BR112020005077A2 - tratamento de combinação para câncer - Google Patents

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BR112020005077A2
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Sanjay Khandekar
Patrick Mayes
Joanna OPALINSKA
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Abstract

Encontra-se divulgado neste documento um método de tratamento do câncer, como o mieloma múltiplo, o qual envolve a combinação de uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA (por exemplo, um anticorpo anti-BCMA) e uma droga imunomoduladora (por exemplo, pomalidomida ou lenalidomida). As combinações podem incluir também um composto anti-inflamatório (por exemplo, dexametasona).

Description

“TRATAMENTO DE COMBINAÇÃO PARA CÂNCER” LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[001] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências que foi enviada eletronicamente no formato ASCII e é incorporada aqui por referência na sua totalidade. A referida cópia ASCII, criada em 10 de setembro de 2018, está nomeada como PU66429_WO_SL.txt e possui 10.130 bytes de tamanho.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a métodos de tratamento do câncer em um indivíduo. Em particular, a presente invenção refere-se a uma combinação de uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma droga imina imunomoduladora (IMiD) para o tratamento do câncer. As combinações podem incluir ainda um composto anti-inflamatório, como a dexametasona.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia incurável e responde por 1% de todos os cânceres e por 10% de todas as neoplasias hematológicas. Uma variedade de medicamentos e tratamentos combinados foram avaliados e considerados eficazes no tratamento do mieloma múltiplo (National Comprehensive Cancer Network, 2016; Moreau, San Miguel et al., 2017). No entanto, a maioria desses pacientes, se não todos, inevitavelmente apresentam recidiva (Richardson, Barlogie et al., 2003; Richardson, Barlogie et al., 2006; Jagannath, Barlogie et al., 2008).
[004] Estão surgindo combinações de três e quatro drogas para pacientes com MM tratado anteriormente, mas esses esquemas podem ser limitados devido aos efeitos tóxicos (National Comprehensive Cancer Network, 2016). São necessários agentes com novos mecanismos de ação que possam ser combinados com as terapias existentes sem o aumento da toxicidade grave. Portanto, há uma necessidade premente de se desenvolver combinações de tratamento com mecanismo de ação que não se sobreponham e onde a resistência cruzada com tratamentos anteriores possa ser minimizada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A divulgação refere-se a métodos para o tratamento do câncer em um indivíduo, por exemplo, um humano. Em particular, a presente invenção refere-se a uma combinação de uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, como um anticorpo, e uma droga imina imunomoduladora (IMiD) para o tratamento do câncer. As combinações podem incluir ainda um composto anti- inflamatório n como a dexametasona. Em uma forma de realização, o câncer é selecionado dentre o mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica e linfoma não-Hodgkin.
[006] É apresentado neste documento um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, o qual compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD. Em uma forma de realização, a combinação compreende ainda um composto anti-inflamatório.
[007] É apresentado neste documento também um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, o qual compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma imina, em que o anticorpo compreende uma CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1; uma CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2; uma CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na
SEQ ID NO: 3; um CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4; um CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5; e um CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6.
[008] É apresentado ainda neste documento um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, o qual compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD, em que a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8.
[009] É apresentado neste documento também um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, o qual compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório, em que o composto anti-inflamatório é a dexametasona.
[010] É apresentado neste documento também um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, o qual compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD,
em que a IMiD é um análogo da talidomida. Em uma forma de realização, o análogo da talidomida é a lenalidomida ou a pomalidomida.
[011] É apresentado ainda neste documento um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, o qual compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD, em que a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um imunoconjugado compreendendo um anticorpo conjugado a uma citotoxina. Em uma forma de realização, a citotoxina é MMAE ou MMAF.
[012] É apresentado neste documento um método de tratamento do câncer, em que 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA são administrados no dia 1 de um ciclo de 28 dias.
[013] É apresentado neste documento também um método de tratamento do câncer, em que a IMiD é a pomalidomida e em que 4 mg de pomalidomida são administrados nos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias.
[014] É apresentado ainda neste documento um método de tratamento do câncer, em que a IMiD é a lenalidomida e em que 10 mg ou 25 mg de lenalidomida são administrados nos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias.
[015] É apresentado neste documento também um método de tratamento do câncer, em que o composto anti-inflamatório é a dexametasona e em que 20 mg ou 40 mg de dexametasona são administrados nos dias 1-4, 9-12 e 17-20 de um ciclo de 28 dias ou nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias.
[016] É apresentado neste documento uma combinação para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e, opcionalmente, um composto anti- inflamatório.
[017] É apresentado neste documento também o uso de uma combinação na fabricação de um medicamento para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e, opcionalmente, um composto anti-inflamatório.
[018] É apresentado neste documento um kit para uso no tratamento do câncer compreendendo: (i) uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA; (ii) instruções para uso no tratamento do câncer quando combinado com uma IMiD e, opcionalmente, composto anti-inflamatório.
[019] É apresentado neste documento também um método de tratamento do câncer em um humano que precise do mesmo, o qual compreende administrar um conjugado de droga - anticorpo anti-BCMA, um análogo da talidomida e, opcionalmente, um composto anti-inflamatório.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[020] A divulgação se refere a métodos de tratamento do câncer em um indivíduo. Em particular, a presente invenção refere-se a uma combinação de uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD para o tratamento do câncer. As combinações podem incluir ainda um composto anti-inflamatório, como a dexametasona. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a(s) nova(s) combinação(ões) descrita(s) aqui resulte(m) em toxicidades reduzidas devido a não sobreposição dos mecanismos de ação. Combinações e composições farmacêuticas
[021] O termo “combinação” descrito aqui refere-se a pelo menos dois agentes terapêuticos. Conforme utilizado neste documento, o termo “agente terapêutico” é entendido como uma substância que produz um efeito desejado em um tecido, sistema, animal, mamífero, humano ou outro indivíduo. Em uma forma de realização a combinação é uma proteína de ligação ao antígeno anti-
BCMA, adequadamente um anticorpo anti-BCMA, e pelo menos um agente terapêutico adicional. Em uma forma de realização, a combinação é uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD. Em outra forma de realização, a combinação é uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório. As combinações descritas aqui podem ser eficazes no tratamento do câncer.
[022] Em uma forma de realização, a combinação pode conter um agente terapêutico adicional, como, por exemplo, um outro agente terapêutico contra o câncer. Na forma de realização, a terapêutica adicional contra o câncer é um inibidor de proteassoma, como bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe ou oprozomibe.
[023] A administração das combinações da invenção pode ser vantajosa em relação aos agentes terapêuticos individuais, na medida em que as combinações podem proporcionar uma ou mais das seguintes propriedades aprimoradas quando comparadas à administração individual de um único agente terapêutico isolado: i) um efeito anticâncer maior do que o agente único mais ativo, ii) atividade anticâncer sinérgica ou altamente sinérgica; iii) um protocolo de dosagem que propicia maior atividade anticâncer com perfil de efeito colateral reduzido; iv) uma redução do perfil de efeito tóxico; v) um aumento da janela terapêutica; ou vi) um aumento da biodisponibilidade de um ou ambos os agentes terapêuticos.
[024] As combinações descritas aqui podem estar na forma de uma composição farmacêutica. Uma “composição farmacêutica” contém uma combinação descrita aqui e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O(s) veículo(s), diluente(s) ou excipiente(s) devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação, capazes de formulação farmacêutica e não prejudiciais para o seu receptor.
[025] Em uma forma de realização, cada agente terapêutico em uma combinação é formulado individualmente em sua própria composição farmacêutica e cada uma das composições farmacêuticas são administradas para tratar o câncer. Nesta forma de realização, cada uma das composições farmacêuticas pode ter veículos, diluentes ou excipientes iguais ou diferentes. Por exemplo, em uma forma de realização, uma primeira composição farmacêutica que contém uma proteína de ligação de antígeno anti-BCMA, uma segunda composição farmacêutica que contém uma imina, e as primeira e segunda composições farmacêuticas são ambas administradas para tratar o câncer. Em outra forma de realização, uma primeira composição farmacêutica que contém uma proteína de ligação de antígeno anti-BCMA, uma segunda composição farmacêutica que contém uma imina, uma terceira composição farmacêutica que contém um composto anti-inflamatório, e cada primeira, segunda, e terceira composições farmacêuticas são administradas para tratar o câncer.
[026] Em uma forma de realização, cada agente terapêutico em uma combinação é formulado em conjunto em uma única composição farmacêutica e administrado para tratar o câncer. Por exemplo, em uma forma de realização, uma única composição farmacêutica contém tanto uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma imina e é administrada como uma única composição farmacêutica para tratar o câncer. Em outra forma de realização, uma única composição farmacêutica contém uma proteína de ligação ao antígeno anti- BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório e é administrada como uma única composição farmacêutica para tratar o câncer.
[027] Deve ser entendido que as referências realizadas neste documento às IMiDs e aos compostos anti-inflamatórios constituem a IMiD e o composto anti-inflamatório como a base livre, ou como um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido. Para uma revisão sobre sais adequados, vide Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).
[028] A invenção inclui, dentro de seu escopo, todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos sais de IMiD e do composto anti-inflamatório.
[029] Compreende-se que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais reagem ou a partir dos quais são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como “hidrato”. Os solventes com pontos de ebulição elevados e/ou solventes com uma alta propensão para formar pontes de hidrogênio, tais como água, etanol, álcool isopropílico, e N- metil pirrolidinona podem ser usados para formam solvatos. Os métodos para a identificação de solvatados incluem, mas não estão limitados à RMN e microanálise. Os solvatos dos compostos IMiD e anti-inflamatórios estão dentro do escopo da invenção. Conforme utilizado neste documento, o termo solvato abrange solvatos de um composto anti-inflamatório e IMiD de base livre, bem como qualquer sal do mesmo.
[030] Certas IMiDs e compostos anti-inflamatórios da invenção podem conter átomos quirais e, portanto, podem existir em uma ou mais formas estereoisoméricas. A presente invenção abrange todos os estereoisômeros das IMiDs e dos compostos anti-inflamatórios da invenção, incluindo isômeros ópticos, seja como estereoisômeros individuais ou como suas misturas, incluindo modificações e misturas racêmicas. Qualquer estereoisômero pode conter menos de 10% em peso, por exemplo, menos de 5% em peso, ou menos de 0,5% em peso, de qualquer outro estereoisômero. Por exemplo, qualquer isômero óptico pode conter menos de 10% em peso, por exemplo, menos de 5% em peso, ou menos de 0,5% em peso, de seu antípoda.
[031] Certas IMiDs e compostos anti-inflamatórios da invenção podem existir nas formas tautoméricas. Entende-se que a presente invenção abrange todos os tautômeros das IMiDs e dos compostos anti-inflamatórios da invenção, quer como tautômeros individuais ou como suas misturas.
[032] A IMiD e o composto anti-inflamatório da invenção podem estar na forma cristalina ou amorfa. Além disso, algumas das formas cristalinas da IMiD e do composto anti-inflamatório da invenção podem existir como polimorfos, os quais estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. A forma ou formas polimórficas mais termodinamicamente estáveis da IMiD e do composto anti- inflamatório da invenção são de particular interesse.
[033] As formas polimórficas da IMiD e do composto anti-inflamatório da invenção podem ser caracterizadas e diferenciadas utilizando-se várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, entre outras, a difração de raios X de pó (XRPD), espectroscopia no infravermelho (IR), espectroscopia Raman, calorimetria exploratória diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e ressonância magnética nuclear no estado sólido (ssNMR).
[034] A presente invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas da IMiD e composto anti-inflamatório ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma variação isotópica das IMiDs e dos compostos anti- inflamatórios, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é definida como aquela em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nas IMiDs e compostos anti-inflamatórios da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F e 36Cl, respectivamente. Certas variações isotópicas da IMiD e do composto anti-inflamatório ou um sal ou solvato do mesmo, por exemplo, aqueles em que um isótopo radioativo, tal como 3H ou 14C, é incorporado, são úteis em fármacos e/ou estudos de distribuição tecidual de substrato. Os isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, isótopos são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, o aumento da meia-vida in vivo ou necessidade de dosagem reduzida e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Variações isotópicas das IMiDs, ou um sal farmaceuticamente do mesmo, podem ser preparadas geralmente por procedimentos convencionais.
[035] Compreender-se-á a partir do exposto que estão incluídos no escopo da invenção solvatos, hidratos, isômeros e formas polimórficas da IMiD e do composto anti-inflamatório e sais e solvatos dos mesmos.
[036] Os técnicos no assunto compreenderão que certos derivados de IMiD e do composto anti-inflamatório, embora não possuindo necessariamente atividade farmacológica como tal, podem ser administrados e posteriormente metabolizados no corpo para formar IMiDs e compostos anti-inflamatórios que são farmacologicamente ativos. Tais derivados são referidos aqui como “pró- fármacos”. Por conseguinte, a IMiD e o composto anti-inflamatório descritos aqui podem existir na forma de um pró-fármaco. Exemplos de derivados adequados são descritos em Drugs of Today, volume 19, número 9, 1983, pp 499 - 538 e em Topics in Chemistry, capítulo 31, pp 306 - 316 e em “Design of Prodrugs” de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1. Proteínas de Ligação a Antígenos Anti-BCMA
[037] As proteínas de ligação ao antígeno anti-BCMA nas combinações descritas neste documento são úteis no tratamento ou prevenção de cânceres. Qualquer uma das proteínas de ligação ao antígeno anti-BCMA divulgadas aqui pode ser usada em combinação com uma IMiD ou em combinação com uma IMiD e um composto anti-inflamatório para o tratamento do câncer. As proteínas de ligação ao antígeno anti-BCMA descritas aqui podem se ligar ao BCMA humano que possui, inclusive, por exemplo, BCMA humano contendo a sequência de aminoácidos com Número de Acesso GenBank Q02223.2 ou genes que codificam BCMA humano com pelo menos 90% de homologia ou pelo menos 90% de identidade com o mesmo.
[038] O termo “proteína de ligação ao antígeno”, conforme utilizado neste documento, refere-se a anticorpos, fragmentos de anticorpos e outras construções de proteínas que são capazes de se ligar ao BCMA humano. As proteínas de ligação ao antígeno da presente invenção podem compreender regiões variáveis da cadeia pesada e regiões variáveis da cadeia leve da invenção que podem ser formatadas na estrutura de um anticorpo natural ou fragmento funcional ou equivalente do mesmo. Uma proteína de ligação ao antígeno da invenção pode, portanto, compreender as regiões VH da invenção formatadas em um anticorpo completo, um fragmento (Fab')2, um fragmento Fab ou seu equivalente (como scFV, bi-, tri- ou tetra-corpos, Tandabs etc.), quando pareados com uma cadeia leve apropriada. O anticorpo pode ser um IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4; ou IgM; IgA, IgE ou IgD ou uma variante modificada do mesmo. O domínio constante da cadeia pesada do anticorpo pode ser selecionado de acordo. O domínio constante da cadeia leve pode ser um domínio constante kappa ou lambda. Além disso, a proteína de ligação ao antígeno pode compreender modificações de todas as classes, por exemplo, dímeros de IgG, mutantes de Fc que não se ligam mais aos receptores Fc ou mediam a ligação de C1q. A proteína de ligação ao antígeno pode ser também um anticorpo quimérico do tipo descrito no documento WO86/01533 que compreende uma região de ligação ao antígeno e uma região não-imunoglobulina.
[039] Em outro aspecto, a proteína de ligação ao antígeno é selecionada do grupo que consiste em um dAb, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, diacorpo, triacorpo, tetra-corpo, minianticorpo e um minicorpo. Em um aspecto da presente invenção, a proteína de ligação ao antígeno é um anticorpo humanizado ou quimérico, em outro aspecto o anticorpo é humanizado. Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo monoclonal.
[040] Os receptores de antígeno quiméricos (CARs) foram desenvolvidos como receptores artificiais de células T para gerar novas especificidades em células T sem a necessidade de se ligar a complexos de peptídeos antigênicos e MHC. Esses receptores sintéticos contêm um domínio de ligação ao alvo que está associado a um ou mais domínios de sinalização por meio de um ligante flexível em uma única molécula de fusão. O domínio de ligação ao alvo é usado para direcionar a célula T aos alvos específicos na superfície das células patológicas e os domínios de sinalização contêm uma maquinaria molecular para ativação e proliferação das células T. O ligante flexível que passa através da membrana da célula T (isto é, formando um domínio transmembrana) permite que a membrana celular exponha o domínio de ligação ao alvo do CAR. Os CARs permitiram que as células T fossem redirecionadas contra antígenos expressos na superfície das células tumorais de várias neoplasias com sucesso, incluindo linfomas e tumores sólidos (Jena et al. (2010) Blood, 116 (7): 1035-44).
[041] O desenvolvimento de CARs compreendeu três gerações até o momento. Os CARs de primeira geração compreendem domínios de ligação ao alvo ligados a um domínio de sinalização derivado da região citoplasmática das cadeias CD3zeta ou gama do receptor Fc. Demonstrou-se que os CARs de primeira geração redirecionam com sucesso as células T ao alvo selecionado, no entanto, eles falharam em propiciar uma expansão prolongada e atividade antitumoral in vivo. Os CARs de segunda e terceira gerações se concentraram em melhorar a sobrevivência das células T modificadas e aumentar a proliferação, incluindo moléculas coestimulatórias, como CD28, OX-40 (CD134) e 4-1BB (CD137).
[042] As células T contendo CARs poderiam ser usadas para eliminar células patológicas em um cenário de doença. Um objetivo clínico seria transformar células de pacientes com DNA recombinante contendo uma construção de expressão para o CAR através de um vetor (por exemplo, um vetor lentiviral) após aférese e isolamento das células T. Após a expansão das células T, elas são reintroduzidas no paciente com o objetivo de direcionar e matar as células alvo patológicas.
[043] Em um aspecto da invenção, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um receptor de antígeno quimérico. Em um aspecto adicional, o CAR compreende um domínio de ligação, um domínio transmembrana e um domínio efetor intracelular.
[044] Em um aspecto, o domínio transmembrana pode ser derivado de uma fonte natural ou de uma fonte sintética. Em um aspecto, o domínio transmembrana pode ser derivado de qualquer proteína ligada à membrana ou transmembrana. De forma alternativa, o domínio transmembrana pode ser sintético e pode compreender resíduos predominantemente hidrofóbicos, como leucina e valina. Por exemplo, o domínio transmembrana pode ser o domínio transmembrana das proteínas CD, tal como CD4, CD8, CD3 ou CD28, uma subunidade do receptor de células T, tal como α, β, γ ou δ, uma subunidade do receptor de IL-2 (cadeia α), uma subunidade do Receptor do Fator de Crescimento do Nervo de Baixa Afinidade (LNGFR ou p75) (cadeia β ou cadeia γ) ou uma cadeia da subunidade de receptores Fc.
[045] Em um aspecto, o domínio transmembrana compreende o domínio transmembrana de CD4, CD8 ou CD28. Em um aspecto adicional, o domínio transmembrana compreende o domínio transmembrana de CD4 ou CD8 (por exemplo, a cadeia alfa de CD8, conforme descrito no NCBI Reference Sequence: NP_001139345.1, incorporado aqui por referência). Ainda em um aspecto adicional, o domínio transmembrana compreende o domínio transmembrana de CD4.
[046] O domínio efetor intracelular ou “domínio de sinalização” é responsável pela sinalização intracelular após a ligação do domínio de ligação a alvo ao alvo. O domínio efetor intracelular é responsável pela ativação de pelo menos uma das funções efetoras normais da célula imune na qual o CAR é expresso. Por exemplo, a função efetora de uma célula T pode ser uma atividade citolítica ou atividade auxiliar, incluindo a secreção de citocinas. Exemplos preferenciais de domínio efetor para uso em um suporte (scaffold) de CAR podem ser as sequências citoplasmáticas do receptor e correceptores naturais de células T que atuam em conjunto para iniciar a transdução do sinal após a ligação ao antígeno, bem como qualquer derivado ou variante dessas sequências e qualquer sequência sintética que tenha a mesma capacidade funcional.
[047] Os domínios efetores podem ser separados em duas classes: aqueles que iniciam a ativação primária dependente de antígeno e os que agem de maneira independente de antígeno para gerar um sinal secundário ou coestimulatório. Os domínios efetores de ativação primária podem compreender motivos de sinalização que são conhecidos como motivos de ativação baseados em tirosina de imunorreceptores (ITAMs). Os ITAMs são motivos de sinalização bem definidos, comumente encontrados na cauda intracitoplasmática de uma variedade de receptores, e servem como sítios de ligação para tirosina quinases da classe syk/zap70. Exemplos de ITAMs usados na invenção podem incluir, como exemplos não limitativos, aqueles derivados de CD3zeta, FcRgama, FcRbeta, FcRepsilon, CD3gama, CD3delta, CD3epsilon, CD5, CD22, CD79a, CD79b e CD66d. Em um aspecto, o domínio efetor intracelular compreende um domínio de sinalização CD3zeta (também conhecido como CD247). Os TCRs naturais contêm uma molécula de sinalização CD3zeta, portanto, o uso desse domínio efetor é o mais próximo da construção de TCR que ocorre na natureza.
[048] Em um aspecto da invenção, o domínio de sinalização intracelular é um domínio efetor de CD3zeta. Os domínios efetores também podem gerar um sinal secundário ou coestimulatório. As células T compreendem adicionalmente moléculas coestimulatórias que se ligam a ligantes coestimulatórios cognitivos nas células apresentadoras de antígenos a fim de melhorar a resposta das células T, por exemplo, aumentando a ativação da proliferação, diferenciação e similares. Portanto, em um aspecto, o domínio efetor intracelular compreende adicionalmente um domínio coestimulatório. Em um aspecto adicional, o domínio coestimulatório compreende o domínio intracelular de uma molécula coestimulatória, selecionado dentre CD28, CD27, 4-1BB (CD137), OX40 (CD134), ICOS (CD278), CD30, CD40, PD-1 (CD279), CD2, CD7, NKG2C (CD94), B7-H3 (CD276) ou qualquer combinação dos mesmos. Ainda em um aspecto adicional, o domínio coestimulatório compreende o domínio intracelular de uma molécula coestimulatória, selecionada dentre CD28, CD27, 4-1BB, OX40, ICOS ou qualquer combinação dos mesmos.
[049] Exemplos de proteínas de ligação ao antígeno anti-BCMA e métodos para fabricá-las são divulgados na Publicação Internacional No. WO2012/163805, que é incorporada por referência aqui na sua totalidade. Outros exemplos de proteínas de ligação ao antígeno anti-BCMA incluem as descritos nos documentos WO2016/014789, WO2016/090320, WO2016/090327, WO2016/020332, WO2016/079177, WO2014/122143, WO2014/122144, WO2017/021450, WO2016/014565, WO2014/024550 068079, WO2015/166649, WO2015/158671, WO2015/052536, WO2014/140248, WO2013/072415, WO2013/072406, WO2014/089335, US2017/165373, WO2013/154760 e WO2017/051068, cada um dos quais é incorporado aqui por referência na sua totalidade.
[050] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA aumentou a função efetora da atividade citotóxica mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC). O termo “Função Efetora”, conforme utilizado neste documento, refere-se a um ou mais de atividade citotóxica mediada por células dependente de anticorpos (ADCC), respostas mediadas por atividade citotóxica dependente de complemento (CDC), fagocitose mediada por Fc e reciclagem de anticorpos por meio do receptor FcRn. Para anticorpos IgG, as funcionalidades efetoras, incluindo ADCC e ADCP, são mediadas pela interação da região constante da cadeia pesada com uma família de receptores Fcgama presentes na superfície das células imunes. Nos seres humanos, incluem FcgamaRI (CD64), FcgamaRII (CD32) e FcgamaRIII (CD16). A interação entre a proteína de ligação ao antígeno ligada ao antígeno e a formação do complexo Fc/Fcgama induz uma série de efeitos, incluindo citotoxicidade, ativação de células imunes, fagocitose e liberação de citocinas inflamatórias.
[051] Em outra forma de realização, as proteínas de ligação ao antígeno anti-BCMA descritas aqui inibem a ligação de BAFF e/ou APRIL ao receptor BCMA. Em outra forma de realização, as proteínas de ligação ao antígeno anti- BCMA descritas aqui são capazes de se ligar à FcgamaRIIIA ou são capazes de atuar sobre a função efetora mediada por FcgamaRIIIA.
[052] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo que compreende uma CDR1 da região variável da cadeia pesada (“CDRH1”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1. Em uma forma de realização, a CDR1 da região variável da cadeia pesada (“CDRH1”) compreende uma sequência de aminoácidos com uma variação de aminoácidos (variante) da sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1.
[053] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo que compreende uma CDR2 da região variável da cadeia pesada (“CDRH2”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2. Em uma forma de realização, a CDR2 da região variável da cadeia pesada (“CDRH2”) compreende uma sequência de aminoácidos com uma variação de aminoácidos (variante) da sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2.
[054] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo que compreende uma CDR3 da região variável da cadeia pesada (“CDRH3”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%
de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3. Em uma forma de realização, a CDR3 da região variável da cadeia pesada (“CDRH3”) compreende uma sequência de aminoácidos com uma variação de aminoácidos (variante) da sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3.
[055] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo que compreende uma CDR1 da região variável da cadeia leve (“CDRL1”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4. Em uma forma de realização, a CDL1 da região variável da cadeia leve (“CDR1”) compreende uma sequência de aminoácidos com uma variação de aminoácidos (variante) da sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4.
[056] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo que compreende uma CDR2 da região variável da cadeia leve (“CDRL2”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5. Em uma forma de realização, a CDL2 da região variável da cadeia leve (“CDR2”) compreende uma sequência de aminoácidos com uma variação de aminoácidos (variante) da sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5.
[057] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo que compreende uma CDR3 da região variável da cadeia leve (“CDRL3”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%
de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6. Em uma forma de realização, a CDL3 da região variável da cadeia leve (“CDR3”) compreende uma sequência de aminoácidos com uma variação de aminoácidos (variante) da sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6.
[058] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo que compreende uma CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1; CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2; CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3; CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4; CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5; e/ou CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6.
[059] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia pesada (“VH”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7.
[060] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia leve (“VL”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8.
[061] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8.
[062] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo compreendendo uma região de cadeia pesada (“HC”) que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 9.
[063] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo compreendendo uma região de cadeia leve (“LC”), que compreende uma sequência de aminoácidos com, pelo menos, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 10.
[064] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo compreendendo uma HC que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 9; e uma LC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 10.
[065] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um imunoconjugado compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno de acordo com a invenção conforme descrita aqui, incluindo, mas não se limitando a um anticorpo conjugado com um ou mais agentes citotóxicos, como um agente quimioterápico, uma droga, um agente inibidor do crescimento, uma toxina (por exemplo, uma toxina proteica, uma toxina enzimaticamente ativa de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal, ou fragmentos das mesmas) ou um isótopo radioativo (isto é, um radioconjugado). Em uma outra forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é conjugada a uma toxina, tal como uma auristatina, por exemplo, monometil auristatina E (MMAE) ou monometil auristatina F (MMAF).
[066] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um imunoconjugado com a seguinte estrutura geral: ABP - ((Ligante)n - Ctx)m em que ABP é uma proteína de ligação ao antígeno Ligante está ausente ou qualquer ligante clivável ou não clivável Ctx é qualquer agente citotóxico descrito aqui n é 0, 1, 2 ou 3 e m é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
[067] Exemplos de ligantes incluem 6-maleimidocaproil (MC), maleimidopropanoil (MP), valina-citrulina (val-cit), alanina-fenilalanina (ala-phe), p-aminobenziloxicarbonila (PAB), N-succinimidil 4-(2-piridiltio) pentanoato (SPP), N-succinimidil 4-(N-maleimidometil) ciclo-hexano-1 carboxilato (SMCC) e N- succinimidil (4-iodo-acetil) aminobenzoato (SIAB).
[068] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um imunoconjugado contendo um anticorpo monoclonal ligado a MMAE ou MMAF. Em outra forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um imunoconjugado contendo um anticorpo monoclonal ligado a MMAE ou MMAF por um ligante MC, conforme representado nas seguintes estruturas:
[069] A dose terapeuticamente eficaz apropriada da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA será determinada prontamente pelos técnicos no assunto. Conforme utilizado neste documento, o termo “dose eficaz” significa aquela dose de um medicamento ou agente farmacêutico que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo pesquisada, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, o termo “dose terapeuticamente eficaz” significa qualquer dose que, em comparação com um indivíduo correspondente que não tenha recebido essa dose, resulte em melhor tratamento, cura, prevenção ou melhoria de uma doença, distúrbio ou efeito colateral ou uma diminuição da taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui em seu escopo doses eficazes para melhorar a função fisiológica normal.
[070] As doses adequadas das proteínas de ligação ao antígeno anti- BCMA descritas aqui podem ser calculadas para os pacientes de acordo com seu peso, por exemplo, doses adequadas podem estar na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 20 mg/kg ou por exemplo, cerca de 1 a cerca de 15 mg/kg, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 15 mg/kg.
[071] Em uma forma de realização, a dose terapeuticamente eficaz da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA está na faixa de cerca de 0,03 mg/kg a cerca de 4,6 mg/kg. Ainda em outra forma de realização, a dose terapeuticamente eficaz da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é de 0,03 mg/kg, 0,06 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,24 mg/kg, 0,48 mg/kg, 0,96 mg/kg, 1,92 mg/kg, 3,4 mg/kg ou 4,6 mg/kg. Ainda em outra forma de realização, a dose terapeuticamente eficaz da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é de 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg. Droga Imina Imunomoduladora (IMiD)
[072] O termo “droga imina imunomoduladora (IMiD)”, conforme utilizado neste documento, refere-se a uma classe de drogas contendo um grupo imida. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que as IMiDs sejam úteis no tratamento de cânceres devido às propriedades imunomoduladoras, antiangiogênicas e antineoplásicas. A classe de medicamentos IMiD inclui, mas não está limitada à talidomida e seus análogos. O termo “análogo”, conforme utilizado neste documento, é um composto que possui uma estrutura semelhante à de outro, mas diferindo do mesmo em relação a um determinado componente, por exemplo, o análogo pode diferir em um ou mais átomos, grupos funcionais ou subestruturas, que são substituídos por outros átomos, grupos ou subestruturas. Tais diferenças na estrutura podem ser visualizadas, pelo menos teoricamente, a partir do outro composto, por um técnico no assunto.
[073] Várias IMiDs são conhecidas pelos técnicos no assunto, incluindo, por exemplo, a talidomida, lenalidomida, pomalidomida, apremilast e seus análogos.
[074] Em uma forma de realização, a IMiD inclui a talidomida ou seus análogos. A talidomida encontra-se registrada sob o nome comercial Thalidomid® (Celgene Corp) e possui a seguinte estrutura química: .
[075] A talidomida e seus análogos, e métodos para fazer os mesmos, são conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, aqueles descritos nas Patentes US Nos. 6,045,501; 7,230,012; 7,435,745, cujas divulgações são incorporadas aqui na sua totalidade.
[076] Em outra forma de realização, a IMiD inclui a pomalidomida ou seus análogos. A pomalidomida encontra-se registrada sob o nome comercial Pomalyst® (Celgene Corp) e tem a seguinte estrutura química: .
[077] A pomalidomida e seus análogos, e métodos para fazer os mesmos, são conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, aqueles descritos nas Patentes US Nos. 5,635,517; 6,316,471; 6,476,052; 8,158,653;
8,198,262; 8,673,939; 8,735,428; e 8,828,427, cujas divulgações são incorporadas aqui na sua totalidade.
[078] Em outra forma de realização, a IMiD inclui a lenalidomida ou seus análogos. A lenalidomida encontra-se registrada sob o nome comercial Revlimid® (Celgene Corp) e apresenta a estrutura química: .
[079] A lenalidomida e seus análogos, e métodos para fazer os mesmos, são conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, aqueles descritos nas Patentes US Nos. 5,635,517; 6,555,554; 7,119,106; 7,465,800; 7,855,217; 8,288,415; e 8,530,498, cujas divulgações são incorporadas aqui na sua totalidade.
[080] Em outra forma de realização, a IMiD é um apremilast ou seus análogos. O apremilast encontra-se registrado sob o nome comercial Otezla® (Celgene Corp) e apresenta a seguinte estrutura química: .
[081] O apremilast e seus análogos, e métodos para fazer os mesmos, são conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, aqueles descritos nas Patentes US Nos. 6,020,358; 7,427,638; 7,893,101, cujas divulgações são incorporadas aqui na sua totalidade.
[082] A dose apropriada terapeuticamente eficaz da IMiD será determinada prontamente pelos técnicos no assunto. As doses adequadas da IMiD descritas aqui podem ser calculadas para os pacientes de acordo com seu peso. A dose terapeuticamente eficaz estará geralmente entre cerca de 1 e 2000 mg, 5 e 2000 mg, 10 e 2000 mg e adequadamente, entre cerca de 30 e 1500 mg. Outras faixas podem ser utilizadas, incluindo, por exemplo, 50-500 mg, 50-300 mg, 50-100 mg, 100-200 mg, 5-100 mg, 5-50 mg. A dose terapeuticamente eficaz empregada no tratamento agudo ou crônico em humanos variará de 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal, adequadamente, de 0,1-5 mg/kg de peso corporal, adequadamente, de 0,1-10 mg/kg de peso corporal, adequadamente, de 2-100 mg/kg de peso corporal ou adequadamente, de 5-60 mg/kg de peso corporal, que podem ser administradas, por exemplo, em uma a quatro doses diárias, dependendo da via de administração e da condição do indivíduo.
[083] Em uma forma de realização, a IMiD é a talidomida e a dose terapeuticamente eficaz está na faixa de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg. Em outra forma de realização, a IMiD é a talidomida e a dose terapeuticamente eficaz é de 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 200 mg. Ainda em outra forma de realização, a IMiD é a talidomida e a dose terapeuticamente eficaz é de 200 mg.
[084] Em uma forma de realização, a IMiD é a pomalidomida e a dose terapeuticamente eficaz está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg. Em outra forma de realização, a IMiD é a pomalidomida e a dose terapeuticamente eficaz é selecionada entre 1 mg, 2 mg, 3 mg ou 4 mg. Ainda em outra forma de realização, a IMiD é a pomalidomida e a dose terapeuticamente eficaz é de 4 mg.
[085] Em uma forma de realização, a IMiD é a lenalidomida e a dose terapeuticamente eficaz está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg. Em outra forma de realização, a IMiD é a lenalidomida e a dose terapeuticamente eficaz é de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg. Ainda em outra forma de realização, a IMiD é a lenalidomida e a dose terapeuticamente eficaz é 10 mg ou 25 mg.
[086] Em uma forma de realização, a IMiD é o apremilast e a dose terapeuticamente eficaz está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg. Em outra forma de realização, a IMiD é apremilast e a dose terapeuticamente eficaz é de 10 mg, 20 mg ou 30 mg. Composto anti-inflamatório
[087] Os compostos anti-inflamatórios, como a dexametasona, são compostos que reduzem a inflamação ou o inchaço em várias partes do corpo. Os compostos anti-inflamatórios têm sido utilizados para diminuir o inchaço (edema) associado a tumores da coluna vertebral e do cérebro, e para tratar a inflamação ocular, bem como o tratamento de vários tipos de câncer, como a leucemia, linfoma e mieloma múltiplo. Vários compostos anti-inflamatórios, e métodos de fabricação, são conhecidos pelos técnicos no assunto.
[088] Os compostos anti-inflamatórios podem incluir tanto compostos esteroides e não esteroides (AINEs).
[089] Em uma forma de realização, o composto anti-inflamatório é um esteroide. Exemplos de esteroides incluem, entre outros, cortisona, cortisol, corticosterona, hidrocortisona, hidrocortisol, prednisona, prednisolona, dexametasona, beclometasona, betametasona, mometasona, furoato de mometasona, budesonida, triancinolona acetonida e fluticasona. Em uma forma de realização, o composto anti-inflamatório é um corticosteroide adrenal selecionado dentre dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisona e metilprednisolona.
[090] Em outra forma de realização, o composto anti-inflamatório é a dexametasona. A dexametasona apresenta a seguinte estrutura química e encontra-se registrada sob o nome comercial Decadron® (Merck & Co., Inc.):
.
[091] Em outra forma de realização, o composto anti-inflamatório é um AINE. Exemplos de AINEs que podem ser utilizados na invenção incluem, mas não estão limitados a aspirina, acetominofeno, ibuprofeno, esculetina, fenidona, quercetina, cetoprofeno, ácido nordi-hidroguiarético (NDGA), sulindaco, sulindaco sulfona, sulindaco sulfeto, indometacina, NS-398 (um inibidor da ciclo- oxigenase-2), inibidores de ciclo-oxigenase-1, metil-heptil imidazol, furegrelato de sódio, SKF525AHCL, inibidores de tromboxano, toradol, ecasa, salsalato, diflunisal, ácido mefenâmico, naproxeno, naproxeno sódico, floctafenina, meclofenamato, fenilbutazona, oxifenbutazona, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno, ácido flufenâmico, flurbiprofeno, pirprofeno, tolmetina, apazona, fenbufeno, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, salicilato e tenoxicam. Os AINEs preferenciais são sulindaco, sulindaco sulfona, sulfeto de sulindaco, indometacina, NS-398, metil-heptil-imidazol, furegrelato de sódio e SKF525AHCL. Os AINE especialmente preferenciais são indometacina e sulindaco.
[092] A dose terapeuticamente eficaz apropriada do composto anti- inflamatório pode ser determinada facilmente pelos técnicos no assunto. Doses adequadas de um composto anti-inflamatório descrito aqui podem ser calculadas para os pacientes de acordo com seu peso. A dose terapeuticamente eficaz estará geralmente entre cerca de 1 e 2000 mg, 5 e 2000 mg, 10 e 2000 mg e adequadamente, entre cerca de 30 e 1500 mg. Outras faixas podem ser utilizadas, incluindo, por exemplo, 50-500 mg, 50-300 mg, 50-100 mg, 100-200 mg, 5-100 mg, 5-50 mg. A dose diária empregada no tratamento agudo ou crônico em humanos variará de 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal, adequadamente, de 0,1-5 mg/kg de peso corporal, adequadamente, de 0,1-10 mg/kg de peso corporal, adequadamente, de 2-100 mg/kg de peso corporal ou adequadamente, de 5-60 mg/kg de peso corporal, que podem ser administradas em uma a quatro doses diárias, por exemplo, dependendo da via de administração e da condição do indivíduo.
[093] Em uma forma de realização, o composto anti-inflamatório dexametasona e a dose terapeuticamente eficaz são de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg. Em outra forma de realização, o composto anti-inflamatório é a dexametasona e a dose terapeuticamente eficaz é de 20 mg ou 40 mg. Métodos de Tratamento
[094] Encontram-se descritos neste documento, métodos para o tratamento do câncer em um indivíduo com as combinações descritas aqui. Conforme utilizado neste documento, os termos “câncer” e “tumor” são usados alternadamente e, na forma singular ou plural, referem-se a células que sofreram uma transformação maligna que as torna patológicas para o organismo hospedeiro. As células cancerosas primárias podem ser facilmente distinguidas das células não-cancerosas por técnicas bem estabelecidas, particularmente pelo exame histológico. A definição de uma célula cancerosa, conforme utilizada neste documento, inclui não apenas uma célula cancerosa primária, mas qualquer célula derivada de um ancestral de célula cancerosa. Isso inclui células cancerosas metastizadas e culturas e linhagens de células in vitro derivadas de células cancerosas. Quando se refere a um tipo de câncer que normalmente se manifesta como um sólido tumor, um tumor “clinicamente detectável” é aquele que é detectável com base na massa tumoral; por exemplo, por procedimentos como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RMN), raio-X, ultrassom ou palpação no exame físico e/ou detectável devido à expressão de um ou mais antígenos específicos para câncer em uma amostra obtida de um paciente. Os tumores podem ser um câncer hematopoiético (ou hematológico ou relacionado ao sangue), por exemplo, cânceres derivados de células sanguíneas ou células imunes, que podem ser chamados de “tumores líquidos”. Exemplos específicos de condições clínicas baseadas em tumores hematológicos incluem as leucemias, como a leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia linfocítica aguda; neoplasias de células plasmáticas, como o mieloma múltiplo, MGUS e macroglobulinemia de Waldenstrom; linfomas, como o linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin; e similares.
[095] O câncer pode ser qualquer um em que um número anormal de células blásticas ou proliferação celular indesejada esteja presente ou que seja diagnosticado como um câncer hematológico, incluindo as neoplasias linfoides e mieloides. As neoplasias mieloides incluem, mas não estão limitados à leucemia mieloide (ou mielocítica ou mielogênica ou mieloblástica) aguda (indiferenciada ou diferenciada), leucemia promieloide (ou promielocítica ou promielogênica ou promieloblástica) aguda, leucemia mielomonocítica (ou mielomonoblástica) aguda, leucemia monocítica (ou monoblástica) aguda, eritroleucemia e leucemia megacariocítica (ou megacarioblástica). Estas leucemias podem ser referidas conjuntamente como leucemias mieloides (ou mielocíticas ou mieloides) agudas (LMA). As neoplasias mieloides também incluem os distúrbios mieloproliferativos (DMP), que incluem, mas não estão limitados à leucemia mielogênica (ou mieloide) crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), trombocitemia essencial (ou trombocitose), e polcitemia vera (PV). As neoplasias mieloides também incluem a mielodisplasia (ou síndrome mielodisplásica ou SMD), que pode ser chamada de anemia refratária (AR), anemia refratária com excesso de blastos (AREB) e anemia refratária com excesso de blastos em transformação (AREBT); bem como mielofibrose (MFS) com ou sem metaplasia mieloide agnogênica.
[096] Os cânceres hematopoiéticos também incluem neoplasias linfoides, que podem afetar os linfonodos, baços, medula óssea, sangue periférico e/ou sítios extranodais. Os cânceres linfoides incluem as neoplasias de células B, que incluem, mas não se limitam aos linfomas não-Hodgkin de células B (B-LNHs). Os B-LNHs podem ser indolentes (ou de baixo grau), intermediários (ou agressivos) ou de alto grau (muito agressivos). Os linfomas de células B indolentes incluem linfoma folicular (LF); linfoma linfocítico pequeno (LLP); linfoma de zona marginal (LZM), incluindo o LZM nodal, LZM extranodal, LZM esplênico e LZM esplênico com linfócitos vilosos; linfoma linfoplasmacítico (LPL); e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT ou zona marginal extranodal). Os B-LNHs de grau intermediário incluem o linfoma de células do manto (LCM) com ou sem envolvimento leucêmico, linfoma difuso de grandes células (LDGCB), linfoma de grandes células foliculares (ou grau 3 ou grau 3B) e linfoma primário do mediastino (LPM). Os B-LNH de alto grau incluem o linfoma de Burkitt (BL), linfoma do tipo Burkitt, linfoma de células pequenas não clivadas (LCPNC) e linfoma linfoblástico. Outros B-LNHs incluem o linfoma imunoblástico (ou imunocitoma), linfoma de derrame primário, linfomas associados ao HIV (ou relacionados à AIDS) e distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD) ou linfoma. As neoplasias de células B também incluem, mas não estão limitados à leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia prolinfocítica (LPL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), leucemia de células pilosas (LCP), leucemia de grandes linfócitos granulares (LGLG), leucemia linfoide (ou linfocítica ou linfoblástica) aguda e doença de Castleman. O LNH também pode incluir o linfoma não Hodgkin de células T (LNHs), que inclui, mas não se limita ao linfoma não Hodgkin de células T não especificado de outra forma (NOS),
linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma anaplásico de grandes células (LGCA), distúrbio linfoide angioimunoblástico (DLAI), linfoma de células T/células natural killer (NK) nasal, linfoma gama/delta, linfoma cutâneo de células T, micose fungoide e síndrome de Sezary.
[097] Os cânceres hematopoiéticos também incluem linfoma (ou doença) de Hodgkin, incluindo linfoma de Hodgkin clássico, linfoma de Hodgkin esclerosante nodular, linfoma de Hodgkin de celularidade mista, linfoma de Hodgkin com linfócitos predominantes (LP), linfoma de Hodgkin LP nodular e linfoma de Hodgkin depletados de linfócitos. Os cânceres hematopoiéticos também incluem doenças ou cânceres de células plasmáticas, tais como mieloma múltiplo (MM), incluindo a MM assintomática (smoldering), gamopatia monoclonal de significado indeterminado (ou desconhecido ou claro) (MGUS), plasmocitoma (osso, extramedular), linfoma linfoplasmacítico (LLP), Macroglobulinemia de Waldenstroem, leucemia de células plasmáticas e amiloidose primária (AL). Os cânceres hematopoiéticos podem incluir também outros tipos de células hematopoiéticas adicionais, incluindo leucócitos polimorfonucleares (ou neutrófilos), basófilos, eosinófilos, células dendríticas, plaquetas, eritrócitos e células natural killer. Os tecidos que incluem as células hematopoiéticas referidos aqui como “tecidos de células hematopoiéticas” incluem a medula óssea; sangue periférico; timo; e tecidos linfoides periféricos, como baço, linfonodos, tecidos linfoides associados à mucosa (como tecidos linfoides associados ao intestino), amígdalas, placas de Peyer e apêndice, e tecidos linfoides associados a outras mucosas, por exemplo, os revestimentos brônquicos.
[098] O termo “tratamento” e seus derivados, conforme utilizado neste documento, pretende incluir a terapia. Tendo como referência uma condição específica, tratar/tratamento significa: (1) melhorar a condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição; (2) interferir com (a) um ou mais pontos da cascata biológica que levam ou são responsáveis pela condição ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição; (3) aliviar um ou mais dos sintomas, efeitos ou efeitos colaterais associados à condição ou um ou mais dos sintomas, efeitos ou efeitos colaterais associados à condição ou tratamento da mesma; (4) retardar a progressão da condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição e/ou (5) curar a referida condição ou uma ou mais manifestações biológicas da condição, eliminando ou reduzindo, a níveis indetectáveis, uma ou mais das manifestações biológicas da doença por um período de tempo considerado como um estado de remissão para essa manifestação sem tratamento adicional durante o período de remissão. Um técnico no assunto compreenderá o período de tempo considerado como remissão para uma doença ou condição específica.
[099] A terapia profilática também está contemplada. O técnico no assunto compreenderá que “prevenção” não é um termo absoluto. Na medicina, entende-se por “prevenção” a administração profilática de um medicamento para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma condição ou manifestação biológica da mesma, ou para atrasar o início de tal condição ou manifestação biológica. A terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um indivíduo é considerado de alto risco para desenvolver câncer, tal quando um indivíduo tem um forte histórico familiar de câncer ou quando um indivíduo foi exposto a um agente cancerígeno.
[0100] “Indivíduo” é definido amplamente de modo a incluir qualquer paciente com necessidade de tratamento, por exemplo, um paciente com necessidade de tratamento contra o câncer. Um indivíduo pode incluir um mamífero. Em uma forma de realização, o indivíduo é um paciente humano. O indivíduo com necessidade de tratamento para o câncer pode incluir pacientes de vários estágios, incluindo doenças recentemente diagnosticadas, recidivadas, refratárias, progressivas, em remissão e outras. O indivíduo com necessidade de tratamento contra o câncer pode incluir também pacientes que foram submetidos ao transplante de células-tronco ou que são considerados inelegíveis.
[0101] Os indivíduos podem ser pré-selecionados para serem selecionados para tratamento com as combinações descritas aqui. Em uma forma de realização, uma amostra do indivíduo é testada quanto à expressão de BCMA antes do tratamento com as combinações descritas aqui.
[0102] Os indivíduos podem ter sido submetidos a pelo menos um tratamento anterior contra o câncer antes de serem tratados com as combinações da presente invenção. Em uma forma de realização, o indivíduo foi tratado com pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6 ou pelo menos 7 tratamentos anteriores contra o câncer antes de ser tratado com as combinações da presente invenção.
[0103] Em outra forma de realização, o indivíduo foi diagnosticado recentemente com câncer e foi submetido a 0 tratamentos anteriores antes de ser tratado com as combinações da presente invenção.
[0104] Os agentes terapêuticos individuais da combinação da invenção e as composições farmacêuticas compreendendo esses agentes terapêuticos podem ser administrados juntos ou separadamente. Quando administrados separadamente, isso pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem (por vias de administração iguais ou diferentes). Essa administração sequencial pode ser próxima uma da outra ou distante. A dose de um agente terapêutico da invenção ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) e os tempos relativos de administração serão selecionados para se conseguir o efeito terapêutico combinado desejado.
[0105] Os agentes terapêuticos da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada. Para alguns agentes terapêuticos, as vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). Compreender-se-á que a via preferencial pode variar dependendo, por exemplo, da condição do destinatário da combinação e do câncer a ser tratado. Compreender-se-á também que cada um dos agentes administrados pode ser administrado por vias iguais ou diferentes e que os agentes terapêuticos podem ser formulados em conjunto ou em composições farmacêuticas separadas.
[0106] Em uma forma de realização, um ou mais agentes terapêuticos de uma combinação da invenção são administrados por via intravenosa. Em outra forma de realização, um ou mais agentes terapêuticos de uma combinação da invenção são administrados por via intratumoral. Em outra forma de realização, um ou mais agentes terapêuticos de uma combinação da invenção são administrados por via oral. Em outra forma de realização, um ou mais agentes terapêuticos de uma combinação da invenção são administrados sistemicamente, por exemplo, por via intravenosa, e um ou mais outros agentes terapêuticos de uma combinação da invenção são administrados por via intratumoral. Em outra forma de realização, todos os agentes terapêuticos de uma combinação da invenção são administrados sistemicamente, por exemplo, por via intravenosa. Em uma forma de realização alternativa, todos os agentes terapêuticos da combinação da invenção são administrados por via intratumoral. Em qualquer uma das formas de realização, por exemplo, neste parágrafo, os agentes terapêuticos da invenção são administrados como uma ou mais composições farmacêuticas.
[0107] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita aqui.
[0108] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD.
[0109] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório.
[0110] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA e uma IMiD, enquanto o anticorpo anti- BCMA compreende uma CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1; uma CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2; uma CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%,
99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3; uma CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4; uma CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5; e/ou uma CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6.
[0111] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA e uma IMiD, em que o anticorpo anti- BCMA compreende uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e/ou uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8.
[0112] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA e uma IMiD, em que o anticorpo anti- BCMA compreende uma HC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 9; e/ou uma LC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 10.
[0113] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti- inflamatório, em que o anticorpo anti-BCMA compreende uma CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1; uma CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2; uma CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3; uma CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4; uma CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5; e/ou uma CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos
90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6.
[0114] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti- inflamatório, em que o anticorpo anti-BCMA compreendendo um anticorpo anti- BCMA e uma IMiD, em que o anticorpo anti-BCMA compreende um VH compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e/ou uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8.
[0115] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti- inflamatório, em que o anticorpo anti-BCMA compreende uma HC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 9; e/ou uma LC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 10.
[0116] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e talidomida.
[0117] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, talidomida e um composto anti-inflamatório.
[0118] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e pomalidomida.
[0119] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, pomalidomida e um composto anti-inflamatório.
[0120] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e lenalidomida.
[0121] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, lenalidomida e um composto anti-inflamatório.
[0122] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e apremilast.
[0123] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, apremilast e um composto anti-inflamatório.
[0124] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método para o tratamento do mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA, talidomida e dexametasona. Em outra forma de realização, a invenção proporciona um método para o tratamento do mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de um anticorpo anti-BCMA, 200 mg de talidomida e 20 mg ou 40 mg de dexametasona.
[0125] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método para o tratamento do mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA, pomalidomida e dexametasona. Em outra forma de realização, a invenção proporciona um método para o tratamento do mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de um anticorpo anti-BCMA, 4 mg de pomalidomida e 20 mg ou 40 mg de dexametasona.
[0126] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método para o tratamento do mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA, lenalidomida e dexametasona. Em outra forma de realização, a invenção proporciona um método para o tratamento do mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de um anticorpo anti-BCMA, 10 mg ou 25 mg de lenalidomida e 20 mg ou 40 mg de dexametasona.
[0127] Em uma forma de realização, a invenção proporciona um método para o tratamento do mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa do mesmo, por meio da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um anticorpo anti-BCMA, apremilast e dexametasona.
[0128] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso em terapia.
[0129] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer.
[0130] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD.
[0131] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório.
[0132] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA e uma IMiD, em que o anticorpo anti-BCMA compreende uma CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1; uma CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2; uma CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3; uma CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4; uma CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5; e/ou uma CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6.
[0133] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA e uma IMiD, em que o anticorpo anti-BCMA compreende uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%,
96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e/ou uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8.
[0134] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA e uma IMiD, em que o anticorpo anti-BCMA compreende uma HC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 9; e/ou uma LC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 10.
[0135] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório, em que o anticorpo anti-BCMA compreende uma CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1; uma CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2; uma CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3; uma CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4; uma CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5; e/ou uma CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6.
[0136] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório, em que o anticorpo anti-BCMA compreende uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada SEQ ID NO: 7; e/ou uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8.
[0137] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório, em que o anticorpo anti-BCMA compreende uma HC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 9; e/ou uma LC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 10.
[0138] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e talidomida.
[0139] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, talidomida e um composto anti-inflamatório.
[0140] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e pomalidomida.
[0141] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, pomalidomida e um composto anti-inflamatório.
[0142] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e lenalidomida.
[0143] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, lenalidomida e um composto anti-inflamatório.
[0144] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e apremilast.
[0145] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do câncer, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, apremilast e um composto anti-inflamatório.
[0146] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do mieloma múltiplo, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA, talidomida e dexametasona. Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do mieloma múltiplo, em que a combinação compreende 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de anticorpo anti-BCMA; 200 mg de talidomida; e 20 mg ou 40 mg de dexametasona.
[0147] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do mieloma múltiplo, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA, pomalidomida e dexametasona. Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do mieloma múltiplo, em que a combinação compreende 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de anticorpo anti-BCMA; 4 mg de pomalidomida; e 20 mg ou 40 mg de dexametasona.
[0148] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do mieloma múltiplo, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA, lenalidomida e dexametasona. Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do mieloma múltiplo, em que a combinação compreende 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de anticorpo anti-BCMA; 10 mg ou 25 mg de lenalidomida; e 20 mg ou 40 mg de dexametasona.
[0149] Em uma forma de realização, a invenção proporciona uma combinação, conforme descrita neste documento, para uso no tratamento do mieloma múltiplo, em que a combinação compreende um anticorpo anti-BCMA, apremilast e dexametasona.
[0150] Em uma forma de realização, o uso de uma combinação na fabricação de um medicamento para uso no tratamento do câncer é proporcionado. Em outra forma de realização, o uso de uma combinação na fabricação de um medicamento para uso no tratamento do câncer é proporcionado, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma IMiD. Ainda em outra forma de realização, o uso de uma combinação na fabricação de um medicamento para uso no tratamento do câncer é proporcionado, em que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e um composto anti-inflamatório. Esquemas de Tratamento
[0151] O esquema de tratamento apropriado da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, da IMiD e do composto anti-inflamatório será determinado prontamente pelos técnicos no assunto.
[0152] Em um exemplo de esquema de tratamento, uma dose da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é administrada a cada 3 semanas
(ciclo de 21 dias) por até 16 ciclos. Em outro exemplo de esquema de tratamento, uma dose da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é administrada uma vez por semana por três semanas consecutivas, seguida por uma semana de descanso (ciclo de 28 dias) por um máximo de 16 ciclos. Ainda em outro exemplo de esquema de tratamento, uma dose de proteína de ligação ao antígeno anti- BCMA é administrada no dia 1 de um ciclo de 28 dias.
[0153] Em um exemplo de forma de realização, a IMiD é a talidomida e o esquema de tratamento inclui a administração de uma dose única diariamente por 28 dias por pelo menos um ciclo de 28 dias. Em outra forma de realização, a IMiD é a talidomida e o esquema de tratamento inclui a administração de 200 mg nos dias 1-28 de um ciclo de 28 dias.
[0154] Em um exemplo de forma de realização, a IMiD é a lenalidomida e o esquema de tratamento inclui a administração de uma única dose em cada um dos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias. Em outro exemplo de forma de realização, a IMiD é a lenalidomida e o esquema de tratamento inclui a administração de 25 mg em cada um dos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias. Ainda em outro exemplo de forma de realização, a IMiD é a lenalidomida e o esquema de tratamento inclui a administração de 10 mg em cada um dos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias.
[0155] Em um exemplo de forma de realização, a IMiD é a pomalidomida e o esquema de tratamento inclui a administração de uma única dose em cada um dos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias. Em outro exemplo de forma de realização, a IMiD é a pomalidomida e o esquema de tratamento inclui a administração de 4 mg em cada um dos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias.
[0156] Em um exemplo de forma de realização, o composto anti- inflamatório é a dexametasona e o esquema de tratamento inclui a administração de uma dose de dexametasona nos dias 1-4, 9-12 e 17-20 de um ciclo de 28 dias. Em outro exemplo de forma de realização, o composto anti-inflamatório é a dexametasona e o esquema de tratamento inclui a administração de uma dose de dexametasona nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Ainda em outra forma de realização, o composto anti-inflamatório é dexametasona e o esquema de tratamento inclui a administração de dexametasona nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 de um ciclo de 21 dias.
[0157] Em um exemplo de esquema de tratamento, o esquema de tratamento inclui a administração de 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA no dia 1 de um ciclo de 28 dias; administração de 4 mg de pomalidomida nos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias; e, opcionalmente, administração de 20 mg ou 40 mg de dexametasona nos dias 1-4, 9-12 e 17-20 de um ciclo de 28 dias ou nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias.
[0158] Em outro exemplo de esquema de tratamento, o esquema de tratamento inclui a administração de 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA no dia 1 de um ciclo de 28 dias; administração de 10 mg ou 25 mg de lenalidomida nos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias; e, opcionalmente, administração de 20 mg ou 40 mg de dexametasona nos dias 1-4, 9-12 e 17-20 de um ciclo de 28 dias ou nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Kits
[0159] Em alguns aspectos, a divulgação proporciona um kit para uso no tratamento do câncer, compreendendo: (i) uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA; (ii) uma IMiD; e (iii) instruções de uso no tratamento do câncer.
[0160] Em algumas formas de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e a IMiD são formulados individualmente em suas próprias composições farmacêuticas com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0161] Em alguns aspectos, a divulgação proporciona um kit para uso no tratamento do câncer, compreendendo: (i) uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA; (ii) uma IMiD; (iii) composto anti-inflamatório; e (iii) instruções de uso no tratamento do câncer.
[0162] Em algumas formas de realização, a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, a IMiD e o composto anti-inflamatório são formulados individualmente em suas próprias composições farmacêuticas com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0163] Em alguns aspectos, a divulgação proporciona um kit para uso no tratamento do câncer, compreendendo: (i) uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA; (ii) instruções de uso no tratamento do câncer quando combinado com uma IMiD.
[0164] Em alguns aspectos, a divulgação proporciona um kit para uso no tratamento do câncer, compreendendo: (i) uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA; (ii) instruções para uso no tratamento do câncer quando combinado com uma IMiD e um composto anti-inflamatório.
EXEMPLOS
[0165] Exemplo 1: Tratamento do mieloma múltiplo com um conjugado de droga - anticorpo anti-BCMA, lenalidomida e dexametasona.
[0166] Um estudo de Fase I/II é realizado em indivíduos humanos para determinar a segurança, tolerabilidade, e para determinar a dose de Fase 2 recomendada (RP2D) de uma proteína de ligação de antígeno anti-BCMA dada em combinação com lenalidomida mais dexametasona em indivíduos com mieloma múltiplo recidivado/refratário (MMRR) e avaliar a segurança e a atividade clínica dos tratamentos combinados com RP2D em participantes com MMRR.
[0167] A proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é um anticorpo anti- BCMA compreendendo uma CDRH1 compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1; uma CDRH2 compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2; uma CDRH3 compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3; uma CDRL1 compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4; uma CDRL2 compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5; e a CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6; e é conjugado com monometil auristatina F (MMAF), conforme descrito em Tai et al., Blood. 2014 15 de maio; 123(20): 3128-3138.
[0168] Um único ciclo de tratamento consiste em 28 dias. Os indivíduos que não experimentam eventos adversos limitantes ou intoleráveis à dose podem continuar o tratamento com a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA por até 12 ciclos e o tratamento com lenalidomida e dexametasona por até 14 ciclos.
[0169] O estudo consiste em duas partes: a Parte 1 é um estudo de escalonamento de dose e a Parte 2 é um estudo de expansão da dose.
[0170] A Parte 1 do estudo é uma fase de escalonamento de dose para avaliar a segurança e a tolerabilidade dos níveis de dose combinados. Esta foi delineada com o intuito de identificar o nível de dose da Fase 2 recomendada (RP2D) da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA em combinação com lenalidomida mais dexametasona. Os indivíduos são inicialmente testados com 2,5 mg/kg da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA no dia 1 do ciclo de 28 dias; 25 mg de lenalidomida nos dias 1 a 21 do ciclo de 28 dias; e 40 mg de dexametasona nos dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo de 28 dias.
[0171] Após a conclusão do ciclo 1, as doses da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, e das drogas lenalidomida, dexametasona poderiam ser ajustadas como se segue: a proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA pode ser ajustada para 1,9 mg/kg ou 3,4 mg/kg; a lenalidomida pode ser ajustada para 10 mg; e/ou dexametasona pode ser ajustada para 20 mg.
[0172] Um resumo do esquema de tratamento é fornecido na Tabela 1: Tabela 1: Esquema de tratamento Proteína de Pacientes ligação ao Lenalidomida Dexametasona com MMRR antígeno anti-
BCMA 1,9 mg/kg, Níveis de 2,5 mg/kg, ou 25 mg ou 10 mg 40 mg ou 20 mg dosagem: 3,4 mg/kg Regime de Dia 1 do ciclo Dias 1 a 21 do ciclo Dias 1, 8, 15 e 22 dosagem de 28 dias de 28 dias do ciclo de 28 dias
[0173] Na Parte 2 (Expansão da Dose), indivíduos adicionais são inscritos e tratados no RP2D para cada uma das proteínas de ligação ao antígeno anti-BCMA, lenalidomida e dexametasona. Segurança (EA, ECGs, sintomas de MM e avaliações laboratoriais), resposta clínica e alterações nos sintomas/qualidade de vida são avaliadas no final do ciclo 1 e em todos os ciclos subsequentes.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS SEQ. ID. NO. 1: CDRH1
NYWMH SEQ. ID. NO. 2: CDRH2
ATYRGHSDTYYNQKFKG SEQ. ID. NO. 3: CDRH3
GAIYDGYDVLDN SEQ. ID. NO. 4: CDRL1
SASQDISNYLN SEQ. ID. NO. 5: CDRL2
YTSNLHS SEQ. ID. NO. 6: CDRL3
QQYRKLPWT SEQ. ID. NO. 7: região variável da cadeia pesada
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQAPGQGL EWMGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCA
RGAIYDGYDVLDNWGQGTLVTVSS SED. ID. NO. 8: região variável da cadeia leve
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLI YYTSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRKLPWTFGQ
GTKLEIKR SEQ. ID. NO. 9: região da cadeia pesada
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQAPGQGL EWMGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCA RGAIYDGYDVLDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS
KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ. ID. NO. 10: região da cadeia leve
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLI YYTSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRKLPWTFGQ GTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV TKSFNRGEC

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento do câncer em um indivíduo que precisa do mesmo CARACTERIZADO por compreender administrar uma dose terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA e uma droga imida imunomoduladora (IMiD).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a combinação compreende ainda um composto anti-inflamatório.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno anti- BCMA compreende uma CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 1; uma CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2; uma CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 3; uma CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4; uma CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 5; e uma CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 6.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno anti- BCMA é um anticorpo que compreende uma região variável da cadeia pesada
(VH) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e uma região variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto anti-inflamatório é a dexametasona.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a IMiD é um análogo da talidomida.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a IMiD é a pomalidomida.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a IMiD é a lenalidomida.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno anti- BCMA é um imunoconjugado compreendendo um anticorpo conjugado a uma citotoxina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a citotoxina é selecionada entre MMAE ou MMAF.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado dentre mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica e linfoma não-Hodgkin.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA são administrados no dia 1 de um ciclo de 28 dias.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a IMiD é a pomalidomida e em que 4 mg de pomalidomida são administrados nos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a IMiD é a lenalidomida e em que 10 mg ou 25 mg de lenalidomida são administrados nos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto anti-inflamatório é a dexametasona e em que 20 mg ou 40 mg de dexametasona são administrados nos dias 1-4, 9-12 e 17-20 de um ciclo de 28 dias ou nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias.
16. Combinação para uso no tratamento do câncer CARACTERIZADA pelo fato de que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e, opcionalmente, um composto anti-inflamatório.
17. Uso de uma combinação na fabricação de um medicamento para uso no tratamento do câncer, CARACTERIZADO pelo fato de que a combinação compreende uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA, uma IMiD e, opcionalmente, um composto anti-inflamatório.
18. Kit para uso no tratamento do câncer, CARACTERIZADO por compreender: (i) uma proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA; (ii) instruções para uso no tratamento do câncer quando combinado com uma IMiD e, opcionalmente, um composto anti-inflamatório.
19. Método de tratamento do câncer em um humano que precisa do mesmo, CARACTERIZADO por compreender administrar um conjugado de droga - anticorpo anti-BCMA e um análogo da talidomida.
20. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO por compreender ainda administrar um composto anti-inflamatório.
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