SA99191269B1 - الوقاية والمجالة من مرض تكون مادة نشوانية amyloidogeic - Google Patents

الوقاية والمجالة من مرض تكون مادة نشوانية amyloidogeic Download PDF

Info

Publication number
SA99191269B1
SA99191269B1 SA99191269A SA99191269A SA99191269B1 SA 99191269 B1 SA99191269 B1 SA 99191269B1 SA 99191269 A SA99191269 A SA 99191269A SA 99191269 A SA99191269 A SA 99191269A SA 99191269 B1 SA99191269 B1 SA 99191269B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
peptide
pharmaceutical composition
adjuvant
antibody
pbs
Prior art date
Application number
SA99191269A
Other languages
English (en)
Inventor
ديل بي. شنك
Original Assignee
اثينا نيوروسينسيز، انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26748211&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA99191269(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by اثينا نيوروسينسيز، انك filed Critical اثينا نيوروسينسيز، انك
Publication of SA99191269B1 publication Critical patent/SA99191269B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0007—Nervous system antigens; Prions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4711—Alzheimer's disease; Amyloid plaque core protein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/605—MHC molecules or ligands thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

الملخص: يزود هذا الاختراع تراكيب compositions وطرق لمعالجة treatment أمراض تكون مادة نشوائية amyloidogenic disease . وتقتضي مثل هذه الطرق إعطاء adminsistrering عامل يحث استجابة مناعية immune response مفيدة ضد ترسبات نشوائية amyloid deposits في المريض patient. وتعتبر الطرق مفيدة بصفة خاصة في المعالجة الوقائية والمعالجة بعد الإصابة prophylactic and therapeutic treatment لمرض الزهيهر Alzheimer,s disease. وفي طرق هذا القبيل يعتبر ببتيد AB peptide AB أو جسم مضاد antibody له عاملا ملائما.

Description

Y amyloidogenic ‏الوقاية والمعالجة من مرض تكون مادة نشوانية‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ progressive disease ‏مرض متقدم‎ (AD) Alzheimer's disease as 3 ‏يعتبر مرض‎ ‏في مجلة‎ Selkoe ‏عانه». انظر ما جاء عموماً عن سلكو‎ dementia ‏يؤدي إلى العته الشيخوخي‎ lla ‏ومعاونيه في‎ Hardy ‏عن هاردي‎ ela ‏ص 409-407 (997١م)؛ وما‎ V7 alas .5 ‏براءة الاختراع الدولي رقم 97/1707649؛ وما جاء عن سلكو »51:6 في مجلة‎ .
Duff ‏ص 557-478 (94٠١م)؛ وما جاء عن داف‎ OF alas (Neuropathol. Exp. Neurol ‏مجاد 177 ص 77-476 (490٠م)؛ وما جاء عن غامز‎ Nature ‏ومعاونيه في مجلة‎ ‏ومجمل القول يقع‎ . (م١‎ 849 5( OYY ‏مجلد 717 ص‎ (Nature ‏ومعاونيه في مجلة‎ Games ‏سنة أو أكثر) وبداية‎ 10) old age ‏تظهر الشبخوخة‎ clate onset ‏المرض في فئتين: بداية متأخرة‎ ‏أي بين 78و١٠ سنة.‎ ¢senile period ‏تتطور جيداً قبل فترة الشيخوخة‎ cearly onset ‏مبكرة‎ 0 ‏وتكون الأعراض المرضية 8000108 في نوعي المرض هي نفسها لكن يميل الشذوذ ليكون‎ ‏أكثر شدة وأوسع انتشاراً في حالات تبدأ عند عمر أبكر. ويميز المرض بنوعين من الأفات‎ ‏وتعقدات لييفية عصبية‎ senile plaques ‏لويحات شيخوخة‎ cbrain ‏في الدماغ‎ lesions ‏وتكون لويحات الشيخوخة عبارة عن مناطق من لبد عصبي غير‎ .0:05طااد٠‎ tangles ‏متقاطعة مع‎ micrometer (um) ‏ميكرومتر‎ ١5١ ‏لا يزيد عن‎ La disorganized neuropil ‏منظم‎ vo ‏المرئي عن‎ center ‏عند المركز‎ extracellular amyloid deposits ‏ترسبات نشوانية خارج الخلية‎ ‏لمقاطع 585 من النسيج الدماغي‎ microscopic analysis ‏طريق تحليل ميكروسكوبي‎ ‏وتكون التعقيدات اللييفية العصبية عبارة عن ترسبات داخل الخلية‎ Lbrain tissue ‏ملتويين حول‎ filaments ‏يتكون من خيطين‎ tau protein ‏لبروتين ثاو‎ intracellular deposits pairs ‏بعضهما البعض بصورة أزواج‎ - ,. ‏مي‎ v
ويعتبر الببتيد ‎peptide‏ المسمى ‎AB‏ أو ببتيد 8 النشواني ‎B-amyloide peptide‏ المكون الأساسي للويحات. وببتيد ‎AB‏ هو جزء داخلي ‎internal fragment‏ به من 95؟'-؟؛ حمسض أميني ‎amino acids‏ بروثين مصدري ‎precursor protein‏ يسمى بروتين مصدري نشواني ‎(APP) amyloid precursor protein correltall‏ . وترتبط طفرات ‎mutations‏ متعددة تقع ضمن 0 البروتين ‎APP‏ بوجود مرض ألزهيمر. انظر؛ على سبيل المثال ما. جاء عن جوتيه ‎Goate‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎Nature‏ المجلد ‎Ve Ea YES‏ (991١م)‏ في بحث بعنوان (من ‎TYE‏ ‎valine”‏ إلى أيزولوسين ‎(isoleucine‏ ؛ وما جاء عن كارتير هار لان ‎Cartier Harlan‏ ومعاونيه في مجلة ‎Nature‏ مجلد ‎YOY‏ ص 44م (431٠م)‏ (فالين "'" ‎valine”‏ ‏إلى غليسين ‎¢(glycine‏ وما ‎ela‏ عن موريل ‎Murrell‏ ومعاونيه في مجلة ‎Science‏ مجلد ‎«Yot‏ ‎AY a‏ (1991م) في بحث بعنوان (فالين 7 ‎valine”‏ إلى فنيل ألانين ‎¢(phenylalanine‏ وما جاء عن مولان ‎Mullan‏ ومعاونيه في مجلة ‎(Nature Genet‏ مجلد ‎١١‏ ص ‎(١ 7 ) Yeo‏ في بحث بعنوان (طفرات مزدوجة تغير ليزين “*”-مثيونين*” إلى أسبراجين "*“-لوسين*** ‎(double mutation changing lysine **-methionine™® toAspargine®*-Leucine™*‏ . ويعتقد بأن طفرات من هذا القبيل تسبب مرض أالزهيمر عن طريق المعالجة ‎processing‏ المتزايدة أو م المعثلة ل ‎APP‏ إلى ‎AB‏ وبصفة خاصة معالجة ‎APP‏ لإنتاج مقادير متزايدة من الشكل الطويل ‎long form‏ من ‎AB‏ (أي 01-2 و 81-43م) . ويعتقد بأن الطفرات في جينات ‎Jie «5 Al genes‏ جينات البرسنيلين ‎PSI cpresenilin genes‏ و052 تؤثر بشكل غير مباشر على معالجة ‎APP‏ ‏لإنتاج مقادير متزايدة من الشكل ‎AR‏ الطويل (انظر ما جاء عن هاردي ‎Hardy‏ في مجلة ‎7١ alsa (TINS‏ ص ‎١94‏ (99597١م)).‏ وتشير هذه الملاحظات أن ‎AB‏ وبصفة خاصة الشكل
© الطويل منه؛ يعتبر عنصراً ‎causative element Lovie‏ لمرض ألزهيمر. وتقترح براءة الاختراع الأوروبية باسم مكيكائيل ‎McMichael‏ رقم ‎577,51١‏ إعطاء ‎administration‏ جرعات معالجة مظلية ‎homeopathic dosages‏ (لا تزيد عن م ملغم/يوم ‎(milligram (mg)/day‏ من ‎AB‏ لمرضى ب ‎AD‏ موجود مسبقاً. وفي إنسان نموذجي ‎typical human‏ به حوالي © لترات من البلازما ‎plasma‏ يتوقع أنه الحد العلوي لهذه الجرعة ‎yo‏ كذلك يولد تركيزآ لا يزيد عن ‎١‏ بيكو غرام/مل ‎picogram/milliliter (pg/ml)‏ ويكون التركيز ‎Yo‏
الطبيعي ل ‎AB‏ في بلازما الإنسان ‎Sole human plasma‏ في المدى من ‎٠٠0-٠١‏ بيكوغرام/مل (انظر ما جاء عن سيوبرت ‎Seubert‏ ومعاونيه في مجلة ‎(Nature‏ مجلد ‎Yo‏ ص ‎FYV=YY0‏ ‏(1997م)). ونظرآ لأن الجرعة المقترحة في براءة الاختراع الأوروبية رقم )0,00 بالكاد ستغير مستوى ‎AB‏ الدائر داخلي المنشأ ‎endogenous circulating Ap‏ ونظرآ لأن براءة الاختراع م الأوروبية رقم ‎OYT,00Y‏ لا توصي باستخدام مادة مساعدة ‎cadjuvant‏ يبدو أنه من المستبعد الحصول على أي فائدة علاجية ‎.therapeutic benefit‏ وعلى النقيض من ذلك؛ يوجه الاختراع الراهن من جملة أمور أخرى لمعالجة مرض ألزهيمر وأمراض تكون مادة نشوانية ‎amyloidogenic diseases‏ أخرى عن طريق إعطاء 8ه أو مولد مناعة ‎immunogen‏ آخر لمريض في ظروف تولد استجابة مناعية مفيدة في المريض. ‎oy.‏ وبذلك يحقق الاختراع ‎dala‏ طويلة العهد لطرق علاجية ‎therapeutic regimes‏ للوقاية أو التخفيف من مرض ألزهيمر العصبي. الوصف العام للاختراع وفي أحد الأوجه؛ يزود الاختراع طرق الوقاية أو معالجة مرض يتميز بتكون ترسب . نشواني في مريض. وتقتضي هذه الطرق حث ‎inducing‏ استجابة مناعية ضد مكون ببتيد مد ‎peptide component‏ للترسب النشواني في المريض. وقد يكون الحث من هذا القبيل ‎active Yd‏ بإعطاء مولد مناعة أو غير فعال ‎passive‏ بإعطاء جسم مضاد ‎antibody‏ أو جزء فعال ‎active‏ ‎fragment‏ أو مشتق ‎derivative‏ من الجسم المضاد. وفي بعض المرضى؛ يكون الترسب النشواني عبارة عن ببتيد ‎AB‏ متكتل ‎aggregated‏ والمرض هو مرض ألزهيمر. وفي بعض الطرق, لا تظهر أعراض المرض ‎asymptomatic‏ على المريض. وفي بعض الطرق؛ يكون ‎oy.‏ عمر المريض ‎J‏ من ‎٠٠‏ سنة. في بعض الطرق»؛ يرث المريض عوامل الخطر ‎risk factors‏ تشير إلى قابلية الإصابة ‎susceptibility‏ بمرض ألزهيمر. وتتضمن عوامل الخطرهذه ‎JT‏ ‎alleles‏ مختلفة في جين برسنيلين ‎PS2 5 PST‏ وأشكال مختلفة من ‎APP‏ وفي طرق أخرى. لا يوجد في المريض عوامل خطر معروفة لمرض ألزهيمر. ولمعالجة مرضى يعانون من مرض ‎«yan‏ تقتضي إحدى طرق المعالجة إعطاء جرعة ببتيد ‎AB‏ للمريض لحث الاستجابة ‎xo‏ المناعية. وفي بعض الطرق؛ يعطى ببتيد ‎AB‏ مع مادة مساعدة تعزز الاستجابة المناعية لببتيد
8. وفي بعض الطرق؛ تكون المادة المساعدة عبارة عن شب ‎alum‏ وفي بعض الطرق تكون المادة المساعدة عبارة عن شحم أحادي فوسفويل ‎(MPL) monophosphoryl lipid‏ . وتكون جرعة الببتيد ‎AB‏ المعطاة للمريض عادةً ‎١‏ ميكروغرام ‎microgram (ng)‏ أو ‎٠١‏ ‏ميكروغرام على الأقل؛ إذا أعطيت مع مادة مساعدة؛ وإذا لم تعطى مع مادة مساعدة تكون م الجرعة 50 ميكروغرام على الأقل. وفي بعض الطرق تكون الجرعة ‎٠٠١‏ ميكروغرام على الأقل. وفي بعض الطرق؛ يكون ببتيد ‎AB‏ عبارة عن 88142. وفي بعض الطرقء يعطى الببتيد ‎AB‏ في شكل متكتل ‎.aggregated form‏ وفي طرق ‎ws Al‏ يعطى الببتيد ‎AB‏ في شكل مفكك ‎dissociated form‏ وفي بعض ‎Ve‏ الطرق؛ يكون العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ عبارة عن جرعة فعالة ‎effective dose‏ من حمض نووي ‎nucleic acid‏ يحمل شفرة ‎AB encoding‏ أو جزء فعال أو غربلة منه. ويتم التعبير عن الحمض النووي الذي يحمل شفرة ‎AB‏ أو جزء منه في المريض لإنتاج 8م أو الجزء الفعال منه؛ الذي يحث الاستجابة المناعية. وفي بعض هذه الطرق؛ يعطى الحمض النووي عن طريق الجلد ‎eskin‏ واختيارياً عن طريق لطخة ‎patch‏ وفي بعض الطرق؛ يحدد العامل ‎yo‏ العلاجي بفحص مكتبة ‎(«library‏ مركبات ‎compounds‏ لتحديد مركب يتفاعل مع أجسام مضادة ل 8م؛ وإعطاء المركب للمريض لحث الاستجابة المناعية. وفي بعض الطرق؛ توجه الاستجابة المناعية نحو ببتيد ‎AB‏ المتكتل دون أن توجيهها نحو ببتيد ‎AB‏ المتفكك. فعلى سبيل المثال؛ قد تشمل الاستجابة المناعية أجسام مضادة ترتبط بببتيد ‎AB‏ المتكتل دون الارتباط بببتيد ‎AB‏ المتفكك. وفي بعض الطرق؛ تشمل الاستجابة ‎Y.‏ المناعية خلايا 1 ‎T-cells‏ ترتبط بببتيد ‎AB‏ المتراكب ‎complexed‏ مع ‎MHCI‏ أو 101101 على خلايا تحتوي ‎CD8‏ أو ‎.CD8 or CD4 cells CD4‏ وفي طرق أخرى؛ تْحَث الاستجابة المناعية بإعطاء جسم مضاد ل ‎AB‏ للمريض. وفي بعض الطرق؛ تحث الاستجابة المناعية بإزالة خلايا 7 من المريض؛ تلامس خلايا 7 مع ببتيد ‎A‏ في ظروف تكون فيها خلايا 7 مبرمجة ض 0م وتستبدل خلايا 1 في المريض. ‎Ye‏
: ويعطى العامل العلاجي ‎bale‏ عن طريق الفم ‎corally‏ داخل الأنف 0020288 في الأدمة ‎cintradermally‏ تحت الجلد ‎«subcutaneously‏ في العضل ‎cintramuscularly‏ يستعمل موضيياً ‎topically‏ أو داخل الوريد ‎intravenously‏ وفي بعض الطرق؛ يراقب المريض بعد إعطاء العامل العلاجي لتقييم الاستجابة المناعية. وإذا أشارت المراقبة إلى انخفاض الاستجابة ‎٠‏ المناعية مع الزمن؛ فإنه يمكن إعطاء المريض جرعة إضافية واحدة أو أكثر من العامل.
وفي وجه آخر ؛» يزود الاختراع تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical compositions‏ ‎AB Jedd‏ وسواغ ‎excipient‏ ملائم لإعطائه عن طريق الفم وطرق أخرى من الإعطاء. ويزود الاختراع ‎Lead‏ تراكيب صيدلية تشمل عامل فعال لحث استجابة مناعية ‎immunogenic response‏ ضد ‎AB‏ في مريض»؛ ومادة مساعدة مقبولة صيدلياً. وفي بعض هذه التراكيب؛ يكون العامل عبارة عن ‎AB‏ أو جزء فعال منه. وفي بعض التراكيب»؛ تشمل المادة المساعدة شب ‎alum‏ وفي بعض التراكيب؛ ‎Jedd‏ المادة المساعدة مستحلب زيت في ماء ‎oil-in-water emulsion‏ وفي بعض ‎casi Al‏ يكون ‎AB‏ أو الجزء الفعّال عبارة عن مكون من بوليمر إسهامي من متعدد لاكتيد ومتعدد غليكوليد ‎polylactide polyglycolide copolymer‏ ‎(PLPG)‏ أو جسيم ‎particle‏ آخر. ويزود الاختراع كذلك تراكيب تشمل ‎AB‏ أو جزء فعال ‎Vo‏ مرتبط بجزيء اقتراني ‎molecule‏ 16 يعزز تصريف ‎AB delivery‏ إلى مجرى دم ‎bloodstream‏ مريض و/أو يعزز استجابة مناعية ضد ‎LAR‏ فعلى سبيل ‎(JUAN‏ قد يعمل الجزيء الاقتراني على تعزيز استجابة مناعية ضد ‎LAB‏ وفي بعض التراكيب؛ يكون الجزيء الاقتراني عبارة عن تُكسين الكوليرا ‎cholera toxin‏ وفي بعض التراكيب؛ يكون الجزيء الاقتراني عبارة عن غلوبلين مناعي ‎immunoglobulin‏ وفي بعض التراكيب؛ يكون الجزيء © > الاقتراني عبارة عن تُكسين دفتيريا ‎CRM 197 attenuated diphtheria toxin <a a"‏ (انظر
ما جاء عن جبتا ‎«Gupta‏ مجلة ‎(Vaccine‏ مجلد 10« ص ‎a4 Y) 27-174541١‏ ١م)).‏ ويزود الاختراع كذلك تراكيب صيدلية تشمل ‎Sle‏ فعّالاً لحث استجابة مناعية ضد 8 في مريض شريطة أن يكون التركيب خال من مادة فروند المساعدة الكاملة ‎.Complete Freund's adjuvant‏ ويزود الاختراع كذلك تراكيب تشمل ناقل فيروسي ‎viral vector‏ ‎Yo‏ يحمل شفرة ‎AB‏ أو جزء فعال منه لحث استجابة مناعية ضد ‎JAP‏ وتشمل النواقل الفيروسية ‎Yo‏
الملائمة فيروسات الحلا ‎cherpes‏ الفيروس الغدي ‎cadenovirus‏ الفيروس الغدي بالتشارك ‎cadenoassociated virus‏ الفيروس التقهقري ‎cretrovirus‏ السندبز ‎esindbis‏ فيروسات سيميليكي تتواجد في الأحراش ‎«semiliki forest virus‏ جدري البقر ‎vaccinia‏ فيروس جدري الطيور ‎.avian pox‏ ويزود الاختراع كذلك طرق للوقاية من أو معالجة مرض ألزهيمر. وفي هذه الطرق؛ تعطى جرعة فعالة من ببتيد ‎AB‏ لمريض. ويزود الاختراع كذلك استخدام ‎AB‏ أو جسم مضاد ‎cal‏ في تصنيع دواء ‎medicament‏ للوقاية من أو معالجة مرض ألزهيمر. وفي وجه ‎AT‏ يزود الاختراع طرق لتقييم فعالية ‎efficacy‏ طريقة ‎dalle‏ مرض ألزهيمر في مريض. وفي هذه الطرق؛ يحدد مقدار جسم مضاد متخصص بببتيد ‎AB‏ عند خط ‎Ve‏ الأساس 6 في عينة نسيج ‎tissue sample‏ مأخوذة من مريض قبل معالجته بالعامل. ويقارن مقدار الجسم المضاد المتخصص ببيبتيد ‎AB‏ في عينة النسيج المأخوذة من المريض بعد معالجته بالعامل مع الجسم المضاد المتخصص بببتيد ‎AB‏ عند خط الأساس. ويشير مقدار الجسم المضاد المتخصص بببتيد ‎AB‏ المقاس بعد المعالجة والذي يكون أكبر بكثير من الجسم مضاد المتخصص بببتيد ‎AB‏ عند خط الأساس إلى نتيجة معالجة إيجابية ‎positive treatment‏ ‎-outcome \o‏ وفي طرق أخرى لتقييم فعالية طريقة معالجة مرض ألزهيمر في مريض؛ يحدد جسم مضاد متخصص بببتيد ‎AB‏ عند خط الأساس في عينة نسيج مأخوذة من مريض قبل المعالجة بعامل. ويقارن مقدار الجسم المضاد المتخصص بببتيد ‎AB‏ في عينة النسيج المأخوذة من الكائن الخاضع للاختبار ‎subject‏ بعد المعالجة بعامل مع مقدار الجسم المضاد المتخصص بببتيد ‎AB‏ ‏© - عند خط الأساس. ويشير انخفاض أو انعدام الفرق الملحوظ بين مقدار الجسم المضاد المتخصص ‎AB Ais‏ المقاس بعد المعالجة بالمقارنة مع مقدار الجسم المضاد المتخصص بببتيد ‎AB‏ عند خط الأساس إلى نتيجة معالجة سلبية ‎.negative treatment outcome‏ وفي طرق أخرى ‎andl‏ فعالية طريقة معالجة مرض ألزهيمر في مريض؛ يحدد مقدار ضابط ‎control amount‏ من جسم مضاد متخصص بببتيد ‎AB‏ في عينات نسيج مأخوذة من ‎Yo‏ مجموعة ضابطة ‎population‏ 000001. ويقارن مقدار الجسم المضاد المتخصص ‎un‏ 88 في ‎Yo‏
A
‏عينة نسيج مأخوذة من المريض بعد إعطائه عامل مع المقدار الضابط من الجسم المضاد‎ ‏المقاس بعد المعالجة‎ AB ‏المتخصص بببتيد 88. ويشير مقدار الجسم المضاد المتخصص بببتيد‎ ‏الذي يكون أكبر بكثير من المقدار الضابط من الجسم المضاد المتخصص بببتيد 88 إلى نتيجة‎ ‏معالجة إيجابية.‎ ° وفي طرق أخرى لتقييم فعالية طريقة معالجة مرض ألزهيمر في مريض؛ يحدد مقدار ضابط من جسم مضاد متخصص ببيبتيد ‎AB‏ في عينات نسيج مأخوذة من مجموعة ضابطة. ويقارن مقدار الجسم المضاد المتخصص ‎atin‏ 88 في عينة نسيج مأخوذة من المريض بعد إعطائه عامل مع المقدار الضابط من الجسم المضاد المتخصص ‎AB Ain‏ ويشير انعدام فرق ملحوظ بين مقدار الجسم المضاد المتخصص بببتيد ‎AB‏ المقاس بعد بدء المعالجة المذكورة 0 بالمقارنة مع المقدار الضابط من الجسم المضاد المتخصص ‎AB ain‏ إلى نتيجة معالجة وتشمل طرق أخرى لمراقبة مرض ألزهيمر أو قابلية الإصابة ‎AS‏ في مريض؛ كشف استجابة مناعية ضد ببتيد 88 في عينة مأخوذة من مريض. وفي بعض هذه ‎(Goal‏ ‏يعطى المريض عامل فعال للعلاج أو الوقاية من مرض ألزهيمر؛ ويحدد مستوى الاستجابة ‎ve‏ النظام العلاجي للمريض في المستقبل. وفي طرق أخرى لتقييم فعالية معالجة مرض ألزهيمر في مريض؛ تحدد قيمة مقدار الجسم المضاد المتخصص ‎Af‏ 88 في عينة نسيج مأخوذة من مريض عولج بعامل. وتقارن القيمة مع قيمة ضابطة محددة من مجموعة مرضى لاختبار مدى التخفيف؛ أو التخلص من أعراض مرض ألزهيمر بسبب المعالجة بالعامل. وتشير قيمة في المريض مساوية على الأقل ‏© -للقيمة الضابطة إلى استجابة إيجابية للمعالجة. ‏ويزود الاختراع ‎La‏ أطقم تشخيصية ‎diagnostic kits‏ لإجراء الطرق المذكورة أعلاه. وتشتمل هذه الأطقم ‎alc‏ مادة مفاعلة ‎reagent‏ ترتبط على وجه التحديد بالأجسام المضادة ل ‎AB‏ أو تحفز من تكاثر ‎proliferation‏ خلايا ‎T‏ المتفاعلة مع ‎AB‏ ‏شرح مختصر للرسوم ‎Ye
الشكل ‎١‏ : يبين عيار جسم مضاد ‎anitibody titer‏ بعد حقن ‎injection‏ فثران محوّلة جينياً ‎transgenic mice‏ ب ‎.AB1-42‏ ‏الشكل ‎١‏ : يبين حمل نشواني ‎amyloid burden‏ في حصان البحنر ‎.hippocampus‏ ‏: وتحدد النسبة المثوية لمساحة المنطقة الحصينية ‎hippocampal region‏ التي ° تشغلها لويحات نشوانية ‎camyloid plaques‏ التي تتحؤّد بتفاعليتها ‎reactivity‏ مع 306 ‎MAB‏ المتخصص ب ‎AB‏ عن طريق تحليل صورة كمي بمساعدة الكمبيوتر ‎computer-assisted quantitative image analysis‏ لمقاطع دماغية متفاعلة ‎.immunoreacted brain sections Lelia‏ وتبين القيم للفكران ‎JIA in Snap ine‏ مجموعة معالجة ‎.treatment group ٠١‏ ويشير الخط الأفقي ‎horizontal line‏ لكل تجمع إلى ‎dad‏ ‏وسيطة ‎median value‏ للتوزيع ‎-distribution‏ ‏الشكل ؟ : يبين سغل عصبي ‎neuritic dystrophy‏ في حصان البحر. وتحدد النسبة المثوية لمساحة المنطقة الحصينية التي تشغلها محاور عصبية سغلية ‎«dystrophic neuritis‏ التي تحدد بتفاعليتها مع ‎mAP BES‏ متخصص — ‎APP‏ بشري؛ عن طريق تحليل صورة كمي بمساعدة الكمبيوتر لمقاطع دماغية متفاعلة مناعياً. وتبين القيم للفثران المنفردة للمجموعة المعالجة ب ‎AN1792‏ والمجموعات الضابطة المعالجة ب ‎PBS‏ ويشير الخط الأفقي لكل تجمع إلى القيمة الوسيطة للتوزيع. ‎Jal‏ ؛ : يبين ‎ISS‏ خلايا نجمية ‎astrocytosis‏ في قشرة عضلة الطحال الخلفية ‎Lretrosplenial cortex 7‏ وتحدد النسبة المئوية لمساحة المنطقة القشرية ‎cortical region‏ التي تشغلها خلايا نجمية ليفية دبقية موجبة البروتين الحمضسي ‎glial fibrillary acidic protein (GFAP)-positive astrocytes‏ عن طريق تحليل صورة كمي بمساعدة الكمبيوتر لمقاطع دماغية متفاعلة ‎Lelie‏ وتبين القيم للفثران المنفردة مفصلة لكل مجموعة معالجة ويشار ‎Yo‏ إلى القيم الوسيطة للمجموعة بخط أفقي. ‎Yo‏
ف الشكل ‎o‏ : يبين المتوسط الهندسي لعيارات الأجسام المضادة ل 881-42 بعد إعطاء ثمان جرعات مناعية من ‎ANTT92‏ تحتروي على ّرب كرف ‎FLV NY‏ ‎٠٠١ (TY)‏ أو ‎Yee‏ ميكروغرام. الشكل > : يبين حركيات استجابة الجسم المضاد ‎kinetics of antibody response‏ عند ° إعطاء جرعات مناعية من 87211792. ويعبر عن العيارات كمتوسط هندسي للقيم الخاصة بالحيوانات الست في كل مجموعة. الشكل ‎١7‏ : يبين تحليل صورة كمي لحمل نشواني قشري في الفثران المعالجة — ‎.AN1792 5 PBS‏ الشكل ‎A‏ : يبين تحليل صورة كمي لحمل اللويحات العصبية في الفئران المعالجة ب ‎.AN1792 5 PBS ٠١‏ ‎Jal‏ 9 : يبين تحليل صورة كمي للنسبة المئوية لقشرة عضلة الطحال الخلفية التي تشغلها الخلايا النجمية في الفئران المعالجة ب ‎PBS‏ و111792ه. الشكل ‎٠١‏ : يبين معايرة تكاثر خلايا ‎Lymphocyte Proliferation Assay 4— glial‏ فسي الطحال ‎spleen‏ من المجموعة المعالجة ب ‎ANT792‏ (الشكل ‎)٠١‏ أو ‎Vo‏ المجموعة المعالجة ب ‎PBS‏ (الشكل ١٠ب).‏ الشكل ‎١١‏ : يبين مستويات ‎AB‏ الكلية في القشرة. مخطط التبعثر ‎scatterplot‏ لجانبيات 8ه المنفردة في فئران أعطيت جرعة مناعية من ‎AB‏ أو مشتقات ‎APP‏ ‏ممزوجة مع مادة فروند المساعدة. الشكل ‎١١‏ : يبين حمل نشواني في القشرة باستخدام تحليل صورة كمي لمقاطع دماغية ً متفاعلة ‎of dl Ge lie‏ أعطيت جرعة مناعية من مركبات اقترانية من بببتيد ‎AB‏ وهي ‎ABI-125 ABI-5‏ و8813-28؛ وتكتلات ‎ALIS AR‏ الطول ‎(AB1-40) AN1528 5 (AB1-42) AN1792‏ والمجموعة الضابطة ‎led)‏ ‏ب ‎PBS‏ ‎Tyo‏
AR! ‏لمجموعات‎ AB ‏يبين المتوسط الهندسي لعيارات جسم مضاد متخصص ب‎ : ١١ ‏الشكل‎ ‏ممزوجة مع مادة‎ APP ‏أو مشتقات‎ AB ‏أعطيت جرعة مناعية من‎ (of i ‏فروند المساعدة.‎ ‏لمجموعات‎ AB ‏يبين المتوسط الهندسي لعيارات جسم مضاد متخصص ب‎ : ١4 ‏الشكل‎ ‏مناعية من 8111792؛ أو‎ de ja ‏أعطيت‎ guinea pigs ‏من خنازير هندية‎ ‏منه؛ ممزوج مع مواد‎ palmitoylated derivative ‏مشتق بالميتويلي‎ ‏مساعدة مختلفة.‎ ‏شهر‎ ١١ ‏يبلغ عمرها‎ PDAPP (J idl ‏في القشرة‎ AB ‏الأشكال ١١أ-ه : تبين مستويات‎ ‏مع مواد مساعدة مختلفة. وتُبين مستوى‎ ANT528 5 AN1792 ‏معالجة ب‎ ‏للفئران المنفردة في كل مجموعة معالجة؛ الوسيط 060:80 الوسط‎ AB ٠١ ‏م لكل مجموعة معالجة.‎ values ‏وقيم م‎ mean ‏الحسابي‎ ‏والمجموعة‎ PBS ‏يبين القيم للفثران في المجموعة الضابطة المعالجة ب‎ : fro ‏الشكل‎ ‏الضابطة غير المعالجة.‎ ‏يبين القيم للفكران في المجموعات المعالجة ب 101528م/الشب‎ : Yo ‏الشكل‎ ‎.MPL/AN1528 5 vo
QS21/AN1528 ‏في المجموعات المعالجة ب‎ Sl ‏ج : يبين القيم‎ ١١ ‏الشكل‎ ‏و11792م/مادة فروند المساعدة.‎ ‏د : يبين القيم للفثران في المجموعات المعالجة ب 8111792/ثيمسروزول‎ ١١ ‏الشكل‎ ‎. ‏/الشب‎ AN1792 3 Thimerosol
MPL/AN1792 ‏في المجموعات المعالجة ب‎ of p50 ‏ه : يبين القيم‎ Yo ‏الشكل‎ vy.
QS21/AN1792 5 ‏الوصف التفصيلى‎ ‏1-الوجه العام‎ ‏يزود الاختراع تراكيب صيدلية وطرق للمعالجبة الوقائثية وبعد‎ ‏الإصابة بأمراض تتميز بتراكم ترسبات نشوائية. وتشتمل الترسبات النشوانية على ببتيد‎ vo yo
VY
متكتل لكتلة عديمة الذوبان ‎mass‏ 10801001. ويختلف نوع الببتيد في أمراض مختلفة ولكن في معظم الحالات» يكون للمادة المتكتلة بنية صفيحة ‎B-pleated sheet structure 8 Atte‏ وتلون بصبغة أحمر الكونغو ‎Congo Red dye‏ وتشتمل الأمراض التي تتميز بترسبات نشوانية على مرض الزهيمر ‎(AD) Alzheimer's disease‏ ؛» بحالتيه المتأخرة والمبكرة. وفي كلا ‎٠‏ المرضين؛ يشتمل الترسب النشواني على ببتيد يسمى ‎AR‏ يتراكم في دماغ الأفراد المصابة. وتشمل أمثلة بعض الأمراض الأخرى التي تتميز بترسبات نشوانية؛ النتشتوائية ‎SAA amyloidosis‏ والمتلازمة الأيسلندية الوراثية ‎hereditary Icelandic syndrome‏ الورم النخاعي المتعدد ‎multiple myeloma‏ واعتثتلال ‎el a‏ إسفنجي الشكل ‎«spongiform encephalopathies‏ بما في ذلك مرض جنون البقر ‎«mad cow disease‏ ومرض ‎Ve‏ كرويتزفلت ياكوب ‎cCreutzfeldt Jakob disease‏ داء الأعصاب الممسيت من الأغنام ‎sheep scrapie‏ اعثلال ماغي إسفنجي الشكل في ‎ie Wea‏ ‎mink spongiform encephalopathy‏ (انظر ما جاء عن ويزمان ‎Weissmann‏ ومعاونيه في مجلة ‎«Curr. Opin. Neurobiol.‏ مجلد ‎¢V‏ ص 1490= .لا (لا 43 ١م‏ ؛ وما ‎ela‏ عن سمتيز ‎Smits‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎(Veterinary Quaterly‏ مجلد 14 ص ‎٠١9-٠١١‏ (9917١م)؛‏ وما جاء عن ‎Vo‏ نثانسون ‎Nathanson‏ ومعاونيه في مجلة ‎J. Epidemiol‏ سش مجلد ‎Y€0‏ ص 119-4909 (999١م)).‏ وتكون الببتيدات المكونة للتكتلات في هذه الأمراض عبارة عن مادة نشوانية في المصل ‎serum amyloid A A‏ وسيستانين ‎cystanin C C‏ وسلسلة كابا الخفيفة في الغلوبين ‎IgG kappa light chain 6 sold‏ على الترتيب للثلاث الأولى؛ وبروتين بريون ‎prion protein‏ للأخر ى 9 1- 'تعريفات" يقصد بالمصطلح 'تطابق بصفة جوهرية ‎"substantial identity‏ أن سياقي ببتيد ‎sequences‏ 660006 عندما يتحاذيان بصورة ‎Sa (Lie‏ عن طريق البرمجين ‎GAB‏ ‏أو ‎BESTFIT‏ باستخدام أوزان فجوات فرضية ‎default gap weights‏ فإنهما يتشاركان بتطابق سياق بنسبة 25 على الأقل» ويفضل 746 أو ‎74٠0‏ على الأقلء والأفضل 780 على الأقل أو ‎vo‏ أعلى من ذلك (على سبيل المثال؛ بتطابق سياق بنسبة 744 أو أعلى) ويفضل أن تختلف ‎Ye‏
ا
مواقع الشقات ‎residue poitions‏ غير المتطابقة عن طريق بدائل حمض أميني مقاومة للتغير
.conservative amino acid subtitutions creference sequence ‏السياقات كسياق مرجعي‎ af fale ‏ولمقارنة السياقات؛ يعمل‎ ‏وعند استخدام خوازمية مقارنة سياق‎ test sequences ‏يستخدم لمقارنة سياقات الاختبار‎ ‏تكون سياقات الاختبار والسياقات المرجعية عبارة عن‎ cscquence comparison lagorithm ° ‏لاحقة؛ إذا لزم الأمرء؛ وتعين‎ coordinates ‏إلى الكمبيوتر؛ وتعيِّن إحداثيات‎ input ‏مدخلات‎ ‏لبرنامج خوارزمية السياقات. ومن ثم تحسب خوارزمية مقارنة السياقات‎ parameters ‏وسائط‎ ‏النسبة المئوية لتطابق سياق (سياقات) الاختبار بالنسبة للسياق المرجعي؛ على أساس وسائط‎
البرنامج المحددة.
‎٠١‏ وقد تجرى محاذاة ‎optimal alignment (Jw‏ للسياقات لغرض المقارنة؛ على سبيل المثال؛ بواسطة خوارزمية التماثل الموضعي ‎local homology algorithim‏ لسميث آند واترمان ‎Smith & Waterman‏ في مجلة ‎Appl.
Math‏ عه ‎«Y alas‏ ص ‎op) AAD ) §AY‏ بواسطة خوارزمية المحاذاة المناظرة ‎Jail homology alignment algorithim‏ مان آند ونسش ‎Needleman & Wunsch‏ في مجلة ‎J.
Mol.
Biol‏ مجلد 44 ص £4 ‎Gay Mg (pV AY)‏ عن طريقة تشابه ‎similarity method‏ لبيرسن ‎af‏ ليبمان ‎Person & Lipman‏ في مجلة ‎Pro.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ مجلد 46 ص 444 7 (44١م)؛‏ وبواسطة تطبيقات بالكمبيوتر لهذه الخوازميات (برامج ‎TFASTA 5 FASTA 5 BESTFIT 5 GAP‏ في حزمة وسكونسين البرامجية في علم الوراثة ‎«Wisconsin Genetics Sofware Package‏ مجموعة الحواسيب في علم الوراثة ‎¢Genetics Computer Group‏ مجلة ‎«0V0O Science Dr‏ مدينة ماديسون ‎«Madison‏ ‎Ye‏ وسكونسين ‎(Wis‏ أو عن طريق المعاينة المرئية ‎visual inspection‏ (انظر عموماً ما ‎ela‏ عن أوسوبل ‎Ausubel‏ ومعاونيه في المرجع سابق الذكر). ومن الأمثلة على الخوارزميات الملائمة لتحديد نسبة تطابق السياق وتشابه السياق خوارزمية ‎(BLAST‏ الموصوفة ‎Lad‏ جاء عن ألتسكل ‎Altschul‏ ومعاونيه في مجلة ‎J.
Mol.
Biol.‏ مجلد ١١ت‏ ص ‎4٠١-07‏ (30ام). وتتوفر البرامجيات ‎software‏ لإجراء تحليل ‎BLAST‏ للعموم من خلال المركز الوطني و ‎National Center‏ أو المعلومات حول التقنية الحيوية ‎Biotechnology Information‏ على الموقع ‎Yo‏
+ ‎-(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)‏ وقد تستخدم وسائط البرنامج الفرضية لإجراء مقارنة السياقات؛ بالرغم من إمكانية استخدام الوسائط المعذلة ‎customized parameters tall L8‏ أيضاً. وبالنسبة سياقات الأحماض الأمينية؛ يستخدم برنامج ‎BLAST‏ طول كلمة ‎wordlength‏ ‎(W)‏ يساوي 7 توقع ‎(E) expectation‏ يساوي ‎0٠١‏ ومصفوفة العد ‎BLOSUMS62 scoring‏ ‎Lai) matrix °‏ مااجاء عن هنيكوف أند هنيكوف ‎Henikoff & Henikoff‏ فسي مجلة ‎(Pro.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ مجلد ك4 ص ‎Ap) AAR) ٠١31‏ وتوضع الأحماض الأمينية في مجموعات؛ لأغراض تصنيف ‎dy‏ ‏الأحماض الأمينية إلى بدائل مقاومة للتغير أو بدائل غير مقاومة للتغير كما يلي: المجموعة 1 (سلاسل جانبية كارهة للماء ‎(hydrophopic side chains‏ 1 نورليوسين ‎¢norleucine‏ ميث ‎«met‏ ‎٠١‏ الا ‎cala‏ فال لوب ‎deu sd‏ يلي ‎tile‏ المجموعة ‎II‏ (سلاسل جانبية محبة للماء متعادلة ‎(neutral hydrophilic side chains‏ سيس ‎ccys‏ سير ‎¢ser‏ ثري ‎¢thr‏ المجموعة ‎III‏ (سلاسل جانبية حمضية ‎(acidic side chains‏ : أسب ‎casp‏ جلو ‎tglu‏ المجموعة ‎IV‏ (سلاسل جانبية قاعدية ‎basic‏ ‎(side chains‏ : أسن ‎casn‏ جلن ماع؛ هيس نط ليز #زاء أرج ‎carg‏ المجموعة 7 (إشقات تؤثر على توجيه السلسلة ‎(chain orientation‏ : جلي ‎«gly‏ برو ‎¢pro‏ والمجموعة ‎VI‏ (سلاسل جانبية ‎Vo‏ عطرية ‎side chains‏ متتقصصمته): ترب ‎ctyp‏ تير #«(ء فين 16م. وتشمل البدائل المقاومة للتغير بدائل توجد بين الأحماض الأمينية في نفس الصنف؛ وتُشكٌّل البدائل غير المقاومة للتغير باستبدال عضو ‎member‏ من هذه الأصناف بعضو من صنف آخر. وتعتبر العوامل العلاجية ‎Th‏ للاختراع ‎Sale‏ نقية ‎pure‏ بصفة جوهرية وهذا يعني أن للعامل درجة نقاوة ‎purity‏ تبلغ ‎fale‏ حوالي ‎٠‏ وزن/وزن ‎(weight/weight)‏ » بالإضافة إلى © | أنها تكون خالية بصفة جوهرية من البروتينات المتداخلة ‎interfering proteins‏ والملوثفات ‎contaminants‏ وتبلغ درجة نقاوة العوامل في بعض الأحيان حوالي ‎IA‏ وزن/وزن على الأقل؛ والأفضل 790 أو حوالي 748 وزن/وزن على الأقل. غير ‎cad‏ يمكن الحصول على ببتيدات متجانسة ‎hornogeneous peptides‏ لها درجة نقاوة تساوي 799 وزن/وزن على الأقل باستخدام تقنيات تنقية بروتين تقليدية ‎.conventional protein purification techniques‏ ‎Yo‏
ويعني الارتباط المحدد بين أي وحدتين وجود ‎affinity A‏ بلغ بتك ‎Ve‏ ‎٠‏ لكل جزيء على الأقل أو ‎'”٠١‏ لكل جزيء. وتفضل الألفات التي تزيد عن ‎*٠١‏ لكل جزيء. ويستخدم المصطلح "جسم ‎"alias‏ ليشمل أجسام مضادة سليمة ‎intact antibodies‏ وأجزاء © رابطة منها. وتتنافس الأجزاء ‎Bale‏ مع الجسم المضاد السليم التي اشتقت منه لترتبط مع مولد مضاد ‎antigen‏ على وجه التحديد. وتقترن اختيارياً الأجسام المضادة أو أجزاؤها الرابطة كيميائياً. أو يعبر عنها في صورة بروتينات اندماجية ‎fusion proteins‏ مع بروتينات أخرى. ويشير 95 00م و ‎APP 5 APP™'‏ على ‎all‏ إلى متعددات ببتيد ‎polypeptides‏ ‏طويلة ذات شقات الأحماض الأمينية 45 و١751‏ و70/ا يحمل شفرتها الجين البشري ‎APP‏ ‏.\ انظر ما جاء عن كانج ‎Kang‏ ومعاونيه في مجلة ‎Nature‏ مجلد ‎«Y¥Y0‏ ص ‎AY) VYY‏ 9 ١م‏ ¢ وما جاء عن بونت ‎Ponte‏ ومعاونيه في مجلة ‎(Nature‏ مجلد ‎(FF)‏ ص ‎(a) 4AA) 0X0‏ وما جاء عن كيتاجوشي ‎Kitaguchi‏ ومعاونيه في ‎Nature Ua‏ مجلد ‎77١‏ ص ‎OF‏ (184ام)؛ وتأخذ الأحماض الأمينية في البروتين المصدري النشواني البشري ‎(APP)‏ أرقاماً ‎Gay‏ لسياق الشكل المناظر ‎isoform‏ 00770م. وتشير الم صطلحات ‎«AB39‏ 6840م ‎«AB41‏ 8042م 5 ‎AB43‏ ‎١‏ إلى ببتيد ‎AB‏ يحتوي على شقات أحماض ‎dd‏ من اح ‎EV) fem)‏ اح ‎V5‏ ‎EY‏ ‏ويشير المصطلح 'مغير خاصية ‎"epitope‏ أو ‎0X a4"‏ مولد مضاد ‎antigenic‏ ‎"determinant‏ إلى موقع على مولد مضاد تستجيب له خلايا 3 و/أو 7. وقد تتشكل مغيرات الخواص الخاصة بالخلايا 8 من أحماض أمينية متجاورة أو أحماض أمينية غير متجاورة ‎Ys‏ توضع بجانب بعضها بواسطة طي ثلاثي ‎tertiary folding‏ للبروتين. ويحافظ على مغيرات الخواص المتشكلة من الأحماض الأمينية المتجاورة ‎Sale‏ عند تعريضها لمذيبات مغيرة للخواص الطبيعية ‎denaturing solvents‏ بينما تفقد مغيرات الخواص المتشكلة بالطي ‎ol‏ ‏عادةً عند معالجتها بمذيبات مغيرة للخواص الطبيعية. ويتكون مغير الخاصية عادةً من ؟ أحماض أمينية على الأقل؛ والأكثر اعتيادية؛. © أو ‎٠١-8‏ أحماض أمينية على الأقل في تمثيلة ‎Ye‏ حيزية ‎spatial conformation‏ فريدة. وتشتمل طرق تحديد التمثيلة الحيزية لمغيرات الخواص؛ ‎yo‏
على سبيل المثال؛ على بيان البنية البلورية بأشعة إكس ‎xray crystallography‏ ورنين نووي مغناطيسي ذي بعدين ‎nuclear magnetic resonance‏ لد2-010(05100. انظر على سبيل المثال؛ ما جاء في مجلة ‎Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology‏ للمحرر غلين. تي. موريس ‎alas «Glenn E. Morris‏ 25 (997١م)؛‏ ويمكن تحديد الأجسام المضادة التي م تميز نفس مغير الخاصية في معايرة مناعية ‎immunoassay‏ بسيطة تبين قابلية جسم مضاد لإعاقة ارتباط جسم مضاد آخر بمولد مضاد مستهدف ‎target antigen‏ وتميز خلايا 7 مغيرات الخواص المتصلة التي تتكون من حوالي تسع أحماض أمينية لخلايا 008 أو حوالي من ‎YoY‏ حمض أميني لخلايا 004. ويمكن تحديد ‎LDA‏ 7 التي تميز مغير الخاصية بواسطة معايرات تجرى في أنابيب اختبار ‎in vitro assays‏ تقيس تكاثر معتمد على مولد مضاد ‎antigen‏ ‎dependent proliferation Ve‏ كما هو محدد بدمج 73 - ثيميدين ‎*H-thymidine‏ بواسطة خلايا ‎T‏ ‏مبرمجة ‎primed T cells‏ بالاستجابة لمغير خاصية (انظر ما جاء عن بورك ‎Burke‏ ومعاونيه؛ في مجلة ‎oJ 10] Dis‏ مجلد 116 ص 1119-1110 )1998( أو بقتل معتمد على المولد المضاد ‎antigen-dependent killing‏ (معايرة الخلايا الليمفاوية 7 السامة للخلايا ‎cytotoxic T lymphocyte assay‏ (071)؛ انظر ما ‎ela‏ عن تيغيز ‎Tigges‏ ومعاونيه في مجلة .cytokine secretion ‏ص 95601؟-.11 0 أو بإفراز سيتوكين‎ Yo ‏مجلد‎ J. Immunol. Vo humoral ‏تطور استجابة خلطية‎ "immunological or immune ‏ويعني المصطلح 'مناعية‎ 1 ‏(تسببها خلايا‎ cellular ‏و/أو بإظهار‎ (antibody mediated ‏مفيدة (يسببها جسم مضاد‎ ‏متخصصة بمولد مضاد أو منتجات إفرازتها) موجهة ضد ببتيد نشواني في مريض متلقي‎ ‏مستحثة عن طريق‎ active response ‏للعلاج. ويمكن أن تكون هذه الاستجابة استجابة فعالة‎ ‏مستحثة بإعطاء جسم‎ passive response ‏أو استجابة سلبية‎ immunogen ‏مناعة‎ Al ga ‏إعطاء‎ 7 ‏مضاد أو خلايا 7 مبرمجة. وتحدث استجابة مناعية خلوية بوجود مغيرات الخواص لمتعدادت‎ ‏من الصنف 1 أو الصنف ]1 لتتشيط خلايا‎ MHC ‏الببتيد بالاقتران مع جزيئات‎ presenteition ‏المساعدة *04© و/أو خلايا 7 السامة للخلايا “008 المتخصصة بمولد مضاد. وقد تتضمن‎ T ‏أو‎ macrophages ‏أو خلايا بلعمية كبيرة‎ monocytes ‏وحيدة النواة‎ LA ‏الاستجابة أيضاً تنشيط‎ ‏أو خلايا‎ basophils ‏أو خلايا أليفة للقاعدية‎ (NK) Natural Killer cells ‏قاتلة طبيعية‎ LA Yo
Ye
ف متفرعة ‎dendritic cells‏ أو خلايا نجمية ‎astrocytes‏ أو ‎LA‏ دبقية دقيقية ‎microglia cells‏ أو خلايا أليفة للأيوزين ‎eosinophils‏ أو مكونات أخرى تشكل المناعة الخلقية ‎.innate immunity‏ ويمكن تحديد وجود استجابة مناعية تسببها خلية عن طريق معايرات تكائر ‎proliteration‏ ‎assays‏ (خلايا 7 *004) أو معايرات ‎LAY) CTL‏ اللمفاوية 7 السامة للخلايا) انظر ما جاء ° عن بورك ‎Burke‏ في المرجع سابق الذكر؛ وتيغز ‎«Tigges‏ في المرجع سابق الذكر). ويمكن تمييز المساهمات النسبية للاستجابات الخلطية والخلوية في التأثير الوقائي والعلاجي لمولد المناعة عن طريق عزل ‎IgG‏ وخلايا 7 بصورة منفصلة من حيوان متمائل النسيج ‎syngencic‏ ‎animal‏ أعطي جرعة مناعية وقياس التأثير الوقائي العلاجي في حيوان ثان. ويستطيع "عامل مولد مناعة ‎"immunogenic agent‏ أو ‎Aol‏ مناعة" حث استجابة > مناعية ضد نفسه عند إعطائه ‎cpm pall‏ واختيارياً بالاقتران مع مادة مساعدة. ويشير المصطلح 'متعدد نوويتيد مكشوف ‎"naked polynucleotide‏ إلى متعدد نويتيد غير متراكب مع مواد غروانية ‎colloidal materials‏ وتكون متعددات النوويتيد المكشوفة أحياناً منسلة ‎cloned‏ في ناقل بلازميد ‎-plasmid vector‏ ويشير المصطلح 'مادة مساعدة" إلى مركب عندما يُعطى بالاقتران مع ‎alge‏ مضاد فإنه ‎Vo‏ يزيد من الاستجابة المناعية للمولد المضاد؛ ولكنه لا يولد استجابة مناعية للمولد المضاد عندما يعطى وحده. ويمكن أن تزيد المواد المساعدة الاستجابة المناعية بآليات متعددة تشمل تقوية الخلايا اللمفاوية؛ وتنبيه خلايا 5 و/أو ‎T‏ وتنبيه الخلايا البلعمية الكبيرة. ويتضمن المصطلح "مريض" إنسان وحيوانات ‎mammalian subjects dnd‏ أخرى تتلقى معالجة وقائية أو معالجة بعد الإصابة بالمرض.
AB ‏وحدات من‎ monomeric ‏أو مونمري‎ disaggregated ‏غير متكتل‎ APR ‏ويعنى ب‎ ١ ‏مونمري في إذابة‎ AB ‏الطرق لتحضير‎ (saa) ‏وتتمثل‎ soluble ‏ببتيدية؛ مونمرية؛ قابلة للذوبان‎ ‏في 011:(:50) نقي مع التعريض للأمواج الصوتية‎ lyophilized peptide Lda’ ‏ببتيد‎ ‏ويفصل المحلول الناتج بالطرد المركزي لإزالة أي جسيمات عديمة الذوبان.‎ sonication ‏حيث ترتبط‎ oligomers ‏المتكتل عبارة عن خليط من بوليمرات قصيرة السلسلة‎ AB ‏ويكون‎ -noncovalent bonds ‏الوحدات المونمرية مع بعضها بروابط غير تساهمية‎ Yo
Ye
ا وقد تشتمل تراكيب أو طرق 'تشمل" عنصر واحد أو أكثر من العناصر المذكورة على عناصر أخرى غير مذكورة بشكل محدد. فعلى سبيل المثال؛ يشتمل تركيب يشمل ببتيد ‎AB‏ ‏على ببتيد ‎AB‏ معزول ‎isolated AB peptide‏ وببتيد ‎AB‏ بصفته مكون لسياق متعدد ببتيد أطول. 1- عوامل علاجية ‎Therapeutic Agents‏ ‎-١ ٠‏ مرض ‎sal‏ ‏تحث عوامل علاجية تستخدم في الاختراع الراهن استجابة مناعية ضد ببتيد ‎AB‏ ‏وتشتمل هذه العوامل على ببتيد ‎AB‏ بحد ذاته وأشكال مغايرة ‎variants‏ منه؛ ونظائر ‎analogs‏ ‏ومركبات محاكية ‎mimetics‏ لببتيد ‎AB‏ تحث و/أو تتفاعل تبادلياً مع أجسام مضادة لببتيد ‎(AP‏ ‏وأجسام مضادة أو خلايا 7 متفاعلة مع ببتيد ‎BAB‏ يكون حث استجابة مناعية ‎Yd‏ عندما ‎٠‏ يعطى مولد مناعة لحث أجسام مضادة أو ‎WIA‏ 7 متفاعلة مع ‎AB‏ في مريض؛ أو ‎(Cubes‏ عندما يعطى جسم مضاد يرتبط بحد ذاته مع ‎(AAR‏ المريض. ويعتبر 88؛ يعرف ‎Load‏ ببتيد 8 النشواني ‎B-amyloid peptide‏ أو ببتيد 4م (انظر ما جاء في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,177,8749؛ وما جاء عن غلينر ‎ad‏ وونغ ‎Glenner & Wong‏ في ‎«Biochem.
Biophys.
Res.
Commun.
Alas‏ مجلد ‎٠٠١‏ ص ‎١١7١‏ ‎١‏ - (5484١م))؛‏ ببتيد يتكون من ‎EFT‏ حمض أميني؛ حيث يمثل المكون الأساسي للتويحات المميزة لمرض ألزهيمر. ويتولد ‎AB‏ عن طريق معالجة بروتين ‎APP‏ أطول باستخدام إنزيمين 8 و7 ‎and y enzymes‏ 8؛ يطلق عليهما سكريتاز ‎scretases‏ (انظر ما ‎sla‏ عن هاردي ‎Hardy‏ في مجلة ‎(TINS‏ مجلد ‎Ye‏ ص ‎١94‏ (99597١م)).‏ وتظهر طفرات معروفة في ‎APP‏ ‏مرتبطة مع الإصابة بمرض ألزهيمر بقرب موقع 8 أو سكريتاز؛ أو ضمن ‎AB‏ فعلى سبيل 7 المثال» يكون الموضع ‎7١١‏ قريباً من موقع فصم ‎lu uy cleavage site‏ ل ‎APP‏ عند معالجته ل 8م. ويكون الموضعين 171/7760 قريبين من موقع فصم 8 سكريتاز. ويعتقد ‎Ob‏ ‏الطفرات تسبب مرض ‎AD‏ بتفاعلها تبادلياً مع تفاعلات الفصم التي عن طريقها يتشكل ‎AB‏ ‏لزيادة مقدار شكل الحمض الأميني 47/47 من ‎AB‏ المتولد. ويمتلك م.م خاصية غير اعتيادية بأنه يستطيع أن يثبت وينشط كل من عمليات السلسلة ‎Yo‏ المتممة المتعاقبة التقليدية والمتتاوبة ‎classical and alternate complement cascades‏ وبصفة ‎yo‏
٠١ ‏وأخيراً ب 351©. ويسهل هذا الاقتران الارتباط بخلايا بلعمية كبيرة‎ Clq ‏خاصة؛ يرتبط ب‎ ‏بشكل إضافي ومن ثم يرتبط‎ C3bi ‏مما يؤدي إلى تنشيط خلايا 3. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتحلل‎ ‏مما يؤدي إلى زيادة في تنشيط‎ T ‏ب 082 الموجود على خلايا 8 بكيفية معتمدة على خلايا‎ ‏لاستجابة مناعية بمقدار يزيد‎ AB ‏مرة. وتتسبب هذه الآلية بتوليد‎ ٠٠٠٠١ ‏هذه الخلايا بمقدار‎ ‏عن تلك المتولدة عن المولدات المضادة الأخرى.‎ ‏وقد يكون العامل العلاجي المستخدم في الطرق المطالب بحمايتها أي من أشكال ببتيد‎ ¢AB40 <AB39 ‏(أي‎ human forms ‏الموجودة في الطبيعة؛ وبصفة خاصة الأشكال البشرية‎ AB ١ ‏في الشكل‎ APP ‏أو 843م). وتوضح سياقات هذه الببتيدات وعلاقتها بمصدر‎ AB ‏1ه‎ ‏فعلى سبيل‎ .)م١999/(‎ ١98-١595 ‏ص‎ Xv ‏مجلد‎ TINS ‏ومعاونيه مجلة‎ Hardy ‏وفقآً لهاردي‎ ‏السياق التالي:‎ AB ‏المثال؛ يكون ل‎ ٠
H,N-Asp-Ala-Glu-phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-
Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val- 116-41-1 )١ ‏(سياقات تمييز رقم:‎
Ala ‏بحذف الشقات التالية على الترتيب‎ AB42 ‏عن‎ AB39s 840 ‏ويختلف 841م؛‎ ‏عن 8042 بوجود شق‎ APA3 ‏من الطرف الكربوني ا0«:«»»». ويختلف‎ Ala-lle-Vals Alalle eo ‏عند الطرف الكربوني. وقد يكون العامل العلاجي أيضاً جزء أو نظير فعال‎ threonine ‏ثريونين‎ ‏طبيعي يحتوي على مغير خاصية يحث استجابة مناعة وقائية أو علاجية مماثلة عند‎ AB ‏لببتيد‎ ‏سياق يحتوي على أحماض أمينية‎ Bale ‏إعطائه للإنسان. ويكون للأجزاء المولدة للمناعة‎ ‏على الأقل من ببتيد طبيعي. وتشمل الأجزاء‎ Yo ‏أو‎ ٠١ eo oF ‏متجاورة يبلغ عددها‎ ‏و-35قذ‎ AP35-40 <AB25-25 ‏17-28قيى‎ «AB13-28 ¢ABI1-12 <AB1-6 <AB1-5 ‏المولدة للمناعة‎ ٠ ‏في بعض الطرق.‎ AB ‏ل‎ N-terminal ‏وتفضل الأجزاء من نصف الطرف النتروجيني‎ 2 ‏وأشكال مغايرة مستحثة. وتختلف النظائر‎ alielic species ‏وتشتمل النظائر على أصناف أليلية‎ ‏عن الببتيدات الموجودة في الطبيعة عند موقع واحد أو بضع مواقع؛ بفضل بدائل مقاومة‎ Sale ‏تطابق سياق بنسبة 7860 أو 7960 على الأقل مع ببتيدات‎ Bale ‏للتغير غالباً. وتتُظهير النظائر‎ unnatural amino acids ‏طبيعية وتشتمل بعض النظائر أيضاً على أحماض أمينية غير طبيعية‎ Yo vo
Ye
أو أشكال ‎modifications Ase‏ لأحماض أمينية عند الطرف النتروجيني أو الكربوني. وتشمل أمثلة أحماض أمينية غير طبيعية أحماض أمينية تحمل بديلين عند الموقعين » و ‎a‏ ‎co-o-disubstituted amino acids‏ أحماض ت<-ألكيل أمينو ‎amino acids‏ أنوالة-!]1» حمض اللاكتيك ‎clactic acid‏ ؛ -هيدروكسي برولين ‎ow Sg Sy 5 4-hydroxyproline‏ غلوتامات ‎y-carboxyglutamate °‏ و ‎(UE NeNeN-€‏ مثيل لأيزين ‎—N—e ¢e-N,N,N-trimethyllysine‏ أسيتيل لايزين ‎«N-acetyllysine‏ 0-فوسفوسيرين ‎«O-phosphoserine‏ 77-أسيتيل سيرين ‎«N-acetylserine‏ ‏!7-فورميل مثيونين ‎JY (N-formylmethionine‏ مستيدين ‎«3-methylhistidine‏ ‏© -هيدروكسي لايزين ‎«5-hydroxylysine‏ ه-مثيل أرجينين ‎.o-methylarginine‏ ويمكن فحص الأجزاء والنظائر لتحديد الفعالية الوقائية أو العلاجية في نماذج حيوانات مُحؤولة جيني
‎transgenic animal models ٠١‏ كما هو موصوف أدناه. ويمكن تخليق ‎AB‏ أجزاؤه ونظائره وببتيدات مكونة لمادة نشوانية أخرى بتخليق ببتيد في صورة صلبة ‎solid phase peptide‏ أو عملية تعبير مأشوب ‎srecombinant expression‏ أو يمكن الحصول عليها من مصادر طبيعية. وتكون أدوات تخليق البيتيد التلقائية ‎automatic peptide synthesizers‏ متوفرة تجارياً من شركات مزودة متعددة»؛ ‎Sk‏ شركة أبلايد ‎Vo‏ بيوسيستمز ‎Biosystems‏ ل116ممم؛ مدينة فوستر ستي ‎«Foster City‏ ولاية كليفورنيا ‎Calif.‏ ‏ويمكن أن يجرى التعبير المأشوب في البكتيريا ‎Jia cbacteria‏ الاشريكية القولونية ‎«E.coli‏ ‏الخميرة ‎cyeast‏ خلايا الحشرات ‎insect cells‏ خلايا ‎.mammalian cells CLAN‏ وقد وصف إجراءات عملية التعبير المأشوب فيما جاء عن سامبروك ‎Sambrook‏ ومعاونيه في كتاب ‎Molecular Cloning: A Laboratory Manual |‏ (إصدار سي. إس. إتش. بي. بريس ‎CSHP‏ ‎Press ¥-‏ نيويورك ‎(NY‏ الطبعة الثانية؛ ‎(p) AAS‏ وتكون بعض أشكال ببتيد ‎AB‏ متوفرة تجارياً ‎La‏ (على سبيل المثال من شركة أميبركان ببتيدز كمباني؛ إنك. ‎Peptides Company, Inc.‏ صمعنععسهى مدينة سنيفيل ‎43Y «Sunnyvale‏ كليفورنيا ‎«Calif.‏ وشركة كليفورنيا ‎afin‏ ريسيرتش؛» إنك. ‎«California Peptide Research, Inc.‏ مدينة نابا ‎Napa‏ ولاية
‎(Calif. ‏كليفورنيا‎
‎Yo
YA
‏وتشتمل العوامل العلاجية أيضآً على متعددات ببتيد أطول تشتمل على سبيل المثال؛‎ ‏يمكن أن‎ «JB ‏أو جزء أو نظير فعال مع أحماض أمينية أخرى. فعلى سبيل‎ AB ‏على ببتيد‎ ‏الجزء 0-100 الذي يبدأ عند‎ Jie ‏سليم أو جزء منه؛‎ APP ‏في صورة بروتين‎ AB ‏يوجد ببتيد‎ ‏ويمكن فحص متعددات الببتيد هذه لتحديد‎ (APP ‏ويستمر إلى نهاية‎ AB ‏الطرف النتروجيني ل‎ ‏الفعالية الوقائية أو العلاجية في نماذج حيوانات كما هو موصوف أدناه. ويمكن إعطاء الببتيد‎ ‏النظير الفعال؛ الجزء الفعال أو متعدد ببتيد آخر في صورة مرتبطة (أي في صورة ببتيد‎ Ap multimers ‏على ملتيمرات‎ Loaf ‏نشواني) أو في صورة مفككة. وتشتمل العوامل العلاجية‎ (مركبات متعددة) لعوامل مولدة للمناعة مونمرية. وفي شكل ‎OAT‏ يمكن أن يوجد ببتيد مولد مناعة؛ ‎AB Jie‏ في صورة لقاح فيروسي ‎Ve‏ أوبكتيري ‎or bacterial vaccine‏ ل8». ويدمج حمض نووي يحمل شفرة ببتيد مولد للمناعة في مجين ‎genome‏ أو جسيم إبيسوم ‎episome‏ من الفيروس ‎virus‏ أو البكتيريا. ويدمج الحمسض النووي اختيارياً بهذه الكيفية حيث يعبر عن الببتيد المولد للمناعة في صورة بروتين مفرز ‎secreted protein‏ في صورة بروتين اندماجي ‎fusion protein‏ مع بروتين سطحي خارجي ‎outersurface protein‏ لفيروس أو بروتين عبر الغشاء ‎transmembrane protein‏ لبكتيريا حيث ‎ve‏ يعرض الببتيد. وينبغي أن تكون الفيروسات أو البكتيريا المستخدمة في هذه الطرق غير ممرضة ‎nonpathogenic‏ أو ملوهنة ‎attenuated‏ وتشمل الفيروسات ‎Adal‏ فيروس غدي و فيروس الحلا البسيط ‎(HSV)‏ وجدري البقر وجدري الطيور ‎fowl pox‏ ويعتبر اندماج ببتيد مولد المناعة في المولد المضاد السطحي لفيروس التهاب الكبد ‎Wide (HBsAg) Hepatitis B Antigen Bs‏ على وجه الخصوص. وتشتمل العوامل العلاجية ‎Lad |»‏ على ببتيدات ومركبات أخرى ليس بالضرورة أن يكون لها سياق حمض أميني مميز مشابه لسياق ‎AB‏ ولكن بالرغم من ذلك فإنها تعمل كمحاكيات ل ‎AR‏ وتحث استجابة مناعية مشابهة. فعلى سبيل المثال؛ يمكن فحص أي ببتيدات وبروتينات تشكل صفائح 8 مطوية ‎B-‏ ‎pieapted sheets‏ لمعرفة ملائمتها. ‎(Says‏ أيضاً استخدام أجسام مضادة ذات نمط ذاتي مضاد ‎Anti-idiotypic antibodies‏ ضد أجسام مضادة وحيدة النسيلة ‎APB — monoclonal antibodies‏ أو ‎caf ve‏ أخرى مكونة لمادة نشوانية. وتحاكي هذه الأجسام المضادة ذات النمط الذاتي المضاد
Tyo
YY
مولد المضاد وتولد استجابة مناعية ضده (انظر فيما جاء للمحرر رويت 808 في مجلة ‎¢Essenita immunolag‏ إصدار شركة ‎DL‏ ويل سيتتيفيك ببليكاشنز ‎Blackwell Scientific‏ (YAY ‏الطبعة السادسة)؛ ص‎ Palo Alto ‏للمحرر مدينة بالوألتقو‎ Publications ‏فحص مكتبات عشوائية من ببتيدات أو مركبات أخرى لمعرفة ملاءمتها.‎ Lad ‏ويمكن‎ ‏لأنواع عديدة من المركبات التي يمكن‎ combinatorial libraries ‏ويمكن إنتاج مكتبات توافيقية‎ 0 ‏ومركبات‎ polypeptides ‏تخليقها بنمط تدريجي. وتشتمل هذه المركبات على متعددات ببتيد‎ ‏مركبات‎ ¢polysaccharides ‏ومتعددات سكريد‎ 068-0070 mimetis ‏محاكية تتشكل عند الموقع بيتا‎ ‏مركبات بروستاغلاتدين‎ chormones ‏هرمونات‎ phospholipids ‏شحوم فوسفورية‎ ‏ومركبات‎ aromatic compounds ‏عطرية‎ lS ya ¢steroids ‏ستيرويدات‎ ¢prostoglandins ‏ومركبات‎ benzodiazepines ‏ومركبات بنزوديازيبين‎ heterocyclic compounds ‏حلقية مخلطة‎ ٠١ oligomeric N-substituted glycines ‏غليسين أوليغمرية تحمل بدائل عند الطرف النتروجيني‎ ‏ويمكن تشكيل مكتبات توافيقية كبيرة من‎ -oligocarbamates ‏ومركبات كربامات قصيرة السلسلة‎ (ESL) encoded synthetic libraries ‏المركبات بواسطة طريقة المكتبات التخليقية المشفرة‎ ‏في طلب براءة الاختراع الدولي رقم‎ Affymax ‏الموصوفة فيما جاء عن أفيماكس‎ ‏في طلب براءة الاختراع الدولي رقم‎ Affymax ‏عن افيماكس‎ ela ‏8/1776508؛ وما‎ 0 ١ 44/085051 ‏في طلب براءة الدولي رقم‎ Columbia University ‏جامعة كلومبيا‎ 37/06171١ ‏ودستور الصيدلة في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 95/7857 وما جاء عن سكريبس‎ ‏في براءة الاختراع الدولي رقم 96/705647 (حيث يذكر كل منها في هذا البيان‎ Scripps ‏للإحالة إليه كمرجع لجميع الأغراض). ويمكن إنتاج مكتبات ببتيدات كذلك بواسطة‎ ‏معدرام. انظر على سبيل المثال ما جاء عن‎ display methods ‏طرق عرض بلعمية‎ ٠. ديفلين ‎Devlin‏ في ‎alla‏ براءة الاختراع الدولي رقم 51/18946. وتفحص المكتبات التوافيقية والمركبات الأخرى بداية لمعرفة ملاءمتها بتحديد قدرتها على الارتباط بأجسام مضادة أو خلايا لمفاوية ‎B)‏ أو 7) معروفة بأنها متخصصة ب ‎SAB‏ ‏ببتيدات مكونة لمادة نشوانية أخرى. فعلى سبيل المثال؛ يمكن إجراء الفحوص الأولية باستخدام ‎vo‏ أي أمصال متعددة التسائل ‎polyclonal sera‏ أو جسم مضاد وحيد النسيلة ل 8م أو ببتيد ‎al‏ ‎Yo‏
مكون لمادة نشوانية. ومن ثم تحلل المربكات المحددة بطرق الفحص هذه بشكل ‎Alia)‏ لمعرفة قدرتها على حث الأجسام المضادة أو الخلايا اللمفاوية المتفاعلة ل ‎Ap‏ أو ببتيد ‎al‏ مكون ‏ .
لمادة نشوانية. فعلى سبيل المثال؛ يمكن اختبار ‎sae‏ محاليل مخففة ‎dilutions‏ من الأمصال على
ألواح معايرة دقيقة ‎titer plates‏ طليت مسبقاً ببتيد ‎AP‏ ويجرى اختبار معايرة مناعية اشرابية
م مرتبطة بأنزيم ‎(ELIZA) Enzyme Linked Immunosorbent Assay‏ قياسي لاختبار الأجسام
المضادة المتفاعلة ل 8م. ومن ثم يمكن اختبار الفعالية الوقائية والعلاجية للمركبات في
حيوانات محولة جينياً تعرضت مسبقاً لمرض تكون مادة نشوانية؛ كما هو موصوف في
الأمثلة. وتشمل هذه الحيوانات؛ على سبيل المثال؛ فئران تحمل طفرة ‎mutation VV‏ 717
من ‎APP‏ كما هو موصوف من قبل غامز ‎Games‏ ومعاونيه في المرجع سابق ‎«SA‏ وفثران
‎٠١‏ تحمل طفرة سويدية ‎Swedish mutation‏ من ‎APP‏ كما هو موصسوف من قبل ماكونلوج
‎Hsiao ‏ومعاونيه في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,117,587 وهحسياو‎ McConlogue
‏ومعاونيه في مجلة ‎alas Science‏ 71/6 ص 99 (997١م)؛‏ وستوفنبيل ‎Staufenbiel‏ ومعاونيه
‎؛)م١‎ 14 ‏(لا‎ ١771-١177 ‏مجلند 4 ص ا‎ Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA alas ‏في‎
‏ستروتشلر-بيرات ‎Sturchler-Pierrat‏ ومعاونيه في مجلة ‎Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ .008 مجلد
‎vo‏ 4 ص ‎١77-1774897‏ (/9997١م)؛‏ بورشلت ‎Borchelt‏ ومعاونيه في مجلة ‎¢Neuron‏ مجلد
‏4 ص 49-4799 (9997٠م)).‏ ويمكن استخدام طريقة الفحص ذاتها لعوامل فعالة أخرى
‏مثل أجزاء من ‎AB‏ نظائر من ‎AB‏ وببيتدات أطول تشمل ‎AB‏ موصوفة أعلاه.
‏وتشتمل العوامل العلاجية وفقآ للاختراع كذلك على أجسام مضادة ترتبط بصفة خاصة
‏ب 8م. ويمكن أن تكون هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أو متعددة النسيلة. وترتبط بعض
‏© هذه الأجسام المضادة بصفة خاصة بالشكل المتكتل من ‎AB‏ دون الارتباط بالشكل المفكك.
‏ويرتبط بعضها بصفة خاصة بالشكل المفكك دون أن يرتبط بالشكل المتكتل. ويرتبط بعضها
‏بالشكلين المتكتل والمفكك ويمكن تحقيق إنتاج أجسام مضادة وحيدة النسيلة غير بشرية؛
‏على سبيل المثال؛ من فأر ‎murire‏ أو جرذ ‎erat‏ عن طريق إعطاء ‎de ja‏ مناعية للحيوان من
‎AB‏ على سبيل المثال؛ انظر ما جاء عن هارلو ‎Ad‏ لان ‎Harlow & lane‏ في كتاب
‎Antibodies, Alaboratory Manual Yo‏ (إصدار ‎«CSHP‏ نيويورك؛ 1848 ‎(a)‏ (وقد ذكر في هذا
‎yo
Yt
البيان للإحالة إليه كمرجع لجميع الأغراض). ويمكن الحصول على مولد المناعة
هذا من مصدر طبيعي عن طريق تقنية تخليق ببتيدات أو تقنية تعبير مأشوب. ويمكن توليد أشكال معدلة في صورة بشرية ‎humanized form‏ لأجسام مضادة فأرية ‎mouse antibodies‏ عن طريق ربط مناطق ‎CDR‏ الخاصة بأجسام مضادة غير بشرية بمواقع ‎٠‏ بشرية ثابتة باستخدام تقنيات ‎Tl‏ الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين ‎deoxyribonucleic acid‏ (0115). انظر ما جاء عن كوين ‎Queen‏ ومعاونيه في مجلة ‎Proc.
Natl.‏ ‎Acad.
Sci.
USA‏ مجلد ‎(AT‏ ص ‎٠٠١-٠٠١"‏ (949١م)‏ وطلب براءة الاختراع الدولي
رقم 90/097851 (حيث تذكر في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع لجميع الأغراض). ويمكن الحصول على أجسام مضادة بشرية باستخدام طرق عرض بلعمية. انظر على ‎٠‏ سبيل المثال؛ ما جاء عن داور ‎Dower‏ ومعاونيه في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 91/1779 وما جاء عن ماك كافرتي ‎McCafferty‏ ومعاونيه في طلب البراءة الاختراع الدولي رقم ‎EY‏ 97/005. وفي هذه الطرق؛ تنتج مكتبات بلعمية حيث يعرض أعضاؤها أجسام مضادة مختلفة على سطوحها الخارجية. وتعرض ‎sale‏ الأجسام المضادة في صورة أجزاء ‎Fv‏ ‏أو ‎Fab‏ وتختار الخلايا البلعمية التي تعرض أجسام مضادة ذات خصوصية مرغوبة بزيادة ‎Vo‏ الألفة ‎affinity enrichment‏ ل ‎AB‏ أو أجزاء منه. ويمكن ‎Lad‏ إنتاج أجسام مضادة بشرية ضد ‎AB‏ من ثدييات محولة جينياً غير بشرية ‎non-human transgenic mammals‏ تحمل جينات محولة 65 تحمل شفرة جزء على الأقل من موضع ‎focus‏ الغلوبلين المناعي البتشري وموضع غلوبلين مناعي داخلي المنشا غير فعال ‎inactivated endogenous immunoglobulin‏ انظرء على سبيل المثال؛ ما ‎ela‏ عن لونبيرج ‎Lonberg‏ ومعاونيه في طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎¢(a) 947) 93/177777 ©‏ وما جاء عن كوشرلاباتي ‎Kucherlapati‏ في ‎calla‏ براء الاختراع الدولي رقم ‎91/1٠9741‏ (1991م) (والتي يذكر كل منهما من هذا البيان بالكامل للإحالة ‎Leg‏ كمرجع لجميع الاغراض). ويمكن اختيار الأجسام المضادة البشرية بواسطة تجارب الارتباط التنافسي ‎competitive binding‏ أو بطريقة أخرى؛ بحيث يكون لها خصوصية مغير خاصية مشابهة لجسم مضاد فأري محدد. ويمكن أن تشارك هذه الأجسام المضادة على وجه »| الخصوص الأجسام المضادة الفأرية في الخواص. الوظيفية المفيدة. ويمكن ‎Lad‏ تزويد أجسام ‎yo‏
Yo
مضادة متعددة النسيلة بشرية في صورة مصل مأخوذ من بشر قد أعطوا جرعة مناعية من عامل مولد مناعة. ويمكن اختيارياً تركيز الأجسام المضادة متعددة النسيلة هذه عن طريق التنقية بالألفة ‎affinity purification‏ باستخدام 8ه أو أي ببتيد نشواني آخر بصفته المادة المفاعلة ; ويمكن تحضير أجسام مضادة بشرية أو محولة إلى صورة بشرية بحيث تحتوي على منطقة ثابتة في 186 ‎IgE 5 IgA <IgD‏ وأي نظير ‎La isotype‏ في ذلك ‎<IgG2 «IgGl‏ 1:03 و1804. ويمكن التعبير عن الأجسام المضادة في صورة مركبات تترامرية ‎tetramers‏ (مركبات رباعية) تحتوي على سلسلتين خفيفتين ‎light chains‏ وسلسلتين ثقيلتين ‎cheavy chains‏ في صورة سلاسل ثقيلة وسلاسل خفيفة منفصلة ‎Fab (ie‏ و ‎Fvs F(ab’), Fab’‏ أو في صورة أجسام ‎٠‏ - مضادة ذات سلسلة واحدة ‎Cus‏ ترتبط حقول متغيرة ‎variable domains‏ في السلاسل الثقيلة
والخفيفة بواسطة فاصل ‎.spacer‏ ‏وتشمل العوامل العلاجية المستخدمة في الطرق الحالية ‎Load‏ خلايا 7 ترتبط ببتيد ‎AB‏ ‎ad‏ سبيل المثال؛ يمكن تنشيط خلايا 7 ضد ببتيد ‎AB‏ بالتعبير عن جين ‎MHG‏ البشري من الصنف 1 وجين م]-7-غلوبلين دقيق بشري ‎human B-2-microglobuline gene‏ من خط خلايا ‎eo‏ حشرية؛ حيث يتشكل بذلك متراكب فارغ ‎empty complex‏ على سطح الخلايا ويستطيع أن يرتبط مع ببتيد 88. وتصبح خلايا 7 المتلامسة مع خط الخلايا فعالة بشكل متخصص ضد الببتيد. انظر ما جاء عن بيترسون ‎Peterson‏ ومعاونيه في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,87 2,71. ويمكن استخدام خطوط الخلايا الحشرية التي تعبر عن مولد مضاد ‎MHC‏ من الصنف ]1 بصورة مشابهة لتنشيط ‎.CD4 T WIA‏ ؟- أمراض أخرى وتَُحدٌّ المبادىء المشابهة أو المناظرة إنتاج عوامل علاجية لمعالجة أمراض تكون ‎sale‏ نشوانية أخرى. وبصورة عامة؛ يمكن ‎Lay‏ استخدام العوامل المشار إليها ‎Sel‏ ‏المستخدمة في معالجة مرض ألزهيمر لمعالجة البداية المبكرة لمرض ألزهيمر المقترنة مع متلازمة داون ‎Down's Syndrom‏ وفي مرض جنون ‎A‏ يستخدم ببتيد بريون» أجزاء؛ ‎vo‏ ونظائرء وأجسام مضادة فعّالة لببتيد البريون ‎Yay‏ من ببتيد ‎(AB‏ أجزاء؛ نظائر وأجسام مضادة vi ‏في معالجة مرض ألزهيمر. وتستخدم السلسلة الخفيفة في 180 ونظائر وأجسام‎ AB ‏فعّالة لببتيد‎ ‏مضادة له في معالجة الورم النخاعي المتعدد؛ وهكذا دواليك في أمراض أخرى.‎
Carrier Proteins ‏البروتينات الحاملة‎ -* ‏تحتوي بعض العوامل المستخدمة لحث استجابة مناعية على مغير خاصية ملائم لحث‎ ‏على أن تقوم توليد استجابة‎ Tan ‏ولكنها تكون صغيرة‎ Al pds ‏استجابة مناعية ضد ترسبات‎ ٠ ‏ربط مولد مناعة ببتيدي بحامل ملائم للمساعدة على حدوث‎ Say ‏مناعية. وفي هذه الحالة؛‎ ‏أو‎ serum albumiln ‏استجابة مناعية. وتشتمل المواد الحاملة الملائمة على زلال مصلل‎ ‏جزيئثات‎ keyhole limpet hemocyanin ‏هيموسيانين مأخوذ من محار بطلينوس المشقوق‎ ‏ذوفان الكزاز‎ covalbumin ‏زلال البيض‎ cthyroglobulin ‏غلوبلين مناعي؛ غلوبلين الذرقية‎ ‏الأشريكية‎ «diphtheria ‏دفتيريا‎ Jia ‏أو ذوفان من بكتيريا ممرضة أخرى‎ tetanus ‏للها‎ ٠ ‏أو مشتقة تكسين مخفف. وتشتمل الحوامل‎ HL pylori ‏القولونية؛ الكوليرا أو إتش. بيلروي‎ ‏الأخرى المستخدمة لحث أو تعزيز استجابة مناعية على سيتوكينات مثقل 11-1 و»11-1‎ a Je «chemokines ‏ومركبات كيموكين‎ «GM-CSF 5 ‏و1117 و11-10‎ IL-2 ‏وببيتدات » و8»‎ ‏و8 و88117125. ويمكن أيضاً ربط عوامل مولدة للمناعة مع ببتيدات تعزز الانتقال عبر‎ 1 ‏في طلب براءة الاختراع‎ O'Mahony ‏جاء عن أوه ماهوني‎ Lad ‏الأنسجة؛ كما هو موصوف‎ 16 .497/17561 64 ‏الدولي رقم 997/1757 وطلب براءة الاختراع الدولي رقم‎ ‏ويمكن ربط العوامل المولدة للمناعة بحوامل بواسطة الربط‎ ‏وتشتمل تقنيات ربط موؤلد‎ chemical cnosslinking ‏التقأطعي الكيميائي‎ ‏باستخدام‎ disulfide linkages ‏مناعة مع حامل تشكيل روابط ثنائي كبريتيد‎
N-succinimidyl-3-(2-pyridyl- ‏ثيو) بروبويوونات 77-سكسينيميديل‎ -ليديريب-7(-١‎ 7 ‏و -(11-ماليميدو مثيل) هكسان حلقي- ١-كربوكسيلات سكسينيميديل‎ (spDP) thio)propionate ‏(إذا افتقر الببتيد لمجموعة‎ (smc) 4-(N-malimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate ‏وتشكل هذه المواد‎ . (cysteine ‏يمكن تزويدها بإضافة شق سيستين‎ 438 sulfhydryl ‏سلفدريل‎ ‏الببتيدي الذي يستقر‎ cysteine ‏بين بعضهما والسيتستين‎ disulfide ‏المفاعلة رابطة ثنائي كبريتيد‎ ‏أو‎ <lysine ‏على لايزين‎ e-amino ‏عبر > أمينو‎ amide ‏على بروثين واحد ورابطة أميد‎ Yo
Ye
Yv
مجموعات أمينو طلقة ‎fre amine groups‏ أخرى في أحماض أمينية أخرى. وتوصف ‎S85‏
من عوامل تشكيل رابطة ثنائي كبريتيد/ أميد ‎disulfide/amid-forming agents‏ من هذا القبيل في
مجلة ‎(Immun.
Rev.‏ مجلد ‎«UY‏ ص ‎AAY ) YAS‏ ١م(‏ . وتشكل عوامل قرن ثنائية الوظيفة disulfide ‏كبريتيد‎ AU ‏من رابطة‎ Yau thioether ‏من ثيو إثير‎ bifunctional coupling agents ‏متوفرة تجارياً وتشتمل على‎ thio-ether ‏ويكون العديد من هذه العوامل التي تشكل ثيو-اثير‎ ©
-١ asa 6-maleimidocaproic acid ‏متفاعلة من حمض “"-ماليميدوكبرويك‎ esters ‏إسترات‎
برومو أسيتيك ‎2-bromoacetic acid‏ حمض 7-يودوأسيتيك ‎2-idoacetic acid‏ حمض 4 -(0<-
ماليميدو-مثيل) هكسان حلقي-٠١-كربوكسيليك ‎4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-‏
‎.carboxylic acid‏ ويمكن تنشيط مجموعات الك ربوكسيل ‎carboxyl groups‏ عن طريق ربطها مع ‎Ve‏ سكسينيميد ‎succinimide‏ أو حمض ١-هيدروكسيل-7-نترو-؛‏ -كبريتونيك ‎1-hydroxyl-2-nitro-‏
‎sodium salt ‏ملح الصوديوم‎ «4-sulfonic acid
‏ويمكن كذلك التعبير عن ببتيدات مولدة للمناعة في صورة بروتينات اندماجية مع
‏حوامل. ويمكن ربط الببتيد المولد للمناعة عند الطرف الأميني؛ عند الطرف الكربوكسيلي؛ أو
‏داخلياً بالحامل. ويمكن أن توجد اختيارياً مجموعات متكررة متعددة من ببتيد مولد للمناعة في ‎Vo‏ البروتين الاندماجي.
‏8 — حمض نووي يحمل شفرة مولدات مناعة
‏يمكن حث استجابات مناعية ضد ترسبات ‎Lad Al pi‏ بإعطاء أحماض نووية تحمل
‏شفرة ببتيد ‎AB‏ أو مولدات مناعة ببتيدية أخرى. ويمكن أن تكون الأحماض النووية هذه عبارة
‏عن ‎DNA‏ أو حمض نووي ريبوزي ‎(RNA) ribonucleic acid‏ . ويرتبط جزء من حمض نووي ‎Y.‏ يحمل شفرة مولد المناعة ‎sale‏ بعناصر منظمة ‎Jie regulatory elements‏ مُحضْض ‎promoter‏
‏ومُعزّز ‎enhancer‏ يتيحان التعبير عن جزء ‎DNA‏ في الخلايا المستهدفة في مريض. وللتعبير
‏في خلايا الدم ‎cells‏ 51600؛ كما يرغب لحث استجابة مناعية؛ تكون العناصر ‎Aa Smad‏
‏والمعززة لجينات غلوبلينات مناعية ذات سلاسل خفيفة أو ‎ALE‏ أو المحضض والمعزز المبكر
‏الوسيطي الرئيسي في ‎CMV‏ ملائمة لتوجيه التعبير. وتنسّل غالبا العناصر المنظّمة المرتبطة ‎vo‏ وسياقات التشفير ‎coding sequences‏ في ناقل. ض
‎Yo
YA
‏بما في ذلك أنظمة‎ viral vector systems ‏نقل فيروسية‎ Adal ‏ويتوفر عدد من‎
Lawrie ‏عن لوري‎ ela ‏(انظر » على سبيل المثال ما‎ reteroviral systems ‏الفيروسات التقهقرية‎ ؛))م٠197(‎ ٠١-٠١١7 ‏ص‎ دلجم‎ «Cur. Opin. Genet. Develop. ‏في مجلة.‎ Tumin ‏وتومين‎ ‎1. ‏ومعاونيه في مجلة‎ Bett ‏على سبيل المثال؛ ما جاء عن بيت‎ lal) ‏نواقل فيروسية غدية‎ ‏نواقل فيروسية غدية بالتشارك (انظرء على سبيل‎ ؛))م١997(‎ ©911١ ‏مجلد 371 ص‎ Virol. °
YATY ‏مجلد 0795 ص‎ oJ. Exp. Med ‏ومعاونيه في مجلة‎ Zhou ‏المثال؛ ما جاء عن زو‎ ‏تشتمل على فيروسات جدري البقر‎ pox family ‏نواقل فيروسية من عائلة الجدري‎ ؛))م١949545(‎ ‏تلك‎ Sia alpha virus genus ‏وفيروسات جدري الطيورء نواقل فيروسية من جنس ألفا فيروس‎ ‏المشثقة من فيروسات توجد سينديز وسيميليكي المتواجدة بالأحراش (انظرء على سبيل المثال؛‎ 514-5008 ‏ص‎ Ve ‏مجلد‎ oJ. Virol ‏ومعاونيه في مجلة‎ Dubensky ‏جاء عن دوبنكسي‎ le ٠
Ohe ‏(انظر ما جاء عن أروهي‎ popillomaviruses ‏فيروسات الورم الحليمي‎ ؛))م٠997(‎ ‏عن‎ ela ‏ص 7# ”-؟؟؟ (©982٠١م)؛ وما‎ 7 alas cHuman Gene Therapy ‏ومعاونيه في مجلة‎ ‏ومعاونيه في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 45/177749 وما جاء عن شيساو آند‎ Woo ‏وو‎ ‎717-7277 ‏ص‎ «YE ‏مجلد‎ (Nucleic Acids Res. ‏في مجلة‎ Xiao & Brandsma ‏بر اتدسما‎ (2947) ‏م‎ ‎(Says‏ تغليف ‎DNA‏ يحمل شفرة مولد مناعة؛ أو ناقل يحتوي على ‎Ase‏ مناعة مماثل؛ في صورة جسيمات شحمية ‎liposomes‏ وتوصف شحوم ‎lipids‏ ملائمة ونظائر ذات صلة في براءات الاختراع الأمريكية بالأرقام ‎Yo A YT‏ ,0« خل لتر تارف ‎O,YVAATY‏ ‎YAY, VAG‏ ,0. ويمكن إمتزاز النواقل وال ‎DNA‏ الذي يحمل شفرة مولد مناعة كذلك في ‎YL‏ حوامل جسيمية ‎particulate carriers‏ أو الاقتران بهاء ومن أمثلتها بوليمرات مثاكريلات متعدد مثيل ‎polymethyl methacrylat polymers‏ ومتعددات لاكتيد ‎polyalctides‏ ومتعدد (لاكتيد-مع غليكوليد إسهامي) (7601:068اع-97)186006-20ا00. انظر؛ على سبيل المثال؛ ما ‎ela‏ عن ماك جي ‏66 ومعاونيه في مجلة ‎J. Micro Encap.‏ ) 441 ١م‏ . ويمكن توزيع تواقل معالجة جبنية أو ‎DNA‏ مكشوف داخل الجسم الحي ‎in vivo‏ »| بإعطائها لمريض منفرد؛ وعادة بإعطائها بصورة نظامية ‎systemic administration‏ (على سبيل ‎Yo
Ya nasal ‏أو عن طريق الأئف‎ intraperitoneal ‏داخل البريثون‎ cintravenous ‏المثال داخل الوريد‎ ¢subdernal ‏تحت الجلد‎ cintramuscular ‏في العضل‎ cintradermal ‏في الأدمة‎ ¢gastric ‏المعدة‎ ‏على سبيل المثال» ما جاء في براءة‎ oh) ‏أو موضعياً‎ (intracranial ‏الجمجمة‎ Jala ‏أو‎ ‏باستخدام مسدس‎ La J DNA ‏الاختراع الأمريكية رقم 9,799,747). ويمكن إعطاء ال‎ ‏في المرجع السابق‎ Xiao & Brandsma ‏براندسما‎ a ‏انظر ما جاء عن شياو‎ igen gun ‏جينات‎ ٠
الذكر. ويرسب ال ‎DNA‏ الذي يحمل شفرة مولد مناعة على سطح خرزات فلزية ميكروسكوبية ‎metal beads‏ 16طا10:050. وتسرع المقذوفات الدقيقة ‎micropojectiles‏ باستخدام موجه صدمية ‎chock wave‏ أو غاز هيليوم متمدد ‎expanding helium gas‏ وتخترق الأنسجة لعمق يصل إلى طبقات خلايا متعددة. فعلى سبيل المثال؛ تكون أداة أسيل (علامة تجارية)
‎٠٠‏ ا لتصريف الجين ‎Accel™ Gene Delivery Device‏ التي تصنع من قبل شركة اجاكستوس إنك ‎Inc‏ ,80605ع8» ‎Ae‏ ميدلتون ‎«(Middleton‏ ولاية وسكونسن ‎Wis.‏ ملائمة للاستخدام. وعلى نحو بديل يمكن ل ‎DNA‏ مكشوف المرور عبر الجلد إلى مجرى الدم ‎blood stream‏ بسهولة بتبقيع ‎spotting‏ ال ‎DNA‏ على الجلد باستخدام تهييج كيميائي أو ميكانيكي ‎chemical or‏ ‎mechanical irritation‏ (انظر ما جاء في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 5887 ./38).
‏وفي شكل آخرء يمكن تصريف نواقل تحمل شفرة مولدات مناعة إلى خلايا خارج الجسم الحي ‎ex vivo‏ مثل ‎WIA‏ مغروسة خارجاً من مريض مستقل (على سبيل المثال؛ خلايا لمفاوية ونواتج سفط نخاع العظم ‎bone marrow aspirates‏ وخزعه نسيجية ‎(tissue biobsy‏ أو خلايا جذعية مكونة للدم من معط عام ‎«universal donar hematopoietic stem cells‏ تتبع بإعادة غرس الخلايا ‎reimplantation‏ في المريض» عادة بعد اختيار الخلايا التي تم دمج الناقل فيها.
‎Ye‏ 7 مرضى عرضة للمعالجة
‏يشتمل المرضى المعرضون للمعالجة على أفراد معرضين لخطر الإصابة بالمرض
‏دون أن تظهر عليهم أعراض ‎symptoms‏ بالإضافة إلى مرضى تظهر عليهم أعراض حالية. وفي ‎Ala‏ مرض ألزهيمر؛ يكون أي شخص فعلياً معرض لخطر المعاناة من مرض ألزهيمر إذا عاش فترة كافية؛ ولذلكء يمكن إجراء الطرق الحالية بشكل وقائي على مجموعة عامة دون
‎ve‏ أي تخمين للخطر المعرض له الشخص الخاضع للاختبار. وتكون الطرق الحالية مفيدة بصفة
‎Ye
خاصة للأفراد الذين لديهم خطر وراثي معروف لمرض ألزهيمر. ويشمل هؤلاء الأفراد أولئك الذين لديهم أقارب قد عانوا من هذا المرض» وأولئك الذين يحدد خطر اصابتهم بتحليل واسمات جينية أو كيميائية حيوية ‎genetic or biochemical markers‏ وتشمل الواسمات الجينية المحدّدة لخطر الإصابة بمرض ألزهيمر على طفرات في جين ‎APP‏ وبالتحديد طفرات عند م الموقع ‎VAY‏ والموقعين ‎IVY 5 TV‏ التي يشار إليها بطفرة هاردي ‎Hardy mutation‏ وطفرة سويدية على الترتيب (انظر ما جاء عن هاردي ‎Hardy‏ في مجلة 11885 في المرجع سابق الذكر). وتكون الواسمات الأخرى المحددّة لخطر الإصابة عبارة عن طفرات في ‎Glia‏ ‏برسنيلين ‎<ApoE4 s PS2 «PSI «presnilin genes‏ أو تاريخ العائلة ‎family history‏ للإصابة ب ‎AD‏ فرط كوليسترول الدم ‎ hypercholesterolemia‏ تصلب عصيدي ‎atherosclerosis‏ ويمكن ‎٠‏ تمييز الأفراد الذين يعانون حالياً من مرض ألزهيمر من عته ‎dementia‏ مميزة»؛ بالإضافة إلى وجود العوامل الخطرة الموصوفة أعلاه. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتوفر عدد من الاختبارات التشخيصية ‎diagnostic tests‏ لتعيين الأفراد المصابين ب ‎(AD‏ وتشتمل هذه الاختبارات على قياس مستوى ‎CSF tau‏ ومستوى ‎Jug (AP42‏ ارتفاع مستوى ‎tau‏ وانخفاض مستوى ‎ARAL‏ ‏على وجود ‎JAD‏ ويمكن تشخيص الأفراد المصابين بمرض ألزهيمر أيضاً بواسطة معايير ‎MMSE . ١٠‏ أو ‎ADRDA‏ كما هو موصوف في جزء ‎ALY)‏ ‏وفي المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض المرض؛ يمكن بدء المعالجة عند أي عمر (على سبيل ‎Fe Ye 0٠٠ JB‏ سنة). غير أنه ليس من الضروري عادة بدء المعالجة إلى أن يصل عمر المريض إلى 46 ‎on‏ 0 أو ‎Vo‏ سنة. وتستلزم المعالجة عادة إعطاء جرعات متعددة خلال فترة زمنية. ويمكن مراقبة المعالجة بمعايرة جسم مضاد؛ أو استجابات © ا خلايا 7 أو خلايا 8 المنثّطة للعامل العلاجي (على سبيل المثال؛ ببتيد ‎(AB‏ مع الزمن. وفي حال انخفاض الاستجابة؛ فإنه يوصى بإعطاء جرعة معززة ‎.booster dosage‏ وفي حالة مرضى متلازمة دوان الكامنة؛ يمكن بدء المعالجة قبل الولادة ‎antenatally‏ بإعطاء عامل علاجي للأم أو بعد الولادة بفترة قصيرة. : ‎—v‏ أنظمة المعالجة ‎Yo‏
في التطبيقات ‎ASE‏ تعطى تراكيب صيدلية أو أدوية ‎midicants‏ لمريض قابل؛ أو بكيفية أخرى معرض لخطر الإصابة بمرض معين بمقدار كاف لإزالة أو خفض الخطر أو تأخير بداية المرض. وفي التطبيقات العلاجية؛ تعطى تراكيب أو أدوية لمريض يشتبه بإصابته؛ أو يعاني ‎Ge‏ من مرض من هذا القبيل بمقدار كاف لمعالجة؛ أو إيقاف؛ أعراض ° المرض ومضاعفاته ‎canplications‏ جزئياً على الأقل ‎٠‏ ويعرف المقدار الكافي لتحقيق هذه الأهداف بجرعة فعالة ‎.therapeutically-or pharmaceutically-effictive dose Llu a of Ladle‏ وفي كل من النظم الوقائية والعلاجية؛ تعطى عادة عوامل بجرعات متعددة إلى أن يحصل على استجابة مناعية كافية. وتراقب ‎fale‏ الاستجابة المناعية وتعطى الجرعات بصورة
متكررة في حالة بدء الانخفاض التدريجي للاستجابة المناعية.
‎١‏ وتتفاوت الجرعات الفعالة للتراكيب وفقاً للاختراع الراهن؛ لمعالجة الحالات الموصوفة أعلاه اعتماداً على عوامل مختلفة ‎Ly dane‏ في ذلك طرق الإعطاء والموقع المستهدف ‎target site‏ والحالة الفسيولوجية ‎physiological state‏ للمريض؛ إذا كان المريض إنسان أو حيوان؛ أدوية معطاة أخرىء وإذا كانت المعالجة وقائية أو علاجية. ويكون المريض ‎Bale‏ إنسان؛ لكن في بعض الأمراض؛ ‎Jie‏ مرض ‎Bll (gin‏ يمكن أن يكون
‎Judi ‏وينبغي معايرة جرعات المعالجة‎ bovine ‏المريض تديي غير بشري؛ مثل البقر‎ Yo ‏مع‎ lS ‏والفعالية. ويعتمد مقدار مولد المناعة فيما إذا أعطيت مادة مساعدة‎ safety ‏السلامة‎ ‏في غياب المادة المساعدة. ويتفاوت مقدار مولد المناعة المعطمى‎ Jef ‏الحاجة إلى جرعات‎ ‏ميكروغرام لكل مريض وعادةً من ©-9500 ميكروغرام لكل‎ *٠٠-مارغوركيم‎ ١ ‏من‎ Bla ‏مغم لكل حقنة.‎ 7-١ ‏تعطى للإنسان. وتستخدم أحياناآً جرعة أكبر تتراوح من‎ injection dia
‏© ويستخدم عادة حوالي ‎Ye ٠١‏ 90 أو ‎٠٠١‏ ميكروغرام لكل حقنة بشرية. ويمكن أن يختلف توقيت الحقن بشكل كبير من مرة واحدة في اليوم؛ إلى مرة واحدة في السنة؛ إلى مرة واحدة في العقد. وفي أي يوم تعطى فيه جرعة مولد المناعة؛ تزيد الجرعة عن ‎١‏ ‏ميكروغرام/مريض وعادة تزيد ‎٠١‏ ميكروغرام/مريض إذا أعطيت ‎sald)‏ المساعدة كذلك؛ وتزيد عن ‎٠١‏ ميكروجرام/مريض وعادة تزيد عن ١٠٠ميكروغرام/مريض‏ في ‎Ala‏ غياب
‎vo‏ المادة المساعدة. ويتكون نظام نموذجي من إعطاء جرعة مناعية يتبعه إعطاء حقن معززة
على فترات تبلغ مدتها 76 أسابيع. ويتكون نظام ‎AT‏ من إعطاء جرعة مناعية يتبعه إعطاء حقن معززة بعد شهر واحد؛ شهرين و١١‏ شهر. ويستلزم نظام ‎AT‏ حقن كل شهرين مدى الحياة. ‎Yay‏ من ذلك قد يكون إعطاء الحقن المعززة على أساس غير منتظم كما يحدد بمراقبة الاستجابة المناعية. وللحصول على مناعة سلبية بإعطاء جرعة مناعية من جسم مضادء م تتراوح الجرعة من حوالي ‎١0001‏ إلى ‎٠٠١‏ ملغم/كغم؛ والأكثر اعتيادية من ‎١09‏ إلى © ملغم/كغم من وزن الجسم العائل ‎host body weight‏ وتتراوح جرعات الأحماض النوويتيدية التي تحمل شفرة مولدات مناعة من حوالي ‎٠١‏ نانوغرام إلى ‎١‏ غم؛ ‎٠٠١‏ نانوغرام إلى ‎٠٠١‏ ‏ملغم؛ ‎١‏ ميكروغرام إلى ‎٠١‏ ملغم أو ‎٠0-*7١‏ ميكروغرام من 0118 لكل مريض. وتتفاوت جرعات ‎J8 gill‏ الفيروسية المعدية ‎infectious viral vectors‏ من ‎ay‏ جسيم فيروسي ‎٠١‏ اي /إجرعة أو أكثر. ويمكن إعطاء عوامل تستخدم لحث استجابة مناعية بطرق الحقن ‎(Gaia sa parenteral‏ ‎Jala‏ الوريد؛ عن طريق الفم؛ تحت الجلد؛ داخل البريتون؛ أو داخل الأنف أو في العضل للمعالجة الوقائية و/أو بعد الإصابة بالمرض. والطريقة النموذجية بشكل أكبر للإعطاء هي تحت الجلد بالرغم أن الطرق الأخرى قد تكون فعالة بشكل ‎lee‏ والطريقة التالية الأكثر ‎ae‏ استخداماً هي الحقن في العضل. ويجرى هذا النوع من الحقن على الأغلب في عضلات الذراع ‎farm‏ القدم ‎leg‏ ويعتبر الحقن داخل الوريد بالإضافة إلى الحقن داخل البريتون؛ الحقن ‎Jala‏ الشريان ‎cintraarterial‏ الحقن داخل الجمجمة؛ الحقن في الأدمة ‎Yad Lad‏ في توليد استجابة مناعية. وفي بعض الطرق؛ تحقن العوامل مباشرة في نسيج محدد تراكمت فيه الترسبات. ‎Ye‏ ويمكن اختياريا إعطاء عوامل الاختراع في توليفة مع عوامل أخرى تكون فعالة جزئياً على الأقل في معالجة مرض تكون مادة نشوانية. وفي ‎Ala‏ مرض ألزهيمر ومتلازمة دوان» ‎Cum‏ تظهر ترسبات نشوانية في الدماغ؛ يمكن إعطاء عوامل الاختراع كذلك بالاقتران مع عوامل أخرى تعمل على زيادة مرور العوامل وفقآً للاختراع خلال الحاجز الدموي الدماغي ‎.blood-brain barrier‏ ‎Yo‏
YY
وتعطى العوامل المولدة للمناعة وفقآالاختراع؛ مثل الببتيدات؛ أحياناً في توليفة مع مادة مساعدة. ويمكن استخدام تشكيلة من مواد مساعدة في توليفة مع ببتيد؛ ‎AP Hw‏ لإحداث استجابة مناعية. وتزيد المواد المساعدة المفضلة استجابة داخلية ‎intrinsic response‏ ضد مولد مناعة دون التسبب بتغيرات شكلية ‎conformational changes‏ في ‎alga‏ المناعة التي تؤثر على ‎٠‏ الشكل النوعي للاستجابة. وتشتمل المواد المساعدة المفضلة على الشبً :له وشحم ‎A‏ أحادي فوسفوريل منزوع الأسيل عند الأكسجين في الموقع ‎3De-O-acylated monophosphoryl Lipid ١‏ ‎(MPL) A‏ (انظر ما جاء في براءة الاختراع البريطانية رقم ‎(YYY YN)‏ ويعتبر ‎QS21‏ ‏غليكوسيد (ثلاثي تربين) ‎triterpene glycoside‏ أو صابونين ‎saponin‏ معزول من لحاء ‎bark‏ ‏شجرة كلاجة صابونية مولينية ‎Quillaja saponaria Molina‏ الموجودة في أمريكا الجنوبية ‎South‏ ‎America ٠١‏ (انظر ما جاء عن كنسيل ‎Kensile‏ ومعاونيه في مجلة ‎Vaccine Design: The‏ ‎Subunit and Adjuvant‏ (للمحررين باول 2 نيومان ‎(Powell & Newman‏ إصدار بلينام بريس ‎Plenum Press‏ نيويورك؛ 440 6 ؛ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 08 ‎OV,‏ ( . وتكون المواد المساعدة الأخرى عبارة عن مستحلبات زيت في ماء ‎oil in water emulsions‏ ‎(Jia)‏ إسكوالين ‎squalene‏ أو زيت الفول السوداني ‎«(peanut oil‏ واختيارياً في توليفة مع ‎Vo‏ منبهات مناعة ‎A pad Jie ¢immune stimulants‏ أحادي فوسفوريل ‎morophosphoryl lipid A‏ (انظر ما جاء عن ستوت ‎Stoute‏ ومعاونيه في مجلة ‎(N. Engl. J. Med‏ مجلد ‎١6‏ ‏ص ‎(a) 49Y) AVA‏ ويعتبر ‎CpG‏ مادة مساعدة أخرى (انظر ما جاء في مجلة ‎(Bioworld Today‏ إصدار ‎VO‏ نوفمبرء؛ ‎(pV AAA‏ وبدلاً من ذلك يمكن قرن ‎AB‏ بمادة مساعدة. ‎ad‏ سبيل المثال؛ ‎(Say‏ تحضير نسخة ببتيد شحمي ‎lipopeptide‏ من ‎AB‏ عن طريق قرن © حمض البلميتيك ‎palmitic acid‏ أو دهون ‎lipids‏ أخرى مباشرة مع الطرف النتروجيني ل ‎AB‏ ‏كما هو موصوف لتلقيح مولد مضاد لالتهاب الكبد ‎hepatitis 8 antigen vaccination B‏ (انظر ما جاء عن ليفينجستون 0 في مجلة ‎alas J. Immunol.‏ 104 ص ‎1717-١7‏ (997١م)).‏ غير أن هذا القرن لا ينتبغي أن يغير تمثيلة ‎AB‏ بصفة جوهرية مما يؤثر على طبيعة الاستجابة المناعية كذلك. ويمكن إعطاء مادة مساعدة في صورة مكون
Yo ve ‏لتركيب علاجي مع عامل أو يمكن إعطاؤها بصورة منفصلة؛ قبل أو في وقت متزامن أو بعد‎ ‏إعطاء العامل العلاجي.‎ ويتمثل نوع مفضل من المواد المساعدة في أملاح الألومنيوم (الشب) ‎(Jie caluminum salt (alum)‏ هيدروكسيد الألومنيوم ‎caluminum hydroxide‏ فوسفات الألومنيوم ‎aluminum phosphate °‏ وكبريتات الألومنيوم ‎aluminum sulfate‏ ويمكن استخدام مواد مساعدة من هذا القبيل مع أو بدون عوامل تنبيه مناعة محددة مثل ‎(3-DMP (MPL‏ 0521 أو أحماض أمينية ‎amino acids‏ بوليمرية ‎polymeric‏ أو مونمرية ‎Jie monomeric‏ حمض متعدد الجلوتاميك ‎polyglutamic acid‏ أو متعدد لايزين ع«أزالزراهم. ونوع آخر من المواد المساعدة عبارة عن تركيبات مستحلبة من زيت في ماء ‎.oil-in-water emulsion formulations‏ ويمكن استخدام مواد ‎٠‏ > مساعدة من هذا القبيل مع أو بدون عوامل تنبيه مناعة محددة أخرى ‎Jie‏ ببتيدات موراميل ‎muramyl peptides‏ (على سبيل المثال» ‎La ys Jiu uN‏ زيونيل-0- أيزوجلوتامين )3— ‎«N-acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutamine (thr-MDP) (MDP—s‏ 1 أسيتيل نو رموراميل-1- ألانيل-7- أي زوجلوتامين (نور-<00) ‎Joy JN «N-acetylnormuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (nor-MDP)‏ مورميل- ‎٠‏ 77- ألانيل-7-أيزوجلوتامينيل-1- ألاتيل-؟- ‎SEY)‏ بالميتويل- مجاور -<جليسيرول-7-هيدروكسي فوسفوريلوكسي)-إيل أميسن
N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine-2(1",2-dipalmitoyl-sn- (MTP-PE) ‏أو -أسيتيل جلوكسامينيل-11-أسيتيل‎ glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethylamine ‏ميوراميل-1-ألانيل-0-أيزوجلوتامينيل-1-آلانيل-ثنائي بالميتوكسي بروبيل أميد‎
N-acetylgucsaminyl-N-acetylmuramyl-L- ‏ثتراميد (علامة تجارية مسجلة)‎ (DTP-DPP) Ye ‏»أو مكونات أخرى لجدار خلية بكتيرية. وتشمل‎ (Al-D-isoglu-L-ala-dipalmitoxy ‏ممتسها رمعم‎ ‏مستحلبات من زيت في ماء (أ) 9 (انظر ما جاء في طلب براءة الاختراع الدولي رقم‎ ‏سبان‎ 74,0 5 Tween 80 ١ ‏توين‎ /+,0 «Squalene ‏يحتوي على 8 سكوالين‎ (2 ٠ / YEAYY ‏مشكلة في جسيمات دون‎ (MTP-PE ‏(يحتوي اختيارياً على مقادير مختلفة من‎ span 85 Ao ‏المميع المجهري‎ Jie microfluidizer ‏باستخدام مميع مجهري‎ submicron particles ‏مجهرية‎ Yo
Yo vo
نموذج ‎Model 11077 microfluidizer 110Y‏ (من شركة مايك روفلويدكس ‎«Microfluidics‏ مدينة نيوتن ‎(Newton‏ ماساتشوستيس ‎«(Mass.‏ (ب) ‎SAF‏ يحتوي على ‎٠١‏ سكوللين ‎«Squalene‏ ‏¢ ,7 توين ‎«Tween 80 Av‏ 7.0 بوليمر 1,121 معاق ببلورنيك ‎pluronic-blocked polymer L121‏ وثري-1407 ‎cthr-MDP‏ إما يميع مجهرياً إلى مستحلب دون مجهري او 5% لإنتاج مستحلب ‎٠‏ ذي حجم جسيمات أكبر و(ج) نظام ‎Ribi‏ المساعد (علامة تجارية) ‎Ribi™ adjuvant system‏ ‎(RAS)‏ (من شركة ريبي إميونوكيم ‎Immunochem‏ نانع مدينة هاميلتون ‎«Hamilton‏
مونتانا ‎(Mont.‏ يحتوي على 7 سكوالين ‎«Squalene‏ 7007 توين ‎Tween 80 A+‏ وواحد أو
أكثر من مكونات جدار خلية بكتيرية من المجموعة التي تتألف من دهن أ أحادي الفسفوريل
(TDM) trehalose dimycolate ‏ميكولات‎ SB ‏تريهالوز‎ «(MPL) monophosphorylipid A ‏(ديتوكس (علامة‎ CWS + MPL ‏ويفضل‎ (CWS) cell wall skeleton ‏وهيكل جدار خلية‎ ٠١ ‏ويتمثل نوع مفضل آخر من المواد المساعدة في مواد مساعدة من‎ ٠ (Detox™ ‏تجارية)‎ ‎«Aquila ‏؛ أكويلا‎ 1 ) Stimulon™ ‏ستيميولون (علامة تجارية)‎ Jia saponin ‏الصابونين‎ ‏(متراكبات‎ ISCOMs ‏أو جسيمات متولدة منه مثل‎ (Mass. ‏ماساتشوستيس‎ «Worcester ‏ووستر‎
تنبيه مناعة ‎ISCOMATRIX 5 (immunostimulating‏ وتشمل مواد مساعدة أخرى مادة فروند
م المساعدة الكاملة ‎(CFA) Complete Freund's Adjuvant‏ ومادة فروند المساعدة غير الكاملة ‎(IFA) Incomplete Freund's Adjuvant‏ . وتشمل مواد مساعدة ‎sal‏ مركبات سيتوكين ‎cytokines‏ مثل مركبات انترلوكين ‎IL-2 ¢IL-1) interleukins‏ و11-12)» عامل تتبيه مستعمرة بلعمية كبيرة ‎(M-CSF) macrophage colony stimulating factor‏ وعامل نخر
. (TNF) tumor necrosis factor ‏ورمي‎
7 ويمكن إعطاء المادة المساعدة مع مولد المناعة في صورة تركيب منفرد ‎single composition‏ أو يمكن إعطاؤها قبل أو بشكل متزامن مع أو بعد إعطاء مولد المناعة. ويمكن تعبئة وتزويد مولد المناعة والمادة المساعدة في نفس القنينة ‎vial‏ أو يمكن تعبئتها في
قناني منفصلة ومزجها قبل الاستخدام. ‎Lay‏ مولد المناعة والمادة المساعدة مع وضع طبعة
تمييز على العبوة تبين التطبيق العلاجي المنشود. وفي حالة تعبئة مولد المناعة والمادة
‎vo‏ المساعدة بشكل منفصل؛ تشتمل العبوة ‎Sale‏ على تعليمات لطريقة المزج قبل الاستخدام.
‎Yo
ويعتمد اختيار المادة المساعدة و/أو الحامل على ثبات اللقاح ‎vaccine‏ المحتوي على المادة ‎ac Lull‏ طريقة الإعطاء؛ برنامج إعطاء الجرعات وفعالية المادة المساعدة للأنواع التي يتم ‎leah‏ وعند البشر تكون المادة المساعدة المقبولة صيدلياً عبارة عن تلك الموافق على إعطائها أو التي يمكن الموافقة على إعطائها للبشر عن طريق أجسام منظمة ‎regulatory bodies | ٠‏ ذات صلة. فعلى سبيل المثال؛ لا تعتبر مادة فروند المساعدة الكاملة ملائمة للإعطاء البشري. وتتمثل المفضلة في الشب ‎MPL cAlum‏ و0521. واختيارياً؛ يمكن استخدام مادتين مساعدتين مختلفتين أو أكثر في نفس الوقت. وتشمل التوليفات المفضلة شب ‎Alum‏ مع ‎«MPL‏ شب ‎Alum‏ مع 0521؛ ‎MPL‏ مع 0521 وشب مع 0521 و1001 ‎las‏ ويمكن استخدام مادة فروند المساعدة غير الكاملة ‎Load‏ (انظر ما جاء عن شانج ‎chang‏ ومعاونيه في مجلة ‎cddvanced Drug Delivery Reviews ٠١‏ مجلد ‎«FY‏ ص ؟لااحت١ ‎VIA)‏ ١م(‏ ؛ اختيارياً في توليفة مع أي من الشب ‎«Alum‏ 0521 و1001 وكافة التوليفات منها. وكثيراً ما يتم إعطاء عوامل الاختراع في صورة تراكيب صيدلية تشتمل على عامل علاجي فعّال ومجموعة متنوعة من مكونات مقبولة صيدلياً أخرى. انظطر ما جاء في ‎Remington's Pharmaceutical Science‏ (الطبعة ‎Vo‏ إصسدار شركة ماك ببلشنج كمبني ‎¢Mack Publishing Company Vo‏ مدينة استون ‎Easton‏ ولاية بنسلفانيا ‎(a) A+ Pa.‏ ويعتمد الشكل المفضل على طريقة الإعطاء المنشودة والتطبيق العلاجي. ويمكن أن تشتمل التراكيب ‎La‏ بالاعتماد على التركيبة المرغوبة؛ على حوامل أو مواد مخفثفة ‎diluents‏ مقبولة صيدلياً وغير سامة؛ والتي تعرف بأنها سواغات ‎vehicles‏ تستخدم ‎Bale‏ لتشكيل تراكيب صيدلية تعطى للحيوانات أو للبشر. وتُختار المادة المخففة بحيث لا تؤثر على الفعالية ‎٠‏ | الإحيائية ‎biological activity‏ للتوليفة. ومن أمثلة المواد المخفضة هذه ماء مقطرء محلول ملحي منظم لدرجة الحموضة من فوسفات فسيولوجي ‎«physiological phosphate buffered saline‏ محاليل رينجر ‎Ringer's solutions‏ محلول دكستروز ‎dextrose solution‏ ومحلول ‎Hank's lila‏ ‎solution‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يشتمل التركيب أو المستحضر الصيدلي أيضاً على ‎(Jal on‏ مواد مساعدة أو مثبتات غير سامة وغير علاجية ولا تولد مناعة أخرى وما أشبه.
Yo vv ‏مادة فروند المساعدة الكاملة؛‎ Jie ‏غير أن بعض المواد المفاعلة الملائمة للإعطاء للحيوانات؛‎ ‏لا يتم إدخالها عادة ضمن التراكيب الملائمة للاستخدام البشري.‎ macromolecules ‏ويمكن أن تشتمل التراكيب الصيدلية أيضاً على جزئيات كبيرة‎ ‏أحماض متعدد‎ polysaccharides ‏البروتينات يستعاع«0 متعددات السكريد‎ Jie ‏تتأيض ببطء‎ ‏بوليمرات إسهامية‎ polyglycolic acids ‏عناعهاراهم» أحماض متعدد الجليوكوتيك‎ acids ‏اللاكتيك‎ ° 4 bac ‏له وظيفة‎ sepharose ‏سفاروز‎ agarose ‏أجاروز‎ «cellulose ‏سليلوز‎ Jia) copolymers ‏بوليمرات‎ cpolymeric amino acids ‏أحماض أمينية بوليمرية‎ cand ‏وما‎ latex functionalized ‏قطرات‎ (Jia) lipid aggregates ‏ومركبات دهنية متكتلة‎ amino acids ‏إسهامية من أحماض أمينية‎ ‏بالإضافة إلى ذلك يمكن أن تعمل هذه‎ (liposomes ‏أو جسيمات شحمية‎ oil droplets ‏الزيت‎ ‏الحوامل كعوامل تنبيه مناعة (أي مواد مساعدة).‎ - © ‏يمكن إعطاء عوامل‎ ¢parenteral administration ‏وللإعطاء عن طريق غير معوي‎ ‏من محلول أو معلق من المادة في‎ injectable dosages ‏للحقن‎ Ald ‏الاختراع في صورة جرعات‎ ‏زيوت مائية‎ Jie ‏معقماً‎ Sls ‏مادة مخففة مقبولة فسيولوجياً مع حامل صيدلي يمكن أن يكون‎ lly ‏بالإضافة إلى‎ ethanol ‏أو إيثانول‎ glycerol ‏جليسيرول‎ csaline ‏محلول ملحي‎ cwater oils ‏في التراكيب» مثل عوامل‎ auxiliary substances ‏يمكن أن توجد مواد إضافية مساعدة‎ yo ‏مواد خافضة للتوتر السطحي‎ cemulsifying agents ‏عوامل استحلاب‎ «wetting agents ‏ترطيب‎ ‏وما أشضسبه. وتتمثفل‎ pH buffering substances ‏أو مواد منظمة لدرجة الحموضة‎ surfactants petroleum origin ‏مكونات أخرى للتراكيب الصيدلية في تلك المكونات من مصدر بترولي‎ ‏على سبيل المثال؛ زيت الفول السوداني‎ csynthetic ‏أو تخليقي‎ vegetable ‏نباتي‎ canimal ‏حيواني‎ ‏وعموماً؛ تعتبر مركبات‎ mineral oil ‏وزيت معدني‎ soybean oil ‏فول الصويا‎ Cu) peanut oil Y. ‏أو متعدد إثيلين جليكول‎ propylene glycol ‏بروبيلين جليكول‎ J glycols ‏الجليكول‎ ‏حوامل سائلة مفضلة؛ وخصوصاً للمحاليل القابلة للحقن.‎ polyethylene glycol ‏للحقن؛ إما محاليل أو معلقات‎ ALE ‏ويتم تحضير التراكيب عادةً في صورة سوائل‎ ‏سائلة؛ ويمكن كذلك تحضيرها في صورة مادة صلبة ملائمة للاستخدام مع مواد ناقلة سائلة في‎ encapsulate ‏أو تغليف‎ emulsify ‏صورة محلول؛ أو معلق؛ قبل الحقن. ويمكن كذلك استحلاب‎ vo
Yo
YA
‏متعدد‎ cpolylactide ‏متعدد لاكتيد‎ Jie ‏المستحضر في جسيمات شحمية أو جسيمات دقيقة‎ ‏أو بوليمر إسهامي لتعزيز تأثير المادة المساعدة كما وصف أعلاه‎ polyglycolide ‏جليكوليد‎ ‏وما‎ م١‎ 44. ) ١٠١١7١7 ‏مجلد 749 ص‎ Science ‏في مجلة‎ Langer ‏(انظر ما جاء عن لانجر‎ ١١-347 ‏ص‎ (YA ‏مجلد‎ cAdvanced Drug Delivery Reviews ‏في مجلة‎ Hanes 3 ‏جاء عن‎ ‏أو‎ depot injection ‏ويمكن إعطاء عوامل هذا الاختراع في صورة حقن تسريب‎ .))م١99١(‎ ‏بشكل‎ Jal ‏يمكن تشكيله بكيفية تسمح بإطلاق المقوم‎ implant preparation ‏مستحضر بالغرس‎ ‏طويل الأمد.‎ pulsatile ‏أو نابض‎ sustained ‏مستمر‎ ‎coral Loge ‏وتشمل تركيبات إضافية ملائمة لطرق إعطاء أخرى تركيبات تتُعطى‎ ‏وتركيبات‎ suppositories ‏تحاميل‎ cpulmonary ‏وعن طريق الرئة‎ intranasal ‏داخل الأنف‎ ‏تتُحطى عبر الأدمة لممصعكيمة.‎ ٠١ (dial ‏والحوامل» على سبيل‎ brinders ‏وبالنسبة للتحاميل؛ تشمل المواد الرابطة‎ triglycerides ‏أو مركبات ثلاثي جليسيريد‎ polyalkylene glycols ‏مركبات جليكول متعدد الكيلين‎ ‏بنسبة تقع في‎ Jil ‏ويمكن تشكيل تحاميل من هذا القبيل من مخاليط تحتوي على المقوم‎ ‏وتشتمل التراكيب التي‎ ٠١ ‏ويفضل في المدى من 77 إلى‎ 7٠ ‏المدى من 750.9 إلى‎ ¢mannitol ‏أصناف صيدلية من مانيتول‎ Jie excipients ‏أعطيت عن طريق الفم على سواغات‎ yo ‏سكرين‎ cmagnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ «starch Li clactose ‏لاككوز‎ ‎magnesium ‏وكربونات المغنيسيوم‎ cellulose ‏وسليلوز‎ sodium saccharine ‏الصوديوم‎ ‎pills ‏حبوب‎ ctablets ‏وتكون هذه التراكيب في صورة محاليل؛ معلقات؛ أقراص‎ carbonate ‏وتحتوي على المقوم الفعال‎ powders ‏كبسولات؛ تركيبات ذات إطلاق طويل الأمد ومساحيق‎
SNe ‏إلى 796 ويفضل من 175 إلى‎ 7٠١ ‏_-بنسبة تتراوح من‎ © ‏ويمكن أن يؤدي الاستخدام الموضعي إلى التصريف عبر الأدمة أو داخل الأدمة.‎ ‏ويمكن تسهيل الإعطاء الموضعي عن طريق إعطاء العامل إسهامياً مع تُكسين كوليرا‎ ‏أو وحدة جزيئية منه أو مركبات‎ detoxified derivatives Aad ‏أو مشتقات مزالة‎ cholera toxin ‏ومعاونيه في‎ Glenn ‏ما جاء عن جلين‎ Jha) ‏أخرى مشابهة‎ bacterial toxins ‏تأكسين بكثيرية‎ ‏ويمكن إعطاء المكونات إسهامياً باستخدامها‎ (2) 9A) ACY ‏مجلد 791 ص‎ Namre ‏مجلة‎ vo
Yo
Ya ‏عن طريق الربط‎ Lede ‏تم الحصول‎ linked molecules ‏في صورة خليط أو جزئيات متصلة‎ fusion protein ‏أو التعبير عنها كبروتين اتدماجي‎ chemical crosslinking ‏الكيميائي التقاطعي‎ ‏أو‎ skin ‏طتدم‎ gata yee ‏وبشكل بديل؛ يمكن تصريف الجرعة عبر الأدمة باستخدام‎ ‏ومعاوتيه في‎ Paul ‏عن بول‎ els ‏(انظر ما‎ transferosomes ‏باستخدام جسيمات حديد انتقالية‎
Ceve ‏عن سفك‎ sla ‏ص 074-7071 (995٠١م) وما‎ (YO alas ‏ل رتل‎ Immunol. ‏مجلة‎ o .))م١114(‎ 7١9-7١١٠ ‏مجلد 1714 ص‎ Biochem. Biophys. Acta ‏ومعاونيه في مجلة‎ ‏طرق التشخيص‎ -1 ‏عند مريض يعاني‎ AB ‏يزود الاختراع طرق للكشف عن الاستجابة المناعية ضد ببتيد‎ ‏من أو عنده القابلية للإصابة بمرض ألزهيمر. وتعتبر الطرق مفيدة بصفة خاصة لمراقبة‎ ‏جرعات المعالجة التي أعطيت لمريض. ويمكن استخدام الطرق لمراقبة المعالجة بعد الإصابة‎ ٠ ‏الدوائية عند مرضى تظهر عليهم الأعراض وللمعالجة الوقائية عند مرضى لا تظهر عليهم‎ ‏الأعراض.‎ ‏للاستجابة المناعية عند‎ baseline value ‏وتستلزم بعض الطرق تحديد قيمة خط الأساس‎ ‏مريض قبل إعطائه جرعة من العامل؛ ومقارنة هذه القيمة مع قيمة الاستجابة المناعية بعد‎ ‏المعالجة. ويشير الارتفاع الملحوظ في قيمة الاستجابة المناعية (أي؛ أكبر من الخطأً التجريبي‎ ١ ‏النموذجي في القياسات المكررة لنفس العينة؛ ويعبر عنها‎ margin of experimental error ‏النسبي‎ ‏من متوسط هذه القياسات) إلى نتيجة‎ one standard deviation ‏في صورة انحراف معياري واحد‎ ‏معالجة إيجابية (أي؛ أن إعطاء العامل أدى إلى حدوث أو زيادة الاستجابة المناعية). وإذا لم‎
A allen ‏تتغير قيمة الاستجابة المناعية بشكل ملحوظ أو انخفضت؛ فإن ذلك يشير إلى نتيجة‎ ‏سلبية. وعمومآ؛ من المتوقع أن تزداد الاستجابة المناعية عند المرضى الخاضعين لدورة‎ x. ‏حيث تصل‎ successive dosages ‏معالجة ابتدائية عند إعطاء العامل في صورة جرعات متعاقبة‎ ‏ويستمر إعطاء العامل عمومآً أثتاء‎ plateau ‏قيمتها في النهاية إلى مستوى الاستقرار النسبي‎ ‏ازدياد الاستجابة المناعية. ويعتبر بلوغ مستوى الاستقرار النسبي مؤشرآً على امكانية إيقاف‎ ‏المعالجة أو تخفيض عدد أو مقدار الجرعات.‎
Ye
وفي طرق ‎os al‏ يتم تحديد قيمة ضابطة ‎(gl) control value‏ متوسط واتنحراف معياري) للإستجابة المناعية لمجموعة ضابطة ‎population‏ 00001. وعادة؛ يكون الأفراد في المجموعة الضابطة غير متلقين للعلاج مسبقاً. ومن ثم يتم مقارنة قيمة الاستجابة المناعية المقاسة عند مريض»؛ بعد إعطائه عامل ‎cade‏ مع القيمة الضابطة. والارتفاع الملحوظ بالمقارنة مع القيمة الضابطة (على سبيل المثال؛ أكبر من الانحراف المعياري الواحد عن المتوسط) يشير إلى نتيجة معالجة إيجابية. أما الانخفاض الملحوظ أو عدم الارتفاع يشير إلى نتيجة معالجة سلبية. ويستمر إعطاء العامل ‎Lager‏ أثناء ارتفاع ‎dad‏ الاستجابة المناعية بالنسبة إلى القيمة الضابطة. وكما ذكر مسبقاً؛ يعتبر بلوغ مستوى الاستقرار النسبي بالنسبة إلى القيم
الضابطة مؤشراً على إمكانية إيقاف المعالجة أو تخفيض مقدار أو عدد الجرعات.
dial ‏سبيل‎ le) ‏وفي طرق أخرى؛ يتم تحديد قيمة ضابطة للإستجابة المناعية‎ ١ ‏ضابطة تتألف من أفراد خضعوا للمعالجة‎ de gana ‏متوسط وانحراف معياري واحد) من‎ ‏بعامل علاجي وبلغت استجاباتهم المناعية مستوى الاستقرار النسبي مع المعالجة. ويتم مقارنة‎ ‏قيم الاستجابة المناعية المقاسة عند مريض مع القيمة الضابطة. وإذا لم تكن القيمة المقاسة عند‎ ‏المريض مختلفة بصورة ملحوظة (على سبيل المثال؛ أكبر من الانحراف المعياري الواحد)‎
عن القيمة الضابطة فإنه يمكن إيقاف المعالجة. وإذا كانت القيم عند المريض أقل من القيمة الضابطة بصورة ملحوظة فإن ذلك يؤكد استمرارية إعطاء العامل. وإذا بقيت القيم عند المريض أقل من القيمة الضابطة؛ فإنه يمكن تغيير نظام المعالجة؛ على سبيل المثال؛ باستخدام مادة مساعدة مختلفة. . :
وفي طرق أخرى؛ يتم مراقبة الاستجابة المناعية عند مريض لا يتلقى معالجة ‎Lda‏
»ا لكنه خضع لدورة معالجة سابقة لتحديد إذا ما لزم الاستمرار بالمعالجة. ويمكن مقارنة قيمة الاستجابة المناعية المقاسة عند المريض مع ‎ded‏ الاستجابة المناعية المقاسة مسبقاً عند المريض بعد دورة معالجة سابقة. ويعتبر الانخفاض الملحوظ بالنسبة للقياس السابق (أي؛ أكبر من الخطأ النسبي النموذجي في القياسات المكررة لنفس العينة) مؤشرآً على إمكانية الاستمرار بالمعالجة. وبشكل بديل؛ يمكن مقارنة القيمة المقاسة عند مريض مع قيمة ضابطة (متوسط
‎ve‏ وانحراف معياري) يتم تحديدها من مجموعة من المرضى بعد خضوعهم لدورة معالجة.
‎Tyo
١
وبشكل بديل؛ يمكن مقارنة القيمة المقاسة عند مريض مع قيمة ضابطة لمجموعة من مرضى معالجين وقائياً لم تظهر عليهم أعراض المرض؛ أو مجموعة مرضى معالجين بعد الإصابة وخفت عندهم حدة المرض. وفي كافة هذه الحالات؛ يعتبر الانخفاض الملحوظ بالنسبة للقيمة الضابطة (أي؛ أكبر من الانحراف المعياري) مؤشراً على ضرورة استمرار معالجة المريض. ° وعادة ما تكون عينة النسيج المأخوذة للتحليل عبارة عن دم؛ بلازماء مصل؛ مخاط أو مائع مخي شوكي ‎cerebral spinal fluid‏ من المريض. ويتم تحليل العينة للاستدلال على الاستجابة المناعية لأي شكل من أشكال الببتيد ‎(AB‏ ويكون عادة ‎LAB‏ ويمكن تحديد الاستجابة المناعية من وجود؛ على سبيل المثال؛ أجسام مضادة أو خلايا 7 ترتبط على وجه الخصوص ‎AB Ain‏ وتيُوصف طرق م5115 للكشف عن الأجسام المضادة المتخصسصة ‎٠‏ ب 8 في جزء الأمثلة. ووميفت طرق الكشف عن خلايا 7 المتفاعلة ‎Gd‏ (انظر التعريفات). ويزود الاختراع كذلك ‎Waki‏ تشخيصية لإجراء الطرق التشخيصية الموصوفة ‎Lal‏ ‏وعادة ما تحتوي هذه الأطقم على عامل يرتبط على وجه الخصوص بأجسام مضادة ل ‎AB‏ أو يتفاعل مع خلايا 7 المتخصصة ب ‎AB‏ ويمكن أن يشتمل الطقم أيضاً على وسم. وللكشف عن الأجسام المضادة ل ‎AB‏ يكون الوسم عادة على شكل أجسام مضادة للأنماط الذاتية ‎٠‏ موسومة ‎labeled anti-idiotypic antibodies‏ وللكشف عن الأجسام المضادة؛ يمكن تزويد العامل وهو مرتبط مسبقاً مع طور صلب ‎Jie csolid phase‏ جدران طبق معايرة دقيقسة ‎microtiter dish‏ وللكشف عن خلايا ‎T‏ المتفاعلة؛ يمكن تزويد الوسم في صورة 311 ثيميدين ‎*Hothymidine‏ لقياس الاستجابات المتولدة. وعادة ما تحتوي الأطقم أيضاً على رقعة تمييز ‎labelling‏ لتزويد تعليمات استخدام الطقم. وقد تشتمل ‎dad)‏ التمييز أيضاً على مخطط بياني ‎chart - ©‏ أو نظام ممائل آخر يربط بين مستويات الوسم المقاسة ومستويات الأجسام المضادة ل ‎AB‏ أو خلايا 7 المتفاعلة مع ‎AB‏ ويشير المصطلح رقعة تمييز إلى أي مادة مكتوبة أو مسجلة تتصل ب؛ أو ترافق الطقم في أي وقت أثناء تصنيعه؛ نقله؛ بيعه أو استخدامه. فعلى سبيل المثال يشمل المصطلح رقعة تمييز نشرات ‎prochures‏ ووريقات ‎cadvertising leaflets (Sc)‏ مواد تعبئة؛ تعليمات؛ أشرطة تسجيلية سمعية 5 ‎caudio or video cassettes dt yo‏ أقراص
‎vo‏ كمبيوتر ‎computer discs‏ بالإضافة إلى كتابات مطبوعة مباشرة على الأطقم. ض ‎“vo‏
£Y
I ‏المثال‎ ‎| AD ‏من‎ AB ‏الفعالية الوقائية ل‎ ‏تعبر‎ transgenic mice ‏إلى فئران محولة جينياً‎ AB, ‏تصف هذه الأمثلة إعطاء ببتيد‎ بإفراط عن ‎APP‏ بحيث توجد طفرة عند موقع ‎7٠١7‏ (مد,,,77م) مما يجعلها ‎ALG‏ للإبصابة ‎٠‏ بأمراض عصبية شبيهة بألزهيمر ‎Alzheimer's like‏ ويوصف خواص وطريقة إنتاج هذه الفثران (فئران ‎(PDAPP‏ فيما ‎sla‏ عن جيمز ‎Games‏ ومعاونيه في مجلة ‎Nature‏ كما ذكر ‎al‏ وتبدأ هذه الحيوانات؛ في شكلها متغاير الزيجوت ‎cheterozygote‏ بترسيب ‎AP‏ عند عمر ‎Hw‏ أشهر. وعندما يصبح عمرها خمسة عشر ‎Ted‏ تظهر مستويات لترسبات ‎AR‏ تكافئ تلك المستويات التي تلاحظ في مرض ألزهيمر. وحقنت فئران ‎PDAPP‏ ب ,8م متكتل أو بمحلول ‎٠‏ ملحي منظم لدرجة الحموضة من الفوسفات ‎phosphate‏ وقد اختير ‎ABy,‏ المتكتل بسبب قدرته على حث تكوين الأجسام المضادة لمغيرات خواص متعددة ل ‎AB‏ أ- الطرق ‎-١‏ مصدر الفئران تم تقسيم ‎٠‏ فترآً أنثى من فئران ‎PDAPP‏ المتغايرة جينياً ‎heterogenic‏ بشكل عشوائي 6 إلى المجموعات التالية: ‎٠١‏ فئران حقنت ب ‎AB,‏ متكتل (مات أحدهم عند ‎(Jal‏ 0 فثران حقنت بمحلول منظم لدرجة الحموضة من الفوسفات ‎phosphate‏ /مادة مساعدة أو ‎PBS‏ و١٠‏ فثران ضابطة لم يتم حقنها. وحقنت © فئران ببروتين نشواني مصلي ‎serum amyloid protein‏ -(SAP) ‎—Y‏ تحضير مولدات المناعة 9 تحضير ‎AB,‏ المتكتل: أذيب ‎١‏ ملغم من ,8ه (من شركة يو إس ببتيدز إنك. ‎<US Peptides Inc.‏ دفعة رقم ١١-7؛-كيه)‏ في 9 مل من الماء وأكمل الحجم إلى ‎١‏ مل ‏بإضافة ‎١,١‏ مل من ‎PBS‏ مركز ‎٠١‏ أضعاف. 84 ‎(ZV‏ هذا المحلول بشكل دوامي ‎vortexed‏ ‏وحٌضن طوال الليل عند 77م حيث يتكتل الببتيد عند هذه الظطروف. وتم تخزين أي ‎AB‏ غير ‏مستخدم في صورة مسحوق مجفد ‎dry lyophilized powder ila‏ عند ‎٠-‏ 7م إلى وقت الحقن ‎Sve‏ ض ‎Yo ey
Gall ‏تحضير‎ -* ‏باستخدام‎ ٠:١ ‏متكتل في 285 لكل فأر بنسبة‎ AB ‏ميكروغرام من‎ ٠٠١ ‏استُحلب‎ ‎400 ‏للحصول على حجم نهائي للمستحلب مقداره‎ (CFA) ‏مادة فروند المساعدة الكاملة‎ ‏ميكرولتر من أجل الجرعة المناعية الأولى؛ التي أتبعت بجرعة معززة من نفس المقدار من‎ ‏بعد أسبوعين. وأعطيت‎ (IFA) ‏مولد المناعة موجوداً في مادة فروند المساعدة غير الكاملة‎ ٠ ‏على فترات شهرية. وأعطيت الجرعات المناعية‎ TFA ‏جرعتان إضافيتان موجودتان في‎ ‏وأعطيت الحقن داخل البريتون‎ PBS ‏اللاحقة على فترات شهرية في 500 ميكرولتر من‎ -intraperitoneally (i.p) ‏بنفس الطريقة وحقنت الفئثران بمزيج من 285/مادة مساعدة‎ PBS (a ‏وتم تحضير‎ ‏ميكرولتر من 785 لكل فأر. وبالمثل تم‎ ©08٠0 ‏في 400 ميكرولتر لكل فأر أو ب‎ ١:١ ‏-بنسبة‎ yy ‏ميكروغرام لكل حقنة.‎ ٠٠١ ‏بنفس الطريقة باستخدام جرعة تبلغ‎ SAP (fa ‏تحضير‎ ‏؛- معايرة دماء الفئثران» تحضير الأنسجة وكيمياء الأنسجة المناعية‎ ‏ب- النتائج‎ ‏أو محلول ملحي منظم لدرجة‎ SAP ‏ب ,8ه متكتل؛ ببتيدات‎ PDAPP ‏حقنت فئران‎ (ia ‏غير محقونة‎ PDAPP ‏وتركت مجموعة من فئران‎ Phosphate ‏الحموضة من الفوسفات‎ ٠ ‏المحقونة ب ,يق المتكتل كل شهرين‎ fal titers ‏كضوابط إيجابية. وتم مراقبة عيارات‎ ‏سنة واحدة. وذبحت الفثران‎ JE ‏من الحقنة الرابعة المعززة إلى أن أصبح عمر‎ Teli ‏وعند كل النقاط الزمنية المختبرة؛ كان لثمانية فكران من‎ Ted ١7 ‏عندما أصبح عمرها‎ ‏التسعة المحقونة ب ,8م المتكتل عيار أجسام مضادة مرتفع بقي مرتفع التركيز خلال‎ of yl ‏منخفضاً؛ ولكن يمكن‎ Tile ‏سلسلة الحقن (تزيد العيارات عن١/١٠٠٠٠). وكان للفأر التاسع‎ > ©
SAPP ‏وكان للفئران المحقونة ب‎ .)١ ‏الجدول‎ of ‏تقريبآً (انظر الشكل‎ ٠٠٠١/١ ‏قياسه؛ بلغ‎ ‏إلى ١:0000؟ لمولد المناعة هذا وفأر واحد فقط تجاوز العيار‎ ٠٠٠١١:١ ‏عيارات تتراوح من‎ : Davey ‏له‎ ‏عند الشهر‎ PBS ‏المعالجة ب‎ of idl) ‏المتكتل في‎ AB, ‏وقيست الأجسام المضادة ل‎ ‏لم تتجاوز عيارات الأجسام المضادة‎ ٠٠١/١ ‏السادسء العاشر والثاني عشر. وعند تخفيف بلغ‎ ve yo
ل .يق المتكتل في الفئران المحقونة ب ‎PBS‏ النقطة المرجعية إلا عند نقطة بيانات واحدة؛ حيث بلغت ؛ أضعاف؛ ومن ناحية أخرى؛ كانت أقل بأربع أضعاف النقطة المرجعية لكل ‎ala)‏ الزمنية (انظر الجدول ‎.)١‏ وكانت الاستجابة الخاصة ب ‎SAB‏ مهملة عند النقاط الزمنية هذه لكل العيارات التي تقل عن ‎Fee‏
° ولم تحتوي أدمغة سبعة فئران من الفئران التسعة في المجموعة المحقونة ب 881-42 المتكتل على مادة نشوانية يمكن كشفها. وعلى النقيض من ذلك؛ احتوت أنسجة الدماغ المؤخوذة من مجموعتي ‎Jil‏ المحقونة ب ‎SAP‏ والمحقونة ب ‎PBS‏ على ترسبات نشوانية إيجابية من 306 عديدة في حصان البحر ‎hippocampus‏ وفي القشرات الجبهية والمطوقة ‎frontal and cingulated cortices‏ أيضاً. وكان أسلوب الترسب مماثلاآً لأسلوب الترسب في ‎٠١‏ الضوابط غير المعالجة مع شمولها المميز لمناطق تحتية ‎subregions‏ معرضة للإصابة ‎Jie‏ ‏الطبقة الجزيئية الخارجية لتلفيف مسنن حصيني ‎hippocampal dentate gyrus‏ وكان لأحد الفثران من المجموعة المحقونة ب 881-42 حملا ‎Tol ods‏ منخفضاً بدرجة كبيرة محصوراً
بحصان البحر. وتم تمييز لويحة منعزلة في فأر معالج ب 881-42 ‎AT‏ ‏وقد أثبت تحليل الصورة الكمي لحمل المادة النشوانية في حصان البحر الانخفاض ‎١‏ - المفاجئ الذي نتج في الحيوانات المعالجة ب ‎ANT792‏ (انظر الشكل 7). وكانت القيم الوسيطة لحمل المادة النشوانية للمجموعة المعالجة — ‎(7Y,YY) PBS‏ وللمجموعة الضابطة غير المعالجة (77,75) أكبر بكثير من تلك للمجموعة التي أعطيت جرعات مناعية من ‎AN1792‏ ‏(حيث بلغت صفراً ‎.)٠.0005 =P elise‏ وعلى النقيض من ذلك؛ بلغت القيمة الوسيطة للمجموعة التي أعطيت جرعات مناعية من بببتيدات ‎(SAPP) SAP‏ 78,74. وقد احتوى © - النسيج الدماغي للفثران الضابطة غير المعالجة على ترسبات كثيرة للمادة النشوانية ‎AB‏ كانت مرئية مع الجسم المضاد 306 أحادي النسيلة المتخصص ب ‎(MAB) AP‏ في حصان ‎ad‏ ‏بالإضافة إلى وجودها في قشرة عضلة الطحال الخلفية. وقد لوحظ أسلوب مماثل لترسب المادة النشوانية كذلك في الفئران التي أعطيت جرعات مناعية من ‎SAPP‏ أو من ‎PBS‏ (انظر الشكل ؟"). وبالإضافة إلى ذلك؛ وفي المجموعات الثلاثة الأخيرة ‎coda‏ لوحظ شمول الترسب بشكل to ‏مثل الطبقة‎ AD ‏مميز لمناطق تحتية من الدماغ معرضة للإصابة تشاهد بشكل تقليدي في‎ ‏الجزيئية الخارجية للتلفيف المسنن الحصيني في كافة المجموعات الثلاثة هذه.‎ ‏خالية كذلك من اللويحات العصبية‎ AB ‏وكانت الأدمغة غير المحتوية على ترسبات‎ ‏البشري 885. واحتوت كافة‎ APP ‏مع الجسم المضاد‎ PDAPP ‏التي تشاهد عادة في فثران‎ ‏وغير المحقونة) على لويحات‎ PBS 5 SAP ‏الأدمغة للمجموعات المتبقية (الفئران المحقونة ب‎ © ‏من‎ Jif ‏غير المعالجة. ووجد عدد‎ PDAPP ‏عصبية عديدة مماثلة لتلك الموجودة في الفئران‎ ‏اللويحات العصبية في فأر واحد معالج ب 8211792؛ ووجد عنقود مفرد من الأعصاب السغلية‎ ‏في فأر ثان معالج ب 8111792. ويوضح تحليل الصورة لحصان البحرء‎ dystrophic neurites ‏(ييلغ‎ AN1792 ‏الإزالة الفعلية للأعصاب السغلية في فئران معالجة ب‎ oF ‏المبين في الشكل‎ =P 0,78 ‏مئويا) بالمقارنة مع الفئران المعالجة ب 285 (يبلغ الوسيط‎ Tobin ‏الوسيط‎ ‎i uaa 0 ‏ولم يكن تكثر الخلايا النجمية المميز للإلتهاب المقترن بلويحة موجودآ أيضاً في أدمغة‎ ‏نجمية‎ WIA ‏المجموعة المحقونة ب 2881-42. واحتوت أدمغة فثران المجموعات الأخرى على‎ ‏وصبغت‎ AB ‏المقترن بلويحات‎ gliosis BLA ‏وافرة على شكل عناقيد ومماثلة‎ GFAP ‏موجبة‎ ‏بشكل مضاد باستخدام ثيوفلافين إس‎ GFAP ‏مجموعة جزئية من الشرائح المتفاعلة مع‎ ‏بلويحات‎ GFAP ‏واقترنت الخلايا النجمية الموجبة‎ LAB ‏لتحديد موضع ترسبات‎ Thioflavin 5 ‏و7285 وغير المعالجة. ولم يوجد اقتران من هذا القبيل في‎ SAP ‏في الضوابط المحقونة ب‎ AB ‏الفثران المعالجة ب 881-42 سالبة اللويحات؛ في حين تم تمييز نسبة دنيا من دباق مقترن‎
ANIT92 ‏بلويحات في فأر واحد معالج ب‎ ‏وأثبت تحليل الصورة؛ المبين في الشكل ؛ لقشرة عضلة الطحال الخلفية؛ أن‎ Ye ‏الانخفاض في تكثر الخلايا النجمية كان كبيراً بقيمة وسيطة بلغت 0,07 للفثران المعالجة ب‎ ‏مقابل قيم وسيطة تزيد عن 77 للمجموعات التي أعطيت جرعات مناعية من ببتيدات‎ 2 (+0 VV=P) ‏أو غير المعالجة‎ PBS ‏أو‎ SAP yo
وتتُظهر مجموعة جزئية لفئران محقونة ب 881-42 ‎PBS‏ أن التفاعلية المناعية ل ‎MHC TI‏ المقترن بلويحات كانت غير موجودة في الفئران المحقونة ب 881-42؛ وهذا يتوافق مع انعدام الاستجابة الإلتهابية المتعلقة ب ‎AB‏ ‏وتم مفاعلة مقاطع من أدمغة الفثران كذلك مع ‎mAB‏ متخصص ب ‎MAC-1‏ وهو ° بروتين خلايا سطحي ‎MAC-1(Cd11b)s cell surface protein‏ عبارة عن عضو عائلة ذات مستقبلات ملتصقة بخلايا ثنائية متغايرة ‎integrin family member‏ ويوجد كمركب ثنائي متغاير ‎heterodimer‏ مع 8. ويوجد المتراكب 0018/00116 على خلايا أحادية النواة ‎«monocytes‏ ‏خلايا بلعمية كبيرة 018020008868 كريات بيضاء مصبوغة بالأصباغ المتعادلة ‎neutrophils‏ ‏وخلايا قاتلة طبيعية ‎«(Simard 5 Mak) killer cells‏ ومن المحتمل أن تكون الخلايا المتفاعلة ‎MACH ٠١‏ الكامنة في الدماغ عبارة عن دبق عصبي دقيق ‎microglia‏ يعتمد على شكل نمط © ظاهري ممائل في المقاطع المتفاعلة مناعياً ‎MAC‏ وكانت وسمات 1080-1 المقترنة باللويحات أقل في أدمغة ‎of) idl‏ المعالجة ب ‎ANT792‏ مقارنة بالمجموعة الضابطة المحقونة ب ‎PBS‏ وهذا يعتبر ‎BLES)‏ متوافقاً مع انعدام الإستجابة الإلتهابية المستحثة ب ‎AP‏ ‏ج- الاستنتاج ً يشير انعدام لويحات ‎AB‏ والتغيرات الدبقية والعصبونية ‎neuronal‏ المتفاعلة في أدمغة ‎of al‏ المحقونة ب 801-42 إلى أن المادة النشوانية لم تترسب أو ترسبت بشكل قليل ‎fas‏ ‏في أدمغتها ولم تظهر الأعراض المرضية ‎BLA Jie‏ ومرض التهاب الأعصاب. ولم تتُظهر الفثران ‎PDAPP‏ المعالجة ب 881-42 أعراضاً مرضية بصفة أساسية كما في الفثران غير المحولة جينياً الضابطة. ولذلك؛ تعتبر حقن 281-42 فعالة ‎Tas‏ في تثبيط ترسب ‎AB‏ البشري أو »| إلغاءه من أنسجة الدماغ؛ وإزالة التغيرات العصبونية والتنكسية الإلتهابية اللاحقة. وهكذاء فإن لإعطاء ببتيد ‎AB‏ فائدة علاجية في الوقاية من ‎AD‏ ‏المثال ]11 دراسة الاستجابة للجرعة أعطيت جرعات مناعية لمجموعات من فثران وبستر السويسرية الإناث عمرها خمسة ‎ve‏ أسابيع (« (يمثل عدد الفئران)- لكل مجموعة) مقدارها ص نكت كت ل لات ‎ALY‏ ‎Yo‏
؛. أو ‎VY‏ ,+ ميكروغرام من ‎AB‏ مشكل في ‎IFAJCFA‏ داخل البريتون. وأعطيت ثلاث
جرعات كل أسبوعين ثم جرعة رابعة بعد شهر واحد. واستحلبت الجرعة الأولى باستخدام
‎CFA‏ واستحلبت الجرعات المتبقية باستخدام ‎TPA‏ وجعلت الحيوانات تنزف بعد ؛-7 أيام من
‏إعطاء جرعة مناعية بدءا بعد الجرعة الثانية لقياس عيارات الأجسام المضادة. وجعلت
‏0 الحيوانات في مجموعة جزئية من ثلاث مجموعات؛ تلك التي أعطيت جرعات مناعية مقدارها ‎on‏ ؟؟ أو ‎٠‏ ميكروغرام من مولد المضاد؛ تنزف بشكل إضافي كل شهر تقريباً لمدة ©
‏أربعة أشهر بعد إعطاء الجرعة المناعية الرابعة لمراقبة تراجع استجابة الجسم المضاد أثتاء
‏إعطاء سلسلة من جرعات اللقاح. وأعطيت هذه الحيوانات جرعة مناعية خامسة نهائية عند
‏الشهر السابع من بدء الدراسة. وذبحت بعد أسبوع لقياس استجابات الأجسام المضادة ل
‎.toxicological analyses ‏ولإجراء تحاليل السمومية‎ 2 ٠١ ‏ولوحظ تراجع الاستجابة للجرعات من 0860 إلى 3,7 ميكروغرام وانعدامها عند‎ ‏بعد‎ Vere) ‏الجرعتين الأقل مقداراً. وبلغت عيارات الأجسام المضادة المتوسطة حوالي‎
‏إعطاء ' جرعات وحوالي ‎٠٠٠٠١١١١‏ بعد إعطاء ؛ جرعات من مولد المضاد بمقدار يتراوح ‎٠‏ ‏من ‎١١‏ إلى 060 ميكروغرام (انظر الشكل 5).
‏وارتفعت عيارات الأجسام المضادة بشكل مفاجئ لكل المجموعات؛ ما عدا المجموعة المتلقية أقل جرعة؛ بعد إعطاء الجرعة المناعية الثالثة مع زيادة في قيم ‎GMT‏ تتراوح من ‎٠‏ ‎Yo)‏ ضعفاً. ومن ثم أمكن تحديد استجابات جسم المضاد المنخفضة حتى عند الفئران التي أعطيت جرعات مناعية مقدارها ‎١,4‏ ميكروغرام. وكان لمجموعتي الفثران التي أعطيت جرعة مناعية مقدارها 7١٠ميكروغرام‏ والتي أعطيت جرعة مناعية مقدارها ‎VV‏ ميكروغرام
‏© عيارين متساويين بقيمة ‎GMT‏ تبلغ حوالي ‎٠٠٠١‏ وكانت قيم ‎GMT‏ للجرعات الأربع الأعلى متماثلة وبلغت حوالي 75009 أما المجموعة التي أعطيت جرعة مناعية مقدارها ‎YY‏ ‏ميكروغرام فكانت قيمة ‎GMT‏ لها أقل وبلغت ‎Foes‏ وبعد إعطاء الجرعة المناعية الرابعة كانت زيادة العيار لمعظم المجموعات معتدلة. وكان هنالك استجابة واضحة للجرعة في المجموعات التي تلقت جرعات منخفضة من مولد المضاد تراوحت من ‎١,٠4‏ ميكروغرام إلى
‎.,1 4 ‏ميكروغرام فكانت الأجسام المضادة غير قابلة للكشف عند المجموعات المتلقية‎ ١١ ve
¢A ‏ميكروغرام. ومرة ثانية؛ كانت‎ ١١ ‏للمجموعة المتلقية‎ 7,٠١ GMT ‏ميكروغرام وبلغ‎ ‏ميكروغرام؛‎ ٠٠0 ‏إلى‎ ١١ ‏عيارات المجموعة الرابعة المتلقية أعلى للجرعات؛ المتراوحة من‎ ‏أصبح عيار الجسم المضاد معتمدآ‎ (idl ‏متماثلة. وبالتالي؛ وبعد إعطاء جرعتين مناعيتين‎ ‏ميكروغرام. وبعد إعطاء‎ Vode ‏إلى‎ ١,4 ‏على جرعة مولد المضاد عبر المدى الواسع من‎
م الجرعة المناعية الثالثة. أصبحت عيارات الجرعات الأربع الأعلى متساوية وبقيت في مستوى
مستقر نسبياً بعد إعطاء ‎de a‏ مناعية إضافية.
وبعد شهر واحد من إعطاء الجرعة المناعية الرابعة؛ كانت عيارات المجموعة التي أعطيت جرعة مناعية مقدارها ‎0٠0‏ ميكروغرام أعلى بضعفين إلى ثلاثة أضعاف من تلك المقاسة في الدم المسحوب بعد خمسة أيام من إعطاء الجرعة المناعية (انظر الشكل ‎L(V‏
وتشير هذه الملاحظة إلى أن استجابة الجسم المضاد الاذكارية القصوى حدثت بعد أكثر من 0 أيام بعد إعطاء الجرعة المناعية. ولوحظت زيادة معتدلة أكثر (تبلغ 70( في هذا الوقت عند المجموعة التي تلقت ‎TY‏ ميكروغرام. وفي المجموعة التي تلقت جرعة مقدارها ‎Vor‏ ‏ميكروغرام بعد شهرين من الجرعة الأخيرة؛ انخفضت قيم ‎GMT‏ بنسبة كبيرة بلغت حوالي . وبعد شهر آخرء كان الانخفاض أقل فقد بلغ 0 (للمجموعة المتلقية ‎٠٠١‏
‎ve‏ ميكروغرام) وحوالي 4 للمجموعتين المتلقية جرعة مقدارها ‎FY‏ ميكروغرام والمتلقية جرعة مقدارها ‎١١‏ ميكروغرام. وبالتالي» يتضح أن معدل الانخفاض ‎rate of decline‏ في عيارات الأجسام المضادة الدائرة بعد إيقاف إعطاء الجرعات المناعية كان ‎FB‏ الطور ‎biphasic‏ حيث انخفض بشكل كبير جدآً في الشهر الأول بعد استجابة قصوى ثم استمر بانخفاض معتدل بعد ذلك.
‎Y.‏ وعيارات الأجسام المضادة وحراكيات ‎Kinetics‏ الاستجابة لفئران وبستر السويسرية هذه مماثلة لعيارات وحراكيات الفئران المحولة جينياً ‎PDAPP‏ متغايرة الزيجوت ‎heterozygous‏ ‏الصغيرة التي أعطيت جرعات مناعية بأسلوب مماثل. وعادة ما تكون فعالية الجرعات في حث الاستجابة المناعية عند البشر مماثلة لفعالية الجرعات عند ‎(OA‏
‏المثال ]11 ‎Yo‏ فحص للفعالية العلاجية ضد ‎AD‏ مثبت ‎Yo‏
£9
تهدف هذه المعايرة إلى اختبار فعالية العوامل ‎sal all‏ للمناعة في تثبيط أو إزالة أعراض الأمراض العصبية ل ‎AD‏ في الحيوانات المسنة. ‎fags‏ إعطاء الجرعات المناعية باستخدام ‎AB‏ يتكون من ‎£Y‏ حمض أميني ‎(AN1792) 42 amino acid long AB‏ عند النقطة
الزمنية التي تكون عندها اللويحات النشوانية موجودة أصلاً في أدمغة الفئثران ‎PDAPP‏ ‏° وخلال الفترة الزمنية المستخدمة في هذه الدارسة؛ تطور عند فثئران ‎PDAPP‏ غير المعالجة عددآً من التغيرات الانتكاسية العصبية ‎neurodegenerative changes‏ تتشابه تلك الموجودة في ‎AD‏ (انظر ما جاء عن جيمز ‎Games‏ في المرجع سابق ‎«SA‏ وما جاء عن جونسن<وود ‎Johnson-Wood‏ ومعاونيه في مجلة ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci.‏ الأمريكية؛ مجلد 54 ص+ ‎١999-١198‏ (/9997٠١م)).‏ ويرافق ترسب 8م في اللويحات ‎Al ph all‏ استجابة ‎٠١‏ عصبية انتكاسية تتألف من محاور عصبية زائفة ‎aberrant axonal‏ وعناصر متفرعة ‎dentritic‏ ‎elements‏ تدعى أعصاب سغلية ‎dystrophic neurites‏ والترسبات النشوانية المحاطة بالأعصاب السغلية وتحتوي عليها تُدعى لويحات عصبية ‎neurotic plaques‏ وفي كل من الفقران المصابة ب ‎AD‏ وفئران ‎PDAPP‏ يكون للأعصاب السغلية بنية كروية مميزة ‎globular‏ ‎structure‏ وهي فعالة مناعياً مع مجموعة من الأجسام المضادة التي تُميز ‎APP‏ والمكونات ‎Vo‏ الهيكلية الخلوية ‎coytoskeletal components‏ وتتُظهر تغيرات انتكاسية خلوية تحتية معقدة عند المستوى البنيوي الفوقي ‎ultrastructural level‏ وتتيح هذه الخصائص إجراء قياسات لتشكل اللويحات العصبية في أدمغة الفئثران ‎PDAPP‏ تكون كاشفة ‎AE (ia yell‏ ويمكن تكرارها. ويمكن مشاهدة المكون العصبي السغلي لللويحات العصبية ‎PDAPP‏ بسهولة باستخدام جسم مضاد متخصص ب ‎APP‏ بشري ‎((MABSES)‏ ويمكن قياسه بسهولة بتحليل الصورة عن ‎٠‏ طريق الكمبيوتر ‎lag .computer-assisted image analysis‏ على ذلك» وبالإضافة إلى قياس تأثيرات 8711792 على تشكل اللويحات النشوانية؛ تمت مراقبة تأثيرات هذه المعالجة على
تطور الأعصاب السغلية.
وتعتبر الخلايا النجمية والدبق العصبي الدقيق ‎WIA‏ غير عصبونية ‎non-neuronal cells‏ تستجيب للإصابة العصبونية وتعكس درجتها. 5 ‎Bale‏ ما يلاحظ وجود الخلايا النجمية الموجبة ‎GFAP vo‏ والدبق العصبي الدقيق الموجب ‎MHC IT‏ في ‎AD‏ ويزداد نشاطها بازدياد شدة المرض. ‎yo‏
ولذلك؛ تم أيضاً مراقبة تطور تكثر الخلايا النجمية المتفاعلة والدباق الدقيق عند ‎Sol‏ ‏المعالجة ب ‎AN1792‏ أيضاً. أ- المواد والطرق تم تقسيم ‎Tl EA‏ أنثى من فثران ‎PDAPP‏ متغايرة الزيجوت تتراوح أعمارها من ‎١١‏ ‎٠‏ - إلى ‎١١,9‏ شهراً؛ تم الحصول عليها من شركة تشارلز ريفر ‎Charles River‏ بشكل عشوائي إلى مجموعتين: 4 ؟ فأرآ أعطيت جرعات مناعية مقدارها ‎٠٠١‏ ميكروغرام من ‎AN1792‏ ‏و؛؟ فأرآ أعطيت جرعات مناعية من ‎PBS‏ ومزج كل من المادتين مع مادة فروند المساعدة. وتم تقسيم المجموعتين المعالجة ب 2201792 والمعالجة ب ‎PBS‏ ثانية عندما أصسبح عمر ‎of sd‏ حوالي ‎١5‏ شهراً. وبعد بلوغها 10 شهراً؛ تم ذبح نصف كل من مجموعتي الحيوانات - المعالجة ب ‎AN1792‏ والمعالجة ب ‎PBS‏ تقريباً (ه<١٠‏ و9 على الترتيب)؛ واستمرت المجموعات المتبقية بتلقي الجرعات المناعية إلى أن تم ذبحها عندما بلغ عمرها حوالي ‎VA‏ ‏شهرا (محة و١١‏ على الترتيب). ومات ما مجموعه ‎A‏ من الحيوانات (خمسة معالجة ب 2 وثلاثة معالجة ب ‎(PBS‏ أثناء الدراسة. وبالإضافة إلى الحيوانات التي أعطيت جرعات مناعية؛ استُخدمت فثران ‎PDAPP‏ غير معالجة تبلغ أعمارها سنة واحدة (ه-١٠)؛‏ مد ‎(Y+=n) oes ٠١‏ و8١‏ شهراً ‎(V+ =n)‏ للمقارنة عند إجراء معايرات ‎ELISA‏ لقياس ‎AB‏ ‏ومستويات ‎APP‏ في الدماغ؛ واستخدمت حيوانات عمرها سنة واحدة أيضاً في التحاليل الكيميائية النسجية المناعية. وكانت المنهجية كما في المثال ‎١‏ ما لم يذكر غير ذلك. واستخدمت ببتيدات أمريكية دفعة رقم ‎VY‏ وببتيدات من كاليفورنيا برقم دفعة ‎ME0339‏ ل ‎AN1792‏ لتحضير مولد المضاد © .من أجل الجرعات المناعية الست التي أعطيت إلى ‎of ail‏ قبل بلوغها ‎V0‏ شهراً.واستخدمت ببتيدات كاليفورنيا دفعة رقم ‎ME0339‏ ورقم ‎ME0439‏ للجرعات المناعية الثلاث الإضافية التي أعطيت إلى الفثران بعمر بين ‎١6‏ و8١‏ شهراً. ومن أجل إعطاء الجرعات المناعية؛ استحلب ‎٠٠١‏ ميكروغرام من ‎AN1792‏ في ‎٠‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ أو ‎PBS‏ لوحده بنسبة ‎1:١‏ (حجم:حجم) مع مادة فروند المساعدة ‎ve‏ الكاملة ‎(CFA)‏ أو مادة فروند المساعدة غير الكاملة ‎(IFA)‏ أو 5 في حجم نهائي مقداره ‎yo‏
0١ ‏كمادة مساعدة؛ وأعطيت‎ CFA ‏ميكرولتر. وأعطيت الجرعة المناعية الأولى مع‎ ٠ ‏لوحده من غير إضافة‎ PBS ‏والجرعات الأربع الأخيرة مع‎ TFA ‏الجرعات الأربع التالية مع‎ ‏مادة مساعدة. وأعطي ما مجموعه تسع جرعات مناعية خلال سبعة أشهر بمعدل جرعة كل‎ ‏أسبوعين للجرعات الثلاث الأولى ثم جرعة كل أربعة أسابيع للحقن المتبقية. وتلقت المجموعة‎ ‏المعالجة لمدة أربعة أشهر؛ والتي ذبيحت عندما أصبح عمرها 10 شهراً؛ الجرعات المناعية‎ ٠ ‏الست الأولى فقط.‎ ‏ب- النتائج‎ ‏على الحمل النشواني‎ AN1792 ‏تأثيرات المعالجة ب‎ -١ ‏على الحمل النشواني القشري الذي تم تحديده‎ AN1792 ‏نتائج تأثير المعالجة ب‎ (ls ‏بواسطة تحليل الصورة الكمي في الشكل 7. وبلغت القيمة الوسيطة للحمل النشواني القشري‎ - ‏تمثل حمل‎ Aad ‏شهراًء؛ وهي‎ VY ‏غير معالجة عمرها‎ PDAPP ‏في مجموعة من فئران‎ 4 ‏ارتفع الحمل النشواني بمقدار‎ fed VA ‏اللويحة عند الفثران عند بدء الدراسة. وعند العمر‎ ‏في حين كان للفثران‎ PBS ‏المعالجة ب‎ of il ‏ضعفاً إلى 74,89 عند‎ ١١ ‏يتراوح من‎ ‏حملاً نشوانياً منخفضاً بدرجة كبيرة حيث بلغ 70,01 فقط؛ أي أقل‎ AN1792 ‏المعالجة ب‎
JA ‏شهراً ومن مجموعتي‎ VY ‏بشكل بارز من مجموعة الفثران غير المعالجة البالغ عمرها‎ ١ ‏شهراً. وانخفض الحمل‎ VA ‏البالغ عمرها 10 شهرآً والبالغ عمرها‎ PBS ‏المعالجتين ب‎ ‏شهراً (انخفاض‎ 10 jee ‏النتشواني بدرجة كبيرة عند المجموعة المعالجة ب 8111792 عند‎ ree Y=P 44 ‏شهراً (انخفاض بنسبة تزيد عن‎ VA ‏بنسبة 95 07 ,+( وعند عمر‎ ‏في قشرتي العضلة الطحالية‎ PDAPP ‏وعادةً ما يبدأ الترسب النشواني القشري في فئران‎ ‏ليشمل القشرة‎ ventral-lateral direction ‏ويزداد باتجاه أمامي-جانبي‎ (RSC) ‏الأمامية والخلفية‎ Y. ‏وكانت المادة النشوائية‎ (EC) entorhinal cortex ‏والباطنية الأنفية‎ temporal cortex ‏الصدغية‎ ‏شهراًء؛ وهو العمر‎ VY ‏أو موجودة بمقدار قليل عند الفثران التي عمرها‎ EC ‏غير موجودة في‎ (AN1792 ‏التقريبي الذي أعطي عنده 8211792 لأول مرة. وبعد ؛ أشهر من المعالجة ب‎ ‏بشكل كلي‎ EC ‏بدرجة كبيرة وزال التأثير المتقدم من‎ RSC ‏انخفض الترسب النشواني في‎ ‏إنتاج المادة‎ LS ‏وبينت الملاحظة الأخيرة أن 8141792 يوقف‎ LAN1792 ‏بالمعالجة ب‎ vo yo oY ‏أو ربما يلغي‎ Bi ‏النشوانية؛ التي تجتاح عادة القشرات الصدغية والأمامية؛ بالإضافة إلى أنه‎
RSC ‏الترسب في‎ ‏ويتم توضيح تأثيرات المعالجة ب 8001792 العميقة على إنتاج الحمل النشواني‎ ‏شهرآء‎ YA La jee ‏بشكل إضافي من خلال المجموعة البالغ‎ PDAPP (J) 58 ‏في‎ sal
AN1792 ‏أشهراً. ولوحظ انعدام المادة النشوانية تقريباً في الفأر المعالج ب‎ ١ ‏المعالجة لمدة‎ 6 ‏وانعدام اللويحات المنتشرة كلياً بالإضافة إلى انخفاض في مقدار الترسبات المدمّجة‎ .compacted deposits ‏المقترنة بتغيرات خلوية وشكلية‎ ANT792 ‏المعالجة ب‎ -“ وجدت مجموعة من الخلايا الموجبة ‎AB‏ في مناطق من الدماغ تحتوي عادة على ‎٠‏ ترسبات نشوائية. ولوحظ بدرجة كبيرة في العديد من الأدمغة المأخوذة من الفثئران التي أعطيت جرعات من ‎ANT792‏ أن اللويحات ‎dl gall‏ القشرية الخلوية الخارجية كانت قليلة ‎fas‏ ‏أو معدومة. واتضح أن معظم التفاعلية المناعية ل ‎AR‏ كانت موجودة في خلايا ذات أجسام فصيصية ‎lobular‏ أو متكتلة 0 كبيرة. وبشكل يتعلق بالنمط الظاهري؛ كانت هذه الخلايا مشابهة للدبق العصبي الدقيق المنششّط أو للخلايا أحادية ‎Adela)‏ وكانت فعّالة مناعياً مع ‎١‏ أجسام مضادة تُميز ربيطات يُعبر عنها بخلايا أحادية النواة منشّطة ودبق عصبي دقيق منشط (11 ‎(CD11bs MHC‏ وتقترن أحياناً بجدار أو تجويف أوعية الدم ‎blood vessels‏ وأظهرت مقارنة أجزاء مجاورة تقريباً موسومة ب ‎AB‏ مع أجسام مضادة متخصسصة ب ‎MHC TI‏ أن ‎Wad‏ مماثلة لهذه الخلايا تم تمييزها بواسطة صنفي الأجسام المضادة. ‎ai Sy‏ فحص مفصل للأدمغة المعالجة ب ‎AN1792‏ أن الخلايا الموجبة ]1 1116 محصورة في ‎vy.‏ المنطقة المجاورة للمادة النشوانية المحدودة المتبقية في هذه الحيوانات. وفي الظروف الثابتة المستخدمة؛ لم تكن الخلايا متفاعلة مناعياً مع الأجسام المضادة التي تميز ربيطات خلايا ‎T‏ ‎(CD3e «CD3)‏ أر خلايا 8 ‎«CD4SRA)‏ 004588) أو مولد المضاد للخلايا ‎leukocyte slau‏ الشائع (0045) ؛ ولكنها كانت متفاعلة مع جسم مضاد يميز التزايد في الخلايا البيضاء ‎(CD43)‏ ‏والذي يتفاعل بشكل تبادلي مع خلايا أحادية النواة. ولم توجد خلايا من هذا القبيل في أي من
PBS ‏الفئران المعالجة ب‎ Yo yo oy ‏شديداً في الطبقة الجزيئية‎ Tl pds ‏ترسباً‎ PDAPP ‏وبلا استثناء؛ أظهرت فئران‎ ‏مميزآ في المسار المثقوب؛‎ Uap pd ‏الخارجية للتلفيف المسنن الحصيني. ويشكّل الترسب‎ ‏المظهر لهذه الترسبات‎ Bilas LAD ‏وهي منطقة تحتية تحتوي عادة على لويحات نشوانية في‎ ‏غير المعالجة.‎ PDAPP ‏في فئثران‎ lise ‏ذلك المظهر المميز‎ PBS ‏المعالجة ب‎ of ial) ‏في‎ ‏ويتكون الترسب النشواني من لويحات منتشرة ومدمّجة في شريط متواصل. وعلى النقيض من‎ ‏معالجة ب 8111792؛ تغير هذا النمط بشكلٍ كبير. ولم يعد‎ of J ‏ذلك؛ وفي عدد من أدمغة‎ ‏الترسب النشواني الحصيني يحتوي على مادة نشوانية منتشرة واختل النمط الشريطي كلياً.‎ ‏غير اعتيادية متفاعلة مع أجسام‎ punctact structures ‏عدد من بنيات منقطة‎ aay ‏وبدلاً من ذلك؛‎
Ag pli ‏تحتوي على مادة‎ WIA ‏وتبين أن العديد منها عبارة عن‎ (AB ‏مضادة ل‎ ‏عادة‎ MHC II ‏يلاحظ وجود الخلايا الموجبة‎ (AN1792 ‏وعند الحيوانات المعالجة ب‎ ٠١ ‏بالمادة النشوانية‎ AB ‏وكان نمط اقتران الخلايا الموجبة‎ DAY ‏بجوار المادة النشوانية خارج‎ ‏وانحصر توزع الخلايا أحادية النواة‎ LANT792 ‏معالجة ب‎ of idl ‏متشابهاً جداً في أدمغة عديدة‎ ‏في مناطق أخرى‎ Lied ‏هذه بالمنطقة القريبة من المادة النشوانية المترسبة وكان غير موجود‎
ABR ‏من الدماغ خالية من لويحات‎ ‏ميلا نحو‎ MAC ‏و1‎ MHC II ‏ويكشف تحليل الصورة الكمي لأجزاء موسومة ب‎ ‏وحصان البحر للفئران المعالجة ب 8101792 بالمقارنة مع‎ RSC ‏تفاعلية مناعية متزايدة في‎ ‏المجموعة المعالجة ب 288 التي بلغت التأثير العلاجي بالغ الأهمية بالنسبة إلى قياس تفاعلية‎ : ‏في حصان البحر.‎ 01 ‏وتشير هذه النتائج إلى إزالة فعالة للمادة النشوانية من الخلايا في مناطق الدماغ التي‎ ‏تحمل لويحات.‎ - ٠
ELISA ‏تأثيرات 8111792 على مستويات 8م: المقادير المحددة عن طريق‎ -*# ‏(أ) المستويات في القشرة‎
Boda ‏في‎ SHAR ‏غير المعالجة؛ بلغ المستوى الوسيط ل‎ PDAPP ‏في فئثران‎ ‏شهرا وارتفع إلى 89700 نانوغرام/غرام عندما أمسبح‎ VY ‏نتانوغرام/غرام عند عمر‎ ٠ 7٠٠٠١ ‏شهراً بلغت القيمة‎ VA ‏وعندما أصبح عمرها‎ .)١ ‏شهرآً (انظر الجدول‎ Vo ‏عمرها‎ vo iyo of ‏نانوغرام/غرام» وهي زيادة تفوق عشرة أضعاف أثناء الفترة الزمنية للتجربة. وبلغ المقدار‎
Ales ‏شهراً‎ ١١5 ‏عندما أصبح عمرها‎ PBS ‏عند الحيوانات المعالجة ب‎ AB ‏الكلي ل‎ ‏وعلى‎ Ted VA ‏نانوغرام/غرام عندما أصبح عمرها‎ ١9060٠ ‏نانوغرام/غرام وارتفع إلى‎ ‏عندما كان‎ AN1792 ‏عند الحيوانات المعالجة ب‎ AB ‏من ذلك؛ كان المقدار الكلي ل‎ pail ‏أقل بنسبة 7481 من المجموعة التي أعطيت جرعة‎ (Agfa eV Tee) ‏شهرآً‎ Vo ‏عمرها‎ © ‏نانوغرام/غرام)‎ oY ev) ‏ووجد انخفاض كبير (000120..) ل 8م الكلي‎ PBS ‏مناعية من‎ ‏شهراً عند مقارنة المجموعات المعالجة ب 8111792 والمعالجة ب‎ VA ‏كان عمرها‎ Lexie ‏والتي بغير ذلك ستكون‎ AB ‏(انظر الجدول ١)؛ وهذا يمثل انخفاضاً بنسبة 797 في‎ 5 ‏موجودة. وتم الحصول على نتائج مماثلة عند مقارنة المستويات القشرية ل 8042 وبالتحديد‎ ‏ولكن في هذه الحالة كانت‎ «ES ‏المجموعة المعالجة ب 8201792 أقل‎ (AR ‏كان مقدار‎ 0٠ cal ‏ملحوظة عندما‎ PBS ‏والمعالجة ب‎ AN1792 ‏الفروق بين المجموعات المعالجة ب‎ ‏انظر الجدول‎ 0.00 ١<©( Ted VA ‏وعندما أصبح عمرها‎ )١.054<70( ‏شهراً‎ ١5 ‏عمرها‎ ‎AY ‎Y ‏الجدول‎ ‎3 pad ١ ‏مستويات 8م الو سيطة (نانو غرام/غرام) في‎
AN1792 ‏فئران غير معالجة فئران معالجة ب ووم فئران معالجة ب‎ om Smo 8 Sa - ©( ae Sag oe 0 9) YW Yew (Y) ARK Ales 0) AY oo AY ‏ا‎ Vo
Y FEE van *¥0Y un OY ٠١8 ‏ا‎ )١( ‏قي‎ ARAN YA
EY =p # vo
RN ‏مج‎ ** ‏(ب) المستويات في حصان البحر‎ ‏غير المعالجة؛ بلغ المستوى الوسيط ل 8ه الكلي في حصان البحر‎ PDAPP ‏في فثران‎ ‏نانوغرام/غرام عندما أصبح‎ ©٠٠٠١ ‏شهراً وارتفع إلى‎ VY ‏نانوغرام/غرام عند عمر‎ ٠ ‏شهراً (انظر‎ VA ‏نانوغرام/غرام عندما أصبح عمرها‎ A) ‏وارتفع أكثر إلى‎ Ted ١5 ‏عمرها‎ © yo
الجدول 7). وبالمثل؛ بلغت القيم عند الفئران التي أعطيت جرعة مناعية من ‎PBS‏ 50000 ‎150٠0٠0 gal je fal je gil‏ نانوغرام/غرام عند العمرين ‎Vo‏ شهرآً و8١‏ شهرآً على الترتيب. وكان المقدار الكلي ل 8م في الحيوانات التي أعطيت ‎de ja‏ مناعية من 8111792 وبلغ بصفة خاصة ‎Youu‏ نانوغرام/غرام و١٠٠٠©‏ نانوغرام/غرام عند العمرين ‎١١‏ شهراً و8١‏ ‎٠‏ شهراً على الترتيب. وكانت القيمة للمجموعة المعالجة ب 8211792 التي أصبح عمرها ‎VA‏ ‎Tes‏ أقل بشكل ملحوظ من تلك للمجموعة المعالجة ب ‎PBS‏ (©0,000592؛ انظر الجدول *). وكان لقياس 8842 نفس نمط النتائج؛ وتحديداً كانت المستويات في المجموعة المعالجة ب 2 أقل بشكل ملحوظ من تلك للمجموعة المعالجة ب ‎PBS‏ (90600 نانوغرام/غرام مقابل ‎oven‏ نانوغرام/غرام على الترتيب؛ ‎)٠.٠ ٠077-0‏ عند التقييم بعمر ‎Toes YA‏ (انظر ‎٠١‏ الجدول ‎١ AY‏ الجدول ؟ مستويات ‎Ap‏ الوسيطة (نانوغرام/غرام) في حصان ‎adh‏ ‏فئثران غير معالجة فئران معالجة ب ‎PBS‏ فئران معالجة ب ‎AN1792‏ ‏العمر ‎Slap )( Aap Sap )0 ap Shap‏ 0842م )0 ل ‎)٠١( ١٠٠ Yoo.‏ ‎OY) 7٠٠ 8 Y) YoY 6 )١( 68 01 Yo‏ ‎YA‏ لخر أ () 166 .لاه )07 .049 * ربكم ** ‎MH)‏ ‎«,vVs0 =p #‏ ‎von YY =p **‏ (ج) المستويات في المخيخ في ‎PDAPP (ff yi‏ غير المعالجة؛ بلغ المستوى الوسيط ل 8م الكلي في المخيخ ‎١١ cerebellum‏ نانوغرام/غرام عند ‎١١ jee‏ شهرآً (انظر الجدول 4). وعندما أصبح عمرها ‎٠‏ شهراً؛ ارتفع المستوى الوسيط هذا إلى ‎YA‏ نانوغرام/غرام وارتفع إلى © نانوغرام/غرام عندما أصبح عمرها ‎VA‏ شهراً. وعند الحيوانات المعالجة ب ‎PBS‏ بلغت قيم ‎AB‏ الكلية الوسيطة ‎7١‏ نانوغرام/غرام عندما كان عمرها ‎١١‏ شهرآً و47 نانوغرام/غرام عندما أصبح ‎Yo‏
أت عمرها ‎VA‏ شهراً. ‎Ld‏ عند الحيوانات المعالجة ب 8101792 فقد بلغ مقدار ‎AB‏ الكلي ‎YY‏ نانوغرام/غرام. عندما كان عمرها ‎Vo‏ شهراً وكان أقل بشكل كبير («-؟00٠.٠) ‎Yo)‏ نانوغرام/غرام) من المجموعة ‎dalled‏ ب ‎PBS‏ المناظرة عندما كان عمرها ‎VA‏ شهرآً (انظر الجدول 4). الجدول ؛ 7 امفيكو لسيطة م رض مقع ‎TT‏ ‏فئران غير معالجة فئران معالجة ب ‎PBS‏ فنران معالجة ب ‎AN1792‏ ‏العمر ‎nag nap nap‏ ‎Yo‏ يقد ‎Yy,V (Y) ك١ 0 ٠)‏ )+ 0 ‎(YH) * YEA (0 7 ١ (0 9) Yo,. YA‏ ‎eA =p *‏ ؛. تأثيرات المعالجة ب ‎AN1792‏ على مستويات ‎APP‏ ‏يحتوي كل من جزيء 4707-0 وجزيء ‎APP‏ كامل الطول على كامل سياق 48 أو جزء منه وبذلك يمكن أن يدمجا عن طريق تولد استجابة مناعية موجهة ب 811792. وحتى > الآن؛ أظهرت الدراسات زيادة طفيفة في مستويات ‎APP‏ في صورة زيادات في الأمراض العصبية في ‎.PDAPP ll‏ وفي القشرة؛ لم تتغير مستويات الجزيء ‎APP‏ كامل الطول أو جزيء ‎APP‏ بصفة جوهرية بالمعالجة باستثناء أن ‎APP-g‏ انخفضت نسبته بمقدار ‎IY‏ ‏عندما كانت الفئران المعالجة ب 8111792 بعمر ‎YA‏ شهرآً مقابل المجموعة المعالجة ب ‎PBS‏ ‏وكانت قيم ‎APP‏ للمجموعة المعالجة ب 801792 التي عمرها ‎Ted VA‏ غير مختلفة بشكل كبير عن تلك القيم لمجموعتي الفئران غير المعالجة عند العمرين ‎VY‏ و5١‏ شهراً ومجموعة الفئران المعالجة ب 785 التي عمرها ‎V0‏ شهراً. وفي كل الحالات بقيت قيم ‎APP‏ ضمن الأمداء التي توجد عادة في ‎(J ji‏ 00/88[7. ‎—o‏ تأثيرات المعالجة ب ‎ANT792‏ على الانتكاس العصبي والمرض الدبقي انخفض حمل اللويحات العصبية بشكل ملحوظ في القشرة الأمامية للفئران المعالجة .¥ ب 2101792 مقارنة بمجموعة الفثران المعالجة ب ‎PBS‏ عندما كان عمرها ‎٠١‏ شهراً م oy ‏وارتفعت القيمة الوسيطة‎ (A ‏(انظر الشكل‎ (4,0 V=P (700) Ted VA 5 (+, ¥=P (JAE) ‏من‎ PBS ‏ب‎ dalled) pill ‏لحمل اللويحات العصبية من 750:77 إلى 874,89( مجموعة‎ ‏شهراً..وهذا يتناقض مع إنتاج اللويحات العصبية المنخفض‎ VA ‏إلى عمر‎ Teli ١5 ‏عمر‎ ‏مع قيمتي حمل لويحات عصبية وسيطة‎ (ANT792 ‏بدرجة كبيرة في المجموعة المعالجة ب‎
Toei YA ‏شهراً والبالغ عمرها‎ ١١ ‏م تبلغان 70,05 و70,77 عند المجموعتين البالغ عمرها‎ ‏على الترتيب.‎ ‏وأن تكثر الخلايا‎ fas ‏وقد ظهر أن إعطاء جرعات مناعية من 8211792 كان محتملاً‎ — ‏انخفض بدرجة كبيرة بالنسبة للفئثران المعالجة‎ RSC ‏النجمية المتفاعل بدرجة كبيرة في‎ 7.070) ‏شوهراً‎ ١١ ‏عند العممرين‎ PBS ‏عند مقارنتها بمجموعة الفثران المعالجة ب‎ 2 ‏(انظر الشكل 1). وارتفعت القيم الوسيطة للنسبة‎ (4,0 YA=P 779( ‏شهرا‎ VA ‏«<حااء,.)‎ 0 ٠ ١8و‎ ١9 ‏بين العمرين‎ PBS ‏الفئران المعالجة ب‎ de gana ‏لتكثر الخلايا النجمية في‎ A, idl) ‏إلى 75,71. والمعالجة ب 8011792 أوقفت تطور تكثر الخلايا النجمية عند‎ 76,Y ‏من‎ Ted ‏كل العمرين حيث بلغت 71,88 و77,7 على الترتيب. ويتضح من هذا أن التشبك العصبي لم‎ ‏يتلف بواسطة عملية التصفية.‎ ‏استجابات الأجسام المضادة‎ —1 Vo ١١ ‏عمرها‎ (Yé=n) ‏متغايرة الزيجوت‎ PDAPP ‏وكما وصف أعلاه؛ أعطيت فئران‎ ‏ميكروغرام من 8111792 مستحلب مع مادة‎ ٠٠١ ‏شهراً سلسلة من 0 جرعات مناعية بمقدار‎
AcE 7 ‏فروند المساعدة وأعطيت الجرعات داخل البريتون على فترات أسبوعية تبلغ صفرء‎ ‏لوحده (من غير مادة فروند المساعدة) عند‎ PBS ‏مناعية سادسة من‎ de ja ‏وأعطيت‎ VY ‏وكضابط سلبي؛ تلقت مجموعة موازية من فئران محولة جينياً متوافقة عمرها‎ NT ‏الأسبوع‎ vo ‏مستحلب مع نفس المادة المساعدة باتباع نفس المنهاج.‎ PBS ‏شهراً جرعات مناعية من‎ YE ‏من‎ fea ‏وجعلت الحيوانات تنتزف خلال ثلاثة إلى سبعة أيام بعد إعطاء كل جرعة مناعية‎ ‏وبلغت‎ (ELISA ‏الجرعة الثانية. وقيست استجابات الأجسام المضادة ل 8111792 عن طريق‎ ‏للحيوانات التي أعطيت جرعات‎ (GMT) geometric mean titers ‏العيارات المتوسطة الهندسية‎ ‏بعد الجرعات الثانية؛ الثالثة والأخيرة‎ LE £00 ve ‏مناعية من 8201792 0194650 7/156 و‎ vo yo eA ‏(السادسة) على الترتيب. ولم يتم قياس أي جسم مضاد متخصص ب 8م في الحيوانات‎ ‏الضابطة بعد إعطاء الجرعة المناعية السادسة.‎ ‏بتلقيها جرعات‎ (goal ‏للمعالجة لمدة ثلاثة أشهر‎ Gu js ‏وخضع نصف الحيوانات‎
PBS ‏وتم تصريف كل جرعة منها في ناقل‎ YY 5 YE oY ‏مناعية عند الفترات الأسبوعية‎ ‏م لوحده من غير مادة فروند المساعدة. ولم تتغير عيارات الأجسام المضادة المتوسطة خلال هذه‎ ‏من النزف الرابع إلى‎ Tela ‏الفترة الزمنية. وفي الواقع؛ بقيت عيارات الأجسام المضادة ثابتة‎ ‏النزف الثامن مقابل فترة زمنية تغطي الحُقن من الخامسة إلى التاسعة.‎ ‏الناتجة عن إعطاء‎ AB ‏ولتحديد إذا ما اقترنت الأجسام المضادة المتخصصة ب‎ ‏جرعات مناعية والمكشوف عنها في أمصال الفئران المعالجة ب 8011792 كذلك مع المادة‎ ‏النشوانية المترسبة في الدماغ؛ تمت مفاعلة مجموعة من مقاطع أخذت من أدمغة الففران‎ - ٠ ‏فأري. وعلى‎ IgG ‏مع جسم مضاد متخصص ب‎ PBS ‏المعالجة ب 8001792 والمعالجة ب‎ ‏فقد كانت لويحات م.م في أدمغة الفئران المعالجة‎ (PBS ‏النقيض من المجموعة المعالجة ب‎ ‏مغلفة ب 160 داخلي المنشاً. ولوحظ هذا الفرق بين المجموعتين في مجموعتي‎ ANT792 ‏ب‎ ‏ومن المدهش بصفة خاصة انعدام‎ Tel VA ‏الفئران البالغ عمرها 10 شهرآ والبالغ عمرها‎ ‏بالرغم من وجود حمل مادة نشوانية كبير في‎ PBS ‏الوسم في مجموعة الفثران المعالجة ب‎ ve ‏تخليقي‎ AB ‏هذه الفثران. ويظهر من هذه النتائج أن إعطاء جرعات مناعية من بروتين‎ ‏في اللويحات النشوانية داخل الجسم الحي‎ AB ‏يولد أجسامآً مضادة تميز‎ synthetic AB AB ‏وترتبط به.‎ ‏الاستجابات المناعية التي تحدثها الخلايا‎ -١7 ‏أعطيت جرعات مناعية من 8111792 و١١ فأر‎ PDAPP ‏أزيلت طحالات من 4 فئران‎ Ye ‏أيام من إعطاء الجرعة‎ V ‏شهراً بعد‎ YA ‏عمرها‎ PBS ‏أعطيت جرعات مناعية من‎ PDAPP
AB42 8840 ‏ساعة في وجود‎ VY ‏المناعية التاسعة. وفصلت الخلايا الطحالية واستتبتت لمدة‎ ‏واستخدم مسبب الاتقسام‎ . (reverse order protein ‏(بروتين معكوس الترتيب‎ AB40-1 ‏أو‎ ‏كضابط إيجابي. وتم الحصول على استجابات قصوى باستخدام بروتين تركيزه عن‎ Con A ‏ميكرو جزيئي. وتكاثرت الخلايا المأخوذة من كافة الحيوانات التسعة المعالجة‎ 1,7 ve yo
ب ‎AN792‏ بالاستجابة إلى بروتين 881-40 أو 881-42»؛ مع تساوي مستويي دمج البروتينين (انظر الشكل ١٠أ).‏ ولم تكن هنالك استجابة للبروتين المعكوس 8840-1. ولم تستجيب الخلايا المأخوذة من الحيوانات الضابطة لأي من بروتينات ‎AB‏ (انظر الشكل ١٠ب).‏ ج- الاستنتاج ‎cpl 5‏ نتائج هذه الدراسة أنه عند إعطاء فئران ‎PDAPP‏ التي يوجد ‎aie‏ ترسبات نشوانية جرعات مناعية من 8201792 فإنها تبطئ وتمنع الترسب النشواني المتزايد وتعيق التغيرات المرضية العصبية اللاحقة في دماغ ‎PDAPP (J) yi‏ المسنة. ويؤدي إعطاء الجرعات المناعية من 801792 بصفة أساسية إلى إيقاف إنتاج المادة النشوانية في البنيات المعرضة للإصابة بالداء النشواني. وبالتالي؛ يكون لإعطاء ببتيد ‎AR‏ فائدة علاجية في معالجة ‎LAD‏ ‎ye‏ المثال ‎Iv‏ ‏غربلة أجزاء ‎AB‏ ‏تم إعطاء ‎٠٠١‏ فأر ‎PDAPP‏ تتراوح أعمارها من 7 إلى 9 أشهر جرعات مناعية من ‎APP‏ و8م من 4 مواقع مختلفة لتحديد أي من مغيرات الخواص ينقل الاستجابة. ‎Cig‏ ‏مولدات المناعة التسعة المختلفة ومولد مناعة ضابط واحد داخل البريتون كما وصف آنفاً. ‎١‏ وتشمل مولدات المناعة أربعة مركبات اقترانية من ببتيد ‎AB‏ بشري ‎VY)‏ أاحمكت ‎“FY‏ ‎(EY‏ ١-0؛‏ وتُقرن جميعها ب ‎IgG‏ منبه للأجسام المضادة في ‎Jal‏ مأخوذ من الخروف ‎sheep anti-mouse IgG‏ عن طريق رابطة سيتثين ‎link‏ 51/56106؟ وهي متعدد ببتيد 0ط ‎aa‏ ‏592-5؛ 81-40 بشري متكتل؛ 2025-35 بشري متكتل و2842 من حيوان قارض متكتل. واستخدم ‎AB42 5 PBS‏ متكتل كضابطين.واستخدمت عشرة فئران لكل مجموعة معالجة. ‎Ys‏ وروقبت العيارات كما ذكر ‎Tal‏ وذبحت الفئران بعد أربعة أشهر أعطيت خلالها الحقن. وتم تحديد كيمياء الأنسجة ومستويات ‎AB‏ والسموميات بعد الذبح. أ- المواد والطرق المستخدمة ‎-١‏ تحضير مولدات المناعة : تحضير ببتيدات 8م المقترنة: تم تحضير أربعة مركبات اقترانية من ببتيدات ‎AB‏ ‎ve‏ بشرية (شقات الأحماض الأمينية ‎78-١7 ء17-١ 9-١1‏ و17-37,؛ يقترن كل منها ب 1:0 ‎1Ye‏
منبه للأجسام المضادة في الفأر مأخوذ من الخروف) بقرنها من خلال سيستيئين صناعي ‎artificial cysteine‏ مضاف إلى الببتيد ‎AB‏ باستخدام مادة مفاعلة للربط التقاطعي ‎crosslinking reagent‏ من كبريتو ‎EMCS™‏ 90110-21105. وتم تخليق مشتقات الببتيد ‎AB‏ بسياقات الأحماض الأمينية النهائية التالية. وفي كل حالة؛ يحدد موقع شق السيستئين المولج بوضع خط ‎٠‏ تحته. ولمشتق الببتيد 8813-28 كذلك شقي جليسين ‎glycine‏ مضافين قبل السيستثئين ذي الطرف الكربوكسيلي ‎carboxyl terminal cysteine‏ كما هو مشار إليه. الببتيد 881-12 ‎NH-DAEFRHDSGYEVC-COOH‏ (سياق التمييز رقم ‎(Y‏ ‏الببيتد ‎NH-DAEFRC-COOH AB1-5‏ (سياق التمييز رقم ؟) الببتيد ‎GLMVGGVVIA-COOH AB33-42‏ حمض أمينو هبتانويلك 1117-2 ‎٠‏ (سيق التمييز رقم 4) الببتيد 8813-28 ‎Ac-NH-HHQKLVFFAEDVGSNKGGC-COOH‏ (سياق التمييز رقم 6( ' وللتحضير من أجل تفاعل الاقتران؛ تم ديلزة ‎٠١ dialyzed‏ ملغم من ‎IgG‏ المنبه للأجسام المضادة في الفأر المؤخوذ من الخروف (من جاكسون إميونو ريسيرتش لابوراتوريز ‎J sh (Jackson ImmunoResearch Laboratories‏ الليل في محلول منظم لدرجة الحموضة من بورات الصوديوم ‎csodium borate‏ يبلغ تركيزه ‎٠١‏ ملي جزيئي ودرجة حموضته ‎AO‏ ثم ركز الجسم المضاد المديلز إلى حجم ؟ مل باستخدام أخبوب سنتيبرب أميكون ‎-Amicon Centriprep tube‏ ثم أذيب ‎pale ٠‏ من كبريتو ‎EMCS—‏ [11 (إبسيلون- مالبيميدو كبرويلوكسي) سكسينيميد] ‎sulfo-EMCS [N (-maleimidocuproyloxy)succinimide]‏ (من شركة موليكيولر ساينسز كو . ‎(Molecular Sciences Co.‏ في ‎١‏ مل من ماء منزوع الأيونات. وأضيف ‎٠‏ مقدار فائض جزيئي بلغ 60؛ ضعف من كبريتو ‎sulfo-EMCS EMCS™‏ نقطة نقطة مع التقليب إلى 186 المنبه للأجسام المضادة في الفأر المأخوذ من الخروف ‎SUE‏ المحلول لمدة عشر دقائق إضافية. ونقي 180 المنبّه للأجسام المضادة في الفأر المأخوذ من الخروف المنشط وأزيل المحلول المنظم لدرجة الحموضة بالاستبدال بإمراره فوق ‎٠١‏ مل من هلام في عمود ترشيح ‎gel filtration column‏ (عمود بيريس بريستو ‎cPierce Presto Column‏ تم الحصول عليه ‎٠‏ .من شركة بيرس كيميكالز ‎(Pierce Chemical‏ وعودل باستخدام ,11000 تركيزه ‎6,١‏ جزيئي ‎Yo‏
‎EDTA‏ تركيزه © ملي جزيئي؛ وبلغت درجة الحموضة 1,0 وجمعت الأجزاء المحتوية على الأجسام المضادة والمميزة بالامتصاص عند 780 نانومتر؛ وتم تخفيفها إلى تركيز ‎١‏ ملغم/مل تقريباً باستخدام 4 ملغم لكل ‎OD‏ كمعامل إخماد ‎extinction coefficient‏ وأذيب المقدار الفائض الجزيئي الذي يعادل ٠؛‏ ضعفاً من ببتيد ‎AB‏ في ‎٠١‏ مل من ,11000 تركيزه ‎٠١‏ ملي م جزيئي ودرجة حموضته ‎oA‏ مع استثناء ببتيد 8833-42 ‎Cua‏ أذيب أولا ‎٠١‏ ملغم في 0,09 مل من ‎DMSO‏ ثم 2 28( إلى ‎٠١‏ مل باستخدام محلول ‎plate‏ لدرجة الحموضة من ,11:50 تركيزه ‎٠١‏ ملي جزيئي. وأضيف كل محلول من المحاليل الببتيدية إلى ‎٠١‏ مل من ‎“dl IgG‏ للأجسام المضادة في الفأر المأخوذ من الخروف المنشط ورج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وركزت المركبات الاقترانية الناتجة إلى حجم نهائي يقل عن ‎٠١‏ مل باستخدام أنبوب ‎٠١‏ أميكون سنتيبرب ‎Amicon Centriprep tube‏ ثم أجرى له ديلزة في 85 لإزالة المحلول المنظم لدرجة الحموضة بالاستبدال وإزالة الببتيد الطلق. وتم تمرير المركبات الاقترانية خلال مرشحات حجم مسامها ‎٠١,77‏ ميكرون للتعقيم ‎sterilization‏ قسمت إلى أجزاء يزن كل منها ‎١‏ ملغم وخزنت مجمدة عند ‎TY a=‏ وتم تحديد تراكيز المركبات الاقترانية باستخدام معايرة بروتين ‎BCA‏ (بيريس كيميكالز ‎(Pierce Chemical‏ باستخدام ‎IgG‏ مأخوذ من حصان من ‎١‏ أجل المنحنى القياسي . ووثق الاقتران بزيادة الوزن الجزيئي للببتيدات المقترنة بالنسبة ل ‎IgG‏ ‏المنبّه للأجسام المضادة في ‎al‏ المأخوذ من الخروف المنشط. وكان المركب الاققراني ‎ABILS‏ المأخوذ من الخروف والمنبه للأجسام المضادة في الفأر عبارة عن تجمع من مركبين اقترانيين وكانت البقية من مستحضر مفرد. ‎—Y‏ تحضير ببتيدات ‎AB‏ المتكتلة ‎Ye‏ أذيب الببتيد البشري ١-٠؛‏ (8101528» من كاليفورنيا ببتيدز إنك. ‎«California Peptides Inc.‏ رقم الدفعة ‎((MEO0S41‏ الببتيد البشري ‎CAN1792) 47-١‏ كاليفورنيا ببتبدز إنك ‎«California Peptides Inc. ٠‏ رقم الدفعة ‎((ME0439 5 ME0339‏ الببتيد البشري ‎TO‏ ‎Yo‏ والببتيد ‎7-٠‏ المأخوذ من حيوان قارض (كاليفورنيا ببتيدز إنك. ‎California Peptides‏ رقم الدفعة ‎(ME0218‏ فورآً قبل استخدامها لتحضير كل مجموعة من الحقن من مساحيق ‎Yo‏ مجفدة ‎powders‏ 0 خلزتت بالتجفيف عند ‎aX v=‏ ولهذا الغرض؛ أضيف ؟ ملغم ‎Tyo‏
> من الببتيد إلى 04 مل من ماء منزوع الأيونات 235 المزيج لإنتاج محلول أو معلق منتظم نسبياً. ومن الببتيدات الأربعة؛ كان 8141528 هو الببتيد الوحيد القابل للذوبان في هذه الخطوة. ثم أضيف جزء صغير بلغ حجمه ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ مركز ‎٠١‏ أضعاف ‎PBS)‏ يتكون من ‎NaCl‏ تركيزه ‎١,19‏ جزيئي وفوسفات صوديوم ‎phosphate‏ 001000؛ تركيزه 0501 جزيثي ‎٠‏ وتبلغ درجة الحموضة ‎(V,0‏ وعند هذه النقطة بدأ 8101528 بالترسب. وثوّم المعلق ثانية ‎cami‏ طوال الليل عند 7١م‏ لاستخدامه في اليوم التالي. تحضير بروتين 8«6م: تم تشكيل بلازميد ‎plasmid‏ يحول شفرة ‎pBx6‏ وهو عبارة عن بروتين اندماجي ‎fusion protein‏ يتألف من سياق دليلي ذي طرف نتروجيني من بوليمراز 2» يحتوي على ‎٠٠١‏ حمض أميني مأخوذ من ملتهمة جراقيم ‎100-amino acid‏ ‎bacteriophage MS-2 polymerase N-terminal leader sequence ٠١‏ ومتبوع بالأحماض الأمينية ‎amino acids‏ 150-097 ل ‎(nAPP) APP‏ كما وصف اولترسدوف ‎Oltersdorf‏ ومعاونيه في مجلة ‎oJ Biol Chem‏ مجلد ‎(YT‏ ص 997-4497؛؛ )149( وأجري للبلازميد خمج تحويلي ‎transfected‏ في الأشريكية القولونية ‎gies E.coli‏ عن البروتين بعد حث المعزز ‎promoter‏ وحللت البكتيريا في يوريا تركيزه 4 جزيئي ونقي ‎pBx6‏ جزئياً باستخدام 505 ‎Ve‏ 15 تحضيري ‎٠.‏ وميزث الأجزاء المحتوية على 6 ببقعة وسترن ‎Western blot‏ باستخدام جسم مضاد متعدد النسيلة ضد ‎pBx6‏ مأخوذ من أرنب ‎crabbit anti- pBx6 polyclonal antibody‏ جمعت؛ ركزت باستخدام أنبوب سنتيبرب أميكون ‎Amicon Centriprep tube‏ وأجري لها ديلزة في 5. وتراوحت نقاوة ‎purity‏ المستحضر المحسوبة بواسطة ‎SDS PAGE‏ مبقع بصبغة أزرق كوماسبيه ‎Comassie Blue‏ من © إلى ‎٠١‏ تقريباً. ّ ‎Ye‏ ب- النتائج والمناقشة ‎-١‏ تصميم الدراسة تم الحصول على ‎٠٠١‏ فأر ذكور وإناث من فئران محولة جينياً ‎PDAPP‏ متغايرة الزيجوت يتراوح عمرها من ؟ إلى ‎١١‏ شهراً من شارلز ريفر لابوراتوري ‎Charles River Laboratory‏ وتاكونيك لابوراتوري ‎Laboratory‏ عنصدعة1. وقست الفثران إلى ‎Yo‏ عشرة مجموعات لإعطائها جرعات مناعية من ‎AB‏ أو ‎APP‏ من مناطق مختلفة مع مادة فروند ‎Yo‏
> المساعدة. وتم توزيع الحيوانات في المجموعات ‎Wy‏ لملائمة الجنس؛ العمر؛ النسل ومصدر الحيوانات قدر الإمكان. وشملت مولدات المناعة أربعة ببتيدات ‎AB‏ مشتقة من السياق البشري؛ ‎YASIY ءا7-١ com)‏ و47-77؛ يقترن كل منها ب 150 المنبّه للأجسام المضادة في الفأر المأخوذ من الخروف؛ أربعة ببتيدات ‎AR‏ متكتلة؛ ‎40-١‏ البشري ‎((AN1528)‏ ١-7؛‏ البشري ‎Yo-Yo «(AN1792) °‏ البشري ‎EY)‏ من حيوان قارض؛ ومتعدد ببتيد ‎fusion (alexi‏ عنام :01م يشار إليه ب ‎pBx6‏ يحتوي على شقات أحماض أمينية ‎App amino APP‏ ‎acid residues‏ من ‎Culacls.190-04Y‏ مجموعة عاشرة ‎de ja‏ مناعية من ‎PBS‏ ممزوج مع مادة مضافة مساعدة كضابط. ولكل ‎de ja‏ مناعية؛ استحلب ‎٠٠١‏ ميكروغرام من كل ببتيد ‎٠٠١٠ (BAR‏ ميكرولتر .1 .من ‎PBS‏ أو ‎٠٠١‏ ميكروغرام من ‎pBx6‏ المشتق من ‎APP‏ في نفس الحجم من ‎PBS‏ أو ‎PBS‏ ‏لوحده بنسبة ‎٠:١‏ (حجم:حجم) مع مادة فروند المساعدة الكاملة ‎(CFA)‏ في حجم نهائي مقداره £0 ميكرولتر ‎de all‏ المناعية الأولى؛ واتبع بجرعات معززة من نفس المقدار من مولد المناعة في مادة فروند المساعدة غير الكاملة ‎(IFA)‏ للجرعات الأربعة اللاحقة مع ‎PBS‏ ‏للجرعة الأخيرة. وأعطيت الجرعات المناعية داخل البريتون مرة كل أسبوعين للجرعات ‎١‏ الثلاثة الأولى ثم مرة شهرياً بعد ذلك. وجعلت الحيوانات تنتزف بعد أربعة إلى سبعة أيام من كل جرعة مناعية ابتداءا من الجرعة الثانية لقياس عيارات الأجسام المضادة. وذبحت الحيوانات بعد أسبوع واحد تقريباً من الجرعة النهائية. ‎—Y‏ مستويات ‎APP 5 AB‏ في الدماغ بعد حوالي أربعة أشهر من إعطاء الجرعات المناعية من بتيدات 8م المختلفة أو من ‎Ye‏ مشتق ‎APP‏ أزيلت الأدمغة من حيوانات رويت بمحلول ملحي. وحضر نصف كرة الدماغ ‎hemisphere‏ لتحليل كيمياء الأنسجة المناعي واستخدم النصف ‎AY)‏ لتحديد مستويات ‎AB‏ ‎LAPP‏ ولقياس تراكيز الأشكال المختلفة من الببتيد النشواني بيتا ومصدر البروتين النشواني؛ تم تشريح نصف كرة الدماغ ‎Cag‏ مستعلقات نسيجية متجانسة ‎homogenates‏ من حصان البحر والمناطق القشرية والمخيخية في جوانيدين ‎guanidine‏ تركيزه © جزيئي. وخففت هذه ‎ro‏
مي المستعلقات وتم تحديد مستوى المادة النشوانية أو ‎APP‏ بالمقارنة مع مجموعة من محاليل مخففة من ببتيد ‎AB‏ أو ‎APP‏ قياسية بتراكيز معروفة باختبار ‎ELISA‏ ‏وكان التركيز الوسيطي من ل ‎AR‏ الكلي للمجموعة الضابطة ‎control group‏ التي أعطيت ‎de ja‏ مناعية من ‎lef PBS‏ بمقدار 5,8 أضعاف في حصان ‎hippocampus al‏ م -_منه في القشرة (بلغ التركيز الوسيطي 74,718 نانوغرام/غرام في نسيج حصان البحر بالمقارنة مع ‎4,77١‏ نانوغرام/غرام للقشرة). وكان المستوى الوسيطي في المخيخ للمجموعة الضابطة )6 ‎YY,‏ نانوغرام/غرام في الأنسجة) أقل بحوالي ‎٠٠٠١‏ ضعف منه في حصان البحر. وتكون هذه المستويات مماظة لتلك المستويات المذكورة مسبقاً لفثران ‎PDAPP‏ محولة جينياً متغايرة الزيجوت لها نفس العمر (بحث جونسون ودز ‎Johnson-Woods ٠١‏ ومعاونوه» ‎99١‏ ١م؛‏ المرجع سابق الذكر). وبالنسبة للقشضرة؛ تمتلك مجموعة جزئية ‎subset‏ من المجموعات المعالجة ‎treatment group‏ مستويات ‎AB‏ و 881-42 كلية وسيطة تختلف بشكل كبير عن تلك المستويات للمجموعة الضابطة (©<05٠.٠)؛‏ وقد تلقت هذه الحيوانات ‎(AN1792‏ المركب الاقتراني الببتيدي ‎AB1-42 peptide conjugate‏ أو 81-5 من حيوان قارض ‎rodent‏ كما هو مبين في الشكل ‎.١١‏ وانخفضت المستويات الوسيطة ل 8م الكلي بنسبة ‎VA ve‏ و11 على الترتيب؛ مقارنة بالمجموعة الضابطة لهذه المجموعة المعالجة. ولم توجد علاقات مميزة بين عيارات الأجسام المضادة المتخصصة ب ‎AR‏ ومستويات 8م في المنطقة القشرية ‎cortical region‏ للدماغ لأي من المجموعات. وفي حصان ‎call‏ لم يكن الانخفاض الوسيطي ل 8م الكلي المقترن © بالمعالجة ب ‎AN1792‏ (747 ©<047.,.) كبيراً مثل ذلك الانخفاض الملاحظ في القشرة ‎L(+, 00 YI=P 0705(‏ غير أن؛ قيمة الانخفاض كانت أكبر بكثير في حصان ‎oad‏ منها في القشرة؛ فقد بلغ الانخفاض الكلي ‎١١,1876‏ نانوغرام/غرام من الأنسجة في حصان البحر مقابل ‎TV)‏ نانوغرام/غرام من الأنسجة في القشرة. وانخفضت مستويات ‎AB‏ الكلية الوسيطة لمجموعات الحيوانات التي تلقت 881-42 أو ‎ABLS‏ من حيوان قارض»؛ بنسبة 7/77 ‎XT‏ ‎vo‏ على الترتيب. بيد أنه بتحديد أحجام المجموعات الصغيرة والتغيرية العالية ‎high variability‏ ‎yo‏
+ لمستويات الببتيد النشوانية ‎amyloid peptide‏ من حيوان لحيوان في المجموعتين؛ لم تكن هذه الانخفاضات كبيرة. وعند قياس مستويات 881-42 في حصان البحرء لم تصل أي من الانخفاضات المستحثة بالمعالجة ‎treatment induced reductions‏ إلى مقدار ملحوظ. وهكذاء نظراً لأن حمل ‎AB burden‏ الأصغر في القشرة؛ فإن التغيرات في هذه المنطقة تكون عبارة عن مؤشر أكشثر حساسية لتأثيرات المعالجة ‎treatment effects‏ وتكون التغيرات في مستويات ‎AB‏ المقاسة بمعايرة ‎ELISA‏ ‏في القشرة ممائلة؛ ولكن ليست مطابقة؛ للنتائج الناتجة من تحليل كيمياء الأنسجة المناعي ‎immunohistochemical analysis‏ (انظر أدناه). وقد قيس كذلك مستوى 08م الكلي في المخيخ؛ وهي منطقة لا تتأثر عادة ب 8م. ولم يختلف أي من تراكيز ‎AB‏ الوسيطة لأي من المجموعات التي أعطيت جرعة مناعية من ببتيدات ‎AR‏ المختلفة أو المشتق ‎APP‏ عن تلك التراكيز للمجموعة الضابطة في هذه المنطقة من الدماغ. ‎coy‏ ‏هذه النتيجة أن مستويات غير مرضية ‎non-pathological‏ من ‎AB‏ لا تاشر بالمعالجة. ‎Vo‏ وحدد كذلك تركيز ‎APP‏ باستخدام معايرة ‎ELISA‏ في القشرة والمخيغخ من فثران معالجة وضابطة. واستخدمت معايرتان مختلفتان ل ‎Jig LAPP‏ الأولى المشار ‎Le)‏ ب ‎APP-a/FL‏ كل من ‎ca) APP alpha‏ هو الشكل المفرز من ‎APP‏ الذي تم شطره في سياق ‎(AB‏ والأشكال كاملة الطول من ‎(FL)‏ من ‎«APP‏ في حين يميز الثاني ‎APP‏ فقط. وعلى النقيض من الخفض » المقترن بالمعالجة ل 8م في مجموعة جزئية من المجموعات المعالجة؛ لم تتغير مستويات ‎APP‏ في كل المجموعات المعالجة بالمقارنة مع الحيوانات الضابطة. وتشير هذه النتائج إلى أن إعطاء ‎do ja‏ مناعية من بتيدات ‎AB‏ لا تستنفذ ‎‘APP‏ ‏وبالأحرى فإن تأثير المعالجة متخصسص ب ‎AB‏ ‏وفي ‎(Jana‏ انخفضت مستويات ‎AB‏ و 881-42 الكلية بشكل كبير في القشرة عن ‎ve‏ طريق المعالجة ب 111792م؛ المركب الاقتراني 881-42 أو 881-5 من حيوان قارض. وفي ‎Ye‏
حصان البحرء انخفض مستوى 8م الكلي بشكل كبير فقط عن طريق المعالجة باستخدام . 2. ولم تلاحظ أي تغيرات أخرى مقترنة بالمعالجة في مستويات ‎AB‏ أو ‎APP‏ في المنطقة الحصينية؛ القشرية أو المخيخية. *- تحليل كيمياء الأنسجة ° حضرت أدمغة من مجموعة جزئية من ست مجموعات لتحليل كيمياء الأنسجة؛ حيث أعطيت ثلاث مجموعات جرعات ‎elie‏ من مركبات اقترانية لببتيد ‎AP‏ وهي ‎¢ABL-S‏ 881-12 و 8813-28؛ وأعطيت مجموعتان جرعتان مناعيتان من كتل ‎AB‏ كاملة الطول وهي ‎AN1792‏ و 2201528 والمجموعة الضابطة المعالجة ب 035. وتبين نتائج تحليل الصورة ‎image analyses‏ للحمل النشواني في أجزاء الدماغ من هذه المجموعات في ‎NY JA‏ حيث وجدت انخفاضات كبيرة للحمل النشواني في المنطقة القشرية لثلاث مجموعات من المجموعات المعالجة مقابل الحيوانات الضابطة. ولوحظ الانخفاض الأكبر للحمل النشواني في المجموعة التي تلقت ‎AN1792‏ حيث انخفضت القيمة المتوسطة بنسبة ‎L(+, 0 + V=P) 9‏ ولوحظ كذلك انخفاضات كبيرة لتلك الحيوانات المعالجة ب ‎AN1528‏ ‏(بنسبة 055 ‎OP‏ + 0.0) والمركب الاقتراني الببتيدي 01-5م (بنسبة ‎7-٠ ITY‏ .,.). ‎vo‏ وتختلف النتائج التي حصل عليها بتحديد مقدار ‎AB‏ أو 881-42 الكلي بمعايرة ‎ELISA‏ ‏والحمل النشواني عن طريق تحليل الصورة إلى حد ما. وللمعالجة ب ‎ANTS28‏ تأثير كبير على مستوى الحمل النشواني القشري عند قياسه بتحليل الصورة الكمي وليس له تأثير على تركيز ‎AB‏ الكلي في نفس المنطقة عند قياسه بمعايرة ‎(ELISA‏ ومن المحتمل أن يكون الفرق بين هاتين النتيجتين هو نتيجة لنوعيات المعايرتين. حيث يقيس تحليل الصورة مستوى ‎AB‏ ‎Ye‏ عديم الذوبان ‎insoluble‏ فقط المتكتل في لويحات ‎plaques‏ وعلى النقيض من ذلك؛ تقيس معايرة ‎ELISA‏ كافة أشكال ‎(AB‏ القابلة للذوبان ‎soluble‏ وعديمة الذوبان؛ المونمرية ‎monomeric‏ والمتكتلة 0 . وبما أنه يعتقد أن الاعتلال المرضي ‎disease pathology‏ يقترن بالشكل عديم الذوبان من 8م المقترن باللويحات؛ فإنه قد يكون لتقنية تحليل الصورة حساسية أكبر لكشف تأثيرات المعالجة. حيث أن معايرة ‎ELISA‏ تعد معايرة أكثر سرعة ‎vo‏ وأسهل ؛ فإنها تعتبر مفيدة ‎Tan‏ لأغراض الغربلة ‎screening purposes‏ وعلاوة على ذلك فقد ‎yo‏
لاي يظهر أن انخفاض مستوى ‎AB‏ المقترن بالمعالجة يكون أكبر للمقدار المقترن بلويحة من المقدار الكلي ل ‎AB‏ ‏ولتحديد فيما إذا تفاعلت الأجسام المضادة المتخصصة ب 8م الناتجة عن طريق إعطاء جرعة مناعية للحيوانات المعالجة بالمادة النشوانية المترسبة في الدماغ؛ تفاعلت 0 مجموعة جزئية لأجزاء من الحيوانات المعالجة والفئران الضابطة مع جسم مضاد متخصص ب 180 فأري. وعلى النفيض من المجموعة المعالجة ب ‎PBS‏ طليت اللويحات التي تحتوي على ‎AB‏ ب 1606 داخلي المنشأ ‎endogenous‏ لحيوانات ثم أعطاؤها جرعة مناعية من المركبات الاقترانية من ببتيد ‎AB‏ وهي 881-5؛ 881-12 و 8813-28؛ وكتل ‎AB‏ كاملة الطول وهي 2 و ‎LANT528‏ ولم تحلل الأدمغة من حيوانات أعطيت جرعة مناعية من ببتيدات ‎AB‏ ‎٠‏ أخرى أو ببتيد ‎APP‏ المعروف ب ‎pBx6‏ بواسطة هذه المعايرة. ؛- قياس عيارات الأجسام المضادة نزفت الفئران من أربعة إلى سبعة أيام بعد إعطاء كل جرعة مناعية بدءآ من جرعة المناعة ‎Al‏ بحيث كان عدد مرات ‎Ca‏ خمس مرات. وقيست عيارات الأجسام المضادة في صورة جسم مضاد مرتبسط ب 801-42 باستخدام معايرة ‎ELISA‏ الشطيرية باستخدام ‎vo‏ صفائح بمعايرة متعددة العيون لدنه ‎plastic-well plates‏ مطلية ب 801-42. وكما هو مبين في الشكل ‎OF‏ ظهرت عيارات الأجسام المضادة القصوى بعد ‎dose de yall‏ الرابعة للقاحات ‎A xy vaccines‏ هذه والتي أظهرت العيارات الأعلى لأجسام مضادة متخصسصة ب 111792م: ‎GMT) AN1792‏ الأقصى: 14,147) ‎AN1528‏ ‎GMT)‏ الأقصى: ‎((AAYYY‏ المركب الاققراني 881-12 ‎GMT)‏ الأقصى: ‎(EVV)‏ و © 8142م من حيوان قارض ‎GMT)‏ الأقصى: ‎.)٠,7715‏ وانخفضت العيارات لهذه المجموعات إلى حد ما بعد الجرعتين الخامسة والسادسة. ولمولدات المناعة ‎immunogens‏ الخمس المتبقية؛ حصل على العيارات القصوى بعد الجرعة الخامسة أو السادسة وكانت هذه العيارات ذات قيمة أقل بكثير من تلك القيم للمجموعات الأربعة التي لها أعلى عيارات: المركب الاقتراني 81-5 ‎GMT)‏ الأقصى: ‎GMT) pBx6 ¢(Y,¥O‏ الأقصى: 185,٠)؛‏ ‎ve‏ المركب الاقتراني 881328 ‎GMT)‏ الأقصى: ‎Se (VAY‏ ‎ye‏
TA
‏وقيست‎ .)١7 © ‏الأقصى:‎ GMT) AB25-35 ‏و‎ (10A ‏الأقصى:‎ GMT) 8833-42 ‏الاققراني‎ ‏باستخدام نفس‎ homologus peptides ‏كذلك عيارات الأجسام المضادة في الببتيدات المناظر‎ ‏الشطيرية باستخدام مجموعة جزئية من مولدات‎ ELISA ‏الشكل من معايرة‎ (AP25-35 «ABI13-28 81-5 ‏المناعة؛ وقد أعطيت هذه المجموعات جرعات مناعية من‎ ‏م 83342م؛ أو 81-42 من حيوانات قارضة. وكانت هذه العيارات مماثلة تقريباً لتلك المقاسة‎ ‏في هذه الحالة كانت‎ Cun ‏في 881-42 باستثناء مولد المناعة 881-42 من حيوان قارض‎ ‏عيارات الأجسام المضادة في مولد المناعة المناظر أعلى بمقدار ضعفين تقريباً. ولا يتعلق‎ ‏مقدار عيار الجسم المضاد المتخنصص ب 8201792 للحيوانات المنفردة أو القيم الوسيطة‎ ‏المقاسة كانخفاض في مقدار 8م في القشرة.‎ efficacy ‏للمجموعات المعالجة بالفعالية‎
Lymphoproliferative Responses ‏تكاثرية لمفاوية‎ تاباجتسا-٠‎ ١
APB-dependent lymphoproliferation Ap ‏اللمفاوي المعتمد على‎ JL al ‏تم قياس‎ ‏حصدت تقريباً بعد أسبوع واحد من إعطاء الجرعة المناعية‎ spleen cell ‏باستخدام خلايا طحال‎ 0 ‏لكل عين لمدة‎ ”٠١ ‏بتركيز‎ Buna ‏الخلايا المحصودة‎ cultured ‏السادسة الأخيرة. واستنبتت‎ ‏واستنبتت كذلك خلايا‎ estimulation ‏أيام بوجود 81-40 عند تركيز بلغ © ميكروجزيئي للتنبيه‎ reverse ‏من مجموعة جزئية من سبع مجموعات من المجموعات العشرة بوجود الببتيد العكسي‎ Vo mitogen ‏إضافية باستخدام مسبب انقسام‎ LIA ‏وكضابط إيجابي ؛ استتبتت‎ .8040-1 ¢peptide ‏وكضابط سلبي؛ استنبتت الخلايا بدون ببتيد مضاف.‎ PHA 7 ‏للخلايا‎ ‏ولم‎ PHA ‏من معظم الحيوانات استجابة ل‎ lymphocytes ‏وتكاثرت الخلايا اللمفاوية‎ ‏توجد استجابات ملحوظة للبتيد العكسي 8840-1. وتكاثرت خلايا الحيوانات التي أعطيت‎ ‏من حيوان قارض و‎ 281-42 (AN1792 ‏متكتلة بشكل أكبرء‎ AB ‏جرعة مناعية من بتيدات‎ © ‏في‎ (cpm) count per minute ‏بشدة عندما نبهت ب 881-40 مع أعلى تعداد لكل دقيقة‎ 8 ‏مستقبلات 211792م. وتكاثرت خلايا حيوان واحد في كل من المجموعات التي أعطيت جرعة‎ ‏مناعية من المركب الاقتراني 881-12 المركب الاقتراني 8813-28 والمركب الاقتراني‎ ‏5ه استجابة ل 01-40م. ولا تحتوي المجموعات المتبقية المتلقية للمركب الاقتراني‎ ro
‎<ABLS‏ المركب الاقتراني ‎pBx6 «AB33-42‏ أو ‎PBS‏ على حيوانات ذات استجابة منبهة ل 8م. وتلخص هذه النتائج في الجدول )0( أدناه. الجدول (5) مولد المناعة المركب الاقترانى أحماض أمينية ‎AB‏ الحيوانات المستجيبة 1-5قم نعم الصنف ٠ه‏ صف ر/لا 1-2قم نعم الصنف ‎AN VY‏ ‎AB13-28‏ نعم الصنف ‎a ١"‏ ‎AB25-35‏ الصنف ‎١١‏ 5/1 ‎AP33-42‏ نعم الصنف ‎٠١‏ صفر/١٠‏ ‎AB1-40‏ الصنف ‎٠‏ مارم 01-2م الصنف 47 1/4 81-2 العكسي الصنف 47 ‎AA‏ ‎AJ sia pBx6‏ ‎PBS‏ الصنف صفر ‎A Sua‏ ° وتبين هذه النتائج أن ‎AN1792‏ و 8711528 ينبهان بشدة استجابات خلايا ‎oT‏ ومن المحتمل ‎Tax‏ من النمط الظاهري ‎.CD4" phenotype‏ ولا يعتبر غياب استجابة خلايا 7 المتخصصة ب 8م في الحيوانات التي أعطيت ‎de ja‏ مناعية من ‎ABL-S‏ مدهشاً حيث تتألف عادة مغيرات الخواص الببتيدية ‎peptide epitopes‏ المميزة عن طريق ‎WA‏ 00477 من حوالي ‎٠‏ حمض أميني؛ مع أن ببتيدات أقصر قد تؤدي في بعض الأحيان الوظيفية بفاعلية أقل. ‎٠‏ وهكذا من المحتمل أن تكمن معظم مغيرات الخواص لخلايا 7 المعززة للببتيدات الاقترانية الأربعة في الشريك الاقتراني ‎conjugate partner‏ ل ‎dgG‏ وليس في المنطقة ‎AB‏ وتدعم هذه الفرضية بالحدوث المنخفض ‎faa‏ لاستجابات التكاثر للحيوانات في كل من المجموعات المعالجة هذه. وبما أن المركب الاقتراني 881-5 كان فعالاً عند انخفاض كبير لمستوى 88 في الدماغ» في غياب واضح لخلايا ‎T‏ متخصصة ب ‎AB‏ يبدو أن المؤثر الرئيسي ‎key effector‏ +
Vv. ‏للاستجابة المناعية المستحثة عن طريق إعطاء جرعة مناعية من هذا الببتيد عبارة عن جسم‎ ‏مضاد.‎ ‏وقد يكون الافتقار إلى الخلايا-7 واستجابة الجسم المضاد المنخفضة من الببتيد‎ ‏في ذلك كافة‎ Lay 148-897 ‏من‎ APP ‏الذي يشمل الأحماض الأمينية‎ pBx6 fusion ‏الأندماجي‎ ‏هو نتيجة لتوليد المناعة الضعيف لهذا المستحضر الخاص. ومن المحتمل‎ AP residues ‏شقات‎ ° ‏من المحتمل أن يكون الببتيد‎ OY ‏أن يكون توليد المناعة الضعيف لكتل 8025-35 هو نتيجة‎ ‏صغيرا جدا ليحتوي على مغير خاصية جيد لخلايا 7 للمساعدة في حث استجابة الجسم‎ ‏للمناعة بشكل‎ Tal ga ‏المضاد. وإذا اقثرن هذا الببتيد ببروتين حامل؛ فإن من المحتمل أن يكون‎ ‏أكبر.‎ ‎o ‏المثال‎ ١ ‏تحضير أجسام مضادة متعددة النسيلة لوقاية سلبية‎ ‏أو مولد مناعة آخرء‎ AB ‏جرعات مناعية من‎ Lua ‏فأرآ غير محول‎ ٠ ‏أعطي‎ ‏عند بلوغها ؛ © شهراً وجمع دمها. واختيارياً‎ euthanized ‏اختيارياً مع مادة مساعدة؛ وذبحت‎ ‏فصل 180 عن مكونات الدم الأخرى. ويمكن تنقية الجسم المضاد المتخصص بمولد المناعة‎ ‏وحصل على مقدار متوسط‎ affinity chramotography ‏بشكل جزئي بواسطة الاستشراب الإلفي‎ ١ ‏مع‎ ol ‏مغم من الجسم المضاد المتخصص بمولد المناعة لكل‎ ١ ‏إلى‎ v0 ‏تراوح من حوالي‎ ‏مغم.‎ ٠١ ‏تحديد المقدار الكلي من © إلى‎ + ‏المثال‎ ‎AB ‏إعطاء جرعة مناعية للحصول على مناعة سلبية باستخدام أجسام مضادة ل‎ ‏تراوح عمرها من 7 إلى 4 أشهر ب 0,5 مغم‎ 2087© (J ‏حقنت مجموعات من‎ ٠ Y. ‏أو أجسام مضادة أحادية النسلية‎ AB ‏معتاد‎ polyclonal ‏في 0135 من جسم مضاد متعدد النسلية‎ ‏كما هو مبين أدناه. أودعت سلالة الخلية المشار إليها‎ AB ‏متخصصة بمعتاد‎ monoclonal ‏في‎ PTA-5129 ‏المنتجة للجسم المضاد 1005 الذي له الرقم الحيازي‎ RB44-10D5.19.21 ‏ب‎ ‎«Jad A ‏في‎ (ATCC) American Type Culture Colletion ‏مجموعة المزارع الأمريكية النمطية‎ ‏مستحضرات الأجسام المضادة لتحتوي على مستويات سم باطني‎ BS ‏ونقيت‎ LY oF ye
Tyo
إلا ‎endotoxin‏ منخفضة. ويمكن تحضير الأجسام المضادة أحادية النسلية من شدفة ‎fragment‏ عن طريق حقن شدفة ‎Ap‏ أو الشكل الأطول من ‎AB‏ في فأرء وتحضير أشكال هجينة ‎hybridomas‏ وغربلة الأشكال الهجينة للحصول على جسم مضاد يرتبط بصفة خاصة بشدفة مرغوبة من ‎AB‏ بدون الارتباط بشدفات غير متراكبة ‎nonovrlapping °‏ أخرى من ‎AB‏ ‏الجدول + الجسم المضاد مغير الخاصية ‎ABI-12 2H3‏ ‎AB1-12 1015‏ ‎Ap13-28 266‏ ‎AB33-42 21F12‏ جسم مضاد متعدد النسلية من فأر معتاد 042م المتكثل معتاد 2.842 البشري وحقنت ‎oy Ad‏ داخل البريتون ‎(ip) interaperitioneatty‏ حسب الحاجة خلال فقرة زمنية بلغت ؛ أشهر للمحافظة على تركيز جسم مضاد ‎٠‏ دائر مقاس عن طريق عيار 21158 يزيد عن ‎٠٠٠١١١‏ محدد عن طريق 217198 ل 2842 أو مولد مناعة آخر. وتكمت مراقبة العيارات كما وصف أعلاه وذبحت الفثئران عند نهاية الأربعة أشهر من الحقن. وحدد كيمياء الأنسجة؛ مستويات ‎AB‏ والسموم ‎toxicology‏ بعد القتل ‎.mortem‏ ‏واستخدم عشر فثران لكل مجموعة. ‎Vo‏ المثال ‎١7‏ ‏مقارنة المواد المساعدة المختلفة تقارن هذه الأمثلة ‎«CFA‏ الشب ‎calum‏ مستحلب ‎oil Cu) emulsion‏ في ماء و ‎MP2‏ ‏لتحديد قدرتها ‎capacity‏ على تنبيه استجابة مناعية. ‎Yo‏
ل أ- مواد وطرق ‎-١‏ تصميم الدراسة
صنفت ‎٠٠١‏ أنثى من الخنازير الهندية ‎guinea pigs‏ من سلالة هارتلي ‎Hartley strain‏ عمرها ‎١‏ اسابيع؛ حصل عليها من إلم هيل ‎Elm Hill‏ إلى عشرة مجموعات لإعطائها ‎de ja °‏ مناعية من ‎AN1792‏ أو مشتق منه بالميتويلي ‎palmitoylated derivative‏ ممزوج مع مواد مساعدة مختلفة. وتلقت سبع مجموعات حقن من 8111792 ‎FY)‏ ميكروغرام ما لم يذكر غير ذلك) ممزوج مع 00 ‎«PBS‏ (ب) مادة فروند ‎freund's‏ المساعدة؛ (جب) ‎«MPL‏ ‏)2( سكوالين ‎sSas/MPL (—2) «squalene‏ الين ‘ )9( شب بجرعة منخفضة أو )0( شب بجرعة عالية ‎Viv)‏ ميكروغرام من ‎(ANT792‏ وتلقت مجموعتان حقن من مشتق بالميتويلي ‎٠‏ .من ‎YY) ANITO2‏ ميكروغرام) ممزوج مع (أ) ‎PBS‏ أو (ب) سكوالين. وتلقت المجموعة العاشرة الأخيرة 5 لوحدة بدون مولد مضاد أو مادة مساعدة إضافية. وللمجموعة التي تلقت مادة فروند المساعدة؛ استحلبت الجرعة الأولى باستخدام ‎CPA‏ واستحلبت الجرعات الأربعة المتبقية باستخدام ‎TFA‏ وأعطي مولد المضاد بجرعة بلغت ‎TF‏ ميكروغرام لكل المجموعات باستثناء المجموعة التي تلقت جرعة عالية من الشب؛ وهي المجموعة التي تلقت ‎Yoo‏ ‎ho‏ ميكروغرام من 011792م. وأعطيت الحقن داخل البريتون ل 178/088 وداخل العضل ‎intramuscularly‏ في العضلة رباعية الرؤوس للذراع الخلفي ‎hind limb quadriceps‏ بالتعاقب عند الجهة اليمنى واليسرى لكافة المجموعات الأخرى. وأعطيت الجرعات الثلاث الأولى في برنامج على أسبوعين وأتبع بجرعتين على فترة شهرية ونزف الدم من ستة إلى سبعة أيام بعد
إعطاء كل جرعة مناعية؛ ‎Teds‏ من الجرعة الثانية؛ لقياس عيارات الأجسام المضادة.
- 7- تحضير مولدات مناعة أضيف ؟ ‎pra‏ من 0842م (ببتيد من كالفورنيا ‎«California Peptide‏ رقم الدفعة ‎(ME0339‏ إلى ‎١,9‏ مل من ماء منزوع الأيونات 40 ودوم ‎vortexed‏ المزيج لتشكيل معلق ‎suspension‏ منتظم نسبياً. وأضيف جزء صغير بلغ ‎٠‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ تركيزه ‎٠‏ أضعاف ‎PBS)‏ تركيزه ضعف واحدء 0,16 جزئيي من ‎١501 NaCL‏ جزئي من فسفات ‎Yo‏ الصوديوم ‎phosphate‏ سصدنكه:؛ درجة الحموضة ‎.(V,0‏ ودوم المعلق ثانية وحضن ‎incubated‏ ‎yo‏
ل طول الليل عند درجة حرارة بلغت 7م بغية استخدامه في اليوم التالي. وخزن 881-42 غير المستخدم مع مجفف ‎desiccant‏ في صورة مسحوق مجفد ‎lyophilized‏ عند درجة حرارة بلغت ١٠م‏ تحت الصفر. وحضر مشتق بالميتويلي من ‎AN1792‏ باقتران انهيدريد بلميتيك ‎We «palmitic anhydride‏ في ‎o‏ ثنائي مثيل فورماميد ‎«dimethyl formamide‏ بالشق الطرفي الأميني ل ‎AN1792‏ قبل إزالة الببتيد الناشئ ‎nascent‏ من الراتنج ‎resin‏ عن طريق المعالجة بحمض هيدروفلوريك ‎hydrofluoric acid‏ ولتحضير جرعات لقاحات باستخدام مع مادة فروند المساعدة الكاملة ‎(CFA)‏ ‏(المجموعة ‎oY‏ استحلب ‎YY‏ ميكروغرام من 8141792 في ‎٠٠١0‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ بنسبة ‎٠0‏ حجمية بلغت ‎١:١‏ (حجم: جحم) مع ‎BCFA‏ حجم نهائي بلغ 4060 ميكرولتر من الجرعة المناعية الأولى. وللجرعات المناعية اللاحقة؛ استحلب مولد المضاد بطريقة مماثلة مع مادة فروند المساعدة غير الكاملة ‎(IFA)‏ ‏ولتحضير جرعات لقاحات مع ‎MPL‏ للمجموعتين © ‎(Ay‏ أضيف مسحوق مجفد (إمن شركة ريبي إميونوكيم ريسيرتش؛ إنك ‎(Ribi ImmunoChem Research, Inc,‏ هاميلتون ‎«Hamilton Vo‏ مونتانا ‎(Mont‏ إلى ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ ماي تركيزه 70,7 إلى تركيز نهائي بلغ ‎١‏ مغم/مل ودوم المزيج. وسخن المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من 10 إلى ٠7م‏ لمدة ‎Ye‏ ثانية لإنتاج معلق منتظم كامد اللون إلى حد ما من جزيئات غروية 5065 . وحضر المحلول بشكل جديد لكل مجموعة من الحقن. ولكل حقن في المجموعة © مزج ‎TY‏ ميكروغرام من 41011792 في ‎١6,*‏ ميكرولتر من ‎5٠ (PBS‏ ميكروغرام .¥ من ‎٠ ) MPL‏ ميكرولتر) و ‎VY‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ في أنبوب من بوروسيليكات ‎borosilicate‏ ‏مباشرة قبل الاستخدام. ولتحضير جرعات لقاحات باستخدام مستحلب الزيت في الماء منخفض»؛ أضيف 2 في ‎PBS‏ إلى ‎v0‏ سكوالين» 70,6 ‎(Tween 80 Av (ng‏ 0,80 سبان ‎Span 85 AS‏ في ‎J sea sll PBS‏ إلى تركيز جرعة مفردة ‎single dose‏ نهائي يبلغ ‎YY‏ ميكروغرام من ‎AN1792‏ ‏»في ‎You‏ ميكرولتر (المجموعة 6). واستحلب المزيج من ‎١5‏ إلى ‎٠١‏ مرة بامراره خلال أداه ‎yo‏
Ve ‏المستحلب‎ droplets ‏تحتوي على حجرتين إلى أن أصبح قطر قطرات‎ hand-held ‏تحمل باليد‎ ‏ميكرومتر عند‎ ١ ‏يبلغ قطرها‎ standard latex bead ‏مساوي تقريباً لقطر خرزة لثية قياسية‎ ‏بلون أبيض‎ opalescent ‏وكان المعلق الناتج براقا‎ microscope ‏مشاهدتها تحث الميكروسكوب‎
MPL ‏أضيف‎ A ‏حليبي. وحضرت المستحلبات بشكل جديد لكل سلسلة من الحقن. وللمجموعة‎ ‏ميكروغرام لكل جرعة إلى‎ 5٠ ‏عند تركيز بلغ‎ triethylamine ‏في 70.7 من ثلاثي إثيل أمين‎ ٠ ‏لاستحلابه كما ذكر أعلاه. ولمشتق البالميتول‎ detergent ‏السكوالين والمزيج المنظف‎ ‏بالميتويل إلى سكوالين‎ NH-ABL-42 ‏ميكروغرام لكل جرعة من‎ YY ‏(المجموعة 7)؛ أضيف‎
PBS ‏مع التدويم. وأضيف هذا المزيج إلى‎ AC ‏وسبان‎ Av ‏ودوم المزيج. ثم أضيف توين‎ ‏واستحلب‎ Ao ‏سبان‎ 750,8 Av ‏توين‎ 70,5 oll So ‏للوصول إلى التراكيز النهائية‎ ‏المزيج كما ذكر أعلاه.‎
PBS ‏في‎ AN1792 ‏ولتحضير جرعات لقاحات مع شب (المجموعتان 4 و١٠)؛ أضيف‎ caluminum hydroxide gel ‏(هلام هيدروكسيد الألومينتوم‎ Alhydrogel ‏إلى هلام ألومينوم مائي‎ ‏للحصول على‎ (NY. ‏نيويورك‎ cwetbury ‏وستبوري‎ caccurate ‏من شركة أكيورات‎ ‏ميكروغرام‎ ٠١ ‏ميكروغرام (جرعة منخفضة؛ المجموعة ) أو‎ YY ‏تراكيز تبلغ‎ ‏بلغ‎ Ale ‏من 8211792 لكل © مغم من الشب في حجم جرعة‎ )٠١ ‏(جرعة عالية؛ المجموعة‎ ١
RT ‏ميكرولتر. ومزج المعلق بشكل خفيف لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة‎ YOu ‏قياس عيارات الأجسام المضادة‎ -* ‏من‎ Tea ‏نزفت خنازير هندية من ستة إلى سبعة أيام بعد إعطاء الجرعات المناعية‎ ‏إعطاء الجرعة المناعية الثانية بحيث كان عدد مرات النزف الكلي أربع مرات. وقيست‎ ‏كما وصف في المواد والطرق‎ ELISA ‏عيارات الأجسام المضادة من 8842 باستخدام معايرة‎ © ‏العامة.‎ ‎| ‏؟- تحضير الأنسجة‎ ‏وجمع مائع مخي‎ CO, ‏أسبوع؛ أعطيت كل الخنازير الهندية‎ VE ‏بعد حوالي‎ ‏وأزيلت الأدمغة وشرحت ثلاث مناطق دماغية (إحصان البحرء‎ cerebrospinal fluid ‏شوكي‎ ‎‘ELISA ‏الكلي باستخدام‎ AB ‏القشرة والمخيخ) واستخدمت لقياس تركيز بروتين‎ vo yo vo ‏ب- النتائج‎ ‏استجابات الأجسام المضاد‎ -١ ‏كان هنالك مدى واسع في فعالية المواد المساعدة المختلفة عند قياسها كاستجابة الجسم‎ ‏عندما أعطي‎ VE ‏المضاد ل 8001792 بعد إعطاء الجرعة المناعية. وكما هو مبين في الشكل‎ ‏لم يتم الكشف عن أي جسم مضاد بعد إعطاء جرعتى مناعة أو ثلاث‎ PBS ‏في‎ 2211792 ٠ ‏جرعات مناعة وكشفت استجابات مهملة بعد الجرعتين الرابعة والخامسة مع عيارات متوسطة‎ ‏بلغت حوالي © فقط. وحث مستحلب الزيت في الماء‎ (GMTs) geometric mean titers ‏هندسية‎ ‎GMT ( ‏حوفظ عليها بعد الجرعة الرابعة‎ (GMT 255) ‏عيارات معتدلة بعد الجرعة الثالثة‎ ofw ‏وكانت هنالك استجابة لجرعة مولد‎ (GMT 54( ‏وانخفضت مع الجرعة الأخيرة‎ (301 ‏ميكروغرام أكثر‎ Von ‏مرتبط بالشب حيث كان التركيز الذي بلغ‎ ANT792 ‏مضاد نقي ل‎ ٠ ‏ميكروغرام. وعند ذروة استجابة الجسم المضاد؛ بعد‎ TY ‏للمناعة عند كل النقاط من‎ Tad gi ١946 ‏حوالي‎ GMTs ‏إعطاء الجرعة المناعية الرابعة؛ بلغ الفرق بين الجرعتين 747 وبلغت‎
VE ‏ميكروغرام). وكانت استجابة الجسم المضاد ل‎ Von) ‏ميكروغرام) و7400‎ YY) ‏لتلك الاستجابة المتولدة باستخدام جرعة أعلى‎ fas ‏مماثلة‎ MPL ‏زائد‎ ANI792 ‏ميكروغرام من‎ ‏ميكروغرام) مرتبط بالشب. وخفضت إضافة‎ Tov) ‏من مولد المضاد‎ Loi ‏بعشر أضعاف‎ ve ‏بصفته المادة‎ MPL ‏إلى مستحلب الزيت في الماء فعالية اللقاح بالنسبة لفعاليته مع‎ MPL ‏غير مولد للمناعة تماماً‎ AN1792 ‏المشتق البالميتويلي من‎ Gls. Ve ‏المساعدة الوحيدة بقدر‎ ‏وأعطى عيارات معتدلة عندما وجد في مستحلب زيت في ماء مع قيم‎ PBS ‏عند إعطائه في‎ ‏للنزيفين الثالث والرابع. ونتجت أعلى عيارات للأجسام المضادة‎ Yo ‏و‎ YE ‏بلغت‎ 5 ‏وهي قيمة أكبر‎ 870508٠0 ‏قصوى بلغت‎ GMT ‏عند استخدام مادة فروند المساعدة مع قيمة‎ © ‏وجرعة عالية من‎ MPL ‏ضعف تقريباً من قيم 08475 للقاحين الأكثر فعالية اللاحقين؛‎ Yo ‏ب‎ 2 والشب. ويعتبر ‎MPL‏ والشب المادتين المساعدتين الأكثر تبشيرآً بالنجاح في هذه الدراسة. ومن بين هاتين المادتين؛ يفضل استخدام مادة ‎MPL‏ المساعدة لأنها تتطلب جرعة من مولد مضاد ‎vo‏ ثقل ب ‎٠١‏ أضعاف لإنتاج نفس استجابة الجسم المضاد التي تم الحصول عليها عند استخدام ‎Ye‏
مادة الشب المساعدة. ويمكن زيادة الاستجابة بزيادة جرعة مولد المضاد و/أو المادة المساعدة وباستمثال برنامج إعطاء الجرعة المناعية. وكان مستحلب الزيت في الماء مادة مساعدة ضعيفة ‎fas‏ ل 8711792 وقللت إضافة مستحلب الزيت في الماء إلى مادة ‎MPL‏ المساعدة فعالية المادة المساعدة الفعلية ل ‎MPL‏ لوحده. م - ؟- مستويات 8م في الدماغ تقريباً خدرت ‎anesthetized‏ الخنازير الهندية بعمق عند الأسبوع ‎٠‏ ‏وسحب المائع المخي الشوكي ‎(CSF)‏ واستأصلت الأدمغة من حيوانات في مجموعة جزئية من المجموعات؛ تلك لقي أعطيت الجرعة المناعية من مادة فروند المساعدة (المجموعة ")؛ ‎MPL‏ (المجموعة ©( شب ‎٠‏ بجرعة عالية بلغت 00 ميكروغرام من 4201792 (المجموعة ‎)٠١‏ والمجموعة الضابطة التي أعطيت جرعة مناعية من ‎PBS‏ (المجموعة ‎(V‏ ولقياس مستوى الببتيد ‎AB‏ شرح نصف كرة الدماغ ‎hemisphere‏ وحضرت محاليل متجانسة من المناطق الحصينية؛ والقشرية؛ والمخيخية في جوانيدين ‎guanidine‏ تركيزه © جزيئي . وخففت هذه المحاليل وحددت كميتها بالمقارنة مع سلسلة من ‎١‏ التخفيفات لبروتين قياسي ‎AR‏ بتراكيز معروفة في معايرة 851158. وكانت مستويات بروتين 88 في حصان البحرء القشرة والمخيخ متمائلة جدا للمجموعات الأربع كافة باللرغم من المدى الواسع لاستجابات الأجسام المضادة ل ‎AB‏ المستخرجة عن طريق هذه اللقاحات. وقيست مستويات ‎AB‏ المتوسطة فبلغت حوالي © نانوغرام/غرام من النسيج في حصان البحر» ‎YY‏ ناتوغرام/غرام في © - القشرة؛ و7١‏ نانوغرام/غرام في المخيخ. وهكذاء؛ لم يغير وجود عيار جسم مضاد دائر ‎Jle‏ ل 8م لمدة ثلاثة أشهر تقريباً في بعض هذه الحيوانات مستويات ‎AB‏ الكلية في أدمغتها. وكذلك كانت مستويات ‎AP‏ في ‎CSF‏ متمائلة ‎Lala‏ بين المجموعات. ويشير انعدام التأثير الكبير لإعطاء جرعة مناعية من ‎AN1792‏ على ‎AB‏ داخلي المنشاً إلى أن الأستجابة المناعية ركزت على أشكال ‎Ye‏ مرضية من ‎AB‏ ‏برد
لالا المثال ‎A‏ ‏استجابة مناعية لمواد مساعدة مختلفة في فئران استخدمت إناث فّران وبستر سويسرية ‎Swiss Webster‏ عمرها ستة أسابيع لهذه ° الدراسة مع احتواء كل مجموعة من ‎٠١‏ إلى ‎VF‏ حيوان. وأعطيت الجرعات المناعية في الأيام صفرء ‎YA OE‏ 650 90 و١١‏ عن طريق تحت الجلد بحجم جرعة بلغ ‎٠٠١‏ ‏ميكرولتر . واستخدم ‎PBS‏ كمحلول منظم لدرجة الحموضة ‎buffer‏ لكل التركيبات . ونزفت الحيوانات لمدة سبعة أيام بعد إعطاء كل ‎de ja‏ مناعية ‎fens‏ بعد الجرعة الثانية لتحليل عيارات الأجسام المضادة باس ستخدام معايرة ‎ELISA‏ ويلخص نظام المعالجة لكل مجموعة في الجدول ‎(V) vs‏ . الجدول ‎V‏ ‏تصميم تجريبي لدراسة بيتابلوك ‎٠١ Betabloc‏ لد الجرعة المجموعة ‎NT‏ الإضافة المساعدة * الجرعة > لجر المضاد (ميكروغر أم ( ‎٠ MPL ye. ١‏ ميكروغرام ‎vy AN1792‏ ‎Yo MPL Ye Y‏ ميكروغرام ‎YY AN1792‏ ؟ ‎٠ MPL ٠١‏ ميكروغرام ‎vy AN1792‏ ‎VY YO MPL VY ¢‏ ميكروغرام ‎vy AN1792‏ ‎٠ MPL VY °‏ ميكروغرام ‎You AN1792‏ ‎٠ MPL VY 1‏ ميكروغرام 8م ‎YY‏ ‏ل ‎vy AN1792 PBS Ve‏ ‎PBS ٠١ A‏ لا يوجد ‎٠ 9‏ - سكوالين مستحلب م ‎AN1792‏ 7 ب" ‎٠١‏ سكوالين ممزوج 1.0 ‎vy AN1792‏ ‎٠١ ١‏ شب ¥ مغم ‎yy AN1792‏ ‎VY VY‏ + شب ‎٠‏ ميكروغرام/؟ مغم ‎vy AN1792‏ ‎Yo‏
YA vy AN1792 ‏ميكروغرام‎ © 0521 Co) 7 vy AN1792 ‏ميكروغرام‎ ٠ Qs21 Ve \ ¢ vy AN1792 ‏ميكروغرام‎ YO Qs21 ‏ب"‎ Vo you AN1792 ‏ميكروغرام‎ Yo 0921 VY VY vy AN1528 ‏ميكروغرام‎ Yo 0921 VY VY
YY AN1792 ‏ميكروغرام/ه ميكروغرام‎ Yo MPL+QS21 VY YA
YY AN1792 pra ‏ميكروغرام/؟‎ YO ‏1+شب‎ VY 4 ‏عدد الفئران فى كل مجموعة عند بدء التجربة‎ ia ‏المواد المساعدة الملاحظة. كان المحلول المنظم لدرجة الحموضة لدرجة الحموضة لكافة‎ :5 ‏مادة مساعدة ولا مولد مضاد.‎ YA ‏لم يكن للمجموعة‎ PBS ‏هذه التركيبات هو‎ (A) ‏لأجسام مضادة من 8842 في كل مجموعة في الجدول‎ ELISA ‏وتبين عيارات‎ 5 ‏أدناه.‎ ‎A ‏الجدول‎ ‏عيارات أجسام مضادة متوسطة هندسية‎ sll ‏أسبوع‎ ‏المجموعة‎ ‎AR YY, AN 0, Y,4 ‏المعالجة‎ ‎1/7 ‏با‎ Yovyv vay 6 ١
TAYA OYAY 86 9,١96 0 Y
YYYAN YYYYY vies Oui 77 7
Your) Yoav YETTA Yvan YYVA ¢
YYVEY ١٠ 774 1177 YYAA ° go. ¢ YEE 761 14 +١ 1 1١4 vy EAE Yo vv ‏ل‎ ‎Yo Yo Yo Yo Yo A
YAYY qov Ves YAY Yo 9
Yo va
AVY oy Y 7١١ ‏كم‎ Yo ٠١
A ١5 YA VA Ya ١١ yay 17 48 ٠ ‏حا‎ ١" 171 ٠١م‎ 97 17 YA VY
AYA Yh.4 7١75١ of) 4 ٠ 1 £44 VYY YEVY 1 7, Vo ١17١ ‏بح ا‎ yi YAY 5 ١١6 "7 Yve ٠١١ YA ‏و‎ ‎9.04 17 7١6 ١١64 74 YA £4 "4 884 Yey 1 ‏نل‎ ‎—_—_—- s mr ‏م‎ ‏يبين الجدول أن العيارات العليا حصل عليها للمجموعات 4؛ 0 و8١ حيث بلغ مقدار‎ ‘MPL ‏و 0521 زائد‎ MPL ‏ميكروغرام‎ ©+ (MPL ‏ميكروغرام‎ YY 0 ‏المواد المساعدة‎ 4 ‏المثال‎ ‏الفعالية العلاجية لمواد مساعدة مختلفة‎ ‏محولة جينياً باستخدام مجموعة من‎ PDAPP Ol ‏أجريت دراسة للفعالية العلاجية في‎ ‏مواد مساعدة ملائمة للاستخدام فى البشر لتحديد قدرتها على تقوية الاستجابات المناعية ل‎ ‏محول جينياً متغاير الزيجوت تراوحت‎ PDAPP ‏فأر‎ YA ‏وحصل على ذكور وإناث‎ -Charles Rivers Laboratories ‏من مختبرات شاراز ريفرز‎ Hed 8,5 ‏إلى‎ V,0 ‏أعمارها من‎ ٠١ ‏حيوان لتعطى‎ YY ‏إلى‎ VO ‏وصنفت الفئران إلى تسع مجموعات تحتوي كل مجموعة من‎ ‏ممزوج مع مواد مساعدة مختلفة. ووزرعث الحيوانات‎ AN1528 ‏أو‎ AN1792 ‏جرعة مناعية من‎ ‏المجموعات بدقة قدر‎ (aa ‏للحيوانات‎ parentage ‏والنسل‎ age ‏العمر‎ cgender ‏لمطابقة الجنس‎ ‏بحيث يمتزج كل منهامع كلا‎ «QS21 ‏و‎ «MPL «dll ‏الإمكان . وشملت المواد المساعدة‎ ‏فقط. وأعطيت مجموعة‎ AN1792 ‏الممزوجة مع‎ (FA) ‏مولدي المضاد ¢ ومادة فروند المساعدة‎ \o ‏زائد‎ PBS ‏إضافية جرعة مناعية من 811792 مشكل في محلول منظم لدرجة الحموضة من‎
Yo
: A ‏بدون مادة مساعدة. وأعطيت المجموعة‎ preservative ‏مقاوم للتغير‎ thimerosal ‏ثيمروسال‎ ‏لوحدة كضابط سلبي.‎ PBS ‏التاسعة جرعة مناعية من‎ ‏من‎ ¢AN1528) ‏المتكتلة كما يلي: أذيب ببتيدا 281-40 البشري‎ AB ‏وحضرت ببتيدات‎ ‏رقم الدفغعة‎ «Calif ‏كالفورنيا‎ Napa ‏نابا‎ «California Peptides Inc. ‏شركة كالفورنيا ببتيدز إنك‎ ‏و 881-42 البشري (8101792؛ من شركة كالفورنيا ببتيدز إنك‎ )2080541 ٠ ‏بشكل جديد لتحضير كل مجموعة من الحقن‎ (MEO439 ‏رقم الدفعة‎ «California Peptides Inc. ‏من مساحيق مجفدة قد خزنت مجففة عند درجة حرارة بلغت ١٠م تحت الصفر. ولهذا‎ ‏الغرض؛ أضيف ؟ مغم من ببتيد إلى 49 مل من ماء منزوع الأيونات ودوم المزيج لإنتاج‎ ‏على خلاف‎ shall ‏للذوبان عند هذه‎ SLE 8001528 ‏محلول أو معلق منتظم نسبياً. وكان‎
Vo ‏مركز بمقدار‎ PBS ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ ‏201792م. ثم أضيف جزء صغير بلغ حجمه‎ ٠ ‏فسفات صوديوم‎ Bisa 0,0٠ NaCl ‏جزيئي من‎ 0,٠ ‏يتكون من:‎ PBS) ‏أضعاف‎ ‏عند درجة الحموضة *#,7) وعند هذه النقطة بدا 8111528 بالترسب.‎ sodium phosphate ‏ودومت المعلقات ثانية وحضنت طول الليل عند درجة حرارة بلغت 7م لاستخدامها في‎ ‏اليوم التالي.‎
PBS ‏في‎ AB ‏ولتحضير جرعات لقاحات مع شب (المجموعتان )05( أضيف ببتيد‎ ‏إلى هلام الألومينوم المائي (هلام مائي يحتوي على هيدروكسيد الألومينوم‎ «Clifton ‏كليفقون‎ «Sargeant, Inc. ‏إنك‎ «Cua JL 7 ‏تركيزه‎ aluminume hydroxide ‏لكل ¥ مغم من‎ AB ‏ميكروغرام من ببتيد‎ ٠٠١ ‏للوصول إلى تراكيز تبلغ‎ (NUL ‏نيوجرسي‎ ‏ميكرولتر‎ ٠٠١ ‏أضعاف إلى حجم جرعة نهائية بلغ‎ ٠١ ‏مركز بمقدار‎ PBS ‏الشب. وأضيف‎
Ad all ‏ومن ثم مزج المعلق بشكل خفيف لمدة ؛ ساعات تقريباً عند درجة حرارة‎ .085 EY. ‏قبل الحقن.‎ ‏أضيف مسحوق مجفد‎ (15 ١ ‏(المجموعتان‎ MPL ‏ولتحضير جرعات لقاحات مع‎ ‏أطانعل هاميلتون‎ ImmunoChem Research, Inc ‏(من شركة ريبيى إميونوكيم ريسيرتش» إنك‎ 750,7 ‏تركيزه‎ Ale ‏ثي) إلى محلول‎ CART IVY ‏رقم الدفعة‎ ¢Mont Ll ge <Hamilton ‏مغم/مل ودوم المزيج‎ ١ ‏للحصول على تركيز نهائي بلغ‎ triethylamine ‏ثلاثي إثيل أمين‎ (se vo
Yo
AN
‏ثانية لإنتاج‎ Ye ‏لمدة‎ a Ve ‏الناتج. وسخن المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من © إلى‎ ‏معلق منتظم كامد اللون إلى حد ما من جزيئات غروية. وخزن المحلول عند درجة حرارة‎ or ‏ميكروغرام من ببتيد لكل جرعة في‎ ٠٠١ ‏بلغت ؛ م. ولكل مجموعة من الحقن؛ مزج‎ ls Se ٠٠١و ‏ميكروغرام من .8001 لكل جرعة )00 ميكرولتر)‎ 5٠ PBS ‏ميكرولتر من‎ ‏مباشرة قبل الاستخدام.‎ borosilicate ‏من 085 لكل جرعة في أنبوب من بوروسيليكات‎ © ولتحضير جرعات لقاحات من 05821 (المجموعتان ‎(VY‏ أضيف مسحوق مجفد (من شركة أكيو لا ‎cAquila‏ فرامينجهام ‎Framingham‏ ماساتشوستيس ‎Mass‏ رقم الدفعة ‎J‏ ‎١٠‏ 7أ) إلى ‎PBS‏ تراوحت درجة حموضته من 6,3 إلى ‎LY‏ إلى تركيز نهائي بلغ ١مغم/مل‏ ودوم المزيج الناتج. وخزن المحلول عند درجة حرارة بلغت ١7م‏ تحت الصفر. ولكل ‎٠‏ مجموعة من الحقن؛ مزج ‎٠٠١‏ ميكروغرام من الببتيد لكل جرعة في ‎٠٠‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ ‎YO‏ ميكروغرام من 0521 لكل جرعة في ‎YO‏ ميكرولتر من 085 و ‎١7#‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ لكل جرعة في أنبوب من بوروسيليكات ‎borosilicate‏ مباشرة قبل الاستخدام. ولتحضير جرعات لقاحات باستخدام ‎ale‏ فروند المساعدة (المجموعة 4). استحلب ‎٠‏ ميكروغرام من 101792 في ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ بنسبة حجمية بلغت ‎١:١‏ مع مادة ‎vo‏ فروند المساعدة الكاملة ‎(CFA)‏ في حجم نهائي بلغ 50860 ميكرولتر للجرعة المناعية الأولى. وللجرعات المناعية اللاحقة؛ استحلب مولد المضاد بشكل مماثل مع مادة فروند المساعدة غير الكاملة ‎(IFA)‏ ولتحضير تركيبات تحتوي على مواد مساعدة من الشب» ‎MPL‏ أو ‎«QS21‏ مزج ‎٠‏ ميكروغرام لكل جرعة من ‎AN1792‏ أو 28101528 مع الشب (7 مغم لكل جرعة)؛ أو ‎MPL‏ )04 ميكروغرام لكل جرعة) أو 0521 (15 ميكروغرام لكل جرعة) في حجم نهائي ‎Y.‏ بلغ ‎٠٠‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ وأعطيت بطعيم ‎inoculation‏ تحت الجلد في الظهر بين لوحي الكتفين ‎shoulder blades‏ وللمجموعة التي تلقت ‎(FA‏ استحلب ١٠٠غم‏ من ‎AN1792‏ بنسبة بلغت ‎1:١‏ (حجم:حجم) مع مادة فروند المساعدة الكاملة ‎(CFA)‏ في حجم نهائي بلغ 660 ميكرولتر وأعطيت داخل البريتون للجرعة المناعية الأولى وأتبع بمادة معززة ‎boost‏ بنفس مقدار مولد المناعة في مادة فروند المساعدة غير الكاملة ‎(IFA)‏ للجرعات الخمس اللاحقة. ‎vo‏ وللمجموعة التي تلقت ‎AN1792‏ بدون مادة مساعدة؛ مزج ‎٠١‏ ميكروغرام من 4141792 مع م1
AY
© ميكروغرام من ثيمروسال في حجم نهائي بلغ ‎5٠‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ وأعطيت الجرعة تحت الجلد. وتلقت المجموعة التاسعة وهي المجموعة الضابطة ‎٠٠١٠‏ ميكرولتر فقط من ‎PBS‏ ‏وأعطيت عن طريق تحت الجلد. وأعطيت الجرعات المناعية في برنامج على أسبوعين للجرعات الثلاث الأولى ثم على برنامج شهري بعد ذلك في الأيام شن 5 ‎AS OT (YA‏ و7١١.‏ ونزفت الحيوانات من ست إلى سبع أيام بعد إعطاء كل جرعة مناعية ‎fea‏ من الجرعة الثانية لقياس عيارات الأجسام المضادة. وذبحت الحيوانات بعد حوالي أسبوع واحد من الجرعة النهائية. وقيست النتائج بواسطة معايرة ‎ELISA‏ لمستويات ‎AB‏ و ‎APP‏ في الدماغ وبتقييم كيمياء الأنسجة المناعي لوجود لويحات نشوانية في أجزاء الدماغ. وبالإضافة إلى ذلك؛ حددت عيارات الأجسام المضادة المتخصصة ب ‎AR‏ والتكاثر المعتمد على ‎AB‏ واستجابات .cytokine ‏السيتوكين‎ ٠١ ‏ويبين الجدول 9 أن عيارات الأجسام المضادة العليا ل 881-42 استخرجت باستخدام‎ ‏عيارات بعد إعطاء الجرعة المناعية الرابعة‎ lef ‏وهي‎ ANI792 ‏و‎ FA ‏مع‎ ‏اقصى: 75,785) ثم انخفضت بمقدار 709 بعد إعطاء الجرعة المناعية السادسة‎ GMT)
AY ‏مع 8211792 أقل بنسبة‎ MPL ‏الأخيرة. وكان متوسط العيار الأقصى المستخرج باستخدام‎ ‏وحصل عليه كذلك مبكراً في‎ (YAATY ‏الأقصى:‎ GMT) FA ‏.من ذلك العيار الناتج باستخدام‎ ١ ‏مخطط إعطاء الجرعات المناعية؛ بعد " جرعات؛ وأتبع بانخفاض إلى 778 من القيمة‎ ‏القصوى بعد إعطاء الجرعة المناعية السادسة. وكان متوسط العيار الأقصى الناتج باستخدام‎ ‏أقل بحوالي © أضعاف من العيار‎ (V,00) ‏الأقصى:‎ GMT) .2201792 ‏الممزوج مع‎ 1 ‏حيث لزم‎ Ua ‏الاستجابة‎ kinetics ‏الناتج باستخدام ,8001. وبالاضافة إلى ذلك؛ كانت حركيات‎ ‏إعطاء جرعة مناعية إضافية للوصول إلى الاستجابة القصوى. وكانت العيارات الناتجة‎ vo ‏المرتبط بالشب أكبر بشكل هامشي من تلك العيارات الناتجة باستخدام‎ ANT792 ‏باستخدام‎ ‏مع ثيمروسال كان‎ PBS ‏في‎ AN1792 ‏وكانت حركيات الاستجابة أكثر سرعة. ولإعطاء‎ 1
Gils ‏لوحده.‎ PBS ‏تواتر وحجم العيارات أكبر بشكل ضئيل من تلك الناتجة عن إعطاء‎ ‏أقل بحوالي‎ )٠٠ 949 ‏الأقصى:‎ GMT) AN1528 ‏و‎ MPL ‏العيارات القصوى المتولدة باستخدام‎ ‏أضعاف من تلك العيارات الناتجة باستخدام 8241792. وكان 2141528 المرتبط بالشب مولد‎ 4 Yo
Yo
AY
‏مناعة ضعيف مع عيارات منخفضة متولدة في بعض الحيوانات فقط. ولم تلاحظ استجابات‎ ‏لوحده.‎ PBS ‏الأجسام المضادة في الحيوانات الضابطة التي أعطيت جرعة مناعية من‎ 9 ‏الجدول‎ ‎ ةيسدنهلا ‏عيارات الأجسام المضادة المتوسطة‎ ‏أسبوع النزف‎
VV, VY, a, 84 vy ‏المعالجة‎ ‏تا اد ال لات‎ YoY ‏شب/‎ ‎(Y/1A) (Y1/14) (Y1/1Y) ‏و0‎ - 9) AN1792
AY eg 8,16 ‏ا 7 ا‎ IE
AN1792/MPL )٠١١( (YY) ‏رم بر‎ )/(
YY AA ‏ا درا‎ YYV ve
AN1792/Qs21 (YA/V£) (\Y/1Y) (va/y+) (va/re) (Y/Y) ‏عل 178 لام‎ 1Y,YVvA Ya, ev
AN1792/CFA (Yefre) (efre) مرجم(‎ (Vere) (Ye/re) 79١ vy va vy Yo
AN1792/ail (Y/Y) (Y+/") (Y+/¥) )7/١( (Aaa) v.31 Vy, 00 Voy Y, 04) VAS
AN1528/MPL ‏ورم (صرم وم 0م‎ (Me) 1,4 AY « 51١ YY) Yq
AN1528/Qs21 (YY/YY) (YY/Y+) (YY/¢) 1/١“ )77/( 27 AN va VY Yo ‏زائد‎ 5 )٠6/5( (Vr) (V1/€) (Y/Y) (VV A) ‏ثيمروسال‎ ‎Yo Yo Yo Yo Yo ٠ . ٠ ٠ . PBS (Ae) (ofa) (of Aa) (VAs) (11) A) } AB1-42 ‏عيارات أجسام مضادة متوسطة هندسية مقاسة معثاد‎ : i ° ‏ب: عدد المستجيبين لكل مجموعة‎
At ‏مع مواد مساعدة مختلفة؛ أو ثيمروسال‎ ANI528 ‏أو‎ AN1792 ‏وتبين نتائج المعالجة ب‎ ‏في‎ ELISA ‏شهر المحددة عن طريق‎ ١١ ‏عمرها‎ of yd ‏على الحمل النشواني القشري في‎ ‏كان المستوى‎ PBS ‏الضابطة المعالجة ب‎ PDAPP ‏وفي فئران‎ .ه١1‎ Je ‏الأشكال من‎ (ho ‏شهر 8 نانوغرام/غم (الشكل‎ VY ‏الوسيط لتركيز 8م الكلي في القشرة عند‎ ‏زائدة‎ AN1792 ‏فثران معالجة ب‎ PAB ‏م ولوحظت مستويات منخفضة جديرة بالذكر من‎ ‏(الشكل‎ MPL ‏زائد‎ AN1792 «(Ve ‏زائد شب (الشكل‎ ANT792 ؛)جا١٠١ ‏(الشكل‎ FA /crA ‏(الشكل ١1ه) وبلغ الانخفاض أهمية إحصائية‎ AN1792 ‏و 0821 زائد‎ (=o ‏فقط‎ IFA/CFA ‏زائد‎ AN1792 ‏للحيوانات المعالجة ب‎ (++ ©>P) statistical significance ‏و (7)؛ أصبحت تأثيرات إعطاء‎ )١( ‏(الشكل ١٠٠١ج). بيد أنه وكما هو مبين في المثالين‎
Vo ‏أكبر بصفة جوهرية في الفثران التي عمرها‎ AB ‏الجرعات المناعية في خفض مستويات‎ - ‏زائد‎ 8101792 cad ‏زائد‎ AN1792 ‏شهر. وهكذاء يتوقع أن التراكيب المكونة من‎ VA ‏شهر‎ ‏و 2ه زائد 0521 على الأقل ستحقق أهمية إحصائية في معالجة فثران ذات عمر‎ MPL (V0 ‏أكبر. وعلى التقيض من ذلك» أظهر 02 زائد ثيمروسال المقاوم للتغيير (الشكل‎ ‏وحصل على‎ PBS ‏يماثل تقريبآً ذلك المستوى في الفئران المعالجة ب‎ AB ‏مستوى وسيط من‎ ‏وكان المستوى الوسيط ل 4842 في‎ LAB ‏نتائج مماثلة عند مقارنة مستويات قشرية ل‎ ae ‏نانوغرام/غم . ولوحظت مستويات وسيطة‎ VAY 4 ‏المجموعات المعالجة ب 285 الضابط‎ 401792 ‏منخفضة جديرة بالذكر بلغت 4507 1149 170 و7154 في الفثران المعالجة ب‎ ‏و 2201792 زائد 0521 على‎ MPL ‏زائد‎ AN1792 ‏2م زائد شبء‎ «IFA/CFA ‏زائد‎ ‎411792 ‏للمجموعة المعالجة ب‎ (+, 0=P) ‏الترتيب؛ مع تحقيق الانخفاض أهمية إحصائية‎ ‏زائد هع/م1. وبلغ المستوى الوسيط في الفثران المعالجة ب 8101792 زائد ثيمروسال‎ © ‏تانوغرام/غرم من 842م.‎ 4 ٠١ ‏المثال‎ ‏تحليل السمية‎ ‏في الأنسجة عند انتهاء‎ histopathologic ‏جمعت الأنسجة لفحص التغيرات المرضية‎ ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ تم إجراء اختبار كيمياء الدم‎ LY ‏الدراسات الموصوفة في الأمثلة 7 ؟‎ ye
Tye
Ao ‏على عينات دم نهائية من المثالين ؟ و/ا. وقيمت‎ clinical ‏والكيمياء السريرية‎ hematology lymphoid ‏الخلايا اللمفاوية‎ cpulmonary ‏في ذلك الدماغ؛ الرئتين‎ Lay ‏معظم الأعضاء الرئيسة؛‎ ‏والغدد التناسلية‎ adrenal ‏الكظر‎ kidney ‏الكلية‎ diver ‏الكبد‎ (gastrointestinal ‏القناة المعوية‎ ‏في الحيوانات‎ sporadic lesions ‏ومع أنه لوحظت آفات غير واسعة الانتشار‎ -gonads ‏م المدروسة؛ إلا أنه لم توجد فروق واضحة؛ في الأنسجة المتأثرة ولا في حدة الآفة؛ بين‎ ‏الحيوانات المعالجة ب 8001792 والحيوانات غير المعالجة. ولم تلاحظ آفات مرضية في‎ ‏أنسجة الحيوانات التي تم إعطاؤها جرعات مناعية من 8701792 بالمقارنة مع الحيوانات‎ ‏المعالجة أو غير المعالجة ب 0858. ولم توجد كذلك فروق في مخطط الكيمياء السريرية بين‎ ‏ومع‎ .١ ‏الحيوانات المعالجة باستخدام مواد مساعدة والحيوانات المعالجة ب 085 في المثال‎ ‏الدموية بين الحيوانات المعالجة‎ parameters ‏أنه ثمة زيادات ملحوظة في العديد من المتغيرات‎ > ‏إلا أن‎ PBS ‏ب 8101792 ومادة فروند المساعدة في المثال 7 بالنسبة للحيوانات المعالجة ب‎ ‏هذه الأتواع من التأثيرات تكون متوقعة من المعالجة باستخدام مادة فروند المساعدة‎ ‏ولا تشير إلى أي تأثيرات عكسية ناجمة‎ accompanying peritonitis ‏والتهاب البريتون المرافق‎ ‏عن المعالجة ب 4111792. ومع أنه ليس جزءا من التقييم السمومي؛ إلا أن مرض الدماغ لفأر‎ ‏ولم تلاحظ أي‎ efficacy endpoints ‏اختبر بشكل شامل كجزء من نقاط الفعالية النهائية‎ PDAPP | ١ ‏الدماغ مرافقة للمعالجة في أي من‎ morphology ‏إشارة تدل على وجود تأثير عكسي على شكل‎ ‏وخالية من التأثيرات‎ fan ‏الدراسات. وتشير هذه النتائج إلى أن المعالجة ب 8101792 محتملة‎ ‏الجانبية بصفة جوهرية على الأقل.‎ ١١ ‏المثال‎ ‏وقاية ومعالجة الأشخاص‎ ١ ‏أجريت تجرية للحالة 1 مفردة الجرعة لتحديد السلامة. وأعطي عامل علاجي بجرعات‎ ‏من مستوى الفعالية المفترضة؛ ثم بزيادة‎ ١50٠ ‏متزايدة لمرضى مختلفين بدءآ من حوالي‎ ‏أضعاف جرعة الفأر‎ ٠١ ‏الجرعة بمقدار ثلاث أضعاف إلى أن حصل على مستوى بلغ حوالي‎ ‏الفعالة.‎ ‏را‎
Al
وأجريت تجربة للحالة 17 لتحديد الفعالية العلاجية.حيث تم اختيار مرضى مصابين بمرض ألزهيمر من المبكر إلى المتوسط ‎(hy‏ لمعايير جمعية مرض ألزهيمر والاضطرابات المرافقة له ‎(ADRDA) alzheimers disease and Related Disorders Association‏ ل ‎AD‏ محتمل. وسجل المرضى الملائمين في المدى من ‎١١‏ إلى ‎YT‏ على فحص الحالة الذهنية ‎٠‏ المصغرم«ة«2 ‎(MMSE) Mini Mental State‏ وتشتمل معايير اختيار مرضى من المحتمل أن يعيشوا فترة الدراسة ويفتقروا إلى عواقب معقدة مثل استخدام أدوية مرافقة ‎concomitant medications‏ قد تتداخل. وأجريت تقسيمات خط الأساس لوظيفة المريض باستخدام قياسات تقليدية لتحديد القوى النفسية والعقلية ‎«psychometric‏ ‎MMSE Ji‏ و ‎<ADAS‏ والذي يعتبر مقياس شامل لتقييم مرضى مصابين بحالة مرض ‎٠‏ ألزهيمر ووظيفتهم. وتزود مقاييس تحديد القوى النفسية والعقلية هذه قياس لتقدم حالة الزهمير. ويمكن كذلك استخدام مقاييس للعمر نوعية ملائمة لمراقبة ‎A allel‏ ويمكن كذلك مراقبة تقدم المرض باستخدام ‎-(MRI) Magnetic Resonance Image‏ ويمكن كذلك مراقبة مخططات الدم للمرضى بما في ذلك معايرة أجسام مضادة ‎dia adie‏
بمولد المناعة واستجابات ‎TWA‏ ‏وبعد قياسات خط الأساسء بدأ المرضى بتلقي العلاج. ووزعوا عشوائياً وتصت معالجتهم ‎Ld‏ بعامل علاجي أو بدواء ‎placebo Jig‏ بنمط محجوب. وروقب المرضى كل ستة أشهر على الأقل. وحددت الفعالية بانخفاض ملحوظ في تقدم المجموعة المعالجة بالنسبة
للمجموعة المتلقية لدواء ‎Lda‏ ‏وأجريت تجربة ثانية للحالة ‎TT‏ لتقييم تحول المرضى من فقد ذاكرة مبكر بدون »| أعراض مرض األزهيمر؛ يشار إليه في بعض الأحيان بضعف الذاكرة المقترن بالعمر ‎«(AAMI) age-associated memory impairment‏ لمرض زهيمر محتمل كما حدد بمعايير ‎ADRDA‏ وتم اختيار مرضى يعانون من خطورة ‎Alle‏ للتحول إلى مرض ألزهيمر من مجموعات لم يكشف عنها سريرياً عن طريق غربلة مجموعة مرجعية لتحديد دلالات مبكرة على فقد الذاكرة أو صعوبات أخرى مقترنة بأعراض زهيمر مسبقة؛ تاريخ العائلة لمرض ‎ve‏ ألزهيمر؛ عوامل الخطر الوراثية ‎cgenetic risk factors‏ العمر؛ الجنس وميزات ‎ans sal‏ أنها ‎Ye‏
AY
‏بخطورة عالية للإصابة بمرض ألزهيمر. وجمعث نقاط خط الأساس على أنظمة قياس‎ Lun ّ ‏بالإضافة إلى أنظمة قياس أخرى صممت لتقييم‎ ADAS ‏و‎ MMSE Jedd ‏ملائمة‎ metrics ‏مجموعة طبيعية بشكل أكبر. وقسمت مجموعة المرضى هذه إلى مجموعات ملائمة مع مقارنة‎ ‏المجموعات التي تم إعطاؤها الدواء الغفل مع المجموعات التي تم إعطاؤها بدائل للجرعة‎ ‏تحتوي على العامل. وروقبت مجموعة المرضى هذه على فترات بلغت حوالي ستة أشهر‎ ٠ ‏وكانت النقطة النهائية لكل مريض فيما إذا تحول هو أو هي إلى مرض ألزهيمر المحتمل كما‎ ‏عند نهاية المراقبة.‎ ADRDA ‏حدد بمعايير‎ ١١ ‏مثال‎ ‏مواد وطرق عامة‎ ‏قياس عيارات الأجسام المضادة‎ -١ - 0 ‏وجمع حوالي‎ tail vein ‏نزفت الفئثران عن طريق عمل شق صغير في وريد الذيل‎ ‏عن‎ Yo ‏ونزفت خنازير هندية‎ microfuge tube ‏ميكرولتر من الدم في أنبوب طرد دقيق‎ ٠ ‏لنخز‎ ١8 ‏ثم باستخدام إبرة عيار‎ back hock ‏منطقة العرقوب الخلفية‎ shaving ‏طريق حلق‎ ‏وجمع الدم في أنابيب طرد دقيقة. وترك الدم ليتجلط لمدة‎ metatarsal vein ‏الوريد المشطي‎ centrifuged ‏ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ ودوم؛ ثم فصل باستخدام الطرد المركز‎ vo serum ‏دقائق لفصل الدم المتجلط عن المصل‎ ٠١ ‏ثابت الجاذبية(ع) ولمدة‎ *٠400٠0 ‏بسرعة‎ ‏ومن ثم نقل المصل لأنبوب طرد دقيق نظيف وخزن عند درجة حرارة بلغت ؛أم إلى أن تمت‎ ‏معايرته.‎ ‏وقيست عيارات الجسم المضاد عن طريق معايرة 81158. وطليت صفائح معايرة‎ ‏ميكروالقر‎ ٠ ‏باستخدام‎ (EIA Coster ‏(صفائح من نوع كوستر‎ Le 976 ‏دقيقة تحتوي على‎ Ye ‏أو مولدات مضادة أخرى‎ SAPP ‏أو‎ AB42 ‏ميكروغرام/مل من‎ ٠١ ‏من محلول يحتوي إما على‎
Well ‏كما ذكر في كل من التقارير المنفردة في محلول منظم لدرجة الحموضة لطلاء العين‎ ‏جزيثي؛ عند‎ ١,١ ‏تركيزه‎ sodium phosphate ‏(مكون من فسفات الصوديوم‎ Coating Buffer ‏حوفظ عليه طوال الليل‎ (V+, ‏تركيزه‎ sodium azide ‏وأزيد الصوديوم‎ ¢A,0 ‏درجة حموضة‎ ‏من تخفيف بلغ‎ feds ‏وأضيفت أمصال إلى العيون‎ aspirated ‏وأزيلت العيون بالسفط‎ RT ‏عند‎ vo ve
AA
‏تركيزه‎ sodium phosphate ‏في مخفف نموذجي (مكون من فسفات الصوديوم‎ ٠٠١/١ ‏مقداره‎ ‏,؛ جزيئي؛ درجة حموضته 7,4 11801 تركيزه ,© جزيثي؛ زلال مصل بقري‎ 4 ‏وأجريت سبعة تخفيفات‎ . (7 v0 0 ‏تركيزه 0,71 ثيمروسال تركيزه‎ bovine serum albumin ‏متسلسلة للعينات مباشرة في الصفائح في ثلاث خطوات للوصول إلى تخفيف نهائي بلغ‎ ‏المحاليل المخففة في عيون الصفائح المطلية لمدة ساعة واحدة عند‎ Chicas 5 YVAVL LY ‏تركيزه‎ Ye ‏يحتوي على توين‎ PBS ‏ومن ثم غسلت الصفائح أربع مرات باستخدام‎ .7 ‏مأخوذ من ماعز‎ Jl ‏منبه للأجسام المضادة في‎ Tg ‏الجسم المضاد الثاني‎ 58 ‏(حصل عليه من‎ horseradish peroxidase ‏مقترن مع بيروكسيداز الجرجار‎ goat anti-mouse ‏ميكرولتر من محلول‎ ٠ ‏إلى العيون بمقدار بلغ‎ ¢(Boehringer Mannheim ‏بوهرينجر مانهييم‎ ‏وغسلت‎ RT ‏في مخفف نموذجي وحضن لمدة ساعة واحدة عند‎ ٠60:١ ‏مخفف بنسبة‎ Ve «chromogen ‏ولتشكيل مولد اللون‎ .١ ‏توين‎ PBS ‏الصفائفح مرة أخرى أربع مرات في‎ ‏بطيء (050707*'-رباعي مثيل بتزيدين‎ TMB ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ ‏أضيف‎ ‏إلى‎ (Pierce Chemicals ‏حصل عليه من شركة بيريس كميكلز‎ 3,315.5 tetramethyl benzidine
HS0; ‏ميكرولتر من‎ Yo ‏كل عين وحضن لمدة 10 دقيقة عند 87. وتوقف التفاعل بإضافة‎
Vmax Molecular Devices ‏جزيئية‎ Vmax ‏جزيئي. ثم قرأت شدة اللون على أجهزة‎ Yo Si Vo ‏نانومتر).‎ 15٠ ‏عند طول موجه (تراوح من £04 نانومتر إلى‎ ‏وعرفت العيارات بأنها مقلوب نسبة تخفيف المصل شريطة أن تعطى نصف الجرعة‎ ‏المفرطة القصوى (00). يؤخذ عادة أقصى 00 من تخفيف ابتدائي بنسبة ١/00٠؛ باستثاء‎ ‏وفي هذه الحالة يلزم استخدام تخفيف ابتدائي‎ fan ‏عيارات مرتفعة‎ Led ‏الحالات التي تستخدم‎ ‏بين تخفيفين» فإنه يجرى استكمال‎ 78 ٠ ‏أقصى. وإذا وقعت نقطة ال‎ OD ‏أعلى للحصول على‎ © ‏لحساب العيار النهائي. ولحساب عيارات الأجسام المضادة الهندسية‎ linear extrapolation ‏خطي‎ ‎Yo ‏عيار تبلغ‎ Aad ٠٠١ ‏المتوسطة؛ ينبغي أن يحدد للعيارات الأقل من‎ ‏اختبار تكاثر خلية لمفاوية‎ -" ‏وأزيلت الطحالات وغسلت مرتين‎ isoflurane ‏خدرت الفئران باستخدام أيزوفلوران‎ ‏من مصل من جنين بقر معطل بالتسخين‎ 7٠١ ‏يحتوي على‎ PBS ‏باستخدام © مل من‎ ve
Yo
Ad ‏ميكرون‎ Ov Centricon ‏سنتريكون‎ bas g ‏ثم تمت مجانسته في‎ (PBS-FBS) heat-inactivated ‏ثواني عند سرعة‎ ٠١ 31d PBS-FBS ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ (Denmark ‏الدتمارك‎ <S/A Dako ‏(داكو‎ ‏وأتبع بترشيح خلال‎ (Dako ‏(داكو‎ Medimachine ‏في مديماشين‎ (rpm) ‏دورة/دقيقة‎ ٠٠١ ‏بلغت‎ ‏ميكرون وغسلت الخلايا الطحالية‎ ٠٠١ ‏بلغ حجم مسامها‎ nylon mesh ‏شبكة نايلون‎ pelleted ‏ثم جعلت على شكل كريات‎ «PBS-FBS ‏مل من‎ ٠ ‏مرة واحدة باستخدام‎ 88 ° ‏ثابت الجاذبية لمدة © دقائق. وحللت خلايا الدم‎ XY + ‏باستخدام الطرد المركزي بسرعة‎ ‏الكرية في © مل من محلول منظم لدرجة‎ resuspending ‏الحمراء عن طريق إعادة تعليق‎ ‏جزيني؛ 18 ناعولا‎ ١ ‏تركيزه‎ KHCO; ‏جزيئي؛‎ ١,1٠ ‏تركيزه‎ NH,CI ‏الحموضة يحتوي على‎ : ‏ثم غسلت‎ RT ‏جزيثي عند درجة حموضه بلغت 4 لمدة خمس دقائق عند‎ ١,١ ‏تركيزه‎ ‎Ne) ‏كما ذكر أعلاه. واستنبتت خلايا الطحال المعزولة حديثا‎ Joukooytes ‏الخلايا البيضاء‎ 1 ‏خلية لكل عين) في مجموعات ثلاثية في صفائح معايرة دقيقة ذات قاع على شكل حرف لآ‎ ‏مدينة‎ «Corning ‏معالجة بمستنبت أنسجة (من شركة كورنينج‎ Lye 976 ‏تحتوي على‎
JRH ‏(في مجلة‎ 1640 RPMI ‏ولاية ماساتشوستيس 14888) في وسط‎ «Cambridge ‏كمبريدج‎ ‎L-glutamine ‏مزودة ب ب-جلوتامين‎ (Kans ‏مدينة لنكسا 16068 ولاية كنساس‎ Biosiences 7٠١ و7/١ ‏بنسبة‎ Penicillin/Streptomycin ‏ملي جزيثي؛ بنيسيلين/ستربتومايسين‎ 7,٠69 ‏تركيزه‎ Vo ‏م. وأضيفت أيضاً‎ PY ‏معطل بالتسخين؛ لمدة 97 ساعة عند درجة حرارة بلغت‎ FBS ‏من‎ ‎AB40-1 ‏42رتى أو‎ (ABI-40 ‏متنوعة؛ بروتين معكوس السياق ل 6زرتقزي‎ AB ‏ببتيدات‎ ‏ميكروجزيئي في أربع خطوات. واستنبتت‎ ١,٠8 ‏بجرعات تتراوح من © ميكروجزيئي إلى‎ ‏(من شركة سيجما‎ (ConA) Concanavalin A ‏خلايا في عيون ضابطة مع كوتكانافالين أ‎ ‏ميكرو غرام/مل) دون إضافة البروتين. وعرضت الخلايا‎ ١ ‏عند‎ «C5275 ‏كتالوج رقم‎ Sigma vy. ١( “Hethymidine ‏لموجات نابضة للأربع والعشرين الساعة النهائية باستخدام 711-ثيميدين‎ ‏قرية‎ .Amersham Corp ‏ميكروكوري نعم /عين حصل عليه من شركة أمرشام كورب‎ ‏ثم حصدت الخلايا على الواح ذات‎ ٠ (x ‏ولاية إلينوس‎ (Arlington Heights ‏آرلينتجتون هايت‎ ‏وتم عدها في عداد ومضان ذي صفيحة عد دقيقة‎ UniFilter ‏مرشح أحادي‎ ‏عليه من شركة باكرد‎ Jina) Top Count Microplate Scintillation Counter ‏علوية‎ Yo
Yo a. (II ‏مدينة إلينويس‎ Downers Grove ‏دونرز جروف‎ 43 8 «Packard Instruments ‏انسترومنت‎ ‏وعبر عن النتائج في صورة تعدادات لكل دقيقة من نشاط إشعاعي أدمج في جزيئات ضخمة‎ ‏غير قابلة للذوبان.‎ ‏تحضير أنسجة الدماغ‎ -* ‏بعد ذبح الفئران؛ أزيات الأدمغة وحضّر نصف كرة الدماغ لغرض تحليل كيمياء‎ ° ‏الأنسجة المناعي؛ بينما شرحت مناطق الدماغ الثلاث (حصان البحرء القشرة والمخيخ) من‎
APP ‏متنوعة وأشكال‎ AB ‏نصف كرة الدماغ الأخرى واستخدمت لقياس تركيز بروتينات‎
Johnson-Wood ‏الخاصة (أنظر ماجاء عن جونسون-ررد‎ ELISAs ‏باستخدام معايرات‎ ‏ومعاونوه في المرجع سابق الذكر).‎ ‏أحجام من محلول‎ ٠١ ‏لها في‎ ELISAs ‏تمت مجانسة الأنسجة المقرر إجراء معايرات‎ veo ‏تركيزه‎ guanidine-HCl ‏منظم مبرد بالثلج (مكوّن من جوانيدين-1101‎ guanidine ‏جوانيدين‎ ‎(A ٠ ‏ملي جزيئي؛ عند درجة حموضة بلغت‎ ٠٠ ‏تريس-1101 ل©1:19-110 تركيزه‎ Suda ©, ‏الخفيف باستخدام آدمز نيوتتور‎ agitation ‏ومزجت نواتج التجانس عن طريق الرج‎ ‏لمدة ؟ إلى ؛ ساعات عند 87 ثم خزّن عند درجة‎ (Fisher ‏(من شركة فيشر‎ Adoms Nutator ‏وأظهرت تجارب مسبقة أن‎ LAPP ‏و‎ AB ‏تحت الصفر قبل تحديد كمية‎ a Ye ‏حرارة بلغت‎ ve ‏التخليقي (يحصل عليه‎ AB ‏العينات المحللة كانت ثابتة في ظروف التخزين هذه؛ وأن بروتين‎ ‏عند إضافته إلى النواتج المتجانسة من‎ SS ‏يمكن استعادته بشكل‎ (Bachem ‏من شركة باكم‎ ‏(أنظر ما جاء عن‎ mouse littermates ‏أنسجة دماغ ضابطة مأخوذة من بطون معينة لنسل فأر‎ . ‏ومعاونوه في مرجع سابق الذكر)‎ Johnson-Wood ‏جونسون<وود‎ ‎AB ‏قياس مستويات‎ -4 0 ‏مبرد بالتلج‎ Casein ‏باستخدام مخفف كازيين‎ ٠1١ ‏خففت نواتج تجانس الدماغ بنسة‎ ن٠. ‏تركيزه‎ sodium azide ‏أزيد الصوديوم‎ PBS 0,79 ‏تركيزه‎ Casein ‏(كازيين‎ ‏عند درجة‎ ds ‏تركيزه © ملي‎ EDTA «aprotinin ‏ميكروغرام/مل من أبروتينين‎ ٠ ‏ومن ثم فصلت بالطرد‎ (leupeptin ‏ميكروغرام/مل من ليوببتين‎ ٠١ Av ‏حموضه بلغت‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة بلغت 4 م.‎ Ye ‏السرعة لمدة‎ uli) Tees ‏المركزي بسرعة‎ ve ro a وحضرت محاليل قياسية من بروتين 8م التخليقي )4 أحماض أمينية من ‎)47-١‏ ومحاليل قياسية من ‎APP‏ لتشتمل على جوانيدين ‎guanidine‏ تركيزه ‎١,0‏ جزيئي و7001 من زلال مصل بقري ‎(BSA)‏ في التركيب النهائي. ويستخدم اختبار ‎ELISA‏ الشطيرية باستخدام 8م الكلي جسم مضاد أحادي النسلية 7715 ‎(mAb)‏ خاص بأحماض أمينية من ‎78-١١7‏ ل ‎AB‏ (أنظر ‎٠‏ .ما جاء عن سيوبرت ‎Seubert‏ ومعاونوه)؛ في صورة جسم مضاد مقيد؛ و 306 ‎ila «mAb‏ إليه ‎de gana‏ بيوتينيل 0500071860 خاص بأحماض أمينية من ‎#-١‏ ل 8م (أنظر ما جاء عن جونسون-وود ‎Johnson-Wood‏ ومعاونوه)»؛ في صورة جسم مضاد مختزل ‎.reporter‏ ولا يميز ال ‎APP 306 mAb‏ المفرز أو ال ‎APP‏ كامل الطول؛ لكنته يكشف فقط أنواع ‎AB‏ بها حمض أسبارتيك ‎aspartic acid‏ عند الطرف الأميني. أودعت سلالة الخلية ‎٠‏ - المشار إليها ب ‎3D6.32.2.4‏ 8596 المنتجة للجسم المضاد 316 ذي الرقم الحيازي في مجموعة المزارع الأمريكية النمطية ‎ATCC‏ في ‎A‏ إبريل ‎oY eo‏ ولهذا الاختبار حد أدنى من الحساسية يبلغ ‎٠ Lyi‏ © نانوغرام/مل ‎VV)‏ نانوجزيئي) ولا يظهر تفاعلية تقاطعية ‎cross‏ ‎reactivity‏ لبروتين ‎AB‏ مأخوذ من ‎Jl‏ داخلي المنشأ عند تركيز لا يزيد عن ‎١‏ نانوغرام/مل (أنظر ما ‎sla‏ عن جونسون وود 1000500-17000 ومعاونوه في المرجع سابق الذكر). وتستخدم معايرة ‎ELISA‏ شطيرية متخصصة ب 01-42 21712 ‎mAP‏ متخصص بأحماض أمينية من ؟**-47 ل 8م (أنظر ما جاء عن جونسون-وود ‎Johnson-Wood‏ ‏ومعاونوه)؛ في صورة جسم مضاد مقيد. ويعتبر ‎MAB 3D6‏ المضاف إليه مجموعة بيوتينيل ‎biotinyl‏ هو ‎Lad‏ جسم مضاد مختزل في هذه المعايرة له حد أدنى من الجحساسية يبلغ حوالي ‎YYo‏ بيكو غرام/مل ‎A)‏ " بيكوجزيئي؛ أنظر ما ‎ela‏ عن جونسون- وود ‎Johnson-Wood‏ ‏© ومعاونوه). ولمعايرات ال ‎ELISAs‏ المتخصصة ب ‎٠٠١ dh AB‏ ميكرولتر ‎Ld‏ ‏من 266 ‎V+) MAB‏ ميكروغرام/مل) أو من ‎mAB 21F12‏ )© ميكروغرام/مل) داخل العيون لصفائح معايرة مناعية تحتوي على 976 ‎lie‏ (من نوع كوستر ‎(Costar‏ عن طريق الحضن طوالي الليل عند 87. وأزيل المحلول بالسفط وسدت العيون عن طريق إضافة ‎٠٠١‏ ميكرولتر من زلال مصل بشري تركيزه 70,725 في محلول ‎PBS‏ منظم ‎ad‏ ساعة واحدة على الأقل ‎ve‏ عند ‎RT‏ وأزيل محلول السد وخزنت الصفائح مجففة عند درجة حرارة بلغت ؛ م حتى
Tyo ay ‏الصفائح باستخدام محلول غسل منظم لدرجة الحموضة‎ rehydrated ‏الاستخدام . وأعيد تميه‎ tu 0,16 ‏(مكون من 14:0 تركيزه‎ Tris-buffered saline ‏[محلول ملحي منظم تريس‎ ‏إضافة إلى‎ ((V,0 ‏تركيزه 0.01 جزيثي عند درجة حموضة بلغت‎ Tris-HCI ‏تريس-!116‎ ‏قبل الاستخدام. وأضيفت العينات والمحاليل القياسية بأجزاء صغيرة تبلغ‎ ]٠١ ‏من توين‎ 5 ‏ميكرولتر لكل عين مضاعفة ؟ مرات ثم حضنت طوال الليل عند درجة حرارة بلغت‎ ٠ ° ‏؟م. وغسلت الصفائح ثلاث مرات على الأقل بمحلول غسل منظم لدرجة‎ ‏الحموضة بين كل خطوة من خطوات المعايرة. وأضيف 4836 المضاف إليه مجموعة‎ ‏ميكروغرام/مل من محلول المعايرة المنظم لدرجة‎ ١,5 ‏مخفف بمقدار‎ cbiotiny] ‏بيوتينيل‎ ‏تركيزه 70.06 عند‎ ٠١ ‏توين‎ PBS 760,76 ‏الحموضة كازيين (مكون من كازيين تركيزه‎ ‏وحضن في العيون لمدة ساعة واحدة عند 87. وأضيف مركب‎ VE ‏درجة حموضة بلغت‎
Avidin-HRP - ‏(أفيدين‎ avidin-horseradish peroxidase ‏اقتراني من أفيدين بيروكسيداز الجرجار‎ ‏ولاية كاليفورنيا‎ Burlingame ‏مدينة برلينجام‎ «Vector ‏يحصل عليه من شركة فكتور‎ HRP ‏إلى‎ ORS ‏محلول معايرة منظم لدرجة الحموضة من‎ Eee) ‏مخفف بنسبة‎ (Calif ‏العيون لمدة ساعة واحدة عند 87. وأضيف ركاز لوني حصل عليه من معايرة سلو‎ ‏ثم‎ RT ‏دقيقة عند‎ ١١ ‏وترك ليتفاعل لمدة‎ (Pierce ‏(بيرس‎ Slow TMP-ELISA TMP-ELISA ‏م‎ ‏ميكرولتر من ,11:90 تركيزه ؟ عياري.‎ YO ‏أوقف التفاعل الإنزيمي عن طريق إضافة‎ ‏جزيئية تقيس الفرق في‎ Vmax ‏وقيست كمية ناتج التفاعل باستخدام أجهزة‎ ‏عند £04 نانومتر و1060 نانومتر.‎ absorbance ‏الامتصاصية‎ ‎APP ‏قياس مستويات‎ —0
APP-0/FL ‏تميّز الأول التي يشار إليها ب‎ LAPP ‏استخدمت معايرتان مختلفتان من‎ 7 ‏وتعتبر المعايرة الثاني‎ (FA) ‏كاملة الطول‎ APP ‏وأشكال‎ APP-alpha (a) APP—Wl ‏كل من‎ ‏المفرز بما في ذلك الأحماض الأمينية‎ APP APP-UFL ‏وتميز معايرة‎ .APP-0 ‏متخصصة ب‎ ‏الأنثى عشر الأولى ل 8م. وحيث أن الجسم المضاد المختزل (2113) غير متخصص بموقع‎
APP69S ‏ل‎ 117-7١7 ‏الذي يظهر بين الأحماض الأمينية من‎ conclip-site » ‏الاشتباك‎ ‎١١74-1177 ‏ص‎ YEA alas Science ‏(انظر ما جاء عن إيسش 8800 ومعاونوه في مجلة‎ vo ye ay ‏وتقترح التجارب الأولية‎ (APP-FL) ‏كامل الطول‎ APP ‏وتميز أيضاً هذا المعايرة‎ ؛))م٠99(‎
APP-FL ‏ل‎ cytoplamic tail ‏مثبته بالذيل السيتوبلازمي‎ APP ‏باستخدام أجسام مضادة من‎
APP-a/FL ‏تقريباً من‎ 450-77٠0 ‏أنه يكون من‎ APP-FL ‏لاستنفاذ نواتج التجانس الدماغية من‎
APP- ‏(البيانات غير مبينة). ويكون الجسم المضاد المقيد لكل من المعايرتين‎ FL ‏عبارة عن‎ ‏متولد من أحماض أمينية من ؛؛4 إلى 597 من الشكل‎ «mAB 885 ‏و »-ططم هو‎ o/FL ٠ mAB ‏ومعاونوه في المرجع سابق الذكر). ويكون‎ Games ‏عن جيمس‎ ela ‏(انظر ما‎ 5 ‏متخصص بأحماض امينية من 100-891 ل‎ (mAB 2113 ‏المختزل لمعايرة [00-0/7م هو‎ ‏ومعاونوه في المرجع سابق الذكر)‎ Johnson-Wood ‏عن جونسون وود‎ sla ‏5م (أنظر ما‎ ‏ويعتبر الجسم المضاد المختزل لمعايرة 4107-8 هو مشتق مضاف إليه مجموعة بيوتينيل‎ ‏ويكون‎ APP ‏من‎ 1١١ ‏إلى‎ ٠١# ‏قمس متولد من أحماض أمينية من‎ 16H9 ‏ل‎ biotinyl ~~ ٠ ‏بيكوجزيئي) (أنظر ما‎ ١٠١( ‏نانوغرام/مل‎ ١١ ‏حوالي‎ APP-/FL ‏الحد الأدنى لحساسية معايرة‎
YV APP ‏ومعاونوه) وتبلغ للمعايرة المتخصصة ب‎ Johnson-Wood ‏عن جونسون-وود‎ sla ‏على العيون ذات‎ mAB 5 ‏طلي‎ (APP ‏نانوجزيئي) . ولكلا معايرتي‎ ١7( ‏نانوغرام/مل‎ ‏وأستخدم 80-0 المفرز‎ mAB 266 ‏كما وصف أعلاه ل‎ Le 96 ‏صفائح ها تحتوي على‎ ‏(أنظر ما‎ APP-o/FL ‏والمنقى كمرجع قياسي لمعايرة 87-0 ولمعايرة‎ recombinant ‏المأشوب‎ yo ‏ومعاونوه في المرجع سابق الذكر). وخفف العينات المتجانسة الدماغية‎ Esch ‏جاء عن أيسش‎
ELISA ‏في مخفف نموذجي لمعايرة‎ ٠0:١ ‏تركيزه © جزيثي بنسبة‎ guanidine ‏في جوانيدين‎ ‏منظم لدرجة الحموضة تركيزه 0,014 جزيئي؛ درجة حموضته‎ phosphate ‏(محلول فسفات‎ ‏تركيزه‎ NaCl 70.06 ‏يحتوي على 7 من زلال مصل بقري وثيمروسال تركيزه‎ VE ‏خففت بنسبة ١:؛ في عينة مخففة تحتوي على‎ S70) ‏جزيئي و 10040 تركيزه‎ ١.9 0 © ‏جزيثي؛ ثم فصلت المركبات المتجانسة المخففة بالطرد‎ ١,6 ‏تركيزه‎ guanidine ‏جوانيدين‎ ‏ثانية عند 87. وأضيفت محاليل قياسية‎ ١١ ‏ثابت الجاذبية لمدة‎ x) Tas ‏المركزي بسرعة‎ ‏إلى الصفائح بأجزاء صغيرة مضاعفة مرتين ثم حضنت لمدة‎ APP ‏من‎ ‏ساعة ونصف عند 87. وحضن الجسم المضاد المضاف إليه مجموعة‎ ‏ض‎ ‘RT ‏المختزل 2113 أو 16119 مع عينات لمدة ساعة واحدة عند‎ biotinyl ‏بيوثيئيل‎ vo vo at
وحضن ستربتافيدين فسفتاز قلوي ‎Jaa) streptavidin-alkaline phosphatase‏ عليه من بوريتجر ماأنهييم ‎(Boehringer Mannheim‏ مخفف بنسبة ‎٠٠٠١١‏ في مخفف نموذجي في العيون لمدة ساعة عند ‎RT‏ وأضيف ركاز فلوري ‎fluorescent‏ من 4 -مثيل - إمبليفريل-فسفات ‎4-methyl-umbellipheryl-phosphate‏ ‏م للحضن لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند ‎cd jig RT‏ الألواح على جهاز مقياس فلوري ‎fluorimeter‏ ‏من نوع سيتوفلور ‎Cytofluor‏ 2350 (إحصل عليه من شركة ملي بور ‎(Millipore‏ عند
إثارة بلغت ‎YO‏ نانومتر وانبعاث ‎emission‏ بلغ +49 نانومتر.
- كيمياء الأنسجة المناعية
‎cad‏ الأدمغة لمدة © أيام عند درجة حرارة بلغت ؛ام في بارا فورمالدهيد ‎paraformaldehyde Ve‏ تركيزه 74 في 055 ثم ‎QA‏ من يوم إلى ‎V‏ أيام عند درجة حرارة بلغت ¢ م في بارا فورمالدهيد ‎paraformatehyde‏ تركيزه ‎PBS ١‏ حتى انقسمت وقطعت الأقسام الناتجة إلى أجزاء بسمك أربعين ميكرون باستخدام فيبراتوم ‎Vibratome‏ عند ‎RT‏ وخزنت في مادة واقية قرية ‎crytoprotectant‏ (غليسيرول ‎glycerol‏ تركيزه ‎7٠‏ وغليكول ‎oni‏ ‎ethylene glycol‏ تركيزه ‎١‏ 5 في محلول فسفات ‎phosphate‏ منظم لدرجة الحموضة) عند درجة ‎ve‏ حرارة بلغت ٠7م‏ تحت الصفر قبل المعالجة الكيميائية للأنسجة المناعية. ولكل دماغ؛ حضنت سته أقسام عند مستوى حصان البحر الظهري ‎«dorsal hippocampus‏ مفصول كل منها بمسافات متتابعة تبلغ 746 ميكرومتر»؛ طوال الليل مع واحد من الأجسام المضادة التالية: ‎)١(‏ ‏جسم مضاد من ‎AB‏ مضاف ‎de sane 4d)‏ بيو تينيل ‎«mAB) biotinyl‏ 6 متخصص ب ‎AB‏ ‏البشرية) مخفف لتركيز ‎Yad‏ ميكروغرام/مل في ‎PBS‏ ومصل من حصان تركيزه ‎١‏ أو ‎)١( | ٠‏ 8 مضاف إليه مجموعة بيوتينيل ‎biotinyl‏ متخصص ب ‎APP‏ بشري؛ ‎«8E5‏ ‏مخفف لتركيز ‎aly‏ ¥ ميكروغرام/مل في ‎PBS‏ ومصل من حصان تركيزه ١ن ‎mAB )3( sl‏ متخصص ببروتين حمضي لييفي ‎fibrillary‏ دبقي ‎«GFAP) glial‏ يحصل عليه من شركة سيجما كيميكال كر ‎(Sigma Chemical Co‏ مخفف بنسبة ‎oven)‏ باستخدام تريتون إكس-١٠٠‏ ‎Triton X-100‏ تركيزه 70,70 ومصل من حصان تركيزه ‎#١‏ في محلول ملحي منظم لدرجة ‎Yo‏ الحموضة تريس؛ درجة حموضته ‎V,¢‏ (285)؛ أو )£( 8ه« متخصص ب ‎Age (CDI1b‏ ‎Ye‏ qo ‏مخفف‎ (Chemicon International ‏(يحصل عليه من شركة كميكون انترناشونال‎ ‘MAC-1 ‏مضاد‎ ‏في‎ 7١ ‏باستخدام تريتون إكس-١٠٠ تركيزه 70,75 ومصل من أرنب تركيزه‎ ٠٠١:١ ‏بنسبة‎ ‏مضاد 1011011 (يحصل عليه من شركة فارمينجن‎ al gay ‏متخصص‎ mAB (°) sf ¢TBS ‏باستخدام تريتون إكس-١٠٠ تركيزه 5 ومصل من أرنتب‎ ٠٠١:١ ‏مخفف‎ (Pharmingen ‏من جرذ متخصص ب 0043 (يحصل عليه من شركة‎ mAB (1) Jf ¢TBS ‏في‎ 7١ ‏م تركيزه‎ ‏في‎ 7١ ‏باستخدام مصل من أرنب تركيزه‎ ٠٠١:١ ‏مخفف بنسبة‎ (Pharmingen ‏فارمينجين‎ ‏(يحصل عليه من شركة فارمينجين‎ CD4SRA ‏قه« من جرذ متخصص ب‎ (V) ‏أو‎ PBS (A) ‏أو‎ PBS ‏في‎ 7١ ‏باستخدام مصل من أرنب تركيزه‎ ٠٠١:١ ‏مخفف بنسبة‎ (Pharmingen ‏وحيد النسلية من جرذ متخصص ب 004588 (يحصل عليه من شركة فارمينجين‎ 8
AB (3) ‏أر‎ PBS ‏في‎ 7١ ‏باستخدام مصل من أرنب تركيزه‎ ٠٠١:١ ‏مخفف‎ (Pharmingen). (Pharmingen ‏(يحصل عليه من شركة فارمينجين‎ CD 45 ‏وحيد التسلية من جرذ متخصص ب‎ ‏مضاف‎ AB )٠١( ‏أو‎ PBS ‏في‎ 7١ ‏باستخدام مصل من أرنب تركيزه‎ ٠٠١:١ ‏مخفف بنسبة‎ dra) 003» ‏اليه مجموعة بيوتينيل 101 متعدد النسيلة من جرذ أرنبي متخصص ب‎ ‏باستخدام مصل أرنب تركيزه‎ ٠٠١:١ ‏مخفف بنسبة‎ (Pharmingen ‏عليه من شركة فارمينجين‎ ‏8ه« من جرذ متخصص ب 003 (يحصل عليه من شركة سيروتك‎ (VY) ‏أو‎ PBS Se (VY) ‏أو‎ PBS ‏في‎ 7١ ‏باستخدام مصل من أرنب تركيزه‎ ٠٠١:١ ‏مخفف بنسبة‎ (Serotec ‏يفتقر إلى جسم مضاد أساسي يحتوي على مصل طبيعي من حصان تركيزه‎ PBS ‏محلول من‎
JN
Yel ‏وعولجت الأقسام المتفاعلة من محاليل أجسام مضادة والمدرجة في الأجزاء‎ 7٠٠١ ‏أعلاه معالجة مسبقة باستخدام تريتون إكس-١٠٠٠ تركيزه‎ ٠" ‏إلى‎ ١ ‏ومن‎ x. ‏لسد‎ RT ‏دقيقة عند‎ ٠١ ‏تركيزه 10.4 في 985 لمدة‎ hydrogen peroxide ‏بيروكسيد الهيدروجين‎ ‏داخلي المنشاً. ثم حضنت طوال الليل عند درجة حرارة بلغت 4م مع‎ peroxidase ‏بيروكسيداز‎ ‏أو‎ 8ES mAB ‏أو‎ 306 mAB ‏جسم مضاد أساسي. ومن ثم تفاعلت الأقسام المتفاعلة مع‎ ‏مع متراكب من بيروكسيداز الجرجار‎ RT ‏ساعة واحدة عند‎ sad 06 ‏ترمد‎ ‏مخففة‎ "B" ‏باستخدام مكونات طقم "له" و‎ horseradish peroxidase-avidin-biotin ‏وأفيدين-وبيوتين‎ Yo ro vn
بنسبة ‎Vor)‏ في ‎PBS‏ (طقم قياسي من شركة فكتور أليت ‎Vector Elite‏ مختبرات فكتور ‎Vector‏ _برلينجام ‎Burlingame‏ ولاية كاليفورنيا ‎Clas gL (Calif‏ الأقسام المتفاعلة مع أجسام مضادة متخصصة ب م458 ‎CD3 «CD 45 «CD 45RB «CD‏ ومحلول ‎JA PBS‏ من جسم مضاد أساسي لمدة ساعة واحدة عند ‎RT‏ مع 180 منبه للجسم المضاد في الجرذ مضاف إليه
© مجموعة بيوتينيل ‎Biotingl‏ (يحصل عليه من شركة فكتور ‎(Vector‏ مخفف بنسبة ‎VO)‏ في ‎PBS‏ أو ‎IgG‏ منبه للجسم المضاد في ‎al‏ مضاف إليه مجموعة بيوتينيل ‎Jia) Biotinyl‏
عليه من شركة فكتور ‎(Vector‏ مخفف بنسبة ‎VOY‏ في ‎PBS‏ على الترتيب. ثم تفاعلت الأقسام
لمدة ساعة واحدة عند ‎RT‏ مع متراكب من بيروكسيداز الجرجار وأفيدين ‎Avidin‏ وبيوتين ‎Biotin‏ مع مكونات طقم "م" و "38" مخففة بنسبة ‎75:١‏ في ‎PBS‏ (طقم قياسي من شركة فكتور
(Calif ‏ولاية كاليفورنيا‎ Burlingame ‏برلينجام‎ «Vector ‏مختبرات فكتور‎ «Vector Elite ‏أليت‎ ٠١
ونمت الأقسام في بيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ تركيزه 6.01
©"-ثنائي ‎sisal‏ بنزيدين ‎(DAB) 3,3 diaminobenzidine‏ تركيزه 70.5 عند 87. وعولجت الأقسام المقرر حضنها مع أجسام مضادة متخصصة ب ‎MAC-1 «GFAP‏ و 1010-11 مسبقاً باستخدام بيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ تركيزه 70,7 عند ‎Ad RT‏ بيروكسيداز pf ‏داخلي المنشأ ثم حضنت طوال الليل مع جسم مضاد أساسي عند درجة حرارة بلغت‎ ye ‏مع 6ع1‎ RT ‏لمدة ساعة واحدة عند‎ GFAP ‏وحضنت الأقسام المتفاعلة مع الجسم المضاد من‎
منبه للجسم المضاد في ‎lal‏ مضاف إليه مجموعة بيوتينيل ‎biotinyl‏ منتج في حصان (يحصل
عليه من مختبرات فكتور ‎(Vector‏ طقم فكتاستين أليت ‎(ABC Vectastain Elite‏ مخفف بنسبة
7001 باستخدام 1135. وتفاعلت الأقسام بعد ذلك لمدة ساعة واحدة مع متراكب من
‎x.‏ بيروكسيداز ‎perocidase‏ وأفيدين ‎avidin‏ وبيوتين ‎dian) biotin‏ عليه من مختبرات فكتور ‎«Vector‏ طقم فكتاستين ‎(ABC Vectastin Elite <ul‏ مخفف بنسبة ‎٠٠١٠١ :١‏ باستخدام ‎TBS‏ ثم تفاعلت الأقسام المحضونة ‎Ba‏ مع ‎mAB‏ متخصص ب ‎MAC‏ أو 140110-11 بصفته جسم مضاد أساسي لمدة ساعة واحدة عند ‎RT‏ مع 6 مضاف إليه مجموعة بيوتينيل ‎Biotnyl‏ منبه للأجسام المضادة في الجرذ منتج من أرنب مخفف بنسبة ‎7٠0:١‏ مع ‎(TBS‏ وأتبع بحضن ‎Baal‏ ‎Yo‏ ساعة واحدة مع متراكب من أفيدين ‎avidin‏ وبيوتين ‎biotin‏ وبروكسيداز ‎perocidase‏ مخفقف ‎re‏
ّ ay ‏ثم ظهرت الأقسام المحضونة مع أجسام مضادة متخصسصة‎ TBS ‏مع‎ Vee en) ‏بنسبة‎ ‎ن٠‎ ١ 6 ‏باستخدام 0 تركيزه‎ RT ‏عن طريق المعالجة عند‎ ١010-17 ‏0-1هة؛ و‎ «GFAP ‏ب‎ ‎nickel chloride ‏تركيزه 30,01 كلوريد التيكل‎ hydrogen peroxide ‏بيروكسيد الهيدروجين‎ ‏لمدة ؛ و١١ دقيقة؛ على الترتيب.‎ TBS 750.0 4 ‏تركيزه‎
‎o‏ وثبتت الأقسام الموسومة مناعياً ‎Immunolabled‏ على شرائح زجاجية (171778؛ شرائح من نوع سوبر فروست ‎o(Superfrost‏ جففت في الهواء طوال الليل؛ غمست في بروبار ‎Propar‏ ‏(يحصل عليه من شركة أناتيش ‎(Anatech‏ وغطيت باستخدام قصاصات تغطية باستخدام بيرمونت ‎Jan) Permount‏ عليه من شركة فيشر ‎(Fisher‏ بصفتها وسط يت ‎.mounting medium‏
‎١‏ ولعد لويحات ‎AB‏ المبقعة؛ ثبتت مجموعة جزئية من أقسام ‎GFAP‏ موجبة على شرائح من نوع سوبرفروست وحضنت في محلول مائي من ثيو فلافين بس 5 101008710 تركيزه }7 (يحصل عليه من شركة سيجما ‎(Sigma‏ لمدة ‎V‏ دقائق بعد المعالجة الكيميائية للأنسجة المناعية. ثم تم نزع الماء من الأقسام ونقيت في بروبار؛ ثم غطيت بقصاصات تغطية ‎Aide‏ ‏باستخدام بيرمونت.
‎ve‏ - تحليل صورة استخدم نظام فيديومترك ‎١٠١ Videometric‏ لتحليل صورة (يحصل عليه من شركة اونكر إنك ‎Ade Oncor, Inc‏ جيذر سبيرج ‎«Gaithersburg‏ ولاية مارلي لاند ‎(Md‏ متصل مع مجهر من نوع نيكون ميكروفوت-176 ‎Nikon Microphot-FX‏ خلال كاميرا فيديو من نوع ‎CCD‏ وجهاز مراقبة من نوع سوني ترينيترون ‎Sony Trinitron‏ لتحديد عدد الشرائح المتفاعلة © . مناعياً. وخزنت صورة القسم في محلول فيديو منظم لدرجة الحموضة وحددت عتبة تعتمد على اللون ودرجة الاشباع ‎saturation‏ لاختيار وحساب مساحة الصورة الكلية التي تشغلها البنيات الموسومة ‎Telia‏ ولكل قسم؛ حدد حصان البحر يدوياً وحسبت مساحة الصورة الكلية التي يشغلها حصان البحر. وقيست النسبة المئوية للحمل النشواني كما يلي: (جزء المساحة الحصينية التي تحتوي على ترسبات ‎AP‏ متفاعلة مناعياً مع 356 ‎.٠٠١ X(mAB‏ وبالمثالء ‎vo ٠‏ حسبت النسبة المئوية للحمل العصبي ‎neuritic burden‏ كما يلي: (جزء المساحة الحصينة التي
AA
‏.تم ربط نظام‎ X (mAB 855 ‏متفاعلة مع‎ dystrophic neurites ‏تحتوي على أعصاب سغلية‎ ‏,»ام00. مدينة كرانبري تاون‎ Ine ‏التصوير © (يحصل عليه من شركة كومبيكس إنك‎ ‏بسيط‎ VY ‏يشغل ببرنامج سوفت وير تطبيقي‎ (Pa ‏ولاية بنسلفانيا‎ «Cranberry Township ‏شب‎ ‏من خلال كاميرا من‎ Nikon Microphot-FX FX gd 9 San ‏مرتبط مع مجهر من نوع نيكون‎ ‏واستخدم الحساب النسبة المئوية لقشرة عضلة الطحال الخلفية‎ Optronics ‏نوع أوبترونكس‎ © ‏والدبق العصبي‎ MAC-T ‏و‎ GFAP ‏موجبة‎ astrocytes ‏التي تشغلها خلايا نجمية‎ retrospenial ‏الموجب 101110-11 وخزنت صورة الجزء المتفاعل مناعياً في محلول فيديو منظم‎ microglia ‏لدرجة الحموضة وحددت عتبة تعتمد على لون واحد لاختيار وحساب مساحة الصورة الكلية‎ (RSC) ‏التي تشغلها خلايا موسومة مناعياً. ولكل قسم حددت يدوياً قشرة عضلة الطحال الخلفية‎
Ph ‏للخلايا النجمية كما‎ 4; gall ‏وحسبث مساحة الصورة التي يشغلها ©85. وحددت النسبة‎ ٠ ‏عرفت النسبة المثوية‎ (Jills Ye 0 X(GFAP ‏الذي تشغلها خلايا نجمية موجبة‎ RSC ‏(جزء‎ ‏الذي يشغله الدبق الدقيق المتفاعل مع‎ RSC ‏كما يلي: (جزء‎ microgliosis ‏للدباق الدقيق‎ ‏ولجميع التحاليل الصورية؛ حدد مقدار الأقسام الستة عند مستوى‎ LY +X (MHC ‏أو‎ MACH ‏حصان البحر الظهري؛ تفصل كل منها بمسافات متتالية تبلغ 46 ميكرومتر لكل حيوان؛‎ ‏وفي جميع الحالات كانت حالة المعالجة للحيوانات غير معروفة للمراقب.‎ ‏ومع أن الاختراع السابق وصف بتفصيل لأغراض توضيح الفهم؛ إلا أنه الواضح أنه‎ ‏قد تجرى تعديلات معينة ضمن نطاق عناصر الحماية الملحقة. وأدمجبت جميع النشرات‎ ‏ووثائق البراءات المذكورة في هذا البيان بكامل محتوياتها للإحالة إليها كمرجع لجميع‎ ‏الأغراض لنفس المدى كما لو أنه أشير إليها كل على حدة.‎
Ye iyo a9 © ‏سياق التمييز رقم:‎ >١١٠١< ١ ‏سياق التمييز رقم:‎ >7٠١< ؛١؟ ‏الطول:‎ >7 ١١<
PRT ‏؟> النوع:‎ ١< ° ‏الكائن الحي: الأنسان‎ <> ‏الميزة:‎ <YY.>
EY ‏معلومات أخرى: ببتيد نشواني-بيتا بشري من نوع أبيتا‎ <YYY>
Human Abeta42 beta-amyloid peptide
Vs ١ ‏السياق:‎ >. .<
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 \o
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile lle
Gly Leu Met Val Gly Val Val Ile Ale
Y. ١ ‏؟> رقم تمييز السياق:‎ ٠١<
VY ‏الطول:‎ >” ١١<
PRT ‏؟> النوع:‎ ١١< ‏الكائن الحى: سياق اصطناعي‎ >١١< +٠
Veo ‏الميزة:‎ <YY > ١١-١ ‏معلومات أخرى: وصف السياق الاصطناعي: ببتيد أبيتا‎ <YYY> ‏أولج فيه شق سيستثين‎ Carboxyl ‏لة طرف كربوكسيل‎ Abeta-12
Cys ° ١ ‏السياق:‎ <g>
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val Cys 1 5 10 ١ ‏سياق التمييز رقم: ؟‎ >؟7٠١<‎ > ‏الطول:‎ >” ١١<
PRT ‏؟> النوع:‎ ١< ‏الكائن الحي: سياق اصطناعي‎ <> ‏الميزة: ا‎ > ٠.< Vo ‏له‎ 5-١ Ladd ‏معلومات أخرى: وصف السياق الاصطناعي: ببتيد‎ >١7<
Cys ‏أولج فيه شق سيسئتين‎ carboxyl ‏طرف كربوكسيل‎ ١ ‏السياق:‎ >. .< 7
Asp Ala Glu Phe Arg Cys 1 5 ¢ ‏رقم تميز السياق:‎ >7٠١<
VY ‏الطول:‎ >” ١١< Yo
Ye
٠١ ‏النوع: سياق اصطناعي‎ >؟١١<‎ ‏الميزة:‎ >77١<
EY-FY ‏معلومة أخرى: وصف السياق الاصطناعي: ببتيد أبيتا‎ <YYYS ‏أولج فيه شق سيستثئين‎ carboxyl ‏له طرف كربوكسيل‎ abeta 33-42
Cys ° ‏الميزة:‎ <YY >
MOD-RES ‏الاسم/الرمز:‎ >77١< (Y) ‏الموقع:‎ <YYY> amino eptanoic acid <li sua ‏حمض أمينو‎ =Xaa ‏معلومات أخرى:‎ <YYY> ١ ‏السياق: ؛‎ > ..<
Cys Yaa Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val lle Ala 1 5 10
Vo © ‏رقم تميز السياق:‎ >7٠١< ١٠9 ‏الطول:‎ >7١ ١<
PRT ‏؟> النوع:‎ ١< ‏الكائن الحي: سياق اصطناعي‎ >؟١؟<‎ ‏<.؟ 7> الميزة:‎ Y. 4Jabeta 13-28 78-١7 ‏معلومة أخرى: وصف السياق الاصطناعي: ببتيد أبيتا‎ <YYY>
Gly ‏وشقي غليسين‎ Cys ‏أولج فيه شق سيستثين‎ carboxyl ‏طرف كربوكسيل‎ ‏مضافين.‎ ‏الميزة:‎ <YY >
MOD-RES ‏الاسم/الرمز:‎ <YYV> vo yo
. ٠١ )١( ‏الموقع:‎ <YYY> acetyl histidine ‏أسيتيل هيستيدين‎ =Xaa ‏معلومات أخرى:‎ <YYY>
Oo : ‏السياق‎ < ¢ “>
Xaa His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys 1 5 10 15
Gly Gly Cys ro

Claims (1)

  1. ٠١١ ‏عناصر الحماية‎
    ‎-١ ١‏ تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشتمل على ببتيد ‎AP peptide AB‏ ومادة ‎Y‏ مساعدة مقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable adjuvant‏ فعالة لحث استجابة مناعية ‎immune response 0‏ تشتمل على أجسام مضادة ‎antibodies‏ 8م في مريض؛ حيث تعزز المادة المساعدة ‎adjuvant‏ من الاستجابة المناعية ‎immune response‏ ل ‎-Ap‏
    ‎١‏ "- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تشتمل 4 المادة المساعدة ‎adjuvant‏ على شب ‎alum‏
    ‎١‏ *- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقآً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تشتمل ‎Y‏ المادة المساعدة ‎adjuvant‏ على شحم أحادي فوسفوريل ‎-(MPL) monophosphoryl lipid‏
    ‎١‏ ؛- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تشتمل ‎Y‏ المادة المساعدة ‎adjuvant‏ على كلاجة صابونية مولينية ‎Quillaja Saponaria Molina‏ ‎-(Qs21) r‏
    ‎—o ١‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تشتمل ‎Y‏ المادة المساعدة ‎adjuvant‏ على 0611-0517.
    ‎١‏ +- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ @ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تشتمل ‎Y‏ المادة المساعدة ‎adjuvant‏ على ‎M-CSF‏
    ‎CEL ‏حيث‎ ٠ ‏وفقآ لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ —V \ -particle ‏بمادة جسيمية‎ AB peptide Af fw Y
    ‎Yo
    Vet ‏حيث تكون‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ (8 pharmaceutical composition ‏لصيدلي‎ ١ ‏التركيب‎ —A ١ aie ‏عبارة عن مادة جسيمية من بوليمر إسهامي من متعدد لاكتيد‎ particle ‏الجسيمية‎ Y . (PLPG) polylactide polyglycolide copolymer particle ‏و غليكوليد‎ ‏حيث يشتمل على‎ ٠ ‏لعنصر الحماية‎ (8 5 pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ - ١ «(ng) microgram ‏ميكروغرام‎ ٠١ ‏بمقدار يزيد‎ AB peptide AB ‏ببتيد‎ Y ‏حيث يشتمل‎ ٠ ‏وفقآ لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -٠ ١ ‏ميكروغرام على الأقل.‎ ٠١ ‏بمقدار‎ AB peptide AB ‏على ببتيد‎ ‏حيث يشتمل‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -١ ١ ‏ميكروغرام على الأقل.‎ ٠٠ ‏بمقدار‎ AB peptide AP ‏على ببتيد‎ Y ‏يشتمل‎ Gua) ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -١ ١ ‏ميكروغرام على الأقل.‎ ٠٠١ ‏بمقدار‎ AB peptide AB ‏على ببتيد‎ ‏حيث يكون‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ =v ١ .4843 ‏عبارة عن‎ AB ‏ببتيد‎ Y ‏حيث يكون‎ OY ‏وفقآً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -٠؛‎ ١ .5501710:1 ١ ‏عبارة عن سياق التمييز رقم:‎ AB ‏ببتيد‎ Y ‏حيث يكون‎ ١٠ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -١ ١ ‏عبارة عن 42م.‎ AB ‏ببتيد‎ Y ye
    : CL ‏وفقآ لعنصر الحماية 10 حيث يتكون‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -+ ١ ‏من ١-7؛ لسياق التمييز‎ amino acids residues ‏من شقات الأحماض ال مينية‎ AB ‏ببتيد‎ Y J) ‏رقم:‎ 7 ‏حيث يكون‎ ٠ ‏لعنصر الحماية‎ Gg pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -١١7 ١ .8841 ‏عبارة عن‎ AB peptide AP Ai Y ‏حيث‎ AY ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -٠ ١ ‏؟ لسياق التمييز‎ ١-١ ‏من‎ amino acids residues ‏من شقات الأحماض الأمينية‎ AB ‏يتكون‎ 7 A ‏رقم:‎ 7 ‏حيث يكون‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -4 ١ -AB40 ‏عبارة عن‎ AB peptide ‏ببتيد‎ Y ‏حيث يتكون‎ ٠9 ‏لعنصر الحماية‎ G8 5 pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ ~Y ١ ‏من ١-+؛ لسياق‎ amino acids residues ‏من شقات الأحماض الأميتئية‎ AB Y A ‏التمييز رقم:‎ 1 ‏حيث يكون‎ ٠ ‏وفقآً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -”١ ١ .2839 ‏عبارة عن‎ AB ‏ببتيد‎ 1 ‏حيث‎ oY) ‏لعنصر الحماية‎ Gg pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ ~YY ١ ‏لسياق التمييز‎ 4-١ ‏من‎ amino acids residues ‏يتكون م.م من شقات الأحماض الأمينية‎ Y a ‏رقم:‎ 7 Yo
    ٠١ ؛١ ‏لعنصر الحماية‎ US pharmaceutical composition (dy + all ‏'؟- التركيب‎ \ ‏من مادة فروند اللمساعدة‎ free ‏خا ليآ‎ O ‏ب حيث يكو‎ Y -Complete Freund's adjuvant ‏الكاملنلة‎ vo
    ‎~Y ¢ \‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تختار ‎Y‏ المادة المساعدة من المجموعة التى تتكون من شب ‎calum‏ شحم أحادي 0 فوسفوريل ليبد ‎(MPL) monophosphoryl lipid‏ كلاجة صابونية مولينية ‎GM-CSF « (Qs2 1 ) Quillaja Saponaria Molina ¢‏ و ‎-M-CSF‏
    ‎١‏ © - التركيب الصيدلي ‎lad pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية ‎(VE‏ حيث يشتمل ‎Y‏ على ببتيد ‎AB peptide AR‏ بمقدار يزيد عن ‎٠١‏ ميكروغرام.
    ‎١‏ ؟- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية 4 7 حيث يشتمل ‎١‏ على ببتيد ‎AP peptide AB‏ بمقدار ‎٠١‏ ميكروغرام على الأقل.
    ‎—YYV \‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ و فقا لعنصر ‎Yea all‏ 7 حيث ينفتمل على ببتيد ‎peptide AB‏ 08 بمقدار ‎Ov‏ ميكروغرام ‎r‏ على الأقل.
    ‎—YA ١‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ 5 18 لعنصر الحماية 4 7؛ حيث يشتمل 0 على ببتيد ‎AB peptide AB‏ بمقدار ‎٠٠١‏ ميكروغرام على الأقل.
    ‎١‏ 4؟- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقآً لعنصر الحماية ‎VE‏ حيث يكون ‎v‏ ببتيد ‎AB‏ عبارة عن ‎AB43‏
    ‎Ye
    ٠
    ‎-©٠ ١‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية 749؛ حيث يكون ببتيد ‎AB‏ عبارة عن سياق التمييز رقم: ‎.١‏
    ‎=v ١‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎YE‏ حيث يكون ‎Y‏ ببتيد ‎AP‏ عبارة عن 8842م.
    ‎١‏ 7؟- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎FY‏ حيث يتكون ‎Y‏ ببتيد ‎AB‏ من شقات الأحماض إل بن مبنبة ‎amino acids residues‏ من ‎7-١‏ لسياق التمييز 7 رقم: ‎A‏
    ‎-٠* ١‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎VE‏ حيث يكون ‎Y‏ ببتيد ‎AP peptide AB‏ عبارة عن 841ه.
    ‎١‏ ؛؟- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎FY‏ حيث يتكون ‎AB Y‏ من شقات الأحماض الأمينية ‎amino acids residues‏ من ‎١-١‏ لسياق التمييز رقم: ‎v‏ 3 ‎—Vo ١‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ 4 8 لعنصر الحماية ‎(YE‏ حيث يكون ‎Y‏ ببتيد ‎AB‏ عبارة عن 840م.
    ‎١‏ 7- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(Fo‏ حيث يتكون ‎AB 1‏ من شقات الأحماض الأمينية ‎١-١ (4 «amino acids residues‏ لسياق ‎Y‏ التمييز رقم ‎Doe‏
    ‎١‏ ١؟-‏ التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎«VE‏ حيث يكون
    ‎Ye
    ٠١ .8839 ‏عبارة عن‎ AB ‏ببتيد‎ Y ‏حيث يتكون‎ (FV ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ - ١ ‏من ١-؟ لسياق‎ amino acids residues ‏من شقات الأحماض الأمينيسة‎ 8 1 .١ ‏التمييز رقم:‎ ¥ vo
SA99191269A 1997-12-02 1999-04-06 الوقاية والمجالة من مرض تكون مادة نشوانية amyloidogeic SA99191269B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6774097P 1997-12-02 1997-12-02
US8097098P 1998-04-07 1998-04-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99191269B1 true SA99191269B1 (ar) 2006-03-15

Family

ID=26748211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99191269A SA99191269B1 (ar) 1997-12-02 1999-04-06 الوقاية والمجالة من مرض تكون مادة نشوانية amyloidogeic

Country Status (38)

Country Link
US (26) US20040171816A1 (ar)
EP (5) EP1679080B1 (ar)
JP (4) JP4677094B2 (ar)
KR (3) KR101248711B1 (ar)
CN (1) CN100374151C (ar)
AR (1) AR020050A1 (ar)
AT (4) ATE493149T1 (ar)
AU (1) AU1706199A (ar)
BG (1) BG104562A (ar)
BR (1) BR9815357A (ar)
CA (1) CA2312920C (ar)
CO (1) CO4980846A1 (ar)
CY (3) CY1108331T1 (ar)
CZ (1) CZ303137B6 (ar)
DE (7) DE69839647D1 (ar)
DK (4) DK1033996T3 (ar)
EA (3) EA009283B1 (ar)
EE (1) EE05377B1 (ar)
ES (4) ES2310017T3 (ar)
GE (2) GEP20043319B (ar)
HK (2) HK1095265A1 (ar)
HR (2) HRP20000443B1 (ar)
HU (2) HU228493B1 (ar)
ID (1) ID25504A (ar)
IL (5) IL136252A0 (ar)
IS (1) IS5500A (ar)
MY (1) MY134906A (ar)
NO (3) NO328865B1 (ar)
NZ (1) NZ504569A (ar)
PE (1) PE20001383A1 (ar)
PL (2) PL202698B1 (ar)
PT (4) PT1994937E (ar)
SA (1) SA99191269B1 (ar)
SG (1) SG111083A1 (ar)
SI (4) SI2305282T1 (ar)
TR (1) TR200001608T2 (ar)
TW (1) TWI239847B (ar)
WO (1) WO1999027944A1 (ar)

Families Citing this family (294)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1072897A (en) 1995-12-12 1997-07-03 Karolinska Innovations Ab Peptide binding the klvff-sequence of amyloid beta
US8173127B2 (en) * 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US6703015B1 (en) 1999-09-03 2004-03-09 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Filamentous bacteriophage displaying an β-amyloid epitope
US7588766B1 (en) * 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
US6787523B1 (en) 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6743427B1 (en) 1997-12-02 2004-06-01 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) * 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7179892B2 (en) * 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6761888B1 (en) * 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20050059802A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Ltd Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20030147882A1 (en) 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
WO1999060024A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 The University Of Tennessee Research Corporation Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
US7060670B1 (en) 1999-05-05 2006-06-13 Neurochem (International) Limited Stereoselective antifibrillogenic peptides and peptidomimetics thereof
ID30407A (id) 1999-05-13 2001-11-29 American Cyanamid Co Formulasi-formulasi kombinasi bahan penambah
AU2008203784B2 (en) * 1999-05-28 2012-01-19 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
AU2005202644B2 (en) * 1999-06-01 2009-03-05 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidogenic disease
PE20010212A1 (es) * 1999-06-01 2001-02-22 Neuralab Ltd Composiciones del peptido a-beta y procesos para producir las mismas
UA81216C2 (en) * 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
PT1409654E (pt) 1999-06-16 2008-11-25 Boston Biomedical Res Inst Controlo imunológico dos níveis de beta-amilóide in vivo
US6919075B1 (en) * 1999-09-03 2005-07-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Bacteriophage displaying aβ epitopes and method of use
US7384640B1 (en) 1999-09-30 2008-06-10 Wyeth Holdings Corporation Mutant cholera holotoxin as an adjuvant
US20070135337A2 (en) * 1999-11-29 2007-06-14 Neurochem (International) Limited Vaccine for the Prevention and Treatment of Alzheimer's and Amyloid Related Diseases
US20020094335A1 (en) * 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
CA2393763A1 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Mindset Biopharmaceuticals (Usa), Inc. Chimeric peptides as immunogens, antibodies thereto, and methods for immunization using chimeric peptides or antibodies
EP1752472A3 (en) * 1999-12-08 2007-04-25 Intellect Neurosciences, Inc. Chimeric amyloid beta peptides
BR0108566A (pt) * 2000-02-21 2002-11-19 Pharmexa As Método para a regulação negativa in vivo de proteìna amilóide em um animal, incluindo um ser humano e para o tratamento e/ou prevenção e/ou melhora da doença de alzheimer ou outras doenças e condições cartacterizadas por depósitos de amilóide, análogo de um polipeptìdeo amiloidogênico,composição imunogênica, fragmento de ácido nucleico, vetor, célula transformada, composição para induzir a produção de anticorpos contra um polipeptìdeo amiloidogênico, linhagem celular estável, métodos para a preparação de uma célula, para a identificação de um polipeptìdeo amiloidogênico modificado, e para preparação de uma composição imunogênica, uso de um polipeptìdeo amiloidogênico ou de uma subsequência do mesmo, e, uso de um análogo de um polipeptìdeo amiloidogênico
AU783144B2 (en) * 2000-02-21 2005-09-29 H. Lundbeck A/S Novel method for down-regulation of amyloid
DK1481992T3 (en) * 2000-02-24 2017-01-30 Washington Univ St Louis Humanized antibodies which sequester amyloid beta peptide
US7485616B2 (en) 2000-04-05 2009-02-03 University Of Tennessee Research Foundation Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis
DE60108111T2 (de) * 2000-05-22 2005-12-08 New York University Synthetische immunogene jedoch nicht amyloidogene peptide, die homolog zu amyloid beta sind und deren verwendung zur induktion einer immunantwort gegen amyloid beta und amyloidaggregate
JP2003516929A (ja) * 2000-06-01 2003-05-20 ニユーララブ・リミテツド アミロイド形成性疾患の予防および治療
WO2001097607A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 The Governing Council Of The University Of Toronto Transgenic animal model of neurodegenerative disorders
US7371920B2 (en) 2000-06-20 2008-05-13 The Governing Council Of The University Of Toronto Transgenic mouse model of neurodegenerative disorders
WO2002000885A2 (en) 2000-06-23 2002-01-03 American Cyanamid Company Assembly of wild-type and chimeric influenza virus-like particles (vlps)
CA2413354C (en) * 2000-06-28 2014-04-01 Prana Biotechnology Limited Neurotoxic a.beta. oligomers in alzheimer's disease
EP2082749A3 (en) 2000-07-07 2010-06-30 Bioarctic Neuroscience AB Prevention and treatment of Alzheimer's disease
AU2007200047B2 (en) * 2000-07-07 2009-11-26 Bioarctic Neuroscience Ab Prevention and treatment of Alzheimer's disease
CA2421374C (en) * 2000-09-06 2017-03-07 Aventis Pharma S.A. Methods and compositions for diseases associated with amyloidosis
AU1225702A (en) * 2000-09-19 2002-04-02 Evotec Neurosciences Gmbh Methods and compounds for treating brain amyloidosis
IL139308A0 (en) * 2000-10-26 2001-11-25 Marikovsky Moshe Peptides from amyloid precursor protein which inhibit tumor growth and metastasis
SK5482003A3 (en) 2000-11-10 2004-03-02 Wyeth Corp Adjuvant combination formulations
CA2430589A1 (en) 2000-11-29 2002-07-25 University Of Rochester Helper virus-free herpes virus amplicon particles and uses thereof
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
PE20020574A1 (es) * 2000-12-06 2002-07-02 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta
ATE501161T1 (de) 2000-12-28 2011-03-15 Wyeth Llc Rekombinantes schutzprotein aus streptococcus pneumoniae
US7320793B2 (en) 2001-01-19 2008-01-22 Cytos Biotechnology Ag Molecular antigen array
US6815175B2 (en) 2001-03-16 2004-11-09 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder
GB0109297D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP1385544B1 (en) 2001-04-30 2008-09-24 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
ES2318006T3 (es) 2001-04-30 2009-05-01 Eli Lilly And Company Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta-amiloide.
US8092791B2 (en) 2001-05-23 2012-01-10 University Of Rochester Method of producing herpes simplex virus amplicons, resulting amplicons, and their use
US6906169B2 (en) * 2001-05-25 2005-06-14 United Biomedical, Inc. Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide
JP2004535187A (ja) 2001-06-07 2004-11-25 ワイス・ホールデイングス・コーポレーシヨン アジュバントとしてのコレラホロトキシンの突然変異形
WO2002098369A2 (en) 2001-06-07 2002-12-12 Wyeth Holdings Corporation Mutant forms of cholera holotoxin as an adjuvant
US7829087B2 (en) 2001-07-09 2010-11-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment
JP4351043B2 (ja) 2001-07-09 2009-10-28 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アミロイド毒性の阻害方法
ES2391905T3 (es) 2001-08-17 2012-11-30 Washington University Método de ensayo para la enfermedad de alzheimer
WO2003016467A2 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Use of antibodies having high affinity for soluble ass to treat conditions and diseases related to ass
AU2002324468A1 (en) * 2001-08-17 2003-03-03 Eli Lilly And Company Rapid improvement of cognition in conditions related to abeta
WO2003015617A2 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Washington University Assay method for alzheimer's disease
US20040192898A1 (en) * 2001-08-17 2004-09-30 Jia Audrey Yunhua Anti-abeta antibodies
MY144532A (en) * 2001-08-20 2011-09-30 Lundbeck & Co As H Novel method for down-regulation of amyloid
US20030082191A1 (en) * 2001-08-29 2003-05-01 Poduslo Joseph F. Treatment for central nervous system disorders
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
CA2466841A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 New York University Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid .beta., prion protein, amylin, .alpha.-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
US20040052928A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Ehud Gazit Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
US20040001848A1 (en) * 2002-03-01 2004-01-01 Szu-Yi Chou Method of producing disease-specific antigens
CA2477675C (en) 2002-03-05 2013-05-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Immunizing composition and method for inducing an immune response against the .beta.-secretase cleavage site of amyloid precursor protein
MY139983A (en) * 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20040091945A1 (en) * 2002-07-17 2004-05-13 Cheryl Fitzer-Attas Peptides and methods of screening immunogenic peptide vaccines against Alzheimer's Disease
WO2004016282A1 (en) 2002-07-19 2004-02-26 Cytos Biotechnology Ag Vaccine compositions containing amyloid beta1-6 antigen arrays
US7252953B2 (en) 2002-08-13 2007-08-07 United States Of America Department Of Veterans Affairs Method of detecting and preventing Alzheimer's disease, particularly at prodromal and early stages
US7785608B2 (en) 2002-08-30 2010-08-31 Wyeth Holdings Corporation Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease
WO2010011999A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response
AU2003270643A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 The Regents Of The University Of California Immunogens and corresponding antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
JP2006519762A (ja) * 2002-10-09 2006-08-31 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション アミロイドβペプチド及びその組成物に対する抗体を使用して、アルツハイマー病を治療する方法
US9034337B2 (en) 2003-10-31 2015-05-19 Prothena Biosciences Limited Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease
TW200509968A (en) 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
US8697082B2 (en) 2002-11-01 2014-04-15 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US20080014194A1 (en) 2003-10-31 2008-01-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease
US8506959B2 (en) 2002-11-01 2013-08-13 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
CN100450551C (zh) * 2002-11-29 2009-01-14 中国医学科学院基础医学研究所 用于治疗和预防阿尔茨海默病的重组腺相关病毒基因疫苗及其用途
WO2004056318A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 New York University Method for treating amyloid disease
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
AU2004209981B2 (en) * 2003-02-01 2009-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Active immunization to generate antibodies to soluble A-beta
WO2004071408A2 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Aβ BINDING MOLECULES
EP1592709A2 (en) * 2003-02-10 2005-11-09 TO-BBB Holding B.V. Differentially expressed nucleic acids in the blood-brain barrier under inflammatory conditions
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
US20060251675A1 (en) * 2003-03-17 2006-11-09 Michael Hagen Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein
KR100546066B1 (ko) * 2003-03-21 2006-01-26 한국생명공학연구원 베타아밀로이드 유전자의 다중 연결체를 발현하는 형질전환 식물 세포 및 이로부터 배양된 식물
WO2004087733A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 New York University Prevention and treatment of alzheimer amyloid deposition
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
ES2246177B1 (es) * 2003-05-08 2007-03-01 Universidad De Zaragoza. Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas.
US7358331B2 (en) 2003-05-19 2008-04-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Truncated fragments of alpha-synuclein in Lewy body disease
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
JP4888876B2 (ja) * 2003-06-13 2012-02-29 田平 武 アルツハイマー病の治療のための組換えアデノ随伴ウィルスベクター
JP5137400B2 (ja) 2003-06-30 2013-02-06 テル アヴィヴ ユニヴァーシティ フューチャー テクノロジー ディヴェロップメント エル．ピー． アミロイド関連疾患を診断および処置するためのペプチド、それに対する抗体、ならびにその使用方法
WO2005014041A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
US7807171B2 (en) 2003-07-25 2010-10-05 Ac Immune Sa Therapeutic vaccine targeted against P-glycoprotein 170 for inhibiting multidrug resistance in the treatment of cancers
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
WO2005046605A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 University Of Rochester Compositions and methods of treating neurological diseases
US7674599B2 (en) 2003-11-08 2010-03-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of using antibodies to detect alpha-synuclein in fluid samples
WO2007008836A2 (en) 2005-07-10 2007-01-18 Adaptive Spectrum And Signal Alignment, Inc. Adaptive margin and band control
TWI357414B (en) 2003-12-17 2012-02-01 Wyeth Llc Aβ immunogenic peptide carrier conjugates and meth
US20050225165A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Naik Sanjeev M Brake by-wire control system
US20070218086A1 (en) 2004-04-26 2007-09-20 Innate Pharma, S.A. Adjuvant Composition and Methods for Its Use
GB0410220D0 (en) 2004-05-07 2004-06-09 Kirkham Lea Ann Mutant pneumolysin proteins
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
NZ578727A (en) * 2004-06-25 2011-03-31 Brigham & Womens Hospital Proteosome compositions and methods for treating neurological disorders
WO2006014638A2 (en) * 2004-07-19 2006-02-09 The General Hospital Corporation ANTIBODIES TO CROSS-LINKED AMYLOID β OLIGOMERS
AP2007003890A0 (en) 2004-07-30 2007-02-28 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amy-loid-beta peptide and methods using same
CA2576405A1 (en) 2004-08-11 2006-02-16 Mitsubishi Chemical Corporation Antibody and utilization of the same
ZA200703561B (en) * 2004-10-05 2009-09-30 Wyeth Corp Methods and compositions for improving recombinant protein production
US20090035797A1 (en) * 2004-10-15 2009-02-05 Hancock William S Detection of Disease Associated Proteolysis
GB0424563D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
JP2008523815A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド 認知の改善における使用のためのヒト化アミロイドβ抗体
EP1838349A1 (en) * 2004-12-15 2007-10-03 Neuralab, Ltd. Amyloid beta antibodies for use in improving cognition
AU2006211625A1 (en) * 2005-01-14 2006-08-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting drusen formation and for diagnosing or treating drusen-related disorders
CA2589860A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
TW200638943A (en) * 2005-01-28 2006-11-16 Wyeth Corp Stabilized liquid polypeptide formulations
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
CA2605957A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Dnavec Corporation Highly safe intranasally administrable gene vaccines for treating alzheimer's disease
CN101228272A (zh) * 2005-04-20 2008-07-23 生物载体株式会社 用于治疗阿尔茨海默病的具有较高安全性的经鼻腔内给药基因疫苗
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
WO2006119352A2 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 University Of South Florida Method of treating cognitive decline and synaptic loss related to alzheimer's disease
RU2406529C2 (ru) * 2005-05-05 2010-12-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Композиции пептидного конъюгата и способы для профилактики и лечения болезни альцгеймера
JPWO2006126682A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 財団法人化学及血清療法研究所 アルツハイマー病の予防・治療用ワクチン
ES2402650T3 (es) * 2005-06-17 2013-05-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Métodos de purificación de anticuerpos anti A beta
WO2007056401A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Method for identifying modulators of osbp useful for treating alzheimer's disease
EP1960433A2 (en) * 2005-11-28 2008-08-27 Zymogenetics, Inc. Il-21 receptor antagonists
EP2567973B1 (en) * 2005-11-28 2014-05-14 Zymogenetics, Inc. IL-21 antagonists
PL1954718T3 (pl) 2005-11-30 2015-04-30 Abbvie Inc Przeciwciała skierowane przeciwko A globulomerowi, ich reszty wiążące antygeny, odpowiednie hybrydomy, kwasy nukleinowe, wektory, komórki gospodarze, sposoby wytwarzania tych przeciwciał, kompozycje zawierające te przeciwciała, zastosowania tych przeciwciał i sposoby stosowania tych przeciwciał
KR101667623B1 (ko) 2005-11-30 2016-10-19 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
WO2007067512A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Merck & Co., Inc. Method for identifying modulators of adprh useful for treating alzheimer's disease
PE20100748A1 (es) 2005-12-12 2010-11-12 Hoffmann La Roche Anticuerpo anti beta-4-amiloide que contiene asparagina glicosilada en la region variable de vh
EP2808032B1 (en) * 2005-12-12 2018-08-01 AC Immune S.A. A beta 1-42 specific monoclonal antibodies with therapeutic properties
CN101421299A (zh) * 2006-02-22 2009-04-29 株式会社林原生物化学研究所 用于诱导产生抗淀粉样β肽抗体的肽疫苗
CA2630344C (en) 2006-03-23 2015-04-28 Bioarctic Neuroscience Ab Improved protofibril selective antibodies and the use thereof
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US7479550B2 (en) 2006-06-02 2009-01-20 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Amyloid β gene vaccines
MX2009000476A (es) * 2006-07-14 2009-01-28 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado contra beta amiloide.
US20090123488A1 (en) * 2006-08-14 2009-05-14 Thymon, Llc Compositions and methods for the treatment and prophylaxis of Alzheimer's disease
RU2009111138A (ru) * 2006-10-12 2010-11-20 Вайет (Us) Способы и композиции с уменьшенной опалесценцией
US8188046B2 (en) * 2006-10-16 2012-05-29 University Of South Florida Amyloid beta peptides and methods of use
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
SG177954A1 (en) 2007-01-05 2012-02-28 Univ Zuerich Method of providing disease-specific binding molecules and targets
IL199534A (en) 2007-01-05 2013-01-31 Univ Zuerich An isolated human antibody capable of detecting a neoepitope in a disease-related protein, a polynucleotide encoding an antibody, a vector containing the polynucleotide, a host cell containing the polynucleotide or vector, a preparation containing the antibody and related methods and uses.
JP2010515717A (ja) 2007-01-11 2010-05-13 フィリップス−ウニベルジテート・マールブルク アルツハイマーおよび他の神経性認知症疾患の診断ならびに処置
DK2121754T3 (en) 2007-01-18 2015-02-23 Lilly Co Eli Pegylated amyloid BETA FAB
JP5558834B2 (ja) 2007-02-23 2014-07-23 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー シヌクレイノパチーおよびアミロイド形成疾患（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃｄｉｓｅａｓｅ）の予防および処置
US8147833B2 (en) 2007-02-23 2012-04-03 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
EP2124952A2 (en) 2007-02-27 2009-12-02 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
US7618944B2 (en) * 2007-03-01 2009-11-17 Intezyne Technologies, Inc. Encapsulated amyloid-beta peptides
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
MX2009011127A (es) * 2007-04-18 2010-03-10 Janssen Alzheimer Immunotherap Metodo de prevencion y tratamiento de angiopatia amiloide cerebral.
EP2012122A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-07 Medigene AG Mutated parvovirus structural proteins as vaccines
JP2010528583A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 エーシー イミューン ソシエテ アノニム アミロイドβに対するヒト化抗体
US8048420B2 (en) * 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
PL2170389T3 (pl) * 2007-06-12 2015-03-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
ES2466916T3 (es) 2007-06-27 2014-06-11 Admune Therapeutics Llc Complejos de IL-15 e IL-15R alfa y usos de los mismos
DK2182983T3 (da) 2007-07-27 2014-07-14 Janssen Alzheimer Immunotherap Behandling af amyloidogene sygdomme med humaniserede anti-abeta antistoffer
EP2197497B1 (en) 2007-09-27 2016-06-01 ImmunoVaccine Technologies Inc. Use of liposomes in a carrier comprising a continuous hydrophobic phase for delivery of polynucleotides in vivo
EP2205631B1 (en) * 2007-10-05 2016-11-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnosis and treatment of amyloidosis
BRPI0818623A2 (pt) * 2007-10-05 2017-05-23 Ac Immune Sa composição farmacêutica, e, métodos para reduzir a carga da placa na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para reduzir a quantidade de placas na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para diminuir a quantidade total de amilóide-beta solúvel na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para prevenir, tratar e/ou aliviar os efeitos de uma doença ocular associada com anormalidades patológicas/mudanças no tecido do sistema visual, para monitorar doença ocular residual mínima associada com anormalidades patológicas/mudanças nos tecidos do sistema visual, para predizer responsividade de um paciente, e para reter ou diminuir a pressão ocular nos olhos de um animal
AU2008311367B2 (en) 2007-10-05 2014-11-13 Ac Immune S.A. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
US8445649B2 (en) * 2007-10-29 2013-05-21 Tao Health Life Pharma Co., Ltd. Antibody and use thereof
DK2217268T3 (en) * 2007-12-07 2016-08-15 Zymogenetics Inc MONOCLONAL ANTI-HUMAN IL-21 ANTIBODIES
US8414893B2 (en) 2007-12-21 2013-04-09 Amgen Inc. Anti-amyloid antibodies and uses thereof
WO2009090650A2 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Vaccine for alzheimer's disease
CN102056622B (zh) * 2008-06-05 2016-04-06 免疫疫苗技术有限公司 包含脂质体、抗原、多核苷酸和含疏水物质的连续相的载体的组合物
WO2010028246A2 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Id Biomedical Corporation Of Quebec Novel compositions and adjuvants
WO2010034072A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 The University Of Melbourne Alzheimer's disease biomarkers
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
CN102272301A (zh) * 2008-10-31 2011-12-07 生物载体株式会社 用于治疗阿尔茨海默病的载体
AR074273A1 (es) 2008-11-05 2011-01-05 Wyeth Corp Composicion inmunigenica de multiples componentes para la prevencion de la enfermedad estreptococica beta-hemolitica bhs. uso. metodo
EP2949666B1 (en) 2008-12-19 2018-12-19 Biogen International Neuroscience GmbH Human anti-alpha-synuclein antibodies
US8614297B2 (en) * 2008-12-22 2013-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. Anti-idiotype antibody against an antibody against the amyloid β peptide
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2010101950A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Catholic Healthcare West Diagnostic devices and methods of use
FR2945538B1 (fr) 2009-05-12 2014-12-26 Sanofi Aventis Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide.
US8840889B2 (en) 2009-08-13 2014-09-23 The Johns Hopkins University Methods of modulating immune function
KR101755737B1 (ko) 2009-09-11 2017-07-07 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
WO2011102901A1 (en) * 2010-02-20 2011-08-25 Ebiotec (Euroespes Biotechnology) Prevention and treatment of alzheimer's disease by amyloid beta peptide and sphingosine-1-phosphate
EP2542579A1 (en) 2010-03-03 2013-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Biparatopic abeta binding polypeptides
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102858796B (zh) * 2010-03-03 2016-05-11 不列颠哥伦比亚大学 寡聚体特异性淀粉样蛋白β表位和抗体
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
MX336196B (es) 2010-04-15 2016-01-11 Abbvie Inc Proteinas de union a amiloide beta.
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
EP2576617B1 (en) 2010-06-04 2016-04-27 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Universitätsmedizin MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING Aß OLIGOMERS
CA2806909C (en) 2010-07-30 2019-12-17 Ac Immune S.A. Safe and functional humanized antibodies
WO2012020124A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Ac Immune S.A. Vaccine engineering
MX358739B (es) 2010-08-14 2018-09-03 Abbvie Inc Star Proteinas de union a amiloide beta.
RU2580620C2 (ru) 2010-08-23 2016-04-10 ВАЙЕТ ЭлЭлСи СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ АНТИГЕНОВ Neisseria meningitidis rLP2086
PE20140173A1 (es) 2010-09-10 2014-02-20 Wyeth Llc Variantes no lipidadas de antigenos orf2086 de neisseria meningitidis
CA2817973C (en) 2010-10-15 2019-06-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Antibodies that bind amyloid oligomers
CA2813833C (en) 2010-10-26 2020-09-22 Ac Immune S.A. Liposome-based construct comprising a peptide modified through hydrophobic moieties
BR112013012033A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa análogos de dipeptídeos para o tratamento de condições associadas com a formação de fibrila amiloide
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
RU2473133C2 (ru) * 2011-03-30 2013-01-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития РФ Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных
WO2012131539A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
WO2012163289A1 (zh) * 2011-06-01 2012-12-06 厦门大学 包含白喉毒素无毒突变体crm197或其片段的融合蛋白
WO2012172449A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Pfizer Inc. Lactams as beta secretase inhibitors
DK2723379T3 (en) 2011-06-23 2018-10-15 Biogen Int Neuroscience Gmbh ANTI-ALPHA SYNUCLEIN BINDING MOLECULES
WO2013012811A2 (en) 2011-07-19 2013-01-24 New York University Immunotherapeutic modulation of amyloidogenic disease using non-fibrillogenic, non-amyloidogenic polymerized proteins and peptides
US8906382B2 (en) 2011-07-19 2014-12-09 New York University Method for treating amyloid disease
CN102895659B (zh) * 2011-07-29 2014-10-29 复旦大学 一种防治老年痴呆症复合疫苗及其制备方法
US20150065448A1 (en) * 2011-08-12 2015-03-05 The Florida State University Research Foundation Inc. Methods of treating amyloidoses with vitamin b12 and diagnostic test for detecting the presence of amyloid-beta peptides
US20150065449A1 (en) 2011-08-12 2015-03-05 Florida State University Research Foundation, Inc. Treating Amyloidoses With A Vitamin B12 Composition Including Melatonin, Resveratrol, and EGCG
EP2751116B1 (en) 2011-08-31 2016-10-12 Pfizer Inc Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
DK2579042T3 (da) 2011-10-04 2014-07-21 Affiris Ag Fremgangsmåde til at påvise Aß-specifikke antistoffer i en biologisk prøve
US20140294724A1 (en) * 2011-10-24 2014-10-02 Intellect Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treatment of proteinopathies
JP2012102131A (ja) * 2012-01-05 2012-05-31 Elan Pharma Internatl Ltd アミロイド形成性疾患の予防および治療
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
MY198910A (en) 2012-03-09 2023-10-02 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
JP6110937B2 (ja) 2012-05-04 2017-04-05 ファイザー・インク ＡＰＰ、ＢＡＣＥ１、およびＢＡＣＥ２の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
JP6189948B2 (ja) 2012-06-29 2017-08-30 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規な４−（置換アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
WO2014045162A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Pfizer Inc. ALKYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d] [1,3]THIAZIN-2-ANIME COMPOUNDS
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
CN109846862A (zh) 2012-10-25 2019-06-07 通用医疗公司 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
US9295393B2 (en) 2012-11-09 2016-03-29 Elwha Llc Embolism deflector
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
JP6162820B2 (ja) 2012-12-19 2017-07-12 ファイザー・インク 炭素環式および複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
US9566325B2 (en) 2013-01-07 2017-02-14 Biomedical Research Models, Inc. Therapeutic vaccines for treating herpes simplex virus type-2 infections
CA2897678A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
PE20151332A1 (es) 2013-02-19 2015-09-20 Pfizer Compuestos de azabencimidazol
EP2964665B1 (en) 2013-03-08 2018-08-01 Pfizer Inc Immunogenic fusion polypeptides
WO2014159614A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Flow Pharma, Inc. Adjuvant and antigen particle formulation
US9102752B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 United Biomedical, Inc. Peptide vaccine for prevention and immunotherapy of dementia of the Alzheimer's type
EP2787347A1 (en) 2013-04-03 2014-10-08 Affiris AG Method for detecting Aß-specific antibodies in a biological sample
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
WO2015017280A1 (en) 2013-07-28 2015-02-05 Qantu Therapeutics, Inc. Vaccine formulations that induce a th2 immune response
MX369534B (es) 2013-09-08 2019-11-11 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y sus metodos.
WO2015049616A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones as gamma-secretase modulators
US10188757B2 (en) 2013-10-22 2019-01-29 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
US9695171B2 (en) 2013-12-17 2017-07-04 Pfizer Inc. 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors
EP3126361B1 (en) 2014-04-01 2019-11-06 Pfizer Inc Chromene and 1,1a,2,7b-tetrahydrocyclopropa[c]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators
MD20160105A2 (ro) 2014-04-10 2017-03-31 Pfizer Inc. 2-Amino-6-metil-4,4a,5,6-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-8a(8H)-il-1,3-tiazol-4-il amide
FI3137094T3 (fi) 2014-04-29 2023-03-20 Advantage Therapeutics Inc Alzheimerin taudin (ad) hoitaminen ja ehkäiseminen
WO2015165961A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Affiris Ag Treatment and prevention of alzheimer's disease (ad)
CN106659738B (zh) * 2014-04-29 2021-02-09 阿费里斯股份公司 阿尔茨海默病(ad)的治疗和预防
ES2953381T3 (es) 2014-04-29 2023-11-13 Advantage Therapeutics Inc Tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer (AD)
WO2015165971A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 Affiris Ag Treatment and prevention of alzheimer's disease (ad)
ES2811303T3 (es) * 2014-06-17 2021-03-11 Academia Sinica Anticuerpos anti-IGE humanizados que entrecruzan CD23 en linfocitos B pero no sensibilizan los mastocitos
SG11201610734RA (en) 2014-07-10 2017-01-27 Bioarctic Neuroscience Ab IMPROVED Aß PROTOFIBRIL BINDING ANTIBODIES
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
DK3177624T3 (da) 2014-08-06 2019-07-01 Pfizer Imidazopyridazinforbindelser
MA41115A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Biogen Int Neuroscience Gmbh Procédé de traitement de la maladie d'alzheimer
EP3253755B1 (en) 2015-02-03 2020-08-26 Pfizer Inc Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones
CN107249626A (zh) 2015-02-19 2017-10-13 辉瑞大药厂 脑膜炎奈瑟球菌组合物及其方法
CN107787322B (zh) 2015-06-17 2023-07-07 辉瑞大药厂 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CR20170562A (es) 2015-06-24 2018-02-01 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad diseñada.
WO2017046675A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
JP2018531923A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク Ｎ−［２−（２−アミノ−６，６−二置換−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
EP3356406A1 (en) 2015-10-02 2018-08-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
EP3374383A4 (en) * 2015-11-09 2019-05-15 The University Of British Columbia BETA-AMYLOID EPITOPES AND ASSOCIATED ANTIBODIES
WO2017079831A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 The University Of British Columbia N-terminal epitopes in amyloid beta and conformationally-selective antibodies thereto
US10774120B2 (en) * 2015-11-09 2020-09-15 The University Of British Columbia Anti-amyloid beta antibodies binding to a cyclic amyloid beta peptide
AU2017223132B2 (en) 2016-02-23 2019-12-05 Pfizer Inc. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
HUE054857T2 (hu) 2016-07-01 2021-10-28 Pfizer 5,7-dihidro-pirrolo-piridinszármazékok neurológiai és neurodegeneratív betegségek kezelésére
CA3033079A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
US20180125920A1 (en) 2016-11-09 2018-05-10 The University Of British Columbia Methods for preventing and treating A-beta oligomer-associated and/or -induced diseases and conditions
SG11201906519RA (en) 2017-01-31 2019-08-27 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
MX2019010756A (es) 2017-03-10 2020-01-20 Pfizer Derivados novedosos de imidazo[4,5-c]quinolina como inhibidores de cinasa 2 rica en repetición de leucina (lrrk2).
US11161844B2 (en) 2017-03-10 2021-11-02 Pfizer Inc. Cyclic substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
RU2678987C2 (ru) 2017-04-28 2019-02-05 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ВЕРТА" Пептид для лечения болезни альцгеймера
CA3066077A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Adrx, Inc. Tau aggregation inhibitors
DK3642202T3 (da) 2017-06-22 2023-01-30 Pfizer Dihydro-pyrrolo-pyridin-derivater
US11209638B2 (en) * 2017-07-05 2021-12-28 West Virginia University Systems and methods for supporting and positioning body tissue samples in a microscope
JP7202376B2 (ja) 2017-07-20 2023-01-11 エーゼットセラピーズ， インコーポレイテッド クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの粉末製剤
CA3073062A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Adrx, Inc. Tau aggregation peptide inhibitors
MA49947B1 (fr) 2017-08-22 2023-03-31 Biogen Ma Inc Compositions pharmaceutiques contenant des anticorps anti-bêta-amyloïdes
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN112154145B (zh) 2018-03-23 2023-10-17 辉瑞大药厂 哌嗪氮杂螺衍生物
US12018069B2 (en) 2018-06-28 2024-06-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for imaging amyloid deposits
WO2020010049A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 The General Hospital Corporation POWDERED FORMULATIONS OF CROMOLYN SODIUM AND α-LACTOSE
MX2022014453A (es) 2020-05-19 2023-02-09 Othair Prothena Ltd Vacuna multiepitopo para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.

Family Cites Families (433)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US589566A (en) * 1897-09-07 meevten
US6096318A (en) 1973-05-07 2000-08-01 The Ohio State University Antigenically modified HCG polypeptides
JPS57212347A (en) * 1981-06-25 1982-12-27 Nissan Motor Co Ltd Air-fuel ratio control system
US4902506A (en) 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
GB8308235D0 (en) * 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5158769A (en) * 1984-03-07 1992-10-27 New York Blood Center, Inc. Pre-S gene coded peptide hepatitis B immunogens, vaccines, diagnostics, and synthetic lipid vesicle carriers
US5417986A (en) * 1984-03-16 1995-05-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
US5208036A (en) 1985-01-07 1993-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω, (ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω, (ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4666829A (en) 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
IT1190383B (it) * 1985-08-01 1988-02-16 Eniricerche Spa Sostanze peptidominetiche ad azione ipotensiva
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5618920A (en) * 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4713366A (en) * 1985-12-04 1987-12-15 The Ohio State University Research Foundation Antigenic modification of polypeptides
US5096706A (en) * 1986-03-25 1992-03-17 National Research Development Corporation Antigen-based treatment for adiposity
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US6548640B1 (en) * 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5278049A (en) * 1986-06-03 1994-01-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Recombinant molecule encoding human protease nexin
US5231170A (en) * 1986-08-27 1993-07-27 Paul Averback Antibodies to dense microspheres
US5187153A (en) * 1986-11-17 1993-02-16 Scios Nova Inc. Methods of treatment using Alzheimer's amyloid polypeptide derivatives
US5220013A (en) * 1986-11-17 1993-06-15 Scios Nova Inc. DNA sequence useful for the detection of Alzheimer's disease
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
US4879213A (en) 1986-12-05 1989-11-07 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic polypeptides and antibodies related to Epstein-Barr virus early antigen-diffuse
US4818397A (en) * 1986-12-22 1989-04-04 Sundstrand Corporation Shut-off valve seal
DE3702789A1 (de) 1987-01-30 1988-08-18 Bayer Ag Vorlaeuferprotein des apc-polypeptids, dafuer codierende dna und diagnostische verwendung der dna und des proteins
US4912206A (en) * 1987-02-26 1990-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services CDNA clone encoding brain amyloid of alzheimer's disease
WO1988007089A1 (en) * 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US4883666A (en) 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5583112A (en) * 1987-05-29 1996-12-10 Cambridge Biotech Corporation Saponin-antigen conjugates and the use thereof
US5245015A (en) 1991-04-26 1993-09-14 Tanox Biosystems, Inc. Monoclonal antibodies which neutralize HIV-1 through reaction with a conformational epitope in vitro
US5645820A (en) * 1987-06-24 1997-07-08 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5571499A (en) * 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5571500A (en) * 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens
JP2512796B2 (ja) 1987-06-24 1996-07-03 オートイミュン・インコーポレイテッド 自己抗原の経口投与による自己免疫疾患の治療法
US5641474A (en) * 1987-06-24 1997-06-24 Autoimmune, Inc. Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5869054A (en) * 1987-06-24 1999-02-09 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens
US5849298A (en) * 1987-06-24 1998-12-15 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of bovine myelin
US4912208A (en) * 1987-06-29 1990-03-27 Abbott Laboratories Fluorophores for encapsulation into liposomes
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US4966753A (en) 1987-08-18 1990-10-30 Molecular Rx, Inc. Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of malignant neoplasms
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5231000A (en) * 1987-10-08 1993-07-27 The Mclean Hospital Antibodies to A4 amyloid peptide
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JP2518911B2 (ja) 1987-10-23 1996-07-31 森永乳業株式会社 ｃ―ｆｍｓ癌原遺伝子の過剰発現によって特徴づけられた癌の処置用組成物および方法
US5089603A (en) * 1989-06-21 1992-02-18 Tanox Biosystems, Inc. Antigenic epitopes present on membrane-bound but not secreted iga
WO1989006689A1 (en) 1988-01-13 1989-07-27 The Mclean Hospital Corporation Genetic constructs containing the alzheimer brain amyloid gene
WO1994029459A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Stress proteins and uses therefor
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
US5576184A (en) * 1988-09-06 1996-11-19 Xoma Corporation Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
US5098706A (en) * 1988-11-01 1992-03-24 The Regents Of The University Of California Juvenile hormone esterase for insect control
WO1990005142A1 (en) 1988-11-10 1990-05-17 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Polypeptides
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5227159A (en) * 1989-01-31 1993-07-13 Miller Richard A Anti-idiotype antibodies reactive with shared idiotopes expressed by B cell lymphomas and autoantibodies
US5262332A (en) 1989-04-05 1993-11-16 Brigham And Women's Hospital Diagnostic method for Alzheimer's disease: examination of non-neural tissue
AU5525090A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
WO1990012871A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
JPH0832638B2 (ja) 1989-05-25 1996-03-29 カイロン コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
EP0506785B1 (en) 1989-12-20 2000-03-15 Autoimmune, Inc. Improved treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of auto antigens
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
DE69133566T2 (de) 1990-01-12 2007-12-06 Amgen Fremont Inc. Bildung von xenogenen Antikörpern
WO1991012816A1 (en) 1990-03-02 1991-09-05 Autoimmune, Inc. Enhancement of the down-regulation of autoimmune diseases by oral administration of autoantigens
GB9005705D0 (en) 1990-03-14 1990-05-09 Health Lab Service Board Particle manipulation
US5279833A (en) 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
EP0451700A1 (en) 1990-04-10 1991-10-16 Miles Inc. Recombinant APP minigenes for expression in transgenic mice as models for Alzheimers's disease
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
JPH05506990A (ja) 1990-04-24 1993-10-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア プロテアーゼ　ネキシン―２の精製、検出、及び使用方法
US5753624A (en) * 1990-04-27 1998-05-19 Milkhaus Laboratory, Inc. Materials and methods for treatment of plaquing disease
EP0526511B1 (en) 1990-04-27 1997-05-28 MCMICHAEL, John Method and composition for treatment of central nervous systems disease states associated with abnormal amyloid beta protein
GB9009548D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Celltech Ltd Chimeric antibody and method
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
DE69128362T2 (de) 1990-06-01 1998-05-20 Chiron Corp Zusammensetzungen und verfahren zur identifizierung von molekülen mit biologischer wirksamkeit
US5914109A (en) * 1990-06-15 1999-06-22 New York University Heterohybridomas producing human monoclonal antibodies to HIV-1
DE69133372T2 (de) 1990-06-15 2005-02-24 Scios Inc., Sunnyvale Transgenes, nicht-menschliches säugetier das die amyloidbildende pathologie der alzheimerschen krankheit zeigt
WO1991019795A1 (en) 1990-06-19 1991-12-26 Immuvax Nonpathogenic variant virus
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
KR970005049B1 (ko) * 1990-07-16 1997-04-11 더 리젠츠 오브 더 유니벌시티 오브 캘리포니아 바쿨로비루스 발현 시스템, 이 벡터 시스템을 포함하는 이종성 무척추동물 숙주세포, 상기 시스템에 의해 생산되는 가용성의 정제된 야생형 망막아세포종 폴리펩티드 및 이 폴리펩티드의 생산 방법
US5780587A (en) * 1990-08-24 1998-07-14 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for inhibiting β-protein filament formation and neurotoxicity
NZ239643A (en) 1990-09-17 1996-05-28 North American Vaccine Inc Vaccine containing bacterial polysaccharide protein conjugate and adjuvant (c-nd-che-a-co-b-r) with a long chain alkyl group.
US5702906A (en) 1990-09-25 1997-12-30 Genentech, Inc. Antibodies to neurotrophic factor-4 (NT-4)
EP0550675A1 (en) 1990-09-28 1993-07-14 Cephalon, Inc. Transgenic animals with alzheimer's amyloid precursor gene
JP3583420B2 (ja) * 1990-10-05 2004-11-04 メダレツクス・インコーポレーテツド 二特異的試薬を用いた標的免疫化
JP2635444B2 (ja) 1990-10-15 1997-07-30 オートイミューン インク 自己抗体の経口投与による自己免疫性疾患の治療
GB9023352D0 (en) 1990-10-26 1990-12-05 Lynxvale Ltd Vaccinia vectors,vaccinia genes and expression products thereof
AU652997B2 (en) 1991-01-21 1994-09-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Test and model for alzheimer's disease
JP3177246B2 (ja) 1991-03-01 2001-06-18 メリアル 未去勢のオスの家畜に対する抗ｌｈｒｈ免疫方法と、そのためのペプチド
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5192753A (en) * 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
ES2135406T3 (es) 1991-05-08 1999-11-01 Schweiz Serum & Impfinst Virosomas de la influenza reconstituidos inmunoestimulantes e inmunopotencializadores y vacunas que los contienen.
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) * 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5672805A (en) 1991-07-18 1997-09-30 The Regents Of The University Of California Transgenic mice expressing the neurotoxic C-terminus of β-amyloid precursor protein
US5434050A (en) * 1991-08-13 1995-07-18 Regents Of The University Of Minnesota Labelled β-amyloid peptide and methods of screening for Alzheimer's disease
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
AU669489B2 (en) 1991-09-18 1996-06-13 Affymax Technologies N.V. Method of synthesizing diverse collections of oligomers
US5837268A (en) 1991-10-16 1998-11-17 University Of Saskatchewan GnRH-leukotoxin chimeras
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
PT620849E (pt) 1992-01-07 2003-11-28 Elan Pharm Inc Modelos animais transgenicos para a doenca de alzheimer
US5679348A (en) * 1992-02-03 1997-10-21 Cedars-Sinai Medical Center Immunotherapy for recurrent HSV infections
NZ249704A (en) 1992-02-11 1996-11-26 Jackson H M Found Military Med A two carrier immunogenic construct comprising a 70+ kd molecule conjugated to at least 1 t-dependent antigen, preparation, compositions containing the construct
US5314813A (en) 1992-02-19 1994-05-24 Scripps Research Institute Drosophila cell lines expressing genes encoding MHC class I antigens and B2-microglobulin and capable of assembling empty complexes and methods of making said cell lines
DK0627933T3 (da) 1992-02-28 2003-03-24 Autoimmune Inc Bystander-suppression af autoimmune sygdomme
US5714350A (en) * 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
EP0561087B1 (en) 1992-03-20 1999-08-04 N.V. Innogenetics S.A. Mutated form of the beta-amyloid precursor protein gene
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5441870A (en) * 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5851787A (en) * 1992-04-20 1998-12-22 The General Hospital Corporation Nucleic acid encoding amyloid precursor-like protein and uses thereof
EP0640094A1 (en) 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
GB9209118D0 (en) 1992-04-28 1992-06-10 Sb 120 Amsterdam Bv Vaccine compositions
DE69327534T2 (de) * 1992-06-18 2000-06-08 Harvard College Impfstoffe gegen diphtherietoxin
DK0671948T3 (da) * 1992-06-25 1997-09-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccinepræparat indeholdende adjuvanser
US5766846A (en) * 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US5837672A (en) * 1992-07-10 1998-11-17 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for the detection of soluble β-amyloid peptide
US6610493B1 (en) 1993-06-17 2003-08-26 Brigham And Women's Hospital Screening compounds for the ability to alter the production of amyloid-β peptide
WO1994001772A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 The Children's Medical Center Corporation SCREEN FOR ALZHEIMER'S DISEASE THERAPEUTICS BASED ON β-AMYLOID PRODUCTION
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
KR950702635A (ko) 1992-07-31 1995-07-29 크리스틴 헬렌 수덴 감쇠 박테리아에서 재조합 융합 단백질의 발현(Expression of recombinant fusion proteins in attenuated bacteria)
US6261569B1 (en) * 1992-08-27 2001-07-17 Deakin Research Limited Retro-, inverso- and retro-inverso synthetic peptide analogues
FI96267C (sv) 1992-09-16 1996-06-10 Formit Foodprocessing Ab Oy Vals och maskin för skalning eller formning av potatis och liknande produkter
US5958883A (en) * 1992-09-23 1999-09-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Office Of Technology Animal models of human amyloidoses
EP0591042B1 (en) * 1992-09-29 1997-05-28 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Arrayed-wave guide grating multi/demultiplexer with loop-back optical paths
PT665897E (pt) 1992-10-01 2003-11-28 Trustees Of Columbia U In The Bibliotecas quimicas combinatorias complexas codificadas com etiquetas
WO1994009364A1 (en) 1992-10-13 1994-04-28 Duke University Method of inhibiting binding of amyloid precursor protein to beta-amyloid protein
US5605811A (en) * 1992-10-26 1997-02-25 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for monitoring cellular processing of beta-amyloid precursor protein
ES2346852T3 (es) 1992-10-26 2010-10-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Metodos para la identificacion de los compuestos inhibidores de la liberacion del peptido beta-amiloide (betaap).
US5972336A (en) * 1992-11-03 1999-10-26 Oravax Merieux Co. Urease-based vaccine against helicobacter infection
US5733647A (en) * 1992-11-05 1998-03-31 Polymer Innovations, Inc. Insole
US6210671B1 (en) * 1992-12-01 2001-04-03 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with L-selectin
AU6014094A (en) 1992-12-02 1994-06-22 Baylor College Of Medicine Episomal vectors for gene therapy
NZ261744A (en) * 1993-01-22 1997-03-24 Sloan Kettering Inst Cancer Ganglioside-klh conjugate vaccines with qs-21
US5750349A (en) * 1993-01-25 1998-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof
US5955317A (en) * 1993-01-25 1999-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof
US5750106A (en) * 1993-01-28 1998-05-12 Novartis Ag Human monoclonal antibodies to cytomegalovirus
US5989565A (en) * 1993-01-29 1999-11-23 University Of Pittsburgh Elution and identification of T cell epitopes from viable cells
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5472693A (en) 1993-02-16 1995-12-05 The Dow Chemical Company Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies
CA2115811A1 (en) * 1993-02-17 1994-08-18 Claus Krebber A method for in vivo selection of ligand-binding proteins
CA2115900A1 (en) 1993-02-22 1994-08-23 Gerald W. Becker Pharmaceutical screens and antibodies
ATE386800T1 (de) * 1993-03-17 2008-03-15 Us Gov Health & Human Serv Immunogene chimäre umfassend nucleinsäuresequenzen, die signalsequenzpeptide des endoplasmatischen reticulums und mindestens ein anderes peptid codieren, deren verwendung in impfstoffen und zur behandlung von krankheiten
ATE270111T1 (de) 1993-03-18 2004-07-15 Cytimmune Sciences Inc Zusammensetzung und methode zur reduktion der toxizität von biologisch-aktiven faktoren
ATE157882T1 (de) * 1993-03-23 1997-09-15 Smithkline Beecham Biolog 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen
CA2119090A1 (en) * 1993-03-26 1994-09-27 Wayne R. Gombotz Compositions for controlled release of biologically active tgf-.beta.
IT1270939B (it) 1993-05-11 1997-05-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la preparazione di immunogeni e reagenti diagnostici,e immunogeni e reagenti diagnostici cosi' ottenibili.
DK0705109T4 (da) * 1993-05-25 2004-05-10 Wyeth Corp Adjuvanser til vacciner mod respiratorisk syncytialvirus
WO1994028412A1 (en) 1993-05-28 1994-12-08 The Miriam Hospital Composition and method for in vivo imaging of amyloid deposits
US5464823A (en) * 1993-07-20 1995-11-07 The Regents Of The University Of California Mammalian antibiotic peptides
CA2168459C (en) 1993-07-30 2002-10-01 Mohammed Anjam Khan Fusion proteins containing the c-terminal of tetanus toxin linked to a heterologous protein
WO1995005393A2 (en) 1993-08-18 1995-02-23 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Lipopolysaccharide-binding and neutralizing peptides
AU707083B2 (en) 1993-08-26 1999-07-01 Bavarian Nordic Inc. Inducing antibody response against self-proteins with the aid of foreign T-cell epitopes
WO1995005853A1 (en) 1993-08-26 1995-03-02 The Regents Of The University Of California Method, compositions and devices for administration of naked polynucleotides which encode biologically active peptides
DK96493D0 (da) 1993-08-26 1993-08-26 Mouritsen Og Elsner Aps Fremgangsmaade til at inducere antistofresponser mod selvproteiner og autovaccine fremstillet ved fremgangsmaaden
FR2709247B1 (fr) * 1993-08-27 1995-09-29 Martin Jean Raymond Dispositif d'ancrage d'une instrumentation rachidienne sur une vertèbre.
WO1995006407A1 (en) 1993-08-30 1995-03-09 The Regents Of The University Of California Novel component of amyloid in alzheimer's disease and methods for use of same
KR100362340B1 (ko) 1993-09-07 2003-02-26 스미스클라인비이참피이엘시이 인터로이킨-4(il4)매개된질환의치료에유용한재조합il4항체
US5652334A (en) * 1993-09-08 1997-07-29 City Of Hope Method for design of substances that enhance memory and improve the quality of life
US5385887A (en) * 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
JP3926839B2 (ja) * 1993-09-14 2007-06-06 エピミューン，インコーポレイティド 万能ｄｒ−結合性ペプチドを用いる免疫応答の改変
US5415584A (en) 1993-09-21 1995-05-16 Tomco2 Equipment Company Particle blast cleaning apparatus
US5470951A (en) 1993-09-29 1995-11-28 City Of Hope Peptides for antagonizing the effects of amyloid βprotein
US5858981A (en) * 1993-09-30 1999-01-12 University Of Pennsylvania Method of inhibiting phagocytosis
EP0728215B1 (en) 1993-10-20 2002-02-20 Duke University METHOD OF BINDING MATERIAL TO THE Beta-AMYLOID PEPTIDE
CA2172507C (en) 1993-10-22 2008-12-02 Jeffrey L. Cleland Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
AU703472B2 (en) 1993-11-02 1999-03-25 Affymax Technologies N.V. Synthesizing and screening molecular diversity
US5744368A (en) * 1993-11-04 1998-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Methods for the detection of soluble amyloid β-protein (βAP) or soluble transthyretin (TTR)
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
WO1995020666A2 (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Regents Of The University Of Minnesota Transgenic non-human mammals with progressive neurologic disease
US5877399A (en) * 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
JPH09511492A (ja) * 1994-02-03 1997-11-18 ザ ピコワー インスティテュート フォア メディカル リサーチ アミロイドーシスの前進性グリコシル化終末産物仲介モジュレーション用組成物及び方法
AUPM411994A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Deakin Research Limited Epitopes
WO1995023186A1 (fr) 1994-02-28 1995-08-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Composition pour resine polyolefinique et pellicule de resine
US5795954A (en) 1994-03-04 1998-08-18 Genentech, Inc. Factor VIIa inhibitors from Kunitz domain proteins
US6270757B1 (en) 1994-04-21 2001-08-07 Genetics Institute, Inc. Formulations for IL-11
US6372716B1 (en) * 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
EP0758313A4 (en) 1994-05-06 1999-09-15 Pharmacopeia Inc COMBINATORIAL LIBRARY OF DIHYDROBENZOPYRANES
EP0760676B1 (en) * 1994-05-25 2001-07-11 McMICHAEL, John Materials and methods for treatment of plaquing diseases
US5622701A (en) * 1994-06-14 1997-04-22 Protein Design Labs, Inc. Cross-reacting monoclonal antibodies specific for E- and P-selectin
US5663046A (en) 1994-06-22 1997-09-02 Pharmacopeia, Inc. Synthesis of combinatorial libraries
US5798100A (en) * 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US6417178B1 (en) * 1994-07-19 2002-07-09 University Of Pittsburgh Amyloid binding nitrogen-linked compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease, in vivo imaging and prevention of amyloid deposits
CA2195642A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 Andreas Suhrbier Polyepitope vaccines
CA2200097A1 (en) 1994-09-16 1996-03-21 Cancer Research Fund Of Contra Costa Recombinant peptides derived from the mc3 anti-ba46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides
EP0709492B1 (en) * 1994-10-14 1999-03-24 Oriental Sangyo Co. Ltd. Carbon dioxide-generating electrode apparatus
NL9401735A (nl) * 1994-10-19 1996-06-03 Crown Gear Bv Tandwieloverbrenging van een cilindrisch rondsel met een kroonwiel, het kroonwiel dat toegepast wordt in deze tandwieloverbrenging, een werkwijze volgens welke het kroonwiel gemaakt kan worden alsmede een gereedschap waarmee het kroonwiel gemaakt kan worden.
US5872005A (en) * 1994-11-03 1999-02-16 Cell Genesys Inc. Packaging cell lines for adeno-associated viral vectors
JPH08137927A (ja) * 1994-11-07 1996-05-31 Hitachi Ltd 部品配置配線表示方法
US6114133A (en) * 1994-11-14 2000-09-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for aiding in the diagnosis of Alzheimer's disease by measuring amyloid-β peptide (x-≧41)
US5589154A (en) 1994-11-22 1996-12-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods for the prevention or treatment of vascular hemorrhaging and Alzheimer's disease
US5688651A (en) 1994-12-16 1997-11-18 Ramot University Authority For Applied Research And Development Ltd. Prevention of protein aggregation
EP0820299B1 (en) * 1995-02-06 2002-04-24 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
JPH11514333A (ja) 1995-03-14 1999-12-07 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド アミロイドの凝集の調節剤
US6303567B1 (en) * 1995-03-14 2001-10-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc . Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5817626A (en) * 1995-03-14 1998-10-06 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of beta-amyloid peptide aggregation
US5854215A (en) * 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of β-amyloid peptide aggregation
WO1996029421A1 (en) * 1995-03-23 1996-09-26 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Vectors for gene delivery
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) * 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
CA2222055A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh Multimeric proteins
AU6113896A (en) 1995-06-05 1996-12-24 Brigham And Women's Hospital Use of oral tolerance to suppress both th1 and th2 immune re sponses and to suppress antibody production
US5948763A (en) 1995-06-07 1999-09-07 New York University Peptides and pharmaceutical compositions thereof for treatment of disorders or diseases associated with abnormal protein folding into amyloid or amyloid-like deposits
AU6264996A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Athena Neurosciences, Inc. Method for identifying alzheimer's disease therapeutics usin g transgenic animal models
IT1276680B1 (it) * 1995-06-08 1997-11-03 Oris Spa Processo di sintesi dell'1-piridiniopropan-3-solfonato
US5910427A (en) 1995-06-22 1999-06-08 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Antigen non-specific glycosylation inhibiting factor derivatives
US5780361A (en) * 1995-06-23 1998-07-14 Nec Corporation Salicide process for selectively forming a monocobalt disilicide film on a silicon region
SI0750907T1 (en) * 1995-06-30 2002-08-31 American Cyanamid Company Stable macrolide and macrolide vaccine compositions
EP0846171B1 (en) * 1995-07-07 2005-09-21 Darwin Molecular Corporation Chromosome 1 gene and gene products related to alzheimer's disease
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
AUPN443995A0 (en) 1995-07-27 1995-08-17 Csl Limited Papillomavirus polyprotein
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
JP4436457B2 (ja) 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
US5824322A (en) * 1995-08-21 1998-10-20 Cytrx Corporation Compositions and methods for growth promotion
AU707484B2 (en) 1995-09-14 1999-07-08 Regents Of The University Of California, The Antibodies specific for native PrPsc
US5664823A (en) * 1995-09-18 1997-09-09 Ford Global Technologies, Inc. Instrument panel brace
US5731284A (en) 1995-09-28 1998-03-24 Amgen Inc. Method for treating Alzheimer's disease using glial line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
AU3804995A (en) 1995-10-10 1997-04-30 Novartis Ag Melanoma-associated protein
US5985242A (en) * 1995-10-27 1999-11-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5750361A (en) * 1995-11-02 1998-05-12 The Regents Of The University Of California Formation and use of prion protein (PRP) complexes
CA2235226A1 (en) 1995-11-10 1997-05-15 Elan Corporation, Plc Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same
WO1997018855A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Eduard Naumovich Lerner Device for enhanced delivery of biologically active substances and compounds in an organism
AU1072897A (en) 1995-12-12 1997-07-03 Karolinska Innovations Ab Peptide binding the klvff-sequence of amyloid beta
JPH09178743A (ja) 1995-12-27 1997-07-11 Oriental Yeast Co Ltd 可溶性ａｐｐの定量法
US6015662A (en) * 1996-01-23 2000-01-18 Abbott Laboratories Reagents for use as calibrators and controls
ZA97452B (en) * 1996-01-25 1997-08-15 Trinity College Dublin Streptococcus equi vaccine.
US5770700A (en) * 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
AU1832797A (en) 1996-01-26 1997-08-20 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The A polypeptide from lung extract which binds amyloid-beta peptide
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6096313A (en) 1996-02-09 2000-08-01 Ludwig Institute For Cancer Research Compositions containing immunogenic molecules and granulocyte-macrophage colony stimulating factor, as an adjuvant
EP0883686A1 (en) 1996-02-26 1998-12-16 Morphosys Gesellschaft für Proteinoptimierung mbH Novel method for the identification of nucleic acid sequences encoding two or more interacting (poly)peptides
US6150091A (en) * 1996-03-06 2000-11-21 Baylor College Of Medicine Direct molecular diagnosis of Friedreich ataxia
US5870587A (en) * 1996-03-20 1999-02-09 International Business Machines Corporation Information-handling system, method, and article of manufacture including a mechanism for providing an improved application binary interface
JP4229341B2 (ja) 1996-03-23 2009-02-25 財団法人阪大微生物病研究会 破傷風毒素の機能的フラグメント抗原及び破傷風ワクチン
CA2250041A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 University Of Otago Parapoxvirus vectors
EP0954324A4 (en) * 1996-04-03 2000-11-02 Anergen Inc CYCLIC PEPTID VACCINES FOR DIABETES TREATMENT AND PREVENTION
US6838237B2 (en) * 1996-04-19 2005-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antigenically reactive regions of the hepatitis a virus polyprotein
US6284533B1 (en) * 1996-05-01 2001-09-04 Avant Immunotherapeutics, Inc. Plasmid-based vaccine for treating atherosclerosis
WO1998002462A1 (en) 1996-07-16 1998-01-22 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Immunoglobulin superfamily domains and fragments with increased solubility
WO1998004720A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method and reagents for genetic immunization
US7147851B1 (en) 1996-08-15 2006-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin
GB9617616D0 (en) 1996-08-22 1996-10-02 Osteometer Biotech As Assaying protein fragments in body fluids
CA2183901A1 (en) 1996-08-22 1998-02-23 Johanna E. Bergmann Targets for therapy and diagnosis of alzheimer's disease and down syndrome in humans
EP0929574B1 (en) 1996-08-27 2005-06-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated MODULATORS OF beta-AMYLOID PEPTIDE AGGREGATION COMPRISING D-AMINO ACIDS
US6057367A (en) * 1996-08-30 2000-05-02 Duke University Manipulating nitrosative stress to kill pathologic microbes, pathologic helminths and pathologically proliferating cells or to upregulate nitrosative stress defenses
US6797495B2 (en) * 1996-11-05 2004-09-28 The Regents Of The University Of California Somatic cells with ablated PrP gene and methods of use
US6022859A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of β-amyloid toxicity
WO1998022120A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Diagnostic and therapeutic reagents for alzheimer's disease
US6962984B2 (en) 1996-12-05 2005-11-08 Nihon University IgA nephropathy-related DNA
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
US6218506B1 (en) * 1997-02-05 2001-04-17 Northwestern University Amyloid β protein (globular assembly and uses thereof)
PL336580A1 (en) 1997-03-03 2000-07-03 Boehringer Ingelheim Pharma Fine-molecular compounds useful in treating inflammatory diseases
US6277375B1 (en) * 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US5798102A (en) 1997-03-04 1998-08-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of cardiomyopathy
US6611610B1 (en) * 1997-04-02 2003-08-26 Gentex Corporation Vehicle lamp control
US6057098A (en) * 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
EP2305709A1 (en) 1997-04-09 2011-04-06 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods for use thereof
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US20020086847A1 (en) * 1997-04-09 2002-07-04 Mindset Biopharmaceuticals (Usa) Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
PL194221B1 (pl) 1997-04-15 2007-05-31 Pharmexa As Zmodyfikowana cząsteczka ludzkiego TNFalfa, dimery, oligomery lub multimery zmodyfikowanej cząsteczki ludzkiego TNFalfa, wyizolowana cząsteczka DNA, wektor, wektor ekspresyjny, komórka gospodarza, sposób wytwarzania zmodyfikowanej cząsteczki ludzkiego TNFalfa, szczepionki przeciwko TNFalfa oraz zastosowanie przynajmniej jednej zmodyfikowanej cząsteczki ludzkiego TNFalfa
US6787319B2 (en) * 1997-04-16 2004-09-07 American Home Products Corp. β-amyloid peptide-binding proteins and polynucleotides encoding the same
US5858205A (en) * 1997-05-13 1999-01-12 Uop Llc Multizone catalytic reforming process
ATE370740T1 (de) * 1997-05-20 2007-09-15 Ottawa Health Research Inst Verfahren zur herstellung von nukleinsäurekonstrukten
EP0999853B1 (en) 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
AU8269898A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Regents Of The University Of California, The Drug targeting of a peptide radiopharmaceutical through the primate blood-brain barrier in vivo with a monoclonal antibody to the human insulin receptor
IT1293511B1 (it) 1997-07-30 1999-03-01 Gentili Ist Spa Anticorpi monoclonali catalitici ad attivita' proteasica per la lisi selettiva della componente proteica di placche e aggregati correlati
CA2297070A1 (en) 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
EP1001987B1 (en) 1997-08-01 2010-12-15 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Composition and method for the detection of diseases associated with amyloid-like fibril or protein aggregate formation
ES2500490T3 (es) 1997-08-29 2014-09-30 Antigenics Inc. Composiciones que comprenden el adyuvante QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como excipiente
US6175057B1 (en) * 1997-10-08 2001-01-16 The Regents Of The University Of California Transgenic mouse model of alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6923964B1 (en) 1997-12-02 2005-08-02 Neuralab Limited Active immunization of AScr for prion disorders
US6710226B1 (en) * 1997-12-02 2004-03-23 Neuralab Limited Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics
US6750324B1 (en) * 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US20080050367A1 (en) * 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6743427B1 (en) * 1997-12-02 2004-06-01 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6787523B1 (en) * 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US7588766B1 (en) * 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
US6913745B1 (en) * 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
NZ504711A (en) 1997-12-03 2002-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Soft-pellet drug and process for the preparation thereof
DE69831971T2 (de) 1997-12-03 2006-07-06 Neuralab Ltd., Flatts Unterdrückung von veränderungen in zusammenhang mit beta-amyloid bei alzheimer
FR2777015B3 (fr) 1998-02-23 2000-09-15 Financ De Biotechnologie Procede et moyens pour l'obtention de modeles cellulaires et animaux de maladies neurodegeneratives
US6528624B1 (en) * 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6194551B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US20050059802A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Ltd Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20050059591A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
ES2230848T3 (es) * 1998-04-28 2005-05-01 Smithkline Beecham Corporation Anticuerpos monoclonales con inmunogenicidad reducida.
NO314086B1 (no) 1998-05-08 2003-01-27 Gemvax As Peptider og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, nukleinsyresekvenser som koder for slike peptider, plasmider og virusvektoreromfattende slike DNA-sekvenser samt anvendelse av disse for fremstilling avfarmasöytiske preparater til
WO1999060021A2 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of activated t cells, nervous system-specific antigens for treating disorders of the nevrous system
US20030147882A1 (en) * 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
WO1999060024A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 The University Of Tennessee Research Corporation Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
US6432710B1 (en) 1998-05-22 2002-08-13 Isolagen Technologies, Inc. Compositions for regenerating tissue that has deteriorated, and methods for using such compositions
US6710228B1 (en) * 1998-05-29 2004-03-23 Mycogen Corporation Cotton cells, plants, and seeds genetically engineered to express insecticidal and fungicidal chitin binding proteins (lectins)
US6727349B1 (en) 1998-07-23 2004-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
HUP0103976A3 (en) 1998-10-05 2008-04-28 Pharmexa As Novel methods for therapeutic vaccination
CA2354862A1 (en) * 1998-10-19 2000-04-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of systemic lupus erythematosus by down-regulating the autoimmune response to autoantigens
US7112661B1 (en) 1998-10-30 2006-09-26 The Research Foundation Of State University Of New York Variable heavy chain and variable light chain regions of antibodies to human platelet glycoprotein Ib alpha
GB2348203B (en) 1998-11-04 2002-06-19 Imp College Innovations Ltd Solube beta-forms of prion proteins, methods of preparation and use
CN101362518A (zh) 1999-01-19 2009-02-11 法玛西雅厄普约翰美国公司 γ-照射消毒的聚乙烯包装
JP2002535289A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 ドウアリング，マシユー・ジヨン 神経疾患のワクチン媒介治療
US7629311B2 (en) 1999-02-24 2009-12-08 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US7282570B2 (en) * 1999-04-20 2007-10-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP1173480B1 (en) 1999-05-05 2008-01-16 Neurochem (International) Limited Stereoselective antifibrillogenic peptides
US6787637B1 (en) * 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
PE20010212A1 (es) 1999-06-01 2001-02-22 Neuralab Ltd Composiciones del peptido a-beta y procesos para producir las mismas
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
PT1409654E (pt) * 1999-06-16 2008-11-25 Boston Biomedical Res Inst Controlo imunológico dos níveis de beta-amilóide in vivo
WO2001002855A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Scios Inc. Prevention and treatment of amyloid-associated disorders
HUP0301349A3 (en) 1999-07-15 2005-12-28 Genetics Inst Llc Cambridge Formulations for il-11
JP4796725B2 (ja) 1999-08-04 2011-10-19 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア アミロイドβタンパク質（球状アセンブリー及びその使用）
US6919075B1 (en) 1999-09-03 2005-07-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Bacteriophage displaying aβ epitopes and method of use
US6294171B2 (en) * 1999-09-14 2001-09-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treating disease states comprising administration of low levels of antibodies
US6824780B1 (en) 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
BR0016022A (pt) 1999-11-29 2002-08-06 Neurochem Inc Vacina para a prevenção e tratamento da doença de alzheimer e doenças relacionadas ao amilóide
US20020094335A1 (en) * 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
CA2393763A1 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Mindset Biopharmaceuticals (Usa), Inc. Chimeric peptides as immunogens, antibodies thereto, and methods for immunization using chimeric peptides or antibodies
US6399314B1 (en) * 1999-12-29 2002-06-04 American Cyanamid Company Methods of detection of amyloidogenic proteins
AU783144B2 (en) * 2000-02-21 2005-09-29 H. Lundbeck A/S Novel method for down-regulation of amyloid
BR0108566A (pt) 2000-02-21 2002-11-19 Pharmexa As Método para a regulação negativa in vivo de proteìna amilóide em um animal, incluindo um ser humano e para o tratamento e/ou prevenção e/ou melhora da doença de alzheimer ou outras doenças e condições cartacterizadas por depósitos de amilóide, análogo de um polipeptìdeo amiloidogênico,composição imunogênica, fragmento de ácido nucleico, vetor, célula transformada, composição para induzir a produção de anticorpos contra um polipeptìdeo amiloidogênico, linhagem celular estável, métodos para a preparação de uma célula, para a identificação de um polipeptìdeo amiloidogênico modificado, e para preparação de uma composição imunogênica, uso de um polipeptìdeo amiloidogênico ou de uma subsequência do mesmo, e, uso de um análogo de um polipeptìdeo amiloidogênico
DK1481992T3 (en) * 2000-02-24 2017-01-30 Washington Univ St Louis Humanized antibodies which sequester amyloid beta peptide
US6294221B1 (en) * 2000-03-08 2001-09-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for spray-coating with frequent changes between aqueous and non-aqueous coating agents inside a spray-coating chamber
US6548840B1 (en) * 2000-04-03 2003-04-15 Hrl Laboratories, Llc Monolithic temperature compensation scheme for field effect transistor integrated circuits
US7485616B2 (en) 2000-04-05 2009-02-03 University Of Tennessee Research Foundation Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis
DE60134499D1 (de) 2000-04-13 2008-07-31 Corixa Corp Immunostimulierende zusammnensetzungen die aminoalkyl glucosaminidephosphat und qs-21 enthalten
DE60108111T2 (de) 2000-05-22 2005-12-08 New York University Synthetische immunogene jedoch nicht amyloidogene peptide, die homolog zu amyloid beta sind und deren verwendung zur induktion einer immunantwort gegen amyloid beta und amyloidaggregate
EP2082749A3 (en) 2000-07-07 2010-06-30 Bioarctic Neuroscience AB Prevention and treatment of Alzheimer's disease
US20020009445A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-24 Yansheng Du Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
EP1172378A1 (en) 2000-07-12 2002-01-16 Richard Dr. Dodel Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
US20030092145A1 (en) * 2000-08-24 2003-05-15 Vic Jira Viral vaccine composition, process, and methods of use
US7199102B2 (en) * 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
CA2421374C (en) 2000-09-06 2017-03-07 Aventis Pharma S.A. Methods and compositions for diseases associated with amyloidosis
IT1319277B1 (it) 2000-10-24 2003-09-26 Chiesi Farma Spa Proteine di fusione utili per il trattamento di immunizzazione dellamalattia di alzheimer.
IL139308A0 (en) 2000-10-26 2001-11-25 Marikovsky Moshe Peptides from amyloid precursor protein which inhibit tumor growth and metastasis
WO2002064084A2 (en) * 2000-11-02 2002-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. In vivo multiphoton diagnostic detection and imaging of a neurodegenerative disease
US20020133001A1 (en) * 2000-11-27 2002-09-19 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for treating an amyloidogenic disease
PE20020574A1 (es) 2000-12-06 2002-07-02 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
AU2002246734A1 (en) * 2000-12-27 2002-08-12 University Of Texas Health Science Center Houston Prion isomers, methods of making, methods of using, and compositions and products comprising prion isomers
WO2002059621A2 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Bayer Corporation Regulation of transthyretin to treat obesity
EP1251138B1 (en) * 2001-04-19 2006-07-26 Hermann Dr. Schätzl Prion protein dimers useful for vaccination
EP1385544B1 (en) 2001-04-30 2008-09-24 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
ES2318006T3 (es) 2001-04-30 2009-05-01 Eli Lilly And Company Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta-amiloide.
US6524624B1 (en) * 2001-05-16 2003-02-25 Alcide Corporation Two-part disinfecting systems and compositions and methods related thereto
US6906169B2 (en) * 2001-05-25 2005-06-14 United Biomedical, Inc. Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
US6888849B2 (en) * 2001-06-15 2005-05-03 Lucent Technologies Inc. Method for evaluating capacity utilization of a terminus in a communication system
US20020197258A1 (en) 2001-06-22 2002-12-26 Ghanbari Hossein A. Compositions and methods for preventing protein aggregation in neurodegenerative diseases
ATE454137T1 (de) 2001-07-25 2010-01-15 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
US20030135035A1 (en) 2001-08-09 2003-07-17 Mark Shannon Human ZZAP1 protein
WO2003016467A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Use of antibodies having high affinity for soluble ass to treat conditions and diseases related to ass
US20040192898A1 (en) 2001-08-17 2004-09-30 Jia Audrey Yunhua Anti-abeta antibodies
AU2002324468A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Eli Lilly And Company Rapid improvement of cognition in conditions related to abeta
US20030082191A1 (en) 2001-08-29 2003-05-01 Poduslo Joseph F. Treatment for central nervous system disorders
DE60237459D1 (de) 2001-09-10 2010-10-07 Anticancer Inc Verbesserte beobachtungsgenauigkeit bei der absiedelung von tumoren
US6736142B2 (en) * 2001-09-13 2004-05-18 Gines Sanchez Gomez Protective tube and harness
US6907297B2 (en) 2001-09-28 2005-06-14 Ethicon, Inc. Expandable intracardiac return electrode and method of use
US6597198B2 (en) * 2001-10-05 2003-07-22 Intel Corporation Current mode bidirectional port with data channel used for synchronization
GB0124446D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Short Brothers Ltd Aircraft propulsive power unit
US7781413B2 (en) 2001-10-31 2010-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System SEMA3B inhibits tumor growth and induces apoptosis in cancer cells
KR100913714B1 (ko) 2001-11-08 2009-08-24 패시트 바이오테크 코포레이션 Ｉｇｇ 항체의 안정한 액상 약학 제형물
CA2466841A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 New York University Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid .beta., prion protein, amylin, .alpha.-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
WO2003051374A2 (en) 2001-12-17 2003-06-26 New York State Office Of Mental Health SEQUESTRATION OF Aβ IN THE PERIPHERY IN THE ABSENCE OF IMMUNOMODULATING AGENT AS A THERAPEUTIC APPROACH FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF BETA-AMYLOID RELATED DISEASES
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
WO2003072736A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Reagents and treatment methods for autoimmune diseases
US6688651B2 (en) * 2002-02-21 2004-02-10 Dmt Co., Ltd. Device for locking cap nut for coupling
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
CA2390700C (en) * 2002-06-11 2004-09-07 Henry Tsang Illuminated soap bar with sound
GB0213437D0 (en) 2002-06-12 2002-07-24 Univ Cranfield Temporary tattoos: A novel vehicle for skin testing
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US6892535B2 (en) * 2002-06-14 2005-05-17 Volvo Construction Equipment Holding Sweden Ab Hydraulic circuit for boom cylinder combination having float function
WO2004016282A1 (en) 2002-07-19 2004-02-26 Cytos Biotechnology Ag Vaccine compositions containing amyloid beta1-6 antigen arrays
CA2487528A1 (en) 2002-07-24 2004-02-12 Innogenetics N.V. Prevention, treatment and diagnosis of diseases associated with beta-amyloid formation and/or aggregation
EP1545582A4 (en) 2002-10-01 2008-09-17 Univ Northwestern DIFFUSIBLE DERIVATIVES DERIVED FROM AMYLOID BETA (ADDL), ADDL SUBSTITUTE, ADDL BINDING MOLECULES, AND USES THEREOF
US20040080762A1 (en) * 2002-10-25 2004-04-29 Xerox Corporation Half-tone based enhancement of black
US20060019850A1 (en) * 2002-10-31 2006-01-26 Korzenski Michael B Removal of particle contamination on a patterned silicon/silicon dioxide using dense fluid/chemical formulations
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
US20040191243A1 (en) 2002-12-13 2004-09-30 Bei Chen System and method for stabilizing antibodies with histidine
US6787129B1 (en) 2003-01-13 2004-09-07 Zenitech Llc Castor polyester as gloss agents in anionic systems
AU2004209981B2 (en) 2003-02-01 2009-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Active immunization to generate antibodies to soluble A-beta
WO2004071408A2 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Aβ BINDING MOLECULES
EP1610820B2 (en) 2003-04-04 2013-08-21 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
EP1480041A1 (en) 2003-05-22 2004-11-24 Innogenetics N.V. Method for the prediction, diagnosis and differential diagnosis of Alzheimer's disease
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
WO2005002444A1 (en) 2003-07-07 2005-01-13 Agency For Science, Technology And Research Method and apparatus for extracting third ventricle information
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
WO2005026211A2 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Eli Lilly And Company Anti-ghrelin antibodies
CA2445743A1 (en) 2003-10-08 2005-04-08 The University Of British Columbia Methods for modulating neuronal responses
AU2003271174A1 (en) 2003-10-10 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
PT1701968E (pt) 2003-12-17 2015-09-11 Wyeth Llc Conjugados de transportadores de péptidos imunogénicos e métodos para produzir os mesmos
TWI357414B (en) 2003-12-17 2012-02-01 Wyeth Llc Aβ immunogenic peptide carrier conjugates and meth
US20050214222A1 (en) 2004-02-13 2005-09-29 Mckinnon Stuart J In vivo imaging of amyloid plaques in glaucoma using intravenous injectable dyes
SI2573068T1 (sl) 2004-03-15 2015-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo intermediatov spojin, ki so uporabne kot modulatorji opioidnega receptorja
ES2427963T3 (es) 2004-07-02 2013-11-05 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Uso de derivados de tioflavina radiomarcados en formación de imágenes de amiloide para evaluación de las terapias antiamiloide
AP2007003890A0 (en) * 2004-07-30 2007-02-28 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amy-loid-beta peptide and methods using same
US7328838B2 (en) * 2004-09-09 2008-02-12 Igt Counterfeit cashless instrument detection methods and systems
US20060088522A1 (en) 2004-09-10 2006-04-27 Wyeth Humanized anti-5T4 antibodies and anti-5T4/calicheamicin conjugates
ZA200703561B (en) 2004-10-05 2009-09-30 Wyeth Corp Methods and compositions for improving recombinant protein production
US20060160161A1 (en) 2004-10-26 2006-07-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing antibodies to neurodegenerative disease-associated antigens
US20060026911A1 (en) * 2004-11-18 2006-02-09 Sutton Adam F Footer track with moisture vent
US20060240486A1 (en) 2004-12-15 2006-10-26 Johnson-Wood Kelly L Immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
JP2008523815A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド 認知の改善における使用のためのヒト化アミロイドβ抗体
EP1838349A1 (en) 2004-12-15 2007-10-03 Neuralab, Ltd. Amyloid beta antibodies for use in improving cognition
WO2006066049A2 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20060153772A1 (en) 2004-12-15 2006-07-13 Wyeth Contextual fear conditioning for predicting immunotherapeutic efficacy
TW200638943A (en) 2005-01-28 2006-11-16 Wyeth Corp Stabilized liquid polypeptide formulations
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
RU2406529C2 (ru) 2005-05-05 2010-12-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Композиции пептидного конъюгата и способы для профилактики и лечения болезни альцгеймера
ES2402650T3 (es) * 2005-06-17 2013-05-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Métodos de purificación de anticuerpos anti A beta
WO2007011810A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1951750A4 (en) * 2005-11-10 2009-12-09 Roskamp Res Llc MODULATION OF THE ANGIOGENESIS BY A-BETA PEPTIDE FRAGMENTS
AU2007233831B2 (en) 2006-03-30 2013-02-14 Glaxo Group Limited Antibodies against amyloid-beta peptide
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
WO2010044803A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
MX2009000476A (es) 2006-07-14 2009-01-28 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado contra beta amiloide.
CA2680762A1 (en) 2007-03-12 2008-09-25 National Institute Of Radiological Sciences Pet visualization of amyloid-associated neuroinflammation in the brain
MX2009011127A (es) 2007-04-18 2010-03-10 Janssen Alzheimer Immunotherap Metodo de prevencion y tratamiento de angiopatia amiloide cerebral.
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
DK2182983T3 (da) 2007-07-27 2014-07-14 Janssen Alzheimer Immunotherap Behandling af amyloidogene sygdomme med humaniserede anti-abeta antistoffer
US9272030B2 (en) 2007-10-17 2016-03-01 Janssen Sciences Ireland Uc Use of tau to monitor immunotherapy
JO3076B1 (ar) * 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
ES2544679T3 (es) * 2007-12-28 2015-09-02 Prothena Biosciences Limited Tratamiento y profilaxis de la amiloidosis
KR101679438B1 (ko) 2008-09-18 2016-11-24 세다르스-신나이 메디칼 센터 알츠하이머병의 검출을 위한 광학적 방법
JP2013521233A (ja) 2010-02-25 2013-06-10 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー Ａβを標的とする免疫療法のＰＥＴモニタリング

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999027944A9 (en) 1999-09-23
DK2305282T3 (da) 2013-10-07
US20050031629A1 (en) 2005-02-10
CZ303137B6 (cs) 2012-04-25
US6972127B2 (en) 2005-12-06
CN1281366A (zh) 2001-01-24
SI1994937T1 (sl) 2011-04-29
DK1994937T3 (da) 2011-02-07
PT1679080E (pt) 2009-09-10
PE20001383A1 (es) 2000-11-25
CY1111370T1 (el) 2015-08-05
PL202706B1 (pl) 2009-07-31
HK1094535A1 (en) 2007-04-04
US6808712B2 (en) 2004-10-26
DE1033996T1 (de) 2001-06-07
EE05377B1 (et) 2011-02-15
CY1108331T1 (el) 2014-02-12
US20050019330A1 (en) 2005-01-27
ID25504A (id) 2000-10-05
US6982084B2 (en) 2006-01-03
HRP20000443B1 (en) 2009-11-30
SI2305282T1 (sl) 2013-10-30
CO4980846A1 (es) 2000-11-27
EP1994937A2 (en) 2008-11-26
US20050163788A1 (en) 2005-07-28
IL205298A0 (en) 2011-07-31
EE200000379A (et) 2001-04-16
JP4677334B2 (ja) 2011-04-27
EP1033996B1 (en) 2008-06-25
US20140227274A1 (en) 2014-08-14
SG111083A1 (en) 2005-05-30
ES2263408T3 (es) 2009-11-16
IS5500A (is) 2000-05-17
HUP0100627A3 (en) 2006-03-28
US6946135B2 (en) 2005-09-20
CA2312920A1 (en) 1999-06-10
NO20100061L (no) 2000-07-31
JP2006077030A (ja) 2006-03-23
ES2262460T1 (es) 2006-12-01
HRP20000443A2 (en) 2000-10-31
IL191904A (en) 2014-05-28
US20050249727A1 (en) 2005-11-10
US8034339B2 (en) 2011-10-11
ES2263408T1 (es) 2006-12-16
SI1033996T1 (sl) 2009-02-28
NZ504569A (en) 2005-01-28
HUP0100627A1 (hu) 2001-06-28
DE06075704T1 (de) 2006-12-28
US20040171815A1 (en) 2004-09-02
DK1679080T3 (da) 2009-09-28
EP2305282A2 (en) 2011-04-06
US20080227718A1 (en) 2008-09-18
US20040228865A1 (en) 2004-11-18
DE06075479T1 (de) 2006-11-16
EP1679080B1 (en) 2009-06-17
US20060029611A1 (en) 2006-02-09
EP1033996A4 (en) 2004-05-26
PT1033996E (pt) 2008-10-02
US20050249725A1 (en) 2005-11-10
EP1690547B1 (en) 2009-07-08
KR20010032635A (ko) 2001-04-25
IL136252A (en) 2010-11-30
NO331425B1 (no) 2011-12-27
AR020050A1 (es) 2002-04-10
US20040171816A1 (en) 2004-09-02
US20090191231A1 (en) 2009-07-30
PT1994937E (pt) 2011-02-22
EA007218B1 (ru) 2006-08-25
DK1033996T3 (da) 2008-09-22
PT2305282E (pt) 2013-09-27
CZ20001706A3 (cs) 2000-11-15
EP1690547A1 (en) 2006-08-16
EP1994937B1 (en) 2010-12-29
TR200001608T2 (tr) 2001-07-23
DE69840969D1 (de) 2009-08-20
HU228061B1 (en) 2012-09-28
JP2010215651A (ja) 2010-09-30
EP2305282B1 (en) 2013-07-10
US20050191314A1 (en) 2005-09-01
NO20002784D0 (no) 2000-05-31
US8535673B2 (en) 2013-09-17
EA009283B1 (ru) 2007-12-28
AU1706199A (en) 1999-06-16
US7014855B2 (en) 2006-03-21
DE69840922D1 (de) 2009-07-30
EP1679080A3 (en) 2006-07-19
WO1999027944A1 (en) 1999-06-10
GEP20043319B (en) 2004-05-10
EA200000608A1 (ru) 2000-12-25
EP1033996A1 (en) 2000-09-13
EA200601132A1 (ru) 2007-02-27
DE69839647D1 (de) 2008-08-07
BG104562A (en) 2001-01-31
IL193245A0 (en) 2009-09-22
CN100374151C (zh) 2008-03-12
ATE399016T1 (de) 2008-07-15
ATE435659T1 (de) 2009-07-15
US20050013815A1 (en) 2005-01-20
US20050196399A1 (en) 2005-09-08
KR20120135915A (ko) 2012-12-17
NO332813B1 (no) 2013-01-21
JP4677333B2 (ja) 2011-04-27
US20080227719A1 (en) 2008-09-18
PL342649A1 (en) 2001-06-18
ES2310017T3 (es) 2008-12-16
US8034348B2 (en) 2011-10-11
KR20090078366A (ko) 2009-07-17
SI1679080T1 (sl) 2009-12-31
US20050191292A1 (en) 2005-09-01
US20050019343A1 (en) 2005-01-27
US20050048049A1 (en) 2005-03-03
US20060034858A1 (en) 2006-02-16
TWI239847B (en) 2005-09-21
NO20092874L (no) 2000-07-31
ES2428740T3 (es) 2013-11-11
JP2006131639A (ja) 2006-05-25
KR100936419B1 (ko) 2010-01-12
JP4677094B2 (ja) 2011-04-27
IL136252A0 (en) 2001-05-20
US20080096818A1 (en) 2008-04-24
US20130058869A1 (en) 2013-03-07
NO20002784L (no) 2000-07-31
DE69842082D1 (de) 2011-02-10
JP2002502802A (ja) 2002-01-29
MY134906A (en) 2007-12-31
US20120276116A1 (en) 2012-11-01
KR101248711B1 (ko) 2013-03-28
HK1095265A1 (en) 2007-05-04
EP1679080A2 (en) 2006-07-12
US8642044B2 (en) 2014-02-04
ATE433760T1 (de) 2009-07-15
HRP20090568A2 (hr) 2010-06-30
US20050037026A1 (en) 2005-02-17
BR9815357A (pt) 2000-10-24
EP2305282A3 (en) 2011-05-18
HU228493B1 (en) 2013-03-28
ATE493149T1 (de) 2011-01-15
US20040170641A1 (en) 2004-09-02
NO328865B1 (no) 2010-06-07
EA200401473A1 (ru) 2005-04-28
GEP20053715B (en) 2005-12-26
PL202698B1 (pl) 2009-07-31
IL191904A0 (en) 2008-12-29
EP1994937A3 (en) 2008-12-24
CA2312920C (en) 2016-07-12
CY1109368T1 (el) 2014-07-02
US20050142132A1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99191269B1 (ar) الوقاية والمجالة من مرض تكون مادة نشوانية amyloidogeic
KR100961485B1 (ko) 아밀로이드증 질환의 예방 및 치료
US6787144B1 (en) Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US9535076B2 (en) Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response
EA013752B1 (ru) Предупреждение и лечение синуклеинопатических и амилоидогенных заболеваний
AU2006202899B2 (en) Prevention and treatment of amyloidogenic disease
SA00210285B1 (ar) الوقاية من مرض نشواني الأصل amyloidogenic disease ومعالجته
AU2016256668A1 (en) Prevention and treatment of amyloidogenic disease
PL203431B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie srodka immunogennego
MXPA00005426A (en) Prevention and treatment of amyloidogenic disease
AU2013206069A1 (en) Prevention and treatment of amyloidogenic disease