JP3375970B2 - ヘテロローガスなポリペプチドを分泌させるための方法および組成物 - Google Patents

ヘテロローガスなポリペプチドを分泌させるための方法および組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は細菌からヘテロローガスなポリペプチドを分
泌させるためのシグナル配列に関する。
背景および関連技術分野の説明 E.coliおよび他の原核生物の細胞周辺腔中またはそれ
らの培養液中へのヘテロローガスなポリペプチドの分泌
は、種々のパラメーターに左右される。典型的には、目
的とするポリペプチドを分泌させるためのベクターは、
目的とするポリペプチドをコードしているDNAの5'側に
分泌シグナル配列をコードするDNAが位置するように操
作される。２つの主な繰り返す問題がそのようなポリペ
プチドの分泌を悩ませている。第１には、シグナル配列
は不完全にプロセッシングまたは除去されることが多
く、第２には、分泌されるポリペプチドの量が少ないか
または検出不能であることが多い。これらの問題を克服
する試みは、多くの種々のシグナル配列を試みる、シグ
ナル配列のアミノ酸配列を突然変異させる、および宿主
細菌内の分泌経路を変化させるの３つの主な領域に分け
られる。多くのシグナル配列は分泌の問題を克服する最
初のアプローチに利用できる。Watson（Nucleic Acids
Research 12:5145−5164（1984））は、シグナル配列の
編集を開示している。米国特許第4,963,495号は、成熟
蛋白をコードしているDNAの5'末端に、その3'末端で結
合した原核性分泌シグナル配列DNAを用いる宿主生物の
細胞周辺腔への成熟真核性蛋白の発現および分泌を開示
している。詳細には、E.coliエンテロトキシンシグナ
ル、特にST IIをコードしているDNAが好ましい。Chang
ら（Gene 55:189−196（1987））は、ST IIシグナル配
列を用いるE.coliでのhGHの分泌について開示してい
る。Grayら（Gene 39:247−245（1985））は、ヒト成長
ホルモンの天然シグナル配列の使用、およびE.coliにお
いてヒト成長ホルモンを分泌させるためのE.coliアルカ
リホスファターゼプロモーターおよびシグナル配列の使
用を開示している。Wongら（Gene 68:193−203（198
8））は、E.coliにおけるLamBおよびOmpF分泌リーダー
配列と融合したインスリン様成長因子１（IGF−１）の
分泌、およびprlA4突然変異の存在下におけるこれらの
シグナル配列のプロセッシング効率の増強について開示
している。Fujimotoら（J.Biotech.8:77−86（1988））
は、E.coliにおけるヒト上皮成長因子（hEGF）を分泌さ
せるための４種の異なるE.coliエンテロトキシンシグナ
ル配列、ST I、ST II、LT−Ａ、およびLT−Ｂの使用を
開示している。Denefleら（Gene 85:499−510（198
9））は、成熟ヒトインターロイキン１βを分泌させる
ためのOmpAおよびphoAシグナルペプチドの使用を開示し
ている。
一般的に、該シグナル配列の突然変異誘発は、分泌の
問題を克服するには格段有用ではない。例えば、Moriok
a−Fujimotoら（J.Biol.Chem.266:1728−1732（199
1））は、E.coliにおいて分泌されるヒト上皮成長因子
の量を増加させたLTAシグナル配列のアミノ酸変化を開
示している。Goldsteinら（J.Bact.172:1225−1231（19
90））は、TEMβ−ラクタマーゼではなくヌクレアーゼ
Ａの分泌をもたらすOmpAの疎水性領域におけるアミノ酸
の置換を開示している。Matteucciら（Biotech.4:51−5
5（1986））は、hGHの分泌を増強するヒト成長ホルモン
のシグナル配列における突然変異を開示している。Lehn
hardtら（J.Biol.Chem.262:1716−1719（1987））は、
ヌクレアーゼＡおよびTEMβ−ラクタマーゼの分泌に対
するOmpAシグナルペプチドにおける欠失突然変異の影響
を開示している。
最後に、宿主の機構を変調させることによるE.coliに
おけるヘテロローガスな分泌を改善する試みは、今まで
のところ分泌の問題を克服するのに限られた改善しか示
していない。例えば、van Dijeら（Mol.Gen.Genet.227:
40−48（1991））は、前駆体のプロセッシングに対す
る、E.coliシグナルペプチダーゼＩ（SPase I）の過剰
産生の影響を開示している。Kleinら（Protein Enginee
ring 5:511−517（1992））は、LamBシグナル配列の突
然変異誘発がウシソマトトロピンの分泌にほとんど影響
を及ぼさず、ウシソマトトロピンの分泌特性は該シグナ
ル配列の変化よりも成熟蛋白によって決定されるようで
あることを開示している。PerezPerezら（Bio/Technolo
gy 12:179−180（1994））は、「トランスロケーター」
（すなわち、膜を横切って蛋白を物理的に移動させる分
子装置）の主な成分をコードしているprlA4（secYアレ
ル）およびsecE遺伝子のさらなるコピーを有するE.coli
宿主を提供することにより前駆体hIL−６に対する成熟h
IL−６比が1.2から10.8に増加したことを開示してい
る。米国特許第5,232,840号は、増強したおよび／また
はより効率的な翻訳を通して細菌における蛋白生産を増
強するのに有用な新規リボソーム結合部位を開示してい
る。米国特許第5,082,783号は、ヘテロローガスなDNA分
泌シグナル配列を有する、多くても中間の強度のプロモ
ーターを用いることにより酵母のような宿主によるヘテ
ロローガスな蛋白の分泌が改善されることを開示してい
る。欧州特許出願第84308928.5号（1984年12月19日出
願）は、高レベルのヘテロローガスな遺伝子発現のため
の、一般的実用性を有するプロモーター−リボソーム結
合部位発現エレメントを開示している。
本発明は、翻訳強度の低下した変化した翻訳開示領域
が実質的に完全なプロセッシングと、野生型シグナル配
列に比べて高レベルで目的のポリペプチドの分泌をもた
らし、多くの哺乳動物ポリペプチドが最大の分泌を達成
するには狭い範囲の翻訳レベルが必要であるという予期
しない結果を開示している。変異体翻訳開始領域を有す
るベクターのセットは、目的とするポリペプチドの分泌
を最適化するある範囲の翻訳強度を提供する。
発明の要約 本発明は、ある範囲の翻訳強度を示す、翻訳開始領域
の核酸変異体のセットの制御下で、目的とするヘテロロ
ーガスなポリペプチドの発現レベルを比較し、野生型翻
訳開始領域の翻訳強度より弱い、成熟ポリペプチドを産
生するのに最適な翻訳強度を決定することを含む細胞に
おける該ポリペプチドの分泌を最適化する方法を目的と
する。
本発明のさらなる局面において、該変異体はシグナル
配列変異体、特にST IIシグナル配列の変異体である。
図面の簡単な説明 図１は、phoAプロモーター、trpおよびST II Shine−
Dalgarno領域、およびST IIシグナル配列を示す。
図２は、プラスミドpLS33の関連する特徴を示すダイ
アグラムである。
図３は、ライブラリー、pST II BKの構成を示すダイ
アグラムである。
図４は、pLS33、pST II BK＃131およびpST II Cに関
する、培養上清中に検出されたIGF−１の量により測定
したIGF−１の発現レベルの比較を示す。試験例１〜８
は８つの別の日に得た測定値を示す。
図５は、プラスミドpST II Cの構成を示すダイアグラ
ムである。
図６は、プラスミドpST II Lysの構成を示すダイアグ
ラムである。
図７は、プラスミドppho21の構成を示すダイアグラム
である。
図８は、プラスミドppho31の構成を示すダイアグラム
である。
図９は、プラスミドppho41の構成を示すダイアグラム
である。
図10は、プラスミドppho51の構成を示すダイアグラム
である。
図11は、ライブラリー、pST II CBKの関連する特徴を
示すダイアグラムである。
図12は、ライブラリー、pSTBKphoAの構成を示すダイ
アグラムである。
図13は、pSTBKphoAライブラリーの単離物におけるpho
A活性を示すグラフである。
図14は、列挙したST IIシグナル配列変異体のヌクレ
オチド配列を示す。
図15は、プラスミドpNT3PST116の構成を示すダイアグ
ラムである。
図16は、プラスミドpST116phoの構成を示すダイアグ
ラムである。
図17は、実施例で使用した「カテゴリーＡ」プラスミ
ドの関連する特徴を示すダイアグラムである。
図18は、実施例で使用した「カテゴリーＢ」プラスミ
ドの関連する特徴を示すダイアグラムである。
図19は、変異体ST IIシグナル配列の制御下で、E.col
iにおける成熟ICAM−１細胞外ドメイン１および２の分
泌を示すクーマシーブルー染色ポリペプチドゲルの写真
である。相対強度９のTIRは、ppho31 ST II変異体によ
って得られ、相対強度３のTIRはppho41 ST II変異体に
よって得られた。該ポリペプチドの前駆体および成熟型
は図に示している。
図20は、変異体ST IIシグナル配列の制御下で、E.col
iにおける成熟NT3の分泌を示すクーマシーブルー染色ポ
リペプチドゲルの写真である。相対強度９のTIRは、pph
o31 ST II変異体によって得られ、相対強度７のTIRは、
ppho21 ST II変異体によって得られ、相対強度３のTIR
はppho41 ST II変異体によって得られ、相対強度１のTI
Rは、ppho51 ST II変異体によって得られた。該ポリペ
プチドの成熟型は図に示している。
図21は、変異体ST IIシグナル配列の制御下で、E.col
iにおける成熟RANTESの分泌を示すクーマシーブルー染
色ポリペプチドゲルの写真である。相対強度９のTIRはp
pho31およびpSTBKphoA＃116 ST II変異体によって得ら
れ、相対強度７のTIRはppho21 ST II変異体によって得
られ、相対強度４のTIRはpSTBKphoA＃81 ST II変異体に
よって得られ、相対強度３のTIRはppho41 ST II変異体
によって得られ、相対強度２のTIRはpSTBKphoA＃107 ST
II変異体によって得られ、相対強度１のTIRは、pSTBKp
hoA＃86およびppho51 ST II変異体によって得られた。
該ポリペプチドの成熟型は図に示している。
好ましい態様の詳細な説明 A.定義 本明細書で用いている「翻訳開始領域」すなわちTIR
は、目的とする遺伝子の翻訳開始部位および効率を決定
するRNA（またはそのコードDNA）の領域を表す（例え
ば、McCarthyら、Trends in Genetics 6:78−85（199
0）参照）。特定遺伝子のTIRは、リボソーム結合部位
（rbs）を越えて伸張し、rbsの5'および3'配列を含むこ
とができる。rbsは最小限Shine−Dalgarno領域と出発コ
ドン、およびその間にある塩基を含むと定義されるが、
結合リボソームによるリボヌクレアーゼ消化から保護さ
れたmRNAの伸張物を含むことができる。したがって、TI
Rは、非翻訳リーダーまたは上流シストロンの末端、お
よびしたがって翻訳停止コドンを含むことができる。
本明細書で用いている「分泌シグナル配列」または
「シグナル配列」とは、ポリペプチドの膜を横切る移動
をもたらす、該ポリペプチドのアミノ末端に存在する配
列をいう。典型的には、前駆体ポリペプチドはシグナル
配列の開裂によってプロセッシングされ、成熟ポリペプ
チドを生じる。
本明細書で用いている用語「翻訳強度」とは、１また
はそれ以上のTIR変異体を用いてレポーター遺伝子によ
ってコードされるポリペプチドの分泌をもたらす制御系
において分泌されたポリペプチドの測定値、および同じ
培養およびアッセイ条件下で野生型TIRまたは他のコン
トロールと比較した結果をいう。例えば、これらの試験
では、翻訳強度は、phoAプロモーターの基礎レベルの制
御下で発現されるレポーター遺伝子として、アルカリホ
スファターゼを用いて測定される（ここで、phoAポリペ
プチドの分泌はST IIシグナル配列の変異体によっても
たらされる）。宿主中に存在する成熟アルカリホスファ
ターゼの量は分泌されたポリペプチドの量の尺度であ
り、陰性コントロールに比べて定量することができる。
したがって、いかなる１つの理論にも限定されることな
く、本明細書で用いている「翻訳強度」は、例えば、mR
NA安定性の尺度、リボソーム結合部位と結合するリボソ
ームの効率、および膜を横切る移動の方法を含むことが
できる。
本明細書で用いている「ポリペプチド」とは、一般的
に少なくとも約２個のアミノ酸を有するペプチドおよび
ポリペプチドをいう。
B.一般的方法 本発明は、翻訳強度が、多くのヘテロローガスなポリ
ペプチドが有意な量で分泌されるかどうかを決定する決
定的な要因であることを証明するものである。したがっ
て、該TIRに関して、一連のアミノ酸または核酸配列変
異体を、ある範囲の翻訳強度を用いて作製することによ
り、多くの種々のポリペプチドを最適に分泌させるよう
にこの因子を調節する好都合な方法を提供することがで
きる。phoAのようなこれら変異体の制御下で発現された
レポーター遺伝子を用いることにより、種々の翻訳開始
領域の相対翻訳強度を定量する方法が提供される。変異
体または突然変異体TIRを、プラスミドベクターのバッ
クグラウンド中に提供することにより、目的とする遺伝
子が挿入されていてよいプラスミドのセットを提供して
その発現を測定し、成熟ポリペプチドを最大に発現させ
るための翻訳強度の最適範囲を確立することができる。
したがって、例えば、あらゆる原核生物または真核生
物由来のシグナル配列を使用することができよう。好ま
しくは、該シグナル配列はST II、OmpA、phoE、LamB、M
BP、またはphoAである。
TIRの突然変異誘発は、アミノ酸配列を変化させるこ
とができるコドンの変化を生じる（ヌクレオチド配列の
サイレント変化が好ましいが）通常の技術によって行わ
れる。TIRの変化には、シグナル配列の変化と共に、例
えばShine−Dalgarno配列の数やスペーシングの変化を
含むことができる。突然変異体シグナル配列を作製する
ための１つの好ましい方法は、シグナル配列のアミノ酸
配列が変化しない（すなわち、変化がサイレントであ
る）コード配列の最初に「コドンバンク」を作製するこ
とである。これは各コドンの第３位のヌクレオチドを変
化させることによって達成することができ、さらに、ロ
イシン、セリン、およびアルギニンのようないくつかの
アミノ酸は複数の第１および第２位を有し、該バンクの
作製をさらに複雑にし得る。この突然変異誘発法は、Ya
nsuraら（METHODS:A Companion to Methods in Enzymo
l.4:151−158（1992））に詳細に記載されている。基本
的には、シグナル配列および成熟蛋白の始めをコードす
るDNA断片は、最初の６〜12コドンのそれぞれの第３
（およびおそらく上記の第１および第２）位が変化する
ように合成される。これらコドンの下流のさらなるヌク
レオチドは下部鎖を作製するのに用いる相補性プライマ
ーの結合部位を提供する。上部コード鎖と下部鎖プライ
マーのDNAポリメラーゼＩ（Klenow）による処理は、無
作為化コドンを含む二本鎖DNA断片のセットを生じるで
あろう。プライマーは、適切なベクターにDNA断片を挿
入するのに用いることにより、コドンバンクを増幅する
ことができる有用なクローニング部位を含むよう設計さ
れる。別の方法には、例えば、完全なの無作為なヌクレ
オチドによる置換（Wilsonら、BioTechniques 17:944−
952（1994））、およびファージ表示ライブラリーの使
用（例えば、Barbasら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:
4457−1161（1992）;Garrardら、Gene 128:103−109（1
993）参照）が含まれる。
典型的には、TIR変異体は目的とする遺伝子を発現す
るための適切なエレメントを含むプラスミドベクターに
おいて提供されるであろう。例えば、典型的な構成物
は、シグナル配列の5'側のプロモーター、目的の遺伝子
またはレポーター遺伝子を挿入するためのシグナル配列
の3'側の制限酵素認識部位、および得られるプラスミド
で形質転換された細菌を選別および／または維持するた
めの、薬剤耐性マーカーのような選択可能なマーカーを
含むであろう。
原核性宿主と共に用いるのに適したプロモーターに
は、β−ラムタマーゼおよびラクトースプロモーター系
（Changら、Nature 275:617−624（1978）、およびGoed
delら、Nature 281:544−548（1979））、アルカリホス
ファターゼ、トリプトファン（trp）プロモーター系（G
oeddel、Nucleic Acid Res.8（18）:4057−4074（198
0）、およびEP36,776）およびtacプロモーターのような
ハイブリッドプロモーター（deBoerら、Proc.Natl.Aca
d.Sci.U.S.A.80:21−25（1983））が含まれる。
酵母宿主と共に用いるのに適したプロモーティング配
列には、３−ホスホグリセレートキナーゼ（Hitzeman
ら、J.Biol.Chem.255（24）:12073−80（1980））、ま
たはエノラーゼ、グリセルアルデヒド−３−ホスフェー
トデヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルベートデカ
ルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース
−６−ホスフェートイソメラーゼ、３−ホスホグリセレ
ートムターゼ、ピルベートキナーゼ、トリオースホスフ
ェートイソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、
およびグルコキナーゼのような他の解糖酵素（Hessら、
J.Adv.Enzyme Reg.7:149−67（1968）、およびHollan
d、Biochemistry 17:4900−4907（1978））のプロモー
ターが含まれる。
増殖条件によって制御されるさらなる転写の利点を有
する誘導可能なプロモーターである他の酵母プロモータ
ーは、アルコールデヒドロゲナーゼ２、イソチトクロー
ムＣ、酸ホスファターゼ、窒素代謝に関連する分解酵
素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド−３−ホス
フェートデヒドロゲナーゼ、およびマルトースおよびガ
ラクトースの利用を担う酵素のプロモーター領域であ
る。酵母発現に用いるのに適したベクターおよびプロモ
ーターは、さらにHitzemanら、EP73,657Aに記載されて
いる。酵母エンハンサーを酵母プロモーターと共に用い
るのも有利である。
ある方法で定量可能なあらゆるレポーター遺伝子を用
いることができよう。したがって、例えば、アルカリホ
スファターゼの産生はphoA遺伝子産物の分泌レベルの尺
度として定量することができる。他の例には、例えばβ
−ラクタマーゼ遺伝子が含まれる。
好ましくは、目的とするポリペプチドをコードしてい
るDNAが挿入されていてよいベクターのセットは、ある
範囲の翻訳強度を用いて作製される。この限られたセッ
トは、ポリペプチドの分泌レベルの比較をもたらす。ポ
リペプチドの分泌レベルは、例えば、目的とするポリペ
プチドの機能性アッセイ（利用可能であれば、ラジオイ
ムノアッセイ（RIA）、酵素免疫測定法（ELISA））、ま
たは目的とするポリペプチドの正しい分子量の可視化お
よびPAGEによって測定することができる。そのように構
築されたベクターを用いて適切な宿主を形質転換するこ
とができる。好ましくは、該宿主は原核性宿主である。
より好ましくは該宿主はE.coliである。
本発明のさらなる詳細は、本発明の範囲をさらに定義
する以下の実施例で知ることができる。本明細書中のす
べての引用文献は本明細書の一部を構成する。
実施例 I.プラスミド構築物 A.基本的プラスミドの構築 本特許出願に記載のプラスミドはすべてpBR322の基本
的バックボーンから構築された（Sutcliffe、Cold Spri
ng Harb Symp Quant Biol 43:77−90（1978））。各場
合で発現した目的の遺伝子は変化するが、各遺伝子の発
現に必要な転写および翻訳配列は、phoAプロモーターと
trp Shine−Dalgarno配列（Changら、Gene 55:189−196
（1987））によって提供された。さらに、示した例で
は、第2Shine−Dalgarno配列、ST II Shine−Dalgarno
配列（Pickenら、Infect Immun 42（１）:269−275（19
83）も存在した。該ポリペプチドの分泌はST IIシグナ
ル配列またはその変異体によってもたらされた（Picken
ら、Infect Immun 42（１）:269−275（1983））。phoA
プロモーター、trpおよびST II Shine−Dalgarno配列、
および野生型ST IIシグナル配列の配列を図１に示す。
B.pLS33の構築 プラスミドpLS33をphGH1（Changら、Gene 55:189−19
6（1987））から誘導し、des（1,3）−IGF−Ｉを発現さ
せるために構築した。プラスミドpLS33において、イン
スリン様成長因子Ｉのこの変形（Ｎ末端の最初の３アミ
ノ酸を除去することにより最初の配列から変化した（El
mbladら、Third European congress on Biotechnology
III.Weinheim:Verlag Chemie,287−292頁（1984）））
をコードする遺伝子をヒト成長ホルモンをコードする遺
伝子と置き換えた。構築物pLS33はphoAプロモーター、t
rpおよびST II Shine−Dalgarno領域の配列、およびphG
H1について記載した野生型ST IIシグナル配列を維持し
た。しかしながら、des（1,3）−IGF−Ｉの終止コドン
後の3'末端はphGH1について記載したそれから変更され
た。pLS33の場合は、終止コドンのすぐ下流のHind III
制限部位、次いでpBR322のテトラサイクリン耐性遺伝子
のメチオニン出発コドンを操作した（Sutcliffe、Cold
Spring Harb Symp Quant Biol 43:77−90（1978））．
プラスミドpLS33のダイアグラムを図２に示す。
C.pST II BKの構築 ST IIシグナル配列の可変コドンバンクを含むプラス
ミドライブラリー（pST II BK）を構築し、このシグナ
ルの改良されたヌクレオチド配列をスクリーニングし
た。pST II BKを構築するためのベクター断片は、pLS33
をXba IおよびBstE IIで消化したとき、最も大きな断片
を単離することによって作製された。このベクター断片
は、phoAプロモーター、trp Shine−Dalgarno配列、お
よびdes（1,3）−IGF−Ｉのアミノ酸16−67をコードす
る配列を含む。des（1,3）−IGF−Ｉのアミノ酸３−15
のコード領域は、別のIGF−Ｉ発現プラスミド、pLS33La
mBからDra III−BstE II断片（約45bp）を単離すること
によって提供された。ST IIシグナルのヌクレオチド配
列の変異は下記の２本の合成DNA鎖から誘導される。
これら２本の合成DNA鎖をアニールし、DNAポリメラー
ゼＩで処理し（Klenow断片）、約101bpの二本鎖DNAを形
成させた。次に、この２本鎖DNAをXba IおよびDra III
で消化し、des（1,3）−IGF−Ｉの最初の２アミノ酸と
可変コドンを含むST IIシグナル配列をコードする約82b
pの断片を作製した。次に、これらの断片を図３に示す
ように一緒に連結し、ライブラリーpST II BKを構築し
た。
D.pST II BK＃131の選択 ST IIシグナル配列の可変コドンバンクを含むプラス
ミドライブラリー（pST II BK）において、形質転換体
の増殖の改善とIGF−１の分泌の増加をスクリーニング
した。基本的には、プラスミドを宿主株27C7（下記参
照）中に形質転換し、細胞密度のOD600測定値に基づく
カルベニシリン（50μg/mL）添加低ホスフェート培地
（上記Changら参照）における増殖増強能についてスク
リーニングした。候補コロニーについて、以下のごとく
IGF−１分泌の増加レベルを試験した。コロニーをカル
ベニシリン（50μg/mL）添加LB3−5mL中に接種し、振盪
させながら37℃で５−15時間増殖させた。培養を、カル
ベニシリン（50μg/mL）添加低ホスフェート培地１−3m
L中で1:100に希釈し、振盪させながら37℃で24時間誘導
した。誘導した培養を微量遠心管中で５分間遠心した。
上清をIGF RIA希釈剤中で希釈し、アッセイするまで−2
0℃で貯蔵する。培地中に分泌されたIGF−１の量をラジ
オイムノアッセイによって測定した。
培養上清中に検出されたIGF−１の量によって評価さ
れたIGF−１の発現レベルを、図４においてpLS33、pST
II BK＃131、およびpST II Cについて比較した。変異体
＃131では「最初の」または野生型ST IIシグナル配列よ
りIGF−１の発現が一貫して改善された。pST II Cで
は、該野生型配列より発現にわずかな改善が見られた。
pST II BK＃131は野生型ST IIと12コドンおよび1Shine
−Dalgarno配列が欠失していることが異なった。pST II
Cは1Shine−Dalgarno配列のみを有し、該シグナルの一
番3'末端付近の３コドンが変化しているプラスミドをコ
ントロールとして下記のごとく構築された。
E.pST II Cの構築 pST II Cにおいて、ST II Shine−Dalgarnoをプラス
ミドpLS33から除去した。さらに、ST IIシグナルの3'末
端近くにサイレント突然変異を組み込むことによりMlu
I部位がpST II C中に操作された。pST II BK（pLS33由
来のベクター、およびpLS33LamB由来の約45bpのDra III
−BstE II断片）を構築するために記載された同じ断片
がこのプラスミドの構築に用いられた。しかしながら、
該合成DNAはpST II BKを構築するための上記のそれとは
異なった。pST II Cを構築するには、des（1,3）−IGF
−Ｉの最初の２アミノ酸およびST IIシグナル配列をコ
ードする合成DNAは以下の通りであった。
これら断片を図５に示すように一緒に連結し、プラスミ
ドpST II Cを構築した。
F.pST II Lysの構築 プラスミドpST II Lysは、pST II Cのシグナル配列と
は第２コドンの位置で１ヌクレオチドが変化しているだ
けが異なるST IIシグナル配列を含んでいた。このシグ
ナル配列は合成DNAから構築され、ポリペプチドRANTES
を発現させるためにpBR322ベースのベクター中に置いた
（Schallら、J.Immunol 141:1018−1025（1988））。こ
の構築物のXba I−Mlu Iベクター断片はプラスミドpBK1
31Ran（des（1,3）−IGF−Ｉをコードする遺伝子をRANT
ESをコードする遺伝子に置き換えたプラスミドPST II B
K＃131誘導体）から単離された。このベクターはphoAプ
ロモーター、trp Shine−Dalgarno配列、ST II Cシグナ
ル配列の最後の３アミノ酸、およびポリペプチドRANTES
をコードする遺伝子を含んでいた。図６に示すように、
次いでこの断片を以下の合成DNA鎖と連結し、プラスミ
ドpST II Lys（配列番号３）を構築した。
G.アルカリホスファターゼプラスミドの構築 記載したST IIシグナル配列それぞれについて定量的T
IR値を決定するために、E.coliのアルカリホスファター
ゼ遺伝子をレポーター遺伝子として用いた。これら構築
物各々において、phoA遺伝子を、phoAプロモーター、tr
p Shine−Dalgarno配列、およびST IIシグナル配列の変
形の下流に置いた。プラスミドppho21、ppho31、ppho4
1、およびppho51は、それぞれPST II C、pLS33、pST II
BK＃131、およびpST II Lysから誘導したシグナル配列
を含んでいた。ppho31の場合には、該構築物はST II Sh
ine−Dalgarno領域も含んでいた。
H.ppho21の構築 ppho21を構築するためのベクター断片を、EcoR Iおよ
びBamH IでpBR322を消化し、最も大きい断片を単離する
ことによって作製した。phoAプロモーター、trp Shine
−Dalgarno配列およびST IIシグナル配列（アミノ酸１
−20）を、EcoR IおよびMlu Iで消化した後にpCN131Tsc
の約484bp断片を単離することによって得た。約484bpの
同じ断片は、既述のプラスミドであるpST II Cからも作
製することができよう。アルカリホスファターゼのアミ
ノ酸24−450をコードするphoA遺伝子断片（約1430bp）
は、Bsp1286およびBamH Iで消化した後にプラスミドpb0
525から作製された（Inouyeら、J.Bacteriol 146
（２）:668−675（1981））。このBsp1286−BamH I断片
は、アルカリホスファターゼの終止コドンの後に約142b
pのSV40 DNA（Fiersら、Nature 273:113−120（197
8））をも含んでいる。合成DNAを用いて、ST IIシグナ
ル配列とphoA遺伝子を連結した。ST IIシグナル配列の
最後の３アミノ酸およびアルカリホスファターゼのアミ
ノ酸１−23をコードするこのDNAの配列は、以下の通り
である。
このプラスミドの構築を促進するために、合成DNAをpCN
131TscのEcoR I−Mlu I断片とプレ連結（preligation）
した。このプレ連結により約575bpの新しい断片が生じ
た。次いで、図７に示すように、プレ連結によって生じ
た該断片を記載された他の断片と一緒に連結することに
よりppho21を構築した。
I.ppho31の構築 このプラスミドを構築するためのベクター断片は、pp
ho21について記載されたものと同じベクターであった。
phoAプロモーター、trp Shine−Dalgarno配列、ST II S
hine−Dalgarno配列、およびST IIシグナル配列（アミ
ノ酸１−20）は、pJAL55から作製した。pJAL55からの必
要な断片（約496bp）を、EcoR IおよびMlu Iで消化した
後に単離した。このEcoR I−Mlu I断片は、操作されるM
lu I部位がST IIシグナル配列のアミノ酸20（pST II C
について記載したように）で始まることだけがpLS33の
同じ領域と異なる。ST IIシグナル配列の最後の３アミ
ノ酸およびphoA遺伝子をコードする配列は、プラスミド
ppho21をMlu IおよびBamH Iで消化し、約1505bp断片を
単離することによって得られた。これら断片を図８に示
すように一緒に連結して、ppho31を得た。
J.ppho41の構築 このプラスミドを構築するためのベクター断片はppho
21において記載したのと同じベクターである。phoAプロ
モーター、trp Shine−Dalgarno配列、およびpST II BK
＃131コドン（アミノ酸１−20）を有するST IIシグナル
配列は、pNGF131の約484bpのEcoR I−Mlu I断片を単離
することにより得られた。同じ断片はpST II BK＃131か
ら作製されているかも知れない。ST IIシグナル配列の
最後の３アミノ酸およびphoA遺伝子をコードする配列
は、プラスミドppho21をMlu IおよびBamH Iで消化し、
約1505bpの断片を単離することによって得られた。次
に、図９に示すように、これらの３断片を一緒に連結し
てppho41を構築した。
K.ppho51の構築 ppho51を構築するためのベクター断片は、プラスミド
pLS18をXbal−BamH Iで消化し、最も大きな断片を単離
することによって作製された。プラスミドpLS18はphGH1
の誘導体（Changら、Gene 55:189−196（1987））であ
り、phGH1をpLS18の代わり用いても同じベクターが作製
されるであろう。このXbal−BamH IベクターはphoAプロ
モーターとtrp Shine−Dalgarno配列を含む。pST II Ly
sコドンを含むST IIシグナル配列（アミノ酸１−20）
は、pST II LysをXbalおよびMlu Iで消化したときに生
じる約67bpの断片を単離することによって得られた。ST
IIシグナル配列の最後の３アミノ酸およびphoA遺伝子
をコードする配列は、プラスミドppho21をMlu IおよびB
amH Iで消化し、約1505bpの断片を単離することによっ
て得られた。ppho51を構築するためのダイアグラムを図
10に示す。
L.pST II CBKの構築 ST IIシグナル配列の第２の可変コドンライブラリ
ー、pST II CBKが構築された。この第２コドンライブラ
リーはST IIシグナル配列のmet開始コドン直近のコドン
のみに焦点を当てて設計された。図11に示すように、pS
T II CBKは、phoAプロモーターおよびtrp Shine−Dalga
rno配列の制御下でポリペプチドRANTESをコードする遺
伝子を含むpBR322ベースのプラスミドであった（Schall
ら、J.Immunol 141（３）:1018−1025（1988））。この
プラスミドにおいて、RANTESの分泌は、以下の２本の合
成DNA鎖から誘導されたST IIシグナル配列コドンライブ
ラリーによってもたらされた。
これらの２本の合成DNA鎖をアニールし、DNAポリメラー
ゼＩ（Klenow断片）で処理して、約86bpの２本鎖DNAを
形成した。次に、この２本鎖DNAをXbalおよびMlu Iで消
化し、２−６位に可変コドンを有するST IIシグナル配
列の最初の20アミノ酸をコードする約67bpの断片を得
た。
M.pSTBKphoAの構築 種々の相対TIR強度を有する利用可能なST IIシグナル
配列の数を増加させるには、pST II CBKのコドンライブ
ラリーをスクリーニングするのに好都合な方法が必要で
あった。この問題を解決するためにプラスミドpSTBKPho
Aが構築された。プラスミドpSTBKphoAでは、pST II CBK
のST IIコドンライブラリーがphoA遺伝子の上流、およ
びphoAプロモーターおよびtrp Shine−Dalgarno配列の
下流に挿入された。このようにして、phoA活性はST II
シグナル配列の種々の変形を識別する手段をもたらし
た。
この構築のためのベクター断片は、p131TGFをXba Iお
よびBamH Iで消化したときに最も大きい断片を単離する
ことにより得られた。同じベクターはphGH1からも作製
される（Changら、Gene 55:189−196（1987））。この
ベクターは、phoAプロモーターおよびtrp Shine−Dalga
rno配列を含んでいた。ST IIシグナル配列のコドンライ
ブラリーは、Xba IおよびMlu Iで消化した後のpST II C
BKから生じた約67bpの断片を単離することにより得られ
た。ST IIシグナル配列の最後の３アミノ酸およびphoA
遺伝子をコードする配列は、ppho21をMlu IおよびBamH
Iで消化し、約1505bp断片を単離することにより得られ
た。次いで、図12に示すように、該断片を一緒に連結
し、pSTBKphoAを構築した。
N.pSTBKphoA＃81、86、107、116 プラスミドpSTBKphoA＃81、86、107、116は基礎レベ
ルのphoA活性に基づいてpSTBKphoAのコドンライブラリ
ーから選択された（図13）。図14に示すように、それぞ
れはST IIシグナル配列をコードする種々のヌクレオチ
ド配列を有していた。
Ｏ・pST116phoの構築 ST IIシグナル配列のこの変形、ST116を、選択したST
II配列pSTBKphoA＃116のコドンを含む、Changら（Gene
55:189−196（1987）によって記載された二重Shine−D
algarno配列と結合させた。このシグナル配列を、NT3
（pNT3PST116）のプロ領域を分泌させるために設計され
たプラスミド中に最初に構築し、次いで、これをphoA遺
伝子を含むプラスミド中に移し、相対TIR測定値（PST I
16pho）を得た。
P.pNT3PST116の構築 この構築のためのベクターは、プラスミドpLS18をXba
IおよびBamH Iで消化し、最も大きい断片を単離するこ
とによって作製された。プラスミドpLS18はphGH1の誘導
体であり（Changら、Gene 55:189−196（1987））、同
じベクターはphGH1から作製されたかも知れない。このX
ba I−BamH Iベクターは、phoAプロモーターおよびtrp
Shine−Dalgarno配列を含んでいた。ST IIシグナル配列
の最後の３アミノ酸とproNT3のアミノ酸19−138のコー
ド領域（Jonesの、Proc Natl Acad Sci 87:8060−8064
（1990））を含む断片（約682bp）は、Mlu IおよびBamH
Iで消化した後にプラスミドpNT3Pから作製した。プラ
スミドpNT3Pは、phoAプロモーター、ST IIシグナル配列
のST II BK＃131変形、およびproNT3のアミノ酸19−138
のコード領域を含むpBR322ベースのプラスミドであっ
た。下記の合成DNA鎖は、ST II Shine−Dalgarno配列お
よびST IIシグナル配列の最初の20アミノ酸のための配
列をもたらす。
次いで、図15に示すようにこれら断片を一緒に連結し、
pNT3ST116を構築した。
Q.pST116phoの構築 このプラスミドを構築するためのベクターは、pNT3PS
T116を構築するために記載したものと同じベクターであ
った。ST II Shine−Dalgarno配列およびST IIシグナル
配列の最初の20アミノ酸（pSTBKphoA＃116コドン）はXb
a IおよびMlu Iで消化した後のpNT3PST116から約79bpの
断片を単離することによって得られた。ST IIシグナル
配列の最後の３アミノ酸およびphoA遺伝子をコードする
配列は、Mlu IおよびBamH Iで消化した後にpSTBKphoA＃
116から単離された（約1505bp断片）。図16に示すよう
に、これら３フラグメントを連結することによりpST116
phoが構築された。
II.アルカリホスファターゼアッセイ これらの試験において、phoAレポーター遺伝子を利用
する変化したTIR構築物について、Amemuuraら（J.Bacte
riol.152:692−701,1982）の方法を改良することにより
相対翻訳強度をアッセイした。基本的には、用いた方法
は以下の通りであった。TIR、該Shine−Dalgarno領域、
Shine−Dalgarno領域と該シグナル配列の開始コドンの
間のヌクレオチド配列、または該シグナル配列自身いず
れか中の、アミノ酸配列変異体であれヌクレオチド配列
変異体であれ、変化した配列を有するプラスミドを用
い、E.coliのあらゆるphoA-株を用いることができると
思われるが、E.coli 27C7株（ATCC 55,244）を形質転換
した。形質転換体コロニーを、カルベニシリン（50μg/
m,Sigma,Inc.）添加Luria−Bertani培地（LB）に接種し
た。培養を振盪させながら37℃で４−８時間増殖させ
た。各培養の1OD600等量を遠心し、1mLきっかりのカル
ベニシリン（50μg/mL）添加AP培地（0.4％グルコー
ス、20mM NH4Cl,1.6mM MgSO4、50mM KCl、20mM NaCl、1
20mM トリエタノールアミン、pH7.4）中に加えた。次
に、速やかにこの混合物を−20℃に一夜置いた。融解
後、融けた培養１μＬにトルエン１滴を加えた。渦巻き
撹拌した後、この混合物を16 X 125mm試験管に移し、37
℃で１時間ホイール（wheel）上で曝気した。次に、ト
ルエン各40μＬで処理した培養を1mM PNPP（４−ニトロ
フェニルリン酸２ナトリウム６水和物）添加1M Tris−H
Cl（pH8）1mLに加え、室温に１時間放置した。1Mリン酸
ナトリウム（pH6.5）100mLを加えて反応を止めた。30分
以内にOD410を測定した。酵素活性を、μmol遊離ｐ−ニ
トロフェノール／分／細胞1OD600等量として計算した。
結果を表１にまとめている。
III.ヘテロローガスなポリペプチドの分泌の実施例 これら実施例で使用したプラスミドの設計はすべて上
記と非常に似たものであった。各構築において詳述して
いる以外は、ここでは発現プラスミドは一般的用語で説
明されている。各実施例において、目的とする種々のポ
リペプチドが発現したが、これら構築物間の唯一の有意
な変動は各コード領域の3'末端後のヌクレオチド配列で
あった。したがって、説明目的では、これらプラスミド
はおおまかにその3'配列に基づいて以下の２つのカテゴ
リーにグループ分けされた。
カテゴリーA:目的とする各遺伝子の終止コドンの3'側
の約25bp内で、ScholtissekおよびGrosse（Nucleic Ac
ids Res.15（７）:3185（1987））に記載の転写ターミ
ネーター、次いでpBR322のテトラサイクリン耐性遺伝子
（Sutcliffe、Cold Spring Harb Symp Quant Biol 43:7
7−90（1978））をコードする配列が始まった。このカ
テゴリーの例には、成熟NGF（Ullrichら、Nature 303:8
21−825（1983））、成熟TGF−β１（Derynckら、Natur
e 316:701−705（1985））、およびICAM−１のドメイン
１および２（Stauntonら、Cell 52:925−933（1988））
を分泌させるために設計されたプラスミドが含まれた。
図17に、これらプラスミドを図解している。
カテゴリーB:このカテゴリーの例には、成熟VEGF（Le
ungら、Science 246:1306−1309（1989））、成熟NT3
（Jonesら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:8060−8064
（1990））、RANTES（Schallら、J.Immunol 141（３）:
1018−1025（1988））、およびphoAを分泌させるために
設計されたプラスミドが含まれた。これらプラスミドの
各々中の終止コドンには、3'方向に非翻訳DNA部分（VEG
F:約43bp;成熟NT3:約134bp;RANTES:約7bp;phoA:約142b
p）が続いた。この3'非翻訳領域の後は、pBR322の配列
はHind III部位（成熟NT3分泌プラスミド中と同様）ま
たはBamH I部位（phoA,VEGF,RANTES分泌プラスミド）の
いずれかを用いて開始を再開した。このカテゴリーに含
まれるプラスミドは図18に図解されている。
これらプラスミドを用いて宿主E.coli 27C7株を形質
転換した。形質転換体コロニーをLB＋カルベニシリン
（50μg/mL）３−5mL中に接種した。培養を振盪させな
がら37℃で３−８時間増殖させた。次に、培養を低ホス
フェート培地3mL中で1:100に希釈し（Changら、既
述）、増殖した各培養について、0.5OD600部分標本を微
量遠心管中で遠心した。
次に、各0.5OD600ペレットを以下のごとくゲル分析の
ために調製した。各ペレットをTE（10mM Tris pH7.6、1
mM EDTA）50μＬ中に再懸濁させた。10％ SDS10μＬ、
還元剤（1Mジチオスレイトールまたは1M g−メルカプト
エタノール）５μＬを添加した後、試料を約90℃で２分
間加熱し、次いで渦巻き撹拌した。試料を室温に冷却し
た後、アセトン500μＬを加えた。試料を渦巻き撹拌
し、次いで約15分間室温に放置した。試料を５分間遠心
した。上清を捨て、ペレットを、水20μＬ、還元剤５μ
Ｌ、NOVEX 2X試料緩衝液25μＬに再懸濁した。試料を約
90℃で３−５分間加熱し、次いで渦巻き撹拌した。５分
間遠心した後、上清を清浄なチューブ（管）に移し、ペ
レットを捨てた。各試料５−10μＬを、1.0mm NOVEX製
ゲル（San Diego,CA.）10ウェル上にロードし、120Vで
1.5−２時間電気泳動した。ゲルをクーマシーブルーで
染色し、ポリペプチドを可視化した（図19−21）。
さらにこの結果の定量値を得るために、いくつかのゲ
ルの濃度測定法（デンシトメトリー）により分析した。
これらの結果を下記表２に示す。ポリペプチドゲルと濃
度測定法の結果はいずれも、試験したヘテロローガスな
ポリペプチドが、翻訳強度が低下したST II変異体を用
いて該ポリペプチドを分泌させたとき、一定してより効
率的に分泌されたことを示している。
配列表 （１） 一般的情報 （ｉ） 出願人：ジェネンテク・インコーポレイテッ
ド （ii） 発明の名称：ヘテロローガスなポリペプチド
を分泌させるための方法および組成物 （iii） 配列の数:23 （iv） 連絡先： （Ａ） 宛名：ジェネンテク・インコーポレイテッ
ド （Ｂ） 通り：ポイント・サン・ブルノ・ブールバ
ード460番 （Ｃ） 市：サウス・サン・フランシスコ （Ｄ） 州：カリフォルニア （Ｅ） 国：アメリカ合衆国 （Ｆ） ZIP:94080 （ｖ） コンピューター解読書式： （Ａ） 媒体型:3.5インチ、1.44Mbフロッピー・デ
ィスク （Ｂ） コンピューター:IBM PC適合 （Ｃ） オペレーティング・システム:PC−DOS/MS
−DOS （Ｄ） ソフトウエア:WinPatin（Genentech） （vi） 本出願のデータ： （Ａ） 出願番号： （Ｂ） 出願日： （Ｃ） 分類： （vii） 優先権主張出願のデータ： （Ａ） 出願番号:08/398615 （Ｂ） 出願日:1995年３月１日 （viii） 弁理士／代理人情報 （Ａ） 氏名：リー，ウェンディ・エム （Ｂ） 登録番号:00,000 （Ｃ） 参照／整理番号:P0889 （ix） 電話連絡先情報 （Ａ） 電話番号:415/225−1994 （Ｂ） ファックス番号:415/952−9811 （Ｃ） テレックス:910/371−7168 （２） 配列番号１の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:88塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号1: （２） 配列番号２の情報： （ｉ） 配列の特徴 （Ａ） 長さ:36塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号2: （２） 配列番号３の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:82塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号3: （２） 配列番号４の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:75塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号4: （２） 配列番号５の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:67塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号5: （２） 配列番号６の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:67塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号6: （２） 配列番号７の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:79塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号7: （２） 配列番号８の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:71塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号8: （２） 配列番号９の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:83塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号9: （２） 配列番号10の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:27塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号10: （２） 配列番号11の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:79塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号11: （２） 配列番号12の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:79塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：一本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号12: （２） 配列番号13の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:506塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号13: （２） 配列番号14の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:23アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号14: （２） 配列番号15の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:90塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号15: （２） 配列番号16の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:78塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号16: （２） 配列番号17の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:78塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号17: （２） 配列番号18の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:78塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号18: （２） 配列番号19の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:78塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号19: （２） 配列番号20の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:78塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号20: （２） 配列番号21の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:78塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号21: （２） 配列番号22の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:78塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号22: （２） 配列番号23の情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:90塩基対 （Ｂ） 型：核酸 （Ｃ） 鎖の数：二本鎖 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （xi） 配列：配列番号23:
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:19） (56)参考文献 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（1991）Ｖ ｏｌ．266，Ｎｏ．３，ｐ．1728−1732 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（1987）Ｖ Ｏｌ．262，Ｎｏ．21，ｐ．10189− 10194 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒ ｏｌｏｇｙ（1990）Ｖｏｌ．172，Ｎｏ. ３，ｐ．1225−1231 Ｂｉｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（1986）Ｖ ｏｌ４，ｐ．51−55 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/09 C12N 1/21 C12P 21/00 - 21/02 ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】翻訳開始領域の翻訳強度が野生型翻訳開始
    領域の翻訳強度以下になるように変異したST II分泌シ
    グナル配列の変異体を含む翻訳開始領域の核酸変異体の
    制御下でヘテロローガスポリペプチドを発現させること
    により、野生型翻訳開始領域の翻訳強度以下の、成熟ポ
    リペプチドを産生するのに最適な翻訳強度を得ることを
    含む、E.coli細胞中で目的とする該ポリペプチドの分泌
    を最適化するための方法。
  2. 【請求項２】目的とするヘテロローガスポリペプチドを
    コードする核酸と操作可能なように結合した、翻訳開始
    領域の翻訳強度が野生型翻訳開始領域の翻訳強度以下に
    なるように変異したST II分泌シグナル配列の変異体を
    含む翻訳開始領域の核酸変異体を用いて該ヘテロローガ
    スなポリペプチドを分泌させる（ここで、該変異体翻訳
    開始領域の翻訳強度は野生型翻訳開始領域の翻訳強度以
    下である）ことを含む、E.coli細胞中でヘテロローガス
    なポリペプチドを分泌させる方法。
  3. 【請求項３】該変異体が該翻訳開始領域のアミノ酸配列
    を変化させないものである請求項１または２に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】該核酸が該変異体と操作可能なように結合
    している時に分泌されるポリペプチドの量が、該核酸が
    野生型翻訳開始領域と操作可能なように結合している時
    に分泌されるポリペプチドの量より大きいものである請
    求項１または２に記載の方法。
  5. 【請求項５】該ST II分泌シグナル配列の変異体が、 からなる群から選ばれるものである請求項４に記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 からなる群から選ばれるST II分泌シグナル配列の変異
    体を含む翻訳開始領域変異体をコードする核酸。
  7. 【請求項７】目的とする遺伝子を発現させるためのさら
    なるエレメントと操作可能なように結合した請求項６に
    記載の核酸を含む発現ベクター。
  8. 【請求項８】請求項６に記載の核酸を含むE.coli宿主細
    胞。
  9. 【請求項９】請求項７に記載の発現ベクターを含むE.co
    li宿主細胞。
  10. 【請求項１０】 からなる核酸配列を有するST II分泌シグナル配列の変
    異体。
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