JPS62500352A - キメラ抗体の産生方法 - Google Patents
キメラ抗体の産生方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
キメラ抗体の産生
本発明は、組替えDNA技術を使用してキメラ抗体を産生ずる方法に関する。
本出願において、「キメラ抗体」という用語は、他のタンパク質の少くとも一部
にペプチド結合によって連結された免疫グロブリン分子(Ia)の少くとも抗原
結合部を含むタンパク質を表現するために用いられる。
近来、組替えDNA技術にもとずく分子生物学の発展は、所望の産生物の産生を
コードする異種DNA配列によって宿主細胞を形質転換することにより広範囲の
異種ポリペプチドを産生ずる諸方法を提供した。
EP−A−0088994(シエリング、コーポレーション)は、所定のリガン
ドに対して特異的なICIのL鎖またはH鎖の可変部をコードするdsDNA配
列を含む組替えDNAベクターの構成を提案した。このdsDNA配列はその5
′および3′端末においてそれぞれ開始コドンと終結コドンを備えているが、可
変部よりも過剰なアミノ酸をコードするヌクレオチドを欠いていた。このdsD
NA配列は細菌細胞を形質転換するために用いられる。当該出願はキメラ抗体の
産生を考えていない。
EP−A−1102634(武田薬品工業株式会社)は細菌宿主組織の中でのヒ
トIqEの1」鎖ポリペプチドの全部または一部をコードする遺伝子のクローニ
ングおよび発現について記載しているが、キメラ抗体の産生については考えてい
ない。
EP−A−0125023(ジエネンテツク、インコーホレーテッド他)は本出
願の優先日の後に公開されたものであるが、細菌細胞中でを椎動物系で通常見出
されるICIに類似するICIを産生じ、かつそこに提案された遺伝子修飾技術
を利用してキメラIQまたはその他の修飾された形態のICIを作るために、組
替えDNAを使用することを提案している。
上記ジエネンテツクの出願に記載された提案は、有意の量の■9ポリペプチド鎖
の発現につながらなかったし、IQ活性の発生や各項を分泌し組立てて所望のキ
メラICIを作ることにもつながらなかったと者えられる。
モノクローナル抗体の産生はコーラ−およびミルスティンによって最初に発見さ
れた(Kohler、G、およびMilstein、C,Nature256巻
495〜497頁、1975年)。このようなモノクローナル抗体は診断用試薬
(たとえば「80年代の免疫学J VOller、A、、Bart Iett、
A、およびBidWell、D、 )ITPプレス、ランカスター、1981
年参照)のみならず治療(たとえばRitZ、、JおよびSchlossman
、S、F、 、Blood 59巻1−11頁、1982年参照)にも広範囲の
用途を見出した。
IC+遺伝子DNAをミエローマ細胞に安定に導入することを許容する諸技術が
最近用れることにより(たとえばOi、V、丁、 HOrriSOn、S、L、
、HerZenberg、L、A。
およびBerg、P、 PNAS USA 80巻825〜829頁、1983
年、tteuberger、 )1. S、、EMBOJ、 2巻1373〜1
37B頁、1983年、0chi、T、 、)la′1vley、R,G、、H
awley、T、 、Scbulman、H,J、 、Traunecker、
A、 、に0hler、G、およびl−1−1ozu、N、 PNAS USA
80巻6351〜6355頁、1983年参照)、インビトロ突然変異とDNA
トランスフェクションを使用して新しい性質を備えた組替えICIを構成する
可能性が開かれた。
しかしながら、Ig分子の機能はその三次元構造に依存しており、該三次元構造
はその一部アミノ酸配列に依存していることが知られている。したがって、IQ
のアミノ酸配列を変えることはその活性に悪影響を与えることが考えられる。ま
たIQをコードするDNA配列における変化はそのDNA配列を含有する細胞の
ICIを分泌し組立てる能力に影響するかも知れない。
したがって、組替えDNA技術によって機能的な改変された抗体を作ることが可
能かどうかはまったく不明である。
同様な考慮はその他のタンパク質にもあてはまる。
したがって、ICIの少くとも一部をコードする遺伝子を他のタンパク質の少く
とも一部をコードする遺伝子と結合することが、前記するキメラ抗体を形成する
ために分泌され組立てられるタンパク質の発現はおろか、なんらかのタンパク質
の発現につながるということは期待できない。
しかし、本発明者らは、予想に反して、組替えDNA技術により、タンパク質の
どちらの部分も機能する、分泌され、組立てられたキメラ抗体を産生することが
可能なことを発見した。
この驚くべき結果は本発明の方法を用いることにより達成される。この方法は次
の工程を含むものである。
(a)10分子のH鎮またはし鎖の可変部をエンコードする第1の部分と第2の
タンパク質の少くとも一部をエンコードする第2の部分とを含むDNA配列に作
用可能に結合した適当なプロモーターを含む複製可能な発現ベクターを調整する
工程
(b)必要に応じ、10分子の相補的り鎖またはH鎖の少くとも可変部をエンコ
ードするDNA配列に作用可能に結合した適当なプロモーターを含む複製可能な
発現ベクターを調整する工程
(C)イモータライズされた(immortal 1zed)吐乳動物 ゛細胞
系を前記調整したベクターで形質転換する工程、および、
(d)キメラ抗体を産生するため前記形質転換した細胞系を培養する工程。
イモータライズされた細胞系としてはリンパ球起源のちの、たとえばミエローマ
、ハイブリドーマ、トリオーマ(trioma)またはカドロー? (quad
roma)各細胞系等が好ましい。細胞系はEpstein −Barrビール
ス等のビールスによる形質転換によってイモータライズされたたとえばBIII
I胞等の通常のリンパ球を含むことができる。もつとも好ましい細胞系はミエロ
ーマ細胞系またはその誘導体である。
ミエローマ#lll胞系等のイモータライズされたリンパ球系はその通常の状態
において分離したIQL鎖またはH鎖を分泌することが知られている。このよう
な細胞系を本発明の方法の上記工程(a)において調製したベクターにより形質
転換すると、この通常分泌される鎖が工程(a)において調製されたベクターの
第一の部分によってエンコードされるIQ分子部分と相補的でおるならば、本発
明の方法の工程(b)を実施する必要はない。
しかし、イモータライズされた細胞系が相補的な鎖を分泌しない場合は、工程(
b)を実施する必要がある。
この工程は工程(a)において産生されたベクターが可変部と第2のタンパク質
の結合をエンコードするばかりでなく、相補的可変部分をエンコードするより、
このベクターをざらに操作することによって実施することができる。しかし、工
程(b)はイモータライズされた細胞系を形質転換するために使用される第2の
ベクターを調製することにより実施することが好ましい。
このようなベクターを産生しイモータライズされた細胞系を形質転換するために
使用する諸技術は周知であり、本発明のいかなる部分をも構成するものではない
が、これらの技術は以下の実施例において充分に説明されている。
イモータライズされた細胞系が相補的なL鎖またはH鎖を分泌する場合は、適当
な細菌細胞をベクターで形質転換し、次いでこの細菌細胞をイモータライズされ
た細胞系と融合させること、たとえばスフェロプラスト融合、によって形質転換
されたm胞系を産生することができる。
DNA配列の第1の部分はその第2の部分に直接結合させることができる。また
第1の部分は、特異的な切断配列たとえば本出願人の同時に係属しているヨーロ
ッパ特許出願第85303414.8号に記載されたようなファクター>(a切
断配列をエンコードする介在配列によって、第2の部分に結合させることができ
る。特異的な切断配列の使用に関するこれ以上の説明については上記出願を参照
されたい。 、DNA配列の第2の部分は次のものをエンコードすることができ
る。
(1)異る種、クラスまたはサブクラスの10分子の少くとも一部、たとえばH
鎖の不要部
(2)酵素の少くとも活性部位または全部(3)既知の結合特異性を有するタン
パク質(4)既知の遺伝子によって発現されるが、その配列、は能または抗原性
は知られていないタンパク質、または、
(5)リジン等のタンパク質毒素
上記(1)の場合産生されるキメラ抗体は多くの応用、例を有する。たとえば、
ある確立された細胞系は有用な特異性を有するICI分子を産生することができ
る。
しかし診断用または治療用としては好ましくないクラスのものかも知れないし、
役に立つだけの量を分泌できないかも知・れない。たとえばクラスMのIgは高
速な免疫検定技術において使用することは難しいし、また治療において使用する
ことは一般に不便でおることが知られている一方、クラスGのIQはこれらの技
術において容易に使用することができる。したがってICIMのH鎖不変部をI
CIGのH鎖不変部によって置換することによって有用な免疫検定用試薬を産生
ずることが可能となる。このような使用法の具体的な例は、IC7M分泌ミエロ
ーマ由来の抗Rh特異性と、ICIG由来H由来交鎖不変部て提供されるICI
G反応性とを備えるキメラ抗体でおる。
また、キメラ抗体は、IgG由来可変部とIgE由来H鎖不変部とを含むことが
できる。このようなキメラ抗体は、たとえばカリブレーティングテスト法等診断
用検定において、肥満細胞に対するICIEの作用を調べるために用いることが
でき、または治療において通常のIQE分子の肥満細胞に対する作用によって生
じるアレルギー反応を抑止するために用いることができる。
さらに、キメラ抗体はH鎖不変部を変えることにより抗体の神体結合作用を変更
するために用いられる。
またさらに、キメラ抗体は、通常の抗体のF (ab)’ 2フラグメントに類
似するように構成することができる。
上記(2)の場合に産生されるキメラ抗体は、特にエンザイムリンクトイムソア
ツセイ(ELISA)システムにおいて、現在の抗体と酵素を別々に使用する方
法に代って使用することができる。
上記(3)の場合に産生されるキメラ抗体も免疫検定に使用することができる。
たとえば、そのタンパク質は容易に検知できる標識、たとえば重金属や放射性金
属または染色されたあるいは染色され得る分子等に対し結合特巽性を有すること
ができる。たとえば、各末端部に異る可変部を有し、該末端部が不変部の少くと
も一部によって連結されている二価キメラ抗体を産生ずることができる。
上記(4)の場合に産生されるキメラ抗体は既知の遺伝子の産生物を調べるため
に使用することができる。
たとえば、特定の遺伝子が細胞の表面標識に関与するタンパク質を産生ずること
が知られていたとしても、この表面標識物の性質は正確には知られていないかも
知れない。(4)において産生された抗体はこの遺伝子のタンパク質産生物を含
むことができ、したがってこの産生物はより容易に性格ずけすることができる。
その上この遺伝子産生物に対する抗体を産生させることができ、この抗体を使っ
て細胞表面上の当該遺伝子産生物の分布を調べることができる。
上記(5)の場合産生されるキメラ抗体はたとえばガン治療用の目標とする細胞
障害性試薬として、明らかに治療に使用することができる。この点についてTh
o−rpe et atによる論文(Thorpe、P、E、 、Edward
s、D、C,、Davies、 A、 J、S、およびRoss、W、C,J、
r医療におけるモノクローナル抗体4167〜201頁 )ICHiChael
、A。
J、およびFabre、 J、 W、 lアカデミツクプレス、1982年)を
参照することができる。
本方法によって産生されるキメラ抗体は、そのDNA配列が特異的切断部位をエ
ンコードする場合は、第2のタンパン質を精製するために使用することができる
。たとえば、可変部をクロマトグラフィー媒体上で固定化されるハプテンに対し
特異的とすることができる。次いでキメラ抗体をアフィニティークロマトグラフ
ィーによって固定化した後混交物質を洗い流す。
次に可変部をクロマトグラフィー培地から溶離する前か後に第2のタンパン質を
可変部から切断することができる。
上記(2)ないしく4)に記載した型のキメラタンパク質は本発明の諸態様を含
む。
添付図面を参照して、限定を含まない例示としてのみ本発明の詳細な説明する。
添付図面において、第1A図はプラスミドpsv−vつ1の構造を示す。
第1B図はプラスミドpSv−■t11で形質転換したJ558L細胞系によっ
て産生される1gMの予想される構造を示す。
第2図はプラスミドpsV−V、1によって形質転換したJ558L細胞系によ
り産生される精製IC1M分子のポリアクリルアミドゲルを示す。
第3A図はプラスミドpsv−vNpγδの構造を示す。
第3B図はプラスミドpsv VNP7”δによって形質転換したJ558L細
胞系によって産生されたF (afi) ′2キメラ抗体を示す。
第4図は種々のプラスミドで形質転換したJ558L細胞系によって産生される
精製産生物のポリアクリルアミドゲルを示す。
第5図はツニカマイシンの存在下または不存在下で種々のプラスミドで形質転換
したJ558LiD胞系によって産生きれる精製産生物のポリアクリルアミドゲ
ルを示す。
第6A図はプラスミドpSV−VHp7”5Naseの構造を示す。
第6B図はプラスミドpSV VHpTSNaSe テ形質転換した。J 55
8 L細胞系によって産生されたキメラ抗体の予想される構造を示す。
第7図は5Nase活性をモニターするために使用されるポリアクリルアミドゲ
ルを示す。
第8図はEISA型検定を示す。
第9図はプラスミドpsV−VNpTmycの構造を示す。
第10図はFab−mycにおけるc−myc抗原決定基に対する検定を示す。
第11図はプラスミドpSV vNP)−1εのに構造を示す。
第12図は結合抑止検定によるキメラICIEの血清分析を示す。
第13図は精製キメラTCIEのポリアクリルアミドゲルを示す。
第14A図はプラスミドpsv VNP7にlenowの構造を示す。
第14B図はプラスミドpsV VNP7に+ enowで形質転換したJ55
8L細胞系によって産生されたFab−γKlenowキメラ抗体の予想される
構造を示す。
第15図は精製Fab−γ旧enowキメラ抗体のポリアクリルアミドゲルを示
す。
第16図はKlenowフラグメント活性に関する検定を示す。
各プラスミドを示す各図において、細い水平線はpsv2c+ptベクターを示
し、太い線はマウスまたはヒトIQI伝子DNAを示し、エクソンはボックスで
示し、斜線部は第2のく非Ig)タンパク質DNAを示す。
H鎖位置転写エンハンサ−要素(E)およびgpt遺伝子の各位置が示されてい
る。制限エンドヌクレアーゼ切断部位は以下のとおり略記する。
R=Eco RI、Xff1=XhOI、3=3ac■、Sl/Xh=Sal
I部位をXho I部位に結合することによって形成される配列。この配列はプ
ラスミドpsv−VHp7SNaSeのXhO■部位の周りに存在し、γ2b
CH2エクソンと5Nase M伝子の接合部を形成する。
IC1分子とキメラ抗体の予想される構造の図式的表現において、H鎖(H)と
L鎖(λ)のジスルフィド結合は(−3−)で示す。また10価のpSV−Vつ
1によってエンコードされるIQMの1サブユニツトのみが示されている。
以下の各実施例においては、2.L鎖を分泌するが ・IQI−1鎖を産生じな
い確立したマウス形質細胞腫細胞系J558Lを使用した。この形質細胞ll!
細胞系についてはQietalによって記述がなされている(01゜■、■、
、)Iorrison、S、L、 、Herzenberg、L、A、およびB
erg、P、PNAS USA 第80巻825−829頁、1983年)。
これらの実施例において、還元した試料は12%ポリアクリルアミドゲルにより
分析し、還元していない試料は7%ポリアクリルアミドゲルによって分析した。
これら実施例はNeuberger、)!、5. EHBOJ、2巻1373〜
1378頁、1983年に記載されたプラスミドpSv−vつ]を使用している
。このプラスミドは発現ベクターpSV2(lI)tにりO−ンした完全なマウ
ス免疫グロブリンμ遺伝子を含み、それは第1A図に示されている。このプラス
ミドによってエンコードされるIQμポリペプチドはバブテン4−ヒドロキシ−
3−二トロフエンアセチル(NP>に特異的なλ1L鎖保有マウス抗体に特徴的
なH鎖可変部V■を有している。
ドされたH鎖とマウスλ1L鎖との会合にともなって形成されるはずである。
これを確認するために、pSV−Vt11DNAをスフエロプテスト融合により
J558L細胞系に導入し、上記NeUberger論文記載のものとほぼ同じ
選択培地で増殖させた。ただし、選択培地からHATを省略し、その代りに上記
Qietal論文に記載されたように、ミコフェノール酸5μg/7!を使用し
た。細胞は限界希釈法によりクローンした。抗体試料は、5%ウシ胎児血清を含
むダルペツ=+修正Eagle培地(nu I becco ’ smodif
ied Eag+e’s medilJIIl )中で増殖したクローンJ55
8Lトランスフエクタント上清から精製した。上清(2リツトル)を4−ヒドロ
キシ−5−ヨー素−3−ニトロフェンアセチル−アミノ−カプロン酸セファロー
ズ(NIPcap−3epharose) 2 rnllのカラムを通過させ、
リン酸塩緩衝生理食塩水中で1 mHNIPcapOHを使用して抗体を洗浄ソ
ルベントから溶離した。
L−(35S)−メチオニンを含む培地中で37℃で4時間インキュベートした
細胞上清から40μINI叶Cap−セフ10−ズ力ラム上で生合成的に標識し
た抗体を精製した。標識の間および8μ9/mllで2時間のブリインキュベー
ションの間(IQE分泌細胞系を用いて並行して行ったインキュベーションによ
りこの処理方法の効果が確認された)、必要に応じツニカマイシンを使用した。
安定にトランスフェクトされた細胞を限界希釈法によって選択しクローンした。
20のクローンをラジオイムノアッセイにより分析したところ、各々が高レベル
のNP特異的IQM抗体を分泌した。第2図に示すように、等質の抗NPICI
M抗体を、約3m9/mlの収率でpsv−v、1でトランスフェクトされたク
ローンの上清から精製することができる。
第2図において、レーン(a)は電気泳動前に2−メルカプトエタノールで煮沸
してクーマシーブルーで染・めた精製した抗体(30μg)を示す。レーン(b
)は鎖の分子量の測定を可能とするマーカー示す。PV−た1g分子の予想され
る構造は第1B図に示されている。
実施例1 F(ab)’ 2類似キメラ抗体・ psv−vつ1の誘導体が作ら
れ、この誘導体においてはCウエクソンがマウスγ2b4伝子のCI−11、l
I’jよびじンジ部のエクソンよって置換された。礫訳終止配列およびポリアゾ
ニレ−ジョン配列を提供するため、分泌されたマウスδ鎖をエンコードする遺伝
子に由来するエクソンCδSを遺伝子の3′末端に置いた。こうして構成された
プラスミドpsv VNPTδは第3A図に示されている。
プラスミドpsv VNPγδを構成するため、共通のEco RIフラグメン
トに含まれるpsv−Vt11由来VNPエクソンを、3am HI部位に没四
−■アダプターを有するp s v g、tの13amHI−ECOR1フラグ
メント(Mu I l i gan、 R,C,およびBerg。
P、PNAS USA78巻、2072−2076頁、1981年参照)からな
るベクター中に置く。該プラスミドはファージλM Y G 9 (Neube
rger、 H,S、およびCa1abi、F。
Nature3 Q 5巻240〜243頁、1983年参照)由来Eco R
1−3ac I?ウスCγ2bフラグメントを含んでいる。psV−VNpTδ
プラスミドとしてのマウスCaSエクソンはファージCi 257eng、11
.L、 、Blattner、F、R,、Fitzmaurice、L、Hus
hi−nski 、J、F、およびTucker、P、W、 Nature29
6巻410〜415頁、1982年)、それはM13ml)11中でクローンし
た後Sac l−3ac Iフラグメントプラスミドpsv VNPγδの切断
されたト1鎖遺伝子は、カルボキシ末端においてC5Sエクソンによってエンコ
ードされる21のアミノ酸尾部を有するγ2bヒンジを介してジスルフィド結合
された2つのICIG2b Fab分子からなる、第3B図に図式的に示すよう
なF(ab)’ 2類似キメ−ラ抗体の合成を司令することが予想される
一7ラスミt−’psV−VNpyδ411558LIll]胞ニトランスフエ
クトされ、ラジオイムソアツセイにより、安定にトランスフエフ1へされた細胞
は高レベルの21保有抗NP抗体を分泌することが明らかになった。このNP特
異的抗体はいくつかのトランスフェクトされたクローンの培養上清から5〜10
mg/lの収率で精製された。精製された物質のポリアクリルアミドゲル電気泳
動(第4図)は、主なタンパク質種は約110、000ダルトンという減小して
いない分子量を有することを示す。還元後、λL鎖とともに移動するバンドおよ
びいくつかのより高分子量のポリペプチドが観測される。これらの大きいポリペ
プチドの中で最も大きなものは分子fi31,000で、F(ab)’ 2類似
抗体のH鎖を構成する。しかし、psV−V、4prδF (ab)’ 2抗体
は明らかに他のNP結合物質によって汚染されており、このNP結合物質は約5
0,000ダルトンの減少しない分子量を有し、λ1L鎖および分子量36.0
00ないし40.000の範囲のいくつかのH鎖中の1つから構成されている。
この小さな抗体成分はグリコシレージョンによる異分子を反映するものではない
。なぜならばpsv−vN、γδエンコード抗NP抗体の電気泳動移動度は、生
合成的標識実験(第5図〉の間インキュベーション媒体中にツニカマイシンを含
めることによっては影響を受けないからでおる。この小さなバンドは、多分pS
V−VNpγδ免疫グロブリン遺伝子のRNA転写物の代替的処理の結果、H鎖
のカルボキシ末端部においてF(ab)’ 2抗体と異るようである。しかし、
汚染バンドにもかかわらず、psV−VNpγδをトランスフェクトしたJ 5
58 LIIII胞にってよ良い収率でF(ab)’ 2類似抗NP抗体が合成
され分泌されることは明らかである。
実施例2 Fab−ヌクレアーゼキメラ抗体s、 aureusヌクレアーゼ(
5Nase)i1子を含むDNA制限フラグメントをマウスγ2bm仏子のCH
2エクソン中のXhOI部位中に挿入した。プラスミドp S V −V NP
SNaseは、共通のEco RIフラグメントに含まれるVNPエクソンを、
実施例1に記載したように、xho IアダプターをBam H1部位に有する
r) S V 2 gf)tのBan 1−(1−Eco RI’7ラグメント
を含むベクター中に挿入することによって組立てられた。またベクターにはファ
由来ヌグメントも挿入したので、psv VHpTSNaSeはγ2bCH1、
ヒンジおよびCH2エクソンの5′末端を含んでいる。5NaSeコ一ド部は、
[3am HI部位に3.aureus Sau 3Aフラグメントを含むM1
3mp8クローンから得られる。5Nase 遺伝子をM13ml)8から[3
am−3al Iフラグメントとして取出してM13mp12W中で再クローン
することにより(Karn。
J9、MatheS,H.W.D. 、Ga1t,H.J.およびBrenne
r, S。
Gene3 2巻21 7−224頁、1984年参照)、D S V V H
pSNaSeの最終的な組立てのためのXhOI−3al Iフラグメントとし
て単離することができる。pS V − V HpSNaSeの構造は第6A図
に示されている。
psV VHpTSNaSeのH8mM伝子は1Cpsエクソンを取除いて、ヌ
クレアーゼコード部に相において(in phase)融合したT2b CH2
エクソンの最初の4つのコドンを含むエクソンによって置換した以外は、1:)
SV−VNPγδの1−1鎖遺伝子に類似している。ρSV2gDt由来ベクタ
ーのSV40由来配列はポリアデレーション信号を提供する。
J558L細胞はpS V V HpT 5Naseでトランクフエクトし、選
択培地において生き残った細胞を限界希釈法によってクローンした。クローンし
たトランスフエクタントの上清をラジオイムノアッセイにより調べた結果、約3
分の1はλ保有抗NP抗体の産生について陽性であることがあきらかになった。
陽性のクローンは1m9/l〜10m9/Iの収率のNP結合抗体を産生じ、こ
の抗体は第6B図に示す予想された構成を有している。
生合成的に標識した抗体をゲル電気泳動により分析した結果、λ1L鎖とともに
移動するバンドと分子邑45.0006よび46.000の2本のH鎖バンドが
あることが判った(第5図)。これら2本のH鎖の相違は確認できなかったが、
これらの移動度はV NPT 5Nase H鎖の予想される移動度と良く一致
する。^5O−ASn−Thr配列は5NaSeには存在するが、2本のVHp
7SNase )I鎖バンドはツニカマイシンの存在下で生合成的に標識した細
胞の上清から精製した試料にいぜん存在している(第5図)。これは2本のpS
V V Hp 7’ 5Nase H鎖の間の相違はN結合グリコシレージョ
ンによるものではないことを示している。還元されていないゲル中でV Hp
7’ 5Nase抗体は幾分異成分的に見えF(ab)’ 2−3NaSeとF
a b −5NaSeの双方の予想される移動度を有するバンドを示している
(第4図)。H鎖のカルボキシ末端における5NaSeの存在がγ2bヒンジ部
のジスルフィド結合を抑止するのかも知れない。
VNPγ5Nase調製物のヌクレアーゼ活性をテストするため、ハブテン−セ
ファローズカラム上で精製した試料を1本鎖DNA基質でインキュベートした。
以下のようにアガロースゲル電気泳動後DNAの消化をモニターした。1本鎖M
13DNA(2μ3)を、種々の巽る量のV NPr 5Naseキメラ抗体ま
たは精製した針aureusヌクレアーゼを含む25mMホー酸ナトリウム、2
50mM NACllomM CaCl2 B液1)H8,5(20μm)中で
37℃で30分間インキュベートした。使用した杭体/酵素の量はナノグラム単
位で示されている。次いで試料中のDNAを1,2%アガロースゲルで電気泳動
した後臭化エチジウム蛍光法で分析した。ファージDNAの)−1indln消
化物は寸法標識を提供する。ヌクレアーゼ活性のCa 依存性は40mM Mo
Cl3および25mM EGTAの存在下でインキュベーションを行うことによ
って確認された。
第7図に示すように、VNPγδでなくVNPγ5Nase抗体がヌクレアーゼ
活性を示し、この活性は、真正なs、 aureusヌクレアーゼのように、M
(II イオンではなくCa++イオンに依存する。モル基準で判断すると、V
Hp7SNaSe試料の触媒作用は真正なs、 aureusヌクレアーゼの触
媒作用の約10%である。
y NP 75Naseキメラ抗体は、第8図に示すように、ELISA型検定
において遺伝子的に複合した酵素結合抗体として使用することができる。抗原を
塗布したプラスチックプレートを種々の量のVNPγ5Naseタンパク質とと
もにインキュベートし、次いで結合した抗体をそのヌクレアーゼ活性によって検
出した。これはDNAと臭化エチジウムを含む溶液をプレートに添加することに
よって達成された。固定化したVNPγ5Na−se抗体によるDNA基質の消
化に判いDNA/臭化エチジウム複合体による蛍光はかなり減少した。
特にポリビニルマイクロタイタープレートに(NIP)2oウシ血清アルブミン
(40μ9ml>を塗付した。
反応しない部位をBSAでブロックした俊、VNPγ5NaseまたはVNPγ
δキメラ抗体の希釈液をウェル中でインキュベートした。得られた抗体の量をナ
ノグラム単位で第8図に示す。結合しない物質を洗い流した後、pH8,5の緩
衝液中のH13−重鎖DNAおよび1μg/d臭化エチジウム溶液1μびを含む
溶液(40μm)を添加した。37℃で1時間インキュベートした後プレートの
写真をとった。
第8図に示すように、10nOの範囲のV NP T 5Nase抗体の諸量は
容易に検出され、VNPγδ抗体コントロールによっては蛍光の減少は生じなか
った。DNA基質によるインキュベーション時間を増加することにより、検定の
感度を少くとも10倍上げることが可能であることを発見した。
」3 Fab−mycキメラ抗体
マウスc−mycM伝子のカルボキシ末端部を抗体Fabに融合した。c−my
cl伝子の産生物は多くのチオール基を有し通常は細胞内に存在するタンパン質
である。c−mycの第3のエクソンが自発的に機能的なタンパン質領域をエン
コードするとは考えられない。したがって、l”ab−myc結合タンパク質が
細胞から分泌されるならば、それは抗myc抗血清を作るタンパク質源を提供す
るであろう。
c6sエクソンを含む1)SV−VNP7δ 3acI−Xho Iフラグメン
トをマウスc−mycの3′エクソンを含むSac I−BOI IIフラグメ
ントで置き換えた以外はpSV−VNPγδの組立てに関する前記の方法にほぼ
したがってプラスミドpSVVNPγmycを組立てた。第9図において、Bに
l/Bと記した制限部位は、c−mycの3′末端のBC11■部位をpsv2
gptの3μm H1部位に接合することによって形成されたものである。c−
mycフラグメントはファー2ス
形質細胞腫X63AQ8の転移したc−mycl伝子・を含む(NeUberg
erおよびCa1abi前掲文献参照)。
このプラスミドは、CδSエクソンをマウスC−mycl伝子の3′末端エクソ
ンで置き換えた以外はpSV VNPγδに構造上類似している。このC−my
Cエクソンは187のアミノ酸をエンコードしくBernard、0. 、Co
ry、S、 、Gerondatis、S、 、Webb、E。
およびAdams、J、H,EMBOJ、 2375−2383頁、1983年
参照〉、転写ポリアゾニレ−ジョン信号を提供するはずでおる。
該プラスミドをJ558m−にトランスフェクトし、抗NP抗体に関して陽性の
ウェルからの細胞を限界希釈法によりクローンした。ハプテン結合タンパク質は
培養上清から精製し、間接ラジオイムノアッセイによりc−myc抗原決定基の
存在を調べるため分析した。
推定Fab−mycまたは抗NP F(ab)’ 2 (コントロールとして作
用する〉のいずれかの試料をモノクローナル抗c−myc抗体を塗布したポリビ
ニルマイクロタイタープレート上のウェルでインキュベートした。次いで、抗N
P抗体のFabタンパク質を認識する放射性ヨー素化モノクローナル抗イデイオ
トープ抗体を使用して結合した抗NP抗体を検出した。
第10図に示すように、Fab−mycはあきらかにモノクローナル抗c−my
c抗体に結合する一方抗NP F(ab)’ 2および他のコントロールは結合
しない。Fab−mycはc−mycのカルボキシ末端に対し特異的な他の2つ
のモノクローナル抗体によっても認識される。Fab−mVcのSO8/ポリア
クリルアミドゲルN気泳動はそれが幾分異成分を含むことを明らかにする。λ1
L鎖とともに移動すルバンドと38、000ないし55,000ダルトンの範囲
のより大きい分子量のいくつかのバンドが観測され、1本の優勢なH鎖バンドも
現れない。Fab−mycの予想された大きざは50.000ダルトンである。
長期間保存するとFab−myc試料中に沈澱が生じ、SDS/ポリアクリルア
ミドゲル電気泳動はより広範囲のHilバンドの異成分性を示す。したがって、
SDS/ポリアクリルアミド分析によって示されたFab−mycタンパク質の
異成分性は多分タンパク分解によるものと考えられる。
圧倒4 キメラマウス−ヒト抗体
プラスミドpS V V NPHεは次のようにして作られた。psv−vHp
を1qるためプラスミドpS−V、IのECORI−Ban Hlフラグメント
をプラスミドDSV2QDt(DECORI部位と3qm HI部位との間でク
ローンした。ヒトε遺伝子のエクソンCε1−cε4を含むファージλε1.2
の3qm Hlフラグメント(F l anagan、 J、 G、およびRa
bt)itts、丁、H,E)180 J、 1巻655−660頁、1982
年参照>tpsv−vN、中にクローンし、その唯一のECORI部位にマウス
H鎖部のXbaI−ECORIエンハンサ−含有フラグメントを含ましめること
によりプラスミドpsV−V、1pHεを完成した。
psV vNP)−1εプラスミドの構造は第11図に示すとおりで必り、マウ
スの可変部とヒトε不変部を含むH鎖をエンコードする。
1:) S V V NPHεをスフェロプラスト融合によりJ551胞中に導
入した。安定にトランスフェクトされたクローンを上記方法で選択した。トラン
スフエクタントは10 と10−4のびん度で得られた。培養上清を上記の方法
によりλ1保有NP抗体の産生に関して検定した。50〜80%のクローンが陽
性であった。上記アフィニティータロマドグラフィーによりいくつかのトランス
フェクトされたクローンの培養上清から抗体を精製した。収率は1リツi・ル当
り約2m9であった。
精製したキメラ抗体がヒト抗原決定基を現すことを示すため結合抑止アッセイを
使用した(第12図)。
放射性ヨー素化ヒトミエローマIQEのモノクローナル(a)またはポリクロー
ナル(b)抗ヒトε抗血清に対する結合が種々の濃度に無標識キメラI’にIE
(・〉または無標識ミエローマIgE(II)によって抑止される検定を実施し
た。
Dl/nateCマイクロタイマープレートのウェルに1μ9・ml−1のモノ
クローナル マウス抗ヒトε抗体(H,D、 Cooperにより与えられた抗
体RB6−2>または3μび・戴−1のポリクローナルヒツジ抗ヒトε抗血清(
Seward Laboratory)を塗布した。反応しない部位キメラ抗N
P ICIE抗体が真正なヒトICIEの生理学的エフェクター機能を示すか否
かを決定するためをウシ血清アルブミンでブロックした後1251で放射性標識
したヒトミエローマI Q E (5erotec)を巽る濃度のキメラIgE
または無標識ミエローマIQE自身の存在下でウェル中でインキュベートした。
アフィニティーにより精製したキメラ抗体は、放射性標識したヒトミエローマI
QEのモノクローナル抗ε抗血清(第12A図)および多特異的抗ε抗血清(第
12B図)に対する結合とそれぞれ競争する。ざらに、放射性標識したミエロー
マICIEの抗ε抗血清に対する結合は完全に抑止され(第12B図)、キメラ
抗体はこのポリクローナル抗血清によって認識されるε抗原決定基を表示するこ
とを示している。放射性標識されたミエローマIgEの抗ε抗血清に対する結合
に対してキメラ抗体は無標識ミエローマTCIE自身よりも良く競争した。これ
は精製された抗体は本質的に等質であるのに対しく第13図参照)、市販のミエ
ローマIgE試料はそうではないという理由によるものであろう。
キメラタンパク質の製造を5DS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−
PAGE)により調べた。還元された抗NP IQEを調べると、マウスλ1「
鎖とともに移動するバンドと相対質ffi(M、)〜72.000(72K)の
拡散H鎖バンドを示す(第13A図)。これはDNA配列から予想されるεポリ
ペプチド鎖のM、よりもかなり大きい。しかしこの不一致はツニカマイシンの存
在下に標識された細胞によって分泌される生合成的に標識aれた抗NP ICI
E(7)SDS−PAGEにより解決される(第13B図)。このグリコシレー
ジョン抑止剤によるインキュベーションは分泌された抗NP ICIEの見かけ
の相対分子質量にを72Kから予想値の62Kに減少させる。こうして、キメラ
ICIEはヒトミニローマ由来ICIE同様多分にグリコシレートされている。
SDSポリアクリルアミド中の還元されない抗NP ICIEの電気泳動移動性
はε2λ2構造を有する抗NP IgEと一致する。
第13A図はJ558L(J吋815/13)のpsv−vNPHεトランスフ
エクタントから精製した抗体(30μ9)から得た5DS−PAGE結果を示す
。
J558Lは2−メルカプトエタノールの存在下で煮沸し、9%ゲルで電気泳動
しクーマシーブルーで染色した。第13B図は、J558Lまたはトランスフェ
クシントJWB15/13からの生合成的に標識した抗体についての結果を示す
。この抗体はNIP−セファローズカラム上で精製し、還元後7%ゲルで分析し
た。ツニカマイシンの存在下で標識した細胞から精製した試料は+Tmの記号で
示す。相対分子質量標識の各位置が示されている(94に=相対分子質量標識、
000)。(L−353)メチオニンによる生合成的標識および標識試料、無標
識試料のハプテン−セファローズカラムによる精製は前記の方法で行った。
に2種類の決定を行った。一つの検定においては、ヒト好塩基球からのヒスタミ
ン放出を起させる抗体の能力をテストした。好塩基球1〜2%を含む末梢血液か
らの単核細胞の調整物を、ウシ血清アルブミン(NIP−BSA)に結合したハ
プテン(5−ヨー素−4−ヒドロキシー3−ニトロフェンアセチルカプロ゛ン酸
、NIP)でインキュベートする前にキメラ抗体で受動的に感作させた。その結
果(表1)は、好塩基球のキメラICIEによるプリインキュベーション後、N
IP−BSAは投与量に依存するヒスタミン放出を生じさせうろことを示してい
る。異種抗原である家のホコリダニoermato−phagOideS pt
eronyssinusのPI抗原はヒスタミン放出を誘起させ1坪なかった。
同様に、キメラ抗体またはN IP−BSAのいずれか単独ではバックグラウン
ドレベルのヒスタミン放出しか得られなかった。これらの結果は、抗NI IC
IEは真正なヒトICIE同様それ自身は脱顆粒反応を生じさせず、抗原との架
橋にと ゛もなってヒスタミン放出を生じさせることを示している。
第2の検定においては、抗NP IgEによるインキュベーションは、その後の
高ICIEレベルを含むアトピー血清による好塩基球の受動感作を阻止できるこ
とが示された。表2は、家ホコリダニ抗原PIが抗PI ICIE抗体を含む血
清でプリインキュベートされた好塩基球からのヒスタミン放出を誘起しうろこと
を示している。しかし細胞を濃度〉0.1B9m1l−1でキメラ抗体で予めイ
ンキュベートすると、この同じ血清はヒスタミン放出を起させることができなか
った。
上記の結果は、DNAのマウスミエローマ細胞中へのトランスフェクションは、
マウス可変部が抗原結合特異性を提供し、ヒトCH部がヒトエフェクター機能を
提供するキメラ抗体を大量に産生するための有効な方法であることを示している
。このような抗体の既知の抗原結合特異性は該抗体の精製を極めて単純なものに
する。この方法によるキメラIgEの産生は、既知の抗原特異性を有するモノク
ローナル ヒトICIEがこれまで得られなかっただけに、特に魅力的であるこ
とが判った。したがってキメラ抗体は日常の臨床検定において有用となり得るも
のである。このモノクローナルICIEは、インビトロでアレルギー源からの血
清により生じうるヒト好塩基球からのヒスタミン放出を阻止することができるこ
とが実証された。同様な阻止がインビボできるか否かを皮膚感作アッセイを用い
て見出すことが明らかに重要であろう。
表1:キメラICIEで受動感作したヒト好塩基球から誘起されるヒスタミン放
出
抗 原 %ヒスタミン放出
10μgml!−’ NIP−BSA 18.4+2.41B9ml−18IP
−BSA 36.0+5.60.1Bgd−’ NIP−BSA 31.2+1
2.00.01 μ3rd−1NIP−BSA 26.4+2.4o、ooiμ
9m1l−1NIP−BSA 7.2+1.60、0001 μgml!−’
NIP−BSA 5.2+1.220μgd−’ PI抗原 4.5十〇”デキ
ストラン−EDTA中で末梢血液を沈降させることによって単核細胞を末梢血液
から調製した。この調製物は1〜2%の好塩基球を含んでいた。完全ryrod
e緩衝液中で単核細胞を2本づつ1,5μg7!−’キメラ抗NP ICIEに
より37℃で2時間インキュベートした。次いで細胞を遠心分離し、表に示す濃
度の(N I P> 39−BSAを含む完全rVroclel衝液中テ再懸濁
した。15分後、上清中に放出されたヒスタミンを抽出し、蛍光定量法により検
定した。細胞を100℃でインキュベートすることにより得られるヒスタミン放
出の最大値は62.5n(7”1である。結果は百分♀ヒスタミン放出として示
しである(すなわち、抗原によられるヒスタミン放出最大値(nod−1) )
。繰返し行われた実験において得られた平均バックグラウンド百分率は6,0±
2.5であった。N I P−8SA (o、1μgd−1)およびP1抗原(
20t1g7!−1)のいずれも単独では上記バックグラウンドレベル以上のヒ
スタミン放出を誘起させることに繰返し失敗した。
本圃−ドーナーからの細胞を使って行った別の実験で得られたデータ
表2:キメラICIEを使用したプリインキュベーションによるヒスタミン放出
の阻止
プリインキュベー アレルギー 抗 原 %ヒスタミン放出にあける 源からの
Pl ン放出抗NP IgEの濃度 血 清
m−+7.5+ 1.7
単核細胞は表1について説明したように調製した。
種々嬰る濃度のキメラ抗NP ICIEで2時間インキュベートした後、P1抗
原(20μ9d”)に15分間ざらず前にアレルギー血清く完全Tl/mode
緩衝液中で1:30に希釈)とともに2時間インキュベートした。アレルギー血
清は、全IgEレベルが4,8001U7!−1テ、D、 DterOr+yS
SinuS抗IjfiP 1 ニ対シj%異的’)IgEが1,600BAユニ
ットa2−1であった。本実膜で使用した細胞を100’Cでインキュベートす
ることによって得られた最大ヒスタミン放出値は10.4ng7−1であった。
U例5 Fab −−Klenowキメラ抗体DNAポリメラーゼエのKlen
owフラグメントがマウスIQE2b分子のFab部に結合した組替え抗体のH
鎖をエンコードするpsv VNPγにlenowプラスミドが組立てられた。
。
psV−VNP7’にlenowの構造は上記pSV−V[p7SNaSeにつ
いて述べた構造に類似する。DNAポリメラーゼ■のK I ebowフラグメ
ントに対応するコード領域は、2つのプラスミドpCJ 14 (C,H,Jo
yceおよびN、G、D、Grindley、 PNAS USA 80巻18
30−1834頁、1983年)および1)CJ89(C,M。
JoyceおよびN、G、D、GrindleylJ、Bacteriol、1
58巻634−643頁、1984年)を組合せることに中でKlenOWコー
ド領域の両側にBamHIリンカ−を挿入した。このBamHIフラグメントを
リンカ−を使ってSal Iフラグメントに転換し、psv−VNp72b (
CH2,CH3)の唯一(7)Xho I部位に挿入した。
この抗体/M素結合遺伝子は、pSV〜VNPγKlenowf−1鎖とJ55
8L細胞系由来マウス免疫グロブリンλlとの会合によりハプテン4−ヒドロキ
シ−3−ニトロフェンアセチル(NP>に対する結合部位が形成されるように、
可変部VNPを有している。VNP遺伝子はマウス免疫グロブリンγ2bl−1
鎖のCHl、ヒンジおよびCH2領域のアミン末端部をエンコードするエクソン
に連結されている。CH2の他の部分およびCH3の全部をエンコードするDN
Aは、5′−3′ポリメラーゼ活性および3’−5’エキソヌクレアーゼ活性を
指定する[:、coli DNAポリメラーゼ■遺伝子のフラグメント(Kle
nOWフラグメン1〜〉によって置換した。このFab−Klenow結合遺伝
子は、Fab−KlenOW転写ユニットに対しポリアゾニレ−ジョン信号を与
え、かつ、ミコフェノール酸に対する抵抗力を与えることによって安定したトラ
ンスフエフ1〜された哺乳動物細胞の選択を可能ならしめる標識c+ptを与え
るプラスミドベクター1) S V 2 Opt中にクローンされた。
psV VHp7KlenOWDNAをJ558L細胞中に導入するためスフェ
ロプラスト融合法を使用した(プロトプラスト融合およびトランスフェクトされ
たクローンの選択のために用いられる方法は)1. S、 neuberger
およびG、 T、 Wi l I iamsのタンパク質エンジニアリング:科
学、医学および産業における応用(H,InoueおよびR,Sarma編)
Academic Press)に詳細に記載されている。このようなトランス
フエクタントをミコフェノール酸を含む培地中で選択し、このようなトランスフ
エクタントの培地中のNP特異的抗体の存在をラジオイムノアッセイにより確認
した。トランスフエクタントを限界希釈法によりクローンし、高い抗体力価を示
した一つの特定のクローンであるJW64/7をさらに調査するために選/νだ
。
JW64/7によって分泌されるタンパク質を、ハプテン−セファローズソルベ
ントで精製した生合成的に標識した試別のSDS/ポリアクリルアミドゲル電気
泳動ニヨッテ調べた(第15B図) 。Fab−Klenowタンパク質の予知
された構成(第148図)から予想されるように、ゲルは2つのポリペプチド鎖
すなわちλ1L鎖に対応するバンドと分子量約96.000の11鎖の存在を示
しテイル(第158図) 、 Fab−Klenowl−(鎖のKl(!nOW
部内にはAsn−x−Thr/Serという形の4配列が見出される。これらの
配列はN結合グリコシレージョンに対する部位を構成するのかも知れない。Fa
b−KlenOWH鎖が実際にグリコシレートされなかったか否かを知るために
、グリコシレージョン抑止剤であるツニカマイシンの存在下で生合成標識実験を
行った。その結果(第15B図)は、ツニカマイシンは実際に分子量が減少した
H鎖の合成をもたらしたことを示している。
DMEM/10%子ウシ血清中で増殖したJW64/7培養上清からNP−セフ
ァローズによるアフィニティークロマトグラフィーによってFab−Kleno
wタンパク質を精製し、等質の調製物を得たく第15A図)。
収率は培養上清1リツトルあたり1〜15m9の範囲であった。精製タンパク質
の5’−3’ポリメラーゼ活性を古典的な検定法によって測定した(この検定は
P、Setlow、 Methods Enzimol 29巻3−12頁、1
974年に記載された方法で行った)。この方法では酵素を[活性化J DNA
と1つが放射性標識された4つのdNTPとともにインキュベートし、次いで放
射能の酸沈澱可能物質中への導入を行った。活性化ウシ胸腺DNAを基質として
用いるこの検定においては、E、co++から精製したDNAポリメラーゼ■の
タン自分解フラグメント化によって調製した等質のK l enOWフラグメン
トの市販の試料を使用して同一検定条件下で得られた7X103ユニット/mg
の活性と比べて、Fab−K l enowは約1.1x ’l Q3ユニット
/η)活性を示した。通常の酵素と比較してFab−Klenowの減少した特
異的活性(タンパク質mg当りで表わしたもの)はその分子量の相違にかんがみ
予想しうるちのである。
しかしこれは活性上の相違の一部を説明しうるにすぎない。SDS/ポリアクリ
ルアミドゲル(図示せず〉中の還元されていないFab−Klenowの検査は
一価のタンパク質のほか2価のF(ab’ ) 2−Klenowの存在を示唆
している。F(ab’>2−にlenowは半部位のみの反応性(half−s
ite reactivity)を示すのかも知れない。またはグリコシレージ
ョンがFab−K l enowの特異的活性を減少させるのかも知れない。
DNAポリメラーゼ■ にl enOWフラグメントの主要な用途はDNA配列
決定における鎖終止である。第16図に示すように、Fab−にIenowは実
際にこの目的のために用いて成功することができる。第16図はチェーンターミ
ネーションDNA配列決定法におけるFab−KlenOWを使用を示す。クロ
ーン当り1単位のFab−KIenOWを使用してSanger et atが
記載するようにM13クローンからのDNA配列を決定した( F、 Sang
er。
S、N1CklenおよびA、R,Couison 、 PNAS USA 7
4巻かくして、組替え抗体技術は、特異的な酵素を細胞から分泌させ1工程精製
で等質性のものに精製できるように酵素を標識するために有効に応用することが
で上記実施例は、本発明の方法を使用することにより、FIG、 7
タンハ’7’W、31ソU (3Jg/m1)FIG−10
ρsv −VNP He
CeCパンC(
LVDJ 1234Qpt 8rl’l)−Tm +7m −Tm
閑淳焦存鮒失
、79.□alleAAI Atefl(all。、。PCT/GB 8510
0392ANNEX To THE INTERNATIONALSEARCH
REPORT 0NINTERNATIONAL APPIJCATION N
o、 I’CT/GB 85100392 (SA 10580)EP−A−0
10552118104/84 JP−A−5906509913104/84
EP−A−015012631107/85 JP−A−6022242907
/11/85
Claims (29)
- 1.次の工程を含むキメラ抗体を産生する方法(a)Ig分子のH鎖またはし鎖 の可変部をエンコードする第1の部分と第2のタンパク質の少なくとも一部をエ ンコードする第2の部分とを含むDNA配列に作用可能に結合した適当なプロモ ーターを含む複製可能な発現ベクターを調製する工程。 (b)必要に応じ、1g分子の相補的L鎖またはH鎖の少くとも可変部をエンコ ードするDNA配列に作用可能に結合した適当なプロモーターを含む複製可能な 発現ベクターを調製する工程。 (c)イモータライズされた哺乳動物細胞系を前記調製したベクターで形質転換 する工程、および(d)キメラ抗体を産生するため前記形質転換した細胞系を培 養する工程。
- 2.前記イモータライズされた細胞系は骨髄に由来するものである請求の範囲第 1項記載の方法。
- 3.前記イモータライズされた細胞系はミエローマ細胞系またはその誘導体であ る請求の範囲第1項記載の方法。
- 4.前記イモータライズされた細胞系は相補的L鎖またはH鎖を分泌することに より工程(b)が省略される請求の範囲第1項ないし第3項のいずれかに記載の 方法。
- 5.工程(a)において調製されたベクターとともにイモータライズされた細胞 系に形質転換される別個のベクターを調製することにより工程(b)が実施され る請求の範囲第1項ないし第3項のいずれかに記載の方法。
- 6.工程(a)において調製されたベクターをさらに操作することにより工程( b)が実施される請求の範囲第1項ないし第3項のいずれかに記載の方法。
- 7.前記イモータライズされた細胞系は相補的L鎖またはH鎖をそれぞれ分泌し 、前記形質転換は適当な細菌細胞を工程(a)で調製したベクターで形質転換し 、次いで該細菌細胞を前記イモータライズされた細胞系と結合させることにより 達成される請求の範囲第1項ないし第4項のいずれかに記載の方法。
- 8.工程(a)で調製したベクターのDNA配列の前記第1の部分は前記第2の 部分に直接結合されている請求の範囲第1項ないし第7項のいずれかに記載の方 法。
- 9.工程(a)で調製したベクターのDNA配列の前記第1の部分は特異的な切 断配列をエンコードする介在配列によって前記第2の部分に結合されている請求 の範囲第1項ないし第7項のいずれかに記載の方法。
- 10.前記切断部位はファクターXaに対し特異的である請求の範囲第9項記載 の方法。
- 11.既知の特異性を有しかつ少くとも1つの異る種、クラスまたはサブクラス のIg分子からの不変部の少くとも一部に結合した第1のクラスの抗原結合部位 を含むキメラ抗体。
- 12.F(ab)′2型抗体である請求の範囲第11項記載のキメラ抗体。
- 13.可変部はNPに対し特異的なマウス抗体由来のものであり、不変部はヒト CE部である請求の範囲第11項記載のキメラ抗体。
- 14.酵素の少くとも一部に連結した抗原結合部位を含むキメラ抗体。
- 15.既知の結合特異性を有するタンパク質に連結した抗原結合部位を含むキメ ラ抗体。
- 16.既知の遺伝子によって発現されたタンパク質に連結した抗原結合部位を含 むキメラ抗体。
- 17.タンパク質毒素に連結した抗原結合部位を含むキメラ抗体。
- 18.前記抗原結合部位は特異的に切断しうるリンカー配列によって前記第2の タンパク質に連結されている請求の範囲第11項ないし第17項のいずれかに記 載のキメラ抗体。
- 19.ELISA型検定におけるクレーム14のキメラ抗体の使用法。
- 20.請求の範囲第15項記載のキメラ抗体のイムノアッセイにおける使用法。
- 21.クレーム17のキメラ抗体の治療における使用法。
- 22.アフィニティークロマトグラフィーによる前記第2のタンパク質の精製に おいて請求の範囲第18項記載のキメラ抗体の使用法。
- 23.プラスミドpSV−VNPγδ。
- 24.プラスミドpSV−VNPγSNase。
- 25.プラスミドpSV−VNPγmyc。
- 26.プラスミドpSV−VNPHε。
- 27.プラスミドpSV−VNPKlenow。
- 28.請求の範囲第23項ないし第27項記載のプラスミドのいずれかで形質転 換したJ558L細胞。
- 29.請求の範囲第28項記載の形質転換したJ558L細胞のいずれかを培養 することにより産生されるキメラ抗体。
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