JP2012509672A - 繊維状バクテリオファージを使用してパーキンソン病を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、パーキンソン病を処置するための治療薬および方法に関する。
パーキンソン病(PD)は、その主な臨床的特徴として、安静時振戦、動作緩慢および固縮などの運動異常が含まれる進行性の神経変性疾病である(FahnおよびSulzer, 2004)。PDは、黒質緻密部におけるドーパミン神経の減少、並びに同じ領域の生存神経におけるレビー小体およびレビー神経突起と呼ばれる封入体の存在によって特徴付けられる(Forno, 1996)。中脳ドーパミン神経の減少が、主に、主要な運動症状の原因であることが一般的に認められているが、これは、PD患者において病的変化を示す唯一の領域ではない。レビー病態および細胞の減少は、最初に下位脳幹核に出現し、進行的に中脳に上行し、そして高度に予測可能な様式で最後には皮質領に上行する(Braak et al., 2004)。中脳の外の種々の領域へのレビー病態の進行は、うつ病、痴呆、並びに種々の自律神経機能不全および感覚機能不全などの、PD患者によく観察される多数の続発性症状を説明し得る。
本発明は、パーキンソン病またはパーキンソン病への易罹患性の処置において使用するための繊維状バクテリオファージ、および、パーキンソン病(PD)に罹患した患者またはパーキンソン病に罹患し易い患者を処置するための方法を提供する。前記方法は、患者に、哺乳動物細胞内部移行シグナルを提示しない繊維状バクテリオファージを投与することを含む。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、以下の定義を適用する。
1つの態様において、本発明は、パーキンソン病またはパーキンソン病への易罹患性の処置において使用するための繊維状バクテリオファージ、および、患者に繊維状バクテリオファージを投与することによってパーキンソン病に罹患した患者またはパーキンソン病に罹患し易い患者を処置する方法を提供し、前記バクテリオファージは(i)哺乳動物細胞内部移行シグナル;(ii)α−シヌクレイン抗原もしくはα−シヌクレイン抗体;または(iii)β−アミロイド抗原もしくはβ−アミロイド抗体を提示しない。
関連する態様において、本発明は、(a)炎症誘発性サイトカインに特異的な抗体を提示する第一の繊維状バクテリオファージ;および(b)第二の繊維状バクテリオファージ(第二のバクテリオファージは、炎症誘発性サイトカインに特異的な抗体を提示しない)を含む、薬学的組成物(例えば発熱物質を含まない)を提供する。1つの局面において、第二の繊維状ファージは追加的に哺乳動物細胞内部移行シグナルを提示しない。別の局面において、第二の繊維状ファージはさらに、(i)α−シヌクレイン抗原もしくはα−シヌクレイン抗体;または(ii)β−アミロイド抗原もしくはβ−アミロイド抗体を提示しない。さらに別の局面において、第二の繊維状ファージはさらに、(i)哺乳動物細胞内部移行シグナル;(ii)α−シヌクレイン抗原もしくはα−シヌクレイン抗体;または(iii)β−アミロイド抗原もしくはβ−アミロイド抗体を提示しない。
本実施例における実験結果は、PDの病態発生に関与するα−シヌクレイン凝集体の脱凝集に対する繊維状ファージの効果を実証する。
M13繊維状ファージを、50μg/mlのカナマイシン(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を含む2YTブロス中で、M13K07ヘルパーファージ(New England Biolabs, Beverly, MA)を用いて感染させたTG1Escherichia coli培養液から調製した。細菌細胞を遠心分離にかけ(8300×g、15分間)、そしてファージを、1/5(wt/vol)の16.7%のポリエチレングリコール(PEG)の添加によって上清から沈降させ、そして遠心分離にかけた(14,000×g、4℃で1時間)。ペレットを、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)(上清容量の3%)中に再懸濁した。残留細菌を、6,000×gで15分間の遠心分離によって除去し、そしてその後、ファージをPEG−NaCl沈降にかけた。ペレットを最終的にPBS(上清容量の2%)中に再懸濁し、そしてファージ溶液を発熱物質を含まない0.45μmのフィルターを通してろ過して、全ての残留細菌を除去した。等容量のクロロホルムと共にPBS中で繊維状ファージをインキュベーションすることによって球状のファージを生成した。溶液を室温(RT)で3分間かけて各10秒間6回ボルテックスにかけ、そして185,000×gで1分間遠心分離にかけた。全てのクロロホルム残渣が蒸発するまで、水溶液およびクロロホルム溶液の両方をフード中で蓋を掛けないで放置し、その後、PBS中に再懸濁して最初の容量とした。超音波細胞破壊機(Microson Heat Systems, Farmingdale, NY, USA)を使用して、15×5秒間の間、氷上でPBS中で500μlの1×1013個のファージに超音波をかけることによってファージの完全性を破壊した。
レビー小体のコアである、ヒトα−シヌクレインのアミノ酸71〜82に対応する12アミノ酸フラグメント(配列番号7)、および完全な組換えα−シヌクレインタンパク質の両方の凝集レベルを試験しそして分析した。
繊維状ファージの抗凝集効果を評価するために、α−シヌクレインのアミノ酸残基71〜82におよぶα−シヌクレインフラグメントの900μlの試料を、37℃で6週間インキュベーションした。この段階で、繊維状ファージを、1週間の期間、凝集したペプチドと共にインキュベーションした。1012/mlおよび1011/mlの2つのファージ濃度を調べた。ペプチド試料を0.3μMのTht水溶液中に希釈して、225μMの最終濃度とした。480nmにおける試料の蛍光発光を定量した。480nmにおける発光の減少によって観察されたように、1012/mlのファージ量を含む試料中において有意な43%の減少が検出された(図2A)。
神経芽細胞腫の細胞株SH−SY5Yは、PDモデルとして使用するのに良好な候補である。なぜなら、それはドーパミン細胞であるからである。細胞を、野生型ヒトα−シヌクレイン遺伝子および突然変異体α−シヌクレインA53T遺伝子を用いて安定にトランスフェクションさせた。
・α−シヌクレイン発現を、ウェスタンブロットによって決定した。
・細胞を、α−シヌクレイン抗体で染色することによりレビー小体を可視化した。
α−シヌクレインの分離のために、溶解手順を、本発明者らの研究室によって改変されたLee et al. (2004)によって記載された細胞抽出を使用して実施した。簡潔に言うと、細胞をPBSで濯ぎ、15mlのチューブに収集された1つの皿あたり1.5mlのトリプシンを用いてトリプシン処理し、遠心分離にかけ、そしてPBSで再度洗浄し、その後、エッペンドルフチューブに回収した。細胞を、100μlの緩衝液T(20mMトリスpH7.4、25mM KCl、5mM MgCl2、0.25Mスクロース、1%TritonX−100およびプロテアーゼ阻害剤混合物を含む)を用いて溶解し、細胞凝集塊が残留しなくなるまでピペッティングし、室温で10分間インキュベーションし、そして13,000×gで10分間遠心分離にかけた。上清を回収し、そして「sup」と印をつけた別々のエッペンドルフチューブに入れた(上清がペレット画分に全く残らないように注意する)。ペレットに、混合することなく穏やかに緩衝液N(0.1M Na2CO3、pH11.5およびタンパク質阻害剤混合物を含む)を被せ、そして4℃で一晩インキュベーションした。このことは、タンパク質が穏やかに緩衝液中に再懸濁されることを可能とした。インキュベーション後、今では曇った緩衝液を、小さなピペット尖端を使用して除去し、そして廃棄した。チューブ中の残りの材料を「ペレット」と印をつけた。上清およびペレット抽出物を−20℃に保ち、そしてウェスタンブロットによって分析して、可溶性および不溶性α−シヌクレインの量を定量した。
ファージと共にインキュベーションした後の分化したSH−SY5Y細胞の生存度を、MTT試薬を使用して試験した。細胞を、96ウェルプレート中で1×109および1×1011個のファージ/ウェルと共に一晩インキュベーションした。インキュベーション後に細胞死は全く観察されなかった(図3)。
タンパク質凝集体のろ過のために、市販されているスロットブロット装置(Bio-Rad Laboratories, Munich, Germany)を使用した。試料を、遮断されたニトロセルロース膜(0-.2 μmの孔サイズ、Schleicher & Scheull, Dassel, Germany)を通してろ過した。ろ過後、各スロットを、0.1%SDSで洗浄した。α−シヌクレイン凝集体を、二次HRP結合ヤギ抗マウス抗体と共にモノクローナル抗体LB509(1:10,000)を使用して検出し、そして最終的に化学発光によって可視化した。PAFブロットの濃度測定による定量を、SigmaGel v1.0を用いて実施した。
α−シヌクレインのオリゴマー種を検出するためのELISAを改変して(El-Agnaf et al., 2000)、SH−SY5Y細胞の不溶性画分中のα−シヌクレインオリゴマーの量を測定した。ASのオリゴマーのみを検出するために、被覆のために使用したのと同じモノクローナル抗体(ビオチンにコンジュゲート)を使用した。
α−シヌクレイン(AS)は、シナプス前終末に局在する天然ではフォールディングされていないタンパク質である。ASはN末端を通して膜中に容易に取り込まれ、従って、細胞中において膜結合形態および無秩序な細胞質形態という2つの形態で存在する。蓄積しているデータは、膜形態のASが細胞毒性において役割を果たしていることを示す。プロトフィブリルは、細胞膜上に包埋された環状構造を形成し得、そして膜透過性を引き起こし得る。ASが脂質の存在下においてより高度な凝集の傾向を有し、そして膜凝集体が細胞質形態のASの凝集を誘導し得ることが近年実証された。
7カ月令のPDGFα−シヌクレイントランスジェニックマウス(D系)および非トランスジェニックマウスは、1×1014個のM13ファージの海馬内注入を受け、そして脳を免疫組織化学によって7日後に、α−シヌクレイン、M13およびlba1(ミクログリア活性化のため)に対する抗体を用いて分析した。M13を注入されたα−シヌクレインTgマウスにおいて、豊富なM13免疫反応性が観察された。M13の免疫染色が、新皮質および海馬の神経細胞体において観察された。海馬におけるM13の免疫染色はまた、ニューロピルにおいても豊富であった。α−シヌクレインの神経凝集体の平均数を、一方の半球にはM13を、他方の半球にはリン酸緩衝食塩水(PBS)ビヒクルを注入した後に脳の両半球において測定し、そして別々の半球における測定の比を図6に示す。
Claims (37)
- パーキンソン病またはパーキンソン病への易罹患性の処置において使用するための繊維状バクテリオファージであって、前記繊維状バクテリオファージは炎症誘発性サイトカインに対する抗体を提示する、前記繊維状バクテリオファージ。
- パーキンソン病またはパーキンソン病への易罹患性の処置において使用するための繊維状バクテリオファージであって、前記繊維状バクテリオファージは(i)哺乳動物細胞内部移行シグナル;(ii)α−シヌクレイン抗原もしくはα−シヌクレイン抗体;または(iii)β−アミロイド抗原もしくはβ−アミロイド抗体を提示しない、前記繊維状バクテリオファージ。
- 前記バクテリオファージが哺乳動物細胞内部移行シグナルを提示しない、請求項1または2記載の繊維状バクテリオファージ。
- 前記バクテリオファージがWTファージである、請求項1〜3のいずれか1項記載の繊維状バクテリオファージ。
- 前記バクテリオファージがUV照射されたファージである、請求項4記載の繊維状バクテリオファージまたは使用。
- パーキンソン病の処置において使用するための第一および第二の繊維状バクテリオファージであって、
a)第一の繊維状バクテリオファージは、炎症誘発性サイトカインに対する抗体を提示し;
b)第二の繊維状バクテリオファージは、(i)哺乳動物細胞内部移行シグナル;(ii)α−シヌクレイン抗原もしくはα−シヌクレイン抗体;(iii)β−アミロイド抗原もしくはβ−アミロイド抗体;または(iv)炎症誘発性サイトカインに対する抗体、を提示しない、前記第一および第二の繊維状バクテリオファージ。 - 第一のバクテリオファージが、哺乳動物細胞内部移行シグナルを提示しない、請求項6記載の繊維状バクテリオファージ。
- 第二のバクテリオファージがWTファージである、請求項6または7記載の繊維状バクテリオファージ。
- 第二のバクテリオファージがUV照射されたファージである、請求項8記載の繊維状バクテリオファージ。
- 炎症誘発性サイトカインに結合する抗体を提示する繊維状バクテリオファージがさらに、プロテインAまたはプロテインGの抗体結合部分を提示し、そして炎症誘発性サイトカインに結合する前記抗体が、プロテインAまたはプロテインGの抗体結合部分に結合している、請求項1、3、4および5のいずれか1項記載の繊維状バクテリオファージ。
- 炎症誘発性サイトカインに結合する抗体が、IL−6に結合する抗体である、請求項
3〜10のいずれか1項記載の繊維状バクテリオファージ。 - 各バクテリオファージが、鼻腔内投与のために使用される、請求項1〜11のいずれか1項記載の繊維状バクテリオファージ。
- 各繊維状バクテリオファージが、独立して、M13、f1およびfdバクテリオファージ、並びにその混合物から選択される、請求項1および3〜12のいずれか1項記載の繊維状バクテリオファージ。
- 各繊維状バクテリオファージがM13である、請求項13記載の繊維状バクテリオファージ。
- a)炎症誘発性サイトカインに特異的な抗体を提示する第一の繊維状バクテリオファージ;
b)第二の繊維状バクテリオファージ(前記の第二のバクテリオファージは(i)哺乳動物細胞内部移行シグナル;(ii)α−シヌクレイン抗原もしくはα−シヌクレイン抗体;(iii)β−アミロイド抗原もしくはβ−アミロイド抗体;または(iv)炎症誘発性サイトカインに特異的な抗体を提示しない);および
c)薬学的に許容され得る担体
を含む、薬学的組成物。 - 鼻腔内投与のために製剤化された請求項15記載の組成物。
- 第一のバクテリオファージが哺乳動物細胞内部移行シグナルを提示しない、請求項15または16記載の組成物。
- 第二のバクテリオファージがWTファージである、請求項15〜17のいずれか1項記載の組成物。
- 第二のバクテリオファージがUV照射されたバクテリオファージである、請求項18記載の組成物。
- 第一の繊維状バクテリオファージがさらに、プロテインAまたはプロテインGの抗体結合部分を提示し、そして炎症誘発性サイトカインに結合する抗体が、プロテインAまたはプロテインGの抗体結合部分に結合している、請求項15〜19のいずれか1項記載の組成物。
- 炎症誘発性サイトカインに結合する抗体が、IL−6に結合する抗体である、請求項15〜20のいずれか1項記載の組成物。
- 第一および第二の繊維状バクテリオファージの各々が、独立して、M13、f1、およびfdバクテリオファージ、並びにその混合物から選択される、請求項15〜21のいずれか1項記載の組成物。
- 第一および第二の繊維状バクテリオファージがM13である、請求項22記載の組成物。
- 繊維状バクテリオファージをそれを必要とする患者に投与することによってパーキンソン病に罹患した患者またはパーキンソン病に罹患し易い患者を処置する方法であって、前記バクテリオファージは(i)哺乳動物細胞内部移行シグナル;(ii)α−シヌクレイン抗原もしくはα−シヌクレイン抗体;または(iii)β−アミロイド抗原もしくはβ−アミロイド抗体を提示しない、前記方法。
- 炎症誘発性サイトカインに対する抗体を提示する繊維状バクテリオファージをそれを必要とする患者に投与することによって、パーキンソン病に罹患した患者またはパーキンソン病に罹患し易い患者を処置する方法。
- 前記バクテリオファージが哺乳動物細胞内部移行シグナルを提示しない、請求項25記載の方法。
- 前記バクテリオファージがWTファージである、請求項24または25記載の方法。
- 前記バクテリオファージがUV照射されたファージである、請求項27記載の方法。
- a)炎症誘発性サイトカインに対する抗体を提示する第一の繊維状バクテリオファージ;および
b)第二の繊維状バクテリオファージ(前記の第二のバクテリオファージは(i)哺乳動物細胞内部移行シグナル;(ii)α−シヌクレイン抗原もしくはα−シヌクレイン抗体;(iii)β−アミロイド抗原もしくはβ−アミロイド抗体;または(iv)炎症誘発性サイトカインに対する抗体を提示しない)
をそれを必要とする患者に共投与することによってパーキンソン病に罹患した患者またはパーキンソン病に罹患し易い患者を処置する方法。 - 前記の第一のバクテリオファージが、哺乳動物細胞内部移行シグナルを提示しない、請求項29記載の方法。
- 前記の第二のバクテリオファージがWTファージである、請求項29または30記載の方法。
- 前記の第二のバクテリオファージがUV照射されたファージである、請求項31記載の方法。
- 炎症誘発性サイトカインに結合する抗体を提示する繊維状バクテリオファージがさらに、プロテインAまたはプロテインGの抗体結合部分を提示し、そして炎症誘発性サイトカインに結合する抗体が、プロテインAまたはプロテインGの抗体結合部分に結合している、請求項25〜32のいずれか1項記載の方法。
- 炎症誘発性サイトカインに結合する抗体が、IL−6に結合する抗体である、請求項25〜33のいずれか1項記載の方法。
- 各バクテリオファージが鼻腔内に投与される、請求項24〜34のいずれか1項記載の方法。
- 各繊維状バクテリオファージが、独立して、M13、f1およびfdバクテリオファージ、並びにその混合物から選択される、請求項24〜35のいずれか1項記載の方法。
- 各繊維状バクテリオファージがM13である、請求項36記載の方法。
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