JP5989299B2 - リゾホスファチジン酸結合のための組成物と方法 - Google Patents
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LPAは、成長を促す腫瘍のマイクロ環境を提供し、血管形成を促進することにより、ガンの形成と進行に関与する。さらに、LPAは、線維症、黄斑変性症のような眼病、ならびに疼痛に関連する障害にも関連している。したがって、LPAを中和するための抗体を使用するアプローチは、これらの適応症のための現行の治療手段を増やす潜在的可能性を提供する。
以下に記載の説明は、本発明を理解するために役に立ち得る情報を含む。ここに記載するいかなる情報、またはここに明示的または暗示的に引用するいかなる刊行物も、ここで請求される発明の従来技術であること、または特別に関連性があることさえも認めるものではない。
生理活性シグナル伝達脂質
脂質とそれらの誘導体は現在、単なる細胞膜中の1つの構造エレメントまたはβ酸化、解糖などの代謝プロセスの源としてではなく、医学研究のための重要な標的として認識されている。特に、ある種の生理活性脂質は、動物およびヒト疾患において重要なシグナル伝達メディエーターとして機能する。原形質膜に由来する脂質のほとんどは、構造的役割のみを果たしているにもかかわらず、それらの小部分は、細胞外刺激の細胞内への取り次ぎに関与している。これらの脂質は「生理活性脂質」、または「生理活性シグナル伝達脂質」と呼ばれている。「脂質シグナル伝達」とは、細胞膜脂質を第二のメッセンジャーとして使用する多数の細胞シグナル伝達経路のうちのいずれかを意味し、ならびに脂質シグナル伝達分子とその特異的レセプターとの直接的相互作用を意味する。脂質シグナル伝達経路は、増殖因子から炎症性サイトカインに至る様々な細胞外刺激によって活性化され、アポトーシス、分化、増殖のような細胞運命の決定を制御する。生理活性脂質シグナル伝達の研究は、精力的に科学的研究が推し進められている分野であり、ますます多くの生理活性脂質が同定され、その作用が特徴づけられている。
リゾリン脂質(LPL)は、リゾ脂質としても知られており、1つの炭化水素主鎖と1つのリン酸基 を含む1つの極性頭基を含む、 低分子量(一般的には約500ダルトン未満)の脂質である。リゾ脂質のあるものは、生理活性シグナル伝達脂質である。医学的に重要な生理活性リゾ脂質の2つの具体的な例は、LPA(グリセロール主鎖)とS1P(スフィンゴイド主鎖)である。特定のLPA、S1P、ジヒドロS1Pの構造を以下に示す。
リゾホスファチジン酸(モノ−アシルグリセロール−3−リン酸、<500ダルトン)は、1つの炭化水素主鎖と1つのリン酸基を含む1つの極性頭基からなる。LPAは、単一分子実体ではなく、異なる長さと飽和度からなる脂肪酸を有する内在性構造変異体の総称である。生物学的に関連性のあるLPAの変異体は、18:2、18:1、18:0、16:0、20:4を含む。飽和脂肪酸(16:0および18:0)と不飽和脂肪酸(16:1、18:1、18:2、20:4)の両方を有するLPA種が、血清と血漿中に検出されている。血液中に存在する主な種は16:0、18:1、18:2、20:4のLPAイソ型である。
有意な濃度(>1 μM)の生理活性LPAが、血清、唾液、卵胞液、悪性浸出液を含む様々な体液中に検出できる。
本発明は、その形態の中から、以下に詳細に説明するように、増殖過剰性障害およびその他の様々な疾患の治療または予防に有効な抗LPA薬剤を提供する。特に、本発明の特定の実施態様は、限定はされないが、LPAの18:2、18:1、18:0、16:0、20:4変異体を含む、LPAを標的とする抗体を導出する。
これらのレセプターの役割は、マウスにおけるレセプターノックアウト研究によって一部解明されている。LPA1欠損マウスは、嗅覚障害に起因する吸入異常による一部の出生後死亡率を示している。LPA1欠損マウスはまた、ブレオマイシン誘導性肺損傷による肺線維症から保護される。さらに、LPA1レセプター遺伝子を欠損するマウスは、神経損傷誘導性の神経障害性疼痛行動と現象を生じない。
LPAは、細胞増殖の誘導、細胞移動の刺激および神経突起の退縮、ギャップ結合の閉鎖、粘菌の走化性を含む、広範な生物学的応答に影響を及ぼす。LPAの生物学に関する知識体系は、より多くの細胞系がLPA応答性について試験されているため、さらに増え続けている。LPAの主要な生理学的および病態生理学的作用は、例えば、以下を含む。
細胞の成長と増殖を刺激することに加えて、LPAは、創傷の修復と再生における重要なイベントである、細胞張力と細胞表面のフィブロネクチン結合を促進することが現在公知である。
アポトーシス:最近では、抗アポトーシス活性もまたLPAに帰するとされ、ペルオキシソーム増殖レセプターγは、LPAのレセプター/標的であることが最近報告されている。
LPA産生の役割を担う分泌型リゾホスホリパーゼDであるオートタキシンは、血管形成の発達段階に必須である。さらに、不飽和LPAは、血管平滑筋細胞脱分化の誘導に主要な役割を担うことが明らかにされた。
浮腫と血管透過性:LPAは、マウスにおいて、血漿浸出とヒスタミンの遊離を誘導する。
LPAは、ヒト角膜上皮細胞において炎症メディエーターとして作用する。LPAは、角膜創傷治癒に関与し、水晶体におけるROSの放出を刺激する。LPAはまた、ウサギ角膜において、HSV−1を再活性化できる。
毒蜘蛛、Loxosceles reclusa(ブラウンレクルーススパイダー)の咬刺傷は、重篤で長期にわたり持続する組織損傷を起因し、時には死に至ることがある、壊死性潰瘍を引き起こす。この蜘蛛の咬刺傷から生じる創傷の病態は、AAとプロスタグランジンに媒介される激烈な炎症反応からなる。L. reclusa蜘蛛毒素の主成分は、しばしばスフィンゴミエリナーゼD(SMase D)と呼ばれる、スフィンゴミエリンを加水分解してC1Pを生成する、ホスホリパーゼD酵素である。ところが、様々な頭基を有するリゾリン脂質は、L. reclusa酵素によって加水分解されて、LPAを放出することが分かっている。本発明によるもののような抗LPA薬剤は、限定はされないが、L. reclusa毒物注入に起因する炎症を含む、様々なタイプの炎症の低減または治療に有効であると考えられている。
LPAは、真皮線維芽細胞において、ERK依存経路を介して、TGFが媒介するI型コラーゲンmRNAの安定性の刺激作用を抑制する。さらに、LPAは、コラーゲン遺伝子発現と線維芽細胞の増殖を刺激することによって、ある程度の直接的な線維形成効果を有する。
LPAは、S1Pのように、免疫関連細胞の調節を介して、免疫応答に役割を果たすことが示されている。これらの脂質は、免疫応答部位へのT細胞移動を促進し、T細胞の増殖ならびに様々なサイトカインの分泌を制御する。
したがって、Lpath社の抗LPAモノクローナル抗体のような、LPAの有効濃度を低下させる薬剤は、望ましくない、または過剰な、または異常なLPA濃度に関連する、創傷治癒および線維症、アポトーシス、血管形成および血管新生、血管透過性、炎症に関連する疾患と状態を治療するための方法において有効であると考えられる。
最近、本出願人は、LPAに対するいくつかのモノクローナル抗体を開発した。これらの抗LPA抗体は、様々なLPAを中和し、それらの生物学的および薬理学的作用を緩和することができる。抗LPA抗体は、したがって、過剰な、望ましくない、または異常なLPA濃度に関連する様々な疾患および状態の予防および/または治療に有効であると考えられる。
本発明を詳細に説明する前に、本発明との関連において使用されるいくつかの用語の定義を行う。これらの用語に加えて、他の用語も本明細書の他の箇所で、必要に応じて定義されている。本明細書に特に定義しない限り、本明細書に使用する技術用語は、それらの技術分野において認識されている意味を有する。
「生理活性脂質」とは、脂質シグナル伝達分子を意味する。生理活性脂質は、細胞外および/または細胞内シグナル伝達を媒介し、したがって、分化、移動、増殖、分泌、生存、その他のプロセスを調節することによって、多種の細胞の機能制御に関与するという点において、構造脂質(例えば、膜結合リン脂質)と区別される。インビボで、生理活性脂質は、細胞外液中に見出され、その他の分子、例えば、アルブミンおよびリポタンパク質のような血清タンパク質とコンジュゲートを形成するか、「遊離」型、即ち、その他の分子種とコンジュゲートを形成しない状態で存在し得る。細胞外メディエーターとして、生理活性脂質の一部は、膜結合イオンチャネルまたはGタンパク質共役レセプターまたは酵素、あるいは因子を活性化することにより細胞シグナル伝達を改変し、その結果として、複雑なシグナル伝達系を活性化し、細胞機能または生存に変化をもたらす。細胞内メディエーターとして、生理活性脂質は、酵素のような細胞内コンポーネント、またはイオンチャネル、またはアクチンのような構造エレメントと直接相互作用することによって、それらの作用を発揮することができる。
抗体または抗体フラグメントあるいは変異体との関連における「生物活性」という用語は、所望するエピトープに結合可能であり、かつ何らかの方法で生物学的作用を発現できる抗体、または抗体フラグメント、または抗体変異体を意味する。生物学的作用は、以下に限定はされないが、成長シグナルの調節、抗アポトーシスシグナルの調節、アポトーシスシグナルの調節、エフェクター機能カスケードの調節、その他のリガンド相互作用の調節を含む。
「プロモーター」という用語は、細胞内でコード配列の転写を引き起こすことが可能なすべての配列を含む。したがって、本発明によるコンストラクトで使用されるプロモーターとは、遺伝子転写の時期および/または比率の制御または調節に関与する、シス作用性転写制御エレメントおよび制御配列を含む。例えば、プロモーターは、転写制御に関与する、エンハンサー、プロモーター、転写ターミネーター、複写開始点、染色体組み込み配列、5’および3’非翻訳領域、またはイントロン配列を含む、シス作用性転写調節領域であり得る。本発明の用途に適する転写制御領域は、限定はされないが、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)最初期エンハンサー/プロモーター、SV40初期エンハンサー/プロモーター、E.coli lac またはtrpプロモーター、原核または真核細胞またはそれらのウィルスの遺伝子発現を調節することが公知であるその他のプロモーターを含む。
「被験者」または「患者」とは、本発明による分子がもたらすことのできる処置(治療)を必要とする動物を意味する。本発明に従って治療され得る動物は、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、特に好ましい例である霊長類(ヒトおよび非ヒト霊長類を含む)などの哺乳類が属する、脊椎動物を含む。
「治療薬」とは、限定はされないが、以下を含む、治療効果を与えることを意図する薬剤または化合物を意味する。COX阻害薬およびその他のNSAIDSを含む抗炎症薬、抗血管新生薬、上記に定義するような化学療法剤、心血管系作用薬、免疫調節薬、神経変性疾患治療に使用される薬、眼薬など。
また、少なくとも1つのCDRペプチドをコードする、記載のヌクレオチド配列を有する規定のアイデンティティの配列を含む、単離核酸分子が供給される。この核酸分子は、免疫グロブリン重鎖または軽鎖のフラグメント、または全長免疫グロブリン重鎖または軽鎖をコードし、サカナ、トリ、哺乳類、任意に霊長類、任意にヒトに由来し得る。これらの核酸分子を含むベクターおよび宿主細胞が供給される。
特に定義しない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。本発明の実施または試験には、本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料を使用してよいが、適切な方法と材料については以下に記載する。本明細書に言及される全ての出版物、特許出願、特許、その他の参考文献は、その全てが参照により援用される。不一致が生じた場合、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、実施例は説明を目的とするもので、限定を意図してはいない。
1.組成物
本発明は、免疫原性応答(即ち、抗体産生)を促進するような方法で誘導体化されたLPAを供給する。1つの実施態様では、LPAは、LPA分子が担体分子とコンジュゲートするように、誘導体化され得る。1つの実施態様では、LPAの炭化水素鎖内の炭素原子は、ペンダント反応基によって[例えば、スルフヒドリル(チオール)基、カルボン酸基、シアノ基、エステル、ヒドロキシ基、アルケン、アルキン、酸塩素基、ハロゲン原子]で誘導体化されており、前記ペンダント反応基は保護されていても保護されていなくてもよい。この誘導体化は、分子と反応させるために(例えば、担体とコンジュゲートするために)、生理活性脂質を活性化する役割を果たす。1つの実施態様では、誘導体化LPAは、チオール化LPAである。1つの実施態様では、誘導体化LPAは、誘導体化C12またはC18LPAである。1つの実施態様では、このチオール化LPAは、クロスリンカー(例えば、IOAまたはSMCCなどの二機能性クロスリンカー)を介して、タンパク質であり得る担体にコンジュゲートされる。免疫される種において、LPAを、免疫原であるタンパク質またはその他の担体、例えば、キーホールインペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン(ウシ血清アルブミンまたはBSAを含む)、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシン阻害剤に、二機能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステル(システイン残基を介するコンジュゲート)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2またはR1N=C=NR(ここでRとR1は異なるアルキル基)を用いてコンジュゲートさせることは有用であり得る。非タンパク質担体(例えば、コロイド金)も、抗体産生における用途が、当該分野では公知である。
誘導体化LPAまたは誘導体化かつコンジュゲート化されたLPAは、抗LPA抗体(ポリクローナルおよび/またはモノクローナル)を産生するために使用できる。誘導体化LPAまたは誘導体化かつコンジュゲート化されたLPAはまた、本発明による方法、特に診断法において使用できる。
本発明による誘導体化LPAは、抗LPA抗体の検出および/または精製に使用することができ、前述のように担体とコンジュゲートさせることができる。この誘導体とコンジュゲートは、臨床診断法を含む診断法における用途では、固体支持体にコンジュゲートさせることが好ましい。例えば、LPA抗体の検出および/または定量は、LPAが関与する様々な医学的状態の診断に使用できる。LPA抗体の定量はまた、用量、半減期、ならびに、例えば本明細書に説明するLT3000のような抗LPA抗体による治療後の薬の量を評価するために臨床の現場において有用である。
したがって、本発明による誘導体化LPAおよび誘導体化かつコンジュゲート化されたLPAは、研究および臨床的診断のどちらにも有用である。
便宜上、本発明による誘導体化LPAは、例えば、診断アッセイ実施用の取扱説明書が添付された、規定量の試薬を組み合わせてパッケージした、キット中に供給され得る。
前述のように、1つの実施態様では、誘導体化LPAコンジュゲート(例えば、BSAまたはKLHにコンジュゲートされたチオール化LPA)は、抗LPA抗体の検出に使用されるELISAキットの(プレートをコーティングするための)レイダウン材料として使用される。かかるキットは、LPAの検出に有用である。例えば、LPA競合ELISAキットでは、(供給の)プレートは、誘導体化LPAおよび/または誘導体化かつコンジュゲート化されたLPAでコーティングされる。1つ以上のLPA標準物質と1つ以上の試料(例えば、血清または細胞培養上清)の一式を、本発明によるマウス抗LPA抗体と混合してから、誘導体化LPAでコーティングされたプレートに加える。抗体は、プレートに結合したLPA、あるいは試料または標準物質中のLPAのいずれかに対する結合を競合する。インキュベートならびに幾つかのELISA工程(取扱説明書と試薬はキットに含まれる)後、450 nmで吸光度を測定し、検量線との比較によって、試料中のLPA濃度を求める。1つの実施態様では、ELISAキットのレイダウン材料として使用されるLPAは、BSAにコンジュゲートされたチオール化C12 LPAまたはチオール化C18 LPAである。このキットで使用される抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であってよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
1.はじめに
モノクローナル抗体(mAb)は、安全かつ有効な治療薬であることが示されているため、様々な疾患および障害の治療薬としてのその使用が急増している。承認済みの治療用モノクローナル抗体は、アバスチン(AvastinTM)、エルビタックス(ErbituxTM)、リツキサン(RituxanTM)を含む。その他のモノクローナル抗体は、その大部分が様々な形態の癌を標的とする様々な疾患について、臨床開発の様々なフェーズにある。一般的には、モノクローナル抗体は非ヒト哺乳類で生成される。マウスモノクローナル抗体の治療上の実用性は、非ヒト哺乳類抗体のキメラ化またはヒト化によって改善され得る。ヒト化は、投与された治療用のモノクローナル抗体に対する免疫応答の発生を大幅に減少させることによって、半減期、ならびにかかる応答の結果として生じる治療効果の低下を回避する。大部分は、ヒト化プロセスは、マウスの相補性決定領域(CDR)をヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)中に移植することからなる。FRにある選択された残基のマウスアミノ酸残基への逆突然変異が、当初の移植コンストラクトで喪失された親和性を改善または取り戻すためにしばしば必要とされる。
LPAは、多数の疾患と障害に関連している。総説としては、Gardellら、(2006)
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12(2):65−75、ならびにChun J. およびRosen, H.、(2006)Curr. Pharma. Design 12:161−171を参照。これらは、糖尿病・多発性硬化症・強皮症などの自己免疫疾患、癌を含む増殖過剰疾患、血管形成および血管新生に関連する疾患、肥満症、アルツハイマー病を含む神経変性疾患、統合失調症、移植拒絶および移植片対宿主病などの免疫関連疾患などを含む。
本発明の1つの形態は、増殖過剰疾患の治療方法に関する。これらの方法は、LPA関連増殖過剰疾患を罹患していることが知られているまたは疑われる哺乳類(例えば、ウシ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ブタなどの動物、特にヒト)に、意図する適用が必要とするような、好ましくは、薬学的または獣医学的に許容される担体中にあるLPA濃度および/または活性を妨害する薬剤を含む組成物の治療有効量を投与することを含む。LPA関連の増殖過剰疾患は、腫瘍、内皮細胞増殖に関連する障害、線維形成に関連する疾患を含む。多くの場合、腫瘍は癌である。内皮細胞増殖に関連する代表的な疾患は、例えば、固形腫瘍に起因する癌、血液学的腫瘍、加齢黄斑変性のような血管形成依存性疾患である。線維形成に関連する疾患は、心不全のような、異常な心臓リモデリングを伴う疾患を含む。
癌は、おそらく最も広く認識されている増殖過剰疾患の部類の代表的なものである。癌は、破壊的な部類の疾患であると共に、心血管系疾患の次に高い致死率を有する。多くの癌は、分子レベルでは完全に理解されていない。その結果、癌は、米国政府ならびに製薬会社双方にとって、研究開発の大きな関心の的である。その結果、癌に対する闘いを支援するために、かつてないほどの研究開発の努力がなされ、多数の価値ある治療薬が製造されている。
癌は現在、主として3種類の治療法(外科手術、放射線療法、化学療法)のうちから1つまたは併用によって治療されている。外科手術は、疾患組織のバルク除去を含む。外科手術は、例えば、乳房、結腸、皮膚のような、特定の部位に局在する腫瘍の除去には往々にして有効であるが、背骨のようなその他の領域に局在する腫瘍の治療、または白血病のような播種性腫瘍状態の治療には使用できない。放射線療法は、生体組織の電離放射線への曝露を含み、曝露された細胞に死または損傷をもたらす。放射線療法の副作用は、急性かつ一過性であり得るが、不可逆的な場合もある。化学療法は、細胞複製または細胞代謝の破壊を含む。
更なる痛手は、現在の治療薬は通常、毒性および重篤な副作用の形で、患者にとって著しい難点を伴うことである。したがって、多数のグループが最近、癌と闘うための新しいアプローチに注目し始めた。これらの新しい、いわゆる「革新的療法」は、遺伝子療法およびモノクローナル抗体のような治療用タンパク質を含む。
関連する形態は、増殖過剰疾患の治療または予防のための治療手段の毒性を減少させる方法に関する。かかる方法は、増殖過剰疾患を罹患する被験者に、その増殖過剰疾患を治療または予防することを意図する治療手段の投与前、投与中、投与後に、本発明に従う薬剤(または複数の異なる薬種)の有効量を投与することを含む。細胞(例えば、癌細胞)を化学療法剤に対して感作することによって、低用量で効力が達成されるため、化学療法剤ゆえの毒性が低くなると考えられる。
さらに本発明の他の形態は、増殖過剰疾患を罹患する被験者に、被験者の生存の可能性を高めるために、その増殖過剰疾患を治療または予防することを意図する治療手段の投与前、投与中、投与後に、本発明に従う薬剤(または複数の異なる薬種)を投与することによって、増殖過剰疾患の治療を受けている被験者の生存の可能性を高める方法に関する。
線維芽細胞、特に筋線維芽細胞は、細胞損傷と炎症に対する応答において、瘢痕形成の主要な細胞エレメントである(Tomasekら(2002)、Nat Rev Mol Cell Biol, vol 3: 349−63、ならびにViragおよびMurry(2003)、Am J Pathol, vol 163: 2433−40)。筋線維芽細胞によるコラーゲン遺伝子発現は、リモデリングの特徴であり、瘢痕形成に必要である(SunおよびWeber(2000)、Cardiovasc Res, vol 46: 250−6、ならびにSunおよびWeber(1996)、J Mol Cell Cardiol, vol 28: 851−8)。
線維症は、正常な創傷治癒または発生とは対照的に、病的な修復または反応過程の一部として、臓器または組織における過剰または異常な線維性結合組織の形成または発生として説明できる。線維症の最もよくある形態は、肝臓、肺、腎臓、皮膚、子宮、卵巣線維症である。強皮症、サルコイドーシスなどの状態は、複数の臓器と組織における線維症とみなされる。
本発明による組成物と方法は、少なくとも部分的には、異常な血管新生、血管形成、線維形成、線維症、瘢痕、炎症、免疫応答によって特徴づけられる疾患および障害の治療に有効であろう。かかる疾患の1つは強皮症であり、これは全身性硬化症とも呼ばれる。
強皮症は、皮膚の瘢痕または肥厚を起因する自己免疫疾患であり、ときには、肺、心臓および/または腎臓を含む、身体の他の部分も巻き込む。強皮症は、身体の皮膚と臓器における瘢痕組織(線維症)の形成によって特徴づけられ、これは、罹患領域の肥厚と硬化を招き、その結果として機能低下に繋がる可能性がある。強皮症財団によれば、現在強皮症を罹患している米国人はおよそ30万人に上る。罹患している人々の三分の一以下は広汎性疾患を患い、残りの三分の二は主に皮膚症状を有する。この疾患が肺に影響を及ぼして瘢痕を生じると、肺はもはやこれまで通り拡張できないために、呼吸が制限される可能性がある。呼吸能力を測定するために、医師は、努力肺活量(FVC)を評価する装置を使用する。FVCが期待値の50%未満の人々では、強皮症関連肺疾患による10年死亡率はおよそ42%である。死亡率がこれほど高い1つの理由は、現在有効な治療法がないことである。
LPAは、線維芽細胞の活性化、増殖の一因となり得る線維化促進性増殖因子であり、その結果としての線維芽細胞活性の増加が、不適応な瘢痕とリモデリングに関連していたことが立証されている。さらに、皮膚の線維芽細胞活性においてLPAが果たし得る役割が実証されている。例えば、LPAがマウス皮膚線維芽細胞の移動を刺激することが示されている(Hamaら、J Biol Chem. 2004 Apr 23、279(17):17634−9)。
しばしば間質性肺疾患(ILD)と呼ばれる肺線維症は、全世界で500万人以上の人々が罹患している。米国におけるこの疾患の有病率は、実際よりも低く見積もられているが、10万人当たり3〜6症例から、10万人当たり28症例とばらつきがあるようである。欧州では、国によってこの数は異なり、明確な性差はなく、およそ10万人当たり1〜24症例と報告されている。この疾患は通常、40歳〜70歳で診断される。生存期間中央値は、3〜5年である。その有病率にも係わらず、IPFの進行を停止または逆行させるために利用可能な治療法はなく、FDAの承認を受けた治療コースもない。したがって、IPFならびに病的な組織線維症を伴うその他の疾患を治療するための新しい治療戦略について未だ満たされていないニーズがある。
職業・環境曝露:特に石綿、澱石、金属粉塵を扱う多くの仕事は、肺線維症を起因することがある。小粒子が吸入され、肺胞を損傷し、線維症を起因する。黴びた干し草のような有機物質の一部は肺線維症を惹起することもあり、これは農夫肺として公知である。
多数の異なる疾患が肺線維症を引き起こし得るが、多くの場合、その原因は不明である。そのような場合、この状態は、「特発性(原因不明の)肺線維症」と呼ばれる。特発性肺線維症では、患者の環境および職業歴を注意深く考査しても原因についての手がかりが得られない。医師と科学者の中には、この疾患を感染性またはアレルギー性の状態とする者もいるが、かかる患者の肺には、細菌およびその他の微生物が常に発見されるわけではない。他方、この状態は確かに、ウィルス様疾病を辿るように見えることもある。したがって、多くの症例における肺線維症の原因は知られているにも係わらず、特発性の変種については未だ謎のままである。
ある種の医薬品は、肺線維症を発症する望ましくない副作用を有し、その例は、ニトロフラントイン(尿路感染症治療薬としてよく使用される)、アミオダロン(不整脈の治療薬としてよく処方される)、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキセート(癌の治療薬としてよく処方される)である。
息切れは、肺線維症の特徴である。多くの肺疾患では、息切れがその主要な症状として認められるが、それ故に診断が複雑かつ分かりにくくなる。一般的に、特発性肺線維症では、まず運動中に息切れが生じる。この状態は、労作が不可能な時点まで進行し得る。乾性咳が、よくある症状である。最後には指先が肥大して、球状の外観を呈する。これはしばしば、「ばち状指」と呼ばれる。
総合的既往歴ならびに健康診断に加えて、肺線維症の診断を絞り込み、および/または確定するには、以下の検査が必要なことがある。肺機能検査−肺の特徴と容量を測定する、肺活量測定−強制呼気量を測定する、ピークフローメーター−呼吸の変化と医薬品に対する反応を評価する、血液検査−血液中の二酸化炭素と酸素の量を分析する、X線検査、コンピューター断層撮影(CAT)スキャン、気管支鏡検査−気管支鏡と呼ばれる長く細いチューブを使って肺を検査する、気管支肺胞洗浄−炎症を特定し、特定の原因を除外するために、下気道から細胞を除去する、肺生検−病理臨床検査のために肺から組織を除去する。
肺線維症の公知の原因のうち1つがある場合、その基礎疾患の治療またはその疾患の原因となる環境から患者を排除することは、有効であり得る。これは、以下による治療を含み得る。副腎皮質ステロイドを含む経口薬物療法、インフルエンザワクチン、肺炎球菌性肺炎ワクチン、ポータブルタンクを使う酸素療法および/または肺移植。
多くの場合、治療は、肺に発生する免疫応答の治療に限られる。これは、炎症を止めることによって、肺の中に瘢痕組織や線維症が根付くことを防止することで、この疾患の進行を止めることを期待して行われる。
転帰
正確な病因は不明であるが、IPFは、肺損傷後の異常な創傷治癒に起因すると考えられている。Scotton, C.J.およびChambers, R.C.(2007)Chest, 132:1311−21。特に、肺線維芽細胞の増殖と移動の増加、ならびに瘢痕組織を形成する筋線維芽細胞の形成は、IPF発病の主要なイベントである。筋線維芽細胞は、α平滑筋アクチン(a−SMA)を発現する平滑筋様線維芽細胞であり、アクチンフィラメントと顕著なストレスファイバーに器質化する関連タンパク質から構成される収縮装置を含んでいる。組織ホメオスタシスと修復におけるこれらの通常の役割に加えて、筋線維芽細胞は数多くの線維性疾患における病態メディエーターである。Hinz, B.(2007)J Invest Dermatol. 127:526−37。肺線維症の動物モデルの線維性病巣において、筋線維芽細胞数とその密度の増加が認められている。筋線維芽細胞は組織損傷後に形成され、それによって増加した増殖因子、サイトカイン、機械的刺激の量が、常在する組織の線維芽細胞が収縮性の瘢痕組織を形成する筋線維芽細胞に変換することを促進する。肺とその他の組織において、TGFβ、CTGF、PDGF、種々の炎症性サイトカインを含む生化学的メディエーター量の持続的な上昇は、筋線維芽細胞の形成を促進し、瘢痕組織の形成を悪化させて、組織線維症に至らしめる(Scotton、2007)。したがって、IPFおよびその他の線維性疾患治療のための現在の臨床戦略は、筋線維芽細胞形成とそれに続く線維性組織の形成を促進する、生化学的因子を標的としている。
肝臓は、優れた再生能力を有しているため、再生による修復プロセスは、 restitutio ad integrum(完全回復)するように進行する。しかしながら、もし損傷が網状構造に影響を及ぼす場合、修復は瘢痕形成(線維症)によって生じ、これは血液循環の再編成と肝硬変に繋がり得る。
損傷に対する反応は、以下のように進行する。細胞の変化および組織の変化を伴う損傷(壊死)、炎症反応、修復(再生(原状回復)あるいは瘢痕(線維症)のいずれかによる)。
慢性肝疾患は、構造の撹乱である門脈高血圧症に至る線維症を誘因し、血液循環に不可逆的な再編成を生じて、肝硬変を起因し得る。線維症と肝硬変は紙一重である。線維症は、壊死、崩壊、瘢痕形成のみならず、肝臓においては、以下のカテゴリー、即ち、コラーゲン、糖タンパク質、プロテオグリカンであるマトリックスの様々な成分を合成する間葉細胞が損傷を受けたことによる、マトリックスの合成と分解の撹乱の結果、生じる。
肝線維症は、例えば、マッソントリクローム染色、鍍銀法、コラーゲン型に対する特異抗体、脂質細胞のデスミンとビメンチン染色、あるいは筋線維芽細胞のビメンチン染色のような組織学的方法、または、例えば、マトリックス中の種々の酵素あるいは良性線維症における血清ラミニンの測定による、生化学的方法によって診断し得る。
肝線維症には、先天性および後天性の2つの主要な型がある。前者は遺伝疾患であり、多嚢胞性肝疾患を起因する。後者には多数の異なるカテゴリーがあり、主として肝細胞の損傷に起因する。病理学的には、線維症は以下のように分類できる。
門脈領域から小葉に、線維芽細胞が増殖し、線維の伸展を生じる。結局は、これらの線維は連絡して橋架様隔壁を形成する。この種の線維症は、主として、ウィルス性肝炎および低栄養性肝線維症に見られる。
正常な小葉には線維芽細胞はほとんど見られない。多数の肝細胞が変性したり壊死を生じる場合、網状線維の枠組みが崩壊して、太いコラーゲン線維になる。同時に、小葉内線維性組織が増殖して、肝細胞を取り囲む。
中央線維症:増殖した線維化組織は、主として中心静脈を取り囲み、中心静脈壁の肥厚を生じる。
(微小胆管周囲の線維症)
この種の線維症は、主として、長期にわたる胆管貯留に起因し、主として、胆管周囲に発症する。顕微鏡的には、新しく形成された毛細胆管と胆管栓塞を取り囲む結合組織がある。毛細胆管の基底膜が線維化する。
免疫学的には、肝線維症は、以下のように分類できる。
肝細胞の広範な壊死および副次的な肝構造の崩壊と瘢痕形成が生じ、それが結合組織の増殖を起因する。
(能動的線維症)
リンパ細胞およびその他の炎症細胞の浸潤および再発・一貫性炎症は、結合組織の小葉への浸潤を促進する。原因により、肝線維症は以下のように分類できる。
ウィルス肝炎による線維症は、通常は、B、C、D型慢性肝炎によって発症する。全世界で、B型肝炎保菌者は3.5億人に上り、1.7億人の人々がC型肝炎に感染している。B型肝炎患者の約15%ならびにC型肝炎患者の約85%が慢性肝炎を発症し、線維症に至る。そのような場合、肝臓は、門脈周辺領域に炎症と漸次壊死ならびに線維化を呈する。そのような多数の人口集団が罹患しているため、これは肝線維症の最も重要なカテゴリーである。
この種の肝線維症は、主として、開発途上国で発症し、住血吸虫症に起因する。アジア、アフリカ、南米、中南米では2.2億人が、この感染症を罹患している。再感染と住血吸虫の卵が肝臓に蓄積して、肝線維症と肝硬変を引き起こす。
(アルコール性線維症)
これは主として、アルコールの酸化代謝物であるアセトアルデヒドに起因する。西欧諸国では、この疾患の発生率は、アルコール摂取量と正比例している。米国におけるアルコール性線維症の総症例数は、C型肝炎患者数の約3倍である。アルコール性線維症は、肝臓に以下の2つの形態学的変化を生じる。脂肪肝と細胞小器官の劣化。線維症は、まず中心静脈周辺に発症し、同時に肝実質細胞の炎症を起こす。徐々に線維症は、肝臓全体に広がる。
胆管線維症には、原発性のものと二次性のものがある。原発性胆汁性肝線維症(PBHF)は、慢性肝臓内胆汁貯留が肝線維症を起因する、自己免疫疾患である。この疾患は、40〜60歳の女性に多く発症する。血清検査では、γグロブリン値が上昇し、抗ミトコンドリア抗体に陽性を示す。病理学的研究によって、主として、微小胆管周囲の線維症と門脈周辺領域の線維症ならびに炎症があることが判明した。二次性胆管線維症は、胆管閉塞後に発症し、門脈周囲領域の炎症と進行性線維症を起因する。
このカテゴリーは一般的ではなく、稀に見られる症例である。ウィルソン病や肝レンズ核変性およびヘモクロマトーシス(血色素症)は、代謝性線維症を起因する主な疾患である。前者は遺伝病であり、銅代謝障害と肝臓沈着を起因する。後者は、鉄代謝障害であり、肝臓にヘモグロビン沈着を起因する。これらの代謝障害のどちらも、肝線維症と肝硬変を起因する。
(中毒性線維症)
四塩化炭素、有機リン、ジメチルニトロソアミン、チオアセトアミドなどの肝臓毒性物質と長期間接触したり、イソニアジド、チオ酸化ピリミジン、ウインタミン、テトラサイクリン、アセトアミノフェンなどの肝臓毒性のある医薬品を服用することは、いずれの場合も異なる度合いの肝細胞損傷、壊死、胆管貯留、またはアレルギー性炎症を生じたり、肝線維症を起因する。
この種の線維症は、主として、不十分またはバランスを欠く栄養摂取によって生じる。長期にわたる低タンパク質または高脂質食は、脂肪肝を起因し、線維症に至る。
心原性線維症:慢性鬱血性心不全は、肝細胞の虚血性変性を起因する、長期間持続する肝静脈鬱血を生じ得る。この種の肝線維症では、結合組織の肥大が、肝臓小葉の中央部から始まり、徐々に小葉の残りの部分に拡大する。
肝臓の健康を評価するための最も基準となる検査は、肝生検である。しかしながら、この方法は、皮膚に針を挿入する必要があるため、合併症の発生率は極めて低いとはいえ、合併症の可能性がある。肝生検の合併症は、内出血、ならびに肺、胃、腸、肝臓に近いその他の臓器などの他の臓器を穿刺することを含み得る。生検の正確性に関しては、正しく病期を決定し、肝生検をグレード付けするために、肝臓組織の標本サイズが重要である。その他の問題は、肝臓の一部から採取された組織は、肝臓全体を100%代表するわけではないということである。いったん肝臓組織試料が採取されると、専門家(病理学者)によって、グレード付けされ、病期が決定されるが、これは結果の解釈においてヒューマンエラーが生じる可能性に繋がる。さらに、標準化された解釈のプロトコルがないため、別の病理学者によって読解された別の生検結果と比較することが困難である。標準的な肝生検の費用は、1,500〜2,000ドルかかることがあるため、費用も1つの問題である。
肝臓学界と胃腸病学界が直面する主要な臨床上の問題の1つは、益々その数が増加している、C型肝炎ウィルス(HCV)が同定された患者に対する最良の診断・管理法である。過去10年間における、HCVについての血清学的およびウィルス学的検査の進歩ならびに治療法の向上によって、より多くの患者が同定されて、治療を求めるようになった。しかしながら、肝臓損傷、特に線維症の度合いを判定したり、個々の患者について疾患進行のリスクを予見する能力を向上する能力の進歩はほとんど達成されていない。
臨床医は、患者の生命に大きなインパクトを持ち得る、予後かつ治療法についての判断については、生検結果に依拠している。シングルパス方式の肝生検は、80%の患者において、線維症の病期または肝硬変の有無を正しく診断することができる。肝生検の診断の正確性を向上する要素は、HCVのように肝臓全体に渡る均一な疾患の存在、複数のパス、使用される生検針タイプ、長さが2cm以上のフラグメント化しない生検コアを含む。経験豊富な医師が肝生検を行い、専門の病理医が生検を解読しても、この最も基準となる検査法では、病期決定に20%以上のエラーを伴う。
LPAは、腎臓炎症と線維症に関連している。最近になって、腎臓の線維症は、LPA放出の増加とLPA1型レセプター(LPA1)を介するシグナル伝達に関連づけられている。マウスにおける一側性尿管閉塞後、LPA1ノックアウトマウスでは尿細管間質性線維症が軽減し、線維化促進性サイトカイン発現は、LPA1 アンタゴニストを投与した野生型マウスにおいて減弱した(Pradere、2007)。
子宮線維症は、子宮平滑筋腫(一般的に筋腫と呼ばれる)として公知の非悪性腫瘍である。この腫瘍は、孤立または群発し、リンゴの種のサイズから、グレープフルーツよりも大きなサイズまで、多様なサイズで生じる。子宮筋腫の診断は、一般的には、超音波検査、X線検査、CATスキャン、腹腔鏡検査および/または子宮鏡検査によって達成される。子宮筋腫の治療は、内科的(薬物治療、例えば、非ステロイドケイ抗炎症剤またはゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト)または外科的(例えば、筋腫切除術、子宮摘出術、子宮内膜切除または筋融解)のいずれかであり、子宮筋腫塞栓術や熱超音波焼灼術のような侵襲性の少ない方法も最近になって開発されている。
LPAはまた、コラーゲン遺伝子発現と線維芽細胞の増殖を刺激することによって、心臓の線維芽細胞において直接的な線維形成作用を有することが示されている。Chen, ら(2006)FEBS Lett. 580:4737−45。したがって、抗体のような抗LPA薬剤は、心臓細胞においても同様に抗線維化作用を有することが予測され、したがって、心筋線維症の治療に有効であることが期待される。
Lpath社の抗LPAモノクローナル抗体のような、LPAの有効濃度を低下させる薬剤は、異常な線維症によって特徴づけられる疾患と状態を治療する方法において有用であると考えられる。
LPAは、肝臓組織の線維形成と創傷治癒(Davailleら、J. Biol. Chem. 275:34268−34633、2000、 Ikedaら、Am J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol 279:G304−G310, 2000)、傷ついた脈管構造の治癒(Leeら、Am. J. Physiol. Cell Physiol. 278:C612−C618、2000)、その他の疾患状態、または癌のような疾患・血管形成・炎症に関連するイベント(Pyneら、 Biochem. J. 349:385−402、2000)に関与するため、本開示による組成物と方法は、これらの疾患のみならず、心臓疾患、特に組織リモデリングに関連する疾患の治療にも同様に適用し得る。LPAは、コラーゲン遺伝子発現と心臓線維芽細胞の増殖を刺激することによって、ある程度直接的な線維形成効果を有する。Chen, ら(2006)FEBS Lett. 580:4737−45。
LPA合成を担うホスホリパーゼDであるオートタキシンは、脂肪細胞によって分泌され、肥満症・糖尿病db/dbマウス由来の脂肪細胞、ならびに極度に肥満な女性被験者と2型糖尿病を罹患するヒト患者(肥満とは無関係に)においてその発現が増加していることが発見されている(Ferry ら(2003)JBC 278:18162−18169、 Boucherら(2005)Diabetologia 48:569−577、Pradereら(2007)BBA 1771:93−102に引用されている)。LPA自体が、前脂肪細胞の増殖と分化に影響を及ぼすことが示されている。Pradereら、2007. 合わせて、これは、肥満症と糖尿病の治療における抗LPA薬剤の役割を示唆しているる。
下記の実施例は、治療の観点から望ましい特性を有する、抗LPA薬剤、特に抗LPA抗体の生成を説明する。(a)LPAおよび/または18:2、18:1、18:0、16:0、12:0、20:4 LPAを含むその変異体に対する結合親和性。抗体親和性は、下記の実施例において説明するように測定される。抗体は、高親和性でLPAに結合することが好ましく、例えば、Kd値が、決して約1 x 10-7 Mを超えない、可能であれば、1 x 10-8 Mを超えない、5 x 10-9 Mを超えないこと。生理学的状況においては、抗体は、LPAレセプターに対するLPAの親和性よりもさらに高い親和性でLPAを結合することが好ましい。言うまでもなく、診断検査法のような非生理学的状況においては、必ずしもこうである必要はない。
抗LPA抗体および抗LPA抗体の変異体を生成する方法が、以下の実施例で説明される。ヒト化抗LPA抗体は、非ヒト抗LPA抗体に基づいて、調製し得る。完全ヒト抗体はまた、例えば、遺伝子改変(即ち、トランスジェニック)マウス(例えば、Medarex社から)において、免疫原を提示したときに、必ずしもCDF移植を必要としない、ヒト抗体を生成することができる。これらの抗体は、非ヒト抗体遺伝子が抑制されて、ヒト抗体遺伝子発現で置換されているマウスのような動物に由来する完全ヒト抗体(100%ヒトのタンパク質配列)である。本出願人は、該当するCDRのヒトフレームワークを生成できるようなこのような遺伝子改変マウスやその他の動物に提示したときに、生理活性脂質に対する抗体を生成できると考える。
変異体を生成する場合は、親抗体を調製する。かかる非ヒト抗体および親抗体を生成するための代表的な技術を以下の項に説明する。
抗体の生成に使用される抗原は、例えば、インタクトなLPAまたはLPAの一部(例えば、エピトープを含むLPAフラグメント)であり得る。抗体を生成するために役に立つ抗原のその他の形態は、当業者には明らかであろう。
ポリクローナル抗体は、該当する抗原とアジュバンドの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって、動物(哺乳類、鳥類、軟骨魚を含む魚類を含む脊椎動物または無脊椎動物)において惹起することが好ましい。該当する抗原を、免疫される種において免疫原であるタンパク質またはその他の担体、例えば、キーホールインペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、大豆トリプシン阻害剤に、二機能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステル(システイン残基を介してコンジュゲート)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、 SOCl2または、R1N=C=NR(ここでRとR1は異なるアルキル基)、を用いてコンジュゲートさせることが有用であり得る。非タンパク質担体(例えば、コロイド金)も、抗体生成のために、当該分野に公知である。
モノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature, 256:495(1975)が最初に説明したハイブリドーマ法を用いて作成するか、組み換えDNA法のようなその他の方法によって作成し得る(米国特許第4,816,567号)。ハイブリドーマ法では、マウスまたはその他の好適な宿主動物(ハムスターまたはマカクザルなど)を、免疫に使用したタンパク質に特異的に結合する抗体を産生する、または産生することが可能なリンパ球を誘導するために、上述のように免疫化する。あるいは、インビトロでは、リンパ球が免疫されてもよい。リンパ球を次に、ハイブリドーマ細胞を形成するために、ポリエチレングリコールのような好適な融合剤を用いて、ミエローマ細胞と融合させる(Goding、Monoclonal Antibodies: Principles and Practice(モノクローナル抗体:原理と手法)、pp.59−103(Academic Press, 1986))。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Munsonら、Anal. Biochem., 107:220(1980)によるスキャッチャード分析によって測定することができる。
抗体のヒト化についての一般的方法は、米国特許最新5861155、US19960652558 19960606、US6479284、US20000660169 20000912、US6407213、US19930146206 19931117、US6639055、US20000705686 20001102、US6500931、US19950435516 19950504、US5530101、US5585089, US19950477728 19950607、US5693761、US19950474040 19950607、US5693762, US19950487200 19950607、US6180370、US19950484537 19950607、US2003229208、US20030389155 20030313、US5714350、US19950372262 19950113、US6350861、US19970862871 19970523、US5777085、US19950458516 19950517、US5834597、US19960656586 19960531、US5882644、US19960621751 19960322、US5932448、US19910801798 19911129、US6013256、US19970934841 19970922、US6129914、US19950397411 19950301、US6210671、v、US6329511、US19990450520 19991129、US2003166871、US20020078757 20020219、US5225539、US19910782717 19911025、US6548640、US19950452462 19950526、US5624821、US19950479752 19950607に説明されている。
抗LPA抗体のアミノ酸配列変異体は、抗LPA抗体DNA中に適切なヌクレオチドの変化を導入するか、あるいはペプチド合成によって調整される。かかる変異体は、例えば、本明細書の実施例にある抗LPA抗体のアミノ酸配列内からの残基の欠失、および/またはアミノ酸配列内への残基の挿入および/または残基の置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性を有しているという前提で、欠失、挿入、置換の組み合わせが、最終コンストラクトに達するために使用される。また、アミノ酸の変化は、ヒト化抗LPA抗体または抗LPA抗体変異体の、グリコシル化部位の数または位置の変化といった、翻訳後プロセスを改変し得る。
Ala(A)val; leu; ile val
Arg(R)lys; gln; asn lys
Asn(N)gln; his; asp, lys; gln arg
Asp(D)glu; asn glu
Cys(C)ser; ala ser
Gln(Q)asn; glu asn
Glu(E)asp; gln asp
Gly(G)ala ala
His(H)asn; gln; lys; arg arg
Ile(I)leu; val; met; ala; leu phe; norleucine
Leu(L)norleucine; ile; val; ile met; ala; phe
Lys(K)arg; gln; asn arg
Met(M)leu; phe; ile leu
Phe(F)leu; val; ile; ala; tyr tyr
Pro(P)ala ala
Ser(S)thr thr
Thr(T)ser ser
Trp(W)tyr; phe tyr
Tyr(Y)trp; phe; thr; ser phe
Val(V)ile; leu; met; phe; leu ala; norleucine
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン
(2)中性親水性: システイン、セリン、スレオニン
(3)酸性:アスパラギン酸、グルタミン酸
(4)塩基性:アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン
(5)鎖の配向性を影響する残基:グリシン、プロリン
(6)芳香族:トリプシン、チロシン、フェニルアラニン
また、分子の酸化安定性を向上させ、異常な交差を防止するために、抗体の正しい立体構造の維持に関与しないシステイン残基はすべて置換され得る。逆に、安定性を向上させるために、(特に、抗体が、Fvフラグメントのような抗体フラグメントである場合)、システイン結合を抗体に付加してもよい。
抗体のグリコシル化は、典型的には、N結合型および/またはO結合型である。N結合型とは、アスパラギン残基の副鎖への炭水化物部分の付加を意味する。トリペプチド配列である、アスパラギン−X−セリンおよびアスパラギン−X−スレオニン(ここでXは、プロリン以外のいずれかのアミノ酸)は、アスパラギン副鎖への炭水化物部分の酵素的付加の最も一般的な認識部位である。したがって、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在することによって、潜在的なグリコシル化部位が創出される。O結合型グリコシル化とは、ヒドロキシアミノ酸(5−ヒドロキシプロリンまたは5−ヒドロキシリジンもまた使用し得るが、最も一般的にはセリンまたはスレオニン)への糖類N−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、キシロースの付加を意味する。
抗スフィンゴ脂質抗体のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子は、当該分野に公知の様々な方法によって調製される。これらの方法は、限定はされないが、天然源からの単離(天然アミノ酸配列変異体の場合)またはオリゴヌクレオチドを介する(または部位特異的)変異誘発、PCR変異誘発、以前に調製された変異体のカセット変異誘発または抗スフィンゴ脂質抗体の非変異体バージョンによる調製を含む。
ヒト化のほかに選択可能な方法として、ヒト抗体を生成できる。例えば、今では、免疫されると、内在性免疫グロブリンを産生することなく、ヒト抗体の完全なレパトワを生じることができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作成することが可能である。例えば、キメラおよび生殖細胞系列変異マウスにおける抗体の重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合型欠失は、内在性抗体産生の完全な抑制を生じることが説明されている。かかる生殖細胞系列変異マウスへのヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子アレイのトランスファーは、抗原攻撃に際してヒト抗体の産生を生じることになる。例えば、Jakobovitsら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551(1993)、Jakobovitsら、Nature, 362:255−258(1993)、Bruggermannら、Year in Immuno., 7:33(1993)、ならびに米国特許第5,591,669、5,589,369、5,545,807号。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーからも生成できる(Hoogenboomら、J. Mol. Biol., 227:381(1991)、MarksらJ. Mol. Biol., 222:581−597(1991)、ならびに米国特許第5,565,332および5,573,905号)。ヒト抗体はまた、インビボで活性化されたB細胞によっても生成できる(米国特許第5,567,610および5,229,275号を参照。)
ある実施態様では、抗LPA薬剤は、抗原結合を含む、少なくとも1つの所望する活性を保持する抗体フラグメントである。抗体フラグメント産生のために、様々な技術が開発されてきている。従来より、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解性消化を介して得られた(例えば、Morimotoら、Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992)およびBrennanら、Science 229:81(1985)を参照。)しかしながら、今では、これらのフラグメントは、組み換え宿主細胞によって直接産生することができる。例えば、Fab’−SHフラグメントは、E. coliから直接回収でき、化学的に結合されて、F(ab’)2フラグメントを形成する(Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992))。別の実施態様では、F(ab’)2は、F(ab’)2分子のアセンブリを促進するためにロイシンジッパーGCN4を用いて形成される。別のアプローチに従って、Fv、Fab、F(ab’)2フラグメントは、組み換え宿主細胞培養から直接単離され得る。抗体フラグメント産生のためのその他の技術は、当業者には明らかであろう。
いくつかの実施態様では、抗LPA薬剤は、第一結合部分と第二結合部分からなり、ここで第一結合部分は、LPAまたはLPA代謝物である第一分子と特異的に反応し、第二結合部分は、第一分子とは異なる分子種である第二分子と特異的に反応する。かかる薬剤は、複数の第一結合部分、または複数の第二結合部分、または複数の第一結合部分と複数の第二結合部分を得る。第一結合部分と第二結合部分の比率は、約1000:1〜約1:1000の範囲に渡ってもよいが、好ましくは、約1:1であり、ここでこの比率は、原子価に換算して測定することが好ましい。
2価以上を有する抗体が検討されている。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tuttら、J. Immunol. 147:60(1991)。
Fabまたはそのフラグメントにつき少なくとも2つの結合部位を含み、そのうち少なくとも1つの結合部位が第一の抗原に対し、第二の結合部位が第一の抗原と異なる第二の抗原に対する、本発明による抗体(またはポリマーまたはポリペプチド)もまた、「多重特異性」と呼ぶこととする。したがって、「二重特異性」ポリマーは、第一の抗原に対する少なくとも1つの部位および第二の抗原に対する少なくとも1つの第二の部位を含むが、「三重特異性」とは、第一の抗原に対する少なくとも1つの結合部位、第二の抗原に対する少なくとも1つの更なる結合部位、第三の抗原に対する少なくとも1つの更なる結合部位などを含む。したがって、最も単純な型では、本発明による二重特異性ポリペプチドは、本発明による二価ポリペプチド(Fabにつき)である。しかしながら、前述から明らかであるように、本発明による多重特異性ポリペプチドは、2つ以上の異なる抗原に対する結合部位をいくつでも含み得るという意味において、本発明はそれに限定されることはない。
抗LPA抗体のその他の修飾が検討されている。例えば、本発明はまた、トキシン(例えば、細菌、真菌、植物、動物由来の酵素活性を有するトキシン、またはそれらのフラグメント)のような細胞毒剤、あるいは放射性同位元素(例えば、放射性コンジュゲート)にコンジュゲートされた本明細書に記載の抗体を含む免疫コンジュゲートに関連する。コンジュゲートは、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオール)プロピオン酸塩(SPDP)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二機能性誘導体(ジメチルアジプイミダート塩酸塩など)、活性エステル類(ジスクシイミジルスベリン酸塩など)、アルデヒド類(グルタルアルデヒドなど)、ビスアジド化合物(ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミンなど)、ビス−アゾニウム誘導体(ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミンなど)、ジイソシアン酸塩(トリエン2,6−ジイソシアナートなど)、ビス−活性フッ素化合物(1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンなど)のような様々な二機能性タンパク質カップリング剤を用いて作成される。
本発明はまた、抗LPA抗体をコードする単離核酸、核酸を含むベクターと宿主細胞、抗体産生のための組み換え技術を提供する。
抗体の組み換えによる産生には、それをコードする核酸を単離して、更なるクローニング(DNAの増幅)と発現のために複製可能なベクター中に挿入することができる。他の実施態様では、抗体は、例えば、参考文献として特に本明細書に援用されている、米国特許第5,204,244号に記載のように、相同組み換えによって産生することができる。モノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の方法を用いて(例えば、抗体の重鎖と軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いて)、容易に単離および配列決定することができる。多数のベクターが使用可能である。ベクターの構成成分は、一般的に、限定はされないが、以下を1つ以上を含む。例えば、1996年7月9日に公布され、参考文献として特に本明細書に組み込まれている米国特許第5,534,615号に記載のような、シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、転写終止配列。
予備精製の工程後、関心対象の抗体と混入物を含む混合物は、2.5〜4.5のpHで溶出バッファーを用いて、好ましくは、低塩濃度(例えば、約0〜0.25M塩)で、低pH疎水性相互作用クロマトグラフィーにかけることができる。
本発明は、抗LPA抗体および関連する組成物と生理活性脂質LPAの血中および組織濃度を低下させるための方法を提供する。
インビボ投与用に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、例えば、無菌濾過膜を通して濾過することによって、容易に達成できる。
治療上の適用として、本発明による、抗LPA薬剤(例えば、抗体)は、ボーラスとして静脈内投与、または一定期間にわたって持続注入、あるいは筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、くも膜下腔内、経口、局所、吸入ルートによってヒトに投与し得るものを含む、上記に記載のような、薬学的に許容される剤形で、哺乳類、好ましくはヒトに投与される。
疾患のタイプと重症度に基づき、例えば、1回以上の個別の投与または持続注入による、抗体約1μg・kg〜約50 mg/kg(例えば、0.1〜20 mg/kg)が、患者への投与のための初回の候補投与量である。典型的な日毎または週毎の用量は、上記に言及する理由に基づき、約1μg/kg〜約20 mg/kgまたはそれ以上の範囲である。数日間またはそれ以上にわたる反復投与については、症状によって、疾患症状の所望する抑止が起こるまで治療が反復される。しかしながら、他の投与計画も有益であり得る。この治療の進行は、例えば、X線撮影を含む、従来の技術またはアッセイによって容易にモニターされる。治療用抗体に対する患者曝露を最適化するために、抗体を用いて体液または組織中のLPA濃度を測定する検出方法を使用することができる。
かかる他の薬剤は、投与される組成物中に含まれていてもよいし、別に投与されてもよい。さらに、抗体は、適宜に連続投与、または、例えば、癌治療のための化学療法剤または放射線のような、その他の薬剤またはモダリティと併用投与される。
本発明による抗LPA薬剤(例えば、抗体)は、例えば、体液から、LPAを検出および/または精製するために使用され得る。
酵素−基質の組み合せの例は、例えば、以下を含む。
多数の他の酵素−基質の組み合せが当業者には使用可能である。これらの一般概要については、米国特許第 4,275,149号および第4,318,980号を参照。
本発明による抗体は、例えば、競合結合アッセイ、直接および間接サンドイッチアッセイ、免疫沈降アッセイなど任意の公知のアッセイ方法に用いることができる。Zola、Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques(モノクローナル抗体:技術マニュアル), pp.147−158(CRC Press, Inc. 1987)。
また、抗体は、インビボ診断検査法にも使用され得る。一般には、結合された標的分子を免疫シンチグラフィを用いて局在化できるように、抗体を放射性核種(例えば111In、99Tc、14C、131I、125I、3H、32P、35S)で標識する。
便宜上、本発明による抗体は、例えば、診断検査法を実施するための取扱説明書を添付する、規定量の試薬を組み合わせてパッケージしたキット中に供給され得る。抗体が酵素で標識される場合、キットには、基質と、酵素よって必要とされる補助因子(例えば、検出可能な発色団またはフルオロフォアを生じる基質前駆体)が含まれることになる。さらに、安定剤、バッファー(例えば、ブロックバッファーまたは溶解バッファー)などの他の添加物が含まれてもよい。様々な試薬の相対量は、アッセイの感受性を実質的に最適化する試薬の溶液濃度が得られるように、広範に異なってもよい。特に、試薬は、溶解することによって適切な濃度の試薬溶液が得られるように、賦形剤を含む、通常は凍結乾燥された乾燥粉末として供給され得る。
本発明の他の態様では、前述の疾患治療のために有効な物質を含む製品が供給される。この製品は、容器とラベルを具備する。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、試験管などを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、症状の治療に有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを具備し得る(例えば、容器は、静脈内投与用溶液バッグ、または皮下注射針が貫通可能なストッパーを有するバイアルでありうる)。組成物中の活性薬剤は、抗スフィンゴ脂質抗体である。容器上のラベル、または容器に付随するラベルは、組成物が選択する症状の治療用であることを示す。製品はさらに、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む第二の容器を具備してもよい。他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、使用に関する説明を記載した添付文書を含む、商業上およびユーザーの観点から望ましいその他の資材をさらに含んでもよい。
本実施例で説明する合成的なアプローチでは、主に従来の有機化学を用いて構成要素を連続的に追加して抗原を調製する。本実施例で説明するアプローチのスキームを図1において提供するが、下記の合成の説明における化合物の番号は、図1において番号をふった各構造を示す。
この合成アプローチではまず、市販の15−ヒドロキシペンタデシンである1を用意し、塩化メチルスルホニルによる15−ヒドロキシ基の活性化でヒドロキシル置換を促進してそのスルホン酸塩である2を作成した。t−ブチルチオールでスルホン酸塩を置換し、保護されたチオエーテルである3を得、それをガーナーアルデヒドと縮合することによって4を作成した。アルキン部分を軽度に還元してアルケン(5)とし、次いでオキサゾリデン環の酸触媒開環によってS保護およびN保護されたスフィンゴシン・チオール置換体である6を得た。この最後の工程において、二炭酸di−t−ブチルによる再誘導体化を用いることによって、酸触媒開環中のN−BOC基の損失を緩和した。
記載した合成アプローチは、特に保護用および脱保護用の試薬の選択に関しては、例えば、実施例3に記載の二硫化トリメチル・トリフレートをチオールの脱保護に使用するなど、変更可能である。
1を(10.3 g、45.89 mmol)入れた500 mLのRBフラスコにDCM(400 mL)を添加し、その溶液を0℃まで冷却した。次に、TEA(8.34 g、82.60 mmol、9.5 mL)を一度に全部添加したのち、10分間かけてMsCl(7.88 g、68.84 mmol、5.3 mL)を滴下した。反応を室温で0.5時間または原料が消失するまで撹拌させた(Rf = 0.65、ヘキサン類/EtOAc=5:1)。反応をNH4Cl(300 mL)でクエンチし、DCM(2 X 200 mL)を抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥し、ろ過したろ液を蒸発固化した(13.86 g、収率99.8 %)。1H NMR(CDCl3)d 4.20(t、J = 6.5 Hz、2H)、2.98(s、3H)、2.59(td、J = 7 Hz、3 Hz、2H)、1.917(t、J = 3 Hz、1H)、1.72(五重線、J = 7.5 Hz、2H)、1.505(五重線、J = 7.5 Hz、2H)、1.37(br s、4H)、1.27(br s、14H)。13C{1H} NMR(CDCl3-)d 85.45、70.90、68.72、46.69、38.04、30.22、30.15、30.14、30.07、29.81、29.76、29.69、29.42、29.17、26,09、19.06、9.31。化合物2のHRMS分析(ES−TOF)において観察された主要イオンは、m/z = 325.1804であった(C16H30O3Sとしての計算値:M+Na+325.1808)。
1Lの三つ首RBフラスコにt−ブチルチオール(4.54 g、50.40 mmol)とTHF(200 mL)を入れたのち、氷浴に入れた。30分間かけてn−BuLi(1.6 Mのヘキサン類溶液31.5 mL)を添加した。次に、化合物2(13.86 g、45.82 mmol)をTHF(100 mL)で溶解した溶液を2分間かけて添加した。反応を、1時間または原料が消失するまで撹拌する(Rf = 0.7、ヘキサン類/EtOAc=1:1)。反応を飽和NH4Cl(500 mL)でクエンチし、EtO2(2 X 250 mL)によって抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過したろ液を蒸発させて黄色油(11.67 g、収率86%)を得た。1H NMR(CDCl3)d 2.52(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.18(td、J = 7 Hz、2.5 Hz、2H)、1.93(t、J = 2.5 Hz、1H)、1.55(五重線、J = 7.5 Hz、2H)、1.51(五重線、J = 7 Hz、2H)、1.38(br s、4H)、1.33(s、9H)、1.26(s、14H)。13C{1H} NMR(CDCl3-)d 85.42、68.71、68.67、54.07、42.37、31.68、30.58、30.28、30.26、30.19、30.17、29.98、29.78、29.44、29.19、29.02、19.08。
化合物3(5.0 g、16.85 mmol)を入れた250 mLのシュレンクフラスコを真空にして窒素を充填する作業を3回繰り返したのち、乾燥THF(150 mL)を添加した。得られた溶液を−78℃まで冷却した。次に、2分間かけてn−BuLi(1.6Mのヘキサン類溶液10.5 mL)を添加し、反応混合液を−78℃で18分間撹拌したのち、冷却浴を20分間取り除いた。ドライアイス浴を戻した。15分後、ガーナーアルデイド(3.36 g、14.65 mmol)の乾燥THF(10 mL)溶液を5分間かけて添加した。20分後に、冷却浴を取り除いた。2.7時間後の薄層クロマトグラフィー(TLC)では、ガーナーアルデヒドが消失していることが確認された。反応を飽和NH4Cl水溶液(300 mL)でクエンチし、Et2O(2 X 250 mL)で抽出した。合わせたEt2O相をNa2SO4にて乾燥し、ろ過したろ液を蒸発させることにより、粗化合物4およびそのシンジアステレオマー(図1に図示せず)を黄色油(9.06 g)として得た。この材料は、これ以上精製せず次の工程に使用した。
化合物4の三重結合を還元するために、上記油を窒素下で乾燥Et2O(100 mL)に溶解した。水素ガス(H2)の発生を制御するために室温でゆっくりとその溶液にRED−Al(65%のトルエン溶液20 mL)を添加した。反応を、一夜またはTLCで原料(EtOAc/ヘキサン類1:1でRf = 0.6)の消失が確認されるまで室温で撹拌し、H2の発生を制御するためにゆっくりとMeOHまたはNH4Cl水溶液でクエンチした。得られた白色懸濁液をセリットパッドでろ過し、ろ液をEtOAc(2 X 400 mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出液をMgSO4にて乾燥し、ろ過したろ液を蒸発させると、粗化合物5およびそのシンジアステレオマー(図1に図示せず)が黄色油(7.59 g)として残った。
化合物5が含まれている上記油をMeOH(200 mL)で溶解し、PTSA水和物(0.63 g)を添加し、その溶液を室温で1日間、その後50oCで2日間撹拌し、その時点で全原料(5)が消失していることがTLCによって示唆された。しかしながら、いくらかの極性材料が存在していたため、酸がBOC基を一部切断したことが示唆された。反応を、飽和NH4Cl水溶液(400 mL)を添加してワークアップし、エーテル(3 x 300 mL)で抽出した。混合したエーテル相をNa2SO4にて乾燥し、ろ過したろ液を乾燥するまで蒸発させると、5.14 gの油が残った。形成されたアミンを再度保護するため、上記粗産物をCH2Cl2(150 mL)に溶解し、それにBOC2O(2.44 g)およびTEA(1.7 g)を添加した。TLC(ヘキサン類/EtOAc=1:1)によって、基線に材料が残っていないことが示されたら飽和NH4Cl水溶液(200 mL)を添加し、有機相を分離したのち、混合液をCH2Cl2(3 X 200 mL)で抽出した。合わせた抽出をNa2SO4にて乾燥し、ろ液を乾燥するまで濃縮し、黄色油(7.7 g)を得、これをヘキサン類/EtOAcの(1:1までの)勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにかけることによって上記ジアステレオマーを分離した。PE/EtOAc= 1:1を用いたTLCにより、化合物6であるアンチ体のRfは0.45であった。シン体(図1に図示せず)のRfは0.40だった。化合物6の収率は2.45 g(ガーナーアルデヒドに基づいて総合的に39 %)だった。アンチ体の1H NMR(CDCl3)d 1.26(br s、20H)、1.32(s、9H)、1.45(s、9H)、1.56(五重線、2H、J = 8 Hz)、2.06(q、2H、J = 7 Hz)、2.52(t、2H、J = 7 Hz)、2.55(br s、2H)、3.60(br s、1H)、3.72(ddd、1H、J = 11.5 Hz、7.0 Hz、3.5 Hz)、3.94(dt、1H、J = 11.5 Hz、3.5 Hz)、4.32(d、1H、J = 4.5 Hz)、5.28(br s、1H)、5.54(dd、1H、J = 15.5 Hz、6.5 Hz)、5.78(dt、1H、J = 15.5 Hz、6.5 Hz)。13C {1H} NMR(CDCl3)d 156.95、134.80、129.66、80.47、75.46、63.33、56.17、42.44、32.98、31.70、30.58、30.32、30.31、30.28、30.20、30.16、30.00、29.89、29.80、29.08、29.03。
化合物6(609.5 mg、1.25 mmol)を乾燥ピリジン(2 mL)で溶解したアルコール溶液にCBr4(647.2 mg、1.95 mmol、1.56 等量)を添加した。フラスコを氷浴で冷却し、2分間かけてP(OMe)3(284.7 mg、2.29 mmol、1.84 等量)を滴下した。4分後に氷浴を取り除き12時間後に混合液をエーテル(20 mL)で希釈した。得られた混合液をHCl水溶液(10 mL、2 N)で洗浄することによりエマルションを形成し、これを水(20 mL)による希釈で分離した。水相をエーテル(2 x 10 mL)、その後EtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。該エーテル抽出液および第1のEtOAc 抽出液を合わせ、HCl水溶液(10 mL、2 N)、水(10 mL)、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)で洗浄した。最後のEtOAc抽出液を用いて洗浄水溶液を逆抽出した。合わせた有機相をMgSO4にて乾燥し、ろ過したろ液を濃縮すると、粗産物(1.16 g)が残ったため、これをCH2Cl2、次いで CH2Cl2−EtOAc(1:20、1:6、1:3、および1:1 - 産物は、6:4、7:3で溶出し始めた)を用いたシリカ(3 x 22 cm カラム)フラッシュクロマトグラフィーにかけた。初期のフラクションは56.9 mgの油を含んでいた。後のフラクションでは、産物(化合物7、476.6 mg、64%)が透明無色の油として得られた。
元素分析値。C29H58NO7PS(595.82)としての計算値:C、58.46;H、9.81;N、2.35。実測値:C、58.09;H、9.69;N、2.41。
化合物7(333.0 mg、0.559 mmol)と撹拌棒を入れたフラスコを真空にして窒素を充填した。アセトニトリル(4 mL、CaH2から蒸留)を注射器で注入し、溶液が入ったフラスコを氷浴にて冷却した。注射器を用いて(CH3)3SiBr(438.7 mg、2.87 mmol、5.13 等量)を1分間かけて添加した。35分後、フラスコの上部を追加分のアセトニトリル(1 mL)ですすぎ、氷浴を取り除いた。さらに80分後、アリコートを取り出し、それに窒素ガスを吹き当てて溶液を乾燥し、残分をCDCl3中1H NMRで分析したが、P−OCH3部分に起因するピークはほんのわずかしかみられなかった。20分後、反応混合液に水(0.2 mL)、次いで上記アリコートの分析に使うCDCl3 溶液を添加し、混合液を回転蒸発器で約0.5 mLの体積になるまで濃縮した。アセトン(3 mL)を分割して用い、風袋重量を測った試験管に残分を移すと、薄褐色溶液が形成された。水(3 mL)を分割して添加した。0.3 mLを追加した時点で、濁りが確認された。全体で1 mLになった時点で、ゴム状の沈殿物が形成された。さらに0.6 mLの水を添加すると、さらに濁りとゴムが析出したが、最後の分の水を添加したところ、混合物の外観は変化しないようであった。この過程を終了するには全体で数時間かかった。試験管を遠心分離にかけ、ピペットで上清を除去した。もはやゴム状ではない固体をP4O10にて減圧乾燥すると、化合物8(258.2 mg、95%)が一水和物として残った。
元素分析値。C22H46NO5PS+H2O(485.66)としての計算値:C、54.40;H、9.96;N、2.88。実測値:C、54.59;H、9.84;N、2.95。
グローブボックスにおいて、撹拌棒、乾燥THF(3 mL)および氷HOAc(3 mL)が入っている試験管に化合物8(202.6 mg、0.417 mmol)を添加した。NBSCl(90 mg、0.475 mmol、1.14 等量)を添加し、0.5時間後に透明溶液を得た。全9時間後、アリコートを乾燥するまで蒸発させ、残分をCDCl3中1H NMRで分析した。CH2StBuおよびCH2SSAr と一致するピークによって反応が約75%完了していることが示唆され、スペクトルをCDCl3 中の純NBSClのものと比較したところ、反応において試薬が残っていないことが示唆された。したがって、追加分(24.7 mg、0.130 mmol、0.31 等量)を添加し、その3時間後に追加分(19.5 mg、0.103 mmol、0.25 等量)を添加した。さらに1時間後、THF(2 mL)ですすぎながら混合液を新しい試験管に移し、水(1 mL)を添加した。
上記化合物9の透明溶液にPMe3(82.4 mg、1.08 mmol、添加した塩化2−ニトロベンゼンスルフェニル総量の1.52倍)を添加した。混合液は温かくなって白濁し、経時的に沈殿物を形成した。4.5時間後、メタノールを添加し、試験管を遠心分離にかけた。沈殿物は沈殿しにくく、試験管の下方1 cmを占めた。ピペットを用いて透明黄色の上清を除去した。メタノール(5 mL、窒素で脱酸素化)を添加し、試験管を遠心分離にかけ、上清をピペットで除去した。このサイクルを3回繰り返した。濃縮すると、最後のメタノール洗浄液は4.4 mgしか残らなかった。固体残分の大半をP4O10にて減圧乾燥すると、化合物10(118.2 mg、68%)が一塩酸塩として残った。
元素分析値。C18H38NO5S+HCl(417.03)としての計算値:C、51.84;H、9.43;N、3.36。実測値:C、52.11;H、9.12;N、3.30。
化合物6(1.45 g、2.97 mmol)をAcOH(20 mL)で溶解し、NBSCl(0.56 g、2.97 mmol)を一度に全部添加した。反応を、3時間あるいは原料が消失し産物の形成がTLC [産物 Rf = 0.65、原料 Rf = 0.45、EtOAc/ヘキサン類=1:1]によって観察されるまで撹拌させた。反応を高真空管で濃縮して乾燥させ、残分をTHF/H2O(10:1を100 mL)で溶解した。
化合物11を含有する上記溶液にPh3P(0.2.33 g、8.91 mmol)を一度に全部添加し、反応を3時間または原料が消失するまで撹拌させた。粗反応混合液を高真空管で濃縮して乾燥させると、化合物12を含有する残分が残った。
化合物12を含有する上記残分をDCM(50 mL)およびTFA(10 mL)で溶解した。混合液を室温で5時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。残分をシリカゲル入りのカラムに注入し、純DCM、次いで5% MeOH 含有DCM、その後に10% MeOHでクロマトグラフィーを実施して最終産物である化合物13(0.45 g、5からの収率46%)を粘着性の白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)d 1.27(s)、1.33(br m,)、1.61(p、2H、J = 7.5 Hz)、2.03(br d、2H、J = 7 Hz)、2.53(q、2H、J = 7.5 Hz)、3.34(br s、1H)、3.87(br d、2H、J = 12 Hz)、4.48(br s、2H)、4.58(br s、2H)、5.42(dd、1H、J = 15 Hz、5.5 Hz)、5.82(dt、1H、J = 15 Hz、5.5 Hz)、7.91(br s、4H)。13C{1H} NMR(CDCl3)d 136.85、126.26、57。08、34.76、32.95、30.40、30.36、30.34、30.25、30.19、30.05、29.80、29.62、29.09、25.34。
本実施例に記載の合成アプローチでは、チオール化脂肪酸の調製を詳細に説明するが、これはより複雑な脂質構成に組み込まれ、任意にタンパク質または他の担体とさらに複合化され、免疫応答を誘導させるために動物に投与されるものである。本アプローチには、従来の有機化学を用いる。本実施例でとるアプローチを示すスキームを図2において提供し、下記の合成の説明における化合物番号は、図2において番号をふった各構造を示す。
(化合物15)
乾燥したシュレンクフラスコにt−ブチルチオール(12.93 g、143 mmol)を添加し、シュレンク法を用いて系を窒素下に置いた。脱気した乾燥THF(250 mL)を添加し、フラスコを氷浴において冷却した。10分間かけてn−BuLi(2.5 Mのヘキサン類溶液55 mL、137.5 mmol)を注射器でゆっくりと添加した。混合液を、0oCで一時間撹拌した。臭化酸である化合物14(10 g、36 mmol)を固体として添加し、反応を加熱して60oCで24時間撹拌した。反応を2 M HCl(250 mL)でクエンチしてエーテル(2 x 300 mL)で抽出した。合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過したろ液を回転蒸発により濃縮し、チオエーテル酸である化合物15(10 g、収率99%)をベージュ色粉末として得た。1H NMR(CDCl3、500 MHz)δ 1.25−1.35(br s,12 H)、1.32(s、9 H)、1.35−1.40(m、2 H)、 1.50−1.60(m、2H)、1.60−1.65(m、2 H)、2.35(t、2 H、J = 7.5 Hz)、2.52(t、2 H、J = 7.5 Hz)。HRMS(ES−TOF)における主要イオンは、M+Na+ 311.2015として計算した場合、m/z 311.2020で確認された。
(化合物17)
乾燥したシュレンクフラスコに化合物16(50 g、224.2 mmol)を入れ、ナトリウム/ベンゾフェノンから蒸留した脱気した乾燥THF(250 mL)で溶解した。フラスコを氷浴において冷却したのちPTSA(0.5 g、2.6 mmol)を添加した。次に、脱気した乾燥DHP(36 g、42.8 mmol)を5分間かけてゆっくりと添加した。該混合液を室温まで温め、一夜撹拌し、TLC(PE:EtOAc= 10:1)で臭化アルコールのスポットの完全消失によって反応終了とみなされるまで監視した。次に、TEA(1 g、10 mmol)を添加してPTSAをクエンチした。その後、混合液を冷重曹溶液で洗浄し、EtOAc(3 X 250 mL)で抽出した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗産物68.2 gを得、これをカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc= 10:1)で精製することによって無色油60 g(収率99%)を得た。1H NMR(CDCl3、500 MHz)δ 1.31(br s、6 H)、1.41−1.44(m、2 H)、1.51−1.62(不明多胎、6 H)、1.69−1.74(m、1 H)、1.855(五重線、J = 7.6 Hz、2 H)、3.41(t、J = 7 Hz、2 H)、3.48−3.52(m、2 H)、3.73(dt、2 H、J = 6.5 Hz)、3.85−3.90(m、2 H)、4.57(t、2 H、J = 3 Hz)。
火力乾燥したシュレンクフラスコに削状マグネシウム(2.98 g、125 mmol)並びにヨウ素結晶を添加した。次いで、ナトリウムから蒸留した乾燥THF(200 mL)を添加し、シュレンク技法によって系を脱気した。その後、10分間かけて化合物17(30 g、97 mmol)をゆっくりとマグネシウムに添加し、溶液を65oCの油浴に入れ一夜撹拌した。反応は、アリコートをアセトンでクエンチして、10:1のPE:EtOAc混合液におけるRFの変化を観察することで、TLCにより完了とみなされた。その後、グリニヤール溶液をカニューレで追加の化合物17(30 g、97 mmol)が入っている窒素下の三つ首フラスコに移した。その得られた混合液が入っているフラスコを氷浴において0oCまで冷却した後、Li2CuCl4溶液(1 Mを3 mL)を注射器で添加した。反応混合液は、数分以内で非常に濃い青色になった。この混合液を一夜撹拌させた。翌朝、反応はTLC(10:1 PE:EtOAc)によって完了とみなされ、飽和NH4Cl溶液によってクエンチした後、エーテル(3 X 250 mL)に抽出した。該エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗産物(40 g)を得、これをMeOHに溶解した。その後、濃HCl(0.5 mL)を添加した結果、白色のエマルションが形成され、それを3時間撹拌させた。そして前記白色のエマルションをろ過し、純ジオールである化合物18を16 g(収率58%)得た。1H NMR(CDCl3、200 MHz)δ 1.26(br s、24 H)、1.41−1.42(m、4 H)、1.51−1.68(m、4 H)、3.65(t、4 H、J = 6.5 Hz)。
対称ジオールである化合物18(11 g、38.5 mmol)を窒素下乾燥シュレンクフラスコに添加し、ナトリウムから蒸留した乾燥THF(700 mL)を添加した。系を脱気し、前記フラスコを氷浴に入れた。注射器でジイソプロピルエチルアミン(6.82 mL、42.3 mmol)を添加し、次いでMsCl(3.96 g、34.4 mmol)をゆっくりと添加、混合液を1時間攪拌させた。反応を飽和NaH2PO4 溶液(300 mL)で停止したのち、EtOAc(3 X 300 mL)で抽出した。その後、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮してジオール、モノメシレート、ジメシレートの混合物14 gを得た。NMRは、1:0.8 のCH2OH:CH2OMsプロトンの混合を示した。次いで該混合物を乾燥THF(500 mL)で溶解し、脱酸素して、それにLiBr(3.5 g、40.23 mmol)を添加した。この混合液を一夜還流させ、その時点で反応を水(150 mL)でクエンチし、EtOAc(3 X 250 mL)で抽出した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮してブロム化産物の混合物を得、それをその後フラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製し、化合物19(3.1 g、収率25%)を白色粉末として得た。1H NMR(CDCl3、500 MHz)δ 1.26(br s、26 H)、1.38−1.46(m、2 H)、1.55(五重線、2 H、J = 7.5 Hz)、1.85(五重線、2 H、J = 7.5 Hz)、3.403(t、2 H、J = 6.8 Hz)、3.66(t. 2 H、J = 6.8 Hz)。
化合物19(2.01 g、5.73 mmol)を丸底フラスコに入れ、固体を試薬グレードのアセトン(150 mL)に溶解した。同時に、ジョーンズ試薬を、硫酸(4 mL)にCrO3(2.25 g、22 mmol)を溶解し、冷水を10 mLゆっくりと添加し、溶液を10分間撹拌させることによって調製した。次いで、冷やしたジョーンズ試薬を5分間かけて丸底フラスコにゆっくりと添加した後、その溶液を1時間撹拌した。その結果得られたオレンジ色の溶液は数分以内で緑色になった。次に、混合液を水(150 mL)でクエンチし、エーテル(3 X 150 mL)にて2回抽出した。その後、エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して化合物20(2.08 g、収率98%)を白色粉末として得た。1H NMR(CDCl3、200 MHz)δ 1.27(br s、26 H)、1.58−1.71(m、2 H)、1.77−1.97(m、2H)、2.36(t、2 H、J = 7.4 Hz)、3.42(t、2 H、J = 7 Hz)。
乾燥したシュレンクフラスコにt−ブチルチオール(11.32 g、125 mmol)を添加し、ナトリウムから蒸留した乾燥THF(450 mL)に溶解した。溶液に窒素を通気することによって脱酸素したのち、フラスコを氷浴に入れた。n−BuLiのヘキサン類溶液(1.6 Mを70 mL)を10分間かけて注射器でゆっくりと添加した。この混合液を1時間撹拌させた後、化合物20(5.5 g、16.2 mmol)を添加し、溶液を60oCで一夜還流させた。翌朝アリコートをワークアップし、NMRで分析し、反応は完了したとみなされた。反応をHCl(2 Mを200 mL)でクエンチし、エーテル(3 X 250 mL)で抽出した。次に、エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過したろ液を濃縮して、産物である化合物21を白色固体として得た(5 g、収率90%)。1H NMR(CDCl3、200 MHz)δ 1.26(br s、26 H)、1.32(br s、9 H)、1.48−1.70(m、4 H)、2.35(t、2 H、J = 7.3 Hz)、2.52(t、2 H、J = 7.3 Hz)。13C NMR(CDCl3、200 MHz)δ 24.69、28.35、29.05、29.21、29.28、29.39、29.55、29.89、31.02(3C)、33.98、41.75、179.60。
本実施例に記載の合成アプローチによってチオール化LPAが調製される。次いでこのLPA類似体は、さらに担体、例えば、タンパク質担体と複合化することができ、そしてそれを動物に投与してLPAに対する免疫原性反応を誘導することができる。このアプローチでは、有機化学および酵素反応の両方を使っており、その合成スキームは図3に示す。下記の合成の説明における化合物番号は、図3において番号をふった各構造を示す。
火力乾燥したシュレンクフラスコにチオエーテル酸、化合物15(10 g、35.8 mmol)、化合物22(グリセロホスホコリン-CdCl2 複合体、4.25 g、8.9 mmol)、DCC(7.32 g、35.8 mmol)、DMAP(2.18 g、17.8 mmol)を添加した後、フラスコを真空にして窒素を充填した。最小量の脱気した乾燥DCMを添加したところ(100 mL)、濁った混合液になった。フラスコにホイルを被せ、TLC(シリカ、DCM:MeOH:濃NH4OH=10:5:1)により完了するまで攪拌させた。化合物16は不溶性のため、その消失をTLCによりモニターすることはできなかったが、産物のスポットRf 0.1の強度が増加しないと判断された時点で反応を終了させた。これには通常3、4日間かかり、DCCおよびDMAPを更に添加する必要がある場合もある。反応が完了したら、反応混合液をろ過してろ液を濃縮し、黄色油を得、それを上記の溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(CH3)3N部分、−CH2StBu部分、-CH2COO部分のピークの積分を比較した計算によると化合物23とモノアシル化産物の割合が5対1である混合物を含んでいる透明ワックスを3.6 g得た(収率50%)。HRMS(ESI−TOF)による油の分析では、M+Na+ = C40H80NNaO8PS2 + 820.4960として計算した場合、顕著なイオンがm/z 820.4972に得られた。
(化合物24)
上記化合物23とモノアセチル化産物の混合物(3.1 g、3.9 mmol)を、Et2O(400 mL)とメタノール(30 mL)に溶解した。ホウ酸塩緩衝液(100 mL、pH 7.4 0.1M、0.072 mMの塩化カルシウム)、次いでホスホリパーゼA2(ハチ毒由来、130 単位、シグマ)を添加した。得られた混合液を10時間攪拌させ、その時点で、原料(Rf = 0.7)の欠如と新しいスポット(Rf = 0.2)の発現がTLC(シリカ、MeOH:水=4:1-前記溶媒系DCM:MeOH:濃NH4OH=10:5:1は効果なし)によって確認された。有機層および水層を分別し、水層をエーテル(2 x 250 mL)で洗浄した。DCM:MeOH(2:1、2 x 50 mL)の混合液によって、水層から産物を抽出した。その後、回転蒸発により有機層を濃縮し、産物を白色ワックス(1.9 g、収率86%)として得、NMRによって純産物であることが確認された(化合物24)。1H NMR(CDCl3、500 MHz)δ 1.25−1.27(br s、12 H)、1.31(s、9 H)、1.35−1.45(m、2 H)、1.52−1.60(m、4 H)、2.31(t、2 H、J = 7.5 Hz)、2.51(t、2 H、J = 7.5 Hz)、3.28(br s、9 H)3.25−3.33(br s、2 H)、3.78−3.86(m、1 H)、3.88−3.96(m、2 H)、4.04−4.10(m、2 H)、4.26−4.34(m、2 H)。HRMS(ESI−TOF)によるワックスの分析では、顕著なイオンが m/z 550.2936に、計算ではM+Na+ 550.2943(C24H50NNaO7PS2 +)、および m/z が528.3115に、計算ではMH+ 528.3124(C24H51NO7PS2 +)が得られた。
(化合物26)
保護されたLPA試料である化合物26(0.150 g、0.34 mmol)をメタノールで洗浄し、グローブボックス内のバイアルに添加した。その後これをAcOH:THFの混合液(1:1、10 mL)に懸濁したが、1時間超音波処理した後でも完全に溶解することはなかった。その後、固体[Me2SSMe]OTf(0.114 g、0.44 mmol)を添加した。これを18時間撹拌させた。真空濃縮乾燥しつつ、アリコートを除去することによって反応をモニターし、硫黄と最も近くのCH2 ピークの1H NMR 交替を観察するために残分をCD3ODに再溶解または懸濁した。原料のピークが2.52 ppmにあるのに対し、この時点で生成した非対称の二硫化物のピークは約2.7 ppmにあった。この材料(化合物27)については、これ以上単離もキャラクテリゼーションもしなかった。
化合物27が含まれている混合物を水(100 μL)で、その直後にPMe3(0.11 g、1.4 mmol)で処理した。3時間撹拌した後、溶媒を真空によって除去し、不溶性の白色固体を得た。メタノール(5 mL)を添加し、混合液を遠心分離にかけ、母液をデカントした。減圧濃縮によってベージュ色の固体である化合物28を120 mg(収率91%)得た。化合物28はチオール化LPAハプテンであり、ジスルフィド結合形成を介して担体、例えば、アルブミンまたはKLHとコンジュゲートすることができる。化合物28のキャラクテリゼーション:1H NMR(1:1 CD3OD:CD3CO2D、500 MHz)δ 1.25−1.35(br s、12 H)、1.32−1.4(m、2 H)、1.55−1.6(m、4 H)、2.34(t、2H、J = 7)、2.47(t、2H、J = 8.5)、3.89−3.97(br s、2 H)、3.98−4.15(m、2 H)、4.21(m、1H)。メタノールに溶解した試料の負イオンESでは、m/z = 385.1にて顕著なイオンが得られた。
治療抗体の一種は、望ましくないスフィンゴ脂質と特異的に結合して、例えば、(1)心毒性効果、腫瘍形成効果、血管新生効果などの望ましくない効果を促進させるような望ましくない有毒性スフィンゴ脂質の有効濃度(および/またはそれらの代謝前駆体の濃度)を低下させ、(2)望ましくない、有毒性の、または腫瘍形成性の、または血管新生のスフィンゴ脂質と細胞受容体との結合を抑制し、および/またはかかる受容体との結合に利用可能なスフィンゴ脂質の濃度を低下させるなどの有益な効果を上げる。かかる治療効果の例として、抗S1P抗体を使用してインビボで利用可能なS1Pの血清中濃度を低下させることによって、S1Pの腫瘍形成効果や血管新生効果および心筋梗塞後の心不全、または癌、または線維形成性疾患における役割を阻害または少なくとも抑えることが挙げられるが、これに限らない。
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、146巻(1):62−8)に従って行ったが、結果では、保持時間における差異は示されなかった。さらに、検討された各種脂質に対するモノクローナル抗体の結合特性の比較によれば、抗体が認識するエピトープには、天然S1Pの炭化水素鎖領域に含まれている二重結合が関与していないことが示されている。一方、モノクローナル抗体によって認識されるエピトープは、スフィンゴシン基本骨格のアミノアルコールを含む領域と遊離リン酸である。遊離リン酸をコリンと連鎖した場合(SPCの場合と同様)、結合はいくらか減少した。アミノ基を脂肪酸とエステル化した場合(C1Pの場合と同様)、抗体結合はみられなかった。スフィンゴシンアミノアルコール骨格をグリセリン骨格で置換した場合(LPAの場合と同様)、そこではSIP特異的モノクローナルは結合を示さなかった。これらエピトープマッピングのデータは、S1Pには、モノクローナル抗体によって認識されるエピトープが1つだけあり、このエピトープがS1Pの唯一の極性頭部基によって定義されていることを示す。
本明細書で使用する「キメラ」抗体(または「免疫グロブリン」)という用語は、特定種に由来するまたは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である1本の重鎖および/または軽鎖を含み、それと同時に残りの鎖は他種に由来するまたは他の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列に同一または相同であり、ならびにそれらが所望する生物活性を提示する限りにおいては、かかる抗体のフラグメントを意味する(Cabillyら、上記参照、Morrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851(1984))。抗体 配列は、哺乳類、トリ、軟骨魚類も含むサカナを含め、脊椎動物または無脊椎動物に由来してもよい。
抗体の産生
天然のLPAに対するポリクローナル抗体は、文献(Chen JHら、Bioorg Med Chem Lett. 2000年8月7日、10(15):1691−3)で報告されているが、モノクローナル抗体は記載されていない。実施例4に記載されたアプローチと同様のアプローチを用いて、C−12チオLPA類似体(実施例3の化合物28)を、架橋薬剤としてIOAまたはSMCCを用いた標準的な化学架橋によって反応性SH基を介してタンパク質担体(KLH)と類似体を架橋して形成されるハプテンの重要な成分として、LPAに対するモノクローナル抗体を生成した。そのために、実施例4に記載の抗S1Pモノクローナル抗体の生成に関する方法を用いてマウスをチオLPA−KLHハプテン(この場合、チオール化LPA:SMCC:KLH)によって免疫化した。LPA類似体に対して免疫化した80匹のマウスのうち、LPAに対して最高の力価を示した5匹のマウス(SMCCを用いてハプテンに使用したものと同様のLPA類似体(化合物28)をBSAとコンジュゲートし、ELISAプレートに敷いたELISAを用いて判定した)をハイブリドーマの発生段階に進ませるために選んだ。
表1:LPAハイブリドーマ
6つの抗LPAモノクローナル抗体(B3、B7、B58、A63、B3A6、D22)の12:0および18:1 LPA(0.1 uM)に対する結合をELISAによって測定した。精製したモノクローナル抗体の増加する6つの濃度(0〜0.4 ug/ml)を用いて滴定曲線よりEC50値を計算した。EC50は、最大結合量50 %での抗体の有効濃度を表す。Maxは、最大結合(OD450として表される)を示す。結果を表2に示す。
表2−抗LPAモノクローナル抗体の直接結合動態
抗LPAマウスモノクローナル抗体はLPAに対して高親和性を示す
ka = M-1s-1単位の会合速度定数 kd = s-1単位の解離速度定数
表 3− LPAに対する抗LPAモノクローナル抗体の親和性
LPAは、多くのアイソフォームに生物学的に活性があることが確認されており、モノクローナル抗体がそれらの全てをある程度認識することが、治療関連上好ましい。抗LPAモノクローナル抗体の特異性は、抗体に固定化された脂質の混合物に競合体脂質を添加した競合的検定を用いて評価した。
表4. 6つの抗LPAモノクローナル抗体の特異性プロファイル
癌細胞増殖
LPAは、GPCR受容体を介するGi、Gq、G12/13の刺激および下流の情報伝達現象の活性化による細胞の残存および増殖を支援する強力な成長因子である。細胞株を、それらのLPA(0.01 mM〜10 mM)に対する増殖性応答について検討した。細胞増殖は、ケミコン社(テメクラ、カリフォルニア州)の細胞増殖分析キット(Panc−1)、ピアス社のCell−Blue力価(Caki−1)によって分析した。各データ点は、3つの独立実験の平均とした。LPAは、SKOV3およびOVCAR3(卵巣癌)、Panc−1(膵癌)、Caki−1(腎癌細胞)、DU−145(前立腺癌)、A549(肺癌)、HCT−116(結腸直腸腺癌)の細胞を含む7つのヒト由来腫瘍細胞株および1つのラット由来の腫瘍細胞株であるRBL−2H3(ラット白血病細胞)の増殖を濃度依存的に増加させた。腫瘍由来細胞は通常増殖の基礎レベルが高いが、LPAは、ほとんどの腫瘍細胞株において増殖をさらに増大させるようにみられた。選択したヒト癌細胞株においてLPA誘導性増殖を抑制する能力について、抗LPAモノクローナル抗体(B7およびB58)を検討した。LPAによる増殖誘導の増加は、抗LPAモノクローナル抗体の添加によって抑制されることが確認された。
臨床的に意義のあるレベルの化学療法剤であるパクリタキセル(タキソール)に曝露した場合の、卵巣腫瘍細胞をアポトーシスから保護するLPAの能力を研究した。SKVO3細胞を1% FBS(S)、タキソール(0.5 mM)、+/−抗LPAモノクローナル抗体によって 24時間処理した。LPAは、タキソール誘導のアポトーシスからSKVO3細胞を保護した。アポトーシスは、製造元(プロメガ)の推薦通りカスパーゼ活性の測定によって分析した。予測通り、LPAは、試験した癌細胞株のほとんどをタキソール誘導の細胞死から保護した。選択したLPA応答性細胞に抗LPA抗体LT3000を添加すると、細胞毒性化学療法剤によって誘導された死亡から細胞を保護するLPAの能力が遮断された。さらに、抗LPA抗体は、血清によってもたらされた保護力を除去することもできた。血清は約5〜20 uMのLPAを含有していると推定される。タキソールは、SKOV3細胞においてカスパーゼ−3,7活性化を誘導し、細胞へ血清を添加することにより、細胞がアポトーシスから保護された。タキソール誘導のカスパーゼ活性化は、LT3000を培地に添加することによって促進された。これは、血清中に存在するLPAの選択的な抗体による中和によって、LPAによる保護および抗アポトーシス効果が除去されたことを示唆する。
転移性癌の重要な特徴は、腫瘍細胞が接触阻害を逃れ、由来する組織から離れて移動することである。LPAは、複数の癌細胞タイプにおいて転移の可能性を促進させることが示された。従って、細胞単層スクラッチアッセイを用いて、LPA依存性細胞移動に対する抗LPAモノクローナル抗体の遮断能を複数のヒト癌細胞株において試験した。細胞を96ウェルプレートに播種し、コンフルエントになるまで増殖させた。24時間の飢餓後、ウェルの中央をピペットの先端でスクラッチした。従来から許容されているこの「スクラッチアッセイ」では、細胞がスクラッチ領域へ移動して創傷を閉鎖することによって、細胞単層に付いたスクラッチ創傷に対して画一的に反応する。移動および創傷閉鎖の進行は所望の時点で倍率10xのデジタル撮影によってモニターした。細胞は未処理(NT)であったか、Ab B7(10 μg/ml)アイソタイプが一致した非特異性抗体(NS)(10 μg/ml)の存在下または非存在下でLPA(2.5 mM)によって処理された。未処置細胞では、スクラッチ後の単層縁の間に大きい間隙が残存していた。それに対してLPA処理細胞では、同時点で小さい間隙が残存しているだけで、わずかな細胞が間隙を超えて接触していた。LPAと抗LPA抗体B7の両方で処理した細胞では、この時点で間隙がLPAのみの処理より数倍大きいものの、未処置の対照細胞ほど大きくはなかった。これは抗LPA抗体がLPA刺激による腎細胞癌(Caki−1)細胞の移動に対して抑制効果を有することを示す。同様なデータがモノクローナル抗体B3、B58でも得られた。このことは、元は転移性癌に由来する細胞株のLPAによる移動を抗LPAモノクローナル抗体が減少させられることを示す。
LPAは、増殖促進性の腫瘍微小環境を提供し、血管形成を促進することによって癌の成立および進行に関与している。特にIL−8およびVEGFなどの成長促進因子の増加が癌細胞において観察された。IL−8は、癌の進行および予後に強く関係している。IL−8は、新血管形成を促進し、好中球および内皮細胞の走化性を誘導することによって、癌において効果を発揮し得る。さらに、IL−8の過剰発現は、多数のヒト癌タイプにおいて薬抵抗性表現型の発生と相関していた。
マトリゲルプラグアッセイを用いて、抗LPAモノクローナル抗体のうち1つ(B7)を、インビボで血管形成を軽減させるその能力について試験した。このアッセイでは、マウス腫瘍に由来する基底膜を含めた腫瘍残遺物の専有混合物であるマトリゲルを使用する。マトリゲル、またはその由来物である低成長因子型(growth factor−reduced、GFR)マトリゲルを動物に皮下注射すると、固体化して「プラグ」を形成する。配置前に血管形成促進因子をマトリックスと混ぜておくと、プラグが血管内皮細胞に侵入され、最終的に血管が形成される。マトリゲルは、単独で、または組み換え成長因子(bFGF、VEGF)あるいは腫瘍細胞と混合して調製し、6週齢メスヌード(NCr Nu/Nu)マウスの脇腹に皮下注射することができる。本実施例では、Caki−1(腎癌)細胞をマトリゲル内に導入して、VEGFおよび/またはIL8および十分なLPA量を産生している。マトリゲル移植1日前から3日ごとに食塩水または10mg/kgの抗LPAモノクローナル抗体−B7で処理したマウス由来のCaki−1細胞を5x105個含有しているマトリゲルプラグを作成した。プラグを内皮CD31について染色した後、プラグ内に形成された微小脈管構造の定量化を行った。定量化データは、3つのプラグより1断面当たり少なくとも16個の視界の平均+/−SEMで行った。CD31の内皮染色による検定から、抗LPAモノクローナル抗体B7で処理したマウスのプラグは、食塩水で処理したマウスのプラグと比較して、顕著な血管形成の減少を示した。染色した血管の定量化では、食塩水で処理した動物と比較して、モノクローナル抗体B7で処理した動物のCaki−1含有プラグにおいて血管形成が50%以上低下したことが示された。これは、抗LPAモノクローナル抗体処理の結果としての腫瘍細胞血管形成における統計的に有意な低下である(食塩水に対するモノクローナル抗体B7についてスチューデントのT検定による判定はp<0.05)。
抗LPA抗体は、LPA誘導による腫瘍細胞の増殖、移動、細胞死に対する保護、サイトカイン放出を減少させる効果を持つことが多数のヒト腫瘍細胞株において(上記で)確認された。今度は、モノクローナル抗体B58、B7を腎膵癌の異種移植片モデルにおいて試験した。抗LPA抗体アプローチの潜在的な抗腫瘍形成効果を示す予備的結果を以下に記述する。
抗LPAモノクローナル抗体(B58、B7)は、循環している血管形成促進性サイトカインの量にも影響を及ぼした。抗LPAモノクローナル抗体7(Panc−1)で処理した動物では、抗体で処理したいずれの動物においてもインターロイキン8(IL−8)の血清中の量は検出できなかったのに対して、Panc−1、Caki−1の異種移植片においては、それぞれ85日後、63日後にIL−8の血清中の量が検出可能だった。より重要なことに、腫瘍の大きさとIL−8量の間には強い相関(r=0.98)があった。さらに、Caki−1腫瘍を持つ動物においてヒトIL−8の血清中の量が、食塩水による処理(r=0.55)と比較して、抗LPAモノクローナル抗体58の処理により減少した(r=0.34)。上記のごとく、循環しているサイトカインの量の低下は、腫瘍細胞自体からのサイトカイン放出が直接抑制されていることに起因しているとされている。これらのデータにより、抗LPAモノクローナル抗体には腫瘍の進行を減少させるとともに、循環している血管形成促進性化合物の量も減少させる能力があることが示されている。
腫瘍進行の重要な特徴の一つは、腫瘍は、転移して二次的な腫瘍結節を遠隔部位に形成する能力を持っているということである。本明細書に記載のインビトロ研究では、腫瘍細胞が接触阻害を逃れるように誘導して移動を促進するLPAの能力を細胞運動についてのスクラッチアッセイによって実証した。これらの研究において、抗LPAモノクローナル抗体はLPAの腫瘍増殖を促進する作動体も抑制した。インビボで腫瘍転移を抑制する抗LPAモノクローナル抗体の効果も評価された。腫瘍転移の現象を動物モデルにおいて模倣するのは困難である。多くの研究者は、腫瘍細胞を直接血流中に注射する「実験」転移モデルを用いる。
血管数が増加することは、循環に到達するまで細胞がより短い距離を移動することを意味するため、血管形成は転移において不可欠な過程である。抗LPAモノクローナル抗体が転移過程における複数の不可欠なステップを遮断できるという所見に基づくと、抗LPAモノクローナル抗体は、インビボで腫瘍細胞転移を抑制すると思われる。
高転移性マウス黒色腫(B16−F10)を用いて、3つの抗LPAモノクローナル抗体が転移に及ぼす治療効果をインビボで検討した。このモデルは、オートタキシンのcPA系阻害剤に対して高度な感受性を示した。4週齢のメス(C57BL/6)マウスに、B16−F10マウスの黒色腫腫瘍細胞(動物当たり5x 104個の細胞を100uL)を尾静脈経由で注射した。マウス(1群10匹)に25mg/kgの抗LPAモノクローナル抗体(B3またはB7のいずれか)あるいは食塩水を3日おきに腹腔内注射で投与した。18日後、肺を採取して分析した。肺器官は、黒色腫細胞にとって好ましい転移部位であるため、転移結節について精密に検討した。膨張と固定を同時に行うために、気管を経由して10%緩衝ホルマリンで肺を膨らませ、転移巣が小さくても組織学的検査によって検出可能になるようにした。肺を5つの葉に分けて、解剖顕微鏡下で腫瘍を大きさによって分類して(大 ≧5 mm、中 1−4 mm、小 <1 mm)数えた。肺を検査してみると、腫瘍数は抗体で処理した動物において明らかに減少していた。モノクローナル抗体B3で処理した動物については、大きい腫瘍が21%、中程度の腫瘍が17%、小さい腫瘍が22%減少していた。スチューデントのT検定による統計分析では、食塩水に対してモノクローナル抗体B3で処理した動物における小さい腫瘍の数についてp<0.05を得た。
ハイブリドーマ由来の3つのマウス抗体のうち一つの、活性のあるLPA結合領域を含む可変領域(Fv)とヒトIgG1免疫グロブリンのFc領域とを使用して、LPAに対するキメラ抗体を生成した。Fc領域はヒト抗体のCH1、CH2、CH3ドメインを含んだ。方法は特に限定するわけではないが、キメラ抗体は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgMのいずれかのFc領域から産生することもできる。「ヒト化」抗体は、IgG1のフレームワーク領域などのヒト抗体フレームワーク領域(例えば、Fr1、Fr4など)とマウス抗LPAモノクローナル抗体の相補性決定領域(CDR、例えば CDR1〜4)を移植することによって生成することができることは、当業者なら理解されよう。
表5:キメラ抗LPA抗体B3、B7、B58の結合特性
ハイブリドーマ細胞株の可変領域のクローン化
抗LPAハイブリドーマ細胞株のクローンをDMEM(GlutaMAXTM I、4500mg/LのDグルコース、プルビン酸ナトリウム入りダルベッコのダルベッコ変法イーグル培地、ギブコ・インビトロジェン、カルスバッド、カリフォルニア州、111−035−003)、10% FBS(無菌胎児クローンI、Perbio Science)、1X グルタミン・ペニシリン・ストレプトマイシン(ギブコ・インビトロジェン)で増殖させた。RNeasy Mini kit(キアゲン、ドイツ・ヒルデン)に基づいた手順を用いて全RNAを107個のハイブリドーマ細胞から単離した。SMART RACE cDNA Amplification Kit(クローンテック)の製造元による手順に従ってRNAを用いて第1鎖cDNAを生成した。
インビトロジェン社のPfx DNA ポリメラーゼ・キットを10X 緩衝液、50mM MgSO4(カタログ番号11708−013)、10mM dNTP(インビトロジェン、カタログ番号18427−013)と共に使用してポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行った。反応混合液は、10X pfx 増幅用緩衝液を5ul、10mM dNTPを1.5ul、50mM MgSO4を1ul、オリゴヌクレオチド1を1.5ul、オリゴヌクレオチド2を1.5ul、テンプレート(〜50ng)を0.5ul、Pfx DNA ポリメラーゼを0.5ul、無菌水を38.5ul含んだ。Pfxを除いた全ての試薬を添加した後、サーマルサイクラーを開始する直前にPfxを添加した。テンプレートを95℃で3分間変性した後、95℃で30秒間、5℃の +/−勾配で58℃においてアニーリング、68℃で30秒間の伸展のサイクルを35回行った。68℃で5分間最終伸展した後、試料を4oCに保った。
ライゲーション用、または分子配列を確認する前のクローニング確認用のフラグメントを調製するためにDNAに対して制限消化を行った。制限酵素はすべてインビトロジェンまたはニュー・イングランド・バイオラボより購入したが、各酵素には必要な対応緩衝液がついてくる。DNA(通常、陽性クローンの確認には5〜10ul、連結するDNAには20〜26ul)を酵素緩衝液、制限酵素0.5〜1.0ul、無菌水と混合した(合計30ulの反応)。酵素に適した温度で反応を1時間インキュベートした。ほとんどの酵素が37℃で活性があったが、酵素よってはインキュベーション温度が室温から55℃の範囲で変動することもあった。適切に制限酵素消化した後、GeneCleanキットを用いてアガロースゲルや酵素、緩衝液などから挿入フラグメントおよびベクターを除去した。ライゲーションは、T4 DNA 2X連結緩衝液、5X DNA希釈緩衝液、T4 DNAリガーゼを含有するロシュ社のRapid Ligation Kit(カタログ番号11635379001)を用いて行った。最良の結果を出すために3:1の最終モル比でインサートとベクターを結合した。効率的なライゲーションのために挿入フラグメントを適切に希釈した。反応の5〜7ul を用いてE.coli TOP10 化学的コンピテント細胞を形質転換させた。
マイクロタイターELISAプレート(コスター、カタログ番号3361)を37oCで1時間、1M 炭酸緩衝液(pH 9.5)で希釈したウサギ抗マウスIgGのF(ab’)2フラグメント特異性抗体(ジャクソン、315−005−047)で覆った。プレートをPBSで洗浄し、PBS/BSA/Tween−20で1時間、37℃でブロッキングした。一次インキュベーションでは、非特異性のマウスIgGまたはヒトIgG、分子全体(検量線に使用)、測定する試料を希釈したものをウェルに添加した。プレートを洗浄し、ウェル当たり100 ulの1:50,000希釈のHRPコンジュゲート化抗ヒト(ジャクソン 109−035−003)を1時間、37℃でインキュベートした。洗浄後、酵素反応をテトラメチルベンジジン(シグマ、カタログ番号T0440)で検出し、1 M H2SO4を添加することにより停止した。Thermo Multiskan EXを用いて吸光度(OD)を450 nmで測定した。生データをGraphPadソフトウェアに移して分析した。
マイクロタイターELISAプレート(コスター、カタログ番号3361)を1M炭酸緩衝液(pH 9.5)に希釈したLPA−BSAで1時間、37℃でコーティングした。プレートをPBS(137 mM NaCl、2.68 mM KCl、10.1 mM Na2HPO4、1.76 mM KH2PO4、pH 7.4)で洗浄し、PBS/BSA/Tween−20により室温で1時間または4 oCで一晩ブロッキングした。試験する試料を0.4 ug/mL、0.2 ug/mL、0.1 ug/mL、0.05 ug/mL、0.0125 ug/mL、0 ug/mLに希釈して、各ウェルに100 ul 添加した。プレートを洗浄し、ウェル当たり100 ulの1:50,000希釈のHRP抗ヒト(ジャクソン 109−035−003)を1時間、37℃でインキュベートした。洗浄後、酵素反応をテトラメチルベンジジン(シグマ、カタログ番号T0440)で検出し、1 M H2SO4を添加することにより停止した。Thermo Multiskan EXを用いて吸光度(OD)を450 nmで測定した。生データをGraphPadソフトウェアに移して分析した。
293フェクチンを用い、培養に293F−FreeStyle Mediaを用いて、ヒト胎児由来腎臓細胞株293Fをベクターでトランスフェクションした。トランスフェクションは、5 μg/mLで、106細胞/mLの細胞密度で行った。トランスフェクションより3日後に、1100 rpm、25℃、5分間の遠心分離によって上清を採取した。発現量は定量的 ELISAによって定量し、結合は上記のように結合 ELISAにおいて測定した。
常法でマウスのVHおよびVLドメインを配列決定した。5つのマウス抗LPAモノクローナル抗体のクローンについて、マウスのVHおよびVLドメインの核酸およびアミノ酸配列を表8〜17に示す。各CDRH1アミノ酸配列について、Kabatにより定義されたCDRは、示された10アミノ酸の配列である。Kabat配列の太字で示された5アミノ酸の部分は、標準のCDRH1配列である。
マウス抗体クローンB7は、リード化合物として選ばれ、LpathomabTMと改名され、LT3000としても知られている。上記のように、このマウス抗LPAモノクローナル抗体は、タンパク質で誘導体化したLPA免疫原によるマウス免疫化後のハイブリドーマ細胞株に由来している。有利な特性を持つハイブリドーマ細胞株が同定されたため、これを使用して、標準的なハイブリドーマ培養法を用いてモノクローナル抗体を産生した。
- 腫瘍細胞の増殖、移動、化学療法剤に対する感受性への直接的作用
- 抗血管形成作用による腫瘍への間接的作用
- さらに、相乗的な血管形成促進成長因子の放出妨害および中和による腫瘍への間接的作用
- 線維芽細胞の増殖、移動、筋線維芽細胞表現型への形質変換および筋線維芽細胞によるコラーゲン産生への直接的作用
- 相乗的な血管形成促進性、炎症促進性、線維促進性の成長因子の発現および放出を防ぐことによる組織線維症への間接的作用
Lpathomab/LT3000は、情報伝達性脂質LPA高親和性(1〜50 pMのKD)を持ち、さらに、LT3000はLPAに対して高い特異性を示すが、100個を超える様々な生理活性脂質および生理活性タンパク質には結合親和性を示さない(その一部は構造的に類似している)。マウス抗体は、2本の同じ軽鎖と2本の同じ重鎖により構成され、合計分子量が144 kDaの全長IgG1kのアイソタイプ抗体である。生物物理学的特性を表28にまとめた。
表28:Lpathomab(LT3000)の一般的特性
LPAの多面的効果は、細胞外LPAの利用能性(有効濃度)が低くなったことにより(i)原発腫瘍の増殖、転移、血管形成を減少させること、(ii)LPAの腫瘍に対する保護的な抗アポトーシス効果の作用を中和することを示唆している。LpathomabTM/LT3000のLPAとの強力かつ特異的な結合により、癌の前臨床モデルにLT3000のインビボ処理を行うと、様々な治療上の利点が生まれるであろうと仮定した。
- インビボでの種々のヒト腫瘍異種移植モデルにおける腫瘍増殖の抑制、
- インビトロでのLPAに依存するヒト腫瘍および内皮細胞株の細胞増殖や浸潤の低下、
- インビボでの腫瘍血管形成の減少に伴う、IL6、IL8、GM−CSF、MMP2、VEGFを含む腫瘍形成・血管形成成長因子の循環量の低下、
- 転移する可能性の低下、
- 腫瘍細胞死に対するLPA誘導保護の中和。
- OVCAR3卵巣癌細胞の増殖の低下、
- インビトロでのPanc−1(膵臓)、OVCAR3、SKOV3(卵巣)腫瘍細胞によるIL−8、IL−6、VEGFのLPA誘導放出の中和、
- アポトーシスに対してSKOV3、Panc−1腫瘍細胞を保護するLPAの作用の軽減(このことは、標準の化学療法剤と併用すると効力が増大することを示唆している)、
- 腫瘍によるIL−8、IL−6、VEGFのLPA誘導放出の中和、
- LPA誘導の腫瘍細胞の移動、増殖、化学療法剤からの保護の抑制、
- 各種インビトロアッセイにおけるLPA誘導の内皮細胞管形成、移動、細胞死からの保護の中和。
- ヌードマウスに移植した、SKOV3(卵巣、下記実施例を参照)、COLO205(結腸直腸、下記実施例を参照)、DU145(前立腺)、B16 F10(マウス黒色腫、下記実施例を参照)、ルイス肺癌細胞(下記実施例を参照)を含む複数の同所性および皮下ヒト腫瘍の進行の抑制、
- 皮下SKOV3異種移植モデルおよび前立腺DU145癌細胞における腫瘍関連血管形成の劇的な減少、
- マウスマトリゲルプラグアッセイにおけるbFGF誘導およびVEGF誘導の血管形成の中和(下記実施例を参照)、
- 眼のレーザー誘導ブルーフ膜傷害モデルにおける脈絡膜の新血管形成の減少(下記実施例を参照)。
LT3000を腹腔内(IP)注射でq2d投与したところ、メスC57BL/6マウスに移植したマトリゲルプラグのFGF誘導およびVEGF誘導の血管形成が減少した。この研究は、サザン研究所(アラバマ州バーミンガム)で実施された。
メスC57/BL6マウスに移植したFGF添加およびVEGF添加のマトリゲルプラグの血管形成を遅延させるLT3000の抗血管形成効果を評価すること。
(試験デザイン)
マトリゲルのみ、あるいはbFGF、VEGFのいずれかを添加したもの(N=マウス5匹/投与群)を各マウスの脇腹に皮下(SC)注射した。マトリゲルプラグを移植する前の日に、10 mg/kgのLT3000または食塩水のIP投与による処理を開始した。処理は1日おきに(q2d)行った。殺してから、マトリゲルプラグを採取し、CD−31染色による微小血管密度(MVD)分析用に処理した。
食塩水で処理したマウスと比較してLT3000で処理したマウスでは、bFGF添加およびVEGF添加のプラグにおいて微小血管密度が約41%低下した。この低下は、統計的に有意(p<0.0001)でありCD31染色により組織学的に確認された。
(結論)
この研究は、全身投与したLT3000の抗血管形成効果によって、bFGFおよびVEGFを添加したマトリゲルプラグの新血管形成が有意に減少したことを示す。
LT3000を硝子体内注射により投与したところ、メスC57BL/6マウスにおけるレーザー誘導ブルーフ膜傷害モデルで脈絡膜の新血管形成が減少した。この研究は、ゲインズビル、フロリダ大学(Maria Grant医師の研究室)で実施された。
脈絡膜の脈管構造中の新血管形成を制限するLT3000の効力を研究すること。
(試験デザイン)
マウスをレーザー誘導のブルーフ膜破裂に付した。マウスを抗LPA抗体LT3000 0.5 μg、アイソタイプが一致した非特異性モノクローナル抗体(NSA)0.5 μg、同量の食塩水のいずれかで処理した。
処理は、レーザー破裂後、研究期間中週1回(q7d)硝子体注射して行った。ブルーフ膜の破裂から2〜4週間後にマウスを殺し、眼球を採取した。RPE・脈絡膜・強膜複合体を神経網膜から単離し、ローダミンコンジュゲート化トウゴマ凝集素Iで染色することによりCNVを評価した。判定はすべて動物当たり2〜3回の焼却について行った。
NSA処理したマウス(n=4)と比較して、LT3000で処理したマウス(n=5)においてCNV傷害の血管形成が2185014±377010(平均CNV体積±SEM)から697924±92182に減少した。これは、NSA処理したマウスと比較してLT3000処理したマウスでは68%の減少である(p≦0.05)。
(結論)
この研究は、抗LPA抗体の硝子体内投与が、傷害に応答した脈絡膜組織中での新血管形成を有意に低下させることを示す。
多数のヒト腫瘍異種移植モデルおよびげっ歯類同系モデルにおける研究により、LT3000が抗腫瘍形成活性を示すことを確認した。
LT3000をIP注射により投与した(10 mg/kg q3d)ところ、ヌードNcrマウスにおける同所性SKOV3卵巣腫瘍モデルにおける腫瘍の進行が大いに抑制された。この研究は、Lpath社によって実施された。
メス無胸腺症ヌードマウスの腹腔に移植したヒト卵巣(SKOV3)腫瘍の進行を遮断するLT3000の効果を評価すること。
(試験デザイン)
ヌードマウスの腹腔内にSKOV3腫瘍細胞を移植した。腫瘍が成立したら、IPで、10 mg/kgのLT3000をq3dで、PBS(媒体)をq3dで、毎日15mg/kgのパクリタキセル(タキソール)を4日間のいずれかでマウスを処理した。52日目の研究終了時、血清および腹水液を採取して、サイトカイン量について分析した。腫瘍を収穫して腫瘍の最終重量を量った。
この研究は、SKOV3腫瘍の進行を減少させるLT3000の能力を示す(表29)。10mg/kgのLT3000によって、腫瘍組織量は統計的に有意に減少(50%)した。予想どおり、PBSで処理した動物と比較して、パクリタキセルで処理した動物は、腫瘍組織量に大きな減少(88%)を示した。本実験において、腹腔内に腹水液が確認された動物の数は、LT3000群(6/14)の方がPBS対照群(11/13)より少なかった。さらに、PBSで処理した動物と比較して、LT3000群において腹水の蓄積容積に統計的に有意な減少が確認された。また、媒体で処理した動物と比較して、LT3000は、血管形成促進性サイトカインIL−8、IL−6、GM−CSF、VEGFの血清中濃度の低下を誘導した。最後に、LT3000は、腹水中MMP2(ヒトおよびマウス)の総量を低下させた。H&EおよびCD31染色のために選択した腫瘍切片を認定病理学者に分析させた。LT3000処理群において組織分裂(網、骨格筋、リンパ節)の低下、微小血管密度の低下が確認された。
(結論)
本研究は、抗LPA抗体の全身投与が、SKOV3腫瘍進行に有意な抑制をもたらすことを示す。
LT3000をIP注射(q3dで20 mg/kg)により投与したところ、ヌードマウスでの静脈内ルイス肺腫瘍における腫瘍進行が大きく抑制された。この研究は、Lpath社によって実施された。
LT3000は、インビトロで腫瘍細胞移動を低下させること、インビボで内皮細胞の浸潤や血管形成を有意に減少させることが確認されている。この研究の目的は、ルイス肺癌細胞を静脈内(IV)接種されたメスNcr(nu/nu)マウスの肺において腫瘍の転移を遅延させるLT3000の効果を評価することである。
肺に播種して腫瘍を発現させるためにルイス肺癌細胞をヌードマウスにIV接種した。20 mg/kgのLT3000または媒体(食塩水)による処理を同日に開始した。19日目の研究終了までマウスをq3dで処理した。研究終了時に生存動物を殺し、体重および肺重量を(腫瘍組織量の測定として)記録した。
(結果)
この研究は、抗LPA抗体の全身投与が、肺腫瘍組織量の減少、体重の増加、低いLW/BW比という結果をもたらすこと示す。
LT3000をIP注射(q3dで30 mg/kg)により投与したところ、ヌードNcrマウスにおいて皮下COLO205(結腸直腸)腫瘍異種移植片における腫瘍進行が抑制された。この研究は、サザン研究所(アラバマ州バーミンガム)によって実施された。
メスNcr(nu/nu)マウスに皮下(sc)移植して成立させたヒト結腸直腸(COLO205)癌腫瘍の進行を遅延するLT3000単独の効果を評価すること。
(試験デザイン)
COLO205腫瘍片をヌードマウスにsc移植し、腫瘍を成立させた。その後マウスを30 mg/kgのLT3000、40 mg/kgのアバスチン(商標)、15 mg/kgのパクリタキセル(商標)、媒体(食塩水)のいずれかで処理した。LT3000は3日ごとに(q3d)IP注射により投与し、アバスチン(商標)は7日ごとに(q7d)投与し、パクリタキセルは5日間毎日(q1dx5)ip注射により投与した。研究中の腫瘍の増殖は、腫瘍を3軸に沿って測定し、重量を計算することによってモニターした。
食塩水で処理した動物の腫瘍と比較して、LT3000は有意に(p<0.012)腫瘍進行を24%抑制した。研究終了時に、LT3000は腫瘍の最終重量を低下させるのにアバスチンと同様の(p<0.002)効果を示した(それぞれ32%対24%の減少)。陽性対照であるパクリタキセルは、すでに定着していた腫瘍を除去した。
(結論)
この研究は、抗LPA抗体の全身投与によってCOLO205腫瘍細胞の腫瘍進行が抑制できることを示唆した。
表31:LT3000の抗腫瘍形成活性を評価するためのマウスCOLO205異種移植モデルについての所見の数値のまとめ
このモデルは、LT3000を単独で50 mg/kg 、q3dで腹腔内注射により投与した処理に対するマウス黒色腫C56Bl/6マウスの応答を測定した。この研究は、Lpath社により実施された。
マウス黒色腫細胞株B16−F10によって誘導された肺転移の進行を減少させるLT3000の効果を評価すること。
(試験デザイン)
B16−F10腫瘍細胞の懸濁液をC57BL/6マウスに尾静脈より静脈内(IV)注射した。無作為化した後、動物を2群に分けて媒体(食塩水)または10mg/kgのLT3000をIPによってq3dで投与することによって処理し、細胞接種日を開始した。20日後、動物を殺して、心臓穿刺により血漿試料を採取し、肺を単離した。肺の最終重量を量り、体重と相関させた。また、各動物の腹腔および器官(肝、胃、卵巣、腸など)も転移病巣の存在について分析した。
表32に示すように、食塩水で処理したマウスに対し、LT3000で処理したマウスでは肺の転移容積が27%減少した。
(結論)
この研究は、抗LPA抗体の全身投与によってB16−F10肺転移の低減をもたらすことができることを示す。
細胞培養および試薬
WI−38ヒト肺線維芽細胞はATCC(バーモント州マナサス)より購入した。肺線維芽細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン(100 単位/ml)を添加した最小必須培地において370C、5% CO2で保持した。a平滑筋アクチン(a−SMA)およびFAK Y397抗体はシグマ(ミズーリ州セイントルイス)より購入した。LPAはAvanti Polar Lipids社(アラバマ州アラバスター)より購入し、製造元の勧告に従って調製した。
RNA分離用に、単一のコンフルエントになったT150フラスコよりトリプシンを用いて細胞を取り出し、遠心によってペレット化して−80oCで凍結した。全RNAの単離は、Qiagen RNeasy Mini Kit(キアゲン、カリフォルニア州バレンシア)を用いて製造元の動物細胞における全RNA単離手順に従い実施した。つまり、RT−PCR用Superscript III First−Strand Synthesis System(インビトロジェン、カリフォルニア州カルスバッド)を用い、製造元の手順に従ってランダムヘキサマーを第1鎖プライマーとして用いて、2マイクログラムの全RNAを使用して第1鎖cDNAを作成した。LPA1-3受容体用のオリゴを用いて2マイクロリッターの第1鎖cDNAを増幅し、各反応においてGAPDHをコントロールとした。PCRは、Platinum Pfx DNA Polymerase(インビトロジェン、カリフォルニア州カルスバッド)を用いて設定した。その後PCR産物は1%アガロースゲル上で泳動し、エチジウムブロマイド用フィルターとUVP BioImaging Systems EpiChemi3 Darkroom(UVP Inc、カリフォルニア州アップランド)を用いて撮影した。
肺線維芽細胞を5x103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに一晩播いた。播いた細胞を48時間基本培地(最小必須培地、0.1%脂肪酸フリーBSA、100単位/mLのペニシリン・ストレプトマイシン)で血清不足にした後、基本培地のみ(対照)または指示された濃度のLPAを含んでいる基本培地で72時間刺激した。細胞増殖は、製造元の手順に従ってCell Titer 96 Aqueous 細胞増殖アッセイ(プロメガ、ウィスコンシン州マディソン)を使用して測定した。吸光度は、OD450で測定し、データは対照に対する変化の倍数によって表した。吸光度の測定は4回実施した。コラーゲン産生については、I型コラーゲンのC末プロペプチド(PICP)の馴化培地での濃度を、PICP酵素免疫吸着分析(ELISA)キット(タカラバイオケミカルズ、大阪、日本)によって製造元の手順に従って測定した。α−SMA発現については、前記の{Micera、2005 #8093}のようにして細胞に基づいたELISAを実施したが、以下の変更を加えた。細胞を10%中性緩衝ホルマリンにて固定し、PBS/0.1%トリトンX−100で透過化して、内生ペルオキシダーゼを0.3% H2O2でクエンチした。細胞単層をPBS/10% FBSでブロッキングした後、α−SMAに対する一次抗体をPBS/1% BSA/0.1% Tween 20で希釈(1:1000 希釈)して細胞と4oCで一晩インキュベートした。一次抗体とのインキュベーション後、プレートをPBS/0.1% Tweenで3回洗浄し、PBS/1% BSA/0.1% Tween 20で希釈(1:1000 希釈)したHRPコンジュゲート化ヤギ抗マウス抗体と室温で1時間インキュベートした。プレートをPBSで4回洗浄し、TMB比色溶液に1〜3分間インキュベートした。同量の1M H2SO4を用いて反応を中止し、吸光度をプレートリーダーにより450 nmで読み取った。細胞増殖、コラーゲン生成、α−SMA発現のアッセイはすべて3回ずつ実施した。
肺線維芽細胞を1.5 x 104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに一晩播いた。播いた細胞を24時間、基本培地(最小必須培地、0.1%脂肪酸フリーBSA、100単位/mLのペニシリン・ストレプトマイシン)で同期化させた。0時間の時点で細胞をp200ピペットチップで各ウェルの中央に沿ってスクラッチし、最少培地で洗浄し、処理する前に撮影した。その後細胞を濃度0.1〜10 μMのLPA(C18:1)または陽性対照(10% FBS)で処理した。5% CO2インキュベーターにおいて細胞を37oCで17時間刺激した。17時間処理した後、再度撮影し、写真を同サイズに調節して0時間と17時間でのスクラッチの幅を測ることによって傷の閉鎖率(%)を求めた。
LPAは肺線維芽細胞による増殖および移動を刺激する LPAは創傷治癒の制御に関与している。そのため、創傷の修復に寄与している細胞機構の2つである線維芽細胞の増殖および移動に対するLPAの用量依存的な作用を検討した。LPAは線維芽細胞の増殖を用量依存的に刺激し、10 μM LPAで最大の上昇が確認された。細胞移動に対するこのLPAの作用は、インビトロ創傷治癒アッセイでも検討した。用量依存的な細胞増殖の上昇とは異なり、LPAは低い(0.1 μM)LPA濃度で細胞移動を刺激するようであった。LPA濃度を増加させると、細胞移動が用量依存的に基礎レベルまで低下することが確認された。このデータは、肺線維芽細胞の増殖に対するLPAの濃度依存的作用と肺線維芽細胞の移動の間には反比例の関係があることを示唆している。
肺でLPAの線維化促進性の可能性を評価するために、肺線維芽細胞による筋線維芽細胞形質変換およびコラーゲンI型産生のLPAを介した刺激を、ELISAおよび免疫組織化学を用いて検討した。LPAはα−SMA(筋線維芽細胞マーカー)の発現およびプロコラーゲンI型C末ペプチド(PICP)の放出を用量依存的に促進し、10 μM LPA濃度で最大の刺激をもたらした。さらに、LPAは、α−SMAの細胞骨格張力繊維への取り込みを増加させ、接着斑キナーゼ(FAKY397)のリン酸化を刺激するが、これらは、筋線維芽細胞形質変換に必要とされる現象である。一貫して、これら形質変換した細胞は、LPA刺激後にコラーゲンI型の細胞発現の増加も示しており、このことは線維化促進性の細胞表現型へ形質変換したことを示す。
動物
20〜25 gのC57BL/6Jメスマウスをハーランより入手した。Bioquant社(カリフォルニア州サンディエゴ)の研究機関における動物の管理および使用に関する委員会(Institutional Animal Care and Use Committee、IACUC)に従って動物を処理した。マウスを空調された12時間の明暗周期の部屋に入れ、標準的な固形飼料と水道水へ自由にアクセスできるようにした。動物には通常の固形飼料(オートクレーブ済み)と水の不断給を提供した。
ブレオマイシンによる肺傷害の誘導
ケタミン(20 mg/kg)とキシラジン(2 mg/kg)の混合でマウスに麻酔をかけ、20ゲージの供給針を介して食塩水(0.9%)のみ、またはブレオマイシン(2.5 mg/kg)含有食塩水の気管内滴下(容積50 μl)を1回行った。14日間後にマウスを殺した。
マウスを無作為的に次の投与群に割り当てた。(i)食塩水。マウスに食塩水を気管内(IT)滴下して、無菌PBS(媒体)のi.p注射を打った。(ii)BLEO群。マウスにブレオマイシンをIT滴下して、無菌PBS(媒体)のi.p注射を打った。(iii)BLEO + 25 mg/kg群。マウスにブレオマイシンをIT滴下して、LT3000(25 mg/kg)のi.p注射を打った。(iv)25 mg/kg群。マウスに食塩水をIT滴下して、LT3000(25 mg/kg)のi.p注射を打った。抗体処理はすべて腹腔内(i.p.)注射により2日ごとに行った。各処理の体重およびマウス死亡率に対する効果を研究期間中記録した。
マウスを殺した後、1 mlの注射器に接続した20ゲージの血管カテーテルでマウス挿管した。気管の周辺にナイロン糸を結ぶことによってカテーテルを固定した。肺を1.0 mlの食塩水で一回洗浄した後、0.8 mlの食塩水で再度洗浄した。洗浄液を合わせ、BALFを1200 rpmで5分間遠心分離にかけた。上清を取り出し、後の分析用に−80 oCで凍結した。ペレットを0.3 mlのPBS/2%ウシ胎児血清で再懸濁し、流動細胞計測法により細胞を分類して数えた。BALF中のタンパク質量はBCAタンパク質定量試薬(ピアス、イリノイ州ロックフォード)を使用して測定した。
Trucountチューブ(BD Biosciences、カタログ番号340334)を製造元の手順に従って用いて個々の炎症細胞集団を同定し、定量化した。つまり、単細胞の懸濁液を染色緩衝液(PBS/2% FCS)で調製した。約300 μlの細胞懸濁液を12 x 75 ポリプロピレンTrucountチューブに入れた。チューブを250〜300 x g、4℃で5分間遠心分離にかけた。ピペットを用いてペレットを乱さないよう注意しながら液体を吸引した。各チューブに次のモノクローナル抗体を添加した。PEコンジュゲート化抗CD16(BD Biosciencesカタログ番号555407)、FITCコンジュゲート化抗CD14(BD Biosciencesカタログ番号555397)、PE−Cy5コンジュゲート化抗CD5(BD Biosciencesカタログ番号555354)で3色カクテルを得た。抗体の量は製造元の指示に従った。チューブをボルテックスして蓋をしたバケツ内(暗所で)で氷上に約30分間放置した。2 mlの染色緩衝液を添加することによって懸濁液を洗浄した。懸濁液をボルテックスした後、250〜300 x g、4℃で5分間遠心分離にかけて上清を削除した。工程6を2回繰り返した。その後ペレットを1 mlの染色緩衝液で再懸濁し、個々の細胞集団を蛍光補助式細胞分得(Fluorescence Assisted Cell Sorting、FACS)分析によって分析した。FACS分析については、染色した細胞を、BD FACScan(カリフォルニア州サンノゼ)を用いて1つのレーザー(488 nm アルゴン レーザー)と3つの検出器で流動細胞計測法により分析した。10,000個の細胞を収集し、データをCellQuest version 3.3ソフトウェアで分析した。
肺を切除し、個々の葉に分離し、10%緩衝ホルマリンにて室温で一晩固定した。個々の葉を3枚の水平切片に切断し、パラフィンに包埋した。葉は厚さ5 μmに切断し、ヘマトキシリン・エオシン(H&E)によって染色した。切片はすべて光学顕微鏡(倍率10x)で観察し、線維症の重症度を前記したとおり(Ashcroftら、(1988)J Clin Pathol、41:467−70)Ashcroft法を用いて半定量的に評価した。つまり、各葉の水平切片における線維症の重症度を、0〜8の尺度でスコア化した。評価基準は以下の通りだった。程度0:正常な肺、程度1:肺胞壁または細気管支壁の極小線維性肥厚、程度3:構造に明確な損傷がない中等度の壁肥厚、程度5:肺構造に明確な損傷と線維性の帯または線維性の小塊の形成を伴う線維症の増加、程度7:構造の重度の歪みおよび大きい線維性領域、程度8:線維による視界の完全閉塞。各葉の個々の切片の値を平均し、すべての葉の値を平均することにより、各動物について代表的な線維症スコアを出した。
肺切片を各5分間のキシレン(Richard Allen Scientificカタログ番号9900)洗浄3回によって脱パラフィン化した。スライドの再水和は、100%アルコール(Richard Allen Scientificカタログ番号8101)、95%アルコール(Richard Allen Scientificカタログ番号8201)、80%アルコール(Richard Allen Scientificカタログ番号8301R)の各5分間の一連のアルコール洗浄により実施した。再水和は、水道水の流水下、スライドを5分間洗浄することによって完了した。その後13分間3% H2O2(水にて30%希釈、シグマ、カタログ番号H1009)にて外来ペルオキシダーゼをクエンチした。水道水の流水下、スライドを15分間洗浄することによってH2O2を削除した。一方、クエン酸緩衝液(10mM クエン酸、pH 6.0(フィッシャー、カタログ番号A940))を蒸し器(ブラック&デッカー、Sku番号HS900)に入れて40分間95℃に予熱した。抗原の回収には、スライドを予熱したクエン酸緩衝液に移し、蒸し器で35分間95℃で加熱した。引き続いて、スライドを5分間PBS(セルグロ、カタログ番号21−040−CM)にて2回洗浄した。α平滑筋アクチン(α−SMA)あるいは結合組織成長因子(CTGF)に対してマウスIgGベクタステインABCキット(ベクター社、カタログ番号 6102)またはヤギIgGベクタステインABCキット(ベクター社、カタログ番号 PK−6105)を製造元の手順に従って用い、スライドを染色した。緩衝液を必要とする工程のすべてにPBSを使用した。製造元提案の手順に従ってアビジン・ビオチンブロッキングキット(ベクター社、カタログ番号 SP−2001)をABCキットと併用し、内生ビオチン信号を遮断した。α平滑筋アクチンに対して誘導した一次抗体(シグマ、カタログ番号 A2547)を1:5000希釈したもの、またはCTGCを再度誘導した一次抗体(サンタクルーズバイオテクノロジー、カタログ番号sc−14939)を1:50希釈したものを、指示に従って適用した。信号は、ペルオキシダーゼ基質キットDAB(ベクター社、カタログ番号 SK−4100)を用い、生産者の指示通り調製し、スライドに2分間適用することにより検出した。スライドはdiH2Oで洗浄した。対比染色はヘマトキシリン(シグマ、カタログ番号HHS32)で30秒間染色することにより実施した。スライドを水道水ですすぐことによりヘマトキシリンを除去した後、最初に水和用に使ったアルコールに対するキシレン類を逆にして脱水した。最後に、スライド当たり20 μlのパーマウント(フィッシャー、カタログ番号 SP15−100)を使用してスライドをガラス製のカバースリップでマウントした。
試験は全データが揃うまでデータ収集・分析担当者全員に完全に盲検化されていた。データはGraphPadソフトウェアを用いて分析した。実験群間の差異の統計的有意性は、独立スチューデントt検定によって計算した。
結果
LT3000はブレオマイシン傷害後の炎症および線維症を減少させる
マウスのブレオマイシンモデルを用いて、肺傷害後の肺炎症および線維症におけるLPAの役割と、これらの作用を軽減する新規のモノクローナルマウスLPA抗体(LT3000)の効果を検討した。ブレオマイシン滴下後のマウス肺の組織学的検討を行ったところ、肺胞中隔の肥厚、肺炎、肺実質の線維性閉塞など、肺組織への有意な損傷が明らかになった。LT3000で処理したマウスでは、炎症、線維症の劇的な減少と正常な肺形態の保持が確認された。これらのマウスにおける肺炎症および線維症の半定量的分析を行ったところ、LT3000処理をした場合、これらのパラメータにおいてそれぞれ56%と48%の低下が明らかになった。LT3000単独で処理した健常マウスにおいては、炎症や線維症、正常な肺形態における変化は確認されなかった。
組織の傷害度に合わせて、炎症細胞数は対照のほぼ2倍であり、ブレオマイシン滴下マウスのBAL液におけるタンパク質量は、約10倍と有意に上昇した。対照およびブレオマイシン処理マウスの両方で、LT3000の投与によりBAL液の細胞充実度が約 95%低下した。さらに、BAL液中のタンパク質量はLT3000を投与されたブレオマイシン滴下マウスにおいて40%低下した。対照マウスと比較すると、ブレオマイシン滴下マウスでは、肺傷害度と併せて、16%の体重低下が14日の時点で確認された。それに対して、LT3000処理したマウスで処理したブレオマイシン滴下マウスの体重は対照との有意差を示さなかった。
肺炎症および線維症を減少させるLT3000の能力をさらに研究するために、マウス肺組織における大食細胞の浸潤および筋線維芽細胞の密度を検討した。同様に、α−SMA染色により示される筋線維芽細胞の密度はブレオマイシン滴下マウスの線維性領域で増加していた。さらに、LT3000処理により、ブレオマイシン滴下マウスの肺における筋線維芽細胞の密度も低下した。肺線維症および炎症に対する効果は、上述の方法を用いて、肺線維症(Ashcroftスコア)、炎症(炎症スコア)の半定量的評価に従って確認した。LT3000処理によって、肺線維症および炎症はそれぞれ48%、56%低下した。
上記実施例に概説した所見では、ブレオマイシン誘導肺線維症モデルにおいてLT3000の消炎性と抗線維性の両効果が示された。したがって、ブレオマイシン傷害後に肺線維症の進行に対するLT3000の予防能力または介入能力を評価するための追加研究を行った。この実験では、マウスをランダムで次の投与群に割り当てた(表33)。(i)食塩水。マウスに食塩水を気管内(IT)滴下して、無菌PBS(媒体)のi.p注射を打った。(ii)BLEO群。マウスにブレオマイシンをIT滴下して、無菌PBS(媒体)のi.p注射を打った。(iii)予防群。マウスにブレオマイシンをIT滴下して、LT3000(50 mg/kg)のi.p注射をブレオマイシン滴下と同日から開始してq2dで6日間打った。(iv)介入群。マウスにブレオマイシンをIT滴下して、LT3000(50 mg/kg)のi.p注射をブレオマイシン滴下後から6日目に開始してq2dで打った。抗体処理はすべて腹腔内(i.p.)注射により行った。研究終了時(14日目)に、マウスを殺し、ブレオマイシン誘導の肺炎症および線維症に及ぼすLT3000の効果を下記のように評価した。(i)Aschroftらの方法(J Clin Pathol。1988 Apr、41(4):467−70)を用いて組織線維症をH&E染色した肺切片において半定量的に評価した、(ii)流動細胞計測法を用いて肺洗浄液中の炎症細胞を測定した、(iii)BCAタンパク質定量試薬(ピアス、イリノイ州ロックフォード)を用いて肺洗浄液中のタンパク質量を評価した、(iv)ブレオマイシン滴下後14日目に各マウスの体重を測定した。ブレオマイシン誘導肺炎症および線維症に及ぼすLT3000の効果の数値のまとめを表34に示す。
現在の標準治療となっている生検よりも低い侵襲性で線維症(特に肺および肝の線維症だがこれらに限定しない)をモニターできる方法が長い間望まれていた。研究者らは、疾患のマーカーのモニタリングにより、疾患の進行および/または治療効果をより低い侵襲性でモニターできるようにするために、サイトカインおよび成長因子の循環量と線維症の程度との相互の関連付けを試みた。Moraisら、(2006)Mem Inst Oswaldo Cruz、Rio de Janeiro、第101巻(付録I):353−354を参照。線維症を検出する方法は、LPA量と一つ以上の線維形成マーカー(例えば、サイトカインまたは成長因子)の量を相互に関連付けることにより、患者試料であり、臨床の場において線維症をモニタリングするのに有用であると思われる。
表35:BAL液中のサイトカイン発現量のまとめ
(ND= ブレオマイシン処置群と比較して有意差なし)
LPAは線維症や腎臓疾患に関与している多くの過程を仲介できるため、LPAとその受容体を腎線維症の動物モデルにおいて研究した。一側尿管閉塞(UUO)モデルは、炎症、線維芽細胞の活性化、細胞外基質の蓄積を含め、腎線維症の進行を加速的に模倣する。J.P. Pradere ら、(2007)J. Am. Soc. Nephrol. 18:3110-3118、J.−P. Pradereら、リゾホスファチジン酸と腎線維症[Lysophosphatidic acid and renal fibrosis]、Biochim. Biophys. Acta(2008)、doi:10.1016/j.bbalip.2008.04.001。
材料
3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン液体基質(TMB)はシグマ・アルドリッチ(ミズーリ州セイントルイス)から入手した。脂肪酸フリーウシ血清アルブミン(BSA)はカルバイオケム(カリフォルニア州ラ・ホーヤ)から入手した。固定化プロテインA、固定化パパイン、タンパク質脱塩スピンカラムはピアス(イリノイ州ロックフォード)から入手した。抗ヒトIgG(Fc 特異的)抗体はベチル(テキサス州モンゴメリー)より購入した。参照IgG(非特異性ヒトIgGおよびマウスIgG)、抗ヒトIgG(H+L)西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲートおよび抗マウスIgG(H+L)西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲートはジャクソン・イミュノリサーチ・ラボラトリーズ(ペンシルバニア州ウェストグローブ)より入手した。リゾホスファチジン酸(LPA)および競合ELISAで使用する他の脂質は、アバンティ・ポーラー・リピッズ(アラバマ州アラバスター)より購入した。ビオチン化LPAはエシェロン・バイオサイエンス(ユタ州ソルトレイクシティ)より購入した。
マウスCDRをヒトフレームワーク領域(FR)に移植することによってマウス抗LPAモノクローナル抗体LT3000(Lpathomab)の可変ドメインをヒト化した。Lefranc、M.P、(2003). Nucleic Acids Res、 31: 307−10、 Martin A.C. およびJ.M. Thornton、(1996)J Mol Biol、 1996. 263: 800−15、 Morea V.、 A.M. Lesk およびA. Tramontano(2000)Methods、 20: 267−79、 Foote J. およびG. Winter、(1992)J Mol Biol、 224: 487−99、 Chothia C.ら、(1985)J Mol Biol、186:651−63。
マウス抗体遺伝子をハイブリドーマよりクローニングした。ヒトフレームワーク配列およびマウスCDRを含んでいる合成遺伝子を合成オリゴヌクレオチドより構築し、平滑な制限部位を用いてpCR4Blunt−TOPOにクローニングした。配列決定して100%の配列一致を確認した後、重鎖遺伝子にはpConγベクター、軽鎖遺伝子にはpConκベクター(ロンザバイオロジックス、ニューハンプシャー州ポーツマス)を用いて、軽鎖と重鎖をクローニングし、全長IgG1キメラ抗体として発現させた。これらの各遺伝子の発現カセットには、プロモータ、コザック配列、転写終結区が含まれた。これらのプラスミドで大腸菌(One Shot Top 10化学的コンピテント大腸菌細胞、インビトロジェン、カタログ番号C4040−10)を形質変換させ、LB培地において増殖させ、グリセリンにて保存した。製造元の記載に応じて大規模なプラスミドDNAを調製した(キアゲン、エンドトキシンフリーのMAXIPREPTMキット、カタログ番号12362)。293フェクチンを用い、293F−FreeStyle Mediaを培養に用いてプラスミドをヒト胎児由来腎臓細胞株293Fにトランスフェクションした。トランスフェクションされた培養は、約2〜12 mg/Lのヒト化抗体を発現した。
プロテインAアフィニティー・クロマトグラフィーを用いて培養上清よりモノクローナル抗体を精製した。0.5 mlのProSep−vA−Ultra樹脂(ミリポア、カタログ番号115115827)を含むアリコートを自然落下法用使い捨てカラム(ピアス、カタログ番号29924)に添加し、10〜15 mlの結合用バッファー(ピアス、カタログ番号21001)で平衡化した。一過性発現したヒト化抗体を含む培養上清を結合用バッファーで1:1に希釈し、樹脂に通過させた。カラムに保持された抗体を15 mlの結合用バッファーで洗浄し、低pHの溶出用バッファー(ピアス、カタログ番号21004)で溶出し、pHを中和するために100 ulの結合用バッファーを含む1 mlのフラクションに収集した。吸光度(280 nm)>0.1のフラクションを1リットルのPBS緩衝液(セルグロ、カタログ番号021−030)で一晩透析した(Slide−A−Lyzerカセット、3500 MWCO、ピアス、カタログ番号66382)。透析した試料をセントリコンYM50(アミコン社、カタログ番号4225)濃縮器を用いて濃縮し、0.22 uMセルロースアセテート膜(コスター、カタログ番号8160)でろ過した。SDS−PAGEを用いて各産生物の純度を評価した。
各抗体試料を2−メルカプトエタノール(シグマ、カタログ番号M−3148)含有(還元型)または非含有(非還元型)のゲル添加用バッファー0.5 ug/ulで希釈した。還元試料は95 oCで5分間加熱し、非還元試料は室温でインキュベートした。1レーン当たり2 ugの抗体を4〜2%勾配ゲル(インビトロジェン、カタログ番号NP0322)に添加し、室温で1X NuPAGE MOPS SDS泳動用バッファー(インビトロジェン、カタログ番号NP0001)にて170ボルトで1時間泳動した。泳動後、ゲルを50%メタノール、10%酢酸にて10 分ほど浸漬することにより抗体を固定した。その後ゲルを200 ml 蒸留水で3回洗浄した。最後に、ゲルをGelCode(R) Blue Stain(ピアス、カタログ番号2490)にて一晩染色し、水で脱染することによりバンドを可視化した。
定量的ELISAを用いて抗体価を求めた。ヤギ抗ヒトIgG−Fc抗体(ベチル社A80−104A、1 mg/ml)を炭酸緩衝液(100mM NaHCO3、33.6 mM Na2CO3、pH 9.5)にて1:100希釈した。100 ul/ウェルのコーティング溶液を37℃で1時間インキュベートすることによりプレートをコーティングした。プレートをTBS−T(50mMトリス、0.14 M NaCl、0.05% tween−20、pH 8.0)で4回洗浄し、200 ul/ウェルTBS/BSA(50mMトリス、0.14 M NaCl、1% BSA、pH 8.0)によって37℃で1時間ブロッキングした。試料および標準を2回に検定しても十分な容量で非結合型プレートにて調製した。標準はヒト標準血清(ベチル社 RS10−110、4 mg/ml)をTBS−T/BSA(50 mMトリス、0.14 NaCl、1% BSA、0.05 % Tween−20、pH 8.0)において次の濃度に希釈することにより調製した。500 ng/ml、250 ng/ml、125 ng/ml、62.5 ng/ml、31.25 ng/ml、15.625 ng/ml、7.8125 ng/ml、0.0 ng/ml。試料の吸光度(OD)が標準の範囲内になるようにTBS−T/BSAで適切に希釈することによって試料を調製した。最も線形の範囲は125 ng/ml 15.625 ng/mlであった。プレートをTBS−Tで4回洗浄した後、100ulの標準/試料調製液を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。次にプレートをTBS−Tで4回洗浄し、100 ul/ウェルのTBS−T/BSAで1:150,000に希釈したHRP−ヤギ抗ヒトIgG抗体(ベチル社 A80−104P、1 mg/ml)によって37℃で1時間インキュベートした。プレートをTBS−Tで4回洗浄し、4℃に冷却した100 ul/ウェルのTMB基質を用いて展開した。7分後に1M H2SO4(100ul/ウェル)で反応を停止した。ODを450 nmで測定し、データをGraphpad Prizmソフトウェアで分析した。4つのパラメータの方程式を用いて検量線を当てはめ、これを使用して試料におけるヒトIgG含量を計算した。
ヒト化抗体のLPA結合親和性を直接結合ELISA検定により求めた。37℃で1時間0.1 M炭酸緩衝液(pH 9.5)にて希釈したImjectマリエイミド活性化ウシ血清アルブミン(BSA)(ピアス社)とコンジュゲートした1.0 ug/mlのC12:0 LPAでマイクロタイターELISAプレート(コスター)を一晩コーティングした。プレートをPBS(137mM NaCl、2.68mM KCl、10.1mM Na2HPO4、1.76mM KH2PO4、pH 7.4)で洗浄し、室温で1時間または4℃で一晩PBS/BSA/tween−20によりブロッキングした。一次インキュベーション(室温で1時間)については、抗LPA抗体(0.4ug/mL、0.2ug/mL、0.1ug/mL、0.05ug/mL、0.0125 ug/mL、0 ug/mL)の希釈系列をミクロプレート(ウェル当たり100 ml)に添加した。プレートを洗浄し、ウェル当たり100ulの1:20,000に希釈したHRPコンジュゲート化ヤギ抗ヒト(H+L)(ジャクソン、カタログ番号 109−035−003)と1時間室温でインキュベートした。洗浄後、ペルオキシダーゼをテトラメチルベンジジン基質(シグマ、カタログ番号T0440)で展開し、1 M H2SO4を添加することにより停止した。Thermo Multiskan EXを用いて450nmで吸光度(OD)を測定した。Graphpad Prismソフトウェアを用いて4つのパラメータの方程式による用量反応曲線の最小二乗を当てはめることによりEC50(半最大結合濃度)を求めた。
ヒト化抗体の特異性を競合ELISAによって求めた。C18:0 LPA コーティング材料を炭酸緩衝液(100mM NaHCO3、33.6 mM Na2CO3、pH 9.5)で0.33 ug/mlに希釈した。プレートを100 ul/ウェルのコーティング溶液でコーティングし、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBS(100mM Na2HPO4、20 mM KH2PO4、27 mM KCl、1.37 mM NaCl、pH 7.4)で4回洗浄し、150 ul/ウェルのPBS、1% BSA、0.1% tween−20で室温で1時間ブロッキングした。5 uM、2.5 uM、1.25 uM、0.625 uM、0.0 uMの脂質競合体(14:0 LPA(アバンティ社、カタログ番号857120)、18:1 LPA(アバンティ社、カタログ番号857130)、18:1 LPC(アバンティ社、カタログ番号845875)、cLPA(アバンティ社、カタログ番号857328)、18:1 PA(アバンティ社、カタログ番号840875)、PC(アバンティ社、カタログ番号850454)に対してヒト化抗LPA抗体を試験した。抗体をPBS、0.1 % tween−20にて0.5 ug/mlに希釈し、非結合型プレート上で、試料対抗体の比率1:3で脂質試料と合わせた。プレートをPBSで4回洗浄し、100 ul/ウェルの一次抗体・脂質の複合体と室温で1時間インキュベートした。次に、プレートをPBSで4回洗浄し、100 ul/ウェルのPBS、1% BSA、0.1% tween−20において1:20,000に希釈したHRPコンジュゲート化ヤギ抗ヒト抗体と室温で1時間インキュベートした。再度プレートをPBSで4回洗浄し、4℃でTMB基質(100 ul/ウェル)を用いて展開した。8分後に反応を100ul/ウェルの1M H2SO4によって停止した。Thermo Multiskan EXを用いて450nmで吸光度(OD)を測定した。生データをGraphPadソフトウェアに移して分析した。
加熱後のLPA結合親和性(EC50)を、直接結合ELISAを用いて測定することにより、ヒト化抗体の耐熱性を検討した。PBS(セルゴ社、カタログ番号021−040)にて溶解した抗体を25 ug/mlに希釈し、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃で10分間インキュベートした。温度を上昇させる前に各試料を10ul取り出し、90 ulのPBSで希釈して氷上保存した。その後試料を短時間ボルテックスし、13,000 rpmで1分間遠心分離することにより不溶材料を除去した。直接LPA結合ELISAを用いて上清の結合活性を求め、加熱処理なしの同試料である対照と比較した。
結合データはすべてProteOn光学バイオセンサ(バイオラド、カリフォルニア州ハーキュリーズ)で収集した。12:0 LPAチオールおよび18:0 LPAチオールをマレイミド修飾GLCセンサー・チップ(カタログ番号176−5011)とコンジュゲートした。まず、GLCチップをスルホNHS/EDCの同量混合で7分間活性化し、次いでエチルジアミンによる7分間のブロッキング工程を実施した。次にスルホMBS(ピアス社、カタログ番号22312)をHBSランニングバッファー(10 mM HEPES、150 mM NaCl、0.005% tween−20、pH 7.4)において0.5 mMの濃度で表面上に流した。LPAチオールをHBSランニングバッファーにおいて10、1、0.1 uMの濃度に希釈して7分間注入し、3つの異なった密度のLPA表面を得た(約100、約300、約1400 RU)。次に、最高濃度として25 nMをはじめとして(元のストックをそれそれ100対1に希釈した)、3倍希釈の系列を使用してヒト化抗体の結合データを収集した。100 mM HClの10秒のパルスによって表面を復元した。データはすべて25℃で収集した。対照は、標準表面を使用し、ブランクを注入することにより処理した。各表面の応答データは、複雑な結合挙動を示すが、これはおそらく様々な程度の多価結合に起因する。結合定数の推定値を抽出するために、様々な抗体濃度のデータを、1部位および2部位のモデルを用いて全体的に当てはめた。これにより二価部位(部位1)と一価部位(部位2)の親和性の推定値を得た。
置換アッセイを用いてLPA:モノクローナル抗体のモル比を求めた。乾燥窒素気流を用いてホウケイ酸チューブ(フィッシャーブランド社、カタログ番号14−961−26)を5ナノモルのビオチン化LPA(50 ugの脂質(エシェロン・バイオサイエンヌ、カタログ番号L−012B、ロット番号F−66−136を705 ulのクロロホルム:メタノール=1:1に懸濁して100 uMの溶液を得た)でコーティングした。コーティングしたチューブを75 ul(125ピコモル)のPBS(セルグロ社、カタログ番号021−030)に溶解した抗体と室温でインキュベートした。インキュベーション3時間後、タンパク質脱塩カラム(ピアス、カタログ、番号89849)を用いてLPA:モノクローナル抗体複合体を遊離脂質から分離し、HABA/アビジン置換アッセイ(ピアス、カタログ番号28010)を製造元の指示に従って使用し、結合したビオチン化LPAのモル濃度を求めた。
抗LPA抗体はSKOV3卵巣細胞馴化培養においてLPA依存のヒトCXCL8/IL−8放出を抑制する。SKOV3細胞(ロット番号4255558、継代 14)を2 mlの1XトリプシンEDTA(メディアテック社、カタログ番号25−053−CV)で収穫し、8 mlの完全培地(10% FBS、メディアテック社カタログ番号35−011−CV)にて再懸濁した。細胞を5分間(11,000 rpm)遠心分離にかけ、5 mlの完全培地にて再懸濁した。血球計を用いて0.4%トリパンブルー(10 ul細胞に90ulトリパンブルーを添加、インビトロジェン、カタログ番号15250−061)で細胞を二回計数した。96ウェルプレートにおいて、ウェル当たり1x105個の細胞を播種した(最終容積100ul/ウェル)。一晩37°Cでインキュベートすることにより、細胞を定着させ、コンフルエントな単層を形成させた。翌日、細胞を最小培地(1mg/ml BSAのL−グルタミン含有マッコイ培地、メディアテック社、カタログ番号10−050−CV)で2回軽く洗浄した。培地を1%ペニシリン/ストレプトマイシン(メディアテック社、カタログ番号30−002 CI)2.2 g/L重炭酸ナトリウム(Mediatech社、カタログ番号25−035−CI)に調整した。次に細胞を37℃で正確に24時間血清不足にし、次いで1mg/ml BSA/PBS(カルバイオケム、カタログ番号126575)にて溶解した100 uM C18:1 LPA(アバンティ社、カタログ番号857130)によりサイトカイン刺激をLPA抗体存在下・LPA非存在下で行った。22時間の刺激後、細胞を5分間(13,500 rpm)4℃で遠心分離にかけ上清を収集した。Quantikine human CXCL8/IL−8キットを販売者の指示に従って使用し(R&Dシステムズ社、カタログ番号D8000C)、各上清のCXCL8/IL−8量を測定した。
SKOV3細胞をウェル当たり15,000細胞で96ウェルプレートに播いた。翌日、細胞を最少培地(Lグルタミン、2.2g/L重炭酸ナトリウム、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1mg/ml BSAを含むように調整したマッコイ5a培地)で24時間血清不足にさせた。0時間の時点で細胞をp200ピペットチップで各ウェルの中央をスクラッチし、最少培地で洗浄し、処理する前に撮影した。その後、150 ug/mlの抗体存在下・150 ug/mlの抗体非存在下で1.0 uM LPAと37oCで予めインキュベートした0.2 uM、1.0 uM、10 uMの濃度のLPA(C18:1)で細胞を処理した。陽性対照(10%FBS処理した細胞)と抗体単独も試験した。5% CO2インキュベーターにおいて細胞を37oCで17時間刺激した。17時間処理した後、再度撮影し、写真を同サイズに調節して0時間と17時間でのスクラッチの幅を定規で測ることによって傷の閉鎖率(%)を測定した。
約8〜10週齢のメスC57BL/6マウスおよびBD Biosciences((BDの)ニュージャージー州フランクリンレイクスより購入したマトリゲルマトリックス高濃度[Matrigel Matrix High Concentration]を、血管形成刺激として50 ng/ml VEGFおよび50 ng/ml bFGF、ヘパリン3 ng/mlと混合し、この研究に使った。マウス群は5つあり、0日目に10個のマトリゲルプラグを各群の5匹のマウスに接種した。一つのマウス群を対照とし、他の4つは異なった4つの用量でip注射による薬剤処理を1日おきに受けた。処理はすべて−1日目に開始し、8日目に終了した。
12日目に各群のプラグを収集した。マウスを安楽死させ、マウスの皮を引き下げてプラグを露出させた。切開してプラグを取り出し、組織学分析用に固定した。パラフィン包埋プラグの5μm切片を抗CD−31抗体で染色した。各マトリゲルプラグの断面領域における血管密度を分析した。各投与群について、少なくとも6個以上のマトリゲルプラグを定量的に分析し、微小血管密度に関して群間に統計的有意差があるかどうか評価した。
結果
LPAに対する高親和性、特異性、結合能を保持する抗体を産生する目的でマウス抗LPAモノクローナル抗体LT3000の配列をヒト化した。
LT3000のVHおよびVLのKabat CDRを受容体ヒトフレームワークに移植することによってマウス抗LPA抗体をヒト化した。7つのヒト化変種をHEK 293細胞において無血清条件下で一過性発現させ、精製した後、一連のアッセイによってキャラクテリゼーションを行った。各軽鎖および重鎖の配列を含むプラスミドを哺乳類細胞にトランスフェクションして産生した。培養5日間後に定量的ELISAを用いてモノクローナル抗体の力価を求めた。軽鎖と重鎖のすべての組み合わせで細胞培養1 ml当たり2〜12 ugの抗体を得た。
ヒト化抗LPAモノクローナル抗体変種のいずれもがキメラ抗LPA抗体(別名LT3010)およびマウス抗体LT3000と同様の低ピコモル範囲の結合親和性を示した。ヒト化変種のいずれもがLT3000と同様またはそれ以上のTMを示した。特異性に関しては、ヒト化変種はLT3000と同様の特異性プロファイルを示した。例えば、LT3000は、リゾホスファチジルコリン(LPC)、ホスファチジン酸(PA)、リゾホスファチジン酸の各種アイソフォーム(14:0および18:1 LPA、環状ホスファチジン酸(cPA)、ホスファチジルコリン(PC)に対して交差反応性を示さなかった。
インビトロ細胞アッセイにより5つのヒト化変種をさらに評価した。LPAは、癌細胞からのインターロイキン8(IL−8)放出の誘導において重要な役割を果たしていることが知られている。LT3000は、卵巣癌細胞からのIL−8放出を濃度依存的に低下させた。LT3000と比較して、ヒト化変種は同様なIL−8放出の低下を示した。
さらに、微小血管密度(MVD)に対するそれらの効果について、ヒト化変種の一部を新血管形成用マトリゲルチューブ形成アッセイにおいて試験した。両方ともMVD形成を低下させることが確認された。
本明細書において述べた特許、特許出願、文献のすべては、本発明に関連する当業者の技量を示すものである。優先権または他の利点が主張されるものも含め、特許、特許出願、文献のすべては、、それぞれの文献を個々に、参照により援用されるべく指示されている場合と同じレベルで、本明細書で参照することにより援用されている。
Claims (12)
- 生理的環境下でリゾホスファチジン酸(LPA)に結合する単離された抗体、または抗原に結合可能な抗体フラグメントであって、
前記抗体または抗体フラグメントは、下記a.に示す二つの重鎖可変ドメイン、および下記b.に示す二つの軽鎖可変ドメインを有する、ことを特徴とする抗体または抗体フラグメント:
a.各重鎖可変ドメインは、複数の重鎖フレームワーク領域に配された第1、第2および第3の重鎖相補性決定領域(CDR)を含み、ここで:
(i)前記第1の重鎖CDRは、配列番号56に示されるアミノ酸配列を有し;
(ii)前記第2の重鎖CDRは、配列番号57に示されるアミノ酸配列を有し;かつ
(iii)前記第3の重鎖CDRは、配列番号58に示されるアミノ酸配列を有する;そして、
b.前記二つの軽鎖可変ドメインは前記重鎖可変ドメインと機能的に関連しており、各軽鎖可変ドメインは、複数の軽鎖フレームワーク領域に配された第1、第2および第3の軽鎖CDRを含み、ここで:
(i)前記第1の軽鎖CDRは、配列番号59に示されるアミノ酸配列を有し;
(ii)前記第2の軽鎖CDRは、配列番号60に示されるアミノ酸配列を有し;かつ
(iii)前記第3の軽鎖CDRは、配列番号61に示されるアミノ酸配列を有する。 - 生理的環境下でリゾホスファチジン酸(LPA)に結合する単離された抗体、または抗原に結合可能な抗体フラグメントであって、
前記抗体または抗体フラグメントは、下記a.に示す二つの重鎖可変ドメイン、および下記b.に示す二つの軽鎖可変ドメインを有する、ことを特徴とする抗体または抗体フラグメント:
a.各重鎖可変ドメインは、複数の重鎖フレームワーク領域に配された第1、第2および第3の重鎖相補性決定領域(CDR)を含み、ここで:
(i)前記第1の重鎖CDRは、配列番号69に示されるアミノ酸配列を有し;
(ii)前記第2の重鎖CDRは、配列番号70に示されるアミノ酸配列を有し;かつ
(iii)前記第3の重鎖CDRは、配列番号71に示されるアミノ酸配列を有する;そして、
b.前記二つの軽鎖可変ドメインは前記重鎖可変ドメインと機能的に関連しており、各軽鎖可変ドメインは、複数の軽鎖フレームワーク領域に配された第1、第2および第3の軽鎖CDRを含み、ここで:
(i)前記第1の軽鎖CDRは、配列番号72に示されるアミノ酸配列を有し;
(ii)前記第2の軽鎖CDRは、配列番号73に示されるアミノ酸配列を有し;かつ
(iii)前記第3の軽鎖CDRは、配列番号74に示されるアミノ酸配列を有する。 - 生理的環境下でリゾホスファチジン酸(LPA)に結合する単離された抗体、または抗原に結合可能な抗体フラグメントであって、
前記抗体または抗体フラグメントは、下記a.に示す二つの重鎖可変ドメイン、および下記b.に示す二つの軽鎖可変ドメインを有する、ことを特徴とする抗体または抗体フラグメント:
a.各重鎖可変ドメインは、複数の重鎖フレームワーク領域に配された第1、第2および第3の重鎖相補性決定領域(CDR)を含み、ここで:
(i)前記第1の重鎖CDRは、配列番号81に示されるアミノ酸配列を有し;
(ii)前記第2の重鎖CDRは、配列番号82に示されるアミノ酸配列を有し;かつ
(iii)前記第3の重鎖CDRは、配列番号83に示されるアミノ酸配列を有する;そして、
b.前記二つの軽鎖可変ドメインは前記重鎖可変ドメインと機能的に関連しており、各軽鎖可変ドメインは、複数の軽鎖フレームワーク領域に配された第1、第2および第3の軽鎖CDRを含み、ここで:
(i)前記第1の軽鎖CDRは、配列番号84に示されるアミノ酸配列を有し;
(ii)前記第2の軽鎖CDRは、配列番号85に示されるアミノ酸配列を有し;かつ
(iii)前記第3の軽鎖CDRは、配列番号86に示されるアミノ酸配列を有する。 - 生理的環境下でリゾホスファチジン酸(LPA)に結合する単離された抗体、または抗原に結合可能な抗体フラグメントであって、
前記抗体または抗体フラグメントは、下記a.に示す二つの重鎖可変ドメイン、および下記b.に示す二つの軽鎖可変ドメインを有する、ことを特徴とする抗体または抗体フラグメント:
a.各重鎖可変ドメインは、複数の重鎖フレームワーク領域に配された第1、第2および第3の重鎖相補性決定領域(CDR)を含み、ここで:
(i)前記第1の重鎖CDRは、配列番号105に示されるアミノ酸配列を有し;
(ii)前記第2の重鎖CDRは、配列番号106に示されるアミノ酸配列を有し;かつ
(iii)前記第3の重鎖CDRは、配列番号107に示されるアミノ酸配列を有する;そして、
b.前記二つの軽鎖可変ドメインは前記重鎖可変ドメインと機能的に関連しており、各軽鎖可変ドメインは、複数の軽鎖フレームワーク領域に配された第1、第2および第3の軽鎖CDRを含み、ここで:
(i)前記第1の軽鎖CDRは、配列番号108に示されるアミノ酸配列を有し;
(ii)前記第2の軽鎖CDRは、配列番号109に示されるアミノ酸配列を有し;かつ
(iii)前記第3の軽鎖CDRは、配列番号110に示されるアミノ酸配列を有する。 - 前記抗体または抗体フラグメントは、抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、全長抗体、抗体変異体、多価抗体、および抗体フラグメントからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントは、1×10−8M以下の親和性でLPAに結合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントは、1×10−9M以下の親和性でLPAに結合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 担体、および、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメントを含有する、ことを特徴とする組成物。
- 望ましくない、過剰なまたは異常なレベルのLPAに関連した疾病、疾患または状態に対する薬剤を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメントの使用であって、
前記疾病または疾患は、癌を含む過剰増殖性疾患;自己免疫疾患・他移植片拒絶・移植片対宿主病を含む免疫関連疾患;神経変性疾患;肥満;2型糖尿病;黄斑変性症を含む眼疾患;疼痛;異常な血管形成または新血管新生に関連する疾患;アポトーシス;強皮症・肺線維症・腎線維症・皮膚線維症・心筋線維症・肝線維症を含む線維形成または線維症;創傷の修復および治癒;およびクモ咬傷からなる群から選択される、抗体または抗体フラグメントの使用。 - 下記a.単離核酸分子、b.ベクター、またはc.宿主細胞の少なくともいずれか一つを含有する組成物:
a.単離核酸分子は、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメントの重鎖または軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含み;
b.ベクターは、上記a.に記載の核酸分子を含む核酸分子を備える;
c.宿主細胞は、(i)上記a.に記載の核酸分子を含む核酸分子、あるいは、(ii)上記b.に記載のベクターでトランスフェクションされたものである。 - 試料中のリゾホスファチジン酸(LPA)を検出する方法であって、
抗体または抗体フラグメントがLPAに結合可能な条件下で、試料中のLPAと請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメントとの結合を検出し、ここで:
a.前記試料は、バイオプシー試料である組織試料、または、全血、血漿、血清、尿、精液、胆汁、房水、硝子体液、粘液、気管支肺胞上皮洗浄液、および痰からなる群から選択される体液試料である;および/または
b.当該方法は、さらに下記(i)〜(iii)の少なくとも一つを含む:
(i)線維症マーカーの少なくとも1つの検出;
(ii)前記試料中のLPAレベルと同種の健常動物から得たLPAの基準レベルとの比較、ここで、基準レベルよりも相対的に高いLPAレベルが、病気の存在と相関している;
(iii)前記試料中のLPAレベルと望ましいLPAレベルとの比較。 - 試料中のリゾホスファチジン酸(LPA)を検出するために用いられるELISAキットであって、
当該キットは、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメントを含む、ことを特徴とするELISAキット。
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