ES2485716T3 - Análogos de oligonucleótidos de biciclonucleósidos - Google Patents
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Abstract
Uso de al menos un análogo de nucleósidos en la preparación de un análogo de oligonucleótidos, en donde dicho análogo de nucleósidos tiene la siguiente fórmula general (I) en donde B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de bencilo y 4,4'-dimetoxitritilo (DMTr), un grupo arilo, un grupo acilo o un grupo sililo, o uno de sus derivados de amidita .
Description
DESCRIPCIÓN
Análogos de oligonucleótidos de biciclonucleósidos
Campo técnico
Esta invención se refiere a un nuevo análogo de nucleósidos y un nuevo análogo de nucleótidos y, más particularmente, a un análogo de nucleótidos como molécula antisentido. 5
En 1978 se describió por primera vez que una molécula antisentido inhibía la infección por el virus de la gripe. Desde entonces, se han publicado trabajos acerca de moléculas antisentido que inhibían la expresión de oncogenes y la infección de SIDA. En los últimos años, los oligonucleótidos antisentido se han convertido en uno de los fármacos más prometedores, porque controlan específicamente la expresión de genes indeseables. 10
El método antisentido se basa en la idea de controlar un flujo unidireccional denominado el dogma central, es decir, DNA → RNA → proteína, mediante el uso de un oligonucleótido antisentido.
Sin embargo, cuando se aplicaba a este método como molécula antisentido un oligonucleótido existente en la naturaleza, se descomponía con varias nucleasas in vivo, o no era elevada su permeación a través de la membrana celular. Para resolver estos problemas, se han sintetizado numerosos derivados y análogos de ácidos nucleicos, y 15 se ha procedido a su estudio. Ejemplos de los productos sintetizados incluyen un fosforotioato que tiene un átomo de oxígeno sustituido por un átomo de azufre en el átomo de fósforo, y un metil-fosfonato que tiene un grupo metilo sustituyente. Recientemente, se han sintetizado productos en los que el átomo de fósforo se ha sustituido también por un átomo de carbono, o se ha cambiado la estructura del resto azúcar o se ha modificado la base del ácido nucleico. Sin embargo, ningún derivado o análogo resultante ha resultado totalmente satisfactorio en términos de 20 estabilidad in vivo, facilidad de síntesis y especificidad de secuencias (la propiedad de controlar selectivamente la expresión de un gen particular solo).
Obika et al., ("Properties of Novel Oligonucleotide Analogues Containing an Acyclic Nucleoside and a Carbamate Linkage", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6(12) (1996) pp.1357-1360), describe heterodímeros que contienen un nucleósido acíclico y un enlace de carbamato en posición 3’ incorporado en oligonucleótidos. Se 25 estudiaron las temperaturas de fusión de los dúplex DNA-DNA y DNA-RNA, así como la resistencia a las nucleasas de los oligonucleótidos modificados.
En estas circunstancias, ha existido una demanda para la creación de una molécula antisentido que sea descompuesta mínimamente con una nucleasa in vivo, se una al RNA mensajero diana con elevada afinidad, tenga elevada especificidad y pueda controlar así eficazmente la expresión de un gen particular. 30
Los inventores de la presente invención diseñaron un análogo de ácido nucleico con conformación inmovilizada de la porción de azúcar en un ácido nucleico, que sería útil en el método antisentido. Sintetizaron un análogo de nucleósidos que sería una estructura unitaria para el mismo, y confirmaron que el análogo de oligonucleótidos preparado usándolo era muy útil como molécula antisentido. 35
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la evolución con el tiempo de la absorción ultravioleta (260 nm) de un oligonucleótido natural descompuesto con una exonucleasa; y
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la evolución con el tiempo de la absorción ultravioleta (260 nm) de un oligonucleótido de la presente invención (X2) descompuesto con una exonucleasa. 40
A continuación se describirán detalles de la presente invención.
La estructura de un análogo de nucleósidos para uso según la presente invención es un análogo de nucleósidos de la siguiente fórmula general (I)
en la que B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo, un grupo arilo, un grupo acilo o un grupo sililo, 5
o uno de sus derivados de amidita.
El grupo alquilo representa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 20 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
El grupo alquenilo representa un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 20 átomos de 10 carbono. Sus ejemplos incluyen vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, geranilo y farnesilo.
El grupo alquinilo representa un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 20 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
El grupo cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Otro ejemplo es un grupo heterocíclico en el 15 que uno o más grupos metileno arbitrarios en el anillo del grupo cicloalquilo se han sustituido por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con alquilo. Es, por ejemplo, un grupo tetrahidropiranilo.
El grupo arilo se refiere a un sustituyente monovalente formado eliminando un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarbonado aromático e incluye, por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. El átomo de 20 carbono en el anillo del grupo arilo puede estar sustituido por uno o más entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo amino, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo. El sustituyente, en este caso, es, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi o un grupo ariloxi.
El grupo amino no necesita estar sustituido, pero cuando está sustituido incluye, por ejemplo, alquilamino, arilamino 25 y acilamino. Ejemplos del grupo alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y fenoxi. Ejemplos del átomo de halógeno son flúor, cloro, bromo y yodo.
El grupo aralquilo se selecciona de bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr). Se prefiere particularmente un grupo DMTr.
Como grupo acilo, se pueden ilustrar acetilo, formilo, propionilo, benzoílo y benciloxicarbonilo. Un ejemplo del grupo sililo es un grupo trialquilsililo, preferiblemente trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo o t-30 butildifenilsililo y, más preferiblemente, trimetilsililo.
El análogo de nucleótidos de la presente invención es un análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos que tiene una o más estructuras de la fórmula general (Ia).
en la que B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, 35
o un análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de la fórmula general (II)
en la que B1 y B son idénticos o diferentes y, cada uno representa una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, R es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, W1 y W2 son idénticos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo 5 alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo sililo, un residuo de ácido fosfórico, un nucleósido natural o un nucleósido sintético unido por un enlace fosfodiéster o un oligonucleótido o polinucleótido que contiene el nucleósido, los n1 o los n2 son idénticos o diferentes, y cada uno representa un número entero de 0 a 50, con la condición de que los n1 o n2 no sean cero al mismo tiempo y que no todos los n2 sean cero al mismo tiempo, n3 representa un 10 número entero de 1 a 50, con la condición de que cuando n1 y/o n2 son o es 2 o más, B1 y B no necesitan ser idénticos, y los R no necesitan ser idénticos.
La base pirimidínica o purínica de ácido nucleico en la presente invención se refiere a timina, uracilo, citosina, adenina, guanina o uno de sus derivados.
El análogo de nucleósidos y el análogo de nucleótidos de la presente invención se pueden sintetizar del modo 15 descrito a continuación.
(1) Síntesis de análogo de nucleósidos
MeOH(cuant.)Piridina(59%)PiridinaDMAP(66%)
El compuesto 1, sintetizado a partir de uridina de acuerdo con la bibliografía [1) J.A. Secrist et al., J. Am. Chem. Soc., 101, 1554 (1979); 2) G.H. Jones et al., J. Org. Chem., 44, 1309 (1979)], se trató con cloruro de tosilo (TsCl) para tosilar sólo uno de los dos alcoholes primarios, conduciendo al compuesto 2. El compuesto 2 se hidrolizó con ácido para dar el compuesto triol 3. El compuesto 3 se condensó con benzaldehído en presencia de un catalizador ácido para formar un compuesto de bencilideno 4. El compuesto 4 se redujo con cianoborohidruro sódico 5 (NaBH3CN) en presencia de tetracloruro de titanio (TiCl4), para obtener el compuesto 5. Este compuesto se hizo reaccionar con hexametil-disilazida sódica (NaHMDS) en tetrahidrofurano (THF) para obtener un compuesto bicíclico 6 (Compuesto I: B = uracilo (U), X = H, Y = bencilo). Cuando el compuesto 6 se redujo catalíticamente en presencia de un catalizador de paladio/carbono, se obtuvo un compuesto diol 7 (Compuesto (I): B = U, X = Y = H). El tratamiento posterior del compuesto 7 con cloruro de 4,4’-dimetoxitritilo (DMTrCl) produjo un compuesto de tritilo 8 10 (Compuesto I: B = U, X = DMTr, Y = H). Los compuestos 6, 7 y 8 se pueden usar como materias de partida para diversos compuestos I.
Se pueden sintetizar compuestos (I) que tienen diversas bases de ácido nucleico, naturales o no naturales, distintas de uridina, mediante cualquiera de los tres métodos siguientes:
El primer método es la conversión del compuesto 8. Es decir, el compuesto 8 se acetila para formar el compuesto 9 15 y luego se hace reaccionar con 1,2,4-triazol para formar el compuesto 10. La hidrólisis de este compuesto produjo el compuesto 11 (Compuesto (I): B = citosina (C), X = DMTr, Y = H). El compuesto 12 (Compuesto (I): B = benzoíl-citosina (CBz), X = DMTr, Y = H), que constituirá una materia de partida para la síntesis de oligonucleótidos, se puede obtener fácilmente por benzoilación del compuesto 11.
20
El segundo método es un método realizado por medio del compuesto 13, que se puede obtener fácilmente a partir de D-ribosa, de acuerdo con la bibliografía [3) A.G.M. Barrett et al., J. Org. Chem., 55, 3853 (1990); 4) G.H. Jones et al., ibid., 44,1309 (1979)]. Es decir, el compuesto 13 condujo al compuesto 16 mediante tres etapas, y se cicló en condiciones básicas para obtener un compuesto de metilglicosilo 17 deseado. El grupo OMe en la posición 1 de este compuesto se puede sustituir por diferentes bases de ácidos nucleicos naturales o análogos de bases de ácidos 25 nucleicos no naturales mediante diversos métodos que ya han sido desarrollados. Por ejemplo, se puede emplear un método como el mostrado por un esquema que se extiende desde el compuesto 17 hasta el 20.
El tercer método comienza con diacetona-D-glucosa, que se obtiene a partir de D-glucosa mediante una etapa y está disponible comercialmente. El compuesto 31 se preparó de acuerdo con la referencia 5) R.D. Youssefyeh, J.P.H. Verheyden and J.G. Moffatt., J. Org. Chem., 44, 1301-1309 (1979). Luego, el compuesto 31 se trató como se muestra mediante el siguiente esquema, para proteger progresivamente los dos grupos hidroxilo primarios con un 5 grupo t-butildifenilsililo y un grupo p-toluenosulfonilo. El compuesto protegido se acetiló para dar el compuesto 34.
Diacetonade D-glucosaReferencia 5)T. ambienteT. ambienteT. ambiente31323334H2SO4conc.
El compuesto 34 se condensó, por separado, con timina, benzoiladenina e isobutirilguanina activada por trimetil-sililación (a la que se hace referencia como 2TMS·T, 2TMS·ABz y 3TMS·GiBu, respectivamente), para obtener los compuestos 35, 40 y 44 con rendimientos elevados, según se indica mediante el esquema presentado más abajo. Luego, estos condensados se sometieron a desacetilación (compuestos 36, 41, 45), formación de anillo de cinco 5 miembros (compuestos 37, 42, 46), desililación (compuestos 38, 43, 47) y desbencilación adicional para formar los compuestos deseados 39.
(2) Síntesis del análogo de oligonucleótidos
El compuesto 8 se hace reaccionar con 2-cianoetil-N;N;N’,N’-tetraisopropil-fosforamidita para obtener un compuesto de amidita 21. Este compuesto se combina con una amidita de nucleósido presente en la naturaleza y se somete a 5 un sintetizador de DNA para sintetizar varios análogos de oligonucleótidos. Los productos sintetizados en bruto se purifican usando una columna cromatográfica de fase inversa (Oligo-Pak). La pureza del producto purificado se analiza por HPLC, con lo que se puede confirmar la formación de un análogo de oligonucleótidos purificado.
Al menos una unidad monómera como el compuesto 8 puede estar contenida en el análogo de oligonucleótidos. Alternativamente, las unidades monómeras pueden estar presentes en dos o más localizaciones en el análogo de oligonucleótidos, de tal forma que están separadas entre sí por uno o más nucleótidos presentes en la naturaleza. La presente invención hace posible sintetizar una molécula antisentido que incorpora un número necesario de 5 análogos de nucleótidos (análogos de nucleósidos) de la invención (una longitud necesaria del análogo de nucleótidos o nucleósidos) en una localización necesaria. La longitud del análogo de oligonucleótidos completo es de 2 a 50, preferiblemente de 10 a 30, unidades de nucleósidos.
Dicho análogo de oligonucleótidos (molécula antisentido) es mínimamente degradable por varias nucleasas y puede existir in vivo durante largo tiempo tras su administración. Esta molécula antisentido funciona, por ejemplo, para 10 formar una doble hélice estable junto con un RNA mensajero, inhibiendo así la biosíntesis de una proteína potencialmente patógena; o para formar una triple hélice en combinación con DNA bicatenario en un genoma para inhibir la transcripción a RNA mensajero. El análogo de oligonucleótidos puede también suprimir la proliferación de un virus que ha infectado.
A la vista de estos descubrimientos, se espera que un análogo de oligonucleótidos (molécula antisentido) que usa el 15 análogo de oligonucleósidos de la presente invención, sea útil como fármaco, incluyendo antineoplásicos y antivirales, para el tratamiento de enfermedades por inhibición de las acciones de genes particulares.
La molécula antisentido que usa el análogo de nucleótidos (nucleósidos) de la presente invención, se puede formular en preparaciones parenterales o preparaciones de liposomas, incorporando agentes auxiliares habituales, tales como tampones y/o estabilizantes. Como preparaciones para aplicación tópica, se puede mezclar con vehículos 20 farmacéuticos de uso común para preparar pomadas, cremas, líquidos o emplastos.
La síntesis del análogo de nucleósidos y análogo de nucleótidos de la presente invención se describirá más detalladamente mediante los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Producción. En estos Ejemplos, se usa principalmente como base el uracilo, pero se pueden usar también similarmente otras bases purínicas de ácidos nucleicos. 25
[Ejemplo 1] Síntesis de análogo de nucleósidos
(1) Síntesis de 2’,3’-O-ciclohexiliden-4’-(p-toluenosulfoniloximetil)uridina (Compuesto 2)
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (771 mg, 4,05 mmol) a una solución en piridina anhidra (13,5 mL) del Compuesto 1 (956 mg, 2,70 mmol) conocido en la bibliografía, a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 5 horas a 60ºC. 30
A la mezcla de reacción se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, tras lo cual el sistema de reacción se extrajo 3 veces con benceno. La fase orgánica se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre MgSO4 anhidro. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica 3 veces con benceno. El producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH = 15:1) y luego se volvió a precipitar en benceno-hexano, para obtener un 35 polvo blanco (Compuesto 2) (808 mg, 1,59 mmol, 59%).
Compuesto 2: polvo blanco. Punto de fusión (en lo sucesivo abreviadamente P.f.) 104-106ºC (benceno-hexano), Espectro infrarrojo (en lo sucesivo abreviadamente IR) ѵ (KBr): 3326, 2929, 2850, 1628, 1577, 1544, 1437, 1311, 1244 cm-1. Resonancia magnética nuclear de 1H (en lo sucesivo abreviadamente 1H-NMR (d6-acetona): δ 1,45-1,67 (10H, m), 2,45 (3H, s), 3,71 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,20 (2H, ABq, J = 11 Hz), 4,92 (1H, d, J’ = 6 Hz), 5,05, 5,06 (1H, 40 dd, J = 4,6 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7 Hz), 5,75 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 10,10 (1H, s,). Resonancia magnética nuclear de 13C (en lo sucesivo abreviadamente 13C-NMR) (d6-acetona): δ 21,5, 24,1, 24,5, 25,5, 34,8, 36,9, 63,5, 69,7, 82,5, 84,7, 87,8, 92,9, 102,9, 115,4, 128,8, 130,8, 133,9, 142,7, 145,9, 151,3, 163,5. Espectro de masas con ionización por electropulverización (en lo sucesivo abreviadamente "Masa (EI)"): m/z 481 (M+-H2O). 45
Análisis calculado para C23H28N2O9S•1/3 H2O: C, 53,69; H, 5,61; N, 5,44; S, 6,22. Encontrado: C, 53,99; H, 5,48; N,
5,42; S, 6,10.
(2) Síntesis de 4’-(p-toluenosulfoniloximetil)uridina (Compuesto 3)
El compuesto anterior 2 (107 mg, 0,21 mmol) se agitó en TFA-H2O (98:2, 1 mL) durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se separó por destilación a presión reducida y se añadió EtOH al residuo, seguido de destilación azeotrópica 3 veces. El producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel 5 de sílice (CHCl3:MeOH = 10:1) para obtener el Compuesto 3 (85,0 mg, 0,20 mmol, 94%).
Compuesto 3: polvo blanco. P.f. 119-120ºC. IR ѵ (KBr): 3227, 3060, 2932, 2837, 1709, 1508, 1464, 1252, 978, 835, 763, 556 cm-1. 1H-NMR (d6-acetona): δ 2,31 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,71 (2H, s), 4,13, 4,20 (2H, ABq, J = 11 Hz), 4,28, 4,31 (1H, dd, J’ = 9,6 Hz), 4,36 (1H, d, J’ = 6 Hz), 5,54 (1H, d, J’ = 8 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J’ = 8 Hz), 10,14 (1H, s). 13C-NMR (d6-acetona): δ 21,5, 63,7, 70,8, 72,7, 10 74,6, 86,8, 88,8, 103,1, 128,8, 130,7, 133,9, 141,7, 145,8, 151,8, 163,9. Masa (EI): m/z 256 (M+-OTs).
(3) Síntesis de 2’,3’-O-benciliden-4’-(p-toluenosulfoniloximetil)uridina (Compuesto 4)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron benzaldehído (2,4 mL, exceso) y cloruro de zinc (670 mg, 5,0 mmol) al Compuesto 3 anterior (400 mg, 0,93 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Una vez detenida la reacción por adición de una solución saturada de bicarbonato sódico, la mezcla de reacción se extrajo 15 con cloroformo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH = 40:1) para obtener el Compuesto 4 (380 mg, 0,74 mmol, 80%).
Compuesto 4: polvo blanco. P.f. 99-102ºC (CH2Cl2-hexano). [α]D23 -26,7º (c = 1,0, CHCl3). IR ѵ (KBr): 3059, 1691, 20 1460, 1362, 1269, 1218, 1177 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ 2,41 (3H, s), 3,25 (1H, ancho), 3,79 (2H, m), 4,19 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 7 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 3,7 Hz), 5,60 (1H, d, J = 4 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8 Hz), 5,94 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (5H, ancho), 7,69 (2H, d, J = 9 Hz), 9,11 (1H, ancho). 13C-NMR (CDCl3): δ 21,6, 63,5, 68,3, 77,2, 82,8, 84,2, 87,7, 94,9, 102,6, 107,5, 126,5, 127,9, 128,5, 129,7, 132,2, 135,0, 143,0, 145,0, 150,4, 163,5. 25
Análisis calculado para C24H24N2O9S•1/3 H2O: C, 55,17; H, 4,76; N, 5,36; S, 6,14. Encontrado: C, 55,19; H, 4,66; N, 5,29; S, 5,98.
(4) Síntesis de 3’-O-bencil-4’-(p-toluenosulfoniloximetil)uridina (Compuesto 5)
Se añadió borocianohidruro sódico (92 mg, 1,5 mmol) a una solución de acetonitrilo (3 mL) del Compuesto 4 (150 mg, 0,29 mmol), a temperatura ambiente, en una corriente de nitrógeno. Luego, se añadió gota a gota enfriando con 30 hielo tetracloruro de titanio (0,16 mL, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Una vez separados los disolventes por destilación, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH = 25:1) para obtener el Compuesto 5 (112 mg, 0,22 mmol, 75%). 35
Compuesto 5: cristales incoloros. P.f. 195-197ºC (AcOEt-hexano). [α]D23 -14,6º (c = 1,0, CHCl3). IR ѵ (KBr): 3033, 2885, 2820, 1726, 1470, 1361, 1274, 1175, 1119 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 3,59-3,77 (3H, m), 4,10, 4,24 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,32 (1H, d, J = 6 Hz), 4,56 (2H, m), 4,69 (1H, d, J = 11 Hz), 5,52 (1H, d, J = 6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24-7,29 (7H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 9,91 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3): δ 21,6, 63,2, 69,2, 73,6, 74,6, 78,1, 86,6, 92,9, 102,5, 127,9, 128,2, 128,3, 128,6, 129,9, 132,3, 136,9, 142,4, 145,2, 150,7, 40 163,8.
Análisis calculado para C24H26N2O9S: C, 55,59; H, 5,05; N, 5,40; S, 6,18. Encontrado: C, 55,41; H, 5,02; N, 5,32; S, 6,15.
(5) Síntesis de 3’-O-bencil-2’-O,4’-C-metilenuridina (Compuesto 6)
Se añadió una suspensión anhidra de benceno (0,7 mL) de NaHMDS (3,2 mmol) a una solución de THF anhidro (1,5 45 mL) del Compuesto 5 (80 mg, 0,16 mmol), a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una solución saturada de bicarbonato sódico, seguida de extracción de la mezcla con CHCl3. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. Una vez separados los disolventes por destilación a presión reducida, el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de 50 sílice (CHCl3:MeOH = 10:1) y luego se recristalizó en MeOH para obtener el Compuesto 6 (41 mg, 0,10 mmol, 61%)
Compuesto 6: cristales incoloros. P.f. 217-219ºC (MeOH). [α]D23 +108,4º (c = 0,3, MeOH). IR ѵ (KBr): 3059, 2951, 1688, 1459, 1271, 1053 cm-1. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,75, 3,85 (2H, AB, J = 8 Hz), 3,77 (2H, d, J = 5 Hz), 3,92 (1H, s), 4,44 (1H, s), 4,60 (2H, s), 5,39 (1H, t, J = 5 Hz), 5,48 (1H, s), 7,31 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 11,37 (1H, s).
13C-NMR (d6-DMSO) δ: 56,0, 71,1, 71,6, 75,8, 76,5, 86,5, 88,3, 100,9, 127,4, 127,6, 128,2, 137,9, 139,0, 150,0, 163,3. Masa (EI): m/z 346 (M+, 1,1).
Análisis calculado para C17H18N2O6: C, 58,96; H, 5,24; N, 8,09. Encontrado: C, 58,67; H, 5,23; N, 8,05.
(6) Síntesis de 2’-O,4’-C-metilenuridina (Compuesto 7)
Se añadió Pd al 10%/C (25 mg) a una solución en metanol (2,5 mL) del Compuesto 6 (25 mg, 0,072 mmol) y la 5 mezcla se agitó durante 15 horas a presión atmosférica en una corriente de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se separó por destilación. Luego, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH = 10:1, luego 5:1) para obtener el Compuesto 7 (18,3 mg, cuantitativo).
Compuesto 7: cristales incoloros. P.f. 239-243ºC (MeOH). [α]D23 +92,2º (c = 0,3, MeOH). IR ѵ (KBr): 3331, 3091, 3059, 2961, 1689, 1463, 1272, 1049 cm-1. 1H-NMR (CD3OD) δ: 3,76, 3,96 (2H, AB, J = 8 Hz), 3,90 (2H, s), 4,04 (1H, 10 s), 4,28 (1H, s), 5,55 (1H, s), 5,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz).
Análisis calculado para C10H12N2O6: C, 46,88; H, 4,72; N, 10,93. Encontrado: C, 46,74; H, 4,70; N, 10,84.
(7) 5’-O-(4,4’-dimetoxitritil)-2’-O,4’-C-metilenuridina (Compuesto 8)
Se añadió piridina anhidra al Compuesto 7 (140 mg, 0,53 mmol), seguido de destilación azeotrópica de la mezcla 3 veces. Luego, el producto se convirtió en una solución anhidra de piridina (1,5 mL) y se añadieron cloruro de 4,4’-15 dimetoxitritilo (210 mg, 0,63 mmol) y DMAP (6,5 mg, 0,053 mmol) a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, seguido de extracción con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. Una vez separados los disolventes por destilación a presión reducida, el residuo resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de 20 sílice (CHCl3:MeOH = 40:1), para obtener el Compuesto 8 (230 mg, 0,34 mmol, 66%).
Compuesto 8: polvo blanco. P.f. 117-120ºC (CHCl3). [α]D23 +17,2º (c = 1,0, CHCl3). IR ѵ (KBr): 3393, 3101, 2885, 1689, 1464, 1272, 1047 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,59 (1H, ancho), 3,56 (2H, q, J = 7, 11 Hz), 3,87 (1H, d, J = 7 Hz), 4,26 (1H, s), 4,47 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 9 Hz), 5,63 (1H, s), 5,84 (4H, d, J = 9 Hz), 7,22-7,45 (9H, m), 7,93 (1H, d, J = 9 Hz). 25
[Ejemplo 2] Síntesis de análogo de nucleósidos
(1) Síntesis de metil-5-O-(t-butildifenilsilil)-4-hidroximetil-2,3-O-isopropiliden-β-D-ribofuranósido (Compuesto 14)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron Et3N (2,62 mL, 18,8 mmol) y cloruro de t-butildifenilsililo (4,88 mL, 18,8 mmol) a una solución anhidra de CH2Cl2 (40 mL) del compuesto 13 (2,00 g, 8,54 mmol) conocido en la bibliografía, enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le 30 añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, tras lo cual el sistema de reacción se extrajo 3 veces con AcOEt. La fase orgánica se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : AcOEt = 5:1), para obtener un material oleoso incoloro (Compuesto 14) (2,82 g, 5,98 mmol, 70%). 35
[α]D17 -16,2º (c = 0,52, CHCl3). IR ѵ (KBr): 3510, 3061, 2938, 2852, 1465, 1103 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,09 (9H, s), 1,28 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,67, 3,76 (2H, AB, J = 11 Hz), 3,88, 3,93 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,49 (1H, d, J = 6 Hz), 4,57 (1H, d, J = 6 Hz), 4,93 (1H, s), 7,38 - 7,43 (6H, m), 7,67 (4H, d, J = 7 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,2, 24,4, 25,9, 26,9, 55,0, 62,9, 64,8, 82,2, 85,9, 88,7, 108,6, 112,6, 127,8, 129,9, 133,0, 135,7.
Análisis calculado para C26H36O6Si•1/4 H2O: C, 65,45; H, 7,71. Encontrado: C, 65,43; H, 7,59. 40
(2) Síntesis de metil-5-O-(t-butildifenilsilil)-2,3-O-isopropiliden-4-(p-toluenosulfoniloximetil)-β-ribofuranósido (Compuesto 15)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron Et3N (3,92 g, 28,0 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (1,34 g, 7,22 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (90 mg, 0,72 mmol), a una solución anhidra de CH2Cl2 (15 mL) del Compuesto 14 (2,13 g, 4,51 mmol), y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le 45 añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, tras lo cual el sistema de reacción se extrajo 3 veces con AcOEt. La fase orgánica se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : AcOEt = 10:1), para obtener un material oleoso incoloro (Compuesto 15) (2,76 g, 4,42 mmol, 98%). [α]D17 -3,82º (c= 0,56, CHCl3). IR ѵ (KBr): 2934, 2852, 1369, 1104 cm-1. 50 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,32 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,51, 3,77 (2H, AB, J = 10 Hz), 4,34 (1H, d, J = 6 Hz), 4,25, 4,39 (2H, AB, J = 9 Hz), 4,47 (1H, d, J = 6 Hz), 4,77 (1H, s), 7,28, 7,81 (4H, AB, J = 9 Hz), 7,39 - 7,44 (6H, m), 7,62 - 7,65 (4H, m), 7,81 (2H, d, J = 9 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,2, 21,6, 24,5, 25,8, 26,8,
54,9, 62,7, 68,8, 81,9, 85,6, 87,5, 108,7, 112,8, 127,7, 127,8, 128,2, 129,6, 129,9, 132,9, 135,6, 144,4.
Análisis calculado para C33H42O8SSi: C, 63,23; H, 6,75; S, 5,11. Encontrado: C, 62,99; H, 6,53; S, 5,13.
(3) Síntesis de metil-5-O-(t-butildifenilsilil)-4-(p-toluenosulfoniloximetil)-β-D-ribofuranósido (Compuesto 16)
Se añadió ácido trifluoroacético (14 mL) a una solución en THF-H2O [11 mL, 8:3 (v/v)] del Compuesto 15 (645 mg, 1,03 mmol) a temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los 5 disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : AcOEt = 5:1), para obtener un material oleoso incoloro (Compuesto 16) (464 mg, 0,79 mmol, 77%). [α]D17 -35,8º (c=1,90,CHCl3). IR ѵ (KBr): 3499, 3051, 2931, 2840, 1594, 1468,1362, 1109 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (9H, s), 2,42 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,54, 3,70 (2H, AB, J = 10Hz), 3,97 (1H, d, J = 5Hz), 4,18 (1H, d, J = 5Hz), 4,26, 4,39 (2H, AB, J = 10Hz), 4,73 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8Hz), 7,36 - 10 7,44 (6H, m), 7,59 - 7,66 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,2, 21,6, 26,7, 55,2, 66,5, 69,6, 74,0, 75,2, 76,5, 84,8, 107,5, 127,7, 128,0, 129,8, 132,6, 132,7, 132,8, 135,5, 135,6, 144,9.
Análisis calculado para C30H38SSiO8•1/4 H2O: C, 60,94; H, 6,56. Encontrado: C, 60,94; H,6,43.
(4) Síntesis de metil-5-(t-butildifenilsilil)-2-O,4-C-metilen-β-D-ribofuranósido (Compuesto 17) y metil-5-(t-butildifenilsilil)-3-O,4-C-metilen-β-D-ribofuranósido (Compuesto 18) 15
En una corriente de nitrógeno, se añadió una suspensión en benceno (1,6 mL) de NaHMDS (3,30 mmol) a una solución anhidra en THF (4 mL) del Compuesto 16 (194 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras añadir una solución saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, los disolventes se separaron por destilación y el residuo se extrajo 3 veces con AcOEt. La fase orgánica se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se 20 separó por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : AcOEt = 5:1), para obtener un material oleoso incoloro, Compuesto 17 (48 mg, 0,116 mmol, 35%) y un material oleoso incoloro, Compuesto 18 (59 mg, 0,142 mmol, 43%).
Compuesto 17: IR ѵ (KBr): 3438, 3064, 1103, 1036 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 2,04 (1H, s ancho), 3,39 (3H, s), 3,65, 3,98 (2H, AB, J = 8Hz), 3,95, 4,02 (2H, AB, J = 12Hz), 4,02 (1H, s), 4,30 (1H, s), 4,79 (1H, s), 7,38 - 25 7,46 (6H, m), 7,65 - 7,69 (4H, m). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,2, 26,7, 55,0, 60,7, 71,2, 73,1, 79,9, 85,5, 104,3, 127,8, 129,9, 130,0, 132,9, 135,6, 135,7.
Análisis calculado para C23H30O5Si•1/4 H2O: C, 65,68; H, 7,34. Encontrado: C, 65,98; H, 7,23.
Compuesto 18: IR ѵ (KBr): 3456, 3058, 2938, 2852, 1467, 1108 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 3,26 (3H, s), 3,71 (2H, s), 4,02 (1H, d, J = 6Hz), 4,35, 4,95 (2H, d, J = 7Hz), 5,01 (1H, s), 5,11 (1H, d, J = 6H z), 7,38 - 7,44 (6H, 30 m), 7,66 (4H, d, J = 7Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,3, 26,8, 55,4, 63,7, 75,1, 77,9, 84,5, 86,3, 111,9, 127,8, 128,0, 129,9, 132,9, 133,0, 135,6, 135,8, 135,9.
Análisis calculado para C23H30O5Si•1/4 H2O: C, 65,91; H, 7,34. Encontrado: C, 66,07; H, 7,14.
(5) Síntesis de metil-3-O-acetil-5-O-(t-butildifenilsilil)-2-O,4-C-metilen-β-D-ribofuranósido (Compuesto 19)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron anhídrido acético (0,38 mL, 4,08 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (21 mg, 35 0,170 mmol) a una solución anhidra en piridina (10 mL) del Compuesto 17 (704 mg, 1,70 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez añadida una solución saturada de bicarbonato sólido a la mezcla de reacción, el sistema se extrajo 3 veces con AcOEt. La fase orgánica se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en 40 columna de gel de sílice (hexano : AcOEt = 7:1) para obtener un material oleoso incoloro, Compuesto 19 (665 mg, 1,46 mmol, 86%).
[α]D17 -34,3º (c = 0,93, CHCl3). IR ѵ (KBr): 3438, 3064, 2934, 1749, 1468, 1103, 1036 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (9H, s), 1,97 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,69, 3,86 (2H, AB, J = 8Hz), 3,86 (2H, s), 4,17 (1H, s), 4,77 (1H, s), 5,06 (1H, s), 7,28 - 7,39 (6H, m), 7,58 - 7,63 (4H, m). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,3, 20,9, 26,7, 55,0, 60,3, 72,0, 73,6, 78,3, 85,3, 45 104,4, 127,7, 129,8, 133,0, 135,6, 169,8.
Análisis calculado para C25H32O6Si•1/4 H2O: C, 65,12; H, 7,10. Encontrado: C, 65,27; H, 7,00.
(6) Síntesis de 5’-O-(t-butildifenilsilil)-2’-O-4’-C-metilen-5-metiluridina (Compuesto 20)
En una corriente de nitrógeno, se añadió O,O’-bistrimetilsililtimina (154 mg, 0,598 mmol) a una solución anhidra en CH3CN (2 mL) del Compuesto 19 (109,2 g, 0,239 mmol) a temperatura ambiente. Luego, se añadió una solución en 50 1,1-dicloroetano (0,31 mL) de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (0,82 mL, 8,74 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se añadió
una solución saturada de bicarbonato sódico, seguido de extracción 3 veces del sistema con AcOEt. La fase orgánica se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : AcOEt = 3:1), para obtener un material oleoso incoloro, Compuesto 20 (87,7 mg, 0,173 mmol, 70%). 5
IR ѵ (KBr): 3048, 2935, 2852, 1749, 1466, 1369, 1234, 1108, 1040 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (9H, s), 1,94 (3H, s), 2,98 (1H, s ancho), 3,63, 4,00 (2H, AB, J = 10Hz), 3,72 (1H, d, J = 7Hz), 3,82 - 3,84 (2H, m), 4,30 (1H, s), 5,25 (1H, s), 7,40 - 7,46 (6H, m), 7,60 (4H, d, J = 6Hz), 7,66 (1H, s), 9,68 (1H, s ancho).
[Ejemplo 3] Síntesis de análogo de nucleósidos (método diferente)
(1) Síntesis de 3-O-bencil-5-O-t-butildifenilsilil-4-(hidroximetil)-1,2-O-isopropiliden-α-D-eritropentofuranosa 10 (Compuesto 32)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron trietilamina (3,71 mL, 26,6 mmol) y cloruro de t-butildifenilsililo (6,94 mL, 26,7 mmol), enfriando con hielo, a una solución en cloruro de metileno (50 mL) del Compuesto 31 (2,50 g, 8,08 mmol), preparada según la referencia 5), anteriormente mencionada. La mezcla se agitó durante 10,5 horas a temperatura ambiente. Tras añadir una solución saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, el sistema 15 se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato de sodio. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt-hexano = 1:4 → 1:3), para obtener un sólido blanco, Compuesto 32 (2,97 g, 5,41 mmol, 67%).
P.f. 98-99ºC (hexano). [α]D20 +54,8º (c = 1,12, acetona). IR ѵ max (KBr) : 3553, 2936, 1463, 1379, 1107 cm-1. 1H-20 NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,56 (1H, t, J = 7 Hz), 3,82, 3,92 (2H, AB, J = 11 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6 Hz), 4,57 (1H, d, J = 5 Hz), 4,64, 4,95 (2H, AB, J = 12 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 7,44 - 7,55 (11H, m), 7,72 - 7,78 (4H, m). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,2, 26,2, 26,5, 26,8, 63,2, 65,4, 72,5, 77,9, 79,1, 87,4, 104,4, 113,7, 127,6, 127,7, 128,0, 128,5, 129,5, 129,7, 132,9, 133,1, 134,7, 135,5, 137,2.
Análisis calculado para C32H40O6Si: C, 70,04; H, 7,38. Encontrado: C, 70,19; H, 7,35. 25
(2) Síntesis de 3-O-bencil-5-O-(t-butildifenilsilil)-4-(p-toluenosulfoniloximetil)-1,2-α-D-eritropentofuranosa (Compuesto 33)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron trietilamina (395 µL, 2,83 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (139,2 mg, 0,730 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,92 mg, 0,0730 mmol), enfriando con hielo, a una solución en cloruro de metileno del Compuesto 32 (250 mg, 0,456 mmol). La mezcla se agitó durante 15,5 horas a temperatura ambiente. 30 Una vez añadida a la mezcla de reacción una solución saturada de bicarbonato sódico, el sistema se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt : hexano = 1:6), para obtener un material oleoso amarillo claro, Compuesto 33 (310,6 mg, 0,442 mmol, 97%). 35
[α]D20 +16,0º (c = 0,44, acetona). IR ѵ max (KBr): 2935, 1595, 1462, 1363, 1174, 1106 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,40 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,68, 3,83 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,45 (2H, dd, J = 4,5 Hz), 4,64, 4,81 (2H, AB, J = 12 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,42 - 7,72 (15H, m), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 7,66 (4H, m), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,1, 21,5, 26,1, 26,4, 26,7, 64,4, 70,0, 72,5, 78,1, 78,9, 85,4, 104,2, 113,6, 127,3, 127,7, 127,9, 128,0, 128,4, 129,6, 129,7, 129,8, 132,7, 132,8, 40 135,5, 137,2, 144,4. MS (EI) m/z: 646 (M+-t-Bu). MS de alta resolución (EI):
Calculado para C35H37O8SSi (M+-t-Bu): 645,1978. Encontrado: 645,1969.
(3) Síntesis de 1,2-di-O-acetil-3-O-bencil-5-O-t-butildifenilsilil-4-(p-toluenosulfoniloximetil)-α- y –β-D-ribofuranosa (Compuesto 34)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron anhídrido acético (6,0 mL, 63,6 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (56 45 µL, 1,10 µmol) a una solución en ácido acético (56 mL) del Compuesto 34 (3,70 g, 5,27 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (300 mL) y se agitó durante 30 minutos. Tras añadir una solución saturada de cloruro sódico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt : hexano 50 = 2:1), para obtener un material oleoso amarillo, Compuesto 34 (3,36 g, 4,53 mmol, 86%), en forma de una mezcla α-β (1:4).
IR ѵ max (KBr): 2934, 2863, 1751, 1365, 1217, 1106 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) [configuración β] δ: 1,02 (9H, s), 1,77 (3H,s), 1,98 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,61, 3,76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,21 - 4,58 (5H, m), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,94 (1H, s), 7,15 - 7,59 (13H, m), 7,58 - 7,66 (4H, m), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz). [configuración α] δ : 1,02 (9H, s), 1,98 (3H, s), 55
2,36 (3H, s), 3,48, 3,58 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,21 - 4,58 (5H, m), 5,12 (1H, dd, J = 5,6 Hz), 6,33 (1H, d, J = 5 Hz), 7,15 - 7,59 (13H, m), 7,58 - 7,66 (4H, m), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 14,2, 19,3, 20,5, 20,8, 21,6, 26,7, 26,8, 60,3, 64,8, 69,1, 73,6, 74,1, 78,6, 85,3, 97,4, 127,4, 127,6, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,2, 128,3, 128,4, 129,5, 129,6, 129,8, 129,9, 132,4, 132,8, 132,9, 135,4, 135,5, 135,6, 136,9, 144,5, 168,7, 169,4. MS de alta resolución (FAB): 5
Calculado para C40H46N2O10SSiNa (M++Na): 769,2479. Encontrado: 769,2484.
(4) Síntesis de 2’-O-acetil-3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-4’-p-toluenosulfoniloximetil-5-metiluridina (Compuesto 35)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron 2TMS·T (1,04 g, 4,03 mmol) y sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (730 µL, 4,03 mmol), enfriando con hielo, a una solución en 1,2-dicloroetano (26 mL) del Compuesto 34 (1,88 g, 2,52 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de 10 bicarbonato sódico a la mezcla de reacción y el sistema se filtró a través de Celite, seguido de extracción de las aguas madre con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt : hexano = 2:3), para obtener un polvo blanco, Compuesto 35 (2,00 g, 2,44 mmol, 97%). 15
P.f. 70-71,5ºC. [α]D24 +4,58º (c = 1,25, acetona). IR ѵ max (KBr): 3059, 2934, 1694, 1465, 1368, 704 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18 (9H, s), 1,63 (3H, d, J = 1Hz), 2,10 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,73, 3,86 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,12, 4,20 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,44, 4,57 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,45 (1H, d, J = 6 Hz), 5,38 (1H, t, J = 6 Hz), 6,02 (1H, d, J = 6 Hz), 7,21 - 7,60 (13H, m), 7,62 - 7,69 (7H, m), 8,91 (1H, s ancho). 13C-NMR (CDCl3) δc: 11,9, 19,3, 20,6, 21,6, 27,0, 65,3, 68,6, 74,1, 74,8, 77,2, 77,3, 86,0, 86,4, 111,6, 127,9, 128,0, 128,2, 128,5, 129,7, 130,1, 130,2, 131,8, 132,3, 20 132,5, 135,3, 135,5, 135,6, 136,8, 144,9, 150,2, 163,4, 170,2. MS (FAB) m/z: 813 (M++H).
Análisis calculado para C43H48N2O10SSi•2H2O: C, 60,83; H, 6,17; N, 3,30. Encontrado: C, 60,55; H, 5,78; N, 3,22.
(5) Síntesis de 3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-4’-p-toluenosulfoniloximetil-5-metiluridina (Compuesto 36)
Se añadieron carbonato potásico (12,75 mg, 0,0923 mmol) y agua (0,5 mL), enfriando con hielo, a una solución en alcohol metílico (4 mL) del Compuesto 35 (250 mg, 0,308 mmol) y la mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura 25 ambiente. Enfriando con hielo, se añadió ácido acético a la mezcla de reacción para neutralizarla, tras lo cual se separó el disolvente por destilación a presión reducida. Una vez añadida agua al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y luego el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt : hexano = 3:2), para obtener un polvo blanco, Compuesto 36 30 (216,7 mg, 0,283 mmol, 92%).
P.f. 74 – 77ºC. [α]D23 +5,15º (c = 1,23, CHCl3). IR ѵ max (KBr): 3048, 2934, 1695, 1363, 1181, 1108, 977, 819, 704 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (9H, s), 1,65 (3H, d, J = 1 Hz), 2,39 (3H, s), 3,04 (1H, d ancho, J = 9 Hz), 3,72 (2H, s), 4,17 (2H,s), 4,18 (1H, d, J = 5 Hz), 4,24 - 4,32 (1H, m), 4,54, 4,62 (2H, AB, J = 11 Hz), 5,62 (1H, d, J = 6 Hz), 7,19 - 7,69 (20H, m), 8,46 (1H, s ancho). 13C-NMR (CDCl3) δc: 12,1, 19,4, 26,9, 58,8, 72,0, 72,2, 75,8, 76,7, 87,4, 88,8, 35 110,4, 127,7, 127,9, 128,1, 128,2, 128,5, 128,7, 129,8, 130,0, 130,1, 132,2, 134,3, 135,3, 135,5, 136,8, 149,8, 163,9. MS (FAB) m/z: 771 (M++H).
Análisis calculado para C41H46N2O9SSi: C, 63,41; H, 6,16; N, 3,51; S, 3,95. Encontrado: C, 63,87; H, 6,01; N, 3,63; S, 4,16.
(6) Síntesis de 3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-2’-O,4’-C-metilen-5-metiluridina (Compuesto 37) 40
En una corriente de nitrógeno, se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (1,0 M en THF, 8,47 mL, 8,47 mmol), enfriando con hielo, a una solución de tetrahidrofurano (30 mL) del Compuesto 36 (1,86 g, 2,42 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (14 mL) a la mezcla de reacción y luego se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Una vez añadida agua al residuo, la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se 45 secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt : hexano = 2:3), para obtener un polvo blanco, Compuesto 37 (1,42 g, 2,37 mmol, 98%).
P.f. 70,5-72ºC. [α]D22 +52,47º (c = 1,025, acetona). IR ѵ max (KBr): 2936, 1694, 1465, 1275, 1106, 1055, 809, 704 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (9H, s), 1,76 (3H, s), 3,88, 4,07 (2H, AB, J = 8 Hz), 4,07, 4,15 (2H, AB, J = 11 Hz), 50 4,16 (1H, s), 4,66, 4,80 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,76 (1H, s), 7,34 - 7,79 (16H, m), 10,0 (1H, s ancho). MS (FAB) m/z: 599 (M++H).
Análisis calculado para C34H38N2O6Si•2H2O: C, 64,33; H, 6,03; N, 4,41. Encontrado: C, 64,58; H, 6,15; N, 4,28.
(7) Síntesis de 3’-O-bencil-2’-O,4’-C-metilen-5-metiluridina (Compuesto 38)
En una corriente de nitrógeno, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 379 µL, 0,379 µmol) a una solución en tetrahidrofurano (1 mL) del Compuesto 37 (188,7 mg, 0,316 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt : hexano = 1:1 → 1:0) para obtener un polvo blanco, Compuesto 38 (94,6 mg, 0,262 mmol, 83%). 5
IR ѵ max (KBr): 3424, 3183, 3063, 2950, 1691, 1463, 1273, 1057, 734 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,90 (3H, d, J = 1 Hz), 3,83, 4,05 (2H, AB, J = 8 Hz), 3,93, 4,02 (2H, AB, J = 12 Hz), 3,94 (1H, s), 4,53 (1H, s), 4,56, 4,58 (2H, AB, J = 12 Hz), 5,65 (1H, s), 7,32 (5H, s), 7,44 (1H, d, J = 1 Hz). MS de alta resolución (EI):
Calculado para C18H20NO6 (M+): 360,1321. Encontrado: 360,1312.
(8) Síntesis de 2’-O,4’-C-metilen-5-metiluridina (Compuesto 39a) 10
Se añadió Pd(OH)2-C al 20% (86,5 mg) a una solución en alcohol metílico (4 mL) del Compuesto 38 (86,5 mg, 0,240 mmol) y la mezcla se agitó durante 14,5 horas a presión atmosférica en una corriente de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y luego el disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener cristales incoloros, Compuesto 39 (62,5 mg, 0,230 mmol, 96%).
P.f. 194-195ºC. [α]D20 +53,7º (c = 1,02, EtOH). IR ѵ max (KBr): 3323, 3163, 3027, 2889, 2826, 1689, 1471, 1276, 15 1057 cm-1. 1H-NMR (CD3OD) δ: 1,89 (3H, q, J = 1 Hz), 3,74, 3,95 (2H, AB, J = 8 Hz), 3,90 (1H, s), 4,07 (1H, s), 4,26 (1H, s), 5,53 (1H, s) , 7,74 (1H, d, J = 1 Hz). 13C-NMR (CD3OD) δc: 12,6, 57,6, 70,3, 72,4, 80,8, 88,3, 90,4, 110,7, 136,8, 151,8, 166,5.
[Ejemplo 4]
(1) Síntesis de 2’-O-acetil-3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-4’-p-toluenosulfoniloximetil-N6-benzoiladenosina 20 (Compuesto 40)
En una corriente de nitrógeno, se añadieron una solución en 1,2-dicloroetano (5,0 mL) del Compuesto 34 (250 mg, 0,336 mmol) y sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (6,7 µL, 0,0336 mmol), a temperatura ambiente, a 2TMS·ABz (128,7 mg, 0,336 mmol) preparado de acuerdo con la referencia 6) (H. Vorbreggen, K. Krolikiewicz and B. Bennua, Chem., Ber., 114, 1234-1255 (1981)). La mezcla se calentó a reflujo durante 26 horas. Tras añadir una solución 25 saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, el sistema se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH, 1:3), para obtener un polvo blanco, Compuesto 40 (234,5 mg, 0,253 mmol, 75%). 30
P.f. 77-78ºC (AcOEt/hexano). [α]D24 –13,2º (c = 1,00, CHCl3). IR ѵ max (KBr): 3058, 2934, 1749, 1703, 1606, 1105 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (9H, s), 2,04 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,74, 3,85 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,31, 4,43 (2H, AB, J = 11Hz), 4,52, 4,58 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,81 (1H, d, J = 6 Hz), 5,94 (1H, d, J = 6 Hz), 6,04 (1H, d, J = 5 Hz), 7,18 - 7,61 (20H, m), 7,69 (2H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,01 (2H, d, J = 7 Hz), 8,56 (1H, s), 8,99 (1H, s ancho). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,1, 20,5, 21,5, 26,7, 64,1, 68,4, 74,0, 74,6, 77,9, 86,57, 86,64, 123,4, 127,7, 127,8, 127,9, 128,1, 128,5, 35 128,8, 129,6, 129,9, 132,0, 132,3, 132,6, 132,7, 133,5, 135,4, 135,5, 136,8, 142,0, 144,7, 149,6, 151,2, 152,6, 164,5, 169,8. MS (FAB) m/z: 926 (M++H).
(2) Síntesis de 3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-4’-p-toluenosulfoniloximetil-N6-benzoiladenosina (Compuesto 41)
Se añadió carbonato potásico (15,0 mg, 0,109 mmol) a temperatura ambiente, a una solución en alcohol metílico (3,0 mL) del Compuesto 40 (167,9 mg, 0,182 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura 40 ambiente. Se añadió ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción para neutralizarla, tras lo cual el sistema se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH, 30:1) para obtener un polvo blanco, Compuesto 41 (140,5 mg, 0,160 mmol, 88%). 45
P.f. 82-83ºC (AcOEt-hexano). [α]D25 –6,02º (c = 0,96, CHCl3). IR ѵ max (KBr): 3306, 3066, 2935, 2859, 1701, 1611 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (9H, s), 2,37 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,39, 4,45 (1H, AB, J = 11 Hz), 4,54 (1H, d, J = 6 Hz), 4,67, 4,76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,85 (1H, dd, J = 5,6 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 - 7,58 (21H, m), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz), 8,49 (1H, s), 9,18 (1H, s ancho). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,1, 21,6, 26,8, 64,4, 68,9, 74,1, 74,6, 79,2, 86,8, 89,8, 123,1, 127,7, 127,8, 128,0, 128,2, 128,4, 128,6, 128,8, 129,7, 130,0, 50 132,1, 132,5, 132,6, 132,8, 133,4, 135,4, 135,5, 136,8, 142,1, 144,8, 149,4, 152,3, 164,5.
(3) Síntesis de 3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-2’-O,4’-C-metilen-N6-benciladenosina (Compuesto 42)
En una corriente de nitrógeno, se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,0 M en THF, 0,58 mL, 0,572 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (8,0 mL) del Compuesto 41 (210,5 mg, 0,238 mmol), a temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción y luego el sistema se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH, 30:1) para obtener un polvo blanco, Compuesto 42 (169,5 mg, 0,238 mmol, rendimiento 5 cuantitativo).
P.f. 80- 81ºC. IR ѵ max (KBr): 3259, 3064, 2932, 2858, 1703, 1607 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 3,95, 4,10 (2H, AB, J = 8 Hz), 4,02 (2H, d, J = 8 Hz), 4,56, 4,64 (2H, AB, J = 12 Hz), 4,26 (1H, s), 4,86 (1H, s), 6,14 (1H, s), 7,26 - 7,70 (18H, m), 8,04 (2 H, d, J = 7 Hz), 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,18 (1H, s ancho). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,2, 26,5, 26,8, 29,7, 59,2, 72,4, 72,6, 76,5, 76,8, 86,7, 88,6, 123,4, 127,7, 127,8, 127,9, 128,1, 128,4, 128,8, 129,5, 10 130,0, 132,4, 132,5, 132,8, 133,5, 134,8, 135,2, 135,5, 135,6, 136,8, 140,4, 152,7.
(4) Síntesis de 3’-O-bencil-2’-O,4’-C-metilen-N6-benzoiladenosina (Compuesto 43)
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 1,0 mL, 1,0 mmol), a temperatura ambiente, a una solución en tetrahidrofurano (7,0 mL) del Compuesto 42 (173,6 mg, 0,244 mmol) y la mezcla se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y el producto resultante en bruto se 15 purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH, 15:1) para obtener un polvo blanco, Compuesto 43 (115,4 mg, 0,244 mmol, rendimiento cuantitativo).
P.f. 154-155ºC (Et2O). IR ѵ max (KBr): 3339, 2944, 1701, 1611 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,91, 4,13 (2H, AB, J = 8 Hz), 3,93, 4,01 (2H, AB, J = 12 Hz), 4,38 (1H, s), 4,64 (1H, s), 4,85 (1H, s), 6,08 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7 Hz), 8,05 (2H, d, J = 7 Hz), 8,14 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,50 (1H, s ancho). 13C-NMR (CDCl3) 20 δc: 57,1, 72,4, 77,0, 77,1, 86,9, 88,6, 122,9, 127,6, 128,0, 128,1, 128,4, 128,7, 132,8, 133,5, 136,9, 140,5, 149,8, 150,5, 152,8, 165,0.
[Ejemplo 5]
(1) Síntesis de 2’-O-acetil-3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-4’-p-toluenosulfoniloximetil-N2-isobutirilguanosina (Compuesto 44) 25
En una corriente de nitrógeno, se añadieron una solución en 1,2-dicloroetano (5,0 mL) del Compuesto 4 (250 mg, 0,336 mmol) y sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (6,7 µL, 0,0336 mmol), a temperatura ambiente, a 3TMS·GiBu (146,8 mg, 0,336 mmol), preparado de acuerdo con la referencia 6) mencionada anteriormente. La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Tras añadir una solución saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, el sistema se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro 30 sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH, 30:1) para obtener un polvo blanco, Compuesto 44 (213,6 mg, 0,235 mmol, 70%).
P.f. 96-97ºC (AcOEt-hexano). [α]D24 -11.09º (c = 0,97, CHCl3). IR ѵ max (KBr): 3152, 3065, 2934, 1746, 1681, 1606 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (9H, s), 1,10 (3H, d, J = 9 Hz), 1,13 (3H, d, J = 9 Hz), 1,98 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 35 (1H, m), 3,65, 3,72 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,23, 4,43 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,47 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 6 Hz), 5,74 (1H, t, J = 6 Hz), 5,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,14 - 7,68 (20H, m), 9,15 (1H, s), 12,20 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,1, 19,3, 19,4, 20,8, 21,9, 27,0, 27,2, 36,5, 64,5, 68,9, 74,4, 74,9, 76,7, 86,1, 86,7, 122,0, 127,6, 127,7, 127,9, 128,1, 128,3, 128,4, 128,8, 130,1, 130,4, 132,3, 132,7, 132,9, 135,7, 135,8, 137,3, 137,8, 145,2, 147,8, 148,5, 156,2, 170,2, 178,8.
(2) Síntesis de 3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-4’-p-toluenosulfoniloximetil-N2-isobutirilguanosina (Compuesto 45) 40
Se añadió carbonato potásico (15,8 mg, 0,113 mmol) a una solución en alcohol metílico (3,0 mL) del Compuesto 44 (137,0 mg, 0,151 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción para neutralizarla, tras lo cual el sistema se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se 45 purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:MeOH, 30:1) para obtener un polvo blanco, Compuesto 45 (83,4 mg, 0,097 mmol, 64%).
P.f. 102-103ºC (AcOEt-hexano). [α]D25 –2,00º (c = 0,40, CHCl3). IR ѵ max (KBr): 3166, 2932, 1684, 1607 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90 (9H, s), 1,09 (3H, d, J = 7 Hz), 1,13 (3H, d, J = 7 Hz), 2,30 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,71, 3,76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,32, 4,48 (2H, AB, J = 11 Hz), 4,35 (1H, d, J = 6 Hz), 4,63, 4,90 (2H, AB, J = 12 Hz), 4,96 (1H, t, J = 50 6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7 Hz), 7,17 - 7,71 (20H, m), 8,82 (1H, s), 12,05 (1H, s ancho). 13C-NMR (CDCl3) δc: 18,7, 19,0, 21,6, 26,5, 36,2, 63,5, 69,1, 73,7, 74,3, 78,8, 86,2, 89,5, 127,7, 127,8, 128,0, 128,1, 128,5, 129,7, 130,0, 132,0, 132,6, 132,7, 135,3, 135,4, 137,4, 138,2, 144,8, 146,9, 155,5, 178,5.
(3) Síntesis de 3’-O-bencil-5’-O-t-butildifenilsilil-2’-O,4’-C-metilen-N2-isobutirilguanosina (Compuesto 46)
En una corriente de nitrógeno, se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,0 M en THF, 0,31 mL, 0,315 mmol) a 55
una solución en tetrahidrofurano (3,0 mL) del Compuesto 45 (92,1 mg, 0,102 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción y luego el sistema se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de 5 sílice (CHCl3:MeOH, 25:1) para obtener un polvo blanco, Compuesto 46 (31,4 mg, 0,160 mmol, 44%).
P.f. 99-100ºC. IR ѵ max (KBr): 3162, 3068, 2932, 1683, 1610 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 7 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7 Hz), 2,64 (1H, m), 3,83, 4,01 (2H, AB, J = 8 Hz), 3,97 (2H, d, J = 7 Hz), 4,18 (1H, s), 4,51 (1H,s), 4,54 (2H, d, J = 2 Hz), 5,77 (1H, s), 7,17 - 7,42 (5H, m), 7,64 - 7,72 (10H, m), 7,84 (1H, s), 9,03 (1H, s), 12,08 (1H, s ancho). 13C-NMR (CDCl3) δc: 18,9, 19,0, 19,1, 26,5, 26,7, 36,4, 59,1, 72,4, 72,5, 76,8, 77,5, 86,3, 88,3, 121,7, 10 127,6, 127,7, 127,8, 127,9, 128,1, 128,4, 129,6, 130,0, 132,36, 132,42, 134,8, 135,45, 135,54, 135,8, 136,8, 146,8, 147,7, 155,4, 178,6.
(4) Síntesis de 3’-O-bencil-2’-O,4’-C-metilen-N2-isobutirilguanosina (Compuesto 47)
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 0,90 mL, 0,90 mmol), a temperatura ambiente, a una solución en tetrahidrofurano (3,0 mL) del Compuesto 46 (41,3 mg, 0,060 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 15 temperatura ambiente. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOH : EtOH, 20:1) para obtener un polvo blanco, Compuesto 47 (27,1 mg, 0,060 mmol, rendimiento cuantitativo).
P.f. 228-229ºC (Et2O). [α]D25 +32,90º (c = 0,875, CHCl3). IR ѵ max (KBr): 3162, 2934, 1683, 1608 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 7 Hz), 1,26 (3H, d, J = 7 Hz), 2,76 (1H, m), 3,83, 4,03 (2H, AB, J = 8 Hz), 3,92, 4,02 (2H, 20 AB, J = 13 Hz), 4,33 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,62 (2H, s), 5,80 (1H, s), 7,25 (5H, s), 7,91 (1H, s), 9,85 (1H, s), 12,05 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19,19, 19,25, 36,4, 57,4, 72,5, 77,0, 77,5, 86,5, 88,8, 121,0, 127,8, 128,1, 128,2, 128,3, 128,4, 128,6, 137,1, 137,5, 147,5, 148,2, 155,7, 179,9.
[Ejemplo 6] Síntesis de análogos de oligonucleótidos
25
(1) 3’-O-[2-cianoetoxi(diisopropilamino)fosfino]-5’-O-(4,4’-dimetoxitritil)-2’-O,4’-metanouridina (Compuesto 21)
El Compuesto 8 (200 mg, 0,31 mmol) y tetrazolida de diisopropilamonio (39,6 mg, 0,23 mmol) se destilaron azeotrópicamente tres veces con CH3CN anhidro y luego el sistema se convirtió en una solución de CH3CN anhidro – THF anhidro (3:1, 4 mL). En una corriente de nitrógeno, se añadió N,N,N’,N’-tetraisopropilfosforodiamidita de 2-cianoetilo (0,12 mL, 0,37 mmol) y la mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se 30 separaron por destilación a presión reducida y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt:hexano:Et3N = 75:25:1). Luego, el producto purificado se volvió a precipitar en AcOEt-hexano para obtener un compuesto de amidita 21 (181 mg, 0,25 mmol, 81%).
P.f. 71-74ºC (AcOEt-hexano). 31P-NMR (CDCl3): δ 149,6, 149,5, 149,4, 149,3, 149,2.
(2) Síntesis general de análogos de oligonucleótidos
La síntesis de un oligómero se realizó mediante un sintetizador de DNA de Pharmacia, Gene Assembler Plus, en una escala de 0,2 µmol. Las concentraciones de disolventes, reactivos y fosforamidita fueron las mismas que para la síntesis de DNA natural. Un grupo DMTr de 5’-O-DMTr-timidina (0,2 µmol) que tenía un grupo 3’-hidroxilo unido a un soporte de CPG, se desprotegió con ácido tricloroacético. En su grupo 5’-hidroxilo, se repitió la reacción de 5 condensación usando una amidita que comprendía cuatro bases de ácido nucleico para la síntesis de DNA natural y el Compuesto 21 para sintetizar análogos de oligonucleótidos de las secuencias respectivas. El ciclo de síntesis fue como sigue:
Ciclo de síntesis (escala de 0,2 µmol)
1) Destritilación CCl3COOH al 1% en CH2ClCH2Cl, 6 segundos 10
2) Acoplamiento fosforamidita 0,1 M (25 equiv.), 1H-tetrazol 0,5 M (500 equiv.) en MeCN, 2 minutos.
3) Protección terminal 4-(dimetilamino)piridina al 3%, Ac2O al 10%, en MeCN, 18 segundos
4) Oxidación I2 0,01 M en 2,4,6-colidina/H2O/MeCN (1:5:11), 6 segundos
El oligómero sintetizado se escindió del soporte por tratamiento con amoníaco acuoso concentrado en la forma habitual. Al mismo tiempo, el grupo cianoetilo protector se separó del átomo de fósforo y los grupos protectores para 15 la adenina, guanina y citosina, también se eliminaron.
El análogo de oligonucleótidos 5’-O-dimetoxitritilado resultante se liberó del grupo DMTr usando 5 mL de ácido trifluoroacético en una columna cromatográfica de fase inversa (Millipore, Oligo-PakTMSP) y se purificó posteriormente para obtener el análogo de oligonucleótidos deseado.
De acuerdo con el método anterior para síntesis general, se sintetizaron los siguientes análogos de oligonucleótidos: 20
(2) 5’-GCGXTTTTTGCT-3’ (XT5)
Rendimiento 0,06 µmol (rendimiento 30%)
(3) 5’-GCGTTXTTTGCT-3’ (T2XT3)
Rendimiento 0,05 µmol (rendimiento 25%)
(4) 5’-GCGTTTXTTGCT-3’ (T3XT2) 25
Rendimiento 0,03 µmol (rendimiento 15%)
(5) 5’-GCGTTTTTXGCT-3’ (T5X)
Rendimiento 0,06 µmol (rendimiento 30%)
(6) 5’-GCGXXTTTTGCT-3’ (X2T4)
Rendimiento 0,06 µmol (rendimiento 30%) 30
(7) 5’-GCGTTXXTTGCT-3’ (T2X2T2)
Rendimiento 0,05 µmol (rendimiento 25%)
(8) 5’-GCGTTTTXXGCT-3’ (T4X2)
Rendimiento 0,06 µmol (rendimiento 30%)
(9) 5’-GCGXXXXXXGCT-3’ (X6) 35
Rendimiento 0,06 µmol (rendimiento 30%)
(10) 5’-GTTTTTTTTTXXC-3’ (X2)
Rendimiento 0,07 µmol (rendimiento 35%).
[Ejemplo experimental 1] Medición de la temperatura de fusión (Tm)
Se midieron las temperaturas de fusión (Tm) de productos de reasociación entre cadenas antisentido, que eran los 40 diversos análogos de oligonucleótidos sintetizados en el Ejemplo 2, y cadenas con sentido basadas en DNA o RNA natural, para investigar la capacidad de hibridación de los análogos de oligonucleótidos de la presente invención
para DNA y RNA complementarios.
Cada solución de muestra (500 µL) con concentraciones finales de NaCl 100 mM, tampón de fosfato sódico 10 mM (pH 7,2), cadena antisentido 4 µM y cadena con sentido 4 µM, respectivamente, se bañó en agua hirviendo y se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente a lo largo de 10 horas. La solución de muestra se enfrió gradualmente hasta 5ºC, se mantuvo a 5ºC durante un período adicional de 20 minutos y luego comenzó a medirse, 5 con una corriente de nitrógeno que se hacía pasar a través de una celda de un espectrofotómetro (UV-2100 PC, Shimadzu) para la prevención de la condensación de humedad. La temperatura de la muestra se elevó a una velocidad de 0,2ºC/minuto hasta 90ºC y se midió la absorción ultravioleta a 260 nm a intervalos de 0,1ºC. Para evitar cambios en la concentración de la muestra con los aumentos de temperatura, la celda estaba provista de un cierre, y durante la medición se aplicó una gota de aceite mineral sobre la superficie de la solución de muestra. 10
Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 1 Temperaturas de fusión (Tm) de análogos de oligonucleótidos antisentido para DNA y RNA complementarios.
- Molécula antisentido
- Tm para DNAa) complementario (∆Tm/mod.) Tm para RNAb) complementario (∆Tm/mod.)
- 5’-GCGTTTTTTGCT- 3’ (natural)
- 47ºC 45ºC
- 5’-GCGXTTTTTGCT- 3’ (XT5)
- 50ºC (+3ºC) 49ºC (+4ºC)
- 5’-GCGTTXTTTGCT- 3’ (T2XT3)
- 49ºC (+2ºC) 49ºC (+4ºC)
- 5’-GCGTTTXTTGCT- 3’ (T3XT2)
- 49ºC (+2ºC) 50ºC (+5ºC)
- 5’-GCGTTTTTXGCT- 3’ (T5X)
- 52ºC (+4ºC) 51ºC (+6ºC)
- 5’-GCGXXTTTTGCT- 3’ (X2T4)
- 51ºC (+2ºC) 53ºC (+4ºC)
- 5’-GCGTTXXTTGCT- 3’ (T2X2T2)
- 49ºC (+1ºC) 53ºC (+4ºC)
- 5’-GCGTTTTXXGCT- 3’ (T4X2)
- 54ºC (+3,5ºC) 55ºC (+5ºC)
- 5’-GCGXXXXXXGCT- 3’ (X6)
- 58ºC (+1,8ºC) 71ºC (+4,3ºC)
a): 3’-CGCAAAAAACGA-5’. b): 3’-r(CGCAAAAAACGA).
Como se muestra en la tabla, en el caso del oligómero que tiene una o dos unidades (X) del análogo de nucleósidos 15 de la presente invención (fórmula general (Ia)) introducido en una cadena de DNA natural, la capacidad de hibridarse con el oligómero de DNA complementario, evaluada mediante la Tm, aumentó en 2 a 7 grados (aproximadamente 2 grados por residuo modificado) en comparación con la cadena natural. Con el oligómero que tiene todas sus T sustituidas por X (X6), el aumento de la capacidad era tan alto como 11 grados. Cuando se evaluó la capacidad de hibridarse con RNA complementario, el oligómero que incorporaba una o dos X tenía un aumento de Tm de 4-10 20 grados (4 a 6 grados por residuo modificado) sobre la cadena natural. En el caso de X6, la capacidad de hibridarse con RNA complementario se aumento más, mostrando un incremento de Tm de más de 25 grados (4 grados por residuo modificado). No hay ningún ejemplo de análogos que experimenten estos aumentos en Tm en comparación
Claims (30)
- REIVINDICACIONES1. Uso de al menos un análogo de nucleósidos en la preparación de un análogo de oligonucleótidos, en donde dicho análogo de nucleósidos tiene la siguiente fórmula general (I)en donde B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o 5 diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr), un grupo arilo, un grupo acilo o un grupo sililo, o uno de sus derivados de amidita.
- 2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico del análogo de nucleósidos se selecciona de timina, uracilo, citosina, adenina, guanina o uno de sus derivados. 10
- 3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico del análogo de nucleósidos es timina o uno de sus derivados.
- 4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico del análogo de nucleósidos es uracilo o uno de sus derivados.
- 5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico del análogo 15 de nucleósidos es citosina o uno de sus derivados.
- 6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico del análogo de nucleósidos es adenina o uno de sus derivados.
- 7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico del análogo de nucleósidos es guanina o uno de sus derivados. 20
- 8. Uso de al menos un análogo de nucleósidos en la preparación de un análogo de oligonucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho análogo de nucleósidos tiene la siguiente fórmula general (Ii)en donde B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o 25 diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr), un grupo arilo, un grupo acilo o un grupo sililo, o uno de sus derivados de amidita, en donde dicha base pirimidínica o purínica de ácido nucleico es timina.
- 9.- Uso de al menos un análogo de nucleósidos en la preparación de un análogo de oligonucleótidos de acuerdo con 30 cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en donde dicho análogo de nucleósidos tiene la siguiente fórmula general (Iii)en donde B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr), un grupo arilo, un grupo acilo o un grupo sililo, o uno de sus derivados de amidita, en donde dicha base pirimidínica o purínica de ácido 5 nucleico es uracilo.
- 10.- Uso de al menos un análogo de nucleósidos en la preparación de un análogo de oligonucleótidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5, en donde dicho análogo de nucleósidos tiene la siguiente fórmula general (Iiii)10en donde B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr), un grupo arilo, un grupo acilo o un grupo sililo, o uno de sus derivados de amidita, en donde dicha base pirimidínica o purínica de ácido nucleico es citosina. 15
- 11.- Uso de al menos un análogo de nucleósidos en la preparación de un análogo de oligonucleótidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 6, en donde dicho análogo de nucleósidos tiene la siguiente fórmula general (Iiv)20Iiven donde B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr), un grupo arilo, un 25 grupo acilo o un grupo sililo, o uno de sus derivados de amidita, en donde dicha base pirimidínica o purínica de ácido nucleico es adenina.
- 12.- Uso de al menos un análogo de nucleósidos en la preparación de un análogo de oligonucleótidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 7, en donde dicho análogo de nucleósidos tiene la siguiente fórmula general (Iv) 30en donde B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr), un grupo arilo, un grupo acilo o un grupo sililo, o uno de sus derivados de amidita, en donde dicha base pirimidínica o purínica de ácido 5 nucleico es guanina.
- 13.- Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde X e Y del análogo de nucleósidos representa cada uno un átomo de hidrógeno.
- 14.- Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el análogo de nucleósidos es un derivado de amidita de mononucleósido, en el que X es 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr) e Y es un grupo 2-10 cianoetoxi(diisopropilamino)fosfino (grupo amidita).
- 15.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el análogo de nucleósidos se selecciona de los siguientes:
- 16.- Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde dicho análogo de nucleósidos está presente en dos o más localizaciones del análogo de oligonucleótidos de tal modo que están separados uno del otro mediante uno o más nucleótidos naturales. 5
- 17.- Un análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos que comprende una o más estructuras de la fórmula general (Ia)en donde B es una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico o uno de sus análogos.
- 18.- Un análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con la reivindicación 17, que tiene la fórmula general (II)5en la que B1 y B son idénticos o diferentes y, cada uno representa una base pirimidínica o purínica de ácido nucleico, o uno de sus análogos, R es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, W1 y W2 son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo seleccionado de 10 bencilo y 4,4’-dimetoxitritilo (DMTr), un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo sililo, un residuo de ácido fosfórico, un nucleósido natural o un nucleósido sintético unido por un enlace fosfodiéster o un oligonucleótido o polinucleótido que contiene el nucleósido, los n1 o los n2 son idénticos o diferentes, y cada uno representa un número entero de 0 a 50, con la condición de que los n1 o n2 no sean cero al mismo tiempo y que no todos los n2 sean cero al mismo tiempo, n3 representa un número entero de 1 a 50. 15
- 19.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico se selecciona de timina, uracilo, citosina, adenina, guanina o uno de sus derivados.
- 20.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico es timina o uno de sus derivados. 20
- 21.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico es uracilo o uno de sus derivados.
- 22.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico es citosina o uno de sus derivados.
- 23.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, 25 en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico es adenina o uno de sus derivados.
- 24.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la base pirimidínica o purínica de ácido nucleico es guanina o uno de sus derivados.
- 25.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24,en donde dicho análogo de nucleósidos está presente en dos o más localizaciones del análogo de oligonucleótidos de tal modo que están separados uno del otro mediante uno o más nucleótidos naturales.
- 26.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en donde la longitud del análogo de oligonucleótidos es de 2 a 50, más preferiblemente de 10 a 30 unidades de nucleósidos. 5
- 27.- El análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la longitud del análogo de oligonucleótidos es de 2 a 10 unidades de nucleósidos.
- 28.- Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la longitud del análogo de oligonucleótidos es de 2 a 50, más preferiblemente de 10 a 30 unidades de nucleósidos.
- 29.- Un uso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la longitud del análogo de oligonucleótidos es de 2 a 10 10 unidades de nucleósidos.
- 30.- Una composición farmacéutica, que comprende un análogo de oligonucleótidos o polinucleótidos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.15
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