CN104159613B - Abeta抗体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物制剂，所述药物制剂包含约50mg/ml–200mg/ml的Abeta抗体,约0.01％–0.1％泊洛沙姆,约5mM–50mM的缓冲剂,约100mM–300mM的稳定剂，pH约为4.5–7.0。

Description

Abeta抗体制剂
本发明涉及针对淀粉状蛋白β肽(Abeta)的抗体分子,和/或抗体分子的混合物的药物制剂。
抗体分子,作为蛋白质药物组的一部分,对物理和化学降解(比如变性和聚集，脱酰胺，氧化和水解)是非常易感的。蛋白质稳定性受蛋白质自身的特性(例如氨基酸序列),和受外界影响(比如温度,溶剂pH,赋形剂,界面,或剪切速率)影响。因此，规定最佳的制剂条件以在制造，储存和施用过程中保护蛋白质免受降解反应是重要的(Manning,M.C.,K.Patel,等人(1989)。"Stability of protein pharmaceuticals."Pharm Res6(11):903-18.,Zheng,J.Y.和L.J.Janis(2005)."Influence of pH,buffer species,and storagetemperature on physicochemical stability of a humanized monoclonal antibodyLA298."Int)_Pharm.)。由于经常需要的高剂量和有限的施用体积，通过皮下或肌肉内途径施用抗体需要最终制剂中高的蛋白质浓度。(Shire,S.J.,Z.Shahrokh,等人(2004)."Challenges in the development of high protein concentration formulations."JPharm Sci93(6):1390-402.,Roskos,L.K.,C.G.Davis,等人(2004)."The clinicalpharmacology of therapeutic monoclonal antibodies."Drug DevelopmentResearch61(3):108-120.)可以通过超滤过程，干燥过程(比如冻干或喷雾干燥)，和沉淀过程实现大规模制造高蛋白质浓度。(Shire,S.1.,Z.Shahrokh,等人(2004)."Challenges inthe development of high protein concentration formulations."J Pharm Sci93(6):1390-402.)。
本发明的目的是提供Abeta抗体的或此种抗体的混合物的高度浓缩的、稳定的制剂,其允许向患者皮下施用所述抗体。
本发明的制剂在2-8℃和25℃储存8个月后显示良好的稳定性，而不形成可见颗粒。向所述液体制剂施加震荡和多次冻融步骤以模拟在制造或运输药品过程中可能发生的物理应激条件。
本发明的药物制剂包含泊洛沙姆作为表面活性剂以减少抗体的聚集和颗粒形成。如本文使用的术语“泊洛沙姆”包括被称为泊洛沙姆188的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，由BASF(Parsippany,N.J.)以商品名F68出售。可以应用于本发明的制剂的其它泊洛沙姆包括泊洛沙姆403(以P123出售),泊洛沙姆407(以P127出售),泊洛沙姆402(以P122出售),泊洛沙姆181(以L61出售),泊洛沙姆401(以L121出售),泊洛沙姆185(以P65出售),和泊洛沙姆338(以F108出售)。
本发明提供一种稳定的液体药物抗体制剂，其包含：
-约50mg/ml–200mg/ml的Abeta抗体,
-约0.01％–0.1％的泊洛沙姆,优选泊洛沙姆188,
-约5mM–50mM的缓冲剂,
-约100mM–300mM的稳定剂,
pH为约4.5–7.0
在本发明的一个特定实施方案中,所述Abeta抗体浓度是约100mg/ml–200mg/ml,优选约150mg/ml。
在本发明的一个特定实施方案中,所述泊洛沙姆以约0.02％–0.06％,优选约0.04％的浓度存在。
在本发明的一个特定实施方案中,所述缓冲剂是乙酸钠缓冲剂或组氨酸缓冲剂,优选组氨酸/组氨酸-HCl缓冲剂。
在本发明的一个特定实施方案中,所述缓冲剂具有约10至30mM,优选约20mM的浓度。
在本发明的一个特定实施方案中,所述制剂的pH是约5–6,优选约5.5。
在本发明的一个特定实施方案中,所述稳定剂选自糖和氨基酸。
在本发明的一个特定实施方案中,所述稳定剂选自海藻糖和精氨酸。
在本发明的一个特定实施方案中,所述稳定剂具有约100mM至300mM的浓度。
在本发明的一个特定实施方案中,所述稳定剂是海藻糖并且具有约150mM至250mM,优选约200mM的浓度。
在本发明的一个特定实施方案中,所述稳定剂是精氨酸并且具有约100mM至150mM,优选约135mM的浓度。
在本发明的一个特定实施方案中,所述Abeta抗体是包含重链和轻链的单克隆抗体。
在本发明的一个特定实施方案中,所述Abeta抗体的所述重链包含VH结构域，所述VH结构域包含:
-CDR1，其包含Seq.Id.No.4的氨基酸序列,
-CDR2，其包含Seq.Id.No.5的氨基酸序列,
-CDR3序列，其包含Seq.Id.No.6的氨基酸序列。
在本发明的一个特定实施方案中，所述Abeta抗体的所述轻链包含VL结构域，所述VL结构域包含:
-CDR1，其包含Seq.Id.No.7的氨基酸序列,
-CDR2，其包含Seq.Id.No.8的氨基酸序列,
-CDR3序列，其包含Seq.Id.No.9的氨基酸序列。
在本发明的一个特定实施方案中,所述Abeta抗体的所述VH结构域包含Seq.Id.No.2的氨基酸序列并且所述Abeta抗体的所述VL结构域包含Seq.Id.No.3的氨基酸序列。
在本发明的一个特定实施方案中,所述Abeta抗体的所述重链包含Seq.Id.No.10的氨基酸序列。
在本发明的一个特定实施方案中,所述Abeta抗体的所述轻链包含Seq.Id.No.11的氨基酸序列。
在本发明的一个特定实施方案中,所述单克隆Abeta抗体是单糖基化的Abeta抗体和双糖基化的Abeta抗体的混合物,其中所述单糖基化的抗体在一个抗体结合位点的VH结构域中的Seq.Id.No.2的位置52处包含糖基化的天冬酰胺(Asn)并且其中所述双糖基化的抗体在两个抗体结合位点的VH结构域中的Seq.Id.No.2的位置52处都包含糖基化的天冬酰胺(Asn)，并且由此所述混合物包含少于5％的在VH结构域中Seq.Id.No.2的位置52处为非糖基化的抗体。
在一个特定的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂用于皮下施用Abeta抗体的用途。
术语“Abeta抗体”和“结合Abeta的抗体”指能够以足够的亲和力结合Aβ肽以致所述抗体用作靶向Aβ肽的诊断和/或治疗剂的抗体。
值得注意的是，Aβ具有一些天然存在的形式，其中，人形式被称为以上提及的Aβ39,Aβ40,Aβ41,Aβ42和Aβ43。最显著的形式,Aβ42,具有氨基酸序列(从N-末端起始):
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA(Seq.Id.No.1)。在Aβ41,Aβ40,Aβ39中,分别缺失C-末端氨基酸A,IA和VIA。在Aβ43形式中，在以上描述的序列(Seq.Id.No.1)的C-末端包含另外的苏氨酸残基。
术语"单糖基化的Abeta抗体"是指这样的抗体分子，其在个体抗体分子的一个(VH)-区中Seq.Id.No.2的位置52处包含N-糖基化；也参见图1。术语"双糖基化Abeta抗体"定义在重链的两个可变区上Seq.Id.No.2的位置52处都为N-糖基化的抗体分子"(图1)。在两个重链(VH)-结构域上都缺少N-糖基化的抗体分子被称为"非糖基化的抗体"(图1)。单糖基化的抗体,双糖基化的抗体和非糖基化的抗体可以包含相同的氨基酸序列或不同的氨基酸序列。单糖基化的抗体和双糖基化的抗体在本文被称为"糖基化的抗体同种型"。特征在于至少一个抗原结合位点在重链(VH)的可变区中包含糖基化的纯化的抗体分子是与选自双糖基化抗体和非糖基化抗体的同种型不相关或以极低的程度相关的单糖基化抗体,即"纯化的单糖基化抗体"。本发明范畴内的双糖基化抗体与选自单糖基化抗体和非糖基化抗体的同种型不相关或以极低的程度相关,即"纯化的双糖基化抗体"。
术语“抗体”包括不同形式的抗体结构，包括但不限于全抗体和抗体片段。根据本发明的抗体优选为人源化抗体,嵌合抗体,或进一步基因工程的抗体，只要保留根据本发明的特征性质。
“抗体片段”包含全长抗体的一部分,优选其可变结构域,或至少其抗原结合位点。抗体片段的实例包括双抗体,单链抗体分子,和由抗体片段形成的多特异性抗体。scFv抗体为,例如在Houston,J.S.,Methods in Enzymol.203(1991)46-96)中描述的。此外,抗体片段包括具有VH结构域的特性,即能够与VL结构域组装在一起,或具有结合Aβ的VL结构域的特性,即能够与VH结构域组装在一起为功能性抗原结合位点并由此提供所述性质的单链多肽。
如本文使用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组成”指单一的氨基酸组成的抗体分子的制备物。
术语"嵌合抗体"指包含来自一个来源或物种的可变区(即,结合区)和源自不同来源或物种的恒定区的至少一部分的、通常通过重组DNA技术制备的抗体。包含鼠可变区和人恒定区的嵌合抗体是优选的。由本发明涵盖的"嵌合抗体"的其它优选形式是其中恒定区从原抗体的恒定区被修饰或改变以产生根据本发明的性质(尤其关于C1q结合和/或Fc受体(FcR)结合)的那些。此种嵌合抗体也被称为"类别转换(class-switched)抗体"。嵌合抗体是包括编码免疫球蛋白可变区的DNA片段和编码免疫球蛋白恒定区的DNA片段的表达的免疫球蛋白基因的产物。生产嵌合抗体的方法包括本领域公知的常规的重组DNA和基因转染技术。参见例如Morrison,S.L.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81(1984)6851-6855；美国专利号5,202,238和5,204,244。
术语"人源化抗体"指其中构架区或"互补决定区"(CDR)被修饰以包含与母体免疫球蛋白的CDR相比具有不同特异性的免疫球蛋白的CDR的抗体。在优选的实施方案中,将鼠CDR嫁接于人抗体的构架区中以制备"人源化抗体。"参见例如Riechmann,L.,等人,Nature332(1988)323-327；和Neuberger,M.S.,等人,Nature 314(1985)268-270。特别优选的CDRs对应于表示识别上文对嵌合抗体指出的抗原的序列的那些。由本发明包括的"人源化抗体"的其它形式是其中恒定区从原抗体的恒定区额外被修饰或改变以产生根据本发明的性质(尤其关于C1q结合和/或Fc受体(FcR)结合)的那些。
如本文使用的术语"人抗体",意在包括具有源自人生殖系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。人抗体在目前技术水平中是公知的(van Dijk,M.A.,和van de Winkel,J.G.,Curr.Opin.Chem.Biol.5(2001)368-374)。还可以在能够在免疫后在内源免疫球蛋白生产缺失时产生完全组库的或选择的人抗体的转基因动物(例如,小鼠)中生产人抗体。将人生殖系免疫球蛋白基因阵列转移入此种生殖系突变小鼠中将导致在抗原激发后产生人抗体(参见,例如,Jakobovits,A.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90(1993)2551-2555；Jakobovits,A.,等人,Nature362(1993)255-258；Bruggemann,M.,等人,Year Immunol.7(1993)33-40)。还可以在噬菌体展示文库中生产人抗体(Hoogenboom,H.R.,和Winter,G.,J.Mol.Biol.227(1992)381-388；Marks,J.D.,等人,J.Mol.Biol.222(1991)581-597)。Cole等人和Boerner等人的技术也可用于制备人单克隆抗体(Cole等人,MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；和Boerner,P.,等人,J.Immunol.147(1991)86-95)。如对根据本发明的嵌合和人源化抗体已经提到的，如本文使用的术语“人抗体”还包括例如通过“类别转换”即改变或突变Fc部分(例如从IgG1到IgG4和/或IgG1/IgG4突变)在恒定区中被修饰以产生根据本发明的性质(尤其关于C1q结合和/或FcR结合)的此种抗体。
术语"表位"包括能够特异结合抗体的任何多肽决定簇。在某些实施方案中,表位决定簇包括分子的化学活性表面组群(groupings)，比如氨基酸,糖侧链,磷酰基,或磺酰基,并且,在某些实施方案中,可以具有特定的三维结构特性,和或特异电荷特性。表位是被抗体结合的抗原区域。
如本文使用的“可变结构域”(轻链(VL)的可变结构域,重链(VH)的可变结构域)表示直接参与将抗体结合于抗原的轻链和重链结构域对中的每个。所述可变轻链和重链结构域具有相同的一般结构并且各个结构域包含序列普遍保守的四个构架(FR)区,其由三个“高变区”(或互补决定区,CDR)连接。所述构架区采用β-折叠构型并且CDR可以形成连接β-折叠结构的环。每个链中的CDR被构架区保持以其三维结构并且与来自其它链的CDR一起形成抗原结合位点。抗体的重链和轻链CDR3区在根据本发明的抗体的结合特异性/亲和力方面发挥特别重要的作用，并且因此提供本发明进一步的目的。
当本文中使用时术语“抗体的抗原-结合部分”指抗体的负责抗原-结合的氨基酸残基。抗体的抗原-结合部分包括来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基。“构架区”或“FR”区是除如本文定义的高变区残基之外的那些可变结构域区。因此,抗体的轻链和重链可变结构域从N-到C-末端包含结构域FR1,CDR1,FR2,CDR2,FR3,CDR3,和FR4。尤其,重链的CDR3是对抗原结合贡献最大和限定抗体性质的区域。根据Kabat等人,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD(1991)的标准定义和/或来自“高变环”的那些残基确定CDR和FR区。
术语"稳定剂"表示药学可接受的赋形剂,其在制造，储存和应用过程中保护活性药物成分和/或制剂免受化学和/或物理降解。由Cleland,J.L.,M.F.Powell,等人(1993)."The development of stable protein fomulations:a close look at proteinaggregation,deamidation,and oxidation."Crit Rev Ther Drug Carrier Syst10(4):307-77,Wang,W.(1999)."Instability,stabilization, and formulation of liquidprotein pharmaceuticals."Int J Pharm185(2):129-88.,Wang,W.(2000)."Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals."Int JPharm203(1-2):1-60.和Chi,E.Y.,.S.Krishnan,等人(2003)."Physical stability ofproteins in aqueous solution:mechanism and driving forces in nonnativeprotein aggregation."Pharm Res 20(9):1325-36综述了蛋白质药物的化学和物理降解途径。稳定剂包括但不限于如以下定义的糖,氨基酸,多元醇,表面活性剂,抗氧化剂,防腐剂,环糊精,聚乙二醇,例如PEG 3000,3350,4000,6000,白蛋白,例如人血清白蛋白(HSA),牛血清白蛋白(BSA),盐,例如氯化钠，氯化镁，氯化钙，螯合剂,例如EDTA。如上文提及的,稳定剂可以以约10至约500mM的量,优选以约10至约300mM的量和更优选以约100mM至约300mM的量存在于制剂中。
“稳定的液体药物抗体制剂”是在冷藏温度(2-8℃)至少12个月,特别是2年,并且更特别是3年观察不到显著改变的液体抗体制剂。稳定性的标准如下:当通过尺寸排阻层析(SEC-HPLC)测量时，不多于10％,特别是5％的抗体单体被降解。此外,通过视觉分析，溶液无色或清澈到轻微的乳白色。制剂的蛋白质浓度具有不多于+/-10％的改变。形成不多于10％,特别是5％的聚集。通过本领域已知的方法比如UV光谱法,尺寸排阻层析(SEC-HPLC),离子交换层析(IE-HPLC),比浊法和肉眼检查测量稳定性。
重组方法和组成
可以使用重组方法和组成(例如,如在美国专利4,816,567中描述的)生产抗体。在一个实施方案中,提供编码本文描述的抗-[[PRO]]抗体的分离的核酸。此种核酸可以编码包含VL的氨基酸序列和/或包含抗体的VH的氨基酸序列(例如,抗体的轻链和/或重链)。在一个进一步的实施方案中,提供包含此种核酸的一种或更多种载体(例如,表达载体)。在一个进一步的实施方案中,提供包含此种核酸的宿主细胞。在一个此种实施方案中,宿主细胞包含(例如,已经被转化有):(1)包含编码包含抗体的VL的氨基酸序列和包含抗体的VH的氨基酸序列的核酸的载体,或(2)包含编码包含抗体的VL的氨基酸序列的核酸的第一载体和包含编码包含抗体的VH的氨基酸序列的核酸的第二载体。在一个实施方案中,所述宿主细胞是真核的,例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴细胞(例如,Y0,NS0,Sp20细胞)。在一个实施方案中,提供制备抗-[[PRO]]抗体的方法,其中所述方法包括在适于表达所述抗体的条件下培养如上文提供的包含编码所述抗体的核酸的宿主细胞，并任选地从宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收所述抗体。
为了重组生产抗-Abeta抗体,分离编码例如如上文描述的抗体的核酸并插入一种或更多种载体以进一步在宿主细胞中克隆和/或表达。可以容易地分离此种核酸并使用常规工序(例如,通过使用能够特异于编码抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)测序。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适的宿主细胞包括本文描述的原核或真核细胞。例如,尤其当不需要糖基化和Fc效应子功能时，可以在细菌中生产抗体。对于在细菌中表达抗体片段和多肽,参见,例如,美国专利5,648,237,5,789,199,和5,840,523。(还参见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo,编辑,Humana Press,Totowa,NJ,2003),第245-254页,描述在大肠杆菌(E.coli)中表达抗体片段。)表达后,可以从细菌细胞糊以可溶级分分离抗体并可以进一步纯化。
除了原核生物,真核微生物比如丝状真菌或酵母是用于编码抗体的载体的合适的克隆或表达宿主,包括糖基化通路已被“人源化的”真菌和酵母株，导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004),和Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的合适的宿主细胞还源自多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经鉴定很多可以与昆虫细胞联合使用的杆状病毒株(特别对于草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的转染)。
植物细胞培养物也可以用作宿主。参见,例如,美国专利5,959,177,6,040,498,6,420,548,7,125,978,和6,417,429(描述用于在转基因植物中生产抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可以用作宿主。例如,可以使用适于以悬浮形式生长的哺乳动物细胞系。有用的哺乳动物宿主细胞系的其它实例是由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人胚肾系(如例如,在Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977)中描述的293或293细胞)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠支持细胞(sertoli cells)(如例如,在Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中描述的TM4细胞)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；布法罗(buffalo)大鼠肝细胞(BRL3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562)；如例如,在Mather等人,AnnalsN.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中描述的TRI细胞；MRC 5细胞；和FS4细胞。其它有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系比如Y0,NS0和Sp2/0。对于适于抗体生产的某些哺乳动物宿主细胞系的综述,参见,例如,Yazaki和Wu,Methods inMolecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo,编辑,Humana Press,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
实施例
如下开发根据本发明的用于皮下施用的液体药品制剂。
实施例1:液体制剂的制备
以150mg/ml的蛋白质浓度制备以下Abeta液体制剂:
以于pH为约5.5的10mM组氨酸缓冲剂中浓度为约50-60mg/mL提供如在WO2007/068429中描述制备和获得的Abeta抗体。用于实施例的Abeta抗体包含本申请的序列表(Seq.Id.No.2–11)中具体限定的CDR,VH结构域,VL结构域,重链和轻链。
为了制备液体制剂，将Abeta针对包含预期的缓冲剂组成的渗滤缓冲剂缓冲交换并通过超滤浓缩至抗体浓度为约200mg/mL。超滤操作完成后,向抗体溶液加入赋形剂(例如海藻糖)作为储存溶液。随后以50至125-倍储存溶液加入表面活性剂。最终用缓冲剂将蛋白质浓度调节到约150mg/mL的Abeta终浓度。
将所有制剂通过0.22μm低蛋白质结合滤器无菌过滤并无菌地填装到无菌的6mL玻璃瓶中，所述玻璃瓶用包被ETFE(乙烯和四氟乙烯的共聚物)的胶塞和铝钳口帽(alucrimpcap)密封。填装体积为约2.4mL。将这些制剂在不同气候条件(5℃,25℃和40℃)储存不同时段并通过震荡(在5℃和25℃以200min-1的频率震荡1周)和冻融应力方法(在-80℃/+5℃五个循环)使承受应力。在应用应力测试之前和之后以及储藏之后通过以下分析方法分析样品：
·UV光谱法
·尺寸排阻层析(SEC)
·离子交换层析(IEC)
·溶液的透明度和乳光
·肉眼检查
在Perkin Elmerλ35 UV分光光度计上以从240nm至400nm的波长范围进行用于确定蛋白质含量的UV光谱法。将纯的蛋白质样品用相应的制剂缓冲剂稀释至约0.5mg/mL。根据方程式1计算蛋白质浓度。
方程式1:
将280nm处的UV吸光度对在320nm处的光散射校正并乘以稀释倍数(其从纯样品和稀释缓冲剂的称重和密度确定)。将分子除以比色皿的光路长(path length)d和消光系数ε的乘积。
使用尺寸排阻层析(SEC)以检测制剂中的可溶高分子量物质(species)(聚集体)和低分子量水解产物(LMW)。所述方法在具有Waters W2487双吸光度检测器(DualAbsorbance Detector)和装有TosoHaas TSK-Gel G3000SWXL柱的Waters Alliance 2695HPLC仪器上进行。通过等度洗脱模式，使用0.2M K2HPO4/0.25M KCL,pH 7.0作为流动相，分离完整的单体，聚集体和水解产物，并且在波长280nm下检测。
进行离子交换层析(IEC)以检测改变制剂中Abeta的净电荷的化学降解产物。所述方法使用具有Waters W2487双吸光度检测器(Dual Absorbance Detector)并装有(检测波长280nm)和Mono S TM 5/50GL柱(Amersham Biosciences)的Waters Alliance 2695 HPLC仪器。分别使用50mM丙二酸/丙二酸盐pH 5.3和1M醋酸钠(流动相A中)pH 5.3作为流动相A和B,流速为1.0mL/分钟。
梯度程序:
分钟 流动相A 流动相B
0 100 0
1 100 0
20 48 52
22 48 52
24 0 100
25 0 100
26 100 0
30 100 0
通过浊度测定方法，作为福尔马肼浊度单位(Formazine Turbidity Units)(FTU)测量透明度和乳光度。将纯的样品转移至11mm直径的透明玻璃管中并置于HACH 2100AN浊度计中。
通过使用Seidenader V90-T目视检查仪，检查样品中可见颗粒的存在。
上文提供的稳定性数据显示，所有包含聚山梨酯20和聚山梨酯80的制剂在5℃,25℃或40℃储存8个月后形成可见颗粒。另一方面，包含泊洛沙姆的制剂在5℃,25℃和40℃储存8个月后几乎无可见颗粒。因此泊洛沙姆能够阻止Abeta抗体制剂中可见颗粒的形成。
本申请公开的氨基酸序列
氨基酸序列 Seq.Id.No.
Abeta肽Aβ 1
Abeta抗体的VH结构域 2
Abeta抗体的VL结构域 3
Abeta抗体的VH结构域的CDR1 4
Abeta抗体的VH结构域的CDR2 5
Abeta抗体的VH结构域的CDR3 6
Abeta抗体的VL结构域的CDR1 7
Abeta抗体的VL结构域的CDR2 8
Abeta抗体的VL结构域的CDR3 9
重链Abeta抗体 10
轻链Abeta抗体 11

Claims (23)

1.一种稳定的液体药物抗体制剂，所述制剂包含：
-50mg/ml-200mg/ml的Abeta抗体，
-0.01％-0.1％的泊洛沙姆，5mM-50mM的缓冲剂，
-100mM-300mM的稳定剂，
pH为4.5-7.0，
其中所述Abeta抗体是包含重链和轻链的单克隆抗体，
其中所述Abeta抗体的重链包含VH结构域，所述VH结构域包含：
-CDR1，其由Seq.Id.No.4的氨基酸序列组成，
-CDR2，其由Seq.Id.No.5的氨基酸序列组成，
-CDR3序列，其由Seq.Id.No.6的氨基酸序列组成，
其中所述Abeta抗体的轻链包含VL结构域，所述VL结构域包含：
-CDR1，其由Seq.Id.No.7的氨基酸序列组成，
-CDR2，其由Seq.Id.No.8的氨基酸序列组成，
CDR3序列，其由Seq.Id.No.9的氨基酸序列组成。
2.权利要求1所述的药物制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述Abeta抗体浓度为100mg/ml-200mg/ml。
4.权利要求1所述的药物制剂，其中所述Abeta抗体浓度为150mg/ml。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述泊洛沙姆以0.02％-0.06％的浓度存在。
6.权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述泊洛沙姆以0.04％的浓度存在。
7.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂是乙酸钠缓冲剂或组氨酸缓冲剂。
8.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸/组氨酸-HCl缓冲剂。
9.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂具有10至30mM的浓度。
10.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂具有20mM的浓度。
11.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH是5-6。
12.如权利要求1至4任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH是5.5。
13.如权利要求1至4任一项所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自糖和氨基酸。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自海藻糖和精氨酸。
15.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述稳定剂是海藻糖并且具有150mM至250mM的浓度。
16.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述稳定剂是海藻糖并且具有200mM的浓度。
17.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述稳定剂是精氨酸并且具有100mM至150mM的浓度。
18.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述稳定剂是精氨酸并且具有135mM的浓度。
19.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述Abeta抗体的VH结构域包含Seq.Id.No.2的氨基酸序列并且所述Abeta抗体的VL结构域包含Seq.Id.No.3的氨基酸序列。
20.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述Abeta抗体的重链包含Seq.Id.No.10的氨基酸序列。
21.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述Abeta抗体的轻链包含Seq.Id.No.11的氨基酸序列。
22.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其中所述单克隆Abeta抗体是单糖基化的Abeta抗体和双糖基化的Abeta抗体的混合物，其中所述单糖基化的抗体在一个抗体结合位点的VH结构域中的Seq.Id.No.2的位置52处包含糖基化的天冬酰胺(Asn)，并且其中所述双糖基化的抗体在两个抗体结合位点的VH结构域中的Seq.Id.No.2的位置52处都包含糖基化的天冬酰胺(Asn)，并且由此所述混合物包含少于5％的在VH结构域中Seq.Id.No.2的位置52处是非糖基化的抗体。
23.如权利要求1至22任一项所述的药物制剂在制备用于皮下施用所述Abeta抗体的药物中的用途。
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