CN1180379A - 分泌异源多肽的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种出乎意料的结果,即与野生型信号序列相比,翻译强度下降的突变型信号序列可提供基本上完整的加工并高水平地表达感兴趣的多肽。而且许多哺乳动物多肽需要窄范围的翻译水平才能实现最大的分泌。一套信号序列载体提供了用于优化感兴趣多肽表达的一定范围内的翻译强度。

Description

分泌异源多肽的方法和组合物
发明领域
本发明涉及从细菌中分泌异源多肽的信号序列。
背景及相关技术的描述
将异源多肽分泌入大肠杆菌和其他原核生物的周质间隙中或培养基中，受各种不同因素的影响。一般，用于分泌感兴趣多肽的载体被加以改造，以便将编码分泌信号序列的DNA置于编码感兴趣多肽的DNA的5’端。有2个反复出现的问题困扰着多肽的分泌。首先，信号序列常常被不完全地加工或去除。其次，分泌的多肽数量常常低或不可检测。克服这些问题的努力分成3个主要方面：尝试若干种不同的信号序列，使信号序列的氨基酸序列突变，以及改变宿主细菌中的分泌途径。
已有许多信号序列可用于第一种克服分泌问题的方法。Watson(Nucleic AcidsResearch 12：5145-5164(1984))公开了一组信号序列。美国专利4,963,495公开了，用原核分泌信号序列DNA，在宿主生物体的周质间隙中表达和分泌成熟的真核蛋白质，该信号序列的3’端连于编码成熟蛋白质的DNA的5’端。特别是，优选编码大肠杆菌肠毒素信号的DNA，尤其是STII。Chang等人(基因，55：189-196(1987))公开了，使用STII信号序列在大肠杆菌中分泌hGH。Gray等人(基因，39：247-245(1985))公开了，使用人生长激素的天然信号序列以及使用大肠杆菌碱性磷酸酶的启动子和信号序列，在大肠杆菌中分泌人生长激素。Wong等人(基因，68：193-203(1988))公开了，在大肠杆菌中分泌融合于LamB和OmpF分泌前导序列的胰岛素样生长因子1(IGF-1)，并且在存在prlA4突变的情况下可提高这些信号序列的加工效率。Fujimoto等人(J.Biotech.8：77-86(1988))公开了，使用4种不同的大肠杆菌肠毒素信号序列STI、STII、LT-A和LT-B在大肠杆菌中分泌人表皮生长因子(hEGF)。Denefle等人(基因，85：499-510(1989))公开了，使用OmpA和phoA信号肽来分泌成熟的人白细胞介素1β。
一般，诱变信号序列对于克服分泌问题并不特别有效。例如，Morioka-Fujimoto等人(生物化学杂志266：1728-1732(1991))公开了，在LTA信号序列中的氨基酸改变会增加人表皮生长因子在大肠杆菌中分泌的数量。Goldstein等人(J.Bact.172：1225-1231(1990))公开了，在OmpA的疏水区域的氨基酸置换可实现核酸酶A的分泌，但是不能实现TEM β-内酰胺酶的分泌。Matteucci等人(Biotech.4：51-55(1986))公开了，在人生长激素的信号序列中的突变可增加hGH的分泌。Lehnhardt等人(生物化学杂志262：1716-1719(1987))公开了，OmpA信号肽的缺失突变对核酸酶A和TEMβ-内酰胺酶分泌的影响。
最后，通过调整宿主的机制而改善大肠杆菌中异源分泌的努力，目前为止在克服分泌问题方面仅显示出有限的改善。例如，van Diil等人(Mol.Gen.Genet.227：40-48(1991))公开了，大肠杆菌信号肽酶I(Spase I)的过量产生对前体加工的影响。Klein等人(Protein Engineering 5：511-517(1992))公开了，LamB信号序列的诱变对牛促生长素的分泌有少量影响，而且牛促生长素的分泌似乎由成熟蛋白质所决定，而不是由信号序列的改变所决定。Perez-Perez等人(Bio/Technology 12：179-180(1994))公开了，使大肠杆菌宿主有额外拷贝的prLA4(secY等位基因)和secE基因(它们编码“转运蛋白”(即将运输蛋白质机械地通过膜的分子装置)的主要成分)，可以将成熟hIL-6对hIL-6前体的比例从1.2增加至10.8。美国专利5,232,840公开了新的核糖体结合位点，它们可用于通过更强的和/或更有效的翻译而增加细菌中蛋白质的产生。美国专利5,082,783公开了，通过使用与异源DNA分泌信号序列具有最中间强度的启动子，可以增加宿主如酵母分泌异源蛋白。1984年12月19日申请的欧洲专利申请No.84308928.5公开了可通用于高水平表达异源基因的启动子-核糖体结合位点表达元件。
本发明公开了一种出乎意料的结果，即与野生型信号序列相比，改变的、翻译强度降低的翻译起始区域可提供感兴趣多肽基本上完整的加工和高水平的表达，而且许多哺乳动物多肽需要窄范围的翻译水平来实现最大的分泌。一套具有变异翻译起始区域的载体可提供一定范围的翻译强度，以优化感兴趣多肽的分泌。
发明概述
本发明的一个方面是优化感兴趣的异源多肽在细胞中分泌的方法，它包括：比较在一套翻译起始区域的核酸变异体的控制下多肽的表达水平，其中该套变异体代表了一定范围内的翻译强度，然后确定用于产生成熟多肽的最佳翻译强度，其中最佳翻译强度小于野生型翻译起始区域的翻译强度。
在本发明的另一方面，该变异体是信号序列变异体，尤其是STII信号序列的变异体。
附图简述
图1显示了phoA启动子、trp和STII Shine-Dalgarno区域和STII信号序列。
图2是质粒pLS33有关特征的示意图。
图3是构建文库pSTIIBK的示意图。
图4是IFG-1表达水平的比较图，其中用pLS33、pSTIIBK#131和pSTIIC培养基上清液中测得的IGF-1数量加以确定。实验1-8代表在8个不同日期获得的测量值。
图5是构建质粒pSTIIC的示意图。
图6是构建质粒pSTIILys的示意图。
图7是构建质粒ppho21的示意图。
图8是构建质粒ppho31的示意图。
图9是构建质粒ppho41的示意图。
图10是构建质粒pphp51的示意图。
图11是文库pSTIICBK有关特征的示意图。
图12是构建文库pSTBKphoA的示意图。
图13显示了在pSTBKphoA文库的分离物中的phoA活性。
图14显示了所列出的STII信号序列变异体的核苷酸序列。
图15是构建质粒pNT3PST116的示意图。
图16是构建质粒pST116pho的示意图。
图17显示了实施例中所用的“A类”质粒的有关特征。
图18显示了实施例中所用的“B类”质粒的有关特征。
图19是考马斯蓝染色的多肽凝胶照片，它显示在变异STII信号序列的控制下，在大肠杆菌中分泌成熟的ICAM-1胞外结构域1和2。相对强度9的TIR由ppho31 STII变异体所提供；相对强度3的TIR由ppho41 STII变异体所提供。多肽的前体和成熟形式示于图中。
图20是考马斯蓝染色的多肽凝胶照片，它显示在变异STII信号序列的控制下，在大肠杆菌中分泌成熟的NT3。相对强度9的TIR由ppho31 STII变异体所提供；相对强度7的TIR由ppho21 STII变异体所提供；相对强度3的TIR由ppho41STII变异体所提供；相对强度1的TIR由ppho51 STII变异体所提供。多肽的前体和成熟形式示于图中。
图21是考马斯蓝染色的多肽凝胶照片，它显示在变异STII信号序列的控制下，在大肠杆菌中分泌成熟的RANTES。在图中从左至右，相对强度9的TIR由ppho31和pSTBKphoA#116 STII变异体所提供；相对强度7的TIR由ppho21STII变异体所提供；相对强度4的TIR由pSTBKphoA#81 STII变异体所提供；相对强度3的TIR由ppho41 STII变异体所提供；相对强度2的TIR由pSTBKphoA#107 STII变异体所提供；相对强度1的TIR由pSTBKphoA#86和ppho51 STII变异体所提供。多肽的前体和成熟形式示于图中。
优选实施例的详细描述
A.定义
如本文所用，“翻译起始区域”或TIR指确定感兴趣基因翻译起始的位置和效率的RNA(或其编码DNA)区域。(参见，例如McCarthy等人，Trends in Genetics6：78-85(1990))。一个特定基因的TIR可以从核糖体结合位点(rbs)延伸出去以包括位于rbs 5’和3’端的序列。rbs被定义为最小地包括Shine-Dalgarno区域和起始密码子，再加上两者之间的碱基，但是可以包括由结合的核糖体保护不被核糖核酸酶消化的mRNA扩展部分。因此，TIR可包括不翻译的前导序列或上游顺反子的末端，即翻译终止密码子。
如本文所用，“分泌信号序列”或“信号序列”指位于多肽的氨基端的、指导多肽通过膜而转运的序列。一般，前体多肽通过切除信号序列而被加工后，产生成熟的多肽。
如本文所用，术语“翻译强度”指在对照体系中分泌多肽的测量值，其中用一个或多个TIR变异体来指导报道基因所编码多肽的分泌，并将数据与野生型TIR或者在相同培养和分析条件下的一些其他对照相比较。例如，在这些试验中，将碱性磷酸酶作为在phoA启动子的基础水平控制下表达的报道基因而测定翻译强度，其中phoA多肽的分泌由STII信号序列的变异体所指导。存在于宿主中的成熟碱性磷酸酶的数量是分泌多肽的测量值，它可相对阴性对照而定量分析。不受任何一种理论的束缚，因此如本文所用，“翻译强度”可包括例如：mRNA稳定性的测定、核糖体结合于核糖体结合位点的效率、转运通过膜的方式。
如本文所用，“多肽”通指具有至少2个氨基酸的肽和多肽。
B.通用方法
本发明表明，翻译强度是确定许多异源多肽是否能大量分泌的关键因素。因此，对于给定的TIR，可以产生一系列的、具有一定范围翻译强度的氨基酸或核酸序列变异体，从而提供一种方便的、调节该因素以使许多不同多肽的分泌最佳化的手段。使用在这些变异体如phoA控制之下的报道基因，可以提供一种定量不同翻译起始区域相对翻译强度的方法。突变的或变异的TIR可提供质粒载体的基础，从而提供一套质粒，在该套质粒中可插入感兴趣的基因并测量其表达，以便建立成熟多肽的最大化表达所需的最佳翻译强度范围。
因此，可以使用例如来自任何原核或真核生物的信号序列。较佳地，信号序列是STII、OmpA、phoE、LamB、MBP、或phoA。
TIR的诱变是通过常规技术完成的，它导致密码子的改变。这种改变可以改变氮基酸序列，尽管核苷酸序列中的沉默改变是优选的。TIR的改变可以包括例如：Shine-Dalgarno序列的数目或间距的改变，以及信号序列的改变。一种优选的产生突变信号序列的方法是，产生位于编码序列开始处的“密码子库”，而不改变信号序列的氨基酸序列(即，改变是沉默的)。这可以通过改变每个密码子的第3位上的核苷酸而做到；此外，某些氨基酸，如亮氨酸、丝氨酸和精氨酸，它们由多种可能的第一位和第二位，这增加了构建库的复杂性。这种诱变方法在Yansura等人(Methods：A Companion to Methods in Enzymol.4：151-158(1992))中有详细描述。基本上而言，就是合成编码信号序列的DNA片段和成熟多肽的开始部分，使前6-12个密码子中每个密码子的第三位(如上所述，还可能是第一位或第二位)被改变。在这些密码子下游的额外核苷酸提供结合用于产生底链(bottomstrand)的互补引物的位置。用DNA聚合酶I(Klenow)处理顶编码链(top codingstrand)和底链引物，可以产生一组含有随机化密码子的双链DNA片段。这些引物被设计成含有有用的克隆位点，这些位点随后可用于将DNA片段插入合适的载体，从而可以扩增密码子文库。其他方法包括，例如，用随机核苷酸替换整个rbs(Wilson等人，BioTechniques 17：944-952(1994))，以及使用噬菌体展示文库(参见，例如Barbas等人，美国科学院院报89：4457-4461(1992)；Garrard等人，基因128：103-109(1993))。
一般，TIR变异体可装在质粒载体中，该载体带有表达感兴趣基因所需的合适元件。例如，典型的构建物含有：位于信号序列5’端的启动子、位于信号序列3’端的限制性酶识别位点(用于插入感兴趣的基因或报道基因)、以及用于选择和/或维持形成的质粒所转化的细菌的选择基因，如抗药性标记。
适用于原核宿主的启动子包括β-内酰胺酶和乳糖启动子系统(Chang等人，自然275：617-624(1978)；和Goeddel等人，自然281：544-548(1979))、碱性磷酸酶、色氨酸(trp)启动子系统(Goeddel，核酸研究8(18)：4057-4074(1980)和EP36,776)以及杂合启动子如tac启动子(deBoer等人，美国科学院院报80：21-25(1983))。
合适的用于酵母宿主的启动序列包括：3-磷酸甘油酸激酶的启动子(Hitzeman等人，J.Biol.Chem.255(24)：12073-80(1980))或其他糖酵解酶的启动子(Hess等人，J.Adv.Enzyme Reg.7：149：67(1968)：和Holland，Biochemistr)17：4900-4907(1978))如烯醇化酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、己糖激酶、丙酮酸脱羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸异构酶、磷酸甘油酸变位酶、丙酮酸激酶、丙糖磷酸异构酶、磷酸葡萄糖异构酶和葡萄糖激酶。
其他的酵母启动子，即那些具有可用生长条件加以控制的优势的诱导型启动子，是下列酶的启动子区域：醇脱氢酶2、异细胞色素C(isocytochrome C)、酸性磷酸酶、与氮代谢有关的降解酶、金属硫蛋白、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、以及负责麦芽糖和半乳糖利用的酶。用于在酵母中表达的合适载体和启动子还描述于Hitzeman等人，EP 73,657A中。酵母增强子也可有利地与酵母启动子一起使用。
任何报道基因都可以使用，并以某种方式被定量。因此，例如碱性磷酸酶的产生可用phoA基因产物分泌量的测量值来定量。其他例子包括例如β-内酰胺酶基因。
较佳地，产生一套具有一定范围内翻译强度的载体，可在这些载体中插入编码感兴趣多肽的DNA。这套有限的载体提供了多肽分泌水平的比较工具。多肽的分泌水平可通过下列方法确定：如通过感兴趣多肽(如果存在)的功能分析、放射免疫测定(RIA)、酶联免疫测定(ELISA)、或PAGE以及观察感兴趣多肽的正确分子量。这样构建的载体可用于转化合适的宿主。较佳地，宿主是原核宿主。更佳地，宿主是大肠杆菌。
本发明的进一步的细节可见下列实施例，它们进一步限定了发明范围。本文中所提及的所有文献都完整地引用作为参考。
实施例1.质粒构建物
A.基础质粒的构建
所有在本专利申请中描述的质粒都是从基础的pBR322(Sutcliffe，Cold SpringHarb Symp Quant Biol.43：77-90(1978))骨架构建而得。尽管在每个例子中所表达的有关基因不同，但是表达每个基因所需的转录和翻译序列是由phoA启动子和trp Shine-Dalgarno序列(Chang等人，基因，55：189-196(1987))所提供。此外，在一个指明的例子中，还存在第二个Shine-Dalgarno序列，即STII的Shine-Dalgarno序列(Picken等人，Infect.Immun 42(1)：269-275(1983))。通过STII信号序列或其变异体而指导多肽的分泌(Picken等人，Infect.Immun 42(1)：269-275(1983))。phoA启动子、trp和STII Shine-Dalgarno序列、以及野生型STII信号序列的序列在图1中给出。
B.pLS33的构建
质粒pLS33来自phGHl(Chang等人，基因，55：189-196(1987))，它被构建用于表达脱(1，3)-IGF-1。在质粒pLS33中，编码这种形式的胰岛素样生长因子I的基因(通过去除N端的前3个氨基酸而与原始序列(Elmblad等人，Third EuropeanCongress on biotechnology III.Weinheim：Verlag Chemie，pp.287-292(1984))有所不向替换小编码人生长激系的基因。pLS33维持了phGHl中所描述的phoA启动子、trp和STII Shine-dalgarno区域和野生型STII信号序列的序列。然而，在脱(1，3)-IGF-I的终止密码子之后的3’端与phGH1中所描述的不同。在pLS33情况下，紧接在终止密码子下游，构建了一个Hind III限制性位点，随后是pBR322(Sutcliffe，Cold Spring Harb Symp Quant Biol.43：77-90(1978))的四环素抗性基因的甲硫氨酸起始密码子。质粒pLS33的结构图示于图2。
C.构建pSTIIBK
构建含有STII信号序列可变密码子库的质粒文库(pSTIIBK)，以筛选该信号的更好的核苷酸序列。用XbaI和BstEII消化pLS33，然后分离最长的片段，从而产生用于构建pSTIIBK的载体片段。该载体片段含有编码phoA启动子、trpShine-Dalgarno序列和脱(1，3)-IGF-I的氨基酸16-67的序列。脱(1，3)-IGF-I氨基酸3-15的编码区域，通过从另一IGF-I表达质粒pLS33LamB中分离出DraIII-BstEII片段(约45bp)而提供。STII信号的核苷酸序列的变化衍生自下列所示的双链合成DNA：5’- GCATGTCTAGAATT ATG AAR AAR AAY ATH GCN TTY CTN CTN GCN TCN ATG TTYGTN TTY TCN ATH GCT ACA AAC GCG TAT GCC ACTCT -3’(SEQ ID NO：1)
         3’- CGA TGT TTG CGC ATA CGG TGAGACACGCCACGACTT -5’(SEQ IDNO：2)R：A，GY：T，CH：A，T，CN：G，A，T，C
将这两条合成DNA进行退火，用DNA聚合酶I(Klenow片段)处理，形成约101bp的双链DNA。再用XbaI和DraIII消化该双链DNA，产生约82bp的、编码具有可变密码子的STII信号序列和脱(1，3)-IGF-I前2个氨基酸的片段。再如图3将这些片段连接起来，构建成文库pSTIIBK。
D.选择pSTIIBK#131
针对转化子的生长是否更好以及IGF-I的分泌是否增加，来筛选含有STII信号序列可变密码子库的质粒文库(pSTIIBK)。一般，将质粒转入宿主菌株27C7(见下文)，然后基于OD600下细胞密度测量值，根据能在添加羧苄青霉素(50μg/ml)的低磷酸盐培养基(见Chang等人，同上)中更好地生长而加以筛选。如下测试候选菌落是否IGF-1分泌水平上升。将菌落接种在3-5毫升添加羧苄青霉素(50μg/ml)LB，在37℃振荡生长约5-15小时。培养物按1∶100稀释在1-3毫升添加羧苄青霉素(50μg/ml)的低磷酸盐培养基，然后在37℃振荡诱导24小时。诱导后的培养物在微离心管中离心5分钟。上清液被稀释成IGF RIA稀释液，并储存在-20℃以供分析。分泌入培养基的IGF-1数量用放射免疫测定进行测定。
用在培养上清液中检测到的IGF-1数量所测得的IGF-1表达水平，在图4中针对pLS33、pSTIIBK#131和pSTIIC进行比较。变异体#131的IGF-1表达持续地高于“原始的”或野生型STII信号序列。pSTIIC的表达稍高于野生型序列。pSTIIBK#121与野生型STII在12个密码子上有差异，并缺失一个Shine-Dalgarno序列。如下构建pSTIIC作为对照质粒，它只有一个Shine-Dalgarno序列并且在非常靠近信号肽的3’端处有3个氨基酸变化。
E.构建pSTIIC
在pSTIIC中，从质粒pLS33中去除STII Shine-Dalgarno序列。此外，通过在靠近STII信号3’端处引入沉默突变，将一个MIuI位点引入pSTIIC中。将构建pSTIIBK中所述的相同片段(来自pLS33的载体和来自pLS33LamB的约45bpDraIII-BstEII片段)用于构建该质粒。然而，合成的DNA不同于上述的用于构建pSTIIBK的合成DNA。对于构建pSTIIC，编码STII信号序列和脱(1，3)-IGF-1前2个氨基酸的合成DNA如下：5’- CTAGAATT ATG AAA AAG AAT ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTC GTT
 3’-TTAA TAC TTT TTC TTA TAG CGT AAA GAA GAA CGT AGA TAC AAG CAA
                  __MluI__TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCC ACTCT - 3’(SEQ ID NO：3)AAA AGA TAA CGA TGT TTG CGC ATA CGG TG - 5’(SEQ ID NO：4)
如图5所示，将这些片段连接在一起，构建成质粒pSTIIC。
F.构建pSTIILys
质粒pSTIILys所含有的STII信号序列与pSTIIC的信号序列的差别，仅在于第2位密码子处的一个核苷酸变化。该信号序列是用合成DNA构建的，并被置于表达多肽RANTES的pBR322衍生质粒(Schall等人，免疫学杂志141(3)：1018-1025(1988))。用于该构建的XbaI-MluI载体片段是从质粒pBK131Ran(质粒pSTIIBK#131的衍生质粒，其中用编码RANTES的基因替换编码脱(1，3)-IGF-1的基因)中分离出的。该质粒含有phoA启动子、trp Shine-Dalgarno序列、STIIC信号序列的最后3个氨基酸以及编码多肽RANTES的基因。如图6所示，再将该片段与下列的合成的DNA链连接，以构建质粒pSTIILys(SEQ ID NO：3)：5’-CTAGAATT ATG AAG AAG AAT ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTC GTT
3’-TTAA TAC TTC TTC TTA TAG CGT AAA GAA GAA CGT AGA TAC AAG CAATTT TCT ATT GCT ACA AA-3’(SEQ ID NO：5)AAA AGA TAA CGA TGT TTG CGC-5’(SEQ ID NO：6)
G.构建碱性磷酸酶质粒
为了确定每种所述STII信号序列的定量TIR值，将大肠杆菌的碱性磷酸酶基因用作报道基因。在每种构建物中，将phoA基因置于phoA启动子、trp Shine-Dalgarno下列和一种类型的STII信号序列的下游。质粒ppho21、ppho31、ppho41和ppho51分别含有来自pSTIC、pLS33、pSTIIBK#131和pSTIILys的信号序列。在ppho31中，构建物还含有STII Shine-Dalgarno区域。
H.构建ppho21
通过用EcoRI和BamHI消化pBR322，并分离最大的片段而得到用于构建ppho21的载体片段。phoA启动子、trp Shine-Dalgarno序列和STII信号序列(氨基酸1-20)，是通过用EcoRI和MluI消化后分离出pCN131Tsc的约484bp片段而提供的。相同的约484bp片段还可用pSTIIC产生，pSTIIC质粒在前面已有描述。通过用Bsp1286和BamHI消化质粒pb0525(Inouye等人，细菌学杂志146(2)：668-675(1981))而产生编码碱性磷酸酶氨基酸24-450的phoA基因片段(约1430bp)。在碱性磷酸酶的终止密码子之后，该Bsp1286-BamHI片段还含有约142bp的SV40DNA(Fiers等人，自然273：113-120(1978))。使用合成DNA将STII信号序列与phoA基因相连。这个编码STII信号序列最后3个氨基酸以及碱性磷酸酶氨基酸1-23的DNA序列如下：5’- CGCGTATGCCCGGACACCAGAAATGCCTGTTCTGGAAAACCGGGCTGCTCAGGGCGATATTACTG
 3’-ATACGGGCCTGTGGTCTTTACGGACAAGACCTTTTGGCCCGACGAGTCCCGCTATAATGACCACCCGGCGGTGCT - 3’(SEQ ID NO：7)GTGGGCCGCC - 5’(SEQ ID NO：8)
为了便于构建该质粒，将合成DNA预先连于pCN131Tsc的EcoRI-MluI片段。该预先连接产生一个约575bp的片段。如图7所示，将预先连接所产生的片段与其他所述的片段连接在一起，构建ppho21。
I.构建ppho31
用于构建该质粒的载体片段是与所述的用于ppho21的相同载体。phoA启动子、trp Shine-Dalgarno序列、STII Shine-Dalgarno序列和STII信号序列(氨基酸1-20)是从pJAL55中产生的。来自pJAL55的必要片段(约496bp)是用EcoRI和MluI消化后分离出的。该EcoRI-MluI片段与pLS33的相同区域的差别仅在于，引入一个从STII信号序列氨基酸20处开始的MluI位点(如pSTIIC中所述)。通过用MluI和BamHI消化质粒ppho21，然后分离约1505bp片段而提供STII信号序列的后3个氨基酸以及编码phoA基因的序列。如图8所示，将这些片段连接在一起，构建ppho31。
J.构建ppho41
用于构建该质粒的载体片段是与所述的用于ppho21的相同载体。phoA启动子、trp Shine-Dalgarno序列和具有pSTIIBK#131密码子的STII信号序列(氨基酸1-20)，是通过分离pNGF131的484bp EcoRI-MluI片段而提供的。相同的片段还可从pSTIIBK#131中产生。通过用MluI和BamHI消化质粒ppho21，然后分离约1505bp片段而提供STII信号序列的后3个氨基酸以及编码phoA基因的序列。如图9所示，将这些片段连接在一起，构建ppho41。
K.构建ppho51
用XbaI-BamHI消化质粒pLS18，然后分离最大的片段，从而产生用于构建ppho51的载体片段。质粒pLS18是phGH1(Chang等人，基因55：189-196(1987))的衍生质粒，而且如果使用phGH1来替换pLS18，会产生相同的载体。XbaI-BamHI片段含有phoA启动子和trp Shine-Dalgarno序列。用XbaI和MluI消化pSTIILys，然后分离所产生的约67bp的片段，而提供具有pSTIILys密码子的STII信号序列(氨基酸1-20)。通过用MluI和BamHI消化质粒ppho21，然后分离约1505bp片段而提供STII信号序列的后3个氨基酸以及编码phoA的基因。图10中给出了构建ppho51的示意图。
L.构建pSTIICBK
构建第二个STII信号序列的可变密码子文库pSTIICBK。这第二个密码子文库被设计成仅针对最靠近STII信号序列甲硫氨酸起始密码子处的密码子。如图11所示，pSTIICBK是一种pBR322衍生质粒，它含有处于phoA启动子和trpShine-Dalgarno序列控制之下的、编码RANTES多肽的基因(Schall等人，免疫学杂志141(3)：1018-1025(1980))。在该质粒中，RANTES的分泌由STII信号序列密码子文库所指导，该密码子文库来自下列的两条合成的DNA链：5’- GCATGTCTAGAATT ATG AAR AAR AAY ATH GCN TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCC-3’(SEQ ID NO：9)
3’- AGA TAA CGA TGT TTG CGC ATA CGG TGA - 5’(SEQ ID NO：10)R：A，GY：T，CH：A，T，CN：G，A，T，C
将这两条合成DNA链进行退火，用DNA聚合酶I(Klenow片段)处理，形成约86bp的双链DNA。再用Xbal和MluI消化该双链DNA，产生编码STII信号序列前20个氨基酸并且在2-6位上具有可变密码子的约67bp片段。
M.构建pSTBKphoA
为了增加可利用的、具有不同的相对TIR强度的STII信号序列数目，需要一种筛选pSTIICBK密码子文库的方便方法。构建了质粒pSTBKphoA作为这一问题的解决方法。在质粒pSTBKphoA中，pSTIICBK的STII密码子文库被插入在phoA基因的上游和phoA启动子和trp Shine-Dalgarno下列的下游。这样phoA活性便提供了一种区分不同类型STII信号序列的手段。
通过用XbaI和BamHI消化p131TGF，然后分离最大的片段而产生用于该构建物的载体片段。相同的载体还可从phGH1(Chang等人，基因55：189-196(1987))产生。该载体含有phoA启动子和trp Shine-Dalgarno序列。用XbaI和MluI消化后，分离从pSTIICBK产生的约67bp片段，从而提供STII信号序列的密码子库。通过用MluI和BamHI消化质粒ppho21，然后分离约1505bp片段而提供STII信号序列的后3个氨基酸以及编码phoA基因的序列。如图12所示，将这些片段连接在一起，构建pSTBKphoA。
N.选择pSTBKphoA#81、86、107、116
根据基础phoA活性水平(图13)，从pSTBKphoA密码子文库中选择出pSTBKphoA#81、86、107、116。如图14所示，每种都具有不同的编码STII信号序列的核苷酸序列。
O.构建pST116pho
这种类型的STII信号序列，即ST116，将Chang等人(基因55：189-196(1987))所述的双Shine-Dalgarno序列和选定的STII序列pSTBKphoA#116的密码子合并在一起。该信号序列先被构建在设计用于分泌NT3的pro区域的质粒(pNT3PST116)中，然后转入含有phoA基因的质粒中，以获得相对的TIR测量工具(pST116pho)。
P.构建pNT3PST116
用XbaI和BamHI消化质粒pLS18，然后分离最大的片段，从而产生用于该构建的载体。质粒pLS18是phGH1(Chang等人，基因55：189-196(1987))的衍生质粒，而且可以用phGH1来产生相同的载体。该XbaI-BamHI片段含有phoA启动子和trp Shine-Dalgarno序列。用MluI和BamHI消化pNT3P，从中产生约682bp的片段，该片段含有STII信号序列的后3个氨基酸以及proNT3氨基酸19-138的编码区域(Jones等人，美国科学院院报87：8060-8064(1990))。质粒pNT3是pBR322衍生质粒，它含有phoA启动子、STIIBK#131型STII信号序列和proNT3氨基酸19-138的编码区域。列于下面的合成DNA链，给出了STII Shine-Dalgarno序列和STII信号序列前20个氨基酸的序列：5’- CTAGAGGTTGAGGTGATTTT ATG AAA AAA AAC ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT
 3’-TCCAACTCCACTAAAA TAC TTT TTT TTG TAG CGT AAA GAA GAA CGT AGAATG TTC GTT TTT TCT ATT GCT ACA AA - 3’(SEQ ID NO：11)TAC AAG CAA AAA AGA TAA CGA TGT TTG CGC - 5’(SEQ ID NO：12)
如图15所示，将这些片段连接在一起，构建pNT3PST116。
Q.构建pST116pho
用于构建该质粒的载体片段是与所述的用于pNT3PST116的相同载体。用XbaI和MluI消化pNT3PST116之后，分离出月79bp的片段，从而产生STII Shine-Dalgarno序列和STII信号序列的前20个氨基酸(pSTBKphoA#116密码子)。通过用MluI和BamHI消化，从pSTBKphoA#116中分离STII信号序列的后3个氨基酸以及编码phoA基因的序列(约1505bp的片段)。如图16所示，将这些片段连接在一起，导致构建出pST116pho。
II.碱性磷酸酶测试
在这些试验中，通过改动过的Amemuura等人(细菌学杂志152：692-701，1982)的方法，分析采用phoA报道基因的各种TIR构建物的相对翻译强度。一般而言，使用方法如下。用携带不同序列的质粒转化大肠杆菌株27C7(ATCC 55,244)，然而任何phoA的大肠杆菌菌株都可使用，其中不同序列的不同之处可以是TIR、Shine-Dalgarno区域、Shine-Dalgarno区域和信号序列起始密码子之间的核苷酸序列、或信号序列本身，也可以是氨基酸序列的变异体或核苷酸序列的变异体。将转化子菌落接种在添加添加羧苄青霉素(50μg/ml，Sigma，Inc.)的LB培养基(Luria-Bertani培养基)上。培养物在37℃振荡生长4-8小时。将相当于1 OD600的各种培养物进行离心，然后再悬浮于1毫升添加有羧苄青霉素(50μg/ml)的严格AP培养基(0.4％葡萄糖、20mM氯化铵、1.6mM硫酸镁、50mM氯化钾、20mM氯化钠、120mM三乙醇胺，pH7.4)中。混合物立刻被置于-20℃过夜。在融化之后，将1滴甲苯加至1微升融化的培养物中。在涡旋振荡之后，将混合物转移至16×125mm测试管中，并在轮(wheel)上于37℃通气1小时。然后，将40微升每种用甲苯处理过的培养物加至1毫升添加有1mM PNPP(4-硝基苯基磷酸二钠六水合物)的1M Tris-HCl，pH8中，然后在室温下放置1小时。反应通过添加100毫升1M磷酸钠(pH6.5)而终止。在30分钟内测量OD410。计算酶活性，单位为：所释放的对硝基苯酚微摩尔数每分钟每1 OD600当量细胞。结果总结于表1。
表1.TIR相对强度的确定：将phoA用作报道基因
  TIR    phoA活性1     标准差   相对强度
pBR322     0.0279     0.0069     ---
ppho512     0.0858     0.0165     1
pSTBKphoA#86     0.1125     0.0246     1
pSTBKphoA#107     0.1510     0.0267     2
ppho413     0.1986     0.0556     3
pSTBKphoA#81     0.2796     0.0813     4
ppho214     0.4174     0.1145     7
pSTBKphoA#116     0.5314     0.1478     9
ppho315     0.5396     0.0869     9
pST116pho     0.7760     0.1272     13
1对硝基苯酚微摩尔数/分钟/OD600细胞
2与pSTIILys相同的STII变异体
3与pSTIIBK#131相同的STII变异体
4与STIIC相同的STII变异体
5野生型STII+MluI位点，最后密码子GCC
III.分泌异源多肽的实施例
用于这些实施例中的质粒都与上述设计中的质粒非常相似。这些表达质粒在此概括性地描述，而不对每个构建物都详细地描述。尽管在每个实施例中表达不同的感兴趣的多肽，但是在这些构建物之间唯一的不同之处是在每个编码区域3’端之后的核苷酸序列。因此，出于描述的目的，根据其3’序列，将这些质粒粗略地分成下列2类。
A类：在每个感兴趣基因终止密码子3’约25bp内，便开始了编码Scholtissek和Groos所述的转录终止子(核酸研究15(7)：3185(1987))的序列，随后是pBR322的四环素抗性基因(Sutcliffe，Cold Spring Harb Symp Quant Biol 43：77-90(1978))。在该类别中的例子包括：设计用于分泌成熟NGF(Ullrich等人，自然303：821-825(1983))、成熟的TGF-β1(Derynck等人，自然316：701-705(1985))、和ICAM-1的结构域1和2(staunton等人，细胞52：925-933(1988))的质粒。这些质粒的示意图示于图17。
B类：该类别中的例子包括：设计用于分泌成熟的VEGF(Leung等人，科学246：1306-1309(1989))、成熟的NT3(Jones等人，美国科学院院报87：8060-8064(1990))、RANTES(Schall等人，免疫学杂志141(3)：1018-1025(1980))和phoA的质粒。在每种这些质粒的终止密码子的3’方向后面为不翻译的DNA片段(VEGF：约43bp；成熟的NT3：约134bp；RANTES：约7bp；phoA：约142bp)。在这个3’不翻译区域之后，又是pBR322的序列，其中或者从HindIII位点(如在分泌成熟NT3的质粒中)或BamHI位点(分泌phoA、VEGF、RANTES的质粒)开始。该类别中所包括的这些例子的示意图示于图18。
用这些质粒转化宿主大肠杆菌株27C7。将转化子菌落接种于添加有羧苄青霉素(50微克/毫升)的3-5毫升LB中。培养物在37℃振荡培养3-8小时。培养物按1∶100稀释在1-3毫升低磷酸盐培养基(Chang等人，同上)，然后在37℃振荡诱导约20小时。对于每种生长后的培养物，将每份0.5 OD600样品在微离心管中离心。
然后，每份0.5 OD600沉淀物被制备用于下面的凝胶分析。将每种沉淀物再悬浮于50微升TE(10mM Tris pH7.6，1mM EDTA)中。在添加10微升10％SDS、5微升还原剂(1M二硫苏糖醇或1Mβ-巯基乙醇)，样品在约90℃加热2分钟，然后涡旋振荡。让样品冷却至室温，随后加入500微升丙酮。涡旋振荡样品，然后在室温下放置约15放置。离心样品5分钟。弃去上清液，将沉淀物再悬浮于20微升水、5微升还原剂、25微升NOVEX2×样品缓冲液中。样品在约90℃加热3-5分钟，然后涡旋振荡。在离心样品5分钟之后，将上清液转至干净的管中，同时弃去沉淀物。将5-10微升的各种样品上样于10孔的1.0mm NOVES制造的凝胶(San Diego，CA.)，在120伏特下电泳1.5-2小时。用考马斯蓝染色使多肽可以被看见(图19-21)。
为了提供数据的定量分析，用光密度法分析部分凝胶。这些数据列于下表2中。多肽凝胶和光密度数据都表明，当翻译强度降低的STII变异体被用于指导多肽的分泌时，被测试的异源多肽都更有效地持续分泌。表2.通过TIR修饰来改善多肽分泌的例子：
对多肽凝胶用光密度计进行扫描
    多肽     TIR(相对强度) 分泌数量(占宿主总多肽的百分比)
    VEGF     9     0.6
    3     5.9
    NGF     9     1.6
    7     1.8
    4     5.7
    1     5.5
    RANTES     9     0.3
    9     0.2
    7     0.4
    4     3.9
    3     3.6
    2     3.5
    1*     1.6
    1     1.7
    TGF-βl     7     1.7
    3     9.2
*pSTBKphoA#86信号序列
                    序列表(1)一般信息：(i)申请人：Genentech，Inc.(ii)发明名称：分泌异源多肽的方法和组合物(iii)序列数目：23(iv)通信地址：
  (A)收信人：Genentech，Inc.
  (B)街道：l DNA Way
  (C)城市：South San Francisco
  (D)州：California
  (E)国家：USA
  (F)邮编：94080(v)计算机可读形式：
 (A)记录介质类型：3.5 inch，1.44 Mb软盘
 (B)计算机：IBM PC兼容型
 (C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
 (D)软件：WinPatin(Genentech)(vi)本申请资料：
 (A)申请号：
 (B)申请日：
 (C)分类：(vii)在先申请资料：
 (A)申请号：08/398615
 (B)申请日：01-3月-1995(viii)律师/代理人信息：
 (A)姓名：Lee，Wendy M
 (B)登记号：40，378
 (C)参考/案卷号：P0889PCT(ix)通讯信息：
 (A)电话：650/225-1994
 (B)传真：650/952-9881(2)SEQ ID NO：1的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：88碱基对
 (B)类型：核酸
 (C)股性：单链
 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：GCATGTCTAG AATTATGAAR AARAAYATHG CNTTYCTNCT NGCNTCNATG 50TTYGTNTTYT CNATHGCTAC AAACGCGTAT GCCACTCT 88(2)SEQ ID NO：2的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：36碱基对
 (B)类型：核酸
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：TTCAGCACCG CACAGAGTGG CATACGCGTT TGTAGC 36(2)SEQ ID NO：3的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：82碱基对
 (B)类型：核酸
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：CTAGAATTAT GAAAAAGAAT ATCGCATTTC TTCTTGCATC TATGTTCGTT 50TTTTCTATTG CTACAAACGC GTATGCCACT CT 82(2)SEQ ID NO：4的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：75碱基对
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：GTGGCATACG CGTTTGTAGC AATAGAAAAA ACGAACATAG ATGCAAGAAG 50AAATGCGATA TTCTTTTTCA TAATT 75(2)SEQ ID NO：5的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：67碱基对
 (B)类型：核酸
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：5：CTAGAATTAT GAAGAAGAAT ATCGCATTTC TTCTTGCATC TATGTTCGTT 50TTTTCTATTG CTACAAA 6/(2)SEQ ID NO：6的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：67碱基对
 (B)类型：核酸
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：6：CGCGTTTGTA GCAATAGAAA AAACGAACAT AGATGCAAGA AGAAATGCGA 50TATTCTTCTT CATAATT 67(2)SEQ ID NO：7的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：79碱基对
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：7：CGCGTATGCC CGGACACCAG AAATGCCTGT TCTGGAAAAC CGGGCTGCTC 50AGGGCGATAT TACTGCACCC GGCGGTGCT 79(2)SEQ ID NO：8的信息：(i)序列特征：
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：8：CCGCCGGGTG CAGTAATATC GCCCTGAGCA GCCCGGTTTT CCAGAACAGG 50CATTTCTGGT GTCCGGGCAT A 71(2)SEQ ID NO：9的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：83碱基对
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：9：GCATGTCTAG AATTATGAAR AARAAYATHG CNTTTCTTCT TGCATCTATG 50TTCGTTTTTT CTATTGCTAC AAACGCGTAT GCC 83(2)SEQ ID NO：10的信息：(i)序列特征：
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：10：AGTGGCATAC GCGTTTGTAG CAATAGA 27(2)SEQ ID NO：11的信息：  (i)序列特征：
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 (A)长度：78碱基对
 (B)类型：核酸
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 (D)拓扑结构：线性  (xi)序列描述：SEQ ID NO：17：TCTAGAATTA TGAAGAAGAA TATTGCGTTC CTACTTGCCT CTATGTTTGT 50CTTTTCTATA GCTACAAACG CGTATGCM 78(2)SEQ ID NO：18的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：78碱基对
 (B)类型：核酸
 (C)股性：双链
 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：18：TCTAGAATTA TGAAGAAGAA TATCGCATTT CTTCTTGCAT CTATGTTCGT 50TTTTTCTATT GCTACAAACG CGTATGCM 78(2)SEQ ID NO：19的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：78碱基对
 (B)类型：核酸
 (C)股性：双链
 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：19：TCTAGAATTA TGAAAAAAAA CATCGCATTT CTTCTTGCAT CTATGTTCGT 50TTTTTCTATT GCTACAAACG CGTATGCM 78(2)SEQ ID NO：20的信息：  (i)序列特征：
 (A)长度：78碱基对
 (B)类型：核酸
 (C)股性：双链
 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：20：TCTAGAATTA TGAAAAAAAA CATTGCCTTT CTTCTTGCAT CTATGTTCGT 50TTTTTCTATT GCTACAAACG CGTATGCM 78(2)SEQ ID NO：21的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：78碱基对
 (B)类型：核酸
 (C)股性：双链
 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：21：TCTAGAATTA TGAAGAAAAA CATCGCTTTT CTTCTTGCAT CTATGTTCGT 50TTTTTCTATT GCTACAAACG CGTATGCM 78(2)SEQ ID NO：22的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：78碱基对
 (B)类型：核酸
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 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：22：TCTAGAATTA TGAAAAAGAA CATAGCGTTT CTTCTTGCAT CTATGTTCGT 50TTTTTCTATT GCTACAAACG CGTATGCM 78(2)SEQ ID NO：23的信息：(i)序列特征：
 (A)长度：90碱基对
 (B)类型：核酸
 (C)股性：双链
 (D)拓扑结构：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：23：TCTAGAGGTT GAGGTGATTT TATGAAAAAA AACATCGCAT TTCTTCTTGC 50ATCTATGTTC GTTTTTTCTA TTGCTACAAA CGCGTATGCM 90

Claims (5)

1.一种优化感兴趣的异源多肽在细胞中分泌的方法，其特征在于，它包括：比较在一套翻译起始区域的核酸变异体的控制下多肽的表达水平，其中该套变异体代表了一定范围内的翻译强度，然后确定用于产生成熟多肽的最佳翻译强度，其中最佳翻译强度小于野生型翻译起始区域的翻译强度。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该变异体是分泌信号序列的核酸变异体。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，该变异的分泌信号序列是STII的变异体。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，该STII变异体是下列变异体：5’TCTAGAGGTTGAGGTGATTTT ATG AAA AAG AAT ATC GCA TTT CTT CTTGCA TCT ATG TTC GTT TTT TCT ATT GCT ACA AAY GCS TAT GCM 3’(SEQ ID NO：15)；5’TCTAGAATT ATG AAA AAG AAT ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：16)；5’TCTAGAATT ATG AAG AAG AAT ATT GCG TTC CTA CTT GCC TCT ATG TTTGTC TTT TCT ATA GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：17)；5’TCTAGAATT ATG AAG AAG AAT ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：18)；5’TCTAGAATT ATG AAA AAA AAC ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：19)；5’TCTAGAATT ATG AAA AAA AAC ATT GCC TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：20)；5’TCTAGAATT ATG AAG AAA AAC ATC GCT TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：21 )；5’TCTAGAATT ATG AAA AAG AAC ATA GCG TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：22)；和5’TCTAGAGGTTGAGGTGATTTT ATG AAA AAA AAC ATC GCA TTT CTT CTTGCA TCT ATG TTC GTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：23)。
5.一种STII分泌信号序列的变异体，其特征在于，其核酸序列如下：5’TCTAGAGGTTGAGGTGATTTT ATG AAA AAG AAT ATC GCA TTT CTT CTTGCA TCT ATG TTC GTT TTT TCT ATT GCT ACA AAY GCS TAT GCM 3’(SEQ ID NO：15)；5’TCTAGAATT ATG AAA AAG AAT ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：16)；5’TCTAGAATT ATG AAG AAG AAT ATT GCG TTC CTA CTT GCC TCT ATG TTTGTC TTT TCT ATA GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：17)；5’TCTAGAATT ATG AAG AAG AAT ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：18)；5’TCTAGAATT ATG AAA AAA AAC ATC GCA TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：19)；5’TCTAGAATT ATG AAA AAA AAC ATT GCC TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：20)；5’TCTAGAATT ATG AAG AAA AAC ATC GCT TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：21)；5’TCTAGAATT ATG AAA AAG AAC ATA GCG TTT CTT CTT GCA TCT ATG TTCGTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：22)；或5’TCTAGAGGTTGAGGTGATTTT ATG AAA AAA AAC ATC GCA TTT CTT CTTGCA TCT ATG TTC GTT TTT TCT ATT GCT ACA AAC GCG TAT GCM 3’(SEQ ID NO：23)。
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