JP2714786B2 - キメラ抗体の産生方法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、組替えDNA技術を使用してキメラ抗体を産
生する方法に関する。 本出願において、「キメラ抗体」という用語は、他の
タンパク質の少くとも一部にペプチド結合によって連結
された免疫グロブリン分子（Ig）の少くとも抗原結合部
を含むタンパク質を表現するために用いられる。 近来、組替えDNA技術にもとずく分子生物学の発展
は、所望の産生物の産生をコードする異種DNA配列によ
って宿主細胞を形質転換することにより広範囲の異種ポ
リペプチドを産生する諸方法を提供した。 EP−Ａ−０ 088 994（シエリング、コーポレーショ
ン）は、所定のリガンドに対して特異的なIgのＬ鎖また
はＨ鎖の可変部をコードするds DNA配列を含む組替えDN
Aベクターの構成を提案した。このds DNA配列はその
５′および３′端末においてそれぞれ開始コドンと終結
コドンを備えているが、可変部よりも過剰なアミノ酸を
コードするヌクレオチドを欠いていた。このds DNA配列
は細菌細胞を形質転換するために用いられる。当該出願
はキメラ抗体の産生を考えていない。 EP−Ａ−１ 102 634（武田薬品工業株式会社）は細
菌宿主組織の中でのヒトIgEのＨ鎖ポリペプチドの全部
または一部をコードする遺伝子のクローニングおよび発
現について記載しているが、キメラ抗体の産生について
は考えていない。 EP−Ａ−０ 125 023（ジエネンテック、インコーポ
レーテッド他）は本出願の優先日の後に公開されたもの
であるが、細菌細胞中で脊椎動物系で通常見出されるIg
に類似するIgを産生し、かつそこに提案された遺伝子修
飾技術を利用してキメラIgまたはその他の修飾された形
態のIgを作るために、組替えDNAを使用することを提案
している。 上記ジエネンテックの出願に記載された提案は、有意
の量のIgポリペプチド鎖の発現につながらなかったし、
Ig活性の発生や各鎖を分泌し組立てて所望のキメラIgを
作ることにもつながらなかったと考えられる。 モノクローナル抗体の産生はコーラーおよびミルステ
インによって最初に発見された（Kohler,G.およびMilst
ein,C.Nature256巻495〜497頁、1975年）。このような
モノクローナル抗体は診断用試薬（たとえば「80年代の
免疫学」Voller,A.、Bartlett,A.およびBidwell,D.MTP
プレス、ランカスター、1981年参照）のみならず治療
（たとえばRitz,JおよびSchlossman,S.F.、Blood 59巻
１−11頁、1982年参照）にも広範囲の用途を見出した。 Ig遺伝子DNAをミエローマ細胞に安定に導入すること
を許容する諸技術が最近現れることにより（たとえばO
i,V.T.Morrison,S.L.、Herzenberg,L.A.およびBerg,P.P
NAS USA 80巻825〜829頁、1983年、Neuberger,M.S.、EM
BO J.2巻1373〜1378頁、1983年、Ochi,T.、Hawley,R.
G.、Hawley,T.、Schulman,M.J.、Traunecker,A.、Kohle
r,G.およびHozumi,N.PNAS USA 80巻6351〜6355頁、1983
年参照）、インビトロ突然変異とDNAトランスフェクシ
ョンを使用して新しい性質を備えた組替えIgを構成する
可能性が開かれた。 しかしながら、Ig分子の機能はその三次元構造に依存
しており、該三次元構造はその一次アミノ酸配列に依存
していることが知られている。したがって、Igのアミノ
酸配列を変えることはその活性に悪影響を与えることが
考えられる。またIgをコードするDNA配列における変化
はそのDNA配列を含有する細胞のIgを分泌し組立てる能
力に影響するかも知れない。 したがって、組替えDNA技術によって機能的な改変さ
れた抗体を作ることが可能かどうかはまったく不明であ
る。 同様な考慮はその他のタンパク質にもあてはまる。し
たがって、Igの少くとも一部をコードする遺伝子を他の
タンパク質の少くとも一部をコードする遺伝子と結合す
ることが、機能するキメラ抗体を形成するために分泌さ
れ組立てられるタンパク質の発現はおろか、なんらかの
タンパク質の発現につながるということは期待できな
い。 しかし、本発明者らは、予想に反して、組替えDNA技
術により、タンパク質のどちらの部分も機能する、分泌
され、組立てられたキメラ抗体を産生することが可能な
ことを発見した。 この驚くべき結果は本発明の方法を用いることにより
達成される。この方法は次の工程を含むものである。 （ａ）Ig分子のＨ鎖またはＬ鎖の可変部をエンコードす
る第１の部分と第２のタンパク質の少くとも一部をエン
コードする第２の部分とを含むDNA配列に作用可能に結
合した適当なプロモーターを含む複製可能な発現ベクタ
ーを調整する工程 （ｂ）必要に応じ、Ig分子の相補的Ｌ鎖またはＨ鎖の少
くとも可変部をエンコードするDNA配列に作用可能に結
合した適当なプロモーターを含む複製可能な発現ベクタ
ーを調整する工程 （ｃ）イモータライズされた（immortalized）哺乳動物
細胞系を前記調整したベクターで形質転換する工程、お
よび、 （ｄ）キメラ抗体を産生するため前記形質転換した細胞
系を培養する工程。 イモータライズされた細胞系としてはリンパ球起源の
もの、たとえばミエローマ、ハイブリドーマ、トリオー
マ（trioma）またはカドローマ（quadroma）各細胞系等
が好ましい。細胞系はEpstein−Barrビールス等のビー
ルスによる形質転換によってイモータライズされたたと
えばＢ細胞等の通常のリンパ球を含むことができる。も
っとも好ましい細胞系はミエローマ細胞系またはその誘
導体である。 ミエローマ細胞系等のイモータライズされたリンパ球
系はその通常の状態において分離したIgL鎖またはＨ鎖
を分泌することが知られている。このような細胞系を本
発明の方法の上記工程（ａ）において調製したベクター
により形質転換すると、この通常分泌される鎖が工程
（ａ）において調製されたベクターの第一の部分によっ
てエンコードされるIg分子部分と相補的であるならば、
本発明の方法の工程（ｂ）を実施する必要はない。 しかし、イモータライズされた細胞系が相補的な鎖を
分泌しない場合は、工程（ｂ）を実施する必要がある。
この工程は工程（ａ）において産生されたベクターが可
変部と第２のタンパク質の結合をエンコードするばかり
でなく、相補的可変部分をエンコードするより、このベ
クターをさらに操作することによって実施することがで
きる。しかし、工程（ｂ）はイモータライズされた細胞
系を形質転換するために使用される第２のベクターを調
製することにより実施することが好ましい。 このようなベクターを産生しイモータライズされた細
胞系を形質転換するために使用する諸技術は周知であ
り、本発明のいかなる部分をも構成するものではない
が、これらの技術は以下の実施例において充分に説明さ
れている。 イモータライズされた細胞系が相補的なＬ鎖またはＨ
鎖を分泌する場合は、適当な細菌細胞をベクターで形質
転換し、次いでこの細菌細胞をイモータライズされた細
胞系と融合させること、たとえばスフェロプラスト融
合、によって形質転換された細胞系を産生することがで
きる。 DNA配列の第１の部分はその第２の部分に直接結合さ
せることができる。また第１の部分は、特異的な切断配
列たとえば本出願人の同時に係属しているヨーロッパ特
許出願第85303414.8号に記載されたようなファクターXa
切断配列をエンコードする介在配列によって、第２の部
分に結合させることができる。特異的な切断配列の使用
に関するこれ以上の説明については上記出願を参照され
たい。 DNA配列の第２の部分は次のものをエンコードするこ
とができる。 （１）異る種、クラスまたはサブクラスのIg分子の少く
とも一部、たとえばＨ鎖の不要部 （２）酵素の少くとも活性部位または全部 （３）既知の結合特異性を有するタンパク質 （４）既知の遺伝子によって発現されるが、その配列、
機能または抗原性は知られていないタンパク質、また
は、 （５）リシン等のタンパク質毒素 上記（１）の場合産生されるキメラ抗体は多くの応用
例を有する。たとえば、ある確立された細胞系は有用な
特異性を有するIg分子を産生することができる。しかし
診断用または治療用としては好ましくないクラスのもの
かも知れないし、役に立つだけの量を分泌できないかも
知れない。たとえばクラスＭのIgは高速な免疫検定技術
において使用することは難しいし、また治療において使
用することは一般に不便であることが知られている一
方、クラスＧのIgはこれらの技術において容易に使用す
ることができる。したがってIgMのＨ鎖不変部をIgGのＨ
鎖不変部によって置換することによって有用な免疫検定
用試薬を産生することが可能となる。このような使用法
の具体的な例は、IgM分泌ミエローマ由来の抗Rh特異性
と、IgG由来Ｈ鎖不変部によって提供されるIgG反応性と
を備えるキメラ抗体である。 また、キメラ抗体は、IgG由来可変部とIgE由来Ｈ鎖不
変部とを含むことができる。このようなキメラ抗体は、
たとえばカリブレーティングテスト法等診断用検定にお
いて、肥満細胞に対するIgEの作用を調べるために用い
ることができ、または治療において通常のIgE分子の肥
満細胞に対する作用によって生じるアレルギー反応を抑
止するために用いることができる。 さらに、キメラ抗体はＨ鎖不変部を変えることにより
抗体の補体結合作用を変更するために用いられる。 またさらに、キメラ抗体は、通常の抗体のＦ（ab）′
２フラグメントに類似するように構成することができ
る。 上記（２）の場合に産生されるキメラ抗体は、特にエ
ンザイムリンクトイムソアッセイ（ELISA）システムに
おいて、現在の抗体と酵素を別々に使用する方法に代っ
て使用することができる。 上記（３）の場合に産生されるキメラ抗体も免疫検定
に使用することができる。たとえば、そのタンパク質は
容易に検知できる標識、たとえば重金属や放射性金属ま
たは染色されたあるいは染色され得る分子等に対し結合
特異性を有することができる。たとえば、各末端部に異
る可変部を有し、該末端部が不変部の少くとも一部によ
って連結されている二価キメラ抗体を産生することがで
きる。 上記（４）の場合に産生されるキメラ抗体は既知の遺
伝子の産生物を調べるために使用することができる。た
とえば、特定の遺伝子が細胞の表面標識に関与するタン
パク質を産生することが知られていたとしても、この表
面標識物の性質は正確には知られていないかも知れな
い。（４）において産生された抗体はこの遺伝子のタン
パク質産生物を含むことができ、したがってこの産生物
はより容易に性格ずけすることができる。その上この遺
伝子産生物に対する抗体を産生させることができ、この
抗体を使って細胞表面上の当該遺伝子産生物の分布を調
べることができる。 上記（５）の場合産生されるキメラ抗体はたとえばガ
ン治療用の目標とする細胞障害性試薬として、明らかに
治療に使用することができる。この点についてThorpe e
t alによる論文（Thorpe,P.E.、Edwards,D.C.、Davies,
A.J.S.およびRoss,W.C.J.「医療におけるモノクローナ
ル抗体」167〜201頁McMichael,A.J.およびFabre,J.W.編
アカデミックプレス、1982年）を参照することができ
る。 本方法によって産生されるキメラ抗体は、そのDNA配
列が特異的切断部位をエンコードする場合は、第２のタ
ンパン質を精製するために使用することができる。たと
えば、可変部をクロマトグラフィー媒体上で固定化され
るハプテンに対し特異的とすることができる。次いでキ
メラ抗体をアフィニティークロマトグラフィーによって
固定化した後混交物質を洗い流す。次に可変部をクロマ
トグラフィー培地から溶離する前か後に第２のタンパン
質を可変部から切断することができる。 上記（２）ないし（４）に記載した型のキメラタンパ
ク質は本発明の諸態様を含む。 添付図面を参照して、限定を含まない例示としてのみ
本発明を詳細に説明する。添付図面において、 第1A図はプラスミドpSV−Ｖμ１の構造を示す。 第1B図はプラスミドpSV−Ｖμ１で形質転換したJ558L
細胞系によって産生されるIgMの予想される構造を示
す。 第２図はプラスミドpSV−Ｖμ１によって形質転換し
たJ558L細胞系により産生される精製IgM分子のポリアク
リルアミドゲルを示す。 第3A図はプラスミドpSV−VNPγδの構造を示す。 第3B図はプラスミドpSV−VNPγδによって形質転換し
たJ558L細胞系によって産生されたＦ（ab）′２キメラ
抗体を示す。 第４図は種々のプラスミドで形質転換したJ558L細胞
系によって産生される精製産生物のポリアクリルアミド
ゲルを示す。 第５図はツニカマイシンの存在下または不存在下で種
々のプラスミドで形質転換したJ558L細胞系によって産
生される精製産生物のポリアクリルアミドゲルを示す。 第6A図はプラスミドpSV−VNPγSNaseの構造を示す。 第6B図はプラスミドpSVP−VNPγSNaseで形質転換した
J558L細胞系によって産生されたキメラ抗体の予想され
る構造を示す。 第７図はSNase活性をモニターするために使用される
ポリアクリルアミドゲルを示す。 第８図はEISA型検定を示す。 第９図はプラスミドpSV−VNPγmycの構造を示す。 第10図はFab−mycにおけるｃ−myc抗原決定基に対す
る検定を示す。 第11図はプラスミドpSV−VNPHεに構造を示す。 第12図は結合抑止検定によるキメラIgEの血清分析を
示す。 第13図は精製キメラIgEのポリアクリルアミドゲルを
示す。 第14A図はプラスミドpSV−VNPγKlenowの構造を示
す。 第14B図はプラスミドpSV−VNPγKlenowで形質転換し
たJ558L細胞系によつて産生されたFab−γKlenowキメラ
抗体の予想される構造を示す。 第15図は精製Fab−γKlenowキメラ抗体のポリアクリ
ルアミドゲルを示す。 第16図はKlenowフラグメント活性に関する検定を示
す。 各プラスミドを示す各図において、細い水平線はpSV2
gptベクターを示し、太い線はマウスまたはヒトIg遺伝
子DNAを示し、エクソンはボックスで示し、斜線部は第
２の（非Ig）タンパク質DNAを示す。 Ｈ鎖位置転写エンハンサー要素（Ｅ）およびgpt遺伝
子の各位置が示されている。制限エンドヌクレアーゼ切
断部位は以下のとおり略記する。 Ｒ＝ECo RI、Xh＝Xho Ｉ、Ｓ＝Sac Ｉ、Sl/Xh＝Sa
l Ｉ部位をXho Ｉ部位に結合することによって形成さ
れる配列。この配列はプラスミドpSV−VNPγSNaseのXho
Ｉ部位の周りに存在し、γ2b CH2エクソンとSNase遺
伝子の接合部を形成する。 Ig分子とキメラ抗体の予想される構造の図式的表現に
おいて、Ｈ鎖（Ｈ）とＬ鎖（λ）のジスルフイド結合は
（−Ｓ−）で示す。また10価のpSV−Ｖμ１によってエ
ンコードされるIgMの１サブユニットのみが示されてい
る。 以下の各実施例においては、λ1L鎖を分泌するがIgH
鎖を産生しない確立したマウス形質細胞腫細胞系J558L
を使用した。この形質細胞腫細胞系についてはOi et al
によって記述がなされている（Oi,V.I.、Morrison,S.
L.、Herzenberg,L.A.およびBerg,P. PNAS USA 第80巻8
25−829頁、1983年）。 これらの実施例において、還元した試料は12％ポリア
クリルアミドゲルにより分析し、還元していない試料は
７％ポリアクリルアミドゲルによって分析した。 これら実施例はNeuberger,M.S.EMBO J.2巻1373〜1378
頁、1983年に記載されたプラスミドpSV−Ｖμ１を使用
している。このプラスミドは発現ベクターpSV2gptにク
ローンした完全なマウス免疫グロブリンμ遺伝子を含
み、それは第1A図に示されている。このプラスミドによ
ってエンコードされるIgμポリペプチドはパプテン４−
ヒドロキシ−３−ニトロフェンアセチル（NP）に特異的
なλ1L鎖保有マウス抗体に特徴的なＨ鎖可変部VHを有し
ている。したがってNP結合活性はpSV−Ｖμ１でエンコ
ードされたＨ鎖とマウスλ1L鎖との会合にともなって形
成されるはずである。 これを確認するために、pSV−Ｖμ1DNAをスフェロプ
テスト融合によりJ558L細胞系に導入し、上記Neuberger
論文記載のものとほぼ同じ選択培地で増殖させた。ただ
し、選択培地からHATを省略し、その代りに上記Oi et a
l論文に記載されたように、ミコフェノール酸５μg/ml
を使用した。細胞は限界希釈法によりクローンした。抗
体試料は、５％ウシ胎児血清を含むダルペッコ修正Eagl
e培地（Dulbecco′s modified Eagle′s medium）中で
増殖したクローンJ558Lトランスフエクタント上清から
精製した。上清（２リットル）を４−ヒドロキシ−５−
ヨー素−３−ニトロフェンアセチル−アミノ−カプロン
酸セファローズ（NIPcap−Sepharose）2mlのカラムを通
過させ、リン酸塩緩衝生理食塩水中で1mM NIPcapOHを使
用して抗体を洗浄ソルベントから溶離した。 Ｌ−〔35S〕−メチオニンを含む培地中で37℃で４時
間インキュベートした細胞上清から40μl NIp−cap−セ
ファローズカラム上で生合成的に標識した抗体を精製し
た。標識の間および８μg/mlで２時間のプリインキュベ
ーションの間（IgE分泌細胞系を用いて並行して行った
インキュベーションによりこの処理方法の効果が確認さ
れた）、必要に応じツニカマイシンを使用した。 安定にトランスフェクトされた細胞を限界希釈法によ
って選択しクローンした。20のクローンをラジオイムノ
アッセイにより分析したところ、各々が高レベルのNP特
異的IgM抗体を分泌した。第２図に示すように、等質の
抗NPIgM抗体を、約3mg/mlの収率でpSV−Ｖμ１でトラン
スフェクトされたクローンの上清から精製することがで
きる。 第２図において、レーン（ａ）は電気泳動前に２−メ
ルカプトエタノールで煮沸してクーマシーブルーで染め
た精製した抗体（30μｇ）を示す。レーン（ｂ）は鎖の
分子量の測定を可能とするマーカー示す。PV−Ｖμ１で
トランスフェクトしたクローンから単離されたIg分子の
予想される構造は第1B図に示されている。 実施例１ Ｆ（ab）′２類似キメラ抗体 pSV−Ｖμ１の誘導体が作られ、この誘導体において
はＣμエクソンがマウスγ2b遺伝子のCH1およびヒンジ
部のエクソンによって置換された。飜訳終止配列および
ポリアデニレーション配列を提供するため、分泌された
マウスδ鎖をエンコードする遺伝子に由来するエクソン
Ｃδｓを遺伝子の３′末端に置いた。こうして構成され
たプラスミドpSV−VNPγδは第3A図に示されている。 プラスミドpSV−VNPγδを構成するため、共通のECo
RIフラグメントに含まれるpSV−Ｖμ１由来VNPエクソ
ンを、Bam HI部位にXho Ｉアダプターを有するpSVgpt
のBam HI−ECo RIフラグメント（Mulligan,R.C.およ
びBerg,P.PNAS USA 78巻、2072−2076頁、1981年参照）
からなるヘクター中に置く。該プラスミドはフアージλ
MYG9（Neuberger,M.S.およびCalabi,F.Nature305巻240
〜243頁、1983年参照）由来ECo RI−Sac ＩマウスＣ
γ2bフラグメントを含んでいる。pSV−VNPγδプラスミ
ドとしてのマウスＣδｓエクソンはフアージCh 2573の
Bam HIフラグメント中に含まれており（Cheng,H.L.、B
lattner,F.R.、Fitzmaurice,L.Mushinski,J.F.およびTu
cker,P.W.Nature296巻410〜415頁、1982年）、それはM1
3mp11中でクローンした後Sac Ｉ−Sac Ｉフラグメン
トとして得られた。 プラスミドpSV−VNPγδの切断されたＨ鎖遺伝子は、
カルボキシ末端においてＣδｓエクソンによってエンコ
ードされる21のアミノ酸尾部を有するγ2bヒンジを介し
てジスルフイド結合された２つのIgG2b Fab分子からな
る、第3B図に図式的に示すようなＦ（ab）′２類似キメ
ラ抗体の合成を司令することが予想される。 プラスミドpSV−VNPγδはJ558L細胞にトランスフェ
クトされ、ラジオイムソアッセイにより、安定にトラン
スフェクトされた細胞は高レベルのλ１保有抗NP抗体を
分泌することが明らかになった。このNP特異的抗体はい
くつかのトランスフェクトされたクローンの培養上清か
ら５〜10mg/lの収率で精製された。精製された物質のポ
リアクリルアミドゲル電気泳動（第４図）は、主なタン
パク質種は約110,000ダルトンという減少していない分
子量を有することを示す。還元後、λＬ鎖とともに移動
するバンドおよびいくつかのより高分子量のポリペプチ
ドが観測される。これらの大きいポリペプチドの中で最
も大きなものは分子量31,000で、Ｆ（ab）′２類似抗体
のＨ鎖を構成する。しかし、pSV−VNPγδＦ（ab）′２
抗体は明らかに他のNP結合物質によって汚染されてお
り、このNP結合物質は約50,000ダルトンの減少しない分
子量を有し、λ1L鎖および分子量36,000ないし40,000の
範囲のいくつかのＨ鎖中の１つから構成されている。こ
の小さな抗体成分はグリコシレーションによる異分子を
反映するものではない。なぜならばpSV−VNPγδエンコ
ード抗NP抗体の電気泳動移動度は、生合成的標識実験
（第５図）の間インキュベーション媒体中にツニカマイ
シンを含むことによっては影響を受けないからである。
この小さなバンドは、多分pSV−VNPγδ免疫グロブリン
遺伝子のRNA転写物の代替的処理の結果、Ｈ鎖のカルボ
キシ末端部においてＦ（ab）′２抗体と異るようであ
る。しかし、汚染バンドにもかかわらず、pSV−VNPγδ
をトランスフェクトしたJ558L細胞にってよ良い収率で
Ｆ（ab）′２類似抗NP抗体が合成され分泌されることは
明らかである。 実施例２ Fab−ヌクレアーゼキメラ抗体 S.aureusヌクレアーゼ（SNase）遺伝子を含むDNA制限
フラグメントをマウスγ2b遺伝子のCH2エクソン中のXho
Ｉ部位に挿入した。プラスミドpSV−VNPSNaseは、共
通のECo RIフラグメントに含まれるVNPエクソンを、実
施例１に記載したように、Xho ＩアダプターをBam HI
部位に有するpSV2gptのBam HI−ECo RIフラグメント
を含むベクター中に挿入することによって組立てられ
た。またベクターにはファージλMYG9由来ECo RIXho
Ｉマウスｃγ2bフラグメントも挿入したので、pSV−VNP
γSNaseはγ2bCH1、ヒンジおよびCH2エクソンの５′末
端を含んでいる。SNaseコード部は、Bam HI部位にS.au
reus Sau 3Aフラグメントを含むM13mp8クローンから得
られる。SNase遺伝子をM13mp8からBam−Sal Ｉフラグ
メントとして取出してM13mp12W中で再クローンすること
により（Karn,J.、Mathes,H.W.D.、Gait,M.J.およびBre
nner,S.Gene32巻217−224頁、1984年参照）、pSV−VNPS
Naseの最終的な組立のためのXho Ｉ−Sal Ｉフラグメ
ントとして単離することができる。pSV−VNPSNaseの構
造は第6A図に示されている。 pSV−VNPγSNaseのＨ鎖遺伝子は、Ｃδｓエクソンを
取除いて、ヌクレアーゼコード部に相において（in pha
se）融合したγ2b CH2エクソンの最初の４つのコドン
を含むエクソンによって置換した以外は、pSV−VNPγδ
のＨ鎖遺伝子に類似している。pSV2gpt由来ベクターのS
V40由来配列はポリアデレーション信号を提供する。 J558L細胞はpSV−VNPγSNaseでトランクフェクトし、
選択培地において生き残った細胞を限界希釈法によって
クローンした。クローンしたトランスフェクタントの上
清をラジオイムノアッセイにより調べた結果、約３分の
１はλ保有抗NP抗体の産生について陽性であることがあ
きらかになった。陽性のクローンは1mg/l〜10mg/lの収
率のNP結合抗体を産生し、この抗体は第6B図に示す予想
された構成を有している。 生合成的に標識した抗体をゲル電気泳動により分析し
た結果、λ1L鎖とともに移動するバンドと分子量45,000
6よび46,000の２本のＨ鎖バンドがあることが判った
（第５図）。これら２本のＨ鎖の相違は確認できなかっ
たが、これらの移動度はVNPγSNase H鎖の予想される移
動度と良く一致する。Asn−Asn−Thr配列はSNaseには存
在するが、２本のVNPγSNaseH鎖バンドはツニカマイシ
ンの存在下で生合成的に標識した細胞の上清から精製し
た試料にいぜん存在している（第５図）。これは２本の
pSV−VNPγSNaseH鎖の間の相違はＮ結合グリコシレーシ
ョンによるものではないことを示している。還元されて
いないゲル中でVNPγSNase抗体は幾分異成分的に見えＦ
（ab）′２−SNaseとFab−SNaseの双方の予想される移
動度を有するバンドを示している（第４図）。Ｈ鎖のカ
ルボキシ末端におけるSNaseの存在がγ2bヒンジ部のジ
スルフイド結合を抑止するのかも知れない。 VNPγSNase調製物のヌクレアーゼ活性をテストするた
め、ハプテン−セフアローズカラム上で精製した試料を
１本鎖DNA基質でインキュベートした。以下のようにア
ガロースゲル電気泳動後DNAの消化をモニターした。１
本鎖M13DNA（２μｇ）を、種々の異る量のVNPγSNaseキ
メラ抗体または精製したS.aureusヌクレアーゼを含む25
mMホー酸ナトリウム、250mM NACl、10mM CaCl2溶液pH
8.5（20μｌ）中で37℃で30分間インキュベートした。
使用した抗体／酵素の量はナノグラム単位で示されてい
る。次いで試料中のDNAを1.2％アガロースゲルで電気泳
動した後臭化エチジウム蛍光法で分析した。ファージDN
AのHind III消化物は寸法標識を提供する。ヌクレアー
ゼ活性のCa++依存性は40mM MgCl2および25mM EGTAの
存在下でインキュベーションを行うことによって確認さ
れた。 第７図に示すように、VNPγδでなくVNPγSNase抗体
がヌクレアーゼ活性を示し、この活性は、真正なS.aure
usヌクレアーゼのように、Mg++イオンではなくCa++イオ
ンに依存する。モル基準で判断すると、VNPγSNase試料
の触媒作用は真正なS.aureusヌクレアーゼの触媒作用の
約10％である。 VNPγSNaseキメラ抗体は、第８図に示すように、ELIS
A型検定において遺伝子的に複合した酵素結合抗体とし
て使用することができる。抗原を塗布したプラスチック
プレートを種々の量のVNPγSNaseタンパク質とともにイ
ンキュベートし、次いで結合した抗体をそのヌクレアー
ゼ活性によって検出した。これはDNAと臭化エチジウム
を含む溶液をプレートに添加することによって達成され
た。固定化したVNPγSNase抗体によるDNA基質の消化に
判いDNA/臭化エチジウム複合対による蛍光はかなり減少
した。 特にポリビニルマイクロタイタープレートに（NIP）
20ウシ血清アルブミン（40μgml）を塗付した。反応し
ない部位をBSAでブロックした後、VNPγSNaseまたはVNP
γδキメラ抗体の希釈液をウエル中でインキュベートし
た。得られた抗体の量をナノグラム単位で第８図に示
す。結合しない物質を洗い流した後、pH8.5の緩衝液中
のM13一本鎖DNAおよび１μg/ml臭化エチジウム溶液１μ
ｇを含む溶液（40μｌ）を添加した。37℃で１時間イン
キュベートした後プレートの写真をとった。 第８図に示すように、10ngの範囲のVNPγSNase抗体の
諸量は容易に検出され、VNPγδ抗体コントロールによ
っては蛍光の減応は生じなかった。DNA基質によるイン
キュベーション時間を増加することにより、検定の感度
を少くとも10倍上げることが可能であることを発見し
た。 実施例３ Fab−mycキメラ抗体 マウスｃ−myc遺伝子のカルボキシ末端部を抗体Fabに
融合した。ｃ−myc遺伝子の産生物は多くのチオール基
を有し通常は細胞内に存在するタンパン質である。ｃ−
mycの第３のエクソンが自発的に機能的なタンパン質領
域をエンコードするとは考えられない。したがって、Fa
b−myc結合タンパク質が細胞から分泌されるならば、そ
れは抗myc抗血清を作るタンパク質源を提供するであろ
う。 Ｃδｓエクソンを含むpSV−VNPγδ Sac Ｉ−Xho
Ｉフラグメントをマウスｃ−mycの３′エクソンを含むS
ac Ｉ−Bg1 IIフラグメントで置き換えた以外はpSV−
VNPγδの組立てに関する前記の方法にほぼしたがって
プラスミドpSV−VNPγmycを組立てた。第９図におい
て、Bg/Bと記した制限部位は、ｃ−mycの３′末端のBa1
II部位をpSV2gptのBam HI部位に接合することによっ
て形成されたものである。ｃ−mycフラグメントはフア
ージλMYG2由来のもので、マウス形質細胞腫X63Ag8の転
移したｃ−myc遺伝子を含む（NeubergerおよびCalabi前
掲文献参照）。 このプラスミドは、Ｃδｓエクソンをマウスｃ−myc
遺伝子の３′末端エクソンで置き換えた以外はpSV−VNP
γδに構造上類似している。このｃ−mycエクソンは187
のアミノ酸をエンコードし（Bernard,O.、Cory,S.、Ger
ondatis,S.、Webb,E.およびAdams,J.M.EMBO J.2375−23
83頁、1983年参照）、転写ポリアデニレーション信号を
提供するはずである。 該プラスミドをJ558Lにトランスフェクトし、抗NP抗
体に関して陽性のウエルからの細胞を限界希釈法により
クローンした。ハプテン結合タンパク質は培養工場から
精製し、間接ラジオイムノアッセイによりｃ−myc抗原
決定基の存在を調べるため分析した。 推定Fab−mycまたは抗NP Ｆ（ab）′２（コントロー
ルとして作用する）のいずれかの試料をモノクローナル
抗ｃ−myc抗体を塗布したポリビニルマイクロタイター
プレート上のウエルでインキュベートした。次いで、抗
NP抗体のFabタンパク質を認識する放射性ヨー素化モノ
クローナル抗イデイオトープ抗体を使用して結合した抗
NP抗体を検出した。 第10図に示すように、Fab−mycはあきらかにモノクロ
ーナル抗ｃ−myc抗体に結合する一方抗NP Ｆ（ab）′
２および他のコントロールは結合しない。Fab−mycはｃ
−mycのカルボキシ末端に対し特異的な他の２つのモノ
クローナル抗体によっても認識される。Fab−mycのSDS
−ポリアクリルアミドゲル電気泳動はそれが幾分異成分
を含むことを明らかにする。λ1L鎖とともに移動すルバ
ンドと38,000ないし55,000ダルトンの範囲のより大きい
分子量のいくつかのバンドが観測され、１本の優勢なＨ
鎖バンドも現れない。Fab−mycの予想された大きさは5
0,000ダルトンである。長時間保存するとFab−myc試料
中に沈澱が生じ、SDS/ポリアクリルアミドゲル電気泳動
はより広範囲のＨ鎖バンドの異成分性を示す。したがっ
て、SDS/ポリアクリルアミド分析によって示されたFab
−mycタンパク質の異成分性は多分タンパク分解による
ものと考えられる。 実施例４ キメラマウス−ヒト抗体 プラスミドpSV−VNPHεは次のようにして作られた。p
SV−VNPを得るためプラスミドpSV−ＶμｌのECo RI−B
am HIフラグメントをプラスミドpSV2gptのECo RI部位
とBam HI部位との間でクローンした。ヒトε遺伝子の
エクソンｃε１−ｃε４を含むファージλε1.2のBam
HIフラグメント（Flanagan,J.G.およびRabbitts,T.H.EM
BO J.1巻655−660頁、1982年参照）をpSV−VNP中にクロ
ーンし、その唯一のECo RI部位にマウスＨ鎖部のXba
Ｉ−ECo RIエンハンサー含有フラグメントを含ましめ
ることによりプラスミドpSV−VNPHεを完成した。 pSV−VNPHεプラスミドの構造は第11図に示すとおり
であり、マウスの可変部とヒトε不変部を含むＨ鎖をエ
ンコードする。 pSV−VNPHεをスフェロプラスト融合によりJ558細胞
中に導入した。安定にトランスフェクトされたクローン
を上記方法で選択した。トランスフェクタントは10-3と
10-4のひん度で得られた。培養上清を上記の方法により
λ１保有NP抗体の産生に関して検定した。50〜80％のク
ローンが陽性であった。上記アフィニティークロマトグ
ラフィーによりいくつかのトランスフェクトされたクロ
ーンの培養上清から抗体を精製した。収率は１リットル
当り約2mgであった。 精製したキメラ抗体がヒト抗原決定基を現すことを示
すため結合抑止アッセイを使用した（第12図）。 放射性ヨー素化ヒトミエローマIgEのモノクローナル
（ａ）またはポリクローナル（ｂ）抗ヒトε抗血清に対
する結合が種々の濃度に無標識キメラIgE（●）または
無標識ミエローマIgE（■）によって抑止される検定を
実施した。 Dynatecマイクロタイマープレートのウエルに１μｇ
・ml-1のモノクローナル マウス抗ヒトε抗体（M.D.Co
operにより与えられた抗体RB6−２）または３μｇ・ml
-1のポリクローナルヒツジ抗ヒトε抗血清（Seward Lab
oratory）を塗布した。反応しない部位 キメラ抗NP IgE抗体が真正なヒトIgEの生理学的エフ
ェクター機能を示すか否かを決定するためをウシ血清ア
ルブミンでブロックした後125Iで放射性標識したヒトミ
エローマIgE（Serotec）を異る濃度のキメラIgEまたは
無標識ミエローマIgE自身の存在下でウエル中でインキ
ュベートした。 アフィニティーにより精製したキメラ抗体は、放射性
標識したヒトミエローマIgEのモノクローナル抗ε抗血
清（第12A図）および多特異的抗ε抗血清（第12B図）に
対する結合とそれぞれ競争する。さらに、放射性標識し
たミエローマIgEの抗ε抗血清に対する結合は完全に抑
止され（第12B図）、キメラ抗体はこのポリクローナル
抗血清によって認識されるε抗原決定基を表示すること
を示している。放射性標識されたミエローマIgEの抗ε
抗血清に対する結合に対してキメラ抗体は無標識ミエロ
ーマTgE自身よりも良く競争した。これは精製された抗
体は本質的に等質であるのに対し（第13図参照）、市販
のミエローマIgE試料はそうではないという理由による
ものであろう。 キメラタンパク質の製造をSDS−ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動（SDS−PAGE）により調べた。還元された
抗NP IgEを調べると、マウスλ1L鎖とともに移動する
バンドと相対質量（Mr）〜72,000（72K）の拡散Ｈ鎖バ
ンドを示す（第13A図）。これはDNA配列から予想される
εポリペプチド鎖のMrよりもかなり大きい。しかしこの
不一致はツニカマイシンの存在下に標識された細胞によ
って分泌される生合成的に標識された抗NP IgEのSDS−
PAGEにより解決される（第13B図）。このグリコシレー
ション抑止剤によるインキュベーションは分泌された抗
NP IgEの見かけの相対分子質量にを72Kから予想値の62
Kに減少させる。こうして、キメラIgEはヒトミエローマ
由来IgE同様多分にグリコシレートされている。SDSポリ
アクリルアミド中の還元されない抗NP IgEの電気泳動
移動性はε２λ２構造を有する抗NP IgEと一致する。 第13A図はJ558L（JW8/5/13）のpSV−VNPHεトランス
フェクタントから精製した抗体（30μｇ）から得たSDS
−PAGE結果を示す。J558Lは２−メルカプトエタノール
の存在下で煮沸し、９％ゲルで電気泳動しクーマシーブ
ルーで染色した。第13B図は、J558Lまたはトランスフェ
クタントJWB/5/13からの生合成的に標識した抗体につい
ての結果を示す。この抗体はNIP−セフアローズカラム
上で精製し、還元後７％ゲルで分析した。ツニカマイシ
ンの存在下で標識した細胞から精製した試料は＋Tmの記
号で示す。相対分子質量標識の各位置が示されている
（94K＝相対分子質量94,000）。〔Ｌ−35S〕メチオニン
による生合成的標識および標識試料、無標識試料のハプ
テン−セフアローズカラムによる精製は前記の方法で行
った。 に２種類の決定を行った。一つの検定においては、ヒ
ト好塩基球からのヒトタミン放出を起させる抗体の能力
をテストした。好塩基球１〜２％を含む末梢血液からの
単核細胞の調整物を、ウシ血清アルブミン（NIP−BSA）
に結合したハプテン（５−ヨー素−４−ヒドロキシ−３
−ニトロフエンアセチルカプロン酸、NIP）でインキュ
ベートする前にキメラ抗体で受動的に感作させた。その
結果（表１）は、好塩基球のキメラIgEによるプリイン
キュベーション後、NIP−BSAは投与量に依存するヒスタ
ミン放出を生じさせうることを示している。異種抗原で
ある家のホコリダニDermatｏ−phagoides pteronyssinu
sのPI抗原はヒスタミン放出を誘起させ得なかった。同
様に、キメラ抗体またはNIP−BSAのいずれか単独ではバ
ックグラウンドレベルのヒスタミン放出しか得られなか
った。これらの結果は、抗NI IgEは真正なヒトIgE同様
それ自身は脱顆粒反応を生じさせず、抗原との架橋にと
もなってヒスタミン放出を生じさせることを示してい
る。 第２の検定においては、抗NP IgEによるインキュベ
ーションは、その後の高IgEレベルを含むアトピー血清
による好塩基球の受動感作を阻止できることが示され
た。表２は、家ホコリダニ抗原PIが抗PI IgE抗体を含
む血清でプリインキュベートされた好塩基球からのヒス
タミン放出を誘起しうることを示している。しかし細胞
を濃度＞0.1μgml-1でキメラ抗体で予めインキュベート
すると、この同じ血清はヒスタミン放出を起させること
ができなかった。 上記の結果は、DNAのマウスミエローマ細胞中へのト
ランスフェクションは、マウス可変部が抗原結合特異性
を提供し、ヒトCH部がヒトエフエクター機能を提供する
キメラ抗体を大量に産生するための有効な方法であるこ
とを示している。このような抗体の既知の抗原結合特異
性は該抗体の精製を極めて単純なものにする。この方法
によるキメラIgEの産生は、既知の抗原特異性を有する
モノクローナル ヒトIgEがこれまで得られなかっただ
けに、特に魅力的であることが判った。したがってキメ
ラ抗体は日常の臨床検定において有用となり得るもので
ある。このモノクローナルIgEは、インビトロでアレル
ギー源からの血清により生じうるヒト好塩基球からのヒ
スタミン放出を阻止することができることが実証され
た。同様な阻止がインビボできるか否かを皮膚感作アッ
セイを用いて見出すことが明らかに重要であろう。 デキストラン−EDTA中で末梢血液を沈降させることに
よって単核細胞を末梢血液から調製した。この調製物は
１〜２％の好塩基球を含んでいた。完全Tyrode緩衝液中
で単核細胞を２本づつ1.5μgml-1キメラ抗NP IgEによ
り37℃で２時間インキュベートした。次いで細胞を遠心
分離し、表に示す濃度の（NIP）30−BSAを含む完全Tyro
de緩衝液中で再懸濁した。15分後、上清中に放出された
ヒスタミンを抽出し、蛍光定量法により検定した。細胞
を100℃でインキュベートすることにより得られるヒス
タミン放出の最大値は62.5ngml-1である。結果は百分率
ヒスタミン放出として示してある（すなわち、抗原によ
り誘起されたヒスタミン放出〔ngml-1〕×100/得られる
ヒスタミン放出最大値〔ngml-1〕）。繰返し行われた実
験において得られた平均バックグラウンド百分率は6.0
±2.5であった。NIP−BSA（0.1μgml-1）およびP1抗原
（20μgml-1）のいずれも単独では上記バックグラウン
ドレベル以上のヒスタミン放出を誘起させることに繰返
し失敗した。 ＊同一ドーナーからの細胞を使って行った別の実験で
得られたデータ 単核細胞は表１について説明したように調製した。種
々異る濃度のキメラ抗NP IgEで２時間インキュベート
した後、P1抗原（20μgml-1）に15分間さらす前にアレ
ルギー血清（完全Tyrode緩衝液中で1:30に希釈）ととも
に２時間インキュベートした。アレルギー血清は、全Ig
Eレベルが4,800IUml-1で、D.pteronyssinus抗原P1に対
し特異的なIgEが、1,600BAユニットml-1であった。本実
験で使用した細胞を100℃でインキュベートすることに
よって得られた最大ヒスタミン放出値は10.4ngml-1であ
った。 実施例５ Fab−γ−Klenowキメラ抗体 DNAポリメラーゼＩのKlenowフラグメントがマウスIgE
2b分子のFab部に結合した組替え抗体のＨ鎖をエンコー
ドするpSV−VNPγKlenowプラスミドが組立てられた。 pSV−VNPγKlenowの構造は上記pSV−VNPγSNaseにつ
いて述べた構造に類似する。DNAポリメラーゼＩのKlebo
wフラグメントに対応するコード領域は、２つのプラス
ミドpCJ14（C.M.JoyceおよびN.G.D.Grindley、PNAS USA
80巻1830−1834頁、1983年）およびpCJ89（C.M.Joyce
およびN.G.D.Grindley、J.Bacteriol. 158巻634−643
頁、1984年）を組合せることによってBam HIフラグメ
ントとして得られた。その中でKlenowコード領域の両側
にBam HIリンカーを挿入した。このBam HIフラグメン
トをリンカーを使ってSal Ｉフラグメントに転換し、p
SV−VNPγ2b（CH2,CH3）の唯一のXho Ｉ部位に挿入し
た。 この抗体／酵素結合遺伝子は、pSV−VNPγKlenowH鎖
とJ558L細胞系由来マウス免疫グロブリンλＬ鎖との会
合によりハプテン４−ヒドロキシ−３−ニトロフェンア
セチル（NP）に対する結合部位が形成されるように、可
変部VNPを有している。VNP遺伝子はマウス免疫グロブリ
ンγ2bH鎖のCH1、ヒンジおよびCH2領域のアミノ末端部
をエンコードするエクソンに連結されている。CH2の他
の部分およびCH3の全部をエンコードするDNAは、５′−
３′ポリメラーゼ活性および３′−５′エキソヌクレア
ーゼ活性を指定するE.coli DNAポリメラーゼＩ遺伝子
のフラグメント（Klenowフラグメント）によって置換し
た。このFab−Klenow結合遺伝子は、Fab−Klenow転写ユ
ニットに対しポリアデニレーション信号を与え、かつ、
ミコフェノール酸に対する抵抗力を与えることによって
安定したトランスフェクトされた哺乳動物細胞の選択を
可能ならしめる標識gptを与えるプラスミドベクターpSV
2gpt中にクローンされた。 pSV−VNPγKlenowDNAをJ558L細胞中に導入するためス
フェロプラスト融合法を使用した（プロトプラスト融合
およびトランスフェクトされたクローンの選択のために
用いられる方法はM.S.NeubergerおよびG.T.Williamsの
タンパク質エンジニアリング：科学、医学および産業に
おける応用（M.InoueおよびR.Sarma編）Academic Pres
s）に詳細に記載されている。このようなトランスフェ
クタントをミコフェノール酸を含む培地中で選択し、こ
のようなトランスフェクタントの培地中のNP特異的抗体
の存在をラジオイムノアッセイにより確認した。トラン
スフェクタントを限界希釈法によりクローンし、高い抗
体力価を示した一つの特定のクローンであるJW64/7をさ
らに調査するために選んだ。 JW64/7によって分泌されるタンパク質を、ハプテン−
セファローズソルベントで精製した生合成的に標識した
試料のSDS/ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって調
べた（第15B図）。Fab−Klenowタンパク質の予知された
構成（第14B図）から予想されるように、ゲルは２つの
ポリペプチド鎖すなわちλ1L鎖に対応するバンドと分子
量約96,000のＨ鎖の存在を示している（第15B図）。Fab
−KlenowH鎖のKlenow部内にはAsn−ｘ−Thr/Serという
形の４配列が見出される。これらの配列はＮ結合グリコ
シレーションに対する部位を構成するのかも知れない。
Fab−KlenowH鎖が実際にグリコシレートされなかったか
否かを知るために、グリコシレーション抑止剤であるツ
ニカマイシンの存在下で生合成標識実験を行った。その
結果（第15B図）は、ツニカマイシンは実際に分子量が
減少したＨ鎖の合成をもたらしたことを示している。 DMEM/10％子ウシ血清中で増殖したJW64/7培養上清か
らNP−セファローズによるアフィニティークロマトグラ
フィーによってFab−Klenowタンパク質を精製し、等質
の調製物を得た（第15A図）。収率は培養上清１リット
ルあたり１〜15mgの範囲であった。精製タンパク質の
５′−３′ポリメラーゼ活性を古典的な検定法によって
測定した（この検定はP.Setlow、Methods Enzimol 29
巻３−12頁、1974年に記載された方法で行った）。この
方法では酵素を「活性化」DNAと１つが放射性標識され
た４つのdNTPとともにインキュベートし、次いで放射能
の酸沈澱可能物質中への導入を行った。活性化ウシ胸腺
DNAを基質として用いるこの検定においては、E.coliか
ら精製したDNAポリメラーゼＩのタン白分解フラグメン
ト化によって調製した等質のKlenowフラグメントの市販
の試料を使用して同一検定条件下で得られた７×103ユ
ニット/mgの活性と比べて、Fab−Klenowは約1.1×103ユ
ニット/mgの活性を示した。通常の酵素と比較してFab−
Klenowの減少した特異的活性（タンパク質mg当りで表わ
したもの）はその分子量の相違にかんがみ予想しうるも
のである。しかしこれは活性上の相違の一部を説明しう
るにすぎない。SDS/ポリアクリルアミドゲル（図示せ
ず）中の還元されていないFab−Klenowの検査は一価の
タンパク質のほか２価のＦ（ab′）２−Klenowの存在を
示唆している。Ｆ（ab′）２−Klenowは半部位のみの反
応性（half−site reactivity）を示すのかも知れな
い。またはグリコシレーションがFab−Klenowの特異的
活性を減少させるのかも知れない。 DNAポリメラーゼＩ Klenowフラグメントの主要な用
途はDNA配列決定における鎖終止である。第16図に示す
ように、Fab−Klenowは実際にこの目的のために用いて
成功することができる。第16図はチェーンターミネーシ
ョンDNA配列決定法におけるFab−Klenowを使用を示す。
クローン当り１単位のFab−Klenowを使用してSanger et
alが記載するようにM13クローンからのDNA配列を決定
した（F.Sanger,S.NicklenおよびA.R.Couison、PNAS US
A 74巻5463−5476頁、1977年）。 かくして、組替え抗体技術は、特異的な酵素を細胞か
ら分泌させ１工程精製で等質性のものに精製できるよう
に酵素を標識するために有効に応用することができる。 結 論 上記実施例は、本発明の方法を使用することにより、
従来作るこおができなかった分泌されかつ機能的なキメ
ラ抗体を作ることができることを示している。この方法
は従来知られていない多くのキメラ抗体の産生を可能と
するものである。
生する方法に関する。 本出願において、「キメラ抗体」という用語は、他の
タンパク質の少くとも一部にペプチド結合によって連結
された免疫グロブリン分子（Ig）の少くとも抗原結合部
を含むタンパク質を表現するために用いられる。 近来、組替えDNA技術にもとずく分子生物学の発展
は、所望の産生物の産生をコードする異種DNA配列によ
って宿主細胞を形質転換することにより広範囲の異種ポ
リペプチドを産生する諸方法を提供した。 EP−Ａ−０ 088 994（シエリング、コーポレーショ
ン）は、所定のリガンドに対して特異的なIgのＬ鎖また
はＨ鎖の可変部をコードするds DNA配列を含む組替えDN
Aベクターの構成を提案した。このds DNA配列はその
５′および３′端末においてそれぞれ開始コドンと終結
コドンを備えているが、可変部よりも過剰なアミノ酸を
コードするヌクレオチドを欠いていた。このds DNA配列
は細菌細胞を形質転換するために用いられる。当該出願
はキメラ抗体の産生を考えていない。 EP−Ａ−１ 102 634（武田薬品工業株式会社）は細
菌宿主組織の中でのヒトIgEのＨ鎖ポリペプチドの全部
または一部をコードする遺伝子のクローニングおよび発
現について記載しているが、キメラ抗体の産生について
は考えていない。 EP−Ａ−０ 125 023（ジエネンテック、インコーポ
レーテッド他）は本出願の優先日の後に公開されたもの
であるが、細菌細胞中で脊椎動物系で通常見出されるIg
に類似するIgを産生し、かつそこに提案された遺伝子修
飾技術を利用してキメラIgまたはその他の修飾された形
態のIgを作るために、組替えDNAを使用することを提案
している。 上記ジエネンテックの出願に記載された提案は、有意
の量のIgポリペプチド鎖の発現につながらなかったし、
Ig活性の発生や各鎖を分泌し組立てて所望のキメラIgを
作ることにもつながらなかったと考えられる。 モノクローナル抗体の産生はコーラーおよびミルステ
インによって最初に発見された（Kohler,G.およびMilst
ein,C.Nature256巻495〜497頁、1975年）。このような
モノクローナル抗体は診断用試薬（たとえば「80年代の
免疫学」Voller,A.、Bartlett,A.およびBidwell,D.MTP
プレス、ランカスター、1981年参照）のみならず治療
（たとえばRitz,JおよびSchlossman,S.F.、Blood 59巻
１−11頁、1982年参照）にも広範囲の用途を見出した。 Ig遺伝子DNAをミエローマ細胞に安定に導入すること
を許容する諸技術が最近現れることにより（たとえばO
i,V.T.Morrison,S.L.、Herzenberg,L.A.およびBerg,P.P
NAS USA 80巻825〜829頁、1983年、Neuberger,M.S.、EM
BO J.2巻1373〜1378頁、1983年、Ochi,T.、Hawley,R.
G.、Hawley,T.、Schulman,M.J.、Traunecker,A.、Kohle
r,G.およびHozumi,N.PNAS USA 80巻6351〜6355頁、1983
年参照）、インビトロ突然変異とDNAトランスフェクシ
ョンを使用して新しい性質を備えた組替えIgを構成する
可能性が開かれた。 しかしながら、Ig分子の機能はその三次元構造に依存
しており、該三次元構造はその一次アミノ酸配列に依存
していることが知られている。したがって、Igのアミノ
酸配列を変えることはその活性に悪影響を与えることが
考えられる。またIgをコードするDNA配列における変化
はそのDNA配列を含有する細胞のIgを分泌し組立てる能
力に影響するかも知れない。 したがって、組替えDNA技術によって機能的な改変さ
れた抗体を作ることが可能かどうかはまったく不明であ
る。 同様な考慮はその他のタンパク質にもあてはまる。し
たがって、Igの少くとも一部をコードする遺伝子を他の
タンパク質の少くとも一部をコードする遺伝子と結合す
ることが、機能するキメラ抗体を形成するために分泌さ
れ組立てられるタンパク質の発現はおろか、なんらかの
タンパク質の発現につながるということは期待できな
い。 しかし、本発明者らは、予想に反して、組替えDNA技
術により、タンパク質のどちらの部分も機能する、分泌
され、組立てられたキメラ抗体を産生することが可能な
ことを発見した。 この驚くべき結果は本発明の方法を用いることにより
達成される。この方法は次の工程を含むものである。 （ａ）Ig分子のＨ鎖またはＬ鎖の可変部をエンコードす
る第１の部分と第２のタンパク質の少くとも一部をエン
コードする第２の部分とを含むDNA配列に作用可能に結
合した適当なプロモーターを含む複製可能な発現ベクタ
ーを調整する工程 （ｂ）必要に応じ、Ig分子の相補的Ｌ鎖またはＨ鎖の少
くとも可変部をエンコードするDNA配列に作用可能に結
合した適当なプロモーターを含む複製可能な発現ベクタ
ーを調整する工程 （ｃ）イモータライズされた（immortalized）哺乳動物
細胞系を前記調整したベクターで形質転換する工程、お
よび、 （ｄ）キメラ抗体を産生するため前記形質転換した細胞
系を培養する工程。 イモータライズされた細胞系としてはリンパ球起源の
もの、たとえばミエローマ、ハイブリドーマ、トリオー
マ（trioma）またはカドローマ（quadroma）各細胞系等
が好ましい。細胞系はEpstein−Barrビールス等のビー
ルスによる形質転換によってイモータライズされたたと
えばＢ細胞等の通常のリンパ球を含むことができる。も
っとも好ましい細胞系はミエローマ細胞系またはその誘
導体である。 ミエローマ細胞系等のイモータライズされたリンパ球
系はその通常の状態において分離したIgL鎖またはＨ鎖
を分泌することが知られている。このような細胞系を本
発明の方法の上記工程（ａ）において調製したベクター
により形質転換すると、この通常分泌される鎖が工程
（ａ）において調製されたベクターの第一の部分によっ
てエンコードされるIg分子部分と相補的であるならば、
本発明の方法の工程（ｂ）を実施する必要はない。 しかし、イモータライズされた細胞系が相補的な鎖を
分泌しない場合は、工程（ｂ）を実施する必要がある。
この工程は工程（ａ）において産生されたベクターが可
変部と第２のタンパク質の結合をエンコードするばかり
でなく、相補的可変部分をエンコードするより、このベ
クターをさらに操作することによって実施することがで
きる。しかし、工程（ｂ）はイモータライズされた細胞
系を形質転換するために使用される第２のベクターを調
製することにより実施することが好ましい。 このようなベクターを産生しイモータライズされた細
胞系を形質転換するために使用する諸技術は周知であ
り、本発明のいかなる部分をも構成するものではない
が、これらの技術は以下の実施例において充分に説明さ
れている。 イモータライズされた細胞系が相補的なＬ鎖またはＨ
鎖を分泌する場合は、適当な細菌細胞をベクターで形質
転換し、次いでこの細菌細胞をイモータライズされた細
胞系と融合させること、たとえばスフェロプラスト融
合、によって形質転換された細胞系を産生することがで
きる。 DNA配列の第１の部分はその第２の部分に直接結合さ
せることができる。また第１の部分は、特異的な切断配
列たとえば本出願人の同時に係属しているヨーロッパ特
許出願第85303414.8号に記載されたようなファクターXa
切断配列をエンコードする介在配列によって、第２の部
分に結合させることができる。特異的な切断配列の使用
に関するこれ以上の説明については上記出願を参照され
たい。 DNA配列の第２の部分は次のものをエンコードするこ
とができる。 （１）異る種、クラスまたはサブクラスのIg分子の少く
とも一部、たとえばＨ鎖の不要部 （２）酵素の少くとも活性部位または全部 （３）既知の結合特異性を有するタンパク質 （４）既知の遺伝子によって発現されるが、その配列、
機能または抗原性は知られていないタンパク質、また
は、 （５）リシン等のタンパク質毒素 上記（１）の場合産生されるキメラ抗体は多くの応用
例を有する。たとえば、ある確立された細胞系は有用な
特異性を有するIg分子を産生することができる。しかし
診断用または治療用としては好ましくないクラスのもの
かも知れないし、役に立つだけの量を分泌できないかも
知れない。たとえばクラスＭのIgは高速な免疫検定技術
において使用することは難しいし、また治療において使
用することは一般に不便であることが知られている一
方、クラスＧのIgはこれらの技術において容易に使用す
ることができる。したがってIgMのＨ鎖不変部をIgGのＨ
鎖不変部によって置換することによって有用な免疫検定
用試薬を産生することが可能となる。このような使用法
の具体的な例は、IgM分泌ミエローマ由来の抗Rh特異性
と、IgG由来Ｈ鎖不変部によって提供されるIgG反応性と
を備えるキメラ抗体である。 また、キメラ抗体は、IgG由来可変部とIgE由来Ｈ鎖不
変部とを含むことができる。このようなキメラ抗体は、
たとえばカリブレーティングテスト法等診断用検定にお
いて、肥満細胞に対するIgEの作用を調べるために用い
ることができ、または治療において通常のIgE分子の肥
満細胞に対する作用によって生じるアレルギー反応を抑
止するために用いることができる。 さらに、キメラ抗体はＨ鎖不変部を変えることにより
抗体の補体結合作用を変更するために用いられる。 またさらに、キメラ抗体は、通常の抗体のＦ（ab）′
２フラグメントに類似するように構成することができ
る。 上記（２）の場合に産生されるキメラ抗体は、特にエ
ンザイムリンクトイムソアッセイ（ELISA）システムに
おいて、現在の抗体と酵素を別々に使用する方法に代っ
て使用することができる。 上記（３）の場合に産生されるキメラ抗体も免疫検定
に使用することができる。たとえば、そのタンパク質は
容易に検知できる標識、たとえば重金属や放射性金属ま
たは染色されたあるいは染色され得る分子等に対し結合
特異性を有することができる。たとえば、各末端部に異
る可変部を有し、該末端部が不変部の少くとも一部によ
って連結されている二価キメラ抗体を産生することがで
きる。 上記（４）の場合に産生されるキメラ抗体は既知の遺
伝子の産生物を調べるために使用することができる。た
とえば、特定の遺伝子が細胞の表面標識に関与するタン
パク質を産生することが知られていたとしても、この表
面標識物の性質は正確には知られていないかも知れな
い。（４）において産生された抗体はこの遺伝子のタン
パク質産生物を含むことができ、したがってこの産生物
はより容易に性格ずけすることができる。その上この遺
伝子産生物に対する抗体を産生させることができ、この
抗体を使って細胞表面上の当該遺伝子産生物の分布を調
べることができる。 上記（５）の場合産生されるキメラ抗体はたとえばガ
ン治療用の目標とする細胞障害性試薬として、明らかに
治療に使用することができる。この点についてThorpe e
t alによる論文（Thorpe,P.E.、Edwards,D.C.、Davies,
A.J.S.およびRoss,W.C.J.「医療におけるモノクローナ
ル抗体」167〜201頁McMichael,A.J.およびFabre,J.W.編
アカデミックプレス、1982年）を参照することができ
る。 本方法によって産生されるキメラ抗体は、そのDNA配
列が特異的切断部位をエンコードする場合は、第２のタ
ンパン質を精製するために使用することができる。たと
えば、可変部をクロマトグラフィー媒体上で固定化され
るハプテンに対し特異的とすることができる。次いでキ
メラ抗体をアフィニティークロマトグラフィーによって
固定化した後混交物質を洗い流す。次に可変部をクロマ
トグラフィー培地から溶離する前か後に第２のタンパン
質を可変部から切断することができる。 上記（２）ないし（４）に記載した型のキメラタンパ
ク質は本発明の諸態様を含む。 添付図面を参照して、限定を含まない例示としてのみ
本発明を詳細に説明する。添付図面において、 第1A図はプラスミドpSV−Ｖμ１の構造を示す。 第1B図はプラスミドpSV−Ｖμ１で形質転換したJ558L
細胞系によって産生されるIgMの予想される構造を示
す。 第２図はプラスミドpSV−Ｖμ１によって形質転換し
たJ558L細胞系により産生される精製IgM分子のポリアク
リルアミドゲルを示す。 第3A図はプラスミドpSV−VNPγδの構造を示す。 第3B図はプラスミドpSV−VNPγδによって形質転換し
たJ558L細胞系によって産生されたＦ（ab）′２キメラ
抗体を示す。 第４図は種々のプラスミドで形質転換したJ558L細胞
系によって産生される精製産生物のポリアクリルアミド
ゲルを示す。 第５図はツニカマイシンの存在下または不存在下で種
々のプラスミドで形質転換したJ558L細胞系によって産
生される精製産生物のポリアクリルアミドゲルを示す。 第6A図はプラスミドpSV−VNPγSNaseの構造を示す。 第6B図はプラスミドpSVP−VNPγSNaseで形質転換した
J558L細胞系によって産生されたキメラ抗体の予想され
る構造を示す。 第７図はSNase活性をモニターするために使用される
ポリアクリルアミドゲルを示す。 第８図はEISA型検定を示す。 第９図はプラスミドpSV−VNPγmycの構造を示す。 第10図はFab−mycにおけるｃ−myc抗原決定基に対す
る検定を示す。 第11図はプラスミドpSV−VNPHεに構造を示す。 第12図は結合抑止検定によるキメラIgEの血清分析を
示す。 第13図は精製キメラIgEのポリアクリルアミドゲルを
示す。 第14A図はプラスミドpSV−VNPγKlenowの構造を示
す。 第14B図はプラスミドpSV−VNPγKlenowで形質転換し
たJ558L細胞系によつて産生されたFab−γKlenowキメラ
抗体の予想される構造を示す。 第15図は精製Fab−γKlenowキメラ抗体のポリアクリ
ルアミドゲルを示す。 第16図はKlenowフラグメント活性に関する検定を示
す。 各プラスミドを示す各図において、細い水平線はpSV2
gptベクターを示し、太い線はマウスまたはヒトIg遺伝
子DNAを示し、エクソンはボックスで示し、斜線部は第
２の（非Ig）タンパク質DNAを示す。 Ｈ鎖位置転写エンハンサー要素（Ｅ）およびgpt遺伝
子の各位置が示されている。制限エンドヌクレアーゼ切
断部位は以下のとおり略記する。 Ｒ＝ECo RI、Xh＝Xho Ｉ、Ｓ＝Sac Ｉ、Sl/Xh＝Sa
l Ｉ部位をXho Ｉ部位に結合することによって形成さ
れる配列。この配列はプラスミドpSV−VNPγSNaseのXho
Ｉ部位の周りに存在し、γ2b CH2エクソンとSNase遺
伝子の接合部を形成する。 Ig分子とキメラ抗体の予想される構造の図式的表現に
おいて、Ｈ鎖（Ｈ）とＬ鎖（λ）のジスルフイド結合は
（−Ｓ−）で示す。また10価のpSV−Ｖμ１によってエ
ンコードされるIgMの１サブユニットのみが示されてい
る。 以下の各実施例においては、λ1L鎖を分泌するがIgH
鎖を産生しない確立したマウス形質細胞腫細胞系J558L
を使用した。この形質細胞腫細胞系についてはOi et al
によって記述がなされている（Oi,V.I.、Morrison,S.
L.、Herzenberg,L.A.およびBerg,P. PNAS USA 第80巻8
25−829頁、1983年）。 これらの実施例において、還元した試料は12％ポリア
クリルアミドゲルにより分析し、還元していない試料は
７％ポリアクリルアミドゲルによって分析した。 これら実施例はNeuberger,M.S.EMBO J.2巻1373〜1378
頁、1983年に記載されたプラスミドpSV−Ｖμ１を使用
している。このプラスミドは発現ベクターpSV2gptにク
ローンした完全なマウス免疫グロブリンμ遺伝子を含
み、それは第1A図に示されている。このプラスミドによ
ってエンコードされるIgμポリペプチドはパプテン４−
ヒドロキシ−３−ニトロフェンアセチル（NP）に特異的
なλ1L鎖保有マウス抗体に特徴的なＨ鎖可変部VHを有し
ている。したがってNP結合活性はpSV−Ｖμ１でエンコ
ードされたＨ鎖とマウスλ1L鎖との会合にともなって形
成されるはずである。 これを確認するために、pSV−Ｖμ1DNAをスフェロプ
テスト融合によりJ558L細胞系に導入し、上記Neuberger
論文記載のものとほぼ同じ選択培地で増殖させた。ただ
し、選択培地からHATを省略し、その代りに上記Oi et a
l論文に記載されたように、ミコフェノール酸５μg/ml
を使用した。細胞は限界希釈法によりクローンした。抗
体試料は、５％ウシ胎児血清を含むダルペッコ修正Eagl
e培地（Dulbecco′s modified Eagle′s medium）中で
増殖したクローンJ558Lトランスフエクタント上清から
精製した。上清（２リットル）を４−ヒドロキシ−５−
ヨー素−３−ニトロフェンアセチル−アミノ−カプロン
酸セファローズ（NIPcap−Sepharose）2mlのカラムを通
過させ、リン酸塩緩衝生理食塩水中で1mM NIPcapOHを使
用して抗体を洗浄ソルベントから溶離した。 Ｌ−〔35S〕−メチオニンを含む培地中で37℃で４時
間インキュベートした細胞上清から40μl NIp−cap−セ
ファローズカラム上で生合成的に標識した抗体を精製し
た。標識の間および８μg/mlで２時間のプリインキュベ
ーションの間（IgE分泌細胞系を用いて並行して行った
インキュベーションによりこの処理方法の効果が確認さ
れた）、必要に応じツニカマイシンを使用した。 安定にトランスフェクトされた細胞を限界希釈法によ
って選択しクローンした。20のクローンをラジオイムノ
アッセイにより分析したところ、各々が高レベルのNP特
異的IgM抗体を分泌した。第２図に示すように、等質の
抗NPIgM抗体を、約3mg/mlの収率でpSV−Ｖμ１でトラン
スフェクトされたクローンの上清から精製することがで
きる。 第２図において、レーン（ａ）は電気泳動前に２−メ
ルカプトエタノールで煮沸してクーマシーブルーで染め
た精製した抗体（30μｇ）を示す。レーン（ｂ）は鎖の
分子量の測定を可能とするマーカー示す。PV−Ｖμ１で
トランスフェクトしたクローンから単離されたIg分子の
予想される構造は第1B図に示されている。 実施例１ Ｆ（ab）′２類似キメラ抗体 pSV−Ｖμ１の誘導体が作られ、この誘導体において
はＣμエクソンがマウスγ2b遺伝子のCH1およびヒンジ
部のエクソンによって置換された。飜訳終止配列および
ポリアデニレーション配列を提供するため、分泌された
マウスδ鎖をエンコードする遺伝子に由来するエクソン
Ｃδｓを遺伝子の３′末端に置いた。こうして構成され
たプラスミドpSV−VNPγδは第3A図に示されている。 プラスミドpSV−VNPγδを構成するため、共通のECo
RIフラグメントに含まれるpSV−Ｖμ１由来VNPエクソ
ンを、Bam HI部位にXho Ｉアダプターを有するpSVgpt
のBam HI−ECo RIフラグメント（Mulligan,R.C.およ
びBerg,P.PNAS USA 78巻、2072−2076頁、1981年参照）
からなるヘクター中に置く。該プラスミドはフアージλ
MYG9（Neuberger,M.S.およびCalabi,F.Nature305巻240
〜243頁、1983年参照）由来ECo RI−Sac ＩマウスＣ
γ2bフラグメントを含んでいる。pSV−VNPγδプラスミ
ドとしてのマウスＣδｓエクソンはフアージCh 2573の
Bam HIフラグメント中に含まれており（Cheng,H.L.、B
lattner,F.R.、Fitzmaurice,L.Mushinski,J.F.およびTu
cker,P.W.Nature296巻410〜415頁、1982年）、それはM1
3mp11中でクローンした後Sac Ｉ−Sac Ｉフラグメン
トとして得られた。 プラスミドpSV−VNPγδの切断されたＨ鎖遺伝子は、
カルボキシ末端においてＣδｓエクソンによってエンコ
ードされる21のアミノ酸尾部を有するγ2bヒンジを介し
てジスルフイド結合された２つのIgG2b Fab分子からな
る、第3B図に図式的に示すようなＦ（ab）′２類似キメ
ラ抗体の合成を司令することが予想される。 プラスミドpSV−VNPγδはJ558L細胞にトランスフェ
クトされ、ラジオイムソアッセイにより、安定にトラン
スフェクトされた細胞は高レベルのλ１保有抗NP抗体を
分泌することが明らかになった。このNP特異的抗体はい
くつかのトランスフェクトされたクローンの培養上清か
ら５〜10mg/lの収率で精製された。精製された物質のポ
リアクリルアミドゲル電気泳動（第４図）は、主なタン
パク質種は約110,000ダルトンという減少していない分
子量を有することを示す。還元後、λＬ鎖とともに移動
するバンドおよびいくつかのより高分子量のポリペプチ
ドが観測される。これらの大きいポリペプチドの中で最
も大きなものは分子量31,000で、Ｆ（ab）′２類似抗体
のＨ鎖を構成する。しかし、pSV−VNPγδＦ（ab）′２
抗体は明らかに他のNP結合物質によって汚染されてお
り、このNP結合物質は約50,000ダルトンの減少しない分
子量を有し、λ1L鎖および分子量36,000ないし40,000の
範囲のいくつかのＨ鎖中の１つから構成されている。こ
の小さな抗体成分はグリコシレーションによる異分子を
反映するものではない。なぜならばpSV−VNPγδエンコ
ード抗NP抗体の電気泳動移動度は、生合成的標識実験
（第５図）の間インキュベーション媒体中にツニカマイ
シンを含むことによっては影響を受けないからである。
この小さなバンドは、多分pSV−VNPγδ免疫グロブリン
遺伝子のRNA転写物の代替的処理の結果、Ｈ鎖のカルボ
キシ末端部においてＦ（ab）′２抗体と異るようであ
る。しかし、汚染バンドにもかかわらず、pSV−VNPγδ
をトランスフェクトしたJ558L細胞にってよ良い収率で
Ｆ（ab）′２類似抗NP抗体が合成され分泌されることは
明らかである。 実施例２ Fab−ヌクレアーゼキメラ抗体 S.aureusヌクレアーゼ（SNase）遺伝子を含むDNA制限
フラグメントをマウスγ2b遺伝子のCH2エクソン中のXho
Ｉ部位に挿入した。プラスミドpSV−VNPSNaseは、共
通のECo RIフラグメントに含まれるVNPエクソンを、実
施例１に記載したように、Xho ＩアダプターをBam HI
部位に有するpSV2gptのBam HI−ECo RIフラグメント
を含むベクター中に挿入することによって組立てられ
た。またベクターにはファージλMYG9由来ECo RIXho
Ｉマウスｃγ2bフラグメントも挿入したので、pSV−VNP
γSNaseはγ2bCH1、ヒンジおよびCH2エクソンの５′末
端を含んでいる。SNaseコード部は、Bam HI部位にS.au
reus Sau 3Aフラグメントを含むM13mp8クローンから得
られる。SNase遺伝子をM13mp8からBam−Sal Ｉフラグ
メントとして取出してM13mp12W中で再クローンすること
により（Karn,J.、Mathes,H.W.D.、Gait,M.J.およびBre
nner,S.Gene32巻217−224頁、1984年参照）、pSV−VNPS
Naseの最終的な組立のためのXho Ｉ−Sal Ｉフラグメ
ントとして単離することができる。pSV−VNPSNaseの構
造は第6A図に示されている。 pSV−VNPγSNaseのＨ鎖遺伝子は、Ｃδｓエクソンを
取除いて、ヌクレアーゼコード部に相において（in pha
se）融合したγ2b CH2エクソンの最初の４つのコドン
を含むエクソンによって置換した以外は、pSV−VNPγδ
のＨ鎖遺伝子に類似している。pSV2gpt由来ベクターのS
V40由来配列はポリアデレーション信号を提供する。 J558L細胞はpSV−VNPγSNaseでトランクフェクトし、
選択培地において生き残った細胞を限界希釈法によって
クローンした。クローンしたトランスフェクタントの上
清をラジオイムノアッセイにより調べた結果、約３分の
１はλ保有抗NP抗体の産生について陽性であることがあ
きらかになった。陽性のクローンは1mg/l〜10mg/lの収
率のNP結合抗体を産生し、この抗体は第6B図に示す予想
された構成を有している。 生合成的に標識した抗体をゲル電気泳動により分析し
た結果、λ1L鎖とともに移動するバンドと分子量45,000
6よび46,000の２本のＨ鎖バンドがあることが判った
（第５図）。これら２本のＨ鎖の相違は確認できなかっ
たが、これらの移動度はVNPγSNase H鎖の予想される移
動度と良く一致する。Asn−Asn−Thr配列はSNaseには存
在するが、２本のVNPγSNaseH鎖バンドはツニカマイシ
ンの存在下で生合成的に標識した細胞の上清から精製し
た試料にいぜん存在している（第５図）。これは２本の
pSV−VNPγSNaseH鎖の間の相違はＮ結合グリコシレーシ
ョンによるものではないことを示している。還元されて
いないゲル中でVNPγSNase抗体は幾分異成分的に見えＦ
（ab）′２−SNaseとFab−SNaseの双方の予想される移
動度を有するバンドを示している（第４図）。Ｈ鎖のカ
ルボキシ末端におけるSNaseの存在がγ2bヒンジ部のジ
スルフイド結合を抑止するのかも知れない。 VNPγSNase調製物のヌクレアーゼ活性をテストするた
め、ハプテン−セフアローズカラム上で精製した試料を
１本鎖DNA基質でインキュベートした。以下のようにア
ガロースゲル電気泳動後DNAの消化をモニターした。１
本鎖M13DNA（２μｇ）を、種々の異る量のVNPγSNaseキ
メラ抗体または精製したS.aureusヌクレアーゼを含む25
mMホー酸ナトリウム、250mM NACl、10mM CaCl2溶液pH
8.5（20μｌ）中で37℃で30分間インキュベートした。
使用した抗体／酵素の量はナノグラム単位で示されてい
る。次いで試料中のDNAを1.2％アガロースゲルで電気泳
動した後臭化エチジウム蛍光法で分析した。ファージDN
AのHind III消化物は寸法標識を提供する。ヌクレアー
ゼ活性のCa++依存性は40mM MgCl2および25mM EGTAの
存在下でインキュベーションを行うことによって確認さ
れた。 第７図に示すように、VNPγδでなくVNPγSNase抗体
がヌクレアーゼ活性を示し、この活性は、真正なS.aure
usヌクレアーゼのように、Mg++イオンではなくCa++イオ
ンに依存する。モル基準で判断すると、VNPγSNase試料
の触媒作用は真正なS.aureusヌクレアーゼの触媒作用の
約10％である。 VNPγSNaseキメラ抗体は、第８図に示すように、ELIS
A型検定において遺伝子的に複合した酵素結合抗体とし
て使用することができる。抗原を塗布したプラスチック
プレートを種々の量のVNPγSNaseタンパク質とともにイ
ンキュベートし、次いで結合した抗体をそのヌクレアー
ゼ活性によって検出した。これはDNAと臭化エチジウム
を含む溶液をプレートに添加することによって達成され
た。固定化したVNPγSNase抗体によるDNA基質の消化に
判いDNA/臭化エチジウム複合対による蛍光はかなり減少
した。 特にポリビニルマイクロタイタープレートに（NIP）
20ウシ血清アルブミン（40μgml）を塗付した。反応し
ない部位をBSAでブロックした後、VNPγSNaseまたはVNP
γδキメラ抗体の希釈液をウエル中でインキュベートし
た。得られた抗体の量をナノグラム単位で第８図に示
す。結合しない物質を洗い流した後、pH8.5の緩衝液中
のM13一本鎖DNAおよび１μg/ml臭化エチジウム溶液１μ
ｇを含む溶液（40μｌ）を添加した。37℃で１時間イン
キュベートした後プレートの写真をとった。 第８図に示すように、10ngの範囲のVNPγSNase抗体の
諸量は容易に検出され、VNPγδ抗体コントロールによ
っては蛍光の減応は生じなかった。DNA基質によるイン
キュベーション時間を増加することにより、検定の感度
を少くとも10倍上げることが可能であることを発見し
た。 実施例３ Fab−mycキメラ抗体 マウスｃ−myc遺伝子のカルボキシ末端部を抗体Fabに
融合した。ｃ−myc遺伝子の産生物は多くのチオール基
を有し通常は細胞内に存在するタンパン質である。ｃ−
mycの第３のエクソンが自発的に機能的なタンパン質領
域をエンコードするとは考えられない。したがって、Fa
b−myc結合タンパク質が細胞から分泌されるならば、そ
れは抗myc抗血清を作るタンパク質源を提供するであろ
う。 Ｃδｓエクソンを含むpSV−VNPγδ Sac Ｉ−Xho
Ｉフラグメントをマウスｃ−mycの３′エクソンを含むS
ac Ｉ−Bg1 IIフラグメントで置き換えた以外はpSV−
VNPγδの組立てに関する前記の方法にほぼしたがって
プラスミドpSV−VNPγmycを組立てた。第９図におい
て、Bg/Bと記した制限部位は、ｃ−mycの３′末端のBa1
II部位をpSV2gptのBam HI部位に接合することによっ
て形成されたものである。ｃ−mycフラグメントはフア
ージλMYG2由来のもので、マウス形質細胞腫X63Ag8の転
移したｃ−myc遺伝子を含む（NeubergerおよびCalabi前
掲文献参照）。 このプラスミドは、Ｃδｓエクソンをマウスｃ−myc
遺伝子の３′末端エクソンで置き換えた以外はpSV−VNP
γδに構造上類似している。このｃ−mycエクソンは187
のアミノ酸をエンコードし（Bernard,O.、Cory,S.、Ger
ondatis,S.、Webb,E.およびAdams,J.M.EMBO J.2375−23
83頁、1983年参照）、転写ポリアデニレーション信号を
提供するはずである。 該プラスミドをJ558Lにトランスフェクトし、抗NP抗
体に関して陽性のウエルからの細胞を限界希釈法により
クローンした。ハプテン結合タンパク質は培養工場から
精製し、間接ラジオイムノアッセイによりｃ−myc抗原
決定基の存在を調べるため分析した。 推定Fab−mycまたは抗NP Ｆ（ab）′２（コントロー
ルとして作用する）のいずれかの試料をモノクローナル
抗ｃ−myc抗体を塗布したポリビニルマイクロタイター
プレート上のウエルでインキュベートした。次いで、抗
NP抗体のFabタンパク質を認識する放射性ヨー素化モノ
クローナル抗イデイオトープ抗体を使用して結合した抗
NP抗体を検出した。 第10図に示すように、Fab−mycはあきらかにモノクロ
ーナル抗ｃ−myc抗体に結合する一方抗NP Ｆ（ab）′
２および他のコントロールは結合しない。Fab−mycはｃ
−mycのカルボキシ末端に対し特異的な他の２つのモノ
クローナル抗体によっても認識される。Fab−mycのSDS
−ポリアクリルアミドゲル電気泳動はそれが幾分異成分
を含むことを明らかにする。λ1L鎖とともに移動すルバ
ンドと38,000ないし55,000ダルトンの範囲のより大きい
分子量のいくつかのバンドが観測され、１本の優勢なＨ
鎖バンドも現れない。Fab−mycの予想された大きさは5
0,000ダルトンである。長時間保存するとFab−myc試料
中に沈澱が生じ、SDS/ポリアクリルアミドゲル電気泳動
はより広範囲のＨ鎖バンドの異成分性を示す。したがっ
て、SDS/ポリアクリルアミド分析によって示されたFab
−mycタンパク質の異成分性は多分タンパク分解による
ものと考えられる。 実施例４ キメラマウス−ヒト抗体 プラスミドpSV−VNPHεは次のようにして作られた。p
SV−VNPを得るためプラスミドpSV−ＶμｌのECo RI−B
am HIフラグメントをプラスミドpSV2gptのECo RI部位
とBam HI部位との間でクローンした。ヒトε遺伝子の
エクソンｃε１−ｃε４を含むファージλε1.2のBam
HIフラグメント（Flanagan,J.G.およびRabbitts,T.H.EM
BO J.1巻655−660頁、1982年参照）をpSV−VNP中にクロ
ーンし、その唯一のECo RI部位にマウスＨ鎖部のXba
Ｉ−ECo RIエンハンサー含有フラグメントを含ましめ
ることによりプラスミドpSV−VNPHεを完成した。 pSV−VNPHεプラスミドの構造は第11図に示すとおり
であり、マウスの可変部とヒトε不変部を含むＨ鎖をエ
ンコードする。 pSV−VNPHεをスフェロプラスト融合によりJ558細胞
中に導入した。安定にトランスフェクトされたクローン
を上記方法で選択した。トランスフェクタントは10-3と
10-4のひん度で得られた。培養上清を上記の方法により
λ１保有NP抗体の産生に関して検定した。50〜80％のク
ローンが陽性であった。上記アフィニティークロマトグ
ラフィーによりいくつかのトランスフェクトされたクロ
ーンの培養上清から抗体を精製した。収率は１リットル
当り約2mgであった。 精製したキメラ抗体がヒト抗原決定基を現すことを示
すため結合抑止アッセイを使用した（第12図）。 放射性ヨー素化ヒトミエローマIgEのモノクローナル
（ａ）またはポリクローナル（ｂ）抗ヒトε抗血清に対
する結合が種々の濃度に無標識キメラIgE（●）または
無標識ミエローマIgE（■）によって抑止される検定を
実施した。 Dynatecマイクロタイマープレートのウエルに１μｇ
・ml-1のモノクローナル マウス抗ヒトε抗体（M.D.Co
operにより与えられた抗体RB6−２）または３μｇ・ml
-1のポリクローナルヒツジ抗ヒトε抗血清（Seward Lab
oratory）を塗布した。反応しない部位 キメラ抗NP IgE抗体が真正なヒトIgEの生理学的エフ
ェクター機能を示すか否かを決定するためをウシ血清ア
ルブミンでブロックした後125Iで放射性標識したヒトミ
エローマIgE（Serotec）を異る濃度のキメラIgEまたは
無標識ミエローマIgE自身の存在下でウエル中でインキ
ュベートした。 アフィニティーにより精製したキメラ抗体は、放射性
標識したヒトミエローマIgEのモノクローナル抗ε抗血
清（第12A図）および多特異的抗ε抗血清（第12B図）に
対する結合とそれぞれ競争する。さらに、放射性標識し
たミエローマIgEの抗ε抗血清に対する結合は完全に抑
止され（第12B図）、キメラ抗体はこのポリクローナル
抗血清によって認識されるε抗原決定基を表示すること
を示している。放射性標識されたミエローマIgEの抗ε
抗血清に対する結合に対してキメラ抗体は無標識ミエロ
ーマTgE自身よりも良く競争した。これは精製された抗
体は本質的に等質であるのに対し（第13図参照）、市販
のミエローマIgE試料はそうではないという理由による
ものであろう。 キメラタンパク質の製造をSDS−ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動（SDS−PAGE）により調べた。還元された
抗NP IgEを調べると、マウスλ1L鎖とともに移動する
バンドと相対質量（Mr）〜72,000（72K）の拡散Ｈ鎖バ
ンドを示す（第13A図）。これはDNA配列から予想される
εポリペプチド鎖のMrよりもかなり大きい。しかしこの
不一致はツニカマイシンの存在下に標識された細胞によ
って分泌される生合成的に標識された抗NP IgEのSDS−
PAGEにより解決される（第13B図）。このグリコシレー
ション抑止剤によるインキュベーションは分泌された抗
NP IgEの見かけの相対分子質量にを72Kから予想値の62
Kに減少させる。こうして、キメラIgEはヒトミエローマ
由来IgE同様多分にグリコシレートされている。SDSポリ
アクリルアミド中の還元されない抗NP IgEの電気泳動
移動性はε２λ２構造を有する抗NP IgEと一致する。 第13A図はJ558L（JW8/5/13）のpSV−VNPHεトランス
フェクタントから精製した抗体（30μｇ）から得たSDS
−PAGE結果を示す。J558Lは２−メルカプトエタノール
の存在下で煮沸し、９％ゲルで電気泳動しクーマシーブ
ルーで染色した。第13B図は、J558Lまたはトランスフェ
クタントJWB/5/13からの生合成的に標識した抗体につい
ての結果を示す。この抗体はNIP−セフアローズカラム
上で精製し、還元後７％ゲルで分析した。ツニカマイシ
ンの存在下で標識した細胞から精製した試料は＋Tmの記
号で示す。相対分子質量標識の各位置が示されている
（94K＝相対分子質量94,000）。〔Ｌ−35S〕メチオニン
による生合成的標識および標識試料、無標識試料のハプ
テン−セフアローズカラムによる精製は前記の方法で行
った。 に２種類の決定を行った。一つの検定においては、ヒ
ト好塩基球からのヒトタミン放出を起させる抗体の能力
をテストした。好塩基球１〜２％を含む末梢血液からの
単核細胞の調整物を、ウシ血清アルブミン（NIP−BSA）
に結合したハプテン（５−ヨー素−４−ヒドロキシ−３
−ニトロフエンアセチルカプロン酸、NIP）でインキュ
ベートする前にキメラ抗体で受動的に感作させた。その
結果（表１）は、好塩基球のキメラIgEによるプリイン
キュベーション後、NIP−BSAは投与量に依存するヒスタ
ミン放出を生じさせうることを示している。異種抗原で
ある家のホコリダニDermatｏ−phagoides pteronyssinu
sのPI抗原はヒスタミン放出を誘起させ得なかった。同
様に、キメラ抗体またはNIP−BSAのいずれか単独ではバ
ックグラウンドレベルのヒスタミン放出しか得られなか
った。これらの結果は、抗NI IgEは真正なヒトIgE同様
それ自身は脱顆粒反応を生じさせず、抗原との架橋にと
もなってヒスタミン放出を生じさせることを示してい
る。 第２の検定においては、抗NP IgEによるインキュベ
ーションは、その後の高IgEレベルを含むアトピー血清
による好塩基球の受動感作を阻止できることが示され
た。表２は、家ホコリダニ抗原PIが抗PI IgE抗体を含
む血清でプリインキュベートされた好塩基球からのヒス
タミン放出を誘起しうることを示している。しかし細胞
を濃度＞0.1μgml-1でキメラ抗体で予めインキュベート
すると、この同じ血清はヒスタミン放出を起させること
ができなかった。 上記の結果は、DNAのマウスミエローマ細胞中へのト
ランスフェクションは、マウス可変部が抗原結合特異性
を提供し、ヒトCH部がヒトエフエクター機能を提供する
キメラ抗体を大量に産生するための有効な方法であるこ
とを示している。このような抗体の既知の抗原結合特異
性は該抗体の精製を極めて単純なものにする。この方法
によるキメラIgEの産生は、既知の抗原特異性を有する
モノクローナル ヒトIgEがこれまで得られなかっただ
けに、特に魅力的であることが判った。したがってキメ
ラ抗体は日常の臨床検定において有用となり得るもので
ある。このモノクローナルIgEは、インビトロでアレル
ギー源からの血清により生じうるヒト好塩基球からのヒ
スタミン放出を阻止することができることが実証され
た。同様な阻止がインビボできるか否かを皮膚感作アッ
セイを用いて見出すことが明らかに重要であろう。 デキストラン−EDTA中で末梢血液を沈降させることに
よって単核細胞を末梢血液から調製した。この調製物は
１〜２％の好塩基球を含んでいた。完全Tyrode緩衝液中
で単核細胞を２本づつ1.5μgml-1キメラ抗NP IgEによ
り37℃で２時間インキュベートした。次いで細胞を遠心
分離し、表に示す濃度の（NIP）30−BSAを含む完全Tyro
de緩衝液中で再懸濁した。15分後、上清中に放出された
ヒスタミンを抽出し、蛍光定量法により検定した。細胞
を100℃でインキュベートすることにより得られるヒス
タミン放出の最大値は62.5ngml-1である。結果は百分率
ヒスタミン放出として示してある（すなわち、抗原によ
り誘起されたヒスタミン放出〔ngml-1〕×100/得られる
ヒスタミン放出最大値〔ngml-1〕）。繰返し行われた実
験において得られた平均バックグラウンド百分率は6.0
±2.5であった。NIP−BSA（0.1μgml-1）およびP1抗原
（20μgml-1）のいずれも単独では上記バックグラウン
ドレベル以上のヒスタミン放出を誘起させることに繰返
し失敗した。 ＊同一ドーナーからの細胞を使って行った別の実験で
得られたデータ 単核細胞は表１について説明したように調製した。種
々異る濃度のキメラ抗NP IgEで２時間インキュベート
した後、P1抗原（20μgml-1）に15分間さらす前にアレ
ルギー血清（完全Tyrode緩衝液中で1:30に希釈）ととも
に２時間インキュベートした。アレルギー血清は、全Ig
Eレベルが4,800IUml-1で、D.pteronyssinus抗原P1に対
し特異的なIgEが、1,600BAユニットml-1であった。本実
験で使用した細胞を100℃でインキュベートすることに
よって得られた最大ヒスタミン放出値は10.4ngml-1であ
った。 実施例５ Fab−γ−Klenowキメラ抗体 DNAポリメラーゼＩのKlenowフラグメントがマウスIgE
2b分子のFab部に結合した組替え抗体のＨ鎖をエンコー
ドするpSV−VNPγKlenowプラスミドが組立てられた。 pSV−VNPγKlenowの構造は上記pSV−VNPγSNaseにつ
いて述べた構造に類似する。DNAポリメラーゼＩのKlebo
wフラグメントに対応するコード領域は、２つのプラス
ミドpCJ14（C.M.JoyceおよびN.G.D.Grindley、PNAS USA
80巻1830−1834頁、1983年）およびpCJ89（C.M.Joyce
およびN.G.D.Grindley、J.Bacteriol. 158巻634−643
頁、1984年）を組合せることによってBam HIフラグメ
ントとして得られた。その中でKlenowコード領域の両側
にBam HIリンカーを挿入した。このBam HIフラグメン
トをリンカーを使ってSal Ｉフラグメントに転換し、p
SV−VNPγ2b（CH2,CH3）の唯一のXho Ｉ部位に挿入し
た。 この抗体／酵素結合遺伝子は、pSV−VNPγKlenowH鎖
とJ558L細胞系由来マウス免疫グロブリンλＬ鎖との会
合によりハプテン４−ヒドロキシ−３−ニトロフェンア
セチル（NP）に対する結合部位が形成されるように、可
変部VNPを有している。VNP遺伝子はマウス免疫グロブリ
ンγ2bH鎖のCH1、ヒンジおよびCH2領域のアミノ末端部
をエンコードするエクソンに連結されている。CH2の他
の部分およびCH3の全部をエンコードするDNAは、５′−
３′ポリメラーゼ活性および３′−５′エキソヌクレア
ーゼ活性を指定するE.coli DNAポリメラーゼＩ遺伝子
のフラグメント（Klenowフラグメント）によって置換し
た。このFab−Klenow結合遺伝子は、Fab−Klenow転写ユ
ニットに対しポリアデニレーション信号を与え、かつ、
ミコフェノール酸に対する抵抗力を与えることによって
安定したトランスフェクトされた哺乳動物細胞の選択を
可能ならしめる標識gptを与えるプラスミドベクターpSV
2gpt中にクローンされた。 pSV−VNPγKlenowDNAをJ558L細胞中に導入するためス
フェロプラスト融合法を使用した（プロトプラスト融合
およびトランスフェクトされたクローンの選択のために
用いられる方法はM.S.NeubergerおよびG.T.Williamsの
タンパク質エンジニアリング：科学、医学および産業に
おける応用（M.InoueおよびR.Sarma編）Academic Pres
s）に詳細に記載されている。このようなトランスフェ
クタントをミコフェノール酸を含む培地中で選択し、こ
のようなトランスフェクタントの培地中のNP特異的抗体
の存在をラジオイムノアッセイにより確認した。トラン
スフェクタントを限界希釈法によりクローンし、高い抗
体力価を示した一つの特定のクローンであるJW64/7をさ
らに調査するために選んだ。 JW64/7によって分泌されるタンパク質を、ハプテン−
セファローズソルベントで精製した生合成的に標識した
試料のSDS/ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって調
べた（第15B図）。Fab−Klenowタンパク質の予知された
構成（第14B図）から予想されるように、ゲルは２つの
ポリペプチド鎖すなわちλ1L鎖に対応するバンドと分子
量約96,000のＨ鎖の存在を示している（第15B図）。Fab
−KlenowH鎖のKlenow部内にはAsn−ｘ−Thr/Serという
形の４配列が見出される。これらの配列はＮ結合グリコ
シレーションに対する部位を構成するのかも知れない。
Fab−KlenowH鎖が実際にグリコシレートされなかったか
否かを知るために、グリコシレーション抑止剤であるツ
ニカマイシンの存在下で生合成標識実験を行った。その
結果（第15B図）は、ツニカマイシンは実際に分子量が
減少したＨ鎖の合成をもたらしたことを示している。 DMEM/10％子ウシ血清中で増殖したJW64/7培養上清か
らNP−セファローズによるアフィニティークロマトグラ
フィーによってFab−Klenowタンパク質を精製し、等質
の調製物を得た（第15A図）。収率は培養上清１リット
ルあたり１〜15mgの範囲であった。精製タンパク質の
５′−３′ポリメラーゼ活性を古典的な検定法によって
測定した（この検定はP.Setlow、Methods Enzimol 29
巻３−12頁、1974年に記載された方法で行った）。この
方法では酵素を「活性化」DNAと１つが放射性標識され
た４つのdNTPとともにインキュベートし、次いで放射能
の酸沈澱可能物質中への導入を行った。活性化ウシ胸腺
DNAを基質として用いるこの検定においては、E.coliか
ら精製したDNAポリメラーゼＩのタン白分解フラグメン
ト化によって調製した等質のKlenowフラグメントの市販
の試料を使用して同一検定条件下で得られた７×103ユ
ニット/mgの活性と比べて、Fab−Klenowは約1.1×103ユ
ニット/mgの活性を示した。通常の酵素と比較してFab−
Klenowの減少した特異的活性（タンパク質mg当りで表わ
したもの）はその分子量の相違にかんがみ予想しうるも
のである。しかしこれは活性上の相違の一部を説明しう
るにすぎない。SDS/ポリアクリルアミドゲル（図示せ
ず）中の還元されていないFab−Klenowの検査は一価の
タンパク質のほか２価のＦ（ab′）２−Klenowの存在を
示唆している。Ｆ（ab′）２−Klenowは半部位のみの反
応性（half−site reactivity）を示すのかも知れな
い。またはグリコシレーションがFab−Klenowの特異的
活性を減少させるのかも知れない。 DNAポリメラーゼＩ Klenowフラグメントの主要な用
途はDNA配列決定における鎖終止である。第16図に示す
ように、Fab−Klenowは実際にこの目的のために用いて
成功することができる。第16図はチェーンターミネーシ
ョンDNA配列決定法におけるFab−Klenowを使用を示す。
クローン当り１単位のFab−Klenowを使用してSanger et
alが記載するようにM13クローンからのDNA配列を決定
した（F.Sanger,S.NicklenおよびA.R.Couison、PNAS US
A 74巻5463−5476頁、1977年）。 かくして、組替え抗体技術は、特異的な酵素を細胞か
ら分泌させ１工程精製で等質性のものに精製できるよう
に酵素を標識するために有効に応用することができる。 結 論 上記実施例は、本発明の方法を使用することにより、
従来作るこおができなかった分泌されかつ機能的なキメ
ラ抗体を作ることができることを示している。この方法
は従来知られていない多くのキメラ抗体の産生を可能と
するものである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ラビツツ、テレンス、ハワード
イギリス国 シービー１ ６ビーユー、
ケンブリツジ、ヒルダーシヤム、ハイ
ストリート、ウツドサイド（番地なし)
(56)参考文献 特開 昭58−43926（ＪＰ，Ａ)
特開 昭54−145289（ＪＰ，Ａ)
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ 81（1984）Ｐ．3273〜3277
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．非Igタンパク質の少くとも一部にペプチド結合によ
り結合したIg分子のＨ鎖またはＬ鎖の可変部を少くとも
含む第１の鎖および（２）Ig分子のＬ鎖またはＨ鎖の可
変部を少くとも含む第２の鎖を含むタンパク質分子であ
って、該第１の鎖の可変部は該第２の鎖の可変部に相補
的であり、該第１の鎖と該第２の鎖は該相補的な可変部
が抗原結合部位を形成するよう相互に会合しており、該
抗原結合部位と該非Igタンパク質の機能的活性をともに
有するタンパク質分子を産生する方法であって、次の工
程を含むタンパク質分子を産生する方法。 （ａ）前記第１の鎖をエンコードするDNA配列に作用可
能に結合した適当なプロモーターを含む発現ベクターを
調製する工程 （ｂ）前記第２の鎖を分泌する哺乳動物細胞系を前記工
程（ａ）で調製したベクターで形質転換する工程、およ
び （ｃ）該タンパク質分子を産生するため前記工程（ｂ）
で産生した形質転換された細胞系を培養する工程。
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