 기능하는 TIGIT 및 CD96과 리간드를 공유하는 공동 자극 수용체로 기능한다. CD226 및 TIGIT는 2개의 넥틴 및 넥틴 유사(necl) 단백질인 PVR(CD155, necl-5) 및 CD112(PVRL2, 넥틴-2)에 결합한다. CD96은 CD155의 결합을 CD226 및 TIGIT와 공유하지만, CD111에도 결합한다.
TIGIT는 활성화 시 CD8+ T 세포에서 상향조절된다(Joller et al., J Immunol 186: 1338-1342, 2011). 다른 사람들과 우리는 TIGIT 발현이 마우스의 CD8+종양 침윤 림프구(TILs)에서 매우 풍부하다는 것을 보여주었다. (Johnston et al Cancer Cell. 2014;26:923?937, Kurtulus et al, J Clin Investig. 2015;125:4053-4062) 중요하게도, TIGIT는 비소세포폐암,결장암, 및 흑색종(Chauvin et al., J Clin Investig. 2015; 125:2046-2058, Johnston et al Cancer Cell.2014;26:923-937) 및 급성의 골수성 백혈병(AML) 환자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)(Kong et al. Clin Cancer Res. 2016; 22:3057-3066)의 CD8+TILs에서도 높게 발현된다. CD8+TIL 내에서, TIGIT는 공동 억제 수용체 Tim-3 및 PD-1을 공동 발현하는 CD8+T 세포의 하위 집합을 표시하고, TNF-α 및 IL-2의 열악한 생산자이며 TIGIT에 비해 세포 독성이 감소한다(Kurtulus et al, J Clin Investig. 2015;125:4053-4062). 중요하게도, TIGIT 발현은 또한 흑색종 환자의 PD-1+Tim-3+ CD8+ TIL에서 상당히 더 높고 TIGIT는 흑색종 및 AML 환자 모두에서 저조한 사이토카인 생산과 상관관계가 있다(Kong et al. Clin Cancer Res. 2016; 22:3057-3066). 함께, 이러한 데이터는 TIGIT가 마우스와 인간 모두에서 기능이상 표현형을 나타내는 CD8+TILs에서 발견된다는 것을 나타낸다.
몇 가지 증거는 TIGIT가 CD8+ T 세포의 작동(effector) 기능과 확장을 제한한다는 것을 나타낸다. Kurtulus et al. Tigit-/- 마우스의 CD8+TILs가 향상된 세포독성 및 증식 능력을 나타냄을 보여주었다(J Clin Investig. 2015; 125: 4053-4062). 유사하게, AML 환자의 CD8+ T 세포에서 TIGIT의 녹다운(knockdown)은 기능적 결함의 역전을 초래한다(Kong et al. Clin Cancer Res. 2016; 22:3057-3066). 더욱이, 다른 사람들은 TIGIT의 차단이 PD-1 차단과 상승작용을 일으켜 쥐과의(murine) 결장암 TILs에서 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α의 생산을 증가시키고(Johnston et al Cancer Cell. 2014; 26:923-937) 흑색종 환자의 PBMC 및 TILs의 CD8+ T 세포에서 항원 특이적 증식, 사이토카인 생산 및 탈과립을 향상시키는 것으로 나타났다(Chauvin et al., J Clin Investig. 2015; 125:2046-2058). 함께 이러한 데이터는 종양 상황에서 CD8+ T 세포의 확장 및 작동(effector) 기능을 억제하는 TIGIT의 역할을 뒷받침한다(Johnston et al Cancer Cell. 2014; 26:923-937, 41 and Kong et al. Clin Cancer Res. 2016; 22:3057-3066).
특히, TIGIT 신호전달의 억제는 암(예: 종양 면역) 및 급성 및 만성(예: 지속적인) 감염을 모두 포함하는 감염의 치료를 위한 T 세포 면역을 향상시키기 위한 수단으로 제안되었다. TIGIT 신호전달을 차단하는 억제제는, 예를 들어 WO16028656 및 WO16011264로 부터 알려졌다. 그러나, 이 경로의 표적에 대한 최적의 치료법이 아직 상용화되지 않았기 때문에, 상당한 미충족 의학적 요구가 존재한다.
본 발명의 목적은 항-TIGIT 항체, 이를 코딩하는 핵산 및 이러한 항체를 함유하는 조성물, 그리고 항종양 면역을 향상시키기 위한 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 출원은 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 이를 코딩하는 핵산, 그의 치료 조성물, 및 세포 매개 면역 반응을 상향조절하기 위해 T 세포 기능을 향상시키고, 종양 면역과 같은 T 세포 기능이상 장애의 치료를 위한, 감염성 질병 및 암 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 항-TIGIT 항체는 이전에 기재된 시험된 항-TIGIT 항체와 비교하여 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 매개하고 혼합 림프구 반응(MLR)을 강화하는데 특히 강력하다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 항체는 인간 TIGIT와 인간 PVR(CD155) 간의 상호작용을 차단할 뿐만 아니라, 각각의 사이노몰구스 원숭이 단백질 간의 상호작용도 차단한다. 마지막으로, 본 발명의 항체는 인간 TIGIT의 Q53, T55, Y113, 및 P114 의 잔기를 포함하는 독특한 에피토프에 결합한다.
도 1
CD155에 대한 TIGIT의 결합을 차단하는 항-TIGIT 항체의 능력을 평가하는 경쟁 ELISA의 결과를 보여주는 그래프.
도 2
인간 TIGIT에 결합된 항-TIGIT Fab의 결정 구조 렌더링(회색), 중쇄는 검정색 및 경쇄는 밝은 회색: A. 3963H03; B. 3966C11. C. 3964A06; D. 7729G05; E. 7728B03; F. 3963H03-12.
도 3
Fab 3963H03-12의 결정 구조 렌더링은 PVR(단백질 데이터 뱅크 항목 3UDW)과 복합적인 TIGIT의 결정 구조 렌더링으로 오버레이되어 3963H03-12가 TIGIT에서 PVR의 결합 부위와 중첩됨을 보여준다. PVR의 표면은 짙은 회색으로 렌더링된다. 3963H03-12의 경쇄는 밝은 회색으로 표시되고 중쇄는 진한 회색으로 표시된다.
도 4
막대로 표시된 3963H03과 접촉하는 돌연변이된 잔기가 있는 인간 TIGIT ECD 결정 구조. 잔기는 알라닌 또는 글리신으로 돌연변이시 결합 친화도의 변화에 따라 착색되었다. (진한 회색: >3kcal/mol; 중간 회색 > 2kcal/mol; 밝은 회색 < 0.7kcal/mol).
도 5
TIGIT 돌연변이체에 대한 항-TIGIT 3963H03-12의 동역학적 결합 친화성의 요약이 제시된다. 돌연변이(ΔΔG) 시 결합 친화력의 손실로 강조된 결합 KD. 상당한 결합 에너지 손실을 유발하는 돌연변이가 손실의 크기를 나타내는 세 가지 다른 음영으로 강조 표시된 위치. KD=0.1 nM보다 강한 결합 친화도는 기기 측정 범위를 벗어나므로 <0.1로 보고되었다. NB는 바인딩이 없음을 나타낸다. 둘 이상의 실험이 수행된 경우 표준 편차가 보고되었다.
도 6
동역학 친화도 데이터로부터 변환된, TIGIT 돌연변이체에 대한 결합 친화도의 변화는 항-TIGIT 3963H03-12에 대해 표시된다. 결합 친화도 ΔG는 방정식 ΔG = ln(KD)*RT를 사용하여 KD로부터 계산되었다. 결합 친화도의 변화 ΔΔG는 돌연변이체와 부모 TIGIT 간의 결합 친화도의 차이이다. 두 변형에 대한 KD가 0.1 nM보다 강하면 ΔΔG가 계산되지 않고 ND(결정되지 않음)로 표시된다.
도 7
인간 TIGIT(a) 또는 사이노몰구스 원숭이 TIGIT(b) 세포외 도메인을 발현하는 CHO-S 세포를 사용한 세포 기반 결합 분석 결과를 보여주는 그래프. 항-TIGIT 항체를 다양한 농도에서 테스트하고 결합을 유세포 분석으로 측정했다.
도 8
기능적 TIGIT/CD155 상호작용의 차단. TIGIT/CD155 상호작용의 차단은 세포 기반 Jurkat 리포터 분석(Promega CS198801)을 사용하여 다양한 농도의 항TIGIT 또는 이소형 대조군 항체의 존재 하에 측정되었다. 서열 최적화된 3963H03-12, 부모 3963H03 및 이소형 대조군이 테스트되었다. GraphPad Prism 프로그램을 사용하여 데이터를 플롯하고 곡선 피팅 및 EC50 값 계산을 수행했다. RLU, 상대 루시퍼라제 단위.
도 9
인간 TIGIT 세포외 도메인을 발현하는 CHO-S 세포를 표적으로 사용하는 항-TIGIT 항체 3963H03 및 3963H03-12의 ADCC 활성을 보여주는 그래프.
도 10
인간 TIGIT 세포외 도메인을 발현하는 51Cr 표지된 CHO-S 세포를 표적으로 사용한 3963H03-12의 보체 의존성 세포독성(CDC)을 나타내는 그래프.
도 11
항-TIGIT 항체 A06, C11, D08, H03이 항-CD3 및 항-CD28을 사용한 T 세포 활성화 분석에서 IFNγ 생산을 향상시켰음을 보여주는 그래프.
도 12
항-TIGIT H03 항체가 항-CD3를 사용한 CD8+ T 세포 활성화 분석에서 IFNγ 생산을 증가시킴으로써 CD155 매개 CD8+ T 세포 억제를 역전시켰음을 보여주는 그래프.
도 13
인간(a) 및 사이노몰구스 원숭이(b) CD3+ T 세포에 대한 H03-12의 결합을 나타내는 그래프.
도 14
인간 전혈(a) 및 사이노몰구스 원숭이 비장 세포(b)에서 H03-12의 용량 의존적 표적 점유를 나타내는 그래프.
도 15
H03-12가 용량 의존적으로 TIGIT/CD155(a) 및 TIGIT/CD112(b) 상호작용을 차단함을 보여주는 그래프.
도 16
FRET 기반 TIGIT/CD226 차단 분석(a)의 설정 및 3963H03-12에 의한 TIGIT/CD226 상호작용의 용량 의존적 저해(b)를 보여주는 그래프.
도 17
양방향 MLR 분석에서 3963H03-12의 용량 의존적 활성을 보여주는 그래프.
도 18
일방향 MLR 알로(allo) 분석에서 3963H03-12의 용량 의존적 활성을 보여주는 그래프.
도 19
3963H03-12가 P815.hCD155 세포(a) 및 MDA-MB-231 GFP/Luc 세포(b)를 사용한 NK 세포 매개 사멸 분석에서 NK 세포 활성화를 향상시켰음을 보여주는 그래프.
도 20
CHO-S-huTIGIT 세포에 대한 muCD155 및 muCD112의 결합에 대한 3963H03-12 및 3963H03-12-muIgG2c의 차단 효능을 나타내는 그래프.
도 21
MC38 종양이 있는 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 3963H03-12-muIgG2c의 약동학적 평가.
도 22
MC38 결장암 모델(a), GL261 교모세포종 모델(b), Hepa 1-6 간세포암 모델(c) 및 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 3LL 폐암 모델(d)에서 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능을 나타내는 그래프.
도 23
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c의 용량 의존적 항종양 효능을 보여주는 그래프. 평균 및 개별 종양 부피는 중앙(median) 생존 일 외에도 각 치료 그룹에 대해 표시된다.
도 24
작동 능력(effector competent) 3963H03-12-muIgG2c가 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 MC38 모델(a) 또는 Hepa 1-6 모델(b)에서 항종양 효능을 가졌지만, 작동 널(effector null) 3963H03-12-muIgG1(D265A)는 그렇지 않다는 것을 보여주는 그래프.
도 25
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙을 사용한 조합 치료 결과를 보여주는 그래프는 중앙(median) 생존 일 외에도 각 치료 그룹에 대한 평균 및 개별 종양 부피를 비교한다.
도 26
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 빈트라푸스 알파를 사용한 조합 치료 결과. 평균 및 개별 종양 부피는 둘 모두 단일 요법과 비교하여 조합 치료에서 향상된 항종양 효능을 보여준다. 연장된 생존은 또한 단일 요법에 비해 조합에서 관찰된다.
도 27
3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파를 조합 치료한 후 완전한 종양 퇴행을 나타낸 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에 대해 수행한 재챌린지 연구 결과. 종양 부피는 치료된 마우스와 비교하여 나이브(naive) 마우스의 것으로 표시된다.
CD155에 대한 TIGIT의 결합을 차단하는 항-TIGIT 항체의 능력을 평가하는 경쟁 ELISA의 결과를 보여주는 그래프.
도 2
인간 TIGIT에 결합된 항-TIGIT Fab의 결정 구조 렌더링(회색), 중쇄는 검정색 및 경쇄는 밝은 회색: A. 3963H03; B. 3966C11. C. 3964A06; D. 7729G05; E. 7728B03; F. 3963H03-12.
도 3
Fab 3963H03-12의 결정 구조 렌더링은 PVR(단백질 데이터 뱅크 항목 3UDW)과 복합적인 TIGIT의 결정 구조 렌더링으로 오버레이되어 3963H03-12가 TIGIT에서 PVR의 결합 부위와 중첩됨을 보여준다. PVR의 표면은 짙은 회색으로 렌더링된다. 3963H03-12의 경쇄는 밝은 회색으로 표시되고 중쇄는 진한 회색으로 표시된다.
도 4
막대로 표시된 3963H03과 접촉하는 돌연변이된 잔기가 있는 인간 TIGIT ECD 결정 구조. 잔기는 알라닌 또는 글리신으로 돌연변이시 결합 친화도의 변화에 따라 착색되었다. (진한 회색: >3kcal/mol; 중간 회색 > 2kcal/mol; 밝은 회색 < 0.7kcal/mol).
도 5
TIGIT 돌연변이체에 대한 항-TIGIT 3963H03-12의 동역학적 결합 친화성의 요약이 제시된다. 돌연변이(ΔΔG) 시 결합 친화력의 손실로 강조된 결합 KD. 상당한 결합 에너지 손실을 유발하는 돌연변이가 손실의 크기를 나타내는 세 가지 다른 음영으로 강조 표시된 위치. KD=0.1 nM보다 강한 결합 친화도는 기기 측정 범위를 벗어나므로 <0.1로 보고되었다. NB는 바인딩이 없음을 나타낸다. 둘 이상의 실험이 수행된 경우 표준 편차가 보고되었다.
도 6
동역학 친화도 데이터로부터 변환된, TIGIT 돌연변이체에 대한 결합 친화도의 변화는 항-TIGIT 3963H03-12에 대해 표시된다. 결합 친화도 ΔG는 방정식 ΔG = ln(KD)*RT를 사용하여 KD로부터 계산되었다. 결합 친화도의 변화 ΔΔG는 돌연변이체와 부모 TIGIT 간의 결합 친화도의 차이이다. 두 변형에 대한 KD가 0.1 nM보다 강하면 ΔΔG가 계산되지 않고 ND(결정되지 않음)로 표시된다.
도 7
인간 TIGIT(a) 또는 사이노몰구스 원숭이 TIGIT(b) 세포외 도메인을 발현하는 CHO-S 세포를 사용한 세포 기반 결합 분석 결과를 보여주는 그래프. 항-TIGIT 항체를 다양한 농도에서 테스트하고 결합을 유세포 분석으로 측정했다.
도 8
기능적 TIGIT/CD155 상호작용의 차단. TIGIT/CD155 상호작용의 차단은 세포 기반 Jurkat 리포터 분석(Promega CS198801)을 사용하여 다양한 농도의 항TIGIT 또는 이소형 대조군 항체의 존재 하에 측정되었다. 서열 최적화된 3963H03-12, 부모 3963H03 및 이소형 대조군이 테스트되었다. GraphPad Prism 프로그램을 사용하여 데이터를 플롯하고 곡선 피팅 및 EC50 값 계산을 수행했다. RLU, 상대 루시퍼라제 단위.
도 9
인간 TIGIT 세포외 도메인을 발현하는 CHO-S 세포를 표적으로 사용하는 항-TIGIT 항체 3963H03 및 3963H03-12의 ADCC 활성을 보여주는 그래프.
도 10
인간 TIGIT 세포외 도메인을 발현하는 51Cr 표지된 CHO-S 세포를 표적으로 사용한 3963H03-12의 보체 의존성 세포독성(CDC)을 나타내는 그래프.
도 11
항-TIGIT 항체 A06, C11, D08, H03이 항-CD3 및 항-CD28을 사용한 T 세포 활성화 분석에서 IFNγ 생산을 향상시켰음을 보여주는 그래프.
도 12
항-TIGIT H03 항체가 항-CD3를 사용한 CD8+ T 세포 활성화 분석에서 IFNγ 생산을 증가시킴으로써 CD155 매개 CD8+ T 세포 억제를 역전시켰음을 보여주는 그래프.
도 13
인간(a) 및 사이노몰구스 원숭이(b) CD3+ T 세포에 대한 H03-12의 결합을 나타내는 그래프.
도 14
인간 전혈(a) 및 사이노몰구스 원숭이 비장 세포(b)에서 H03-12의 용량 의존적 표적 점유를 나타내는 그래프.
도 15
H03-12가 용량 의존적으로 TIGIT/CD155(a) 및 TIGIT/CD112(b) 상호작용을 차단함을 보여주는 그래프.
도 16
FRET 기반 TIGIT/CD226 차단 분석(a)의 설정 및 3963H03-12에 의한 TIGIT/CD226 상호작용의 용량 의존적 저해(b)를 보여주는 그래프.
도 17
양방향 MLR 분석에서 3963H03-12의 용량 의존적 활성을 보여주는 그래프.
도 18
일방향 MLR 알로(allo) 분석에서 3963H03-12의 용량 의존적 활성을 보여주는 그래프.
도 19
3963H03-12가 P815.hCD155 세포(a) 및 MDA-MB-231 GFP/Luc 세포(b)를 사용한 NK 세포 매개 사멸 분석에서 NK 세포 활성화를 향상시켰음을 보여주는 그래프.
도 20
CHO-S-huTIGIT 세포에 대한 muCD155 및 muCD112의 결합에 대한 3963H03-12 및 3963H03-12-muIgG2c의 차단 효능을 나타내는 그래프.
도 21
MC38 종양이 있는 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 3963H03-12-muIgG2c의 약동학적 평가.
도 22
MC38 결장암 모델(a), GL261 교모세포종 모델(b), Hepa 1-6 간세포암 모델(c) 및 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 3LL 폐암 모델(d)에서 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능을 나타내는 그래프.
도 23
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c의 용량 의존적 항종양 효능을 보여주는 그래프. 평균 및 개별 종양 부피는 중앙(median) 생존 일 외에도 각 치료 그룹에 대해 표시된다.
도 24
작동 능력(effector competent) 3963H03-12-muIgG2c가 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 MC38 모델(a) 또는 Hepa 1-6 모델(b)에서 항종양 효능을 가졌지만, 작동 널(effector null) 3963H03-12-muIgG1(D265A)는 그렇지 않다는 것을 보여주는 그래프.
도 25
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙을 사용한 조합 치료 결과를 보여주는 그래프는 중앙(median) 생존 일 외에도 각 치료 그룹에 대한 평균 및 개별 종양 부피를 비교한다.
도 26
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 빈트라푸스 알파를 사용한 조합 치료 결과. 평균 및 개별 종양 부피는 둘 모두 단일 요법과 비교하여 조합 치료에서 향상된 항종양 효능을 보여준다. 연장된 생존은 또한 단일 요법에 비해 조합에서 관찰된다.
도 27
3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파를 조합 치료한 후 완전한 종양 퇴행을 나타낸 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에 대해 수행한 재챌린지 연구 결과. 종양 부피는 치료된 마우스와 비교하여 나이브(naive) 마우스의 것으로 표시된다.
일 측면에서, 본 발명은 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 단리된 중쇄 가변 영역 폴리펩티드를 제공하며, 여기서:
(a) HVR-H1 서열은 GYTFTX1YP (SEQID NO:36)이고;
(b) HVR-H2 서열은 INTNTGNP(SEQID NO:14)이고
(c) HVR-H3 서열은 ARX2GX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13 (SEQID NO:37)이고;
추가로 상기: X1은 S 또는 A이고; X2는 V 또는 T이고; X3는 G 또는 Y이고; X4는 Y, S 또는 F이고; X5는 S, G 또는 T이고; X6는 V, S 또는 G이고; X7는 D, Y 또는 P이고; X8은 E, D 또는 Y이고; X9는 Y 또는 W이고; X10은 A, F 또는 S이고; X11은 F 또는 D이고; X12은 D 또는 P이고; X13은 V, I 또는 부재이다.
일 구현예에서, X1은 S 또는 A이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G 또는 Y이고; X4는 Y 또는 S이고; X5는 S 또는 G이고; X6은 V 또는 S이고; X7은 D 또는 Y이고; X8은 E이고; X9는 Y이고; X10은 A 또는 F이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V 또는 I이다.
또 다른 구현예에서, X1은 S이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G이고; X4는 Y이고; X5는 S 또는 G이고; X6는 V이고; X7은 D 또는 Y이고; X8는 E이고; X9는 Y이고; X10는 A이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V 또는 I이다.
또 다른 구현예에서, X1은 S이고; X2는 V이고; X3은 G이고; X4는 Y이고; X5는 S이고; X6는 V이고; X7은 D이고; X8는 E이고; X9는 Y이고; X10은 A이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V이다.
일 측면에서, 폴리펩티드 4는 상기 HVR들 사이에 병치되어 하기 화학식의 서열을 형성하는 가변 영역 중쇄 프레임워크 서열 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4를 추가로 포함한다: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4).
일구현예에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열 또는 인간 생식계열 프레임워크 서열로부터 유래된다.
또 다른 구현예에서, 프레임워크 서열 중 적어도 하나는 다음과 같다:
HC-FR1은 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKAS (SEQID NO:2)이고;
HC-FR2은 MNWVRQAPGQGLEWMGW (SEQID NO:3)이고;
HC-FR3은 TYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYC (SEQID NO:4)이고;
HC-FR4은 WGQGTLVTVSS (SEQID NO:5)이다.
추가 구현예에서, 폴리펩티드는 적어도 하나의 CH1 도메인, 그리고 선택적으로, CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
추가 측면에서, 중쇄 폴리펩티드는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하는 가변 영역 경쇄와 추가로 조합되며, 여기서:
(a) HVR-L1 서열은 QGISSY (SEQID NO:6)이고;
(b) HVR-L2 서열은 AAS (SEQID NO:7)이고;
(c) HVR-L3 서열은 X14QX15X16X17X18X19X20 (SEQID NO:38)이고;
추가로 여기서 X14은 Q, G 또는 H이고; X15는 L, V 또는 T이고; X16는 N, S, I 또는 M이고; X17는 S, R, 또는 F이고; X18는 Y 또는 R이고; X19는 P 또는 L이고; X20은 T 또는 A이다.
일 구현예에서, X14는 Q 또는 G이고; X15는 L 또는 V이고; X16은 N 또는 S이고; X17은 S 또는 R이고; X18는 Y이고; X19는 P이고; X20은 T이다.
또 다른 구현예에서, X14는 Q이고; X15는 L이고; X16은 S이고; X17은 S이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T이다(SEQID NO:8).
일 측면에서, HVRs 사이에 병치된 가변 영역 경쇄 프레임워크 서열 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4를 추가로 포함하여 화학식의 서열을 형성하는 경쇄: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4).
일 구현예에서, 경쇄 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열 또는 인간 생식계열 프레임워크 서열로부터 유래된다.
또 다른 구현예에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카파 경쇄 서열이다.
또 다른 구현예에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 적어도 하나는 다음과 같다:
LC-FR1 서열은 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRAS (SEQID NO:9)이고;
LC-FR2 서열은 LAWYQQKPGKAPKLLIY (SEQID NO:10)이고;
LC-FR3 서열은 TLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQID NO:11)이고;
LC-FR4 서열은 FGGGTKVEIK (SEQID NO:12)이다.
추가 구현예에서, 경쇄 폴리펩티드는 CL 도메인을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서:
(a) 중쇄는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3을 포함하고, 여기서 추가로: (i) HVR-H1 서열은 GYTFTX1YP이고; (ii) HVR-H2 서열은 INTNTGNP (SEQID NO:14)이고; (iii) HVR-H3 서열은 ARX2GX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13 (SEQID NO:37)이고;
(b) 경쇄는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하고, 여기서 추가로: (iv) HVR-L1 서열은 QGISSY (SEQID NO:6)이고; (v) HVR-L2 서열은 AAS (SEQID NO:7)이고; (vi) HVR-L3 서열은 X14QX15X16X17X18X19X20 (SEQID NO:38)이고;
여기서 추가로 X1은 S 또는 A이고; X2는 V 또는 T; X3은 G 또는 Y이고; X4는 Y, S 또는 F이고; X5는 S, G 또는 T이고; X6은 V, S 또는 G이고; X7은 D, Y 또는 P이고; X8은 E, D 또는 Y이고; X9는 Y 또는 W이고; X10은 A, F 또는 S이고; X11은 F 또는 D이고; X12는 D 또는 P이고; X13은 V, I 또는 부재이고; X14는 Q, G 또는 H이고; X15는 L, V 또는 T이고; X16은 N, S, I, 또는 M이고; X17은 S, R, 또는 F이고; X18는 Y 또는 R; X19는 P 또는 L이고; X20은 T 또는 A이다.
일 구현예에서, X1은 S 또는 A이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G 또는 Y이고; X4는 Y 또는 S이고; X5는 S 또는 G이고; X6은 V 또는 S이고; X7은 D 또는 Y이고; X8은 E이고; X9는 Y이고; X10은 A 또는 F이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V 또는 I이고; X14는 Q 또는 G이고; X15는 L 또는 V이고; X16은 N 또는 S이고; X17은 S o또는 R이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T이다.
또 다른 실시예에서, X1은 S이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G이고; X4는 Y이고; X5는 S 또는 G이고; X6은 V이고; X7은 D 또는 Y이고; X8은 E이고; X9는 Y이고; X10은 A이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V 또는 I이고; X14는 Q이고; X15는 L이고; X16은 S이고; X17은 S이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T이다.
또 다른 실시예에서, X1은 S이고; X2는 V이고; X3은 G이고; X4는 Y이고; X5는 S이고; X6은 V이고; X7은 D이고; X8은 E이고; X9는 Y이고; X10은 A이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V이고; X14는 Q이고; X15는 L이고; X16은 S이고; X17은 S이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T이다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서
(a) HVR-H1 서열은 GYTFTSYP (SEQID NO:13)이고,
(b) HVR-H2 서열은 INTNTGNP (SEQID NO:14)이고,
(c) HVR-H3 서열은 ARVGGYSVDEYAFDV (SEQID NO:15)이고;
그리고 여기서
(d) HVR-L1 서열은 QGISSY (SEQID NO:6)이고,
(e) HVR-L2 서열은 AAS (SEQID NO:7)이고,
(f) HVR-L3 서열은 QQLSSYPT (SEQID NO:8)이다.
추가 측면에서, 중쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVRs 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함하고: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), 그리고 경쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVRs 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열를 포함한다: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4).
일 구현예에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열 또는 인간 생식계열 서열로부터 유래된다.
또 다른 구현예에서, 중쇄 프레임워크 서열은 다음과 같다:
HC-FR1은 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKAS (SEQID NO:2)이고;
HC-FR2는 MNWVRQAPGQGLEWMGW (SEQID NO:3)이고;
HC-FR3은 TYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYC (SEQID NO:4)이고;
HC-FR4는 WGQGTLVTVSS (SEQID NO:5)이다.
또 다른 추가 구현예에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카파 경쇄 서열이다.
또 다른 추가 구현예에서, 하나 또는 그 이상의 경쇄 프레임워크 서열은 다음과 같다:
LC-FR1은 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRAS (SEQID NO:9)이고;
LC-FR2는 LAWYQQKPGKAPKLLIY (SEQID NO:10)이고;
LC-FR3은 TLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQID NO:11)이고;
LC-FR4는 FGGGTKVEIK (SEQID NO:12)이다.
또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 발명은 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서:
a) 가변 중쇄 프레임워크 서열은 다음과 같다:
(i) HC-FR1은 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKAS (SEQID NO:2)이고;
(ii) HC-FR2는 MNWVRQAPGQGLEWMGW (SEQID NO:3)이고;
(iii) HC-FR3은 TYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYC (SEQID NO:4)이고;
(iv) HC-FR4는 WGQGTLVTVSS (SEQID NO:5)이며; 그리고
a) 가변 경쇄 프레임워크 서열은 다음과 같다:
(i) LC-FR1 서열은 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRAS (SEQID NO:9)이고;
(ii) LC-FR2 서열은 LAWYQQKPGKAPKLLIY (SEQID NO:10)이고;
(iii) LC-FR3 서열은 TLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQID NO:11)이고;
(iv) LC-FR4 서열은 FGGGTKVEIK (SEQID NO:12)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된, 상기 개시된 HC-FR 및 LC-FR 서열을 갖는 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다:
i) HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3 서열이 실시예 1의 표 2에 제시된 ID 중 하나로부터 선택되는 항체, 그리고 여기서
(a) HVR-L1 서열은 QGISSY (SEQID NO:6)이고,
(b) HVR-L2 서열은 AAS (SEQID NO:7)이고,
(c) HVR-L3 서열은 QQLNSYPT (SEQID NO:8)이며;
ii) HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3 서열이 실시예 1의 표 3에 제시된 ID 중 하나로부터 선택되는 항체, 그리고 여기서
(a) HVR-H1 서열은 GYTFTSYP (SEQID NO:13)이고,
(b) HVR-H2 서열은 INTNTGNP (SEQID NO:14)이고,
(c) HVR-H3 서열은 ARVGGYSVDEYAFDV (SEQID NO:15)이며; 또는
iii) 실시예 1의 표 4로부터 선택된 항체.
추가 측면에서, 중쇄 가변 영역 폴리펩티드, 항체 또는 항체 단편은 적어도 CH1 도메인을 추가로 포함한다.
또 다른 추가 측면에서, 상기 및 하기에 기재된 가변 영역 경쇄, 항체 또는 항-TIGIT 항체의 항체 단편은 CL 도메인을 추가로 포함한다.
또 다른 추가 측면에서, 항체는 CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인을 추가로 포함한다.
또 다른 추가 측면에서, 항체는 인간 또는 쥐과의(murine) 불변 영역을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항-TIGIT 항체는 완전한 인간 항체이다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-TIGIT 항체를 제공하며, 여기서:
(a) 중쇄 서열은 중쇄 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는다:
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYSVDEYAFDVWGQGTLVTVSS (SEQID NO:16),
그리고
(b) 경쇄 서열은 경쇄 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는다:
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLSSYPTFGGGTKVEIK (SEQID NO:17).
특정 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다.
보다 구체적인 측면에서, 서열 동일성은 100%이다.
매우 구체적인 측면에서, 항-TIGIT 항체는 완전한 인간 IgG1 항체이고, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 전체 길이의 중쇄 및 경쇄 서열을 생성한다:
중쇄:
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYSVDEYAFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQID NO:18).
일 구현예에서, 발현 시스템에 따라, 중쇄는 말단 K(리신) 잔기를 포함할 수 있다.
경쇄:
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLSSYPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQID NO:19).
항체는 이하에서 3963H03-12, 또는 간략히 H03-12로 지칭된다. 위에서 기재된 모든 특정(즉, 변수 제외) 서열은 항체 H03-12의 서열이다.
다른 매우 구체적인 측면에서, 본 발명은 각각 3964A06, 3965D08, 3966C11, 7728B03 및 7729G05, 또는 간단히 A06, D08, C11, B03 및 G05로 지칭되는 항-TIGIT 항체를 제공하며, 그의 서열은 하기에 기재되어 있다.
일 구현예에서, 항체는 인간 및 사이노몰구스 원숭이 TIGIT에 결합할 수 있다.
보다 구체적인 구현예에서, 항체는 인간 또는 시노몰구스 원숭이 TIGIT와 각각의 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD155/PVR 수용체 사이의 상호작용을 차단할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항체는 10x10-9 M 이하의 KD, 바람직하게는 6x10-9 M 이하의 KD, 더욱 더 바람직하게는 4x10-9 M 이하의 KD로 인간 TIGIT에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 TIGIT의 잔기 Q53, T55, Y113 및 P114를 포함하는 기능적 에피토프에 결합하는 단리된 항-TIGIT 항체(H03-12) 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 구현예에서, 항체(H03-12)는 인간 TIGIT의 Q56, N70, 및 H111을 추가로 포함하는 기능적 에피토프에 결합한다.
추가 측면에서, 항체(H03-12)는 인간 TIGIT의 T51, Q53, T55, H111, T112, Y113, P114, 및 G116을 포함하는 입체형태적(conformational) 에피토프에 결합한다.
일 구현예에서, 입체형태적 에피토프는 인간 TIGIT의 T51, A52, Q53, T55, Q56, A71, D72, H111, T112, Y113, P114, G116 및 T117을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체(H03-12)는 인간 TIGIT의 T51, A52, Q53, T55, Q56, N70, D72, H111, T112, Y113, P114, 및 G116을 포함하는 입체형태적 에피토프에 결합한다.
또 다른 구현예에서, 항체(A06)는 인간 TIGIT의 T51, A52, Q53, T55, Q56, N70, A71, D72, H111, T112, Y113, P114, G116 및 T117을 포함하는 입체형태적 에피토프에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항체(C11)는 인간 TIGIT의 T51, A52, Q53, T55, Q56, N70, A71, D72, H111, T112, Y113, P114, 및 G116을 포함하는 입체형태적 에피토프에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항체(B03)는 인간 TIGIT의 T51, A52, Q53, T55, Q56, N70, A71, D72, H111, T112, Y113, P114, D115, G116 및 T117을 포함하는 입체형태적 에피토프에 결합한다.
또 다른 구현예에서, 항체(G05)는 인간 TIGIT의 M23, T51, Q53, V54, T55, Q56, N70, A71, H111, T112, Y113, P114, D115, G116, 및 T117을 포함하는 입체형태적 에피토프에 결합한다.
추가 측면에서, 본 발명은 TIGIT에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항체와 교차 경쟁하는, 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 조합된, 상기 기재된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드, 또는 항체 경쇄 또는 중쇄, 또는 항-TIGIT 항체의 가변 영역 서열, 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 중쇄를 코딩하는 단리된 핵산은 하기 서열을 갖는다:
ATGGAAACAGACACCCTGCTGCTGTGGGTGCTGCTGCTGTGGGTGCCCGGCTCCACAGGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCTCCGAGCTGAAGAAACCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCTCCTACCCCATGAACTGGGTGAGGCAGGCTCCTGGCCAGGGACTGGAGTGGATGGGCTGGATCAACACCAACACCGGCAACCCTACCTACGCCCAGGGCTTCACCGGCAGGTTCGTGTTCTCCCTGGACACCAGCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCTCCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGTGGGAGGCTACTCCGTGGACGAGTACGCCTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGT (SEQID NO:20).
일 구현예에서, 상기 경쇄를 코딩하는 단리된 핵산은 하기 서열을 갖는다:
ATGAGGGCCCTGCTGGCTAGACTGCTGCTGTGCGTGCTGGTCGTGTCCGACAGCAAGGGCGACATCCAGCTGACCCAGTCCCCCTCCTTCCTGTCCGCTTCCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACTTGTCGTGCCTCCCAGGGCATCTCCTCCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCTTCCACACTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGGTTTTCCGGATCCGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGCTGTCCTCCTACCCCACCTTCGGCGGCGGCACAAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQID NO:21).
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 상기 핵산의 발현에 적합한 벡터를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은, 핵산의 발현, 및 성숙하고 정확하게 폴딩된 폴리펩티드, 또는 항체 경쇄 또는 중쇄, 또는 항-TIGIT 항체의 가변 영역 서열, 또는 그의 항원 결합 단편에 적합한 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다.
구체적인 구현예에서, 진핵 세포는 중국 햄스터 난소(CHO)와 같은 포유동물 세포이다.
보다 구체적인 구현예에서, CHO 세포는 CHO-K1SV이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 방법을 제공하며, 이는 이러한 항체 또는 단편을 생성하기에 적합한 조건 하에, 발현에 적합한 형태로 이전에 기재된 임의의 TIGIT 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 함유하는 숙주 세포를 배양하고, 그 항체 또는 단편을 회수하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 직접적으로 또는 링커 분자를 통해 사이토카인 또는 성장 인자와 같은 치료제에 융합되는, 조작된 항-TIGIT 항체 또는 그의 조작된 단편에 관한 것이다. 이러한 조작된 항체 또는 조작된 항체 단편은 또한 종양 치료 및 면역계 관련 질병에 사용될 수 있다. 항체 융합 단백질, 특히 면역사이토카인은, 당업계에 잘 알려져 있다. 융합 파트너는 항체 또는 항체 단편의 N-말단 또는 그의 C-말단에 결합될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 또는 본원에 개시된 제약 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 암은 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 흑색종, 방광암, 신장암, 간암, 타액암, 위암, 신경교종암, 갑상선암, 흉선암, 상피암, 두경부암, 위암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 기재된 항-TIGIT 항체 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 T-세포 기능을 향상시키는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 항-TIGIT 항체 또는 조성물은 기능이상 T-세포를 비기능이상으로 만든다.
또 다른 추가 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 임의의 상기 기재된 항-TIGIT 항체 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 T-세포 기능이상 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 구체적인 측면에서, T-세포 기능이상 장애는 종양 면역이다.
또 다른 추가의 구체적인 측면에서, 종양 면역은 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 흑색종, 방광암, 신장암, 간암, 타액암, 위암, 신경교종암, 갑상선암, 흉선암, 상피암, 두경부암, 위암, 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로 부터 발생한다.
훨씬 더 구체적인 측면에서, 종양 면역은 폐암, 두경부암, 결장암, 방광암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 발생한다.
따라서, 또 다른 측면에서 본 발명의 방법은 암의 치료를 위해, 예를 들어 종양 면역원성을 증가시키는 것과 같은 향상된 면역원성이 요구되는 상태를 치료하는 데 사용할 수 있으며, 암은 초기 단계 또는 후기 단계 및/또는 전이성일 수 있다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 일부 암은 암 조직 내의 T 세포의 존재를 지칭할 수 있는 상승된 수준의 종양 침윤 림프구(TILs)를 갖는다. T 세포 침윤이 특정 암에서 개선된 임상 결과와 연관될 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Zhang et al, N. Engl. J. Med. 348(3):203-213 (2003) 참조). 그러나 종양 환경에서 TILs는 또한 소진된 T 세포(예: CD8+ T 세포) 및 PD-1, TIGIT, TIM3, LAG3과 같은 억제성 공동 수용체를 높은 수준으로 발현하고 작동(effector) 사이토카인을 생성하는 능력이 부족한 억제성 T 세포를 포함한다. ADCC 가능성이 있는 항-TIGIT 항체는 TIGIT 상호작용을 차단하여 T 세포가 고갈되는 것을 방지 및/또는 구출하고 억제 T 세포를 감소시킬 것으로 예상된다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 일부 구현예에서, T 세포 무감각(anergy) 또는 사이토카인 분비, 세포용해 활성을 증식 또는 실행하는 능력의 감소를 특징으로 하는 T 세포 기능이상 장애를 갖는다. 다른 구현예에서 T 세포 기능이상 장애는 T 세포 고갈을 특징으로 한다. 일부 구현예에서 T 세포는 CD4+ 및 CD8+ T 세포이다.
T-세포 기능을 향상시키거나, T-세포 기능이상 장애를 치료하거나, 암을 치료하는 상기 언급된 방법과 동등하게, 본 발명은 마찬가지로 T-세포 기능 향상, T-세포 기능이상 장애 치료 또는 암 치료용 약제의 제조를 위한 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 항-TIGIT 항체 또는 조성물의 용도에 관한 것이고, 또는 T-세포 기능의 향상, 또는 T-세포 기능이상 장애 또는 암의 치료에 사용하기 위한 항-TIGIT 항체 또는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 개체(individual)에게 유효량의 항-TIGIT 항체 및 항암제 및/또는 항암 요법을 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸린 개인의 면역 반응이나 기능을 증가, 향상 또는 자극하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 개체에게 유효량의 항-TIGIT 항체 및 항암제 및/또는 항암 요법을 투여하는 것을 포함하는, 종양 면역 또는 암을 치료하거나 진행을 지연시키거나, 또는 개체의 암 재발을 감소 또는 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 구현예에서, 방법은 개체에게 유효량의 항-TIGIT 항체, 및/또는 항암제, 및/또는 항암 요법을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 항암 요법은 방사선 요법, 수술, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 단일클론 항체 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 호르몬 요법, 혈관신생 억제, 완화 치료 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 이전 구현예와 조합될 수 있는 특정 구현예에서, 항암제는 화학요법제 또는 성장 억제제, 표적 치료제, 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포, 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항체-약물 접합체, 혈관신생 억제제, 항종양제, 암 백신, 보조제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학요법제 또는 성장 억제제는 알킬화제, 안트라사이클린, 항호르몬제, 아로마타제 억제제, 항안드로겐, 단백질 키나제 억제제, 지질 키나제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임, 항대사물질, 토포이소머라제 억제제, 세포독성제 또는 항종양 항생제, 프로테아좀 억제제, 항-미세관제, EGFR 길항제, 레티노이드, 티로신 키나제 억제제, 히스톤 디아세틸라제 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로 부터 선택된다.
임의의 이전 구현예와 조합될 수 있는 특정 구현예에서, 표적 치료제는 B-raf 억제제, MEK 억제제, K-ras 억제제, c-Met 억제제, Alk 억제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제, Akt 억제제, p70S6K 억제제, BTK 억제제, mTOR 억제제, 이중 포스파티딜이노시톨 3-키나제/mTOR 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 이전 구현예와 조합될 수 있는 특정 구현예에서, 표적 치료제는 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 베바시주맙, 블리나투모맙, 카투막소맙, 세미플리맙, 세툭시맙, 다라투무맙, 더발루맙, 에쿨리주맙, 엘로투주맙, 에미시주맙, 에프라투주맙, 젬투주맙-오조가민신, 이브리투모맙-티욱세탄, 이노투주맙-오조가미신, 이필리무맙, 모가물리주맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 에르라투주맙, 오레고보맙, 판티투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 라무시루맙, 레툭시맙, 로발피투주맙-테세린, 실툭시맙, 트레멜리무맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 자놀리무맙, 항-IL-12, 및 항-IL-17로 이루어진 군으로부터 선택된, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항체 융합 단백질이다. 보다 구체적인 구현예에서, 적어도 하나의 치료제는 아벨루맙이다.
임의의 이전 구현예와 조합될 수 있는 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD52, VEGF-A, EGFR, CD20, HER2, HLA-DRB, CD62L, IL-6R, 아밀로이드 베타, CD44, CanAg, CD4, TNF 알파, IL-2, CD25, 보체 C5, CDl la, CD22, CD18, 호흡기 세포융합 바이러스 F, 인터페론 감마, CD33, CEACAM5, IL-5, 인테그린 알파 4 , IgE, IL-4, IL-5, CD154, FAP, CD2, MUC-1, AFP, 인테그린 알파-v-베타-3, IL6R, CD40L, EpCAM, 시가 유사 독소 II, IL-12, IL- 23, IL-17 및 CD3으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적에 특이적으로 결합한다.
일 구현예에서, 항-TIGIT 항체는 항암제 또는 항암 요법 전에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-TIGIT 항체는 항암제 또는 항암 요법과 동시에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-TIGIT 항체는 항암제 또는 항암 요법 후에 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 암 치료에서 본원에 개시된 항-TIGIT 항체 또는 조성물의 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 유도하는 항-TIGIT 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 항체 또는 조성물은 예를 들어 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 헤르페스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스 또는 인유두종 바이러스에 의한 바이러스 감염과 같은 지속적인 감염의 증상을 치료하거나 예방한다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 약학 조성물, 및 개인의 T-세포 기능이상 장애 및/또는 암의 치료를 위한 용도를 나타내는 패키지 삽입물을 포함하는 부품 키트를 제공한다.
정의
항체 관련 정의
용어 "항체"는 단일클론 항체(면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전체 길이 항체를 포함), 다중-에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중-특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체, 디아바디, 및 단일쇄 분자 뿐만 아니라 항체 단편(예: Fab, F(ab')2, 및 Fv)를 포함한다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본원에서 "항체"와 상호교환적으로 사용된다. 기본 4-사슬 항체 단위는 2개의 동일한 경쇄(L)와 2개의 동일한 중쇄(H)로 구성된 이종 사량체 당단백질이다. IgM 항체는 J 사슬이라고 하는 추가 폴리펩티드와 함께 5개의 기본 이종-사량체 단위로 구성되며 10개의 항원 결합 부위를 포함하는 반면, IgA 항체는 J 사슬과 조합하여 중합하여 다가 집합체를 형성할 수 있는 2-5개의 기본 4-사슬 단위를 포함한다. IgG의 경우 4-사슬 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각 L 사슬은 하나의 공유 이황화 결합에 의해 H 사슬에 연결되어 있는 반면, 두 개의 H 사슬은 H 사슬 이소형에 따라 하나 또는 그 이상의 이황화 결합에 의해 서로 연결되어 있다. 각 H 및 L 사슬에는 규칙적으로 간격을 둔 사슬 내 이황화 다리가 있다. 각 H 사슬은 N-말단에, 알파 및 감마 중쇄 이소형 각각에 대한 3개의 불변 도메인(CH)과 뮤 및 엡실론 중쇄 이소형에 대한 4개의 CH 도메인이 뒤따르는 가변 도메인(VH)을 가진다. 각 L 사슬은 N-말단에, 다른 쪽 끝에 불변 도메인이 뒤따르는 가변 도메인(VL)을 가진다. VL은 VH와 정렬되고 CL은 중쇄(CH1)의 첫 번째 불변 도메인과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이의 계면을 형성하는 것으로 여겨진다. VH와 VL의 쌍은 함께 단일 항원 결합 부위를 형성한다. 상이한 클래스의 항체의 구조 및 특성에 대해서는 예를 들어, 문헌 Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton and Lange, Norwalk, CT, 1994, 71페이지 및 6장을 참고한다. 모든 척추동물 종의 L 사슬은 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 카파와 람다라고 불리는, 두 가지 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 지정될 수 있다. 중쇄(CH)의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 면역글로불린은 다른 클래스 또는 이소형으로 지정될 수 있다. 면역글로불린에는 5가지 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 지정된 중쇄를 가진다. 감마 및 알파 부류는 CH 서열에서 비교적 사소한 차이 및 기능에 기초하여 추가로 하위 클래스로 나뉜다. 예를 들어, 인간은 다음 하위 클래스를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 "VH" 및 "VL"로 지칭될 수 있다. 이러한 도메인은 일반적으로 항체의 가장 가변적인 부분(동일한 클래스의 다른 항체에 비해)이며 항원 결합 부위를 포함한다.
"가변"이라는 용어는 가변 도메인의 특정 부분이 항체 사이에서 서열이 광범위하게 다르다는 사실을 의미한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고 항원에 대한 항체의 특이성을 정의한다. 그러나 가변성은 가변 도메인의 전체 범위에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 대신, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 초가변 영역(HVR)이라고 하는 3개의 세그먼트에 집중되어 있다. 가변 도메인의 고도로 보존된 부분을 프레임워크 영역(FR)이라고 한다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 4개의 FR 영역으로 포함하며, 주로 루프 연결을 형성하고 일부 경우에는 베타-시트 구조의 일부를 형성하는 3개의 HVR에 의해 연결되는 베타-시트 구성을 주로 채택한다. 각 사슬의 HVR은 FR 영역에 의해 밀접하게 함께 유지되고, 다른 사슬의 HVR과 함께, 항체의 항원 결합 부위 형성에 기여한다(Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991) 참고). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 항체 의존성 세포 독성에 대한 항체의 참여와 같은 다양한 작동(effector) 기능을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역", "HVR" 또는 "HV"는 서열이 초가변 및/또는 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR을 포함한다; VH에 3개(H1, H2, H3), 및 VL에 3개(L1, L2, L3). 천연 항체에서 H3 및 L3은 6개의 HVR 중 가장 많은 다양성을 나타내며, 특히 H3은 항체에 정교한 특이성을 부여하는 독특한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, Xu et al, Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248: 1-25(Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)를 참고한다. 실제로 중쇄만으로 구성된 자연 발생 낙타과 항체는 경쇄가 없을 때 기능적이고 안정적이다. 예를 들어, Hamers-Casterman et al, Nature 363:446-448 (1993); 보안관 외, Nature Struct. 바이올. 3:733-736(1996)를 참고한다. 여러 HVR 묘사가 사용중이다. ImMunGeneTics(IMGT) 고유 Lefranc 넘버링(IMGT 넘버링)(Lefranc, M.-P. et al. Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77(2003))은 FR 및 HVR을 정의하기 위해 시퀀스 보존, X선 회절 연구의 구조 데이터, 초가변 루프의 특성을 고려한다. Kabat 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 가변성을 기반으로 하며 또한 일반적으로 사용된다(Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Chothia는 대신에 구조적 루프의 위치를 나타낸다(Chothia and Lesk, /. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVR은 Kabat HVR과 Chothia 구조 루프 간의 절충안을 나타내며 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 "접촉" HVR은 사용 가능한 복잡한 결정 구조의 분석을 기반으로 한다.
이러한 HVR 각각의 잔기는 아래에 나와 있다.
HVR은 다음과 같이 "확장된 HVR"을 포함할 수 있다: VL의 24-40(LI), 56-69(L2) 및 105-117(L3)과 VH의 24-40(HI), 55-74(H2) 및 105-117(H3). 가변 도메인 잔기는 이들 정의 각각에 대해, 위의 Lefranc et al.에 따라 번호가 매겨진다. "IMGT 정의를 사용한 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "IMGT에서와 같은 아미노산 위치 넘버링" 및 이의 변형이라는 표현은, 상기 Lefranc et al.에서 항체 가변 도메인에 사용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 삽입에 상응하는 더 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 중쇄 HVR 잔기 111 뒤 또는 중쇄 HVR 112 이전에 삽입된 잔기(예: Lefranc에 따른 잔기 111.1 및 112.1 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 IMGT 넘버링은 "표준" IMGT 넘버링된 서열을 갖는 항체 서열의 상동성 영역에서의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 HVR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다. "인간 컨센서스 프레임워크(human consensus framework)" 또는 "수용체 인간 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 일반적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 이루어진다. 일반적으로, 서열의 하위 그룹은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991)과 같은 하위 그룹이다. 예는 VL을 포함하며, 하위 그룹은 위의 Kabat et al.에서와 같이 하위 그룹 카파 I, 카파 II, 카파 III 또는 카파 IV일 수 있다. 추가로, VH에 대해, 하위 그룹은 위의 Kabat et al.에서와 같이 하위 그룹 I, 하위 그룹 II 또는 하위 그룹 III일 수 있다. 대안적으로, 인간 컨센서스 프레임워크는 인간 프레임워크 잔기가 다양한 인간 프레임워크 서열의 집합체와 함께 공여자 프레임워크 서열을 정렬함으로써 공여자 프레임워크에 대한 상동성을 기반으로 선택되는 경우와 같은, 특정 잔기가 있는 상기로부터 유도될 수 있다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크로부터 "유래된" 수용체 인간 프레임워크는 그의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 기존의 아미노산 서열 변화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 기존 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하이다.
"VH 하위 그룹 I 컨센서스 프레임워크"는 상기 Kabat 등의 가변 중쇄 하위 그룹 I의 아미노산 서열로부터 획득된 컨센서스 서열을 포함한다.
"VL 카파 I 컨센서스 프레임워크"는 상기 Kabat 등의 가변 경쇄 카파 하위 그룹 I의 아미노산 서열로부터 획득된 컨센서스 서열을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226 또는 Pro230의 아미노산 잔기에서 그의 카르복실 말단까지 늘어나는 것으로 정의된다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기의 넘버링은 위의 Kabat et al에서와 같이 EU 인덱스의 넘버링이다. "Kabat에서와 같은 EU 인덱스"는 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 나타낸다. Fc 영역의 C-말단 라이신(EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)은 예를 들어 항체의 생산 또는 정제 동안, 또는 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산을 재조합적으로 조작함으로써 제거될 수 있다. 따라서, 온전한 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단, 및 K447 잔기가 있거나 없는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체에 사용하기에 적합한 천연 서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다. [0068] "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 더욱이, 바람직한 FcR은 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하는 것이고 대립형질 변이체 및 이들 수용체의 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII의 서브클래스의 수용체를 포함하고, FcγRII 수용체는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함하며, 이들은 그의 세포질 도메인에서 주로 차이가 나는 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 Fc?RIIB는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)를 함유한다(M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234(1997) 참조). FcR들은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al, Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas et al, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)에서 검토된다. 미래에 확인될 것을 포함하는 다른 FcR들은 본 명세서에서 용어 "FcR"에 포함된다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 또한 모체 IgG를 태아로 전달하는 역할을 하는 신생아 수용체인 FcRn을 포함한다. Guyer et al, J. Immunol. 117: 587 (1976) 및 Kim et al, J. Immunol. 24:249(1994). FcRn에 대한 결합을 측정하는 방법은 공지되어 있다(예를 들어, Ghetie and Ward, Immunol. Today 18:(12): 592-8(1997); Ghetie et al, Nature Biotechnology 15(7): 637-40(1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279(8): 6213-6(2004), WO 2004/92219(Hinton et al) 참조). 생체내 FcRn에 대한 결합 및 인간 FcRn 고친화성 결합 폴리펩티드의 혈청 반감기는 예를 들어, 인간 FcRn을 발현하는 형질전환 마우스 또는 형질감염된 인간 세포주에서, 또는 변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여되는 영장류에서 분석될 수 있다. WO 2004/42072(Presta)는 FcR에 대한 결합을 개선하거나 감소시킨 항체 변이체를 기재하고 있다. 또한, 예를 들어 Shields et al, J. Biol. 화학 9(2): 6591-6604(2001)을 참조한다.
"Fc 단편"은 이황화물에 의해 함께 고정된 두 H 사슬의 카르복시 말단 부분을 포함한다. 항체의 작동 기능은 특정 유형의 세포에서 발견되는 Fc 수용체(FcR)에 의해 인식되는 영역인 Fc 영역의 서열에 의해 결정된다. "Fv"는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 이 단편은 단단한 비공유 결합에서 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 구성된다. 이 두 도메인의 접힘으로부터 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 기여하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프(각각 H 및 L 쇄에서 3개의 루프)가 나온다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 항원에 대해 특이적인 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)조차도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
특정 위치에서 "아미노산 변형", 예를 들어 Fc영역의 "아미노산 변형"은 특정 잔기의 치환 또는 결실, 또는 특정 잔기에 인접한 적어도 하나의 아미노산 잔기의 삽입을 의미한다. 특정 잔기에 "인접한" 삽입은 1 내지 2개의 잔기 내에 삽입을 의미한다. 삽입은 특정 잔기에 대한 N-말단 또는 C-말단일 수 있다. 본원에서 바람직한 아미노산 변형은 치환이다.
용어 "네이키드 항체"는 세포독성 모이어티(moiety) 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다.
"전체 길이(full-length) 항체", "온전한(intact) 항체" 또는 "전체(whole) 항체"라는 용어는 항체 단편과 대조적으로, 실질적으로 온전한 형태의 항체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 구체적으로, 전체 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 것을 포함한다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인(예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 어떤 경우에는 온전한 항체가 하나 이상의 작동 기능을 가질 수 있다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부를 포함하고, 바람직하게는 온전한 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디(diabodies); 선형 항체(미국 특허 5,641,870, 실시예 2; Zapata et al, Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995] 참조); 단일 사슬 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체를 포함한다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편이라고 하는 두 개의 동일한 항원 결합 단편과, 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 지정(designation)인 잔류 "Fc" 단편을 생성했다. Fab 단편은 H 사슬의 가변 영역 도메인(VH) 및 하나의 중쇄의 첫 번째 불변 도메인(CH1)과 함께 전체 L 사슬로 구성된다. 각 Fab 단편은 항원 결합과 관련하여 1가이다. 즉, 단일 항원 결합 부위를 가지고 있다. 항체의 펩신 처리는 상이한 항원 결합 활성을 갖는 2개의 이황화 결합 Fab 단편에 대략 상응하는 단일의 큰 F(ab')2 단편을 생성하고 여전히 항원을 가교할 수 있다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에 몇 개의 추가 잔기를 갖는다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올(thiol) 기를 보유하는 Fab'에 대한 본원의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 알려져 있다.
"sFv" 또는 "scFv"로도 약칭되는 "단일쇄 Fv"는 단일 폴리펩티드 쇄에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합을 위해 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv에 대한 검토를 위해, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315(1994)를 참조한다. 본 발명의 항체의 "기능적 단편"은 일반적으로 온전한 항체의 항원 결합이나 가변 영역 또는 변형된 FcR 결합 능력을 보유하거나 갖는 항체의 Fc 영역을 포함하는 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예는 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
용어 "디아바디"는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 짧은 링커(약 5-10개) 잔기가 있는 sFv 단편(이전 단락 참조)을 구성하여 제조된 작은 항체 단편을 의미하므로 V 도메인의 쇄간이 아닌 쇄간 쌍이 달성되어 2가 단편, 즉, i. 즉, 2개의 항원 결합 부위를 갖는 단편이 된다. 이중특이성 디아바디는 2개의 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 사슬에 존재하는 2개의 "교차" sFv 단편의 이종이량체이다. 디아바디는, 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)에 더 자세히 설명되어 있다. 본원에서 단일클론 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유도되거나 특정 항체 클래스 또는 서브 클래스에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동인 "키메라" 항체(면역글로불린)를 포함하고, 그러한 항체의 단편이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 나머지 사슬(들)은 다른 종에서 유래하거나 다른 항체 클래스 또는 하위 클래스에 속할 뿐만 아니라 그러한 항체 단편의 상응하는 서열과 동일하거나 상동이다.
"인간화" 형태의 비인간(예: 쥐과의) 항체는 비인간 면역글로불린에서 유래된 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 일 구현예에서, 인간화 항체는 수용자의 HVR(이하 정의됨)의 잔기가 마우스, 랫트, 토끼 또는 원하는 특이성, 친화성 및/또는 능력을 갖는 비인간 영장류와 같은 비인간 종(공여자 항체)의 HVR의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린(수혜자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크("FR") 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 결합 친화도와 같은 항체 성능을 추가로 개선하기 위해 만들어질 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 1개 이상, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린 서열의 루프에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 영역이지만, FR 영역은 결합 친화성, 이성질체화, 면역원성 등과 같은 항체 성능을 개선하는 하나 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H 쇄에서 6개 이하이고, L 쇄에서 3개 이하이다. 인간화 항체는 또한 선택적으로 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 자세한 내용은 예를 들어, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)를 참고한다. 예를 들어, 또한, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma and Immunol. 1: 105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23: 1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); 및 U.S. Pat. Nos. 6,982,321 and 7,087,409를 참고한다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생성된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하고/거나 본원에 개시된 인간 항체 제조 기술 중 임의의 것을 사용하여 제조된 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 구체적으로 배제한다. 인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리를 포함하여 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. Hoogenboom and Winter, /. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al, J. Mol. Biol, 222:581 (1991). 또한 인간 단일클론 항체의 제조를 위해 유용항 방법은 문헌 [Dijk 및 van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001)에 기술되어 있다. 인간 항체는 항원 공격에 반응하여 부분적 또는 완전한 인간 항체를 생산하도록 유전적으로 변형되었지만 내인성 유전자좌가 비활성화된 트랜스제닉 동물, 예를 들어 OmniAb 치료 항체 플랫폼(Ligand Pharmaceuticals), 면역화된 제노마이스(예를 들어, 제노마우스 기술에 관한 미국 특허 제6,075,181호 및 제6,150,584호 참조) 등에 항원을 투여하여 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관한 Li et al, Proc. Natl. Acad. Set USA, 103:3557-3562 (2006)를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한(homogeneous) 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형(예를 들어, 이성질체화, 아미드화)을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 단일 항원 부위에 대해 매우 특이적이다. 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 특이성 외에도, 단일클론항체는 다른 면역글로불린에 오염되지 않고 하이브리도마 배양에 의해 합성된다는 점에서 유리하다. 수식어 "단일클론"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단일클론 항체는 예를 들어, 하이브리도마 방법(예를 들어, Kohler and Milstein, Nature, 256:495- 97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), 재조합 DNA 방법(예를 들어, U.S. Patent No. 4,816,567 참조), 파지 디스플레이 기술(예를 들어, Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467- 12472 (2004); and Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004) 참조), 그리고 인간 면역글로불린 유전자좌의 일부 또는 전부 또는 인간 면역글로불린 서열을 코딩하는 유전자를 가진 동물에서 인간 또는 인간 유사 항체를 생산하는 기술(예를 들어, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); 및 Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995))을 비롯한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
"친화도-성숙" 항체는 변경(들)을 보유하지 않는 모 항체와 비교하여 항원에 대한 항체의 친화도가 개선되는 하나 이상의 HVR에 하나 이상의 변경이 있는 항체이다. 일 구현예에서, 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 피코몰 친화도를 갖는다. 친화도-성숙 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 제조된다. 예를 들어, Marks et al, Bio/Technology 10:779-783(1992)은 VH- 및 VL-도메인 셔플링에 의해 친화도 성숙을 설명한다. HVR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은 예를 들어: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169: 147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155: 1994-2004 (1995); Jackson et al, J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); 및 Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)에 의해 서술된다.
본원에 사용된 용어 "~에 특이적으로 결합한다" 또는 "~에 특이적이다"는 표적과 항체 사이의 결합과 같은 측정 가능하고 재현 가능한 상호작용을 지칭하며, 이는 생물학적 분자를 포함하는 이질적인 분자 집단의 존재 하에서 표적의 존재를 결정짓는다. 예를 들어, 표적(에피토프일 수 있음)에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속 시간으로 이 표적에 결합하는 항체이다.
본원에 사용된 용어 "면역접합체"는 이종 단백질("접착소")의 결합 특이성과 면역글로불린 불변 도메인의 작동 기능을 결합하는 항체 유사 분자를 지정한다. 구조적으로, 면역접합체는 항원 인식 및 항체의 결합 부위(즉, "이종"임) 이외의 원하는 결합 특이성을 갖는 아미노산 서열 및 면역글로불린 불변 도메인 서열의 융합을 포함한다. 면역접합체 분자의 접합 부분은 일반적으로 적어도 수용체 또는 리간드의 결합 부위를 포함하는 인접 아미노산 서열이다. 면역접합체의 면역글로불린 불변 도메인 서열은 IgG1, IgG2, IgG-3 또는 IgG-4 하위 유형, IgA(IgA1 및 IgA2 포함), IgE, IgD 또는 IgM과 같은 면역글로불린으로부터 얻을 수 있다. Ig 융합체는 바람직하게는 Ig 분자 내의 적어도 하나의 가변 영역 대신에 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 항체의 도메인의 치환을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 면역글로불린 융합체는 힌지, CH2 및 CH3, 또는 힌지, CH1, CH2 및 IgG1 분자의 CH3 영역을 포함한다. 면역글로불린 융합체의 생산에 대해서는 1995년 6월 27일자에 발행된 미국 특허 제5,428,130호를 또한 참조한다.Ig Fc와 세포 표면 수용체의 ECD의 면역접합체 조합은 때때로 가용성 수용체로 지칭된다.
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 그것이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 것이다. 일부 구현예에서, 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 발현 또는 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제한다. 예를 들어, 본 개시내용의 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TIGIT 발현을 억제하고, TIGIT와 PVR의 상호작용을 차단하고, TIGIT와 PVRL2의 상호작용을 차단하고, TIGIT와 PVRL3의 상호작용을 차단하고, PVR에 대한 TIGIT 결합에 의해 매개되는 세포내 신호전달을 억제 및/또는 차단하고, PVRL2에 대한 TIGIT 결합에 의해 매개되는 세포내 신호전달을 억제 및/또는 차단하고, PVRL3에 대한 TIGIT 결합에 의해 매개되는 세포내 신호전달을 억제 및/또는 차단한다.
"작용제" 또는 활성화 항체는 그것이 결합하는 항원에 의한 신호전달을 향상시키거나 개시하는 항체이다. 일부 구현예에서, 작용제 항체는 천연 리간드의 존재 없이 신호전달을 일으키거나 활성화시킨다.
용어 "교차 경쟁하다(cross-compete)", "교차 경쟁(cross-competition)", "교차 차단(cross-block)", "교차 차단된(cross-blocked)" 및 "교차 차단 현상(cross-blocking)"은 표적 항원에 대한 본 발명의 항체의 알로스테릭 조절을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 결합을 방해하는 항체 또는 이의 단편의 능력을 의미하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 항체 또는 이의 단편이 표적에 대한 다른 항체의 결합을 방해할 수 있는 정도, 따라서 이것이 본 발명에 따라 교차 차단 또는 교차 경쟁이라고 말할 수 있는지 여부는 경쟁 결합 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 특히 적합한 정량적 교차 경쟁 분석은 표적에 대한 결합 측면에서 FACS 또는 AlphaScreen 기반 접근을 사용하여 표지된(예: His 태그가 붙은, 비오틴화된 또는 방사성 표지된) 항체 또는 이의 단편과 다른 항체 또는 이의 단편 간의 경쟁을 측정한다. 일반적으로, 교차 경쟁 항체 또는 이의 단편은 예를 들어 교차 경쟁 분석에서 표적에 결합하여 분석하는 동안 및 제2 항체 또는 이의 단편의 존재 하에 본 발명에 따른 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 폴리펩티드의 기록된 변위는 최대 이론적 변위는 주어진 양으로 존재하는 잠재적으로 교차-차단되는 시험될 항체 또는 그의 단편에 의한 최대 이론적 변위의 최대 100%(예를 들어, FACS 기반 분석에서)이다. 본 발명에 따른 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 폴리펩티드의 기록된 변위는 주어진 양으로 존재하는 잠재적으로 교차-차단되는 시험될 항체 또는 그의 단편에 의한 최대 이론적 변위(예를 들어, 교차 차단될 필요가 있는 저온(예: 표지되지 않은) 항체 또는 이의 단편에 의한 변위)의 최대 100%이다. 바람직하게는, 교차 경쟁 항체 또는 이의 단편은 10% 내지 100%, 보다 바람직하게는 50% 내지 100%인 기록된 변위를 갖는다.
"이중특이성 항체"는 적어도 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론, 바람직하게는 인간 또는 인간화 항체이다. 이중특이성 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 전통적으로, 이중특이성 항체의 재조합 생산은 2개의 중쇄가 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄/경쇄 쌍의 동시 발현을 기반으로 한다(Milstein and Cuello, Nature, 305:537-539 (1983)).
"결합 친화도"는 일반적으로 분자(예: 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예: 항원) 간의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화성", "~에 결합하다(bind to)", "~에 결합하는(binds to)" 또는 "~에 결합하는(binding to)"은 결합 쌍의 구성원(예: 항체 Fab 단편 및 항원) 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 저친화성 항체는 일반적으로 항원에 천천히 결합하고 쉽게 해리되는 경향이 있는 반면, 고친화성 항체는 일반적으로 항원에 더 빨리 결합하고 더 오래 결합된 상태를 유지하는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 이들 중 임의의 것이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 결합 친화도, 즉 결합 강도를 측정하기 위한 구체적인 예시 및 예시적 구현예는 하기에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 "KD" 또는 "KD 값"은 항체 및 항원 분자의 Fab 버전으로 수행된 방사성 표지된 항원 결합 분석(RIA)에 의해 또는 BIACORE 기기(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)를 사용하는 표면-플라즈몬 공명 분석을 사용함으로써 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "기능적 에피토프"는 항체의 결합에 에너지적으로 기여하는, 즉 "에너지 에피토프"를 형성하는 항원의 아미노산 잔기를 지칭한다. 항원의 에너지적으로 기여하는 잔기 중 알라닌에 대한 돌연변이는 항원의 폴딩을 방해하지 않으면서 항체의 결합을 방해하여 항체의 상대 KD 비율(KD 돌연변이 TIGIT/KD 야생형 TIGIT)이 3.2보다 크며, 이는 ΔΔG로 환산하면 0.7kcal/mol에 해당한다.
본원에 사용된 용어 "형태적 에피토프"는 폴리펩티드 사슬이 접혀 천연 단백질을 형성할 때 표면에 함께 나타나는 TIGIT 항원의 아미노산 잔기를 의미하며, 공결정 구조 내에 있는 결합된 Fab의 아미노산 잔기의 3.8 옹스트롬 이내이다. 입체형태 에피토프는 기능적 에피토프를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
면역 체계 관련 정의
"면역원성"은 면역 반응을 유발하는 물질의 능력을 의미한다. 종양은 면역원성이고 종양 면역원성을 강화하면 면역 반응에 의한 종양 세포의 제거를 돕는다. 종양 면역원성을 향상시키는 예는 면역 조절 수용체의 억제제를 사용한 치료를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "백신"은 숙주에 접종될 때 특정 병원체에 대한 보호 면역을 유도하는 임의의 비병원성 면역원을 포함한다. 백신은 다양한 형태를 취할 수 있다. 백신은 병원체와 중요한 항원을 공유하는 전체 유기체일 수 있지만 병원체 그 자체는 아니다(예: 우두). 백신은 사멸(예: SaIk 소아마비 백신) 또는 약독화(질병 생성 능력 상실 - 예: 사빈 소아마비 백신)로 제조할 수도 있다. 백신은 또한 병원성 유기체로부터 분리된 정제된 거대분자로부터 제조될 수 있다.
"T-세포 기능 강화"는 T-세포가 지속되거나 증폭된 생물학적 기능을 갖도록 유도, 유발 또는 자극하거나, 소모되거나 비활성화된 T-세포를 재생 또는 재활성화하는 것을 의미합니다. T 세포 기능 향상의 예는 다음과 같습니다: 개입 전의 수준에 비해 CD8+ T 세포로부터의 감마 인터페론 분비 증가, 증식 증가, 항원 반응성 증가(예: 바이러스, 병원체, 또는 종양 제거). 일 구현예에서, 향상 수준은 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%이다. 이러한 향상을 측정하는 방식은 당업자에게 알려져 있다.
"T-세포 기능이상 장애(T-cell dysfunctional disorder)"는 항원 자극(예를 들어, 면역원을 발현하는 종양에 대한)에 대한 감소된 반응성을 특징으로 하는 T-세포의 장애 또는 상태이다. 예를 들면, T-세포 기능이상 장애는 무감각하거나 사이토카인을 분비하거나, 증식하거나, 세포용해 활성을 실행하는 능력이 감소된 T-세포를 특징으로 할 수 있다. 감소된 반응성은 면역원을 발현하는 종양의 비효과적인 제어를 초래할 수 있다. T 세포 기능 장애를 특징으로 하는 T 세포 기능 장애 장애의 예로는 종양 면역 및 암을 포함한다.
면역 기능 장애의 맥락에서 용어 "기능 장애"는 항원 자극에 대한 면역 반응성이 감소된 상태를 지칭한다. 이 용어는 항원 인식이 발생할 수 있는 탈진 및/또는 무감각의 공통 요소를 포함하지만 그에 따른 면역 반응은 감염 또는 종양 성장을 제어하는 데 효과적이지 않다.
본원에 사용된 용어, "기능이상"은, 또한 항원 인식에 대한 불응성 또는 비반응성을 포함하고, 구체적으로, 항원 인식을 증식, 사이토카인 생산(예: IL-2) 및/또는 표적 세포 사멸과 같은 다운스트림 T 세포 작동 기능으로 번역하는 능력 손상을 포함한다.
"무감각(anergy)"라는 용어는 T-세포 수용체를 통해 전달되는 불완전하거나 불충분한 신호로 인한 항원 자극에 대한 무반응 상태를 나타냅니다(예: ras-활성화가 없는 경우 세포내 Ca+2의 증가). T 세포 무감각은 또한 공동 자극이 없는 상태에서 항원으로 자극할 때 발생할 수 있으며, 그 결과 세포가 공동 자극의 맥락에서도 항원에 의한 후속 활성화에 대해 불응성이 된다. 무반응 상태는 종종 인터루킨-2의 존재에 의해 무시될 수 있다. 무감각 T 세포는 클론 확장을 겪지 않거나 작동 기능을 획득하지 않는다.
"탈진"이라는 용어는 많은 만성 감염 및 암 동안 발생하는 지속적인 TCR 신호 전달로 인해 발생하는 T 세포 기능 장애의 상태로서의 T 세포 고갈을 나타낸다. 그것은 불완전하거나 불완전한 신호를 통해서가 아니라 지속적인 신호에서 발생한다는 점에서 무감각과 구별된다. 이는 불량한 작동 기능, 억제 수용체의 지속적인 발현 및 기능적 작동자 또는 기억 T 세포의 전사 상태(transcriptional state)와 구별되는 전사 상태로 정의된다. 탈진은 감염과 종양의 최적 통제를 막는다. 탈진은 외인성 음성 조절 경로(예: 면역 조절 사이토카인)와 세포 고유 음성 조절(공동자극) 경로 모두에서 발생할 수 있다.
"종양 면역"은 종양이 면역 인식 및 제거를 회피하는 과정을 의미한다. 따라서, 치료 개념으로서, 종양 면역은 그러한 회피가 약화될 때 "치료"되고, 종양이 면역계에 의해 인식되고 공격을 받는다. 종양 인식의 예에는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 제거가 포함된다.
"항체 의존적 세포 매개 세포독성" 또는 ADCC는 특정 세포독성 세포(예: 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식세포)에 존재하는 Fc 수용체(FcR)에 결합된 분비된 Ig가 이러한 세포독성 작동 세포가 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합하고 후속적으로 세포독소로 표적 세포를 죽이는 것을 가능하게 하는 세포독성 형태를 지칭한다. 항체는 세포독성 세포를 "무장(arm)"시키고 이 메커니즘에 의해 표적 세포를 죽이는 데 필요하다. ADCC를 매개하는 1차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현한다. 조혈 세포에 대한 Fc 발현은 Ravetch and Kinet, Annu Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)의 464페이지 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 미국 특허 제5,500,362호 또는 제5,821,337호에 기재된 것과 같은 시험관내 ADCC 분석이 수행될 수 있다. 이러한 분석에 유용한 작동 세포는 말초혈액 단핵세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 생체내, 예를 들어 Clynes et al, PNAS USA 95:652-656 (1998)에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다.
"작동 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하고 작동 기능을 수행하는 백혈구이다. 한 측면에서, 작동 세포는 적어도 FcγRIII를 발현하고 ADCC 작동 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 자연 살해(NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구를 포함한다. 작동 세포는 혈액과 같은 천연 공급원으로부터 분리될 수 있다. 작동 세포는 일반적으로 작동 단계와 관련된 림프구이며, 사이토카인(헬퍼 T 세포)을 생성하고, 병원체에 감염된 세포를 죽이거나(세포독성 T 세포) 항체를 분비(분화된 B 세포)하는 기능을 한다.
"자가면역 장애"는 개인의 자신의 조직 또는 기관 또는 이의 공동 분리 또는 징후 또는 그로 인한 상태에서 발생하고 이에 대해 지시되는 질병 또는 장애이다. 자가면역질환은 기관 특이적 질환(즉, 면역 반응은 내분비 계통, 조혈 계통, 피부, 심폐 계통, 위장 및 간 계통, 신장 계통, 갑상선, 귀, 신경 근육 계통, 중추신경계 등과 같은 기관 계통에 대해 특이적으로 지시된다)이거나 여러 기관계에 영향을 미칠 수 있는 전신 질환(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 다발성 근염 등)일 수 있다.
암 관련 정의
본원에 사용된 "종양"은 악성이든 양성이든 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
본원에 사용된 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. 이 정의에는 양성 및 악성 암, 휴면 종양 또는 미세전이가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "전이"는 암의 원발성 부위로부터 신체의 다른 부위로의 전이를 의미한다. 암세포는 원발성 종양에서 분리되어 림프관과 혈관으로 침투하고 혈류를 통해 순환하고 신체의 다른 곳에서 정상 조직에서 원거리 초점(전이)으로 성장할 수 있다. 전이는 국소적이거나 원거리일 수 있다. 전이는 종양 세포가 원발성 종양에서 떨어져 나와 혈류를 따라 이동하고 먼 부위에서 멈추는 순차 과정이다. 새로운 부위에서 세포는 혈액 공급을 확립하고 생명을 위협하는 덩어리를 형성하도록 성장할 수 있다. 종양 세포 내의 자극 및 억제 분자 경로는 모두 이러한 행동을 조절하며, 종양 세포와 원거리 부위의 숙주 세포 사이의 상호 작용도 중요하다.
본원에 사용된 "암 재발 감소 또는 억제"는 종양 또는 암 재발 또는 종양 또는 암 진행을 감소 또는 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 암 재발 및/또는 암 진행은 암 전이를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "무진행 생존"(PFS)은 치료되는 질병(예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 중 및 치료 후의 기간을 의미한다. 무진행 생존 기간에는 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간과 환자가 안정적인 질병을 경험한 시간이 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "전체 반응율"(ORR)은 완전 반응(CR) 비율과 부분 반응(PR) 비율의 합을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "전체 생존"은 일정 기간 후에 생존할 가능성이 있는 그룹 내의 개인의 백분율을 지칭한다.
본원에 사용된 "완전한 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 의미하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 최장 직경(SLD) 합계가 30% 이상 감소한 것을 의미한다; 그리고 "안정된 질병" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후 가장 작은 SLD를 참조로 하여 PR 자격을 갖기에 충분한 표적 병변의 수축도, PD 자격을 얻기에 충분한 증가도 지칭하지 않는다.
본원에 사용된 "진행성 질환" 또는 "PD"는 치료가 시작된 이후에 기록된 가장 작은 SLD 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재를 참조로 하여 표적 병변의 SLD에서 적어도 20% 증가를 지칭한다.
제제 및 약물 전달 관련 정의
"약학적 제제"이라는 용어는 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 하는 형태이고 제제가 투여되는 대상에게 허용할 수 없을 정도로 독성이 있는 추가 성분을 포함하지 않는 제제를 의미한다. 이러한 제제는 무균이다.
"멸균" 제제는 무균 상태이거나 모든 살아있는 미생물 및 그 포자가 없다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 이 기술 분야의 숙련자에게 용이하게 알려진 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는"이라는 어구는 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 개체와 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 나타낸다.
"안정한" 제제는 그 안의 단백질이 저장 시 물리적, 화학적 안정성 및 완전성을 본질적으로 유지하는 제제이다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술이 당업계에서 이용 가능하며 Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)에서 검토된다. 선택한 시간 동안 선택한 온도에서 안정성을 측정할 수 있다. 신속한 스크리닝을 위해 제제를 40℃에서 2주에서 1개월 동안 보관할 수 있으며 이때 안정성을 측정한다. 제제가 2℃ 내지 8℃에서 보관되는 경우, 일반적으로 제제는 30℃ 또는 40℃에서 최소 1개월 동안 및/또는 2℃ 내지 8℃에서 최소 2년 동안 안정해야 한다. 제제가 30℃에서 보관되는 경우, 일반적으로 제제는 30℃에서 최소 2년 동안 및/또는 40℃에서 최소 6개월 동안 안정해야 한다. 예를 들어, 저장 중 응집 정도는 단백질 안정성의 지표로 사용될 수 있다. 따라서, "안정한" 제제는 단백질의 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만이 제제에서 응집체로 존재하는 것일 수 있다.
"재구성된" 제제는 단백질이 전체적으로 분산되도록 동결건조된 단백질 또는 항체 제형을 희석제에 용해시켜 제조된 제제이다. 재구성된 제제는 관심 있는 단백질로 치료될 환자에 대한 투여(예를 들어, 피하 투여)에 적합하고, 본 발명의 특정 구현예에서, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한 것일 수 있다.
"등장성" 제제는 본질적으로 인간 혈액과 동일한 삼투압을 갖는 제제이다. 등장성 제제는 일반적으로 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압을 가질 것이다. "저장성"이라는 용어는 인간 혈액의 삼투압보다 낮은 삼투압을 갖는 제제를 설명한다. 이에 따라 "고장성"이라는 용어는 인간 혈액의 삼투압보다 높은 삼투압을 갖는 제제를 설명하는 데 사용된다. 등장성은 예를 들어, 증기압 또는 빙결형 삼투압계를 사용하여 측정할 수 있다.
"약학상 허용되는" 완충제 및 염은 상기 표시된 산 및 염기의 산 및 염기 부가 염 둘 모두로부터 유래된 것을 포함한다. 특정 완충액 및/또는 염에는 히스티딘, 숙시네이트 및 아세테이트가 포함된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 사용되는 투여량 및 농도에서 세포 또는 개인에 노출되는 세포에 무독성인 부형제를 지칭한다. 종종 약학적으로 허용되는 담체는 수성(aqueous) pH 완충 용액이다. 약학적으로 허용되는 담체의 예는 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류, 및 포도당, 만노오스, 또는 덱스트린을 비롯한 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올; 나트륨과 같은 염 형성 반대이온; 및/또는 Tween, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 Pluronics와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
"패키지 삽입물"은 적응증, 사용법, 용량, 투여, 금기 사항, 포장된 제품과 결합되는 기타 약물 및/또는 그러한 약물의 사용에 관한 경고에 대한 정보 등을 포함하는 상업적인 약물 패키지에 관례적으로 포함되는 지침을 나타낸다.
다른 정의
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 예를 들어, 암 또는 종양 면역인, 임상 병리 과정 동안 치료되는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변경하도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 관해 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 개인은, 암 세포의 증식 감소(또는 파괴), 질병으로 인한 증상 감소, 질병으로 고통받는 사람들의 삶의 질 증가, 질병 치료에 필요한 다른 약물의 복용량 감소, 질병 진행 지연, 및/또는 개인의 생존 연장을 포함하지만 이에 국한되지 않는 암과 관련된 하나 이상의 증상이 완화되거나 제거되면 성공적으로 "치료"된다.
본원에 사용된 "질병의 진행 지연"은 질병(암 또는 종양 면역과 같은)의 발달을 지연(defer), 방해(hinder), 느리게 하는 것(slow), 지체(retard), 안정화 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이 지연은 질병의 병력 및/또는 치료받는 개인에 따라 다양한 시간 길이가 될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분하거나 상당한 지연은 사실상 개체가 질병을 발병하지 않는다는 점에서 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전이 진행과 같은 말기 암이 지연될 수 있다.
"유효량"은 장애의 측정 가능한 개선 또는 예방에 영향을 미치는 데 필요한 최소한의 농도이다. 본원에서 유효량은 질병 상태, 연령, 성별 및 환자의 체중과 같은 인자, 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 항체의 능력에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 치료의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 큰 양이다. 예방적 사용의 경우 유익하거나 원하는 결과에는 질병의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 질병의 발달 동안 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함하여 질병의 위험 제거 또는 감소, 중증도 감소 또는 질병 발병 지연과 같은 결과가 포함된다. 치료적 사용을 위해, 유익하거나 원하는 결과에는 질병으로 인한 하나 이상의 증상 감소, 질병으로 고통받는 사람들의 삶의 질 향상, 질병 치료에 필요한 다른 약물의 복용량 감소, 표적화와 같은 다른 약물의 치료 효과 향상, 질병 진행 지연 및/또는 생존 연장과 같은 임상 결과가 포함됩니다. 암이나 종양의 경우, 약물의 유효량은 암세포의 수 감소; 종양 크기 감소; 말초 기관으로의 암세포 침윤을 억제(즉, 어느 정도 느리게 하거나 바람직하게는 중지); 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중지); 종양 성장을 어느 정도 억제; 및/또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는 것에 효과가 있을 수 있다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 유효량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효량은 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서 "유효량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 "~와 조합하여"는 다른 치료 양식에 더하여 한 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이 "~와 조합하여"는 개인에게 다른 치료 양식을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 후에 한 치료 양식을 투여하는 것을 의미한다. "~와 함께"라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "또는(or)" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
본 명세서에서 값 또는 매개변수 "약(about)"에 대한 언급은 그 값 또는 매개변수 자체에 대한 변형을 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "개체" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 인간 또는 인간이 아닌 포유동물, 예컨대 소, 말, 개, 양 또는 고양이를 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물을 의미한다. 환자는 또한 여기에서 개인 또는 대상ㅇ이다.
펩티드, 폴리펩티드 또는 항체 서열에 대한 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성" 및 "상동성"은 특정 펩티드 또는 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기 백분율로 정의되고, 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로 보존적 치환을 고려하지 않는다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2 또는 ALIGN 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다.
본원에서 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 "단리된" 핵산 분자는 그것이 생성된 환경에서 일반적으로 관련된 적어도 하나의 오염 핵산 분자로부터 확인 및 분리된 핵산 분자이다. 바람직하게는, 분리된 핵산은 생산 환경과 관련된 모든 구성요소와 관련이 없다. 본원에서 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자는 자연에서 발견되는 형태 또는 환경이 아닌 다른 형태이다. 따라서 단리된 핵산 분자는 세포에 자연적으로 존재하는 본원의 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 핵산과 구별된다.
본원에 사용된 "실질적으로 감소된" 또는 "실질적으로 다른"이라는 문구는 다음 중 하나가 되도록 두 숫자 값(일반적으로 하나는 분자와 연관되고 다른 하나는 참조/비교 분자와 연관됨) 사이의 충분히 높은 정도의 차이를 나타내어 당업자는 두 값 사이의 차이가 상기 값(예를 들어, KD 값)에 의해 측정된 생물학적 특성의 맥락 내에서 통계적 의미가 있는 것으로 간주할 것이다. 상기 2개의 값 사이의 차이는, 예를 들어,참조/비교 분자에 대한 값의 함수로서 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과 및/또는 약 50% 초과이다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한'"은 2개의 숫자 값(예를 들어, 하나는 본 발명의 항체와 연관되고 다른 하나는 참조/ 비교 항체)사이의 충분히 높은 정도의 차이를 나타내어, 따라서 당업자는 두 값 사이의 차이가 상기 값(예: Kd 값)에 의해 측정된 생물학적 특성의 맥락 내에서 생물학적 및/또는 통계적 중요성이 거의 또는 전혀 없는 것으로 간주할 수 있다. 상기 2개의 값 사이의 차이는, 예를 들어, 참조/비교 값의 함수로서 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 및/또는 약 10% 미만이다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 함께 공유적으로 연결된 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드를 지칭하며, 여기서 각각의 부분은 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드이다. 특성은 시험관내 또는 생체내 활성과 같은 생물학적 특성일 수 있다. 특성은 또한 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매 작용 등과 같은 단순한 화학적 또는 물리적 특성일 수 있다. 두 부분은 단일 펩티드 결합에 의해 직접 연결되거나 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있지만 서로 판독 프레임에 있다. 항체 융합 단백질의 예는 PD-L1 및 TGF베타에 결합할 수 있는 이중 기능 분자인 빈트라푸스 알파(bintrafusp alfa)이다.
길항제"라는 용어는 가장 넓은 의미로 사용되며, 본 명세서에 개시된 천연 폴리펩티드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제 또는 중화하는 임의의 분자를 포함한다. 유사한 방식으로, "작용제"라는 용어는 가장 넓은 의미로 사용되며 본 명세서에 개시된 천연 폴리펩티드의 생물학적 활성을 모방하는 임의의 분자를 포함한다. 적합한 작용제 또는 길항제 분자는 구체적으로 작용제 또는 길항제 항체 또는 항체 단편, 천연 폴리펩티드의 단편 또는 아미노산 서열 변이체, 펩티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 작은 유기 분자 등을 포함한다. 폴리펩티드의 작용제 또는 길항제를 확인하는 방법은 후보 작용제 또는 길항제 분자를 사용하여 폴리펩티드를 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 폴리펩티드와 일반적으로 관련된 하나 이상의 생물학적 활성에서 검출 가능한 변화를 측정한다.
용어 "TIGIT 길항제" 및 "TIGIT 활성 또는 TIGIT 발현의 길항제"는 상호교환적으로 사용되며 TIGIT 코딩 핵산의 전사 또는 번역을 감소시키거나 TIGIT 폴리펩티드 활성을 차단 또는 억제함으로써, 또는 둘다 TIGIT의 정상적인 기능을 방해하는 화합물을 의미한다. TIGIT 길항제의 예에는 안티센스 폴리뉴클레오티드, 간섭 RNA, 촉매 RNA, RNA-DNA 키메라, TIGIT-특이적 앱타머, 항-TIGIT 항체, 항-TIGIT 항체의 TIGIT-결합 단편, TIGIT-결합 작은 분자, TIGIT-결합 펩티드, 및 TIGIT에 특이적으로 결합하는 기타 폴리펩티드(하나 이상의 추가 도메인에 선택적으로 융합된 하나 이상의 TIGIT 리간드의 TIGIT-결합 단편을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 따라서 TIGIT과 TIGIT 길항제 사이의 상호작용은 TIGIT 활성 또는 발현의 감소 또는 중지를 초래한다. 일부 경우에 TIGIT 길항제가 다른 TIGIT 활성에 영향을 미치지 않으면서 하나의 TIGIT 활성을 길항할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 본원의 특정 방법에 사용하기 위한 바람직한 TIGIT 길항제는 PVR 상호 작용, PVRL3 상 호작용 또는 PVRL2 상 호작용 중 하나에 반응하여 TIGIT 활성을 길항하는 TIGIT 길항제이며, 예를 들어, 다른 TIGIT 상호 작용 중 어느 것에도 영향을 미치지 않거나 최소한으로 영향을 미친다.
도면의 설명
도 1
CD155에 대한 TIGIT의 결합을 차단하는 항-TIGIT 항체의 능력을 평가하는 경쟁 ELISA의 결과를 보여주는 그래프.
도 2
인간 TIGIT에 결합된 항-TIGIT Fab의 결정 구조 렌더링(회색), 중쇄는 검정색 및 경쇄는 밝은 회색: A. 3963H03; B. 3966C11. C. 3964A06; D. 7729G05; E. 7728B03; F. 3963H03-12.
도 3
Fab 3963H03-12의 결정 구조 렌더링은 PVR(단백질 데이터 뱅크 항목 3UDW)과 복합적인 TIGIT의 결정 구조 렌더링으로 오버레이되어 3963H03-12가 TIGIT에서 PVR의 결합 부위와 중첩됨을 보여준다. PVR의 표면은 짙은 회색으로 렌더링된다. 3963H03-12의 경쇄는 밝은 회색으로 표시되고 중쇄는 진한 회색으로 표시된다.
도 4
막대로 표시된 3963H03과 접촉하는 돌연변이된 잔기가 있는 인간 TIGIT ECD 결정 구조. 잔기는 알라닌 또는 글리신으로 돌연변이시 결합 친화도의 변화에 따라 착색되었다. (진한 회색: >3kcal/mol; 중간 회색 > 2kcal/mol; 밝은 회색 < 0.7kcal/mol).
도 5
TIGIT 돌연변이체에 대한 항-TIGIT 3963H03-12의 동역학적 결합 친화성의 요약이 제시된다. 돌연변이(ΔΔG) 시 결합 친화력의 손실로 강조된 결합 KD. 상당한 결합 에너지 손실을 유발하는 돌연변이가 손실의 크기를 나타내는 세 가지 다른 음영으로 강조 표시된 위치. KD=0.1 nM보다 강한 결합 친화도는 기기 측정 범위를 벗어나므로 <0.1로 보고되었다. NB는 바인딩이 없음을 나타낸다. 둘 이상의 실험이 수행된 경우 표준 편차가 보고되었다.
도 6
동역학 친화도 데이터로부터 변환된, TIGIT 돌연변이체에 대한 결합 친화도의 변화는 항-TIGIT 3963H03-12에 대해 표시된다. 결합 친화도 ΔG는 방정식 ΔG = ln(KD)*RT를 사용하여 KD로부터 계산되었다. 결합 친화도의 변화 ΔΔG는 돌연변이체와 부모 TIGIT 간의 결합 친화도의 차이이다. 두 변형에 대한 KD가 0.1 nM보다 강하면 ΔΔG가 계산되지 않고 ND(결정되지 않음)로 표시된다.
도 7
인간 TIGIT(a) 또는 사이노몰구스 원숭이 TIGIT(b) 세포외 도메인을 발현하는 CHO-S 세포를 사용한 세포 기반 결합 분석 결과를 보여주는 그래프. 항-TIGIT 항체를 다양한 농도에서 테스트하고 결합을 유세포 분석으로 측정했다.
도 8
기능적 TIGIT/CD155 상호작용의 차단. TIGIT/CD155 상호작용의 차단은 세포 기반 Jurkat 리포터 분석(Promega CS198801)을 사용하여 다양한 농도의 항TIGIT 또는 이소형 대조군 항체의 존재 하에 측정되었다. 서열 최적화된 3963H03-12, 부모 3963H03 및 이소형 대조군이 테스트되었다. GraphPad Prism 프로그램을 사용하여 데이터를 플롯하고 곡선 피팅 및 EC50 값 계산을 수행했다. RLU, 상대 루시퍼라제 단위.
도 9
인간 TIGIT 세포외 도메인을 발현하는 CHO-S 세포를 표적으로 사용하는 항-TIGIT 항체 3963H03 및 3963H03-12의 ADCC 활성을 보여주는 그래프.
도 10
인간 TIGIT 세포외 도메인을 발현하는 51Cr 표지된 CHO-S 세포를 표적으로 사용한 3963H03-12의 보체 의존성 세포독성(CDC)을 나타내는 그래프.
도 11
항-TIGIT 항체 A06, C11, D08, H03이 항-CD3 및 항-CD28을 사용한 T 세포 활성화 분석에서 IFNγ 생산을 향상시켰음을 보여주는 그래프.
도 12
항-TIGIT H03 항체가 항-CD3를 사용한 CD8+ T 세포 활성화 분석에서 IFNγ 생산을 증가시킴으로써 CD155 매개 CD8+ T 세포 억제를 역전시켰음을 보여주는 그래프.
도 13
인간(a) 및 사이노몰구스 원숭이(b) CD3+ T 세포에 대한 H03-12의 결합을 나타내는 그래프.
도 14
인간 전혈(a) 및 사이노몰구스 원숭이 비장 세포(b)에서 H03-12의 용량 의존적 표적 점유를 나타내는 그래프.
도 15
H03-12가 용량 의존적으로 TIGIT/CD155(a) 및 TIGIT/CD112(b) 상호작용을 차단함을 보여주는 그래프.
도 16
FRET 기반 TIGIT/CD226 차단 분석(a)의 설정 및 3963H03-12에 의한 TIGIT/CD226 상호작용의 용량 의존적 저해(b)를 보여주는 그래프.
도 17
양방향 MLR 분석에서 3963H03-12의 용량 의존적 활성을 보여주는 그래프.
도 18
일방향 MLR 알로(allo) 분석에서 3963H03-12의 용량 의존적 활성을 보여주는 그래프.
도 19
3963H03-12가 P815.hCD155 세포(a) 및 MDA-MB-231 GFP/Luc 세포(b)를 사용한 NK 세포 매개 사멸 분석에서 NK 세포 활성화를 향상시켰음을 보여주는 그래프.
도 20
CHO-S-huTIGIT 세포에 대한 muCD155 및 muCD112의 결합에 대한 3963H03-12 및 3963H03-12-muIgG2c의 차단 효능을 나타내는 그래프.
도 21
MC38 종양이 있는 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 3963H03-12-muIgG2c의 약동학적 평가.
도 22
MC38 결장암 모델(a), GL261 교모세포종 모델(b), Hepa 1-6 간세포암 모델(c) 및 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 3LL 폐암 모델(d)에서 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능을 나타내는 그래프.
도 23
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c의 용량 의존적 항종양 효능을 보여주는 그래프. 평균 및 개별 종양 부피는 중앙(median) 생존 일 외에도 각 치료 그룹에 대해 표시된다.
도 24
작동 능력(effector competent) 3963H03-12-muIgG2c가 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 MC38 모델(a) 또는 Hepa 1-6 모델(b)에서 항종양 효능을 가졌지만, 작동 널(effector null) 3963H03-12-muIgG1(D265A)는 그렇지 않다는 것을 보여주는 그래프.
도 25
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙을 사용한 조합 치료 결과를 보여주는 그래프는 중앙(median) 생존 일 외에도 각 치료 그룹에 대한 평균 및 개별 종양 부피를 비교한다.
도 26
B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 빈트라푸스 알파를 사용한 조합 치료 결과. 평균 및 개별 종양 부피는 둘 모두 단일 요법과 비교하여 조합 치료에서 향상된 항종양 효능을 보여준다. 연장된 생존은 또한 단일 요법에 비해 조합에서 관찰된다.
도 27
3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파를 조합 치료한 후 완전한 종양 퇴행을 나타낸 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에 대해 수행한 재챌린지 연구 결과. 종양 부피는 치료된 마우스와 비교하여 나이브(naive) 마우스의 것으로 표시된다.
실험 부분
하기에 제시된 작업 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 예시하기 위한 것이며 명세서 또는 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하도록 의도되지 않는다.
1. 항체의 선택 및 개선
IGIT에 대한 완전한 인간 단일클론 항체를 생성하기 위해, OmniRats(Open Monoclonal Technologies, Inc./Ligand Pharmaceutical Inc.)는 다중 사이트에서 반복 면역화 전략(RIMMS라고도 함)을 사용하여 인간 TIGIT(Sino Biological Inc, Cat. 10917-H08H)의 재조합 세포외 도메인(ECD)으로 면역화되었다. 8주에서 12주령의 쥐에게 첫 번째 주사에 대해 완전 프로인트 아주반트(Freund's Adjuvant)(Sigma-Aldrich, Cat. F5881)로 유화된 재조합 TIGIT 단백질로 6회 동안 면역화 했고, 나머지 주사에 대해서는 불완전한 프로인트 아주반트(Sigma-Aldrich, Cat. F5506)를 사용하여 격주로 6회 면역화했다. 면역원에 대하여 ELISA에 의해 혈청 면역 반응이 모니터링되었다. 간단히 말해서, 96-웰의 투명한 평평한 바닥 플레이트(Thermo Scientific, Cat. 439454)를 4°C에서 밤새 인간 TIGIT 단백질(Sino Biological Inc, Cat. 10917-H08H)로 코팅했다. 플레이트를 PBS/0.05% Tween 20으로 세척하고 3% BSA(Sigma, Cat. A3912-100G)와 함께 실온에서 2시간 동안 배양했다. 연속적으로 희석된 혈청 샘플을 플레이트에 첨가하고 실온에서 1시간 배양하였다. 그런 다음 플레이트를 1:5000 희석된 양고추냉이 퍼옥시다아제-접합 염소 항-쥐 IgG Fc 단편(Jackson ImmunoResearch, Cat. 112-036-071)과 함께 1시간 동안 배양했다. 테트라메틸 벤지딘 염산염(TMB) 기질(BioFx, Cat. TMBW-1000-01) 100ul로 색을 발색하고 2N 황산(Sigma Aldrich, Cat. 320501-500) 50ul를 첨가하여 색을 멈췄다. 450 nm에서의 흡광도는 스펙트라맥스 M5(SpectraMax M5)(Molecular Devices)를 사용하여 판독되었다.
단일 B 세포 분류는 혈청 면역 반응이 높은 면역화된 랫트(rats)의 혈액 및/또는 비장 및/또는 림프절에서 수집한 림프구에서 수행되었다. 간단히 말해서, 세포를 5분 동안 항-랫트 CD32(클론 D34-485, BD Biosciences)와 함께 배양한 다음 인간 TIGIT 단백질(R&D, 카탈로그 번호 7898-TG)과 함께 4℃에서 1시간 동안 배양했다. 그런 다음 세포를 세척하고 FITC-접합된 마우스 항-랫트 IgM(클론 MRM-47, Biolegend), PE-Cy7-접합된 마우스 항-랫트 CD45R(클론 HIS 24, eBioscience), 및 APC-접합된 마우스 항-His(클론 AD1.1.10R, R&D) 항체의 혼합물과 함께 4℃에서 30분 동안 배양했다. 단일 TIGIT+ B 세포를 BD FACS Aria III 유세포 분석기에서 4ul 용해 완충액(0.1M DTT, 40U/ml 알앤에이분해효소 저해제(Rnase inhibitor), Invitrogen, Cat# 10777-019)을 함유하는 96웰 플레이트의 각 웰로 분류했다. 플레이트를 Microseal 'F' Film(BioRad)으로 밀봉하고 -80°C에서 보관하기 전에 드라이아이스에서 즉시 동결했다.
단일 분류 B 세포로부터의 Ig V-유전자 클로닝은 Tiller et al., 2008, J Imm Methods 329에서 수정된 프로토콜로 수행되었다. 간단히 말해서, 단일 분류 B 세포의 총 RNA는 제조업체의 프로토콜에 따라 150ng 랜덤 헥사머 프라이머(pd(N)6, Applied Biosystems, P/N N808-0127) 및 50U Superscript III 역전사효소(Invitrogen, Cat# 18080-044)의 최종 양/농도를 사용하여 뉴클레아제가 없는 물(Invitrogen, Cat# AM9935)이 포함된 원래의 96웰 분류 플레이트에서 14μl/웰의 최종 부피로 역전사되었다. 프라이머(목록에 없음)는 이전 간행물(Wardemann et al, Science 2003 301:1374-1377)을 기반으로 수정되고/되거나 국제 ImMunoGeneTics 정보 시스템(http://www.imgt.org; (Lefranc et al., 2009) 및 NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/) 데이터베이스인 IMGT®로 부터 공개된 Ig 유전자 세그먼트 뉴클레오티드 서열을 검사하여 설계되었다. 인간 Igh, Igk 및 Igl V 유전자 전사물은 3.5 μl의 cDNA를 주형으로 시작하여 2회의 중첩(Igh, Igk 및 Igl) PCR에 의해 독립적으로 증폭되었다. 모든 PCR 반응은 제조사의 프로토콜에 따라 AccuPrime Taq DNA Polymerase High Fidelity 키트(Invitrogen, Cat#. 12346-094)를 사용하여 웰당 총 부피가 40μl인 96웰 플레이트에서 수행되었다. PCR의 첫 번째 라운드는 95℃에서 2분 동안 수행한 후 94℃에서 30초, 50℃에서 30초, 72℃에서 40초, 그리고 72℃에서 5분 동안 최종 배양하는 40 사이클(cycle)로 수행했다.
중첩된 두 번째 라운드 PCR은 95℃에서 2분 동안 정제되지 않은 첫 번째 라운드 PCR 산물 5㎕로 수행한 다음 94℃에서 30초, 42℃에서 30초, 72℃에서 45초 동안의 5 사이클, 94℃에서 30초, 55℃에서 30초, 72℃에서 45초, 그리고 72℃에서 5분 동안 최종 배양하는 50 사이클을 수행하였다. PCR 산물은 Ig 발현 및 기능적 스크리닝을 위해 IgG 발현 벡터에 클로닝되었다.
총 860개의 TIGIT + B 세포가 단일 세포 형광 활성화 세포 분류에 의해 분리되었다. 면역글로불린 VH 및 VL 영역은 개별 용해된 B 세포로부터 제조된 cDNA로부터 PCR 증폭되었다. 한 쌍의 VH 및 VL 영역은 388개의 B 세포 용해물로부터 얻어졌고 발현, 생화학적 특성화 및 DNA 시퀀싱을 위해 IgG 발현 벡터로 클로닝되었다.
히트(hit) 최적화 후보는 CD155가 TIGIT에 결합하는 것을 차단하는 효능과 인간 TIGIT 및 사이노몰구스 원숭이 TIGIT에 결합하는 능력을 기반으로 선택되었다. TIGIT에 대한 결합은 원래 ELISA에 의해 결정되었고 TIGIT 발현 세포에 대한 FACS에 의해 결정되었고, 나중에 Biacore에 의해 정량화되었다. 83개의 클론이 인간 및 사이노몰구스 원숭이 TIGIT(노보프로테인 카탈로그 번호 CP02) 교차 반응성 세포 결합제로서 ELISA 및 유세포 분석에 의해 확인되었다. 이 클론 중 30개가 TIGIT:CD155 상호작용을 차단했다. 4개의 후보 3963H03, 3964A06, 3965D08 및 3966C11(각각 H03, A06, D08 및 C11로 약칭)이 미리 정의된 프로필에 적합했고 궁극적으로 3963H03이 서열 최적화를 위해 선택되었습니다. 서열 최적화의 목표는 가변 영역 프레임워크의 비-생식계열 잔기를 생식계열 잔기로 대체하고 번역 후 변형 가능성이 있는 서열 모티프를 제거하여 제조 가능성을 개선하는 것이었다.
3963H03의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 다음과 같다.
중쇄:
EIQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYSVDEYAFDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQID NO:22)
경쇄:
AIRLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQID NO:23)
효모 디스플레이 AFM 및 서열 최적화
3963H03 중쇄 및 경쇄 CDR3 영역은 근소한(parsimonious) 돌연변이유발에 적용되었고 친화성 성숙 변이체를 얻기 위한 효모 디스플레이 라이브러리를 구성하는 데 사용되었다. 두 개의 라이브러리가 처음에 건설되었다: (1) 모 중쇄와 쌍을 이루는 돌연변이된 L3-CDR 경쇄 라이브러리, 및 (2) 모 경쇄와 쌍을 이루는 돌연변이된 H3-CDR 중쇄 라이브러리. L3-CDR 및 H3-CDR 라이브러리를 2 라운드 동안 FACS에 의해 개별적으로 스크리닝하여 모체 3963H03을 발현하는 효모 클론보다 더 높은 신호를 갖는 상위 5-10% 결합제를 선택했다. 돌연변이된 경쇄 및 중쇄를 선택으로부터 생성된 풀(pool)로부터 분리하고 효모로 형질전환하여 복잡성이 감소된 새로운 라이브러리를 제조하였다. 이들로부터, 짝짓기 라이브러리를 만들고 FACS에 의해 상위 1-0.1% 고친화성 결합제를 분리하기 위해 최대 3라운드 동안 스크리닝했다. BIACORE™ 친화도 분석에 의한 추가 검증을 위해 더 높은 친화도를 가진 선택되고 검증된 클론을 포유동물 발현 벡터에 서브클로닝했다. 2개의 후보, 7729G05 및 7728B03은, 피코몰 KD 범위에서 인간 및 사이노몰구스 원숭이 TIGIT에 대한 친화성을 입증했으며 추가 연구를 위해 선택되었다.
3963H03의 가변 영역 서열의 평가는 경쇄 가변 영역 프레임워크에서 2개의 비-생식선 아미노산 잔기 및 중쇄 가변 영역 프레임워크에서 2개의 비-생식선 아미노산을 확인하였다. 또한, 시간이 지남에 따라 잠재적으로 산화될 수 있는 중쇄 프레임워크 4 내의 메티오닌 잔기가 확인되었고, 경쇄 CDR3에서 탈아미드화 모티프가 확인되었다. 이러한 분석을 기반으로, 잠재적으로 문제가 있는 아미노산이 해당 위치의 생식계열 관련 아미노산으로 대체되거나 생식계열 메티오닌의 경우 생물물리학적으로 보존적인 류신 치환으로 대체되는 일련의 서열 디자인이 생성되었다. 아미노산 치환은 표 1에 나타내었다.
[표 1]
3963H03 중쇄 및 경쇄 V 영역의 아미노산 치환 변이체.
VH1.03(E1Q, I2V, M117L, 서열 넘버링) 및 VL1.02(A1D, R3Q, N92S, 서열 넘버링)로 구성된 H03-12로 명명된 서열 최적화된 변이체는, 가장 유리한 치환, CHO 세포에서 우수한 생산성, 결합 및 기능 분석에서 모 분자와 동등하거나 더 나은 활성에 기초하여 주 후보로 선정되었다.
1.1 NGS 및 SPR에 의한 변이체 확인(identification)
3963H03 관련 B 세포 서열은 NGS(Next Generation Sequencing) 기술을 통해 확장되었습니다. 간단히 말해서, 3963H03을 복제하는 데 사용된 동일한 림프절 조직에서 FACS를 사용하여 대량 분류를 통해 약 5 X 105 TIGIT-특이적 B 세포 및 형질 세포를 수집했다. 총 RNA를 분리하여 NGS 라이브러리를 생성했다. cDNA 합성 후, IGVH7-4 및 IGKV1-9(3963H03 히트(hit)와 관련됨) 유전자-특이적 프라이머를 3963H03 특이적 IgH 및 IgK B 세포 V-영역 서열의 RT-PCR 분리에 사용했다. 이들은 IgG 항체에 대한 발현 벡터로 서브클로닝되었다. 독특한 CDR 서열을 갖는 3963H03과 관련된 73개의 VH 서열(표 2)은 3963H03의 모 경쇄와 쌍을 이루고 Expi293F 세포에서 IgG로 발현되었다. 유사하게, 독특한 CDR 서열을 갖는 3963H03과 관련된 20개의 VK 서열(표 3)은 3963H03의 모 중쇄와 쌍을 이루고 Expi293F 세포에서 IgG로 발현되었다. 이들 93 IgG 및 39603H03 모체에 대한 배양 상청액을 수집하고 1:10으로 희석하고 인간 TIGIT에 대한 결합의 동역학적 오프율을 GE Healthcare Biacore 4000 기기를 사용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 다음과 같이 측정했다. 염소 항-인간 Fc 항체(Jackson Immunoresearch Laboratories # 109-005-098)를 제조업체가 설명한 절차에 따라 유리 아미노기에 대한 직접 커플링을 사용하여 BIAcore 카르복시메틸화 덱스트란 CM5 칩에 먼저 고정화했다. 그런 다음 항체가 CM5 바이오센서 칩에 포착되었다. 실행 중인 HBS-EP+ 버퍼를 사용하여 결합 측정을 수행했다. 시작 농도가 100 nM에서 10 nM인 히스-태그드(his-tagged) 인간 TIGIT의 2배 희석 시리즈를 25℃에서 30 μl/min의 유속으로 주입했다. 해리율(koff, s-1)은 간단한 1:1 랭뮤어(langmuir) 결합 모델(Biacore Evaluation Software)을 사용하여 계산되었다. 측정된 koff는 표 2 및 표 3에 나와 있으며, 새로운 변형 중에서 더 느린 koff와 더 빠른 koff를 모두 나타낸다.
1.2 중쇄 및 경쇄의 쌍가법(pairwise additivity)에 의한 고친화성 변이체 확인.
방정식 1에 수학적으로 설명된 것처럼, koff 획득 또는 손실이 쌍으로 가산될 것이라고 가정했다.
방정식 1.
방정식 1을 사용하여, 표 2 및 3의 항체의 오프율을 사용하여 다른 변이체 경쇄 또는 중쇄와 쌍을 이루는 변이체 중쇄 또는 경쇄의 활성을 예측하였다. 15개 NGS 확인된 변이체 쌍은 결합 친화도가 개선된 것으로 예측되었다. 이 15개가 표현되였고 SPR에 의해 특징지어지는 동역학적 오프율을 나타내었다. 이들 중 3개는 3963H03의 1.5배 이내인 반면 12개 변이체는 예측된 바와 같이 3963H03에 비해 2 내지 4.7배의 개선된 친화도를 가졌다(표 4). 전반적으로, 이전 전략과 함께 이 전략을 사용하면 초기 히트 3963H03에 비해 오프율이 개선된 많은 항목을 포함하여 다양한 활동으로 변이체를 식별할 수 있으며, 이 중 시퀀스는 라이브러리를 생성하기 위한 프로브로 사용되었다.
[표 2]
3963H03과 관련된 독특한 CDR을 가진 73개의 VH 서열이 NGS에 의해 확인되었다. 이들은 3963H03의 경쇄와 쌍을 이루고 koff가 측정되었다.
[표 3]
3963H03과 관련된 독특한 CDR을 가진 20개의 VK 서열이 NGS에 의해 확인되었다. 이들은 3963H03의 중쇄와 쌍을 이루고 koff가 측정되었다.
[표 4]
NGS에 의해 확인되고 더 느린 koff를 가질 것으로 예측되는 3963H03과 관련된 VH 및 VK 시퀀스의 새로운 쌍
2. 제조 및 정제
2.1 생물 생산, 정화(clarification) 및 정제
개시된 바와 같은 항체 H03-12는 CHO-K1SV 세포로부터 생산되었다.
3963H03-12 중쇄;
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYSVDEYAFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQID NO:18).
3963H03-12 경쇄;
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLSSYPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQID NO:19).
세포는 37℃에서 포도당이 보충된 독점-CHO 유가식(fed-batch) 성장 배지에서 성장했다. 배양물에 접종 후 3, 5, 7 및 10일에 독점적 사료 성분의 혼합물을 공급했다. 생물 반응기 실행의 날것 상태의 배지(crude conditioned media)는 2.2 m2 Millistak+ Pod D0HC(Millipore MD0HC10FS1) 및 1.1 m2 Millistak+ Pod X0HC(Millipore #MX0HC01FS1) 필터를 사용하여 정화한 다음 Millipore Opticap /XL3.25 μHK 필터로 최종 여과했다.
그 다음, 항체를 표준 방법을 사용하여 정제하고 0.05% Tween 20과 함께 10mM 히스티딘, 5mM 메티오닌, 8% 트레할로스, pH 5.5에서 제형화하였다.
항체는 인산염 완충액에 보관할 수 있으며 pH는 염화나트륨(NaCl)을 등장제로 하여 조정될 수 있다.
3. 생화학적 및 생물학적 특성화
3.1 비아코어(Biacore) 결합 친화도 및 특이성
인간 TIGIT 및 시노몰구스 원숭이 TIGIT에 대한 항-TIGIT 히트(hit) 후보 항체의 결합 친화도는 지이 헬스케어 비아코어 4000(GE Healthcare Biacore 4000) 기기 및 지이 헬스케어 비아코어 T200(GE Healthcare Biacore T200) 기기를 사용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 다음과 같이 측정되었다. 염소 항-인간 Fc 항체(Jackson Immunoresearch Laboratories # 109-005-098)는 제조업체가 설명하는 절차에 따라 유리 아미노기에 대한 직접 커플링을 사용하여 BIAcore 카르복시메틸화된 덱스트란 CM5 칩에 먼저 고정화되었다. 그런 다음 항체를 CM5 바이오센서 칩에 캡처하여 약 200개의 응답 단위(RU)를 달성했다. 실행 중인 HBS-EP+ 버퍼를 사용하여 결합 측정을 수행했다. 시작 농도가 100 nM에서 10 nM 사이인 2배 희석 시리즈의 His 태그드(tagged) 인간 및 사이노몰구스 원숭이(cyno) TIGIT 단백질을 25℃에서 30 μl/min의 유속으로 주입했다. 결합율(kon, M-1s-1) 및 해리율(koff, s-1)은 간단한 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델(Biacore Evaluation Software)을 사용하여 계산되었다. 평형 해리 상수(KD, M)는 koff/kon의 비율로 계산하였다. 인간 TIGIT에 대한 결합에 대한 후보 3963H03, 3963H03-12, 3964A06, 3965D08 및 3966C11의 친화도는 2.5 내지 10 nM의 범위이고 사이노(cyno) TIGIT에 대한 결합의 친화도는 0.8 내지 8.7 nM의 범위였다(표 5).
[표 5]
옴니 랫트(OmniRat)의 항-TIGIT 히트(hit) 후보에 대한 Biacore 친화도 측정
친화도 측정이 비아코어(Biacore) 기기의 감도 미만(50pM)에 있다.
표 6은 본원에 기재된 후보 항체의 CDR 서열을 나타낸다.
[표 6]
다양한 항 TIGIT 후보의 항 TIGIT CDR
표 7은 항체 H03-12와 비교하여 프레임워크 영역 서열의 편차를 보여준다. 다른 모든 프레임워크 영역 아미노산과 불변 영역은 H03-12의 아미노산에 해당한다.
[표 7]
H03-12와 비교하여, 다양한 항 TIGIT 후보의 항 TIGIT FR
전체 가변 영역 서열은 다음에 제공된다:
A06-VH
EVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTAYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYSVYDYAFDIWGQGTMVTVSS (SEQID NO:24)
A06-VL
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPTFGGGTKVEIK (SEQID NO:25)
C11-VH
EIQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTNAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYGGYDYAFDIWGQGTMVTVSS (SEQIN NO:26)
C11-VL
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPTFGGGTKLEIK (SEQIN NO:27)
H03-VH
EIQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYSVDEYAFDVWGQGTMVTVSS (SEQID NO:28)
H03-VL
AIRLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPTFGGGTKVEIK (SEQID NO:29)
D08-VH
EVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARTGYSGSYYWFDPWGQGTLVTVSS (SEQID NO:30)
D08-VL
DIRLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYLTFGQGTRLEIK (SEQID NO:31)
B03-VH
QMQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARTGGYSVDEYSFDIWGQGTTVTVSS (SEQID NO:32)
B03-VL
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQTIFRPTFGGGTKVEIK (SEQID NO:33)
G05-VH
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGFTVPEYAFDIWGQGTTVTVSS (SEQID NO:34)
G05-VL
DIRLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCGQVMRYPAFGGGTKVEIK (SEQID NO:35)
3.2 선택성(selectivity)
3963H03, 3964A06, 3965D08, 3966C11 및 유도체는 엘라이자(ELISA) EC50 분석에서 관련 패밀리 구성원 단백질 CD226 또는 관련되지 않은 단백질 PD-L1에 대해 검출 가능한 결합이 없었다.
선택성에 대한 보다 포괄적인 평가를 위해 Retrogenix Ltd.(High Peak, UK)에 의해 독점적인 고정 세포 마이크로어레이 기술을이 사용되어 주로 세포 표면 막 단백질로 구성된 5647 인간 단백질 라이브러리에 대한 표적외 결합에 대해 변이체 3963H03-12를 스크리닝했다. 라이브러리에는 CD226, CD96, PVR 및 NECTIN 1-4와 같은 TIGIT와 관련된 가장 알려진 면역글로불린 슈퍼패밀리 수용체가 포함되어 있었다. 연구는 4단계로 진행되었다; (1) 스크리닝을 위한 배경 수준 및 최적의 테스트 항체 농도를 결정하기 위한 사전 스크린, (2) 5647 단백질을 발현하는 고정된 HEK293 세포에 대한 3963H03-12 결합에 대한 1차 스크린, (3) HEK293 세포에서 추정 히트를 재발현하고 이소형 대조군과 함께 고정된 세포에 대한 3963H03-12의 결합을 테스트하여 수행된 확인/특이성 스크린, 및 (4) 살아있는 HEK293 세포에서 특이적 히트를 발현하고 3963H03-12에 대한 결합 및 유세포 분석에 의한 이소형 대조군에 대한 결합 둘 모두를 분석함으로써 추가 검증.
11개의 바인더가 매우 약함에서 강함까지의 강도 범위로 1차 스크린에서 확인되었다. 11개 모두 확인/특이성 2차 스크린에서 바인더로 확인되었다. 강력한 결합제는 3963H03-12 표적 단백질 TIGIT를 포함하였다. 11개의 1차 결합제 중 6개는 또한 대조 항체 중 하나에 의해 결합되었으며 비특이적 결합제로 분류되었다. 여기에는 1차 항체 Fc 또는 2차 항체에 직접 결합하는 Fc 감마 수용체가 포함된다. 하나의 결합제는 매우 약하고 배경에 너무 가까워서 유의미한 것으로 간주되지 않아 4개의 최종 결합제가 남았다: TIGIT(Genbank 등록 NM_173799.3), TMEM25 isoform 1(Genbank 등록 NM_032780.3), HAVCR2(Genbank 등록 BC063431.1) 및 사이클린 G 연관 키나제(GAK, Genbank 등록 BC008668). GAK는 살아있는 HEK293 세포에서 발현될 때 3963H03-12에 결합하지 않아 무효화된 세포내 단백질이다. TMEM25 이소형(isoform) 1 및 HAVCR2는 막관통 단백질이며 고정된 세포 스크린에서 3963H03-12에 대한 약한 결합제로 점수가 매겨진 다음, 이후에 벡터-단독으로 형질감염된(vector-only transfected) HEK293 세포에 결합하는 3963H03-보다 4.3배 및 3.0배 더 높은 중앙 형광으로 살아있는 형질감염된 세포에서 낮은 수준의 상호작용을 갖는 것으로 나타났다. 이소형(isotype) 대조군 항체는 TMEM25 이소형(isoform) 1 및 HAVCR2 형질감염된 HEK293 세포에 대한 결합이 3963H03-12보다 약간 낮았으며, 벡터-단독으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 이소형 대조군 결합보다 1.4배 및 1.9배 더 높은 중앙 형광으로 이는 세포내 단백질 GAK로 형질감염된 세포에 대한 결합과 유사하였다. 대조적으로, 3963H03-12는 벡터-단독으로 형질감염된 HEK293 세포에 비해 TIGIT-형질감염된 HEK293 세포에 대한 결합에 대해 130배 더 높은 중앙 형광을 입증했다.
종합하면, 이러한 결과는 3963H03-12가 TIGIT에 선택적으로 결합함을 보여준다.
3.3 엘라이자(ELISA) 기반 TIGIT:CD155 경쟁 분석
인간 CD155-Fc 키메라에 대한 비오틴화된 인간 TIGIT-Fc 키메라의 결합과 경쟁하는 항-TIGIT 항체 및 대조군 항체의 능력은 경쟁적 엘라이자(ELISA)에 의해 결정되었다. 도 1은 테스트 항체에 대한 대표적인 경쟁 곡선을 보여줍니다. 결과는 항-TIGIT 항체 3963H03, 3964A06, 3965D08, 3966C11이 0.8-1.2 nM의 IC50에서 TIGIT 및 CD155의 상호작용을 효율적으로 차단한다는 것을 입증했다.
다음 분석 프로토콜이 사용되었다:
1. 96-웰 플레이트를 50μl/웰에서 2.5μg/ml rhCD155-Fc(Sino Biologicals; Cat# 10109H02H)로 코팅하고 4℃에서 밤새 배양했다.
2. PBS, 0.05% Tween, 200μl/웰로 웰을 3회 헹구었다.
3. 실온에서 1시간 동안 PBS 내 1% BSA 200μl로 웰을 차단했다.
4. 웰을 PBS, 0.05% Tween, 200μl/웰로 3회 헹구었다.
5. 1:3 희석 시리즈(166.7 ~ 0.08 nM)에서 75 μl 테스트 또는 대조군 항체와 75 μl 1 mg/ml 인간 TIGIT-Fc-비오틴(EMD-Serono에서 비오틴화된 R&D Systems 카탈로그 번호 7898-TG)을 혼합하였고 웰을 복제하기 위해 각각 50 μl를 추가했다. 실온에서 2시간 배양했다.
6. PBS, 0.05% Tween, 200μl/웰로 웰을 3회 헹구었다.
7. 검출을 위해 스트렙타비딘-HRP 접합체(Millipore; Cat# 18-152)를 1:200 희석으로 100μl/웰을 추가했다. 그리고 실온에서 30분간 배양하였다.
8. 웰을 PBS, 0.05% Tween, 200μl/웰로 3회 헹구었다.
9. 1-Step™ Ultra TMB-엘라이자(ELISA) 기질 용액(ThermoFisher Scientific Cat# 34028), 100μl/웰을 추가하고 실온에서 1-2분 배양한다.
10. 각 웰에 100μl의 2N 황산을 추가한다.
11. 엘라이자(ELISA) 플레이트 판독기에서 450 nm 및 630 nm에서 OD를 측정하였다.
3.4 구조적 및 기능적 TIGIT 에피토프 매핑
a). 본 발명의 Fab 단편을 사용한 TIGIT의 공결정화
본 발명에서 인간 TIGIT ECD 및 항체의 다양한 Fab 단편의 복합체의 결정 구조를 결정하여 인간 TIGIT와 항체 가변 영역 사이의 상호작용 아미노산을 확인하였다. 인간 TIGIT는 E. coli 봉입체(inclusion bodies)에서 발현되었고, 다시 접혀졌고, 친화성 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제되었다. Fab 단편은 Expi293F 세포에서 히스-태그스(His-tags)로 발현되었고 표준 방법에 따라 친화성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. TIGIT 및 각 Fab 단편의 1:1 복합체를 형성하고 겔 여과 크로마토그래피에 의해 정제하여 95% 이상의 순도를 갖는 균질한 단백질 복합체를 산출하였다. 복합체를 포함하는 용액을 농축하고 고처리량 증기 확산 결정화 스크리닝의 표준 기술을 적용했다.
인간 TIGIT와 복합체를 이루는 3963H03 Fab의 결정은 0.75μl 단백질 용액( 24.57mg/mL에서, 50mM 트리스-염산(Tris-HCl) pH 7.5, 200mM 염화나트륨)을 0.5μl 저장 용액(0.2M 시트르산암모늄(ammonium citrate) pH 7.0, 20% PEG 3350) 및 0.25μl 종자 스톡을 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산법(sitting drop vapor diffusion method)을 사용하여 혼합함으로써 성장하였다. 인간 TIGIT와 복합체를 형성하는 3963H03-12 Fab의 결정은 0.5㎕ 단백질 용액(20.26mg/mL에서, 50mM 트리스-염산 pH 7.5, 200mM 염화나트륨)을 0.3㎕ 저장 용액(0.15M 시트르산나트륨, 0.1 M Bis-Tris 8.5, 22% PEG 3350) 및 0.2μl 종자 스톡을 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산법을 사용하여 혼합함으로써 성장하였다. 인간 TIGIT와 복합체를 형성하는 3964A06 Fab의 결정은 0.75㎕ 단백질 용액(18.66mg/mL에서, 50mM 트리스-염산 pH 7.5, 200mM 염화나트륨)을 0.5㎕ 저장 용액(0.2M 포름산나트륨, 20% PEG3350) 및 0.25μl 종자 스톡을 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산법을 사용하여 혼합함으로써 성장하였다. 인간 TIGIT와 복합체를 이루는 3966C11 Fab의 결정은 0.5μl 단백질 용액(27mg/mL에서, 50mM 트리스-염산 pH 7.5, 200mM 염화나트륨)을 0.5μl 저장 용액(16% PEG 4000, 5% 내지 10% 이소프로판올, 0.1 M Hepes pH 7.5)과, 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산법을 사용하여 혼합함으로써 성장하였다. 인간 TIGIT와 복합체를 형성하는 7728B03 Fab의 결정은 0.75μl 단백질 용액(22.35mg/mL에서, 50mM 트리스-염산 pH 7.5, 200mM 염화나트륨)을 0.5μl 저장 용액(25% PEG 3350, 0.1M 트리스 pH 8.5) 및 0.25μl 종자 스톡을 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산법을 사용하여 혼합함으로써 성장하였다. 인간 TIGIT와 복합체를 이루는 7729G05 Fab의 결정은 0.3μl 단백질 용액(21mg/mL에서, 50mM 트리스-염산 pH 7.5, 200mM 염화나트륨)을 0.2μl 저장 용액(0.1M 인산염/시트레이트, 40% v/v 에탄올, 5% w/v PEG 1000) 및 0.1μl 종자 스톡과 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산법을 사용하여 혼합함으로써 성장하였다.
결정을 급속 동결하고 100K의 온도에서 측정했다. X-선 회절 데이터는 극저온 조건을 사용하여 SWISS LIGHT SOURCE(SLS, Villigen, Switzerland) 또는 Deutsches Elektronen-Synchrotron(Hamburg, Germany)에서 수집되었다. 데이터는 프로그램 XDS를 사용하여 처리되었다.
복합체의 구조는 검색 모델로 인간 TIGIT(PDB ID: 3UCR) 및 Fab(사내 구조)의 구조를 사용하여 Phaser, 버전 2.5.7(McCoy, A.J. et al. J. Appl. Cryst. (2007). 40, 658-674)을 사용한 분자 대체에 의해 해결되었다. 구조는 Buster, 버전 2.11.6(Bricogne, G. et al. Buster 버전 2.11.6(2016) Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd.)을 사용하여 개선되었다. 최종 단백질 모델을 포함한 모든 모델은 COOT 버전 0.8.1(Emsley, P. & Cowtan, K. (2004). Acta Cryst. D60, 2126-2132)을 사용하여 구축되었다. 데이터 수집, 데이터 처리, 구조 개선 및 구조 품질에 관한 모든 관련 데이터는 표 8 및 표 9에서 찾을 수 있다.
[표 8]
Fab와 복합된 TIGIT에 대한 데이터 수집 및 처리 통계
1 스위스 광원(SWISS LIGHT SOURCE)(SLS, Villigen, Switzerland)
2 괄호 안의 값은 가장 높은 분해능(resolution)를 나타낸다.
3 
, 
여기서 
는 h의 i번째 측정값의 강도 값이다.
4 
, 
여기서 
는 h의 i번째 측정값의 강도 값이다.
5 독립 반사로 계산된다.
1 스위스 광원(SWISS LIGHT SOURCE)(SLS, Villigen, Switzerland)
2 Deutsches Elektronen-Synchrotron (Hamburg, Germany)
3 괄호 안의 값은 가장 높은 분해능(resolution)를 나타낸다.
4 
, 
여기서 
는 h의 i번째 측정값의 강도 값이다.
5 
, 
여기서 
는 h의 i번째 측정값의 강도 값이다.
6 독립 반사로 계산된다.
[표 9]
TIGIT1에 대한 정제 통계
1 시그마 컷오프 없이 REFMAC5에 정의된 값
2 테스트 세트는 측정된 반사의 5%를 포함한다
3 회절 성분 정밀도 지수(DPI)는 CRUICKSHANK, D.W.J. (1999) ACTA CRYST D55, 583-601의 식.27에 따라 계산되는데, 여기서 
이다.
4 기하학적 목표 값으로부터 제곱근 평균 편차
5 몰프로비티(MOLPROBITY)로 계산
1 시그마 컷오프 없이 REFMAC5에 정의된 값
2 테스트 세트는 측정된 반사의 5%를 포함한다
3 회절 성분 정밀도 지수(DPI)는 CRUICKSHANK, D.W.J. (1999) ACTA CRYST D55, 583-601의 식.27에 따라 계산되는데, 여기서 
이다.
4 기하학적 목표 값으로부터 제곱근 평균 편차
5 몰프로비티(MOLPROBITY)로 계산
TIGIT ECD와 복합체에 있는 항-TIGIT 항체 3963H03, 3963H03-12, 3966C11, 3964A06, 7729G05 및 7728B03의 Fab 형식의 구조는 각각 2.41, 2.87, 1.73, 1.6, 1.9 및 1.35 Å의 분해능으로 해결되었다. 복합체는 항원 및 항체 가변 영역의 비수소 원자에서 평균 RMSD가 0.79 Å인 도 2에 표시된 것처럼 거의 동일한 접힘을 가지고 있다. 구조는 각 Fab가 PVR 결합을 입체적으로 방해하는 TIGIT의 영역에 결합함을 보여준다. 실제로, 도 3은 TIGIT:3963H03-12 공결정 구조와 사용 가능한 TIGIT:PVR 공결정 구조(단백질 데이터 뱅크 항목 3UDW)의 오버레이(overlay)를 제공하여 PVR과 Fab의 상당한 중첩을 보여준다.
항-TIGIT Fab 복합체를 갖는 인간 TIGIT ECD의 결정 구조를 사용하여 TIGIT 상의 항-TIGIT Fab의 에피토프를 확인하였다. 접촉 잔기는 Fab의 비수소 원자의 3.8옹스트롬 이내의 비수소 원자를 갖는 TIGIT의 잔기로 정의된다. BioPython 패키지를 사용하여 최종 결정학적 좌표(coordinates)에서 거리를 측정했다. 각 결정 구조의 비대칭 단위의 모든 복합체에 존재하는 접촉은 표 9에 보고되어 있다. Fab에 의한 TIGIT의 상호 작용 표면은 여러 연속 및 불연속(즉, 비연속) 시퀀스에 의해 형성되었다: 즉, 잔기 Met23, Thr51, Ala52, Gln53, Thr55, Gln56, Asn70, Ala71, Asp72, His111, Thr112, Tyr113, Pro114, Asp115, Gly116 또는 Thr117이 표 10에 자세히 설명되어 있다. 이들 잔기는 본 발명에 기재된 항-TIGIT Fab에 의해 인식되는 예시적인 3차원 입체형태적 에피토프를 형성한다.
표 10. 각 결정 구조의 비대칭 단위의 모든 복합체에 존재하는 접촉.
인간 TIGIT와 본 발명에 기재된 항체의 항원 결합 영역 사이의 상호작용. 항체 잔기는 선형 아미노산 서열을 기준으로 번호가 매겨진다. 상응하는 사슬이 표지되어 있다(중쇄의 경우 "H", 경쇄의 경우 "L"). 여기에 표시된 TIGIT 잔기는 항체의 비수소 원자에 대해 3.8 Å 이내의 비수소 원자를 하나 이상 가지고 있다.
[표 10]
b) 돌연변이 유발
TIGIT ECD 상의 접촉 잔기에 대한 항-TIGIT 항체 결합 에너지에 대한 기여는 선택된 잔기의 알라닌 돌연변이에 의해 평가되었다. 부모 잔기가 알라닌 또는 프롤린인 위치는 글리신으로 대체되었습니다. 돌연변이 시 결합 에너지의 손실은 결합에 대한 모 잔기의 중요성을 나타낸다. 전체적으로, 알라닌 또는 글리신에 대한 점 돌연변이가 있는 11개의 인간 TIGIT 변이체가 설계되었다. 돌연변이체를 E. coli에서 발현시키고 친화성 및 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다. 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 항체 3963H03-12에 대한 결합 동역학을 특성화하였다. 결합 핫스팟 또는 결합 에너지에 가장 많이 기여하는 잔기(Wells. J.A., PNAS 93, 1?6, 1996)는 100 nM 항원에서 역치 결합 신호를 충족하지 않는 것으로 확인되었다. 또한, 야생형 및 각 돌연변이체에 대한 항체의 친화도를 결정하고 결합 에너지에 대한 각 에피토프 잔기의 기여도를 계산하는 데 사용하였다.
TIGIT ECD 구조에 돌연변이된 잔기를 막대기로 표시하고 친화도 변화에 따라 음영 처리한 것의 다이어그램을 도 4에 나타내었다. 또한, 그 결과를 하기 표 10에 정리하여 TIGIT의 11개 점 돌연변이체를 항체 결합에 대해 야생형 TIGIT 항원과 비교하였다. 항체 결합을 위해 야생형 TIGIT 항원에. SPR(Biacore)을 사용하여 운동 속도 상수(ka 및 kd)를 결정할 수 있는 운동 연구를 수행했다. 요약하면, 염소 폴리클로날 항-인간 Fc 항체를 CM5 칩에 화학적으로 커플링시켰다. 다음으로 3963H03-12 항체를 주입하고 다클론항체로 포획하였다. 완충제는 기준선 RU가 안정화될 때까지 결합되지 않은 항체를 세척하는 데 사용되었다. 다음으로 항원(야생형 또는 돌연변이 인간 TIGIT ECD)을 고정 농도로 3분 동안 주입하고 연관성을 기록했습니다. 완충액을 추가로 3분 동안 주입하고 해리를 관찰하였다. 항원을 100 nM, 50 nM, 25 nM, 12.5 nM 및 6.25 nM의 농도로 주입하였다. 각 주기 사이에 칩을 낮은 pH 완충액으로 재생하고 다음 농도의 항원을 주입하기 전에 새로운 3963H03-12를 캡처했다. 속도 상수는 카이제곱을 최소화하는 알고리즘에 의해 1:1 결합 모델에 데이터를 반복적으로 피팅하여 결정되었다. 평형 해리 상수(KD)는 운동 상수의 비율로 계산되었고 야생형 TIGIT에 대한 돌연변이체의 결합의 Gibbs 자유 에너지 변화(ΔΔGmut)는 야생형 및 돌연변이체 KD의 비율로부터 유도되었다. 항체-항원 결합의 불안정화에 따라 자유 에너지 변화가 강조된다; "**": >3 kcal/mol 불안정화(결합 핫스팟); "*": > 0.7 kcal/mol. 이 분석에 따르면 "**" 또는 "*"로 표시된 아미노산은 기능적 에피토프의 일부이다. NB는 바인딩 없음을 나타낸다. 형광 모니터링된 열 변성의 온도 중간점은 야생형 및 돌연변이 단백질에 대해 제공된다. 야생형 TIGIT 및 모든 돌연변이는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에서 단분산을 나타낸다. KD의 경우, n > 1일 때 평균과 표준 편차가 제공된다.
[표 11]
TIGIT 돌연변이체에 대한 3963H03-12 결합 친화도 분석을 통한 에피토프 매핑
Q53A, T55A, Y113A 및 P114G 점 돌연변이체의 3963H03-12에 대한 결합 부족이 실제로 항원의 전체적인 전개(unfolding)가 아니라 핫스팟 잔기의 손실 때문임을 확인하는 것이 중요했다. 돌연변이된 단백질의 구조적 온전함(integrity)은 단백질이, 수용액에서 켄치(quenche)되지만 노출된 소수성 잔기에 의해 결합될 때 형광하는 염료와 함께 배양되는 형광 모니터링된 열 전개 분석을 사용하여 확인되었다. 온도가 증가함에 따라 단백질의 열 변성은 소수성 코어 잔류물을 노출시키며 이는 염료의 형광 증가로 모니터링할 수 있다. 데이터는 곡선의 변곡점(T1/2)에서 온도를 결정하기 위해 방정식 2(Bullock, A. N. et al. 야생형 및 돌연변이 p53 코어 도메인의 열역학적 안정성. PNAS 94, 14338-14342(1997)로부터 조정됨)에 맞춰졌다.
방정식 2:
Q53A, T55A, Y113A 및 P114G의 돌연변이는 형광 모니터링된 전개의 T1/2에서 약간의 감소로 표시된 항원의 최소 불안정화를 나타냈다(표 11). 이것은 Q53, T55, Y113 및 P114가 3963H03-12에 대한 진정한 결합 핫스팟임을 확인시켜준다. 대부분의 다른 돌연변이 단백질의 구조적 무결성도 이 방법에 의해 확인되었다(표 11). 대부분의 돌연변이 단백질이 분석적 크기 배제 크로마토그래피에서 야생형과 유사하게 행동한다는 관찰은 돌연변이 항원 단백질의 고유 구조에 대한 추가 지원을 제공한다.
3.5 직접 FACS 결합 분석에 의해 측정된 EC50
세포 표면의 표적에 대한 3963H03의 용량 의존적 결합 능력은 유세포 분석에 의해 확인되었다. 이는 4.7 nM의 EC50으로 CHO-S 세포 표면에서 발현된 인간 TIGIT ECD와 3.6 nM의 EC50으로 CHO-S 세포 표면에서 발현된 사이노몰구스 원숭이 TIGIT ECD에 효율적으로 결합한다(표 12 및 도 8). 분석은 항-TIGIT 항체의 용량 의존적 결합 특성을 정성적으로 설명했다.
[표 12]
유세포 분석에 의해 측정된 인간 TIGIT ECD 또는 사이노(cyno) TIGIT ECD를 발현하는 세포에 대한 항-TIGIT 항체의 EC50 결합
3.6 TIGIT Jurkat 리포터 분석
3963H03과 이의 서열 최적화된 변이체, 3963H03-12는 제조업체가 제공한 프로토콜을 사용하여 세포 기반 TIGIT/CD155 차단 바이오어세이(Promega 카탈로그 번호 CS198801)에서 테스트되었다. 분석은 인간 CD155 및 T-세포 수용체 활성화제를 발현하는 CHO-K1 세포와 공동 배양된 IL2 프로모터에 의해 구동되는 루시페라제 리포터 유전자와 함께 재조합 인간 TIGIT를 발현하는 인간 Jurkat 세포로 구성된다. B 세포 클로닝 히트 3963H03 및 IgG1 및 카파 불변 영역으로 포맷된 이의 서열 최적화된 변이체 3963H03-12는 6.3 내지 12.5 ug/ml 범위의 유사한 EC50을 가졌다(도 8 및 표 13).
[표 13]
서열 최적화 및 친화성 성숙 항TIGIT 항체 변이체를 사용한 세포 기반 TIGIT/CD155 차단 분석
3.7 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)
항-TIGIT 3963H03 및 그의 서열 최적화된 변이체 3963H03-12의 ADCC 활성은 표준 크롬 방출 검정을 사용하여 이형접합 FcRIIIa 158V/158F 동종이형을 갖는 안정하게 형질감염된 CHO-S-hTIGIT 표적 세포 및 공여자 작동 세포를 사용하여 시험하였다. 간단히 말해서, CHO-S-hTIGIT 세포를 먼저 45분 동안 51Cr로 표지한 다음, 33 nM의 시작 농도에서 항-TIGIT 항체의 4배 연속 희석액과 함께 37℃에서 15분 동안 배양했다. 작동 세포를 1:100의 비율로 첨가하고 37℃에서 4시간 동안 배양했다. 세포를 루마플레이트 96웰 드라이플레이트(Lumaplate 96 well DryPlate)로 옮기고 밤새 건조하고 감마 계수기를 사용하여 방사능을 측정했다. 용해 퍼센트는 (카운트-스폰트(Count-Spont)/100%용해-스폰트(100% Lysis-Spont))x100의 비율로 계산되었는데, 여기서 스폰트(Spont)는 CHO-S-hTIGIT 세포 단독(항체 및 작동 세포의 부재하에)으로 계산된 방사능이고 100% 용해는 CHO-S-hTIGIT 세포를 세제로 용해하여 계산되었다. 표시된 예시 분석은 동종이형이 V/F인 3명의 공여자로부터의 작동 세포로 수행되었다. 이 예시 분석에서 테스트한 두 항체 모두 CHO-S-hTIGIT 표적 세포의 ADCC를 유도했으며, EC50 범위는 0.026 내지 0.1 nM(표 14)이고 유사한 최대 세포 용해 퍼센트는 약 20 내지 30%이다(도 9). 항-TIGIT 항체의 ADCC 활성, EC50(nM)
[표 14]
항-TIGIT 항체의 ADCC 활성, EC50(nM)
3.8. 보체 의존성 세포독성(CDC) 활성
CDC 분석의 경우, CHO-S-인간 TIGIT ECD 세포를 먼저 45분 동안 51Cr로 표지한 다음, 20,000ng/ml의 시작 농도에서 항-TIGIT 항체의 4배 연속 희석액과 함께 37℃에서 15분 동안 배양했다. 이전에 CDC 인증 정상 인간 혈청 보체를 1:10 희석으로 추가하고 37℃에서 2시간 동안 배양했다. 세포를 루마플레이트 96-웰 카운팅 플레이트(Lumaplate 96-well counting plates)로 옮기고 밤새 건조시키고 마이크로베타2(MicroBeta2) 카운터(Perkin Elmer)를 사용하여 방사능을 측정했다. 용해 퍼센트는 (카운트-스폰트(Count-Spont)/100%용해-스폰트(100%Lysis-Spont))*100의 비율로 계산되었으며, 여기서 스폰트(Spont)는 CHO-S-huTIGIT 세포 단독(항체 및 보체의 부재 하에)으로 계산된 방사능이고 100% 용해는 표지된 CHO-S-인간 TIGIT ECD 세포를 세제로 용해하여 계산되었다. 도 10은 CHO-S-인간 TIGIT ECD 표적 세포 및 3963H03-12로 수행된 분석을 나타내며, 이는 이 항체가 CDC 활성을 매개할 수 있음을 입증한다.
3.9 T 세포 활성화 분석
항-CD3 및 항-CD28 항체로 처리했을 때, 인간 PBMC의 T 세포가 활성화되었다. 길항제 항-TIGIT 항체의 공동 치료는 TIGIT 억제 신호전달을 차단할 수 있으며 결과적으로 인터페론 감마(IFNγ) 생산으로 측정된 T 세포 활성화를 잠재적으로 추가로 향상시킬 수 있다. 인간 PBMC를 항-TIGIT 항체 또는 인간 IgG1 이소형 대조군(20㎍/ml)의 존재 하에 0.5ng/ml 항-CD3 OKT3 및 20ng/ml 항-CD28로 48시간 동안 자극하였다. 배양 상청액의 인터페론 감마(IFN-γ)를 엘라이자(ELISA)로 측정하였다. 4명의 다른 공여자(1003, 1579, 1059, 1558)의 PBMC를 테스트했다. 항-TIGIT 항체(A06, C11, D08, H03)는 도 11에 나타낸 바와 같이 인터페론 감마(IFNγ) 생산을 향상시켰다. 항-TIGIT H03은 A06, C11 및 D08보다 일관되게 인터페론 감마(IFNγ) 생산을 향상시키는 것으로 나타났다.
3.10 CD8+ T 세포 길항 검정
TIGIT에 대한 CD155의 결합은 CD8+ T 세포로의 억제 신호전달을 촉발하고 길항적인 항-TIGIT 항체와의 공동 치료는 TIGIT/CD155 상호작용을 차단할 수 있고 결과적으로 인터페론 감마(IFNγ) 생산에 의해 측정된 T 세포 활성화를 향상시킬 수 있다. 96-웰 세포 배양 플레이트는 항-CD3(OKT3, 2μg/ml) 및 재조합 CD155-Fc(2μg/ml)로 공동 코팅되었다. 새로 단리된 인간 CD8+T 세포를 첨가하고 10㎍/ml 가용성 항-TIGIT 항체 또는 인간 IgG1 이소형 대조군의 존재하에 4일 동안 배양하였다. 상청액에서 인터페론 감마(IFNγ) 생산을 엘라이자(ELISA)로 측정하였다. 항-TIGIT 3963H03은 CD155-매개 T 세포 억제를 역전시켰고 그 결과 도 12에 나타난 바와 같이 인터페론 감마(IFNγ) 생산을 증가시켰다.
3.11 1차(Primary) 세포 결합 분석
인간 및 사이노몰구스 원숭이 1차 T 세포의 표면 상에 발현된 TIGIT에 결합하는 3963H03-12의 능력이 유세포 분석에 의해 결정되었다. 인간 또는 사이노 PBMC를 3963H03-12의 연속 희석액(1:3)과 함께 배양하고 CD3+ T 세포에 대한 항-TIGIT 항체의 결합을 항-hIgG APC(1:1000)로 검출했다. 유세포 분석은 비디-칼리버(BD-Calibur)를 사용하여 수행되었다. CD3+ T 세포를 차단하고 모 집단의 중앙 형광 강도(MFI) 및 퍼센트 APC 염색을 결정했다. 3963H03-12는 도 13과 같이 각각 85.2 ± 28.8 ng/mL(0.6 ± 0.2 nM) 및 132.2 ± 29.2 ng/mL(0.8 ± 0.2 nM)의 EC50으로 용량 의존적 방식으로 1차로 인간 및 시노몰구스 원숭이 T 세포에 결합되었다.
3.12 목표 점유(TO) 분석
CD3+ T 세포에 대한 항-TIGIT 3963H03-12의 표적 점유율은 인간 전혈 및 사이노몰구스 원숭이 비장 세포를 사용하는 유세포 분석을 통해 측정되었습니다. 항-TIGIT의 연속 희석액을 인간 또는 시노몰구스 원숭이 샘플과 함께 1시간 동안 배양하고, CD3+ 1차 T 세포 상의 비어 있는 TIGIT를 비오틴화된 항-TIGIT(3963H03-12)를 사용한 유세포 분석에 의해 측정했다. CD3+ 세포에 게이트된(gated) 비디-칼리버(BD-Calibur)를 사용하여 유세포 분석을 수행했고 다음과 같이 분석했다. 목표 점유 비율(TO %)은 TO(%)=(1-(Dt-Ct)/(D0-C0))*100 공식을 사용하여 계산되었다. 여기서 Dt = TIGIT 염색의 백분율, Ct = 특정 농도의 항-TIGIT에서의 이소형 대조군 염색의 백분율, D0 = TIGIT 염색의 백분율, C0 = 항-TIGIT 부재 시 이소형 대조군 염색의 백분율이다. 3963H03-12는 인간(도 14A) 및 시노몰구스 원숭이(도 14b) T 세포 모두에서 표적을 효율적으로 포화시키는 것으로 나타났다. 9명의 인간 공여자의 평균 EC50은 239.8 ± 168.04 ng/mL(1.6 ± 1.1 nM)이었고 6명의 사이노 공여자의 EC50은 92.7 ± 21.6 ng/mL(0.6 ± 0.1 nM)이었다.
3.13 세포 기반 TIGIT/CD155 및 TIGIT/CD112 차단 분석
TIGIT와 리간드 CD155 및 CD112의 상호작용을 차단하는 항-TIGIT 3963H03-12의 능력을 평가하기 위해, 인간 TIGIT를 안정적으로 발현하는 CHO-S 조작된 세포(CHO-S-hTIGIT 세포주 #4-60)를 사용하여 차단 분석이 수행되었다. CHO-S-인간 TIGIT 세포를, 비오틴화된 인간 CD112-Fc 또는 인간 CD155-Fc(2㎍/mL 최종 농도)를 첨가하기 전에 3963H03-12의 연속 희석액(1:3)과 함께 배양하였다. CD155/TIGIT 또는 CD112/TIGIT의 상호작용은 스트렙트아비딘(streptavidin)-APC(1:1000)에 의해 검출되었다. 3963H03-12는 165.0 ± 39.7 ng/mL(1.1 ± 0.3 nM) 및 410.6 ± 315.5 ng/mL(2.8 ± 2.1 nM)의 IC50으로 TIGIT와 CD155(도 15a) 및 CD112(도 15b)의 상호작용을 용량 의존적으로 각각 차단했다.
3.14 세포 기반 TIGIT/CD226 차단 분석
세포 표면에 발현된 TIGIT 수용체는 CD226과 상호작용하고 CD226 자극 기능에 중요한 CD226 동종이량체를 파괴한다. 3963H03-12로 차단하면 CD226 및 TIGIT 상호 작용이 감소하고 잠재적으로 CD226에 의한 공동 자극 신호가 증가한다. FRET 분석은 TIGIT와 CD226 사이의 상호작용과 이 상호작용에 대한 3963H03-12의 효과를 측정하도록 설계되었다(도 16a). CHO-CD226 세포는 리포펙타민(Lipofectamine) 3000(Invitrogen, L3000-015)을 사용하여 CD226/SNAP 태그 플라스미드로 CHO 세포를 형질감염시킨 후 250㎍/ml의 하이그로마이신 B(Invitrogen, 10)를 사용하여 안정적으로 발현하는 CD226 세포를 선택하여 생성했다. 흰색 96웰 플레이트(Greiner Bio-One, 655083)에 접종된 CHO-CD226 세포를 리포펙타민(Lipofectamine) 3000을 사용하여 0.1μg/웰 TIGIT/HA 태그 플라스미드로 형질감염시키고 10, 1 및 0.1 μg/ml 농도에서 24시간 동안 3963H03-12 또는 이소형 대조군 Ab와 함께 배양했다. 그 후 세포를 태그-라이트(Tag-lite) 표지 배지(Cisbio, 7SEC30K)로 세척한 다음, 1μM SNAP-Red 수용체(Cisbio, SSNPREDE)로 37℃-5% CO2 인큐베이터에서 1시간 동안 염색했다. 다음으로, 세포를 3회 세척하고 1.6 nM 항-HA-TB 크립테이트 공여자(Cisbio, 610HATTA)와 함께 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 프렛(FRET) 신호는 인비전 플레이트 리더(Envision Plate Reader)(Perkin Elmer, Xcite Multilabel Reader)를 사용하여 320 nm 및 60 μs 지연에서 여기 후 150 μs 동안 665 nm 및 615 nm에서 기록되었다. 프렛(FRET) 강도는 (TIGIT-형질감염 세포로부터 방출 665 nm/방출 615 nm) - (모의 형질감염 세포로부터 방출 665 nm/방출 615 nm)로 계산되었다. 이소형 대조군에 대해 정규화된 FRET의 백분율은 (항-TIGIT Ab로 차단된 TIGIT-형질감염된 Cho.CD226 세포에 대한 FRET 강도)/(이소형 대조군 Ab로 차단된 TIGIT-형질감염된 Cho.CD226 세포에 대한 FRET 강도)*100으로 계산되었다. 3963H03-12에 의한 TIGIT 및 CD226 상호작용을 측정하는 FRET 신호 억제의 정량화는 3963H03-12가 TIGIT/CD226 상호작용을 차단함을 입증하였다(도 16b).
3.15 동종 양방향 MLR(혼합 림프구 반응) 분석
두 개의 관련 없는 공여자의 PBMC를 사용한 양방향 MLR 분석에서, 반응자(작동(effector) T) 세포는 두 공여자 모두에서 반응자 세포와 자극자(표적) 세포 사이의 주요 조직적합성 항원(MHC 클래스 I 및 II) 차이에 대한 반응으로 활성화 및 증식을 겪는다. 기능적 길항제 체크포인트 억제제(CPI) 항체와의 공동 치료는 인터페론 감마(IFNγ) 생산으로 측정된 T 세포 활성화를 더욱 강화한다. 2명의 다른 인간 공여자의 PBMC를 1:1 비율로 공동 배양하고 3963H03-12의 연속 희석액 또는 이소형 대조군으로 2일 동안 처리했다. 면역 세포 활성화는 상청액에서 인터페론 감마(IFNγ)를 측정하여 평가되었다. 7개의 다른 공여자 쌍을 사용한 7개의 분석 결과를 1로 설정된 1 ng/mL에서 이소형 대조군에 대한 배수 전하로 함께 표시했다. 3963H03-12는 158.9 ± 185.0 ng/mL(1.1 ± 1.2 nM)의 EC50으로 인터페론 감마(IFN-γ) 생산을 용량 의존적으로 향상시켰다(도 17).
3.16 동종 단방향 MLR(혼합 림프구 반응) 분석
두 명의 관련 없는 공여자의 세포를 사용한 단방향 MLR 분석에서, 반응자(작동(effector) T) 세포는 반응자 세포와 자극자(표적) 세포 간의 주요 조직적합성 항원(MHC 클래스 I 및 II) 차이에 대한 반응으로 활성화 및 증식을 겪는다. 기능적 길항제 체크포인트 억제제(CPI) 항체와의 공동 치료는 인터페론 감마(IFNγ) 생산으로 측정된 T 세포 활성화를 더욱 강화한다. 조사된 MDA-MB-231 종양 세포는 동종 반응성 T 세포 확장을 유도하기 위해 IL-2(R&D Systems, IL-010)를 사용하여 7일 동안 인간 공여자의 PBMC와 공동 배양되었다. 그런 다음 이러한 세포(작동(effector) 세포)를 수확하고 새로 조사된 MDA-MB-231 세포(표적 세포)와 2:1 E:T 비율로 공동 배양하고 항-TIGIT 및/또는 항-PD- L1(아벨루맙) 항체로 공동 처리하였다. T 세포 활성화는 상청액에서 인터페론 감마(IFN-γ)를 측정하여 평가되었다. 공동 배양된 세포를 3963H03-12의 연속 희석액 또는 이소형 대조군으로 처리하였다. 2개의 분석 결과를 1 ng/mL에서 이소형 대조군에 대한 배수 전하로 함께 플롯팅했으며, 이는 1로 설정되었다. 3963H03-12는 136.9 ± 114.6 ng/mL(0.9 ± 0.8 nM)의 EC50으로 용량 의존적으로 동종 항원 특이적 T 세포의 활성화를 향상시켰다(도 18). 조합 연구의 경우, 공동 배양된 세포를 10 ㎍/mL의 이소형 대조군 또는 H03-12와 조합된 일련의 아벨루맙 희석액으로 처리했다. H03-12와 아벨루맙의 조합은 인터페론 감마(IFNγ) 생산을 더욱 향상시켰다(도 19b).
3.17 NK 세포 사멸 분석
TIGIT/CD155 상호작용을 차단함으로써 NK 매개 종양 세포 사멸을 향상시키는 3963H03-12의 능력은 인간 CD155를 발현하도록 변형된 P815 세포주를 사용하여 입증되었다. NK 세포는 10㎍/mL의 3963H03-12 또는 IgG1 이소형 대조군 항체의 존재 하에 P815.hCD155 세포와 공동 배양되었다. 종양 세포 사멸은 4.5시간 동안 인큐사이트(IncuCyte) 시스템을 사용하여 녹색 신호(카스파아제(Caspase)-3/7)를 측정하여 모니터링했다. 세포 사멸은 4개의 필드에서 모니터링되었으며, IgG1 대조군 처리 및 항-TIGIT 항체 처리 간의 양방향 아노바(ANOVA) 비교에 대한 p 값은: p<0.00005(****)이다. 3963H03-12는 이소형 대조군과 비교하여 종양 세포 사멸을 2배까지 증가시켰다(도 19a). NK 매개 종양 세포 사멸을 향상시키는 항TIGIT, H03-12의 능력은 GFP-리포터를 발현하는 유방암 MDA-MB-231 세포주를 사용하여 추가로 입증되었다. NK 세포를 10㎍/mL의 항-TIGIT H03-12 또는 IgG1 대조군 항체의 존재 하에 MDA-MB-231 GFP/Luc 세포와 공동 배양하였다. 인큐사이트(IncuCyte) 시스템을 사용하여 GFP 신호를 측정하여 종양 세포 사멸을 모니터링했다. 각 시점의 GFP 신호는 0 시점으로 정규화되었다. 세포 사멸은 4가지 분야에서 모니터링되었는데, IgG1 대조군과 항-TIGIT H03-12 항체 간의 양방향 아노바(ANOVA) 비교를 위한 P 값은: p<0.00005(****), p<0.005(**)이다. 항-TIGIT H03-12에 의한 NK-매개 종양 세포 사멸의 유의미한 증가가 2.5 내지 12.5시간에서 검출되었다(도 19b).
4. 생체 내 활동
4.1 CHO-s-huTIGIT 세포에 대한 마우스 CD155(muCD155) 및 마우스 CD112(muCD112)의 결합에 대한 3963H03-12 및 3963H03-12-muIgG2c의 차단 분석
3963H03-12의 생체 내 효능을 평가하기 위해 쥐 면역글로불린(3963H03-12-muIgG2c)을 포함하는 3963H03-12 버전이 개발되었다.
TIGIT와 리간드 muCD155 및 muCD112의 상호작용을 차단하는 3963H03-12-muIgG2c 및 3963H03-12의 능력은 인간 TIGIT(CHO-S-hTIGIT 세포주)를 안정적으로 발현하는 CHO-S 조작 세포를 사용한 유세포 분석 기반 결합 분석으로 평가되었다. 3963H03-12-muIgG2c 및 3963H03-12와의 사전 인큐베이션은, 그러나 이소형 대조군은 제외되는데, CHO-hTIGIT 세포에 대한 muCD155-Fc의 결합을 감소시켰다. 3963H03-12-muIgG2c 및 3963H03-12는 각각 290.7 ng/mL(1.994 nM) 및 499.3 ng/mL(3.450 nM)의 IC50으로 TIGIT와 muCD155의 상호작용을 용량 의존적으로 차단했다(도 22). 3963H03-12-muIgG2c 및 3963H03-12는 또한 각각 1189ng/mL(8.155nM) 및 1678ng/mL(11.593nM)의 IC50으로 TIGIT와 muCD112의 상호작용을 용량 의존적으로 차단했다(도 20).
4.2 MC38 종양이 있는 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 3963H03-12-muIgG2c의 약동학적(Pharmacokinetic, PK) 평가
3963H03-12-muIgG2c의 PK는 Biocytogen에 의해 개발된 MC38 종양-보유 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 측정되었다. 이 모델에서, 마우스 TIGIT는 EGE(Extreme Genome Editing)를 통해 인간 TIGIT로 대체되었다. 단일 복강내(ip) 투여 후, 3963H03-12-muIgG2c 피크 혈장 농도는 모든 용량 그룹에서 24시간에 측정되었다. Cmax 후, 3개의 용량 그룹에서 상이한 PK 프로파일이 관찰되었다. 고용량 그룹에서는 느린 단상 제거가 관찰된 반면, 저용량 그룹에서는 빠른 단상 제거가 관찰되었다. 중간 용량 그룹에서 2상 제거가 관찰되었으며, 최대 168시간까지 농도가 천천히 감소한 후 마지막 정량 가능한 시점(336시간)까지 더 빠르게 감소했습니다. PK 프로파일에 따라, 계산된 최종 반감기는 저용량 및 중간 용량 그룹에 대해 유사했고 고용량 그룹에 대해서는 더 길었다. AUC 0-∞는 AUC 0-∞ 비율 값이 1.0:26.8:334 대 실제 투여 비율 1:10:100인 상태에서 0.25에서 25 mg/kg으로 비례적으로 투여량보다 더 높게 증가했다. 증가는 대략 2.5에서 25 mg/kg으로 용량 비례적이었고, 여기서 AUC 0-∞ 비율은 1.0:15.0 대 실제 용량 비율 1:10이었다(도 21).
4.3 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 MC38, GL261, Hepa 1-6 및 3LL 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능
3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능을 B-hTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스(C57BL/6 배경)에서 평가했다. 10주령의 암컷 B-huTIGIT 녹인 마우스는 바이오사이토젠(Biocytogen)에서 제공했다. 결장암 세포주 MC38, 다형성 교모세포종(GBM) 세포주 GL261, 간세포 암종(HCC) 세포주 Hepa 1-6 및 폐암 세포주 3LL을 우측 상부 옆구리에 피하 접종하였다. 접종된 세포의 양은 각각 1x10e6, 5x10e6, 2x10e6 및 5x10e6이었다.
3963H03-12-muIgG2c 및 항-HEL-muIgG2c는 종양 크기가 50-100 mm3에 도달했을 때 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인 마우스에 복강내 주사를 통해 0, 7, 14일에 25 mg/kg으로 투여되었다. 종양 크기는 캘리퍼스를 사용하여 3차원으로 주 2회 측정하고, 부피는 너비*길이*높이*0.5236 공식을 사용하여 mm3로 표시했다. % TGI는 다음 공식으로 정의된다. TGI(%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)] ×100; Ti는 주어진 날의 치료군의 평균 종양 부피, T0는 치료 첫날의 치료군의 평균 종양 부피, Vi는 Ti와 같은 날 비히클 대조군의 평균 종양 부피, V0는 치료 첫날의 비히클 그룹의 평균 종양 부피이다. 유의성 분석을 위해 양방향 아노바(ANOVA)를 수행했다.
결과를 도 22에 나타내었다. 항-HEL 이소형 대조군(계란 리소자임에 결합)과 비교하여, 3963H03-12-muIgG2c의 TGI는 MC38 결장암에서 63.5%(p<0.0001), GL261 GBM에서 85.3%(p<0.0001), Hepa 1-6 간암에서 85.7%(p<0.0001) 및 3LL 폐암에서 41.5%(p=0.0034)이었다. 종합하면, 이러한 데이터는 3963H03-12-muIgG2c가 다중 종양 모델에서 항종양 효능을 보여 광범위한 적응증에서 항종양 효과를 나타냄을 시사한다.
4.4 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c의 용량 의존적 항종양 효능
B-huTIGIT 녹-인 마우스를 사용하여 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능을 평가하였다. 최상의 치료 용량을 최적화하기 위해, 3963H03-12-muIgG2c를 MC38 종양-보유 B-huTIGIT 녹-인 마우스에 복강내(ip) 주사를 통해 0, 7, 14일에 25, 5, 1 또는 0.2 mg/kg으로 투여했다. 종양 접종 및 종양 크기 측정 방법은 섹션 4.3에 설명된 것과 동일하다.
항-HEL 이소형 대조군과 비교하여, 25 mg/kg, 5 mg/kg 및 1 mg/kg에서 3963H03-12-muIgG2c는 상당한 종양 성장 억제를 유도했고(TGI = 각각 63.5%, 41% 및 42.3%, 및 세 그룹 각각에 대해 P < 0.0001, 30일), 이소형 대조군(31.5일)에 비해 중앙(median) 생존(각각 42일, 37일 및 38.5일)을 연장시켰다. 반대로, 0.2 mg/kg의 3963H03-12-muIgG2c는 이소형 대조군에 비해 유의한 종양 성장 억제(TGI = 17.6%, P > 0.05, 30일)를 나타내지 않았다(도 23).
5 mg/kg에서 3963H03-12-muIgG2c로 처리된 마우스와 1 mg/kg으로 처리된 마우스 사이에 종양 부피에 유의한 차이가 없었지만(P > 0.05, 30일), 3963H03-12-muIgG2c의 0.2 mg/kg 용량에 비해 5 mg/kg 및 1 mg/kg 용량 모두에서 종양 부피가 유의하게 감소했다(각각 P = 0.0075 및 P = 0.0039, 30일). 또한 5 mg/kg 또는 1 mg/kg 용량에 비해 25 mg/kg의 3963H03-12-muIgG2c에서 종양 부피의 상당한 감소가 있었습니다(30일, 각각 P = 0.0118 및 P = 0.0211). 종합하면, 이들 데이터는 3963H03-12-muIgG2c가 이 종양 모델에서 용량 의존적 항종양 효능을 가졌음을 시사한다.
4.5 3963H03-12의 항종양 작동(effector)에 대한 항체 Fc 매개 작동(effector) 기능의 기여
3963H03-12-muIgG2c 및 3963H03-12-muIgG1(D265A)의 항종양 활성을 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스에서 MC38 및 Hepa 1-6 종양 보유 마우스에서 비교하였다. 10주령의 암컷 B-huTIGIT 녹-인 마우스는 바이오사이토젠(Biocytogen)에서 제공했다. 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 종양 발달을 위해 0.1mL의 PBS 중 MC38 종양 세포(1 x 10e6) 또는 0.1mL의 PBS 중 Hepa 1-6 종양 세포(5 x 10e6)를 피하 접종했다. 평균 종양 부피가 약 50 mm3에 도달했을 때 종양 부피를 기반으로 하는 계층화된 무작위화를 사용하여 마우스를 치료 그룹에 할당했다. 각 그룹에 10마리의 마우스가 있었다. 마우스가 항-HELmuIgG2c(25 mg/kg) 또는 3963H03-12-muIgG2c(25 mg/kg) 또는 3963H03-12-muIgG1(D265A)(25 mg/kg)으로 처리되어 0, 7, 14일에 복강내(ip) 주사를 통해 제공되었다. 종양 크기 측정 및 데이터 분석 프로토콜은 섹션 4.3에 설명된 것과 동일하다.
3963H03-12의 항종양 효능에서 항체 Fc 매개 작동(effector) 기능의 역할을 평가하기 위해, MC38 및 Hepa 1-6 종양 보유 마우스를 작동 컴피턴트(effector competent) 3963H03-12-muIgG2c 또는 작동 널(effector null) 3963H03-12-muIgG1(D265A)로 처리했다. 3963H03-12-muIgG1(D265A)의 면역 작동 기능은 FcγR 활성화 및 Fc 매개 독성을 감소시키기 위해 폐지되었다. 3963H03-12-muIgG1(D265A)은 3963H03-12-muIgG2c의 많은 기능적 특성을 공유하지만 '작동-침묵(effector-silent)' 버전이며 세포독성 작동 기능을 유도할 수 없다. 작동 컴피턴트 3963H03-12-muIgG2c 처리는 MC38 및 Hepa 1-6 모델 모두에서 유의한 종양 억제를 초래했다(각각 TGI= 46.82%, P < 0.0001, 24일; 및 TGI = 106.45%, P = 0.0087, 30일). 이소형 대조군과 비교하여, 작동 널(effector null) 3963H03-12-muIgG1(D265A)(각각 TGI = -4.88% 및 TGI=-33.07%)의 항종양 효능은 이펙터 컴피턴트(각각 P < 0.0001, 24일 및 p=0.0002, 30일) 보다 현저히 낮았고, 이소형 대조군에 비해 유의하게 향상되지 않았다(도 24). 이러한 결과는 Fc-매개 면역 작동 기능이 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능에서 중요한 역할을 한다는 것을 입증하였다.
4.6. B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙의 조합 치료
아벨루맙과 조합된 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능은 또한 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인 마우스에서 평가되었다. 항-HEL + 항-PD-L1 이소형 대조군과 비교하여, 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙 단일요법은 모두 유의한 종양 성장 억제를 유도하였고(TGI = 각각 75.3% 및 56.7%, 이소형 대조군에 비해 각 그룹에 대해 P < 0.0001, 27일), 그리고 이소형 대조군(30일)에 비해 중앙 생존(각각 41 및 40.5)을 연장시켰다(도 25). 종양 성장 억제는 3963H03-12-muIgG2c(P = 0.0028, 27일) 및 아벨루맙(P < 0.00701, 27일) 단일요법에 비해 3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙(TGI = 90.5%)의 조합으로 더욱 향상되었다. 3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙의 조합은 또한 중앙 생존(55일)을 연장하였다(도 25).
4.6 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 M7824를 사용한 조합 치료
빈트라푸스 알파(M7824)와 조합된 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능도 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인 마우스에서 평가되었다. 항-HEL + 비활성 항-PD-L1 이소형 대조군과 비교하여, 3963H03-12-muIgG2c 및 M7824 단일요법은 모두 상당한 종양 성장 억제를 유도하였고(TGI = 각각 75.3% 및 63.3%, 이소형 대조군에 비해 각 그룹에 대해 P < 0.0001, 27일), 이소형 대조군(30일)에 비해 중앙 생존(각각 41일 및 42.5일)을 연장시켰다(도 26). 종양 성장 억제는 3963H03-12-muIgG2c와 M7824(TGI = 96.6%)의 조합으로 3963H03-12-muIgG2c(P = 0.0011, 27일) 및 M7824(P < 0.0001, 27일) 단일요법에 비해 더욱 향상되었다. 3963H03-12-IgG2c와 M7824의 조합은 또한 중앙 생존(55일)을 연장하였다(도 26).
4.7 재도전(Re-challenge) 연구
그런 다음 3963H03-12 muIgG2c 및 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파 병용 요법 후 최소 3개월 동안 완전한 종양 퇴행을 나타낸 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인 마우스에 대해 재시험 처리 연구를 수행했다. 여러 연구(각각 n=2, n=4)에서 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파 병용 요법 후 '치료'된 마우스는 초기 주사의 반대쪽에서 MC38 종양 세포로 재도전되었다. 이들 마우스 중 어느 것도 적어도 36일 동안 종양이 발병하지 않은 반면(각각 0/2 또는 0/4 마우스, 0%), MC38 세포를 주사한 나이브(naive) B-huTIGIT 녹-인 마우스(n=10)에서는 모두 종양이 발병했다(10/10, 100%)(도 27 참조). 이러한 결과는 3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파 조합 치료가 B-huTIGIT 녹-인 마우스에서 종양 항원 특이적 장기 보호 면역을 부여했음을 시사했다.
4.5 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙의 조합 치료
아벨루맙과 조합된 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능은 또한 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인 마우스에서 평가되었다. 항-HEL + 비활성 항-PD-L1 이소형 대조군과 비교하여, 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙 단일요법은 모두 유의한 종양 성장 억제를 유도하였고(TGI = 각각 75.3% 및 56.7%, 이소형 대조군에 비해 각 그룹에 대해 P < 0.0001, 27일), 그리고 이소형 대조군(30일)에 비해 중앙 생존(각각 41 및 40.5)을 연장시켰다(도 26). 종양 성장 억제는 3963H03-12-muIgG2c(P = 0.0028, 27일) 및 아벨루맙(P < 0.00701, 27일) 단일요법에 비해 3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙(TGI = 90.5%)의 조합으로 더욱 향상되었다. 3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙의 조합은 또한 중앙 생존(55일)을 연장하였다(도 25).
4.6 B-huTIGIT 녹-인(knock-in) 마우스의 MC38 종양 모델에서 3963H03-12-muIgG2c 및 M7824를 사용한 조합 치료
빈트라푸스 알파(M7824)와 조합된 3963H03-12-muIgG2c의 항종양 효능도 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인 마우스에서 평가되었다. 항-HEL + 비활성 항-PD-L1 이소형 대조군과 비교하여, 3963H03-12-muIgG2c 및 M7824 단일요법은 모두 상당한 종양 성장 억제를 유도하였고(TGI = 각각 75.3% 및 63.3%, 이소형 대조군에 비해 각 그룹에 대해 P < 0.0001, 27일), 이소형 대조군(30일)에 비해 중앙 생존(각각 41일 및 42.5일)을 연장시켰다(도 26). 종양 성장 억제는 3963H03-12-muIgG2c와 M7824(TGI = 96.6%)의 조합으로 3963H03-12-muIgG2c(P = 0.0011, 27일) 및 M7824(P < 0.0001, 27일) 단일요법에 비해 더욱 향상되었다. 3963H03-12-IgG2c와 M7824의 조합은 또한 중앙 생존(55일)을 연장하였다(도 26).
4.7 재도전(Re-challenge) 연구
그런 다음 3963H03-12 muIgG2c 및 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파 병용 요법 후 최소 3개월 동안 완전한 종양 퇴행을 나타낸 MC38 종양 보유 B-huTIGIT 녹-인 마우스에 대해 재시험 처리 연구를 수행했다. 3963H03-12-muIgG2c 및 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파 병용 요법(각각 n=2, 1) 후 '치료'된 마우스는 초기 주사의 반대쪽에서 MC38 종양 세포로 재도전되었다. 이들 마우스 중 어느 것도 적어도 36일 동안 종양이 발병하지 않은 반면(각각 0/2 또는 0/4 마우스, 0%), MC38 세포를 주사한 나이브(naive) B-huTIGIT 녹-인 마우스(n=10)에서는 모두 종양이 발병했다(10 /10, 100%)(도 27 참조). 이러한 결과는 3963H03-12-muIgG2c와 아벨루맙 또는 빈트라푸스 알파 조합 치료가 B-huTIGIT 녹-인 마우스에서 종양 항원 특이적 보호 면역을 부여했음을 시사했다.
서열 목록
SEQUENCE LISTING
<110> Darvish, Daniel
<120> GNE AS A THERAPEUTIC AGENT
<130> H002
<140> US 16/574,644
<141> 2019-09-18
<150> US 62/732,931
<151> 2018-09-18
<160> 19
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3838
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (2301)..(2303)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (2310)..(2312)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 1
ccgcctaatg agcgggcttt tttttggctt gttgtccaca accgttaaac cttaaaagct 60
ttaaaagcct tatatattct tttttttctt ataaaactta aaaccttaga ggctatttaa 120
gttgctgatt tatattaatt ttattgttca aacatgagag cttagtacgt gaaacatgag 180
agcttagtac gttagccatg agagcttagt acgttagcca tgagggttta gttcgttaaa 240
catgagagct tagtacgtta aacatgagag cttagtacgt actatcaaca ggttgaactg 300
ctgatccacg ttgtggtaga attggtaaag agagtcgtgt aaaatatcga gttcgcacat 360
cttgttgtct gattattgat ttttggcgaa accatttgat catatgacaa gatgtgtatc 420
taccttaact taatgatttt gataaaaatc attaggtacc ccggctctag ttattaatag 480
taatcaatta cggggtcatt agttcatagc ccatatatgg agttccgcgt tacataactt 540
acggtaaatg gcccgcctgg ctgaccgccc aacgaccccc gcccattgac gtcaataatg 600
acgtatgttc ccatagtaac gccaataggg actttccatt gacgtcaatg ggtggagtat 660
ttacggtaaa ctgcccactt ggcagtacat caagtgtatc atatgccaag tacgccccct 720
attgacgtca atgacggtaa atggcccgcc tggcattatg cccagtacat gaccttatgg 780
gactttccta cttggcagta catctacgta ttagtcatcg ctattaccat ggtgatgcgg 840
ttttggcagt acatcaatgg gcgtggatag cggtttgact cacggggatt tccaagtctc 900
caccccattg acgtcaatgg gagtttgttt tggcaccaaa atcaacggga ctttccaaaa 960
tgtcgtaaca actccgcccc attgacgcaa atgggcggta ggcgtgtacg gtgggaggtc 1020
tatataagca gagctcgttt agtgaaccgt cagatcgcct ggagacgcca tccacgctgt 1080
tttgacctcc atagaagaca ccgggaccga tccagcctcc gcggctcgca tctctccttc 1140
acgcgcccgc cgccctacct gaggccgcca tccacgccgg ttgagtcgcg ttctgccgcc 1200
tcccgcctgt ggtgcctcct gaactgcgtc cgccgtctag gtaagtttaa agctcaggtc 1260
gagaccgggc ctttgtccgg cgctcccttg gagcctacct agactcagcc ggctctccac 1320
gctttgcctg accctgcttg ctcaactcta gttctctcgt taacttaatg agacagatag 1380
aaactggtct tgtagaaaca gagtagtcgc ctgcttttct gccaggtgct gacttctctc 1440
ccctgggctt ttttcttttt ctcaggttga aaagaagaag acgaagaaga cgaagaagac 1500
aaaccgtcgt cgacatggag aagaatggaa ataaccgaaa gctgcgggtt tgtgttgcta 1560
cttgtaaccg tgcagattat tctaaacttg ccccgatcat gtttggcatt aaaaccgaac 1620
ctgagttctt tgaacttgat gttgtggtac ttggctctca cctgatagat gactatggaa 1680
atacatatcg aatgattgaa caagatgact ttgacattaa caccaggcta cacacaattg 1740
tgaggggaga agatgaggca gccatggtgg agtcagtagg cctggcccta gtgaagctgc 1800
cagatgtcct taatcgcctg aagcctgata tcatgattgt tcatggagac aggtttgatg 1860
ccctggctct ggccacatct gctgccttga tgaacatccg aatccttcac attgaaggtg 1920
gggaagtcag tgggaccatt gatgactcta tcagacatgc cataacaaaa ctggctcatt 1980
atcatgtgtg ctgcacccgc agtgcagagc agcacctgat atccatgtgt gaggaccatg 2040
atcgcatcct tttggcaggc tgcccttcct atgacaaact tctctcagcc aagaacaaag 2100
actacatgag catcattcgc atgtggctag gtgatgatgt aaaatctaaa gattacattg 2160
ttgcactaca gcaccctgtg accactgaca ttaagcattc cataaaaatg tttgaattaa 2220
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gtatgattgg gaacagcagc tgtggggttc gagaagttgg agcttttgga acacctgtga 2460
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cttgttcaaa gatatatggg gatggaaatg ctgttccaag gattttgaag tttctcaaat 2640
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agttcaatcc taaaacctat gaagagagga ttaatttaat cctacagatg tgtgtggaag 2880
ctgcagcaga agctgtaaaa ctgaactgca gaattttggg agtaggcatt tccacaggtg 2940
gccgtgtaaa tcctcgggaa ggaattgtgc tgcattcaac caaactgatc caagagtgga 3000
actctgtgga ccttaggacc cccctttctg acactttgca tctccctgtg tgggtagaca 3060
atgatggcaa ctgtgctgcc ctggcggaaa ggaaatttgg ccaaggaaag ggactggaaa 3120
actttgttac acttatcaca ggcacaggaa tcggtggtgg aattatccat cagcatgaat 3180
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ggcctgattg ttcctgtgga agccatgggt gcattgaagc atacgcctct ggaatggcct 3300
tgcagaggga ggcaaaaaag ctccatgatg aggacctgct cttggtggaa gggatgtcag 3360
tgccaaaaga tgaggctgtg ggtgcgctcc atctcatcca agctgcgaaa cttggcaatg 3420
cgaaggccca gagcatccta agaacagctg gaacagcttt gggtcttggg gttgtgaaca 3480
tcctccatac catgaatccc tcccttgtga tcctctccgg agtcctggcc agtcactata 3540
tccacattgt caaagacgtc attcgccagc aggccttgtc ctccgtgcag gacgtggatg 3600
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gttgctgatt tatattaatt ttattgttca aacatgagag cttagtacgt gaaacatgag 180
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catgagagct tagtacgtta aacatgagag cttagtacgt actatcaaca ggttgaactg 300
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gtgcccgggc aacgagctga aagctcatct gctctcaggg gcccctccct ggggacagcc 1200
cctcctggct agtcacaccc tgtaggctcc tctatataac ccaggggcac aggggctgcc 1260
cccgggtcac caccacctcc acagcacaga cagacactca ggagccagcc agccgcggct 1320
cgcatctctc cttcacgcgc ccgccgccct acctgaggcc gccatccacg ccggttgagt 1380
cgcgttctgc cgcctcccgc ctgtggtgcc tcctgaactg cgtccgccgt ctaggtaagt 1440
ttaaagctca ggtcgagacc gggcctttgt ccggcgctcc cttggagcct acctagactc 1500
agccggctct ccacgctttg cctgaccctg cttgctcaac tctagttctc tcgttaactt 1560
aatgagacag atagaaactg gtcttgtaga aacagagtag tcgcctgctt ttctgccagg 1620
tgctgacttc tctcccctgg gcttttttct ttttctcagg ttgaaaagaa gaagacgaag 1680
aagacgaaga agacaaaccg tcgtcgacat ggagaagaat ggaaataacc gaaagctgcg 1740
ggtttgtgtt gctacttgta accgtgcaga ttattctaaa cttgccccga tcatgtttgg 1800
cattaaaacc gaacctgagt tctttgaact tgatgttgtg gtacttggct ctcacctgat 1860
agatgactat ggaaatacat atcgaatgat tgaacaagat gactttgaca ttaacaccag 1920
gctacacaca attgtgaggg gagaagatga ggcagccatg gtggagtcag taggcctggc 1980
cctagtgaag ctgccagatg tccttaatcg cctgaagcct gatatcatga ttgttcatgg 2040
agacaggttt gatgccctgg ctctggccac atctgctgcc ttgatgaaca tccgaatcct 2100
tcacattgaa ggtggggaag tcagtgggac cattgatgac tctatcagac atgccataac 2160
aaaactggct cattatcatg tgtgctgcac ccgcagtgca gagcagcacc tgatatccat 2220
gtgtgaggac catgatcgca tccttttggc aggctgccct tcctatgaca aacttctctc 2280
agccaagaac aaagactaca tgagcatcat tcgcatgtgg ctaggtgatg atgtaaaatc 2340
taaagattac attgttgcac tacagcaccc tgtgaccact gacattaagc attccataaa 2400
aatgtttgaa ttaacattgg atgcacttat ctcatttaac aagcggaccc tagtcctgtt 2460
tccaaatatt gacgcaggga gcaaagagat ggttnnngtg atgnnnaaga agggcattga 2520
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catggttctg gactacacaa cacgcaggat ctactagtaa gatctttttc cctctgccaa 3900
aaattatggg gacatcatga agccccttga gcatctgact tctggctaat aaaggaaatt 3960
tattttcatt gcaatagtgt gttggaattt tttgtgtctc tcactcggaa ggacataagg 4020
gcggccgcta gc 4032
<210> 3
<211> 722
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (263)..(263)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (266)..(266)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 3
Met Glu Lys Asn Gly Asn Asn Arg Lys Leu Arg Val Cys Val Ala Thr
1 5 10 15
Cys Asn Arg Ala Asp Tyr Ser Lys Leu Ala Pro Ile Met Phe Gly Ile
20 25 30
Lys Thr Glu Pro Glu Phe Phe Glu Leu Asp Val Val Val Leu Gly Ser
35 40 45
His Leu Ile Asp Asp Tyr Gly Asn Thr Tyr Arg Met Ile Glu Gln Asp
50 55 60
Asp Phe Asp Ile Asn Thr Arg Leu His Thr Ile Val Arg Gly Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Ala Met Val Glu Ser Val Gly Leu Ala Leu Val Lys Leu Pro
85 90 95
Asp Val Leu Asn Arg Leu Lys Pro Asp Ile Met Ile Val His Gly Asp
100 105 110
Arg Phe Asp Ala Leu Ala Leu Ala Thr Ser Ala Ala Leu Met Asn Ile
115 120 125
Arg Ile Leu His Ile Glu Gly Gly Glu Val Ser Gly Thr Ile Asp Asp
130 135 140
Ser Ile Arg His Ala Ile Thr Lys Leu Ala His Tyr His Val Cys Cys
145 150 155 160
Thr Arg Ser Ala Glu Gln His Leu Ile Ser Met Cys Glu Asp His Asp
165 170 175
Arg Ile Leu Leu Ala Gly Cys Pro Ser Tyr Asp Lys Leu Leu Ser Ala
180 185 190
Lys Asn Lys Asp Tyr Met Ser Ile Ile Arg Met Trp Leu Gly Asp Asp
195 200 205
Val Lys Ser Lys Asp Tyr Ile Val Ala Leu Gln His Pro Val Thr Thr
210 215 220
Asp Ile Lys His Ser Ile Lys Met Phe Glu Leu Thr Leu Asp Ala Leu
225 230 235 240
Ile Ser Phe Asn Lys Arg Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala
245 250 255
Gly Ser Lys Glu Met Val Xaa Val Met Xaa Lys Lys Gly Ile Glu His
260 265 270
His Pro Asn Phe Arg Ala Val Lys His Val Pro Phe Asp Gln Phe Ile
275 280 285
Gln Leu Val Ala His Ala Gly Cys Met Ile Gly Asn Ser Ser Cys Gly
290 295 300
Val Arg Glu Val Gly Ala Phe Gly Thr Pro Val Ile Asn Leu Gly Thr
305 310 315 320
Arg Gln Ile Gly Arg Glu Thr Gly Glu Asn Val Leu His Val Arg Asp
325 330 335
Ala Asp Thr Gln Asp Lys Ile Leu Gln Ala Leu His Leu Gln Phe Gly
340 345 350
Lys Gln Tyr Pro Cys Ser Lys Ile Tyr Gly Asp Gly Asn Ala Val Pro
355 360 365
Arg Ile Leu Lys Phe Leu Lys Ser Ile Asp Leu Gln Glu Pro Leu Gln
370 375 380
Lys Lys Phe Cys Phe Pro Pro Val Lys Glu Asn Ile Ser Gln Asp Ile
385 390 395 400
Asp His Ile Leu Glu Thr Leu Ser Ala Leu Ala Val Asp Leu Gly Gly
405 410 415
Thr Asn Leu Arg Val Ala Ile Val Ser Met Lys Gly Glu Ile Val Lys
420 425 430
Lys Tyr Thr Gln Phe Asn Pro Lys Thr Tyr Glu Glu Arg Ile Asn Leu
435 440 445
Ile Leu Gln Met Cys Val Glu Ala Ala Ala Glu Ala Val Lys Leu Asn
450 455 460
Cys Arg Ile Leu Gly Val Gly Ile Ser Thr Gly Gly Arg Val Asn Pro
465 470 475 480
Arg Glu Gly Ile Val Leu His Ser Thr Lys Leu Ile Gln Glu Trp Asn
485 490 495
Ser Val Asp Leu Arg Thr Pro Leu Ser Asp Thr Leu His Leu Pro Val
500 505 510
Trp Val Asp Asn Asp Gly Asn Cys Ala Ala Leu Ala Glu Arg Lys Phe
515 520 525
Gly Gln Gly Lys Gly Leu Glu Asn Phe Val Thr Leu Ile Thr Gly Thr
530 535 540
Gly Ile Gly Gly Gly Ile Ile His Gln His Glu Leu Ile His Gly Ser
545 550 555 560
Ser Phe Cys Ala Ala Glu Leu Gly His Leu Val Val Ser Leu Asp Gly
565 570 575
Pro Asp Cys Ser Cys Gly Ser His Gly Cys Ile Glu Ala Tyr Ala Ser
580 585 590
Gly Met Ala Leu Gln Arg Glu Ala Lys Lys Leu His Asp Glu Asp Leu
595 600 605
Leu Leu Val Glu Gly Met Ser Val Pro Lys Asp Glu Ala Val Gly Ala
610 615 620
Leu His Leu Ile Gln Ala Ala Lys Leu Gly Asn Ala Lys Ala Gln Ser
625 630 635 640
Ile Leu Arg Thr Ala Gly Thr Ala Leu Gly Leu Gly Val Val Asn Ile
645 650 655
Leu His Thr Met Asn Pro Ser Leu Val Ile Leu Ser Gly Val Leu Ala
660 665 670
Ser His Tyr Ile His Ile Val Lys Asp Val Ile Arg Gln Gln Ala Leu
675 680 685
Ser Ser Val Gln Asp Val Asp Val Val Val Ser Asp Leu Val Asp Pro
690 695 700
Ala Leu Leu Gly Ala Ala Ser Met Val Leu Asp Tyr Thr Thr Arg Arg
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Ile Tyr
<210> 4
<211> 400
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Glu Thr Tyr Gly Tyr Leu Gln Arg Glu Ser Cys Phe Gln Gly Pro
1 5 10 15
His Glu Leu Tyr Phe Lys Asn Leu Ser Lys Arg Asn Lys Gln Ile Met
20 25 30
Glu Lys Asn Gly Asn Asn Arg Lys Leu Arg Val Cys Val Ala Thr Cys
35 40 45
Asn Arg Ala Asp Tyr Ser Lys Leu Ala Pro Ile Met Phe Gly Ile Lys
50 55 60
Thr Glu Pro Glu Phe Phe Glu Leu Asp Val Val Val Leu Gly Ser His
65 70 75 80
Leu Ile Asp Asp Tyr Gly Asn Thr Tyr Arg Met Ile Glu Gln Asp Asp
85 90 95
Phe Asp Ile Asn Thr Arg Leu His Thr Ile Val Arg Gly Glu Asp Glu
100 105 110
Ala Ala Met Val Glu Ser Val Gly Leu Ala Leu Val Lys Leu Pro Asp
115 120 125
Val Leu Asn Arg Leu Lys Pro Asp Ile Met Ile Val His Gly Asp Arg
130 135 140
Phe Asp Ala Leu Ala Leu Ala Thr Ser Ala Ala Leu Met Asn Ile Arg
145 150 155 160
Ile Leu His Ile Glu Gly Gly Glu Val Ser Gly Thr Ile Asp Asp Ser
165 170 175
Ile Arg His Ala Ile Thr Lys Leu Ala His Tyr His Val Cys Cys Thr
180 185 190
Arg Ser Ala Glu Gln His Leu Ile Ser Met Cys Glu Asp His Asp Arg
195 200 205
Ile Leu Leu Ala Gly Cys Pro Ser Tyr Asp Lys Leu Leu Ser Ala Lys
210 215 220
Asn Lys Asp Tyr Met Ser Ile Ile Arg Met Trp Leu Gly Asp Asp Val
225 230 235 240
Lys Ser Lys Asp Tyr Ile Val Ala Leu Gln His Pro Val Thr Thr Asp
245 250 255
Ile Lys His Ser Ile Lys Met Phe Glu Leu Thr Leu Asp Ala Leu Ile
260 265 270
Ser Phe Asn Lys Arg Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala Gly
275 280 285
Ser Lys Glu Met Val Arg Val Met Arg Lys Lys Gly Ile Glu His His
290 295 300
Pro Asn Phe Arg Ala Val Lys His Val Pro Phe Asp Gln Phe Ile Gln
305 310 315 320
Leu Val Ala His Ala Gly Cys Met Ile Gly Asn Ser Ser Cys Gly Val
325 330 335
Arg Glu Val Gly Ala Phe Gly Thr Pro Val Ile Asn Leu Gly Thr Arg
340 345 350
Gln Ile Gly Arg Glu Thr Gly Glu Asn Val Leu His Val Arg Asp Ala
355 360 365
Asp Thr Gln Asp Lys Ile Leu Gln Ala Leu His Leu Gln Phe Gly Lys
370 375 380
Gln Tyr Pro Cys Ser Lys Ile Tyr Gly Asp Gly Asn Ala Val Pro Arg
385 390 395 400
<210> 5
<211> 369
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Glu Lys Asn Gly Asn Asn Arg Lys Leu Arg Val Cys Val Ala Thr
1 5 10 15
Cys Asn Arg Ala Asp Tyr Ser Lys Leu Ala Pro Ile Met Phe Gly Ile
20 25 30
Lys Thr Glu Pro Glu Phe Phe Glu Leu Asp Val Val Val Leu Gly Ser
35 40 45
His Leu Ile Asp Asp Tyr Gly Asn Thr Tyr Arg Met Ile Glu Gln Asp
50 55 60
Asp Phe Asp Ile Asn Thr Arg Leu His Thr Ile Val Arg Gly Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Ala Met Val Glu Ser Val Gly Leu Ala Leu Val Lys Leu Pro
85 90 95
Asp Val Leu Asn Arg Leu Lys Pro Asp Ile Met Ile Val His Gly Asp
100 105 110
Arg Phe Asp Ala Leu Ala Leu Ala Thr Ser Ala Ala Leu Met Asn Ile
115 120 125
Arg Ile Leu His Ile Glu Gly Gly Glu Val Ser Gly Thr Ile Asp Asp
130 135 140
Ser Ile Arg His Ala Ile Thr Lys Leu Ala His Tyr His Val Cys Cys
145 150 155 160
Thr Arg Ser Ala Glu Gln His Leu Ile Ser Met Cys Glu Asp His Asp
165 170 175
Arg Ile Leu Leu Ala Gly Cys Pro Ser Tyr Asp Lys Leu Leu Ser Ala
180 185 190
Lys Asn Lys Asp Tyr Met Ser Ile Ile Arg Met Trp Leu Gly Asp Asp
195 200 205
Val Lys Ser Lys Asp Tyr Ile Val Ala Leu Gln His Pro Val Thr Thr
210 215 220
Asp Ile Lys His Ser Ile Lys Met Phe Glu Leu Thr Leu Asp Ala Leu
225 230 235 240
Ile Ser Phe Asn Lys Arg Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala
245 250 255
Gly Ser Lys Glu Met Val Arg Val Met Arg Lys Lys Gly Ile Glu His
260 265 270
His Pro Asn Phe Arg Ala Val Lys His Val Pro Phe Asp Gln Phe Ile
275 280 285
Gln Leu Val Ala His Ala Gly Cys Met Ile Gly Asn Ser Ser Cys Gly
290 295 300
Val Arg Glu Val Gly Ala Phe Gly Thr Pro Val Ile Asn Leu Gly Thr
305 310 315 320
Arg Gln Ile Gly Arg Glu Thr Gly Glu Asn Val Leu His Val Arg Asp
325 330 335
Ala Asp Thr Gln Asp Lys Ile Leu Gln Ala Leu His Leu Gln Phe Gly
340 345 350
Lys Gln Tyr Pro Cys Ser Lys Ile Tyr Gly Asp Gly Asn Ala Val Pro
355 360 365
Arg
<210> 6
<211> 364
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Pro Ile Gly Asp Cys Ser Val Ala Ala Lys Pro Arg Lys Gln Leu
1 5 10 15
Leu Cys Ser Leu Phe Gln Thr Thr Leu Gly Tyr Arg Ala Arg Ala Ser
20 25 30
Gly Trp Lys Pro Met Val Ile Cys Arg Gly Ser His Ala Phe Lys Asp
35 40 45
Leu Ile Asn Thr Tyr Arg Met Ile Glu Gln Asp Asp Phe Asp Ile Asn
50 55 60
Thr Arg Leu His Thr Ile Val Arg Gly Glu Asp Glu Ala Ala Met Val
65 70 75 80
Glu Ser Val Gly Leu Ala Leu Val Lys Leu Pro Asp Val Leu Asn Arg
85 90 95
Leu Lys Pro Asp Ile Met Ile Val His Gly Asp Arg Phe Asp Ala Leu
100 105 110
Ala Leu Ala Thr Ser Ala Ala Leu Met Asn Ile Arg Ile Leu His Ile
115 120 125
Glu Gly Gly Glu Val Ser Gly Thr Ile Asp Asp Ser Ile Arg His Ala
130 135 140
Ile Thr Lys Leu Ala His Tyr His Val Cys Cys Thr Arg Ser Ala Glu
145 150 155 160
Gln His Leu Ile Ser Met Cys Glu Asp His Asp Arg Ile Leu Leu Ala
165 170 175
Gly Cys Pro Ser Tyr Asp Lys Leu Leu Ser Ala Lys Asn Lys Asp Tyr
180 185 190
Met Ser Ile Ile Arg Met Trp Leu Gly Asp Asp Val Lys Ser Lys Asp
195 200 205
Tyr Ile Val Ala Leu Gln His Pro Val Thr Thr Asp Ile Lys His Ser
210 215 220
Ile Lys Met Phe Glu Leu Thr Leu Asp Ala Leu Ile Ser Phe Asn Lys
225 230 235 240
Arg Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala Gly Ser Lys Glu Met
245 250 255
Val Arg Val Met Arg Lys Lys Gly Ile Glu His His Pro Asn Phe Arg
260 265 270
Ala Val Lys His Val Pro Phe Asp Gln Phe Ile Gln Leu Val Ala His
275 280 285
Ala Gly Cys Met Ile Gly Asn Ser Ser Cys Gly Val Arg Glu Val Gly
290 295 300
Ala Phe Gly Thr Pro Val Ile Asn Leu Gly Thr Arg Gln Ile Gly Arg
305 310 315 320
Glu Thr Gly Glu Asn Val Leu His Val Arg Asp Ala Asp Thr Gln Asp
325 330 335
Lys Ile Leu Gln Ala Leu His Leu Gln Phe Gly Lys Gln Tyr Pro Cys
340 345 350
Ser Lys Ile Tyr Gly Asp Gly Asn Ala Val Pro Arg
355 360
<210> 7
<211> 293
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Glu Lys Asn Gly Asn Asn Arg Lys Leu Arg Val Cys Val Ala Thr
1 5 10 15
Cys Asn Arg Ala Asp Tyr Ser Lys Leu Ala Pro Ile Met Phe Gly Ile
20 25 30
Lys Thr Glu Pro Glu Phe Phe Glu Leu Asp Val Val Val Leu Gly Ser
35 40 45
His Leu Ile Asp Asp Tyr Gly Asn Thr Tyr Arg Met Ile Glu Gln Asp
50 55 60
Asp Phe Asp Ile Asn Thr Arg Leu His Thr Ile Val Arg Gly Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Ala Met Val Glu Ser Val Gly Leu Ala Leu Val Lys Leu Pro
85 90 95
Asp Val Leu Asn Arg Leu Lys Pro Asp Ile Met Ile Val His Gly Asp
100 105 110
Arg Phe Asp Ala Leu Ala Leu Ala Thr Ser Ala Ala Leu Met Asn Ile
115 120 125
Arg Asn Pro Ile Leu His Ile Glu Gly Gly Glu Val Ser Gly Thr Ile
130 135 140
Asp Asp Ser Ile Arg His Ala Ile Thr Lys Leu Ala His Tyr His Val
145 150 155 160
Cys Cys Thr Arg Ser Ala Glu Gln His Leu Ile Ser Met Cys Glu Asp
165 170 175
His Asp Arg Ile Leu Leu Ala Gly Cys Pro Ser Tyr Asp Lys Leu Leu
180 185 190
Ser Ala Lys Asn Lys Asp Tyr Met Ser Ile Ile Arg Met Trp Leu Gly
195 200 205
Asp Asp Val Asn Pro Lys Ser Lys Asp Tyr Ile Val Ala Leu Gln His
210 215 220
Pro Val Thr Thr Asp Ile Lys His Ser Ile Lys Met Phe Glu Leu Thr
225 230 235 240
Leu Asp Ala Leu Ile Ser Phe Asn Lys Arg Thr Leu Val Leu Phe Pro
245 250 255
Asn Ile Asp Ala Gly Ser Lys Glu Met Val Arg Val Met Arg Lys Lys
260 265 270
Gly Ile Glu His His Pro Asn Phe Arg Ala Val Lys His Val Pro Phe
275 280 285
Asp Gln Phe Ile Gln
290
<210> 8
<211> 179
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Ile Glu Gln Asp Asp Phe Asp Ile Asn Thr Arg Leu His Thr Ile
1 5 10 15
Val Arg Gly Glu Asp Glu Ala Ala Met Val Glu Ser Val Gly Leu Ala
20 25 30
Leu Val Lys Leu Pro Asp Val Leu Asn Arg Leu Lys Pro Asp Ile Met
35 40 45
Ile Val His Gly Asp Arg Phe Asp Ala Leu Ala Leu Ala Thr Ser Ala
50 55 60
Ala Leu Met Asn Ile Arg Ile Leu His Ile Glu Gly Gly Glu Val Ser
65 70 75 80
Gly Thr Ile Asp Asp Ser Ile Arg His Ala Ile Thr Lys Leu Ala His
85 90 95
Tyr His Val Cys Cys Thr Arg Ser Ala Glu Gln His Leu Ile Ser Met
100 105 110
Cys Glu Asp His Asp Arg Ile Leu Leu Ala Gly Cys Pro Ser Tyr Asp
115 120 125
Lys Leu Leu Ser Ala Lys Asn Lys Asp Tyr Met Ser Ile Ile Arg Met
130 135 140
Trp Leu Gly Ser Lys Glu Met Val Arg Val Met Arg Lys Lys Gly Ile
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Glu His His Pro Asn Phe Arg Ala Val Lys His Val Pro Phe Asp Gln
165 170 175
Phe Ile Gln
<210> 9
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
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Arg Val Met Arg Lys Lys Gly Ile Glu His His Pro Asn Phe Arg
20 25 30
<210> 10
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala Gly Ser Lys Glu Met Val
1 5 10 15
Gln Val Met Arg Lys Lys Gly Ile Glu His His Pro Asn Phe Arg
20 25 30
<210> 11
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala Gly Ser Lys Glu Met Val
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Trp Val Met Arg Lys Lys Gly Ile Glu His His Pro Asn Phe Arg
20 25 30
<210> 12
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala Gly Ser Lys Glu Met Val
1 5 10 15
Leu Val Met Arg Lys Lys Gly Ile Glu His His Pro Asn Phe Arg
20 25 30
<210> 13
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala Gly Ser Lys Glu Met Val
1 5 10 15
Arg Val Met Gln Lys Lys Gly Ile Glu His His Pro Asn Phe Arg
20 25 30
<210> 14
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala Gly Ser Lys Glu Met Val
1 5 10 15
Arg Val Met Trp Lys Lys Gly Ile Glu His His Pro Asn Phe Arg
20 25 30
<210> 15
<211> 753
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (294)..(294)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (297)..(297)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 15
Met Glu Thr Tyr Gly Tyr Leu Gln Arg Glu Ser Cys Phe Gln Gly Pro
1 5 10 15
His Glu Leu Tyr Phe Lys Asn Leu Ser Lys Arg Asn Lys Gln Ile Met
20 25 30
Glu Lys Asn Gly Asn Asn Arg Lys Leu Arg Val Cys Val Ala Thr Cys
35 40 45
Asn Arg Ala Asp Tyr Ser Lys Leu Ala Pro Ile Met Phe Gly Ile Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Ile Asp Asp Tyr Gly Asn Thr Tyr Arg Met Ile Glu Gln Asp Asp
85 90 95
Phe Asp Ile Asn Thr Arg Leu His Thr Ile Val Arg Gly Glu Asp Glu
100 105 110
Ala Ala Met Val Glu Ser Val Gly Leu Ala Leu Val Lys Leu Pro Asp
115 120 125
Val Leu Asn Arg Leu Lys Pro Asp Ile Met Ile Val His Gly Asp Arg
130 135 140
Phe Asp Ala Leu Ala Leu Ala Thr Ser Ala Ala Leu Met Asn Ile Arg
145 150 155 160
Ile Leu His Ile Glu Gly Gly Glu Val Ser Gly Thr Ile Asp Asp Ser
165 170 175
Ile Arg His Ala Ile Thr Lys Leu Ala His Tyr His Val Cys Cys Thr
180 185 190
Arg Ser Ala Glu Gln His Leu Ile Ser Met Cys Glu Asp His Asp Arg
195 200 205
Ile Leu Leu Ala Gly Cys Pro Ser Tyr Asp Lys Leu Leu Ser Ala Lys
210 215 220
Asn Lys Asp Tyr Met Ser Ile Ile Arg Met Trp Leu Gly Asp Asp Val
225 230 235 240
Lys Ser Lys Asp Tyr Ile Val Ala Leu Gln His Pro Val Thr Thr Asp
245 250 255
Ile Lys His Ser Ile Lys Met Phe Glu Leu Thr Leu Asp Ala Leu Ile
260 265 270
Ser Phe Asn Lys Arg Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala Gly
275 280 285
Ser Lys Glu Met Val Xaa Val Met Xaa Lys Lys Gly Ile Glu His His
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305 310 315 320
Leu Val Ala His Ala Gly Cys Met Ile Gly Asn Ser Ser Cys Gly Val
325 330 335
Arg Glu Val Gly Ala Phe Gly Thr Pro Val Ile Asn Leu Gly Thr Arg
340 345 350
Gln Ile Gly Arg Glu Thr Gly Glu Asn Val Leu His Val Arg Asp Ala
355 360 365
Asp Thr Gln Asp Lys Ile Leu Gln Ala Leu His Leu Gln Phe Gly Lys
370 375 380
Gln Tyr Pro Cys Ser Lys Ile Tyr Gly Asp Gly Asn Ala Val Pro Arg
385 390 395 400
Ile Leu Lys Phe Leu Lys Ser Ile Asp Leu Gln Glu Pro Leu Gln Lys
405 410 415
Lys Phe Cys Phe Pro Pro Val Lys Glu Asn Ile Ser Gln Asp Ile Asp
420 425 430
His Ile Leu Glu Thr Leu Ser Ala Leu Ala Val Asp Leu Gly Gly Thr
435 440 445
Asn Leu Arg Val Ala Ile Val Ser Met Lys Gly Glu Ile Val Lys Lys
450 455 460
Tyr Thr Gln Phe Asn Pro Lys Thr Tyr Glu Glu Arg Ile Asn Leu Ile
465 470 475 480
Leu Gln Met Cys Val Glu Ala Ala Ala Glu Ala Val Lys Leu Asn Cys
485 490 495
Arg Ile Leu Gly Val Gly Ile Ser Thr Gly Gly Arg Val Asn Pro Arg
500 505 510
Glu Gly Ile Val Leu His Ser Thr Lys Leu Ile Gln Glu Trp Asn Ser
515 520 525
Val Asp Leu Arg Thr Pro Leu Ser Asp Thr Leu His Leu Pro Val Trp
530 535 540
Val Asp Asn Asp Gly Asn Cys Ala Ala Leu Ala Glu Arg Lys Phe Gly
545 550 555 560
Gln Gly Lys Gly Leu Glu Asn Phe Val Thr Leu Ile Thr Gly Thr Gly
565 570 575
Ile Gly Gly Gly Ile Ile His Gln His Glu Leu Ile His Gly Ser Ser
580 585 590
Phe Cys Ala Ala Glu Leu Gly His Leu Val Val Ser Leu Asp Gly Pro
595 600 605
Asp Cys Ser Cys Gly Ser His Gly Cys Ile Glu Ala Tyr Ala Ser Gly
610 615 620
Met Ala Leu Gln Arg Glu Ala Lys Lys Leu His Asp Glu Asp Leu Leu
625 630 635 640
Leu Val Glu Gly Met Ser Val Pro Lys Asp Glu Ala Val Gly Ala Leu
645 650 655
His Leu Ile Gln Ala Ala Lys Leu Gly Asn Ala Lys Ala Gln Ser Ile
660 665 670
Leu Arg Thr Ala Gly Thr Ala Leu Gly Leu Gly Val Val Asn Ile Leu
675 680 685
His Thr Met Asn Pro Ser Leu Val Ile Leu Ser Gly Val Leu Ala Ser
690 695 700
His Tyr Ile His Ile Val Lys Asp Val Ile Arg Gln Gln Ala Leu Ser
705 710 715 720
Ser Val Gln Asp Val Asp Val Val Val Ser Asp Leu Val Asp Pro Ala
725 730 735
Leu Leu Gly Ala Ala Ser Met Val Leu Asp Tyr Thr Thr Arg Arg Ile
740 745 750
Tyr
<210> 16
<211> 648
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (263)..(263)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (266)..(266)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 16
Met Glu Lys Asn Gly Asn Asn Arg Lys Leu Arg Val Cys Val Ala Thr
1 5 10 15
Cys Asn Arg Ala Asp Tyr Ser Lys Leu Ala Pro Ile Met Phe Gly Ile
20 25 30
Lys Thr Glu Pro Glu Phe Phe Glu Leu Asp Val Val Val Leu Gly Ser
35 40 45
His Leu Ile Asp Asp Tyr Gly Asn Thr Tyr Arg Met Ile Glu Gln Asp
50 55 60
Asp Phe Asp Ile Asn Thr Arg Leu His Thr Ile Val Arg Gly Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Ala Met Val Glu Ser Val Gly Leu Ala Leu Val Lys Leu Pro
85 90 95
Asp Val Leu Asn Arg Leu Lys Pro Asp Ile Met Ile Val His Gly Asp
100 105 110
Arg Phe Asp Ala Leu Ala Leu Ala Thr Ser Ala Ala Leu Met Asn Ile
115 120 125
Arg Ile Leu His Ile Glu Gly Gly Glu Val Ser Gly Thr Ile Asp Asp
130 135 140
Ser Ile Arg His Ala Ile Thr Lys Leu Ala His Tyr His Val Cys Cys
145 150 155 160
Thr Arg Ser Ala Glu Gln His Leu Ile Ser Met Cys Glu Asp His Asp
165 170 175
Arg Ile Leu Leu Ala Gly Cys Pro Ser Tyr Asp Lys Leu Leu Ser Ala
180 185 190
Lys Asn Lys Asp Tyr Met Ser Ile Ile Arg Met Trp Leu Gly Asp Asp
195 200 205
Val Lys Ser Lys Asp Tyr Ile Val Ala Leu Gln His Pro Val Thr Thr
210 215 220
Asp Ile Lys His Ser Ile Lys Met Phe Glu Leu Thr Leu Asp Ala Leu
225 230 235 240
Ile Ser Phe Asn Lys Arg Thr Leu Val Leu Phe Pro Asn Ile Asp Ala
245 250 255
Gly Ser Lys Glu Met Val Xaa Val Met Xaa Lys Lys Gly Ile Glu His
260 265 270
His Pro Asn Phe Arg Ala Val Lys His Val Pro Phe Asp Gln Phe Ile
275 280 285
Gln Leu Val Ala His Ala Gly Cys Met Ile Gly Asn Ser Ser Cys Gly
290 295 300
Val Arg Glu Val Gly Ala Phe Gly Thr Pro Val Ile Asn Leu Gly Thr
305 310 315 320
Arg Gln Ile Gly Arg Glu Thr Gly Glu Asn Val Leu His Val Arg Asp
325 330 335
Ala Asp Thr Gln Asp Lys Ile Leu Gln Ala Leu His Leu Gln Phe Gly
340 345 350
Lys Gln Tyr Pro Cys Ser Lys Ile Tyr Gly Asp Gly Asn Ala Val Pro
355 360 365
Arg Ile Leu Lys Phe Leu Lys Ser Ile Asp Leu Gln Glu Pro Leu Gln
370 375 380
Lys Lys Phe Cys Phe Pro Pro Val Lys Glu Asn Ile Ser Gln Asp Ile
385 390 395 400
Asp His Ile Leu Glu Thr Leu Ser Ala Leu Ala Val Asp Leu Gly Gly
405 410 415
Thr Asn Leu Arg Val Ala Ile Val Ser Met Lys Gly Glu Ile Val Lys
420 425 430
Lys Tyr Thr Gln Phe Asn Pro Lys Thr Tyr Glu Glu Arg Ile Asn Leu
435 440 445
Ile Leu Gln Met Cys Val Glu Ala Ala Ala Glu Ala Val Lys Leu Asn
450 455 460
Cys Arg Ile Leu Gly Val Gly Ile Gly Gly Gly Ile Ile His Gln His
465 470 475 480
Glu Leu Ile His Gly Ser Ser Phe Cys Ala Ala Glu Leu Gly His Leu
485 490 495
Val Val Ser Leu Asp Gly Pro Asp Cys Ser Cys Gly Ser His Gly Cys
500 505 510
Ile Glu Ala Tyr Ala Ser Gly Met Ala Leu Gln Arg Glu Ala Lys Lys
515 520 525
Leu His Asp Glu Asp Leu Leu Leu Val Glu Gly Met Ser Val Pro Lys
530 535 540
Asp Glu Ala Val Gly Ala Leu His Leu Ile Gln Ala Ala Lys Leu Gly
545 550 555 560
Asn Ala Lys Ala Gln Ser Ile Leu Arg Thr Ala Gly Thr Ala Leu Gly
565 570 575
Leu Gly Val Val Asn Ile Leu His Thr Met Asn Pro Ser Leu Val Ile
580 585 590
Leu Ser Gly Val Leu Ala Ser His Tyr Ile His Ile Val Lys Asp Val
595 600 605
Ile Arg Gln Gln Ala Leu Ser Ser Val Gln Asp Val Asp Val Val Val
610 615 620
Ser Asp Leu Val Asp Pro Ala Leu Leu Gly Ala Ala Ser Met Val Leu
625 630 635 640
Asp Tyr Thr Thr Arg Arg Ile Tyr
645
<210> 17
<211> 612
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (153)..(153)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (156)..(156)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 17
Met Ile Glu Gln Asp Asp Phe Asp Ile Asn Thr Arg Leu His Thr Ile
1 5 10 15
Val Arg Gly Glu Asp Glu Ala Ala Met Val Glu Ser Val Gly Leu Ala
20 25 30
Leu Val Lys Leu Pro Asp Val Leu Asn Arg Leu Lys Pro Asp Ile Met
35 40 45
Ile Val His Gly Asp Arg Phe Asp Ala Leu Ala Leu Ala Thr Ser Ala
50 55 60
Ala Leu Met Asn Ile Arg Ile Leu His Ile Glu Gly Gly Glu Val Ser
65 70 75 80
Gly Thr Ile Asp Asp Ser Ile Arg His Ala Ile Thr Lys Leu Ala His
85 90 95
Tyr His Val Cys Cys Thr Arg Ser Ala Glu Gln His Leu Ile Ser Met
100 105 110
Cys Glu Asp His Asp Arg Ile Leu Leu Ala Gly Cys Pro Ser Tyr Asp
115 120 125
Lys Leu Leu Ser Ala Lys Asn Lys Asp Tyr Met Ser Ile Ile Arg Met
130 135 140
Trp Leu Gly Ser Lys Glu Met Val Xaa Val Met Xaa Lys Lys Gly Ile
145 150 155 160
Glu His His Pro Asn Phe Arg Ala Val Lys His Val Pro Phe Asp Gln
165 170 175
Phe Ile Gln Leu Val Ala His Ala Gly Cys Met Ile Gly Asn Ser Ser
180 185 190
Cys Gly Val Arg Glu Val Gly Ala Phe Gly Thr Pro Val Ile Asn Leu
195 200 205
Gly Thr Arg Gln Ile Gly Arg Glu Thr Gly Glu Asn Val Leu His Val
210 215 220
Arg Asp Ala Asp Thr Gln Asp Lys Ile Leu Gln Ala Leu His Leu Gln
225 230 235 240
Phe Gly Lys Gln Tyr Pro Cys Ser Lys Ile Tyr Gly Asp Gly Asn Ala
245 250 255
Val Pro Arg Ile Leu Lys Phe Leu Lys Ser Ile Asp Leu Gln Glu Pro
260 265 270
Leu Gln Lys Lys Phe Cys Phe Pro Pro Val Lys Glu Asn Ile Ser Gln
275 280 285
Asp Ile Asp His Ile Leu Glu Thr Leu Ser Ala Leu Ala Val Asp Leu
290 295 300
Gly Gly Thr Asn Leu Arg Val Ala Ile Val Ser Met Lys Gly Glu Ile
305 310 315 320
Val Lys Lys Tyr Thr Gln Phe Asn Pro Lys Thr Tyr Glu Glu Arg Ile
325 330 335
Asn Leu Ile Leu Gln Met Cys Val Glu Ala Ala Ala Glu Ala Val Lys
340 345 350
Leu Asn Cys Arg Ile Leu Gly Val Gly Ile Ser Thr Gly Gly Arg Val
355 360 365
Asn Pro Arg Glu Gly Ile Val Leu His Ser Thr Lys Leu Ile Gln Glu
370 375 380
Trp Asn Ser Val Asp Leu Arg Thr Pro Leu Ser Asp Thr Leu His Leu
385 390 395 400
Pro Val Trp Val Asp Asn Asp Gly Asn Cys Ala Ala Leu Ala Glu Arg
405 410 415
Lys Phe Gly Gln Gly Lys Gly Leu Glu Asn Phe Val Thr Leu Ile Thr
420 425 430
Gly Thr Gly Ile Gly Gly Gly Ile Ile His Gln His Glu Leu Ile His
435 440 445
Gly Ser Ser Phe Cys Ala Ala Glu Leu Gly His Leu Val Val Ser Leu
450 455 460
Asp Gly Pro Asp Cys Ser Cys Gly Ser His Gly Cys Ile Glu Ala Tyr
465 470 475 480
Ala Ser Gly Met Ala Leu Gln Arg Glu Ala Lys Lys Leu His Asp Glu
485 490 495
Asp Leu Leu Leu Val Glu Gly Met Ser Val Pro Lys Asp Glu Ala Val
500 505 510
Gly Ala Leu His Leu Ile Gln Ala Ala Lys Leu Gly Asn Ala Lys Ala
515 520 525
Gln Ser Ile Leu Arg Thr Ala Gly Thr Ala Leu Gly Leu Gly Val Val
530 535 540
Asn Ile Leu His Thr Met Asn Pro Ser Leu Val Ile Leu Ser Gly Val
545 550 555 560
Leu Ala Ser His Tyr Ile His Ile Val Lys Asp Val Ile Arg Gln Gln
565 570 575
Ala Leu Ser Ser Val Gln Asp Val Asp Val Val Val Ser Asp Leu Val
580 585 590
Asp Pro Ala Leu Leu Gly Ala Ala Ser Met Val Leu Asp Tyr Thr Thr
595 600 605
Arg Arg Ile Tyr
610
<210> 18
<211> 466
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Asp Asn Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe
1 5 10 15
Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile
20 25 30
Asn Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe
35 40 45
Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile
50 55 60
Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr
65 70 75 80
Gln Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro
85 90 95
Phe Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu
100 105 110
Asn Asp Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu
115 120 125
Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser
130 135 140
Tyr Glu Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln
145 150 155 160
Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr
165 170 175
Leu Ser Lys Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys
180 185 190
Phe Ser Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr
195 200 205
Ile Pro Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr
210 215 220
Gln Asn Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Asp Asn Ala Tyr Phe Gly Tyr
225 230 235 240
Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe
245 250 255
Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Phe Arg
260 265 270
Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val
275 280 285
Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr
290 295 300
Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr Val Leu Gly
305 310 315 320
Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp Val Phe Met
325 330 335
Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp Gly Ser Gln Ala Val
340 345 350
Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu
355 360 365
Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu Phe Glu Asn Val Pro
370 375 380
Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn
385 390 395 400
Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Lys Thr Ile Asn Gly
405 410 415
Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser Val Ala Gly Pro Ser
420 425 430
Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro Gly Pro Ser Tyr Arg
435 440 445
Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn Asn Asn Ser Glu Phe
450 455 460
Ala Trp
465
<210> 19
<211> 233
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(175)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (177)..(199)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (201)..(201)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (204)..(232)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 19
Asp Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
50 55 60
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
65 70 75 80
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
100 105 110
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
115 120 125
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
130 135 140
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
145 150 155 160
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr
165 170 175
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
180 185 190
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Ala Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
195 200 205
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
210 215 220
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp
225 230
Claims (69)
- HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 단리된 중쇄 가변 영역 폴리펩티드로서, 여기서:
(a) 상기 HVR-H1 서열은 GYTFTX1YP이고;
(b) 상기 HVR-H2 서열은 INTNTGNP이고;
(c) 상기 HVR-H3 시퀀스는 ARX2GX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13이고;
추가로 상기: X1은 S 또는 A이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G 또는 Y이고; X4는 Y, S 또는 F이고; X5는 S, G 또는 T이고; X6은 V, S 또는 G이고; X7은 D, Y 또는 P이고; X8은 E, D 또는 Y이고; X9는 Y 또는 W이고; X10은 A, F 또는 S이고; X11은 F 또는 D이고; X12는 D 또는 P이고; X13은 V, I 또는 부재이다. - 제1항에서,
상기 X1은 S 또는 A이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G 또는 Y이고; X4는 Y 또는 S이고; X5는 S 또는 G이고; X6은 V 또는 S이고; X7은 D 또는 Y이고; X8은 E이고; X9는 Y이고; X10은 A 또는 F이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V 또는 I인 것인 폴리펩티드. - 제1항에서,
상기 X1은 S이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G이고; X4는 Y이고; X5는 S 또는 G이고; X6는 V이고; X7은 D 또는 Y이고; X8는 E이고; X9는 Y이고; X10는 A이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V 또는 I인 것인 폴리펩티드. - 제1항에서,
상기 X1은 S이고; X2는 V이고; X3은 G이고; X4는 Y이고; X5는 S이고; X6는 V이고; X7은 D이고; X8는 E이고; X9는 Y이고; X10은 A이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V인 것인 폴리펩티드. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서,
상기 HVR들 사이에 병치되어 하기 화학식의 서열을 형성하는 가변 영역 중쇄 프레임워크 서열 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4를 추가로 포함하는 폴리펩티드: (HC- FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4). - 제5항에서,
상기 중쇄 프레임워크 서열은 인간 컨센서스(consensus) 프레임워크 서열로부터 유래된 것인 폴리펩티드. - 제5항에서,
상기 중쇄 프레임워크 서열은 인간 생식계열 프레임워크 서열로부터 유래된 것인 폴리펩타이드. - 제5항에서,
상기 중쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상이 하기인 것인 폴리펩티드:
HC-FR1은 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKAS이고;
HC-FR2는 MNWVRQAPGQGLEWMGW이고;
HC-FR3은 TYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYC이고;
HC-FR4는 WGQGTLVTVSS이다. - 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에서,
적어도 CH1 도메인을 추가로 더 포함하는 폴리펩티드. - 제9항에서,
CH2 및 CH3 도메인을 추가로 더 포함하는 폴리펩티드. - HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3를 포함하는 가변 영역 경쇄와 조합된 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 단리된 중쇄 폴리펩티드, 여기서:
(a) 상기 HVR-L1 시퀀스는 QGISSY이고;
(b) 상기 HVR-L2 서열은 AAS이고;
(c) 상기 HVR-L3 시퀀스는 X14QX15X16X17X18X19X20이며;
추가로 상기 X14는 Q, G 또는 H이고; X15는 L, V 또는 T이고; X16은 N, S, I 또는 M이고; X17은 S, R 또는 F이고; X18은 Y 또는 R이고; X19는 P 또는 L이고; X20은 T 또는 A이다. - 제11항에서,
상기 X14가 Q 또는 G이고; X15는 L 또는 V이고; X16은 N 또는 S이고; X17은 S 또는 R이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T인 것인 폴리펩티드. - 제11항에서,
상기 X14가 Q이고; X15는 L이고; X16은 S이고; X17은 S이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T인 것인 폴리펩티드. - 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에서,
상기 HVR들 사이에 병치되어 하기 화학식의 서열을 형성하는 가변 영역 경쇄 프레임워크 서열 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4를 추가로 포함하는 폴리펩티드: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). - 제14항에서,
상기 경쇄 프레임워크 서열이 인간 컨센서스(consensus) 프레임워크 서열로부터 유래된 것인 폴리펩티드. - 제14항에서,
상기 경쇄 프레임워크 서열이 인간 생식계열 프레임워크 서열로부터 유래된 것인 폴리펩티드. - 제14항에서,
상기 경쇄 프레임워크 서열이 카파 경쇄 서열인 것인 폴리펩티드. - 제14항에서,
상기 경쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상이 하기인 것인 폴리펩티드:
LC-FR1은 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRAS이고;
LC-FR2는 LAWYQQKPGKAPKLLIY이고;
LC-FR3은 TLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC이고;
LC-FR4는 FGGGTKVEIK이다. - 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에서,
CL 도메인을 추가로 더 포함하는 폴리펩티드. - 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서:
(a) 상기 중쇄는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3을 포함하고, 여기서 추가로: (i) 상기 HVR-H1 서열은 GYTFTX1YP이고; (ii) 상기 HVR-H2 서열은 INTNTGNP이고; (iii) 상기 HVR-H3 서열은 ARX2GX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13이고;
(b) 상기 경쇄는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하고, 여기서 추가로: (iv) 상기 HVR-L1 서열은 QGISSY이고; (v) 상기 HVR-L2 서열은 AAS이고; (vi) 상기 HVR-L3 서열은 X14QX15X16X17X18X19X20이고;
추가로 상기 X1은 S 또는 A이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G 또는 Y이고; X4는 Y, S 또는 F이고; X5는 S, G 또는 T이고; X6은 V, S 또는 G이고; X7은 D, Y 또는 P이고; X8은 E, D 또는 Y이고; X9는 Y 또는 W이고; X10은 A, F 또는 S이고; X11은 F 또는 D이고; X12는 D 또는 P이고; X13은 V, I 또는 부재이고; X14는 Q, G 또는 H이고; X15는 L, V 또는 T이고; X16은 N, S, I 또는 M이고; X17은 S, R 또는 F이고; X18은 Y 또는 R이고; X19는 P 또는 L이고; X20은 T 또는 A이다. - 제20항에서,
상기 X1이 S 또는 A이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G 또는 Y이고; X4는 Y 또는 S이고; X5는 S 또는 G이고; X6은 V 또는 S이고; X7은 D 또는 Y이고; X8은 E이고; X9는 Y이고; X10은 A 또는 F이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V 또는 I이고; X14는 Q 또는 G이고; X15는 L 또는 V이고; X16은 N 또는 S이고; X17은 S 또는 R이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T인 것인 항체 또는 항체 단편. - 제20항에서,
상기 X1이 S이고; X2는 V 또는 T이고; X3은 G이고; X4는 Y이고; X5는 S 또는 G이고; X6은 V이고; X7은 D 또는 Y이고; X8은 E이고; X9는 Y이고; X10은 A이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V 또는 I이고; X14는 Q이고; X15는 L이고; X16은 S이고; X17은 S이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T인 것인 항체 또는 항체 단편. - 제20항에서,
상기 X1이 S이고; X2는 V이고; X3은 G이고; X4는 Y이고; X5는 S이고; X6은 V이고; X7은 D이고; X8은 E이고; X9는 Y이고; X10은 A이고; X11은 F이고; X12는 D이고; X13은 V이고; X14는 Q이고; X15는 L이고; X16은 S이고; X17은 S이고; X18은 Y이고; X19는 P이고; X20은 T인 것인 항체 또는 항체 단편. - 제20항에서,
(a) 상기 HVR-H1 시퀀스는 GYTFTSYP이고,
(b) 상기 HVR-H2 서열은 INTNTGNP이고,
(c) 상기 HVR-H3 서열은 ARVGGYSVDEYAFDV이고;
그리고 여기서
(d) 상기 HVR-L1 시퀀스는 QGISSY이고,
(e) 상기 HVR-L2 시퀀스는 AAS이고,
(f) 상기 HVR-L3 시퀀스는 QQLSSYPT인 것인 항체 또는 항체 단편. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에서,
(a) 상기 HVR들 사이에 병치되어 하기 화학식의 서열 형성하는, 가변 영역 중쇄 프레임워크 서열 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4: (HC-FR1)-(HVR-H1)- (HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), 및
(b) 상기 HVR들 사이에 병치되어 하기 화학식의 서열을 형성하는, 가변 영역 경쇄 프레임워크 서열 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4: (LC-FR1)-(HVR-L1)- (LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)을 추가로 더 포함하는 항체 또는 항체 단편. - 제25항에서,
상기 프레임워크 서열이 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된 것인 항체 또는 항체 단편. - 제25항에서,
상기 프레임워크 서열이 인간 생식계열 프레임워크 서열로부터 유래된 것인 항체 또는 항체 단편. - 제25항에서,
상기 프레임워크 서열 중 하나 이상이 하기인 것인 항체 또는 항체 단편:
HC-FR1은 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKAS이고;
HC-FR2는 MNWVRQAPGQGLEWMGW이고;
HC-FR3은 TYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYC이고;
HC-FR4는 WGQGTLVTVSS이다. - 제25항에서,
상기 프레임워크 서열 중 하나 이상이 하기인 것인 항체 또는 항체 단편:
LC-FR1 서열은 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRAS이고;
LC-FR2 서열은 LAWYQQKPGKAPKLLIY이고;
LC-FR3 서열은 TLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC이고;
LC-FR4 서열은 FGGGTKVEIK이다. - 제25항의 항체 또는 항체 단편에 있어서:
(a) 상기 가변 중쇄 프레임워크 서열은 다음과 같고:
(i) HC-FR1은 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKAS이고;
(ii) HC-FR2는 MNWVRQAPGQGLEWMGW이고;
(iii) HC-FR3은 TYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYC이고;
(iv) HC-FR4는 WGQGTLVTVSS이다; 그리고
(b) 상기 가변 경쇄 프레임워크 서열은 다음과 같다:
(i) LC-FR1 서열은 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRAS이고;
(ii) LC-FR2 서열은 LAWYQQKPGKAPKLLIY이고;
(iii) LC-FR3 서열은 TLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC이고;
(iv) LC-FR4 서열은 FGGGTKVEIK이다. - 하기로부터 선택되는, 제30항의 HC-FR 및 LC-FR 서열을 갖는 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편:
i) HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3 서열이 표 2에 제시된 아이디(ID) 중 하나로부터 선택되는 항체, 및 여기서
(a) 상기 HVR-L1 시퀀스는 QGISSY이고,
(b) 상기 HVR-L2 시퀀스는 AAS이고,
(c) 상기 HVR-L3 서열은 QQLNSYPT이고;
ii) HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3 서열이 표 3에 제시된 아이디(ID) 중 하나로부터 선택되는 항체, 및 여기서
(a) 상기 HVR-H1 시퀀스는 GYTFTSYP이고,
(b) 상기 HVR-H2 서열은 INTNTGNP이고,
(c) 상기 HVR-H3 서열은 ARVGGYSVDEYAFDV이고; 또는
iii) 표 4에서 선택된 항체. - 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에서,
적어도 CH1 도메인을 추가로 더 포함하는 항체 또는 항체 단편. - 제32항에서,
CH2 및 CH3 도메인을 추가로 더 포함하는 항체 또는 항체 단편. - 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에서,
CL 도메인을 추가로 더 포함하는 항체 또는 항체 단편. - 제34항에서,
불변 영역이 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체. - 제35항에서,
상기 불변 영역이 IgG1인 것인 항체. - 선행 청구항 중 어느 한 항에서,
완전 인간 항체인 항체 또는 항체 단편. - 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서:
(a) 상기 중쇄 서열은 상기 중쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다: QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYSVDEYAFDVWGQGTLVTVSS, 및
(b) 상기 경쇄 서열은 상기 경쇄 서열에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는다: DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLSSYPTFGGGTKVEIK. - 제38항에서,
상기 서열 동일성은 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%인 것인 항체 또는 항원 결합 단편. - 제39항에서,
상기 서열 동일성은 100%인 항체 또는 항원 결합 단편. - 단리된 항-TIGIT 항체로서 여기서 상기 중쇄는 하기이고:
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYPMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARVGGYSVDEYAFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG, 및
(b) 상기 경쇄는 하기이다:
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLSSYPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. - 제20항 내지 제41항 중 어느 한 항에서,
상기 항체가 인간 및 사이노몰구스 원숭이 TIGIT에 결합할 수 있는 것인 항체. - 제20항 내지 제20항 중 어느 한 항에서,
상기 항체가 인간, 또는 사이노몰구스 원숭이 TIGIT와 각각의 인간, 또는 사이노몰구스 원숭이 PVR 사이의 상호작용을 차단할 수 있는 것인 항체. - 제20항 내지 제43항 중 어느 한 항에서,
상기 항체가 10x10-9 M 이하의 KD로 인간 TIGIT에 결합하는 것인 항체. - 인간 TIGIT의 잔기 Q53, T55, Y113 및 P114를 포함하는 기능적 에피토프에 결합하는 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제45항에서,
상기 기능성 에피토프가 인간 TIGIT의 잔기 Q56, N70, 및 H111을 추가로 더 포함하는 것인 단리된 항-TIGIT 항체 또는 항원 결합 단편. - 인간 TIGIT의 잔기 T51, A52, Q53, T55, Q56, N70, D72, H111, T112, Y113, P114, 및 G116을 포함하는 형태적(conformational) 에피토프에 결합하는 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 항체가 제20항 내지 제42항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편과 TIGIT에 결합하기 위해 교차 경쟁하는, 단리된 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제20항 내지 제48항 중 어느 한 항의 항-TIGIT 항체 또는 항원 결합 단편 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산.
- 제20항 내지 제41항 중 어느 한 항의 항-TIGIT 항체 또는 항원 결합 단편의 경쇄 또는 중쇄 서열을 코딩하는 단리된 핵산.
- 핵산이 하기 서열을 갖는, 제41항에 따른 중쇄를 코딩하는 단리된 핵산:
ATGGAAACAGACACCCTGCTGCTGTGGGTGCTGCTGCTGTGGGTGCCCGGCTCCACAGGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCTCCGAGCTGAAGAAACCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCTCCTACCCCATGAACTGGGTGAGGCAGGCTCCTGGCCAGGGACTGGAGTGGATGGGCTGGATCAACACCAACACCGGCAACCCTACCTACGCCCAGGGCTTCACCGGCAGGTTCGTGTTCTCCCTGGACACCAGCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCTCCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGTGGGAGGCTACTCCGTGGACGAGTACGCCTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGT. - 핵산이 하기 서열을 갖는, 제41항에 따른 경쇄를 코딩하는 단리된 핵산:
ATGAGGGCCCTGCTGGCTAGACTGCTGCTGTGCGTGCTGGTCGTGTCCGACAGCAAGGGCGACATCCAGCTGACCCAGTCCCCCTCCTTCCTGTCCGCTTCCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACTTGTCGTGCCTCCCAGGGCATCTCCTCCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCTTCCACACTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGGTTTTCCGGATCCGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGCTGTCCTCCTACCCCACCTTCGGCGGCGGCACAAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT. - 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제54항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제55항에서,
진핵생물인 숙주 세포. - 제56항에서,
포유동물인 숙주 세포. - 제57항에서,
차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 바람직하게는 CHO-K1SV인 숙주 세포. - 항-TIGIT 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 벡터의 발현에 적합한 조건 하에 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 배양하고, 항체 또는 단편을 회수하는 단계를 포함하는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제조 방법.
- 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 유도하는 제20항 내지 제48항 중 어느 한 항의 항-TIGIT 항체 또는 제49항의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
- 제20항 내지 제48항 중 어느 한 항의 항-TIGIT 항체 또는 제49항의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
- 제60항 또는 제61항에서,
상기 암은 유방, 폐, 결장, 난소, 흑색종, 방광, 신장, 간, 타액, 위, 신경교종, 갑상선, 흉선, 상피, 두경부암, 위암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제20항 내지 제48항 중 어느 한 항의 항-TIGIT 항체 또는 제47항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 T-세포 기능이상 장애(T-cell dysfunctional disorder)의 치료 방법.
- 제63항에서,
상기 T-세포 기능이상 장애는 종양 면역인 것인 방법. - 제64항에서,
상기 종양 면역은 유방, 폐, 결장, 난소, 흑색종, 방광, 신장, 간, 타액, 위, 신경교종, 갑상선, 흉선, 상피, 두경부암, 위암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 기인하는 것인 방법. - 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에서,
상기 방법은 방사선 요법, 수술, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노 요법, 단일 클론 항체 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 호르몬 요법, 혈관 신생 억제, 완화 치료로 구성된 군으로 부터 선택된 치료 요법의 적용을 포함하는 방법. - 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에서,
하나 이상의 항암제의 투여를 추가로 더 포함하는 방법. - 제49항의 약학 조성물 및 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 따른 치료를 위한 약학 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 부품 키트.
- 제49항의 약제학적 조성물, 적어도 하나의 추가의 항암제, 및 제60항 내지 제67항 중 어느 하나에 따른 치료를 위한 약학 조성물과 조합하여 적어도 하나의 항암제를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 부품 키트.
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- 2022-05-02 CL CL2022001120A patent/CL2022001120A1/es unknown
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