JP5717210B2 - 免疫化組成物およびアミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ切断部位に対する免疫応答を誘発するための方法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、免疫化組成物、およびアミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ切断部位に対する免疫応答を誘発するための方法に関する。本発明はさらに、アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ切断部位に対して惹起または生成された抗体、および受動免疫化におけるその使用に関する。
アミロイド前駆体タンパク質およびβ−セクレターゼ:
患者の脳における短いアミロイドペプチドの細胞外沈着は、アルツハイマー病の病因における中心的な事象であると考えられている。アミロイドがADの初期の病因において重要な役割を果たし得ることの証拠は、家族性型のAD(FAD)またはダウン症候群に冒された個体の研究から主に来ている。アミロイドβペプチド(Aβ)の生成は、その前駆体タンパク質、AβPP(アミロイド前駆体タンパク質)における切断の調節されたカスケードを介して生じる。少なくとも3個の酵素がAβPPタンパク質分解を担っており、そしてα、β、およびγ−セクレターゼと仮に命名されている。これらのセクレターゼのうちのいくつかの最近の同定は、これらのセクレターゼがどのようにしてアミロイドペプチド形成を調節しているかの理解における大きな飛躍である。主な治療ゴールの1つは、大きな前駆体タンパク質からAβを産生するセクレターゼの阻害である。プロテアーゼ標的の理論的な特異性および扱いやすさは、血液脳関門を透過するセクレターゼ特異的プロテアーゼ阻害剤を生成することが可能であるはずであることを示唆する。β−セクレターゼ酵素(BACE)の能力の新たな知見を使用して、スクリーニングまたは合理的設計アプローチによって阻害剤を同定する多くの研究が既に進行中である(米国特許5,744,346;5,942,400;6,221,645B1;6,313,268B1;および公開PCT出願WO 00/47618、WO98/21589、およびWO 96/40885)。目下、Aβのさらなる機能の証拠は存在せず、それでこの代謝物の低下についての重大な懸念は存在しない。βおよびγ−セクレターゼの両方は身体中の多くの異なる細胞に存在し、そしてそれらがAβPPに加えて基質を有すると想定することは合理的である。その結果として、これらの酵素の1つの完全な阻害は、特に、おそらく必要とされる慢性的処置条件下で、毒性の問題を生じ得る。mRNAレベルで、BACEは広くヒト脳において発現している。発現は膵臓においても高いが、この組織における酵素活性は低い。AβPP切断のほかに、BACEが他の活性を有するかどうかは知られておらず、それでβ−セクレターゼ阻害剤がどのような毒性を有し得るかを予測するのは早すぎる。
血液脳関門(BBB)(Johansson, 1992; Ermisch, 1992;Schlosshauer, 1993)は、陰イオン性電荷を有する堅固に連結した微小血管内皮細胞の単層によって形成されている。この層は2つの液体含有区画:脳実質の血漿(BP)および細胞外液(ECF)を分離し、そして脳のアストログリア細胞によって囲まれている。BBBの主な機能の1つはBPとECFの間の成分の移行を調節することである。BBBは血液から脳細胞への大部分の薬剤分子の自由通過を制限している。
コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーは、タンパク質:タンパク質相互作用を研究するために効果的な手段を提供する。この技術は、その対応する遺伝子青写真に関連したランダムペプチドの非常に大きなコレクションの産生に依存する(Scott et al, 1990;Dower, 1992;Lane et al, 1993;Cortese et al, 1994;Cortese et al, 1995;Cortese et al, 1996)。ランダムペプチドの提示は、M13、fdおよびf1のような繊維状バクテリオファージの外表面上に発現されるキメラタンパク質を構築することによってしばしば達成される。この提示はレパートリーが結合アッセイおよび特殊化されたスクリーニングスキーム(バイオパニングといわれる(Parmley et al, 1988))を受け入れやすくし、所望の結合特性を有するペプチドのアフィニティ単離および同定に導く。このようにして、受容体(Koivunen et al, 1995; Wrighton et al, 1996;Sparks et al, 1994;Rasqualini et al, 1996)、酵素(Matthews et al, 1993;Schmitz et al, 1996)または抗体(Scott et al, 1990;Cwirla et al, 1990;Felici et al, 1991;Luzzago et al, 1993;Hoess et al, 1993;Bonnycastle et al, 1996)に結合するペプチドが効率的に選択されている。
エピトープからなる小さな合成ペプチドは、一般に、ペプチドの化学合成を必要とし、そしてより大きな担体に結合される必要がある不十分な抗原であり、それらは低親和性の免疫応答を誘発しさえし得る。抗原としてEFRHペプチドのみを提示する繊維状ファージを使用する、抗AβP抗体を惹起するための免疫化手順が、本発明者の研究室において開発された(Frenkel et al., 2000および2001)。繊維状バクテリオファージは、ファージコートタンパク質をコードする遺伝子の5’末端においてランダムオリゴヌクレオチドをクローン化することによって生成されるペプチドの大きなレパートリーのその表面上での「提示」のために近年広範に使用されている(Scott and Smith, 1990;Scott, 1992)。最近報告されたように、繊維状バクテリオファージは、種々の生物学的薬剤中での外来ペプチドの発現および提示のための優れたビヒクルである(Greenwood et al., 1993;Medynski, 1994)。繊維状ファージの投与は、ファージ効果系(phage effects systems)に対する強い免疫応答を誘発する(Willis et al., 1993;Meola et al., 1995)。上記で考察したファージコートタンパク質pIIIおよびpVIIIは、ファージディスプレイのためにしばしば使用されているタンパク質である。特異的ペプチド抗原を得るための組換え繊維状ファージアプローチは、得られる産物が翻訳機構の生物学的忠実度の結果であり、そしてペプチドの固相合成において一般的な70〜94%の純度レベルに供されないので、化学合成を上回る大きな利点を有する。追加の材料を細菌培養物の増殖によって得ることができるので、ファージは抗原の容易に補充可能な供給源を与える。
**ELISAアッセイによって検出されることができない10−2M未満のIC50値。
a.ファージの高い免疫原性は、アジュバント投与の必要なしに数週間の短期間での高力価のIgG抗体の産生を可能にする;
b.抗原の自己発現は、長く持続する免疫化を導いた;
c.β−アミロイド形成におけるEFRHエピトープの鍵となる役割およびその高い免疫原性は、全体のβ−アミロイドペプチドを認識する抗凝集抗体を導き、β−アミロイド原繊維の使用の代わりとなった。
抗体工学方法は、その生物学的活性を維持しながら、mAbの大きさを最少化する(135〜900kDa)ために適用された(Winter et al., 1994)。これらの技術および大きな抗体遺伝子レパートリーを作製するためのPCR技術の適用は、抗体ファージディスプレイを、単鎖Fv(scFv)抗体の単離と特徴付けのための多用途ツールにしている(Hoogenboom et al., 1998)。scFvsを、さらなる操作のためにファージの表面上に提示させることができ、または可溶性scVs(約25kd)フラグメントとして遊離させてもよい。
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質(AβPP)のβ−セクレターゼ切断部位に対する免疫応答を誘発する抗原生成物の免疫化有効量を含む免疫化組成物を提供する。
β−セクレターゼ切断は、Aβの遊離N末端を生成し、それゆえ、アミロイド形成の最初の重大な段階と考えられている。「未知の」効果を導き得る、酵素自体を阻害することの可能な問題を回避するために、本発明者は、AβPP上のβ−セクレターゼの切断部位をブロックして、Aβのインビボ形成を阻害し、従ってアルツハイマー病の発達を阻害または防止することができる抗AβPP抗体を生成することによって、AβPPのβ−セクレターゼ切断をブロックするための新規なアプローチを開発した。
(MAP)−ISEVKMDA(配列番号1の残基1〜8、ここで、残基6はMetである)は、正常人におけるAβPPのβ−セクレターゼ切断部位にまたがるエピトープを含む;および
(MAP)−ISEVKLDA(配列番号1の残基1〜8、ここで、残基6はLeuである)は、ADのスウェーデン変異におけるAβPPのβ−セクレターゼ切断部位にまたがるエピトープを含む。
H2N−CH2−(CH2)n−CH2−NH2
[式中、nは0〜10、好ましくは0〜3の整数である]。勿論、アンモニアをコア分子として用いることもできる。
材料および結果
免疫化:
3群のBalb/cマウスに、以下の3つの異なるMAP(8分枝)コンジュゲートペプチドを注射した:ISEVKMDA(配列番号1の残基1〜8、ここで残基6はMetである)、VKMDAEFRH(配列番号5)およびISEVKLDA(配列番号1の残基1〜8、ここで残基6はLeuである)。ストック溶液(2mg/ml)を以下のように調製した:1000μlの二重蒸留水(DDW)、665μlのフロイントアジュバント(最初の注射の際のフロイント完全アジュバントおよび後の注射の際のフロイント不完全アジュバント)および335μlのペプチドストック溶液。300μlのワクチン接種溶液(免疫化組成物)を各々のマウス中に最初の注入後2週間毎に注射した。MAP−ISEVKLDAに対して惹起された最高の免疫応答を図3に示す。
96ウェルELISAプレートを、コーティング緩衝液(0.1M Na2CO3、pH9.6)中1:500希釈のペプチドストック溶液50μl/ウェルでコートし、そして一晩4℃でインキュベートした。プレートを2×PBS(0.05%TWEEN)および2×PBSで洗浄し、3%ミルク/PBS 180μl/ウェルでブロックし、そして1.5時間37℃でインキュベートした。1%ミルク/PBS中の血清希釈液50μl/ウェルを1時間37℃でインキュベートし、次いで1時間37℃でインキュベートした1%ミルク/PBS中の1:5000希釈液とコンジュゲートしたα−マウス−IgG(H+L)HRP 50μl/ウェルで再び洗浄した。さらなる洗浄はPBS(0.05%TWEEN)を、そして最終的にPBSを含んだ。30mgのOPDおよび5μlの30%H2O2を含む0.05Mクエン酸緩衝液15mlの50μl/ウェルを用いて反応を行った。反応時間は5〜10分間であり、次いで25μl/ウェルの4M HClの添加によって停止した。
細胞培養 − チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)および2.5mM L−グルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地(F−12)中で増殖させた。野生型AβPP 751を発現する安定にトランスフェクトされたCHO細胞株を、Lipofectin媒介トランスフェクション(Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD)を使用して発現ベクターpCMV751を用いて生成し、そしてG418耐性によって選択した。次いで、6ウェルプレートに各々のトランスフェクトした細胞株からの2.5×106〜4×106個の細胞を播種した。一晩のインキュベーションの後、無血清培地を各ウェルに添加し、次いで細胞を抗AβPP上β−セクレターゼ切断部位血清の溶液およびコントロールとして非注射マウス血清中でインキュベートし、次いで48時間インキュベートした。培地を各ウェルから採集し、そしてELISAに供した。
2部位サンドイッチELISAを使用して、上記血清処理および非処理細胞からのAβの産生および分泌を測定した。モノクローナル抗Aβ抗体266を捕獲抗体として使用した。96ウェルプレートを266(0.1μg/ウェル)および0.1M炭酸緩衝液(0.1M Na2CO3、pH9.6)の溶液でコートし、そして一晩4℃でインキュベートした。プレートを2×PBSt(0.05%TWEEN)および2×PBSで洗浄し、その後180μl/ウェルの3%BSA/PBSでブロックし、そして2.5時間37℃でインキュベートし、次いで上記のように洗浄した。全Aβ用のビオチン化モノクローナル抗Aβ抗体6C6(125ng/ウェル)およびAβ1−42特異的用のビオチン化モノクローナル抗Aβ1−42抗体8G7(25ng/ウェル)(両方とも1%BSA/PBS中)を検出のために使用した。プレートを洗浄し、そしてアビジンコンジュゲートアルカリホスファターゼ(Sigma, St. Louis, MO)(1μg/ウェル)を2時間室温で添加し、次いでそれを3×PBSt(0.05%TWEEN)および4×PBS中で洗浄した。基質p−ニトロフェニルホスフェート(PnPP;Sigma)をレポーター系として使用した。PnPP 30mgを含むジエタノールアミン緩衝液50μl/ウェル(15ml)を用いて反応を行った。PnPP蛍光を405nmの波長で検査した。標準曲線の構築のために、Aβ標準品(1−28)およびAβ標準品(1−42)を、無血清培地または抽出緩衝液中の1%BSAおよびプロテアーゼ阻害剤の存在下で調製した(図4)。図4は、ELISAによって測定した増殖培地への全アミロイドβペプチド(Aβ)分泌の阻害を示す。
CHO細胞を各ウェルからセルスクレーパーを使用してその増殖培地中に採集した。採集した培地を3000gで2分間遠心分離し、採集した細胞をPBSで洗浄し、そして2回遠心分離した。細胞を100μlの70%ギ酸中に懸濁し、そして10秒間プローブソニケーターを用いて超音波処理した。溶液を100,000gで20分間4℃で遠心分離して、不溶性物質を除去し;上清を1.9mlの1M TRISを用いて中和した。この溶液の試料をH2O中で1:3希釈し、そして上記のように、その300μlをELISAのために添加した。5日間のみインキュベーションの後、ELISAによって測定した場合、Aβ(1−42)蓄積のかなりの阻害が見出された(図5)。
AβPP 751を過剰発現するCHO細胞を、24時間6ウェルプレート中で増殖させ、3×PBSで洗浄し、そして4%(PBS中)パラホルムアルデヒドを用いて30分間室温で固定した。細胞を、上記のように洗浄し、そして5分間1%BSA/PBS中の0.3%TRITON−100を添加することによって透過処理し、次いで0.5%3×(BSA/PBS)で洗浄した。ウサギ血清1:150との2時間の非特異的結合に続いて、上記のように洗浄した。1:2000希釈の、抗AβPP上β−セクレターゼ切断部位血清またはα−BACE1(β−セクレターゼ酵素自体に対し惹起され、そしてCalbiochem, San Diego, CAによって供給される)を添加し、続いて2時間インキュベートし、上記のように洗浄し、そして以下のように二次抗体に供した:抗AβPP上β−セクレターゼ部位血清用のα−マウス−Cy3および/またはα−BACE1用のα−ウサギ−FITC。図6において、抗AβPP上β−セクレターゼ切断部位抗体およびBACE抗体の共焦点顕微鏡観察は、細胞核周囲領域における共局在化(明るいスポット)を示した。
AβPP 751を過剰発現するCHO細胞を、24時間6ウェルプレート中で増殖させた。洗浄後、1:500希釈の抗AβPP上β−セクレターゼ切断部位血清を含む新たな培地を添加した。細胞を、30分間インキュベートし、次いで3×PBSで洗浄し、そして4%(PBS中)パラホルムアルデヒドを用いて30分間室温で固定した。細胞を、上記のように洗浄し、そして1%BSA/PBS中の0.3%TRITON−100を添加することによって、透過処理した細胞に分割し、そして5分間インキュベートした。コントロールとして、非処理細胞を0.5%3×(BSA/PBS)で洗浄した。ブロッキング工程を3%BSAを用いて2時間行い、続いて上記のように洗浄工程を行った。二次抗体を1時間室温で暗所でインキュベートし、その後、それを3×PBSで洗浄し、そしてProLong anti-fadeキット(Molecular Probes, Eugene, OR)を用いてマウントした。図7Aは、固定および透過処理後のインターナライズした抗β−セクレターゼ切断部位AβPP抗体の免疫染色を示す。図7Bはコントロールである。
6匹のマウスを上記のように免疫化し、そして3匹のマウスをコントロールとして使用した。免疫化の5ヶ月後に、マウスを屠殺し、そして脳スライスを標準ThSプロトコルプラーク染色に供した。プラーク数を顕微鏡検査下で計数し、そして非処理のマウスに比較しての、抗原で免疫化したトランスジェニックマウスにおけるプラーク数の低下を観察した(図8)。
Claims (6)
- AβPPのβ−セクレターゼ切断部位にまたがるエピトープを結合する抗体の抗原結合部分を含む、分子であって、AβPPのβ−セクレターゼ切断部位にまたがるエピトープへの分子の結合が、β−セクレターゼによるAβPPの切断を阻害することができる、分子。
- モノクローナル抗体または単鎖抗体である、請求項1記載の分子。
- その表面上に請求項2記載の分子を提示する繊維状バクテリオファージディスプレイビヒクルであって、分子が、単鎖抗体である、繊維状バクテリオファージディスプレイビヒクル。
- 請求項3記載の繊維状バクテリオファージディスプレイビヒクル、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、または補助剤を含む、医薬組成物。
- アミロイドβの形成を阻害するために嗅覚系に投与される、請求項4記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の分子を含む、AβPPのβ−セクレターゼ切断の阻害のためのおよびアミロイドβペプチド(Aβ)の蓄積の阻害のための医薬組成物。
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