JP2005532276A - 免疫化組成物およびアミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ開裂部位に対する免疫応答を誘発する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
患者の脳における短いアミロイドペプチドの細胞外析出はアルツハイマー病の病原において中心的イベントであると考えられている。アミロイドがADの初期の病原において重要な役割を演じるという証拠はまずADの家族性形態(FAD)またはダウン症候群によって影響を受けた各人の研究から来る。アミロイドβペプチド(Aβ)の生成はその前駆体タンパク質、AβPP(アミロイド前駆体タンパク質)における開裂の制御されたカスケードによって起きる。少なくとも3個の酵素はAβPPタンパク質分解に応答でき、α、β、およびγセクレターゼと試験的に名づけられた。いくつかのこれらセクレターゼの最近の同定はこれらセクレターゼがどのようにアミロイドペプチド形成を制御しているか理解する際の主な飛躍である。主な治療ゴールの一つは大きい前駆体タンパク質からAβを生成するセクレターゼの抑制である。プロテアーゼ標的の理論的特殊性および扱いやすさは、血液脳バリヤに浸透するセクレターゼ−特異的プロテアーゼを生成できることを示唆している。スクリーニングまたは合理的設計のアプローチによってインヒビターを同定するためβ−セクレターゼ酵素(BACE)の能力の新知識を用いる多くの研究は既に進行中である(米国特許第5,744,346;5,942,400;6,221,645B1;6,313,268B1;および刊行されたPCT出願WO00/47618、WO98/21589、およびWO96/40885)。この点で、Aβの追加の証拠はないので、この代謝産物の減少について重大な関心がない。β−およびγ−セクレターゼの両方は体内の多くの異なる細胞に存在し、AβPPに加えて基質をもつと想定することは妥当である。従って、これら酵素の一つの完全阻害は、多分必要であろう慢性的な治療条件下で、毒性の問題となる。mRNAレベルでは、BACEは広くヒト脳に発現する。発現はまた、この組織での酵素活性が低いが、膵臓では高い。AβPP開裂は別として、BACEが他の活性をもつかは知られておらず、その結果β−セクレターゼ阻害剤が何の毒性をもつかを予言するには早すぎる。
血液脳関門(BBB)(ジョンソン、1992;エルミッシュ、1992;シュロッスハウエル、1993)はアニオン電荷と固く結合した微小血管内皮細胞の単層により形成された。この層は2液体含有区画:血漿(BP)と脳実質の細胞外液体(ECF)を分け、脳のアストログリアル細胞によって囲まれている。BBBの主機能の一つはBPとECFの間の成分の移送を制御することである。BBBは血液から脳細胞までの大抵の薬剤分子の自由な通過を制限する。
ファージディスプレイ:
ファージディスプレイを用いる免疫化:
表1:アミロイド抗−凝集抗体(フレンケルら、1998)と比較したf88−EFRHに対し生じた血清抗体のAβ内に種々のペプチドによる競合的阻害
**ELISAアッセイにより検出できなかった10−2M以下のIC50値。
ファージの高抗原性によれば、鼻腔内経路によって投与することができ、アジュバントを何も用いずに免疫化するための一番容易な方法である。嗅覚の変化はアルツハイマー病で役割を演じることが提案されているように(ムルフィー、1999)、粘膜免疫化は病気の局所の病的影響を妨げるための特異的AβIgA抗体の効果的誘発である。
a.ファージの高免疫原性はアジュバント投与の必要がなく数週間の短期でIgG抗体を高力価に生成することができる;
b.抗原の自己発現は長く持続する免疫化となる;
c.β−アミロイド形成でのEFRHエピトープおよびその高免疫原性の鍵となる役割は全β−アミロイドペプチドを認識する抗−凝集性抗体に導き、β−アミロイド原繊維の使用を代用する。
抗体工学
樹状ポリマーを生成する3つの入手可能な方法のこの簡単な概略は最近の技術の基本を当業者に教えるのに充分でなければならない。また当業者にポリマーの顕著な特徴を教示するだろう。そのうちの最重要なものの一つはポリマーが多数の入手可能な官能基を小さい分子容量で提供する。その結果、抗原をこれら入手可能な官能基に結合することにより少量で高濃度の抗原を得ることができる。さらに、得られた分子生成物は高い割合の抗原を比較的小さいキャリヤを含む、すなわち、抗原対キャリヤの割合が非常に高い。これはワクチンに対し基礎として用いられる従来の生成物と対照的である。これら従来の生成物は多くは大量のキャリヤに少量の抗原からなる。
(MAP)−ISEVKMDA(SEQ ID NO:1の残基1−8、残基6はMetである)は常人のAβPPのβ−セクレターゼ開裂部位を架橋するエピトープを含む;および
(MAP)−ISEVKLDA(SEQ ID NO:1の残基1−8、残基6はLeuである)はADのスウェーデン変異でのAβPPのβ−セクレターゼ開裂部位を架橋するエピトープを含む。
H2N−CH2−(CH2)n−CH2−NH2
式中のnは0から10までの整数、好ましくは0ないし3であり、勿論アンモニアもまたコア分子として用いることができる。
以下に、これら抗原免疫刺激薬は抗原タンパク質として好ましい。
(b)SAF、10%スクアレン、0.4%トゥイーン80、5%プルロニックブロックポリマーL121、およびthr−MDPを含み、サブミクロンエマルジョンにミクロ流動化するかまたは大粒子の大きさのエマルジョンを生成するようにボルテックスする、そして(c)Ribi(登録商標)アジュバントシステム(RAS)(Ribi ImmunoChem, Hamilton, MT)2%スクアレン、0.2%トゥイーン80、および5モノホスホリルリピドA(MPL)、チエハロースジマイコレート(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)、好ましくはMPL+CWS(Detox(登録商標)からなる1以上のバクテリア細胞壁成分を含有。好ましいアジュバントの他のクラスはサポニンアジュバント、例えばStimulon(登録商標)(QS−21、アキラ、フラミンガム、MA)またはそこから生成した粒子、例えばISCOMs(免疫刺激複合体)およびISCOMATRIXである。他のアジュバントは完全フロインドアジュバント(CFA)、不完全フロインドアジュバント(IFA)およびサイトカイン、例えばインターロイキン(IL−1、IL−2、およびIL−12)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)を含む。
免疫化:
3群のBalb/cマウスを3種にMAP(8分枝)共役ペプチドを注入した:
ISEVKMDA(SEQ ID NO:1の残基1−8、残基6はMetである)、VKMDAEFRH(SEQ ID NO:5)およびISEVKLDA(SEQ ID NO:1の残基1−8、残基6はLeuである)。ストック溶液(2mg/ml)は次のように調製した:1000μlの2回蒸留した水(DDW)、665μlのフロイントアジュバント(最初の注入の完全フロイントアジュバントおよび次の注入の不完全フロイントアジュバント)および335μlのペプチドストック溶液。300μlのワクチン溶液(免疫化組成物)を各マウスに最初の注入後2週間毎に注入した。MAP−ISEVKLDAに対して生じた最高の免疫応答は図3に示す。
96−穴ELISAプレートを50μl/穴ペプチドストック溶液でコーティングバッファー(0.1M Na2CO3,pH9.6)に1:500に希釈してコーティングし、終夜4℃でインキュベーションした。プレートを2xPBS(0.05%TWEEN)および2xPBSで洗浄し3%ミルク/PBS180μl/穴でブロックし、1.5時間37℃でインキュベーションした。1%ミルク/PBS50μl/穴の血清希釈液を1時間37℃でインキュベーションし、次いで1時間37℃でインキュベーションした1%ミルク/PBSに1:5000に希釈して共役した50μl/穴α−マウス−IgG(H+L)HRPで再度洗浄した。さらにPBS(0.05%TWEEN)で洗浄し、最後にPBSで洗浄した。50μg/穴の15mlの0.05Mクエン酸緩衝液と30mgのOPDおよび5μlの30%H2O2を用いて反応を行った。反応時間は5−10分で次いで25μl/穴の4M
HClを添加して反応を停止した。
細胞ライン:
2部位−サンドウイッチAβELISA
Na2CO3、pH9.6)で被覆し、終夜4℃で培養した。プレートを2×PBSt(0.05% TWEEN)および2×PBSで洗浄し、続いて180μl/穴3%BSA/PBSでブロックし、2.5時間37℃で培養し、上記のように洗浄した。全Aβに対しビオチニル化モノクローナル抗−Aβ抗体6C6(125ng/穴)およびAβ1−42特異的に対しビオチニル化モノクローナル抗Aβ1−42抗体8G7(25ng/穴)を、両方とも1%BSA/PBS中で、検出に用いた。プレートを洗浄しアヴィジン−共役アルカリ性ホスファターゼ(シグマ、セントルイス、MO)(1μg/穴)を2時間室温で添加し、次いで3×PBSt(0.05%TWEEN)および4×PBSで洗浄した。基質P−ニトロフェニルホスフェート(PnPP;シグマ)をレポーター系として用いた。50μl/穴(15ml)のジエタノールアミン緩衝液と30mgのPnPPで反応させた。PnPPフルオレセンスは405nmの波長で試験した。標準曲線をつくるためAβ標準(1−28)およびAβ標準(1−42)を、血清を含まない媒体または抽出緩衝液中でプロテアーゼインヒビターと1%BSAの存在で調製した(図4)。図4はELISAによって測定するときの成長媒体に対する全アミロイドベータペプチド(Aβ)分泌の阻害を示す。
細胞内Aβの数量化(1−42)
AβPP751を過剰発現するCHO細胞を24時間6穴プレートで成長させて、3×PBSで洗浄し、4%(PBS中)パラホロムアルデヒドで30分間室温で固定した。細胞を上記のように洗浄し5分間1%BSA/PBS中0.3%TRITON−100を添加して透過させ、0.5%3×(BSA/PBS)で洗浄した。2時間ラビット血清1:150で非特異的結合をして上記のように洗浄した。1:2000の希釈で、AβPP血清またはα−BACE1(βセクレターゼ酵素自体に対し産生させた、カルビオケム、サンジエゴ、CA)の抗−βセクレターゼ開裂部位を添加し、次いで2時間培養し、上記のように洗浄し、次のように二次抗体にさらした。AβPP血清の抗−βセクレターゼ部位に対するα−マウス−Cy3および/またはα−BACE1に対するα−ラビット−FITC。図6において、AβPP抗体およびBACE抗体の抗−βセクレターゼ開裂部位の共焦点顕微鏡は細胞核周囲の領域に共存(明るいスポット)を示した。
AβPP751を過剰発現するCHO細胞は24時間6穴プレートで成長させた。洗浄後、AβPP血清の抗−βセクレターゼ部位を1:500に希釈して含む新しい媒体を添加した。細胞を30分間培養し次いで3×PBSで洗浄し室温で30分間4%(PBS中)パラホルムアルデヒドで固定させた。上記のように細胞を洗浄し、1%BSA/PBS中0.3%TRITON−100を添加して透過した細胞に分けて5分間培養した。コントロールとして、未処理細胞を0.5%3×(BSA/PBS)で洗浄した。ブロッキング段階は3%BSAで2時間行い上記のように洗浄した。二次抗体を1時間室温で暗所で培養し、その後、3×PBSで洗浄しプロロングアンチフェードキット(モレキュラープローブ、ウジェーヌ、OR)でマウントした。図7Aは固定し透過した後に内部移行した抗−β−セクレターゼ開裂部位AβPP抗体の免疫染色を示す。図7Bはコントロールである。
6匹のマウスを上記のように免疫化し3匹のマウスをコントロールとして用いた。免疫化5ヶ月後、マウスを犠牲にして脳切片を標準のThSプロトコルプラーク染色にかけた。プラク数を顕微鏡試験下に数え、未処理のマウスと比較して、抗原で免疫化した遺伝子組替えマウスのプラーク数の減少を観察した(図8)。
Claims (22)
- アミロイド前駆体タンパク質(AβPP)のβ−セクレターゼ開裂部位に対する免疫応答を誘発する抗原生成物の免疫有効量、および製薬学的に受容できるキャリヤ、希釈剤、賦形剤、アジュバント、または補助剤からなる、免疫組成物。
- 前記抗原生成物が、コア分子に造られ、分枝を提供するように少なくとも二官能性である樹状ポリマーからなり、AβPPのβ−セクレターゼ開裂部位を架橋するAβPPエピトープからなる抗原性ペプチドが共有結合によって結合する16個までの末端官能基を含む、請求項1記載の免疫組成物。
- 前記樹状ポリマーが、抗原性ペプチドを結合する8個の末端官能基を含む、請求項2記載の免疫組成物。
- AβPPのβ−セクレターゼ開裂部位を架橋する前記AβPPエピトープがSEQ
ID NO:1の残基1ないし8からなる、請求項2記載の免疫組成物。 - AβPPのβ−セクレターゼ開裂部位を架橋するAβPPエピトープがSEQ
ID NO:5からなる請求項2記載の免疫組成物。 - 前記抗原性ペプチドがAβPPの前記β−セクレターゼ開裂部位の2個の重なるAβPPエピトープからなる、請求項2記載の免疫組成物。
- 前記2個の重なるAβPPエピトープが同一である、請求項6記載の免疫組成物。
- 前記コア分子がリジンである、請求項2記載の免疫組成物。
- さらに前記樹状ポリマーに結合したアジュバント性質をもつ分子からなる、請求項2記載の免疫組成物。
- 前記抗原生成物がリポソームに封入されている、請求項2記載の免疫組成物。
- 前記抗原生成物がAβPPのβ−セクレターゼ開裂部位を架橋するAβPPエピトープをその表面に示すウイルス表示ビヒクルからなる、請求項1記載の免疫組成物。
- 前記ウイルス表示ビヒクルが糸状バクテリオファージである、請求項11記載の免疫組成物。
- AβPPのβ−セクレターゼ開裂部位を架橋する前記AβPPエピトープがSEQ
ID NO:1の残基1ないし8からなる、請求項11記載の免疫組成物。 - AβPPのβ−セクレターゼ開裂部位を架橋する前記AβPPエピトープがSEQ
ID NO:5からなる、請求項11記載の免疫組成物。 - 請求項1記載の免疫組成物をそれを必要とする対象に投与し、AβPPのβ−セクレターゼ開裂部位に対し免疫応答を誘発し、AβPPのβ−セクレターゼ開裂部位をブロックし、これによってアミロイドβの生成を阻害することからなるAβPPのβ−セクレターゼ開裂部位に対し免疫応答を誘発する方法。
- AβPPのβ−セクレターゼ開裂部位に対し抗体の抗原結合部位からなる分子。
- モノクローナル抗体である請求項16記載の分子。
- 一本鎖抗体である請求項16記載の分子。
- その表面に請求項18記載の分子を表示する糸状バクテリオファージ表示ビヒクル。
- 請求項19記載の糸状バクテリオファージ表示ビヒクルおよび製薬学的に受容できるキャリヤ、賦形剤、希釈剤、または補助剤からなる、製薬組成物。
- 請求項19記載の糸状バクテリオファージ表示ビヒクルをそれを必要とする対象の嗅覚系に投与することからなる、アミロイドβの形成を阻害する方法。
- β−セクレターゼの存在でAβPPと請求項16記載の分子を接触させてAβPPのβ−セクレターゼ開裂を阻害してなる、AβPPのβ−セクレターゼ開裂を阻害する方法。
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