JP2021525271A - Icos結合タンパク質及びアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤を用いた複合療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で使用する場合、「I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤」又は「I型PRMT阻害剤」は、下記:タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)、及びタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)のいずれか1つ以上を阻害する作用物質を意味する。幾つかの実施形態において、I型PRMT阻害剤は、小分子化合物である。幾つかの実施形態において、I型PRMT阻害剤は、下記:タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)、及びタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)のいずれか1つ以上を選択的に阻害する。幾つかの実施形態において、I型PRMT阻害剤は、PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6、及びPRMT8の選択的阻害剤である。
又は炭素原子上のジェミナルな水素2個は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、又は=NORccで置き換えられ、Raaの各場合は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員環〜14員環のヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5員環〜14員環のヘテロアリールから選択されるか、又はRaa基2個が結合されて、3員環〜14員環のヘテロシクリル環又は5員環〜14員環のヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Rdd基0個、1個、2個、3個、4個、又は5個で置換され、
Rbbの各場合は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(RCC)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-S02Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRCC)N(RCC)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(RCC)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRCC、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員環〜14員環のヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5員環〜14員環のヘテロアリールから選択されるか、又はRbb基2個が結合されて、3員環〜14員環のヘテロシクリル環又は5員環〜14員環のヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Rdd基0個、1個、2個、3個、4個、又は5個で置換され、
Rccの各場合は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員環〜14員環のヘテロシクリル、C6〜14アリール、及び5員環〜14員環のヘテロアリールから選択されるか、又はRcc基2個が結合されて、3員環〜14員環のヘテロシクリル環又は5員環〜14員環のヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Rdd基0個、1個、2個、3個、4個、又は5個で置換され、
Rddの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-S02ORee、-OS02Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員環〜10員環のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5員環〜10員環のヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Rgg基0個、1個、2個、3個、4個、又は5個で置換されているか、又はジェミナルなRdd置換基2個が結合されて、=O又は=Sを形成してもよく、
Reeの各場合は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3員環〜10員環のヘテロシクリル、及び3員環〜10員環のヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Rgg基0個、1個、2個、3個、4個、又は5個で置換され、
Rffの各場合は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3員環〜10員環のヘテロシクリル、C1〜6アリール、及び5員環〜10員環のヘテロアリールから選択されるか、又はRff基2個が結合されて、3員環〜14員環のヘテロシクリル環又は5員環〜14員環のヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、Rgg基0個、1個、2個、3個、4個、又は5個で置換され、
Rggの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-O1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3 +X-、-NH(C1〜6アルキル)2 +X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3 +X、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-S1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2 C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3 -C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)2(C1〜6アルキル)、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3員環〜10員環のヘテロシクリル、及び5員環〜10員環のヘテロアリールから選択されるか、又はジェミナルなRgg置換基2個が結合されて、=O又は=Sを形成してもよく、Xは、対イオンである。
XはNであり、ZはNR4であり、YはCR5であるか、又は
XはNR4であり、ZはNであり、YはCR5であるか、又は
XはCR5であり、ZはNR4であり、YはNであるか、又は
XはCR5であり、ZはNであり、YはNR4であり、
Rxは、場合により置換されているC1〜4アルキル又は場合により置換されているC3〜4シクロアルキルであり、
L1は、結合、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-、又は場合により置換されているC1〜6飽和若しくは不飽和炭化水素鎖(ここで、該炭化水鎖の1つ以上のメチレン単位は、場合により、独立して、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、又は-SO2N(RB)-で置き換えられている)であり、
RAはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、酸素原子に結合された場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合された場合の硫黄保護基からなる群から選択され、
RBはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、及び窒素保護基からなる群から選択されるか、或いは、同じ窒素原子上のRB及びRWは、介在する窒素原子と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成し、
RWは、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールであるが、但し、L1が結合である場合には、RWは、水素、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールではないことを条件とし、
R3は、水素、C1〜4アルキル、又はC3〜4シクロアルキルであり、
R4は、水素、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているC3〜7シクロアルキル、場合により置換されている4員環〜7員環のヘテロシクリル、又は場合により置換されているC1〜4アルキル-Cyであり、
Cyは、場合により置換されているC3〜7シクロアルキル、場合により置換されている4員環〜7員環のヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素、ハロ、-CN、場合により置換されているC1〜4アルキル、又は場合により置換されているC3〜4シクロアルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。一態様において、R3は、C1〜4アルキルである。一態様において、R3は、メチルである。一態様において、R4は、水素である。一態様において、R5は、水素である。一態様において、L1は、結合である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。一態様において、環Aは、場合により置換されているカルボシクリルである。一態様において、R3は、C1〜4アルキルである。一態様において、R3は、メチルである。一態様において、Rxは、無置換C1〜4アルキルである。一態様において、Rxは、メチルである。一態様において、L1は、結合である。
(配列番号9)
FKMQLLKGGQ ILCDLTKTKG SGNTVSIKSL KFCHSQLSNN SVSFFLYNLD
HSHANYYFCN LSIFDPPPFK VTLTGGYLHI YESQLCCQLK FWLPIGCAAF
VVVCILGCIL ICWLTKKKYS SSVHDPNGEY MFMRAVNTAK KSRLTDVTL
(配列番号10)
(配列番号11)
(配列番号12)
37A10S713 VH CDR2: NIDEDGSITEYSPFVKG(配列番号14)
37A10S713 VH CDR3: WGRFGFDS(配列番号15)
37A10S713 VL CDR1: KSSQSLLSGSFNYLT(配列番号16)
37A10S713 VL CDR2: YASTRHT(配列番号17)
37A10S713 VL CDR3: HHHYNAPPT(配列番号18)
CDRH1: DYAMH(配列番号1)
CDRH2: LISIYSDHTNYNQKFQG(配列番号2)
CDRH3: NNYGNYGWYFDV(配列番号3)
CDRL1: SASSSVSYMH(配列番号4)
CDRL2: DTSKLAS(配列番号5)
CDRL3: FQGSGYPYT(配列番号6)
のいずれか1つ又は組合せを含む。
(配列番号7)
(配列番号8)
アルギニンメチル化及びPRMT
アルギニンメチル化は、様々な細胞プロセス、例えば、遺伝子調節、RNAプロセシング、DNA損傷応答、及びシグナル伝達に関与するタンパク質に対する重要な翻訳後修飾である。メチル化されたアルギニンを含有するタンパク質は、核画分及び細胞質画分の両方の中に存在し、メチル基の、アルギニン上への転移を触媒する酵素も、これらの細胞内区画全体にわたって存在することが示唆されている(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013)、Lee, Y. H. & Stallcup, M. R. Minireview: protein arginine methylation of nonhistone proteins in transcriptional regulation. Mol Endocrinol 23, 425-433, doi:10.1210/me.2008-0380 (2009)に概説される)。哺乳動物細胞において、メチル化されたアルギニンは、3つの主要な形態:ω-NG-モノメチル-アルギニン(MMA)、ω-NG,NG-非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、又はω-NG,NG-対称性ジメチルアルギニン(SDMA)で存在する。各メチル化状態は、種々の方法でタンパク質間相互作用に影響を及ぼすことができ、したがって、基質の生物活性に関して特徴的な機能的帰結を付与する能力を有する(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
PRMT1の誤調節及び過剰発現は、幾つかの固形癌及び造血器癌と関連付けられてきた(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013)、Yoshimatsu, M. et al. Dysregulation of PRMT1 and PRMT6, Type I arginine methyltransferases, is involved in various types of human cancers. Int J Cancer 128, 562-573, doi:10.1002/ijc.25366 (2011))。PRMT1と、癌生物学との関連性は、関連する基質で見い出されるアルギニン残基のメチル化の調節によるものが多い(図2)。幾つかの腫瘍タイプでは、PRMT1は、ヒストンH4のメチル化により(Takai, H. et al. 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-methylosome complex. Cell Rep 9, 48-60, doi:10.1016/j.celrep.2014.08.071 (2014)、Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012)、Zhao, X. et al. Methylation of RUNX1 by PRMT1 abrogates SIN3A binding and potentiates its transcriptional activity. Genes Dev 22, 640-653, doi:10.1101/gad.1632608 (2008))、並びに非ヒストン基質上でのその活性により(Wei, H., Mundade, R., Lange, K. C. & Lu, T. Protein arginine methylation of non-histone proteins and its role in diseases. Cell Cycle 13, 32-41, doi:10.4161/cc.27353 (2014))、異常発癌性プログラムの発現を駆動し得る。これらの実験系の多くにおいて、その基質のPRMT1依存性ADMA修飾の破壊により、癌細胞の増殖能が減少する(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
詳細なin vitroでの生化学研究を、化合物Aを用いて行い、I型PRMTに対する阻害の効力及びメカニズムを特性決定した。
PRMT1に関する化合物Aの阻害メカニズムを、基質競合実験により探求した。Km appで除算した基質濃度の関数として、化合物AのIC50値をプロットすること、及び得られたプロットを、競合阻害、非競合的阻害及び不競合的阻害に関するチェン・プルソフ相関と比較することによって、阻害様式を検査した(Copeland, R. A. Evaluation of enzyme inhibitors in drug discovery. A guide for medicinal chemists and pharmacologists. Methods Biochem Anal 46, 1-265 (2005))。化合物AのIC50値は、SAM濃度の増加に伴って減少し、不競合阻害に関する方程式に適合される場合に、化合物AによるPRMT1の阻害が、Ki app値15nMでSAMに関して不競合的であることを示した(図4A)。化合物AのIC50値をH4 1-21ペプチドの関数としてプロットした場合に、明確な様式の動向は観察されず(図4B)、混合タイプの阻害を示唆した。α値3.7をもたらす網羅的分析を使用して、更なる分析を実施し、ペプチドメカニズムを混合型と確認し、Ki app値19nMをもたらした(図4B、挿入図)。
様々なSAM:PRMT1:化合物Aのプレインキュベーション時間及び20分の反応後にIC50値を測定することによって、化合物Aを時間依存的阻害に関して評価した。SAMと不競合的である阻害メカニズムにより、SAM:PRMT1複合体の生成が化合物Aの結合を支持するのに必要とされ、したがって、SAM(Km appで保持)が、プレインキュベーション中に含まれていたことが暗示される。化合物Aは、より長いプレインキュベーション時間に伴う効力の増加により明らかな、PRMT1メチル化の時間依存的阻害を示した(図5A)。時間依存的阻害が観察されたため、更なるIC50の決定は、60分のSAM:PRMT1:化合物Aのプレインキュベーション時間及び40分の反応時間を含み、化合物効力のより良い表示を提供した。これらの条件は、アッセイの理論的な強固な結合(tight binding)限界(0.25nM)よりも10倍高いIC503.1±0.4nM(n=29)をもたらす。様々なPRMT1濃度でIC50値を検査することにより、実際の強固な結合限界が、潜在的に低活性分画に起因して、0.25nMよりも有意に低いことが明らかとなった。(図5B)。化合物Aの塩形態は、PRMT1に対して決定されるIC50値に有意に影響を及ぼさなかった(図5B)。
阻害剤結合様式を決定するために、PRMT1及びSAHに結合した化合物Aの共結晶構造を決定した(解像度2.48Å)(図6)。SAHは、PRMT1によるSAMからのメチル基の除去時に形成される生成物であり、したがって、SAH及びSAMは、PRMT1の同じポケットを同様に占有する。阻害剤は、SAMポケットに直接隣接する基質ペプチドによって一般的に占有される間隙において結合し、そのジアミン側鎖は、推定上のアルギニン基質部位を占有する。末端メチルアミンは、SAHのチオエーテルから3.6ÅであるGlu162側鎖残基と水素結合を形成し、SAH結合ポケットは、Try57及びMet66によって化合物Aに架橋される。化合物Aは、化合物Aのピラゾール窒素のプロトンと、Glu65の酸性側鎖との間での水素結合の形成によりPRMT1に結合し、ジエトキシ分岐状シクロヘキシル部分は、Tyr57、Ile62、Tyr166及びTyr170によって形成される疎水性の溝における溶媒露出表面に沿って存在する。SAHと、阻害剤結合との間の空間的分離、並びにTyr57などの残基との相互作用は、酵素研究において明らかとなったSAM不競合的メカニズムを支持し得る。化合物Aが、基質ペプチドポケットにおいて結合し、またジアミン側鎖が、基質アルギニン残基のアミンを模倣し得るという見解は、阻害剤様式がペプチドと競合的であり得ることを暗示している。阻害研究の生化学的様式は、化合物Aがペプチドに関して混合阻害剤であることを支持する(図4B)。化合物Aの時間依存的挙動並びにペプチド間隙の外側にある基質ペプチドのエキソサイト結合に関する可能性はともに、ペプチドと競合的でない阻害の様式をもたらし、構造研究及び生化学研究によって示唆される様式の差を説明する。
毒性学の研究の解釈を容易にするために、化合物Aの効力を、PRMT1のラット及びイヌオルソログに対して評価した。ヒトPRMT1と同様に、化合物Aは、ラット及びイヌPRMT1に対する時間依存的阻害を明らかにし、IC50値は、プレインキュベーションを増加するとともに減少した(図7A)。更に、化合物Aの効力におけるシフトは、様々な酵素濃度(0.25nM〜32nM)にわたって観察されず、測定されたIC50値が、ヒト、ラット又はイヌに関するアッセイの強固な結合限界に匹敵しないことを示唆した(図7B)。IC50値は、ヒトPRMT1を評価するのに使用される条件と等価な条件を使用して決定され、化合物Aの効力が、全ての種にわたって2倍未満で変化することが明らかとなった(図7C)。
化合物Aの選択性を、PRMTファミリーの成員のパネルにわたって評価した。IC50値は、60分のSAM:酵素:化合物Aのプレインキュベート後に、代表的なI型(PRMT3、PRMT4、PRMT6及びPRMT8)及びII型(PRMT5/MEP50及びPRMT9)ファミリー成員に対して決定した。化合物Aは、様々な効力で、試験した全てのI型PRMTの活性を阻害したが、II型ファミリーの成員を阻害することはできなかった(図8A)。I型PRMTの更なる特性決定により、化合物Aが、酵素:SAM:化合物Aのプレインキュベーション時間を増加させた後に観察される効力における増加に起因して、PRMT4、PRMT6及びPRMT8の時間依存的阻害剤である一方で、PRMT3は、時間依存的挙動を示さないことが明らかとなった(図8B)。
細胞メカニズム効果
PRMT1の阻害は、MMA及びSDMAに付随して増加して、ヒストンH4のアルギニン3(H4R3me2a)を含む細胞PRMT1基質上のADMAの減少をもたらすと予測される(Dhar, S. et al. Loss of the major Type I arginine methyltransferase PRMT1 causes substrate scavenging by other PRMTs. Sci Rep 3, 1311, doi:10.1038/srep01311 (2013))。アルギニンメチル化に対する化合物Aの効果を評価するために、MMAの増加と関連付けられる用量応答を、MMAを検出するための抗体を使用して、in-cell-westernアッセイで評価して、細胞メカニズムEC50 10.1±4.4nMを決定した(図9)。おそらくI型PRMT間の差次的活性又は基質の特定のサブセットに対する差次的効力に起因して、用量応答は二相性のようであった。二相性曲線について記載する方程式を使用して、データをフィットさせて、試験される濃度範囲にわたって第2の屈曲と関連付けられる明らかなプラトーが存在しなかったため、最初の屈曲が報告された。様々な塩形態をこのアッセイ方式で検査して、全てが、類似したEC50値を示し、したがって、全ての生物学研究に関して交換可能であるとみなされる(図9)。更なる研究を実施して、以下に示すように、選択的な腫瘍タイプにおいて、タイミング、持続性、及び他のメチル化部位に対する影響を検査した。MMAの誘導時の化合物Aの効力により、細胞における1型PRMTの阻害と関連付けられる生物学的メカニズムを調査するのに、化合物Aを使用することができることが示される。
The Cancer Genome Atlas (TCGA)による100件を超える癌研究から収集された多発性腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データ及びcBioPortalに表示される他の原発性腫瘍データベースの分析は、PRMT1が、他の固形悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍と比較して、リンパ腫(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、DLBCL)において最高レベルで、癌において高度に発現されることを示している(図10)。一般的なハウスキーピング遺伝子であるACTB及び皮膚において選択的に発現される遺伝子であるTYRの発現も調査して、それぞれ、高い遍在性発現又は組織制限発現と関連付けられる範囲の特徴を明らかにした。他の癌の中でもリンパ腫における高い発現は、化合物A阻害の標的が、前臨床研究において評価される細胞株に相当する原発腫瘍中に存在するという更なる確信を提供する。PRMT3、PRMT4、及びPRMT6はまた、様々な腫瘍タイプにわたって発現されるのに対して、PRMT8発現は、その組織特異的な発現を考慮すると、予想通り、より制限されるようである(Lee, J., Sayegh, J., Daniel, J., Clarke, S. & Bedford, M. T. PRMT8, a new membrane-bound tissue-specific member of the protein arginine methyltransferase family. J Biol Chem 280, 32890-32896, doi:10.1074/jbc.M506944200 (2005))。
化合物Aを、細胞数のサロゲートとしてATPを定量化するCell Titer Glo (Promega社)を使用して6日の成長-死アッセイにおいて、培養した腫瘍細胞株成長を阻害するその能力に関して分析した。全ての細胞株の成長を、広範囲の播種密度にわたって経時的に評価して、6日アッセイ全体にわたって増殖を可能にする条件を同定した。細胞を最適な播種密度で平板培養して、一晩のインキュベーション後に、化合物の20ポイント2倍滴定液(20-point 2- fold titration)を添加して、プレートを6日間インキュベートした。細胞の反復プレートを、化合物添加時に収集して、細胞の出発数(T0)を定量化した。6日間の処理後に得られた値を、T0値の関数として表し、化合物濃度に対してプロットした。T0値を100%に正規化して、化合物添加時の細胞数を表す。データは、4-パラメーター方程式と適合して、濃度応答曲線を作成し、成長IC50(gIC50)を決定した。gIC50は、「成長ウィンドウ」の中間点であり、化合物添加時の細胞数(T0)と、6日後の細胞数(DMSO対照)との間の差である。成長-死アッセイを使用して、正味の集団変化を定量化することができ、化合物添加時の数(T0)と比較して、より少数の細胞として細胞死(細胞傷害性)を明らかに定義する。負のYmin-T0値は、細胞死を示すのに対して、gIC100値は、成長の100%阻害に必要とされる化合物の濃度を表す。固形悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍を表す196個のヒト癌細胞株においてこのアッセイを使用して、化合物Aの成長阻害効果を評価した(図11)。
・リンパ腫:細胞株の54%で細胞傷害性
・AML:細胞株の50%で細胞傷害性
・腎細胞癌:細胞株の60%で2.1μM以下のgIC50
・黒色腫:細胞株の71%で2.1μM以下のgIC50
・TNBCを含む乳癌:細胞株の41%で2.1μM以下のgIC50
細胞メカニズム効果
リンパ腫におけるアルギニンメチル化に対する化合物Aの効果を評価するために、ヒトDLBCL細胞株(Toldedo)を、0.4μMの化合物A又はビヒクルで最大120時間処理して、その後、タンパク質溶解産物を、様々なアルギンメチル化状態に対する抗体を使用したウェスタン分析によって評価した。予想通り、ADMAメチル化は減少したのに対して、MMAは、化合物曝露時に増加した(図12)。SDMAのレベルの増加もまた観察され、MMAの増加が、SDMA形成の主要な触媒であるPRMT5に対する潜在的な基質のプールの蓄積をもたらした可能性があることを示唆した。様々な動態を有する多数の基質の検出及びDMSO処理した試料間でのADMAレベルの可変性を考慮して、レーン全体及び顕著な45KDaバンドをともに特性決定して、ADMAを評価した。MMAの増加は、24時間までには明白であり、48時間までにはほぼ最大であったのに対して、45kDaのADMAバンドの減少は、最大効果を達成するのに72時間〜96時間を要した。SDMAの増加は、化合物曝露の48時間後に明白であり、120時間まで増加し続け、MMAの、I型PRMTによるADMAへの変換から、II型PRMTによるSDMAへの変換への潜在的な切り替えと一致した(図12)。
化合物Aによる成長の阻害と関連付けられる経時変化を評価するために、長期の持続期間の成長-死アッセイを、リンパ腫細胞株のサブセットにおいて実施した。上述する6日増殖アッセイと同様に、播種密度を最適化して、アッセイの持続期間全体にわたって成長を保証して、3日〜10日を初めとする選択した時点で、CTGによって、細胞数を評価した。成長阻害は、早ければ6日目に観察され、Toledo及びDaudiリンパ腫細胞株では8日までには最大であった(図15)。
腫瘍成長に対する化合物Aの効果を、Toledo(ヒトDCBCL)異種移植片モデルにおいて評価した。皮下Toledo腫瘍を保有する雌SCIDマウスを秤量して、腫瘍をキャリパーで測定して、マウスを、腫瘍サイズに従って、それぞれ10匹のマウスの処理群へブロック別無作為化した。ビヒクル又は化合物A(150mg/kg〜600mg/kg)のいずれかを28日間、マウスに毎日経口投薬した。研究全体にわたって、マウスを秤量して、腫瘍測定を週に2回行った。有意な腫瘍成長阻害(TGI)が、全ての用量で観察され、300mg/kg以上の用量で、退縮が観察された(図20、表5)。どの用量群でも、著しい体重損失は見られなかった。
AML
リンパ腫細胞株の他に、化合物Aは、6日増殖アッセイで検査したAML細胞株のサブセットにおいて、強力な細胞傷害性活性を有した(表3)。10個の細胞株のうち8個が、2μM未満のgIC50値を有し、化合物Aは、5個の細胞株において細胞傷害性を誘導した。PRMT1は、M2 AMLサブタイプを特徴とするAML-ETO融合体と相互作用する(Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012))が、この融合タンパク質を保有する細胞株(Kasumi-1及びSKNO-1)は、gIC50によって測定する場合に化合物Aに対して感受性を示すか、又は細胞傷害性を受けた唯一の株ではなく(表4、図21)、したがって、この発癌性融合タンパク質の存在が、AML細胞株の、化合物Aへの感受性を排他的に予測するとは限らない。
腎細胞癌細胞株は、他の固形腫瘍タイプと比較して、中でも最も低いメジアンgIC50を有した。試験した株はいずれも、化合物Aによる処理時に細胞傷害性応答を示さなかったが、全てが、完全な成長阻害を示し、10個のうち6個が、2μM以下のgIC50値を有した(表5)。プロファイリングした10個の株のうち7個が、腎癌の主要な臨床的サブタイプである腎明細胞癌(ccRCC)を表す。
乳癌細胞株は、化合物Aに対する様々な感受性を示し、多くの場合、6日増殖アッセイにおいて部分的成長阻害を示した(図24)。トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を表す細胞株は、非TNBC細胞株と比較して、よりわずかに低いメジアンgIC50値を有した(それぞれ、TNBC及び非TNBCに関して、3.6μM及び6.8μM)。化合物Aによる増殖に対する効果は、細胞分裂阻害的であり、乳癌細胞株の大部分においては完全成長阻害をもたらさなかったため、長期持続期間の成長-死アッセイを実施して、化合物Aに対する感受性が、長期の曝露に伴って増加するかどうかを決定した。試験した細胞株7/17個において、10%以上の最大阻害パーセントの増加、及び2分の1以下へのgIC50の減少が見られた(図25)。長期の曝露アッセイにおいて、細胞株11/17個が、2μM以下のgIC50を有した(65%)のに対して、7/17個(41%)が、7日アッセイ方式においてこの基準を満たした。
固形腫瘍タイプの中でも、化合物Aは、黒色腫細胞株において、最も強力な抗増殖性効果を有した(図11)。評価した7個の株のうち6個が、2μM未満のgIC50値を有した(表7)。化合物Aの効果は、gIC50値に関係なく、黒色腫株全てにおいて細胞分裂阻害的であった。
同系癌モデルにおけるI型PRMTの阻害と組み合わせたICOSアゴニズムの相乗活性
本発明者らは、化合物DによるI型PRMT阻害の組合せが、免疫担当腫瘍モデルにおいて、抗ICOS抗体の有効性を増加させることができるかどうかを探究した。化合物Dを、単独で、及び抗ICOSアゴニスト抗体(Icos17G9-GSK)と組み合わせて投薬した。CT26及びEMT6腫瘍モデルの両方において、組合せが、いずれか単一の作用物質を上回る有意な生存利益を提供した(図26A、図26B)。3週の投薬期間中、個々の腫瘍成長の遅延が、両方のモデルにおける組合せ群で観察された(図26C)。
7週齢の雌BALB/cマウス(BALB/cAnNCrl、Charles River社)を、the USDA Laboratory Animal Welfare Actに準拠して、完全に公認のAAALAC施設(Charles River Laboratories)において、in-vivo研究に利用した。3×105個(CT26)又は5×106個(EMT6)の細胞を、右側腹部に皮下接種した。腫瘍を、キャリパーで1週に付き2回、二次元で測定し、式:0.5×長さ×幅2を使用して、腫瘍体積を算出した。腫瘍が100mm3〜150mm3に達したら、マウス(n=10/処理群)を無作為化して、生理食塩水(1日1回、経口投与)、300mg/kgの化合物D(1日1回、経口投与)、5mg/kgの抗ICOS(17G9、腹腔内注射により毎週2回)、又は化合物D及び抗ICOSの組合せを付与した。全ての研究に関して、化合物Dを3週間投与して、CT26及びEMT6モデルに、それぞれ、3回用量又は4回用量の抗ICOS抗体を付与した。個々のマウスに関する2,000mm3を超える腫瘍測定及び/又は開放性潰瘍の発達があると、マウスを研究から除去した。
Claims (30)
- それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、ヒトに、治療有効量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を投与すること、及びヒトに、治療有効量のICOS結合タンパク質又はその抗原結合部分を投与することを含む方法。
- I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、又はタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- I型PRMT阻害剤が、式(I):
XはNであり、ZはNR4であり、YはCR5であるか、又は
XはNR4であり、ZはNであり、YはCR5であるか、又は
XはCR5であり、ZはNR4であり、YはNであるか、又は
XはCR5であり、ZはNであり、YはNR4であり、
Rxは、場合により置換されているC1〜4アルキル又は場合により置換されているC3〜4シクロアルキルであり、
L1は、結合、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-、又は場合により置換されているC1〜6飽和若しくは不飽和炭化水素鎖(ここで、炭化水鎖の1つ以上のメチレン単位は、場合により、独立して、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、又は-SO2N(RB)-で置き換えられている)であり、
RAはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、酸素原子に結合された場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合された場合の硫黄保護基からなる群から選択され、
RBはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、及び窒素保護基からなる群から選択されるか、或いは、同じ窒素原子上のRB及びRWは、介在する窒素原子と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成し、
RWは、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールであるが、但し、L1が結合である場合には、RWは、水素、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールではないことを条件とし、
R3は、水素、C1〜4アルキル、又はC3〜4シクロアルキルであり、
R4は、水素、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているC3〜7シクロアルキル、場合により置換されている4員環〜7員環のヘテロシクリル、又は場合により置換されているC1〜4アルキル-Cyであり、
Cyは、場合により置換されているC3〜7シクロアルキル、場合により置換されている4員環〜7員環のヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素、ハロ、-CN、場合により置換されているC1〜4アルキル、又は場合により置換されているC3〜4シクロアルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1又は2に記載の方法。 - I型PRMT阻害剤が、式(I)又は式(II)(式中、-L1-RWは、場合により置換されているカルボシクリルである)の化合物である、請求項3又は4に記載の方法。
- ICOS結合タンパク質が、抗ICOS抗体又はその抗原結合断片である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- ICOS結合タンパク質が、ICOSアゴニストである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- ICOS結合タンパク質又はその抗原結合部分が、配列番号1に記載されるCDRH1、配列番号2に記載されるCDRH2、配列番号3に記載されるCDRH3、配列番号4に記載されるCDRL1、配列番号5に記載されるCDRL2及び/又は配列番号6に記載されるCDRL3、又は各CDRの直接等価体の1つ以上を含み、直接等価体が、前記CDRにおいて2つ以下のアミノ酸置換を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- ICOS結合タンパク質又はその抗原結合部分が、配列番号7に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/又は配列番号8に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含むVLドメインを含み、前記ICOS結合タンパク質が、ヒトICOSに特異的に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、ヒトに、治療有効量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を投与すること、及びヒトに、治療有効量のICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片を投与することを含み、I型PRMT阻害剤が、化合物A:
- それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、ヒトに、治療有効量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を投与すること、及びヒトに、治療有効量のICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片を投与することを含み、I型PRMT阻害剤が、化合物A:
- それを必要とするヒトにおいて癌を治療する際の使用のための、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、又はタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、請求項14に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- I型PRMT阻害剤が、式(I):
XはNであり、ZはNR4であり、YはCR5であるか、又は
XはNR4であり、ZはNであり、YはCR5であるか、又は
XはCR5であり、ZはNR4であり、YはNであるか、又は
XはCR5であり、ZはNであり、YはNR4であり、
Rxは、場合により置換されているC1〜4アルキル又は場合により置換されているC3〜4シクロアルキルであり、
L1は、結合、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-、又は場合により置換されているC1〜6飽和若しくは不飽和炭化水素鎖(ここで、炭化水鎖の1つ以上のメチレン単位は、場合により、独立して、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、又は-SO2N(RB)-で置き換えられている)であり、
RAはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、酸素原子に結合された場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合された場合の硫黄保護基からなる群から選択され、
RBはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、及び窒素保護基からなる群から選択されるか、或いは、同じ窒素原子上のRB及びRWは、介在する窒素原子と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成し、
RWは、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールであるが、但し、L1が結合である場合には、RWは、水素、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールではないことを条件とし、
R3は、水素、C1〜4アルキル、又はC3〜4シクロアルキルであり、
R4は、水素、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているC3〜7シクロアルキル、場合により置換されている4員環〜7員環のヘテロシクリル、又は場合により置換されているC1〜4アルキル-Cyであり、
Cyは、場合により置換されているC3〜7シクロアルキル、場合により置換されている4員環〜7員環のヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素、ハロ、-CN、場合により置換されているC1〜4アルキル、又は場合により置換されているC3〜4シクロアルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項13又は14に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。 - I型PRMT阻害剤が、式(I)又は式(II)(式中、-L1-RWは、場合により置換されているカルボシクリルである)の化合物である、請求項15又は16に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- ICOS結合タンパク質が、抗ICOS抗体又はその抗原結合断片である、請求項13から18のいずれか一項に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- ICOS結合タンパク質が、ICOSアゴニストである、請求項13から19のいずれか一項に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- ICOS結合タンパク質又はその抗原結合部分が、配列番号1に記載されるCDRH1、配列番号2に記載されるCDRH2、配列番号3に記載されるCDRH3、配列番号4に記載されるCDRL1、配列番号5に記載されるCDRL2及び/又は配列番号6に記載されるCDRL3、又は各CDRの直接等価体の1つ以上を含み、直接等価体が、前記CDRにおいて2つ以下のアミノ酸置換を有する、請求項13から20のいずれか一項に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- ICOS結合タンパク質又はその抗原結合部分が、配列番号7に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/又は配列番号8に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含むVLドメインを含み、前記ICOS結合タンパク質が、ヒトICOSに特異的に結合する、請求項13から21のいずれか一項に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- それを必要とするヒトにおいて癌を治療する際の使用のための、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片であって、I型PRMT阻害剤が、化合物A:
- それを必要とするヒトにおいて癌を治療する際の使用のための、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片であって、I型PRMT阻害剤が、化合物A:
- I型PRMT阻害剤、或いはICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片が、同時、順次、任意の順序、全身的、経口、静脈内、及び腫瘍内から選択される経路で患者に投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法、又は請求項13から24のいずれか一項に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- I型PRMT阻害剤が、経口投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法、又は請求項13から25のいずれか一項に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- ICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片が、静脈内投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法、又は請求項13から26のいずれか一項に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- 癌が、結腸直腸癌(CRC)、胃癌、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、EC扁平上皮癌、非小細胞肺癌、中皮腫、膵臓癌、前立腺癌、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法、又は請求項13から27のいずれか一項に記載のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片。
- 癌を治療するための医薬の製造のための、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片の使用。
- 癌を治療するための、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤及びICOS結合タンパク質又はその抗原結合断片の使用。
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