JP2002502802A - アミロイド形成疾患の予防および処置 - Google Patents

アミロイド形成疾患の予防および処置

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アミロイド形成疾患の処置のための組成物および方法を提供する。このような方法は、患者におけるアミロイド沈着に対する有益な免疫応答を誘導する薬剤を投与する工程を伴う。本方法は、アルツハイマー病の予防的および治療的処置に特に有用である。このような方法において、適切な薬剤は、Ａβペプチドまたはそれに対する抗体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願に対する相互参照） 本出願は、１９９７年１２月２日出願の米国特許出願番号６０／０６７，７４
０、および１９９８年４月７日出願の米国特許出願番号６０／０８０，９７０（
これらは、全ての目的のために、その全体が参考として援用される）の優先権に
由来する。
【０００２】 （技術的分野） 本発明は、免疫学および医学の技術的分野に存する。
【０００３】 （背景） アルツハイマー病（ＡＤ）は、老年痴呆を生じる進行性の疾患である。一般的
には、Ｓｅｌｋｏｅ、ＴＩＮＳ １６、４０３−４０９（１９９３）；Ｈａｒｄ
ｙら、ＷＯ ９２／１３０６９；Ｓｏｌｋｏｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．
Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５３、４３８−４４７（１９９４）；Ｄｕｆｆら、Ｎａ
ｔｕｒｅ ３７３、４７６−４７７（１９９５）；Ｇａｍｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ
３７３，５２３（１９９５）を参照のこと。概して、この疾患は２つのカテゴ
リーに分類される；後期発症（老年期（６５歳以上）に発生する）および初期発
症（老年期のかなり前（すなわち、３５歳と６０歳との間）に発生する）。疾患
の両方の型において、その病理学は同じであるが、異常性はより若い年齢で始ま
る症例において、より重篤およびより広範囲になる傾向がある。この疾患は、脳
内における病変の２つの型、老人斑および神経細線維もつれ、により特徴付けら
れる。老人斑とは、脳組織切片の顕微鏡解析により可視され得る中心での細胞外
アミロイド沈積物を横切る１５０μｍまでの組織の破壊された神経網の領域であ
る。神経細線維もつれとは、対において互いにねじられた２つのフィラメントか
ら構成されるタウタンパク質の細胞内沈積物である。
【０００４】 斑の主成分は、Ａβまたはβ−アミロイドペプチドと呼ばれるペプチドである
。Ａβペプチドはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれる前駆体タン
パク質のアミノ酸３９〜４３の内部フラグメントである。ＡＰＰタンパク質中の
いくつかの変異は、アルツハイマー病の存在と相関している。例えば、Ｇｏａｔ
ｅら、Ｎａｔｕｒｅ ３４９、７０４（１９９１）（バリン717をイソロイシン に）；Ｃｈａｒｔｉｅｒ Ｈａｒｌａｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３５３，８４４（１
９９１）（バリン717をグリシンに）；Ｍｕｒｒｅｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２ ５４，９７（１９９１）（バリン717をフェニルアラニンに）；Ｍｕｌｌａｎら 、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１，３４５（１９９２）（リジン595−メチオニ ン596をアスパラギン595−ロイシン596に変換する二重変異）を参照のこと。そ のような変異は、ＡＰＰのＡβへのプロセシングを増加または変化させることに
より、特にＡβの長形態（すなわち、Ａβ１−４２およびＡβ１−４３）の増量
に対するＡＰＰのプロセシングにより、アルツハイマー病を生じるを考えられる
。他の遺伝子（例えば、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）遺伝子、ＰＳ１
およびＰＳ２）における変異は、増加した量のＡβの長形態を産生するＡＰＰの
プロセシングに間接的に影響を及ぼすと考えられる。（Ｈａｒｄｙ、ＴＩＮＳ
２０、１５４（１９９７）を参照のこと）。これらの観察から、Ａβ、そして特
にその長形態は、アルツハイマー病における原因要素であることが示される。
【０００５】 ＭｃＭｉｃｈａｅｌ、ＥＰ５２６，５１１は、予め確立されたＡＤを有する患
者に対する、ホメオパシー用量（１０-2ｍｇ／１日以下）のＡβの投与を提案す
る。約５リットルの血漿を有する代表的なヒトにおいては、この用量の上限でさ
え、２ｐｇ／ｍｌ以下の濃度を産生すると予期される。ヒト血漿におけるＡβの
標準的な濃度は、代表的には５０〜２００ｐｇ／ｍｌの範囲内である（Ｓｅｕｂ
ｅｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ ３５９，３２５−３２７（１９９２））。ＥＰ ５２
６，５１１の提案される用量は、内因性循環Ａβのレベルをほとんど変化しない
ため、そしてＥＰ ５２６，５１１はアジュバントの使用を推奨しないため、治
療的利点を生じることは信じがたく思われる。
【０００６】 対照的に、本発明はとりわけアルツハイマー病および他のアミロイド性疾患の
、患者における有益な免疫応答を産生する条件下で、その患者にＡβまたは他の
免疫原を投与することによる処置に関する。従って本発明は、アルツハイマー病
の神経病理学を予防または寛解するための治療的レジメンに対する長期にわたる
要求を満たす。
【０００７】 （特許請求の範囲の発明の要旨） １つの局面において、本発明は患者におけるアミロイド沈積により特徴付けら
れる疾患を、予防または処置する方法を提供する。そのような方法は、患者にお
けるアミロイド沈積物のペプチド成分に対する免疫応答を誘導する工程を包含す
る。そのような誘導は、免疫原の投与により能動的であり得るか、または抗体ま
たは抗体の活性フラグメントもしくは誘導体の投与により受動的であり得る。何
人かの患者において、アミロイド沈積物は凝集化されたＡβペプチドであり、そ
して疾患はアルツハイマー病である。いくつかの方法において、患者は無症候性
である。いくつかの方法において、患者は５０歳以下の年齢である。いくつかの
方法において、患者はアルツハイマー病に感受性を示す、遺伝される危険因子を
有する。そのような危険因子は、プレセニリン遺伝子ＰＳ１またはＰＳ２におけ
る変異型の対立遺伝子および変異型形態のＡＰＰを含む。他の方法において、患
者はアルツハイマー病に対する公知の危険因子を全く有さない。
【０００８】 アルツハイマー病に罹患した患者の処置について、１つの処置レジメンは、Ａ
βペプチド１用量を患者に投与して免疫応答を誘導する工程を包含する。いくつ
かの方法において、ＡβペプチドはＡβペプチドに対する免疫応答を増強するア
ジュバントとともに投与される。いくつかの方法において、アジュバントはミョ
ウバンである。いくつかの方法において、アジュバントはＭＰＬである。患者に
投与されるＡβペプチドの用量は、アジュバントとともに投与される場合、代表
的には少なくとも１μｇまたは１０μｇ、そしてアジュバントを伴わずに投与さ
れる場合、少なくとも５０μｇである。いくつかの方法において、その用量は少
なくとも１００μｇである。
【０００９】 いくつかの方法において、ＡβペプチドはＡβ１−４２である。いくつかの方
法において、Ａβペプチドは凝集化形態において投与される。他の方法において
、Ａβペプチドは解離化形態において投与される。いくつかの方法において、治
療剤はＡβまたはその活性なフラグメントもしくは誘導体をコードする有効用量
の核酸である。Ａβまたはそのフラグメントをコードする核酸は、患者において
発現され、免疫応答を誘導するＡβまたはその活性なフラグメントを産生する。
そのような方法のいくつかにおいて、核酸は皮膚を通して、必要に応じてパッチ
を介して投与される。いくつかの方法において、治療剤は、Ａβに対する抗体に
反応性の化合物を同定するために、化合物のライブラリーをスクリーニングする
工程、および化合物を患者に投与して免疫応答を誘導する工程によって同定され
る。
【００１０】 いくつかの方法において、免疫応答は、解離化Ａβペプチドに対して指向する
のでなく、凝集化Ａβペプチドを指示する。例えば、免疫応答は解離化Ａβペプ
チドに結合せず、凝集化Ａβペプチドに結合する抗体を含み得る。いくつかの方
法において、免疫応答はＣＤ８またはＣＤ４細胞上でＭＣＨＩまたはＭＣＨＩＩ
と複合体形成したＡβに結合するＴ細胞を含む。他の方法において、免疫応答は
Ａβに対する抗体を患者に投与することによって誘導される。いくつかの方法に
おいて、免疫応答は、患者からＴ細胞を取り出す工程、Ｔ細胞が感作される条件
下でＴ細胞とＡβペプチドを接触させる工程、および患者中にＴ細胞を戻す工程
により誘導される。
【００１１】 治療剤は、代表的には経口的に、鼻腔内的に、皮内的に、皮下的に、筋肉内的
に、局所的に、または静脈内的に投与される。いくつかの方法において、患者は
投与後に、免疫応答を評価するためにモニターされる。モニタリングが長期にわ
たる免疫応答の減少を示す場合、患者は１以上のさらなる用量の薬剤を与えられ
得る。
【００１２】 別の局面において、本発明はＡβおよび、経口および他の投与経路に適切な賦
形剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、患者においてＡβに対する
免疫原応答を誘導するのに効果的な薬剤、および薬学的に受容可能なアジュバン
トを含む薬学的組成物を提供する。いくつかのそのような組成物において、薬剤
はＡβまたはその活性フラグメントである。いくつかの組成物において、アジュ
バントはミョウバンである。いくつかの組成物において、アジュバントは水中油
エマルジョンを含む。いくつかの組成物において、Ａβまたは活性フラグメント
はポリラクチドポリグリコリドコポリマー（ＰＬＰＧ）または他の粒子の成分で
ある。本発明はさらに、患者の血流へのＡβの送達を促進する、および／または
Ａβに対する免疫応答を促進する結合体分子に連結されたＡβまたは活性フラグ
メントを含む組成物を提供する。例えば、結合体はＡβに対する免疫応答を促進
するために役立ち得る。いくつかの組成物において、結合体はコレラ毒素である
。いくつかの組成物において、結合体は免疫グロブリンである。いくつかの組成
物において、結合体は弱毒化されたジフテリア毒素ＣＲＭ１９７（Ｇｕｐｔａ、
Ｖａｃｃｉｎｅ １５、１３４１−３（１９９７））である。
【００１３】 本発明はまた、組成物が完全フロイントアジュバントを含まないという条件下
で、患者においてＡβに対する免疫応答を誘導する効果のある薬剤を含む薬学的
組成物を提供する。本発明はまた、Ａβに対する免疫応答を誘導するのに有効な
、Ａβまたはその活性フラグメントをコードするウイルスベクターを含む組成物
を提供する。適切なウイルスベクターは、ヘルペス、アデノウイルス、アデノ随
伴ウイルス、レトロウイルス、シンドビス、セムリキ森林ウイルス、痘疹または
トリ痘疹を含む。
【００１４】 本発明はさらに、アルツハイマー病を予防または処置する方法を提供する。そ
のような方法において、有効用量のＡβペプチドが患者に投与される。本発明は
さらに、アルツハイマー病の予防または処置のための医薬の製造におけるＡβま
たはそれに対する抗体の使用を提供する。
【００１５】 別の局面において、本発明は、患者におけるアルツハイマー処置方法の効力を
評価する方法を提供する。これらの方法において、Ａβペプチドに対して特異的
な抗体の基線量は、薬剤処置前の患者由来の組織サンプルにおいて決定される。
その薬剤処置後の患者由来の組織サンプルにおけるＡβペプチドに特異的な抗体
の量は、Ａβペプチド特異的抗体の基線量と比較される。Ａβペプチド特異的抗
体の基線量よりも有意に多い、処置後に測定されたＡβペプチド特異的抗体の量
は、陽性の処置結果を示す。
【００１６】 患者におけるアルツハイマーの処置方法の効力を評価する他の方法において、
薬剤処置前の患者由来の組織サンプルにおける、Ａβペプチドに特異的な抗体の
基線量が決定される。その薬剤処置後の被験体由来の組織サンプルにおけるＡβ
ペプチドに特異的な抗体の量は、Ａβペプチド特異的抗体の基線量と比較される
。Ａβペプチド特異的抗体の基線量に比較される、処置後に測定されるＡβペプ
チド特異的抗体の量の間の有意な差異の減少または欠如は、陰性の処置結果を示
す。
【００１７】 患者におけるアルツハイマー病処置方法の効力を評価する他の方法において、
Ａβペプチドに特異的な抗体の対照量を、対照集団由来の組織サンプルにおいて
決定する。薬剤投与後の患者由来の組織サンプルにおけるＡβペプチドに特異的
な抗体の量を、Ａβペプチド特異的抗体の対照量と比較する。Ａβペプチド特異
的抗体の対照量よりも有意に多い、処置後に測定されるＡβペプチド特異的抗体
の量は、陽性の処置結果を示す。
【００１８】 患者におけるアルツハイマー処置方法の効力を評価する他の方法において、対
照集団由来の組織サンプルにおけるＡβペプチドに特異的な抗体の対照量が決定
される。薬剤投与後の患者由来の組織サンプルにおけるＡβペプチドに特異的な
抗体の量は、Ａβペプチド特異的抗体のその対照量と比較される。Ａβペプチド
特異的抗体の対照量と比較される、その処置の開始後に測定されるＡβ特異的抗
体の量の間の有意な差異の欠如は、陰性の処置結果を示す。
【００１９】 患者におけるアルツハイマー病またはそれに対する感受性をモニタリングする
他の方法は、患者由来のサンプルにおけるＡβペプチドに対する免疫応答を検出
する工程を含む。そのようないくつかの方法において、患者はアルツハイマー病
を処置または予防するのに有効な薬剤を投与されており、そしてその応答レベル
が患者の将来の処置レジメンを決定する。
【００２０】 患者におけるアルツハイマー処置方法の効力を評価する他の方法において、薬
剤で処置された患者由来の組織サンプルにおけるＡβペプチドに特異的な抗体の
量の値が決定される。その値は、その薬剤での処置に起因する、アルツハイマー
病の症状の回復、または脱却を経験した患者集団から決定される対照値と比較さ
れる。少なくとも対照値に等しい患者の値は、処置に対する陽性の応答を示す。
【００２１】 本発明はさらに、上記方法を実施するための診断用キットを提供する。そのよ
うなキットは、代表的にＡβに対する抗体に特異的に結合する試薬、またはＡβ
と反応性のＴ細胞の増殖を刺激する試薬を含む。
【００２２】 （定義） 用語「実質的な同一性」は、２つのペプチド配列が、最適に整列された場合に
（例えば、初期設定ギャップウェイトを使用するＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴプ
ログラムにより）、少なくとも６５％の配列同一性を、好ましくは少なくとも８
０または９０％の配列同一性を、さらに好ましくは少なくとも９５％以上の配列
同一性（例えば、９９％以上の配列同一性）を共有することを意味する。好まし
くは、同一でない残基位置は、保存的アミノ酸置換により異なる。
【００２３】 配列比較について、代表的には１つの配列は参照配列として働き、それに対し
て試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列およ
び参照配列はコンピューター内に入力され、必要であれば、配列座標が指示され
、そして配列アルゴリズムプログラムのパラメーターが指示される。次いで、配
列比較アルゴリズムは、指示されたプログラムパラメーターに基づいて、参照配
列と比較される試験配列についてのパーセント配列同一性を計算する。
【００２４】 比較についての配列の最適な整列は、例えば、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍ
ａｎ、Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所的相同性ア
ルゴリズムにより、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性整列アルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓ
ｏｎおよびＬｉｐｍａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８５：２４４４（１９８８）の類似性検索方法により、コンピュータ処理された
これらのアルゴリズムの実行（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆ
ｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕ
ｐ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩのＧＡＰ、ＢＥＳ
ＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）により、または視覚的検査（一般
的に、前出のＡｕｓｕｂｅｌらを参照のこと）により実行され得る。パーセント
配列同一性および配列類似性を決定するために適切であるアルゴリズムの１つの
例は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムである（これは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）に記載される）。ＢＬＡＳ
Ｔ解析を実施するためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆ
ｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｈｔｔｐ：／／
ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）を通して公に入手し得る。代表
的には、初期設定のプログラムパラメーターが配列比較を実施するために使用さ
れ得るが、カスタマイズされたパラメーターもまた使用され得る。アミノ酸配列
について、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、初期設定として文字長（ｗｏｒｄｌｅｎ
ｇｔｈ）（Ｗ）が３、期待値（Ｅ）が１０、およびＢＬＯＳＵＭ６２スコアリン
グマトリックスを使用する（ＨｅｎｉｋｏｆｆおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ、Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９、１０９１５（１９８９）を参
照のこと）。
【００２５】 アミノ酸置換を保存的または非保存的として分類する目的のために、アミノ酸
は以下のように分類される；Ｉ群（疎水性側鎖）：ノルロイシン、メチオニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン；ＩＩ群（中性親水性側鎖）：シス
テイン、セリン、トレオニン；ＩＩＩ群（酸性側鎖）：アスパラギン酸、グルタ
ミン酸；ＩＶ群（塩基性側鎖）：アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシ
ン、アルギニン；Ｖ群（鎖の配向に影響する残基）：グリシン、プロリン；およ
びＶＩ群（芳香性側鎖）：トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン。保存
的置換は同じクラス内のアミノ酸間の置換を含む。非保存的置換は、これらのう
ちの１つのクラスのメンバーと別のクラスのメンバーとの交換からなる。
【００２６】 本発明の治療剤は、代表的に、実質的に純粋である。このことは、薬剤が代表
的に、少なくとも約５０％ ｗ／ｗ（重量／重量）純度であること、および妨害
タンパク質および夾雑物を実質的に含まない状態を意味する。時として、薬剤は
少なくとも約８０％ ｗ／ｗおよび、より好ましくは少なくとも９０％ ｗ／ｗ
純度または約９５％ ｗ／ｗ純度である。しかし、従来のタンパク質精製技術を
使用して、少なくとも９９％ ｗ／ｗの均質ペプチドが得られ得る。
【００２７】 ２つの実体間の特異的結合は、少なくとも１０6、１０7、１０8、１０9Ｍ-1、
または１０10Ｍ-1の親和力を意味する。１０8Ｍ-1より大きな親和性が好ましい 。
【００２８】 用語「抗体」とは、インタクトな抗体およびその結合フラグメントを含むため
に使用される。代表的には、フラグメントは、抗原に対する特異的な結合につい
て、フラグメントが由来するインタクトな抗体と競合する。必要に応じて、抗体
またはその結合フラグメントは、他のタンパク質と化学的に連結され得るか、ま
たは他のタンパク質との融合タンパク質として発現され得る。
【００２９】 ＡＰＰ695、ＡＰＰ751、およびＡＰＰ770とはそれぞれ、ヒトＡＰＰ遺伝子に よりコードされる６９５、７５１および７７０アミノ酸残基長のポリペプチドを
いう。Ｋａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３２５、７７３（１９８７）；Ｐｏｎｔｅら
、Ｎａｔｕｒｅ ３３１、５２５（１９８８）；およびＫｉｔａｇｕｃｈｉら、
Ｎａｔｕｒｅ ３３１、５３０（１９８８）を参照のこと。ヒトアミロイド前駆
体タンパク質（ＡＰＰ）中のアミノ酸は、ＡＰＰ７７０イソ型の配列に従う数が
割り当てられる。Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４１、Ａβ４２、およびＡβ４３の
ような用語はアミノ酸残基１−３９、１−４０、１−４１、１−４２、および１
−４３を含むＡβペプチドをいう。
【００３０】 用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、Ｂ細胞および／またはＴ細胞が
応答する抗原上の部位をいう。Ｂ−細胞のエピトープは、タンパク質の三次元的
な折り畳みによって並列される隣接するアミノ酸または隣接しないアミノ酸の両
方から形成され得る。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープは、代表的に
、変性溶媒への曝露において保持されるが、三次元的な折り畳みによって形成さ
れるエピトープは、代表的に、変性溶媒を用いる処理において失われる。エピト
ープは、代表的に、固有の空間的構造の中に少なくとも３、そしてより通常には
少なくとも５または８〜１０のアミノ酸を含む。エピトープの空間的構造を決定
する方法には、例えば、Ｘ線結晶学および二次元核磁気共鳴が挙げられる。例え
ば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第６６巻、Ｇｌｅｎｎ Ｅ
． Ｍｏｒｒｉｓ編（１９９６）を参照のこと。同一のエピトープを認識する抗
体は、標的抗原に対するある抗体の結合を阻止する別の抗体の能力を示す単純な
イムノアッセイにおいて同定され得る。Ｔ−細胞は、ＣＤ８細胞に対する約９の
アミノ酸の連続するエピトープまたはＣＤ４細胞に対する約１３〜１５アミノ酸
の連続するエピトープを認識する。このエピトープを認識するＴ細胞は、エピト
ープに応答する初回刺激されたＴ細胞による3Ｈ-チミジン取り込みによって（Ｂ
ｕｒｋｅら、Ｊ． Ｉｎｆ． Ｄｉｓ． １７０、１１１０〜１９（１９９４）
）、抗原依存性殺傷によって（細胞傷害性 Ｔリンパ球アッセイ、Ｔｉｇｇｅｓ
ら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５６、３９０１〜３９１０）またはサイトカイ
ン分泌によって決定されるような、抗原依存性増殖を測定するインビトロアッセ
イによって同定され得る。
【００３１】 用語「免疫学的」または「免疫」応答とは、（抗体媒介性の）有益な体液性応
答および／またはレシピエント患者のアミロイドペプチドに対する（抗原特異的
Ｔ細胞またはこれらの分泌産物によって媒介される）細胞の応答の発生である。
このような応答は、免疫原の投与によって誘導される能動的な応答であり得るか
、または抗体もしくは初回刺激されたＴ−細胞の投与によって誘導される受動的
な応答であり得る。細胞性免疫応答は、抗原特異的ＣＤ４+ Ｔヘルパー細胞お よび／またはＣＤ８+ 細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するクラスＩＭＨＣ分子また はクラスＩＩ ＭＨＣ分子に関連するポリペプチドエピトープの存在によって誘
発される。この応答はまた、単球、マクロファージ、ＮＫ細胞、好塩基球、樹状
細胞、星状細胞、小膠細胞、好酸球または他の本質的な免疫性の成分の活性化に
関与し得る。細胞媒介性の免疫学的応答の存在は、増殖アッセイ（ＣＤ４+ Ｔ 細胞）またはＣＴＬ（細胞傷害性Ｔリンパ球）アッセイ（Ｂｕｒｋｅ（前出）；
Ｔｉｇｇｅｓ（前出）を参照のこと）によって決定され得る。免疫原の保護的ま
たは治療的効果に応答する、体液性および細胞性応答に関連する寄与は、免疫化
された同系の動物からＩｇＧおよびＴ−細胞を別々に単離し、そして２番目の被
験体における保護的または治療的効果を測定することによって区別され得る。
【００３２】 「免疫原性物質」または「免疫原」は、必要に応じてアジュバントを組み合わ
せて、患者への投与におけるそれ自体に対する免疫学的応答の誘導が可能である
。
【００３３】 用語「裸のヌクレオチド」とは、コロイド状物質と複合体化しないポリヌクレ
オチドをいう。裸のポリペプチドは、時にプラスミドベクターにおいてクローン
化される。
【００３４】 用語「アジュバント」とは、抗原を組み合わせて投与される場合は、抗原に対
する免疫応答を増大し、しかし単独で投与される場合は、抗原に対する免疫応答
を産生しない化合物をいう。アジュバントは、リンパ球補充、Ｂ細胞および／ま
たはＴ細胞の刺激、ならびにマクロファージの刺激を含む種々の機構による免疫
応答を増大し得る。
【００３５】 用語「患者」には、予防的処置または治療的処置のいずれかを受けるヒトおよ
び他の哺乳動物被験体が挙げられる。
【００３６】 脱凝集したＡβまたは単量体Ａβとは、Ａβの可溶性の単量体のペプチド単位
を意味する。単量体Ａβを調製する１つの方法は、超音波処理を用いて、純粋な
ＤＭＳＯ中に凍結乾燥されたペプチドを溶解することである。この生じる溶液は
、いくらかの不溶解性粒子を除去するために遠心分離される。凝集したＡβは、
単量体単位が非共有結合によって結合される、オリゴマーの混合物である。
【００３７】 １以上の繰り返しエレメントを「含む」組成物または方法は、特異的に繰り返
されない他のエレメントを含み得る。例えば、Ａβペプチドを含む組成物は、単
離されたＡβペプチドおよびより大きなポリペプチド配列の成分としてのＡβペ
プチドの両方を包含する。
【００３８】 （詳細な説明） （Ｉ．概略） 本発明は、アミロイド沈着の蓄積によって特徴付けられる疾患の予防的処置お
よび治療的処置に対する薬学的組成物および方法を提供する。アミロイド沈着は
、不溶性塊に凝集されるペプチドを含む。このペプチドの性質は、異なる疾患に
おいて変化するが、しかし多くの場合において、この凝集体はβ−ひだ状シート
構造を有し、そしてコンゴーレッド色素を用いて染色する。アミロイド沈着によ
って特徴付けられる疾患は、早期および後期発症のアルツハイマー病（ＡＤ）の
両方を含む。両方の疾患において、このアミロイド沈着は、Ａβと呼ばれるペプ
チドを含み、これは発症される個体の脳において蓄積される。いくつかの他の疾
患の例は、アミロイド沈着が、ＳＡＡアミロイドーシス、遺伝性アイスランド症
候群、多発性骨髄腫、および海綿状脳障害（狂牛病、クロイツフェルト−ヤーコ
プ病、ヒツジスクラピー、およびミンク海綿状脳障害を含む）によって特徴付け
られる（Ｗｅｉｓｓｍａｎｎら、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ
． ７、６９５〜７００（１９９７）；Ｓｍｉｔｓら、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ
Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ １９、１０１〜１０５（１９９７）；Ｎａｔｈａｎｓｏｎ
ら、Ａｍ． Ｊ． Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ． １４５、９５９〜９６９（１９９７
）を参照のこと）。これらの疾患において凝集体を形成するペプチドは、最初の
３つに対してはそれぞれ、血清アミロイドＡ、シスタンチン（ｃｙｓｔａｎｔｉ
ｎ） Ｃ、ＩｇＧ κ軽鎖であり、そして他のものに対してはプリオンタンパク
質である。
【００３９】 （ＩＩ．治療剤） （１．アルツハイマー病） 本発明における使用のための治療剤は、Ａβペプチドに対する免疫応答を誘導
する。これらの薬剤は、Ａβペプチド自体ならびにその改変体、Ａβペプチドに
対する抗体を誘導するかおよび／またはＡβペプチドに対する抗体と交差反応す
るＡβペプチドのアナログおよびＡβペプチドの模倣物、ならびにＡβペプチド
と反応性のある抗体もしくはＴ−細胞を含む。免疫反応の誘導は、免疫原が患者
におけるＡβと反応性のある抗体またはＴ−細胞を誘導するために投与される場
合に、活性であり得、または抗体がそれ自体が患者におけるＡβに結合するよう
に投与される場合に、受動的であり得る。
【００４０】 βアミロイドペプチド、またはＡ４ペプチドとしても知られているＡβ（ＵＳ
４，６６６，８２９；ＧｌｅｎｎｅｒおよびＷｏｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２０、１１３１（１９８４）を参照のこと
）は、３９〜４３アミノ酸のペプチドであり、これはアルツハイマー病の特徴的
なプラークの主要な成分である。Ａβは、２つの酵素（βセクレターゼおよびγ
セクレターゼと呼ばれている（Ｈａｒｄｙ、ＴＩＮＳ ２０、１５４（１９９７
）を参照のこと））による、より大きなタンパク質であるＡＰＰのプロセシング
によって生成される。アルツハイマー病と関連するＡＰＰにおける公知の変異体
は、βセクレターゼおよびγセクレターゼの部位に近接して、またはＡβ内部に
生じる。例えば、７１７位は、ＡβへのＡＰＰのプロセシングにおけるＡＰＰの
γセクレターゼ切断の部位に近接し、そして６７０／６７１位は、βセクレター
ゼ切断の部位に近接する。この変異は、それによってＡβが、生成されるＡβの
４２／４３アミノ酸形態の量を増大するために形成される、切断反応との相互作
用によって、ＡＤ疾患を引き起こす。
【００４１】 Ａβは、古典的および代替的な補体カスケードの両方で結合し、そして活性化
し得る、異常な特性を有する。特に、これは、Ｃｌｑおよび最終的にはＣ３ｂｉ
に結合する。この結合は、Ｂ細胞の活性化を導くマクロファージへの結合を促進
する。さらに、Ｃ３ｂｉはさらに崩壊し、次いでこれらの細胞の活性化を１０，
０００増加することを導くＴ−細胞依存様式において、Ｂ−細胞上でＣＲ２に結
合する。この機構は、他の抗原の免疫応答以上の免疫応答を生成するためにＡβ
を生じる。
【００４２】 本願方法において使用される治療剤は、Ａβペプチドの任意に天然に生じる形
態であり得、そして特に、ヒトの形態であり得る（すなわち、Ａβ３９、Ａβ４
０、Ａβ４１、Ａβ４２、またはＡβ４３）。これらのペプチドの配列およびＡ
ＰＰ前駆体へのそれらの関連性は、Ｈａｒｄｙら、ＴＩＮＳ ２０、１５５〜１
５８（１９９７）の図１に図示されている。例えば、Ａβ４２は以下の配列を有
する： Ｈ2Ｎ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ− Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−
Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−
Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００４３】 Ａβ４１、Ａβ４０およびＡβ３９は、Ｃ末端からそれぞれＡｌａ、Ａｌａ−
Ｉｌｅ、およびＡｌａ−Ｉｌｅ−Ｖａｌの脱落によって、Ａβ４２と異なる。Ａ
β４３は、Ｃ末端でのスレオニン残基の存在によってＡβ４２と異なる。この治
療剤はまた、ヒトへの投与における同様の保護的または治療的免疫応答を誘導す
るエピトープを含む、天然のＡβペプチドの活性フラグメントまたはアナログで
あり得る。代表的に、免疫原性フラグメントは、天然のペプチド由来の、少なく
とも３、５、６、１０または２０の連続するアミノ酸の配列を有する。免疫原性
フラグメントは、Ａβ１〜５、１〜６、１〜１２、１３〜２８、１７〜２８、２
５〜２５、３５〜４０および３５〜４２を含む。ＡβのＮ末端から半分由来のフ
ラグメントは、いくつかの方法において好ましい。アナログは、対立遺伝子、種
、および誘導される改変体を含む。代表的に、アナログは、１または２、３の位
置において、天然に存在するペプチドと異なる（しばしば保存的置換による）。
代表的に、アナログは、天然のペプチドと少なくとも８０％または９０％の配列
同一性を示す。いくつかのアナログはまた、非天然のアミノ酸またはＮ末端もし
くはＣ末端アミノ酸の改変を含む。非天然のアミノ酸の例は、α，α−二置換ア
ミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸、４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキ
シグルタミン酸、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、ε−Ｎ−アセチルリジン
、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチ
ルヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、ω−Ｎ−メチルアルギニンである。フラ
グメントおよびアナログは、以下に記載されるように、トランスジェニック動物
モデルにおける予防的能力または治療的能力についてスクリーニングされ得る。
【００４４】 Ａβ、そのフラグメント、アナログおよび他のアミロイド形成ペプチドは、固
相ペプチド合成もしくは組換え発現によって合成され得、または天然の供給源か
ら得られ得る。自動ペプチドシンセサイザーは、多数の業者（例えば、Ａｐｐｌ
ｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉ
ａ）から市販されている。組換え発現は、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、酵母
、昆虫細胞または哺乳動物細胞中であり得る。組換え発現の手順は、Ｓａｍｂｒ
ｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ（Ｃ．Ｓ．Ｈ．Ｐ． Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ 第２版、１９８９）によ
って記載される。Ａβペプチドのいくつかの形態もまた、市販されている（例え
ば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．、Ｓｕｎ
ｎｙｖａｌｅ、ＣＡおよびＣａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｎａｐａ、ＣＡ）。
【００４５】 治療剤はまた、他のアミノ酸とともに、例えば、Ａβペプチド、活性フラグメ
ントまたはアナログを含む、より長いポリペプチドを含む。例えば、Ａβペプチ
ドは、インタクトなＡＰＰタンパク質またはそのセグメント（例えば、ＡβのＮ
末端で始まり、そしてＡＰＰの端まで連続するＣ−１００フラグメント）として
存在し得る。このようなポリペプチドは、以下に記載されるような動物モデルに
おける予防的効力または治療的効力についてスクリーニングされ得る。このＡβ
ペプチド、アナログ、活性フラグメントまたは他のポリペプチドは、会合した形
態において（すなわち、アミロイドペプチドとして）、または解離した形態にお
いて投与され得る。治療剤はまた、単量体免疫原性物質の多量体を含む。
【００４６】 さらなる変化において、免疫原性ペプチド（例えば、Ａβ）は、ウイルス性ワ
クチンまたは細菌性ワクチンとして提供され得る。免疫原性ペプチドをコードす
る核酸は、ウイルスもしくは細菌のゲノムまたはエピソーム中に組み込まれる。
必要に応じて、免疫原性ペプチドが分泌タンパク質として、またはウイルスの外
表面タンパク質を有する融合タンパク質もしくは細菌の膜貫通タンパク質として
発現され、従ってこのペプチドが示されるような、このような方法において、こ
の核酸が組み込まれる。このような方法において使用されるウイルスまたは細菌
は、非病原性であるかまたは弱毒化されるべきである。適切なウイルスには、ア
デノウイルス、ＨＳＶ、ワクシニアおよび鶏痘が挙げられる。ＨＢＶのＨＢｓＡ
ｇに対する免疫原性ペプチドの融合は、とくに適切である。治療剤にはまた、Ａ
βとの有意なアミノ酸配列類似性を有する必要がないにも関わらず、Ａβの模倣
物として役立ち、そして同様の免疫応答を誘導するペプチドおよび他の化合物が
挙げられる。例えば、β−ひだ状シートを形成する任意のペプチドおよびタンパ
ク質は、適切にスクリーニングされ得る。Ａβまたは他のアミロイド形成ペプチ
ドへのモノクローナル抗体に対する抗イディオタイプ抗体もまた、使用され得る
。このような抗−Ｉｄ抗体は、抗原を模倣し、そして抗原への免疫応答を生成す
る（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｒｏｉｔ編、Ｂｌａｃｋｗｅ
ｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ
、第６版）、１８１頁を参照のこと）。
【００４７】 ペプチドまたは他の化合物の無作為なライブラリーはまた、適切にスクリーニ
ングされ得る。コンビナトリアルライブラリーは、段階的な様式で合成され得る
多くの型の化合物について産生され得る。このような化合物には、ポリペプチド
、β−ターン模倣物、ポリサッカライド、リン脂質、ホルモン、プロスタグラン
ジン、ステロイド、芳香族化合物、複素環式化合物、ベンゾジアゼピン、Ｎ−置
換グリシンオリゴマーおよびオリゴカルバメートが挙げられる。これらの化合物
の大きなコンビナトリアルライブラリーは、Ａｆｆｙｍａｘ、ＷＯ ９５／１２
６０８、Ａｆｆｙｍａｘ、ＷＯ ９３／０６１２１、Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ、ＷＯ ９４／０８０５１、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＷＯ
９５／３５５０３およびＳｃｒｉｐｐｓ、ＷＯ ９５／３０６４２（これらの各
々は、あらゆる目的のために、参考として援用される）に記載されるコードされ
た合成ライブラリー（ＥＳＬ）法によって構築され得る。ペプチドライブラリー
はまた、ファージディスプレイ法によって生成され得る。例えば、Ｄｅｖｌｉｎ
、ＷＯ ９１／１８９８０を参照のこと。
【００４８】 コンビナトリアルライブラリーおよび他の化合物は、最初に、Ａβもしくは他
のアミロイド形成ペプチドに特異的であることが公知な抗体またはリンパ球（Ｂ
またはＴ）に結合するそれらの能力を決定することによって、適切にスクリーニ
ングされる。例えば、最初のスクリーニングは、Ａβあるいは他のアミロイド形
成ペプチドへの任意のポリクローナル血清またはモノクローナル抗体を用いて実
施され得る。次いで、このようなスクリーニングによって同定された化合物は、
Ａβあるいは他のアミロイド形成ペプチドへの抗体または反応性のリンパ球を誘
導する能力について、さらに分析される。例えば、血清の複数希釈液は、Ａβペ
プチドであらかじめコートされたマイクロタイタープレート上で試験され得、そ
して標準ＥＬＩＳＡは、Ａβへの反応性抗体について試験するために実施され得
る。次いで、化合物は、実施例に記載されるような、アミロイド形成疾患に前も
って感染されたトランスジェニック動物における予防的効果または治療効果につ
いて試験され得る。このような動物には、例えば、前出のＧａｍｅｓらによって
記載されるＡＰＰの７１７変異を有するマウス、およびＡＰＰのＳｗｅｄｉｓｈ
変異を有するマウス（例えば、ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら、米国特許第５，６１２
，４８６号およびＨｓｉａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４、９９（１９９６）；
Ｓｔａｕｆｅｎｂｉｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
９４、１３２８７〜１３２９２（１９９７）；Ｓｔｕｒｃｈｌｅｒ−Ｐｉｅｒｒ
ａｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４、１３２８７〜
１３２９２（１９９７）；Ｂｏｒｃｈｅｌｔら、Ｎｅｕｒｏｎ １９、９３９〜
９４５（１９９７）によって記載される）が挙げられる。同様のスクリーニング
のアプローチは、他の潜在的な薬剤（例えば、上記のＡβのフラグメント、Ａβ
のアナログおよびＡβを含む、より長いペプチド）において使用され得る。
【００４９】 本発明の治療剤はまた、Ａβと特異的に結合する抗体を含む。このような抗体
は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。いくつかのこのような抗
体は、解離形態に結合することなくＡβの凝集形態に特異的に結合する。いくつ
かは、凝集形態に結合することなくこの解離形態に特異的に結合する。いくつか
は、凝集形態および解離形態の両方に結合する。非ヒトモノクローナル抗体（例
えば、マウスまたはラット）の産生は、例えば、Ａβで動物を免疫化することに
よって達成され得る。ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（ＣＳＨＰ ＮＹ、１９８８）を参照の
こと（あらゆる目的のために参考として援用される）。このような免疫原は、ペ
プチド合成によって、または組換え発現によって天然の供給源から得られ得る。
【００５０】 マウス抗体のヒト化形態は、組換えＤＮＡ技術による、ヒトの定常領域への非
ヒト抗体のＣＤＲ領域の連結によって生成され得る。Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６，１００２９〜１００３３（１９８
９）およびＷＯ ９０／０７８６１を参照のこと（あらゆる目的のために参考と
して援用される）。
【００５１】 ヒト抗体は、ファージディスプレイ法を使用して得られ得る。例えば、Ｄｏｗ
ｅｒら、ＷＯ ９１／１７２７１；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＷＯ ９２／０１
０４７を参照のこと。これらの方法において、メンバーがファージの外表面上に
異なる抗体を表示する、ファージのライブラリーが、産生される。抗体は、通常
ＦｖまたはＦａｂフラグメントとして表示される。所望の特異性を有する抗体を
表示するファージは、Ａβ、またはそのフラグメントに対する親和性の豊富さに
よって選択される。Ａβに対するヒト抗体はまた、少なくともヒト免疫グロブリ
ン遺伝子座のセグメントおよび不活性化内因性免疫グロブリン遺伝子座をコード
する導入遺伝子を有する非ヒトトランスジェニック哺乳動物から産生され得る。
例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇら、ＷＯ ９３／１２２２７（１９９３）；Ｋｕｃｈｅ
ｒｌａｐａｔｉ、ＷＯ ９１／１０７４１（１９９１）を参照のこと（これらの
各々は、あらゆる目的のためにその全体が参考として援用される）。ヒト抗体は
、競合的結合実験によって、さもなくば、特定のマウス抗体として同一のエピト
ープ特異性を有するように選択され得る。このような抗体はおそらく、特にマウ
ス抗体の有用な機能的特性を共有する。ヒトポリクローナル抗体はまた、免疫原
性剤で免疫化されたヒト由来の血清形態において提供され得る。必要に応じて、
このようなポリクローナル抗体は、アフィニティー試薬としてＡβまたは他のア
ミロイドペプチドを用いたアフィニティー精製によって濃縮され得る。
【００５２】 ヒト抗体またはヒト化抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥ定常領域
、ならびに任意のアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４
を含む）を有するように設計され得る。抗体は、２つの軽鎖および２つの重鎖を
含む四量体として、重鎖、軽鎖を分離するように、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ
’）2、およびＦｖとして、または単鎖抗体として、発現され得、ここで重鎖お よび軽鎖の可変ドメインは、スペーサーを介して連結される。
【００５３】 本方法における使用のための治療剤はまた、Ａβペプチドに結合するＴ−細胞
を含む。例えば、Ｔ−細胞は、昆虫細胞株由来のヒトＭＨＣクラスＩ遺伝子およ
びヒトβ−２−ミクログロブリン遺伝子を発現することによってＡβペプチドに
対して活性化され得、これによって空の複合体が、細胞の表面上に形成され、か
つＡβペプチドに結合し得る。この細胞株に接触するＴ−細胞は、このペプチド
に対して特異的に活性化されるようになる。Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、米国特許第５
，３１４，８１３号を参照のこと。ＭＨＣクラスＩＩ抗原を発現する昆虫細胞株
は、同様に使用されて、ＣＤ４ Ｔ細胞を活性化し得る。
【００５４】 （２．他の疾患） 同一のまたは類似の原理によって、他のアミロイド形成疾患の処置に対する治
療剤の産生を決定する。一般に、アルツハイマー病の処置に使用するために上記
に述べた薬剤はまた、ダウン症候群に関連するアルツハイマー病の初期発症の処
置のために使用され得る。狂牛病において、プリオンペプチド、活性フラグメン
ト、およびアナログ、ならびにプリオンペプチドに対する抗体は、アルツハイマ
ー病の処置におけるＡβペプチド、活性フラグメント、アナログ、およびＡβペ
プチドに対する抗体の代わりに使用される。多発性骨髄腫の処置において、Ｉｇ
Ｇ軽鎖およびアナログならびにそれらに対する抗体は、他の疾患の場合と同様に
使用される。
【００５５】 （３．キャリアタンパク質） 免疫応答の誘導のためのいくつかの物質は、アミロイド沈着に対する免疫応答
の誘導のための適切なエピトープを含むが、あまりにも小さくて免疫原性になり
得ない。この状態において、ペプチド免疫原は、適切なキャリアに連結されて免
疫応答の誘発を補助し得る。適切なキャリアには、血清アルブミン、キーホール
リンペットヘモシニアニン、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、オボアル
ブミン、破傷風トキソイド、または他の病原性細菌（例えば、ジフテリア、Ｅ．
ｃｏｌｉ、コレラ、もしくはＨ．ｐｙｌｏｒｉ、）由来のトキソイド、または弱
毒化されたトキシン誘導体が挙げられる。免疫応答の刺激または増強のための他
のキャリアには、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１αペプチドおよび
ＩＬ−１βペプチド、ＩＬ−２、γＩＮＦ、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、および
ケモカイン（例えば、Ｍ１Ｐ１αおよびＭ１Ｐ１βおよびＲＡＮＴＥＳ）が挙げ
られる。免疫原性剤はまた、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ、ＷＯ ９７／１７６１３および
ＷＯ ９７／１７６１４に記載されるように、組織を横切る輸送を増強するペプ
チドに連結され得る。
【００５６】 免疫原性剤は、化学的架橋によってキャリアに連結され得る。免疫原のキャリ
アへの連結のための技術は、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジル−チオ
）プロピオネート（ＳＰＤＰ）およびスクシンイミジル ４−（Ｎ−マレイミド
メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）を使用するジスル
フィド結合の形成を含む（このペプチドがスルフヒドリル基を欠く場合、これは
システイン残基の付加によって提供され得る）。これらの試薬は、１つのタンパ
ク質において、それら自体のシステイン残基とペプチドのシステイン残基との間
でジスルフィド結合を作製し、そしてリジンにおけるε−アミノ基、または他の
アミノ酸の他の遊離のアミノ基によってアミド結合を作製する。このような種々
のジスルフィド／アミド−形成試薬は、Ｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．６２，１８５（１
９８２）によって記載される。他の二官能性のカップリング剤は、ジスルフィド
結合よりもむしろチオエーテルを形成する。これらの多くのチオ−エーテル−形
成剤は、市販されており、そして６−マレイミドカプロン酸、２−ブロモ酢酸、
および２−ヨード酢酸、４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−
カルボン酸の反応性のエステルを含む。これらのカルボキシル基は、スクシンイ
ミドまたは１−ヒドロキシル−２−ニトロ−４−スルホン酸ナトリウム塩と、そ
れらを組み合わせることによって活性化され得る。
【００５７】 免疫原性ペプチドはまた、キャリアを有する融合タンパク質として発現され得
る。この免疫原性ペプチドは、アミノ末端、カルボキシル末端、またはこのキャ
リアの内部で結合され得る。必要に応じて、免疫原性ペプチドの複数の繰り返し
は、融合タンパク質において存在し得る。
【００５８】 （４．免疫原をコードする核酸） アミロイド沈着物に対する免疫応答はまた、Ａβペプチドまたは他の免疫原ペ
プチドをコードしている核酸の投与によっても誘導され得る。そのような核酸は
、ＤＮＡまたはＲＮＡであり得る。免疫原をコードしている核酸セグメントは、
代表的には、患者の意図した標的細胞中のＤＮＡセグメントの発現を可能にする
プロモーターおよびエンハンサーのような制御エレメントと連結されている。免
疫応答の導入に望ましい血液細胞での発現のために、免疫グロブリン遺伝子の軽
鎖または重鎖由来のプロモーターおよびエンハンサーエレメント、あるいはＣＭ
Ｖ主要中間初期プロモーターおよびエンハンサーが、直接発現に適している。連
結された制御エレメントおよびコード配列は、しばしばベクターにクローニング
される。
【００５９】 以下を含む多くのウイルスベクター系が、利用可能である：レトロウイルス系
（例えば、Ｌａｗｒｉｅ およびＴｕｍｉｎ、Ｃｕｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．
Ｄｅｖｅｌｏｐ．３、１０２−１０９（１９９３）を参照のこと）；アデノウイ
ルスベクター（例えば、Ｂｅｔｔら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７、５９１１（１９９
３）を参照のこと）；アデノ関連ウイルスベクター（例えば、Ｚｈｏｕら、Ｊ．
Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７９、１８６７（１９９４）を参照のこと）、ワクシニアウ
イルスおよびトリポックスウイルスを含むポックス科由来のウイルスベクター、
シンドビスウイルスおよびセムリキ森林熱ウイルス由来のウイルスベクターのよ
うなアルファウイルス属由来ウイルスベクター（例えば、Ｄｕｂｅｎｓｋｙら、
Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７０、５０８−５１９（１９９６）を参照のこと）、ならびに
パピローマウイルス（Ｏｈｅら、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ６、
３２５−３３３（１９９５）；Ｗｏｏら、ＷＯ ９４／１２６２９ならびにＸｉ
ａｏおよびＢｒａｎｄｓｍａ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．２４、２
６３０−２６２２（１９９６））。
【００６０】 免疫原をコードしているＤＮＡ、または免疫原を含有するベクターは、リポソ
ームにパッケージングされ得る。適切な脂質および関連アナログは、米国特許第
５，２０８，０３６号、同第５，２６４，６１８号、同第５，２７９，８３３号
および同第５，２８３，１８５号に記載される。ベクターおよび免疫原をコード
しているＤＮＡはまた、粒子状キャリアに吸収され得るか、または粒子状キャリ
アと結合し得る（キャリアの例として、ポリメチルメタクリレートポリマーおよ
びポリ乳酸およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む）（例えば、ＭｃＧ
ｅｅら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏ Ｅｎｃａｐ．（１９９６）を参照のこと）。
【００６１】 遺伝子治療ベクターまたは裸のＤＮＡは、インビボにおいて、個々の患者に投
与されることによって、代表的には、全身的な投与（例えば、静脈内、腹腔内、
鼻、胃、皮内、筋肉内、歯根下、または頭蓋内への注入）、または局所的な適用
（例えば、米国特許第５，３９９，３４６号を参照のこと）によって送達され得
る。ＤＮＡはまた、遺伝子銃を用いて投与され得る。ＸｉａｏおよびＢｒａｎｄ
ｓｍａ、前出を参照のこと。免疫原をコードしているＤＮＡは、微小な金属ビー
ズの表面上に沈殿させられる。この微粒子は、衝撃波、またはヘリウムガスの拡
張により加速され、そしていくつかの細胞層の深さまで組織を貫通する。例えば
、Ａｇａｃｅｔｕｓ、Ｉｎｃ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ ＷＩにより製造される、Ａ
ｃｃｅｌTM Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅが、適している。ある
いは、裸のＤＮＡは、化学的または機械的な刺激を用いて、ＤＮＡを皮膚へ単に
スポットすることにより、皮膚を通して血流中へと通過させ得る（ＷＯ ９５／
０５８５３を参照のこと）。
【００６２】 さらなる変異において、免疫原をコードするベクターは、エキソビボで細胞へ
送達され得る。そのような細胞は、例えば、個々の患者から移殖される細胞（例
えば、リンパ球、骨髄吸引、組織生検）であり、または患者への細胞の再移植に
続く、万能供血者造血幹細胞であり、その後ベクターを組込まれた細胞が、通常
選抜される。
【００６３】 （ＩＩＩ．処置に従順な患者） 処置に従順な患者は、現在症状を示している患者と同様に、症状を示していな
いが、疾患の危険性がある個体を含む。アルツハイマー病の場合において、彼ま
たは彼女が充分長く生きている場合、実質的に誰であってもアルツハイマー病を
患う危険性がある。従って、本発明の方法は、被検体の患者の危険の評価を全く
用いず、一般的な集団に対して予防的に投与され得る。本発明の方法は、特にア
ルツハイマー病の公知の遺伝的危険性を有する個体にとって有用である。このよ
うな個体は、この疾患の経験を持つ親族を有する患者を含み、そしてそのような
患者の危険性は、遺伝子的または生化学的マーカーを用いた分析により決定され
る。アルツハイマー病に対する危険性の遺伝子マーカーは、ＡＰＰ遺伝子におけ
る変異を含み、特に７１７位、そしてＨａｒｄｙおよびＳｗｅｄｉｓｈ変異に参
照される６７０位、および６７１位の変異をそれぞれ含む（Ｈａｒｄｙ、ＴＩＮ
Ｓ、前出を参照のこと）。他の危険性のマーカーは、プレセニリン遺伝子（ＰＳ
１およびＰＳ２）、およびＡｐｏＥ４（ＡＤの家族歴、高コレステロール血症ま
たはアテローム性動脈硬化症）における変異である。現在アルツハイマー病を患
っている個体は、上記の危険性因子の存在と同様に特有の痴呆により認識され得
る。さらに、多くの診断試験が、ＡＤを有する個体を同定するために利用可能で
ある。これらは、ＣＳＦ ｔａｕおよびＡβ４２レベルの測定を含む。ｔａｕレ
ベルの増加およびＡβ４２レベルの減少は、ＡＤの存在を示す。アルツハイマー
病を患っている個体はまた、実施例の節に記載される、ＭＭＳＥまたはＡＤＲＤ
Ａ診断基準により、診断され得る。
【００６４】 無症候性の患者への処置は、任意の年齢（例えば、１０、２０、３０）におい
て開始され得る。しかし、通常、処置は、患者が４０歳、５０歳、６０歳または
７０歳に達するまで開始する必要はない。代表的には、処置は、一定の時間にわ
たる複数の投薬を伴う。処置は、抗体のアッセイによりモニターされ得るか、ま
たは治療剤（例えば、Ａβペプチド）に対する時間にわたる、活性なＴ細胞応答
またはＢ細胞応答によりモニターされ得る。反応が低下した場合、ブースター投
薬が指示される。潜在性ダウン症候群の患者の場合、処置は、治療的薬剤の妊娠
中の母体への投与、または誕生後すぐの投与が開始され得る。
【００６５】 （ＩＶ．処置レジメ） 予防的な適用において、薬学的組成物または薬剤は、特定の疾患に対して感受
性または別の危険性がある患者ヘ十分な量が投与され、危険性を除去または減少
させる、あるいは疾患の発病を遅らせる。治療的な適用に、組成物または薬剤の
、そのような疾患の疑わしい患者、またはすでにそのような疾患を患っている患
者への、疾患の症状およびその合併症の治癒に十分な量、または少なくとも一部
分の停止に十分な量が投与される。この達成に適切な量は、治療的にまたは薬学
的に効果的な量として定義される。予防的および治療的レジメの両方において、
薬剤は、通常、十分な免疫応答が達されるまでいくつかの投薬量で投与される。
代表的には、免疫応答は、モニターされ、そして免疫応答が衰え始めた場合、投
薬がくり返される。
【００６６】 本発明の組成物の、上述した状態への処置に効果的な用量は、以下を含む、多
くの異なる要因に依存して変化する：投与の手段、標的部位、患者の生理的状態
、患者がヒトであるか動物であるか、他の薬剤の投与、および処置が予防的であ
るか治療的であるか。通常、患者は、ヒトであるが、狂牛病（ｍａｄ ｃｏｗ
ｄｉｓｅａｓｅ）のようないくつかの疾患において、患者は、ウシのようなヒト
ではない哺乳動物であり得る。処置投薬量は、安全性かつ効力を最適にするよう
に滴定する必要がある。免疫原の量はまた、アジュバントの非存在下で要求され
る高投薬量で、アジュバントが投与されるかどうかに依存している。投与のため
の免疫原の量は、時には、患者当たり１μｇ〜５００μｇ、そしてより通常は、
ヒトへの投与について、１回の注射当たり５〜５００μｇで変化する。ときおり
、１回の注射当たり１〜２ｍｇの高用量が用いられる。代表的には、それぞれの
ヒトへの注射当たり、約１０、２０、５０、または１００μｇが、用いられる。
注射のタイミングは、１日に１回から、１年に１回、１０年に１回まで有意に変
化し得る。任意の投与日に、免疫原の投薬量が投与され、その投薬量は、アジュ
バントもまた、投与される場合、１μｇ／患者より多く、そして通常は１０μｇ
／患者よりも多く、そしてアジュバントの非存在下では、１０μｇ／患者よりも
多く、そして通常は、１００μｇ／患者よりも多い。代表的なレジメは、６週間
間隔のブースター注射に続く、免疫化からなる。別のレジメは、１、２、および
１２ヶ月後のブースター注射に続く免疫化からなる。別のレジメは、生涯にわた
る２ヶ月ごとの注射を伴う。あるいは、ブースター注射は、免疫応答をモニター
することにより示されるように不規則な基準であり得る。抗体を用いる受動的な
免疫化のための、この投薬量の範囲は、宿主体重に対して約０．０００１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに通常は、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇである。免疫原を
コードする核酸の用量の範囲は、患者当たり、約１０ｎｇ〜１ｇＤＮＡ、１００
ｎｇ〜１００ｍｇＤＮＡ、１μｇ〜１０ｍｇＤＮＡ、または３０〜３００μｇＤ
ＮＡである。感染性ウイルスベクターのための用量は、用量当たり１０〜１０9 ビリオン、またはそれ以上に変化する。
【００６７】 免疫応答を誘導するための薬剤は、非経口的、局所的、静脈、口腔、皮下、腹
腔内、鼻腔内、または筋肉内を含む手順によって、予防的および／または治療的
処置のために投与され得る。投与の最も代表的な経路は、他も等しく効果的であ
り得るが、皮下である。次に最も一般的であるのは、筋肉内への注射である。こ
の注射のタイプは、最も代表的には、腕または足の筋肉に行なわれる。腹腔内注
射、動脈内、頭蓋内、あるいは皮内への注射と同様に静脈内への注射はまた、免
疫応答の発生に効果的である。いくつかの方法において、薬剤は、沈着物が蓄積
した、特定の組織へ直接注射される。
【００６８】 本発明の薬剤は、アミロイド形成疾患の処置において少なくとも部分的に効果
的である他の薬剤と組み合わせて必要に応じて投与され得る。アミロイド沈着が
脳内で生じる、アルツハイマーおよびダウン症候群の場合、本発明の薬剤はまた
、本発明の薬剤の血液脳関門の通過を増大させる、他の薬剤との組み合わせによ
り投与され得る。
【００６９】 ペプチドのような本発明の免疫原性の薬剤は、ときおりアジュバントと組み合
わせて投与される。種々のアジュバントは、免疫応答を誘発するＡβのようなペ
プチドと組み合わせて用いられ得る。好ましいアジュバントは、応答の質的な形
態に影響する免疫原の構造変化を起こさずに、免疫原に対する固有の応答を増強
する。好ましいアジュバントは、ミョウバン、３ 脱Ｏ−アシル化モノホスホリ
ル脂質Ａ（ＭＰＬ）を含む（ＧＢ ２２２０２１１を参照のこと）。ＱＳ２１は
、南アメリカで発見されたＱｕｉｌｌａｊａ Ｓａｐｏｎａｒｉａ Ｍｏｌｉｎ
ａ ｔｒｅｅの皮から単離されたトリテルペングリコシドまたはサポニンである
（Ｋｅｎｓｉｌら、Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ Ｓｕｂｕｎｉｔ
ａｎｄ Ａｊｕｖａｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈ（ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ
編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９９５）；米国特許第５，０５７，５
４０号を参照のこと）。他のアジュバントには、水中油乳濁液（例えば、スクア
レンまたはピーナッツ油）であり、必要に応じて、モノホスホリル脂質Ａのよう
な免疫賦活薬との組み合わせである（Ｓｔｏｕｔｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．３３６、８６−９１（１９９７）を参照のこと）。別のアジュバントは、Ｃ
ｐＧである（Ｂｉｏｗｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ、Ｎｏｖ．１５、１９９８）。ある
いは、Ａβは、アジュバントと結合し得る。例えば、Ａβのリポペプチドバージ
ョンは、Ｂ型肝炎抗原ワクチン接種について記述されたように、ＡβのＮ末端に
、パルミチン酸または他の脂質が直接結合することにより調製され得る（Ｌｉｖ
ｉｎｇｓｔｏｎ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９、１３８３−１３９２（１９９７
））。しかし、そのような結合は、それらに対する免疫応答の性質に影響するよ
うなＡβの実質的な構造の変化を起こすべきではない。アジュバントは、活性薬
剤とともに治療的組成物の成分として投与され得るか、あるいは治療的薬剤の投
与とは別々に、事前に、同時に、または事後に投与され得る。
【００７０】 好ましいアジュバントのクラスは、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム
、硫酸アルミニウムのようなアルミニウム塩（ミョウバン）である。そのような
アジュバントは、ＭＰＬまたは３−ＤＭＰ、ＱＳ２１、重合体のまたは単量体の
アミノ酸（例えば、ポリグルタミン酸またはポリリシン）のような、他の特定の
免疫賦活薬剤と共に用いられ得るか、または共にではなく用いられ得る。別のア
ジュバントのクラスは、水中油乳濁液処方物である。そのようなアジュバントは
、以下のような他の特定の免疫賦活薬剤と共に用いられ得るか、または共にでは
なく用いられ得る：ムラミルペプチド（例えば、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−ス
レオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’
ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
アミン（ＭＴＰ−ＰＥ）、Ｎ−アセチルグルコサミニル（ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃ
ｓａｍｉｎｙｌ）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌ−Ｄ−イソグル−Ｌ−Ａｌ
ａ−ジパルミトキシ（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｘｙ）プロピルアミド（ＤＴＰ−ＤＰ
Ｐ）ｔｈｅｒａｍｉｄｅTM）または他の細菌細胞壁構成成分。水中油乳濁液は、
以下を含む：（ａ）５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０、および０．５
％Ｓｐａｎ ８５（必要に応じて、種々の量のＭＴＰ−ＰＥを含む）を含み、モ
デル１１０Ｙマイクロフルイタイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ、Ｎｅｗｔ
ｏｎ ＭＡ）のようなマイクロフルイダイザーを用いたサブミクロン粒子に処方
された、ＭＦ５９（ＷＯ ９０／１４８３７）（ｂ）１０％スクアレン、０．４
％Ｔｗｅｅｎ ８０、５％ｐｌｕｒｏｎｉｃ−ｂｌｏｃｋｅｄポリマーＬ１２１
、およびｔｈｒ−ＭＤＰを含み、サブミクロン乳濁液にマイクロフルイダイズさ
れるかまたは、より大きな粒子サイズの乳濁液を生成するためにボルテックスさ
れたＳＡＦ、ならびに（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ ８０、およ
び１つ以上の以下からなる群から選択される細菌細胞壁組成物を含むＲｉｂｉTM アジュバントシステム（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ、Ｈａｍ
ｉｌｔｏｎ、ＭＴ）：モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジマイコ
レート（ｔｒｅｈａｌｏｓｅ ｄｉｍｙｃｏｌａｔｅ）（ＴＤＭ）、および細胞
壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくは、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤｅｔｏｘTM）。好ましいア
ジュバントの別のクラスは、ＳｔｉｍｕｌｏｎTM（ＱＳ２１、Ａｑｕｉｌａ、Ｗ
ｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）のようなサポニンアジュバント、またはＩＳＣＯＭｓ
（免疫賦活複合体）およびＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸのようなそれらから生成される
粒子である。他のアジュバントは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）およ
び不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）を含む。他のアジュバントは、イン
ターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、およびＩＬ−１２）、マクロファージコロ
ニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のようなサイトカインを
含む。
【００７１】 アジュバントは、単一組成物として免疫原と共に投与され得るか、あるいは免
疫原投与に先だって、同時に、または投与後に投与され得る。免疫原およびアジ
ュバントは、パッケージングされ得、そして同じバイアルに供給され得るか、ま
たは別々のバイアルにパッケージングされ得、そして使用前に混合され得る。代
表的には、免疫原およびアジュバントは、ラベルが意図した治療への適用を示す
ようにパッケージングされる。免疫原およびアジュバントが、別々にパッケージ
ングされる場合、代表的には、そのパッケージングは、使用前の混合のための説
明書を含む。アジュバントおよび／またはキャリアの選択は、アジュバントを含
むワクチンの安定性、投与の経路、投薬スケジュール、ワクチンを受ける種につ
いてのアジュバントの有効性に依存し、そしてヒトにおいては、薬学的に受容可
能なアジュバントは、承認されているアジュバント、または体の適切な制御によ
るヒトへの投与が認可されているアジュバントである。例えば、完全フロイント
アジュバントは、ヒトへの投与には適さない。ミョウバン、ＭＰＬおよびＱＳ２
１は、好ましい。必要に応じて２つ以上の異なるアジュバントが、同時に用いら
れ得る。好ましい組み合わせは、ミョウバンとＭＰＬ、ミョウバンとＱＳ２１、
ＭＰＬとＱＳ２１、ならびにミョウバン、ＱＳ２１およびＭＰＬを共に含む。ま
た、不完全フロイントアジュバント（Ｃｈａｎｇら、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３２、１７３−１８６（１９９８））
も、必要に応じて、ミョウバン、ＱＳ２１およびＭＰＬの任意の組み合わせ、な
らびにそれら全ての組み合わせで用いられ得る。
【００７２】 本発明の薬剤は、しばしば活性な治療的薬剤（すなわち、および種々の他の薬
学的に受容可能な組成物）を包含する薬学的処方物として投与される。Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （第１５版
、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎ
ｓｙｌｖａｎｉａ、１９８０）を参照のこと。好ましい形態は、投与および治療
的適用を意図した態様に依存する。この組成物はまた、動物またはヒトに投与さ
れるための薬学的組成物の処方のために一般的に用いられるビヒクルとして定義
される、所望される処方に依存した薬学的に受容可能な非毒性キャリアまたは賦
形薬もまた含み得る。賦形薬は、組み合わせでの生物学的活性に影響を与えない
ように選択される。そのような賦形薬の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝化食塩
水、リンゲル溶液、ブドウ糖溶液、およびハンクス溶液である。さらに、薬学的
組成物または処方物はまた、他のキャリア、アジュバント、または非毒性、非治
療的、非免疫原性安定剤なども含み得る。しかし、完全フロイントアジュバント
のような動物への投与に適しているいくつかの試薬は、ヒトへの使用のための組
成物には、代表的には含まれない。
【００７３】 薬学的組成物はまた、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およ
びコポリマー（例えば、ラテックス機能性セファロース、アガロース、セルロー
スなど）、アミノ酸重合体、アミノ酸コポリマー、および脂質凝集体（例えば、
油滴またはリポソーム）のような、大きく、ゆっくりと代謝される高分子を含み
得る。さらに、これらのキャリアは、免疫刺激薬剤（すなわちアジュバント）と
して機能し得る。
【００７４】 非経口的な投与のための本発明の薬剤は、水油、生理食塩水、グリセロール、
またはエタノールのような滅菌した液体であり得る薬学的キャリアでの生理学的
に受容可能な賦形薬中の物質の溶液または懸濁物の、注入可能な投薬量として投
与され得る。さらに、湿った薬剤または乳化した薬剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝化
物質などのような、補助的な物質が、組成物中に含まれ得る。薬学的組成物の他
の成分は、石油、動物、野菜、または合成の起源の成分（例えば、ピーナッツ油
、大豆油または鉱油）である。一般的にプロピレングリコールまたはポリエチレ
ングリコールのようなグリコールは、特に注射溶液としての、好ましい液体キャ
リアである。
【００７５】 代表的には、組成物は、液体溶液または、懸濁液としてのいずれかで注射可能
となるように調製される；注射に先立ち液体ビヒクルへの溶解、または懸濁に適
した固体形態もまた、調製され得る。この調製物はまた、リポソーム、またはポ
リ乳酸、ポリグリコリド、あるいは上述のようなアジュバントの効果を増大させ
るコポリマーのような微粒子中に、乳化され得るかまたはカプセルに包まれ得る
（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９、１５２７（１９９０）およびＨａｎ
ｅｓ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２８
、９７−１１９（１９９７）参照のこと）。本発明の薬剤は、活性な成分の持続
性または拍動性放出を可能にする様式で処方され得る調製物を、貯蔵注射または
移殖の形態で投与され得る。
【００７６】 投与の他の形態に適しているさらなる処方物は、経口、鼻腔内、および肺への
処方物、坐薬、および経皮的適用を含む。
【００７７】 坐薬、結合剤およびキャリアについては、例えば、ポリアルキレングリコール
またはトリグリセリドを含む；そのような坐薬は、０．５％〜１０％の、好まし
くは１％〜２％の範囲の活性な成分を含有する混合物から形成され得る。経口処
方物は、薬学的なグレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムの
ような賦形剤を含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル
、持続性の放出処方物または粉末の形態をとり、そして１０％〜９５％、好まし
くは２５％〜７０％の活性な成分を含有する。
【００７８】 局所的な適用は、経皮的または皮内への送達を生じ得る。局所的な投与は、薬
剤とコレラ毒素または解毒誘導体、あるいはそれらのサブユニットまたは他の類
似した細菌毒素との同時投与により促進され得る（Ｇｌｅｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ
３９１、８５１（１９９８）を参照のこと）。同時投与は、組成物を混合物と
して、あるいは融合タンパク質の化学的架橋または発現により得られる連結され
た分子として用いることにより達成され得る。
【００７９】 あるいは、経皮的送達は、スキンパス（ｓｋｉｎ ｐａｔｈ）の使用またはト
ランスフェロソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｏｓｏｍｅ）の使用により達成され得る
（Ｐａｕｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５、３５２１−２４（１９９５
）；Ｃｅｖｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３６８、２０
１−１５（１９９８））。
【００８０】 （Ｖ．診断の方法） 本発明は、アルツハイマー病を患っている、または感受性である患者における
Ａβペプチドに対する免疫応答を検出する方法を提供する。この方法は、患者へ
の投与による処置の経過をモニターするのに特に有用である。この方法は、症状
のある患者への治療的処置、および症状のない患者への予防的処置の両方をモニ
ターするために、用いられ得る。
【００８１】 いくつかの方法が、薬剤の投薬量を投与する前の患者の免疫応答の底値の決定
を伴い、そしてこれと処置後の免疫応答の値との比較を伴う。免疫応答シグナル
の値における有意な増加（すなわち、同じサンプルを繰り返し測定することでの
実験誤差の代表的な限度より大きい、そのような測定の平均からの任意の標準偏
差として表される）は、陽性処置結果（すなわち、薬剤の投与が、免疫応答を達
成または増強した）を示す。免疫応答の値が、有意に変化しない、または減少し
た場合は、陰性の処置結果が示される。一般的に、薬剤による最初の処置過程を
受けている患者は、最終的にプラトーになるまで継時的な用量での免疫応答の増
加を示すことが予測される。薬剤の投与は、一般的に、免疫応答が増加している
間、継続される。プラトーへの到達は、処置による投与が、投薬量または頻度に
おいて非継続的または減少となり得る指標である。
【００８２】 他の方法において、免疫応答のコントロール値（すなわち、平均および標準偏
差）は、コントロール集団によって決定される。代表的には、コントロール集団
における個体は、事前の処置を受けていない。次いで、治療薬投与後の患者にお
ける免疫応答の測定値は、コントロール値と比較される。コントロール値に対す
る有意な増加は（例えば、平均からの標準偏差よりも大きい）、陽性の治療結果
を示す。有意な増加の欠如または減少は、陰性の処置結果を示す。薬剤の投与は
、一般的に、コントロール値に対して免疫応答が明らかに増加している間、継続
される。すでに述べたように、プラトーの指標は、処置投与が投薬量または頻度
において、非継続的または減少し得る指標においてコントロール値に関連する。
【００８３】 他の方法において、免疫応答のコントロール値（例えば、平均および標準偏差
）は、治療的薬剤による処置が行なわれた個体のコントロール集団より決定され
、その個体の免疫応答は、処置に対する応答がプラトーとなる。患者の免疫応答
の測定値は、コントロール値と比較される。患者における測定レベルが、コント
ロール値と有意に異ならない（例えば、ある標準偏差以上）場合、処置は、中断
され得る。患者におけるレベルが、コントロール値より有意に低い場合、薬剤の
投与の継続が正当化される。患者におけるレベルが、コントロール値未満で持続
する場合は、次いで、処置レジメの変更、例えば、異なるアジュバントの使用が
示され得る。
【００８４】 他の方法において、現在処置を受けていないが、以前に処置過程を受けたこと
がある患者は、処置の再開が必要であるかどうかを決定するために、免疫応答に
ついてモニターされる。患者の免疫応答の測定値は、以前の処置過程後の患者に
おいて以前に達成された、免疫応答値と比較され得る。以前の測定値に対する、
有意な減少（すなわち、同じサンプルの反復測定の代表的な誤差範囲よりも大き
い）は、処置が再開され得る指標である。あるいは、患者の測定値は、処置過程
を受けた後の患者の集団において決定された、コントロール値（平均プラス標準
偏差）と比較され得る。あるいは、患者の測定値は、疾患の症状を示していない
予防的処置された患者の集団におけるコントロール値、または疾患の特徴の改善
を示す治療的処置患者の集団におけるコントロール値と比較され得る。これらの
全ての場合において、コントロールレベルに対する有意な減少（すなわち、標準
偏差より大きい）は、患者の処置が再開されるべきであることの指標である。
【００８５】 分析のための組織サンプルは、代表的には、患者からの、血液、血漿、血清、
粘液、または脳髄液である。このサンプルは、Ａβペプチド、代表的にはＡβ４
２の任意の形態に対する、免疫応答の印について分析される。この免疫応答は、
例えば、Ａβペプチドに特異的に結合する抗体またはＴ細胞の存在により決定さ
れ得る。Ａβに対して特異的な抗体を検出するＥＬＩＳＡ法を、実施例の節に記
載する。Ｔ細胞に対する反応性を検出する方法は、上述した（定義を参照のこと
）。
【００８６】 本発明はさらに、上述した診断の方法を行なうための診断キットを提供する。
代表的には、そのようなキットは、Ａβに対する抗体と特異的に結合するか、ま
たはＡβに特異的なＴ細胞と反応する、薬剤を含むキットである。このキットは
また、標識を含む。Ａβに対する抗体の検出のために、この標識は、代表的には
、標識化された抗イディオタイプの抗体の形態である。抗体検出のための薬剤は
、マイクロタイター皿のウェルのような固相に前もって結合して供給され得る。
反応性のＴ細胞の検出のために、標識は、増殖応答の測定のために3Ｈ−チミジ ンとして供給され得る。キットはまた、代表的には、キットの使用法についてラ
ベルに提供された指示書を含む。このラベルはまた、Ａβに対する抗体、Ａβま
たはと反応するＴ細胞のレベルと、測定した標識のレベルに関係した図表または
他の対応するレジメを含み得る。ラベルという用語は、製造、輸送、販売、また
は使用の間の任意の時期にキットに付属するあるいは付随しない、任意の書面ま
たは記録された材料をいう。例えばラベルという用語は、宣伝用パンフレット、
および小冊子、パッケージ材料、説明書、オーディオまたはビデオカセット、コ
ンピューターディスク、ならびにキットに直接書かれた印刷を含む。
【００８７】 （実施例） （Ｉ．ＡＤに対するＡβの予防的効果） これらの実施例は、アルツハイマー様の神経病理を引き起こす素因となる、７
１７番目の位置に変異を持つＡＰＰ（ＡＰＰ717V→F）を過剰発現しているトラ ンスジェニックマウスに対するＡβ４２ペプチドの投与を述べる。これらのマウ
ス（ＰＤＡＰＰマウス）の産生および特徴はＧａｍｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、前出
に述べられている。ヘテロ接合体であるこれらの動物では、６ヶ月齢の前からＡ
βが沈着し始める。１５ヶ月齢までにアルツハイマー病で見られるのと同じくら
いの程度までＡβの沈着を示す。ＰＤＡＰＰマウスに凝集したＡβ42（凝集Ａβ 42 ）またはリン酸緩衝化生理食塩水を注射した。Ａβの複数のエピトープに対し
て抗体を誘導する能力のために、凝集Ａβ42を選択した。
【００８８】 （Ａ．方法） （１．マウスの供給源） ３０匹の異型遺伝子型の雌性ＰＤＡＰＰマウスを次のグループに無作為に分け
た。１０匹には凝集Ａβ42を注射（１匹は輸送中に死亡）、５匹にはＰＢＳ／ア
ジュバントまたはＰＢＳを注射、そして１０匹には注射しないコントロールとし
た。５匹には血清アミロイドタンパク質（ＳＡＰ）を注射した。
【００８９】 （２．免疫原の調製） 凝集Ａβ42の調製：２ｍｇのＡβ42（ＵＳ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｃ、ロッ
ト番号Ｋ−４２−１２）を０．９ｍｌの水に溶解し、０．１ｍｌの１０×ＰＢＳ
を加えることによって１ｍｌにした。これをボルテックスして、ペプチドが凝集
する条件である３７℃で一晩インキュベートさせた。未使用のＡβは凍結乾燥粉
末として−２０℃で次の注射まで保管した。
【００９０】 （３．注射液の調製） 最初の免疫のために、マウス１匹あたりＰＢＳ中に１００μｇの凝集Ａβ42を
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）と１：１の割合で乳化し、最終的な容量
を４００μｌのエマルジョンとした。次に２週間後に同量の免疫原を不完全フロ
イントアジュバント（ＩＦＡ）中で追加免疫した。１ヶ月間隔で、さらに２回の
用量をＩＦＡ中で投与した。次に１ヶ月間隔で５００μｌのＰＢＳ中で引き続き
免疫した。注射は腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。
【００９１】 ＰＢＳを同じスケジュールに従って注射し、マウスに１匹あたり４００μｌの
ＰＢＳ／アジュバントの１：１の混合物、または１匹あたり５００μｌのＰＢＳ
を注射した。同様に、ＳＡＰを同じスケジュールに従って、１回の注射に１００
μｇの投与量を用いて注射した。
【００９２】 （４．マウス血液の力価測定、組織の調製、および免疫組織化学的検査） 上記の方法は後述の一般的な材料および方法において述べる。
【００９３】 （Ｂ．結果） ＰＤＡＰＰマウスに凝集したＡβ42（凝集Ａβ42）、ＳＡＰペプチド、または
リン酸緩衝化生理食塩水のどれかを注射した。１グループのＰＤＡＰＰマウスも
ポジティブコントロールとして注射せずに残した。凝集Ａβ42に対するマウスの
力価を、４回目の追加免疫からマウスが１年齢になるまで、１ヶ月おきに測定し
た。マウスを１３ヶ月で屠殺した。調査した全ての時点で、９匹の凝集Ａβ42を
投与したマウスのうち８匹は高い抗体力価を示し、これは一連の注射の間、高い
ままであった（１／１００００以上の力価）。９匹目のマウスの力価は低かった
が、約１／１０００の力価にかなり近かった（図１、表１）。ＳＡＰＰを注射し
たマウスはこの免疫原に対して１：１，０００から１：３０，０００の力価を示
し、１匹のマウスのみが１：１００，０００を超えた。
【００９４】 ＰＢＳで処置したマウスで、６、１０、および１２ヶ月に凝集Ａβ42に対する
力価を測定した。１／１００の希釈で、ＰＢＳマウスの凝集Ａβ42に対する力価
を測定したとき、１つのデータポイントのみでバックグラウンドの４倍を超える
力価を示したが、他の点では全ての時点でバックグラウンドの４倍以下であった
（表１）。これらの時点で、ＳＡＰに特異的な応答はごくわずかであり、全ての
力価は３００未満であった。
【００９５】 凝集Ａβ１−４２グループの９匹のうち７匹は、脳にアミロイドは検出されな
かった。対照的に、ＳＡＰおよびＰＢＳグループのマウス由来の脳組織は、海馬
ならびに前頭および帯状回（ｃｉｎｇｕｌａｔｅ）皮質に多くの３Ｄ６−陽性ア
ミロイド沈着を含んでいた。沈着のパターンは未処置のコントロールのものと同
様であり、海馬歯状回の外側分子層のような攻撃されやすい小領域が特徴的に関
与している。Ａβ１−４２を注射したグループの１匹のマウスでは、海馬に限れ
ばアミロイドの生産量が大きく抑制された。別のＡβ１−４２処置マウスでは孤
立したプラークが同定された。
【００９６】 海馬におけるアミロイド生産量の定量的画像分析は、ＡＮ１７９２処置動物で
劇的な抑制が達成されたことを検証した（図２）。ＰＢＳグループ（２．２２％
）、および未処置のコントロールグループ（２．６５％）のアミロイド生産量の
中央値は、ＡＮ１７９２で免疫したグループに比べて有意に大きかった（０．０
０％、ｐ＝０．０００５）。対照的に、ＳＡＰペプチド（ＳＡＰＰ）で免疫した
グループの中央値は５．７４％であった。未処置のコントロールマウスの脳組織
は、海馬および後方板状（ｒｅｔｒｏｓｐｌｅｎｉａｌ）皮質に、Ａβ特異的モ
ノクローナル抗体（ｍＡｂ）３Ｄ６で視覚化される多くのＡβアミロイド沈着を
含んでいた。アミロイド沈着の同様のパターンがＳＡＰＰまたはＰＢＳで免疫し
たマウスにも見られた（図２）。それに加えて、後者の３つのグループにおいて
は、３つのグループ全てにおいて、典型的にＡＤで見られる、海馬歯状回の外側
分子層のような攻撃されやすい脳の小領域が特徴的に関与していた。
【００９７】 Ａβの沈着を含まない脳は、代表的にヒトＡＰＰ抗体８Ｅ５によってＰＤＡＰ
Ｐマウスで視覚化される老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ）も全く無
かった。残りのグループ（ＳＡＰ注射、ＰＢＳ、および注射していないマウス）
由来の全ての脳は、未処置のＰＤＡＰＰマウスに典型的な老人斑を多く含んでい
た。ＡＮ１７９２で処置した１匹のマウスに少数の老人斑が存在し、ＡＮ１７９
２で処置した２番目のマウスで、異栄養（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ）軸索の集団が
１つ見られた。図３に示したように、海馬の画像分析は、ＡＮ１７９２で処置し
たマウスでは、ＰＢＳを注射したマウスに比べて（中央値０．２８％、ｐ＝０．
０００５）、事実上異栄養（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ）軸索が排除された（中央値
０．００％）ことを実証した。
【００９８】 プラークに関連する炎症に特有な星状細胞特性も、Ａβ１−４２を注射したグ
ループの脳には存在しなかった。他のグループのマウス由来の脳は、Ａβプラー
クに関連するグリオーシスに典型的な、多くの密集したＧＦＡＰ陽性星状細胞を
含んでいた。１組のＧＦＡＰ反応スライドグラスを、Ａβ沈着の局在を見るため
にチオフラビンＳで対比染色した。ＳＡＰ、ＰＢＳ、未処置のコントロールグル
ープでは、ＧＦＡＰ陽性星状細胞はＡβプラークと関連していた。プラークの存
在しないＡβ１−４２処置マウスではそのような関連は見られなかったが、ＡＮ
１７９２で処置したマウスの１匹で、わずかなプラークに関連したグリオーシス
が同定された。
【００９９】 後方板状皮質に関しては、図４に示したように、画像分析は、ＳＡＰペプチド
、ＰＢＳで免疫した、または未処置のグループの中央値が６％以上であるのに対
して、ＡＮ１７９２で処置したグループの中央値が１．５６％であり、星状細胞
増加の抑制が有意であることを実証した（ｐ＝０．００１７）。
【０１００】 １組のＡβ１−４２およびＰＢＳを注射したマウスのサブセットからの証拠は
、プラークに関連するＭＨＣ ＩＩ免疫応答性がＡβ１−４２を注射したマウス
には存在しないことを示した。これはＡβに関連する炎症性反応が無いことと一
致する。
【０１０１】 マウス脳の切片を、細胞表面タンパク質であるＭＡＣ−１特異的ｍＡβとも反
応させた。ＭＡＣ−１（ＣＤ１１ｂ）はインテグリンファミリーのメンバーでＣ
Ｄ１８とのヘテロダイマーとして存在する。ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８複合体は単球
、マクロファージ、好中球、およびナチュラルキラー細胞に存在する（Ｍａｋお
よびＳｉｍａｒｄ）。脳内に存在するＭＡＣ−１応答性細胞の型は、ＭＡＣ−１
免疫応答切片における同様な表現型形態に基づくと、小グリア細胞である可能性
がある。プラークに関連したＭＡＣ−１の標識は、ＰＢＳコントロールグループ
に比べてＡＮ１７９２で処置したマウスの脳ではより低かった。この結果はＡβ
誘導による炎症性反応が存在しないことと一致する。
【０１０２】 （Ｃ．結論） Ａβ１−４２を注射したマウスの脳においてＡβプラークならびに、神経およ
びグリア細胞の反応性変化が存在しないことは、それらの脳にアミロイドが沈着
しないか、ごくわずかなアミロイドしか沈着せず、グリオーシスおよび神経炎の
病状のような病的な結果が起こらなかったことを示している。Ａβ１−４２で処
置したＰＤＡＰＰマウスは、コントロールの非トランスジェニックマウスと本質
的に同様な病状の欠如を示している。従って、Ａβ１−４２の注射は脳組織から
のヒトＡβの沈着予防または除去、その次に起こる神経性および炎症性変性変化
を排除するのに、高い効果がある。従って、Ａβペプチドの投与はＡＤの予防に
治療的な利益がある。
【０１０３】 （ＩＩ．用量反応性試験） ５週齢、雌Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウスのグループ（グループあたりＮ
＝６）を、ＣＦＡ／ＩＦＡ中で調剤した３００、１００、３３、１１、３．７、
１．２、０．４、または０．１３μｇのＡβを腹腔内に投与して免疫した。２週
間おきに３回投与し、次に１ヵ月後に４回目の投与を行った。最初の投与はＣＦ
Ａで乳化し、残りの投与はＩＦＡで乳化した。抗体力価を測定するために、２回
目の投与後から始めて、それぞれの免疫から４−７日後に動物から採血した。１
１、３３、または３００μｇの抗原で免疫した１組の３グループの動物から、４
回目の免疫から約１ヶ月間隔で４ヶ月間、さらに採血して、ワクチンの用量のあ
る範囲にわたって抗体応答の減衰をモニターした。これらの動物には、試験開始
後７ヶ月目に最終的な５回目の免疫を行った。それらを１週間後に屠殺し、ＡＮ
１７９２に対する抗体応答を測定し、毒性分析を行った。
【０１０４】 減少する用量反応性は、３００から３．７μｇまで観察され、最も低用量の２
つでは反応が見られなかった。平均抗体力価は、１１−３００μｇの抗原の、３
回目の投与後で約１：１０００、４回目の投与後で約１：１０，０００であった
（図５参照のこと）。
【０１０５】 抗体力価は最も低用量のグループを除いた全てにおいて、３回目の免疫後、劇
的に増加し、ＧＭＴは、５から２５倍増加した。次いで、０．４μｇを投与した
グループにおいてさえ、低い抗体応答が検出された。１．２および３．７μｇの
グループは同等の力価であり、ＧＭＴは約１０００であった。３３μｇ用量のグ
ループではＧＭＴが３０００と低かったのを除いて、最も高用量の４つのグルー
プはＧＭＴが約２５，０００で密集していた。４回目の免疫後、力価の増加はほ
とんどのグループにおいてよりゆるやかになった。０．１４μｇから１１μｇま
でのより低い抗原用量のグループにおいては明らかな用量反応性があり、０．１
４μｇのグループでの抗体未検出から、１１μｇのグループでのＧＭＴ３６，０
００までの範囲にわたっていた。ここでも、１１から３００μｇの４つの高用量
グループの力価は密集していた。従って、次の２回の免疫では、抗体力価は０．
４から３００μｇまでの広い範囲で抗原の用量に依存していた。３回目の免疫ま
では、４つの高用量グループの力価はすべて同等で、さらなる免疫後もプラトー
のままであった。
【０１０６】 ４回目の免疫から１ヶ月後、３００μｇのグループにおいて、免疫から５日後
採血した血液で測定したものよりも、力価は、２倍から３倍高かった（図６）。
この観察は、既往性の抗体応答が最高点に達するのは免疫から５日後以降である
ことを示唆している。３３μｇのグループにおいて、この時点でよりゆるやかな
（５０％）増加が見られた。３００μｇ投与グループにおいて最後の投与から２
ヵ月後、ＧＭＴは急速に約７０％まで減少した。さらに１ヵ月後、減少はより急
激ではなくなり４５％（１００μｇ）、および３３および１１μｇで約１４％で
あった。従って、免疫中止後の循環している抗体力価の減少率は２相性であり、
応答が最高点に達してから最初の１ヶ月は急激に減少し、その後はよりゆるやか
な減少率であるようである。
【０１０７】 これらのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの抗体力価および応答の反応速度
論は、対応する方法で免疫した若いヘテロ接合体ＰＤＡＰＰトランスジェニック
マウスと同様である。ヒトにおいて免疫応答を引き起こすのに有効な用量は、代
表的にはマウスで有効な用量と同様である。
【０１０８】 （ＩＩＩ．確立したＡＤに対する治療的効果のスクリーニング） 免疫原性製剤が老齢動物においてＡＤの神経病理学的な特徴を阻止または逆転
させる活性を調べるために、このアッセイを設計する。ＰＤＡＰＰマウスの脳に
アミロイドプラークが既に存在する時点から、４２アミノ酸長のＡβ（ＡＮ１７
９２）を用いて免疫を始めた。
【０１０９】 この試験の期間中、未処置のＰＤＡＰＰマウスは、ＡＤにおいて見られるもの
と類似した多くの神経変性変化を起こす（Ｇａｍｅｓら、前出、およびＪｏｈｎ
ｓｏｎ−Ｗｏｏｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４、
１５５０−１５５５（１９９７））。アミロイドプラークへのＡβの沈着は、異
栄養（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ）軸索と呼ばれる異常型の軸索および樹状要素を含
む変性的な神経反応と関連している。異栄養（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ）軸索に囲
まれ、それを含むアミロイド沈着は、老人斑と呼ばれる。ＡＤおよびＰＤＡＰＰ
マウスのどちらにおいても、異栄養軸索は区別できる球状の構造を持ち、ＡＰＰ
および細胞骨格構成要素を認識する一対の抗体に対して免疫応答性であり、超微
細構造レベルにおいて、複雑な細胞レベル下の変性変化を示す。これらの特徴は
、ＰＤＡＰＰの脳において、疾患に関連する、選択的な、および再現性のある老
人斑形成の測定を可能にする。ＰＤＡＰＰ老人斑の異栄養性神経構成要素は、ヒ
トＡＰＰに特異的な抗体（ｍＡβ ８Ｅ５）を用いて簡単に視覚化され、コンピ
ューターによる画像分析によって簡単に測定できる。従って、ＡＮ１７９２のア
ミロイドプラーク形成における効果を測定するのに加えて、我々は軸索の異栄養
発達における、この処置の効果をモニターした。
【０１１０】 星状細胞および小グリア細胞は非神経細胞であり、神経の障害の程度に反応し
てその程度を反映する。ＧＦＡＰ陽性星状細胞およびＭＨＣ ＩＩ陽性小グリア
細胞は一般にＡＤで観察され、疾患の重篤度と共にその活性が増加する。従って
、本発明者らは、ＡＮ１７９２処置マウスにおける反応性星状細胞および小グリ
ア細胞の発達もモニターした。
【０１１１】 （Ａ．材料および方法） Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手した１１から１１．５ヶ月齢の、４８匹
のヘテロ接合体の雌性ＰＤＡＰＰマウスを２つのグループに無作為に分けた。す
なわち、２４匹のマウスを１００μｇのＡＮ１７９２で、２４匹のマウスをＰＢ
Ｓで、それぞれフロイントアジュバントと組み合せて免疫した。それらが１５ヶ
月齢に達したとき、ＡＮ１７９２およびＰＢＳのグループを再び分けた。１５ヶ
月齢の時、ＡＮ１７９２およびＰＢＳ処置動物の、それぞれのグループの約半数
を安楽死させ（それぞれｎ＝１０および９）、残りを１８ヶ月で終了するまで免
疫し続けた（それぞれｎ＝９および１２）。全体で８匹の動物（ＡＮ１７９２で
５匹、ＰＢＳで３匹）が試験中に死亡した。免疫した動物に加えて、１年齢（ｎ
＝１０）、１５ヶ月齢（ｎ＝１０）、および１８ヶ月齢（ｎ＝１０）の未処置Ｐ
ＤＡＰＰマウスを、脳内のＡβおよびＡＰＰレベルを測定するＥＬＩＳＡでの比
較のために含めた；１年齢の動物を免疫組織化学的分析にも含めた。
【０１１２】 方法論は、他に示されない限り実施例１と同じであった。ＵＳ Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓのロット番号１２、およびＣａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅｓのロッ
ト番号ＭＥ０３３９のＡＮ１７９２を使用して、１５ヶ月の時点までに投与する
６回の免疫のための抗原を調製した。Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
のロット番号ＭＥ０３３９およびＭＥ０４３９を使用して、１５ヶ月から１８ヶ
月の間に投与してさらに３回、免疫した。
【０１１３】 免疫のために、ＰＢＳ２００μｌ中１００μｇのＡＮ１７９２、またはＰＢＳ
単独を、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）または不完全フロイントアジュ
バント（ＩＦＡ）またはＰＢＳと１：１（容量：容量）で乳化し、最終的な容量
を４００μｌとした。最初の免疫はアジュバントとしてＣＦＡと共に投与し、次
の４回はＩＦＡと共に投与し、最後の４回はアジュバントを加えずにＰＢＳ単独
と共に投与した。全体として９回の免疫を７ヶ月間で、最初の３回の投与は２週
間おきに、次に残りの注射は４週間おきに投与した。４ヶ月間処置するグループ
は１５ヶ月齢で安楽死させ、最初の６回の免疫のみを行った。
【０１１４】 （Ｂ．結果） １．アミロイド産生量に対するＡＮ１７９２処置の効果 定量的画像分析によって決定した皮質のアミロイド産生量に対するＡＮ１７９
２処置の結果を図７に示す。皮質のアミロイド産生量の中央値は、未処置１２ヶ
月齢ＰＤＡＰＰマウスのグループで０．２８％であり、この値は試験開始時のマ
ウスにおけるプラーク産生量をあらわす。１８ヶ月で、ＰＢＳ処置マウスではア
ミロイド産生量は１７倍以上増加して４．８７％となったが、ＡＮ１７９２処置
マウスではアミロイド産生量が大きく抑制され０．０１％だけであり、１２ヶ月
の未処置、１５ヶ月および１８ヶ月のＰＢＳ処置マウスのグループより著しく低
かった。アミロイド産生量はＡＮ１７９２を投与したもので、１５ヶ月（９６％
の抑制、ｐ＝０．００３）および１８ヶ月（９９％以上の抑制、ｐ＝０．０００
２）の両方で有意に抑制された。
【０１１５】 一般的に、ＰＤＡＰＰマウスにおける皮質のアミロイド沈着は前頭および後方
板状皮質（ＲＳＣ）から始まり、腹側−側面の方向へ進行し側頭および内側嗅領
皮質（ＥＣ）へ達する。ＡＮ１７９２が最初に投与された年齢に近い、１２ヶ月
齢のマウスにおいてはＥＣにアミロイドは少ししか見られないか、または全く見
られない。ＡＮ１７９２処置の４ヵ月後、アミロイド沈着はＲＳＣにおいて大き
く減少し、ＥＣへ達する進行はＡＮ１７９２処置により完全に排除された。後者
の観察は、ＡＮ１７９２が通常側頭および腹側の皮質を侵すアミロイドの進行を
完全に停止させること、ならびにＲＳＣにおける沈着を阻止または逆転し得るこ
とを示した。
【０１１６】 ＰＤＡＰＰマウスにおける皮質アミロイド産生量の発達に対するＡＮ１７９２
処置の著明な効果は、７ヶ月間処置した１８ヶ月のグループでさらに示された。
皮質アミロイドのほとんど完全な欠如がＡＮ１７９２処置マウスで見られ、びま
ん性のプラークが完全に欠如、および密集した沈着が抑制された。
【０１１７】 （２．ＡＮ１７９２処置に関連する細胞および形態学的な変化） Ａβ陽性細胞の集団は、代表的的にはアミロイド沈着を含む脳の領域に見られ
た。驚くべきことに、ＡＮ１７９２レシピエント由来のいくつかの脳では、細胞
外皮質アミロイドプラークが極めて少ないか、または全く見られなかった。ほと
んどのＡβ免疫応答性は大きな小葉または凝集体の細胞中に含まれているようで
あった。表現型では、これらの細胞は活性化した小膠細胞または単球に類似して
いた。それらは活性化した単球および小膠細胞に発現されるリガンド（ＭＨＣ
ＩＩおよびＣＤ１１ｂ）を認識する抗体に免疫応答性を示し、時折血管壁または
内腔に結合していた。ＡβおよびＭＨＣ ＩＩ特異的抗体を用いて標識した、近
接した切片との比較により、これらの細胞の類似したパターンが両方のクラスの
抗体により認識されることが明らかになった。ＡＮ１７９２処置した脳の詳細な
調査により、ＭＨＣ ＩＩ陽性細胞はこれらの動物に残っている、限られたアミ
ロイドの付近に限られることが明らかになった。使用した固定条件化では、細胞
はＴ細胞（ＣＤ３、ＣＤ３ｅ）またはＢ細胞（ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ）リ
ガンドまたは白血球共通抗原（ＣＤ４５）を認識する抗体には免疫応答性を示さ
なかったが、単球と交差反応するロイコシアリン（ｌｅｕｋｏｓｉａｌｉｎ）（
ＣＤ４３）を認識する抗体には反応を示した。どのＰＢＳ処置マウスでも、その
ような細胞は見られなかった。
【０１１８】 ＰＤＡＰＰマウスでは、海馬歯状回の外側分子層に必ず高度のアミロイド沈着
が起きる。沈着は、ＡＤにおいて典型的にアミロイドプラークを含む小領域であ
る穿孔性（ｐｅｒｆｏｒａｎｔ）の経路内に区別できる筋を形成する。ＰＢＳ処
置マウスにおけるこれらの沈着の特徴的な外見は、未処置のＰＤＡＰＰマウスで
以前に述べた特徴と類似していた。アミロイド沈着は、びまん性のものと、連続
的な帯状に密集したプラークの両方からなっていた。対照的に、ＡＮ１７９２処
置マウス由来の多くの脳では、このパターンは大きく変化していた。海馬のアミ
ロイド沈着はびまん性のアミロイドを含まず、帯状のパターンは完全に崩壊して
いた。そのかわりに、多くの異常な斑点状の構造が存在した。それらは抗Ａβ抗
体に反応性であり、そのいくつかはアミロイドを含む細胞のようであった。
【０１１９】 ＡＮ１７９２処置動物では、細胞外アミロイドの付近にＭＨＣ ＩＩ陽性細胞
が頻繁に観察された。ＡＮ１７９２処置マウス由来のいくつかの脳では、Ａβ陽
性細胞とアミロイドの結合のパターンは非常に類似していた。これらの単球様の
細胞の分布は沈着アミロイドの周辺に限られており、Ａβプラークが全く無い脳
の他の領域には全く存在しなかった。
【０１２０】 ＭＨＣ ＩＩおよびＭＡＣ Ｉ標識切片の定量的画像分析により、ＰＢＳ群に
比べて、ＡＮ１７９２処置マウスのＲＳＣおよび海馬では免疫応答性が増加する
傾向があり、海馬でＭＡＣ １反応性を測定すると有意であることが明らかにな
った。
【０１２１】 これらの結果はプラークを保有する脳の領域で、アミロイドの活発細胞媒介性
除去の指標である。
【０１２２】 （３．Ａβレベルに対するＡＮ１７９２の効果：ＥＬＩＳＡによる決定） （ａ）皮質のレベル 未処置のＰＤＡＰＰマウスでは、1２ヶ月の皮質における全Ａβレベルの中央 値は１，６００ｎｇ／ｇであり、１５ヶ月までに８，７００ｎｇ／ｇまで増加し
た（表２）。１８ヶ月時の値は２２，０００ｎｇ／ｇであり、実験の期間中に１
０倍以上増加した。ＰＢＳ処置動物は１５ヶ月で全Ａβは８，６００ｎｇ／ｇで
あり、１８ヶ月で１９，０００ｎｇ／ｇまで増加した。対照的に、ＡＮ１７９２
処置動物では１５ヶ月で、ＰＢＳで免疫した群に比べて全Ａβが８１％少なかっ
た（１，６００ｎｇ／ｇ）。ＡＮ１７９２およびＰＢＳ群を比べると１８ヶ月で
有意に低い（ｐ＝０．０００１）全Ａβ（５，２００ｎｇ／ｇ）が見られた（表
２）。これは他の見方では存在するＡβが７２％減少したことを示している。同
様の結果がＡβ４２の皮質レベルを比較した時に得られた。すなわち、ＡＮ１７
９２処置群はより少ないＡβ４２を含んだが、、この場合、ＡＮ１７９２および
ＰＢＳ群の差は１５ヶ月（ｐ＝０．０４）および１８ヶ月（ｐ＝０．０００１、
表２）の両方で有意であった。
【０１２３】
【表２】 （ｂ）海馬のレベル 未処置のＰＤＡＰＰマウスでは、１２ヶ月齢での海馬における全Ａβレベルの
中央値は１５，０００ｎｇ／ｇであり、１５ヶ月で５１，０００ｎｇ／ｇ、およ
び１８ヶ月でさらに８１，０００ｎｇ／ｇまで増加した（表３）。同様に、ＰＢ
Ｓで免疫したマウスでは１５ヶ月および１８ヶ月でそれぞれ４０，０００ｎｇ／
ｇおよび６５，０００ｎｇ／ｇの値を示した。ＡＮ１７９２で免疫した動物はよ
り少ない全Ａβを示し、具体的には１５ヶ月および１８ヶ月の時点で、それぞれ
２５，０００ｎｇ／ｇおよび５１，０００ｎｇ／ｇであった。１８ヶ月のＡＮ１
７９２処置群の値は、ＰＢＳ処置群の値に比べて有意に低かった（ｐ＝０．０１
０５、表３）。Ａβ４２の測定は同じパターンの結果を示した。すなわち１８ヶ
月の評価では、ＡＮ１７９２処置群のレベルはＰＢＳ群より有意に低かった（そ
れぞれ３９，０００ｎｇ／ｇ対５７，０００ｎｇ／ｇ、ｐ＝０．００２２）（表
３）。
【０１２４】
【表３】 （ｃ）小脳のレベル １２ヶ月の未処置ＰＤＡＰＰマウスでは、小脳における全Ａβレベルの中央値
は１５ｎｇ／ｇであった（表４）。１５ヶ月では、この中央値は２８ｎｇ／ｇま
で増加し、１８ヶ月までには３５ｎｇ／ｇまで増加した。ＰＢＳ処置マウスでは
、全Ａβ値の中央値は、１５ヶ月で２１ｎｇ／ｇ、および１８ヶ月で４３ｎｇ／
ｇであった。ＡＮ１７９２処置動物では１５ヶ月で全Ａβは２２ｎｇ／gであり 、１８ヶ月では対応するＰＢＳ群に比べて有意に低い（ｐ＝０．００２）全Ａβ
であった（２５ｎｇ／ｇ）（表４）。
【０１２５】
【表４】 （４．ＡＰＰレベルにおけるＡＮ１７９２処置の効果） ＡＰＰ−αおよび全長のＡＰＰ分子はどちらも、Ａβ配列の全てまたは一部を
含み、従ってＡＮ１７９２特異的免疫応答の生成によって、潜在的に影響を受け
得る。現在までの研究では、ＰＤＡＰＰマウスにおける神経病理学的な増加とし
て、ＡＰＰレベルのわずかな増加が言及されている。皮質においては、ＡＰＰ−
α／ＦＬ（全長）またはＡＰＰ−αどちらかのレベルは、処置によって本質的に
は変化しなかった。例外として１８ヶ月の時点でＡＮ１７９２処置群において、
ＰＢＳ処置群に比べてＡＰＰ−αが１９％減少された。１８ヶ月におけるＡＮ１
７９２処置群のＡＰＰの値は、未処置群の１２ヶ月および１５ヶ月、ならびにＰ
ＢＳ群の１５ヶ月の値とは有意に違わなかった。全ての場合で、ＡＰＰの値はＰ
ＤＡＰＰマウスで正常に見られる範囲内にとどまった。
【０１２６】 （５．神経変性および神経膠症の病状におけるＡＮ１７９２処置の効果） 神経炎性局面過重は、１５ヶ月齢（８４％、ｐ＝０．０３）および１８ヶ月齢
（５５％、ｐ＝０．０１）の両方で、ＰＢＳ群に比べてＡＮ１７９２処置マウス
の前頭皮質で有意に減少した（図８）。神経炎性局面過重の中央値は、ＰＢＳ群
で１５ヶ月と１８ヶ月との間に０．３２％から０．４９％まで増加した。これと
対照的に、ＡＮ１７９２群では神経炎性局面の発達が大きく減少し、神経炎性局
面過重の中央値は、１５ヶ月および１８ヶ月の群でそれぞれ０．０５％および０
．２２％であった。
【０１２７】 ＡＮ１７９２による免疫はよく耐用性があるようであり、反応性星状細胞もま
た、ＰＢＳ群と比べると、１５ヶ月齢（５６％、ｐ＝０．０１１）および１８ヶ
月齢（３９％、ｐ＝０．０２８）の両方で、ＡＮ１７９２処置マウスのＲＳＣで
有意に減少した（図９）。ＰＢＳ群における星状細胞の割合の中央値は、１５ヶ
月と１８ヶ月との間に４．２６％から５．２１％に増加した。ＡＮ１７９２処置
は、両方の時点でそれぞれ１．８９％および３．２％まで星状細胞増加の発達を
抑制した。これは神経網が除去の過程で損傷していなかったことを示唆している
。
【０１２８】 （６．抗体応答） 上記で述べたように、１１ヶ月齢のヘテロ接合性のＰＤＡＰＰマウス（Ｎ＝２
４）に、フロイントアジュバントで乳化した１００μｇのＡＮ１７９２を用いて
一連の免疫を５回行った。０、２、４、８、および１２週に腹腔内に投与し、１
６週にＰＢＳ単独（フロイントアジュバントなし）で６回目の免疫を行った。ネ
ガティブコントロールとして、並行して１組の２４匹の月齢を一致させたトラン
スジェニックマウスを、同じアジュバントで乳化したＰＢＳを用いて、同じスケ
ジュールで投与して免疫した。２回目の投与後から始めて、それぞれの免疫後３
から７日以内に動物から採血した。ＡＮ１７９２に対する抗体反応をＥＬＩＳＡ
によって測定した。ＡＮ１７９２で免疫した動物の相乗平均力価（ＧＭＴ）は、
２回目、３回目および最後（６回目）の投与後それぞれ約１，９００、７，６０
０、および４５，０００であった。コントロールの動物では６回目の免疫後、Ａ
β特異的な抗体は測定されなかった。
【０１２９】 約半数の動物をさらに３ヶ月処置し、約２０、２４、および２７週に免疫した
。これらはそれぞれＰＢＳビヒクル単独でフロイントアジュバント無しで投与し
た。平均抗体力価はこの期間中変化しなかった。実際、抗体力価は５回目から９
回目の注射の時期に対応する４回目から８回目の採血まで安定なままのようであ
った。
【０１３０】 ＡＮ１７９２処置マウスの血清に検出される、免疫によって惹起されたＡβ特
異的抗体もまた、沈着した脳のアミロイドと関連しているかどうかを決定するた
めに、ＡＮ１７９２およびＰＢＳ処置マウス由来の一組の切片を、マウスＩｇＧ
に特異的な抗体と反応させた。ＰＢＳ群とは対照的に、ＡＮ１７９２処置した脳
のＡβプラークは内因性のＩｇＧで覆われていた。この２つの群の間の違いは１
５ヶ月および１８ヶ月の群で見られた。特に印象的なのは、ＰＢＳ群のマウスで
は重度なアミロイド産生が存在するにもかかわらず、これらの群で標識が欠如し
ていることであった。これらの結果は合成Ａβタンパク質を用いた免疫は、イン
ビボでアミロイドプラーク中のＡβを認識し、結合する抗体を産生することを示
している。
【０１３１】 （７．細胞媒介性の免疫応答） ９匹のＡＮ１７９２で免疫した、および１２匹のＰＢＳで免疫した１８ヶ月齢
のＰＤＡＰＰマウスから、９回目の免疫から７日後に脾臓を取り出した。脾臓細
胞を単離し、Ａβ４０、Ａβ４２、またはＡβ４０−１（逆順のタンパク質）の
存在下で７２時間培養した。マイトジェンＣｏｎＡをポジティブコントロールと
して使用した。１．７μＭより多いタンパク質で最高の応答が得られた。９匹全
てのＡＮ１７９２処置動物由来の細胞は、Ａβ１−４０またはＡβ１−４２タン
パク質のどちらかに応答して増殖し、どちらのタンパク質に対しても同じレベル
の取り込みを示した（図１０、上のパネル）。Ａβ４０−１逆向きタンパク質に
対する反応は無かった。コントロール動物由来の細胞はどのＡβタンパク質にも
反応しなかった（図１０、下のパネル）。
【０１３２】 （Ｃ．結論） この研究の結果は、アミロイド沈着が存在するＰＤＡＰＰマウスをＡＮ１７９
２で免疫すると、アミロイド沈着の進行を遅くし、および阻止し、その次に起こ
る老齢ＰＤＡＰＰマウスの脳内での神経病理学的な変化を遅らせることを示して
いる。ＡＮ１７９２を用いた免疫は、アミロイドが通常アミロイドーシスへと至
る構造に発展するのを本質的に停止させた。従って、Ａβペプチドの投与はＡＤ
の処置に処置上の利益がある （ＩＶ．Ａβフラグメントのスクリーニング） ９〜１１ヶ月齢の１００匹のＰＤＡＰＰマウスを、９つの異なったＡＰＰおよ
びＡβの領域で免疫し、どのエピトープが応答を伝達するのか決定する。９つの
異なった免疫原および１つのコントロールを、上記で述べたようにｉ．ｐ．で投
与する。免疫原は、すべてシスチン結合によってヒツジ抗マウスＩｇＧと結合し
ている４つのヒトＡβペプチド結合体１−１２、１３−２８、３２−４２、１−
５、およびＡＰＰポリペプチドａａ５９２−６９５、凝集ヒトＡβ１−４０、お
よび凝集ヒトＡβ２５−３５、および凝集げっ歯類Ａβ４２を含む。凝集Ａβ４
２およびＰＢＳをコントロールとして使用する。１つの処置群あたり１０匹のマ
ウスを使用する。力価を上記のように測定し、注射の４ヶ月後マウスを安楽死さ
せる。組織化学、Ａβレベル、および毒性を死後に決定する。
【０１３３】 （Ａ．材料および方法） （１．免疫原の調製） 結合Ａβペプチドの調製：４つのヒトＡβペプチド結合体（アミノ酸残基１−
５、１−１２、１３−２８、および３３−４２、それぞれヒツジ抗マウスＩｇＧ
に結合している）を、架橋剤スルホＥＭＣＳを用いてＡβペプチドに加えた人工
的なシステインにより結合することによって調製した。Ａβペプチド誘導体を、
次の最終的なアミノ酸配列で合成した。それぞれの場合で挿入したシステイン残
基の位置を下線で示す。示されているように、Ａβ１３−２８ペプチド誘導体は
、カルボキシル末端のシステインの前に加えられた２つのグリシン残基を有した
。
【０１３４】 Ａβ１−１２ペプチド ＮＨ2−ＤＡＥＦＲＨＤＳＧＹＥＶＣ ＣＯＯＨ Ａβ１−５ペプチド ＮＨ2−ＤＡＥＦＲＣ ＣＯＯＨ Ａβ３３−４２ペプチド ＮＨ2−Ｃ−アミノ−ヘプタン酸−ＧＬＭＶＧＧＶ ＶＩＡ ＣＯＯＨ Ａβ１３−２８ペプチド Ａｃ−ＮＨ−ＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧ ＧＣ −ＣＯＯＨ。
【０１３５】 結合反応を準備するために、１０ｍｇのヒツジ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏ
ｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を１０ｍＭの
ホウ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．５に対して一晩透析した。透析した抗体を次
にＡｍｉｃｏｎ Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐチューブを用いて容量２ｍｌまで濃縮し
た。１０ｍｇのスルホ−ＥＭＣＳ［Ｎ（ε−ｍａｌｅｉｍｉｄｏｃｕｐｒｏｙｌ
ｏｘｙ）ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ］（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
Ｃｏ．）を１ｍＬの脱イオン水に溶解した。４０倍モル過剰のスルホ−ＥＭＣＳ
を攪拌しながらヒツジ抗マウスＩｇＧに１滴ずつ加え、次に溶液をさらに１０分
間攪拌する。活性化されたヒツジ抗マウスＩｇＧを、０．１ＭのＮａＰＯ4、５ ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ６．５で平衡化した１０ｍＬのゲル濾過カラム（Ｐｉｅｒ
ｃｅ Ｐｒｅｓｔｏ Ｃｏｌｕｍｎ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入
手）に通して精製し、緩衝液を交換した。２８０ｎｍでの吸光度で同定された抗
体を含む画分をプールして、吸光係数として１．４ｍｇ／ＯＤを用いて約１ｍｇ
／ｍＬの濃度まで希釈した。４０倍モル過剰のＡβペプチドを２０ｍＬの１０ｍ
Ｍ ＮａＰＯ４、ｐＨ８．０に溶解した。例外として、Ａβ３３−４２ペプチド
は１０ｍｇを最初に０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解して、次に１０ｍＭのＮａＰＯ 4 緩衝液で２０ｍＬに希釈した。ペプチド溶液をそれぞれ１０ｍＬの活性化ヒツ ジ抗マウスＩｇＧに加え、室温で４時間振とうした。得られた結合体を、最終的
な容量が１０ｍＬ未満になるまで、Ａｍｉｃｏｎ Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐチュー
ブを用いて濃縮し、次にＰＢＳに対して透析して緩衝液を交換し、遊離のペプチ
ドを除去した。結合体を滅菌のために０．２２μサイズの穴をもつフィルターに
通し、次に１ｍｇのアリコートに分けて−２０℃で凍結保存した。結合体の濃度
はＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用して
、標準曲線にウマＩｇＧを用いて決定した。結合は、活性化ヒツジ抗マウスＩｇ
Ｇの分子量と比較した、結合ペプチドの分子量の増加によって証明した。Ａβ１
−５ヒツジ抗マウス結合体は２つの結合のプールであり、他は１回の調製で作ら
れた。
【０１３６】 （２．凝集Ａβペプチドの調製） ヒト１−４０（ＡＮ１５２８；Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉ
ｎｃ．、ロット番号ＭＥ０５４１）、ヒト１−４２（ＡＮ１７９２；Ｃａｌｉｆ
ｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｃ．、ロット番号ＭＥ０３３９およびＭＥ
０４３９）、ヒト２５−３５、およびげっ歯類１−４２（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｃ．、ロット番号ＭＥ０２１８）ペプチドを、それぞ
れの組の注射を調製するために、−２０℃で乾燥して保存してあった凍結乾燥粉
末から新しく可溶化した。この目的のために、２ｍｇのペプチドを０．９ｍｌの
脱イオン水に加え、混合物をボルテックスして比較的均一な溶液または懸濁液を
作成した。４つのうち、ＡＮ１５２８のみがこの段階で可溶性のペプチドであっ
た。次に、１０×ＰＢＳ（１×ＰＢＳ：０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１Ｍ リ
ン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）の１００μｌのアリコートを、ＡＮ１５２８が沈
殿し始めた時点で加えた。懸濁液を再びボルテックスして翌日使用するために３
７℃で一晩インキュベートした。
【０１３７】 ｐＢｘ６タンパク質の調製：１００アミノ酸のバクテリオファージＭＳ−２ポ
リメラーゼＮ末端リーダー配列の次に、ＡＰＰの５９２−６９５アミノ酸（βＡ
ＰＰ）からなる融合タンパク質であるｐＢｘ６をコードする発現プラスミドを、
Ｏｌｔｅｒｓｄｏｒｆら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６５、４４９２−４４
９７（１９９０）によって記載されるように構築した。プラスミドをＥ．ｃｏｌ
ｉにトランスフェクトし、タンパク質をプロモーターの誘導後発現させた。細菌
を８Ｍの尿素中で溶菌し、ｐＢｘ６を分離用ＳＤＳ ＰＡＧＥによって部分的に
精製した。ｐＢｘ６を含む画分を、ウサギ抗ｐＢｘ６ポリクローナル抗体を用い
たウエスタンブロットによって同定し、プールし、Ａｍｉｃｏｍ Ｃｅｎｔｒｉ
ｐｒｅｐチューブを用いて濃縮してＰＢＳに対して透析した。クーマシ−ブルー
染色ＳＤＳ ＰＡＧＥによって判断した調製物の純度は約５から１０％であった
。
【０１３８】 （Ｂ．結果および考察） （１．実験計画） １００匹の雄および雌、９から１１ヶ月齢のヘテロ接合性のＰＤＡＰＰトラン
スジェニックマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙお
よびＴａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手した。マウスを１０の群に
分けて、フロイントアジュバントと組み合せたＡβまたはＡＰＰの異なった領域
で免疫した。動物は動物の性別、月齢、血統および供給源が群内でできるだけ近
くなるように分けた。免疫原は、それぞれヒツジ抗マウスＩｇＧと結合したヒト
配列由来の４つのＡβペプチド、１−５、１−１２、１３−２８、および３３−
４２；４つの凝集Ａβペプチド、ヒト１−４０（ＡＮ１５２８）、ヒト１−４２
（ＡＮ１７９２）、ヒト２５−３５、およびげっ歯類１−４２；およびＡＰＰア
ミノ酸残基５９２−６９５を含むｐＢｘ６と呼ばれる融合ポリペプチドを含んだ
。１０番目の群はコントロールとしてアジュバントと組み合せたＰＢＳで免疫し
た。
【０１３９】 それぞれの免疫のために、２００μｌのＰＢＳ中の、１００μｇのそれぞれの
Ａβペプチド、または同じ容量のＰＢＳ中の、２００μｇのＡＰＰ誘導体ｐＢｘ
６、またはＰＢＳ単独を、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）と１：１（容
量：容量）の割合で乳化し、最初の免疫のために最終的な容量を４００μｌとし
た。次に、次の４回の投与のために不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中
の同量の免疫原で追加免疫し、最後にＰＢＳで免疫した。免疫は腹腔内投与で行
い、最初の３回の投与は２週間おき、その後は１ヶ月おきのスケジュールで投与
した。抗体力価を測定するために、２回目の投与後から始めてそれぞれの免疫か
ら４から７日後に動物から採血した。動物を最後の投与から約１週間後に安楽死
させた。
【０１４０】 （２．脳におけるＡβおよびＡＰＰのレベル） 様々なＡβペプチドまたはＡＰＰ誘導体で免疫してから約４ヵ月後、生理食塩
水で灌流した動物から脳を取り出した。半球の一つを免疫組織化学的分析のため
に調製し、そしてもう１つをＡβおよびＡＰＰレベルを定量するために使用した
。様々な形態のベータアミロイドペプチドおよびアミロイド前駆体タンパク質の
濃度を測定するために、この半球を解剖し、そして海馬、皮質、および小脳領域
のホモジネートを５Ｍグアニジン中で調製した。これらを希釈し、そしてアミロ
イドまたはＡＰＰのレベルをＥＬＩＳＡフォーマットで、既知の濃度の標準Ａβ
ペプチドまたはＡＰＰの、一連の希釈液と比較して定量した。
【０１４１】 ＰＢＳで免疫したコントロールグループの総Ａβ濃度の中央値は、皮質中に比
べて海馬中で５．８倍より高かった（皮質では４，２１１ｎｇ／ｇであるのに比
べて海馬組織での中央値は２４，３１８ｎｇ／ｇ）。コントロールグループの小
脳における中央値レベル（２３．４ｎｇ／ｇ組織）は海馬より約１，０００倍低
かった。これらのレベルは、我々が以前にこの月齢のヘテロ接合体のＰＤＡＰＰ
トランスジェニックマウスで報告したものと同様である（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏ
ｏｄら、１９９７、前出）。
【０１４２】 皮質については、処置グループのサブセットでは総ＡβおよびＡβ１−４２レ
ベルの中央値は、コントロールグループの値と有意に違っていた（ｐ＜０．０５
）。ＡＮ１７９２、げっ歯類Ａβ１−４２、またはＡβ１−５ペプチド結合体を
投与した動物の値を図１１に示す。これらの処置グループでは、コントロールに
比べて総Ａβレベルの中央値はそれぞれ７５％、７９％、および６１％減少した
。どのグループにおいても、Ａβ特異的抗体の力価と、脳の皮質領域におけるＡ
βレベルとの間には識別し得る相関関係は認められなかった。
【０１４３】 海馬においては、ＡＮ１７９２処置に伴う総Ａβの中央値の減少は（４６％、
ｐ＝０．０５４３）、皮質で見られたほど（７５％、ｐ＝０．００２１）大きく
なかった。しかし、減少の大きさは海馬において皮質におけるよりはるかに大き
く、海馬では正味の減少が１１，１８６ｎｇ／ｇ組織であったのに対して、皮質
では３，１７１ｎｇ／ｇ組織であった。げっ歯類Ａβ１−４２またはＡβ１−５
を投与した動物のグループでは、総Ａβレベルの中央値はそれぞれ３６％および
２６％減少した。しかし、グループの大きさが小さいこと、および両方のグルー
プ内で動物によってアミロイドペプチドのレベルが大きく変動することのために
、これらの減少は有意ではなかった。海馬でＡβ１−４２レベルを測定した場合
、処置で誘導された減少はどれも有意ではなかった。従って、皮質でのＡβ負荷
がより低いために、この領域での変化はより高感度の処置効果の指標である。皮
質においてＥＬＩＳＡで測定されたＡβレベルの変化は同様であるが、免疫組織
化学的分析からの結果によれば同じではない（下記参照）。
【０１４４】 総Ａβを、代表的にはＡＤの病状においては影響されない領域である小脳でも
測定した。様々なＡβペプチドまたはＡＰＰ誘導体で免疫したどのグループにお
けるＡβ濃度の中央値も、脳のこの領域におけるコントロールグループの値と違
わなかった。この結果は非病理学的なＡβのレベルは処置によって影響されない
ことを示唆している。
【０１４５】 処置およびコントロールマウス由来の皮質および小脳において、ＡＰＰ濃度も
また、ＥＬＩＳＡによって決定した。２つの異なったＡＰＰアッセイを利用した
。ＡＰＰ−α／ＦＬと呼ばれる最初のものは、ＡＰＰアルファ（α、Ａβ配列の
中で切断されたＡＰＰの分泌形態）およびＡＰＰの全長形態（ＦＬ）の両方を認
識するが、その一方２番目のものはＡＰＰ−αのみを認識する。処置グループの
サブセットにおける処置にともなうＡβの減少とは対照的に、ＡＰＰレベルはす
べての処置グループにおいてコントロール動物と比べて変化しなかった。これら
の結果はＡβペプチドを用いた免疫はＡＰＰを枯渇させず、どちらかと言えば処
置効果はＡβに特異的であることを示している。
【０１４６】 まとめると、総ＡβおよびＡβ１−４２レベルは、ＡＮ１７９２、げっ歯類Ａ
β１−４２、またはＡβ１−５結合体を用いた処置により、皮質において有意に
減少した。海馬においては、総Ａβは、ＡＮ１７９２処置によってのみ有意に減
少した。海馬、皮質、または小脳領域における、処置に伴う他のどのＡβまたは
ＡＰＰレベルの変化も有意ではなかった。
【０１４７】 （２．組織化学的分析） ６グループのサブセット由来の脳を免疫組織化学的分析のために調製した。Ａ
βペプチド結合体Ａβ１−５、Ａβ１−１２、およびＡβ１３−２８で免疫した
３つのグループ、全長Ａβ凝集物ＡＮ１７９２およびＡＮ１５２８で免疫した２
つのグループ、およびＰＢＳで処置したコントロールグループである。これらの
グループからの脳切片におけるアミロイド負荷のイメージ分析の結果を図１２に
示す。コントロール動物に比べて、３つの処置グループの皮質領域においてアミ
ロイド負荷の有意な減少がみられた。アミロイド負荷の一番大きな減少はＡＮ１
７９２を投与したグループで観察され、平均値は９７％減少した（ｐ＝０．００
１）。ＡＮ１５２８（９５％、ｐ＝０．００５）およびＡβ１−５ペプチド結合
体（６７％、ｐ＝０．０２）で処置した動物においても有意な減少が観察された
。
【０１４８】 ＥＬＩＳＡによる総ＡβまたはＡβ１−４２の定量から得られた結果と、イメ
ージ分析によるアミロイド負荷から得られた結果はいくらか違っている。ＡＮ１
５２８による処置は、定量的イメージ分析によって測定した場合は皮質アミロイ
ド負荷のレベルに有意な影響を与えたが、ＥＬＩＳＡで測定した場合同じ領域で
総Ａβ濃度に有意な影響を与えなかった。これら２つの結果の相違は、アッセイ
の特異性によるものと思われる。イメージ分析はプラークに凝集した不溶性のＡ
βのみを測定する。対照的に、ＥＬＩＳＡは、全ての形態のＡβ、可溶性および
不溶性、単量体および凝集体の両方を測定する。疾患の病状は不溶性のプラーク
結合形態のＡβと関連していると考えられるので、処置効果を示すためにはイメ
ージ分析技術のほうがより高い感受性を持ち得る。しかし、ＥＬＩＳＡはより速
く、かつより簡単なアッセイであるので、スクリーニングの目的には非常に有用
である。その上、それは処置に関連するＡβの減少は、総Ａβよりもプラーク結
合形態についてより大きいことを明らかにし得る。
【０１４９】 処置した動物において、免疫によって誘発されたＡβ特異的抗体が、沈着した
脳アミロイドと反応したか否かを決定するために、処置マウスおよびコントロー
ルマウス由来の切片のサブセットをマウスＩｇＧに特異的な抗体と反応させた。
ＰＢＳグループとは対照的に、Ａβペプチド結合体Ａβ１−５、Ａβ１−１２、
およびＡβ１３−２８；および全長Ａβ凝集物ＡＮ１７９２、およびＡＮ１５２
８で免疫した動物では、Ａβを含むプラークは内因性のＩｇＧで覆われていた。
他のＡβペプチドまたはＡＰＰペプチドｐＢｘ６で免疫した動物由来の脳はこの
アッセイでは分析されなかった。
【０１５０】 （３．抗体力価の測定） 第２回目の免疫の後から始めて、それぞれの免疫から４から7日後にマウスか ら採血し、全部で５回採血した。抗体力価を、Ａβ１−４２結合抗体として、Ａ
β１−４２でコートしたプラスチックマルチウェルプレートでサンドイッチＥＬ
ＩＳＡを用いて測定した。図１３に示したように、最も高い力価のＡＮ１７９２
特異的抗体を誘発した４つのワクチンでは、第４回目の投与後にピークの抗体力
価が誘発された。すなわち、ＡＮ１７９２（ＧＭＴピーク値：９４，６４７）、
ＡＮ１５２８（ＧＭＴピーク値：８８，２３１）、Ａβ１−１２結合体（ＧＭＴ
ピーク値：４７，２１６）およびげっ歯類Ａβ１−４２（ＧＭＴピーク値：１０
，７６６）であった。これらのグループにおける力価は、第５回目および６第回
目の用量後にいくらか減少した。残りの５つの免疫原では、第５回目または第６
回目の用量後にピーク力価に達し、そしてこれらは４つの最も高い力価を示すグ
ループの値よりもかなり低かった。すなわち、Ａβ１−５結合体（ＧＭＴピーク
値：２，３５６）、ｐＢｘ６（ＧＭＴピーク値：１，９８６）、Ａβ１３−２８
結合体（ＧＭＴピーク値：１，１８３）、Ａβ３３−４２結合体（ＧＭＴピーク
値：６５８）、Ａβ２５−３５（ＧＭＴピーク値：１２５）であった。同じＥＬ
ＩＳＡサンドイッチフォーマットを用い、免疫原のサブセット、Ａβ１−５、Ａ
β１３−２８、Ａβ２５−３５、Ａβ３３−４２またはげっ歯類Ａβ１−４２で
免疫したグループについて、相同性ペプチドに対する抗体の力価もまた測定した
。これらの力価はＡβ１−４２に対して測定した力価とほぼ同じであったが、例
外としてげっ歯類Ａβ１−４２免疫原について相同性免疫原に対する抗体力価が
約２倍高かった。個々の動物のＡＮ１７９２特異的抗体力価の大きさまたは処置
グループの平均値は、皮質におけるＡβの減少として測定される効力と相関しな
かった。
【０１５１】 （４．リンパ球増殖反応） Ａβ依存的リンパ球増殖を、最後の６回目の免疫から約１週間後に採取した脾
臓細胞を用いて測定した。ウェルあたり１０5個の新しく採取した細胞を、刺激 のために５μＭの濃度のＡβ１−４０存在下で５日間培養した。１０グループの
うち７グループのサブセット由来の細胞は、逆ペプチドＡβ４０−１の存在下で
も培養した。ポジティブコントロールとして、追加の細胞をＴ細胞分裂促進剤で
あるＰＨＡと共に培養し、そしてネガティブコントロールとしてペプチドを加え
ずに細胞を培養した。
【０１５２】 大部分の動物由来のリンパ球はＰＨＡに応答して増殖した。Ａβ４０−１逆ペ
プチドに対しては有意な応答はなかった。より大きく凝集したＡβペプチド、Ａ
Ｎ１７９２、げっ歯類Ａβ１−４２およびＡＮ１５２８で免疫した動物由来の細
胞は、Ａβ１−４０で刺激した場合強く増殖し、ＡＮ１７９２のレシピエントに
おいて最も高いｃｐｍを示した。Ａβ１−１２結合体、Ａβ１３−２８結合体お
よびＡβ２５−３５で免疫したそれぞれのグループにおける１匹の動物は、Ａβ
１−４０に応答して増殖した。Ａβ１−５結合体、Ａβ３３−４２結合体、ｐＢ
ｘ６またはＰＢＳを投与した残りのグループでは、Ａβ刺激による応答を示した
動物はいなかった。これらの結果を下記の表５にまとめる。
【０１５３】
【表５】 これらの結果はＡＮ１７９２およびＡＮ１５２８は、Ｔ細胞応答、おそらくは
ＣＤ４+表現型を強く刺激することを示している。より短いペプチドは時にはよ り少ない効力で機能し得るが、ＣＤ４+Ｔ細胞によって認識されるペプチドエピ トープは通常約１５アミノ酸の長さであるので、Ａβ１−５で免疫した動物にお
いてＡβ特異的Ｔ細胞応答が見られないことは、驚くべきことではない。従って
、４つの結合体ペプチドに対するヘルパーＴ細胞エピトープの大部分は、おそら
くＡβ領域ではなくＩｇＧ結合体のパートナー内にあると思われる。この仮説は
、これらの処置グループそれぞれの動物における増殖応答の発生率が非常に低い
ことによって支持される。Ａβ特異的Ｔ細胞が明らかに欠如した状態で、Ａβ１
−５結合体は、脳内のＡβレベルを有意に減少するのに有効であったので、この
ペプチドを用いた免疫により誘導される免疫応答の鍵となるエフェクターは抗体
であろう。
【０１５４】 Ａβ残基を全て含むＡＰＰアミノ酸５９２−６９５を含む融合ペプチドｐＢｘ
６からのＴ細胞の欠如および低い抗体応答は、この特定の調製物の低い免疫原性
が原因であり得る。Ａβ２５−３５凝集物の低い免疫原性は、ペプチドが小さす
ぎて抗体応答を誘発するのを助ける良好なＴ細胞エピトープを含まない可能性が
あるためであろう。このペプチドをキャリアタンパク質と結合させれば、おそら
くより免疫原性が高い。
【０１５５】 （Ｖ．受動的な保護のためのポリクローナル抗体の調製） ２０匹の非トランスジェニックマウスを、Ａβまたは他の免疫原を用い、必要
に応じてアジュバントを加えて免疫し、４−５ヶ月で安楽死させる。免疫したマ
ウスから血液を採集する。必要に応じてＩｇＧを他の血液成分から分離する。免
疫原に特異的な抗体は、アフィニティークロマトグラフィーで部分的に精製し得
る。マウスあたり平均約０．５−１ｍｇ、全体で５−１０ｍｇの免疫原特異的抗
体が得る。
【０１５６】 （ＶＩ．Ａβに対する抗体を用いた受動免疫） ７−９ヶ月齢のＰＤＡＰＰマウスのグループに、それぞれＰＢＳ中の０．５ｍ
ｇのポリクローナル抗Ａβ抗体、または特異的抗Ａβモノクローナル抗体を下記
に示すように注射する。全ての抗体製剤をエンドトキシンレベルが低くなるよう
に精製する。Ａβのフラグメントまたはより長い形態をマウスに注射して、ハイ
ブリドーマを調製し、そしてこのハイブリドーマを、望ましいＡβの所望のフラ
グメントに特異的に結合してＡβの他の重複しないフラグメントに結合しない抗
体に関してスクリーニングし、フラグメントに対するモノクローナル抗体を調製
し得る。
【０１５７】
【表６】 Ａβ４２または他の免疫原に対して、ＥＬＩＳＡ力価で測定される循環抗体濃
度を、ＥＬＩＳＡで規定される１／１０００より大きくに保つために、４ヶ月間
以上に亘って必要な時にマウスにｉｐ注射する。力価を上記のようにモニターし
、そしてマウスを注射の４ヶ月後安楽死させる。組織化学、Ａβレベルおよび毒
性を死後に試験する。１グループあたり１０匹のマウスを使用する。
【０１５８】 （ＶＩＩ．異なったアジュバントの比較） この実施例はＣＦＡ、ミョウバン、水中油型エマルジョンおよびＭＰＬを、免
疫応答を刺激する能力に関して比較する。
【０１５９】 （Ａ．材料および方法） （１．実験計画） Ｅｌｍ Ｈｉｌｌから入手した１００匹の雌Ｈａｒｔｌｅｙ種、６週齢のモル
モットを１０グループに分け、ＡＮ１７９２またはそのパルミトイル化誘導体で
、様々なアジュバントと組み合せて免疫した。７グループにはＡＮ１７９２（明
記しなければ３３μｇ）を、ａ）ＰＢＳ、ｂ）フロイントアジュバント、ｃ）Ｍ
ＰＬ、ｄ）スクアレン、ｅ）ＭＰＬ／スクアレン、ｆ）低用量のミョウバン、ま
たはｇ）高用量のミョウバン（３００μｇのＡＮ１７９２）と組み合せて注射し
た。２グループには、ＡＮ１７９２のパルミトイル化誘導体（３３μｇ）を、ａ
）ＰＢＳ、またはｂ）スクアレンと組み合せて注射した。最後に、１０番目のグ
ループには抗原または追加のアジュバント無しにＰＢＳ単独を投与した。フロイ
ントアジュバントを投与したグループでは、最初の用量はＣＦＡと乳化し、そし
て残りの４回の用量はＩＦＡと乳化した。高用量のミョウバングループに３００
μｇのＡＮ１７９２を投与した以外は、全てのグループに抗原を３３μｇの用量
で投与した。注射はＣＦＡ／ＩＦＡは腹腔内、そして他の全てのグループでは左
右交互の後足四頭筋に筋肉内投与した。最初の３回の用量は２週間おきのスケジ
ュールで投与し、次に２回の用量を１ヶ月おきに投与した。抗体力価を測定する
ために、２回目の投与後から始めて、それぞれの免疫から６から７日後に採血し
た。
【０１６０】 （２．免疫原の調製） ２ｍｇのＡβ４２（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅ、ロット番号ＭＥ
０３３９）を０．９ｍｌの脱イオン水に加え、そしてこの混合物をボルテックス
して比較的均一な懸濁液を作成した。１０×ＰＢＳ（１×ＰＢＳは、０．１５Ｍ
ＮａＣｌ、０．０１Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）の１００μｌのアリコ
ートを加えた。この懸濁液を再びボルテックスし、そして翌日使用するために３
７℃で一晩インキュベートした。未使用のＡβ１−４２は乾燥剤と共に凍結乾燥
粉末として−２０℃で保存した。
【０１６１】 フッ化水素酸処理によって樹脂から発生期の（ｎａｓｃｅｎｔ）ペプチドを除
去する前に、ジメチルホルムアミドに溶解したパルミチン酸無水物を、ＡＮ１７
９２のアミノ末端残基に結合させることによって、ＡＮ１７９２のパルミトイル
化誘導体を調製した。
【０１６２】 最初の免疫のために、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を用いたワクチ
ン用量を調製するために（グループ２）、２００μｌのＰＢＳ中、３３μｇのＡ
Ｎ１７９２をＣＦＡと１：１（容量：容量）の割合で乳化して、最終的な容量を
４００μｌとした。後の免疫のために、抗原を、不完全フロイントアジュバント
（ＩＦＡ）と同様に乳化した。
【０１６３】 グループ５および８のＭＰＬを用いたワクチン用量を調製するために、凍結乾
燥粉末（Ｒｉｂｉ ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ．、Ｈ
ａｍｉｌｔｏｎ、ＭＴ）を、０．２％トリエチルアミン水溶液に最終的な濃度が
１ｍｇ／ｍｌになるように加え、ボルテックスした。この混合物を６５から７０
℃まで３０秒間温めて、わずかに不透明な均一なミセル懸濁液を作成した。この
溶液は、各セットの注射のために用時調製した。グループ５の各注射のために、
１６．５μｌのＰＢＳ中３３μｇのＡＮ１７９２、５０μｇのＭＰＬ（５０μｌ
）および１６２μｌのＰＢＳを、ホウ珪酸塩チューブ中で使用の直前に混合した
。
【０１６４】 水中低油型エマルジョンを用いたワクチン用量を調製するために、ＰＢＳ中の
ＡＮ１７９２を、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０、ＰＢＳ中０．５
％Ｓｐａｎ ８５に加え、最終の１回の用量の濃度が２５０μｌ中で３３μｇの
ＡＮ１７９２となるようにした（グループ６）。この混合物を、１５から２０回
、顕微鏡で見た時エマルジョンの粒子が直径１．０μｍの標準ラテックスビーズ
と同じくらいの直径に見えるまで２チャンバの手持デバイスに通して乳化した。
その結果できた懸濁液はオパールのような光彩を放つ（ｏｐａｌｅｓｃｅｎｔ）
乳白色であった。このエマルジョンは、各一連の注射のために用時調製した。グ
ループ８については、上記で述べたように乳化するために、０．２％トリエチル
アミン中のＭＰＬを、スクアレンおよび界面活性剤の混合物に、用量あたり５０
μｇの濃度で加えた。パルミトイル誘導体については（グループ７）、用量あた
り３３μｇのパルミトイル−ＮＨ−Ａβ１−４２をスクアレンに加え、そしてボ
ルテックスした。次にＴｗｅｅｎ ８０およびＳｐａｎ ８５をボルテックスし
ながら加えた。この混合物を、ＰＢＳに、最終的な濃度が５％のスクアレン、０
．５％のＴｗｅｅｎ ８０、０．５％のＳｐａｎ ８５となるように加え、そし
てこの混合物を上記で述べたように乳化した。
【０１６５】 ミョウバンを用いたワクチン用量を調製するために（グループ９および１０）
、ＰＢＳ中のＡＮ１７９２をＡｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（水酸化アルミニウムゲル、
Ａｃｃｕｒａｔｅ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）に加え、最終用量容積２５０μｌ
中、５ｍｇのミョウバンあたり３３μｇ（低用量、グループ９）または３００μ
ｇ（高用量、グループ１０）のＡＮ１７９２濃度になるようにした。この懸濁液
を室温で４時間、静かに攪拌した。
【０１６６】 （３．抗体力価の測定） ２回目の免疫後から始めて、免疫の６から７日後にモルモットから採血し、全
部で４回採血した。Ａβ４２に対する抗体力価を一般的な材料および方法で述べ
たようにＥＬＩＳＡで測定した。
【０１６７】 （４．組織の調製） 約１４週後、全てのモルモットにＣＯ2を投与した。脳脊髄液を採取し、そし て脳を取り出して、３つの脳領域（海馬、皮質および小脳）を解剖して総Ａβタ
ンパク質の濃度をＥＬＩＳＡで測定するために使用した。
【０１６８】 （Ｂ．結果） （１．抗体応答） 免疫後ＡＮ１７９２に対する抗体応答として測定される場合、種々のアジュバ
ントの強度（ｐｏｔｅｎｃｙ）の広範な範囲が存在した。図１４に示すように、
ＡＮ１７９２をＰＢＳ中で投与した場合、２または３回の免疫後には抗体は検出
されず、そして４回目および５回目の投与後にわずかな応答が検出され、相乗平
均力価（ＧＭＴ）はわずかに約４５であった。ｏ／ｗエマルジョンは３回目の投
与後に大きくない力価（ＧＭＴ ２５５）を誘導し、この力価は４回目の投与後
に維持され（ＧＭＴ ３０１）、そして最後の投与で減少した（ＧＭＴ ５４）
。ミョウバンに結合したＡＮ１７９２に関しては明らかな抗原用量応答が存在し
、３００μｇは３３μｇに比べて全ての時点でより免疫原性であった。４回目の
免疫後の、抗体応答のピーク点では、２つの投与間の差は４３％、ＧＭＴは約１
９４０（３３μｇ）および３４００（３００μｇ）であった。３３μｇのＡＮ１
７９２プラスＭＰＬに対する抗体応答は、ミョウバンに結合した約１０倍高用量
の抗原（３００μｇ）で生じる応答と非常に類似していた。ｏ／ｗエマルジョン
にＭＰＬを加えると、ＭＰＬを単独のアジュバントとして使用した時に比べて７
５％ほどワクチンの強度が減少した。ＡＮ１７９２のパルミトイル化誘導体は、
ＰＢＳ中で投与した場合に完全に非免疫原性であり、そしてｏ／ｗエマルジョン
中で提示した場合大きくない力価を示して、３回目および４回目の採血について
ＧＭＴは３４０および１０５であった。最も高い抗体力価はフロイントアジュバ
ントで産生され、ＧＭＴのピーク値は約８７，０００で、２つの次に最も強力な
ワクチンであるＭＰＬおよび高用量ＡＮ１７９２／ミョウバンの約３０倍大きい
値であった。
【０１６９】 この研究で同定された最も有望なアジュバントは、ＭＰＬおよびミョウバンで
ある。これら２つのうち、ミョウバンで得られるのと同じ抗体応答を起こすのに
必要な抗原投与量が１０倍低いので、ＭＰＬが好ましいようである。抗原および
／またはアジュバントの用量を増すことによって、および免疫のスケジュールを
最適化することによって、応答を増加し得る。ｏ／ｗエマルジョンはＡＮ１７９
２の非常に弱いアジュバントであり、そしてＭＰＬアジュバントにｏ／ｗエマル
ジョンを加えると、ＭＰＬ単独での本来のアジュバント活性が減少した。
【０１７０】 （２．脳内のＡβレベル） 約１４週でモルモットを深く麻酔し、群のサブセットであるフロイントアジュ
バント（群２）、ＭＰＬ（群５）、高用量のＡＮ１７９２ ３００μｇとミョウ
バン（群１０）で免疫した群、およびＰＢＳで免疫したコントロール群（群３）
の動物から、脳脊髄液（ＣＳＦ）を採取し、そして脳を摘出した。Ａβペプチド
のレベルを測定するために、１つの半球を解剖して、海馬、皮質、および小脳領
域のホモジネートを５Ｍグアニジン中で調製した。これらを希釈し、そしてＥＬ
ＩＳＡ形式で、既知の濃度のＡβ標準タンパク質の一連の希釈液と比較して定量
した。海馬、皮質および小脳のＡβタンパク質レベルは、これらのワクチンで惹
起されるＡβに対する抗体応答が広い範囲にわたるにもかかわらず、４つのグル
ープ全てで非常に類似していた。測定されたＡβレベルの平均値は、海馬におい
ては約２５ｎｇ／ｇ組織、皮質では２１ｎｇ／ｇ、および小脳では１２ｎｇ／ｇ
であった。従って、これらの動物のいくつかで、ほとんど３ヶ月間Ａβに対する
高い循環抗体力価が存在することは、それらの脳での全Ａβレベルを変化させな
かった。ＣＳＦ中のＡβレベルもグループ間で非常に類似していた。ＡＮ１７９
２による免疫が内因性のＡβに大きな影響を与えないことは、免疫応答がＡβの
病的な形成に焦点を合わせていることを示している。
【０１７１】 （ＶＩＩＩ．マウスにおける異なったアジュバントに対する免疫応答） この研究のために６週齢の雌性Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを１グルー
プあたり１０−１３匹使用した。０、１４、２８、６０、９０、および１２０日
目に２００μｌの投与量で皮下に投与し、免疫を行った。全ての処方でＰＢＳを
緩衝液として使用した。ＥＬＩＳＡによって抗体力価を分析するために、２回目
の投与後から始めて、それぞれの免疫から７日後に動物から採血した。それぞれ
のグループの処置レジメを表７にまとめる。
【０１７２】
【表７】 それぞれのグループにおけるＡβ４２に対する抗体のＥＬＩＳＡ力価を、下記の
表８に示す。
【０１７３】
【表８】 （ＩＸ．異なったアジュバントの治療的効果） 治療的効果の研究を、ヒトでの使用に適当な一連のアジュバントを用いて、Ｐ
ＤＡＰＰトランスジェニックマウスで行い、Ａβに対する免疫応答を増強する能
力、および脳内のアミロイド沈着の免疫媒介性の除去を誘発する能力を決定した
。
【０１７４】 １８０匹の雄性および雌性の、７．５から８．５ヵ月齢のヘテロ接合性のＰＤ
ＡＰＰトランスジェニックマウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓから入手した。このマウスを１グループあたり１５から２３匹の動
物を含む９つのグループに分け、様々なアジュバントと組み合せたＡＮ１７９２
またはＡＮ１５２８で免疫した。動物はグループ内で動物の性別、月齢、および
血統ができるだけ近く適合するように分けた。アジュバントは、それぞれ両方の
抗原と組み合せたミョウバン、ＭＰＬ、およびＱＳ２１、ならびにＡＮ１７９２
のみと組み合せたフロイントアジュバント（ＦＡ）を含んでいた。もう１つのグ
ループをアジュバント無しにＰＢＳ緩衝液中で保存剤チメロサールを添加して調
製したＡＮ１７９２で免疫した。９番目のグループをネガティブコントロールと
してＰＢＳ単独で免疫した。
【０１７５】 凝集Ａβペプチドの調製：ヒトＡβ１−４０（ＡＮ１５２８；Ｃａｌｉｆｏｒ
ｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｃ．、Ｎａｐａ、ＣＡ；ロット番号ＭＥ０５４
１）およびヒトＡβ１−４２（ＡＮ１７９２；Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ Ｉｎｃ．、ロット番号ＭＥ０４３９）ペプチドを、それぞれ一連の注
射液を調製するために、−２０℃で乾燥して保存してあった凍結乾燥粉末から新
しく可溶化した。この目的のために、２ｍｇのペプチドを０．９ｍｌの脱イオン
水に加え、そして混合物をボルテックスして比較的均一な溶液または懸濁液を作
成した。ＡＮ１７９２とは対照的に、ＡＮ１５２８はこの段階で可溶性であった
。次いで、１０×ＰＢＳ（１×ＰＢＳ：０．１５ＭのＮａＣｌ、０．０１Ｍのリ
ン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）の１００μｌのアリコートをＡＮ１５２８が沈殿
し始める時点で加えた。懸濁液を再びボルテックスし、そして翌日使用するため
に３７℃で一晩インキュベートした。
【０１７６】 ミョウバンを用いたワクチン投与を調製するために（グループ１および５）、
ＰＢＳ中のＡβペプチドをＡｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（水酸化アルミニウムゲルの２
％水溶液、Ｓａｒｇｅａｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）に加えて、ミ
ョウバン１ｍｇあたり１００μｇのＡβペプチド濃度になるようにした。１０×
ＰＢＳを最終的な用量の１×ＰＢＳ中２００μｌの容量まで加えた。次いで、こ
の懸濁液を注射の前に室温で約４時間、静かに混合した。
【０１７７】 ＭＰＬを用いたワクチン投与を調製するために（グループ２および６）、凍結
乾燥粉末（Ｒｉｂｉ ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｈ
ａｍｉｌｔｏｎ、ＭＴ；ロット番号６７０３９−Ｅ０８９６Ｂ）を０．２％トリ
エチルアミン水溶液に加え、最終的な濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるようにし、そし
てボルテックスした。この混合物を６５から７０℃で３０秒間加熱し、わずかに
不透明な均一なミセル懸濁液を作成した。この溶液を４℃で保存した。それぞれ
の組の注射のために、５０μｌＰＢＳ中の１用量あたり１００μｇのペプチド、
１用量あたり５０μｇのＭＰＬ（５０μｌ）および１用量あたり１００μｌのＰ
ＢＳをホウ珪酸塩チューブ中で使用の直前に混合した。
【０１７８】 ＱＳ２１を用いたワクチン用量を調製するために（グループ３および７）、凍
結乾燥粉末（Ａｑｕｉｌａ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ；ロット番号Ａ７０１
８Ｒ）をＰＢＳ、ｐＨ６．６−６．７に加え、最終的な濃度が１ｍｇ／ｍｌにな
るようにし、そしてボルテックスした。この溶液を−２０℃で保存した。それぞ
れの組の注射のために、５０μｌＰＢＳ中の１用量あたり１００μｇのペプチド
、２５μｌＰＢＳ中の１用量あたり２５μｇのＱＳ２１、および１用量あたり１
２５μｌのＰＢＳをホウ珪酸塩チューブ中で使用の直前に混合した。
【０１７９】 フロイントアジュバントを用いたワクチン用量を調製するために（グループ４
）、最初の免疫のために２００μｌＰＢＳ中の１００μｇのＡＮ１７９２を完全
フロイントアジュバント（ＣＦＡ）と１：１（容量：容量）で乳化し、最終的な
容量を４００μｌとした。後の免疫のために、抗原を同様に不完全フロイントア
ジュバント（ＩＦＡ）と乳化した。アジュバントであるミョウバン、ＭＰＬまた
はＱＳ２１を含むワクチンのために、最終的な容量である２００μｌのＰＢＳ中
で、１用量あたり１００μｇのＡＮ１７９２またはＡＮ１５２８を、ミョウバン
（１用量あたり１ｍｇ）またはＭＰＬ（１用量あたり５０μｇ）またはＱＳ２１
（１用量あたり２５μｇ）と組み合せて、肩甲骨の間の背中に皮下注射で投与し
た。ＦＡを投与するグループのために、１００μｇのＡＮ１７９２を完全フロイ
ントアジュバント（ＣＦＡ）と１：１（容量：容量）で乳化して最終的な容量を
４００μｌとし、そして最初の免疫では腹腔内に投与した。次に、後の５回の投
与では不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中の同量の免疫原で追加免疫し
た。アジュバントなしのＡＮ１７９２を受けるグループのために、最終的な容量
である５０μｌのＰＢＳ中で、１０μｇのＡＮ１７９２を５μｇのチメロサール
と組み合せて、そして皮下に投与した。９番目のコントロールグループは、皮下
に投与された２００μｌのＰＢＳのみを受けた。免疫は最初の３回の投与は２週
間ごと、その後は１ヵ月ごとのスケジュールで行い、０、１６、２８、５６、８
５および１１２日目に行った。抗体力価を測定するために、２回目の投与後から
始めてそれぞれの免疫から６〜７日後に動物を採血した。最後の投与から約1週 間後に動物を安楽死させた。脳内のＡβおよびＡＰＰレベルのＥＬＩＳＡアッセ
イによって、および脳切片におけるアミロイドプラークの存在を免疫組織化学的
に評価することによって結果を測定した。さらに、Ａβ特異的抗体力価、および
Ａβ依存的増殖およびサイトカイン応答を決定した。
【０１８０】 表９はＡβ１−４２に対する最も高い抗体力価が、ＦＡおよびＡＮ１７９２に
よって惹起されたことを示している。力価は４回目の免疫後最高値に達し（ＧＭ
Ｔ最高値：７５，３８６）、次いで最後の６回目の免疫後５９％まで減少した。
ＡＮ１７９２と組み合せたＭＰＬによって惹起された平均力価の最高値は、ＦＡ
によって得られた値よりも６２％低く（ＧＭＴ最高値：２８，８６７）、そして
これも免疫計画の初期、３回の投与後に達し、６回目の免疫後、最高値の２８％
にまで減少した。ＡＮ１７９２と組み合せたＱＳ２１によって得られた平均力価
の最高値（ＧＭＴ：１，５１１）は、ＭＰＬによって得られた値より約５倍低か
った。さらに、最高の応答に達するために追加の免疫が必要であったので、応答
の反応速度論がより遅かった。ミョウバンに結合したＡＮ１７９２によって産生
された力価は、ＱＳ２１によって得られた値よりわずかに大きく、そして応答の
反応速度論はより速かった。チメロサールと共にＰＢＳ中で投与したＡＮ１７９
２では、力価の頻度（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）および大きさがＰＢＳ単独よりもわ
ずかに大きかった。ＭＰＬおよびＡＮ１５２８によって産生された力価の最高値
（ＧＭＴ最高値３０９９）は、ＡＮ１７９２による値よりも約９倍低かった。ミ
ョウバンに結合したＡＮ１５２８は免疫原性が非常に乏しく、いく匹かの動物で
のみ低い力価が得られた。ＰＢＳ単独で免疫したコントロール動物では、抗体応
答は見られなかった。
【０１８１】
【表９】 １２ヶ月齢のマウスにおいてＥＬＩＳＡによって決定された皮質のアミロイド
生産量に対する、種々のアジュバントまたはチメロサールと組み合せたＡＮ１７
９２またはＡＮ１５２８による処置の結果を図１５に示す。ＰＢＳコントロール
ＰＤＡＰＰマウスでは、１２ヶ月時、皮質での全Ａβレベルの中央値は１，８１
７ｎｇ／ｇであった。Ａβレベルの著しい抑制が、ＡＮ１７９２プラスＣＦＡ／
ＩＦＡ、ＡＮ１７９２プラスミョウバン、ＡＮ１７９２プラスＭＰＬおよびＱＳ
２１プラスＡＮ１７９２で処置したマウスで観察された。その抑制はＡＮ１７９
２プラスＣＦＡ／ＩＦＡでのみ統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。しか
し、実施例ＩおよびＩＩＩで示したように、Ａβレベルの抑制に対する免疫の効
果は、１５ヶ月および１８ヶ月齢のマウスで実質上より大きくなる。従って、少
なくともＡＮ１７９２プラスミョウバン、ＡＮ１７９２プラスＭＰＬおよびＡＮ
１７９２プラスＱＳ２１組成物では、より老齢のマウスの処置において統計学的
に有意になることが期待される。対照的に、ＡＮ１７９２プラス保存剤チロメサ
ールは、ＰＢＳで治療したマウスとほとんど同じＡβレベルの中央値を示した。
Ａβ４２の皮質レベルを比較した場合、同様の結果が得られた。ＰＢＳコントロ
ールにおけるＡβ４２レベルの中央値は１６２４ｎｇ／ｇであった。ＡＮ１７９
２プラスＣＦＡ／ＩＦＡ、ＡＮ１７９２プラスミョウバン、ＡＮ１７９２プラス
ＭＰＬおよびＡＮ１７９２プラスＱＳ２１で処置したマウスで著しく抑制された
中央値が観察され、それぞれ４０３、１１４９、６２０、および７１４であり、
ＡＮ１７９２プラスＣＦＡ／ＩＦＡ処置グループでは統計学的に有意な（ｐ＝０
．０５）抑制であった。ＡＮ１７９２プラスチメロサールで処置したマウスでの
中央値は、１６１９ｎｇ／ｇのＡβ４２であった。
【０１８２】 （Ｘ．毒性分析） 実施例２、３および７で記載したように、研究終了時に組織病理学的調査のた
めに組織を採取した。さらに、血液学的、および臨床化学的検査を、実施例３お
よび７由来の最終の血液試料で行った。脳、肺、リンパ節、胃腸、肝、腎、副腎
および生殖巣を含むほとんどの主要な臓器を評価した。研究動物において散発的
な病変が観察されたが、影響を受けた組織または病変の重症度のいずれにおいて
も、ＡＮ１７９２で処置された動物と未処置の動物の間で明らかな違いは見られ
なかった。ＰＢＳで処置した、または未処置の動物と比べて、ＡＮ１７９２で免
疫した動物において独特な組織病理学的病変は見られなかった。実施例７におい
て、アジュバントグループおよびＰＢＳ処置グループ間で、臨床化学的プロファ
イルにおいても違いは見られなかった。実施例７において、ＰＢＳ処置動物に比
べてＡＮ１７９２とフロイントアジュバントで処置した動物との間で、いくつか
の血液学的パラメーターが有意に上昇していたが、この種の影響はフロイントア
ジュバント処置およびそれに伴う腹膜炎から予想され、ＡＮ１７９２処置による
副作用を示すものではない。毒性評価の一部分ではないが、ＰＤＡＰＰマウスの
脳の病変を有効性のエンドポイントの一部として広範囲に調査した。どの研究に
おいても、脳形態学において処置に関連する有害作用の徴候は見られなかった。
これらの結果はＡＮ１７９２による処置は、十分耐用性があり、少なくとも実質
的に副作用がないことを示している。
【０１８３】 （ＸＩ．被験体における予防および治療） 安全性を決定するために単回投与の第１相試験を行う。治療薬を、投与量を増
やしながら異なった患者に投与する。有効性が推定されるレベルの約０．０１か
ら始めて、マウスで有効な投与量の約１０倍のレベルに達するまで３倍ずつ増加
させる。
【０１８４】 治療的効果を決定するために第２相試験を行う。Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄ
ｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ（ＡＤＲＤＡ）基準を用いて推定（ｐｒｏｂａｂｌｅ）ＡＤと定義され
る初期から中期のアルツハイマー病患者を選択する。適当な患者はＭｉｎｉ−Ｍ
ｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）の点数が１２−２６点の範囲で
ある。他の選択基準は患者が試験期間中生存する可能性が高く、干渉し得る併用
薬の使用のような複雑な問題がないことである。患者の機能の基準となる評価は
、ＭＭＳＥ、およびＡＤＡＳのような伝統的な精神測定法を用いて行う。ＡＤＡ
Ｓはアルツハイマー病患者の状態および機能を評価する総合的な指標である。こ
れらの精神測定の指標は、アルツハイマー状態の進行の測定法を提供する。適当
な生活の質の指標も処置をモニターするために使用し得る。疾患の進行はＭＲＩ
によってもモニターし得る。免疫原特異的抗体およびＴ細胞応答のアッセイを含
む患者の血液プロファイルも観察し得る。
【０１８５】 基準の測定の後、患者の処置を始める。患者を無作為に分けて、治療薬または
プラセボのどちらかで盲検法で治療する。患者を少なくとも６ヶ月ごとに観察す
る。プラセボグループに対する治療グループの有意な進行の抑制によって、有効
性を決定する。
【０１８６】 加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）と時折、呼ばれる非アルツハイマー病の初期
の記憶喪失から、ＡＤＲＤＡ基準によって定義される推定（ｐｒｏｂａｂｌｅ）
アルツハイマー病への患者の移行を評価するために、２つ目の第２相試験を行う
。記憶喪失の初期の徴候または前アルツハイマー病の総合的症状に伴う他の困難
、アルツハイマー病の家族歴、遺伝的危険因子、年齢、性別およびアルツハイマ
ー病の高いリスクを予想することがわかっている他の特徴について、参考（ｒｅ
ｆｅｒｅｎｃｅ）集団をスクリーニングすることによって、アルツハイマー病へ
移行する高いリスクを持つ患者を、非臨床集団から選択する。より正常な集団を
評価するために設計した、他の測定基準と共にＭＭＳＥおよびＡＤＡＳを含む適
当な測定基準の基準となる点数を集める。これらの患者集団を、プラセボと薬剤
の代替の投与を比較する適当なグループに分ける。これらの患者集団を約６ヶ月
ごとに追跡する。それぞれの患者のエンドポイントは、患者が観察終了時にＡＤ
ＲＤＡ基準で定義される推定アルツハイマー病に移行したかどうかである。
【０１８７】 （ＸＩＩ．一般的な材料および方法） （１．抗体力価の測定） マウスを、尾静脈を小さく切開して採血し、そして約２００μｌの血液を微量
遠心チューブに採取した。モルモットを、まず後足のかかと部分の毛を剃り、次
いで、１８ゲージの針で中足静脈を切開して採血し、血液を微量遠心チューブに
採取した。血液を室温（ＲＴ）で１時間凝固させ、ボルテックスして、次に１４
，０００×ｇで１０分間遠心分離し、血清から血餅を分離した。次に、血清を清
潔な微量遠心チューブに移して、力価を測定するまで４℃で保存した。
【０１８８】 抗体力価をＥＬＩＳＡによって測定した。９６ウェルマイクロタイタープレー
ト（Ｃｏｓｔａｒ ＥＩＡ ｐｌａｔｅｓ）を、個々の報告の各々で述べたよう
に、Ｗｅｌｌ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（０．１Ｍリン酸ナトリウム、ｐ
Ｈ８．５、０．１％アジ化ナトリウム）中の１０μｇ／ｍｌのＡβ４２またはＳ
ＡＰＰまたは他の抗原のいずれかを含む１００μｌの溶液でコートし、室温で一
晩置いた。ウェルを吸引して、Ｓｐｅｃｉｍｅｎ Ｄｉｌｕｅｎｔ（０．０１４
Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．６％ウシ血清ア
ルブミン、０．０５％チメロサール）中の１／１００の希釈から始めて、血清を
ウェルに加えた。７つの連続した試料の希釈液を、３倍ずつ最終的には１／２１
８，７００の希釈になるようにプレート中で直接作製した。コートしたプレート
ウェル中で、希釈液を室温で１時間インキュベートした。次に、プレートを０．
０５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳで４回洗浄した。２次抗体、西洋ワサビペ
ルオキシダーゼと結合体化したヤギ抗マウスＩｇ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａ
ｎｎｈｅｉｍから入手）を、Ｓｐｅｃｉｍｅｎ Ｄｉｌｕｅｎｔ中、１／３００
０希釈の１００μｌとしてウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。プ
レートを再びＰＢＳ、Ｔｗｅｅｎ ２０で４回洗浄した。クロモゲンを発色させ
るために、Ｓｌｏｗ ＴＭＢ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した
３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）１００μｌをそれぞれのウェル
に加え、室温で１５分間インキュベートした。２５μｌの２Ｍ Ｈ2ＳＯ4を加え
ることによって反応を停止させた。次いで、色の強度をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ Ｖｍａｘを用いて（４５０ｎｍ−６５０ｎｍで）読み取った。
【０１８９】 力価を、最大ＯＤの半分を与える血清の希釈の逆数として定義した。非常に力
価が高い場合を除いて、最大ＯＤは通常最初の１／１００希釈物からとった。そ
の場合、最大ＯＤを確立するためにより高い最初の希釈物が必要であった。５０
％の点が２つの希釈の間にある場合、最終的な力価を計算するのに線形外挿を行
った。抗体力価の相乗平均を計算するために、１００未満の力価を任意に力価値
２５とした。
【０１９０】 （２．リンパ球増殖アッセイ） マウスをイソフルランで麻酔した。脾臓を取り出し、１０％の熱非働化ウシ胎
仔血清を含むＰＢＳ（ＰＢＳ−ＦＢＳ）５ｍｌで２回リンスし、次に１．５ｍｌ
のＰＢＳ−ＦＢＳ中の５０μのＣｅｎｔｒｉｃｏｎユニット（Ｄａｋｏ Ａ／Ｓ
、Ｄｅｎｍａｒｋ）で、Ｍｅｄｉｍａｃｈｉｎｅ（Ｄａｋｏ）を用いて１００ｒ
ｐｍ、１０秒間ホモジナイズした。次に１００μサイズの孔を持つナイロンメッ
シュで濾過した。脾臓細胞を１５ｍｌのＰＢＳ−ＦＢＳで１回洗浄し、次いで、
２００×ｇで５分間遠心分離してペレット化した。ペレットを０．１５Ｍ ＮＨ 4 Ｃｌ、１Ｍ ＫＨＣＯ3、０．１Ｍ ＮａＥＤＴＡを含む緩衝液（ｐＨ７．４）
５ｍＬに、室温で５分間再懸濁することにより赤血球を溶解した。次に、白血球
を上記のように洗浄した。新しく単離した脾臓細胞（ウェルあたり１０5細胞） を３組、９６ウェルＵ底組織培養用処理マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）上で、２．０５ｍＭ Ｌグルタミン、１％ペ
ニシリン／ストレプトマイシン、および１０％熱非働化ＦＢＳを補充したＲＰＭ
Ｉ １６４０培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）中
で、３７℃、９６時間培養した。様々なＡβペプチド、Ａβ１−１６、Ａβ１−
４０、Ａβ１−４２、またはＡβ４０−１逆向き配列タンパク質もまた、５μＭ
から０．１８μＭの範囲の投与量で、４段階で加えた。コントロールウェルの細
胞は、タンパク質を加えずにコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）（Ｓｉｇｍａ、ｃａ
ｔ．＃Ｃ−５２７５、１μｇ／ｍｌ）とともに培養した。細胞を最後の２４時間 3 Ｈ−チミジン（１μＣｉ／ウェル、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐ．、Ａｒｌｉ ｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬから入手）でパルスした。次に細胞をＵｎｉ
Ｆｉｌｔｅｒプレートに回収し、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ
Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ、Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ）でカウントした。結果は不溶
性の高分子に組み込まれた放射活性の1分あたりのカウント（ｃｐｍ）として表 す。
【０１９１】 （４．脳組織の調製） 安楽死させた後、脳を取り出し一方の半球を免疫組織化学的分析のために調製
し、他方の半球から３つの脳の領域（海馬、皮質および小脳）を分離して、様々
なＡβタンパク質の濃度およびＡＰＰの形を特異的なＥＬＩＳＡを用いて測定す
るのに使用した（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら、前出）。
【０１９２】 ＥＬＩＳＡに使用する組織を、１０容量の氷冷グアニジン緩衝液（５．０Ｍグ
アニジン−ＨＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）中でホモジナイ
ズした。ホモジネートをＡｄａｍｓ Ｎｕｔａｔｏｒ（Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて
室温で３から４時間、静かに攪拌して混合し、次にＡβおよびＡＰＰを定量する
前に−２０℃で保存した。以前の実験で分析物はこの保存条件で安定であり、そ
してマウス同腹仔由来のコントロール脳組織のホモジネートに加えた場合、合成
Ａβタンパク質（Ｂａｃｈｅｍ）を定量的に回収し得ることが示された（Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら、前出）。
【０１９３】 （５．Ａβレベルの測定） 脳ホモジネートを氷冷Ｃａｓｅｉｎ Ｄｉｌｕｅｎｔ（０．２５％カゼイン、
ＰＢＳ、０．０５％アジ化ナトリウム、２０μｇ／ｍｌアプロチニン、５ｍＭ
ＥＤＴＡ ｐＨ８．０、１０μｇ／ｍｌロイペプチン）で１：１０に希釈し、次
に１６，０００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。合成Ａβタンパク質標準
物質（１−４２アミノ酸）およびＡＰＰ標準物質を、最終的な組成物中に０．５
Ｍグアニジンおよび０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むように調製し
た。「全」ＡβのサンドイッチＥＬＩＳＡは、Ａβの１３−２８アミノ酸に特異
的なモノクローナル抗体（ｍＡβ）２６６（Ｓｅｕｂｅｒｔら）を捕獲抗体とし
て利用し、Ａβの１−５アミノ酸に特異的なビオチン化ｍＡβ ３Ｄ６（Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら）をリポーター抗体として利用する。３Ｄ６ ｍＡβは分
泌されたＡＰＰまたは全長のＡＰＰを認識せず、アミノ末端のアスパラギン酸を
持つＡβ種のみを検出する。このアッセイの感受性の下限は、約５０ρｇ／ｍｌ
（１１ρＭ）であり、そして１ｎｇ／ｍｌまでの濃度では内因性のマウスＡβタ
ンパク質に交差反応性を示さない（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら、前出）。
【０１９４】 Ａβ１−４２特異的サンドイッチＥＬＩＳＡは、Ａβの３３−４２アミノ酸に
特異的なｍＡβ ２１Ｆ１２（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら）を捕獲抗体として
利用する。このアッセイでもビオチン化ｍＡβ ３Ｄ６がリポーター抗体であり
、このアッセイの感受性の下限は約１２５ρｇ／ｍｌ（２８ρＭ、Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ−Ｗｏｏｄら）である。ＡβのＥＬＩＳＡについては、１００μｌのｍＡβ
２６６（１０μｇ／ｍｌ）またはｍＡβ ２１Ｆ１２（５μｇ／ｍｌ）のどちら
かを、９６ウェルイムノアッセイプレート（Ｃｏｓｔｅｒ）のウェルに、室温で
一晩インキュベートすることによりコートした。溶液を吸引して除去し、ウェル
をＰＢＳ緩衝液中２００μｌの０．２５％ヒト血清アルブミンを室温で少なくと
も１時間加えることによりブロッキングした。ブロッキング溶液を除去し、使用
するまでプレートを乾燥して４℃で保存した。プレートをＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅ
ｒ[Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ −ＨＣｌ、ｐＨ７．５）、プラス０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０]で使用前に再 水和した。試料および標準物質を３連で、ウェルあたり１００μｌのアリコート
で加え、次に４℃で一晩インキュベートした。アッセイのそれぞれの段階の間に
、プレートをＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒで少なくとも３回洗浄した。Ｃａｓｅｉｎ
Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（０．２５％カゼイン、ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗ
ｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４）で０．５μｇ／ｍｌに希釈したビオチン化ｍＡβ
３Ｄ６を加え、室温で１時間、ウェル中でインキュベートした。Ｃａｓｅｉｎ
Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒで１：４０００に希釈したアビジン−西洋ワサビペル
オキシダーゼ結合物（Ｖｅｃｔｏｒ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡから入手した
アビジン−ＨＲＰ）を室温で１時間、ウェルに加えた。比色定量基質であるＳｌ
ｏｗ ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ（Ｐｉｅｒｃｅ）を加え、そして室温で１５分間反応
させた。その後、酵素反応を２５μｌの２Ｎ Ｈ2ＳＯ4を加えることにより停止
させた。反応生成物を、４５０ｎｍおよび６５０ｎｍでの吸収の差を測定するＭ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖｍａｘを用いて定量した。
【０１９５】 （６．ＡＰＰレベルの測定） ２つの異なったＡＰＰアッセイを利用した。ＡＰＰ−α／ＦＬと呼ばれる第１
のアッセイは、ＡＰＰ−アルファ（α）および全長（ＦＬ）の形のＡＰＰの両方
を認識する。２つ目のアッセイはＡＰＰ−αに特異的である。ＡＰＰ−α／ＦＬ
アッセイは、Ａβの最初の１２アミノ酸を含む分泌ＡＰＰを認識する。リポータ
ー抗体（２Ｈ３）は、ＡＰＰ６９５のアミノ酸６１２−６１３の間で起こるα切
断部位（ｃｌｉｐ−ｓｉｔｅ）に特異的でない（Ｅｓｃｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２４８、１１２２−１１２４（１９９０））ので、このアッセイは全長ＡＰＰ（
ＡＰＰ−ＦＬ）もまた認識する。ＡＰＰ−ＦＬの細胞質側尾部に対する固定化Ａ
ＰＰ抗体を用いて、脳ホモジネートからＡＰＰ−ＦＬを涸渇させる予備実験は、
ＡＰＰ−α／ＦＬ ＡＰＰの約３０−４０％がＦＬであることを示唆している（
データは示していない）。ＡＰＰ−α／ＦＬおよびＡＰＰ−αアッセイの両方に
対する捕獲抗体は、ＡＰＰ６９５形態のアミノ酸４４４から５９２に対して惹起
されたｍＡβ ８Ｅ５（Ｇａｍｅｓら、前出）である。ＡＰＰ−α／ＦＬアッセ
イについてのリポーターｍＡβは、ＡＰＰ６９５のアミノ酸５９７から６０８に
特異的なｍＡβ ２Ｈ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら、前出）であり、ＡＰＰ
−αアッセイについてのリポーター抗体はＡＰＰのアミノ酸６０５から６１１に
対して惹起されたｍＡβ １６Ｈ９のビオチン化誘導体である。ＡＰＰ−α／Ｆ
Ｌアッセイの感受性の下限は約１１ｎｇ／ｍｌ（１５０ρＭ）（Ｊｏｈｎｓｏｎ
−Ｗｏｏｄら）であり、そしてＡＰＰ−α特異的アッセイの感受性の下限は２２
ｎｇ／ｍｌ（０．３ｎＭ）である。どちらのＡＰＰアッセイでも、ｍＡβ ２６
６に関して上記で述べたように、ｍＡβ ８Ｅ５を９６ウェルＥＩＡプレートの
ウェルにコートした。精製した組換え分泌ＡＰＰ−αを、ＡＰＰ−αアッセイお
よびＡＰＰ−α／ＦＬアッセイの参照標準物質として使用した（Ｅｓｃｈら、前
出）。５Ｍグアニジン中の脳ホモジネート試料をＥＬＩＳＡ Ｓｐｅｃｉｍｅｎ
Ｄｉｌｕｅｎｔ（０．０１４Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４、０．６％ウシ血清
アルブミン、０．０５％チメロサール、０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．１％ ＮＰ４
０）中で１：１０に希釈した。それらを次に０．５Ｍグアニジンを含むＳｐｅｃ
ｉｍｅｎ Ｄｉｌｕｅｎｔ中で１：４に希釈した。次いで、希釈したホモジネー
トを１６，０００×ｇで１５秒間、室温で遠心分離した。ＡＰＰ標準物質および
試料を、２連のアリコートでプレートに加え、室温で１．５時間インキュベート
した。ビオチン化リポーター抗体２Ｈ３または１６Ｈ９を試料と共に室温で１時
間インキュベートした。試料希釈液で１：１０００に希釈したストレプトアビジ
ン−アルカリホスファターゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）をウ
ェル中で、室温で１時間インキュベートした。蛍光基質４−メチル−ウンベリフ
ェリルホスフェートを加えて室温で３０分間インキュベートし、そしてＣｙｔｏ
ｆｌｕｏｒ ｔｍ ２３５０蛍光計（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて３６５ｎｍ
の励起および４５０ｎｍの発光でプレートを読み出した。
【０１９６】 （７．免疫組織化学） 脳をＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒドで、４℃で３日間固定し、次いで、切
片にするまでにＰＢＳ中１％パラホルムアルデヒドで、４℃で１〜７日間保存し
た。４０ミクロンの厚さの、冠状切片を室温でビブラトームを用いて切断し、免
疫組織化学的処理の前に凍結防止剤（リン酸緩衝液中３０％グリセロール、３０
％エチレングリコール）中、−２０℃で保存した。それぞれの脳について、背側
海馬のレベルでの６つの切片（それぞれ連続する２４０μｍの間隔で分離した）
を、以下の抗体：（１）ＰＢＳおよび１％ウマ血清中で２μｇ／ｍｌの濃度に希
釈した、ビオチン化抗Ａβ（ｍＡβ、３Ｄ６、ヒトＡβに特異的）、または（２
）ＰＢＳおよび１．０％ウマ血清中で３μｇ／ｍｌの濃度に希釈した、ヒトＡＰ
Ｐに特異的なビオチン化ｍＡβ、８Ｅ５、または（３）Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩
水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ）中で、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および１
％ウマ血清で１：５００に希釈した、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡ
Ｐ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）に特異的なｍＡβ、または（４）
ＴＢＳ中で、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および１％ウサギ血清で１：
１００に希釈した、ＭＡＣ−１抗原ＣＤ１１ｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ）に特異的なｍＡβ、または（５）ＴＢＳ中で、０．２５％Ｔ
ｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および１％ウサギ血清で１：１００に希釈したＭＨＣ
ＩＩ抗原（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に特異的なｍＡβ、または（６）ＰＢＳ中１
％ウサギ血清で１：１００に希釈したＣＤ４３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に特異
的なラットｍＡβ、または（７）ＰＢＳ中１％ウサギ血清で１：１００に希釈し
たＣＤ４５ＲＡ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に特異的なラットｍＡβ、または（８
）ＰＢＳ中１％ウサギ血清で１：１００に希釈したＣＤ４５ＲＢ（Ｐｈａｒｍｉ
ｎｇｅｎ）に特異的なラットモノクローナルＡβ、または（９）ＰＢＳ中１％ウ
サギ血清で１：１００に希釈したＣＤ４５（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に特異的な
ラットモノクローナルＡβ、または（１０）ＰＢＳ中１％ウサギ血清で１：１０
０に希釈したＣＤ３ｅ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に特異的なビオチン化ポリクロ
ーナルハムスターＡβ、または（１１）ＰＢＳ中１％ウサギ血清で１：２００に
希釈したＣＤ３（Ｓｅｒｏｔｅｃ）に特異的なラットｍＡβ、または（１２）１
％正常ウマ血清を含む、一次抗体を含まないＰＢＳ溶液、の１つとともに一晩イ
ンキュベートした。
【０１９７】 上記の１、２および６−１２に列挙した抗体溶液と反応させた切片を、内因性
のペルオキシダーゼをブロッキングするために、ＰＢＳ中の１．０％Ｔｒｉｒｏ
ｎ Ｘ−１００、０．４％過酸化水素で、室温で２０分間前処理した。それらを
次に一次抗体と４℃で一晩インキュベートした。３Ｄ６または８Ｅ５またはＣＤ
３ｅ ｍＡβと反応させた切片を次に、ＰＢＳ中で１：７５に希釈したキット成
分「Ａ」および「Ｂ」を用いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ−アビジン−ビオ
チン−複合体と室温で１時間反応させた（Ｖｅｃｔｏｒ Ｅｌｉｔｅ Ｓｔａｎ
ｄａｒｄ Ｋｉｔ、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）。
ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５、ＣＤ３に特異的な抗体および一次抗体
が存在しないＰＢＳ溶液と反応させた切片を、それぞれＰＢＳ中で１：７５に希
釈したビオチン化抗ラットＩｇＧ（Ｖｅｃｔｏｒ）、またはＰＢＳ中で１：７５
に希釈したビオチン化抗マウスＩｇＧ（Ｖｅｃｔｏｒ）と、室温で１時間インキ
ュベートした。切片を次に、ＰＢＳ中で１：７５に希釈したキット成分「Ａ」お
よび「Ｂ」を用いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ−アビジン−ビオチン−複合
体と室温で１時間反応させた（Ｖｅｃｔｏｒ Ｅｌｉｔｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ
Ｋｉｔ、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）。
【０１９８】 切片を０．０１％過酸化水素、０．０５％３，３’−ジアミノベンジジン（Ｄ
ＡＢ）中で、室温で発色させた。ＧＦＡＰ−、ＭＡＣ−１−、およびＭＨＣ Ｉ
Ｉ−特異的抗体とインキュベーションするために脱色させた切片を、内因性のペ
ルオキシダーゼをブロッキングするために、室温で０．６％過酸化水素を用いて
前処理し、次に４℃で一次抗体と一晩インキュベートした。ＧＦＡＰ抗体と反応
させた切片を、ＴＢＳで１：２００に希釈したウマで作製したビオチン化抗マウ
スＩｇＧ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ
Ｅｌｉｔｅ ＡＢＣ Ｋｉｔ）と、室温で１時間インキュベートした。切片を次
に、ＴＢＳで１：１０００に希釈したアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複
合体（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ Ｅｌ
ｉｔｅ ＡＢＣ Ｋｉｔ）と、１時間反応させた。一次抗体としてＭＡＣ−１−
またはＭＨＣ ＩＩ−特異的ｍＡβとインキュベートした切片を次に、ＴＢＳで
１：２００に希釈したウサギで作製したビオチン化抗ラットＩｇＧと、室温で１
時間反応させ、次にＴＢＳで１：１０００に希釈したアビジン−ビオチン−ペル
オキシダーゼ複合体と１時間インキュベートした。ＧＦＡＰ−、ＭＡＣ−１−、
およびＭＨＣ ＩＩ−特異的抗体とインキュベートした切片を次に、０．０５％
ＤＡＢ、０．０１％過酸化水素、０．０４％塩化ニッケル、ＴＢＳで、室温で
それぞれ４分間および１１分間処理することにより視覚化した。
【０１９９】 免疫標識した切片をガラススライド（ＶＷＲ、Ｓｕｐｅｒｆｒｏｓｔ ｓｌｉ
ｄｅｓ）にマウントし、一晩空気乾燥し、Ｐｒｏｐａｒ（Ａｎａｔｅｃｈ）に浸
して、Ｐｅｒｍｏｕｎｔ（Ｆｉｓｈｅｒ）をマウント用媒体として使用して、カ
バーグラスで覆った。
【０２００】 Ａβプラークを対比染色するために、ＧＦＡＰ陽性切片のサブセットをＳｕｐ
ｅｒｆｒｏｓｔスライドにマウントし、免疫組織化学的処理の後で１％チオフラ
ビンＳ（Ｓｉｇｍａ）水溶液中で７分間インキュベートした。切片を次に脱水し
Ｐｒｏｐａｒ中で清澄にし、次にＰｅｒｍｏｕｎｔでマウントしてカバーグラス
で覆った。
【０２０１】 （８．画像分析） ＣＣＤビデオカメラおよびＳｏｎｙ Ｔｒｉｎｉｔｒｏｎモニターを通してＮ
ｉｋｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔ−ＦＸ顕微鏡と連結したＶｉｄｅｏｍｅｔｒｉｃ
１５０ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｏｎｃｏｒ，Ｉｎｃ
．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を、免疫反応性のスライドグラスの定量
に使用した。切片の画像をビデオバッファーに保存し、色調および彩度を基礎と
した閾値を決定し、免疫標識された構造によって占められた全画素領域（ｐｉｘ
ｅｌ ａｒｅａ）を選択し、計算した。それぞれの切片について、海馬は手動で
輪郭を描き、海馬によって占められる全画素領域を計算した。アミロイド負荷の
パーセントを次のように測定した：（ｍＡβ ３Ｄ６に免疫反応性のＡβ沈着を
含む海馬領域の割合）×１００。同様に、神経炎負荷のパーセントを次のように
測定した：（ｍＡβ ８Ｅ５に反応性のジストロフィーの軸索を含む海馬領域の
割合）×１００。Ｓｉｍｐｌｅ ３２ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎプログラムを作動させるＣ−Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｍｐｉｘ
，Ｉｎｃ．、Ｃｒａｎｂｅｒｒｙ Ｔｏｗｎｓｈｉｐ、ＰＡ）を、Ｏｐｔｒｏｎ
ｉｃｓカメラを通してＮｉｋｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔ−ＦＸ顕微鏡に連結し、
ＧＦＡＰ−陽性星状細胞ならびにＭＡＣ−１−およびＭＨＣ ＩＩ−陽性小グリ
ア細胞によって占められる後方板状回の（ｒｅｔｒｏｓｐｅｎｉａｌ）皮質のパ
ーセントを定量するのに使用した。免疫反応させた切片の画像をビデオバッファ
ーに保存し、単色を基礎とした閾値を決定し、免疫標識された細胞によって占め
られた全画素領域を選択し、計算した。それぞれの切片について、後方板状回の
（ｒｅｔｒｏｓｐｌｅｎｉａｌ）皮質（ＲＳＣ）は手動で輪郭を描き、ＲＳＣに
よって占められる全画素領域を計算した。星状細胞のパーセントは次のように定
義した：（ＧＦＡＰ−反応性星状細胞に占められるＲＳＣの割合）×１００。同
様に、小グリア細胞のパーセントを次のように定義した：（ＭＡＣ−１−または
ＭＨＣ ＩＩ−反応性小グリア細胞に占められるＲＳＣの割合）×１００。全て
の画像分析について、背側海馬のレベルでの６つの切片（それぞれ連続して２４
０μｍの間隔で分離された）を、それぞれの動物で定量した。全ての場合で動物
の処置状態は観測者には未知であった。
【０２０２】 理解を明快にするために前述の発明は詳しく述べられているが、特定の変更が
添付の請求の範囲内で行われ得ることは明らかである。本明細書中で引用した全
ての刊行物および特許書類は、全ての目的のために、それぞれが個々に示された
ように同程度、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０２０３】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 トランスジェニックマウスへのＡβ１−４２注射後の抗体力価
【図２】 海馬におけるアミロイド負荷量。Ａβ特異的ｍＡβ ３Ｄ６との反応性により
規定される、アミロイド斑により占められる海馬領域の面積の割合は、免疫反応
した脳切片の、コンピューターを使用した定量的画像解析により決定された。各
マウスに対する値は処置群により分類されて示される。各群についての水平方向
の線は、分布の中央値を示す。
【図３】 海馬における神経炎性形成異常（Ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）。
ヒトＡＰＰ特異的ｍＡβ ８Ｅ５との反応性により規定される、形成異常の軸索
により占められる海馬領域の面積の割合は、免疫反応した脳切片の、定量的なコ
ンピューターを使用する画像解析により決定された。各マウスについての値は、
ＡＮ１７９２処置群およびＰＢＳ処置対照群に対して示される。各群についての
水平方向の線は、分布の中央値を示す。
【図４】 後方板状（ｒｅｔｒｏｓｐｌｅｎｉａｌ）皮質における星状細胞増加。神経膠
原線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）−陽性星状細胞により占められる皮質領域の
面積の割合は、免疫応答した脳切片の、定量的なコンピューターを使用する画像
解析により決定された。各マウスについての値は処置群により分類されて示され
、そして中央群の値は水平方向の線により示される。
【図５】 ＡＮ１７９２の８つの用量（０．１４、０．４、１．２、３．７、１１、３３
、１００、または３００μｇを含む）の範囲で免疫後の、Ａβ１−４２に対する
抗体力価の幾何平均。
【図６】 ＡＮ１７９２免疫に対する抗体応答の速度論。力価は各群において６匹の動物
に対する値の幾何平均として表現される。
【図７】 ＰＢＳ処置マウスおよびＡＮ１７９２処置マウスにおける皮質性アミロイド負
荷量の定量的画像解析。
【図８】 ＰＢＳ処置マウスおよびＡＮ１７９２処置マウスにおける神経炎斑負荷量の定
量的画像解析。
【図９】 ＰＢＳ処置マウスおよびＡＮ１７９２処置マウスにおいて星状細胞増加により
占められる後方板状皮質の割合に関する定量的画像解析。
【図１０】 ＡＮ１７９２処置（上方パネル）またはＰＢＳ処置（下方パネル）由来の脾細
胞でのリンパ球増殖アッセイ。
【図１１】 皮質における総Ａβレベル。フロイントアジュバントと組み合わせられたＡβ
またはＡＰＰ誘導体で免疫されたマウスにおける各Ａβプロフィールの散布プロ
ット。
【図１２】 皮質におけるアミロイド負荷量は、Ａβペプチド結合体Ａβ１−５、Ａβ１−
１２、およびＡβ１３−２８；全長Ａβ凝集体ＡＮ１７９２（Ａβ１−４２）お
よびＡＮ１５２８（Ａβ１−４０）、ならびにＰＢＳ処置対照群で免疫されたマ
ウスについての、免疫反応した脳切片の定量的画像解析により決定された。
【図１３】 フロイントアジュバントと組み合わせられたＡβまたはＡＰＰ誘導体で免疫さ
れたマウス群に対するＡβ特異的抗体の力価の幾何平均。
【図１４】 種々のアジュバントと組み合わせられたＡＮ１７９２、またはそのパルミトイ
ル化された誘導体で免疫されたモルモット群に対するＡβ特異的抗体の幾何平均
力価。
【図１５Ａ】 異なるアジュバントを用いてＡＮ１７９２またはＡＮ１５２８で処置された１
２月齢ＰＤＡＰＰマウスの皮質におけるＡβレベル。
【図１５Ｂ】 異なるアジュバントを用いてＡＮ１７９２またはＡＮ１５２８で処置された１
２月齢ＰＤＡＰＰマウスの皮質におけるＡβレベル。
【図１５Ｃ】 異なるアジュバントを用いてＡＮ１７９２またはＡＮ１５２８で処置された１
２月齢ＰＤＡＰＰマウスの皮質におけるＡβレベル。
【図１５Ｄ】 異なるアジュバントを用いてＡＮ１７９２またはＡＮ１５２８で処置された１
２月齢ＰＤＡＰＰマウスの皮質におけるＡβレベル。
【図１５Ｅ】 異なるアジュバントを用いてＡＮ１７９２またはＡＮ１５２８で処置された１
２月齢ＰＤＡＰＰマウスの皮質におけるＡβレベル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/24 Ａ６１Ｋ 47/24 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｚ 33/50 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 AA29 BB01 BB46 BB50 BB51 CB17 CB26 FB01 FB03 FB08 GC10 4B024 AA01 BA31 CA02 DA03 EA02 GA11 HA17 4C076 AA38 BB01 BB13 BB15 BB16 CC29 DD30N DD63N EE58N FF31 FF34 4C085 AA13 AA14 AA38 FF02 FF12 FF18 GG01

Claims (66)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者においてＡβに対する免疫原性応答を誘導するのに有効
    な薬剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む、薬学的組成物。
  2. 【請求項２】 前記薬剤が、Ａβまたはその活性フラグメントである、請求
    項１に記載の薬学的組成物。
  3. 【請求項３】 前記アジュバントが、ミョウバンを含む、請求項１または２
    に記載の薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 前記アジュバントが、モノホスホリルリピッド（ＭＰＬ）を
    含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 前記アジュバントが、ＱＳ２１を含む、請求項１または２に
    記載の薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 前記Ａβまたはフラグメントが、粒子の構成成分である、請
    求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 前記粒子が、ポリラクチド ポリグリコリドコポリマー（Ｐ
    ＬＰＧ）粒子である、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 患者におけるアミロイド沈着により特徴付けられる疾患を予
    防または処置する方法であって、以下の工程： 該患者において、アミロイド沈着のペプチド成分に対する免疫応答を誘導する
    のに有効な薬剤を投与する工程、 を包含する、方法。
  9. 【請求項９】 前記アミロイド沈着が、凝集したＡβペプチドを含む、請求
    項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記患者が、ヒトである、請求項８または９に記載の方法
    。
  11. 【請求項１１】 前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項８〜１０の
    いずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記患者が、無症候である、請求項８〜１１のいずれかに
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記患者が、５０歳以下である、請求項８〜１２のいずれ
    かに記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記患者が、アルツハイマー病への感受性を示す遺伝性危
    険因子を有する、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記患者が、アルツハイマー病に対する既知の危険因子を
    有さない、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記薬剤が、Ａβペプチドまたはその活性フラグメントを
    含む、請求項８〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記薬剤が、Ａβペプチドまたはその活性フラグメントで
    ある、請求項８〜１６のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】 患者に投与される前記Ａβペプチドの用量が、少なくとも
    ５０μｇである、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 患者に投与される前記Ａβペプチドの用量が、少なくとも
    １００μｇである、請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記Ａβペプチドが、Ａβ４２である、請求項８〜１９の
    いずれかに記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記Ａβペプチドが、凝集した形態で投与される、請求項
    ２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記免疫応答が、Ａβペプチドに結合する抗体を含む、請
    求項８〜２１のいずれかに記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記免疫応答が、ＭＨＣ ＩまたはＭＨＣ ＩＩ複合体の
    構成成分としてＡβペプチドに結合するＴ細胞を含む、請求項８〜２２のいずれ
    かに記載の方法。
  24. 【請求項２４】 薬剤が、前記患者において、Ａβに結合することにより免
    疫応答を誘導するＡβに対する抗体である、請求項８、または１０〜１５のいず
    れか１つに記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ｔ細胞が、前記患者から除去され、該Ｔ細胞がプライムさ
    れる条件下でＡβペプチドと接触され、そして該プライム化Ｔ細胞が、該患者に
    投与される、請求項８、または１０〜１５に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記薬剤が、経口、皮下、筋肉内、局所または静脈内に投
    与される、請求項８〜２５のいずれかに記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記薬剤が、筋肉内または皮下に投与される、請求項８〜
    ２６のいずれかに記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ａβに対する抗体と反応性の化合物を同定するために化合
    物ライブラリーをスクリーニングする工程、および前記免疫応答を誘導するため
    に前記患者に該化合物を投与する工程をさらに包含する、請求項８〜２７のいず
    れかに記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記薬剤が、Ａβをコードする核酸またはその活性フラグ
    メントの有効用量であって、それによって、該核酸が、前記患者において発現さ
    れてＡβまたはその活性なフラグメントを産生し、これは、前記免疫応答を誘導
    する、請求項８、１０〜１５、２６または２７のいずれか１つに記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記核酸が、皮膚を通して投与される、請求項２９に記載
    の方法。
  31. 【請求項３１】 前記核酸が、パッチにより皮膚に適用される、請求項３０
    に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記免疫応答について前記患者をモニターリングする工程
    をさらに包含する、請求項８〜３１のいずれかに記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記Ａβペプチドに対する免疫応答を増強するアジュバン
    トを投与する工程をさらに包含する、請求項８〜３２のいずれかに記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記アジュバントおよび前記薬剤が、組成物として、とも
    に投与される、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記アジュバントが、前記薬剤の前に投与される、請求項
    ３３に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記アジュバントが、前記薬剤の後に投与される、請求項
    ３３に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 前記アジュバントが、ミョウバンである、請求項３３〜３
    ６のいずれか１つに記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記アジュバントが、ＭＰＬである、請求項３３〜３６の
    いずれか１つに記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記アジュバントが、ＱＳ２１である、請求項３３〜３６
    のいずれか１つに記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記Ａβペプチドの用量が、１０μｇより大きい、請求項
    ３３〜３６のいずれか１つに記載の方法。
  41. 【請求項４１】 患者にＡβペプチドの有効用量を投与する工程を包含する
    、アルツハイマー病を予防または処置する方法。
  42. 【請求項４２】 アルツハイマー病の予防または処置のための医薬の製造に
    おける、Ａβペプチドまたはそれに対する抗体の使用。
  43. 【請求項４３】 前記Ａβペプチドが、医薬の製造において、薬学的に受容
    可能なアジュバントと組み合わされる、請求項４２に記載の使用。
  44. 【請求項４４】 患者の血流へのＡβの送達を促進し、かつ／またはＡβに
    対する免疫応答を促進する結合体分子に連結したＡβまたフラグメントを含む、
    組成物。
  45. 【請求項４５】 前記結合体が、Ａβに対する免疫応答を促進する、請求項
    ４４に記載の組成物。
  46. 【請求項４６】 前記結合体が、コレラ毒素である、請求項４４または４５
    に記載の組成物。
  47. 【請求項４７】 前記結合体が、免疫グロブリンである、請求項４４または
    ４５に記載の組成物。
  48. 【請求項４８】 前記結合体が、弱毒化ジフテリア毒素ＣＲＭ１９７である
    、請求項４４または４５に記載の組成物。
  49. 【請求項４９】 患者においてＡβに対する免疫原性応答を誘導するのに有
    効な薬剤を含む、薬学的組成物であって、但し、該組成物が完全フロイントアジ
    ュバントを含まない、組成物。
  50. 【請求項５０】 Ａβに対する免疫応答を誘導するのに有効なＡβまたはそ
    のフラグメントをコードするウイルスベクターを含む、組成物。
  51. 【請求項５１】 前記ウイルスベクターが、ヘルペス、アデノウイルス、ア
    デノ随伴ウイルス、レトロウイルス、シンドビス、セムリキ森林ウイルス、ワク
    シニア、またはトリポックスである、請求項５０に記載の組成物。
  52. 【請求項５２】 患者におけるアルツハイマーの処置法の有効性を評価する
    方法であって、以下の工程、 薬剤で処置する前の患者からの組織試料におけるＡβペプチドに特異的な抗体
    のベースライン量を決定する工程、 Ａβペプチド特異的抗体の該ベースライン量に対して、該薬剤で処置した後の
    該患者からの該組織試料におけるＡβペプチドに特異的な抗体の量を比較する工
    程、 を包含し、 ここで、Ａβペプチド特異的抗体のベースライン量より有意に大きい該処置後
    に測定されたＡβペプチド特異的抗体の量が、ポジティブな処置結果を示す、方
    法。
  53. 【請求項５３】 前記抗体量が、抗体価として測定される、請求項５２に記
    載の方法。
  54. 【請求項５４】 前記抗体量が、ＥＬＩＳＡアッセイにより測定される、請
    求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 患者におけるアルツハイマーの処置法の有効性を評価する
    方法であって、以下の工程、 薬剤で処置する前の患者からの組織試料におけるＡβペプチドに対する特異的
    抗体のベースライン量を決定する工程、 Ａβペプチド特異的抗体の該ベースライン量に対して、該薬剤で処置した後の
    被験体からの該組織試料におけるＡβペプチドに特異的な抗体の量を比較する工
    程、 を包含し、 ここで、Ａβペプチド特異的抗体の該ベースライン量と比較された該処置後に
    測定されたＡβ特異的抗体の該量との間の減少または有意な差異の欠如が、ネガ
    ティブな処置結果を示す、方法。
  56. 【請求項５６】 患者におけるアルツハイマーの処置法の有効性を評価する
    方法であって、以下の工程、 コントロール集団からの組織試料におけるＡβペプチドに特異的な抗体のコン
    トロール量を決定する工程、 Ａβペプチド特異的抗体の該コントロール量に対して、薬剤を投与した後の該
    患者からの組織試料におけるＡβペプチドに特異的な抗体の量を比較する工程、 を包含し、 ここで、Ａβペプチド特異的抗体の該コントロール量より有意に大きい該処置
    後に測定されたＡβ特異的抗体の量が、ポジティブな処置結果を示す、方法。
  57. 【請求項５７】 患者におけるアルツハイマーの処置法の有効性を評価する
    方法であって、以下の工程、 コントロール集団からの組織試料におけるＡβペプチドに特異的な抗体のコン
    トロール量を決定する工程、 Ａβペプチド特異的抗体の該コントロール量に対して、薬剤を投与した後の該
    患者からの組織試料におけるＡβペプチドに特異的な抗体の量を比較する工程、 を包含し、 ここで、Ａβペプチド特異的抗体の該コントロール量と比較された該処置を始
    めた後に測定されたＡβペプチド特異的抗体の該量との間の有意な差異の欠如が
    、ネガティブな処置結果を示す、方法。
  58. 【請求項５８】 患者におけるアルツハイマー病またはそれに対する感受性
    をモニターリングする方法であって、以下の工程： 該患者からの試料におけるＡβペプチドに対する免疫応答を検出する工程を包
    含する、方法。
  59. 【請求項５９】 前記患者が、アルツハイマー病を処置または予防するため
    に有効な薬剤を投与され始め、そして、その応答レベルが、該患者の将来の処置
    レジメを決定する、請求項５８に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 前記薬剤が、Ａβペプチドである、請求項５９に記載の方
    法。
  61. 【請求項６１】 前記検出工程が、Ａβペプチドに特異的に結合する抗体を
    検出する工程を包含する、請求項５７〜６０のいずれか１つに記載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記検出工程が、Ａβペプチドと特異的に反応するＴ細胞
    を検出する工程を包含する、請求項５７〜６０のいずれか１つに記載の方法。
  63. 【請求項６３】 患者におけるアルツハイマーの処置法の有効性を評価する
    方法であって、以下の工程、 薬剤で処置された患者からの組織試料におけるＡβペプチドに特異的な抗体の
    量についての値を決定する工程； 該値を、該薬剤での処置に起因するアルツハイマー病の症状の寛解、またはそ
    の症状からの開放を体験する患者の集団から決定されたコントロールの値と比較
    する工程： を包含し、 ここで、該コントロール値と少なくとも等しい該患者における値が、処置に対
    するポジティブな応答を示す、方法。
  64. 【請求項６４】 患者におけるアルツハイマー病の処置をモニターリングす
    ることにおける、Ａβペプチドの使用。
  65. 【請求項６５】 アルツハイマー病の処置をモニターリングするための診断
    キットであって、以下： Ａβペプチドに特異的な抗体に結合する薬剤、 を含む、キット。
  66. 【請求項６６】 前記キットが、アルツハイマー病の処置をモニターリング
    するためにどのように使用されるかを示す表示をさらに含む、請求項６５に記載
    の診断キット。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005532276A (ja) * 2002-03-05 2005-10-27 ラモト アト テル−アヴィヴ ユニバーシティ リミテッド 免疫化組成物およびアミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ開裂部位に対する免疫応答を誘発する方法
JP2006516535A (ja) * 2002-09-12 2006-07-06 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、カリフォルニア 異なる配列のタンパク質から形成されたアミロイドに共通する高分子量凝集中間体に対して特異的な免疫原および対応する抗体
JP2006525288A (ja) * 2003-05-08 2006-11-09 ユニバーシダッド デ ザラゴザ アルツハイマー病治療方法
JP2007528698A (ja) * 2003-02-10 2007-10-18 ティオー − ビービービー ホールディング ベスローテン フェンノートシャップ 炎症状態下に血液脳関門で示差的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ）に発現される核酸
JP2008536476A (ja) * 2005-04-20 2008-09-11 ディナベック株式会社 アルツハイマー病の治療のための安全性に優れた鼻腔内投与可能遺伝子ワクチン
JP2010530737A (ja) * 2007-05-31 2010-09-16 メディジーン アーゲー ワクチンとしての変異型パルボウイルス構造タンパク質
JP2012041351A (ja) * 2004-06-25 2012-03-01 Id Biomedical Corp Of Quebec 神経障害を治療するための組成物および方法
JP2014518061A (ja) * 2011-06-01 2014-07-28 シャモン ユニヴァーシティー ジフテリア毒素の無毒性突然変異体ｃｒｍ１９７又はその断片を含む融合タンパク質
KR20160145821A (ko) * 2014-04-29 2016-12-20 아피리스 아게 알츠하이머병（ａｄ）의 치료 및 예방
KR20160145820A (ko) * 2014-04-29 2016-12-20 아피리스 아게 알츠하이머병（ａｄ）의 치료 및 예방
JP2017518275A (ja) * 2014-04-29 2017-07-06 アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトＡｆｆｉｒｉｓ Ａｇ アルツハイマー病（ａｄ）の処置および予防

Families Citing this family (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0866805A1 (en) 1995-12-12 1998-09-30 Karolinska Innovations AB PEPTIDE BINDING THE KLVFF-SEQUENCE OF AMYLOID $g(b)
US8173127B2 (en) * 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US6703015B1 (en) 1999-09-03 2004-03-09 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Filamentous bacteriophage displaying an β-amyloid epitope
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6761888B1 (en) * 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US6905686B1 (en) 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
US7179892B2 (en) * 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6787523B1 (en) 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) * 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US7588766B1 (en) * 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
US20050059802A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Ltd Prevention and treatment of amyloidogenic disease
JP2002515235A (ja) * 1998-05-21 2002-05-28 ザ ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ コーポレイション 坑アミロイド抗体を用いるアミロイドの除去方法
US20030147882A1 (en) 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
US7060670B1 (en) 1999-05-05 2006-06-13 Neurochem (International) Limited Stereoselective antifibrillogenic peptides and peptidomimetics thereof
TR200103266T2 (tr) * 1999-05-13 2002-01-21 American Cyanamid Company Yardımcı kombinasyon formülasyonları
AU2008203784B2 (en) * 1999-05-28 2012-01-19 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
AU2005202644B2 (en) * 1999-06-01 2009-03-05 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidogenic disease
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
PE20010212A1 (es) * 1999-06-01 2001-02-22 Neuralab Ltd Composiciones del peptido a-beta y procesos para producir las mismas
AU780474B2 (en) 1999-06-16 2005-03-24 Boston Biomedical Research Institute Incorporated Immunological control of beta-amyloid levels in vivo
WO2001018169A2 (en) * 1999-09-03 2001-03-15 Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. Agents and compositions and methods for diagnostic and/or treating or preventing plaque forming diseases
US7384640B1 (en) 1999-09-30 2008-06-10 Wyeth Holdings Corporation Mutant cholera holotoxin as an adjuvant
US20070135337A2 (en) * 1999-11-29 2007-06-14 Neurochem (International) Limited Vaccine for the Prevention and Treatment of Alzheimer's and Amyloid Related Diseases
US20020094335A1 (en) * 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
JP4804690B2 (ja) 1999-12-08 2011-11-02 インテレクト・ニューロサイエンシズ・インコーポレーテッド 免疫原としてのキメラペプチド、それに対する抗体、およびキメラペプチドまたは抗体を用いた免疫法
EP1752472A3 (en) * 1999-12-08 2007-04-25 Intellect Neurosciences, Inc. Chimeric amyloid beta peptides
PL204878B1 (pl) * 2000-02-21 2010-02-26 Lundbeck & Co As H Zastosowanie analogu autologicznego zwierzęcego Aβ albo polipeptydu APP lub sekwencji kodującej taki analog lub mikroorganizmu lub wirusa, który niesie nukleotydową sekwencję kodującą taki analog, analog polipeptydu amyloidogennego, immunogenna kompozycja, fragment kwasu nukleinowego kodujący analog, wektor, stransformowana komórka, kompozycja do indukowania produkcji przeciwciał i stabilna linia komórkowa
AU783144B2 (en) * 2000-02-21 2005-09-29 H. Lundbeck A/S Novel method for down-regulation of amyloid
BRPI0108676B8 (pt) 2000-02-24 2021-05-25 Lilly Co Eli anticorpos humanizados que sequestram peptídeo amilóide beta e seus usos no tratamento de condições caracterizadas por formação de placas amiloides, bem como composição farmacêutica que compreende os referidos anticorpos
WO2001077167A2 (en) * 2000-04-05 2001-10-18 University Of Tennessee Research Corporation Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis
JP2003534351A (ja) 2000-05-22 2003-11-18 ニュー・ヨーク・ユニヴァーシティー アミロイドβ及びアミロイド沈着物に対する免疫応答誘導のための、アミロイドβと相同的な、合成の、免疫原性だが非アミロイド原性ペプチド
JP2003516929A (ja) * 2000-06-01 2003-05-20 ニユーララブ・リミテツド アミロイド形成性疾患の予防および治療
US7371920B2 (en) 2000-06-20 2008-05-13 The Governing Council Of The University Of Toronto Transgenic mouse model of neurodegenerative disorders
SI1292187T1 (sl) 2000-06-20 2006-10-31 Univ Toronto Transgenski zivalski model nevrodegenerativnih motenj
WO2002000885A2 (en) 2000-06-23 2002-01-03 American Cyanamid Company Assembly of wild-type and chimeric influenza virus-like particles (vlps)
ES2389811T3 (es) * 2000-06-28 2012-10-31 Prana Biotechnology Limited Oligómeros de amiloide beta para uso en el tratamiento, el alivio o la prevención de la enfermedad de Alzheimer
AU2001268005A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Lars Lannfelt Prevention and treatment of alzheimer's disease
AU2007200047B2 (en) * 2000-07-07 2009-11-26 Bioarctic Neuroscience Ab Prevention and treatment of Alzheimer's disease
CA2421374C (en) * 2000-09-06 2017-03-07 Aventis Pharma S.A. Methods and compositions for diseases associated with amyloidosis
AU1225702A (en) * 2000-09-19 2002-04-02 Evotec Neurosciences Gmbh Methods and compounds for treating brain amyloidosis
IL139308A0 (en) * 2000-10-26 2001-11-25 Marikovsky Moshe Peptides from amyloid precursor protein which inhibit tumor growth and metastasis
EE200300172A (et) 2000-11-10 2003-06-16 Wyeth Holdings Corporation Antigeenne kompositsioon ja adjuvantsegu
DK1346036T3 (da) 2000-11-29 2010-07-19 Univ Rochester Virusfri virusamplicon hjælpepartikler samt anvendelser deraf
TWI255272B (en) * 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
ES2359625T3 (es) 2000-12-28 2011-05-25 Wyeth Llc Proteina protectora recombinante de.
US7320793B2 (en) 2001-01-19 2008-01-22 Cytos Biotechnology Ag Molecular antigen array
US6815175B2 (en) 2001-03-16 2004-11-09 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder
GB0109297D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
ES2437875T3 (es) 2001-04-30 2014-01-14 Eli Lilly And Company Anticuerpos humanizados que reconocen el péptido beta-amiloide
US7320790B2 (en) 2001-04-30 2008-01-22 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
US8092791B2 (en) 2001-05-23 2012-01-10 University Of Rochester Method of producing herpes simplex virus amplicons, resulting amplicons, and their use
US6906169B2 (en) 2001-05-25 2005-06-14 United Biomedical, Inc. Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide
IL159209A0 (en) 2001-06-07 2004-06-01 Wyeth Corp Mutant forms of cholera holotoxin as an adjuvant
CN1977971A (zh) 2001-06-07 2007-06-13 惠氏控股有限公司 作为佐剂的霍乱全毒素的突变体形式
WO2003006893A2 (en) 2001-07-09 2003-01-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting amyloid toxicity
US7829087B2 (en) 2001-07-09 2010-11-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment
AU2002329775C1 (en) 2001-08-17 2011-04-07 Eli Lilly And Company Assay method for alzheimer's disease
EP1432444A4 (en) * 2001-08-17 2005-11-02 Lilly Co Eli ANTI-BETA ANTIBODIES
CA2452104A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Use of antibodies having high affinity for soluble ass to treat conditions and diseases related to ass
AU2002324468A1 (en) * 2001-08-17 2003-03-03 Eli Lilly And Company Rapid improvement of cognition in conditions related to abeta
ATE381346T1 (de) * 2001-08-17 2008-01-15 Univ Washington Assayverfahren für alzheimer-krankheit
MY144532A (en) 2001-08-20 2011-09-30 Lundbeck & Co As H Novel method for down-regulation of amyloid
US20030082191A1 (en) * 2001-08-29 2003-05-01 Poduslo Joseph F. Treatment for central nervous system disorders
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
US7479482B2 (en) 2001-11-21 2009-01-20 New York University Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid β, prion protein, amylin, α-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
US20040052928A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Ehud Gazit Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
US20040001848A1 (en) * 2002-03-01 2004-01-01 Szu-Yi Chou Method of producing disease-specific antigens
MY139983A (en) * 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1575529A4 (en) * 2002-07-17 2007-08-08 Intellect Neurosciences Inc PEPTIDES AND METHOD FOR THE INVESTIGATION OF IMMUNOGENOUS PEPTIDE VACCINES AGAINST ALZHEIMER DISEASE
DK1524994T3 (da) 2002-07-19 2011-08-15 Cytos Biotechnology Ag Vaccinesammensætninger indeholdende amyloid beta 1-6-antigen-arrays
WO2004014296A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 U.S. Department Of Veterans Affairs Method of detecting and preventing alzheimer’s disease, particularly at prodromal and early stages
US7785608B2 (en) 2002-08-30 2010-08-31 Wyeth Holdings Corporation Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease
US9535076B2 (en) 2002-09-12 2017-01-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response
EP1633786A4 (en) * 2002-10-09 2007-07-25 Rinat Neuroscience Corp METHOD FOR TREATING ALZHEIMER DISEASE WITH ANTIBODIES TO AMYLOID BETA PEPTIDE AND COMPOSITIONS THEREOF
US9034337B2 (en) 2003-10-31 2015-05-19 Prothena Biosciences Limited Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease
TW200509968A (en) 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
US8697082B2 (en) 2002-11-01 2014-04-15 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US20080014194A1 (en) * 2003-10-31 2008-01-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease
US8506959B2 (en) * 2002-11-01 2013-08-13 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
CN100450551C (zh) * 2002-11-29 2009-01-14 中国医学科学院基础医学研究所 用于治疗和预防阿尔茨海默病的重组腺相关病毒基因疫苗及其用途
WO2004056318A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 New York University Method for treating amyloid disease
DE10303974A1 (de) * 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2513722A1 (en) 2003-02-01 2004-08-19 Neuralab Limited Active immunization to generate antibodies to soluble a-beta
US7575747B2 (en) 2003-02-10 2009-08-18 Applied Molecular Evolution Aβ binding molecules
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
US20060251675A1 (en) * 2003-03-17 2006-11-09 Michael Hagen Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein
KR100546066B1 (ko) * 2003-03-21 2006-01-26 한국생명공학연구원 베타아밀로이드 유전자의 다중 연결체를 발현하는 형질전환 식물 세포 및 이로부터 배양된 식물
WO2004087733A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 New York University Prevention and treatment of alzheimer amyloid deposition
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US7358331B2 (en) * 2003-05-19 2008-04-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Truncated fragments of alpha-synuclein in Lewy body disease
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
JP4888876B2 (ja) * 2003-06-13 2012-02-29 田平 武 アルツハイマー病の治療のための組換えアデノ随伴ウィルスベクター
EP1638517A4 (en) 2003-06-30 2010-01-06 Univ Tel Aviv Future Tech Dev PEPTIDES, ANTIBODIES AGAINST DISEASES ASSOCIATED WITH AMYLOID AND METHODS OF USE FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THESE DISEASES
WO2005014041A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
US7807171B2 (en) 2003-07-25 2010-10-05 Ac Immune Sa Therapeutic vaccine targeted against P-glycoprotein 170 for inhibiting multidrug resistance in the treatment of cancers
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
US20070264280A1 (en) * 2003-11-07 2007-11-15 Federoff Howard J Compositions and Methods for Treating Neurological Diseases
US7674599B2 (en) 2003-11-08 2010-03-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of using antibodies to detect alpha-synuclein in fluid samples
SG149039A1 (en) 2003-12-17 2009-01-29 Elan Pharm Inc Ass IMMUNOGENIC PEPTIDE CARRIER CONJUGATES AND METHODS OF PRODUCING SAME
US20050225165A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Naik Sanjeev M Brake by-wire control system
WO2005102385A1 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Innate Pharma Adjuvant composition and methods for its use
GB0410220D0 (en) 2004-05-07 2004-06-09 Kirkham Lea Ann Mutant pneumolysin proteins
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
US7955812B2 (en) 2004-07-19 2011-06-07 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing alzheimer's disease by detecting antibodies to cross-linked β-amyloid oligomers
EP2298807A3 (en) * 2004-07-30 2011-05-18 Rinat Neuroscience Corp. Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same
JP4820757B2 (ja) 2004-08-11 2011-11-24 国立大学法人京都大学 抗体及びその利用
BRPI0516572A (pt) * 2004-10-05 2008-09-16 Wyeth Corp métodos e composições para melhorar a produção de proteìnas recombinantes
WO2006044666A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Northeastern University Detection of disease associated proteolysis by direct mass spectrometry analysis of low molecular weight peptides
GB0424563D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
TW200635608A (en) * 2004-12-15 2006-10-16 Neuralab Ltd Aβ antibodies for use in improving cognition
AU2006211625A1 (en) * 2005-01-14 2006-08-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting drusen formation and for diagnosing or treating drusen-related disorders
CA2589860A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
CA2595380A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Wyeth Stabilized liquid polypeptide formulations
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
KR20080031167A (ko) * 2005-04-20 2008-04-08 디나벡크 가부시키가이샤 알츠하이머병 치료용의 고도로 안전한 비강투여용 유전자백신
UY29504A1 (es) 2005-04-29 2006-10-31 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos.
WO2006119352A2 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 University Of South Florida Method of treating cognitive decline and synaptic loss related to alzheimer's disease
MX2007013825A (es) * 2005-05-05 2008-01-18 Merck & Co Inc Composiciones de un conjugado peptidico y metodos para la prevencion y tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
JPWO2006126682A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 財団法人化学及血清療法研究所 アルツハイマー病の予防・治療用ワクチン
CN104926938B (zh) 2005-06-17 2019-06-04 惠氏有限责任公司 纯化含Fc区蛋白的方法
BRPI0613105A2 (pt) 2005-07-10 2010-12-28 Adaptive Spectrum & Signal método para configurar um primeiro sistema dsl, produto de programa de computador e controlador
WO2007056401A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Method for identifying modulators of osbp useful for treating alzheimer's disease
US20070122413A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Sivakumar Pallavur V Il-21 antagonists
WO2007114861A2 (en) * 2005-11-28 2007-10-11 Zymogenetics, Inc. Il-21 receptor antagonists
DK1976877T4 (en) 2005-11-30 2017-01-16 Abbvie Inc Monoclonal antibodies to amyloid beta protein and uses thereof
KR20080090408A (ko) 2005-11-30 2008-10-08 아보트 러보러터리즈 항-Ａβ 글로불로머 항체, 이의 항원-결합 잔기, 상응하는하이브리도마, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 당해 항체의 제조방법, 당해 항체를 포함하는 조성물, 당해 항체의 용도 및당해 항체의 사용 방법
WO2007067512A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Merck & Co., Inc. Method for identifying modulators of adprh useful for treating alzheimer's disease
RU2551782C2 (ru) * 2005-12-12 2015-05-27 Ац Иммуне Са Специфические в отношении амилоида бета (а бета) 1-42 моноклональные антитела, обладающие терапевтическими свойствами
WO2007068429A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against amyloid beta 4 with glycosylated in the variable region
EP1992639A4 (en) * 2006-02-22 2009-08-26 Hayashibara Biochem Lab PEPTIDE VACCINE FOR INDUCING THE PRODUCTION OF AMYLOID ANTI-PEPTIDE ANTIBODIES
CN101421303B (zh) 2006-03-23 2013-06-12 生命北极神经科学公司 改进的初原纤维选择性抗体及其用途
WO2009017467A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US7479550B2 (en) 2006-06-02 2009-01-20 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Amyloid β gene vaccines
PL2046833T3 (pl) * 2006-07-14 2014-01-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
US20090123488A1 (en) * 2006-08-14 2009-05-14 Thymon, Llc Compositions and methods for the treatment and prophylaxis of Alzheimer's disease
JP2010506839A (ja) * 2006-10-12 2010-03-04 ワイス エルエルシー 乳光の低減を伴う方法および組成物
US8188046B2 (en) * 2006-10-16 2012-05-29 University Of South Florida Amyloid beta peptides and methods of use
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
SI2436696T1 (sl) 2007-01-05 2017-10-30 University Of Zurich Anti-beta-amiloidno protitelo in načini njegove uporabe
IL199534A (en) * 2007-01-05 2013-01-31 Univ Zuerich An isolated human antibody capable of detecting a neoepitope in a disease-related protein, a polynucleotide encoding an antibody, a vector containing the polynucleotide, a host cell containing the polynucleotide or vector, a preparation containing the antibody and related methods and uses.
US7939075B2 (en) 2007-01-11 2011-05-10 Philipps-Universitaet Marburg Human monoclonal anti-amyloid-beta antibodies
LT2842967T (lt) 2007-01-18 2017-02-27 Eli Lilly And Company Beta amiloido pegilintas fab
US8147833B2 (en) 2007-02-23 2012-04-03 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
EP2118300B1 (en) 2007-02-23 2015-05-27 Prothena Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US20100311767A1 (en) 2007-02-27 2010-12-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
WO2008106657A2 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Intezyne Technologies, Inc. Encapsulated amyloid-beta peptides
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
RU2523894C2 (ru) * 2007-04-18 2014-07-27 Янссен Альцгеймер Иммунотерапи Предупреждение и лечение церебральной амилоидной ангиопатии
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
JP2010528583A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 エーシー イミューン ソシエテ アノニム アミロイドβに対するヒト化抗体
KR20150055103A (ko) * 2007-06-12 2015-05-20 에이씨 이뮨 에스.에이. 아밀로이드 베타에 대해 인간화된 항체
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8048420B2 (en) * 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
ES2466916T3 (es) 2007-06-27 2014-06-11 Admune Therapeutics Llc Complejos de IL-15 e IL-15R alfa y usos de los mismos
JP5731198B2 (ja) 2007-09-27 2015-06-10 イムノバクシーン・テクノロジーズ・インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｖａｃｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ． インビボでのポリヌクレオチドの送達のための連続疎水相を含む担体におけるリポソームの使用
US9403902B2 (en) 2007-10-05 2016-08-02 Ac Immune S.A. Methods of treating ocular disease associated with amyloid-beta-related pathology using an anti-amyloid-beta antibody
NZ601858A (en) * 2007-10-05 2014-03-28 Genentech Inc Methods and compositions for diagnosis and treatment of amyloidosis
CA2701790A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-16 Ac Immune S.A. Use of humanized anti-beta-amyloid antibody in ocular diseases
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
CN101878301B (zh) * 2007-10-29 2014-08-20 道健康生活医药株式会社 抗体及其应用
RU2504552C2 (ru) 2007-12-07 2014-01-20 Займодженетикс, Инк. Моноклональные антитела против il-21 человека
CA2709354C (en) 2007-12-21 2014-06-17 Amgen Inc. Anti-amyloid antibodies and uses thereof
US9345753B2 (en) * 2008-01-16 2016-05-24 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Vaccine for alzheimer's disease
JP5715051B2 (ja) * 2008-06-05 2015-05-07 イムノバクシーン・テクノロジーズ・インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｖａｃｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ． リポソーム、抗原、ポリヌクレオチド及び疎水性物質の連続相を含む担体を含む組成物
WO2010028246A2 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Id Biomedical Corporation Of Quebec Novel compositions and adjuvants
AU2009295357A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 The University Of Melbourne Alzheimer's disease biomarkers
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
WO2010050585A1 (ja) * 2008-10-31 2010-05-06 ディナベック株式会社 アルツハイマー病治療用ベクター
AU2009313615B2 (en) 2008-11-05 2012-11-29 Regents Of The University Of Minnesota Multicomponent immunogenic composition for the prevention of beta-hemolytic streptococcal (BHS) disease
JP5810413B2 (ja) 2008-12-19 2015-11-11 バイオジェン インターナショナル ニューロサイエンス ゲーエムベーハー ヒト抗アルファシヌクレイン自己抗体
US8614297B2 (en) * 2008-12-22 2013-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. Anti-idiotype antibody against an antibody against the amyloid β peptide
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP3108949A1 (en) 2009-03-02 2016-12-28 Dignity Health Diagnostic devices and methods of use
FR2945538B1 (fr) 2009-05-12 2014-12-26 Sanofi Aventis Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide.
EP3381937A3 (en) 2009-08-13 2018-10-31 The Johns Hopkins University Methods of modulating immune function
US9125846B2 (en) 2010-10-15 2015-09-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Antibodies that bind amyloid oligomers
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011102901A1 (en) * 2010-02-20 2011-08-25 Ebiotec (Euroespes Biotechnology) Prevention and treatment of alzheimer's disease by amyloid beta peptide and sphingosine-1-phosphate
TW201144437A (en) 2010-03-03 2011-12-16 Boehringer Ingelheim Int A-beta binding polypeptides
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3056510B1 (en) * 2010-03-03 2018-10-03 The University Of British Columbia Oligomer-specific amyloid beta epitope and antibodies
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
JP2013523182A (ja) 2010-04-15 2013-06-17 アボット・ラボラトリーズ アミロイドベータ結合タンパク質
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011151076A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING Αβ OLIGOMERS
JP6081356B2 (ja) 2010-07-30 2017-02-15 エーシー イミューン エス．エー． 安全で機能的なヒト化抗βアミロイド抗体
US9289488B2 (en) 2010-08-12 2016-03-22 Ac Immune Sa Vaccine engineering
CN105348387B (zh) 2010-08-14 2020-08-25 Abbvie 公司 β淀粉样蛋白结合蛋白
ES2850973T3 (es) 2010-08-23 2021-09-01 Wyeth Llc Formulaciones estables de antígenos rLP2086 de Neisseria meningitidis
WO2012032489A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Wyeth Llc Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens
WO2012055933A1 (en) 2010-10-26 2012-05-03 Ac Immune S.A. Liposome-based construct comprising a peptide modified through hydrophobic moieties
EP2640737B1 (en) 2010-11-15 2018-08-29 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Dipeptide analogs for treating conditions associated with amyloid fibril formation
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
RU2473133C2 (ru) * 2011-03-30 2013-01-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития РФ Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных
WO2012131539A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
WO2012172449A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Pfizer Inc. Lactams as beta secretase inhibitors
WO2012177972A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Biogen Idec International Neuroscience Gmbh Anti-alpha synuclein binding molecules
US9926353B2 (en) 2011-07-19 2018-03-27 New York University Immunotherapeutic modulation of amyloidogenic disease using non-fibrillogenic, non-amyloidogenic polymerized proteins and peptides
US8906382B2 (en) 2011-07-19 2014-12-09 New York University Method for treating amyloid disease
CN102895659B (zh) * 2011-07-29 2014-10-29 复旦大学 一种防治老年痴呆症复合疫苗及其制备方法
US20150065449A1 (en) 2011-08-12 2015-03-05 Florida State University Research Foundation, Inc. Treating Amyloidoses With A Vitamin B12 Composition Including Melatonin, Resveratrol, and EGCG
US20150065448A1 (en) * 2011-08-12 2015-03-05 The Florida State University Research Foundation Inc. Methods of treating amyloidoses with vitamin b12 and diagnostic test for detecting the presence of amyloid-beta peptides
JP6043355B2 (ja) 2011-08-31 2016-12-14 ファイザー・インク ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
PL2579042T3 (pl) 2011-10-04 2014-12-31 Affiris Ag Sposób wykrywania przeciwciał swoistych wobec Aß w próbce biologicznej
CA2853100A1 (en) * 2011-10-24 2013-05-02 Intellect Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treatment of proteinopathies
JP2012102131A (ja) * 2012-01-05 2012-05-31 Elan Pharma Internatl Ltd アミロイド形成性疾患の予防および治療
NZ628449A (en) 2012-03-09 2016-04-29 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
EP2852597B1 (en) 2012-05-04 2016-06-08 Pfizer Inc Heterocyclic substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of app, bace1 and bace 2.
CN105732639A (zh) 2012-06-29 2016-07-06 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶类
JP2015529239A (ja) 2012-09-20 2015-10-05 ファイザー・インク アルキル置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
JP6499077B2 (ja) 2012-10-25 2019-04-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション アルツハイマー病と関連疾患の治療のための併用療法
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
US9414752B2 (en) 2012-11-09 2016-08-16 Elwha Llc Embolism deflector
WO2014091352A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
US9403846B2 (en) 2012-12-19 2016-08-02 Pfizer Inc. Carbocyclic- and heterocyclic-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
AU2014203873A1 (en) 2013-01-07 2015-07-30 Biomedical Research Models, Inc. Therapeutic vaccines for treating herpes simplex virus type 2 infections
CA2897678A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
MX2015010714A (es) 2013-02-19 2016-06-14 Pfizer Compuestos de azabencimidazol.
JP6446377B2 (ja) 2013-03-08 2018-12-26 ファイザー・インク 免疫原性融合ポリペプチド
WO2014159614A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Flow Pharma, Inc. Adjuvant and antigen particle formulation
US9102752B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 United Biomedical, Inc. Peptide vaccine for prevention and immunotherapy of dementia of the Alzheimer's type
EP2787347A1 (en) 2013-04-03 2014-10-08 Affiris AG Method for detecting Aß-specific antibodies in a biological sample
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
WO2015017280A1 (en) 2013-07-28 2015-02-05 Qantu Therapeutics, Inc. Vaccine formulations that induce a th2 immune response
CA2923129C (en) 2013-09-08 2020-06-09 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
CA2925743C (en) 2013-10-04 2018-03-06 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones as gamma-secretase modulators
CN110305095A (zh) 2013-10-22 2019-10-08 综合医院公司 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
MD20160102A2 (ro) 2014-04-01 2017-04-30 Pfizer Inc. Cromen şi 1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen piridopirazindione ca modulatori ai gama-secretazei
AP2016009493A0 (en) 2014-04-10 2016-10-31 Pfizer 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
WO2015165961A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Affiris Ag Treatment and prevention of alzheimer's disease (ad)
WO2015165971A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 Affiris Ag Treatment and prevention of alzheimer's disease (ad)
CA2943588C (en) * 2014-06-17 2019-04-30 Academia Sinica Humanized anti-ige antibodies that crosslink cd23 on b lymphocytes but do not sensitize mast cells
SI3166970T1 (sl) 2014-07-10 2021-09-30 Bioarctic Ab Izboljšana A-beta protofibril vezavna protitelesa
EP3172210B1 (en) 2014-07-24 2020-01-15 Pfizer Inc Pyrazolopyrimidine compounds
KR102061952B1 (ko) 2014-08-06 2020-01-02 화이자 인코포레이티드 이미다조피리다진 화합물
MA41115A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Biogen Int Neuroscience Gmbh Procédé de traitement de la maladie d'alzheimer
PE20171318A1 (es) 2015-02-03 2017-09-07 Pfizer Ciclopropabenzofuranil-piridopirazindionas novedosas
BR112017017460A2 (pt) 2015-02-19 2018-04-10 Pfizer Inc. composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas
WO2016203347A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Pfizer Inc. Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
LT3313879T (lt) 2015-06-24 2022-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš transferino receptorių su pritaikytu giminingumu
JP6873980B2 (ja) 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
WO2017051276A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
WO2017051294A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl] amides useful as bace inhibitors
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
TWI819458B (zh) 2015-10-02 2023-10-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
WO2017079835A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-18 The University Of British Columbia Amyloid beta epitopes and antibodies thereto
KR20180085736A (ko) 2015-11-09 2018-07-27 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 아밀로이드 베타 중간-영역 내 에피토프 및 이에 대해 구조적으로 선택성인 항체
CN108350051A (zh) 2015-11-09 2018-07-31 英属哥伦比亚大学 淀粉样蛋白β中的N-末端表位及其构象选择性抗体
AU2017223132B2 (en) 2016-02-23 2019-12-05 Pfizer Inc. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
CN109641898B (zh) 2016-07-01 2022-04-08 辉瑞公司 用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物
JP2019524865A (ja) 2016-08-31 2019-09-05 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 神経変性疾患と関連する神経炎症におけるマクロファージ／ミクログリア
US20180125920A1 (en) 2016-11-09 2018-05-10 The University Of British Columbia Methods for preventing and treating A-beta oligomer-associated and/or -induced diseases and conditions
CN110234658B (zh) 2017-01-31 2024-03-12 辉瑞大药厂 脑膜炎奈瑟菌组合物及其使用方法
CA3056030A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Pfizer Inc. Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as lrrk2 inhibitors
IL269215B (en) 2017-03-10 2022-09-01 Pfizer Disubstituted imidazole[4,5-c]quinoline derivatives
RU2678987C2 (ru) 2017-04-28 2019-02-05 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ВЕРТА" Пептид для лечения болезни альцгеймера
WO2018226992A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Adrx, Inc. Tau aggregation inhibitors
AU2018287787A1 (en) 2017-06-22 2020-01-16 Pfizer Inc. Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives
US11209638B2 (en) * 2017-07-05 2021-12-28 West Virginia University Systems and methods for supporting and positioning body tissue samples in a microscope
AU2017423862A1 (en) 2017-07-20 2020-02-06 Aztherapies, Inc. Powdered formulations of cromolyn sodium and ibuprofen
EP3668886A2 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Adrx, Inc. Tau aggregation peptide inhibitors
SG11202001281WA (en) 2017-08-22 2020-03-30 Biogen Ma Inc Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
HUE061533T2 (hu) 2018-03-23 2023-07-28 Pfizer Piperazin azaspiro származékok
US12018069B2 (en) 2018-06-28 2024-06-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for imaging amyloid deposits
JP2021529771A (ja) 2018-07-02 2021-11-04 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの粉末製剤
JP2023526500A (ja) 2020-05-19 2023-06-21 オター プロシーナ リミテッド アルツハイマー病の処置のためのマルチエピトープワクチン

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01500036A (ja) * 1986-05-05 1989-01-12 プラクシス　バイオロジックス，インコーポレーテッド 免疫原性複合体
JPH05508385A (ja) * 1989-05-25 1993-11-25 カイロン　コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
JPH06502069A (ja) * 1990-10-26 1994-03-10 リンクスベイル　リミティド ワクシニアベクター，ワクシニア遺伝子及びその発現生成物
JPH06502387A (ja) * 1990-04-27 1994-03-17 マクマイケル，ジョン 不正常なアミロイドβタンパク質と関連する中枢神経系疾患状態の治療のための方法および組成物
JPH06502410A (ja) * 1990-10-05 1994-03-17 メダレツクス・インコーポレーテツド 二特異的試薬を用いた標的免疫化
JPH072691A (ja) * 1993-03-26 1995-01-06 Bristol Myers Squibb Co 生物学的に活性なＴＧＦ−βの制御放出用組成物
JPH07503255A (ja) * 1992-11-03 1995-04-06 オラバックス・インコーポレイテッド ヘリコバクター感染に対するウレアーゼを基礎とするワクチン
JPH07508512A (ja) * 1992-06-25 1995-09-21 スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス（ソシエテ・アノニム） アジュバント含有ワクチン組成物
WO1996001126A1 (en) * 1994-07-06 1996-01-18 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
WO1996014061A1 (en) * 1994-11-03 1996-05-17 Cell Genesys, Inc. Novel adenoviral vectors, packaging cell lines, recombinant adenoviruses and methods
WO1996029421A1 (en) * 1995-03-23 1996-09-26 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Vectors for gene delivery
JPH08511236A (ja) * 1993-03-18 1996-11-26 シティミューン サイエンシーズ，インコーポレイテッド 生物学的に活性な因子の毒性を低減させる組成物および方法
WO1997003192A2 (en) * 1995-07-07 1997-01-30 Darwin Molecular Corporation Chromosome 1 gene and gene products related to alzheimer's disease
JPH09509182A (ja) * 1994-02-25 1997-09-16 デイーキン リサーチ リミテッド 合成逆転またはレトロ逆転ｔ細胞エピトープ
WO1997036601A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Anergen, Inc. Cyclic peptide vaccines for treatment and prevention of diabetes
WO1997037031A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 University Of Otago Parapoxvirus vectors
JPH09510732A (ja) * 1994-05-25 1997-10-28 ジョン マクマイケル， 斑形成疾患の治療のための方法及び材料
WO1997040147A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Antigenically reactive regions of the hepatitis a virus polyprotein

Family Cites Families (415)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US589566A (en) * 1897-09-07 meevten
US6096318A (en) 1973-05-07 2000-08-01 The Ohio State University Antigenically modified HCG polypeptides
JPS57212347A (en) * 1981-06-25 1982-12-27 Nissan Motor Co Ltd Air-fuel ratio control system
GB8308235D0 (en) * 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5158769A (en) 1984-03-07 1992-10-27 New York Blood Center, Inc. Pre-S gene coded peptide hepatitis B immunogens, vaccines, diagnostics, and synthetic lipid vesicle carriers
US5417986A (en) * 1984-03-16 1995-05-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
US5208036A (en) 1985-01-07 1993-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω, (ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω, (ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4666829A (en) 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
IT1190383B (it) * 1985-08-01 1988-02-16 Eniricerche Spa Sostanze peptidominetiche ad azione ipotensiva
US5618920A (en) * 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DE3689123T2 (de) 1985-11-01 1994-03-03 Xoma Corp Modulare einheit von antikörpergenen, daraus hergestellte antikörper und verwendung.
US4713366A (en) * 1985-12-04 1987-12-15 The Ohio State University Research Foundation Antigenic modification of polypeptides
US5096706A (en) * 1986-03-25 1992-03-17 National Research Development Corporation Antigen-based treatment for adiposity
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US6548640B1 (en) * 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5278049A (en) * 1986-06-03 1994-01-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Recombinant molecule encoding human protease nexin
US5231170A (en) * 1986-08-27 1993-07-27 Paul Averback Antibodies to dense microspheres
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
US5187153A (en) 1986-11-17 1993-02-16 Scios Nova Inc. Methods of treatment using Alzheimer's amyloid polypeptide derivatives
US5220013A (en) * 1986-11-17 1993-06-15 Scios Nova Inc. DNA sequence useful for the detection of Alzheimer's disease
US4879213A (en) 1986-12-05 1989-11-07 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic polypeptides and antibodies related to Epstein-Barr virus early antigen-diffuse
US4818397A (en) * 1986-12-22 1989-04-04 Sundstrand Corporation Shut-off valve seal
DE3702789A1 (de) 1987-01-30 1988-08-18 Bayer Ag Vorlaeuferprotein des apc-polypeptids, dafuer codierende dna und diagnostische verwendung der dna und des proteins
US4912206A (en) * 1987-02-26 1990-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services CDNA clone encoding brain amyloid of alzheimer's disease
EP0307434B2 (en) * 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US4883666A (en) 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5583112A (en) 1987-05-29 1996-12-10 Cambridge Biotech Corporation Saponin-antigen conjugates and the use thereof
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5245015A (en) 1991-04-26 1993-09-14 Tanox Biosystems, Inc. Monoclonal antibodies which neutralize HIV-1 through reaction with a conformational epitope in vitro
US5869054A (en) * 1987-06-24 1999-02-09 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens
US5849298A (en) 1987-06-24 1998-12-15 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of bovine myelin
JP2512796B2 (ja) 1987-06-24 1996-07-03 オートイミュン・インコーポレイテッド 自己抗原の経口投与による自己免疫疾患の治療法
US5571500A (en) * 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens
US5571499A (en) * 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5645820A (en) * 1987-06-24 1997-07-08 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5641474A (en) * 1987-06-24 1997-06-24 Autoimmune, Inc. Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US4912208A (en) * 1987-06-29 1990-03-27 Abbott Laboratories Fluorophores for encapsulation into liposomes
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US4966753A (en) 1987-08-18 1990-10-30 Molecular Rx, Inc. Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of malignant neoplasms
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
US5231000A (en) * 1987-10-08 1993-07-27 The Mclean Hospital Antibodies to A4 amyloid peptide
AU2728588A (en) 1987-10-23 1989-05-23 Genetics Institute Inc. Composition and method for treating cancers characterized by over-expression of the c-fms proto-oncogene
US5089603A (en) 1989-06-21 1992-02-18 Tanox Biosystems, Inc. Antigenic epitopes present on membrane-bound but not secreted iga
WO1989006689A1 (en) 1988-01-13 1989-07-27 The Mclean Hospital Corporation Genetic constructs containing the alzheimer brain amyloid gene
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
US5576184A (en) * 1988-09-06 1996-11-19 Xoma Corporation Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
US5098706A (en) * 1988-11-01 1992-03-24 The Regents Of The University Of California Juvenile hormone esterase for insect control
EP0442926A1 (en) 1988-11-10 1991-08-28 Imperial Cancer Research Technology Limited Polypeptides
IL162181A (en) * 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5227159A (en) * 1989-01-31 1993-07-13 Miller Richard A Anti-idiotype antibodies reactive with shared idiotopes expressed by B cell lymphomas and autoantibodies
US5262332A (en) 1989-04-05 1993-11-16 Brigham And Women's Hospital Diagnostic method for Alzheimer's disease: examination of non-neural tissue
AU5525090A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
AU5439790A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
BR9007950A (pt) 1989-12-20 1992-10-27 Brigham & Womens Hospital Metodo para tratamento ou prevencao da manifestacao de uma doenca auto-imune em um mamifero,formulacao farmaceutica,metodo para tratamento de uma doenca auto-imune,e metodo para tratamento de um mamifero acometido de doenca auto-imune
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
AU633698B2 (en) 1990-01-12 1993-02-04 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
ATE157257T1 (de) 1990-03-02 1997-09-15 Autoimmune Inc Verstärkung der unterdrückungsregulation von autoimmunkrankheiten durch orale oder enterale verabreichung von autoantigenen
GB9005705D0 (en) 1990-03-14 1990-05-09 Health Lab Service Board Particle manipulation
US5279833A (en) 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
EP0451700A1 (en) 1990-04-10 1991-10-16 Miles Inc. Recombinant APP minigenes for expression in transgenic mice as models for Alzheimers's disease
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
EP0527823A1 (en) 1990-04-24 1993-02-24 The Regents Of The University Of California Purification, detection and methods of use of protease nexin-2
US5753624A (en) * 1990-04-27 1998-05-19 Milkhaus Laboratory, Inc. Materials and methods for treatment of plaquing disease
GB9009548D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Celltech Ltd Chimeric antibody and method
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
AU8081491A (en) 1990-06-01 1991-12-31 Cetus Corporation Compositions and methods for identifying biologically active molecules
US5914109A (en) * 1990-06-15 1999-06-22 New York University Heterohybridomas producing human monoclonal antibodies to HIV-1
AU646877B2 (en) 1990-06-15 1994-03-10 Scios Nova Inc. Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
EP0537247A4 (en) 1990-06-19 1993-09-08 Immuvax Nonpathogenic variant virus
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
KR970005049B1 (ko) * 1990-07-16 1997-04-11 더 리젠츠 오브 더 유니벌시티 오브 캘리포니아 바쿨로비루스 발현 시스템, 이 벡터 시스템을 포함하는 이종성 무척추동물 숙주세포, 상기 시스템에 의해 생산되는 가용성의 정제된 야생형 망막아세포종 폴리펩티드 및 이 폴리펩티드의 생산 방법
US5780587A (en) * 1990-08-24 1998-07-14 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for inhibiting β-protein filament formation and neurotoxicity
NZ239643A (en) 1990-09-17 1996-05-28 North American Vaccine Inc Vaccine containing bacterial polysaccharide protein conjugate and adjuvant (c-nd-che-a-co-b-r) with a long chain alkyl group.
US5702906A (en) 1990-09-25 1997-12-30 Genentech, Inc. Antibodies to neurotrophic factor-4 (NT-4)
JPH06502071A (ja) 1990-09-28 1994-03-10 ジ・アップジョン・カンパニー アルツハイマーのアミロイド前駆遺伝子を有するトランスジェニック動物
JP2635444B2 (ja) 1990-10-15 1997-07-30 オートイミューン インク 自己抗体の経口投与による自己免疫性疾患の治療
JP3510244B2 (ja) 1991-01-21 2004-03-22 エラン ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド アルツハイマー病に関するテストおよびモデル
DE69231232T2 (de) * 1991-03-01 2001-01-04 Merial Lyon Verfahren zur Immunoneutralisierung von nichtkastrierten männlichen Haustieren gegen LMRH und Peptide dafür
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5192753A (en) * 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
DE69229703T2 (de) 1991-05-08 2000-04-27 Schweiz Serum & Impfinst Wiederhergestellte Influenza-Virosomen mit immunostimulierenden und immunoverstärkenden Eigenschaften und diese enthaltende Impfstoffe
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) * 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5672805A (en) 1991-07-18 1997-09-30 The Regents Of The University Of California Transgenic mice expressing the neurotoxic C-terminus of β-amyloid precursor protein
US5434050A (en) 1991-08-13 1995-07-18 Regents Of The University Of Minnesota Labelled β-amyloid peptide and methods of screening for Alzheimer's disease
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
CA2118806A1 (en) 1991-09-18 1993-04-01 William J. Dower Method of synthesizing diverse collections of oligomers
US5837268A (en) 1991-10-16 1998-11-17 University Of Saskatchewan GnRH-leukotoxin chimeras
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
ATE243746T1 (de) 1992-01-07 2003-07-15 Elan Pharm Inc Transgene tiermodelle fur alzheimer-krankheit
US5679348A (en) * 1992-02-03 1997-10-21 Cedars-Sinai Medical Center Immunotherapy for recurrent HSV infections
CA2129899C (en) 1992-02-11 2011-01-04 James J. Mond Dual carrier immunogenic construct
US5314813A (en) 1992-02-19 1994-05-24 Scripps Research Institute Drosophila cell lines expressing genes encoding MHC class I antigens and B2-microglobulin and capable of assembling empty complexes and methods of making said cell lines
KR950700082A (ko) 1992-02-28 1995-01-16 로버트 씨. 비숍 바이스탠더(bystander)에 의한 자가면역질환을 처치하는 방법
US5714350A (en) * 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
EP0561087B1 (en) 1992-03-20 1999-08-04 N.V. Innogenetics S.A. Mutated form of the beta-amyloid precursor protein gene
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5441870A (en) * 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5851787A (en) * 1992-04-20 1998-12-22 The General Hospital Corporation Nucleic acid encoding amyloid precursor-like protein and uses thereof
AU4116793A (en) 1992-04-24 1993-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
GB9209118D0 (en) 1992-04-28 1992-06-10 Sb 120 Amsterdam Bv Vaccine compositions
JP3428646B2 (ja) * 1992-06-18 2003-07-22 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバードカレッジ ジフテリア毒素ワクチン
US6610493B1 (en) 1993-06-17 2003-08-26 Brigham And Women's Hospital Screening compounds for the ability to alter the production of amyloid-β peptide
US5837672A (en) 1992-07-10 1998-11-17 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for the detection of soluble β-amyloid peptide
US5766846A (en) * 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
WO1994001772A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 The Children's Medical Center Corporation SCREEN FOR ALZHEIMER'S DISEASE THERAPEUTICS BASED ON β-AMYLOID PRODUCTION
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
ES2127829T3 (es) 1992-07-31 1999-05-01 Medeva Holdings Bv Expresion de proteinas recombinantes fusionadas en bacterias atenuadas.
BR9306984A (pt) 1992-08-27 1999-01-12 Deakin Res Ltd Análogo de antígeno de peptídeo de um antígeno de peptídeo nativo vacina anticorpo processo para vacinar um hospedeiro necessitando deste tratamento estojo diagnóstico processos para preparar um análogo de um antiígeno de um antígeno de peptídeo nativo para preparar uma vacina para analisar uma amostra para um antígeno de peptídeo nativo e para analisar uma amostra para um anticorpo
FI96267C (sv) 1992-09-16 1996-06-10 Formit Foodprocessing Ab Oy Vals och maskin för skalning eller formning av potatis och liknande produkter
US5958883A (en) * 1992-09-23 1999-09-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Office Of Technology Animal models of human amyloidoses
DE69311048T2 (de) * 1992-09-29 1997-12-11 Nippon Telegraph & Telephone Multi/Demultiplexer mit Gitter aus gruppierten Wellenleitern und zurückgefürten optischen Wegen
IL107166A (en) 1992-10-01 2000-10-31 Univ Columbia Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
WO1994009364A1 (en) 1992-10-13 1994-04-28 Duke University Method of inhibiting binding of amyloid precursor protein to beta-amyloid protein
US5605811A (en) * 1992-10-26 1997-02-25 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for monitoring cellular processing of beta-amyloid precursor protein
EP1298436B1 (en) 1992-10-26 2010-07-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of Beta-amyloid peptide (BAP) release inhibitor compounds
US5733647A (en) * 1992-11-05 1998-03-31 Polymer Innovations, Inc. Insole
US6210671B1 (en) * 1992-12-01 2001-04-03 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with L-selectin
US5674703A (en) 1992-12-02 1997-10-07 Woo; Savio L. C. Episomal vector systems and related methods
AU685776B2 (en) * 1993-01-22 1998-01-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Ganglioside-KLH conjugate vaccines with QS-21
ATE239797T1 (de) * 1993-01-25 2003-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
US5955317A (en) * 1993-01-25 1999-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof
US5750106A (en) * 1993-01-28 1998-05-12 Novartis Ag Human monoclonal antibodies to cytomegalovirus
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5989565A (en) * 1993-01-29 1999-11-23 University Of Pittsburgh Elution and identification of T cell epitopes from viable cells
US5472693A (en) * 1993-02-16 1995-12-05 The Dow Chemical Company Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies
CA2115811A1 (en) * 1993-02-17 1994-08-18 Claus Krebber A method for in vivo selection of ligand-binding proteins
CA2115900A1 (en) 1993-02-22 1994-08-23 Gerald W. Becker Pharmaceutical screens and antibodies
JPH08508252A (ja) 1993-03-17 1996-09-03 アメリカ合衆国 小胞体シグナル配列ペプチドと少なくとも１個の他のペプチドをエンコードする核酸配列を含有する免疫原性キメラ、及びこのキメラのワクチン及び疾患の治療における使用
HU219056B (hu) * 1993-03-23 2001-02-28 Smithkline Beecham Biologicals Sa 3-O-Dezacilezett monofoszforil-lipid A-t tartalmazó vakcinakészítmény
IT1270939B (it) 1993-05-11 1997-05-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la preparazione di immunogeni e reagenti diagnostici,e immunogeni e reagenti diagnostici cosi' ottenibili.
US5723130A (en) 1993-05-25 1998-03-03 Hancock; Gerald E. Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus
AU7043894A (en) 1993-05-28 1994-12-20 Miriam Hospital, The Composition and method for (in vivo) imaging of amyloid deposits
EP0700445B1 (en) 1993-06-04 2002-01-23 Whitehead Institute For Biomedical Research Stress proteins and uses therefor
US5464823A (en) * 1993-07-20 1995-11-07 The Regents Of The University Of California Mammalian antibiotic peptides
JPH09500540A (ja) 1993-07-30 1997-01-21 メデヴァ ホールディングス ビー．ヴイ． ワクチン組成物
WO1995005393A2 (en) 1993-08-18 1995-02-23 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Lipopolysaccharide-binding and neutralizing peptides
AU707083B2 (en) 1993-08-26 1999-07-01 Bavarian Nordic Inc. Inducing antibody response against self-proteins with the aid of foreign T-cell epitopes
DK96493D0 (da) 1993-08-26 1993-08-26 Mouritsen Og Elsner Aps Fremgangsmaade til at inducere antistofresponser mod selvproteiner og autovaccine fremstillet ved fremgangsmaaden
AU705889B2 (en) 1993-08-26 1999-06-03 Regents Of The University Of California, The Method, compositions and devices for administration of naked polynucleotides which encode antigens and immunostimulatory peptides
FR2709247B1 (fr) * 1993-08-27 1995-09-29 Martin Jean Raymond Dispositif d'ancrage d'une instrumentation rachidienne sur une vertèbre.
WO1995006407A1 (en) 1993-08-30 1995-03-09 The Regents Of The University Of California Novel component of amyloid in alzheimer's disease and methods for use of same
ATE286510T1 (de) 1993-09-07 2005-01-15 Smithkline Beecham Corp In der behandlung von il4 auslösenden krankheiten nützliche rekombinante il4 antikörper
US5652334A (en) * 1993-09-08 1997-07-29 City Of Hope Method for design of substances that enhance memory and improve the quality of life
US5385887A (en) * 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
ES2318848T3 (es) 1993-09-14 2009-05-01 Pharmexa Inc. Peptidos que se unen a pan dr para potenciar la respuesta inmunitaria.
US5415584A (en) 1993-09-21 1995-05-16 Tomco2 Equipment Company Particle blast cleaning apparatus
US5470951A (en) * 1993-09-29 1995-11-28 City Of Hope Peptides for antagonizing the effects of amyloid βprotein
US5858981A (en) * 1993-09-30 1999-01-12 University Of Pennsylvania Method of inhibiting phagocytosis
DE69429925T2 (de) 1993-10-20 2002-10-02 Univ Durham METHODE ZUR BINDUNG VON MATERIAL AN DAS Beta-AMYLOID-PEPTID
ES2182850T3 (es) 1993-10-22 2003-03-16 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para la microencapsulacion de adyuvantes.
BR9407947A (pt) 1993-11-02 1996-11-26 Affymax Tech Nv Processo para sintetizar moléculas diversas em uma pluralidade de substratos e uma coleçao molecular etiquetade para realizaçao reaçoes de copulaçao em contas em paralelo para triar uma coleçao molecular etiquetada para detectar a presença de um ou mais diferentes etiquetas e para determinar a sequência de síntese aparelho para reaçoes de copulaçao paralelas em suportes sólidos bloco de alinhamento ótico para uso com um detector ótico sistemas de distribuiçao para distribuir reagentes dispositiv
US5744368A (en) * 1993-11-04 1998-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Methods for the detection of soluble amyloid β-protein (βAP) or soluble transthyretin (TTR)
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US5877399A (en) * 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
JPH09511388A (ja) * 1994-01-27 1997-11-18 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミネソタ 進行性神経疾患を持つヒト以外のトランスジェニック哺乳類
JPH09511492A (ja) * 1994-02-03 1997-11-18 ザ ピコワー インスティテュート フォア メディカル リサーチ アミロイドーシスの前進性グリコシル化終末産物仲介モジュレーション用組成物及び方法
ES2129809T3 (es) 1994-02-28 1999-06-16 Sumitomo Chemical Co Composicion para resina poliolefinica y pelicula de resina.
US5795954A (en) 1994-03-04 1998-08-18 Genentech, Inc. Factor VIIa inhibitors from Kunitz domain proteins
US6270757B1 (en) 1994-04-21 2001-08-07 Genetics Institute, Inc. Formulations for IL-11
US6372716B1 (en) * 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
CA2189634A1 (en) 1994-05-06 1995-11-16 John J. Baldwin Combinatorial dihydrobenzopyran library
US5622701A (en) * 1994-06-14 1997-04-22 Protein Design Labs, Inc. Cross-reacting monoclonal antibodies specific for E- and P-selectin
US5663046A (en) 1994-06-22 1997-09-02 Pharmacopeia, Inc. Synthesis of combinatorial libraries
US6417178B1 (en) * 1994-07-19 2002-07-09 University Of Pittsburgh Amyloid binding nitrogen-linked compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease, in vivo imaging and prevention of amyloid deposits
EP0769963A4 (en) 1994-07-27 1999-07-28 Commw Scient Ind Res Org POLYEPITOPE VACCINES
CA2200097A1 (en) 1994-09-16 1996-03-21 Cancer Research Fund Of Contra Costa Recombinant peptides derived from the mc3 anti-ba46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides
DE69508521T2 (de) * 1994-10-14 1999-10-07 Oriental Sangyo Co Ltd Elektrolytische Vorrichtung zur Herstellung von Kohlenstoff-Dioxyd
NL9401735A (nl) * 1994-10-19 1996-06-03 Crown Gear Bv Tandwieloverbrenging van een cilindrisch rondsel met een kroonwiel, het kroonwiel dat toegepast wordt in deze tandwieloverbrenging, een werkwijze volgens welke het kroonwiel gemaakt kan worden alsmede een gereedschap waarmee het kroonwiel gemaakt kan worden.
JPH08137927A (ja) * 1994-11-07 1996-05-31 Hitachi Ltd 部品配置配線表示方法
US6114133A (en) * 1994-11-14 2000-09-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for aiding in the diagnosis of Alzheimer's disease by measuring amyloid-β peptide (x-≧41)
US5589154A (en) 1994-11-22 1996-12-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods for the prevention or treatment of vascular hemorrhaging and Alzheimer's disease
US5688651A (en) 1994-12-16 1997-11-18 Ramot University Authority For Applied Research And Development Ltd. Prevention of protein aggregation
DE69620877T2 (de) 1995-02-06 2002-12-12 Genetics Inst Arzneimittelformulierungen für il-12
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US6303567B1 (en) * 1995-03-14 2001-10-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc . Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5817626A (en) * 1995-03-14 1998-10-06 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of beta-amyloid peptide aggregation
US5854215A (en) 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of β-amyloid peptide aggregation
EP0815134B1 (en) 1995-03-14 2002-06-05 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of amyloid aggregation
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) * 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
CA2222055A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh Multimeric proteins
AU6113896A (en) 1995-06-05 1996-12-24 Brigham And Women's Hospital Use of oral tolerance to suppress both th1 and th2 immune re sponses and to suppress antibody production
US5948763A (en) 1995-06-07 1999-09-07 New York University Peptides and pharmaceutical compositions thereof for treatment of disorders or diseases associated with abnormal protein folding into amyloid or amyloid-like deposits
EP0832205A1 (en) 1995-06-07 1998-04-01 Athena Neurosciences, Inc. Method for identifying alzheimer's disease therapeutics using transgenic animal models
IT1276680B1 (it) * 1995-06-08 1997-11-03 Oris Spa Processo di sintesi dell'1-piridiniopropan-3-solfonato
US5910427A (en) 1995-06-22 1999-06-08 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Antigen non-specific glycosylation inhibiting factor derivatives
US5780361A (en) * 1995-06-23 1998-07-14 Nec Corporation Salicide process for selectively forming a monocobalt disilicide film on a silicon region
PT750907E (pt) * 1995-06-30 2002-08-30 American Cyanamid Co Formulacoes de vacinas estaveis para administracao parenterica metodo para a sua utilizacao e processo para a sua preparacao
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
AUPN443995A0 (en) 1995-07-27 1995-08-17 Csl Limited Papillomavirus polyprotein
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
CA2229043C (en) 1995-08-18 2016-06-07 Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh Protein/(poly)peptide libraries
WO1997006809A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Cytrx Corporation Compositions and methods for growth promotion
WO1997010505A1 (en) 1995-09-14 1997-03-20 The Regents Of The University Of California ANTIBODIES SPECIFIC FOR NATIVE PrP?Sc¿
US5664823A (en) * 1995-09-18 1997-09-09 Ford Global Technologies, Inc. Instrument panel brace
US5731284A (en) 1995-09-28 1998-03-24 Amgen Inc. Method for treating Alzheimer's disease using glial line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
AU3804995A (en) 1995-10-10 1997-04-30 Novartis Ag Melanoma-associated protein
US5985242A (en) * 1995-10-27 1999-11-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5750361A (en) * 1995-11-02 1998-05-12 The Regents Of The University Of California Formation and use of prion protein (PRP) complexes
EP0876615A1 (en) 1995-11-10 1998-11-11 Elan Corporation Plc Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same
WO1997018855A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Eduard Naumovich Lerner Device for enhanced delivery of biologically active substances and compounds in an organism
EP0866805A1 (en) 1995-12-12 1998-09-30 Karolinska Innovations AB PEPTIDE BINDING THE KLVFF-SEQUENCE OF AMYLOID $g(b)
JPH09178743A (ja) 1995-12-27 1997-07-11 Oriental Yeast Co Ltd 可溶性ａｐｐの定量法
US6015662A (en) * 1996-01-23 2000-01-18 Abbott Laboratories Reagents for use as calibrators and controls
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
ZA97452B (en) * 1996-01-25 1997-08-15 Trinity College Dublin Streptococcus equi vaccine.
AU1832797A (en) 1996-01-26 1997-08-20 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The A polypeptide from lung extract which binds amyloid-beta peptide
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6096313A (en) 1996-02-09 2000-08-01 Ludwig Institute For Cancer Research Compositions containing immunogenic molecules and granulocyte-macrophage colony stimulating factor, as an adjuvant
WO1997032017A1 (en) 1996-02-26 1997-09-04 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Novel method for the identification of nucleic acid sequences encoding two or more interacting (poly)peptides
US6150091A (en) * 1996-03-06 2000-11-21 Baylor College Of Medicine Direct molecular diagnosis of Friedreich ataxia
US5870587A (en) * 1996-03-20 1999-02-09 International Business Machines Corporation Information-handling system, method, and article of manufacture including a mechanism for providing an improved application binary interface
DE69731357T2 (de) 1996-03-23 2006-02-02 The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University, Suita Funktionelles antigenfragment von tetanustoxin und tetanusvakzine
US6284533B1 (en) * 1996-05-01 2001-09-04 Avant Immunotherapeutics, Inc. Plasmid-based vaccine for treating atherosclerosis
DE69726003T2 (de) 1996-07-16 2004-08-26 Andreas Plückthun Immunglobulin-superfamilie domainen und fragmente mit erhöhter löslichkeit
WO1998004720A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method and reagents for genetic immunization
US7147851B1 (en) 1996-08-15 2006-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin
CA2183901A1 (en) 1996-08-22 1998-02-23 Johanna E. Bergmann Targets for therapy and diagnosis of alzheimer's disease and down syndrome in humans
GB9617616D0 (en) 1996-08-22 1996-10-02 Osteometer Biotech As Assaying protein fragments in body fluids
ATE298765T1 (de) 1996-08-27 2005-07-15 Praecis Pharm Inc Beta-amyloid peptidaggregation regulierende peptide mit d-aminosäuren
US6057367A (en) * 1996-08-30 2000-05-02 Duke University Manipulating nitrosative stress to kill pathologic microbes, pathologic helminths and pathologically proliferating cells or to upregulate nitrosative stress defenses
US6797495B2 (en) * 1996-11-05 2004-09-28 The Regents Of The University Of California Somatic cells with ablated PrP gene and methods of use
US6022859A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of β-amyloid toxicity
WO1998022120A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Diagnostic and therapeutic reagents for alzheimer's disease
US6962984B2 (en) 1996-12-05 2005-11-08 Nihon University IgA nephropathy-related DNA
US6218506B1 (en) 1997-02-05 2001-04-17 Northwestern University Amyloid β protein (globular assembly and uses thereof)
US20030068316A1 (en) * 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
US6277375B1 (en) * 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
DK0966447T3 (da) 1997-03-03 2003-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Anvendelige små molekyler til behandling af betændelsessygdomme
US5798102A (en) 1997-03-04 1998-08-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of cardiomyopathy
US6611610B1 (en) * 1997-04-02 2003-08-26 Gentex Corporation Vehicle lamp control
US6057098A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
US20020086847A1 (en) * 1997-04-09 2002-07-04 Mindset Biopharmaceuticals (Usa) Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
JP3816111B2 (ja) 1997-04-09 2006-08-30 インテレクト・ニューロサイエンシズ・インコーポレーテッド β−アミロイド末端に特異的な組換え抗体、それをコードするＤＮＡ及びその使用法
PL194221B1 (pl) 1997-04-15 2007-05-31 Pharmexa As Zmodyfikowana cząsteczka ludzkiego TNFalfa, dimery, oligomery lub multimery zmodyfikowanej cząsteczki ludzkiego TNFalfa, wyizolowana cząsteczka DNA, wektor, wektor ekspresyjny, komórka gospodarza, sposób wytwarzania zmodyfikowanej cząsteczki ludzkiego TNFalfa, szczepionki przeciwko TNFalfa oraz zastosowanie przynajmniej jednej zmodyfikowanej cząsteczki ludzkiego TNFalfa
US6787319B2 (en) * 1997-04-16 2004-09-07 American Home Products Corp. β-amyloid peptide-binding proteins and polynucleotides encoding the same
US5858205A (en) * 1997-05-13 1999-01-12 Uop Llc Multizone catalytic reforming process
EP1003531B1 (en) 1997-05-20 2007-08-22 Ottawa Health Research Institute Processes for preparing nucleic acid constructs
DE69810481T2 (de) 1997-06-13 2003-09-25 Genentech Inc Stabilisierte antikörperformulierung
WO1999000150A2 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Regents Of The University Of California Drug targeting of a peptide radiopharmaceutical through the primate blood-brain barrier in vivo with a monoclonal antibody to the human insulin receptor
IT1293511B1 (it) 1997-07-30 1999-03-01 Gentili Ist Spa Anticorpi monoclonali catalitici ad attivita' proteasica per la lisi selettiva della componente proteica di placche e aggregati correlati
WO1999006587A2 (en) 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
ATE491721T1 (de) 1997-08-01 2011-01-15 Max Planck Gesellschaft Zusammensetzung und verfahren zum nachweis von krankheiten in zusammenhang mit der bildung von amyloid-ähnlichen fibrillen oder protein- aggregaten
US6645495B1 (en) 1997-08-29 2003-11-11 Antigenics, Inc. Compositions of saponin adjuvants and excipients
US6175057B1 (en) * 1997-10-08 2001-01-16 The Regents Of The University Of California Transgenic mouse model of alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7588766B1 (en) * 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6710226B1 (en) * 1997-12-02 2004-03-23 Neuralab Limited Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US20080050367A1 (en) * 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6750324B1 (en) * 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US6905686B1 (en) * 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6787523B1 (en) 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6913745B1 (en) * 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
US6923964B1 (en) 1997-12-02 2005-08-02 Neuralab Limited Active immunization of AScr for prion disorders
NZ504711A (en) 1997-12-03 2002-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Soft-pellet drug and process for the preparation thereof
ES2253839T3 (es) 1997-12-03 2006-06-01 Neuralab, Ltd. Supresion de cambios relacionados con amiloide beta en la enfermedad de alzheimer.
FR2777015B3 (fr) 1998-02-23 2000-09-15 Financ De Biotechnologie Procede et moyens pour l'obtention de modeles cellulaires et animaux de maladies neurodegeneratives
US6528624B1 (en) * 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6194551B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US20050059802A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Ltd Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20050059591A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
ES2230848T3 (es) * 1998-04-28 2005-05-01 Smithkline Beecham Corporation Anticuerpos monoclonales con inmunogenicidad reducida.
NO314086B1 (no) 1998-05-08 2003-01-27 Gemvax As Peptider og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, nukleinsyresekvenser som koder for slike peptider, plasmider og virusvektoreromfattende slike DNA-sekvenser samt anvendelse av disse for fremstilling avfarmasöytiske preparater til
WO1999060021A2 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of activated t cells, nervous system-specific antigens for treating disorders of the nevrous system
JP2002515235A (ja) 1998-05-21 2002-05-28 ザ ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ コーポレイション 坑アミロイド抗体を用いるアミロイドの除去方法
US20030147882A1 (en) * 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
US6432710B1 (en) 1998-05-22 2002-08-13 Isolagen Technologies, Inc. Compositions for regenerating tissue that has deteriorated, and methods for using such compositions
US6710228B1 (en) * 1998-05-29 2004-03-23 Mycogen Corporation Cotton cells, plants, and seeds genetically engineered to express insecticidal and fungicidal chitin binding proteins (lectins)
US6727349B1 (en) 1998-07-23 2004-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
EA003634B1 (ru) 1998-10-05 2003-08-28 Фармэкса А/С Новые способы терапевтической вакцинации
WO2000023082A1 (en) * 1998-10-19 2000-04-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of systemic lupus erythematosus by down-regulating the autoimmune response to autoantigens
US7112661B1 (en) 1998-10-30 2006-09-26 The Research Foundation Of State University Of New York Variable heavy chain and variable light chain regions of antibodies to human platelet glycoprotein Ib alpha
GB2348203B (en) 1998-11-04 2002-06-19 Imp College Innovations Ltd Solube beta-forms of prion proteins, methods of preparation and use
ES2216509T3 (es) 1999-01-19 2004-10-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Procedimiento de envasado para sustancias medicinales sensibles a la oxidacion.
EP1146898A1 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Matthew John During Vaccine-mediated treatment of neurological disorders
US7629311B2 (en) 1999-02-24 2009-12-08 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US7282570B2 (en) 1999-04-20 2007-10-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
IL146009A0 (en) 1999-05-05 2002-07-25 Neurochem Inc Stereoselective antifibrillogenic peptides and peptidomimetics thereof
US6787637B1 (en) * 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
PE20010212A1 (es) 1999-06-01 2001-02-22 Neuralab Ltd Composiciones del peptido a-beta y procesos para producir las mismas
AU780474B2 (en) 1999-06-16 2005-03-24 Boston Biomedical Research Institute Incorporated Immunological control of beta-amyloid levels in vivo
EP1192462A1 (en) 1999-07-01 2002-04-03 Scios Inc. Prevention and treatment of amyloid-associated disorders
MXPA02000525A (es) 1999-07-15 2005-07-01 Inst Genetics Llc Formulaciones de il-11.
CA2381323C (en) 1999-08-04 2009-10-06 University Of Southern California Amyloid .beta. protein (globular assembly and uses thereof)
WO2001018169A2 (en) 1999-09-03 2001-03-15 Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. Agents and compositions and methods for diagnostic and/or treating or preventing plaque forming diseases
US6294171B2 (en) * 1999-09-14 2001-09-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treating disease states comprising administration of low levels of antibodies
US6824780B1 (en) 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
US20020094335A1 (en) 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
CN1433321A (zh) 1999-11-29 2003-07-30 尼奥切姆公司 预防和治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗
JP4804690B2 (ja) 1999-12-08 2011-11-02 インテレクト・ニューロサイエンシズ・インコーポレーテッド 免疫原としてのキメラペプチド、それに対する抗体、およびキメラペプチドまたは抗体を用いた免疫法
US6399314B1 (en) * 1999-12-29 2002-06-04 American Cyanamid Company Methods of detection of amyloidogenic proteins
AU783144B2 (en) 2000-02-21 2005-09-29 H. Lundbeck A/S Novel method for down-regulation of amyloid
PL204878B1 (pl) 2000-02-21 2010-02-26 Lundbeck & Co As H Zastosowanie analogu autologicznego zwierzęcego Aβ albo polipeptydu APP lub sekwencji kodującej taki analog lub mikroorganizmu lub wirusa, który niesie nukleotydową sekwencję kodującą taki analog, analog polipeptydu amyloidogennego, immunogenna kompozycja, fragment kwasu nukleinowego kodujący analog, wektor, stransformowana komórka, kompozycja do indukowania produkcji przeciwciał i stabilna linia komórkowa
BRPI0108676B8 (pt) 2000-02-24 2021-05-25 Lilly Co Eli anticorpos humanizados que sequestram peptídeo amilóide beta e seus usos no tratamento de condições caracterizadas por formação de placas amiloides, bem como composição farmacêutica que compreende os referidos anticorpos
US6294221B1 (en) * 2000-03-08 2001-09-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for spray-coating with frequent changes between aqueous and non-aqueous coating agents inside a spray-coating chamber
US6548840B1 (en) * 2000-04-03 2003-04-15 Hrl Laboratories, Llc Monolithic temperature compensation scheme for field effect transistor integrated circuits
WO2001077167A2 (en) 2000-04-05 2001-10-18 University Of Tennessee Research Corporation Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis
EP1385541B1 (en) 2000-04-13 2008-06-18 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and qs-21
JP2003534351A (ja) 2000-05-22 2003-11-18 ニュー・ヨーク・ユニヴァーシティー アミロイドβ及びアミロイド沈着物に対する免疫応答誘導のための、アミロイドβと相同的な、合成の、免疫原性だが非アミロイド原性ペプチド
AU2001268005A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Lars Lannfelt Prevention and treatment of alzheimer's disease
EP1172378A1 (en) 2000-07-12 2002-01-16 Richard Dr. Dodel Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
US20020009445A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-24 Yansheng Du Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
US7199102B2 (en) * 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
US20030092145A1 (en) 2000-08-24 2003-05-15 Vic Jira Viral vaccine composition, process, and methods of use
CA2421374C (en) 2000-09-06 2017-03-07 Aventis Pharma S.A. Methods and compositions for diseases associated with amyloidosis
IT1319277B1 (it) 2000-10-24 2003-09-26 Chiesi Farma Spa Proteine di fusione utili per il trattamento di immunizzazione dellamalattia di alzheimer.
IL139308A0 (en) 2000-10-26 2001-11-25 Marikovsky Moshe Peptides from amyloid precursor protein which inhibit tumor growth and metastasis
ATE360392T1 (de) 2000-11-02 2007-05-15 Cornell Res Foundation Inc In vivo multiphoton diagnostische detektion und bilddarstellung einer neurodegenerativen erkrankung
PT1346041E (pt) * 2000-11-27 2007-06-05 Praecis Pharm Inc Agentes terapêuticos e métodos para a sua utilização no tratamento de uma doença amiloidogénica.
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2002246734A1 (en) * 2000-12-27 2002-08-12 University Of Texas Health Science Center Houston Prion isomers, methods of making, methods of using, and compositions and products comprising prion isomers
US20020160394A1 (en) * 2001-01-24 2002-10-31 Bayer Corporation Regulation of transthyretin to treat obesity
EP1251138B1 (en) * 2001-04-19 2006-07-26 Hermann Dr. Schätzl Prion protein dimers useful for vaccination
US7320790B2 (en) 2001-04-30 2008-01-22 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
ES2437875T3 (es) 2001-04-30 2014-01-14 Eli Lilly And Company Anticuerpos humanizados que reconocen el péptido beta-amiloide
US6524624B1 (en) * 2001-05-16 2003-02-25 Alcide Corporation Two-part disinfecting systems and compositions and methods related thereto
US6906169B2 (en) * 2001-05-25 2005-06-14 United Biomedical, Inc. Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
US6888849B2 (en) * 2001-06-15 2005-05-03 Lucent Technologies Inc. Method for evaluating capacity utilization of a terminus in a communication system
US20020197258A1 (en) 2001-06-22 2002-12-26 Ghanbari Hossein A. Compositions and methods for preventing protein aggregation in neurodegenerative diseases
US20030113316A1 (en) 2001-07-25 2003-06-19 Kaisheva Elizabet A. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies
US20030135035A1 (en) 2001-08-09 2003-07-17 Mark Shannon Human ZZAP1 protein
AU2002324468A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Eli Lilly And Company Rapid improvement of cognition in conditions related to abeta
EP1432444A4 (en) 2001-08-17 2005-11-02 Lilly Co Eli ANTI-BETA ANTIBODIES
CA2452104A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Use of antibodies having high affinity for soluble ass to treat conditions and diseases related to ass
US20030082191A1 (en) 2001-08-29 2003-05-01 Poduslo Joseph F. Treatment for central nervous system disorders
DE60237459D1 (de) 2001-09-10 2010-10-07 Anticancer Inc Verbesserte beobachtungsgenauigkeit bei der absiedelung von tumoren
US6736142B2 (en) * 2001-09-13 2004-05-18 Gines Sanchez Gomez Protective tube and harness
US6907297B2 (en) 2001-09-28 2005-06-14 Ethicon, Inc. Expandable intracardiac return electrode and method of use
US6597198B2 (en) * 2001-10-05 2003-07-22 Intel Corporation Current mode bidirectional port with data channel used for synchronization
GB0124446D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Short Brothers Ltd Aircraft propulsive power unit
US7781413B2 (en) 2001-10-31 2010-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System SEMA3B inhibits tumor growth and induces apoptosis in cancer cells
PT1441589E (pt) 2001-11-08 2012-08-13 Abbott Biotherapeutics Corp Formulação farmacêutica líquida estável de anticorpos igg
US7479482B2 (en) * 2001-11-21 2009-01-20 New York University Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid β, prion protein, amylin, α-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
US20050227941A1 (en) 2001-12-17 2005-10-13 Karen Duff Sequestration of ass in the periphery in the absence of immunomodulating agent as a therapeutic approach for the treatment or prevention of beta-amyloid related diseases
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
ATE482719T1 (de) 2002-02-21 2010-10-15 Univ Duke Behandlungsverfahren unter verwendung von anti- cd22-antikörpern
US6688651B2 (en) * 2002-02-21 2004-02-10 Dmt Co., Ltd. Device for locking cap nut for coupling
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
CA2390700C (en) * 2002-06-11 2004-09-07 Henry Tsang Illuminated soap bar with sound
GB0213437D0 (en) 2002-06-12 2002-07-24 Univ Cranfield Temporary tattoos: A novel vehicle for skin testing
US6892535B2 (en) * 2002-06-14 2005-05-17 Volvo Construction Equipment Holding Sweden Ab Hydraulic circuit for boom cylinder combination having float function
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
DK1524994T3 (da) 2002-07-19 2011-08-15 Cytos Biotechnology Ag Vaccinesammensætninger indeholdende amyloid beta 1-6-antigen-arrays
CA2487528A1 (en) 2002-07-24 2004-02-12 Innogenetics N.V. Prevention, treatment and diagnosis of diseases associated with beta-amyloid formation and/or aggregation
JP2006508072A (ja) 2002-10-01 2006-03-09 ノースウエスタン ユニバーシティ アミロイドベータ由来拡散性リガンド（ＡＤＤＬｓ）、ＡＤＤＬ代替物、ＡＤＤＬ結合性分子、およびそれらの使用
US20040080762A1 (en) * 2002-10-25 2004-04-29 Xerox Corporation Half-tone based enhancement of black
US20060019850A1 (en) * 2002-10-31 2006-01-26 Korzenski Michael B Removal of particle contamination on a patterned silicon/silicon dioxide using dense fluid/chemical formulations
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
AU2003293543A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
US6787129B1 (en) 2003-01-13 2004-09-07 Zenitech Llc Castor polyester as gloss agents in anionic systems
CA2513722A1 (en) 2003-02-01 2004-08-19 Neuralab Limited Active immunization to generate antibodies to soluble a-beta
US7575747B2 (en) 2003-02-10 2009-08-18 Applied Molecular Evolution Aβ binding molecules
JP4869064B2 (ja) 2003-04-04 2012-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 高濃度抗体及びタンパク質製剤
EP1480041A1 (en) 2003-05-22 2004-11-24 Innogenetics N.V. Method for the prediction, diagnosis and differential diagnosis of Alzheimer's disease
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
US20060182321A1 (en) 2003-07-07 2006-08-17 Agency For Science, Technology And Research Method and apparatus for extracting third ventricle information
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
EP1670827A2 (en) 2003-09-05 2006-06-21 Eli Lilly And Company Anti-ghrelin antibodies
CA2445743A1 (en) 2003-10-08 2005-04-08 The University Of British Columbia Methods for modulating neuronal responses
AU2003271174A1 (en) 2003-10-10 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
SG149039A1 (en) 2003-12-17 2009-01-29 Elan Pharm Inc Ass IMMUNOGENIC PEPTIDE CARRIER CONJUGATES AND METHODS OF PRODUCING SAME
TWI355390B (en) 2003-12-17 2012-01-01 Wyeth Llc Immunogenic peptide carrier conjugates and methods
US20050214222A1 (en) 2004-02-13 2005-09-29 Mckinnon Stuart J In vivo imaging of amyloid plaques in glaucoma using intravenous injectable dyes
ME01601B (me) 2004-03-15 2014-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Modulatori opioidnog receptora
ES2427963T3 (es) 2004-07-02 2013-11-05 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Uso de derivados de tioflavina radiomarcados en formación de imágenes de amiloide para evaluación de las terapias antiamiloide
EP2298807A3 (en) 2004-07-30 2011-05-18 Rinat Neuroscience Corp. Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same
US7328838B2 (en) * 2004-09-09 2008-02-12 Igt Counterfeit cashless instrument detection methods and systems
WO2006031653A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Wyeth Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4 antibody / calicheamicin conjugates
BRPI0516572A (pt) 2004-10-05 2008-09-16 Wyeth Corp métodos e composições para melhorar a produção de proteìnas recombinantes
WO2006047670A2 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Wyeth Methods for assessing antibodies to neurodegenerative disease-associated antigens
US20060026911A1 (en) * 2004-11-18 2006-02-09 Sutton Adam F Footer track with moisture vent
TW200635608A (en) 2004-12-15 2006-10-16 Neuralab Ltd Aβ antibodies for use in improving cognition
US20060240486A1 (en) 2004-12-15 2006-10-26 Johnson-Wood Kelly L Immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
WO2006066118A2 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Contextual fear test for predicting efficacy of alzheimer immunotherapeutic treatment
EP1838854B1 (en) 2004-12-15 2012-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherapy Antibodies that recognize Beta Amyloid Peptide
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
CA2595380A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Wyeth Stabilized liquid polypeptide formulations
MX2007013825A (es) 2005-05-05 2008-01-18 Merck & Co Inc Composiciones de un conjugado peptidico y metodos para la prevencion y tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
CN104926938B (zh) 2005-06-17 2019-06-04 惠氏有限责任公司 纯化含Fc区蛋白的方法
ATE550338T1 (de) * 2005-07-18 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Spiropiperidininhibitoren von beta-secretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
AU2006315686A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Roskamp Research, Llc Modulation of angiogenesis by A-beta peptide fragments
UA94734C2 (ru) 2006-03-30 2011-06-10 Глаксо Груп Лимитед ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ АНТИТЕЛО, КОТОРОЕ СВЯЗЫВАЕТСЯ С b-АМИЛОИДНЫМ ПЕПТИДОМ
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
WO2010044803A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
WO2009017467A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
PL2046833T3 (pl) 2006-07-14 2014-01-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
US20100055036A1 (en) 2007-03-12 2010-03-04 National Institute of Radiolotgical Sciences Pet visualization of amyloid-associated neuroinflammation in the brain
RU2523894C2 (ru) 2007-04-18 2014-07-27 Янссен Альцгеймер Иммунотерапи Предупреждение и лечение церебральной амилоидной ангиопатии
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
KR101603076B1 (ko) * 2007-12-28 2016-03-14 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 아밀로이드증의 치료 및 예방
JP5771525B2 (ja) 2008-09-18 2015-09-02 セダーズ−シナイ メディカル センター アルツハイマー病を検出するための光学的方法
JP2013521233A (ja) 2010-02-25 2013-06-10 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー Ａβを標的とする免疫療法のＰＥＴモニタリング
EP2560681A4 (en) 2010-04-22 2013-09-25 Janssen Alzheimer Immunotherap USE OF TAU FOR MONITORING IMMUNOTHERAPY

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01500036A (ja) * 1986-05-05 1989-01-12 プラクシス　バイオロジックス，インコーポレーテッド 免疫原性複合体
JPH05508385A (ja) * 1989-05-25 1993-11-25 カイロン　コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
JPH06502387A (ja) * 1990-04-27 1994-03-17 マクマイケル，ジョン 不正常なアミロイドβタンパク質と関連する中枢神経系疾患状態の治療のための方法および組成物
JPH06502410A (ja) * 1990-10-05 1994-03-17 メダレツクス・インコーポレーテツド 二特異的試薬を用いた標的免疫化
JPH06502069A (ja) * 1990-10-26 1994-03-10 リンクスベイル　リミティド ワクシニアベクター，ワクシニア遺伝子及びその発現生成物
JPH07508512A (ja) * 1992-06-25 1995-09-21 スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス（ソシエテ・アノニム） アジュバント含有ワクチン組成物
JPH07503255A (ja) * 1992-11-03 1995-04-06 オラバックス・インコーポレイテッド ヘリコバクター感染に対するウレアーゼを基礎とするワクチン
JPH08511236A (ja) * 1993-03-18 1996-11-26 シティミューン サイエンシーズ，インコーポレイテッド 生物学的に活性な因子の毒性を低減させる組成物および方法
JPH072691A (ja) * 1993-03-26 1995-01-06 Bristol Myers Squibb Co 生物学的に活性なＴＧＦ−βの制御放出用組成物
JPH09509182A (ja) * 1994-02-25 1997-09-16 デイーキン リサーチ リミテッド 合成逆転またはレトロ逆転ｔ細胞エピトープ
JPH09510732A (ja) * 1994-05-25 1997-10-28 ジョン マクマイケル， 斑形成疾患の治療のための方法及び材料
WO1996001126A1 (en) * 1994-07-06 1996-01-18 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
WO1996014061A1 (en) * 1994-11-03 1996-05-17 Cell Genesys, Inc. Novel adenoviral vectors, packaging cell lines, recombinant adenoviruses and methods
WO1996029421A1 (en) * 1995-03-23 1996-09-26 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Vectors for gene delivery
WO1997003192A2 (en) * 1995-07-07 1997-01-30 Darwin Molecular Corporation Chromosome 1 gene and gene products related to alzheimer's disease
WO1997037031A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 University Of Otago Parapoxvirus vectors
WO1997036601A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Anergen, Inc. Cyclic peptide vaccines for treatment and prevention of diabetes
WO1997040147A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Antigenically reactive regions of the hepatitis a virus polyprotein

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009015411, 岩坪 威, 医学のあゆみ, 1995, Ｖｏｌ．１７４， Ｎｏ．６, ｐ．５４３−５４８, JP *
JPN6009015412, ＳＯＬＯＭＯＮ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ．, "Ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｂｙ ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍＡｂ", Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ, 19970415, Ｖｏｌ．９４， Ｎｏ．８, ｐ．４１０９−４１１２, US *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005532276A (ja) * 2002-03-05 2005-10-27 ラモト アト テル−アヴィヴ ユニバーシティ リミテッド 免疫化組成物およびアミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ開裂部位に対する免疫応答を誘発する方法
JP2010248197A (ja) * 2002-03-05 2010-11-04 Ramot At Tel-Aviv University Ltd 免疫化組成物およびアミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ切断部位に対する免疫応答を誘発するための方法
JP2006516535A (ja) * 2002-09-12 2006-07-06 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、カリフォルニア 異なる配列のタンパク質から形成されたアミロイドに共通する高分子量凝集中間体に対して特異的な免疫原および対応する抗体
JP2007528698A (ja) * 2003-02-10 2007-10-18 ティオー − ビービービー ホールディング ベスローテン フェンノートシャップ 炎症状態下に血液脳関門で示差的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ）に発現される核酸
JP2006525288A (ja) * 2003-05-08 2006-11-09 ユニバーシダッド デ ザラゴザ アルツハイマー病治療方法
JP2016065100A (ja) * 2003-05-08 2016-04-28 アラクロン バイオテク ソシエダッド リミタダ アルツハイマー病治療方法
JP2014129389A (ja) * 2003-05-08 2014-07-10 Araclon Biotech Sl アルツハイマー病治療方法
JP2012041351A (ja) * 2004-06-25 2012-03-01 Id Biomedical Corp Of Quebec 神経障害を治療するための組成物および方法
JP2008536476A (ja) * 2005-04-20 2008-09-11 ディナベック株式会社 アルツハイマー病の治療のための安全性に優れた鼻腔内投与可能遺伝子ワクチン
JP2015121536A (ja) * 2007-05-31 2015-07-02 メディジーン アーゲー ワクチンとしての変異型パルボウイルス構造タンパク質
JP2010530737A (ja) * 2007-05-31 2010-09-16 メディジーン アーゲー ワクチンとしての変異型パルボウイルス構造タンパク質
JP2014518061A (ja) * 2011-06-01 2014-07-28 シャモン ユニヴァーシティー ジフテリア毒素の無毒性突然変異体ｃｒｍ１９７又はその断片を含む融合タンパク質
JP2017518275A (ja) * 2014-04-29 2017-07-06 アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトＡｆｆｉｒｉｓ Ａｇ アルツハイマー病（ａｄ）の処置および予防
KR20160145820A (ko) * 2014-04-29 2016-12-20 아피리스 아게 알츠하이머병（ａｄ）의 치료 및 예방
JP2017514831A (ja) * 2014-04-29 2017-06-08 アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトＡｆｆｉｒｉｓ Ａｇ アルツハイマー病（ａｄ）の処置および予防
JP2017515812A (ja) * 2014-04-29 2017-06-15 アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトＡｆｆｉｒｉｓ Ａｇ アルツハイマー病（ａｄ）の処置および予防
KR20160145821A (ko) * 2014-04-29 2016-12-20 아피리스 아게 알츠하이머병（ａｄ）의 치료 및 예방
US10646565B2 (en) 2014-04-29 2020-05-12 Affiris Ag Treatment of alzheimer'S disease (AD) with an aluminum salt
US11065273B2 (en) 2014-04-29 2021-07-20 Affiris Ag Treatment and prevention of alzheimer's disease (AD)
US11147873B2 (en) 2014-04-29 2021-10-19 Advantage Therapeutics, Inc. Treatment of Alzheimer's Disease (AD) with an aluminum salt
KR102460465B1 (ko) * 2014-04-29 2022-10-27 어드밴티지 테라퓨틱스, 인코포레이티드 알츠하이머병（ａｄ）의 치료 및 예방
KR102506460B1 (ko) * 2014-04-29 2023-03-03 어드밴티지 테라퓨틱스, 인코포레이티드 알츠하이머병（ａｄ）의 치료 및 예방
US11857568B2 (en) 2014-04-29 2024-01-02 Advantage Therapeutics, Inc. Treatment and prevention of Alzheimer's disease (AD)

Also Published As

Publication number Publication date
CO4980846A1 (es) 2000-11-27
US6972127B2 (en) 2005-12-06
US8642044B2 (en) 2014-02-04
US20050037026A1 (en) 2005-02-17
JP2010215651A (ja) 2010-09-30
IL191904A (en) 2014-05-28
EP1690547A1 (en) 2006-08-16
US20130058869A1 (en) 2013-03-07
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EA009283B1 (ru) 2007-12-28
US20050249727A1 (en) 2005-11-10
DE1033996T1 (de) 2001-06-07
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ES2262460T1 (es) 2006-12-01
CA2312920A1 (en) 1999-06-10
EP1033996A4 (en) 2004-05-26
US8034339B2 (en) 2011-10-11
ID25504A (id) 2000-10-05
BG104562A (en) 2001-01-31
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CY1109368T1 (el) 2014-07-02
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US20050142132A1 (en) 2005-06-30
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KR20120135915A (ko) 2012-12-17
NO20100061L (no) 2000-07-31
US20050249725A1 (en) 2005-11-10
KR20010032635A (ko) 2001-04-25
ATE399016T1 (de) 2008-07-15
IL191904A0 (en) 2008-12-29
EP1033996A1 (en) 2000-09-13
SI1994937T1 (sl) 2011-04-29
CY1111370T1 (el) 2015-08-05
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CY1108331T1 (el) 2014-02-12
SA99191269B1 (ar) 2006-03-15
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US7014855B2 (en) 2006-03-21
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WO1999027944A1 (en) 1999-06-10
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US20050019330A1 (en) 2005-01-27
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US8535673B2 (en) 2013-09-17
EA200601132A1 (ru) 2007-02-27
ES2263408T1 (es) 2006-12-16
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EP1679080B1 (en) 2009-06-17
US20050031629A1 (en) 2005-02-10
PL202698B1 (pl) 2009-07-31
AR020050A1 (es) 2002-04-10
US20050191314A1 (en) 2005-09-01
NO20092874L (no) 2000-07-31
AU1706199A (en) 1999-06-16
NZ504569A (en) 2005-01-28
KR100936419B1 (ko) 2010-01-12
CA2312920C (en) 2016-07-12
EP2305282A2 (en) 2011-04-06
PE20001383A1 (es) 2000-11-25
GEP20043319B (en) 2004-05-10
KR101248711B1 (ko) 2013-03-28
DK1994937T3 (da) 2011-02-07
US20040228865A1 (en) 2004-11-18
DE69842082D1 (de) 2011-02-10
SI1679080T1 (sl) 2009-12-31
ATE433760T1 (de) 2009-07-15
HRP20000443B1 (en) 2009-11-30
CN100374151C (zh) 2008-03-12
EP2305282B1 (en) 2013-07-10
IL136252A0 (en) 2001-05-20
US6808712B2 (en) 2004-10-26
EP2305282A3 (en) 2011-05-18
US20080227718A1 (en) 2008-09-18
US20050048049A1 (en) 2005-03-03
MY134906A (en) 2007-12-31
DE69840922D1 (de) 2009-07-30
PT1033996E (pt) 2008-10-02
JP4677334B2 (ja) 2011-04-27
ES2263408T3 (es) 2009-11-16
US6982084B2 (en) 2006-01-03
JP4677333B2 (ja) 2011-04-27
CZ303137B6 (cs) 2012-04-25
IL136252A (en) 2010-11-30
HK1095265A1 (en) 2007-05-04
US20080096818A1 (en) 2008-04-24
JP4677094B2 (ja) 2011-04-27
NO331425B1 (no) 2011-12-27
GEP20053715B (en) 2005-12-26
US20120276116A1 (en) 2012-11-01
EE05377B1 (et) 2011-02-15
US20060034858A1 (en) 2006-02-16
TR200001608T2 (tr) 2001-07-23
US20050013815A1 (en) 2005-01-20
WO1999027944A9 (en) 1999-09-23
EP1994937A3 (en) 2008-12-24
ES2310017T3 (es) 2008-12-16
ATE493149T1 (de) 2011-01-15
DK1679080T3 (da) 2009-09-28
ATE435659T1 (de) 2009-07-15
EP1994937A2 (en) 2008-11-26
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IS5500A (is) 2000-05-17
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IL205298A0 (en) 2011-07-31
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