JP2008528688A - アミロイド沈着に付随する炎症および活性化されたマイクログリアにかかわる脳の炎症の処置法 - Google Patents
アミロイド沈着に付随する炎症および活性化されたマイクログリアにかかわる脳の炎症の処置法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008528688A JP2008528688A JP2007554157A JP2007554157A JP2008528688A JP 2008528688 A JP2008528688 A JP 2008528688A JP 2007554157 A JP2007554157 A JP 2007554157A JP 2007554157 A JP2007554157 A JP 2007554157A JP 2008528688 A JP2008528688 A JP 2008528688A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amyloid
- filamentous bacteriophage
- phage
- filamentous
- bacteriophage
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/14011—Details ssDNA Bacteriophages
- C12N2795/14111—Inoviridae
- C12N2795/14132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/14011—Details ssDNA Bacteriophages
- C12N2795/14111—Inoviridae
- C12N2795/14171—Demonstrated in vivo effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本出願は2005年2月1日出願の米国予備出願第60/648,383の優先権を主張するものであり、そのすべての内容は参照により本願明細書に援用したものとする。
本発明は、アミロイド沈着形成の抑制および既に形成されたアミロイド沈着の溶解に関するものであり、ならびに脳の炎症ならびに脳内および体内の他の部分のアミロイドまたはアミロイド様の沈着に付随する炎症を治療するための方法および医薬組成物に関する。
斑形成疾患は、脳におけるアミロイド斑の沈着および神経変性の存在を特徴とする。アミロイド沈着は、ペプチドが凝集して不溶性の塊となることによって形成される。ペプチドの性質は、疾患が異なれば違ってくるが、殆どの場合、凝集体はβプリーツシート構造を有し、コンゴーレッド染料で染色される。早発性アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病および前駆症状アルツハイマー病を含むアルツハイマー病(AD)に加えて、アミロイド沈着を特徴とする他の疾患としては、例えばSAAアミロイド症、遺伝的アイスランド症候群、多発性骨髄種およびプリオン病が挙げられる。動物における最も一般的なプリオン病はヒツジおよびヤギのスクレイピーならびにウシの海綿状脳症(BSE)である(Wilesmith and Wells, 1991)。ヒトにおいて4種のプリオン病が同定されている:(i)クールー、(ii)クロイツフェルトヤコブ病(CJD)、(iii)Gerstmann-Streussler-Sheinker病(GSS)および(iv)致死性家族性不眠症(FFI)である(Gajdusek, 1977; およびTritschler ら. 1992)。
本発明は、脳内あるいは体内の他の場所におけるアミロイド沈着に付随する炎症ならびに活性化されたミクログリアにかかわる脳の炎症を抑制または治療するための方法を提供する。その方法は、それを必要とする患者に、野生型の線維状バクテリオファージ、または抗体もしくは非線維状バクテリオファージ抗原をその表面に提示しない線維状バクテリオファージの有効量を投与することを含む。
図2Aおよび図2Bは、ThTアッセイを用いて線維状ファージによるβ−アミロイド1−40凝集の脱凝集(図2A)および阻止(図2B)を示すグラフである。図2Aにおいて(脱凝集試験)、β−アミロイド(58μM)を単独で21日間インキュベートした。21日目に異なった濃度のファージを加え一晩インキュベートした。図2Bにおいて(阻止試験)、β−アミロイド(58μM)を単独かあるいは線維状ファージと共に7日間インキュベートし、サンプルをThT溶液に加え、分光光度計によりアミロイド量を測定した。アミロイド含量は、アミロイド原線維と結合するチフラビン−Tを用いて測定した。その蛍光発光は485nm波長で検出した。
図3A〜3Kは、線維状ファージの存在または非存在下でインキュベートしたβ−アミロイドの電子顕微鏡写真である(倍率 x100K)。図3A:β−アミロイド97μM、PBS中ファージの非存在下。β−アミロイドはマウスモノクローン抗体10D5で染色し、次いでヤギ抗マウス12nm金結合抗体で染色した。図3B〜3C:0.5nM(1x1010)ファージとインキュベートした、β−アミロイド97μM。β−アミロイドはマウスモノクローン抗体10D5および12mn金粒子と結合した二次抗体で染色した。ファージはポリクローナルウサギ抗ファージ血清、次いでヤギ抗ウサギ6nm金結合抗体で標識した。これら二次抗体のシグナルは、ファージまたは一次抗体を含まないサンプルにおいては観察されなかった。図3D:線維状ファージ(fd)(1x1010ファージ)はウサギポリクローナル血清で染色した。二次抗体は6nm金粒子と結合させた。図3E:β−アミロイド近傍の線維状ファージ。ペプチドは、抗ファージ抗体の散在する標識が示すように(矢印)、多分ファージの分解を増大する。この標識は、ファージを単独でインキュベートした時には存在しない(サンプルD)。図3F〜3G:β−アミロイドのみを37℃で10日インキュベートした後(倍率:F−x30K,G−x100K)。図3H〜3I:β−アミロイドを単独で10日間インキュベートし、10日目に線維状ファージを加えて更に16時間インキュベートした(H−X30K,I−Hのx100Kの拡大)。図3J〜3K:アミロイド原線維と線維状ファージの界面。ファージは原線維の軸に沿って並んでいる(×100K)。
図4A〜4Cは、球形ファージを既に凝集したβ−アミロイドに加え、一晩インキュベートしたものの電子顕微鏡写真である。β−アミロイドと球形ファージ(図4Aおよび図4B)。球形ファージ単独(図4C)。(倍率 x100K)。
図5A〜5Cは、MTTアッセイを用いた、線維状ファージによるLAN−1細胞に対するβ−アミロイド毒性の阻害を示すグラフである。図5における阻止アッセイに関しては、ファージは25μMのβ−アミロイドに対して1760:1βA/ファージのモル比で加えた。混合物を細胞に加えた。生存100分率は、β−アミロイドの非存在下における細胞の生存率と関連しており(処理−PBS)、100%と考えられる。図5Bおよび5Cにおいて、βA毒性に対して保護するファージの能力を二つの既に凝集させたペプチド:βA1−40およびβA17−42を用いて測定した。両ペプチド(βA1−40およびβA17−42)を37℃で5日間インキュベートした。6日目に線維状ファージを1.2nMの濃度で既に凝集したペプチドに加えて12時間インキュベートし、前日96穴プレートに蒔いた細胞株に加えた。細胞は更に3日間増殖させ、MTTを加えた。3時間後抽出緩衝液を加え、プレートを37℃で一晩インキュベートした。翌日プレートを570nm波長で測定した。
図6Aおよび6Bは、hAPPトランスジェニックマウス(SWE2576, Taconic)の一つの脳半球に注入した線維状ファージ(図6B)と他の半球にPBSのみを注入(図6A)したものを示す。処置3日後にと殺したマウスは、PBS処置半球に比べて、斑量の40%減少を示した。
図7は、経鼻投与後のBALB/cマウスにおけるファージの分布を示すグラフである。BALB/cマウスへの経鼻投与後1,3および24時間における脳と嗅球におけるファージ分布の比較は、投与後1時間であってもファージの存在(標識ファージ、μCi/mg)を示していた。それらの濃度はこの1時間の点以後、減少した。
β−アミロイドペプチド(βA)はアルツハイマー病の二つの特徴の内の一つである。このぺプチドは、強い変性剤によってのみ可溶化される脳組織内の線維状の毒性の凝集体を形成する。これらの神経毒性はペプチド凝集型に関連しているので、脳内のアミロイド原線維沈着の程度を、減少または除去する方向への治療法の開発に多くの努力が注がれてきた。
できるであろうが、実施例は例示するために示しているものであり、本発明を限定することを意図しているものではない。
材料と方法
ファージの増殖および精製
線維状ファージ(M13)は50μg/mlカナマイシンを含む2YTブロス中の形質転換TG1培養物から調製した。細菌細胞を遠心により沈殿させ、澄明な上清をデカンテーションにより得た。2.5M NaCl中の20%ポリエチレングリコール(分子量8000Da)溶液の当初量の20%容を加えて、4℃で3時間静置してファージを上清から沈殿させた。ファージを遠心分離して(9000rpm、1時間)ペレットとし、その後上清の3%容のPBSに再懸濁した。細菌の残渣は更に7000rpmで遠心分離して除き、ファージを、ポリエチレングリコールを加えて沈殿させて再濃縮した。ペレットを最終的に増殖培地の当初量の0.001容のPBSに再懸濁した(Hartら, 1994)。
βA凝集を阻止し、既に形成された凝集体を脱凝集するファージの能力を、三つの方法で分析した:
βA凝集を、アミロイド原線維との結合により発光スペクトルが変化するチオフラビン−T(ThT)色素を用いて測定した(LeVine, 1993)。凝集体形成を阻止するファージの能力を評価するために、βA1−40 577μM(Bachem)8μlを37℃で14日間、単独で(PBSで80μlに希釈し、最終濃度58μMとした)または線維状ファージと共に(3x1012ファージ/ml、72μl)インキュベートした。それぞれの反応混合液(20μl)の蛍光を、50mMグリシン緩衝液、pH9、中のThT(2μM)980μlを加えた後測定した。蛍光はPerkin-Elmer Model LS-50蛍光光度計を用いて、励起波長435nmおよび発光波長485nmで測定した。
β−アミロイドと線維状ファージの相互作用。βA凝集のレベルをEMを用いて可視化した。βA形成の阻止については、ペプチド(289μM)10μlを、単独で(PBS20μlを加えた)または各種ファージ濃度(以下の濃度のファージ20μl:1x1014ファージ/ml、1x1012ファージ/mlおよび1x1010ファージ/ml)で、37℃で9日間インキュベートした。
ファージ(1014ファージ/ml)200μlを200μlのクロロホルムに加えた。溶液を室温で3分間に6回ボルテックス処理を行った(それぞれ10秒)(Griffithら、1981)。遠心管を13,200rpmで遠心分離し、水相を別の管に移し、ドラフト中に置き、残っているクロロホルムを蒸発させた。β−アミロイドと球形ファージの間の相互作用を電子顕微鏡によって分析した。
ヒト神経細胞株の生存率に対するβAの毒性からファージによる保護を評価するために、MTTアッセイを行った。アッセイは生存している細胞内の、3−(4,5−ジメチルチアゾールー2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)のMTT−ホルマザンへの還元に基づいている。MTT−ホルマザンの濃度は、分光光度計により570nmで測定したが、細胞の生存率と直接相関していた。
ADモデル、野生型およびトランスジェニックマウスを線維状ファージで攻撃した:
抗凝集剤としてのファージ活性の最大能力を評価するために、ファージをトランスジェニックマウス(Taconic, Appswe(2576),10ヶ月齢)の頭蓋内に以下のようにして注射した:
線維状ファージをI125で放射能標識した。ファージを、結合していないヨウ素からG25セファデックスカラムを用いて精製し、先に記載したように、溶出液をポリエチレングリコール(PEG)を用いて更に沈殿させた。9匹のBALB/cマウスを3群に分けた。それぞれのマウスに経鼻的に9マイクロキュリーI125で標識されたファージ100μl(1.25x1012ファージ)を1時間かけて与えた。第一のマウス群は4%パラホルムアルデヒドを用いた心臓内灌流1時間後にと殺した。第二の群は3時間後そして最後の群は24時間後にと殺した。灌流後、脳および末梢器官を取り出し、それらのガンマ線を測定した。
線維状ファージの効果を十分に評価するために、ファージをSWE/APP2576トランスジェニックマウス(Taconic、10ヶ月齢)に経鼻的に投与した。ファージ溶液(5x1012/ml)20μlを2週間毎に4ヶ月間投与し、認識機能を評価した。9回目の接種後、記憶改善におよぼすファージの影響を研究するために、対象認識試験を行った。第一日目に、マウスを二つの新しい対象に20分間触れさせた。翌日一つの対象を取り替えて、新しい物を探るマウスの好奇心を試験した。認識指標を、各マウスが新しい対象の近くで過ごす時間を、各マウスが二つの対象の近くで過ごす全時間で割った値として計算した。従って、値が0.5を越えることは、古い物を認識し、新しい対象の周りを探査するためにより多くの時間を過ごしていることを示唆している。
線維状ファージのインビトロにおける抗凝集性を、アミロイド形成の減少および阻止について評価した。チオフラビンーTアッセイにおいて、ファージはβA原繊維の形成を阻止するよりはβA原繊維の脱凝集においてより有効であった。ペプチドを線維状ファージとモル比1:10,000(ファージ対βA)でインキュベートした時、βA凝集の26%減少が観察された(図2B)。既に凝集したβAにファージ(28nM)を加えた結果、アミロイド原線維の45%減少に至った(図2A)。
興味あることには、ファージをβ−アミロイドペプチドとインキュベーションすると、ファージが分解した。これはファージ粒子上にないファージの主要コートタンパクに対する抗体の強い標識化から知ることができる(図3C)。この現象は、ファージをβ−アミロイドペプチドと一緒に一晩インキュベートした時(脱凝集アッセイにおいて)、またはファージを単独で同じ期間(図3D)インキュベートした時には観察されなかった。図3(F−K)は、形成されたアミロイド凝集体におよぼすファージの効果を示す。図3Fは、12nm金粒子によって標識された集合体におけるアミロイド原線維を示す。高倍率(図3G)は、異なる大きさの凝集した針状原線維を示す。図3H−Kは、束状になっているファージを示す(矢頭印)が、それはアミロイド針に接着すると分散する(矢)。アミロイドの集合体は小さくそして小さい細いアミロイド原線維を含んでいる。特に興味があるのは、ファージとアミロイド原線維との並行した組織構造である(白い矢)。
線維状ファージがβA神経毒からLAN−1細胞を防御することは、MTTアッセイを用いて示された。ファージをβAとインキュベートした場合、神経細胞の生存率は、βAのみの存在下で増殖した細胞と比較して増加した。細胞培養に加えられたファージの最高量が、最も有意な効果(細胞生存率17%の増加)をもたらした(図5A)。
経鼻投与後1時間で早くも、線維状ファージは嗅球と脳内で検出された(図7)。ファージの消失速度を決定するためには群は小さすぎるが(n=3)、ファージの濃度は1時間後にピークに達し、24時間以内に殆ど完全に除去されると考えられる。マウス間のバラつきが大きいのは、異なった量のファージを飲み込み、吸入する結果であろう。脳実質細胞への侵入量は、与えられた量の0.0009%から0.018%とさまざまであった。血清抗体濃度の0.1%が脳に到達し斑量を減少させることは言及する価値がある。これらの予備的なデータは、BALB/cマウスにおいてファージが短時間で脳に侵入することができ、1時間後に消失が始まることを示している。それ故、線維状ファージの経鼻投与によって、アミロイド沈着を有するトランスジェニックマウス治療の効果を試験することができる。
認識機能における有意な改善が、ファージ処置を受けない群に比較して、ファージ処置を受けたマウスにおいて認められた(データは示されない)。研究の終わりに、治療効果の総合的な推測を得るために、マウスの斑量、マイクログリア活性化、シナプス密度および有害事象の可能性を評価するための組織化学的な分析が行われる。
本発明者の研究室は、βAのN末端に部位特異的なモノクローナル抗体(mAbs)が、既に形成されたβA原線維に結合し、アミロイドを脱凝縮させて、無定型状態にし、それらの神経毒性を阻害することを、先に報告した(Solomonら, 1996, 1997)。この活性はまた、ADのためのトランスジェニックマウスにおいて、インビボでも示された(Bardら、2000)。経鼻的に抗−凝集抗体断片を脳斑に送達するために、βAに対するscFvを提示するファージを用いた(Frenkelら, 2002)。トランスジェニックマウスにおいてscFvを脳へ侵入させ、アミロイド沈着と結合させることを可能にする媒体としてファージを用いた。
Claims (23)
- アミロイド沈着に付随する炎症、およびアミロイド沈着に付随する、または活性化されたマイクログリアにかかわる脳の炎症を抑制または治療する方法であって、それを必要とする患者に、アミロイド沈着に付随する炎症、およびアミロイド沈着に付随する、または活性化されたマイクログリアにかかわる脳の炎症を抑制または治療するために、野性型の線維状バクテリオファージ、または抗体もしくは非線維状バクテリオファージ抗原をその表面に提示しない線維状バクテリオファージを有効量投与することからなる方法。
- 該線維状バクテリオファージが、M13、f1およびfdバクテリオファージ、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 該線維状バクテリオファージがM13である、請求項1に記載の方法。
- 該脳の炎症が、線維状バクテリオファージの有効量を経鼻的に投与することにより抑制または治療される、請求項1に記載の方法。
- アミロイド沈着に付随する、または活性化されたマイクログリアにかかわる該脳の炎症が、斑形成疾患である、請求項1に記載の方法。
- 該斑形成疾患がアルツハイマー病である、請求項5に記載の方法。
- 該斑形成疾患がプリオン病である、請求項5に記載の方法。
- 該アミロイド沈着に付随する炎症が多発性骨髄腫である、請求項1に記載の方法。
- 該アミロイド沈着に付随する炎症が腎アミロイドーシスである、請求項1に記載の方法。
- 医薬的に許容できる担体または賦形剤、および活性成分として、野性型の線維状バクテリオファージ、または抗体もしくは非線維状バクテリオファージ抗原をその表面に提示しない線維状バクテリオファージを含む医薬組成物。
- 前記線維状バクテリオファージがM13、f1、fdおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 線維状バクテリオファージを斑形成ペプチドと接触させてアミロイド沈着を抑制する、アミロイド沈着の形成を抑制する方法であって、該線維状バクテリオファージが、野生型の線維状バクテリオファージ、または抗体もしくは非線維状バクテリオファージ抗原をその表面に提示しない線維状バクテリオファージである方法。
- 該線維状バクテリオファージがM13、f1、およびfdバクテリオファージならびにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 線維状バクテリオファージを既に形成されたアミロイド沈着と接触させて、既に形成されたアミロイド沈着を脱凝集する、既に形成されたアミロイド沈着を脱凝集する方法であって、該線維状バクテリオファージが野生型の線維状バクテリオファージ、または抗体もしくは非線維状バクテリオファージ抗原をその表面に提示しない線維状バクテリオファージである方法。
- 該線維状バクテリオファージがM13、f1、およびfdバクテリオファージならびにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- アミロイド沈着に付随する炎症、およびアミロイド沈着に付随する、または活性化されたマイクログリアにかかわる脳の炎症を抑制または治療する医薬の調製における、野性型の線維状バクテリオファージ、または抗体もしくは非線維状バクテリオファージ抗原をその表面に提示しない線維状バクテリオファージの使用。
- アミロイド沈着に付随する、または活性化されたマイクログリアにかかわる該脳の炎症が、アルツハイマー病およびプリオン病より選択される斑形成疾患である、請求項16に記載の使用。
- アミロイド沈着に付随する該炎症が多発性骨髄腫および腎アミロイドーシスより選択される、請求項16に記載の使用。
- 該線維状バクテリオファージがM13、f1、fdバクテリオファージおよびそれらのいずれかの混合物より選択される、請求項16に記載の使用。
- アミロイド沈着の形成を抑制するための医薬の調製における、野生型の線維状バクテリオファージ、または抗体もしくは非線維状バクテリオファージ抗原をその表面に提示しない線維状バクテリオファージの使用。
- 該線維状バクテリオファージがM13、f1、fdバクテリオファージおよびそれらのいずれかの混合物より選択される、請求項20に記載の使用。
- 既に形成されたアミロイド沈着を脱凝集するための薬剤の調製における、野生型の線維状バクテリオファージ、または抗体もしくは非線維状バクテリオファージ抗原をその表面に提示しない線維状バクテリオファージの使用。
- 該線維状バクテリオファージがM13、f1、fdバクテリオファージおよびそれらのいずれかの混合物より選択される、請求項22に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64838305P | 2005-02-01 | 2005-02-01 | |
US60/648,383 | 2005-02-01 | ||
PCT/US2006/003291 WO2006083795A1 (en) | 2005-02-01 | 2006-01-31 | Method for treating inflammation associated with amyloid deposits and brain inflammation involving activated microglia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008528688A true JP2008528688A (ja) | 2008-07-31 |
JP5096169B2 JP5096169B2 (ja) | 2012-12-12 |
Family
ID=36589064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007554157A Expired - Fee Related JP5096169B2 (ja) | 2005-02-01 | 2006-01-31 | アミロイド沈着に付随する炎症および活性化されたマイクログリアにかかわる脳の炎症の処置法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7867487B2 (ja) |
EP (1) | EP1853285B1 (ja) |
JP (1) | JP5096169B2 (ja) |
CN (1) | CN101166536B (ja) |
AT (1) | ATE501723T1 (ja) |
CY (1) | CY1111455T1 (ja) |
DE (1) | DE602006020697D1 (ja) |
DK (1) | DK1853285T3 (ja) |
ES (1) | ES2363203T3 (ja) |
HK (1) | HK1110790A1 (ja) |
PL (1) | PL1853285T3 (ja) |
PT (1) | PT1853285E (ja) |
SI (1) | SI1853285T1 (ja) |
WO (1) | WO2006083795A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012509672A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | ラモト アト テル−アヴィヴ ユニバーシティ リミテッド | 繊維状バクテリオファージを使用してパーキンソン病を処置するための方法 |
JP2015505823A (ja) * | 2011-11-29 | 2015-02-26 | ニューロファージ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アミロイド結合剤としてのバクテリオファージのp3の使用 |
JP2015532290A (ja) * | 2012-10-02 | 2015-11-09 | ニューロファージ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アミロイド結合剤としてのバクテリオファージ融合タンパク質のp3の使用 |
JP2016526044A (ja) * | 2013-05-28 | 2016-09-01 | ニューロファージ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 低減された免疫原性を有する修飾されたバクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007275258A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Use of a phage displaying a peptide from an adhesion protein for treating a disease associated with intracellular formation of protein fibrillar inclusions or aggregates |
EP2303315A1 (en) | 2008-05-22 | 2011-04-06 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Method for treating disease characterized by plaque |
US8980547B2 (en) * | 2011-03-11 | 2015-03-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Method for treating neurodegenerative tauopathy |
US20140220660A1 (en) * | 2011-07-27 | 2014-08-07 | Jason Wright | Process for the production of filamentous bacteriophage |
TWI547562B (zh) * | 2011-08-05 | 2016-09-01 | 神經噬菌體製藥股份有限公司 | 純質絲狀噬菌體及其生產方法 |
WO2013138716A1 (en) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | The filamentous bacteriophage as an angiogenesis modulator |
US9655933B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-05-23 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Filamentous bacteriophage as an angiogenesis modulator |
KR20170085132A (ko) | 2014-12-03 | 2017-07-21 | 프로클라라 바이오사이언시즈, 인크. | 글리코실화 신호가 결핍된 변형된 박테리오파지 g3p 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509020A (ja) * | 1999-09-03 | 2003-03-11 | ラモット・ユニバーシティ・オーソリティ・フォー・アプライド・リサーチ・アンド・インダストリアル・ディベロップメント・リミテッド | プラーク形成疾患の診断、治療、予防に有用な薬剤、組成物、その使用法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003205623A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-30 | Cytos Biotechnology Ag | Prion protein carrier-conjugates |
-
2006
- 2006-01-31 SI SI200631031T patent/SI1853285T1/sl unknown
- 2006-01-31 CN CN2006800067734A patent/CN101166536B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-31 DK DK06734085.1T patent/DK1853285T3/da active
- 2006-01-31 AT AT06734085T patent/ATE501723T1/de active
- 2006-01-31 PL PL06734085T patent/PL1853285T3/pl unknown
- 2006-01-31 US US11/815,294 patent/US7867487B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-31 EP EP06734085A patent/EP1853285B1/en not_active Not-in-force
- 2006-01-31 PT PT06734085T patent/PT1853285E/pt unknown
- 2006-01-31 WO PCT/US2006/003291 patent/WO2006083795A1/en active Application Filing
- 2006-01-31 JP JP2007554157A patent/JP5096169B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-31 ES ES06734085T patent/ES2363203T3/es active Active
- 2006-01-31 DE DE602006020697T patent/DE602006020697D1/de active Active
-
2008
- 2008-05-13 HK HK08105296.2A patent/HK1110790A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-13 US US12/966,786 patent/US8361458B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-16 CY CY20111100462T patent/CY1111455T1/el unknown
-
2012
- 2012-12-20 US US13/721,468 patent/US20130177533A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509020A (ja) * | 1999-09-03 | 2003-03-11 | ラモット・ユニバーシティ・オーソリティ・フォー・アプライド・リサーチ・アンド・インダストリアル・ディベロップメント・リミテッド | プラーク形成疾患の診断、治療、予防に有用な薬剤、組成物、その使用法 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012509672A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | ラモト アト テル−アヴィヴ ユニバーシティ リミテッド | 繊維状バクテリオファージを使用してパーキンソン病を処置するための方法 |
JP2015505823A (ja) * | 2011-11-29 | 2015-02-26 | ニューロファージ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アミロイド結合剤としてのバクテリオファージのp3の使用 |
JP2017122124A (ja) * | 2011-11-29 | 2017-07-13 | プロクララ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | アミロイド結合剤としてのバクテリオファージのp3の使用 |
US10151762B2 (en) | 2011-11-29 | 2018-12-11 | Proclara Biosciences, Inc. | Bacteriophage gene 3 protein compositions and use as amyloid binding agents |
JP2015532290A (ja) * | 2012-10-02 | 2015-11-09 | ニューロファージ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アミロイド結合剤としてのバクテリオファージ融合タンパク質のp3の使用 |
US9688728B2 (en) | 2012-10-02 | 2017-06-27 | Proclara Biosciences, Inc. | Bacteriophage gene 3 protein compositions and use as amyloid binding agents |
US10208090B2 (en) | 2012-10-02 | 2019-02-19 | Proclara Biosciences, Inc. | Fusion proteins comprising P3 of bacteriophage |
US10526377B2 (en) | 2012-10-02 | 2020-01-07 | Proclara Biosciences, Inc. | Fusion proteins comprising P3 of bacteriophage |
JP2016526044A (ja) * | 2013-05-28 | 2016-09-01 | ニューロファージ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 低減された免疫原性を有する修飾されたバクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CY1111455T1 (el) | 2015-08-05 |
PL1853285T3 (pl) | 2011-08-31 |
WO2006083795A8 (en) | 2007-03-15 |
US20090180991A1 (en) | 2009-07-16 |
PT1853285E (pt) | 2011-06-06 |
CN101166536B (zh) | 2012-06-27 |
HK1110790A1 (en) | 2008-07-25 |
US20110142803A1 (en) | 2011-06-16 |
EP1853285B1 (en) | 2011-03-16 |
EP1853285A2 (en) | 2007-11-14 |
DK1853285T3 (da) | 2011-06-27 |
ATE501723T1 (de) | 2011-04-15 |
SI1853285T1 (sl) | 2011-07-29 |
US7867487B2 (en) | 2011-01-11 |
US8361458B2 (en) | 2013-01-29 |
CN101166536A (zh) | 2008-04-23 |
US20130177533A1 (en) | 2013-07-11 |
DE602006020697D1 (de) | 2011-04-28 |
ES2363203T3 (es) | 2011-07-26 |
WO2006083795A1 (en) | 2006-08-10 |
JP5096169B2 (ja) | 2012-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5096169B2 (ja) | アミロイド沈着に付随する炎症および活性化されたマイクログリアにかかわる脳の炎症の処置法 | |
EP2054515B1 (en) | Use of a phage displaying a peptide from an adhesion protein for treating a disease associated with intracellular formation of protein fibrillar inclusions or aggregates | |
US20040013647A1 (en) | Methods and compositions for treating a plaque-forming disease | |
US20020052311A1 (en) | Methods and compostions for the treatment and/or diagnosis of neurological diseases and disorders | |
US6703015B1 (en) | Filamentous bacteriophage displaying an β-amyloid epitope | |
JP2003509020A (ja) | プラーク形成疾患の診断、治療、予防に有用な薬剤、組成物、その使用法 | |
JP2009529320A (ja) | 脳への送達のための抗体および免疫複合体のバインダーとしてのプロテインaをディスプレイする繊維状バクテリオファージ | |
JP6283366B2 (ja) | アミロイド結合剤としてのバクテリオファージ融合タンパク質のp3の使用 | |
JP6440765B2 (ja) | アミロイド結合剤としてのバクテリオファージのp3の使用 | |
US20110182948A1 (en) | Method for treating disease characterized by plaque | |
JP6730988B2 (ja) | グリコシル化シグナルを欠く改変バクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド | |
Solomon | Bacteriophage Therapies Targets Multiple Diseases Caused by Protein Misfolding |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110906 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111202 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120327 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120625 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120702 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120911 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120920 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150928 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |