KR20240012425A - 세포내 치료제를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에 환형 세포 침투 펩티드, 치료용 모이어티 및 조절성 펩티드를 포함하는 화합물이 제공되며, 여기서 조절성 펩티드는 생체내에서 화합물의 조직 분포 및/또는 체류를 조절한다. 또한, 본 명세서에 전술한 화합물을 사용하여 세포내 치료제의 조직 분포 및/또는 체류를 조절하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/186,664호, 2021년 6월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/214,085호, 2021년 9월 1일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/239,671호, 2021년 12월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/290,960호, 2022년 1월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/298,565호, 2022년 2월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/268,577호, 2022년 3월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/362,295호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
단백질, 펩티드 및 핵산과 같은 생물제제는 매우 다양한 질환 및 장애의 치료를 위한 유망한 접근법이다. 특히, 안티센스 화합물과 같은 올리고뉴클레오티드의 치료 응용은 매우 광범위한 데, 이는 이들 화합물은 사실상 모든 표적 유전자 또는 게놈 세그먼트에 대해 지시된 임의의 뉴클레오티드 서열로 합성될 수 있기 때문이다. 그러나, 원형질막은 특히 생물제제와 같은 치료제에 대한 약물 발견 및 요법 둘 모두에서 주요 과제를 제시한다. 예를 들어, 치료에 올리고뉴클레오티드 기반 생물제제를 사용하는 데 있어 주요 문제는 전신으로 투여될 때 세포내 구획에 접근할 수 있는 능력이 제한되어 있다는 것이다. 올리고뉴클레오티드 화합물의 세포내 전달은 중합체, 양이온성 리포솜과 같은 담체 시스템의 사용에 의해 또는 예를 들어 콜레스테롤 분자의 공유 부착에 의한 작제물의 화학적 개질에 의해 촉진될 수 있다. 그러나, 세포내 전달 효율은 여전히 낮다.
막 장벽을 무너뜨리고 생물제제와 같은 치료제를 세포에 전달하는 한 가지 잠재적 전략은 이를 "세포 침투 펩티드(CPP)"에 부착하는 것이다. 세포내이입을 통해 세포에 들어가는 CPP는 사이토졸에 도달하기 위해 세포내이입 소포에서 빠져나와야 한다. 불행히도, 엔도좀 막은 이러한 CPP에 의한 세포질 전달에 대한 중요한 장벽임이 입증되었으며; 종종 무시할 수 있는 펩티드의 일부가 세포 내부로 빠져들어간다(예를 들어, 문헌[El-Sayed, A et al. AAPS J., 2009, 11, 13-22; Varkouhi, A K et al. J. Controlled Release, 2011, 151, 220-228]; 문헌[Appelbaum, J S et al. Chem. Biol., 2012, 19, 819-830] 참조). 개선된 특성을 갖는 환형 CPP(cCPP)가 운반물 모이어티의 세포내 전달에 사용하기 위해 기술되었다(미국 특허 공개 번호 제2017/0190743호 및 제2017/0355730호).
특히 작용제의 조직 분포 및/또는 체류를 조절하는 방식으로 치료제의 세포내 전달을 위한 효과적인 조성물 및 방법에 대한 요구가 여전히 충족되지 않고 있다. 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 이들 및 다른 요구를 해결한다.
세포내 치료제의 조직 분포 및/또는 체류를 조절하기 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 치료용 모이어티(TM)에 연결된 세포 침투 펩티드(CPP)를 포함하는 화합물은 화합물이 본 명세서에 기술된 바와 같은 고리외 펩티드(EP)를 추가로 포함하는 경우 조직 분포 및/또는 체류가 변경된 것으로 밝혀졌다. EP는 일반적으로 라이신-함유 펩티드이다. SV40 바이러스 대형 T-항원의 핵 국소화 서열과 같이 이전에 "핵 국소화 신호"(NLS)로 당업계에 공지된 EP가 확인되었으며, 그 최소 기능 단위는 7개의 아미노산 서열 PKKKRKV이다. CPP-TM 화합물에 EP를 포함시키면 예를 들어 다양한 유형의 근육 조직 또는 다양한 유형의 중추 신경계 조직과 같은 다양한 조직에서 TM의 발현, 활성 또는 기능 수준이 변경될 수 있다(예를 들어, 실시예 5 및 7). 일 실시형태에서, 화합물은 척수강내로 투여되고, CNS 조직 내 화합물의 조직 분포 및/또는 체류가 조절된다.
실시형태에서,
(a) 세포 침투 펩티드(CPP);
(b) 치료용 모이어티(TM); 및
(c) 고리외 펩티드(EP)를 포함하는 화합물로서, 상기 화합물의 조직 분포 또는 체류는 CPP 및 TM은 포함하지만 EP가 결여된 화합물과 비교하여 조절되는, 화합물이 제공된다.
일 실시형태에서, EP는 CPP에 접합된다. 일 실시형태에서, EP는 TM에 접합된다. 일 실시형태에서, CPP는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)이다. 다양한 실시형태에서, 치료용 모이어티는 단백질, 폴리펩티드, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자이다. 일 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 안티센스 화합물(AC)이다. 일 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 안티센스 화합물(AC) 이외의 것이다.
실시형태에서, 치료적 화합물은 DMD의 엑손 2, 8, 11, 17, 19, 23, 29, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 및 59의 스플라이싱을 조절하는 AC를 포함한다. 실시형태에서, 화합물은 DMD의 엑손 2, 8, 11, 23 43, 44, 45, 50, 51, 53, 및 55의 스플라이싱을 조절하는 AC를 포함한다. 실시형태에서, 화합물은 DMD의 엑손 2, 23, 44, 또는 51의 스플라이싱을 조절하는 AC를 포함한다.
실시형태에서, 화합물은 CD33의 엑손 1, 엑손 2, 엑손 3, 엑손 4, 엑손 5, 엑손 6, 엑손 7a 및 엑손 7b의 스플라이싱을 조절하는 AC를 포함한다.
실시형태에서, 화합물은 EEV-PMO-MDX23-1,2,3, EEV-PMO-CD33-1 및 본 명세서에 제시된 구조를 갖는 실시예 5의 표 C에 제시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 세포가 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절하는 방법에 관한 것이다. 실시형태에서, 화합물은 척수강내로 대상체에게 투여되며, 화합물은 중추 신경계(CNS)의 조직에서 치료제의 조직 분포 및/또는 체류를 조절한다. 실시형태에서, 화합물은 근육 조직에서 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 실시형태에서, 치료제는 안티센스 화합물(AC)이고, 화합물의 투여는 표적 유전자의 스플라이싱 또는 발현을 조절하거나, mRNA를 분해하거나, mRNA를 안정화시키거나, mRNA를 입체적으로 차단한다. 실시형태에서, 화합물의 투여는 표적 전-mRNA의 스플라이싱을 조절한다.
도 1은 본 명세서에 기재된 안티센스 올리고뉴클레오티드에 사용되는 변형된 뉴클레오티드를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2d는 포스포로다이아미데이트-연결된 모르폴리노 올리고머를 합성하는 데 사용되는 모르폴리노 하위단위 단량체들에 대한 구조를 제공한다. 도 2a는 아데닌 모르폴리노 단량체에 대한 구조를 제공한다. 도 2b는 시토신 모르폴리노 단량체에 대한 구조를 제공한다. 도 2c는 구아닌 모르폴리노 단량체에 대한 구조를 제공한다. 도 2d는 티민 모르폴리노 단량체에 대한 구조를 제공한다.
도 3a 내지 도 3d는 AC를 환형 세포 침투 펩티드에 연결하기 위한 접합 화학을 예시한다. 도 3a는 카르복실산 기를 갖거나 TFP 활성화된 에스테르를 갖는 펩티드와 AC의 5' 단부에 있는 1차 아민 잔기 사이의 아미드 결합 형성을 나타낸다. 도 3b는 아미드 결합 형성을 통한, 3'에서 2차 아민 또는 1차 아민 변형된 AC와 펩티드-TFP 에스테르의 접합을 나타낸다. 도 3c는 구리-무함유 아지드-알킨 고리화첨가를 통한 5' 사이클로옥틴 변형된 AC에 대한 펩티드-아지드의 접합을 나타낸다. 도 3d는, 각각 구리-무함유 아지드-알킨 고리화첨가 또는 구리 촉매된 아지드-알킨 고리화첨가(클릭 반응)를 통한, 3' 변형된 사이클로옥틴 AC 또는 3' 변형된 아지드 AC와, 링커-아지드 또는 링커-알킨/사이클로옥틴 모이어티를 함유하는 CPP 사이의 다른 접합을 보여준다.
도 4는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 함유하는 추가의 링커 양식을 사용하여 AC와 CPP를 연결하기 위한 접합 화학을 나타낸다.
도 5a 내지 도 5c는 실시예에 사용된 3개의 접합체의 구조를 나타낸다. 도 5a는 PMO 올리고뉴클레오티드 및 결합 기를 포함하는 올리고뉴클레오티드 접합체의 구조를 나타낸다. 도 5b는 PMO 올리고뉴클레오티드, 결합 기, 환형 세포 침투 펩티드 및 핵 국소화 신호(PMO-NLS-EEV)를 포함하는 세포 침투 펩티드-올리고뉴클레오티드 접합체의 구조를 나타낸다. 도 5c는 결합 기, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 링커 및 환형 세포 침투 펩티드-CPP12-PEG4-dk(LSR)를 포함하는 접합체의 구조를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 환형 펩티드-링커 접합체의 대표적인 구조를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 환형 펩티드-링커 접합체의 추가의 대표적인 구조를 나타낸다.
도 8은 항원 분해 작제물에 대한 일반적인 개략도를 제공한다. 해싱된 박스는 선택적인 링커 서열을 나타낸다. 이들 도면에 도시된 작제물의 배향은 제한적이지 않다. 이들 작제물의 다양한 다른 일반적인 형태가 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, CPP는 작제물에 임의의 적합한 위치에(나타낸 바와 같은 N-말단, C-말단, 또는 작제물의 내부 위치에) 위치할 수 있다.
도 9는 표적 항원 분해를 유도하는 분해 모이어티의 직접적인 작용을 예시한다.
도 10은 표적 항원 분해를 유도하는 분해 모이어티의 간접적인 작용을 예시한다.
도 11은 실시예 3에 기술된 바와 같은 예시적인 CPP와 예시적인 AC의 접합을 나타낸다.
도 12a 내지 도 12d는 표시된 화합물로 처리 후 5일 후 MDX 마우스의 근육 조직에서 엑손 23 교정 수준을 나타낸다. 횡경막(도 12a), 심장(도 12b), 전경골근(도 12c) 및 삼두근(도 12d)에 대한 결과가 제시된다.
도 13a 내지 도 13c는 표시된 화합물로 처리 후 5일 후 MDX 마우스의 근육 조직에서 디스트로핀 발현의 수준을 나타낸다. 횡경막(도 13a), 심장(도 13b) 및 전경골근(도 13c)에 대한 결과가 제시된다.
도 14a 내지 도 14b는 화합물 EEV-PMO-CD33-1(도 14a) 및 EEV-PMO-CD33-2(도 14b)의 합성에 대한 개략도이다.
도 15는 래트에게 PMO-CD33, EEV-PMO-CD33-2, 및 EEV-PMO-CD33-1을 척수강내(IT) 주사한 후, 소뇌, 피질, 해마 및 후신경구에서의 발현 분석에 의해 수행된 실험 결과를 나타낸다.
도 16a 내지 도 16c는 래트에게 PMO-CD33, EEV-PMO-CD33-2, 및 EEV-PMO-CD33-1을 척수강내(IT) 주사한 후, 척수, DRG 및 래트 뇌의 CSF에서의 발현 분석에 의해 수행된 실험 결과를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2d는 포스포로다이아미데이트-연결된 모르폴리노 올리고머를 합성하는 데 사용되는 모르폴리노 하위단위 단량체들에 대한 구조를 제공한다. 도 2a는 아데닌 모르폴리노 단량체에 대한 구조를 제공한다. 도 2b는 시토신 모르폴리노 단량체에 대한 구조를 제공한다. 도 2c는 구아닌 모르폴리노 단량체에 대한 구조를 제공한다. 도 2d는 티민 모르폴리노 단량체에 대한 구조를 제공한다.
도 3a 내지 도 3d는 AC를 환형 세포 침투 펩티드에 연결하기 위한 접합 화학을 예시한다. 도 3a는 카르복실산 기를 갖거나 TFP 활성화된 에스테르를 갖는 펩티드와 AC의 5' 단부에 있는 1차 아민 잔기 사이의 아미드 결합 형성을 나타낸다. 도 3b는 아미드 결합 형성을 통한, 3'에서 2차 아민 또는 1차 아민 변형된 AC와 펩티드-TFP 에스테르의 접합을 나타낸다. 도 3c는 구리-무함유 아지드-알킨 고리화첨가를 통한 5' 사이클로옥틴 변형된 AC에 대한 펩티드-아지드의 접합을 나타낸다. 도 3d는, 각각 구리-무함유 아지드-알킨 고리화첨가 또는 구리 촉매된 아지드-알킨 고리화첨가(클릭 반응)를 통한, 3' 변형된 사이클로옥틴 AC 또는 3' 변형된 아지드 AC와, 링커-아지드 또는 링커-알킨/사이클로옥틴 모이어티를 함유하는 CPP 사이의 다른 접합을 보여준다.
도 4는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 함유하는 추가의 링커 양식을 사용하여 AC와 CPP를 연결하기 위한 접합 화학을 나타낸다.
도 5a 내지 도 5c는 실시예에 사용된 3개의 접합체의 구조를 나타낸다. 도 5a는 PMO 올리고뉴클레오티드 및 결합 기를 포함하는 올리고뉴클레오티드 접합체의 구조를 나타낸다. 도 5b는 PMO 올리고뉴클레오티드, 결합 기, 환형 세포 침투 펩티드 및 핵 국소화 신호(PMO-NLS-EEV)를 포함하는 세포 침투 펩티드-올리고뉴클레오티드 접합체의 구조를 나타낸다. 도 5c는 결합 기, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 링커 및 환형 세포 침투 펩티드-CPP12-PEG4-dk(LSR)를 포함하는 접합체의 구조를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 환형 펩티드-링커 접합체의 대표적인 구조를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 환형 펩티드-링커 접합체의 추가의 대표적인 구조를 나타낸다.
도 8은 항원 분해 작제물에 대한 일반적인 개략도를 제공한다. 해싱된 박스는 선택적인 링커 서열을 나타낸다. 이들 도면에 도시된 작제물의 배향은 제한적이지 않다. 이들 작제물의 다양한 다른 일반적인 형태가 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, CPP는 작제물에 임의의 적합한 위치에(나타낸 바와 같은 N-말단, C-말단, 또는 작제물의 내부 위치에) 위치할 수 있다.
도 9는 표적 항원 분해를 유도하는 분해 모이어티의 직접적인 작용을 예시한다.
도 10은 표적 항원 분해를 유도하는 분해 모이어티의 간접적인 작용을 예시한다.
도 11은 실시예 3에 기술된 바와 같은 예시적인 CPP와 예시적인 AC의 접합을 나타낸다.
도 12a 내지 도 12d는 표시된 화합물로 처리 후 5일 후 MDX 마우스의 근육 조직에서 엑손 23 교정 수준을 나타낸다. 횡경막(도 12a), 심장(도 12b), 전경골근(도 12c) 및 삼두근(도 12d)에 대한 결과가 제시된다.
도 13a 내지 도 13c는 표시된 화합물로 처리 후 5일 후 MDX 마우스의 근육 조직에서 디스트로핀 발현의 수준을 나타낸다. 횡경막(도 13a), 심장(도 13b) 및 전경골근(도 13c)에 대한 결과가 제시된다.
도 14a 내지 도 14b는 화합물 EEV-PMO-CD33-1(도 14a) 및 EEV-PMO-CD33-2(도 14b)의 합성에 대한 개략도이다.
도 15는 래트에게 PMO-CD33, EEV-PMO-CD33-2, 및 EEV-PMO-CD33-1을 척수강내(IT) 주사한 후, 소뇌, 피질, 해마 및 후신경구에서의 발현 분석에 의해 수행된 실험 결과를 나타낸다.
도 16a 내지 도 16c는 래트에게 PMO-CD33, EEV-PMO-CD33-2, 및 EEV-PMO-CD33-1을 척수강내(IT) 주사한 후, 척수, DRG 및 래트 뇌의 CSF에서의 발현 분석에 의해 수행된 실험 결과를 나타낸다.
화합물
엔도솜 탈출 비히클(EEV)
세포막을 가로질러 운반물을 수송하는 데, 예를 들어 운반물을 세포의 사이토졸 또는 핵에 전달하는 데 사용될 수 있는 엔도솜 탈출 비히클(EEV)이 본 명세서에 제공된다. 운반물은 거대분자, 예를 들어 펩티드 또는 올리고뉴클레오티드, 또는 소분자를 포함할 수 있다. EEV는 세포 침투 펩티드(CPP), 예를 들어 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)를 포함할 수 있으며, 이는 고리외 펩티드(exocyclic peptide, EP)에 접합된다. EP는 조절 펩티드(modulatory peptide, MP)로 상호교환 가능하게 지칭될 수 있다. EP는 핵 국소화 신호(nuclear localization signal, NLS)의 서열을 포함할 수 있다. EP는 운반물에 커플링될 수 있다. EP는 cCPP에 커플링될 수 있다. EP는 운반물 및 cCPP에 커플링될 수 있다. EP, 운반물, cCPP, 또는 이들의 조합 사이의 커플링은 비공유적 또는 공유적일 수 있다. EP는 cCPP의 N-말단에 펩티드 결합을 통해 부착될 수 있다. EP는 cCPP의 C-말단에 펩티드 결합을 통해 부착될 수 있다. EP는 cCPP에서의 아미노산의 측쇄를 통해 cCPP에 부착될 수 있다. EP는 라이신의 측쇄를 통해 cCPP에 부착될 수 있으며, 라이신은 cCPP에서의 글루타민의 측쇄에 접합될 수 있다. EP는 올리고뉴클레오티드 운반물의 5' 또는 3' 단부에 접합될 수 있다. EP는 링커에 커플링될 수 있다. 고리외 펩티드는 링커의 아미노 기에 접합될 수 있다. EP는, EP의 C-말단을 통해 링커에, 그리고 cCPP 및/또는 EP 상의 측쇄를 통해 cPP에 커플링될 수 있다. 예를 들어, EP는 말단 라이신을 포함할 수 있으며, 이어서 이는 아미드 결합을 통해 글루타민을 함유하는 cCPP에 커플링될 수 있다. EP가 말단 라이신을 함유하고, 라이신의 측쇄가 cCPP를 부착하는 데 사용될 수 있을 때, C-말단 또는 N-말단은 운반물 상의 링커에 부착될 수 있다.
고리외 펩티드
고리외 펩티드(EP)는 2 내지 10개의 아미노산 잔기, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 잔기(이들 사이의 모든 범위 및 값을 포함함)를 포함할 수 있다. EP는 6 내지 9개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. EP는 4 내지 8개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
고리외 펩티드에서의 각각의 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 용어 "비천연 아미노산"은 천연 아미노산과 유사한 구조를 가지며, 이로써 천연 아미노산의 구조 및 반응성을 모방한다는 점에서 천연 아미노산의 동족체인 유기 화합물을 지칭한다. 비천연 아미노산은 변형된 아미노산, 및/또는 아미노산 유사체일 수 있되, 단, 이는 20개의 일반적인 자연 발생 아미노산 또는 희귀한 천연 아미노산인 셀레노시스테인 또는 피로라이신 중 하나는 아니다. 비천연 아미노산은 또한 천연 아미노산의 D-이성질체일 수 있다. 적합한 아미노산의 예에는 알라닌, 알로소류신, 아르기닌, 시트룰린, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 나프틸알라닌, 페닐알라닌, 프롤린, 피로글루탐산, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이들 및 다른 아미노산이 본 명세서에 사용된 그들의 약어와 함께 표 1에 열거되어 있다. 예를 들어, 아미노산은 A, G, P, K, R, V, F, H, Nal, 또는 시트룰린일 수 있다.
EP는 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기, 예를 들어 적어도 하나의 라이신 잔기, 및/또는 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 포함하는 적어도 하나의 아민산 잔기를 포함할 수 있다. EP는 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 포함하는 1개 또는 2개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 구아니딘 기를 포함하는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기는 아르기닌 잔기일 수 있다. 양성자화된 형태는 본 명세서 전체에 걸쳐 이의 염을 의미할 수 있다.
EP는 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개 또는 그 이상의 라이신 잔기를 포함할 수 있다. EP는 2, 3, 또는 4개의 라이신 잔기를 포함할 수 있다. 각각의 라이신 잔기의 측쇄 상의 아미노 기는 보호기로 치환될 수 있으며, 보호기에는, 예를 들어 트라이플루오로아세틸(-COCF3), 알릴옥시카르보닐(Alloc), 1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)에틸(Dde), 또는 (4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴-3)-메틸부틸(ivDde) 기가 포함된다. 각각의 라이신 잔기의 측쇄 상의 아미노 기는 트라이플루오로아세틸(-COCF3) 기로 치환될 수 있다. 보호기는 아미드 접합을 가능하게 하도록 포함될 수 있다. 보호기는 EP가 cCPP에 접합된 후에 제거될 수 있다.
EP는 소수성 측쇄를 갖는 적어도 2개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 발린, 프롤린, 알라닌, 류신, 아이소류신, 및 메티오닌으로부터 선택될 수 있다. 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 발린 또는 프롤린일 수 있다.
EP는 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기, 예를 들어 적어도 하나의 라이신 잔기, 및/또는 적어도 하나의 아르기닌 잔기를 포함할 수 있다. EP는 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개 또는 그 이상의 라이신 잔기 및/또는 아르기닌 잔기를 포함할 수 있다.
EP는 KK, KR, RR, HH, HK, HR, RH, KKK, KGK, KBK, KBR, KRK, KRR, RKK, RRR, KKH, KHK, HKK, HRR, HRH, HHR, HBH, HHH, HHHH, KHKK, KKHK, KKKH, KHKH, HKHK, KKKK, KKRK, KRKK, KRRK, RKKR, RRRR, KGKK, KKGK, HBHBH, HBKBH, RRRRR, KKKKK, KKKRK, RKKKK, KRKKK, KKRKK, KKKKR, KBKBK, RKKKKG, KRKKKG, KKRKKG, KKKKRG, RKKKKB, KRKKKB, KKRKKB, KKKKRB, KKKRKV, RRRRRR, HHHHHH, RHRHRH, HRHRHR, KRKRKR, RKRKRK, RBRBRB, KBKBKB, PKKKRKV, PGKKRKV, PKGKRKV, PKKGRKV, PKKKGKV, PKKKRGV 또는 PKKKRKG를 포함할 수 있으며, 여기서 B는 베타-알라닌이다. EP에서의 아미노산은 D 또는 L 입체화학을 가질 수 있다.
EP는 KK, KR, RR, KKK, KGK, KBK, KBR, KRK, KRR, RKK, RRR, KKKK, KKRK, KRKK, KRRK, RKKR, RRRR, KGKK, KKGK, KKKKK, KKKRK, KBKBK, KKKRKV, PKKKRKV, PGKKRKV, PKGKRKV, PKKGRKV, PKKKGKV, PKKKRGV 또는 PKKKRKG를 포함할 수 있다. EP는 PKKKRKV, RR, RRR, RHR, RBR, RBRBR, RBHBR, 또는 HBRBH를 포함할 수 있으며, 여기서 B는 베타-알라닌이다. EP에서의 아미노산은 D 또는 L 입체화학을 가질 수 있다.
EP는 KK, KR, RR, KKK, KGK, KBK, KBR, KRK, KRR, RKK, RRR, KKKK, KKRK, KRKK, KRRK, RKKR, RRRR, KGKK, KKGK, KKKKK, KKKRK, KBKBK, KKKRKV, PKKKRKV, PGKKRKV, PKGKRKV, PKKGRKV, PKKKGKV, PKKKRGV 또는 PKKKRKG로 이루어질 수 있다. EP는 PKKKRKV, RR, RRR, RHR, RBR, RBRBR, RBHBR, 또는 HBRBH로 이루어질 수 있으며, 여기서 B는 베타-알라닌이다. EP에서의 아미노산은 D 또는 L 입체화학을 가질 수 있다.
EP는 핵 국재화 서열(NLS)로서 당업계에서 확인된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. EP는 핵 국재화 서열(NLS)로서 당업계에서 확인된 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. EP는 아미노산 서열 PKKKRKV를 포함하는 NLS를 포함할 수 있다. EP는 아미노산 서열 PKKKRKV를 포함하는 NLS로 이루어질 수 있다. EP는 NLSKRPAAIKKAGQAKKKK, PAAKRVKLD, RQRRNELKRSF, RMRKFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELR, KAKKDEQILKRRNV, VSRKRPRP, PPKKARED, PQPKKKPL, SALIKKKKKMAP, DRLRR, PKQKKRK, RKLKKKIKKL, REKKKFLKRR, KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK 및 RKCLQAGMNLEARKTKK로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 NLS를 포함할 수 있다. EP는 NLSKRPAAIKKAGQAKKKK, PAAKRVKLD, RQRRNELKRSF, RMRKFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELR, KAKKDEQILKRRNV, VSRKRPRP, PPKKARED, PQPKKKPL, SALIKKKKKMAP, DRLRR, PKQKKRK, RKLKKKIKKL, REKKKFLKRR, KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK 및 RKCLQAGMNLEARKTKK로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 NLS로 이루어질 수 있다.
모든 고리외 서열은 N-말단 아세틸 기를 또한 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, EP는 구조: Ac-PKKKRKV를 가질 수 있다.
세포 침투 펩티드(CPP)
세포 침투 펩티드(CPP)는 6 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 세포 침투 펩티드는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)일 수 있다. cCPP는 세포막을 침투할 수 있다. 고리외 펩티드(EP)는 cCPP에 접합될 수 있고, 생성된 작제물은 엔도솜 탈출 비히클(EEV)로 지칭될 수 있다. cCPP는 운반물(예를 들어, 치료용 모이어티(TM), 예컨대 올리고뉴클레오티드, 펩티드 또는 소분자)이 세포막을 침투하도록 유도할 수 있다. cCPP는 운반물을 세포의 사이토졸에 전달할 수 있다. cCPP는 표적(예를 들어, 전(pre)-mRNA)이 위치된 세포 위치에 운반물을 전달할 수 있다. cCPP를 운반물(예를 들어, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 또는 소분자)에 접합시키기 위해, cCPP 상의 적어도 하나의 결합 또는 고립 전자쌍이 대체될 수 있다.
cCPP에서의 아미노산 잔기의 총수는 6 내지 20개의 아미노산 잔기, 예를 들어 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함함)의 범위이다. cCPP는 6 내지 13개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 cCPP는 6 내지 10개의 아미노산을 포함할 수 있다. 예로서, 6 내지 10개의 아미노산 잔기를 포함하는 cCPP는 화학식 I-A 내지 화학식 I-E 중 임의의 것에 따른 구조를 가질 수 있다:
, 또는
(상기 식에서, AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6, AA7, AA8, AA9, 및 AA10은 아미노산 잔기임).
cCPP는 6 내지 8개의 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 8개의 아미노산을 포함할 수 있다.
cCPP에서의 각각의 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 용어 "비천연 아미노산"은 천연 아미노산과 유사한 구조를 가지며, 이로써 천연 아미노산의 구조 및 반응성을 모방한다는 점에서 천연 아미노산의 동족체인 유기 화합물을 지칭한다. 비천연 아미노산은 변형된 아미노산, 및/또는 아미노산 유사체일 수 있되, 단, 이는 20개의 일반적인 자연 발생 아미노산 또는 희귀한 천연 아미노산인 셀레노시스테인 또는 피로라이신 중 하나는 아니다. 비천연 아미노산은 또한 천연 아미노산의 D-이성질체일 수 있다. 적합한 아미노산의 예에는 알라닌, 알로소류신, 아르기닌, 시트룰린, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 나프틸알라닌, 페닐알라닌, 프롤린, 피로글루탐산, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이들 및 다른 아미노산이 본 명세서에 사용된 그들의 약어와 함께 표 1에 열거되어 있다.
[표 1]
cCPP는 4 내지 20개의 아미노산을 포함할 수 있으며, 여기서 (i) 적어도 하나의 아미노산은 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가지며; (ii) 적어도 하나의 아미노산은 측쇄를 갖지 않거나, 또는 , , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가지며; (iii) 적어도 2개의 아미노산은 독립적으로 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는다.
적어도 2개의 아미노산은 측쇄를 갖지 않거나, 또는 , , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 측쇄가 존재하지 않을 때, 아미노산은 아민과 카르복실산을 연결하는 탄소 원자(들) 상에 2개의 수소 원자를 갖는다(예를 들어, -CH2-).
측쇄를 갖지 않는 아미노산은 글리신 또는 β-알라닌일 수 있다.
cCPP는 cCPP를 형성하는 6 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 여기서 (i) 적어도 하나의 아미노산은 글리신, β-알라닌, 또는 4-아미노부티르산 잔기일 수 있으며; (ii) 적어도 하나의 아미노산은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 측쇄를 가질 수 있으며; (iii) 적어도 하나의 아미노산은 구아니딘 기, , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는다.
cCPP는 cCPP를 형성하는 6 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 여기서 (i) 적어도 2개의 아미노산은 독립적으로 글리신, β-알라닌, 또는 4-아미노부티르산 잔기일 수 있으며; (ii) 적어도 하나의 아미노산은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 측쇄를 가질 수 있으며; (iii) 적어도 하나의 아미노산은 구아니딘 기, , , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는다.
cCPP는 cCPP를 형성하는 6 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 여기서 (i) 적어도 3개의 아미노산은 독립적으로 글리신, β-알라닌, 또는 4-아미노부티르산 잔기일 수 있으며; (ii) 적어도 하나의 아미노산은 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 가질 수 있으며; (iii) 적어도 하나의 아미노산은 구아니딘 기, , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다.
글리신 및 관련 아미노산 잔기
cCPP는 (i) 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 2개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 4개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 5개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 6개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3, 4, 또는 5개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3개 또는 4개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
cCPP는 (i) 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 2개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 4개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 5개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 6개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3, 4, 또는 5개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3개 또는 4개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 2개 또는 3개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 1개 또는 2개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다.
cCPP는 (i) 3, 4, 5, 또는 6개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 4개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 5개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 6개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3, 4, 또는 5개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3개 또는 4개의 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산 잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
cCPP는 적어도 3개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3, 4, 5 또는 6개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 4개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 5개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 6개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3, 4, 또는 5개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (i) 3개 또는 4개의 글리신 잔기를 포함할 수 있다.
실시형태에서, cCPP 내의 글리신, β-알라닌, 또는 4-아미노부티르산 잔기의 어느 것도 연속적이지 않다. 2개 또는 3개의 글리신, β-알라닌, 또는 4-아미노부티르산 잔기가 연속적일 수 있다. 2개의 글리신, β-알라닌, 또는 4-아미노부티르산 잔기가 연속적일 수 있다.
실시형태에서, cCPP 내의 글리신 잔기의 어느 것도 연속적이지 않다. cCPP 내의 각각의 글리신 잔기는 글리신일 수 없는 아미노산 잔기에 의해 분리될 수 있다. 2개 또는 3개의 글리신 잔기가 연속적일 수 있다. 2개의 글리신 잔기가 연속적일 수 있다.
방향족 또는 헤테로방향족 기를 갖는 아미노산 측쇄
cCPP는 (ii) 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 3개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 4개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 5개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 6개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2, 3, 또는 4개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2개 또는 3개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
cCPP는 (ii) 방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 3개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 4개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 5개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 6개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2, 3, 또는 4개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (ii) 방향족 기를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2개 또는 3개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
방향족 기는 6원 내지 14원 아릴일 수 있다. 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐일 수 있으며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있으며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 헤테로방향족 기는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 14원 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 피리딜, 퀴놀릴, 또는 아이소퀴놀릴일 수 있다.
방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 각각 독립적으로 비스(호모나프틸알라닌), 호모나프틸알라닌, 나프틸알라닌, 페닐글리신, 비스(호모페닐알라닌), 호모페닐알라닌, 페닐알라닌, 트립토판, 3-(3-벤조티에닐)-알라닌, 3-(2-퀴놀릴)-알라닌, O-벤질세린, 3-(4-(벤질옥시)페닐)-알라닌, S-(4-메틸벤질)시스테인, N-(나프탈렌-2-일)글루타민, 3-(1,1'-바이페닐-4-일)-알라닌, 3-(3-벤조티에닐)-알라닌 또는 티로신일 수 있으며, 이들 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산은 각각 독립적으로 하기로부터 선택될 수 있다:
방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 각각 독립적으로 페닐알라닌, 나프틸알라닌, 페닐글리신, 호모페닐알라닌, 호모나프틸알라닌, 비스(호모페닐알라닌), 비스-(호모나프틸알라닌), 트립토판, 또는 티로신의 잔기일 수 있으며, 이들 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 각각 독립적으로 티로신, 페닐알라닌, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 트립토판, 3-벤조티에닐알라닌, 4-페닐페닐알라닌, 3,4-다이플루오로페닐알라닌, 4-트라이플루오로메틸페닐알라닌, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐알라닌, 호모페닐알라닌, β-호모페닐알라닌, 4-tert-부틸-페닐알라닌, 4-피리디닐알라닌, 3-피리디닐알라닌, 4-메틸페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 3-(9-안트릴)-알라닌의 잔기일 수 있다. 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 각각 독립적으로 페닐알라닌, 나프틸알라닌, 페닐글리신, 호모페닐알라닌, 또는 호모나프틸알라닌의 잔기일 수 있으며, 이들 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 각각 독립적으로 페닐알라닌, 나프틸알라닌, 호모페닐알라닌, 호모나프틸알라닌, 비스(호모나프틸알라닌), 또는 비스(호모나프틸알라닌)의 잔기일 수 있으며, 이들 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 각각 독립적으로 페닐알라닌 또는 나프틸알라닌의 잔기일 수 있으며, 이들 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기는 페닐알라닌의 잔기일 수 있다. 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 2개의 아미노산 잔기는 페닐알라닌의 잔기일 수 있다. 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 각각의 아미노산 잔기는 페닐알라닌의 잔기일 수 있다.
실시형태에서, 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산의 어느 것도 연속적이지 않다. 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 2개의 아미노산은 연속적일 수 있다. 2개의 연속 아미노산은 반대 입체화학을 가질 수 있다. 2개의 연속 아미노산은 동일한 입체화학을 가질 수 있다. 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 3개의 아미노산은 연속적일 수 있다. 3개의 연속 아미노산은 동일한 입체화학을 가질 수 있다. 3개의 연속 아미노산은 교번하는 입체화학을 가질 수 있다.
방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 아미노산 잔기는 L-아미노산일 수 있다. 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 아미노산 잔기는 D-아미노산일 수 있다. 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 아미노산 잔기는 D- 및 L-아미노산의 혼합물일 수 있다.
선택적인 치환체는, 예를 들어 치환체를 갖지 않는 것 이외에는 동일한 서열과 대비하여, cCPP의 사이토졸 전달 효율을 유의하게 (예를 들어, 50% 초과만큼) 감소시키지 않는 임의의 원자 또는 기일 수 있다. 선택적인 치환체는 소수성 치환체 또는 친수성 치환체일 수 있다. 선택적인 치환체는 소수성 치환체일 수 있다. 치환체는 소수성 아미노산의 용매-접근가능한 표면적(solvent-accessible surface area)(본 명세서에 정의된 바와 같음)을 증가시킬 수 있다. 치환체는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 알킬카르바모일, 알킬카르복스아미딜, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 또는 아릴티오일 수 있다. 치환체는 할로겐일 수 있다.
이론에 의해 구애되고자 하지 않지만, 더 높은 소수성 값을 갖는 방향족 또는 헤테로방향족 기를 갖는 아미노산(즉, 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산)은 더 낮은 소수성 값을 갖는 아미노산에 비해 cCPP의 사이토졸 전달 효율을 개선할 수 있는 것으로 여겨진다. 각각의 소수성 아미노산은 독립적으로 글리신보다 더 큰 소수성 값을 가질 수 있다. 각각의 소수성 아미노산은 독립적으로 알라닌보다 더 큰 소수성 값을 갖는 소수성 아미노산일 수 있다. 각각의 소수성 아미노산은 독립적으로 페닐알라닌보다 더 크거나 이와 동일한 소수성 값을 가질 수 있다. 소수성은 당업계에 알려진 소수성 척도를 사용하여 측정될 수 있다. 표 2는 Eisenberg 및 Weiss(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1984;81(1):140―144]), Engleman 등(Ann. Rev. of Biophys. Biophys. Chem.. 1986;1986(15):321―53), Kyte 및 Doolittle(J. Mol. Biol. 1982;157(1):105―132), Hoop 및 Woods(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1981;78(6):3824―3828), 및 Janin(Nature. 1979;277(5696):491―492)에 의해 보고된 바와 같은 다양한 아미노산에 대한 소수성 값을 나열하며, 상기 문헌은 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 소수성은 문헌[Engleman, et al.]에 보고된 소수성 척도를 사용하여 측정될 수 있다.
[표 2]
방향족 또는 헤테로방향족 기의 크기는 cCPP의 사이토졸 전달 효율을 개선하도록 선택될 수 있다. 이론에 의해 구애되고자 하지 않지만, 아미노산의 측쇄 상의 더 큰 방향족 또는 헤테로방향족 기는 더 작은 소수성 아미노산을 갖는 것 이외에는 동일한 서열과 대비하여 사이토졸 전달 효율을 개선할 수 있는 것으로 여겨진다. 소수성 아미노산의 크기는 소수성 아미노산의 분자량, 소수성 아미노산의 입체 효과, 측쇄의 용매-접근가능한 표면적(SASA), 또는 이들의 조합의 관점에서 측정될 수 있다. 소수성 아미노산의 크기는 소수성 아미노산의 분자량의 관점에서 측정될 수 있으며, 더 큰 소수성의 아미노산은 분자량이 적어도 약 90 g/mol, 또는 적어도 약 130 g/mol, 또는 적어도 약 141 g/mol인 측쇄를 갖는다. 아미노산의 크기는 소수성 측쇄의 SASA의 관점에서 측정될 수 있다. 소수성 아미노산은 SASA가 알라닌보다 더 크거나 이와 동일하거나, 또는 글리신보다 더 크거나 이와 동일한 측쇄를 가질 수 있다. 더 큰 소수성의 아미노산은 SASA가 알라닌보다 더 크거나, 또는 글리신보다 더 큰 측쇄를 가질 수 있다. 소수성 아미노산은 SASA가 피페리딘-2-카르복실산보다 더 크거나 이와 거의 동일하거나, 트립토판보다 더 크거나 이와 거의 동일하거나, 페닐알라닌보다 더 크거나 이와 거의 동일하거나, 또는 나프틸알라닌보다 더 크거나 이와 거의 동일하거나 방향족 또는 헤테로방향족 기를 가질 수 있다. 제1 소수성 아미노산(AAH1)은 SASA가 적어도 약 200 Å2, 적어도 약 210 Å2, 적어도 약 220 Å2, 적어도 약 240 Å2, 적어도 약 250 Å2, 적어도 약 260 Å2, 적어도 약 270 Å2, 적어도 약 280 Å2, 적어도 약 290 Å2, 적어도 약 300 Å2, 적어도 약 310 Å2, 적어도 약 320 Å2, 또는 적어도 약 330 Å2인 측쇄를 가질 수 있다. 제2 소수성 아미노산(AAH2)은 SASA가 적어도 약 200 Å2, 적어도 약 210 Å2, 적어도 약 220 Å2, 적어도 약 240 Å2, 적어도 약 250 Å2, 적어도 약 260 Å2, 적어도 약 270 Å2, 적어도 약 280 Å2, 적어도 약 290 Å2, 적어도 약 300 Å2, 적어도 약 310 Å2, 적어도 약 320 Å2, 또는 적어도 약 330 Å2인 측쇄를 가질 수 있다. AAH1 및 AAH2의 측쇄는 합계 SASA가 적어도 약 350 Å2, 적어도 약 360 Å2, 적어도 약 370 Å2, 적어도 약 380 Å2, 적어도 약 390 Å2, 적어도 약 400 Å2, 적어도 약 410 Å2, 적어도 약 420 Å2, 적어도 약 430 Å2, 적어도 약 440 Å2, 적어도 약 450 Å2, 적어도 약 460 Å2, 적어도 약 470 Å2, 적어도 약 480 Å2, 적어도 약 490 Å2, 약 500 Å2 초과, 적어도 약 510 Å2, 적어도 약 520 Å2, 적어도 약 530 Å2, 적어도 약 540 Å2, 적어도 약 550 Å2, 적어도 약 560 Å2, 적어도 약 570 Å2, 적어도 약 580 Å2, 적어도 약 590 Å2, 적어도 약 600 Å2, 적어도 약 610 Å2, 적어도 약 620 Å2, 적어도 약 630 Å2, 적어도 약 640 Å2, 약 650 Å2 초과, 적어도 약 660 Å2, 적어도 약 670 Å2, 적어도 약 680 Å2, 적어도 약 690 Å2, 또는 적어도 약 700 Å2일 수 있다. AAH2는 SASA가 AAH1의 소수성 측쇄의 SASA보다 더 크거나 이와 동일한 측쇄를 갖는 소수성 아미노산 잔기일 수 있다. 제한으로서가 아니라 예로서, Nal-Arg 모티프를 갖는 cCPP는 Phe-Arg 모티프를 갖는 것 이외에는 동일한 cCPP와 대비하여 개선된 사이토졸 전달 효율을 나타낼 수 있으며; Phe-Nal-Arg 모티프를 갖는 cCPP는 Nal-Phe-Arg 모티프를 갖는 것 이외에는 동일한 cCPP와 대비하여 개선된 사이토졸 전달 효율을 나타낼 수 있고; phe-Nal-Arg 모티프는 nal-Phe-Arg 모티프를 갖는 것 이외에는 동일한 cCPP와 대비하여 개선된 사이토졸 전달 효율을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "소수성 표면적" 또는 "SASA"는 용매에 접근할 수 있는 아미노산 측쇄의 표면적(제곱 Ångstroms; Å2으로서 보고됨)을 지칭하며, SASA는 문헌[Shrake & Rupley (J Mol Biol. 79 (2): 351―71)]의 저자들에 의해 개발된 '롤링 볼(rolling ball)' 알고리즘을 사용하여 계산될 수 있으며, 이는 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 이 알고리즘은 분자의 표면을 프로빙하기 위해 특정 반경의 용매의 "구체"를 사용한다. 구체의 전형적인 값은 1.4 Å이며, 이는 물 분자의 반경에 근사한다.
소정 측쇄에 대한 SASA 값이 하기 표 3에 제시되어 있다. 본 명세서에 기재된 SASA 값은 Tien, et al. (PLOS ONE 8(11): e80635. https: //doi.org/10.1371/journal.pone.0080635)에 의해 보고된 바와 같은, 하기 표 3에 열거된 이론치에 기초하며, 이는 모든 목적을 위하여 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
[표 3]
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 구아니딘은 하기 구조를 지칭한다:
.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 구아니딘의 양성자화된 형태는 하기 구조를 지칭한다:
.
구아니딘 대체 기는 생리학적 pH 이상에서 양으로 하전될 아미노산의 측쇄 상의 작용기 또는 구아니디늄 기의 활성을 공여하고 수용하는 수소 결합을 재현할 수 있는 작용기를 지칭한다.
구아니딘 대체 기는 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태와 관련된 독성을 감소시키면서 치료제의 세포 침투 및 전달을 용이하게 한다. cCPP는 구아니딘 또는 구아니디늄 대체 기를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 하나의 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 구아니딘 또는 구아니디늄 대체 기를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 2개의 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 구아니딘 또는 구아니디늄 대체 기를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 3개의 아미노산을 포함할 수 있다.
이러한 구아니딘 또는 구아니디늄 기는 구아니딘 또는 구아니디늄의 등배전자체(isostere)일 수 있다. 구아니딘 또는 구아니디늄 대체 기는 구아니딘보다 덜 염기성일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 구아니딘 대체 기는, , 또는 이들의 양성자화된 형태를 지칭한다.
본 발명은 4 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함하는 cCPP에 관한 것으로, 여기서 (i) 적어도 하나의 아미노산은 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가지며; (ii) 적어도 하나의 아미노산 잔기는 측쇄를 갖지 않거나, 또는 , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가지며; (iii) 적어도 2개의 아미노산 잔기는 독립적으로 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는다.
적어도 2개의 아미노산 잔기는 측쇄를 갖지 않거나, 또는 , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 측쇄가 존재하지 않을 때, 아미노산 잔기는 아민과 카르복실산을 연결하는 탄소 원자(들) 상에 2개의 수소 원자를 갖는다(예를 들어, -CH2-).
cCPP는 하기 모이어티들 중 하나를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 하나의 아미노산을 포함할 수 있다: , 또는 이들의 양성자화된 형태.
cCPP는 하기 모이어티들 중 하나를 각각 독립적으로 갖는 적어도 2개의 아미노산을 포함할 수 있다: , 또는 이들의 양성자화된 형태. 적어도 2개의 아미노산은 하기로부터 선택되는 동일한 모이어티를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다: , , 또는 이들의 양성자화된 형태. 적어도 하나의 아미노산은 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 적어도 2개의 아미노산은 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 아미노산은 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 하나의 아미노산은 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 2개의 아미노산은 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. , 또는 이들의 양성자화된 형태가 아미노산 측쇄의 말단에 부착될 수 있다. 가 아미노산 측쇄의 말단에 부착될 수 있다.
cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 3개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 4개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 5개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 6개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2, 3, 또는 4개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 2개 또는 3개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 2개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 (iii) 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 3개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
아미노산 잔기들은 독립적으로, 연속적이지 않은 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 2개의 아미노산 잔기는 독립적으로, 연속적일 수 있는 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 3개의 아미노산 잔기는 독립적으로, 연속적일 수 있는 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 4개의 아미노산 잔기는 독립적으로, 연속적일 수 있는 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 가질 수 있다. 연속 아미노산 잔기들은 동일한 입체화학을 가질 수 있다. 연속 아미노산들은 교번하는 입체화학을 가질 수 있다.
구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 아미노산 잔기는 L-아미노산일 수 있다. 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 아미노산 잔기는 D-아미노산일 수 있다. 구아니딘 기, 구아니딘 대체 기, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 독립적으로 갖는 아미노산 잔기는 L- 또는 D-아미노산의 혼합물일 수 있다.
구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 아르기닌, 호모아르기닌, 2-아미노-3-프로피온산, 2-아미노-4-구아니디노부티르산 또는 이들의 양성자화된 형태의 잔기일 수 있다. 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 아르기닌 또는 이의 양성자화된 형태의 잔기일 수 있다.
구아니딘 대체 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 각각의 아미노산은 독립적으로 , 또는 이들의 양성자화된 형태일 수 있다.
이론에 의해 구애됨이 없이, 구아니딘 대체 기는 아르기닌과 대비하여 감소된 염기성을 가지며, 일부 경우에는 생리학적 pH에서 비하전된 상태이고(예를 들어, -N(H)C(O)), 효과적인 막 회합 및 후속 내재화를 용이하게 하는 것으로 여겨지는, 원형질막 상의 인지질과의 두자리 수소 결합 상호작용을 유지할 수 있는 것으로 가설화된다. 양전하의 제거는 또한 cCPP의 독성을 감소시키는 것으로 여겨진다.
당업자는, 본 명세서에 개시된 펩티드 내로의 도입 시에, 상기 비천연 방향족 소수성 아미노산의 N- 및/또는 C-말단이 아미드 결합을 형성함을 이해할 것이다.
cCPP는 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 제1 아미노산 및 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 제2 아미노산을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 글리신의 N-말단은 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 제1 아미노산과의 펩티드 결합을 형성하고, 제1 글리신의 C-말단은 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 제2 아미노산과의 펩티드 결합을 형성한다. 관례에 의하면, 용어 "제1 아미노산"은 종종 펩티드 서열의 N-말단 아미노산을 지칭하지만, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "제1 아미노산"은 cCPP에서 지시대상 아미노산을 다른 아미노산(예를 들어, "제2 아미노산")과 구별하는 데 사용되며, 이로써 용어 "제1 아미노산"은 펩티드 서열의 N-말단에 위치한 아미노산을 지칭할 수 있거나 지칭할 수 있다.
cCPP는, 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산과의 펩티드 결합을 형성하는 제2 글리신의 N-말단, 및 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산과의 펩티드 결합을 형성하는 제2 글리신의 C-말단을 포함할 수 있다.
cCPP는 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 제1 아미노산, 및 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 제2 아미노산을 포함할 수 있으며, 여기서 제3 글리신의 N-말단은 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 제1 아미노산과의 펩티드 결합을 형성하고, 제3 글리신의 C-말단은 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 제2 아미노산과의 펩티드 결합을 형성한다.
cCPP는 아스파라긴, 아스파르트산, 글루타민, 글루탐산, 또는 호모글루타민의 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 아스파라긴의 잔기를 포함할 수 있다. cCPP는 글루타민의 잔기를 포함할 수 있다.
cCPP는 티로신, 페닐알라닌, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 트립토판, 3-벤조티에닐알라닌, 4-페닐페닐알라닌, 3,4-다이플루오로페닐알라닌, 4-트라이플루오로메틸페닐알라닌, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐알라닌, 호모페닐알라닌, β-호모페닐알라닌, 4-tert-부틸-페닐알라닌, 4-피리디닐알라닌, 3-피리디닐알라닌, 4-메틸페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 3-(9-안트릴)-알라닌의 잔기를 포함할 수 있다.
이론에 의해 구애되고자 하지 않지만, cCPP에서의 아미노산의 키랄성은 사이토졸 흡수 효율에 영향을 줄 수 있는 것으로 여겨진다. cCPP는 적어도 하나의 D 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 1 내지 15개의 D 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 1 내지 10개의 D 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 1, 2, 3, 또는 4개의 D 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 교번하는 D 및 L 키랄성을 갖는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 연속 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 동일한 키랄성을 갖는 3개의 연속 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 동일한 키랄성을 갖는 2개의 연속 아미노산을 포함할 수 있다. 아미노산 중 적어도 2개는 반대 키랄성을 가질 수 있다. 반대 키랄성을 갖는 적어도 2개의 아미노산은 서로 인접할 수 있다. 적어도 3개의 아미노산은 서로에 대해 교번하는 입체화학을 가질 수 있다. 서로에 대해 교번하는 키랄성을 갖는 적어도 3개의 아미노산은 서로 인접할 수 있다. 적어도 4개의 아미노산은 서로에 대해 교번하는 입체화학을 갖는다. 서로에 대해 교번하는 키랄성을 갖는 적어도 4개의 아미노산은 서로 인접할 수 있다. 아미노산 중 적어도 2개는 동일한 키랄성을 가질 수 있다. 동일한 키랄성을 갖는 적어도 2개의 아미노산은 서로 인접할 수 있다. 적어도 2개의 아미노산은 동일한 키랄성을 가지며, 적어도 2개의 아미노산은 반대 키랄성을 갖는다. 반대 키랄성을 갖는 적어도 2개의 아미노산은 동일한 키랄성을 갖는 적어도 2개의 아미노산에 인접할 수 있다. 따라서, cCPP에서 인접한 아미노산은 하기 서열들 중 임의의 것을 가질 수 있다: D-L; L-D; D-L-L-D; L-D-D-L; L-D-L-L-D; D-L-D-D-L; D-L-L-D-L; 또는 L-D-D-L-D. cCPP를 형성하는 아미노산 잔기는 모두 L-아미노산일 수 있다. cCPP를 형성하는 아미노산 잔기는 모두 D-아미노산일 수 있다.
아미노산 중 적어도 2개는 상이한 키랄성을 가질 수 있다. 상이한 키랄성을 갖는 적어도 2개의 아미노산은 서로 인접할 수 있다. 적어도 3개의 아미노산은 인접한 아미노산과 대비하여 상이한 키랄성을 가질 수 있다. 적어도 4개의 아미노산은 인접 아미노산과 대비하여 상이한 키랄성을 가질 수 있다. 적어도 2개의 아미노산은 동일한 키랄성을 가지며, 적어도 2개의 아미노산은 상이한 키랄성을 갖는다. cCPP를 형성하는 하나 이상의 아미노산 잔기는 비-키랄(achiral)일 수 있다. cCPP는 3, 4 또는 5개의 아미노산의 모티프를 포함할 수 있으며, 여기서 동일한 키랄성을 갖는 2개의 아미노산은 비-키랄 아미노산에 의해 분리될 수 있다. cCPP는 하기 서열을 포함할 수 있다: D-X-D; D-X-D-X; D-X-D-X-D; L-X-L; L-X-L-X; 또는 L-X-L-X-L, 여기서 X는 비-키랄 아미노산이다. 비-키랄 아미노산은 글리신일 수 있다.
측쇄를 갖는 아미노산으로서,
, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산은 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산에 인접할 수 있다. 측쇄를 갖는 아미노산으로서, , , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산은 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 하나에 인접할 수 있다. 구아니딘 또는 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산은 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산에 인접할 수 있다. 측쇄를 갖는 2개의 아미노산으로서, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 2개의 아미노산은 서로 인접할 수 있다. 구아니딘 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 2개의 아미노산은 서로 인접한다. cCPP는 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함할 수 있는 측쇄를 갖는 적어도 2개의 연속 아미노산, 및 , , 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 2개의 비인접 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 2개의 연속 아미노산, 및 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 2개의 비인접 아미노산을 포함할 수 있다. 인접 아미노산들은 동일한 키랄성을 가질 수 있다. 인접 아미노산들은 상이한 키랄성을 가질 수 있다. 아미노산들의 다른 조합은 D 및 L 아미노산의 임의의 배열, 예를 들어 앞선 단락에 기재된 서열들 중 임의의 서열를 가질 수 있다.
측쇄를 갖는 적어도 2개의 아미노산으로서,
, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 2개의 아미노산은 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 갖는 적어도 2개의 아미노산과 교번한다.
cCPP는 화학식 (A)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (A)]
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, 또는 아미노산의 방향족 또는 헤테로방향족 측쇄이고;
R1, R2, 및 R3 중 적어도 하나는 아미노산의 방향족 또는 헤테로방향족 측쇄이고;
R4, R5, R6, R7은 독립적으로 H 또는 아미노산 측쇄이고;
R4, R5, R6, R7 중 적어도 하나는 3-구아니디노-2-아미노프로피온산, 4-구아니디노-2-아미노산부탄, 아르기닌, 호모아르기닌, N-메틸아르기닌, N,N-다이메틸아르기닌, 2,3-다이아미노프로피온산, 2,4-다이아미노산부탄, 라이신, N-메틸라이신, N,N-다이메틸라이신, N-에틸라이신, N,N,N-트라이메틸라이신, 4-구아니디노페닐알라닌, 시트룰린, N,N-다이메틸라이신, β-호모아르기닌, 3-(1-피페리디닐)알라닌의 측쇄이고;
AASC는 아미노산 측쇄이고;
q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
여기서, 화학식 (A)의 환형 펩티드는 FfΦRrRrQ가 아님).
cCPP는 화학식 (I)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (I)]
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기일 수 있고;
R1, R2, 및 R3 중 적어도 하나는 아미노산의 방향족 또는 헤테로방향족 측쇄이고;
R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 아미노산 측쇄이고;
AASC는 아미노산 측쇄이고;
q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 정수 0, 1, 2, 또는 3임).
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, -알킬렌-아릴, 또는 -알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, -C1-3알킬렌-아릴, 또는 -C1-3알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 -알킬렌-아릴일 수 있다. R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-3알킬렌-아릴일 수 있다. C1-3알킬렌은 메틸렌일 수 있다. 아릴은 6원 내지 14원 아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 14원 헤테로아릴일 수 있다. 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐로부터 선택될 수 있다. 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 아릴은 페닐일 수 있다. 헤테로아릴은 피리딜, 퀴놀릴, 및 아이소퀴놀릴일 수 있다. R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, -C1-3알킬렌-Ph 또는 -C1-3알킬렌-나프틸일 수 있다. R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, -CH2Ph, 또는 -CH2나프틸일 수 있다. R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 -CH2Ph일 수 있다.
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 티로신, 페닐알라닌, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 트립토판, 3-벤조티에닐알라닌, 4-페닐페닐알라닌, 3,4-다이플루오로페닐알라닌, 4-트라이플루오로메틸페닐알라닌, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐알라닌, 호모페닐알라닌, β-호모페닐알라닌, 4-tert-부틸-페닐알라닌, 4-피리디닐알라닌, 3-피리디닐알라닌, 4-메틸페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 3-(9-안트릴)-알라닌의 측쇄일 수 있다.
R1은 티로신의 측쇄일 수 있다. R1은 페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 1-나프틸알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 2-나프틸알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 트립토판의 측쇄일 수 있다. R1은 3-벤조티에닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 4-페닐페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 3,4-다이플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 4-트라이플루오로메틸페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 호모페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 β-호모페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 4-tert-부틸-페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 4-피리디닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 3-피리디닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 4-메틸페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 4-플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 4-클로로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 3-(9-안트릴)-알라닌의 측쇄일 수 있다.
R2는 티로신의 측쇄일 수 있다. R2는 페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 1-나프틸알라닌의 측쇄일 수 있다. R1은 2-나프틸알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 트립토판의 측쇄일 수 있다. R2는 3-벤조티에닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 4-페닐페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 3,4-다이플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 4-트라이플루오로메틸페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 호모페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 β-호모페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 4-tert-부틸-페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 4-피리디닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 3-피리디닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 4-메틸페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 4-플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 4-클로로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R2는 3-(9-안트릴)-알라닌의 측쇄일 수 있다.
R3은 티로신의 측쇄일 수 있다. R3은 페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 1-나프틸알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 2-나프틸알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 트립토판의 측쇄일 수 있다. R3은 3-벤조티에닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 4-페닐페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 3,4-다이플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 4-트라이플루오로메틸페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 호모페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 β-호모페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 4-tert-부틸-페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 4-피리디닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 3-피리디닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 4-메틸페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 4-플루오로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 4-클로로페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R3은 3-(9-안트릴)-알라닌의 측쇄일 수 있다.
R4는 H, -알킬렌-아릴, -알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R4는 H, -C1-3알킬렌-아릴, 또는 -C1-3알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R4는 H 또는 -알킬렌-아릴일 수 있다. R4는 H 또는 -C1-3알킬렌-아릴일 수 있다. C1-3알킬렌은 메틸렌일 수 있다. 아릴은 6원 내지 14원 아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 14원 헤테로아릴일 수 있다. 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐로부터 선택될 수 있다. 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 아릴은 페닐일 수 있다. 헤테로아릴은 피리딜, 퀴놀릴, 및 아이소퀴놀릴일 수 있다. R4는 H, -C1-3알킬렌-Ph 또는 -C1-3알킬렌-나프틸일 수 있다. R4는 H, 또는 표 1 또는 표 3에서의 아미노산의 측쇄일 수 있다. R4는 H, 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기일 수 있다. R4는 H, -CH2Ph, 또는 -CH2나프틸일 수 있다. R4는 H 또는 -CH2Ph일 수 있다.
R5는 H, -알킬렌-아릴, -알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R5는 H, -C1-3알킬렌-아릴, 또는 -C1-3알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R5는 H 또는 -알킬렌-아릴일 수 있다. R5는 H 또는 -C1-3알킬렌-아릴일 수 있다. C1-3알킬렌은 메틸렌일 수 있다. 아릴은 6원 내지 14원 아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 14원 헤테로아릴일 수 있다. 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐로부터 선택될 수 있다. 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 아릴은 페닐일 수 있다. 헤테로아릴은 피리딜, 퀴놀릴, 및 아이소퀴놀릴일 수 있다. R5는 H, -C1-3알킬렌-Ph 또는 -C1-3알킬렌-나프틸일 수 있다. R5는 H, 또는 표 1 또는 표 3에서의 아미노산의 측쇄일 수 있다. R4는 H, 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기일 수 있다. R5는 H, -CH2Ph, 또는 -CH2나프틸일 수 있다. R4는 H 또는 -CH2Ph일 수 있다.
R6은 H, -알킬렌-아릴, -알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R6은 H, -C1-3알킬렌-아릴, 또는 -C1-3알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R6은 H 또는 -알킬렌-아릴일 수 있다. R6은 H 또는 -C1-3알킬렌-아릴일 수 있다. C1-3알킬렌은 메틸렌일 수 있다. 아릴은 6원 내지 14원 아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 14원 헤테로아릴일 수 있다. 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐로부터 선택될 수 있다. 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 아릴은 페닐일 수 있다. 헤테로아릴은 피리딜, 퀴놀릴, 및 아이소퀴놀릴일 수 있다. R6은 H, -C1-3알킬렌-Ph 또는 -C1-3알킬렌-나프틸일 수 있다. R6은 H, 또는 표 1 또는 표 3에서의 아미노산의 측쇄일 수 있다. R6은 H, 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기일 수 있다. R6은 H, -CH2Ph, 또는 -CH2나프틸일 수 있다. R6은 H 또는 -CH2Ph일 수 있다.
R7은 H, -알킬렌-아릴, -알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R7은 H, -C1-3알킬렌-아릴, 또는 -C1-3알킬렌-헤테로아릴일 수 있다. R7은 H 또는 -알킬렌-아릴일 수 있다. R7은 H 또는 -C1-3알킬렌-아릴일 수 있다. C1-3알킬렌은 메틸렌일 수 있다. 아릴은 6원 내지 14원 아릴일 수 있다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 14원 헤테로아릴일 수 있다. 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐로부터 선택될 수 있다. 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 아릴은 페닐일 수 있다. 헤테로아릴은 피리딜, 퀴놀릴, 및 아이소퀴놀릴일 수 있다. R7은 H, -C1-3알킬렌-Ph 또는 -C1-3알킬렌-나프틸일 수 있다. R7은 H, 또는 표 1 또는 표 3에서의 아미노산의 측쇄일 수 있다. R7은 H, 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기일 수 있다. R7은 H, -CH2Ph, 또는 -CH2나프틸일 수 있다. R7은 H 또는 -CH2Ph일 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 1개, 2개 또는 3개는 -CH2Ph일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 1개는 -CH2Ph일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 2개는 -CH2Ph일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 3개는 -CH2Ph일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 -CH2Ph일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 4개 이하는 -CH2Ph일 수 있다.
R1, R2, R3, 및 R4 중 1개, 2개 또는 3개는 -CH2Ph이다. R1, R2, R3, 및 R4 중 1개는 -CH2Ph이다. R1, R2, R3, 및 R4 중 2개는 -CH2Ph이다. R1, R2, R3, 및 R4 중 3개는 -CH2Ph이다. R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -CH2Ph이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 1개, 2개 또는 3개는 H일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 1개는 H일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 2개는 H일 수 있다. R1, R2, R3, R5, R6, 및 R7 중 3개는 H일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 H일 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 3개 이하는 -CH2Ph일 수 있다.
R1, R2, R3, 및 R4 중 1개, 2개 또는 3개는 H이다. R1, R2, R3, 및 R4 중 1개는 H이다. R1, R2, R3, 및 R4 중 2개는 H이다. R1, R2, R3, 및 R4 중 3개는 H이다. R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 H이다.
R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 3-구아니디노-2-아미노프로피온산의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 4-구아니디노-2-아미노산부탄의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 호모아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 N-메틸아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 N,N-다이메틸아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 2,3-다이아미노프로피온산의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 2,4-다이아미노산부탄, 라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 N-메틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 N,N-다이메틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 N-에틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 N,N,N-트라이메틸라이신, 4-구아니디노페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 시트룰린의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 N,N-다이메틸라이신, β-호모아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 3-(1-피페리디닐)알라닌의 측쇄일 수 있다.
R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 3-구아니디노-2-아미노프로피온산의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 4-구아니디노-2-아미노산부탄의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 호모아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 N-메틸아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 N,N-다이메틸아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 2,3-다이아미노프로피온산의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 2,4-다이아미노산부탄, 라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 N-메틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 N,N-다이메틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 N-에틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 N,N,N-트라이메틸라이신, 4-구아니디노페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 시트룰린의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 N,N-다이메틸라이신, β-호모아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 3-(1-피페리디닐)알라닌의 측쇄일 수 있다.
R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 3-구아니디노-2-아미노프로피온산의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 4-구아니디노-2-아미노산부탄의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 호모아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 N-메틸아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 N,N-다이메틸아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 2,3-다이아미노프로피온산의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 2,4-다이아미노산부탄, 라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 N-메틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 N,N-다이메틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 N-에틸라이신의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 N,N,N-트라이메틸라이신, 4-구아니디노페닐알라닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 시트룰린의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 N,N-다이메틸라이신, β-호모아르기닌의 측쇄일 수 있다. R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 3개는 3-(1-피페리디닐)알라닌의 측쇄일 수 있다.
AASC는 아스파라긴, 글루타민, 또는 호모글루타민의 잔기의 측쇄일 수 있다. AASC는 글루타민의 잔기의 측쇄일 수 있다. cCPP는 AASC, 예를 들어 아스파라긴, 글루타민, 또는 호모글루타민의 잔기에 접합된 링커를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, cCPP는 아스파라긴, 글루타민, 또는 호모글루타민 잔기에 접합된 링커를 추가로 포함할 수 있다. cCPP는 글루타민 잔기에 접합된 링커를 추가로 포함할 수 있다.
q는 1, 2, 또는 3일 수 있다. q는 1 또는 2일 수 있다. q는 1일 수 있다. q는 2일 수 있다. q는 3일 수 있다. q는 4일 수 있다.
m은 1 내지 3일 수 있다. m은 1 또는 2일 수 있다. m은 0일 수 있다. m은 1일 수 있다. m은 2일 수 있다. m은 3일 수 있다.
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
(I)
(상기 식에서, AASC, R1, R2, R3, R4, R6, m 및 q는 본 명세서에 정의된 바와 같음)
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-a) 또는 화학식 (I-b)의 구조 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
(상기 식에서, AASC, R1, R2, R3, R4, 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-1), 화학식 (I-2), 화학식 (I-3) 또는 화학식 (I-4)의 구조 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
(상기 식에서, AASC 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-5) 또는 화학식 (I-6)의 구조 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
(I-5), 또는 (I-6)
(상기 식에서, AASC는 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-1)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (I-1)]
(상기 식에서, AASC 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-2)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (I-2)]
(상기 식에서, AASC 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-3)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (I-3)]
(상기 식에서, AASC 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-4)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (I-4)]
(상기 식에서, AASC 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-5)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (I-5)]
(상기 식에서, AASC 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (A)의 cCPP는 화학식 (I-6)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (I-6)]
(상기 식에서, AASC 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
cCPP는 하기 서열들 중 하나를 포함할 수 있다: FGFGRGR; GfFGrGr, FfΦGRGR; FfFGRGR; 또는 FfΦGrGr. cCPP는 하기 서열들 중 하나를 가질 수 있다: FGFΦ; GfFGrGrQ, FfΦGRGRQ; FfFGRGRQ; 또는 FfΦGrGrQ.
본 발명은 또한 화학식 (II)의 구조를 갖는 cCPP에 관한 것이다:
[화학식 (II)]
(상기 식에서,
AASC는 아미노산 측쇄이고;
R1a, R1b, 및 R1c는 각각 독립적으로 6원 내지 14원 아릴 또는 6원 내지 14원 헤테로아릴이고;
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 아미노산 측쇄이고;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 적어도 하나는 , 또는 이들의 양성자화된 형태이고;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 적어도 하나는 구아니딘 또는 이의 양성자화된 형태이고;
각각의 n"은 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 n'은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
n'이 0인 경우, R2a, R2b, R2b 또는 R2d는 부재함).
R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 적어도 2개는 , 또는 이들의 양성자화된 형태일 수 있다. R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 2개 또는 3개는 , 또는 이들의 양성자화된 형태일 수 있다. R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1개는 ,, 또는 이들의 양성자화된 형태일 수 있다. R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 적어도 하나는 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있고, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 나머지는 구아니딘 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있다. R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 적어도 2개는 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있고, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 나머지는 구아니딘 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있다.
모든 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 , 또는 이들의 양성자화된 형태일 수 있다. R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 적어도는 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있고, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 나머지는 구아니딘 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있다. R2a, R2b, R2c 및 R2d 기 중 적어도 2개는 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있고, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 나머지는 구아니딘 또는 이의 양성자화된 형태이다.
각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 2,3-다이아미노프로피온산; 2,4-다이아미노부티르산; 오르니틴, 라이신, 메틸라이신, 다이메틸라이신, 트라이메틸라이신, 호모-라이신, 세린, 호모-세린, 트레오닌, 알로-트레오닌, 히스티딘, 1-메틸히스티딘, 2-아미노부탄이산, 아스파르트산, 글루탐산, 또는 호모-글루탐산의 측쇄일 수 있다.
AASC는 또는 일 수 있으며, 여기서 t는 0 내지 5의 정수일 수 있다. AASC는 일 수 있으며, 여기서 t는 0 내지 5의 정수일 수 있다. t는 1 내지 5일 수 있다. t는 2 또는 3이다. t는 2일 수 있다. t는 3일 수 있다.
R1a, R1b, 및 R1c는 각각 독립적으로 6원 내지 14원 아릴일 수 있다. R1a, R1b, 및 R1c는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 14원 헤테로아릴일 수 있다. R1a, R1b, 및 R1c는 각각 독립적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리딜, 퀴놀릴, 또는 아이소퀴놀릴로부터 선택될 수 있다. R1a, R1b, 및 R1c는 각각 독립적으로 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐로부터 선택될 수 있다. R1a, R1b, 및 R1c는 각각 독립적으로 페닐 또는 나프틸일 수 있다. R1a, R1b, 및 R1c는 각각 독립적으로 피리딜, 퀴놀릴, 또는 아이소퀴놀릴로부터 선택될 수 있다.
각각의 n'은 독립적으로 1 또는 2일 수 있다. 각각의 n'은 1일 수 있다. 각각의 n'은 2일 수 있다. 적어도 하나의 n'은 0일 수 있다. 적어도 하나의 n'은 1일 수 있다. 적어도 하나의 n'은 2일 수 있다. 적어도 하나의 n'은 3일 수 있다. 적어도 하나의 n'은 4일 수 있다. 적어도 하나의 n'은 5일 수 있다.
각각의 n"은 독립적으로 1 내지 3의 정수일 수 있다. 각각의 n"은 독립적으로 2 또는 3일 수 있다. 각각의 n"은 2일 수 있다. 각각의 n"은 3일 수 있다. 적어도 하나의 n"은 0일 수 있다. 적어도 하나의 n"은 1일 수 있다. 적어도 하나의 n"은 2일 수 있다. 적어도 하나의 n"은 3일 수 있다.
각각의 n"은 독립적으로 1 또는 2일 수 있고, 각각의 n'은 독립적으로 2 또는 3일 수 있다. 각각의 n"은 1일 수 있고, 각각의 n'은 독립적으로 2 또는 3일 수 있다. 각각의 n"은 1일 수 있고, 각각의 n'은 2일 수 있다. 각각의 n"은 1이고, 각각의 n'은 3이다.
화학식 (II)의 cCPP는 화학식 (II-1)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 (II-1)]
(상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R2d, AASC, n' 및 n"은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (II)의 cCPP는 화학식 (IIa)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 (IIa)]
(상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R2d, AASC, 및 n'은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (II)의 cCPP는 화학식 (IIb)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 (IIb)]
(상기 식에서, R2a, R2b, AASC, 및 n'은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
cCPP는 화학식 (IIb)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 가질 수 있다:
[화학식 (IIc)]
(상기 식에서,
AASC 및 n'은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (IIa)의 cCPP는 하기 구조들 중 하나를 갖는다:
, 또는
(상기 식에서, AASC 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (IIa)의 cCPP는 하기 구조들 중 하나를 갖는다:
, 또는
(상기 식에서, AASC 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (IIa)의 cCPP는 하기 구조들 중 하나를 갖는다:
, 또는
(상기 식에서, AASC 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (II)의 cCPP는 하기 구조를 가질 수 있다:
.
화학식 (II)의 cCPP는 하기 구조를 가질 수 있다:
.
cCPP는 화학식 (III)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 (III)]
(상기 식에서,
AASC는 아미노산 측쇄이고;
R1a, R1b, 및 R1c는 각각 독립적으로 6원 내지 14원 아릴 또는 6원 내지 14원 헤테로아릴이고;
R2a 및 R2c는 각각 독립적으로 H, , 또는 이들의 양성자화된 형태이고;
R2b 및 R2d는 각각 독립적으로 구아니딘 또는 이들의 양성자화된 형태이고;
각각의 n"은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
각각의 n'은 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
각각의 p'은 독립적으로 0 내지 5의 정수임).
화학식 (III)의 cCPP는 화학식 (III-1)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 (III-1)]
(상기 식에서,
AASC, R1a, R1b, R1c, R2a, R2c, R2b, R2d, n', n", 및 p'은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (III)의 cCPP는 화학식 (IIIa)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 (IIIa)]
(상기 식에서,
AASC, R2a, R2c, R2b, R2d, n', n", 및 p'은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 (III), 화학식 (III-1), 및 화학식 (IIIa)에서, Ra 및 Rc는 H일 수 있다. Ra 및 Rc는 H일 수 있고, Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 구아니딘 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있다. Ra는 H일 수 있다. Rb는 H일 수 있다. p'은 0일 수 있다. Ra 및 Rc는 H일 수 있고, 각각의 p'은 0일 수 있다.
화학식 (III), 화학식 (III-1), 및 화학식 (IIIa)에서, Ra 및 Rc는 H일 수 있고, Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 구아니딘 또는 이의 양성자화된 형태일 수 있고, n"은 2 또는 3일 수 있고, 각각의 p'은 0일 수 있다.
p'은 0일 수 있다. p'은 1일 수 있다. p'은 2일 수 있다. p'은 3일 수 있다. p'은 4일 수 있다. p'은 5일 수 있다.
cCPP는 하기 구조를 가질 수 있다:
.
화학식 (A)의 cCPP는 하기로부터 선택될 수 있다:
화학식 (A)의 cCPP는 하기로부터 선택될 수 있다:
AASC는 링커에 접합될 수 있다.
실시형태에서, cCPP는 하기로부터 선택된다:
실시형태에서, cCPP는 하기로부터 선택되지 않는다:
링커
본 발명의 cCPP는 링커에 접합될 수 있다. 링커는 운반물을 cCPP에 연결할 수 있다. 링커는 cCPP의 아미노산의 측쇄에 부착될 수 있고, 운반물은 링커 상에 적합한 위치에 부착될 수 있다.
링커는, cCPP를 하나 이상의 추가의 모이어티, 예를 들어 고리외 펩티드(EP) 및/또는 운반물에 접합시킬 수 있는 임의의 적절한 모이어티일 수 있다. cCPP 및 하나 이상의 추가의 모이어티에 접합하기 전에, 링커는 2개 이상의 작용기를 가지며, 이들 각각은 독립적으로 cCPP 및 하나 이상의 추가의 모이어티에 공유 결합을 형성할 수 있다. 운반물이 올리고뉴클레오티드인 경우, 링커는 운반물의 5' 단부 또는 운반물의 3' 단부에 공유 결합될 수 있다. 링커는 운반물의 5' 단부에 공유 결합될 수 있다. 링커는 운반물의 3' 단부에 공유 결합될 수 있다. 운반물이 펩티드인 경우, 링커는 운반물의 N-말단 또는 C-말단에 공유 결합될 수 있다. 링커는 올리고뉴클레오티드 또는 펩티드 운반물의 골격에 공유 결합될 수 있다. 링커는, 본 명세서에 기재된 cCPP를 운반물, 예컨대 올리고뉴클레오티드, 펩티드 또는 소분자에 접합시키는 임의의 적절한 모이어티일 수 있다.
링커는 탄화수소 링커를 포함할 수 있다.
링커는 절단 부위를 포함할 수 있다. 절단 부위는 이황화물, 또는 카스파제-절단 부위(예를 들어, Val-Cit-PABC)일 수 있다.
링커는 (i) 하나 이상의 D 또는 L 아미노산 - 이들 각각은 선택적으로 치환됨 -; (ii) 선택적으로 치환된 알킬렌; (iii) 선택적으로 치환된 알케닐렌; (iv) 선택적으로 치환된 알키닐렌; (v) 선택적으로 치환된 카르보사이클릴; (vi) 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; (vii) 하나 이상의 -(R1-J-R2)z"- 하위단위(여기서, 각각의 R1 및 R2는 각각의 경우에 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 각각의 J는 독립적으로 C, NR3, -NR3C(O)-, S, 및 O이며, 여기서 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; z"은 1 내지 50의 정수임); (viii) -(R1-J)z"- 또는 -(J-R1)z"-(여기서, 각각의 R1은 각각의 경우에 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 각각의 J는 독립적으로 C, NR3, -NR3C(O)-, S, 또는 O이며, 여기서 R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; z"은 1 내지 50의 정수임)을 포함할 수 있거나; 또는 (ix) 링커는 (i) 내지 (x) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
링커는 하나 이상의 D 또는 L 아미노산 및/또는 -(R1-J-R2)z"-(여기서, 각각의 R1 및 R2는 각각의 경우에 독립적으로 알킬렌이고, 각각의 J는 독립적으로 C, NR3, -NR3C(O)-, S, 및 O이고, R4는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고, z"은 1 내지 50의 정수임); 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
링커는 (예를 들어, 스페이서로서) -(OCH2CH2)z'-을 포함할 수 있으며, 여기서 z'은 1 내지 23의 정수, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23이다. -(OCH2CH2)z'은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로도 지칭될 수 있다.
링커는 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 링커는 펩티드를 포함할 수 있다. 링커는 -(OCH2CH2)z'-(여기서, z'은 1 내지 23의 정수임), 및 펩티드를 포함할 수 있다. 펩티드는 2 내지 10개의 아미노산을 포함할 수 있다. 링커는 클릭 화학을 통해 반응할 수 있는 작용기(FG)를 추가로 포함할 수 있다. FG는 아지드 또는 알킨일 수 있으며, 운반물이 링커에 접합될 때 트라이아졸이 형성된다.
링커는 (i) β 알라닌 잔기 및 라이신 잔기; (ii) -(J-R1)z"; 또는 (iii) 이들의 조합을 포함할 수 있다. 각각의 R1은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴일 수 있고; 각각의 J는 독립적으로 C, NR3, -NR3C(O)-, S, 또는 O이며, 여기서 R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; z"은 1 내지 50의 정수일 수 있다. 각각의 R1은 알킬렌일 수 있고, 각각의 J는 O일 수 있다.
링커는 (i) β-알라닌, 글리신, 라이신, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜탄산, 6-아미노헥산산 또는 이들의 조합의 잔기; 및 (ii) -(R1-J)z"- 또는 -(J-R1)z"을 포함할 수 있다. 각각의 R1은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴일 수 있고; 각각의 J는 독립적으로 C, NR3, -NR3C(O)-, S, 또는 O이며, 여기서 R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; z"은 1 내지 50의 정수일 수 있다. 각각의 R1은 알킬렌일 수 있고 각각의 J는 O일수 있다. 링커는 글리신, 베타-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜탄산, 6-아미노헥산산, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
링커는 3가 링커일 수 있다. 링커는 구조: , , 또는 를 가질 수 있으며, 여기서 A1, B1, 및 C1은 독립적으로 탄화수소 링커(예를 들어, NRH-(CH2)n-COOH), PEG 링커(예를 들어, NRH-(CH2O)n-COOH, 여기서 R은 H, 메틸 또는 에틸임) 또는 하나 이상의 아미노산 잔기일 수 있고, Z는 독립적으로 보호기이다. 링커에는 또한 절단 부위를 도입시킬 수 있으며, 이에는 이황화물[NH2-(CH2O)n-S-S-(CH2O)n-COOH], 또는 카스파제-절단 부위(Val-Cit-PABC)가 포함된다.
탄화수소는 글리신 또는 베타-알라닌의 잔기일 수 있다.
링커는 2가이고 cCPP를 운반물에 연결할 수 있다. 링커는 2가이고 cCPP를 고리외 펩티드(EP)에 연결할 수 있다.
링커는 3가이고 cCPP를 운반물 및 EP에 연결할 수 있다.
링커는 2가 또는 3가 C1-C50 알킬렌일 수 있으며, 여기서 1 내지 25개의 메틸렌 기는 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(H)-, -N(C1-C4 알킬)-, -N(사이클로알킬)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(C1-C4 알킬)-, -S(O)2N(사이클로알킬)-, -N(H)C(O)-, -N(C1-C4 알킬)C(O)-, -N(사이클로알킬)C(O)-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(C1-C4 알킬), -C(O)N(사이클로알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐로 대체된다. 링커는 2가 또는 3가 C1-C50 알킬렌일 수 있으며, 여기서 1 내지 25개의 메틸렌 기는 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(H)-, -O-, -C(O)N(H)-, 또는 이들의 조합으로 대체된다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
,
상기 식에서, 각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기이고; *는 AASC에 대한 부착점이고, AASC는 cCPP의 아미노산 잔기의 측쇄이고; x는 1 내지 10의 정수이고; y는 1 내지 5의 정수이고; z는 1 내지 10의 정수이다. x는 1 내지 5의 정수일 수 있다. x는 1 내지 3의 정수일 수 있다. x는 1일 수 있다. y는 2 내지 4의 정수일 수 있다. y는 4일 수 있다. z는 1 내지 5의 정수일 수 있다. z는 1 내지 3의 정수일 수 있다. z는 1일 수 있다. 각각의 AA는 독립적으로 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜탄산, 및 6-아미노헥산산으로부터 선택될 수 있다.
cCPP는 링커("L")를 통해 운반물에 부착될 수 있다. 링커는 결합 기("M")를 통해 운반물에 접합될 수 있다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
,
상기 식에서, x는 1 내지 10의 정수이고; y는 1 내지 5의 정수이고; z는 1 내지 10의 정수이고; 각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기이고; *는 AASC에 대한 부착점이고, AASC는 cCPP의 아미노산 잔기의 측쇄이고; M은 본 명세서에 정의된 결합 기이다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
,
상기 식에서, x'은 1 내지 23의 정수이고; y는 1 내지 5의 정수이고; z'은 1 내지 23의 정수이고; *는 AASC에 대한 부착점이고, AASC는 cCPP의 아미노산 잔기의 측쇄이고; M은 본 명세서에 정의된 결합 기이다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
,
상기 식에서, x'은 1 내지 23의 정수이고; y는 1 내지 5의 정수이고; z'은 1 내지 23의 정수이고; *는 AASC에 대한 부착점이고, AASC는 cCPP의 아미노산 잔기의 측쇄이고; M은 본 명세서에 정의된 결합 기이다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
상기 식에서, x'은 1 내지 23의 정수이고; y는 1 내지 5의 정수이고; z'은 1 내지 23의 정수이고; *는 AASC에 대한 부착점이고, AASC는 cCPP의 아미노산 잔기의 측쇄이다.
x는 1 내지 10의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함함)일 수 있다.
x'은 1 내지 23의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함함)일 수 있다. x'은 5 내지 15의 정수일 수 있다. x'은 9 내지 13의 정수일 수 있다. x'은 1 내지 5의 정수일 수 있다. x'은 1일 수 있다.
y는 1 내지 5의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함함)일 수 있다. y는 2 내지 5의 정수일 수 있다. y는 3 내지 5의 정수일 수 있다. y는 3 또는 4일 수 있다. y는 4 또는 5일 수 있다. y는 3일 수 있다. y는 4일 수 있다. y는 5일 수 있다.
z는 1 내지 10의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함함)일 수 있다.
z'은 1 내지 23의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함함)일 수 있다. z'은 5 내지 15의 정수일 수 있다. z'은 9 내지 13의 정수일 수 있다. x'은 11일 수 있다.
상기에 논의된 바와 같이, 링커 또는 M(여기서, M은 링커의 일부임)은 운반물 상의 임의의 적합한 위치에서 운반물에 공유 결합될 수 있다. 링커 또는 M(여기서, M은 링커의 일부임)은 올리고뉴클레오티드 운반물의 3' 단부 또는 올리고뉴클레오티드 운반물의 5' 단부에 공유 결합될 수 있다. 링커 또는 M(여기서, M은 링커의 일부임)은 펩티드 운반물의 N-말단 또는 C-말단에 공유 결합될 수 있다. 링커 또는 M(여기서, M은 링커의 일부임)은 올리고뉴클레오티드 또는 펩티드 운반물의 골격에 공유 결합될 수 있다.
링커는 cCPP 상의 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 아스파라긴, 또는 라이신의 측쇄, 또는 글루타민 또는 아스파라긴의 변형된 측쇄(예를 들어, 아미노 기를 갖는 환원된 측쇄)에 결합될 수 있다. 링커는 cCPP 상의 라이신의 측쇄에 결합될 수 있다.
링커는 펩티드 운반물 상의 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 아스파라긴, 또는 라이신의 측쇄, 또는 글루타민 또는 아스파라긴의 변형된 측쇄(예를 들어, 아미노 기를 갖는 환원된 측쇄)에 결합될 수 있다. 링커는 펩티드 운반물 상의 라이신의 측쇄에 결합될 수 있다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
,
상기 식에서,
M은 L을 운반물, 예를 들어 올리고뉴클레오티드에 접합시키는 기이고;
AAs는 cCPP 상의 아미노산의 측쇄 또는 말단이고;
각각의 AAx는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
o는 0 내지 10의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
,
상기 식에서,
M은 L을 운반물, 예를 들어 올리고뉴클레오티드에 접합시키는 기이고;
AAs는 cCPP 상의 아미노산의 측쇄 또는 말단이고;
각각의 AAx는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
o는 0 내지 10의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
M은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴을 포함할 수 있으며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. M은 하기로부터 선택될 수 있다:
, 및 ,
상기 식에서, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이다.
M은 하기로부터 선택될 수 있다:
, 및 .
상기 식에서, R10은 알킬렌, 사이클로알킬, 또는 이며, 여기서 a는 0 내지 10이다.
M은 일 수 있고, R10은 일 수 있고, a는 0 내지 10이다. M은 일 수 있다.
M은 이종이작용성 가교결합제, 예를 들어, 일 수 있으며, 이는 문헌[Williams et al. Curr. Protoc Nucleic Acid Chem. 2010, 42, 4.41.1-4.41.20]에 개시되어 있고, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
M은 -C(O)-일 수 있다.
AAs는 cCPP 상의 아미노산의 측쇄 또는 말단일 수 있다. AAs의 비제한적인 예에는 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 아스파라긴, 또는 라이신의 측쇄, 또는 글루타민 또는 아스파라긴의 변형된 측쇄(예를 들어, 아미노 기를 갖는 환원된 측쇄)가 포함된다. AAs는 본 명세서에 정의된 바와 같은 AASC일 수 있다.
각각의 AAx는 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산이다. 하나 이상의 AAx는 천연 아미노산일 수 있다. 하나 이상의 AAx는 비천연 아미노산일 수 있다. 하나 이상의 AAx는 β-아미노산일 수 있다. β-아미노산은 β-알라닌일 수 있다.
o는 0 내지 10, 예를 들어 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 정수일 수 있다. o는 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. o는 0일 수 있다. o는 1일 수 있다. o는 2일 수 있다. o는 3일 수 있다.
p는 0 내지 5, 예를 들어 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5일 수 있다. p는 0일 수 있다. p는 1일 수 있다. p는 2일 수 있다. p는 3일 수 있다. p는 4일 수 있다. p는 5일 수 있다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
또는
,
상기 식에서, M, AAs, 각각의 -(R1-J-R2)z"-, o 및 z"은 본 명세서에 정의되어 있으며; r은 0 또는 1일 수 있다.
r은 0일 수 있다. r은 1일 수 있다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
또는
상기 식에서, 각각의 M, AAs, o, p, q, r 및 z"은 본 명세서에 정의된 바와 같을 수 있다.
z"은 1 내지 50의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 및 50(이들 사이의 모든 범위 및 값을 포함함)일 수 있다. z"은 5 내지 20의 정수일 수 있다. z"은 10 내지 15의 정수일 수 있다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
,
상기 식에서,
M, AAs 및 o는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
적합한 링커의 다른 비제한적인 예에는 하기가 포함된다:
및,
상기 식에서, M 및 AAs는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
cCPP, 및 전-mRNA 서열 내의 표적에 상보적인 AC를 포함하는 화합물이 본 명세서에 제공되며, 상기 화합물은 L을 추가로 포함하며, 여기서 링커는 결합 기(M)를 통해 AC에 접합되고, 여기서 M은 이다.
cCPP, 및 전-mRNA 서열에서 표적에 상보적인 안티센스 화합물(AC), 예를 들어 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 운반물을 포함하는 화합물이 본 명세서에 제공되며, 상기 화합물은 L을 추가로 포함하며, 여기서 링커는 결합 기(M)를 통해 AC에 접합되고, 여기서 M은 하기로부터 선택된다:
, 및;
상기 식에서, R1은 알킬렌, 사이클로알킬, 또는 이며, 여기서 t'은 0 내지 10이고, 각각의 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 R1은 이고, t'는 2이다.
링커는 하기 구조를 가질 수 있다:
,
상기 식에서, AAs는 본 명세서에 정의된 바와 같고, m'은 0 내지 10이다.
링커는 하기 화학식을 가질 수 있다:
.
링커는 하기 화학식을 가질 수 있다:
상기 식에서, "염기"는 운반물 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머의 3' 단부에 있는 핵염기에 상응한다.
링커는 하기 화학식을 가질 수 있다:
상기 식에서, "염기"는 운반물 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머의 3' 단부에 있는 핵염기에 상응한다.
링커는 하기 화학식을 가질 수 있다:
상기 식에서, "염기"는 운반물 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머의 3' 단부에 있는 핵염기에 상응한다.
링커는 하기 화학식을 가질 수 있다:
상기 식에서, "염기"는 운반물 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머의 3' 단부에 있는 핵염기에 상응한다.
링커는 하기 화학식을 가질 수 있다:
링커는 운반물 상의 임의의 적합한 위치에서 운반물에 공유 결합될 수 있다. 링커는 운반물의 3' 단부에, 또는 올리고뉴클레오티드 운반물의 5' 단부에 공유 결합된다. 링커는 운반물의 골격에 공유 결합될 수 있다.
링커는 cCPP 상의 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 아스파라긴, 또는 라이신의 측쇄, 또는 글루타민 또는 아스파라긴의 변형된 측쇄(예를 들어, 아미노 기를 갖는 환원된 측쇄)에 결합될 수 있다. 링커는 cCPP 상의 라이신의 측쇄에 결합될 수 있다.
cCPP-링커 접합체
cCPP는 본 명세서에 정의된 링커에 접합될 수 있다. 링커는 본 명세서에 정의된 바와 같은 cCPP의 AASC에 접합될 수 있다.
링커는 (예를 들어, 스페이서로서) -(OCH2CH2)z'- 하위단위를 포함할 수 있으며, 여기서 z'은 1 내지 23의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23이다. -(OCH2CH2)z'은 PEG로도 지칭된다. cCPP-링커 접합체는 표 4로부터 선택되는 구조를 가질 수 있다:
[표 4]
링커는 -(OCH2CH2)z'- 하위단위(여기서, z'은 1 내지 23의 정수임), 및 펩티드 하위단위를 포함할 수 있다. 펩티드 하위단위는 2 내지 10개의 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP-링커 접합체는 표 5로부터 선택되는 구조를 가질 수 있다:
[표 5]
cCPP-링커 접합체는 도 1에 나타낸 구조(예를 들어, 화합물 1a, 화합물 1b, 화합물 2a, 또는 화합물 3a) 또는 표 4에 열거된 서열을 가질 수 있다.
cCPP-링커 접합체는 표 5에 열거된 바와 같은 서열을 가질 수 있다.
cCPP-링커 접합체는 Ac-PKKKRKV-K(사이클로[FfΦGrGrQ])-PEG12-K(N3)-NH2일 수 있다. 환형 세포 침투 펩티드(cCPP), 링커 및 고리외 펩티드(EP)를 포함하는 EEV가 제공된다. EEV는 화학식 (B)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (B)]
,
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, 또는 아미노산의 방향족 또는 헤테로방향족 측쇄이고;
R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 아미노산 측쇄이고;
EP는 본 명세서에 정의된 바와 같은 고리외 펩티드이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
x'은 1 내지 20의 정수이고;
y는 1 내지 5의 정수이고;
q는 1 내지 4이고;
z'은 1 내지 23의 정수임).
R1, R2, R3, R4, R7, EP, m, q, y, x', z'은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
n은 0일 수 있다. n은 1일 수 있다. n은 2일 수 있다.
EEV는 화학식 (B-a) 또는 화학식 (B-b)의 구조 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (B-a)]
,
[화학식 (B-b)]
,
상기 식에서, EP, R1, R2, R3, R4, m 및 z'은 화학식 (B)에서 상기에 정의된 바와 같다.
EEV는 화학식 (B-c)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함한다:
[화학식 (B-c)]
,
상기 식에서, EP, R1, R2, R3, R4, 및 m은 화학식 (B)에서 상기에 정의된 바와 같으며; AA는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아미노산이고; M은 본 명세서에 정의된 바와 같으며; n은 0 내지 2의 정수이고; x는 1 내지 10의 정수이고; y는 1 내지 5의 정수이고; z는 1 내지 10의 정수이다.
EEV는 화학식 (B-1), 화학식 (B-2), 화학식 (B-3), 또는 화학식 (B-4)의 구조 또는 이들의 양성자화된 형태를 가질 수 있다:
[화학식 (B-1)]
,
[화학식 (B-2)]
,
[화학식 (B-3)]
,
[화학식 (B-4)]
,
상기 식에서, EP는 화학식 (B)에서 상기에 정의된 바와 같다.
EEV는 화학식 (B)를 포함할 수 있으며, 하기 구조를 가질 수 있다: Ac-PKKKRKVAEEA-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH 또는 Ac-PK-KKR-KV-AEEA-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH.
EEV는 하기 화학식의 cCPP를 포함할 수 있다:
EEV는 하기 화학식을 포함할 수 있다: Ac-PKKKRKV-미니PEG2-Lys(사이클로(FfFGRGRQ)-미니PEG2-K(N3).
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
.
EEV는 Ac-P-K(Tfa)-K(Tfa)-K(Tfa)-R-K(Tfa)-V-미니PEG-K(사이클로(Ff-Nal-GrGrQ)-PEG12-OH일 수 있다.
EEV는 하기일 수 있다:
.
EEV는 Ac-P-K-K-K-R-K-V-미니PEG-K(사이클로(Ff-Nal-GrGrQ)-PEG12-OH일 수 있다.
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
.
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
.
EEV는 하기일 수 있다:
EEV는 하기일 수 있다:
.
EEV는 하기로부터 선택될 수 있다:
EEV는 하기로부터 선택될 수 있다:
EEV는 하기로부터 선택될 수 있다:
EEV는 하기로부터 선택될 수 있다:
EEV는 하기로부터 선택될 수 있다:
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG2-K(N3)-NH2
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG2-OH
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG2-K(N3)-NH2
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG2-OH
운반물은 단백질일 수 있고, EEV는 하기로부터 선택될 수 있다:
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-OH
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[FfF-GRGRQ])-PEG12-OH
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[FGFGRRRQ])-PEG12-OH
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(사이클로[FGFRRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-OH
Ac-rr-PEG2-K(사이클로[FfF-GRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rr-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rr-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rr-PEG2-K(사이클로[FGFGRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rr-PEG2-K(사이클로[FGFRRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rrr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rrr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-OH
Ac-rrr-PEG2-K(사이클로[FfF-GRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rrr-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rrr-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rrr-PEG2-K(사이클로[FGFGRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rrr-PEG2-K(사이클로[FGFRRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rhr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rhr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-OH
Ac-rhr-PEG2-K(사이클로[FfF-GRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rhr-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rhr-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rhr-PEG2-K(사이클로[FGFGRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rhr-PEG2-K(사이클로[FGFRRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rbr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rbr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-OH
Ac-rbr-PEG2-K(사이클로[FfF-GRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rbr-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rbr-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rbr-PEG2-K(사이클로[FGFGRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rbr-PEG2-K(사이클로[FGFRRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rbrbr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rbrbr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-OH
Ac-rbrbr-PEG2-K(사이클로[FfF-GRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rbrbr-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rbrbr-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rbrbr-PEG2-K(사이클로[FGFGRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rbrbr-PEG2-K(사이클로[FGFRRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rbhbr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rbhbr-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-OH
Ac-rbhbr-PEG2-K(사이클로[FfF-GRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rbhbr-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH
Ac-rbhbr-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH
Ac-rbhbr-PEG2-K(사이클로[FGFGRRRQ])-PEG12-OH
Ac-rbhbr-PEG2-K(사이클로[FGFRRRRQ])-PEG12-OH
Ac-hbrbh-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH
Ac-hbrbh-PEG2-K(사이클로[Ff-Nal-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-OH
Ac-hbrbh-PEG2-K(사이클로[FfF-GRGRQ])-PEG12-OH
Ac-hbrbh-PEG2-K(사이클로[FGFGRGRQ])-PEG12-OH
Ac-hbrbh-PEG2-K(사이클로[GfFGrGrQ])-PEG12-OH
Ac-hbrbh-PEG2-K(사이클로[FGFGRRRQ])-PEG12-OH 및
Ac-hbrbh-PEG2-K(사이클로[FGFRRRRQ])-PEG12-OH
(상기 식에서, b는 베타-알라닌이고, 고리외 서열은 D 또는 L 입체화학일 수 있음).
실시형태에서, 2개의 CPP에 접합된 TM이 본 명세서에 제공된다. 2개의 CPP에 접합된 TM의 구조의 비제한적인 예가 하기에 제공된다. 단지 예시적인 목적을 위해, 제시된 구조에서 TM은 AC이다. 다른 TM, 예를 들어, 치료용 폴리펩티드가 또한 사용될 수 있다. 밑줄은 예시적인 안티센스 올리고뉴클레오티드를 나타낸다. 하기에 나타낸 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열은 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 관심 표적에 따라 다른 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열을 치환할 수 있다. 실시형태에서, 3개의 CPP에 접합된 TM이 본 명세서에 제공된다. 3개의 CPP에 접합된 TM의 구조의 비제한적인 예가 하기에 제공된다. 단지 예시적인 목적을 위해, 제시된 구조에서 TM은 AC이다. 다른 TM, 예를 들어, 치료용 폴리펩티드가 또한 사용될 수 있다. 밑줄은 안티센스 올리고뉴클레오티드를 나타낸다. 하기에 나타낸 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열은 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 관심 표적에 따라 다른 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열을 치환할 수 있다.
운반물
세포 침투 펩티드(CPP), 예컨대 환형 세포 침투 펩티드(예를 들어, cCPP)는 운반물에 접합될 수 있다. 운반물은 치료용 모이어티(TM)일 수 있다. 운반물은 링커의 말단 카르보닐 기에 접합될 수 있다. 환형 펩티드의 적어도 하나의 원자가 운반물로 대체될 수 있거나, 또는 적어도 하나의 고립 쌍이 운반물에 대한 결합을 형성할 수 있다. 운반물은 링커에 의해 cCPP에 접합될 수 있다. 운반물은 링커에 의해 AASC에 접합될 수 있다. cCPP의 적어도 하나의 원자가 치료용 모이어티로 대체될 수 있거나, 또는 cCPP의 적어도 하나의 고립 쌍이 치료용 모이어티에 대한 결합을 형성한다. cCPP의 아미노산 측쇄 상의 하이드록실 기가 운반물에 대한 결합으로 대체될 수 있다. cCPP의 글루타민 측쇄 상의 하이드록실 기가 운반물에 대한 결합으로 대체될 수 있다. 운반물은 링커에 의해 cCPP에 접합될 수 있다. 운반물은 링커에 의해 AASC에 접합될 수 있다.
운반물은 하나 이상의 검출가능한 모이어티, 하나 이상의 치료용 모이어티, 하나 이상의 표적화 모이어티, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 운반물은 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 또는 소분자일 수 있다. 운반물은 펩티드 서열 또는 비-펩티딜 치료제일 수 있다. 운반물은 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있으며, 이에는 scFv 또는 나노바디가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
운반물은 하나 이상의 추가의 아미노산(예를 들어, K, UK, TRV); 링커(예를 들어, 이작용성 링커 LC-SMCC); 조효소 A; 포스포쿠마릴 아미노 프로피온산(pCAP); 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(미니PEG); L-2,3-다이아미노프로피온산(Dap 또는 J); L-β-나프틸알라닌; L-피페콜산(Pip); 사르코신; 트라이메스산; 7-아미노-4-메틸쿠마린(Amc); 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC); L-2-나프틸알라닌; 노르류신; 2-아미노부티르산; 로다민 B(Rho); 덱사메타손(DEX); 또는 이들의 조합.
운반물은 표 6에 열거된 것들 중 임의의 것, 또는 이들의 유도체 또는 조합을 포함할 수 있다.
[표 6]
검출가능한 모이어티
본 화합물은 검출가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 검출가능한 모이어티는 CPP의 아미노산 중 임의의 것의 아미노 기, 카르복실레이트 기, 또는 측쇄에서(예를 들어, cCPP에서의 임의의 아미노산의 아미노 기, 카르복실레이트 기, 또는 측쇄에서) 세포 침투 펩티드(CPP)에 부착될 수 있다. 검출가능한 모이어티는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)에서의 임의의 아미노산의 측쇄에서 cCPP에 부착될 수 있다. 운반물은 검출가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 운반물은 치료제 및 검출가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 검출가능한 모이어티는 임의의 검출가능한 표지를 포함할 수 있다. 적합한 검출가능한 표지의 예에는 UV-Vis 표지, 근적외선 표지, 발광 기, 인광 기, 자기 스핀 공명 표지, 감광제, 광절단성 모이어티, 킬레이팅 중심, 중원자(heavy atom), 방사성 동위원소, 동위원소 검출가능한 스핀 공명 표지, 상자성 모이어티, 발색단, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 표지는 추가의 시약의 첨가 없이 검출가능할 수 있다.
검출가능한 모이어티는 생체적합성 검출가능한 모이어티일 수 있으며, 이로써 본 화합물은 다양한 생물학적 응용에 사용하기에 적합할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "생체적합성" 및 "생물학적으로 적합한"은, 임의의 대사물 또는 분해 생성물과 함께, 세포 및 조직에 대해 일반적으로 비독성인 화합물을 일반적으로 지칭하는 것으로, 이들은 이들의 존재 하에서 세포 및 조직이 인큐베이션될 때(예를 들어, 배양될 때), 세포 및 조직에 어떠한 유의한 유해 효과도 야기하지 않는다.
검출가능한 모이어티는 발광단(luminophore), 예컨대 형광 표지 또는 근적외선 표지를 함유할 수 있다. 적합한 발광단의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 금속 포르피린; 벤조포르피린; 아자벤조포르피린; 나프토포르피린; 프탈로시아닌; 폴리사이클릭 방향족 탄화수소, 예컨대 다이아민, 피렌; 아조 염료; 잔텐 염료; 보론 다이피로메탄, 아자-보론 다이피로메탄, 시아닌 염료, 금속-리간드 착물, 예컨대 바이피리딘, 바이피리딜, 페난트롤린, 쿠마린, 및 루테늄 및 이리듐의 아세틸아세토네이트; 아크리딘, 옥사진 유도체, 예컨대 벤조페녹사진; 아자-아눌렌, 스쿠아레인(squaraine); 8-하이드록시퀴놀린, 폴리메틴, 발광 생성 나노입자, 예컨대 양자점, 나노결정; 카르보스티릴; 테르븀 착물; 무기 인광체; 이오노포어(ionophore), 예컨대 크라운 에테르 연계된 또는 유도체화된 염료; 또는 이들의 조합. 적합한 발광단의 구체적인 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: Pd(II) 옥타에틸포르피린; Pt(II) 옥타에틸포르피린; Pd(II) 테트라페닐포르피린; Pt(II) 테트라페닐포르피린; Pd(II) 메소-테트라페닐포르피린 테트라벤조포르핀; Pt(II) 메소-테트라페닐 메틸벤조포르피린; Pd(II) 옥타에틸포르피린 케톤; Pt(II) 옥타에틸포르피린 케톤; Pd(II) 메소-테트라(펜타플루오로페닐)포르피린; Pt(II) 메소-테트라 (펜타플루오로페닐) 포르피린; Ru(II) 트리스(4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린)(Ru(dpp)3); Ru(II) 트리스(1,10-페난트롤린)(Ru(phen)3), 트리스(2,2'-바이피리딘)루테늄(II) 클로라이드 6수화물(Ru(bpy)3); 에리트로신 B; 플루오레세인; 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC); 에오신; 이리듐(III) ((N-메틸-벤즈이미다졸-2-일)-7-(다이에틸아미노)-쿠마린));
(벤조티아졸) ((벤조티아졸-2-일)-7- (다이에틸아미노)-쿠마린))-2-(아세틸아세토네이트); Lumogen 염료; Macroflex 형광 적색; Macrolex 형광 황색; Texas Red; 로다민 B; 로다민 6G; 황 로다민; m-크레졸; 티몰 블루; 자일레놀 블루; 크레졸 레드; 클로로페놀 블루; 브로모크레졸 그린; 브로모크레졸 레드; 브로모티몰 블루; Cy2; Cy3; Cy5; Cy5.5; Cy7; 4-니트로페놀; 알리자린; 페놀프탈레인; o-크레졸프탈레인; 클로로페놀 레드; 칼마자이트; 브로모-자일레놀; 페놀 레드; 뉴트럴 레드; 니트라진; 3,4,5,6-테트라브로모페놀프탈레인; 콩고 레드; 플루오레세인; 에오신; 2',7'-다이클로로플루오레세인; 5(6)-카르복시-플루오레세인; 카르복시나프토플루오레세인; 8-하이드록시피렌-1,3,6-트라이설폰산; 세미-나프토로다플루오르; 세미-나프토플루오레세인; 트리스(4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린) 루테늄(II) 다이클로라이드; (4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린) 루테늄(II) 테트라페닐보론; 백금(II) 옥타에틸포르피린; 다이알킬카르보시아닌; 다이옥타데실사이클로옥사카르보시아닌; 플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드; 7-아미노-4-메틸쿠마린(Amc); 녹색 형광 단백질(GFP); 및 이들의 유도체 또는 조합.
검출가능한 모이어티는 로다민 B(Rho), 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC), 7-아미노-4-메틸쿠마린(Amc), 녹색 형광 단백질(GFP), 또는 이들의 유도체 또는 조합을 포함할 수 있다.
검출가능한 모이어티는 세포 침투 펩티드의 아미노산 중 임의의 것의 아미노 기, 카르복실레이트 기, 또는 측쇄에서(예를 들어, cCPP에서의 임의의 아미노산의 아미노 기, 카르복실레이트 기, 또는 측쇄에서) 세포 침투 펩티드(CPP)에 부착될 수 있다.
치료용 모이어티
개시된 화합물은 치료용 모이어티를 포함할 수 있다. 운반물은 치료용 모이어티를 포함할 수 있다. 검출가능한 모이어티는 치료용 모이어티에 연결될 수 있거나, 또는 검출가능한 모이어티가 또한 치료용 모이어티로서의 역할을 할 수 있다. 치료용 모이어티는, 대상체에게 투여될 때 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감소시키게 될 기를 지칭한다. 치료용 모이어티는 펩티드, 단백질(예를 들어, 효소, 항체 또는 이의 단편), 소분자, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 매우 다양한 약물을 포함할 수 있으며, 이에는 길항제, 예를 들어 효소 억제제, 및 효능제(agonist), 예를 들어 바람직한 유전자 산물의 발현의 증가를 가져오는 전사 인자(그렇다고 하더라도, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 길항적 전사 인자가 또한 사용될 수 있음)가 포함되며, 이들 모두가 포함된다. 또한, 치료용 모이어티는 체내에서 건강한 그리고/또는 건강하지 못한 세포에 대해 직접 독성을 나타낼 수 있고/있거나 독성을 유도할 수 있는 작용제(agent)를 포함한다. 또한, 치료용 모이어티는 잠재적 병원체에 대해 면역 시스템을 유도하고/하거나 프라이밍할 수 있다.
치료용 모이어티는, 예를 들어 항암제, 항바이러스제, 항미생물제, 항염증제, 면역억제제, 마취제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 항암제를 포함할 수 있다. 예시적인 항암제는 13-시스-레틴산, 2-아미노-6-메르캅토퓨린, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌, 6-메르캅토퓨린, Accutane, 악티노마이신-D, 아드리아마이신, Adrucil, Agrylin, Ala-Cort, Aldesleukin, 알렘부주맙, 알리트레티노인, Alkaban-AQ, Alkeran, 올-트랜스레틴산, 알파 인터페론, 알트레타민, Amethopterin, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, Anandron, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, Aranesp, Aredia, Arimidex, Aromasin, 삼산화비소, 아스파라기나제, ATRA, Avastin, BCG, BCNU, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, BiCNU, Blenoxane, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 부설펙스, C225, 칼슘 류코보린, 캄패스, Camptosar, 캄포테신-11, 카페시타빈, Carac, Carboplatin, 카르무스틴, 카르무스틴 웨이퍼, Casodex, CCNU, CDDP, CeeNU, Cerubidine, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 시트로보룸 인자(Citrovorum Factor), 클라드리빈, 코르티손, Cosmegen, CPT-11, 사이클로포스파미드, Cytadren, 시타라빈, 리소좀 시타라빈, Cytosar-U, Cytoxan, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 리포좀 다우노루비신, DaunoXome, Decadron, Delta-Cortef, Deltasone, 데닐레우킨 디프티톡스, DepoCyt, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사손, 덱스라족산, DHAD, DIC, Diodex, 도세탁셀, Doxil, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, Droxia, DTIC, DTIC-Dome, Duralone, Efudex, Eligard, Ellence, Eloxatin, Elspar, Emcyt, 에피루비신, 에포에틴 알파, Erbitux, 에르위니아(Erwinia) L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, Ethyol, Etopophos, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, Eulexin, Evista, 엑세메스탄, Fareston, Faslodex, Femara, 필그라스팀, 플록수리딘, Fludara, 플루다라빈, Fluoroplex, 플루오로우라실, 플루오로우라실(크림), 플록시메스테론, 플루타미드, 엽산, FUDR, 풀베스트란트, G-CSF, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, Gemzar, Gleevec, Lupron, Lupron Depot, Matulane, Maxidex, 메클로레타민, -메클로레타민 하이드로클로린, Medralone, Medrol, Megace, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, Mesnex, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메틸프레드니솔론, Mylocel, 레트로졸, Neosar, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilandron, 닐루타미드, 질소 머스타드, Novaldex, 노반트론, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, Oncospar, Oncovin, Ontak, Onxal, Oprevelkin, Orapred, Orasone, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, Panretin, Paraplatin, Pediapred, PEG 인터페론, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, PEG-INTRON, PEG-L-아스파라기나제, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀, 플라티놀-AQ, 프레드니솔론, 프레드니손, Prelone, 프로카르바진, PROCRIT, 프로류킨, 카르무스틴 임플란트를 갖는 Prolifeprospan 20, Purinethol, 랄록시펜, Rheumatrex, 리툭산, 리툭시맙, Roveron-A(인터페론 알파-2a), Rubex, 루비도마이신 하이드로클로라이드, Sandostatin, Sandostatin LAR, Sargramostim, Solu-Cortef, Solu-Medrol, STI-571, 스트렙토조신, 타목시펜, Targretin, Taxol, 탁소테레, Temodar, 테모졸로미드, 테니포시드, TESPA, 탈리도미드, Thalomid, TheraCys, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드, 티오포스파미드, Thioplex, 티오테파, TICE, Toposar, 토포테칸, 토레미펜, 트라스투주맙, 트레티노인, Trexall, Trisenox, TSPA, VCR, Velban, Velcade, VePesid, Vesanoid, Viadur, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, Vincasar Pfs, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비노렐빈 타르트레이트, VLB, VP-16, Vumon, Xeloda, Zanosar, Zevalin, Zinecard, Zoladex, 졸레드론산, Zometa, Gliadel 웨이퍼, Glivec, GM-CSF, 고세렐린, 과립구 콜로니 자극 인자, Halotestin, Herceptin, Hexadrol, Hexalen, 헥사메틸멜라민, HMM, Hycamtin, Hydrea, Hydrocort 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 소듐 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 석시네이트, Hydrocortone 포스페이트, 하이드록시우레아, 이브리투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다마이신, 이다루비신, Ifex, IFN-알파, 이포스파미드, IL 2, IL-11, 이마티닙 메실레이트, 이미다졸 카르복스아미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b(PEG 접합체), 인터류킨 2, 인터류킨-11, 인트론 A(인터페론 알파-2b), 류코보린, Leukeran, Leukine, 류프롤리드, 류로크리스틴, Leustatin, 리포좀 Ara-C, Liquid Pred, 로무스틴, L-PAM, L-사르콜리신, Meticorten, 미토마이신, 미토마이신-C, 미톡산트론, M-프레드니솔, MTC, MTX, Mustargen, 무스틴, 무타마이신, Myleran, Iressa, 이리노테칸, 아이소트레티노인, Kidrolase, Lanacort, L-아스파라기나제, 및 LCR을 포함한다. 치료용 모이어티는 또한 생물의약품(biopharmaceutical), 예컨대 항체를 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 항바이러스제, 예컨대 간시클로비르, 아지도티미딘(AZT), 라미부딘(3TC)을 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 항세균제, 예컨대 아세답손; 아세토설폰 소듐; 알라메신; 알렉시딘; 암디노실린; 암디노실린 피복실; 아미사이클린; 아미플록사신; 아미플록사신 메실레이트; 아미카신; 아미카신 설페이트; 아미노살리실산; 아미노살리실레이트 소듐; 아목시실린; 암포마이신; 암피실린; 암피실린 소듐; 아팔실린 소듐; 아프라마이신; 아스파르토신; 아스트로미신 설페이트; 아빌라마이신; 아보파르신; 아지트로마이신; 아즐로실린; 아즐로실린 소듐; 바캄피실린 하이드로클로라이드; 바시트라신; 바시트라신 메틸렌 다이살리실레이트; 바시트라신 아연; 밤베르마이신; 벤조일파스 칼슘; 베리트로마이신; 베타미신 설페이트; 비아페넴; 비니라마이신; 바이페나민 하이드로클로라이드; 비스피리티온 마그설펙스; 부티카신; 부티로신 설페이트; 카프레오마이신 설페이트; 카르바독스; 카르베니실린 다이소듐; 카르베니실린 인다닐 소듐; 카르베니실린 페닐 소듐; 카르베니실린 포타슘; 카루모남 소듐; 세파클로르; 세파드록실; 세파만돌; 세파만돌 나페이트; 세파만돌 소듐; 세파파롤; 세파트리진; 세파자플루르 소듐; 세파졸린; 세파졸린 소듐; 세프부페라존; 세프디니르; 세페핌; 세페핌 하이드로클로라이드; 세페테콜; 세픽심; 세프메녹심 하이드로클로라이드; 세프메타졸; 세프메타졸 소듐; 세포니시드 모노소듐; 세포니시드 소듐; 세포페라존 소듐; 세포라니드; 세포탁심 소듐; 세포테탄; 세포테탄 다이소듐; 세포티암 하이드로클로라이드; 세폭시틴; 세폭시틴 소듐; 세프피미졸; 세프피미졸 소듐; 세프피라미드; 세프피라미드 소듐; 세프피롬 설페이트; 세프포독심 프록세틸; 세프프로질; 세프록사딘; 세프설로딘 소듐; 세프타지딤; 세프티부텐; 세프티족심 소듐; 세프트리아족손 소듐; 세푸록심; 세푸록심 악세틸; 세푸록심 피복세틸; 세푸록심 소듐; 세파세트릴 소듐; 세팔렉신; 세팔렉신 하이드로클로라이드; 세팔로글리신; 세팔로리딘; 세팔로틴 소듐; 세파리린 소듐; 세프라딘; 세토사이클린 하이드로클로라이드; 세토페니콜; 클로람페니콜; 클로람페니콜 팔미테이트; 클로람페니콜 판토테네이트 복합체; 클로람페니콜 소듐 석시네이트; 클로르헥시딘 포스파닐레이트; 클로로자일레놀; 클로르테트라사이클린 바이설페이트; 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드; 시녹사신; 시프로플록사신; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 시롤레마이신; 클라리트로마이신; 클리나플록사신 하이드로클로라이드; 클린다마이신; 클린다마이신 하이드로클로라이드; 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드; 클린다마이신 포스페이트; 클로파지민; 클록사실린 벤자틴; 클록사실린 소듐; 클록시퀸; 콜리스티메테이트 소듐; 콜리스틴 설페이트; 쿠메르마이신; 쿠메르마이신 소듐; 사이클라실린; 사이클로세린; 달포프리스틴; 답손; 답토마이신; 데메클로사이클린; 데메클로사이클린 하이드로클로라이드; 데메사이클린; 데노푼진; 디아베리딘; 디클록사실린; 디클록사실린 소듐; 다이하이드로스트렙토마이신 설페이트; 디피리티온; 디리트로마이신; 독시사이클린; 독시사이클린 칼슘; 독시사이클린 포스파텍스; 독시사이클린 하이클레이트; 드록사신 소듐; 에녹사신; 에피실린; 에피테트라사이클린 하이드로클로라이드; 에리트로마이신; 에리트로마이신 아시스트레이트; 에리트로마이신 에스톨레이트; 에리트로마이신 에틸석시네이트; 에리트로마이신 글루셉테이트; 에리트로마이신 락토비오네이트; 에리트로마이신 프로피오네이트; 에리트로마이신 스테아레이트; 에탐부톨 하이드로클로라이드; 에티오나미드; 플레록사신; 플록사실린; 플루달라닌; 플루메퀸; 포스포마이신; 포스포마이신 트로메타민; 푸목시실린; 푸라졸륨 클로라이드; 푸라졸륨 타르트레이트; 푸시데이트 소듐; 푸리드산; 젠타미신 설페이트; 글록시모남; 그라미시딘; 할로프로긴; 헤타실린; 헤타실린 포타슘; 헥세딘; 이바플록사신; 이미페넴; 아이소코나졸; 이세파미신; 아이소니아지드; 조사마이신; 카나마이신 설페이트; 키타사마이신; 레보푸랄타돈; 레보프로필실린 포타슘; 렉시트로마이신; 린코마이신; 린코마이신 하이드로클로라이드; 로메플록사신; 로메플록사신 하이드로클로라이드; 로메플록사신 메실레이트; 로라카르베프; 마페니드; 메클로사이클린; 메클로사이클린 설포살리실레이트; 메갈로미신 포타슘 포스페이트; 메퀴독스; 메로페넴; 메타사이클린; 메타사이클린 하이드로클로라이드; 메테나민; 메테나민 히푸레이트; 메테나민 만델레이트; 메티실린 소듐; 메티오프림; 메트로니다졸 하이드로클로라이드; 메트로니다졸 포스페이트; 메즐로실린; 메즐로실린 소듐; 미노사이클린; 미노사이클린 하이드로클로라이드; 미린카마이신 하이드로클로라이드; 모넨신; 모넨신 소듐; 나프실린 소듐; 날리딕세이트 소듐; 날리딕산; 나타이나이; 네브라마이신; 네오마이신 팔미테이트; 네오마이신 설페이트; 네오마이신 운데실레네이트; 네틸미신 설페이트; 뉴트라마이신; 니푸이라덴; 니푸랄데존; 니푸라텔; 니푸라트론; 니푸르다질; 니푸리미드; 니피우피리놀; 니푸르퀴나졸; 니푸르티아졸; 니트로사이클린; 니트로푸란토인; 니트로미드; 노르플록사신; 노보비오신 소듐; 오플록사신; 온네토프림; 옥사실린; 옥사실린 소듐; 옥시모남; 옥시모남 소듐; 옥솔린산; 옥시테트라사이클린; 옥시테트라사이클린 칼슘; 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드; 팔디마이신; 파라클로로페놀; 파울로마이신; 페플록사신; 페플록사신 메실레이트; 페나메실린; 페니실린 G 벤자틴; 페니실린 G 포타슘; 페니실린 G 프로카인; 페니실린 G 소듐; 페니실린 V; 페니실린 V 벤자틴; 페니실린 V 하이드라바민; 페니실린 V 포타슘; 펜티지돈 소듐; 페닐 아미노살리실레이트; 피레라실린 소듐; 피르베니실린 소듐; 피리디실린 소듐; 피를리마이신 하이드로클로라이드; 피밤피실린 하이드로클로라이드; 피밤피실린 파모에이트; 피밤피실린 프로베네이트; 폴리믹신 B 설페이트; 포르피로마이신; 프로피카신; 피라지나미드; 피리티온 아연; 퀸데카민 아세테이트; 퀴누프리스틴; 라세페니콜; 라모플라닌; 라니마이신; 렐로마이신; 레프로미신; 리파부틴; 리파메탄; 리파멕실; 리파미드; 리팜핀; 리파펜틴; 리팍시민; 롤리테트라사이클린; 롤리테트라사이클린 니트레이트; 로사라미신; 로사라미신 부티레이트; 로사라미신 프로피오네이트; 로사라미신 소듐 포스페이트; 로사라미신 스테아레이트; 로속사신; 록사르손; 록시트로마이신; 산사이클린; 산페트리넴 소듐; 사르목시실린; 사르피실린; 스코파푼진; 시소미신; 시소미신 설페이트; 스파르플록사신; 스펙티노마이신 하이드로클로라이드; 스피라마이신; 스탈리마이신 하이드로클로라이드; 스테피마이신; 스트렙토마이신 설페이트; 스트렙토니코지드; 설파벤즈; 설파벤즈아미드; 설파세타미드; 설파세타미드 소듐; 설파시틴; 설파디아진; 설파디아진 소듐; 설파독신; 설팔렌; 설파메라진; 설파메테르; 설파메타진; 설파메티졸; 설파메톡사졸; 설파모노메톡신; 설파목솔; 설파닐레이트 아연; 설파니트란; 설파살라진; 설파소미졸; 설파티아졸; 설파자메트; 설피속사졸; 설피속사졸 아세틸; 설피속사졸 디올라민; 설포믹신; 설포페넴; 설탐리실린; 선실린 소듐; 탈람피실린 하이드로클로라이드; 테이코플라닌; 테마플록사신 하이드로클로라이드; 테모실린; 테트라사이클린; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 테트라사이클린 포스페이트 복합체; 테트록소프림; 티암페니콜; 티펜실린 포타슘; 티카르실린 크레실 소듐; 티카르실린 다이소듐; 티카르실린 모노소듐; 티클라톤; 티오도늄 클로라이드; 토브라마이신; 토브라마이신 설페이트; 토수플록사신; 트리메토프림; 트리메토프림 설페이트; 트리설파피리미딘; 트롤레안도마이신; 트로스펙토마이신 설페이트; 티로트리신; 반코마이신; 반코마이신 하이드로클로라이드; 비르기니아마이신; 또는 조르바마이신을 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 항염증제를 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 덱사메타손(Dex)을 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 치료용 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 사람들은 소정 효소에서 결함을 갖는다(예를 들어, 리소좀 축적 질병). 그러한 효소/단백질은 본 명세서에 개시된 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)에 효소/단백질을 연결함으로써 인간 세포에 전달될 수 있다. 개시된 cCPP는 단백질(예를 들어, GFP, PTP1B, 액틴, 칼모듈린, 트로포닌 C)을 사용하여 시험하였으며, 작용하는 것으로 밝혀졌다.
치료용 모이어티는 항감염제일 수 있다. 용어 "항감염제"는 감염성 인자를 살해, 억제, 또는 달리 이의 성장을 감속시킬 수 있는 작용제를 지칭한다. 용어 "감염성 인자"는 세균, 바이러스, 진균, 및 세포내 또는 세포외 기생충과 같은 병원성 미생물을 지칭한다. 항감염제는 감염성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는데, 이는, 감염성 질환은 감염성 인자에 의해 야기되기 때문이다.
감염성 인자는 그람-음성 세균일 수 있다. 그람-음성 세균은 에스케리키아(Escherichia), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로비덴시아(Providencia), 엔테로박테르(Enterobacter), 부르크홀데리아(Burkholderia), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박테르(Acinetobacter), 아에로모나스(Aeromonas), 하이모필루스(Haemophilus), 예르시니아(Yersinia), 네이세리아(Neisseria), 에르위니아(Erwinia), 로도슈도모나스(Rhodopseudomonas) 및 부르크홀데리아(Burkholderia)로부터 선택되는 속(genus)의 것일 수 있다. 감염성 인자는 그람-양성 세균일 수 있다. 그람-양성 세균은 락토바실루스(Lactobacillus), 아조리조비움(Azorhizobium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 페디오코커스(Pediococcus), 포토박테리움(Photobacterium), 바실루스(Bacillus), 엔테로코커스(Enterococcus), 스타필로코커스(Staphylococcus), 클로스트리디움(Clostridium), 부티리비브리오(Butyrivibrio), 스핑코모나스(Sphingomonas), 로도코커스(Rhodococcus) 및 스트렙토미세스(Streptomyces)로부터 선택되는 속의 것일 수 있다. 감염성 인자는 미코박테리움 속의 항산성(acid-fast) 세균, 예컨대 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 및 미코박테리움 레프라이(Mycobacterium leprae)일 수 있다. 감염성 인자는 노카르디아(Nocardia) 속일 수 있다.. 감염성 인자는 하기 종 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다: 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 노카르디아 브라실리엔시스(Nocardia brasiliensis) 및 노카르디아 카비아이(Nocardia caviae).
감염성 인자는 진균일 수 있다. 진균은 무코르(Mucor) 속으로부터 유래될 수 있다. 진균은 크리토코커스(Crytococcus) 속으로부터 유래될 수 있다. 진균은 칸디다(Candida) 속으로부터 유래될 수 있다. 진균은 무코르 라세모수스(Mucor racemosus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크리토코커스 네오포르만스(Crytococcus neoformans), 또는 아스페르킬루스 푸미가투스(Aspergillus fumingatus) 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
감염성 인자는 원생동물일 수 있다. 원생동물은 플라스모디움(Plasmodium)(예를 들어, P. 팔시파룸(P. falciparum), P. 비박스(P. vivax), P. 오발레(P. ovale), 또는 P. 말라리아이(P. malariae)) 속의 것일 수 있다. 원생동물은 말라리아를 야기한다.
예시적인 유기체는 바실루스(Bacillus), 바르토넬라(Bartonella), 보르데텔라(Bordetella), 보르렐리아(Borrelia), 브루셀라(Brucella), 캄필로박테르(Campylobacter), 클라미디아(Chlamydia), 클라미도필라(Chlamydophila), 클로스트리디움(Clostridium), 코리네박테리움(Corynebacterium), 엔테로코커스(Enterococcus), 에스케리키아(Escherichia), 프란시셀라(Francisella), 하이모필루스(Haemophilus), 헬리코박테르(Helicobacter), 레지오넬라(Legionella), 렙토스피라(Leptospira), 리스테리아(Listeria), 미코박테리움(Mycobacterium), 미코플라스마(Mycoplasma), 네이세리아(Neisseria), 슈도모나스(Pseudomonas), 리케치아(Rickettsia), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 트레포네마(Treponema), 우레아플라스마(Ureaplasma), 비브리오(Vibrio), 및 예르시니아(Yersinia)를 포함한다.
감염성 인자는 기생충일 수 있다. 기생충은 크립토스포리디움일 수 있다. 기생충은 내부기생충일 수 있다. 내부기생충은 심장사상충, 촌충, 또는 편충일 수 있다. 기생충은 착생기생충일 수 있다. 기생충은 아칸트아메바증, 바베시아증, 발란티듐증, 배반포증, 콕시디아증, 아메바증, 편모충증, 포자충증, 시스토스포리아증, 리슈만편모충증, 원발성 아메바성 수막뇌염, 말라리아, 리노스포리듐증, 톡소플라즈마증, 트리코모나스증, 트리파노소마증, 샤가스병, 또는 옴으로부터 선택되는 질환을 야기한다.
감염성 인자는 바이러스일 수 있다. 바이러스의 비제한적인 예에는 급발성 급성 호흡기 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 급발성 급성 호흡기 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 바이러스(MERS), 인플루엔자, C형 간염 바이러스, 뎅기 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 에볼라 바이러스, B형 간염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 단순 헤르페스, 대상 포진, 및 라사 바이러스가 포함된다.
항감염제는 항바이러스제일 수 있다. 항바이러스제의 비제한적인 예에는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사 억제제, 예컨대 지도부딘(AZT), 디다노신(ddl), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC), 엠트리시타빈, 아바카비르 석시네이트, 엘부시타빈, 아데포비르 디피복실, 로부카비르(BMS-180194), 로데노신(FddA) 및 테노포비르(테노포비르 디소프록실 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염을 포함함), 비-뉴클레오시드 역전사 억제제, 예컨대 네비라핀, 델라비라딘, 에파비렌즈, 에트라비린 및 릴피비린, 프로테아제 억제제, 예컨대 리토나비르, 티프라나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 아타자나비르, 로피나비르, 다루나비르(TMC-114), 라시나비르 및 브레카나비르(VX-385), 세포 진입 억제제, 예컨대 CCR5 길항제(예를 들어, 마라비록, 비크리비록, INCB9471 및 TAK-652) 및 CXCR4 길항제(AMD-11070), 융합 억제제, 예컨대 엔푸비르티드, 인테그라제 억제제, 예컨대 랄테그라비르, BMS-707035, 및 엘비테그라비르, Tat 억제제, 예컨대 다이데하이드로-코르티스타틴 A(dCA), 성숙 억제제, 예컨대 베리비매트, 면역조절제, 예컨대 레바미솔, 및 기타 다른 항바이러스제, 예컨대 하이드록시우레아, 리바비린, 인터류킨 2(IL-2), 인터류킨 12(IL-12), 펜사푸시드, 페라미비르, 자나미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 발록사비르 마르복실이 포함된다.
항감염제는 항생제일 수 있다. 항생제의 비제한적인 예에는 아미노글리코시드, 예컨대 아미카신, 젠타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신; 카베세펨, 예컨대 로라카르베프; 카르바페넴, 예컨대 에르타페넴, 이미페넴/실라스타틴 및 메로페넴; 세팔로스포린, 예컨대 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세팔렉신, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아족손 및 세페핌; 마크로라이드, 예컨대 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신 및 트롤레안도마이신; 모노박탐; 페니실린, 예컨대 아목시실린, 암피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린 및 티카르실린; 폴리펩티드, 예컨대 바시트라신, 콜리스틴 및 폴리믹신 B; 퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신 및 트로바플록사신; 설폰아미드, 예컨대 마페니드, 설파세타미드, 설파메티졸, 설파살라진, 설피속사졸 및 트리메토프림-설파메톡사졸; 테트라사이클린, 예컨대 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린; 및 반코마이신이 포함된다. 항감염제는 스테로이드성 항염증제일 수 있다. 스테로이드성 항염증제의 비제한적인 예에는 플루오시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀린 아세토니드, 베타메타손, 베타메타손 디프로프리오네이트, 디플루코르톨론, 플루티카손, 코르티손, 하이드로코르티손, 모메타손, 메틸프레드니솔론, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 클로베타솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 부데소니드, 및 덱사메타손이 포함된다. 항감염제는 비스테로이드성 항염증제일 수 있다. 비스테로이드성 항염증제의 비제한적인 예에는 셀로콕시브, 니메설리드, 로페콕시브, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐, 플루닉신, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 설린닥, 멜록시캄, 피록시캄, 에토돌락, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 수프로펜, 디클로페낙, 브롬페낙 소듐, 페닐부타존, 탈리도미드 및 인도메타신이 포함된다.
항감염제는 항진균제일 수 있다. 항진균제의 비제한적인 예에는 암포테리신 B, 카스포펀진, 플루코나졸, 플루사이토신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 암롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 터비나핀, 엘루비올, 에코나졸, 에코낙솔, 이트라코나졸, 이소코나졸, 이미다졸, 미코나졸, 설코나졸, 클로트리마졸, 에닐코나졸, 옥시코나졸, 티오코나졸, 터코나졸, 부토코나졸, 티아벤다졸, 보리코나졸, 사퍼코나졸, 세르타코나졸, 펜티코나졸, 포사코나졸, 비포나졸, 플루트리마졸, 나이스타틴, 피마리신, 나타마이신, 톨나프테이트, 마페니드, 답손, 악토퍼니콘, 그리세오풀빈, 요오드화칼륨, 젠티안 바이올렛, 시클로피록스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 운데실레네이트, 은 설파다이진, 운데실렌산, 운데실렌산 알카노아미드, 및 카르볼-푹신(Carbol-Fuchsin)이 포함된다.
치료용 모이어티는 진통제 또는 통증 완화제일 수 있다. 진통제 또는 통증 완화제의 비제한적인 예에는 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 디부카인, 벤조카인, p-부틸아미노벤조산 2-(다이에틸아미노) 에틸 에스테르 HCI, 메피바카인, 피페로카인, 및 다이클로닌이 포함된다.
치료용 모이어티는 항체 또는 항원-결합 단편일 수 있다. 항체 및 항원-결합 단편은 인간, 마우스, 낙타과(예를 들어, 낙타, 알파카, 라마), 래트, 유제류, 또는 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 히말라야원숭이)를 포함한 임의의 적합한 공급원으로부터 유래될 수 있다.
더욱이, 본 명세서에 기재된 항감염제 및 다른 치료용 모이어티를 포함한 운반물은 이의 가능한 염을 포함하며, 이 중 약제학적으로 허용되는 염이 물론 치료적 응용에 대해 특히 관련이 있음이 이해되어야 한다. 염은 산 부가 염 및 염기성 염을 포함한다. 산 부가 염의 예는 하이드로클로라이드 염, 푸마레이트, 옥살레이트 등이다. 염기성 염의 예는 (나머지) 반대 이온이 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 칼륨 염, 및 암모늄 이온(+N(R')4, 여기서 R'은 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타냄)으로부터 선택될 수 있는 염이다.
치료용 모이어티는 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 안티센스 화합물(AC)일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 리보자임, 면역 자극 핵산, 안타고미르, 안티미르, 마이크로RNA 모방체, 슈퍼미르, Ul 어댑터, CRISPR 기구 및 압타머를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 용어 "안티센스 올리고뉴클레오티드" 또는 간단히 "안티센스"는 표적화된 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 올리고뉴클레오티드를 포함하는 것으로 의미된다. 듀센 근이영양증을 치료하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드의 비제한적인 예는 미국 특허 출원 공개 제2019/0365918호, 미국 특허 출원 공개 제2020/0040336호, 미국 특허 제9,499,818호, 및 미국 특허 제9,447,417호에서 확인할 수 있으며, 각각은 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로 포함된다.
치료용 모이어티는 하기 질환 중 어느 하나를 치료하는 데 사용될 수 있다: 신경근육 장애, 폼페병, β-지중해빈혈, 디스트로핀 코브(Kobe), 듀센 근이영양증, 베커 근이영양증, 당뇨병, 알츠하이머병, 암, 낭포성 섬유증, 메로신-결함 선천성 근이영양증 1A형(MDC1A), 근위 척수성 근위축증(SMA), 헌팅턴병, 헌팅턴병-유사 2(HDL2), 근긴장성 이영양증, 척수소뇌성 실조증, 척수 및 구근 근위축증(SBMA), 치상핵적핵-담창구시상하부위축증(dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA), 근위축성 축삭 경화증, 전측두엽 치매, 취약성 X 증후군, 취약성 X 정신 지체 1(FMR1), 취약성 X 정신 지체 2(FMR2), 취약성 XE 정신 지체(FRAXE), 프리드라이히 운동실조(FRDA), 취약성 X-연관 진전/운동실조 증후군(FXTAS), 근간대성 간질, 안인두근 근이영양증(OPMD), 증후군성 또는 비증후군성 X-연관 정신 지체, 근긴장성 이영양증, 근긴장성 이영양증 1형, 근긴장성 이영양증 2형, 간질, 드라베 증후군, 또는 알츠하이머병. 치료용 모이어티는 신경교종, 급성 골수성 백혈병, 갑상선암, 폐암, 결직장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 신장암, 요로상피암, 전립선암, 고환암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 또는 흑색종으로부터 선택되는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 치료용 모이어티는 안구 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 안구 질병의 비제한적인 예에는 굴절 오차, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 약시, 또는 사시가 포함된다.
치료용 모이어티는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 표적화 모이어티는, 예를 들어 하나 이상의 효소 도메인을 표적화할 수 있는 아미노산의 서열을 포함할 수 있다. 표적화 모이어티는 암, 낭포성 섬유증, 당뇨병, 비만 또는 이들의 조합과 같은 질병에서 역할을 할 수 있는 효소에 대한 억제제를 포함할 수 있다. 표적화 모이어티는 하기 유전자 중 하나 이상을 표적화한다: FMR1, AFF2, FXN, DMPK, SCA8, PPP2R2B, ATN1, DRPLA, HTT, AR, ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, TBP, ATP7B, HTT, SCN1A, BRCA1, LAMA2, CD33, VEGF, ABCA4, CEP290, RHO, USH2A, OPA1, CNGB3, PRPF31, GYS1, 또는 RPGR. 치료용 모이어티는 미국 특허 출원 공개 제2019/0365918호에 기재된 안티센스 화합물(AC)일 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 표 7에 열거된 임의의 서열을 포함할 수 있다.
[표 7]
표적화 모이어티와 세포 침투 펩티드는 중첩될 수 있다. 즉, 세포 침투 펩티드를 형성하는 잔기는 또한 표적화 모이어티를 형성하는 서열의 일부일 수 있으며, 그 역으로도 성립될 수 있다.
치료용 모이어티는 세포 침투 펩티드의 아미노산 중 임의의 것의 아미노 기, 카르복실레이트 기, 또는 측쇄에서(예를 들어, cCPP의 아미노산 중 임의의 것의 아미노 기, 카르복실레이트 기, 또는 측쇄에서) 세포 침투 펩티드에 부착될 수 있다. 치료용 모이어티는 검출가능한 모이어티에 부착될 수 있다.
치료용 모이어티는 Ras(예를 들어, K-Ras), PTP1B, Pin1, Grb2 SH2, CAL PDZ 등, 또는 이들의 조합에 대한 억제제로서 작용할 수 있는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다.
Ras는 인간에서 RAS 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다. 정상 Ras 단백질은 정상 조직 신호전달에서 본질적인 기능을 수행하고, Ras 유전자의 돌연변이는 많은 암의 발생에 관여한다. Ras는 분자 온/오프 스위치로서 작용할 수 있으며, 일단 켜지면, Ras는 성장 인자 및 다른 수용체의 신호의 전파에 필요한 단백질을 동원하고 활성화한다. Ras의 돌연변이된 형태는 폐암, 결장암, 췌장암, 및 다양한 백혈병을 포함한 다양한 암에 관여되어 왔다.
단백질-티로신 포스파타제 1B(PTP1B)는 PTP 슈퍼패밀리의 원형적인(prototypical) 구성원이며, 진핵 세포 신호전달 동안 수많은 역할을 한다. PTP1B는 인슐린 신호전달 경로의 음성 조절인자이고, 특히 II형 당뇨병의 치료를 위한 유망한 잠재적인 치료 표적으로 간주된다. PIP1B는 또한 유방암의 발생에 관여되어 왔다.
Pin1은, 단백질의 하위세트에 결합하고 단백질 기능을 조절하는 데 있어서 인산화 후 제어로서의 역할을 하는 효소이다. Pin1 활성은 프롤린-유도 키나제 신호전달의 결과를 조절할 수 있으며, 결과적으로 세포 증식 및 세포 생존을 조절할 수 있다. Pin1의 탈조절은 다양한 질병에서 역할을 할 수 있다. Pin1의 상향조절은 소정 암에 관여할 수 있고, Pin1의 하향조절은 알츠하이머병에 관여할 수 있다. Pin1의 억제제는 암 및 면역 장애에 대해 치료적 영향을 미칠 수 있다.
Grb2는 신호 전달 및 세포 통신에 관여하는 어댑터 단백질이다. Grb2 단백질은 티로신 인산화 서열에 결합할 수 있는 하나의 SH2 도메인을 함유한다. Grb2는 널리 발현되며 다수의 세포 기능에 본질적이다. Grb2 기능의 억제는 발달 과정을 손상시킬 수 있고 다양한 세포 유형의 변환 및 증식을 차단할 수 있다.
낭포성 섬유증(CF) 환자에서 돌연변이된 클로라이드 이온 채널 단백질인 낭포성 섬유증 막 전도 조절제(CFTR)의 활성은 CFTR-관련 리간드(CAL)에 의해, 이의 PDZ 도메인(CAL-PDZ)을 통해 음성으로 조절된다는 것이 최근에 보고되었다(문헌[Wolde, M et al. J. Biol. Chem. 2007, 282, 8099]). CFTR/CAL-PDZ 상호작용의 억제는 프로테아좀 매개 분해를 감소시킴으로써 CFTR 돌연변이의 가장 일반적인 형태인 ΔPhe508-CFTR의 활성을 향상시키는 것으로 나타났다(문헌[Cheng, SH et al. Cell 1990, 63, 827; Kerem, BS et al. Science 1989, 245, 1073])(Cushing, PR et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9907]). 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여함으로써 낭포성 섬유증을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 대상체에게 투여된 화합물 또는 조성물은 CAL PDZ에 대한 억제제로서 작용할 수 있는 표적화 모이어티를 포함할 수 있는 치료용 모이어티를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 조성물은 CFTR 기능을 교정하는 분자와 함께 투여될 수 있다.
치료용 모이어티는 환형 펩티드의 아미노산 중 임의의 것의 아미노 기 또는 카르복실레이트 기, 또는 측쇄에서(예를 들어, 환형 펩티드의 아미노산의 측쇄 상의 아미노 기 또는 카르복실레이트 기에서) 환형 펩티드에 부착될 수 있다. 일부 예에서, 치료용 모이어티는 검출가능한 모이어티에 부착될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물이 본 명세서에 또한 개시된다.
개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물이 본 명세서에 또한 개시된다. 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 산 또는 염기를 사용하여 제조되는 개시된 화합물의 염을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성이거나 산성인 조건 하에서, 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 또는 마그네슘 염이 포함된다. 생리학적으로 허용되는 산 부가 염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 탄산, 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 석신산, 푸마르산, 만델산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 말론산, 아스코르브산, 알파-케토글루타르산, 알파-글리코인산, 말레산, 토실산, 메탄설폰산 등이 포함된다. 따라서, 하이드로클로라이드, 니트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 석시네이트, 푸마레이트, 만델레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 타르타레이트, 말로네이트, 아스코르베이트, 알파-케토글루타레이트, 알파-글리코포스페이트, 말레에이트, 토실레이트, 및 메실레이트 염이 본 명세서에 개시된다. 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 아민을 적합한 산과 반응시킴으로써 생리학적으로 허용되는 음이온을 얻을 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
치료용 모이어티는 치료용 폴리펩티드, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자를 포함할 수 있다. 치료용 폴리펩티드는 펩티드 억제제를 포함할 수 있다. 치료용 폴리펩티드는 관심 표적에 특이적으로 결합하는 결합 시약을 포함할 수 있다. 결합 시약은 관심 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 항원-결합 단편은 Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 미니바디, 다이아바디, 나노바디, 단일 도메인 항체(dAb), 단일쇄 가변 단편(scFv), 또는 다중특이성 항체를 포함할 수 있다.
올리고뉴클레오티드는 안티센스 화합물(AC)을 포함할 수 있다. AC는 관심 단백질 표적을 인코딩하는 표적 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는(TM)는 cCPP의 아미노산의 화학 반응성 측쇄에 접합될 수 있다. 공유 결합을 형성할 수 있거나 그렇게 변형될 수 있는 cCPP 상의 임의의 아미노산 측쇄가 cCPP에 TM을 연결하는 데 사용될 수 있다. cCPP 상의 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 화학 반응성 측쇄는 아민 기, 카르복실산, 아미드, 하이드록실 기, 설피드릴 기, 구아니디닐 기, 페놀성 기, 티오에테르 기, 이미다졸릴 기, 또는 인돌릴 기를 포함할 수 있다. TM이 접합되는 cCPP의 아미노산은 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 아르기닌, 티로신, 메티오닌, 히스티딘, 트립토판 또는 이들의 유사체를 포함할 수 있다. TM을 접합하는 데 사용되는 cCPP 상의 아미노산은 오르니틴, 2,3-다이아미노프로피온산, 또는 이의 유사체일 수 있다. 아미노산은 라이신 또는 이의 유사체일 수 있다. 아미노산은 글루탐산 또는 이의 유사체일 수 있다. 아미노산은 아스파르트산 또는 이의 유사체일 수 있다. 측쇄는 TM 또는 링커에 대한 결합으로 치환될 수 있다.
TM은 치료용 폴리펩티드를 포함할 수 있으며, cCPP는 치료용 폴리펩티드의 아미노산의 화학 반응성 측쇄에 접합될 수 있다. 공유 결합을 형성할 수 있거나 그렇게 변형될 수 있는 TM 상의 임의의 아미노산 측쇄가 TM에 cCPP를 연결하는 데 사용될 수 있다. TM 상의 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 화학 반응성 측쇄는 아민 기, 카르복실산, 아미드, 하이드록실 기, 설피드릴 기, 구아니디닐 기, 페놀성 기, 티오에테르 기, 이미다졸릴 기, 또는 인돌릴 기를 포함할 수 있다. cCPP가 접합되는 TM의 아미노산은 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 아르기닌, 티로신, 메티오닌, 히스티딘, 트립토판 또는 이들의 유사체를 포함할 수 있다. cCPP를 접합하는 데 사용되는 TM 상의 아미노산은 오르니틴, 2,3-다이아미노프로피온산, 또는 이의 유사체일 수 있다. 아미노산은 라이신 또는 이의 유사체일 수 있다. 아미노산은 글루탐산 또는 이의 유사체일 수 있다. 아미노산은 아스파르트산 또는 이의 유사체일 수 있다. TM의 측쇄는 cCPP 또는 링커에 대한 결합으로 치환될 수 있다.
TM은 올리고뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 화합물(AC)일 수 있으며, 여기서 올리고뉴클레오티드의 5' 또는 3' 단부는 cCPP의 아미노산의 화학 반응성 측쇄에 접합된다. AC는 AC의 5' 또는 3' 단부 상의 모이어티를 통해 cCPP에 화학적으로 접합될 수 있다. cCPP의 화학 반응성 측쇄는 아민 기, 카르복실산, 아미드, 하이드록실 기, 설피드릴 기, 구아니디닐 기, 페놀성 기, 티오에테르 기, 이미다졸릴 기, 또는 인돌릴 기를 포함할 수 있다. AC가 접합되는 cCPP의 아미노산은 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 아르기닌, 티로신, 메티오닌, 히스티딘 또는 트립토판을 포함할 수 있다. AC가 접합되는 cCPP의 아미노산은 라이신 또는 시스테인을 포함할 수 있다.
비접합된 AC 구조(즉, cPP에 접합하기 전에)의 비제한적인 예가 하기에 제공된다. 하기 구조에서 AC는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 지칭한다.
선형 CPP의 비제한적인 예에는 폴리아르기닌(예를 들어, R9 또는 R11), Antennapedia 서열, HIV-TAT, Penetratin, Antp-3A(Antp 돌연변이), Buforin II, Transportan, MAP(모델 양친매성 펩티드), K-FGF, Ku70, Prion, pVEC, Pep-1, SynB1, Pep-7, HN-1, BGSC(비스-구아니디늄-스페르미딘-콜레스테롤) 및 BGTC(비스-구아니디늄- 트렌-콜레스테롤)가 포함된다.
올리고뉴클레오티드
본 화합물은 치료용 모이어티로서 안티센스 화합물(AC)에 접합되는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)를 포함할 수 있다. AC는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 마이크로RNA, 안타고미르, 압타머, 리보자임, 면역자극성 올리고뉴클레오티드, 디코이(decoy) 올리고뉴클레오티드, 슈퍼미르, miRNA 모방체, miRNA 억제제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드
치료용 모이어티는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 용어 "안티센스 올리고뉴클레오티드" 또는 간단히 "안티센스"는 표적화된 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 선택된 서열, 예를 들어 표적 유전자 mRNA에 상보적인 DNA 또는 RNA의 단일 가닥을 포함할 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 핵산과의 안티센스 올리고뉴클레오티드의 혼성화를 통해 단백질 전사, 번역, 및 발현 및 기능의 하나 이상의 양상을 조절할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 그의 표적 서열에 대한 혼성화는 표적 단백질의 발현을 억제할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 그의 표적 서열에 대한 혼성화는 하나 이상의 표적 단백질 아이소형(isoform)의 발현을 억제할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 그의 표적 서열에 대한 혼성화는 표적 단백질의 발현을 상향조절할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 그의 표적 서열에 대한 혼성화는 표적 단백질의 발현을 하향조절할 수 있다.
안티센스 화합물은 상보적 mRNA에 대한 결합에 의해 유전자 발현을 억제할 수 있다. 표적 mRNA에 대한 결합은 그것에 결합함으로써 상보적 mRNA 가닥의 번역을 방지함으로써, 또는 표적 mRNA의 분해로 이어짐으로써 유전자 발현의 억제로 이어질 수 있다. 안티센스 DNA는 특이적, 상보적(코딩 또는 비-코딩) RNA를 표적화하는 데 사용될 수 있다. 결합이 일어나는 경우, 이러한 DNA/RNA 혼성체는 효소 RNase H에 의해 분해될 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약 10 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 15 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 또는 약 20 내지 약 25개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이 용어는 원하는 표적 유전자에 완전히 상보적이지 않을 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 또한 포함한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물은 비표적 특이적 활성이 안티센스에 의해 발견되는 경우에 이용되거나, 또는 표적 서열과 하나 이상의 불일치를 함유하는 안티센스 서열이 요구되는 경우에 이용될 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드는 단백질 합성의 효과적이고 표적화된 억제제인 것으로 입증되어 있으며, 결과적으로, 표적화된 유전자에 의한 단백질 합성을 특이적으로 억제하는 데 사용될 수 있다. 단백질 합성을 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효능은 잘 확립되어 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드를 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 임의의 관심 폴리뉴클레오티드 서열을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 생성하도록 용이하게 개조될 수 있다. 주어진 표적 서열에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열의 선택은 선택된 표적 서열의 분석 및 2차 구조, Tm, 결합 에너지, 및 상대 안정성의 결정에 기초한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 숙주 세포에서 표적 mRNA에 대한 특이적 결합을 감소시키거나 억제할 이량체, 헤어핀, 또는 다른 2차 구조를 형성할 수 없는 그들의 상대적 무능력에 기초하여 선택될 수 있다. mRNA의 표적 영역은 AUG 번역 개시 코돈에 위치하거나 그 부근에 있는 영역 및 mRNA의 5' 영역에 실질적으로 상보적인 서열을 포함한다. 이들 2차 구조 분석 및 표적 부위 선택 고려사항은, 예를 들어 OLIGO 프라이머 분석 소프트웨어의 v.4(Molecular Biology Insights) 및/또는 BLASTN 2.0.5 알고리즘 소프트웨어(문헌[Altschul et ai, Nucleic Acids Res. 1997, 25(17):3389-402])를 사용하여 수행될 수 있다.
RNA 간섭 핵산
치료용 모이어티는 RNA 간섭(RNAi) 분자 또는 짧은 간섭 RNA 분자일 수 있다. RNAi 또는 siRNA 분자를 사용하는 RNA 간섭 방법이 관심 유전자 또는 폴리뉴클레오티드의 발현을 파괴하는 데 사용될 수 있다.
짧은 간섭 RNA(siRNA)는 RNAi-유도 침묵 복합체(RISC)로 알려진 세포졸 다단백질 복합체와 회합할 수 있는 통상 약 16 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이의 RNA 이중체(duplex)이다. siRNA가 로딩된 RISC는 상동 mRNA 전사체의 분해를 매개하며, 이에 따라 siRNA는 높은 특이성으로 단백질 발현을 녹다운하도록 설계될 수 있다. 다른 안티센스 기술과 달리, 비-코딩 RNA를 통해 유전자 발현을 제어하도록 자연 기전(natural mechanism)을 통한 siRNA 기능이 진화되었다. 임상적으로 관련된 표적을 표적화하는 siRNA를 포함한 다양한 RNAi 시약이 현재 의약 개발 하에 있으며, 이는, 예를 들어 문헌[de Fougerolles, A. et al, Nature Reviews 6:443-453 (2007)]에 기재된 바다.
처음 기술된 RNAi 분자는 RNA 센스와 RNA 안티센스 가닥을 모두 포함하는 RNA:RNA 하이브리드였지만,이제 DNA 센스:RNA 안티센스 하이브리드, RNA 센스:DNA 안티센스 하이브리드, DNA:DNA 하이브리드가 RNAi를 매개할 수 있다는 것이 입증되었다(문헌[(Lamberton, J.S. and Christian, A.T., (2003) Molecular Biotechnology 24:111-119]). 이들 상이한 유형의 이중 가닥 분자 중 임의의 것을 포함하는 RNAi 분자가 사용될 수 있다. 또한, RNAi 분자는 다양한 형태로 사용되고 세포에 도입될 수 있는 것으로 이해된다. RNAi 분자는 세포에서 RNAi 반응을 유도할 수 있는 임의의 그리고 모든 분자를 포함할 수 있으며, 이에는 2개의 별개의 가닥, 즉, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 짧은 간섭 RNA(siRNA); 비-뉴클레오티딜 링커에 의해 함께 연결된 2개의 별개의 가닥을 포함하는 이중 가닥 올리고뉴클레오티드; 이중 가닥 영역을 형성하는, 상보적인 서열들의 헤어핀 루프를 포함하는 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 shRNAi 분자; 및 단독으로 또는 다른 폴리뉴클레오티드와 조합하여 이중 가닥 폴리뉴클레오티드를 형성할 수 있는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 발현하는 발현 벡터가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단일 가닥 siRNA 화합물"은 단일 분자로 구성되는 siRNA 화합물이다. 이는 가닥내 쌍형성(intra-strand pairing)에 의해 형성된, 이중체화된 영역을 포함할 수 있으며, 예를 들어 이는 헤어핀 또는 팬-핸들(pan-handle) 구조이거나 이를 포함할 수 있다. 단일 가닥 siRNA 화합물은 표적 분자에 대해 안티센스일 수 있다.
단일 가닥 siRNA 화합물은, 그것이 RISC에 진입하여 표적 mRNA의 RISC 매개 절단에 참여할 수 있기에 충분히 길 수 있다. 단일 가닥 siRNA 화합물은 적어도 약 14개, 적어도 약 15개, 적어도 약 20개, 적어도 약 25개, 적어도 약 30개, 적어도 약 35개, 적어도 약 40개, 또는 최대 약 50개의 뉴클레오티드 길이이다. 단일 가닥 siRNA는 약 200개, 약 100개, 또는 약 60개 미만의 뉴클레오티드 길이이다.
헤어핀 siRNA 화합물은 적어도 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 21개, 약 22개, 약 23개, 약 24개, 또는 약 25개의 뉴클레오티드 쌍의 이중체 영역을 가질 수 있다. 이중체 영역은 약 200개, 약 100개, 또는 약 50개 이하의 뉴클레오티드 쌍 길이일 수 있다. 이중체 영역에 대한 범위는 약 15 내지 약 30개, 약 17 내지 약 23개, 약 19 내지 약 23개, 및 약 19 내지 약 21개의 뉴클레오티드 쌍 길이이다. 헤어핀은 단일 가닥 돌출부(overhang), 또는 쌍을 형성하지 않은 말단 영역을 가질 수 있다. 돌출부는 약 2 내지 약 3개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 돌출부는 헤어핀의 센스 측에 또는 헤어핀의 안티센스 측에 있을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이중 가닥 siRNA 화합물"은 하나 초과의, 그리고 일부 경우에는 2개의 가닥을 포함하는 siRNA 화합물이며, 여기서는 사슬간 혼성화가 이중체 구조의 영역을 형성할 수 있다.
이중 가닥 siRNA 화합물의 안티센스 가닥은 적어도 약 14개, 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 25개, 약 30개, 약 40, 또는 약 60개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 이는 약 200개, 약 100개, 또는 약 50개 이하의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 약 17 내지 약 25개, 약 19 내지 약 23개, 및 약 19 내지 약 21개의 뉴클레오티드 길이의 범위일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안티센스 가닥"은 표적 분자, 예를 들어 표적 RNA에 충분히 상보적인 siRNA 화합물의 가닥을 의미한다.
이중 가닥 siRNA 화합물의 센스 가닥은 적어도 약 14개, 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 25개, 약 30개, 약 40, 또는 약 60개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 이는 약 200개, 약 100개, 또는 약 50개 이하의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 약 17 내지 약 25개, 약 19 내지 약 23개, 및 약 19 내지 약 21개의 뉴클레오티드 길이의 범위일 수 있다.
이중 가닥 siRNA 화합물의 이중 가닥 부분은 적어도 약 14개, 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 21개, 약 22개, 약 23개, 약 24개, 약 25개, 약 30개, 약 40개, 또는 약 60개의 뉴클레오티드 쌍 길이일 수 있다. 이는 약 200개, 약 100개, 또는 약 50개 뉴클레오티드 쌍 길이 이하일 수 있다. 약 15 내지 약 30개, 약 17 내지 약 23개, 약 19 내지 약 23개, 및 약 19 내지 약 21개의 뉴클레오티드 쌍 길이의 범위일 수 있다.
siRNA 화합물은 내인성 분자에 의해, 예를 들어 Dicer에 의해 절단되어 더 작은 siRNA 화합물, 예를 들어 siRNA 작용제를 생성할 수 있기에 충분히 클 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중 가닥 siRNA 화합물이 분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에 단일 가닥 또는 쌍을 형성하지 않은 영역을 포함하도록 선택될 수 있다. 따라서, 이중 가닥 siRNA 화합물은 돌출부, 예를 들어 1개 또는 2개의 5' 또는 3' 돌출부, 또는 1 내지 3개의 뉴클레오티드의 3' 돌출부를 함유하도록 쌍형성된, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 함유할 수 있다. 돌출부는, 한쪽 가닥이 다른 한쪽 가닥보다 더 긴 것으로 인한 결과일 수 있거나, 또는 동일한 길이의 2개의 가닥이 엇갈린 것으로 인한 결과일 수 있다. 일부 실시형태는 적어도 하나의 3' 돌출부를 가질 것이다. 실시형태에서, siRNA 분자의 양쪽 단부는 3' 돌출부를 가질 것이다. 돌출부는 2개의 뉴클레오티드일 수 있다.
이중체화된 영역에 대한 길이는, 예를 들어 상기에 논의된 ssiRNA(점착성 돌출부를 갖는 siRNA) 화합물 범위에서 약 15 내지 약 30개, 또는 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 21개, 약 22개, 또는 약 23개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. ssiRNA 화합물은 긴 dsiRNA의 천연 Dicer 가공 제품과 길이 및 구조가 유사할 수 있다. ssiRNA 화합물의 2개의 가닥이 연결되는, 예를 들어 공유적으로 연결되는 실시형태가 또한 포함된다. 이중 가닥 영역 및 3' 돌출부를 제공하는 헤어핀, 또는 다른 단일 가닥 구조가 포함된다.
이중 가닥 siRNA 화합물 및 단일 가닥 siRNA 화합물을 포함한, 본 명세서에 기재된 siRNA 화합물은 표적 RNA, 예를 들어 mRNA, 예를 들어 단백질을 인코딩하는 유전자의 전사체의 침묵을 매개할 수 있다. 편의상, 그러한 mRNA는 본 명세서에서 침묵시키려는 mRNA로도 지칭된다. 그러한 유전자는 표적 유전자로도 지칭된다. 일반적으로, 침묵시키려는 RNA는 내인성 유전자이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "RNAi를 매개한다"는 서열 특이적 방식으로 표적 RNA를 침묵시킬 수 있는 능력을 지칭한다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 침묵은 RNAi 기구 또는 프로세스 및 가이드 RNA, 예를 들어, 약 21 내지 약 23개의 뉴클레오티드의 ssiRNA 화합물을 사용하는 것으로 여겨진다.
표적 RNA, 예를 들어 표적 mRNA에 "충분히 상보적인" siRNA 화합물은 표적 mRNA에 의해 인코딩되는 단백질의 생성을 침묵시킬 수 있다. 관심 단백질을 인코딩하는 RNA에 "충분히 상보적인" siRNA 화합물은 mRNA에 의해 인코딩되는 관심 단백질의 생성을 침묵시킬 수 있다. siRNA 화합물은 표적 RNA에 "정확하게 상보적"일 수 있으며, 예를 들어 표적 RNA와 siRNA 화합물은 어닐링되어, 예를 들어 정확한 상보성을 가진 영역 내에서 오로지 왓슨-크릭 염기쌍만으로 이루어진 혼성체를 형성할 수 있다. "충분히 상보적인" 표적 RNA는 표적 RNA에 정확하게 상보적인 내부 영역(예를 들어, 적어도 약 10개의 뉴클레오티드)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, siRNA 화합물은 단일-뉴클레오티드 차이를 특이적으로 구별한다. 이러한 경우, siRNA 화합물은 단일-뉴클레오티드 차이를 갖는 영역에서(예를 들어, 이의 7개의 뉴클레오티드 이내에서) 정확한 상보성이 발견되는 경우에만 매개한다.
마이크로RNA
치료용 모이어티는 마이크로RNA 분자일 수 있다. 마이크로RNA(miRNA)는 식물 및 동물의 게놈에서 DNA로부터 전사되지만 단백질로 번역되지 않는 짧은 RNA 분자의 고도로 보존된 부류이다. 처리된 miRNA는, RNA-유도 침묵 복합체(RISC) 내로 도입되게 되고 발달, 세포 증식, 아폽토시스 및 분화의 주요 조절인자로서 확인된 단일 가닥의 17 내지 25개의 뉴클레오티드(nt) RNA이다. 이들은 특이적 mRNA의 3'-비번역 영역에 결합함으로써 유전자 발현의 조절에 있어서 역할을 하는 것으로 여겨진다. RISC는 번역 억제, 전사체 절단, 또는 둘 모두를 통한 유전자 발현의 하향조절을 매개한다. RISC는 또한 광범위한 진핵생물의 핵에서의 전사 침묵화에 관여한다.
안타고미르
치료용 모이어티는 안타고미르일 수 있다. 안타고미르는 RNAse 보호 및 약리학적 특성에 대한 다양한 변형, 예컨대 향상된 조직 및 세포 흡수를 갖는 RNA-유사 올리고뉴클레오티드이다. 이들은, 예를 들어, 당의 완전한 2'-0-메틸화, 포스포로티오에이트 골격, 및, 이를 테면 3' 단부에서의 콜레스테롤 모이어티에 의해 정상 RNA와 상이하다. 안타고미르는, 안타고미르 및 내인성 miRNA를 포함하는 이중체를 형성함으로써 내인성 miRNA를 효율적으로 침묵시켜, miRNA-유도 유전자 침묵을 방해하는 데 사용될 수 있다. 안타고미르-매개 miRNA 침묵의 예는 문헌[Krutzfeldt et al., Nature, 2005, 438: 685-689]에 기재된 miR-122의 침묵이며, 이 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 안타고미르 RNA는 표준 고상(solid phase) 올리고뉴클레오티드 합성 프로토콜을 사용하여 합성될 수 있다. 미국 특허 출원 제11/502,158호 및 제11/657,341호(각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)를 참조한다.
안타고미르는 리간드-접합된 단량체 하위단위 및 올리고뉴클레오티드 합성을 위한 단량체를 포함할 수 있다. 단량체는 2004년 8월 10일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/916,185호에 기재되어 있다. 안타고미르는 2004년 3월 8일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US 2004/07070호에 기재된 바와 같은 ZXY 구조를 가질 수 있다. 안타고미르는 양친매성 모이어티와 복합체화될 수 있다. 올리고뉴클레오티드 작용제와 함께 사용하기 위한 양친매성 모이어티는 2004년 3월 8일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US2004/07070호에 기재되어 있다.
압타머
치료용 모이어티는 압타머일 수 있다. 압타머는 높은 친화도 및 특이성으로 특정 관심 분자에 결합하는 핵산 또는 펩티드 분자이다(문헌[Tuerk and Gold, Science 249:505 (1990)]; 문헌[Ellington and Szostak, Nature 346:818 (1990)]). DNA 또는 RNA 압타머가 성공적으로 생성되어 왔으며, 이들은 큰 단백질로부터 유기 소분자까지 많은 각종 물질에 결합한다. 문헌[Eaton, curr. Opin. Chem. Biol. 1: 10-16 (1997)], 문헌[Famulok, Curr. Opin. Struct. Biol. 9:324-9(1999)], 및 문헌[Hermann and Patel, Science 287:820-5 (2000)]을 참조한다. 압타머는 RNA 또는 DNA 기반일 수 있으며, 리보스위치(riboswitch)를 포함할 수 있다. 리보스위치는 mRNA 분자의 일부로서, 이는 표적 소분자에 직접 결합할 수 있고 표적에 대한 이의 결합은 유전자의 활성에 영향을 준다. 따라서, 리보스위치를 함유하는 mRNA는 그의 표적 분자의 존재 또는 부재에 따라 그 자신의 활성을 조절하는 데 직접 관여된다. 일반적으로, 압타머는 다양한 분자 표적, 예컨대 소분자, 단백질, 핵산, 및 심지어 세포, 조직 및 유기체에 결합하도록 반복된 라운드의 시험관내 선택, 또는 등가적으로, SELEX(systematic evolution of ligands by exponential enrichment, 지수적 풍부화에 의한 리간드의 체계적 진화)를 통해 조작된다. 압타머는 합성, 재조합, 및 정제 방법을 포함한 임의의 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 단독으로 사용되거나 동일한 표적에 특이적인 다른 압타머와 조합하여 사용될 수 있다. 추가로, 용어 "압타머"는 또한 2개 이상의 알려진 압타머를 주어진 표적과 비교하는 것으로부터 유래된 컨센서스 서열을 함유하는 "2차 압타머"를 포함한다. 압타머는 세포내 표적을 특이적으로 인식하는 "세포내 압타머" 또는 "인트라머(intramer)"일 수 있다. 문헌[Famulok et al., Chem Biol. 2001, Oct, 8(10):931-939]; 문헌[Yoon and Rossi, Adv Drug Deliv Rev. 2018, Sep, 134:22-35]을 참조하며, 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
리보자임
치료용 모이어티는 리보자임일 수 있다. 리보자임은 엔도뉴클레아제 활성을 갖는 특정 촉매 도메인을 갖는 RNA 분자 복합체이다(문헌[Kim and Cech, Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Dec;84(24):8788-92; 문헌[Forster and Symons, Cell. 1987 Apr 24;49(2):211-20]). 예를 들어, 다수의 리보자임은 높은 수준의 특이성으로 포스포에스테르 전달 반응을 가속화하며, 종종 올리고뉴클레오티드 기질의 여러 포스포에스테르 중 하나만 절단한다(문헌[Cech et al, cell. 1981 Dec;27(3 Pt 2):487-96]; 문헌[Michel and Westhof, J Mol Biol. 1990 Dec 5;216(3):585-610]; 문헌[Reinhold-Hurek and Shub, Nature. 1992 May 14;357(6374): 173-6]). 이러한 특이성은 기질이 화학 반응 전에 리보자임의 내부 가이드 서열("IGS")에 특이적 염기쌍 형성 상호작용을 통해 결합하는 요건에 기인되어 왔다.
자연 발생 효소적 RNA의 적어도 6가지의 염기성 변종이 현재 알려져 있다. 각각은 생리학적 조건 하에서 트랜스로 RNA 포스포다이에스테르 결합의 가수분해를 촉매할 수 있다(그리고 이로써 다른 RNA 분자를 절단할 수 있다). 일반적으로, 효소적 핵산은 먼저 표적 RNA에 결합함으로써 작용한다. 그러한 결합은, 표적 RNA를 절단하도록 작용하는 분자의 효소적 부분에 근접하게 유지되어 있는, 효소적 핵산의 표적 결합 부분을 통해 일어난다. 따라서, 효소적 핵산은 먼저 상보적 염기쌍 형성을 통해 표적 RNA를 인식하고 이어서 이에 결합하고, 일단 정확한 부위에 결합되면, 표적 RNA를 절단하도록 효소적으로 작용한다. 그러한 표적 RNA의 전략적 절단은 인코딩된 단백질의 합성을 유도하는 이의 능력을 파괴할 것이다. 효소적 핵산이 이의 RNA 표적에 결합하고 이를 절단한 후에, 그것은 그 RNA로부터 방출되어 다른 표적을 검색하고 반복적으로 새로운 표적에 결합하고 이를 절단할 수 있다.
효소적 핵산 분자는, 예를 들어 해머헤드, 헤어핀, 간염 δ 바이러스, 제I군 인트론 또는 RNaseP RNA(RNA 가이드 사열과 회합된 상태) 또는 Neurospora VS RNA 모티프 형태로 형성될 수 있다. 해머헤드 모티프의 구체적인 예는 문헌[Rossi et al. Nucleic Acids Res. 1992 Sep 11;20(17):4559-65]에 기재되어 있다. 헤어핀 모티프의 예는 Hampel 등의 유럽 특허 출원 공개 EP 0360257호, 문헌[Hampel and Tritz, Biochemistry 1989 Jun 13;28(12):4929- 33]; 문헌[Hampel et al, Nucleic Acids Res. 1990 Jan 25;18(2):299-304] 및 미국 특허 제5,631,359호에 기재되어 있다. 간염 바이러스 모티프의 예는 문헌[Perrotta and Been, Biochemistry. 1992 Dec 1; 31(47): 11843-52]에 기재되어 있으며; RNaseP 모티프의 예는 문헌[Guerrier-Takada et al, Cell. 1983 Dec;35(3 Pt 2):849-57]에 기재되어 있으며; 뉴로스포라(Neurospora) VS RNA 리보자임 모티프는 Collins에 의해 문헌[Saville and Collins, Cell. 1990 May 18;61(4):685-96]; 문헌[Saville and Collins, Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Oct l;88(19):8826-30]; 문헌[Collins and Olive, Biochemistry. 1993 Mar 23;32(l l):2795-9)]에 기재되어 있으며; 그룹 I 인트론의 예는 미국 특허 제4,987,071호에 기재되어 있다. 효소적 핵산 분자는 표적 유전자 DNA 또는 RNA 영역 중 하나 이상에 상보적인 특이적 기질 결합 부위를 가질 수 있으며, 이들은 그러한 기질 결합 부위 내에 또는 그 주위에 그 분자에 대해 RNA 절단 활성을 부여하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 따라서, 리보자임 작제물은 본 명세서에 언급된 특정 모티프로 제한될 필요는 없다.
폴리뉴클레오티드 서열에 표적화된 리보자임을 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 리보자임은 국제 특허 출원 공개 WO 93/23569호 및 국제 특허 출원 공개 WO 94/02595호(각각은 구체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 설계될 수 있으며, 본 명세서에 기재된 바와 같이 시험관내 및 생체내에서 시험되도록 합성될 수 있다.
리보자임 활성은 리보자임 결합 아암의 길이를 변경하거나 혈청 리보뉴클레아제에 의한 분해를 방지하는 변형(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 92/07065호; 국제 특허 출원 공개 WO 93/15187호; 국제 특허 출원 공개 WO 91/03162호; 유럽 특허 출원 공개 제92110298.4호; 미국 특허 제5,334,711호; 및 국제 특허 출원 공개 WO 94/13688호를 참조하며, 이는 효소 RNA 분자의 당 모이어티에 이루어질 수 있는 다양한 화학적 변형을 기술함), 세포 내 효능을 향상시키는 변형, 및 RNA 합성 시간을 단축하고 화학적 요건을 감소시키기 위한 줄기 Π 염기 제거를 통해 리보자임을 화학적으로 합성함으로써 증가될 수 있다.
면역자극성 올리고뉴클레오티드
치료용 모이어티는 면역자극성 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 면역자극성 올리고뉴클레오티드(ISS; 단일 가닥 또는 이중 가닥)는 환자 - 이는 포유동물 또는 다른 환자일 수 있음 - 에게 투여될 때 면역 반응을 유도할 수 있다. ISS에는 예를 들어 헤어핀 2차 구조로 이어지는 특정 회문(문헌[Yamamoto S., et al. (1992) J. Immunol. 148: 4072-4076] 참조) 또는 CpG 모티프뿐만 아니라 기타 알려진 ISS 특징(예컨대 다중-G 도메인, WO 96/11266호 참조)이 포함된다.
면역 반응은 선천 또는 적응 면역 반응일 수 있다. 면역 시스템은 척추동물의 더 선천적인 면역 시스템 및 획득된 적응 면역 시스템으로 세분되며, 이의 후자는 체액성 세포 성분으로 추가로 세분된다. 면역 반응은 점막 면역 반응일 수 있다.
면역자극성 핵산은 그것이 면역 반응을 유발하기 위하여 표적 폴리뉴클레오티드에 특이적으로 결합하고 이의 발현을 감소시키는 것을 필요로 하지 않을 때 서열 비특이적인 것으로 간주된다. 따라서, 소정 면역자극성 핵산은 자연 발생 유전자 또는 mRNA의 영역에 상응하는 서열을 포함할 수 있지만, 이들은 여전히 서열 비특이적 면역자극성 핵산으로 간주될 수 있다.
면역자극성 핵산 또는 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 CpG 다이뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드 또는 CpG 다이뉴클레오티드는 비메틸화 또는 메틸화될 수 있다. 면역자극성 핵산은 메틸화된 시토신을 갖는 적어도 하나의 CpG 다이뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 핵산은 단일 CpG 다이뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 여기서는 상기 CpG 다이뉴클레오티드 내의 시토신이 메틸화된다. 핵산은 서열 5' TAACGTTGAGGG'CAT 3'을 포함할 수 있다. 핵산은 적어도 2개의 CpG 다이뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 여기서는 CpG 다이뉴클레오티드 내의 적어도 하나의 시토신이 메틸화된다. 서열에 존재하는 CpG 다이뉴클레오티드 내의 각각의 시토신은 메틸화될 수 있다. 핵산은 복수의 CpG 다이뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 여기서는 상기 CpG 다이뉴클레오티드의 적어도 하나가, 메틸화된 시토신을 포함한다.
상기 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 올리고뉴클레오티드(ODN)의 추가적인 특정 핵산 서열이 문헌[Raney et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 298:1185-1192 (2001)]에 기재되어 있다. 상기 조성물 및 방법에 사용되는 ODN은 포스포다이에스테르("PO") 골격 또는 포스포로티오에이트("PS") 골격, 및/또는 CpG 모티프 내의 적어도 하나의 메틸화된 시토신 잔기를 가질 수 있다.
디코이 올리고뉴클레오티드
치료용 모이어티는 디코이 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 전사 인자는 주위 게놈 DNA의 부재 하에서도 그들의 비교적 짧은 결합 서열을 인식하기 때문에, 특정 전사 인자의 컨센서스 결합 서열을 보유하는 짧은 올리고뉴클레오티드가 살아있는 세포에서 유전자 발현을 조작하기 위한 툴로서 사용될 수 있다. 이 전략은 그러한 "디코이 올리고뉴클레오티드"의 세포내 전달을 수반하며, 이어서 이는 표적 인자에 의해 인식되고 결합된다. 유인제에 의한 전사 인자의 DNA-결합 부위의 점유는 전사 인자가 표적 유전자의 프로모터 영역에 후속으로 결합하는 것을 불가능하게 한다. 유인제는 치료제로서 사용되어, 전사 인자에 의해 활성화되는 유전자의 발현을 억제하거나, 또는 전사 인자의 결합에 의해 억제되는 유전자를 상향조절할 수 있다. 디코이 올리고뉴클레오티드의 이용의 예는 문헌[Mann et al., J. Clin. Invest, 2000, 106: 1071-1075]에서 확인할 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
슈퍼미르
치료용 모이어티는 슈퍼미르일 수 있다. 슈퍼미르는 리보핵산(RNA) 또는 데옥시리보핵산(DNA) 또는 둘 모두의 단일 가닥, 이중 가닥 또는 부분 이중 가닥 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 변형을 지칭하는 것으로, 이는, miRNA와 실질적으로 동일하고 이의 표적에 대해 안티센스인 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 이 용어에는 자연 발생 핵염기, 당 및 공유 뉴클레오시드간(백본) 결합으로 구성되고 유사하게 기능하는 적어도 하나의 비자연 발생 부분을 함유하는 올리고뉴클레오티드가 포함된다. 그러한 변형된 또는 치환된 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 향상된 세포 흡수, 핵산 표적에 대한 향상된 친화성 및 뉴클레아제의 존재 하에서의 증가된 안정성과 같은 바람직한 특성을 갖는다. 슈퍼미르는 센스 가닥을 포함하지 않을 수 있다. 슈퍼미르는 상당한 정도까지 자가-혼성화되지 않을 수 있다. 슈퍼미르는 2차 구조를 가질 수 있지만, 이는 생리학적 조건 하에서 실질적으로 단일 가닥이다. 실질적으로 단일 가닥인 슈퍼미르는 슈퍼미르의 약 50% 미만(예를 들어, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 또는 약 5% 미만)이 그 자체와 이중체화되는 정도까지 단일 가닥이다. 슈퍼미르는 헤어핀 세그먼트를 포함할 수 있으며, 예를 들어 서열, 예를 들어 3' 단부에 있는 서열은 자가 혼성화되어 이중체 영역, 예를 들어 약 1개, 약 2개, 약 3개, 또는 약 4개 이상 또는 약 8개, 약 7개, 약 6개, 또는 약 5개 미만의 뉴클레오티드, 또는 약 5개의 뉴클레오티드의 이중체 영역을 형성할 수 있다. 이중체화된 영역은 링커, 예를 들어 뉴클레오티드 링커, 예를 들어 약 3, 약 4, 약 5, 또는 약 6 dT, 예를 들어 변형된 dT에 의해 연결될 수 있다. 슈퍼미르는, 예를 들어 3' 및 5' 단부 중 한쪽 또는 양쪽 단부에서 또는 슈퍼미르의 한쪽 단부에서 그리고 비말단 또는 중간에서 더 짧은 올리고, 예를 들어 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 또는 약 10개의 뉴클레오티드 길이의 올리고와 이중체화될 수 있다.
miRNA 모방체
치료용 모이어티는 miRNA 모방체일 수 있다. miRNA 모방체는 하나 이상의 miRNA의 유전자 침묵 능력을 모방하는 데 사용될 수 있는 분자들의 부류를 나타낸다. 따라서, 용어 "마이크로RNA 모방체"는 RNAi 경로에 진입하고 유전자 발현을 조절할 수 있는 합성 비암호화 RNA(즉, miRNA는 내인성 miRNA 공급원으로부터 정제에 의해 얻어지지 않음)를 지칭한다. miRNA 모방체는 성숙한 분자(예를 들어, 단일 가닥) 또는 모방 전구체(예를 들어, pri- 또는 pre-miRNA)로 설계될 수 있다. miRNA 모방체에는 RNA, 변형된 RNA, DNA, 변형된 DNA, 잠금 핵산 또는 2'-O,4'-C-에틸렌-가교된 핵산(ENA), 또는 상기의 모든 조합(DNA-RNA 하이브리드 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 올리고뉴클레오티드를 비롯한 핵산(변형 또는 변형된 핵산)이 포함될 수 있다. 또한, miRNA 모방체는 전달, 세포내 구획화, 안정성, 특이성, 작용성, 가닥 사용빈도(strand usage), 및/또는 효능에 영향을 줄 수 있는 접합체를 포함할 수 있다. 하나의 설계에서, miRNA 모방체는 (예를 들어, 약 16 내지 약 31개의 뉴클레오티드 길이의 이중체 영역을 갖는) 이중 가닥 분자이고, 주어진 miRNA의 성숙 가닥과 동일성을 갖는 하나 이상의 서열을 함유한다. 변형은 분자의 한쪽 또는 양쪽 가닥 상에서의 2' 변형(2'-0 메틸 변형 및 2' F 변형을 포함함), 및 핵산 안정성 및/또는 특이성을 향상시키는 뉴클레오티드간 변형(예를 들어, 포르포르티오에이트 변형)을 포함할 수 있다. 또한, miRNA 모방체는 돌출부를 포함할 수 있다. 돌출부는 어느 한쪽 가닥의 3' 또는 5' 단부 중 어느 하나의 단부 상에 약 1 내지 약 6개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있고, 안정성 또는 기능성을 향상시키도록 변형될 수 있다. miRNA 모방체는 약 16 내지 약 31개의 뉴클레오티드 및 하기 화학적 변형 패턴들 중 하나 이상의 이중체 영역을 포함할 수 있다: 센스 가닥은 뉴클레오티드 1 및 2의 2'-0-메틸 변형(센스 올리고뉴클레오티드의 5' 단부로부터 계수함), 및 모든 C 및 U를 함유하고; 안티센스 가닥 변형은 모든 C 및 U의 2' F 변형, 올리고뉴클레오티드의 5' 단부의 인산화, 및 2 뉴클레오티드 3' 돌출부와 관련된 안정화된 뉴클레오티드간 결합을 포함할 수 있다.
miRNA 억제제
치료용 모이어티는 miRNA 억제제일 수 있다. 용어 "안티미르", "마이크로RNA 억제제", "miR 억제제", 또는 "miRNA 억제제"는 동의어이며, 특정 miRNA의 능력을 방해하는 올리고뉴클레오티드 또는 변형된 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 일반적으로, 이 억제제는 올리고뉴클레오티드를 포함한, 본질적으로 핵산 또는 변형된 핵산으로서, 올리고뉴클레오티드에는 RNA, 변형된 RNA, DNA, 변형된 DNA, 잠금 핵산(LNA), 또는 상기의 임의의 조합이 포함된다.
변형은 전달, 안정성, 특이성, 세포내 구획화, 또는 효능에 영향을 줄 수 있는 2' 변형(2'-0 알킬 변형 및 2' F 변형을 포함함) 및 뉴클레오티드간 변형(예를 들어, 포스포로티오에이트 변형을 포함)을 포함한다. 또한, miRNA 억제제는 전달, 세포내 구획화, 안정성, 및/또는 효능에 영향을 줄 수 있는 접합체를 포함할 수 있다. 억제제는 단일 가닥, 이중 가닥(RNA/RNA 또는 RNA/DNA 이중체), 및 헤어핀 설계를 포함한 다양한 입체구조를 채택할 수 있으며, 일반적으로, 마이크로RNA 억제제는 표적화되는 miRNA의 성숙 가닥(또는 가닥들)과 상보적이거나 부분 상보적인 하나 이상의 서열, 또는 서열의 일부분을 포함하며, 또한, miRNA 억제제는 성숙 miRNA의 역상보체인 서열에 대해 5' 및 3'에 위치된 추가의 서열을 또한 포함할 수 있다. 추가의 서열은 성숙 miRNA의 유래가 되는 1차-miRNA에서 성숙 miRNA에 인접한 서열의 역상보체일 수 있거나, 또는 추가의 서열은 (A, G, C, 또는 U의 조합을 갖는) 임의적인 서열일 수 있다. 추가의 서열 중 하나 또는 둘 모두는 헤어핀을 형성할 수 있는 임의적인 서열일 수 있다. miRNA의 역상보체인 서열은 헤어핀 구조에 의해 5' 측 및 3' 측에서 플랭킹될 수 있다. 마이크로-RNA 억제제는 이중 가닥일 때, 서로 반대인 가닥들 상의 뉴클레오티드들 사이에 불일치를 포함할 수 있다. 더욱이, 마이크로-RNA 억제제의 세포 내로의 억제제의 흡수를 촉진하기 위해 마이크로-RNA 억제제가 접합체 모이어티에 연결될 수 있다. 예를 들어, 마이크로-RNA 억제제는 콜레스테릴 5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3 하이드록시펜틸카르바메이트)에 연결될 수 있는데, 이는 세포 내로의 마이크로-RNA 억제제의 수동적 흡수를 가능하게 한다. 헤어핀 miRNA 억제제를 포함한 마이크로-RNA 억제제는 문헌[Vermeulen et al., "Double-Stranded Regions Are Essential Design Components Of Potent Inhibitors of RISC Function," RNA 13: 723- 730 (2007)]에, 그리고 국제 특허 출원 공개 WO2007/095387호 및 WO 2008/036825호에 상세히 기재되어 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 당업자는 원하는 miRNA에 대한 데이터베이스로부터 서열을 선택하고 본 명세서에 개시된 방법에 유용한 억제제를 설계할 수 있다.
안티센스 화합물(AC)
치료용 모이어티는 표적 유전자의 번역 또는 발현의 하나 이상의 양상을 변경시킬 수 있는 안티센스 화합물(AC)을 포함한다. 안티센스 기술의 기본 원리는 표적 핵산에 혼성화되는 안티센스 화합물이 여러 안티센스 메커니즘 중 하나를 통해 번역과 같은 유전자 발현 활성을 조절한다는 것이다. 안티센스 기술은 하나 이상의 특정 유전자 산물의 발현을 변경하는 효과적인 수단이므로 다양한 치료, 진단 및 연구 응용 분야에서 유용한 것으로 입증될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R) 또는 (S), α 또는 β, 또는 (D) 또는 (L)로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 명세서에 제공된 안티센스 화합물에는 모든 그러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 그들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태가 포함된다.
안티센스 화합물 혼성화 부위
안티센스 기전은 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화에 의존한다.
AC는 약 5 내지 약 50개의 핵산 길이의 서열과 혼성화될 수 있으며, 이는 AC의 길이로도 지칭될 수 있다. AC는 약 5 내지 약 10개, 약 10 내지 약 15개, 약 15 내지 약 20개, 약 20 내지 약 25개, 약 25 내지 약 30개, 약 30 내지 약 35개, 약 35 내지 약 40개, 약 40 내지 약 45개, 또는 약 45 내지 약 50개의 핵산 길이일 수 있다. AC는 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 21개, 약 22개, 약 23개, 약 24개, 약 25개, 약 26개, 약 27개, 약 28개, 약 29개, 약 30개, 약 31개, 약 32개, 약 33개, 약 34개, 약 35개, 약 36개, 약 37개, 약 38개, 약 39개, 약 40개, 약 41개, 약 42개, 약 43개, 약 44개, 약 45개, 약 46개, 약 47개, 약 48개, 약 49개, 또는 약 50개의 핵산 길이일 수 있다. AC는 약 10개의 핵산 길이일 수 있다. AC는 약 15개의 핵산 길이일 수 있다. AC는 약 20개의 핵산 길이일 수 있다. AC는 약 25개의 핵산 길이일 수 있다. AC는 약 30개의 핵산 길이일 수 있다.
AC는 표적 핵산 서열과 약 100% 미만으로 상보적일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "% 상보적"은 올리고머성 화합물 또는 핵산의 상응하는 핵염기와 핵염기 상보성을 갖는 AC의 핵염기의 수를 AC의 총 길이(핵염기의 수)로 나눈 값을 지칭한다. 당업자는 안티센스 화합물의 활성을 없애지 않으면서 불일치의 포함이 가능함을 인식한다. AC는 표적 핵산에 대한 AC의 염기쌍 형성을 파괴하는 최대 약 20%의 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. AC는 약 15% 이하, 약 10% 이하, 5% 이하의 불일치를 함유할 수 있거나, 또는 불일치를 함유하지 않을 수 있다. AC는 표적 핵산에 대해 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 상보적일 수 있다. 올리고뉴클레오티드의 % 상보성은 상보적 핵염기의 수를 올리고뉴클레오티드의 핵염기의 총수로 나눔으로써 계산된다. 올리고뉴클레오티드의 영역의 % 상보성은 영역 내의 상보적 핵염기의 수를 영역 내의 핵염기의 총수로 나눔으로써 계산된다.
뉴클레오티드 친화성 변형의 도입은 비변형된 화합물과 대비하여 더 많은 수의 불일치를 허용할 수 있다. 유사하게, 소정 올리고뉴클레오티드 서열은 다른 올리고뉴클레오티드 서열보다 불일치에 대해 더 내성일 수 있다. 당업자는 올리고뉴클레오티드들 사이, 또는 올리고뉴클레오티드와 표적 핵산 사이의 적절한 수의 불일치를, 예를 들어 용융 온도(Tm)를 결정함으로써 결정할 수 있다. Tm 또는 ΔTm은 당업자에게 친숙한 기법에 의해 계산될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Freier et al. (Nucleic Acids Research, 1997, 25, 22: 4429-4443)]에 기재된 기법은 당업자가 RNA:DNA 이중체의 용융 온도를 증가시킬 수 있는 뉴클레오티드 변형의 능력에 대해 뉴클레오티드 변형을 평가할 수 있게 한다.
안티센스 기전
본 발명에 따른 AC는 단백질 전사, 번역, 및 발현의 하나 이상의 양상을 조절할 수 있다.
AC는 입체 차단(steric blocking)을 통해 전사, 번역, 또는 단백질 발현을 조절할 수 있다. 하기 리뷰 논문은 입체 차단의 기전 및 이의 응용을 기재하며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다: 문헌[Roberts et al. Nature Reviews Drug Discovery (2020) 19: 673-694].
안티센스 기전은 안티센스 화합물과 표적 핵산의 혼성화를 통해 기능한다. AC는 그의 표적 서열에 혼성화되고 표적 단백질의 발현을 하향조절할 수 있다. AC는 그의 표적 서열에 혼성화되어 하나 이상의 표적 단백질 이성질체의 발현을 하향조절할 수 있다. AC는 그의 표적 서열에 혼성화되어 표적 단백질의 발현을 상향조절할 수 있다. AC는 그의 표적 서열에 혼성화되어 하나 이상의 표적 단백질 이성질체의 발현을 증가시킬 수 있다.
AC의 효능은 이들의 투여에 의해 달성되는 안티센스 활성을 평가함으로써 평가될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안티센스 활성"은 안티센스 화합물의 그의 표적 핵산에 대한 혼성화에 기인할 수 있는 임의의 검출가능한 그리고/또는 측정가능한 활성을 지칭한다. 그러한 검출 및 또는 측정은 직접적 또는 간접적으로 수행될 수 있다. 실시형태에서, 안티센스 활성은 표적 단백질의 양을 검출 및/또는 측정함으로써 평가된다. 안티센스 활성은 표적 핵산의 양을 검출 및/또는 측정함으로써 평가될 수 있다.
안티센스 화합물 설계
본 발명에 따른 AC의 설계는 표적화되는 서열에 따라 좌우될 것이다. AC를 특정 표적 핵산 분자에 대해 표적화하는 것은 다단계 공정일 수 있다. 상기 공정은 조절하려는 발현을 갖는 표적 핵산의 확인으로 통상 시작한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표적 핵산" 및 "표적 유전자를 인코딩하는 핵산"은 선택된 표적 유전자를 인코딩하는 DNA, 그러한 DNA로부터 전사된 RNA(전-mRNA 및 mRNA를 포함함), 및 또한 그러한 RNA로부터 유래되는 cDNA를 포함한다.
당업자는 안티센스 활성을 가져오는 서열을 확인하기 위해 상이한 핵염기 서열들의 안티센스 화합물들을 설계, 합성, 및 스크리닝할 수 있을 것이다. 예를 들어, 표적 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 화합물을 설계할 수 있다. 미리 선택된 표적 핵산에 대한 안티센스 활성을 위한 안티센스 화합물을 설계, 합성 및 스크리닝하기 위한 방법은, 예를 들어 문헌["Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications" Edited by Stanley T. Crooke, CRC Press, Boca Raton, Florida]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 임의의 목적을 위하여 전체적으로 참고로 포함된다.
약 8 내지 약 30개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 안티센스 화합물이 제공된다. 안티센스 화합물은 변형된 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오시드간 결합 및/또는 접합기(conjugate group)를 포함할 수 있다.
안티센스 화합물은 "트라이사이클로-DNA(tc-DNA)"일 수 있으며, 이는, 각각의 뉴클레오티드가 사이클로프로판 고리의 도입에 의해 변형되어 골격의 입체구조적 가요성을 제한하고 비틀림각 γ의 골격 기하구조를 향상시키는 구속성 DNA 유사체들의 부류를 지칭한다. 동종염기성 아데닌- 및 티민-함유 tc-DNA는 상보적 RNA와 매우 안정한 A-T 염기쌍을 형성한다.
뉴클레오시드
안티센스 화합물은 연결된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 뉴클레오시드의 일부 또는 전부는 변형된 뉴클레오시드일 수 있다. 하나 이상의 뉴클레오시드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 하나 이상의 뉴클레오시드는 변형된 당을 포함할 수 있다. 화학적으로 변형된 뉴클레오시드는 뉴클레아제 저항성, 약동학적 특성 또는 표적 RNA에 대한 친화도와 같은 하나 이상의 특성을 향상시키기 위해 안티센스 화합물 내로의 도입에 일상적으로 사용된다. 뉴클레오시드의 비제한적인 예는 문헌[Khvorova et al. Nature Biotechnology (2017) 35: 238-248]에 제공되어 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일반적으로, 핵염기는 다른 핵산의 염기에 대한 수소 결합이 가능한 하나 이상의 원자 또는 원자들의 기를 함유하는 임의의 기이다. "비변형" 또는 "천연 핵염기, 예컨대 퓨린 핵염기, 즉, 아데닌(A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 핵염기, 즉, 티민(T), 시토신(C) 및 우라실(U)에 추가하여, 당업자에게 알려진 많은 변형된 핵염기 또는 핵염기 모방체가 본 명세서에 기재된 화합물에 적합할 수 있다. 용어 '변형된 핵염기'와 '핵염기 모방체'는 중첩될 수 있지만, 일반적으로 변형된 핵염기는 구조에 있어서 모체 핵염기와 상당히 유사한 핵염기, 예컨대 7-데아자 퓨린, 5-메틸 시토신, 또는 G-클램프를 지칭하는 반면, 핵염기 모방체는, 예를 들어 트라이사이클릭 페녹사진 핵염기 모방체와 같은 더 복잡한 구조를 포함할 것이다. 상기 언급된 변형된 핵염기의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
AC는 변형된 당 모이어티를 갖는 하나 이상의 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 천연 뉴클레오시드의 푸라노실 당 고리는 다수의 방법으로 변형될 수 있으며, 이러한 방법에는 치환기의 부가, 2개의 같은 자리가 아닌(non-geminal) 고리 원자를 가교하여 바이사이클릭 핵산(BNA)을 형성, 및 4'-위치의 고리 산소를 대신하여 원자 또는 기, 예컨대 -S-, -N(R)- 또는 -C(R1)(R2)로의 치환이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 변형된 당 모이어티는 잘 알려져 있으며, 표적에 대한 안티센스 화합물의 친화도를 변경, 전형적으로 증가시키고/시키거나 뉴클레아제 저항성을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 변형된 당의 대표적인 목록은 비-바이사이클릭 치환된 당, 특히 2'-F, 2'-OCH3 또는 2'-O(CH2)2-OCH3 치환기를 갖는 비-바이사이클릭 2'-치환된 당; 및 4'-티오 변형된 당을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 당은 또한 특히 당 모방체 기로 대체될 수 있다. 변형된 당의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러한 변형된 당의 제조를 교시하는 일부 대표적인 특허 및 간행물은 미국 특허 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359,044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,658,873호; 제5,670,633호; 제5,792,747호; 제5,700,920호; 및 제6,600,032호; 및 국제 특허 출원 공개 WO 2005/121371호를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
뉴클레오시드는 바이사이클릭 변형된 당(BNA)을 포함할 수 있으며, 이에는 LNA(4'-(CH2)-O-2' 가교), 2'-티오-LNA(4'-(CH2)-S-2' 가교), 2'-아미노-LNA(4'-(CH2)-NR-2' 가교), ENA(4'-(CH2)2-O-2' 가교), 4'-(CH2)3-2' 가교된 BNA, 4'-(CH2CH(CH3))-2' 가교된 BNA" cEt(4'-(CH(CH3)-O-2' 가교), 및 cMOE BNA(4'-(CH(CH2OCH3)-O-2' 가교)가 포함된다. 소정의 이러한 BNA는 과학 문헌뿐만 아니라 특허 문헌에서 제조 및 공개되었다(예를 들어, 문헌[Srivastava, et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, ACS Advanced online publication, 10.1021/ja071106y], 문헌[Albaek et al. J. Org. Chem., 2006, 71, 7731 -7740], 문헌[Fluiter, et al. Chembiochem 2005, 6, 1104-1109], 문헌[Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456]; 문헌[Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630]; 문헌[Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638]; 문헌[Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222]; WO 94/14226호; WO 2005/021570호; 문헌[Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039, WO 2007/090071] 참조). BNA를 개시하는 허여된 미국 특허 및 공개된 출원의 예에는, 예를 들어 미국 특허 제7,053,207호; 제6,268,490호; 제6,770,748호; 제6,794,499호; 제7,034,133호; 및 제6,525,191호; 및 미국 사전 허가 공보 제2004-0171570호; 제2004-0219565호; 제2004-0014959호; 제2003-0207841호; 제2004-0143114호; 및 제20030082807호가 포함된다.
또한, 본 명세서에는 리보실 당 고리의 2'-하이드록실 기가 당 고리의 4' 탄소 원자에 연결되어 2'-C,4'-C-옥시메틸렌 결합을 형성하여 바이사이클릭 당 부분을 형성하는 "잠금 핵산"(LNA)이 제공된다(문헌[Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561]; 문헌[Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8 1-7]; 및 문헌[Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243]에서 검토되었고; 또한 미국 특허 제6,268,490호 및 제6,670,461호를 참조한다). 결합은 2' 산소 원자와 4' 탄소 원자를 연결하는 메틸렌(-CH2-) 기일 수 있으며, 여기서 LNA라는 용어는 바이사이클릭 모이어티에 사용되며; 이 위치에서 에틸렌 기가 있는 경우, 용어 ENA™가 사용된다(문헌[Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; ENA™]; 문헌[Morita et al., Bioorganic Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2211-2226]). LNA 및 다른 바이사이클릭 당 유사체는 상보적 DNA 및 RNA에 대한 매우 높은 이중체 열안정성(Tm = +3 내지 +10℃), 3'-외부핵산분해성(exonucleolytic) 분해에 대한 안정성, 및 우수한 가용성 특성을 나타낸다. LNA를 함유하는 강력하고 비독성인 안티센스 올리고뉴클레오티드가 기재되어 있다(문헌[Wahlestedt et al., proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 97, 5633-5638]).
또한 연구되어 온 LNA의 이성질체가 알파-L-LNA인데, 이는 3'-엑소뉴클레아제에 대해 월등한 안정성을 갖는 것으로 밝혀져 있다. 알파-L-LNA를 안티센스 gapmer 및 키메라 내로 도입시켰으며, 이는 강력한 안티센스 활성을 나타내었다(문헌[Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372]).
LNA 단량체, 즉, 아데닌, 시토신, 구아닌, 5-메틸-시토신, 티민 및 우라실의 합성 및 제조가, 이들의 올리고머화, 및 핵산 인식 특성과 함께 기재되어 있다(문헌[Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630]). LNA 및 이의 제조가 또한 국제 특허 출원 공개 WO 98/39352호 및 WO 99/14226호에 기재되어 있다.
LNA의 유사체, 즉, 포스포로티오에이트-LNA 및 2'-티오-LNA가 또한 제조되었다(문헌[Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222]). 핵산 폴리머라제에 대한 기질로서 올리고데옥시리보뉴클레오티드 이중체를 함유하는 잠금 뉴클레오시드 유사체의 제조가 또한 기재되어 있다(문헌[Wengel et al., WO 99/14226]). 더욱이, 신규한 입체구조적으로 제한된 고친화성 올리고뉴클레오티드 유사체인 2'-아미노-LNA의 합성은 당업계에 기재되어 있다(문헌[Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039]). 또한, 2'-아미노- 및 2'-메틸아미노-LNA가 제조되어 왔으며, 상보적 RNA 및 DNA 가닥과의 이들의 이중체의 열안정성은 이전에 보고되어 있다.
뉴클레오시드간 결합
뉴클레오시드들 또는 달리 변형된 단량체 단위들을 함께 연결하여 안티센스 화합물을 형성하는 뉴클레오시드간 연결기가 본 명세서에 기재된다. 뉴클레오시드간 연결기의 2개의 주요 부류는 인 원자의 존재 또는 부재에 의해 정의된다. 대표적인 인 함유 뉴클레오시드간 결합은 포스포다이에스테르, 포스포트라이에스테르, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 및 포스포로티오에이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 대표적인 인-비함유 뉴클레오시드간 연결기는 메틸렌메틸이미노(-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오다이에스테르(-O-C(O)-S-), 티오카르바메이트(-O-C(O)(NH)-S-); 실록산(-O-Si(H)2-O-); 및 N,N'-다이메틸하이드라진(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 비-인 뉴클레오시드간 연결기를 갖는 안티센스 화합물은 올리고뉴클레오시드로 지칭된다. 포스포다이에스테르 결합과 대비하여, 변형된 뉴클레오시드간 결합은 안티센스 화합물의 뉴클레아제 저항성을 변경시키는 데, 전형적으로 증가시키는 데 사용될 수 있다. 키랄 원자를 갖는 뉴클레오시드간 결합은 라세미 형태, 키랄 형태로, 또는 혼합물로서 제조될 수 있다. 대표적인 키랄 뉴클레오시드간 결합은 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 인-함유 및 인-비함유 결합의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
포스페이트 기가 당의 2', 3' 또는 5' 하이드록실 모이어티에 연결될 수 있다. 올리고뉴클레오티드를 형성함에 있어서, 포스페이트 기는 인접한 뉴클레오시드들을 서로 공유적으로 연결하여 선형 중합체 화합물을 형성한다. 올리고뉴클레오티드 내에서, 포스페이트 기는 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드간 골격을 형성하는 것으로 일반적으로 지칭된다. RNA 및 DNA의 정상 결합 또는 골격은 3'에서 5'으로의 포스포다이에스테르 결합이다.
접합기
운반물은 하나 이상의 접합기의 공유 부착에 의해 변형될 수 있다. 일반적으로, 접합기는 운반물의 하나 이상의 특성을 변형시키며, 이러한 특성에는 약력학적, 약동학적, 결합, 흡수, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 제거율(clearance)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 접합기는 화학 분야에서 일상적으로 사용되며, 직접, 또는 선택적인 연결 모이어티 또는 연결기를 통해 모 화합물에 연결된다. 접합기는, 제한 없이, 삽입제, 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에테르, 폴리에테르, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 폴레이트, 지질, 인지질, 비오틴, 페나진, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 및 염료를 포함한다. 접합기는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. PEG는 운반물 또는 cCPP 어느 것에도 접합될 수 있다. 운반물은 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 또는 소분자를 포함할 수 있다.
접합기는 지질 모이어티, 예컨대 콜레스테롤 모이어티(문헌[Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553]); 콜산(문헌[Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053]); 티오에테르, 예를 들어 헥실-S-트라이틸티올(문헌[Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306]; 문헌[Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3, 2765]); 티오콜레스테롤(문헌[Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533]); 지방족 사슬, 예를 들어 도데칸다이올 또는 운데실 잔기(문헌[Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 111]; 문헌[Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327]; 문헌[Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49]); 인지질, 예를 들어 다이-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트라이에틸암모늄-1,2-다이-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651]; 문헌[Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777]); 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(문헌[Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969]); 아다만탄 아세트산(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651]); 팔미틸 모이어티(문헌[Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229]); 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(문헌[Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996,277,923])를 포함할 수 있다.
당업계에 알려진 것들과 같은 연결기 또는 이작용성 연결 모이어티가 본 명세서에 제공된 화합물에 적합하다. 연결기는 모 화합물, 예컨대 AC에서의 선택적 부위에 대한 화학 작용기, 접합기, 리포터 기 및 다른 기의 부착에 유용하다. 일반적으로, 이작용성 연결 모이어티는 2개의 작용기를 갖는 하이드로카르빌 모이어티를 포함한다. 작용기들 중 하나는 모 분자 또는 관심 화합물에 결합하도록 선택되고, 나머지 다른 하나는 화학 작용기 또는 접합기와 같은 임의의 선택된 기에 본질적으로 결합하도록 선택된다. 본 명세서에 기재된 임의의 링커가 사용될 수 있다. 링커는 사슬 구조, 또는 에틸렌 글리콜 또는 아미노산 단위와 같은 반복 단위의 올리고머를 포함할 수 있다. 이작용성 연결 모이어티에 일상적으로 사용되는 작용기의 예에는 친핵성 기와 반응하기 위한 친전자체 및 친전자성 기와 반응하기 위한 친핵체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이작용성 연결 모이어티는 아미노, 하이드록실, 카르복실산, 티올, 불포화체(예를 들어, 이중 또는 삼중 결합) 등을 포함할 수 있다. 이작용성 연결 모이어티의 일부 비제한적인 예에는 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(ADO), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카르복실레이트(SMCC) 및 6-아미노헥산산(AHEX 또는 AHA)이 포함된다. 다른 연결기는 치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 치환기의 비제한적인 목록에는 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카르복시, 벤질, 페닐, 니트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐이 포함된다.
AC는 약 5 내지 약 50개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 5 내지 약 10개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 10 내지 약 15개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 15 내지 약 20개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 20 내지 약 25개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 25 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 30 내지 약 35개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 35 내지 약 40개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 40 내지 약 45개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. AC는 약 45 내지 약 50개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다.
CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat, 클러스터화된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부) 유전자-편집 기구
본 화합물은 CRISPR 유전자-편집 기구에 접합되는 하나 이상의 cCPP(또는 cCPP)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "CRISPR 유전자-편집 기구"는 게놈을 편집하는 데 사용될 수 있는 단백질, 핵산, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 유전자-편집 기구의 비제한적인 예에는 gRNA, 뉴클레아제, 뉴클레아제 억제제, 및 이들의 조합 및 복합체를 포함한다. 하기 특허 문헌은 CRISPR 유전자-편집 기구를 기재한다: 미국 특허 제8,697,359호, 미국 특허 제8,771,945호, 미국 특허 제8,795,965호, 미국 특허 제8,865,406호, 미국 특허 제8,871,445호, 미국 특허 제8,889,356호, 미국 특허 제8,895,308호, 미국 특허 제8,906,616호, 미국 특허 제8,932,814호, 미국 특허 제8,945,839호, 미국 특허 제8,993,233호, 미국 특허 제8,999,641호, 미국 특허 출원 제14/704,551호, 및 미국 특허 출원 제13/842,859호. 상기 언급된 특허 문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
링커가 cCPP를 CRISPR 유전자-편집 기구에 접합시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 링커 또는 당업자에게 알려진 것이 이용될 수 있다.
gRNA
본 화합물은 gRNA에 접합되는 cCPP를 포함할 수 있다. gRNA는 원핵 세포 또는 진핵 세포에서 게놈 유전자좌를 표적화한다.
gRNA는 단일-분자 가이드 RNA(sgRNA)일 수 있다. sgRNA는 스페이서 서열 및 스캐폴드 서열을 포함한다. 스페이서 서열은 뉴클레아제(예를 들어, Cas9 뉴클레아제)를 관심 대상인 특정 뉴클레오티드 영역(예를 들어, 절단하려는 게놈 DNA 서열)에 표적화하는 데 사용되는 짧은 핵산 서열이다. 스페이서는 약 17 내지 24개의 염기쌍 길이, 예컨대 약 20개의 염기쌍 길이일 수 있다. 스페이서는 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 21개, 약 22개, 약 23개, 약 24개, 약 25개, 약 26개, 약 27개, 약 28개, 약 29개, 또는 약 30개의 염기쌍 길이일 수 있다. 스페이서는 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 적어도 25, 적어도 26, 적어도 27, 적어도 28, 적어도 29, 또는 적어도 30개의 염기쌍 길이일 수 있다. 스페이서는 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 21개, 약 22개, 약 23개, 약 24개, 약 25개, 약 26개, 약 27개, 약 28개, 약 29개, 또는 약 30개의 염기쌍 길이일 수 있다. 스페이서는 서열은 약 40% 내지 약 80%의 GC 함량을 가질 수 있다.
스페이서는 5' 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 바로 앞에 위치하는 부위를 표적화할 수 있다. PAM 서열은 원하는 뉴클레아제에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, PAM 서열은 하기 표에 나타낸 PAM 서열 중 어느 하나일 수 있으며, 여기서 N은 임의의 핵산을 지칭하고, R은 A 또는 G를 지칭하고, Y는 C 또는 T를 지칭하고, W는 A 또는 T를 지칭하고, V는 A 또는 C 또는 G를 지칭한다.
[표 8]
스페이서는 포유류 유전자, 예컨대 인간 유전자의 서열을 표적화할 수 있다. 스페이서는 돌연변이 유전자를 표적화할 수 있다. 스페이서는 코딩 서열을 표적화할 수 있다.
스캐폴드 서열은 뉴클레아제(예를 들어, Cas9) 결합을 담당하는 sgRNA 내의 서열이다. 스캐폴드 서열은 스페이서/표적화 서열을 포함하지 않는다. 실시형태에서, 스캐폴드는 약 1 내지 약 10개, 약 10 내지 약 20개, 약 20 내지 약 30개, 약 30 내지 약 40개, 약 40 내지 약 50개, 약 50 내지 약 60개, 약 60 내지 약 70개, 약 70 내지 약 80개, 약 80 내지 약 90개, 약 90 내지 약 100개, 약 100 내지 약 110개, 약 110 내지 약 120개, 또는 약 120 내지 약 130개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 스캐폴드는 약 1개, 약 2개, 약 3개, 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 약 21개, 약 22개, 약 23개, 약 24개, 약 25개, 약 26개, 약 27개, 약 28개, 약 29개, 약 30개, 약 31개, 약 32개, 약 33개, 약 34개, 약 35개, 약 36개, 약 37개, 약 38개, 약 39개, 약 40개, 약 41개, 약 42개, 약 43개, 약 44개, 약 45개, 약 46개, 약 47개, 약 48개, 약 49개, 약 50개, 약 51개, 약 52개, 약 53개, 약 54개, 약 55개, 약 56개, 약 57개, 약 58개, 약 59개, 약 60, 약 60개, 약 61개, 약 62개, 약 63개, 약 64개, 약 65개, 약 66개, 약 67개, 약 68개, 약 69개, 약 70개, 약 71개, 약 72개, 약 73개, 약 74개, 약 75개, 약 76개, 약 77개, 약 78개, 약 79개, 약 80개, 약 81개, 약 82개, 약 83개, 약 84개, 약 85개, 약 86개, 약 87개, 약 88개, 약 89개, 약 90개, 약 91개, 약 92개, 약 93개, 약 94개, 약 95개, 약 96개, 약 97개, 약 98개, 약 99개, 약 100개, 약 101개, 약 102개, 약 103개, 약 104개, 약 105개, 약 106개, 약 107개, 약 108개, 약 109개, 약 110개, 약 111개, 약 112개, 약 113개, 약 114개, 약 115개, 약 116개, 약 117개, 약 118개, 약 119개, 약 120개, 약 121개, 약 122개, 약 123개, 약 124개, 또는 약 125개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 스캐폴드는 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 110, 적어도 120, 또는 적어도 125개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다.
gRNA는 이중-분자 가이드 RNA, 예를 들어 crRNA 및 tracrRNA일 수 있다. gRNA는 폴리A 테일을 추가로 포함할 수 있다.
화합물은 gRNA를 포함하는 핵산에 접합된 cCPP를 포함한다. 핵산은 약 1개, 약 2개, 약 3개, 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 또는 약 20개의 gRNA를 포함할 수 있다. gRNA는 동일한 표적을 인식할 수 있다. gRNA는 상이한 표적을 인식할 수 있다. gRNA를 포함하는 핵산은 프로모터를 인코딩하는 서열을 포함하며, 여기서 프로모터는 gRNA의 발현을 유도한다.
뉴클레아제
본 화합물은 뉴클레아제에 접합되는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)를 포함할 수 있다. 뉴클레아제는 유형 II, 유형 V-A, 유형 V-B, 유형 VC, 유형 V-U, 또는 유형 VI-B 뉴클레아제일 수 있다. 뉴클레아제는 전사, 활성화 인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 메가뉴클레아제, 또는 아연-핑거 뉴클레아제일 수 있다. 뉴클레아제는 Cas9, Cas12a(Cpf1), Cas12b, Cas12c, Tnp-B 유사, Cas13a(C2c2), Cas13b, 또는 Cas14 뉴클레아제일 수 있다. 뉴클레아제는 Cas9 뉴클레아제 또는 Cpf1 뉴클레아제일 수 있다.
뉴클레아제는 Cas9, Cas12a(Cpf1), Cas12b, Cas12c, Tnp-B 유사, Cas13a(C2c2), Cas13b, 또는 Cas14 뉴클레아제의 변형된 형태 또는 변이체일 수 있다. 뉴클레아제는 TAL 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 또는 아연-핑거 뉴클레아제의 변형된 형태 또는 변이체일 수 있다. "변형된" 또는 "변이체" 뉴클레아제는 예를 들어 절단되거나 다른 단백질(예를 들어 다른 뉴클레아제)에 융합되거나 촉매적으로 불활성화된 것 등이다. 뉴클레아제는 자연 발생 Cas9, Cas12a(Cpf1), Cas12b, Cas12c, Tnp-B 유사, Cas13a(C2c2), Cas13b, Cas14 뉴클레아제, 또는 TALEN, 메가뉴클레아제, 또는 아연-핑거 뉴클레아제와 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 뉴클레아제는 S. 피오게네스로부터 유래되는 Cas9 뉴클레아제(SpCas9)일 수 있다. 뉴클레아제는 S. 피오게네스로부터 유래되는 Cas9 뉴클레아제(SpCas9)와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 뉴클레아제는 S. 아우레우스로부터 유래되는 Cas9(SaCas9)일 수 있다. 뉴클레아제는 S. 아우레우스로부터 유래되는 Cas9(SaCas9)와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 가질 수 있다. Cpf1은 아시다미노코커스(종 BV3L6, UniProt 수탁 번호 U2UMQ6)로부터 유래되는 Cpf1 효소일 수 있다. 뉴클레아제는 아시다미노코커스(종 BV3L6, UniProt 수탁 번호 U2UMQ6)으로부터 유래되는 Cpf1 효소와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 가질 수 있다.
Cpf1은 라크노스피라세아이(종 ND2006, UniProt 수탁 번호 A0A182DWE3)로부터 유래되는 Cpf1 효소일 수 있다. 뉴클레아제는 라크노스피라세아이로부터 유래되는 Cpf1 효소와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 뉴클레아제를 인코딩하는 서열은 포유류 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화될 수 있다. 뉴클레아제를 인코딩하는 서열은 인간 세포 또는 마우스 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화될 수 있다.
본 화합물은 뉴클레아제에 접합되는 cCPP를 포함할 수 있다. 뉴클레아제는 가용성 단백질일 수 있다.
본 화합물은 뉴클레아제를 인코딩하는 핵산에 접합되는 cCPP를 포함할 수 있다. 뉴클레아제를 인코딩하는 핵산은 프로모터를 인코딩하는 서열을 포함할 수 있으며, 여기서 프로모터는 뉴클레아제의 발현을 유도한다.
gRNA 및 뉴클레아제 조합
본 화합물은 gRNA 및 뉴클레아제에 접합되는 하나 이상의 cCPP를 포함할 수 있다. 하나 이상의 cCPP는 gRNA 및/또는 뉴클레아제를 인코딩하는 핵산에 접합될 수 있다. 뉴클레아제 및 gRNA를 인코딩하는 핵산은 프로모터를 인코딩하는 서열을 포함할 수 있으며, 여기서 프로모터는 뉴클레아제 및 gRNA의 발현을 유도한다. 뉴클레아제 및 gRNA를 인코딩하는 핵산은 2개의 프로모터를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 프로모터는 뉴클레아제의 발현을 제어하고, 제2 프로모터는 gRNA의 발현을 제어한다. gRNA 및 뉴클레아제를 인코딩하는 핵산은 약 1 내지 약 20개의 gRNA, 또는 약 1개, 약 2개, 약 3개, 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 또는 약 19개, 및 최대 약 20개의 gRNA를 인코딩할 수 있다. gRNA는 상이한 표적들을 인식할 수 있다. gRNA는 동일한 표적을 인식할 수 있다.
본 화합물은 gRNA 및 뉴클레아제를 포함하는 리보핵단백질(RNP)에 접합되는 환형 세포 침투 펩티드(또는 cCPP)를 포함할 수 있다.
(a) gRNA에 접합되는 cCPP, 및 (b) 뉴클레아제를 포함하는 조성물이 세포에 전달될 수 있다. (a) 뉴클레아제에 접합되는 cCPP, 및 (b) gRNA를 포함하는 조성물이 세포에 전달될 수 있다.
(a) gRNA에 접합되는 제1 cCPP, 및 (b) 뉴클레아제에 접합되는 제2 cCPP를 포함하는 조성물이 세포에 전달될 수 있다. 제1 cCPP와 제2 cCPP는 동일할 수 있다. 제1 cCPP와 제2 cCPP는 상이할 수 있다.
관심 유전자적 요소
본 화합물은 관심 유전자적 요소에 접합되는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)를 포함할 수 있다. 관심 유전자적 요소는 뉴클레아제에 의해 절단되는 게놈 DNA 서열을 대체할 수 있다. 관심 유전자적 요소의 비제한적인 예에는 유전자, 단일 뉴클레오티드 다형, 프로모터, 또는 종결자가 포함된다.
뉴클레아제 억제제
본 화합물은 뉴클레아제 억제제(예를 들어, Cas9 억제제)에 접합되는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)를 포함할 수 있다. 유전자 편집의 제한은 잠재적인 표적-이탈(off-target) 편집이다. 뉴클레아제 억제제의 전달은 표적-이탈 편집을 제한할 수 있다. 뉴클레아제는 억제제는 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 또는 소분자일 수 있다. 뉴클레아제 억제제는 미국 특허 출원 공개 제2020/087354호, 국제 특허 출원 공개 제2018/085288호, 미국 특허 출원 공개 제2018/0382741호, 국제 특허 출원 공개 제2019/089761호, 국제 특허 출원 공개 제2020/068304호, 국제 특허 출원 공개 제2020/041384호, 및 국제 특허 출원 공개 제2019/076651호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
치료용 폴리펩티드
항체
치료용 모이어티는 항체 또는 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 항체 및 항원-결합 단편은 인간, 마우스, 낙타과(예를 들어, 낙타, 알파카, 라마), 래트, 유제류, 또는 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 히말라야원숭이)를 포함한 임의의 적합한 공급원으로부터 유래될 수 있다.
용어 "항체"는 특이적 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있는 면역글로불린(Ig) 분자를 지칭하며, 이때 상기 결합은 Ig 분자의 가변 영역에 위치된 적어도 하나의 에피토프 인식 부위를 통해 수행된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이 용어는 온전한 다중클론 또는 단일클론 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함한다. 천연 면역글로불린 분자는 일반적으로 2개의 중쇄 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 각각의 중쇄 폴리펩티드는, 중쇄 폴리펩티드와 경쇄 폴리펩티드 사이의 사슬간 이황화물 결합에 의해 경쇄 폴리펩티드와 회합하여 2개의 이종이량체성 단백질 또는 폴리펩티드(즉, 2개의 이종 폴리펩티드 사슬로 구성되는 단백질)를 형성한다. 이어서, 2개의 이종이량체성 단백질은 중쇄 폴리펩티드들 사이의 추가의 사슬간 이황화물 결합에 의해 회합하여 면역글로불린 단백질 또는 폴리펩티드를 형성한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항원-결합 단편"은 관심 항원의 적어도 하나의 에피토프에 결합하는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 하나의 상보성-결정 영역(CDR)을 함유하는 폴리펩티드 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편은 표적 분자에 특이적으로 결합하는 항체로부터의 가변 중쇄(VH) 서열의 1개, 2개, 또는 3개의 CDR을 포함할 수 있다. 항원-결합 단편은 표적 분자에 특이적으로 결합하는 항체로부터의 가변 경쇄(VL) 서열의 1개, 2개, 또는 3개의 CDR을 포함할 수 있다. 항원-결합 단편은 표적 분자에 특이적으로 결합하는 항체로부터의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 서열의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 모든 6개의 CDR을 포함할 수 있다. 항원-결합 단편은 전장(full length) 항체의 일부분, 일반적으로 이의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함하는 단백질, 예컨대 Fab, F(ab')2, Fab', Fv 단편, 미니바디, 다이아바디, 단일 도메인 항체(dAb), 단일쇄 가변 단편(scFv), 나노바디, 항체 단편으로부터 형성되는 다중특이성 항체, 및 필요한 특이성의 항원-결합 부위 또는 단편을 포함할 수 있는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다.
용어 "F(ab)"는 효소 파파인에 의한 IgG 분자의 단백질 분해적 절단으로부터 생성되는 단백질 단편 중 2개를 지칭한다. 각각의 F(ab)는 VH 사슬과 VL 사슬의 공유 이종이량체를 포함할 수 있으며, 온전한 항원-결합 부위를 포함한다. 각각의 F(ab)는 1가 항원-결합 단편일 수 있다. 용어 "Fab'"는 F(ab')2로부터 유래되는 단편을 지칭하며, Fc의 작은 부분을 함유할 수 있다. 각각의 Fab' 단편은 1가 항원-결합 단편일 수 있다.
용어 "F(ab')2"는 효소 펩신에 의한 단백질 분해적 절단에 의해 생성되는 IgG의 단백질 단편을 지칭한다. 각각의 F(ab')2 단편은 2개의 F(ab') 단편을 포함할 수 있으며, 따라서 2가 항원-결합 단편일 수 있다.
"Fv 단편"은 천연 항체 분자의 항원 인식 및 결합 능력의 대부분을 유지하지만 Fab 내에 포함된 CH1 및 CL 도메인이 결여된 항원-결합 부위를 포함하는 비공유 VH::VL 이종이량체를 지칭한다. 문헌[Inbar et al. (1972) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 69:2659-2662]; 문헌[Hochman et al. (1976) Biochem 15:2706-2710]; 및 문헌[Ehrlich et al. (1980) Biochem 19:4091-4096].
이중특이성 항체(BsAb)는 2개의 별개의 그리고 특유의 항원(또는 동일한 항원의 상이한 에피토프들)에 동시에 결합할 수 있는 항체이다. 치료용 모이어티는 관심 대상인 2개의 상이한 표적에 동시에 결합할 수 있는 이중특이성 항체를 포함할 수 있다. BsAb는 이펙터 세포에 의해 매개되는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 및 다른 세포독성 기전에 의한 종양 세포의 향상된 살해를 위하여 세포독성 면역 이펙터 세포를 재유도할 수 있다.
재조합 항체 조작은 모(parental) 단일클론 항체(mab)의 가변 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 도메인을 포함하는 재조합 이중특이성 항체 단편의 생성을 가능하게 하였다. 비제한적인 예에는 scFv(단일쇄 가변 단편), BsDb(이중특이성 다이아바디), scBsDb(단일쇄 이중특이성 다이아바디), scBsTaFv(단일쇄 이중특이성 탠덤 가변 도메인), DNL-(Fab)3(독-앤드-락(dock-and-lock) 3가 Fab), sdAb(단일-도메인 항체), 및 BssdAb(이중특이성 단일-도메인 항체)가 포함된다.
Fc 영역을 갖는 BsAb는 ADCC 및 CDC와 같은 Fc 매개 이펙터 기능을 수행하는 데 유용하다. 이들은 정상 IgG의 반감기를 갖는다. 다른 한편, Fc 영역이 없는 BsAb(이중특이성 단편)는 치료적 활성을 수행하기 위하여 그의 항원-결합 능력에만 오로지 의존한다. 더 작은 크기로 인해, 이들 단편은 더 우수한 고형 종양 침투율을 갖는다. BsAb 단편은 글리코실화를 필요로 하지 않으며, 이들은 세균 세포에서 생성될 수 있다. BsAb의 크기, 결합가(valency), 가요성 및 반감기는 응용에 적합하게 한다.
재조합 DNA 기술을 사용하여, 이중특이성 IgG 항체는 동일한 세포주에서 발현되는 2개의 상이한 중쇄 및 경쇄로부터 조립될 수 있다. 상이한 사슬들의 랜덤 조립은 비기능성 분자 및 바람직하지 않은 HC 동종이량체의 형성을 초래한다. 이 문제를 해결하기 위해, 제2 결합 모이어티(예를 들어, 단일쇄 가변 단편)가 H 또는 L 사슬의 N 또는 C 말단에 융합되어, 각각의 항원에 대한 2개의 결합 부위를 함유하는 4가 BsAb를 생성할 수 있다. LC-HC 잘못된 쌍형성(mispairing) 및 HC 동종이량체화를 해결하는 추가의 방법이 뒤따른다.
노브-인투-홀 BsAb IgG. H 사슬 이종이량체화는 2개의 CH3 도메인 내로 상이한 돌연변이를 도입함으로써 강제로 수행되어 비대칭 항체를 생성한다. 구체적으로는, "노브" 돌연변이가 하나의 HC 내로 생성되고, "홀" 돌연변이가 다른 하나의 HC에서 생성되어 이종이량체화를 촉진한다.
Ig-scFv 융합체. 새로운 항원-결합 모이어티를 전장 IgG에 직접 부가함으로써 4가를 갖는 융합 단백질이 생성된다. 예에는 IgG C-말단 scFv 융합체 및 IgG N-말단 scFv 융합체가 포함된다.
다이아바디-Fc 융합체. 이는 IgG의 Fab 단편을 이중특이성 다이아바디(scFv의 유도체)로 대체하는 것을 포함한다.
이중-가변-도메인-IgG(DVD-IgG). 하나의 특이성을 갖는 IgG의 VL 및 VH 도메인을 링커 서열을 통해 상이한 특이성의 IgG의 VL 및 VH의 N-말단에 각각 융합하여 DVD-IgG를 형성하였다.
용어 "다이아바디"는, VH 및 VL 도메인이 동일한 사슬 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 가능하게 하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써 이들 도메인이 다른 사슬의 상보적 도메인과 강제로 쌍형성되게 하고 2개의 항원-결합 부위를 생성하는, 단일 폴리펩티드 사슬에서 발현되는 이중특이성 항체를 지칭한다(예를 들어, 문헌[Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48 (1993)] 및 문헌[Poljak et al., Structure 2:1121-23 (1994)] 참조). 다이아바디는 2개의 별개의 항원에 결합하도록 설계될 수 있고, 이중특이성 항원-결합 작제물이다.
용어 "나노바디" 또는 "단일 도메인 항체"는 중쇄 항체의 하나의 가변 도메인(VH)을 포함하는 단일 단량체성 가변 항체 도메인의 항원-결합 단편을 지칭한다. 이는 더 작은 크기(15 kD), 감소된 세포내 환경에서의 안정성, 박테리아 시스템에서의 생산 용이성을 포함하여 전통적인 단일클론 항체(mAbs)에 비해 여러 가지 장점을 가진다(문헌[Schumacher et al., (2018) Nanobodies: Chemical Functionalization Strategies and Intracellular Applications. Angew. Chem. Int. Ed. 57, 2314]; 문헌[Siontorou, (2013) Nanobodies as novel agents for disease diagnosis and therapy. International Journal of Nanomedicine, 8, 4215-27]). 이러한 특징은 나노바디를 유전적 및 화학적 변형으로 수정할 수 있게 만들어(문헌[Schumacher et al., (2018) Nanobodies: Chemical Functionalization Strategies and Intracellular Applications. Angew. Chem. Int. Ed. 57, 2314]), 연구 도구 및 치료제로서 그의 응용을 용이하게 한다(문헌[Bannas et al., (2017) Nanobodies and nanobody-based human heavy chain antibodies as antitumor therapeutics. Frontiers in Immunology, 8, 1603]). 지난 10년 동안 나노바디는 단백질 고정화(문헌[Rothbauer et al., (2008) A Versatile Nanotrap for Biochemical and Functional Studies with Fluorescent Fusion Proteins. Mol. Cell. Proteomics, 7, 282-289]), 영상화(문헌[Traenkle et al., (2015) Monitoring Interactions and Dynamics of Endogenous Beta-catenin With Intracellular Nanobodies in Living Cells. Mol. Cell. Proteomics, 14, 707-723]), 단백질-단백질 상호작용의 검출(문헌[Herce et al., (2013) Visualization and targeted disruption of protein interactions in living cells. Nat. Commun, 4, 2660]; 문헌[Massa et al., (2014) Site-Specific Labeling of Cysteine-Tagged Camelid Single-Domain Antibody-Fragments for Use in Molecular Imaging. Bioconjugate Chem, 25, 979-988]), 및 거대분자 억제제로서(문헌[Truttmann et al., (2015) HypE-specific Nanobodies as Tools to Modulate HypE-mediated Target AMPylation. J. Biol. Chem. 290, 9087―9100]) 사용되어 왔다.
치료용 모이어티는 관심 표적에 결합하는 항원-결합 단편일 수 있다. 관심 표적에 결합하는 항원-결합 단편은 관심 표적에 특이적으로 결합하는 항체로부터의 가변 중쇄(VH) 서열의 1개, 2개, 또는 3개의 CDR을 포함한다. 관심 표적에 결합하는 항원-결합 단편은 관심 표적에 특이적으로 결합하는 항체로부터의 가변 경쇄(VL) 서열의 1개, 2개, 또는 3개의 CDR을 포함한다. 관심 표적에 결합하는 항원-결합 단편은 관심 표적에 특이적으로 결합하는 항체로부터의 가변 중쇄(VH) 및/또는 가변 경쇄(VL) 서열의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 모든 6개의 CDR을 포함한다. 표적에 결합하는 항원-결합 단편은 전장 항체의 일부분, 예컨대 Fab, F(ab')2, Fab', Fv 단편, 미니바디, 다이아바디, 단일 도메인 항체(dAb), 단일쇄 가변 단편(scFv), 나노바디, 항체 단편으로부터 형성되는 다중특이성 항체, 또는 필요한 특이성의 항원-결합 부위 또는 단편을 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성일 수 있다.
치료용 모이어티는 이중특이성 항체를 포함할 수 있다. 이중특이성 항체(BsAb)는 2개의 별개의 그리고 특유의 항원(또는 동일한 항원의 상이한 에피토프들)에 동시에 결합할 수 있는 항체이다.
치료용 모이어티는 "다이아바디"를 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 나노바디 또는 단일 도메인 항체(본 명세서에서 sdAb 또는 VHH로 지칭될 수 있음)를 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 "미니바디"를 포함할 수 있다 미니바디(Mb)는 항원-결합 단편에 융합되거나 연결된 CH3 도메인(예를 들어, scFv, 도메인 항체 등에 융합되거나 연결된 CH3 도메인 등)을 포함한다. 용어 "Mb"는 CH3 단일 도메인을 나타낼 수 있다. CH3 도메인은 미니바디를 나타낼 수 있다. (문헌[S. Hu et al., Cancer Res., 56, 3055-3061, 1996]). 예를 들어, 문헌[Ward, E. S. et al., Nature 341, 544-546 (1989)]; 문헌[Bird et al., Science, 242, 423-426, 1988]; 문헌[Huston et al., PNAS USA, 85, 5879-5883, 1988]); PCT/US92/09965호; WO94/13804호; 문헌[P. Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 6444-6448, 1993]; 문헌[Y. Reiter et al., Nature Biotech, 14, 1239-1245, 1996]; 문헌[S. Hu et al., Cancer Res., 56, 3055-3061, 1996]을 참조한다.
치료용 모이어티는 "모노바디"를 포함할 수 있다. 용어 "모노바디"는 분자 스캐폴드로서 피브로넥틴 III형 도메인(FN3)을 사용하여 작제된 합성 결합 단백질을 지칭한다.
치료용 모이어티는 항체 모방체일 수 있다. 항체 모방체는, 항체와 같이 항원에 특이적으로 결합할 수 있지만 항체와 구조적으로 관련되지 않은 화합물이다. 이들은 통상 (약 150 kDa의 항체의 몰 질량과 비교하여) 약 3 내지 20 kD의 몰 질량을 갖는 인공 펩티드 또는 단백질이다. 항체 모방체의 예는 애피바디 분자(단백질 A의 도메인의 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Nygren (June 2008). EBS J. 275 (11): 2668―76] 참조), 애필린(Affilin)(감마-B 결정질 또는 유비퀴틴의 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Ebersbach H et al. (September 2007). J. Mol. Biol. 372 (1): 172―85] 참조), 애피머(크리스타틴 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Johnson A et al., (Aug 7, 2012). Anal. Chem. 84 (15): 6553―60] 참조), 애피틴(Affitin)(S. 아시도칼다리우스 스캐폴드로부터의 Sac7d 상에 구축됨, 문헌[J. Mol. Biol. 383 (5): 1058― 68] 참조), 알파바디(삼중 나선 코일형 코일 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Desmet, J et al., (5 Feb 2014). Nature Communications. 5: 5237] 참조), 안티칼린(리포칼린의 스캐폴드 상의 구축물, 문헌[Skerra A (June 2008). FEBS J. 275 (11): 2677―83] 참조), 아비머(Avimer)(다양한 막 수용체의 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Silverman J et al. (December 2005). Nat. Biotechnol. 23 (12): 1556―61] 참조), DARPin(안키린 반복 모티프의 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Stumpp et al., (August 2008). Drug Discov. Today. 13 (15―16): 695―701] 참조), 피노머(Fyn의 SH3 도메인의 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Grabulovski et al., (2007). J Biol Chem. 282 (5): 3196―3204] 참조), Kunitz 도메인 펩티드(다양한 프로테아제 억제제의 Kunitz 도메인의 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Nixon et al (March 2006). Curr Opin Drug Discov Dev. 9 (2): 261―8] 참조), 및 모노바디(피브로넥틴의 III형 도메인의 스캐폴드 상에 구축됨, 문헌[Koide et al (2007). Methods Mol. Biol. 352: 95― 109] 참조)를 포함한다.
치료용 모이어티는 "설계된 안키린 반복부" 또는 "DARPin"을 포함할 수 있다. DARPin은 적어도 3개의 반복 모티프 단백질로 구성된 천연 안키린 단백질로부터 유래되고, 4개 또는 5개의 반복부를 통상 포함한다.
치료용 모이어티는 "이중 가변-도메인-IgG" 또는 "DVD-IgG"를 포함할 수 있다. DVD-IgG는 2개의 모 단일클론 항체로부터, 링커 서열을 통해 하나의 특이성을 갖는 IgG의 VL 및 VH 도메인을 상이한 특이성의 IgG의 VL 및 VH의 N-말단에 각각 융합함으로써 생성된다.
치료용 모이어티는 F(ab) 단편을 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 F(ab')2 단편을 포함할 수 있다.
치료용 모이어티는 Fv 단편을 포함할 수 있다.
항원-결합 단편은 "단일쇄 가변 단편" 또는 "scFv"를 포함할 수 있다. scFv는, 10 내지 약 25개의 아미노산의 짧은 링커 펩티드를 사용하여 연결된, 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역들의 융합 단백질을 지칭한다. 문헌[Huston et al. (1988) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 85(16):5879-5883] 참조. 링커는 VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결할 수 있거나, 또는 그 반대로도 가능할 수 있다. 항체 V 영역으로부터 유래되는, 천연적으로 응집되지만 화학적으로 분리된 경쇄 및 중쇄 폴리펩티드 사슬을 scFv 분자 - 이는 항원-결합 부위의 구조와 실질적으로 유사한 3차원 구조로 접힐 것임 - 로 전환시키기 위한 화학 구조를 식별하기 위한 다수의 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, Huston 등의 미국 특허 제5,091,513호 및 제5,132,405호; Ladner 등의 미국 특허 제4,946,778호를 참조한다.
항원-결합 작제물은 2개 이상의 항원-결합 모이어티를 포함한다. 항원-결합 작제물은 2개의 별개의 그리고 특유의 항원에, 또는 동일한 항원의 상이한 에피토프들에 결합할 수 있다. 노브-인투-홀 BsAb IgG. H 사슬 이종이량체화는 2개의 CH3 도메인 내로 상이한 돌연변이를 도입함으로써 강제로 수행되어 비대칭 항체를 생성한다. 구체적으로는, "노브" 돌연변이가 하나의 HC 내로 생성되고, "홀" 돌연변이가 다른 하나의 HC에서 생성되어 이종이량체화를 촉진한다.
펩티드 억제제
치료용 모이어티는 펩티드를 포함할 수 있다. 펩티드는 효능제로서 작용하여, 표적 단백질의 활성을 증가시킬 수 있다. 펩티드는 길항제로서 작용하여, 표적 단백질의 활성을 감소시킬 수 있다. 펩티드는 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 억제하도록 구성될 수 있다. 단백질-단백질 상호작용(PPI)은 핵산의 전사, 및 번역된 단백질의 다양한 번역 후 변형을 포함한 많은 생화학적 과정에서 중요하다. PPI는 X-선 결정학적 분석, NMR 분광법, 표면 플라즈마 공명(SPR), 바이오층 간섭법(BLI), 등온 적정 열량측정법(ITC), 방사성-리간드 결합, 분광광도법 검정 및 형광 분광법과 같은 생물물리학적 기법에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 펩티드는 펩티드 억제제로 지칭될 수 있다.
치료용 모이어티는 펩티드 억제제를 포함할 수 있다. 펩티드 억제제는 약 5 내지 약 100개의 아미노산, 약 5 내지 약 50개의 아미노산; 약 15 내지 약 30개의 아미노산; 또는 약 20 내지 약 40개의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩티드 억제제는, 예를 들어 단백질 분해적 분해를 감소시키고/시키거나 생체내 반감기를 개선하기 위해 하나 이상의 화학적 변형을 포함할 수 있다, 펩티드 억제제는 하나 이상의 합성 아미노산 및/또는 골격 변형을 포함할 수 있다. 펩티드 억제제는 α-나선 구조를 가질 수 있다.
펩티드 억제제는 관심 동종이량체성 또는 이종이량체성 표적 단백질의 이량체화 도메인을 표적화할 수 있다.
소분자
치료용 모이어티는 소분자를 포함할 수 있다. 치료용 모이어티는 소분자 키나제 억제제를 포함할 수 있다. 치료용 모이어티는 관심 표적을 인산화하는 키나제를 억제하는 소분자를 포함할 수 있다. 관심 표적의 인산화의 억제는 관심 표적의 핵 전좌(nuclear translocation)를 차단할 수 있다. 치료용 모이어티는 MyD88의 소분자 억제제를 포함할 수 있다.
조성물
본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 전구약물이 제공된다. 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 산 또는 염기를 사용하여 제조되는 개시된 화합물의 염을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성이거나 산성인 조건 하에서, 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 또는 마그네슘 염이 포함된다. 생리학적으로 허용되는 산 부가 염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 탄산, 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 석신산, 푸마르산, 만델산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 말론산, 아스코르브산, 알파-케토글루타르산, 알파-글리코인산, 말레산, 토실산, 메탄설폰산 등이 포함된다. 따라서, 하이드로클로라이드, 니트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 석시네이트, 푸마레이트, 만델레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 타르타레이트, 말로네이트, 아스코르베이트, 알파-케토글루타레이트, 알파-글리코포스페이트, 말레에이트, 토실레이트, 및 메실레이트 염이 본 명세서에 개시된다. 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 아민을 적합한 산과 반응시킴으로써 생리학적으로 허용되는 음이온을 얻을 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
올리고뉴클레오티드 치료제의 기전 및 표적 분자
많은 유형의 올리고뉴클레오티드가 세포에서 유전자 전사, 번역 및/또는 단백질 기능을 조절할 수 있다. 그러한 올리고뉴클레오티드의 비제한적인 예에는, 예를 들어 짧은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임, 플라스미드, 면역 자극 핵산, 안티센스, 안타고미르, 안티미르, 마이크로RNA 모방체, 슈퍼미르, UI 어댑터, 및 압타머가 포함된다. 추가적인 예에는 DNA-표적화, 삼중체-형성 올리고뉴클레오티드, 가닥-침입 올리고뉴클레오티드, 및 CRISPR/Cas를 위한 합성 가이드 가닥이 포함된다. 이들 핵산은 다양한 기전을 통해 작용한다. 문헌[Smith and Zain, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2019, 59:605-630]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
스플라이스-스위칭 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 전-mRNA와 염기쌍을 형성하여, 스플라이싱 기구의 성분과 전-mRNA 사이에서 일어나는 RNA―RNA 염기쌍 형성 또는 단백질―RNA 결합 상호작용을 차단함으로써, 전사의 정상 스플라이싱 레퍼토리를 파괴하는 짧은, 합성, 안티센스, 변형된 핵산이다. 전-mRNA의 스플라이싱은 대부분의 단백질-코딩 유전자의 적절한 발현에 필요하며, 따라서 이 과정을 표적화하는 것은 유전자로부터의 단백질 생성을 조작하는 수단을 제공한다. 스플라이싱 조절은, 정상 스플라이싱의 파괴로 이어지는 돌연변이에 의해 야기되거나, 또는 유전자 전사체의 정상 스플라이싱 과정을 간섭할 때, 치료적일 수 있는 질병의 경우에 특히 가치있다. 그러한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 치료적 방식으로 스플라이싱을 표적화하고 변경시키는 효과적이고 특이적인 방법을 제공한다. 문헌[Havens and Hastings, Nucleic Acids Res. 2016 Aug 19;44(14):6549-6563]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
siRNA 또는 miRNA의 경우에, 이들 핵산은 RNA 간섭(RNAi)으로 불리는 과정을 통해 특정 단백질의 세포내 수준을 하향조절할 수 있다. 세포 세포질 내로의 siRNA 또는 miRNA의 도입 후, 이들 이중 가닥 RNA 작제물은 RISC로 불리는 단백질에 결합할 수 있다. siRNA 또는 miRNA의 센스 가닥은 RISC 복합체로부터 변위되어 RISC 내에 주형을 제공하며, 이러한 주형은 결합된 siRNA 또는 miRNA에 상보적인 서열을 갖는 mRNA를 인식하고 이에 결합할 수 있다. 상보적 mRNA에 결합되었으면, RISC 복합체는 mRNA를 절단하고 절단된 가닥을 방출한다. RNAi는 단백질 합성을 인코딩하는 상응하는 mRNA의 특이적 파괴를 표적화함으로써 특정 단백질의 하향조절을 제공할 수 있다.
RNAi의 치료적 응용은 매우 폭넓은데, 이는, siRNA 및 miRNA 작제물이 표적 단백질에 대해 유도된 임의의 뉴클레오티드 서열을 사용하여 합성될 수 있기 때문이다. 지금까지, siRNA 작제물은 시험관내 및 생체내 모델 모두에서뿐만 아니라 임상 연구에서도 표적 단백질을 특이적으로 하향조절하는 능력을 나타내었다.
안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리보자임이 또한 단백질로의 mRNA 번역을 억제할 수 있다. 안티센스 작제물의 경우, 이들 단일 가닥 데옥시핵산은 표적 단백질 mRNA에 상보적인 서열을 가지며 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 mRNA에 결합할 수 있다. 이러한 결합은 표적 mRNA의 번역을 방지하고/하거나 mRNA 전사체의 RNase H 분해를 촉발한다. 결과적으로 안티센스 올리고뉴클레오티드는 작용 특이성(즉, 특정 질환-관련 단백질의 하향조절)에 대한 엄청난 잠재력을 갖는다. 지금까지, 이들 화합물은 염증성 질환, 암, 및 HIV의 모델을 포함한 여러 시험관내 및 생체내 모델에서 유망한 것으로 밝혀져 있다(문헌[Agrawal, Trends in Biotech. 14:376-387 (1996)]에서 검토됨). 안티센스는 또한 염색체 DNA와 특이적으로 혼성화함으로써 세포 활성에 영향을 줄 수 있다.
면역-자극 핵산은 데옥시리보핵산 및 리보핵산을 포함한다. 데옥시리보핵산의 경우, 소정 서열 또는 모티프가 포유동물에서 면역 자극을 이끌어내는 것으로 밝혀져 있다. 이들 서열 또는 모티프는 CpG 모티프, 피리미딘-풍부 서열 및 회문식 서열을 포함한다. 데옥시리보핵산에서의 CpG 모티프는 엔도솜 수용체, 톨-유사 수용체 9(TLR-9)에 의해 특이적으로 인식되고, 이어서 이는 선천 면역 자극 경로 및 획득 면역 자극 경로 둘 모두를 촉발하는 것으로 여겨진다. 소정 면역 자극 리보핵산 서열이 또한 보고되어 있다. 이들 RNA 서열은 톨-유사 수용체 6 및 7(TLR-6 및 TLR-7)에 대한 결합에 의해 면역 활성화를 촉발하는 것으로 여겨진다. 또한, 이중 가닥 RNA가 또한 면역 자극성인 것으로 보고되어 있으며, 이는 TLR-3에 대한 결합을 통해 활성화되는 것으로 여겨진다.
유전자 전사, 번역 및/또는 단백질 기능을 조절하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)의 기전 및 표적의 비제한적인 예가 표 9A 및 표 9B에 예시되어 있다.
[표 9A]
[표 9B]
CRISPR(클러스터화된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부) 및 관련된 Cas 단백질은 CRISPR-Cas 시스템을 구성한다. CRISPR-Cas는 유전자-편집을 위한 기전이다. RNA-가이드(예를 들어, gRNA) Cas9 엔도뉴클레아제는 서열-의존적 방식으로 DNA를 특이적으로 표적화하고 절단한다. Cas9 엔도뉴클레아제는 본 발명의 임의의 뉴클레아제로 치환될 수 있다. gRNA는 뉴클레아제(예를 들어, Cas9 뉴클레아제)를 관심 특정 뉴클레오티드 영역(예를 들어, 절단하려는 게놈 DNA 서열)에 표적화하고 게놈 DNA를 절단한다. 이어서, 게놈 DNA를 관심 유전자적 요소로 대체할 수 있다.
조직 분포 및/또는 체류를 조절하는 방법
대상체에서 치료제의 조직 분포 및/또는 체류를 조절하기 위한 화합물 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 조직 분포는 예를 들어 조직의 특정 영역에서 치료제의 농도를 증가시키는 것, 예를 들어 비접합 치료제에 비해 소뇌, 피질, 해마 또는 후신경구와 같은 뇌 영역의 농도를 증가시키는 것과 관련된다. 치료제의 조직 분포를 조절하는 화합물은 환형 세포 침투 펩티드(cCCP) 및 고리외 펩티드(EP)를 포함할 수 있다. 조직 분포를 조절하기 위한 방법은 환형 세포 침투 펩티드(cCPP) 및 고리외 펩티드(EP)를 포함하는 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 화합물의 조직 분포 또는 체류의 조절은 생체내에서 상이한 조직들에서의 화합물의 양, 발현, 기능 또는 활성의 측정에 의해 평가될 수 있다. 조직은 동일한 생물학적 시스템의 상이한 조직일 수 있으며, 이를 테면, 중추 신경계 내의 상이한 유형의 근육 조직 또는 상이한 조직일 수 있다. 조직은 근육 조직일 수 있고, 적어도 하나의 다른 유형의 근육 조직(예를 들어, 골격근(횡격막, 전경골근 및 삼두근, 또는 평활근이 포함되지만 이로 한정되지 않음))과 대비하여 심장근 조직에서 화합물의 분포 또는 체류를 조절한다. 조직은 CNS 조직일 수 있으며, 적어도 하나의 다른 유형의 CNS 조직과 대비하여 적어도 하나의 CNS 조직에서 화합물의 분포 또는 체류를 조절한다.
본 명세서에 기재된 임의의 EP가 상기 방법에 사용되는 화합물 내에 포함시키기에 적합하다. EP는 PKKKRKV일 수 있다. EP는 KK, KR, RR, KKK, KGK, KBK, KBR, KRK, KRR, RKK, RRR, KKKK, KKRK, KRKK, KRRK, RKKR, RRRR, KGKK, KKGK, KKKKK, KKKRK, KBKBK, KKKRKV, PKKKRKV, PGKKRKV, PKGKRKV, PKKGRKV, PKKKGKV, PKKKRGV 및 PKKKRKG일 수 있다. EP는 KK, KR, RR, KKK, KGK, KBK, KBR, KRK, KRR, RKK, RRR, KKKK, KKRK, KRKK, KRRK, RKKR, RRRR, KGKK, KKGK, KKKKK, KKKRK, KBKBK, KKKRKV, PGKKRKV, PKGKRKV, PKKGRKV, PKKKGKV, PKKKRGV 및 PKKKRKG로부터 선택될 수 있다.
EP는 PKKKRKV, RR, RRR, RHR, RBR, RBRBR, RBHBR, 또는 HBRBH를 포함할 수 있으며, 여기서 B는 베타-알라닌이다. EP에서의 아미노산은 D 또는 L 입체화학을 가질 수 있다. EP는 PKKKRKV, RR, RRR, RHR, RBR, RBRBR, RBHBR, 또는 HBRBH일 수 있으며, 여기서 B는 베타-알라닌이다. EP에서의 아미노산은 D 또는 L 입체화학을 가질 수 있다.
EP는 핵 국재화 서열(NLS)로서 당업계에서 확인된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. EP는 핵 국재화 서열(NLS)로서 당업계에서 확인된 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. EP는 아미노산 서열 PKKKRKV를 포함하는 NLS를 포함할 수 있다. EP는 아미노산 서열 PKKKRKV를 포함하는 NLS로 이루어질 수 있다. EP는 NLSKRPAAIKKAGQAKKKK, PAAKRVKLD, RQRRNELKRSF, RMRKFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELR, KAKKDEQILKRRNV, VSRKRPRP, PPKKARED, PQPKKKPL, SALIKKKKKMAP, DRLRR, PKQKKRK, RKLKKKIKKL, REKKKFLKRR, KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK 및 RKCLQAGMNLEARKTKK로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 NLS를 포함할 수 있다. EP는 NLSKRPAAIKKAGQAKKKK, PAAKRVKLD, RQRRNELKRSF, RMRKFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELR, KAKKDEQILKRRNV, VSRKRPRP, PPKKARED, PQPKKKPL, SALIKKKKKMAP, DRLRR, PKQKKRK, RKLKKKIKKL, REKKKFLKRR, KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK 및 RKCLQAGMNLEARKTKK로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 NLS로 이루어질 수 있다.
화합물의 양, 발현, 기능 또는 활성은 적어도 하나의 조직에서, 제2 조직과 대비하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 또는 500% 증가될 수 있다.
화합물의 양, 발현, 기능 또는 활성은 적어도 하나의 조직에서, 제2 조직과 대비하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 또는 500% 감소될 수 있다.
화합물의 양 또는 발현은, 실시예에 기재된 방법을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 당업계에 알려진 방법에 의해 상이한 조직 유형들에서 평가될 수 있다. 조직은 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 상이한 조직들에서의 화합물의 양 또는 발현은 당업계에서 잘 확립된 기법에 의해, 예를 들어 LC-MS/MS, 웨스턴 블롯 분석 또는 ELISA에 의해 측정될 수 있다. 상이한 조직들에서의 화합물의 기능 또는 활성은 관련 기능 또는 활성을 평가하기 위해 확립된 기법에 의해 측정될 수 있으며, 이를 테면, 올리고뉴클레오티드-기반 치료용 모이어티의 활성을 평가하기 위한 것으로 RT-PCR의 사용을 들 수 있다. 예를 들어, 관심 표적 mRNA에서 엑손-스킵핑을 유도하기 위해 치료용 모이어티(TM)로서 사용되는 안티센스 화합물(AC)의 경우, RT-PCR이 상이한 조직들에서 엑손-스킵핑의 수준을 정량화하는 데 사용될 수 있다.
중추 신경계(CNS)의 조직에서의 치료제의 조직 분포 및/또는 체류는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP) 및 고리외 펩티드(EP)를 포함하는 화합물을 사용하여 조절될 수 있다. 화합물은 척수강내로 대상체에게 투여될 수 있으며, 화합물은 중추 신경계(CNS)의 조직들에서의 치료제의 조직 분포 및/또는 체류를 조절할 수 있다. CNS의 조직의 비제한적인 예는 소뇌, 피질, 해마, 후신경구, 척수, 후근 신경절(DRG) 및 뇌척수액(CSF)을 포함한다. cCPP 및 EP를 포함하는 화합물은 척수강내 투여될 수 있으며, 치료제의 발현, 활성 또는 기능의 수준은 다른 CNS 조직과 대비하여 적어도 하나의 CNS 조직에서 더 높을 수 있다. cCPP 및 EP를 포함하는 화합물은 척수강내 투여될 수 있으며, 치료제의 발현, 활성 또는 기능의 수준은 다른 CNS 조직과 대비하여 적어도 하나의 CNS 조직에서 더 낮을 수 있다. 치료제는 CD33-표적화된 치료제(예를 들어, CD33-표적화된 안티센스 화합물)를 포함할 수 있으며, 여기서 화합물은 척수강내 투여된다. cCPP 및 EP를 포함하는 화합물은 적어도 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg 또는 50 mg/kg의 투여량으로 척수강내 투여될 수 있다.
대상체의 중추 신경계(CNS)에서의 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절하는 방법은 화합물을 상기 대상체에게 척수강내 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 화합물은
(a) 환형 세포 침투 펩티드(cCPP);
(b) 치료제를 포함하는 치료용 모이어티(TM); 및
(c) 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 고리외 펩티드(EP)를 포함하며, 여기서 상기 치료제의 양, 발현, 기능 또는 활성은 상기 대상체의 CNS의 적어도 하나의 조직에서 상기 대상체의 CNS의 제2 조직과 대비하여 적어도 10% 조절된다.
치료제의 양, 발현, 기능 또는 활성은 대상체의 CNS의 적어도 하나의 조직에서, 대상체의 CNS의 제2 조직과 대비하여 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 또는 500% 조절될 수 있다.
CNS-관련 질환 또는 장애에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 치료제가 상기 방법에 사용되는 화합물 내에 포함시키기에 적합하다. 치료제는 CD33-표적화된 치료제, 예컨대 본 명세서에 기재된 임의의 CD33-표적화된 안티센스 화합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 CPP가 상기 방법에 사용되는 화합물 내에 포함시키기에 적합하다. CPP는 환형 CPP(cCPP)일 수 있다.
상기 화합물은 중추 신경계 질환 또는 장애 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 실시형태에서, 대상체는 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 갖는다.
상이한 유형의 근육 조직들에서의 치료제의 조직 분포 및/또는 체류가 조절될 수 있다. 근육 조직의 비제한적인 예에는 횡격막, 심장근(심근), 전경골근, 삼두근, 다른 골격근 및 평활근이 포함된다. cCPP, EP 및 치료제를 포함하는 화합물이 투여될 수 있으며, 치료제의 발현, 활성 또는 기능의 수준은 다른 근육 조직과 대비하여 적어도 하나의 근육 조직에서 더 높을 수 있다. cCPP, EP 및 치료제를 포함하는 화합물이 투여될 수 있으며, 치료제의 발현, 활성 또는 기능의 수준은 다른 근육 조직과 대비하여 적어도 하나의 근육 조직에서 더 낮을 수 있다. 치료제는 디스트로핀-표적화된 치료제(예를 들어, DMD-표적화된 안티센스 화합물)일 수 있다. 화합물은 적어도 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg 또는 50 mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다.
대상체의 근육계에서의 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절하는 방법은 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 화합물은
(a) 환형 세포 침투 펩티드(cCPP);
(b) 치료제를 포함하는 치료용 모이어티(TM); 및
(c) 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 고리외 펩티드(EP)를 포함하며, 여기서 상기 치료제의 양, 발현, 기능 또는 활성은 상기 대상체의 근육계의 적어도 하나의 조직에서 상기 대상체의 근육계의 제2 조직과 대비하여 적어도 10% 조절된다.
치료제의 양, 발현, 기능 또는 활성은 대상체의 근육계의 적어도 하나의 조직에서, 대상체의 근육계의 제2 조직과 대비하여 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 또는 500% 조절될 수 있다.
근육계-관련 질환 또는 장애에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 치료제가 상기 방법에 사용되는 화합물 내에 포함시키기에 적합하다. 치료제는 DMD-표적화된 치료제, 예컨대 DMD-표적화된 안티센스 화합물일 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 CPP가 상기 방법에 사용되는 화합물 내에 포함시키기에 적합하다. 실시형태에서, CPP는 환형 CPP(cCPP)이다.
실시형태에서, 대상체는 신경근 장애 또는 근골격계 장애를 갖는다. 실시형태에서, 대상체는 듀센 근이영양증을 갖는다.
비정상 스플라이싱과 관련된 질환 및 예시적인 표적 유전자
인간 게놈은 40,000개 초과의 유전자를 포함하며, 이의 대략 절반은 단백질-코딩 유전자에 상응한다. 그러나, 인간 단백질 종의 수는 단일 아미노산 다형, 번역 후 변형, 그리고 중요하게는, 대체 스플라이싱으로 인해 더 높은 자릿수일 것으로 예측된다. 일반적으로 핵에서 일어나는 RNA 스플라이싱은 전구체 메신저 RNA(전-mRNA)가, 비-코딩 영역(인트론)을 제거하고 나머지 코딩 영역(엑손)들을 함께 결합함으로써 성숙 메신저 RNA(mRNA)로 변환되는 과정이다. 이어서, 생성된 mRNA를 핵으로부터 내보내고 단백질로 번역할 수 있다. 대체 스플라이싱, 또는 차별적 스플라이싱이 유전자 발현 동안 조절되는 과정으로서, 이는 다수의 단백질에 대해 단일 유전자 코딩을 가져온다. 이 과정에서, 유전자의 특정 엑손은 그 유전자로부터 생성된, 최종의 처리된 mRNA 내에 포함되거나 그로부터 배제될 수 있다. 대체 스플라이싱은 진핵 유기체에서 정상적인 현상이고, 게놈에 의해 인코딩된 단백질의 생물학적 다양성에 기여하지만, 스플라이싱에서의 비정상적인 변형은 질병에 심하게 관여되어 있다. 인간 유전자적 장애의 큰 비율은 스플라이싱 변이체로부터 유래되고; 비정상적인 스플라이싱 변이체는 암의 발생에 기여하고; 스플라이싱 인자 유전자는 상이한 유형의 암에서 빈번하게 돌연변이된다.
인간 유전자 돌연변이 데이터베이스(HGMD)에 보고된 약 80,000개의 돌연변이의 약 10%가 스플라이스 부위에 영향을 준다. HGMD에는, +1 공여자 스플라이스 부위에서 일어나는 3390개의 질병-유발 돌연변이가 있다. 이들 돌연변이는 901개의 유전자에서 2754개의 엑손에 영향을 준다. 이러한 유병률은 근육 구조 단백질을 인코딩하는 유전자의 매우 큰 크기 및 멀티엑손 구조로 인해 신경근 장애(NMD)에 대해 훨씬 더 높은데, 이는 NMD에서의 이들 돌연변이의 중요성을 추가로 강조한다.
이전에, 점 돌연변이, 예를 들어 스플라이스 부위 돌연변이의 교정은 상동성-유도 수복(HDR) 경로를 통해 시도되어 왔는데, 이는 유사분열 후 조직, 예컨대 골격근에서 매우 비효율적이어서 NMD에서의 이의 치료적 유용성을 방해한다. 또한, 게놈 내로 교정된 코딩 영역을 재도입하기 위한 표준 유전자 요법 접근법은, 예를 들어 근육 구조 단백질을 인코딩하는 유전자의 큰 크기에 의해 방해된다. 더욱이, 많은 기존의 요법은 질병 세포 내로의 치료용 화합물의 비효율적인 도입에 의존하며, 이로써 생체내 치료는 비실용적이고 더 높은 독성을 겪게 된다.
본 명세서에서의 표적 유전자는 하나 이상의 인트론 및 하나 이상의 엑손을 포함하는 임의의 진핵성 유전자일 수 있다. 표적 유전자는 포유류 유전자일 수 있다. 포유동물은 인간, 마우스, 소, 래트, 돼지, 말, 닭, 양 등일 수 있다. 표적 유전자는 인간 유전자일 수 있다.
표적 유전자는 비정상 스플라이싱으로 이어지는 돌연변이를 포함하는 유전자일 수 있다. 표적 유전자는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 유전자일 수 있다. 표적 유전자는, 표적 유전자의 전사 및 번역이 기능성 단백질로 이어지지 않도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 유전자일 수 있다. 표적 유전자는, 표적 유전자의 전사 및 번역이 야생형 표적 단백질보다 덜 활성이거나 덜 기능적인 표적 단백질로 이어지도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 유전자일 수 있다.
표적 유전자는 유전자적 장애의 근저가 되는 유전자일 수 있다. 표적 유전자는 중추 신경계에서 비정상적인 유전자 발현을 가질 수 있다. 표적 유전자는 신경근 장애(NMD)의 발병에 관여하는 유전자일 수 있다. 표적 유전자는 근골격계 장애(NMD)의 발병에 관여하는 유전자일 수 있다. 신경근육 질환은 폼페병일 수 있고, 표적 유전자는 GYS1일 수 있다.
안티센스 화합물은 유전자적 질환의 근저가 되는 비정상 스플라이싱으로 이어지는 돌연변이를 포함하는 표적 유전자에 대해 사용될 수 있으며, 이는, 스플라이싱을 재유도하여 원하는 스플라이스 산물을 제공하기 위함이다(문헌[Kole, Acta Biochimica Polonica, 1997, 44, 231-238]).
CRISPR 유전자-편집 기구는 제거를 위한 비정상 유전자를 표적화하거나 유전자 전사 및 번역을 조절하는 데 사용될 수 있다.
상기 질환은 β-지중해빈혈을 포함할 수 있다(문헌[Dominski and Kole, proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 8673-8677]; 문헌[Sierakowska et al., Nucleosides & Nucleotides, 1997, 16,1173-1182]; 문헌[Sierakowska et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 12840-44]; 문헌[Lacerra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 9591-9596]).
상기 질환은 디스트로핀 코브를 포함할 수 있다(문헌[Takeshima et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 515-520]).
상기 질환은 듀센 근이영양증을 포함할 수 있다(문헌[Dunckley et al. Nucleosides & 뉴클레오티드, 1997, 16, 1665-1668]; 문헌[Dunckley et al. Human Mol. Genetics, 1998, 5, 1083-90]). 표적 유전자는 DMD 유전자일 수 있으며, 이는 디스트로핀을 인코딩한다. 상기 단백질은 액틴 필라멘트에 결합하는 N-말단 도메인, 중앙 로드 도메인, 및 디스트로핀-당단백질 복합체에 결합하는 C-말단 시스테인-풍부 도메인으로 이루어진다(문헌[Hoffman et al. 1987]; 문헌[Koenig et al. 1988]; 문헌[Yoshida and Ozawa 1990]). 판독 프레임을 중단시키는 DMD 유전자에서의 돌연변이는 디스트로핀 기능의 완전한 손실을 가져오며, 이는 심각한 듀센 근이영양증(DMD[MIM 310200])을 야기한다. 다른 한편으로, 더 경증인 베커 근이영양증(BMD[MIM 300376])은 동일한 유전자에서의 돌연변이의 결과로서, 이들 돌연변이는 프레임시프팅하지 않고, 그 결과, N- 및 C-말단 단부를 보유한, 내부적으로 결실되지만 부분적으로 기능성인 디스트로핀을 생성한다(문헌[Koenig et al. 1989; 문헌[Di Blasi et al. 1996]). DMD 및 BMD를 갖는 환자의 3분의 2를 초과하여 1개 초과의 엑손의 결실을 갖는다(문헌[den Dun-nen et al. 1989]). 주목할 만한 점은, 매우 경미한 BMD를 나타내고 중앙 로드 도메인의 최대 67%까지 결여된 환자가 기재되어 있다는 것이다(문헌[England et al. 1990]; 문헌[Winnard et al. 1993]; 문헌[Mirabella et al. 1998]). 이는, 큰 결실에도 불구하고, 그러한 결실이 전사체를 인 프레임되게 한다면, 부분적으로 기능성인 디스트로핀이 생성될 수 있음을 시사한다. 이러한 관찰은 AC를 스플라이싱을 변경시키는 데 사용하는 아이디어로 이어졌는데, 이로써 오픈 리딩 프레임이 복원되고, 심각한 DMD 표현형이 더 경미한 BMD 표현형으로 전환된다. 여러 연구에서 mdx 마우스 모델(Dunckley et al. 1998; Wilton et al. 1999; Mann et al. 2001, 2002; Lu et al. 2003) 및 다양한 DMD 환자(Takeshima et al. 2001; van Deutekom et al. 2001; Aartsma-Rus et al. 2002, 2003; De Angelis et al. 2002)에서 유래된 세포에서 치료용 AC-유발 단일 엑손 스킵핑을 나타냈다. AC는 DMD의 엑손 2, 8, 11, 17, 19, 23, 29, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 및 59로부터 선택되는 하나 이상의 엑손을 스킵핑하는 데 사용될 수 있다. 문헌[Aartsma-Rus et al. 2002]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. AC는 DMD의 엑손 8, 11, 43, 44, 45, 50, 51, 53, 및 55로부터 선택되는 하나 이상의 엑손을 스킵핑하는 데 사용될 수 있다. DMD를 갖는 모든 환자 중에서, 약 75%가 이들 엑손의 스킵핑으로부터 이익을 얻을 것이다. 아웃-오브-프레임 결실을 플랭킹하는 엑손 또는 넌센스 돌연변이를 함유하는 인-프레임 엑손의 스킵핑은 판독 프레임을 복원하고, 처리된 세포에서 BMD-유사 디스트로핀의 합성을 유도할 수 있다. (문헌[van Deutekom et al. 2001]; 문헌[Aartsma-Rus et al. 2003]). 표적 DMD 전-mRNA 내의 표적 서열에 혼성화되는 AC는 하나 이상의 엑손의 스킵핑을 유도할 수 있다. AC는 디스트로핀의 활성 단편을 포함하는 재-스플라이싱된 표적 단백질의 발현을 유도할 수 있다. 엑손 52에 대한 AC의 비제한적인 예는 미국 특허 출원 공개 제2019/0365918호에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로 포함된다. 화합물은 EP, cCPP, 및 DMD 유전자를 표적화하는 운반물을 포함할 수 있다.
운반물 모이어티에 접합된 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)
환형 세포 침투 펩티드(cCPP)는 운반물 모이어티에 접합될 수 있다.
운반물 모이어티는 링커를 통해 cCPP에 접합될 수 있다. 운반물 모이어티는 치료용 모이어티를 포함할 수 있다. 치료용 모이어티는 올리고뉴클레오티드, 펩티드 또는 소분자를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 운반물 모이어티는 말단 카르보닐 기에서 링커에 접합되어 하기 구조를 제공할 수 있다:
상기 식에서,
EP는 고리외 펩티드이고, M, AASC, 운반물, x', y, 및 z'은 상기에 정의된 바와 같으며, *는 AASC에 대한 부착점이다. x'은 1일 수 있다. y는 4일 수 있다. z'은 11일 수 있다. -(OCH2CH-2)x'- 및/또는 -(OCH2CH-2)z'-는 독립적으로 하나 이상의 아미노산으로 대체될 수 있으며, 상기 아미노산에는, 예를 들어 글리신, 베타-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜탄산, 6-아미노헥산산, 또는 이들의 조합이 포함된다.
엔도솜 탈출 비히클(EEV)은 환형 세포 침투 펩티드(cCPP), 고리외 펩티드(EP) 및 링커를 포함할 수 있으며, 운반물에 접합되어 화학식 (C)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 EEV-접합체를 형성할 수 있다:
[화학식 (C)]
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기일 수 있고;
R4는 H 또는 아미노산 측쇄이고;
EP는 본 명세서에 정의된 바와 같은 고리외 펩티드이고;
운반물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 모이어티이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
x'은 2 내지 20의 정수이고;
y는 1 내지 5의 정수이고;
q는 1 내지 4의 정수이고;
z'은 2 내지 20의 정수임).
R1, R2, R3, R4, EP, 운반물, m, n, x', y, q, 및 z'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
EEV는 운반물에 접합될 수 있으며, EEV-접합체는 화학식 (C-a) 또는 화학식 (C-b)의 구조, 또는 이들의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (C-a)]
[화학식 (C-b)]
상기 식에서, EP, m 및 z는 상기에서 화학식 (C)에 정의된 바와 같다.
EEV는 운반물에 접합될 수 있으며, EEV-접합체는 화학식 (C-c)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함할 수 있다:
[화학식 (C-c)]
상기 식에서, EP, R1, R2, R3, R4, 및 m은 화학식 (III)에서 상기에 정의된 바와 같으며; AA는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아미노산일 수 있고; n은 0 내지 2의 정수일 수 있고; x는 1 내지 10의 정수일 수 있고; y는 1 내지 5의 정수일 수 있고; z는 1 내지 10의 정수일 수 있다.
EEV는 올리고뉴클레오티드 운반물에 접합될 수 있으며, EEV-올리고뉴클레오티드 접합체는 화학식 (C-1), 화학식 (C-2), 화학식 (C-3), 또는 화학식 (C-4)의 구조를 포함할 수 있다:
[화학식 (C-1)]
[화학식 (C-2)]
[화학식 (C-3)]
[화학식 (C-4)]
EEV는 올리고뉴클레오티드 운반물에 접합될 수 있으며, EEV-접합체는 하기 구조를 포함할 수 있다:
.
사이토졸 전달 효율
환형 세포 침투 펩티드(cCPP)에 대한 변형은 사이토졸 전달 효율을 개선할 수 있다. 개선된 사이토졸 흡수 효율은 변형된 서열을 갖는 cCPP의 사이토졸 전달 효율을 대조 서열의 것과 비교함으로써 측정될 수 있다. 대조 서열은 변형된 서열 내의 특정 대체 아미노산 잔기(아르기닌, 페닐알라닌 및/또는 글리신을 포함하지만 이로 한정되지 않음)를 포함하지 않는 것을 제외하면, 달리 동일하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 사이토졸 전달 효율은 cCPP가 세포막을 가로질러 세포의 사이토졸에 들어갈 수 있는 능력을 지칭한다. cCPP의 세포질 전달 효율은 수용체 또는 세포 유형에 반드시 의존하지는 않는다. 사이토졸 전달 효율은 절대 사이토졸 전달 효율 또는 상대 사이토졸 전달 효율을 지칭할 수 있다.
절대 사이토졸 전달 효율은 성장 배지 중의 cCPP의 농도(또는 cCPP-운반물 접합체)에 대한 cCPP(또는 cCPP-운반물 접합체)의 사이토졸 농도의 비이다. 상대 사이토졸 전달 효율은 사이토졸 중의 대조 cCPP의 농도와 대비하여 사이토졸 중의 cCPP의 농도를 지칭한다. cCPP를 (예를 들어, FITC 염료로) 형광 표지하고, 당업계에 잘 알려진 기법을 사용하여 형광 강도를 측정함으로써 정량화가 달성될 수 있다.
상대 사이토졸 전달 효율은 (i) 세포 유형(예를 들어, heLa 세포)에 의해 내재화된 본 발명의 cCPP의 양을 (ii) 동일한 세포 유형에 의해 내재화된 대조 cCPP의 양과 비교함으로써 결정된다. 상대 사이토졸 전달 효율을 측정하기 위해, 세포 유형을 cCPP의 존재 하에서 지정된 기간 동안(예를 들어, 30분, 1시간, 2시간 등) 인큐베이션할 수 있으며, 이후에 세포에 의해 내재화된 cCPP의 양을 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 형광 현미경법을 사용하여 정량화한다. 별도로, 동일한 농도의 대조 cCPP를 동일한 기간에 걸쳐 세포 유형의 존재 하에서 인큐베이션하고, 세포에 의해 내재화된 대조 cCPP의 양을 정량화한다.
상대 사이토졸 전달 효율은 세포내 표적을 위한 변형된 서열을 갖는 cCPP의 IC50을 측정하고, 변형된 서열을 갖는 cCPP의 IC50을 대조 서열(본 명세서에 기재된 바와 같음)과 비교함으로써 결정될 수 있다.
cCPP의 상대 사이토졸 전달 효율은 사이클로(FfФRrRrQ)와 대비하여 약 50% 내지 약 450%의 범위, 예를 들어 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 210%, 약 220%, 약 230%, 약 240%, 약 250%, 약 260%, 약 270%, 약 280%, 약 290%, 약 300%, 약 310%, 약 320%, 약 330%, 약 340%, 약 350%, 약 360%, 약 370%, 약 380%, 약 390%, 약 400%, 약 410%, 약 420%, 약 430%, 약 440%, 약 450%, 약 460%, 약 470%, 약 480%, 약 490%, 약 500%, 약 510%, 약 520%, 약 530%, 약 540%, 약 550%, 약 560%, 약 570%, 약 580%, 또는 약 590%(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함함)일 수 있다. cCPP의 상대 사이토졸 전달 효율은 사이클로(FfФRrRrQ)를 포함하는 환형 펩티드와 대비하여 약 600% 초과만큼 개선될 수 있다.
절대 사이토졸 전달 효능은 약 40% 내지 약 100%, 예를 들어 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함함)일 수 있다.
본 발명의 cCPP는, 달리 동일한 서열과 대비하여 약 1.1배 내지 약 30배, 예를 들어 약 1.2배, 약 1.3배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.6배, 약 1.7배, 약 1.8배, 약 1.9배, 약 2.0배, 약 2.5배, 약 3.0배, 약 3.5배, 약 4.0배, 약 4.5배, 약 5.0배, 약 5.5배, 약 6.0배, 약 6.5배, 약 7.0배, 약 7.5배, 약 8.0배, 약 8.5배, 약 9.0배, 약 10배, 약 10.5배, 약 11.0배, 약 11.5배, 약 12.0배, 약 12.5배, 약 13.0배, 약 13.5배, 약 14.0배, 약 14.5배, 약 15.0배, 약 15.5배, 약 16.0배, 약 16.5배, 약 17.0배, 약 17.5배, 약 18.0배, 약 18.5배, 약 19.0배, 약 19.5배, 약 20배, 약 20.5배, 약 21.0배, 약 21.5배, 약 22.0배, 약 22.5배, 약 23.0배, 약 23.5배, 약 24.0배, 약 24.5배, 약 25.0배, 약 25.5배, 약 26.0배, 약 26.5배, 약 27.0배, 약 27.5배, 약 28.0배, 약 28.5배, 약 29.0배, 또는 약 29.5배(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함함)만큼 사이토졸 전달 효율을 개선할 수 있다.
제조 방법
본 명세서에 기재된 화합물은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 유기 합성 기술분야의 당업자에게 알려진 다양한 방식으로 또는 그에 대한 변형으로 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물질 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물에 대한 변형은 각각의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 다양한 성분의 부가, 차감, 또는 이동을 포함한다. 유사하게, 하나 이상의 키랄 중심이 분자에 존재할 때, 분자의 키랄성이 변화될 수 있다. 추가로, 화합물 합성은 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 사용, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 특성은, 예를 들어 문헌[Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, 2006]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
개시된 화합물 및 조성물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신주 밀워키 소재), Acros Organics(미국 뉴저지주 모리스 플레인스 소재), Fisher Scientific(미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), Sigma(미국 미주리주 세인트 루이스 소재), Pfizer(미국 뉴욕주 뉴욕 소재), GlaxoSmithKline(미국 노스 캐롤라이나주 롤리 소재), Merck(미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션), Johnson & Johnson(미국 뉴저지주 뉴브런즈윅 소재), Aventis(미국 뉴저지주 브리지워터 소재), AstraZeneca(미국 델라웨어주 윌밍턴 소재), Novartis(스위스 바젤 소재), Wyeth(미국 뉴저지주 매디슨 소재), Bristol-Myers-Squibb(미국 뉴욕주 뉴욕 소재), Roche(스위스 바젤 소재), Lilly(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재), Abbott(미국 일리노이즈주 애보트 파크 소재), Schering Plough(미국 뉴저지주 케닐워스 소재), 또는 Boehringer Ingelheim(독일 잉겔하임 소재)과 같은 상업적 공급업체로부터 구매가능하거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; 문헌[Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)]; 및 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 참고문헌에 제시된 절차에 따라 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 담체와 같은 다른 물질은 상업적 공급처로부터 입수될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 생성하기 위한 반응은 용매 중에서 수행될 수 있으며, 이러한 용매는 유기 합성 기술분야의 당업자에 의해 선택될 수 있다. 용매는 반응이 수행되는 조건(즉, 온도 및 압력) 하에서 출발 물질(반응물질), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 생성물 또는 중간체 형성은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분석과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
개시된 화합물은 고상 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 아미노산 α-N-말단은 산 또는 염기 보호기에 의해 보호된다. 그러한 보호기는 성장하는 펩티드 사슬의 파괴 또는 거기에 함유된 어떠한 키랄 중심의 라세미화 없이 용이하게 제거가능하면서 펩티드 결합 형성의 조건에 안정하다는 특성을 가져야 한다. 적합한 보호기는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), t-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 바이페닐아이소프로필옥시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 아이소보르닐옥시카르보닐, α,α-다이메틸-3,5-다이메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로페닐설페닐, 2-시아노-t-부틸옥시카르보닐 등이다. 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 보호기가 개시된 화합물의 합성에 특히 바람직하다. 다른 바람직한 측쇄 보호기는, 라이신 및 아르기닌과 같은 측쇄 아미노 기의 경우, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐(pmc), 니트로, p-톨루엔설포닐, 4-메톡시벤젠설포닐, Cbz, Boc, 및 아다만틸옥시카르보닐; 티로신의 경우, 벤질, o-브로모벤질옥시-카르보닐, 2,6-다이클로로벤질, 아이소프로필, t-부틸(t-Bu), 사이클로헥실, 사이클로페닐 및 아세틸(Ac); 세린의 경우, t-부틸, 벤질 및 테트라하이드로피라닐; 히스티딘의 경우, 트라이틸, 벤질, Cbz, p-톨루엔설포닐 및 2,4-다이니트로페닐; 트립토판의 경우, 포르밀; 아스파르트산 및 글루탐산의 경우, 벤질 및 t-부틸, 그리고 시스테인의 경우, 트라이페닐메틸(트라이틸)이다.
고상 펩티드 합성 방법에서, α-C-말단 아미노산은 적합한 고체 지지체 또는 수지에 부착된다. 상기 합성에 유용한 적합한 고체 지지체는 단계적 축합-탈보호 반응의 시약 및 반응 조건에 불활성일 뿐만 아니라, 사용되는 매질 중에 불용성인 재료이다. α-C-말단 카르복시 펩티드의 합성을 위한 고체 지지체는 4-하이드록시메틸페녹시메틸-코-폴리(스티렌-1% 다이비닐벤젠) 또는 4-(2',4'-다이메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도에틸 수지(Applied Biosystems(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)로부터 입수가능함)이다. α-C-말단 아미노산은 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 DMF 중에서 10℃ 내지 50℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(BOPCl)-매개 커플링과 함께 또는 이것 없이, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC), N,N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(DIC) 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU)에 의해 상기 수지에 커플링된다. 고체 지지체가 4-(2',4'-다이메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)페녹시-아세트아미도에틸 수지일 때, Fmoc 기는 2차 아민, 바람직하게는 피페리딘을 사용하여 절단된 후, 전술된 바와 같이 α-C-말단 아미노산과 커플링된다. 탈보호된 4 (2',4'-다이메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)페녹시-아세트아미도에틸 수지에 커플링하기 위한 한 가지 방법은 DMF 중 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1 당량) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT, 1 당량)이다. 연속적인 보호된 아미노산들의 커플링은 자동 폴리펩티드 합성기 내에서 수행될 수 있다. 한 예에서, 성장하는 펩티드 사슬의 아미노산에서의 α-N-말단은 Fmoc으로 보호된다. 성장하는 펩티드의 α-N-말단 측으로부터의 Fmoc 보호기의 제거는 2차 아민, 바람직하게는 피페리딘에 의한 처리에 의해 달성된다. 이어서, 각각의 보호된 아미노산을 약 3배 몰 과량으로 도입하고, 커플링을 바람직하게는 DMF 중에서 수행한다. 커플링제는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1 당량) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 (HOBT, 1 당량)일 수 있다. 고상 합성의 종료 시점에서, 폴리펩티드는 수지로부터 제거되고, 연속적으로 또는 단일 작업으로 탈보호된다. 폴리펩티드의 제거 및 탈보호는 수지-결합된 폴리펩티드를, 티오아니솔, 물, 에탄다이티올 및 트라이플루오로아세트산을 포함하는 절단 시약으로 처리함으로써 단일 작업으로 달성될 수 있다. 폴리펩티드의 α-C-말단이 알킬아미드인 경우, 수지는 알킬아민을 사용하여 아미노분해에 의해 절단된다. 대안적으로, 펩티드는, 예를 들어 메탄올을 사용하여 에스테르 교환 후, 아미노 분해를 수행함으로써 제거되거나, 또는 직접 아미노 기 전이(transamidation)에 의해 제거될 수 있다. 보호된 펩티드는 이 시점에서 정제되거나, 또는 직접 다음 단계로 진행될 수 있다. 측쇄 보호기의 제거는 전술된 절단 칵테일을 사용하여 달성될 수 있다. 완전 탈보호된 펩티드는 하기 유형들 중 임의의 것 또는 전부를 사용하여 일련의 크로마토그래피 단계에 의해 정제될 수 있다: 약염기성 수지(아세테이트 형태) 상에서의 이온 교환; 비유도체화된 폴리스티렌-다이비닐벤젠(예를 들어, Amberlite XAD) 상에서의 소수성 흡착 크로마토그래피; 실리카 겔 흡착 크로마토그래피; 카르복시메틸셀룰로스 상에서의 이온 교환 크로마토그래피; 예를 들어 Sephadex G-25, LH-20, 향류(countercurrent) 분포 상에서의 분배 크로마토그래피; 옥틸- 또는 옥타데실실릴-실리카 결합된 상 컬럼 패킹 상에서의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 특히 역상 HPLC.
올리고머성 안티센스 화합물을 합성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명은 AC를 합성하는 방법에 의해 제한되지 않는다. 실시형태에서, 예를 들어 포스포다이에스테르 및 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 결합을 포함하는 뉴클레오시드간 결합을 형성하는 데 유용한 반응성 인 기를 갖는 화합물이 본 명세서에 제공된다. 전구체 또는 안티센스 화합물의 제조 및/또는 정제 방법은 본 명세서에 제공된 조성물 또는 방법을 제한하지 않는다. DNA, RNA 및 안티센스 화합물의 합성 및 정제 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
변형된 뉴클레오시드와 변형되지 않은 뉴클레오시드의 올리고머화는 DNA(문헌[Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal (1993), Humana Press]) 및/또는 RNA(문헌[Scaringe, Methods (2001), 23, 206-217. 문헌[Gait et al., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA: Protein Interactions, Ed. Smith (1998), 1-36. 문헌[Gallo et al., Tetrahedron (2001), 57, 5707-5713])에 대한 문헌 절차에 따라 일상적으로 수행될 수 있다.
본 명세서에 제공된 안티센스 화합물은 잘 알려진 고체상 합성 기술을 통해 편리하고 일상적으로 제조될 수 있다. 그러한 합성을 위한 장비는 Applied Biosystems(Foster City, CA) 등 여러 공급업체에서 판매된다. 당업계에 공지된 이러한 합성을 위한 임의의 다른 수단이 추가적으로 또는 대안적으로 사용될 수 있다. 포스포로티오에이트 및 알킬화 유도체와 같은 올리고뉴클레오티드를 제조하기 위해 유사한 기술을 사용하는 것이 잘 알려져 있다. 본 발명은 안티센스 화합물 합성 방법에 의해 제한되지 않는다.
올리고뉴클레오티드 정제 및 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 분석 방법은 모세관 전기영동(CE) 및 전기분무-질량 분광법을 포함한다. 이러한 합성 및 분석 방법은 다중-웰 플레이트에서 수행될 수 있다. 본 발명의 방법은 올리고머 정제 방법에 의해 제한되지 않는다.
사용 방법
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 사용 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 질환 또는 병리의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 병리를 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물 또는 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물 또는 조성물은 본 명세서에 개시된 치료용 모이어티에 의한 치료에 적합한 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 상기 방법은 하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 인간, 예를 들어 소아 및 노인 집단에서, 그리고 동물, 예를 들어 수의과적 응용에서 암을 치료하는 데 유용하다. 개시된 방법은 선택적으로, 암의 치료를 필요로 하거나 필요로 할 수 있는 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 치료가능한 암 유형의 예에는 방광암, 뇌암, 유방암, 결직장암, 자궁경부암, 위장암, 비뇨생식기암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암, 및 고환암이 포함된다. 추가의 예에는 항문, 담관, 뼈, 골수, 장(결장 및 직장을 포함함), 눈, 담낭, 신장, 입, 후두, 식도, 위, 고환, 자궁경부, 중피종, 신경내분비, 음경, 피부, 척수, 갑상선, 질, 외음부, 자궁, 간, 근육, 혈액 세포(림프구 및 다른 면역 시스템 세포를 포함함)의 암 및/또는 종양이 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 치료가능한 암의 추가의 예에는 암종, 카포시 육종, 흑색종, 중피종, 연조직 육종, 췌장암, 폐암, 백혈병(급성 림프아구성, 급성 골수성, 만성 림프구성, 만성 골수성, 및 기타), 및 림프종(호지킨 및 비호지킨), 및 다발성 골수종이 포함된다.
본 명세서에 기재된 암의 치료 또는 예방 방법은 하나 이상의 추가의 작용제(예를 들어, 항암제 또는 이온화 방사선)에 의한 치료를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가의 작용제와, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 동시 투여를 포함한 임의의 순서로 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 최대 수일 간격의 시간적으로 떨어진 순서로 투여될 수 있다. 상기 방법들은 또한 하나 이상의 추가의 작용제 및/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 단회 초과의 투여를 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가의 작용제와, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 동일하거나 상이한 경로에 의해 수행될 수 있다. 하나 이상의 추가의 작용제로 치료할 때, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 추가의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물 형태로 조합될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물로 추가의 항암제와 병용될 수 있으며, 이러한 추가의 항암제는, 이를 테면 13-시스-레틴산, 2-아미노-6-메르캅토퓨린, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌, 6-메르캅토퓨린, Accutane, 악티노마이신-D, 아드리아마이신, Adrucil, Agrylin, Ala-Cort, Aldesleukin, 알렘부주맙, 알리트레티노인, Alkaban-AQ, Alkeran, 올-트랜스레틴산, 알파 인터페론, 알트레타민, Amethopterin, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, Anandron, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, Aranesp, Aredia, Arimidex, Aromasin, 삼산화비소, 아스파라기나제, ATRA, Avastin, BCG, BCNU, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, BiCNU, Blenoxane, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 부설펙스, C225, 칼슘 류코보린, 캄패스, Camptosar, 캄포테신-11, 카페시타빈, Carac, Carboplatin, 카르무스틴, 카르무스틴 웨이퍼, Casodex, CCNU, CDDP, CeeNU, Cerubidine, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 시트로보룸 인자(Citrovorum Factor), 클라드리빈, 코르티손, Cosmegen, CPT-11, 사이클로포스파미드, Cytadren, 시타라빈, 리소좀 시타라빈, Cytosar-U, Cytoxan, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 리포좀 다우노루비신, DaunoXome, Decadron, Delta-Cortef, Deltasone, 데닐레우킨 디프티톡스, DepoCyt, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사손, 덱스라족산, DHAD, DIC, Diodex, 도세탁셀, Doxil, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, Droxia, DTIC, DTIC-Dome, Duralone, Efudex, Eligard, Ellence, Eloxatin, Elspar, Emcyt, 에피루비신, 에포에틴 알파, Erbitux, 에르위니아(Erwinia) L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, Ethyol, Etopophos, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, Eulexin, Evista, 엑세메스탄, Fareston, Faslodex, Femara, 필그라스팀, 플록수리딘, Fludara, 플루다라빈, Fluoroplex, 플루오로우라실, 플루오로우라실(크림), 플록시메스테론, 플루타미드, 엽산, FUDR, 풀베스트란트, G-CSF, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, Gemzar, Gleevec, Lupron, Lupron Depot, Matulane, Maxidex, 메클로레타민, -메클로레타민 하이드로클로린, Medralone, Medrol, Megace, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, Mesnex, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메틸프레드니솔론, Mylocel, 레트로졸, Neosar, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilandron, 닐루타미드, 질소 머스타드, Novaldex, 노반트론, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, Oncospar, Oncovin, Ontak, Onxal, Oprevelkin, Orapred, Orasone, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, Panretin, Paraplatin, Pediapred, PEG 인터페론, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, PEG-INTRON, PEG-L-아스파라기나제, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀, 플라티놀-AQ, 프레드니솔론, 프레드니손, Prelone, 프로카르바진, PROCRIT, 프로류킨, 카르무스틴 임플란트를 갖는 Prolifeprospan 20, Purinethol, 랄록시펜, Rheumatrex, 리툭산, 리툭시맙, Roveron-A(인터페론 알파-2a), Rubex, 루비도마이신 하이드로클로라이드, Sandostatin, Sandostatin LAR, Sargramostim, Solu-Cortef, Solu-Medrol, STI-571, 스트렙토조신, 타목시펜, Targretin, Taxol, 탁소테레, Temodar, 테모졸로미드, 테니포시드, TESPA, 탈리도미드, Thalomid, TheraCys, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드, 티오포스파미드, Thioplex, 티오테파, TICE, Toposar, 토포테칸, 토레미펜, 트라스투주맙, 트레티노인, Trexall, Trisenox, TSPA, VCR, Velban, Velcade, VePesid, Vesanoid, Viadur, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, Vincasar Pfs, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비노렐빈 타르트레이트, VLB, VP-16, Vumon, Xeloda, Zanosar, Zevalin, Zinecard, Zoladex, 졸레드론산, Zometa, Gliadel 웨이퍼, Glivec, GM-CSF, 고세렐린, 과립구 콜로니 자극 인자, Halotestin, Herceptin, Hexadrol, Hexalen, 헥사메틸멜라민, HMM, Hycamtin, Hydrea, Hydrocort 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 소듐 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 석시네이트, Hydrocortone 포스페이트, 하이드록시우레아, 이브리투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다마이신, 이다루비신, Ifex, IFN-알파, 이포스파미드, IL 2, IL-11, 이마티닙 메실레이트, 이미다졸 카르복스아미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b(PEG 접합체), 인터류킨 2, 인터류킨-11, 인트론 A(인터페론 알파-2b), 류코보린, Leukeran, Leukine, 류프롤리드, 류로크리스틴, Leustatin, 리포좀 Ara-C, Liquid Pred, 로무스틴, L-PAM, L-사르콜리신, Meticorten, 미토마이신, 미토마이신-C, 미톡산트론, M-프레드니솔, MTC, MTX, Mustargen, 무스틴, 무타마이신, Myleran, Iressa, 이리노테칸, 아이소트레티노인, Kidrolase, Lanacort, L-아스파라기나제, 및 LCR이다. 추가의 항암제는 또한 생물의약품, 예컨대 항체를 포함할 수 있다.
많은 종양 및 암은 종양 또는 암 세포에 존재하는 바이러스 게놈을 갖는다. 예를 들어, 엡스타인-바르 바이러스(EBV)가 다수의 포유류 악성종양과 관련되어 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 단독으로 사용되거나 항암제 또는 항바이러스제, 예컨대 간시클로비르, 아지도티미딘(AZT), 라미부딘(3TC) 등과 병용하여 사용되어, 세포 형질전환을 야기할 수 있는 바이러스로 감염된 환자를 치료하고/하거나 세포 내의 바이러스 게놈의 존재와 관련되어 있는 종양 또는 암을 갖는 환자를 치료할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 종양성 질환의 바이러스 기반 치료와 병용하여 사용될 수 있다.
대상체에서 종양 세포를 살해하는 방법이 본 명세서에 또한 기재된다. 상기 방법은 상기 종양 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 종양 세포를 이온화 방사선의 유효량으로 조사하는 단계를 포함한다. 추가로, 종양의 방사선 요법의 방법들이 본 명세서에 제공된다. 상기 방법들은 상기 종양 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계, 및 상기 종양을 이온화 방사선의 유효량으로 조사하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '이온화 방사선'은 이온화를 일으키는 핵 상호작용을 통해 충분한 에너지를 갖거나 충분한 에너지를 생성할 수 있는 입자 또는 광자를 포함하는 방사선을 지칭한다. 이온화 방사선의 예는 x선이다. 이온화 방사선의 유효량은 본 명세서에 기재된 화합물과 조합하여 투여될 때 세포 손상 또는 사멸의 증가를 일으키는 이온화 방사선의 용량을 지칭한다. 이온화 방사선은 당업계에 알려진 바와 같은 방법에 따라 전달될 수 있으며, 이러한 방법에는 방사성 표지된 항체 및 방사성 동위원소를 투여하는 방법이 포함된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 및 화합물은 예방적 치료 및 치료적 치료 둘 모두에 유용하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 치료하는 또는 치료는 예방; 발병 지연; 발병 후 징후 또는 증상 악화의 감소, 근절 또는 지연; 및 재발 방지를 포함한다. 예방적 사용을 위해, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 발병 전에(예를 들어.암의 명백한 징후 전에), 조기 발병 동안(예를 들어, 암의 초기 징후 및 증상 시에), 또는 암의 확립된 발병 후에 대상체에게 투여된다. 예방적 투여는 감염 증상의 징후가 있기 전 수일 내지 수년 동안 일어날 수 있다. 예방적 투여는, 예를 들어, 전암성 병변을 제시하는 대상체, 초기 병기 악성종양으로 진단된 대상체의, 그리고 특정 암에 대해 감수성을 갖는 하위군(예를 들어, 가족, 인종, 및/또는 직업)에 대한 화학예방적 치료에 사용될 수 있다. 치료적 치료는 암이 진단된 후에 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
대상체에서 암 또는 종양을 치료하는 방법의 일부 예에서, 대상체에게 투여되는 화합물 또는 조성물은 Ras(예를 들어, K-Ras), PTP1B, Pin1, Grb2 SH2, 또는 이들의 조합에 대한 억제제로서 작용할 수 있는 표적화 모이어티를 포함할 수 있는 치료용 모이어티를 포함할 수 있다.
개시된 발명 요지는 또한 대사 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 유효량은 대사 장애를 갖는 대상체 또는 이의 치료를 필요로 하는 자에게 투여될 수 있다. 일부 예에서, 대사 장애는 II형 당뇨병을 포함할 수 있다. 대상체에서 대상 장애를 치료하는 방법의 일부 예에서, 대상체에게 투여되는 화합물 또는 조성물은 PTP1B에 대한 억제제로서 작용할 수 있는 표적화 모이어티를 포함할 수 있는 치료용 모이어티를 포함할 수 있다. 이 방법의 특정한 한 예에서, 대상체는 비만이고, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물을 투여함으로써 비만에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함할 수 있다.
개시된 발명 요지는 또한 면역 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 유효량은 면역 장애를 갖는 대상체 또는 이의 치료를 필요로 하는 자에게 투여된다. 대상체에서 면역 장애를 치료하는 방법의 일부 예에서, 대상체에게 투여되는 화합물 또는 조성물은 Pin1에 대한 억제제로서 작용할 수 있는 표적화 모이어티를 포함할 수 있는 치료용 모이어티를 포함할 수 있다.
개시된 발명 요지는 또한 염증성 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 유효량은 염증성 장애를 갖는 대상체 또는 이의 치료를 필요로 하는 자에게 투여될 수 있다.
개시된 발명 요지는 또한 낭포성 섬유증을 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 유효량은 낭포성 섬유증을 갖는 대상체 또는 이의 치료를 필요로 하는 자에게 투여될 수 있다. 대상체에서 낭포성 섬유증을 치료하는 방법의 일부 예에서, 대상체에게 투여되는 화합물 또는 조성물은 CAL PDZ에 대한 억제제로서 작용할 수 있는 표적화 모이어티를 포함할 수 있는 치료용 모이어티를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 대상체에서 질환 또는 병태를 검출 또는 진단하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, cCPP는 표적화 모이어티, 및/또는 표적, 예를 들어 종양과 상호작용할 수 있는 검출가능한 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환은 인슐린 저항성과 관련된다. 일부 실시형태에서, 질환은 당뇨병이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 PTP이다.
일부 실시형태에서, 질환은 CNS 장애이다. 일부 실시형태에서, 질환은 알츠하이머병(AD)이다(문헌[Zhao et al. Gerontology 2019;65:323―331]). 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 CD33 유전자이다. CD33 유전자는 67 kDa 막횡단 당단백질을 인코딩하는 인간의 염색체 19q13.33에 맵핑한다. 인간 CD33은 알파-2,6-연결된 시알산에 우선적으로 결합한다. CD33은 면역 세포 상에서 배타적으로 발현된다. CD33은 이의 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프(ITIM)를 통해 SHP 포스파타제와 같은 억제 단백질을 동원하는 억제 수용체이다. CD33은 또한 면역 또는 악성 세포에서의 부착 과정, 단핵구에 의한 사이토카인 방출 억제, 증식 억제를 통한 면역 세포 성장 및 생존, 및 아폽토시스의 유도에 관여한다. CD33의 다형체는 AD 감수성 조절과 관련되어 있다. rs3865444C는 CD33의 발현 증가로 인해 유럽, 중국 및 북미 인구에서 AD 위험 증가와 연관된 대립유전자이다. CD33의 엑손 2의 스킵은 CD33의 발현이 감소하고 리간드 결합 도메인이 결여된 CD33 아이소형인 D2-CD33의 발현이 증가한다. D2-CD33의 발현은 AD의 발병 감소와 연관된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 AC는 엑손 1, 엑손 2, 엑손 3, 엑손 4, 엑손 5, 엑손 6, 엑손 7a, 및 엑손 7b로 이루어진 군으로부터 선택된 CD33의 엑손을 스킵하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 엑손은 엑손 2이다. 일부 실시형태에서, 표적 CD33 전-mRNA 내의 표적 서열에 혼성화되는 AC는 하나 이상의 엑손의 스킵핑을 유도한다. 일부 실시형태에서, AC는 CD33의 불활성 단편을 포함하는 재-스플라이싱된 표적 단백질의 발현을 유도한다.
일부 실시형태에서, 질환은 암이다(문헌[Laszlo et al. Oncotarget. 2016 Jul 12; 7(28): 43281―43294]). 일부 실시형태에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 일부 실시형태에서, 암은 신경교종, 갑상선암, 폐암, 결직장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 신장암, 요로상피암, 전립선암, 고환암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 또는 흑색종이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 CD33 유전자이다. 전술한 각각의 암은 CD33을 발현한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 AC는 CD33의 엑손을 스킵하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 엑손은 엑손 1, 엑손 2, 엑손 3, 엑손 4, 엑손 5, 엑손 6, 엑손 7a, 및 엑손 7b로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 Myc, STAT3, MDM4, ERRB4, BCL2L1, GLDC, PKM2, MCL1, MDM2, BRCA2, IL5R, FGFR1, MSTR1, USP5, 또는 CD33이다.
일부 실시양태에서, CD33 유전자를 표적으로 하는 AC 및 CPP를 포함하는 화합물이 본 명세서에 제공된다. 전술한 화합물의 비제한적인 예는 하기에 나타나 있으며, 이는 본 명세서에 기재된 바와 같이 고리외 펩티드(EP)를 접합시키도록 추가로 변형될 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 밑줄이 그어져 있다.
ENTR-0036:
ENTR-0081:
ENTR-0087:
ENTR-0085:
ENTR-0179:
일부 실시형태에서, 질환은 염증성 또는 자가면역 질환이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 NLRP3 또는 CD6이다.
일부 실시형태에서, 질환은 골형성 부전증이다(문헌[Wang and Marini, J. Clin Invest., 1996, 97, 448-454]).
일부 실시형태에서, 질환은 낭포성 섬유증이다(문헌[Friedman et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 36193-36199]).
일부 실시형태에서, 질환은 메로신-결함 선천성 근이영양증 1A형(MDC1A)이다. MDC1A는 신생아의 근육 약화, 저긴장증, 수초 이상 신경병증 및 경미한 뇌 이상 발병을 특징으로 하는 상염색체 열성 신경근 질환이다. 스플라이스 부위 돌연변이는 MDC1A 환자 집단의 약 40%에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 원인 돌연변이는 근육 및 슈반 세포의 기저막에서 발현되는 라미닌-211(또는 메로신) 이종삼량체 단백질 복합체의 a2 사슬(Lama2)을 인코딩하는 LAMA2 유전자에 위치한다. MDC1A에서 라미닌-211은 인테그린 α7β1 및 디스트로글리칸과 같은 수용체와의 적절한 상호작용을 상실하여 근육 및 슈반 세포의 아폽토시스 및 퇴행을 초래하여 섬유증과 근육 기능 상실을 초래한다. 일부 실시형태에서, AC는 LAMA2 표적 전-mRNA와 혼성화한다. 지금까지 MDC1A에 대한 치료 전략의 개발은 주로 섬유증과 아폽토시스를 예방하는 데 중점을 두었다. LAMA2 결핍 정도는 환자 및 마우스 모델의 임상적 중증도와 높은 상관관계가 있다. 기능성 Lama2가 부족하면 마우스에서 심각한 근육 위축과 뒷다리 마비가 발생한다. 따라서 LAMA2 발현의 회복은 MDC1A 치료에 엄청난 잠재력을 유지한다. 메로신이 결핍된 쥐에서 Laminin-211의 근육 특이적 과발현은 근육 병리를 향상시켰지만, 관련 마비는 개선하지 않았음이 이전에 입증되었으며, 이는 말초 신경병증을 교정하려면 골격근을 넘어 Lama2의 복원이 필요함을 나타낸다. 일부 실시형태에서, AC는 유전자에 대한 적절한 스플라이싱을 복원한다.
일부 실시형태에서, 안티센스 화합물은 bcl-x 전-mRNA의 긴 형태와 짧은 형태의 비율을 변경하는 데 사용될 수 있다. 미국 특허 제6,172,216호; 제6,214,986호; 문헌[Taylor et al., Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1097-1100]을 참조하며, 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다. 점점 더 많은 수의 유전자와 유전자 산물이 아폽토시스와 관련되어 있다. 이들 중 하나는 아폽토시스를 차단하거나 지연시키는 것으로 알려진 세포내 막 단백질인 bcl-2이다. bcl-2의 과발현은 화학요법에 의해 유발된 것을 포함하여, 과형성, 자가면역 및 아폽토시스에 대한 저항성과 관련이 있는 것으로 나타났다(문헌[Fang et al., J. Immunol. 1994, 153, 4388-4398]). bcl-2 관련 유전자 패밀리가 기재되어 있다. 모든 bcl-2 패밀리 구성원은 고도로 보존된 두 도메인인 BH1과 BH2를 공유한다. 이러한 패밀리 구성원에는 A-1, mcl-1, bax 및 bcl-x가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. bcl-x는 bcl-2와의 서열 상동성으로 인해 낮은 엄격도에서 bcl-2 cDNA 프로브를 사용하여 단리되었다. bcl-x는 아폽토시스의 bcl-2-독립적 조절인자로 기능하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Boise et al., Cell, 1993, 74, 597-608]). bcl-x의 두 가지 아이소형이 인간에서 보고되었다. bcl-xl(긴)에는 고도로 보존된 BH1 및 BH2 도메인이 포함되어 있다. IL-3 의존성 세포주에 형질감염된 경우, bcl-xl은 bcl-2와 유사한 방식으로 성장 인자 철수 동안 아폽토시스를 억제했다. 대조적으로, 대안적인 스플라이싱에 의해 생성되고 BH1 및 BH2 도메인을 포함하는 엑손 1의 63-아미노산 영역이 결여된 bcl-x 짧은 아이소형인 bcl-xs는, bcl-2 또는 bcl-xl 중 하나의 항-아폽토시스 효과를 길항한다. 문헌[Boise et al., Cell, 1993 74:, 597-608]에 번호가 매겨진 바와 같이, bcl-x 전사체는 다음과 같이 당업자에 의해 기재된 영역으로 분류될 수 있다: 뉴클레오티드 1-134, 5' 비번역 영역(5'-UTR); 뉴클레오티드 135-137, 번역 개시 코돈(AUG); 뉴클레오티드 135-836, 코딩 영역(이 중 135-509는 bcl-xs 전사체의 더 짧은 엑손 1이고 135-698은 bcl-xl 전사체의 더 긴 엑손 1임); 뉴클레오티드 699-836, 엑손 2; 뉴클레오티드 834-836, 정지 코돈; 및 뉴클레오티드 837-926, 3' 비번역 영역(3'-UTR). 성숙 bcl-xl(긴) mRNA 전사체가 생성될 때 엑손 1과 2 사이(뉴클레오티드 698과 699 사이)에서 인트론이 전-mRNA에서 스플라이싱된다. 위치 509에서 위치 699까지의 대안적인 스플라이스는, bcl-xl보다 63개 아미노산이 더 짧은 단백질 생성물(bcl-xs)을 인코딩하는, 긴 전사체보다 189개 뉴클레오티드가 짧은 bcl-xs(짧은) mRNA 전사체를 생성한다. 따라서 뉴클레오티드 위치 698은 때때로 당업계에서 "5' 스플라이스 부위"로 지칭되고, 위치 509는 "잠적 5' 스플라이스 부위"로 지칭되며, 뉴클레오티드 699는 종종 "3' 스플라이스 부위"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, AC는 bcl-x 전-mRNA의 잠적 5' 스플라이스 부위를 포함하는 서열과 혼성화되어, 짧은 아이소형의 생성을 억제하고 bcl-xl 대 bcl-xs 아이소형의 비를 증가시킨다.
일부 실시형태에서, AC는 조기 종결 코돈을 포함하는 특정 엑손의 스킵을 촉진한다. 문헌[Wilton et al., Neuromuscul. Disord., 1999, 9, 330-338]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, AC는 표적 전-mRNA의 비정상적인 스플라이싱에 대응하거나 교정한다. 미국 특허 제5,627,274호 및 WO 94/26887호를 참조하며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함되고, 이는 RNAse H를 활성화하지 않는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 돌연변이를 함유하는 전-mRNA 분자에서 비정상적인 스플라이싱을 방지하기 위한 조성물 및 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 질환은 근위 척수성 근위축증(SMA)이다. SMA는 척추 운동 뉴런의 손실을 특징으로 하는 유전성 신경퇴행성 장애이다. SMA는 조기 발병하는 상염색체 열성 질환으로 현재 영유아 사망의 주요 원인이다. SMA는 snRNP 생합성 및 재활용에 관여하는 것으로 생각되는 다중 단백질 복합체의 일부인 단백질인, 운동 뉴런 1(SMN1)의 생존의 두 카피의 손실에 의해 야기된다. 거의 동일한 유전자인 SMN2가 염색체 5q13의 중복 영역에 존재한다. SMN1과 SMN2는 동일한 단백질을 인코딩할 가능성이 있지만 SMN2는 엑손 7의 위치 +6에 번역적으로 침묵하는 돌연변이를 포함하여 SMN2 전사체에 엑손 7이 비효율적으로 포함된다. 따라서 SMN2의 주요 형태는 불안정하고 비활성인 엑손 7이 결여된 절단된 버전이다(문헌[Cartegni and Drainer, Nat. Genet., 2002, 30, 377-384]). 일부 실시형태에서, AC는 SMN2의 인트론 6, 엑손 7 또는 인트론 7을 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, AC는 SMN2 전-mRNA의 스플라이싱을 조절한다. 일부 실시형태에서, 스플라이싱의 조절은 엑손 7 포함의 증가를 초래한다.
일부 실시형태에서, 표적 유전자는 베타 글로빈 유전자이다. 문헌[Sierakowska et al. 1996]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절 유전자이다. 문헌[Friedman et al. 1999]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 BRCA1 유전자이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 eIF4E 유전자이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 듀센 근이영양증, 척수성 근위축증, 또는 스타이너트 근긴장성 이영양증의 발병에 관여하는 유전자이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 DMD 유전자이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 BRCA1이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 근육 구조 단백질을 인코딩하는 유전자이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 신경근 장애(NMD)에 연루된 유전자이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 암에 연루된 유전자이다.
일부 실시형태에서, 표적 유전자는 대안적인 스플라이싱을 적용되는 유전자이다. 일부 실시형태에서, 본 화합물 및 방법은 표적 전-mRNA의 스플라이싱을 우선적으로 증가시켜 해당 아이소형체를 인코딩하는 mRNA를 생성함으로써 단백질 아이소형체의 비율을 우선적으로 증가시키는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환은 뉴클레오티드 반복의 반복 확장(예를 들어, 트리뉴클레오티드 반복 확장, 테트라뉴클레오티드 반복 확장, 펜타뉴클레오티드 반복 확장 또는 헥사뉴클레오티드 반복 확장)에 의해 발생하는 질환이다. 일부 실시형태에서, 질환은 헌팅턴병, 헌팅턴병-유사 2(HDL2), 근긴장성 이영양증, 척수소뇌성 실조증, 척수 및 구근 근위축증(SBMA), 치상핵적핵-담창구시상하부위축증(DRPLA), 근위축성 축삭 경화증, 전측두엽 치매, 취약성 X 증후군, 취약성 X 정신 지체 1(FMR1), 취약성 X 정신 지체 2(FMR2), 취약성 XE 정신 지체(FRAXE), 프리드라이히 운동실조(FRDA), 취약성 X-연관 진전/운동실조 증후군(FXTAS), 근간대성 간질, 안인두근 근이영양증(OPMD), 증후군성 또는 비증후군성 X-연관 정신 지체이다. 일부 실시형태에서, 질환은 헌팅턴병이다. 일부 실시형태에서, 질환은 근위축성 축삭 경화증이다. 일부 실시형태에서, 질환은 척수소뇌성 실조증(예를 들어, SCA1, SCA2, SAC3/MJD, SCA6, SCA7, SCA8, SCA10, SCA12, 또는 SCA17)의 한 형태이다.
일부 실시형태에서, 질환은 프리드라이히 운동실조이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 FXN이며, 이는 프라탁신을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 FXN을 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. FXN을 표적으로 하는 예시적인 올리고뉴클레오티드는 표 9에 제공된다.
[표 9]
일부 실시형태에서, 질환은 근긴장성 이영양증(예를 들어, 근긴장성 이영양증 유형 1 또는 근긴장성 이영양증 유형 2)의 형태이다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 근긴장성 단백질 키나제를 인코딩하는 DMPK 유전자이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 DMPK를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. DMPK를 표적으로 하는 예시적인 올리고뉴클레오티드는 표 10에 제공된다.
[표 10]
일부 실시형태에서, 질환은 드라베 증후군이다. 드라베 증후군은 중증 및 진행성 유전자적 간질이다. 드라베 증후군은 SCN1A의 1250개 이상의 새로운(de novo) 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 우성 질환으로, 그 결과 NaV1.1 단백질이 50% 발현된다. 드라베 증후군은 환자의 85%에서 SCN1A 유전자의 병원성 돌연변이 또는 결실로 인해 발생한다. 기존의 항간질제는 발작의 발생만 해결하고 있으며, 드라베 증후군 환자의 90% 이상이 여전히 불완전한 발작 제어를 앍고 있는 것으로 보고된다. 일부 실시형태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 SCN1A를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, SCN1A를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 5'-CCATAATAAAGGGCTCAG-3'의 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, SCN1A를 표적으로 하는 안티센스 화합물의 효능을 마우스 모델에서 평가한다. 마우스 모델의 비제한적인 예에는 SCN1A 엑손 1(Scn1atm1Kea) 및 엑손 26(Scn1atm1Wac)의 표적 결실이 있는 마우스 모델, Scn1a R1407X, Scn1a R1648H 및 Scn1a E1099X와 같은 특정 점 돌연변이 녹인을 갖는 마우스 모델, 및 인간 SCN1A R1648H 돌연변이를 갖는 박테리아 인공 염색체(BAC)를 발현하는 형질전환 마우스 모델이 포함된다. 일부 실시형태에서, SCN1A를 표적으로 하는 안티센스 화합물의 효능은 시험관 내 모델, 예를 들어 야생형 섬유아세포에서 평가된다.
일부 실시형태에서, 질환은 취약성 X 증후군(FXS)이다. FXS는 유전성 지적 및 발달 질환의 가장 일반적인 형태이다. FXS는 취약성 X 정신 지체 단백질(FMRP)을 인코딩하는 FMR1에 >200개의 CGG 트리뉴클레오티드 반복이 존재하기 때문에 FMRP의 침묵 발현으로 인해 야기된다. FMRP는 FMR1을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 안티센스 화합물은 FMR1을 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, FMR1을 표적으로 하는 안티센스 화합물의 효능은 마우스 모델(예를 들어, Dahlhaus 등에서 설명된 것)에서 평가되며, 이는 전체내용이 본 명세서에 참조로 포함된다: 문헌[Dahlhaus, R. (2018). Of men and mice: modeling the fragile X syndrome. Frontiers in molecular neuroscience, 11, 41].
일부 실시형태에서, 질환은 취약성 X 진전 실조 증후군(FXTAS)이다. FXTAS는 소뇌 운동실조와 의도성 떨림을 특징으로 하는 만발형 진행성 신경퇴행성 장애이다. FXTAS는 FMR1의 5' 비번역 영역에 55 내지 200개의 CGG 반복을 갖는 것으로 정의되는 FMR1 전치 돌연변이에 의해 발생한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 안티센스 화합물은 FMR1을 표적으로 한다.
일부 실시형태에서, 질환은 헌팅턴병(HD)이다. HD는 인지 저하, 정신 질환 및 무도병을 특징으로 하는 상염색체 우성 질환이다. HD는 종종 치명적이다. HD는 HTT 유전자의 확장된 CAG 삼중 반복에 의해 발생하며, 이로 인해 돌연변이 헌팅틴 단백질(mHTT)이 생성된다. mHTT의 축적은 뇌의 뉴런의 점진적인 손실을 유발한다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 HTT이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 안티센스 화합물은 HTT를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 안티센스 화합물 및/또는 올리고뉴클레오티드의 효능은 생체내 모델에서 평가된다. 예시적인 모델은 Pouladi 등에 기재되어 있으며, 이는 전체내용이 본 명세서에 참고로 포함된다: 문헌[Pouladi, Mahmoud A., et al. "Choosing an animal model for the study of Huntington's disease." Nature Reviews Neuroscience 14.10 (2013): 708-721]. 일부 실시형태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 비-대립유전자 선택적이다. 일부 실시형태에서, 비-대립유전자 선택적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 HTTRx gapmer(Ionis) 또는 2가 siRNA(UMass)이다. 일부 실시형태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 대립유전자 선택적이다. 일부 실시형태에서, 대립유전자 선택적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 HTT에서 단일 뉴클레오티드 다형성을 표적으로 하는 입체순수 gapmer이다. 일부 실시형태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 HTT의 엑손 1, 엑손 30, 엑손 36, 엑손 50 또는 엑손 67을 표적으로 한다. 하기 참고문헌은 예시적인 안티센스 올리고뉴클레오티드를 기술하고, 이는 전체내용이 본 명세서에 참고로 포함된다: 문헌[Yu, Dongbo, et al. Cell 150.5 (2012): 895-908]; 문헌[Alterman, Julia F., et al. Nature biotechnology 37.8 (2019): 884-894]. 문헌[Tabrizi, Sarah J., et al. New England Journal of Medicine 380.24 (2019): 2307-2316.]; 문헌[Kordasiewicz, Holly B., et al. Neuron 74.6 (2012): 1031-1044].
일부 실시형태에서, 질환은 윌슨병(WD)이다. WD는 열성 치명적인 구리 항상성 장애로, 일반적으로 5세에서 35세 사이의 환자에게 진단되며, 유리 구리 축적으로 인해 간 및 신경학적 증상을 유발한다. WD는 ATP7B 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생한다. ATP7B는 막횡단 구리 수송체이며 간에서 신체의 다른 부위로 구리의 수송을 담당하는, 구리 수송 ATPase 2를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, ATP7B를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 이의 화합물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 이의 화합물은 ATP7B에서 T1934G(또는 Met-645-Arg) 돌연변이를 표적으로 한다. 전술한 ATP7B 변이체는 Merico 등에 기술되며, 이는 전체내용이 본 명세서에 참고로 포함된다: 문헌[Merico, Daniele, et al. NPJ Genomic Medicine 5.1 (2020): 1-7]. 일부 실시형태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 5'-CAGCTGGAGTTTATCTTTTG-3'의 서열을 갖는다.
이러한 태양의 일부 실시형태에서, 이러한 질환의 기초가 되는 상응하는 유전자의 서열은 직렬 뉴클레오티드 반복(예를 들어, 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70개 이상의 인접한 반복 뉴클레오티드 서열을 포함하는 다중 뉴클레오티드 반복)을 포함하는 RNA 클러스터를 형성하는 경향이 있다. 일부 실시형태에서, 직렬 뉴클레오티드 반복은 트리뉴클레오티드 반복이다. 트리뉴클레오티드 반복 서열은 CAG 반복, CGG 반복, GCC 반복, GAA 반복, 또는 CUG 반복일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리뉴클레오티드 반복은 CAG 반복이다. 일부 실시형태에서, RNA 서열은 적어도 10개의 트리뉴클레오티드 반복(예를 들어, CAG, CGG, GCC, GAA 또는 CUG 반복), 예를 들어 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개, 적어도 60개, 또는 적어도 70개의 트리뉴클레오티드 반복을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 유전자는 FMR1, AFF2, FXN, DMPK, SCA8, PPP2R2B, ATN1, DRPLA, HTT, AR, ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, TBP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 미국 특허 출원 공개 제2016/0355796호 및 미국 특허 출원 공개 제2018/0344817호를 참조하며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함되고, 직렬 뉴클레오티드 반복을 형성 및/또는 확장시키는 경향이 있는 질환 및 상응하는 유전자를 개시한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 AC는 본 발명에 의해 기술된 임의의 질환, 예를 들어 헌팅턴병, 헌팅턴병-유사 2(HDL2), 근긴장성 이영양증, 척수소뇌성 실조증, 척수 및 구근 근위축증(SBMA), 치상핵적핵-담창구시상하부위축증(DRPLA), 근위축성 축삭 경화증, 전측두엽 치매, 취약성 X 증후군, 취약성 X 정신 지체 1(FMR1), 취약성 X 정신 지체 2(FMR2), 취약성 XE 정신 지체(FRAXE), 프리드라이히 운동실조(FRDA), 취약성 X-연관 진전/운동실조 증후군(FXTAS), 근간대성 간질, 안인두근 근이영양증(OPMD), 증후군성 또는 비증후군성 X-연관 정신 지체, 낭포성 섬유증, 근위 척수성 근위축증, 듀센 근이영양증, 척수성 근위축증, 스타이너트 근긴장성 이영양증, 메로신-결함 선천성 근이영양증 1A형, 골형성 부전증, 암, 신경교종, 갑상선암, 폐암, 대장암, 두경부암, 위궤양, 간암, 췌장암, 신장암, 요로상피암, 전립선암, 고환암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 흑색종 또는 알츠하이머병을 치료하기 위해 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 AC는 미국 특허 제9,550,988호에 개시된 바와 같은 간극성 올리고뉴클레오티드이며, 그의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 AC는 미국 특허 제8,361,977호에 개시된 SMN2를 표적으로 하는 AC 중 어느 하나의 서열 및/또는 구조를 포함하며, 그 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 AC는 미국 특허 공개 제 2017/0260524호에 개시된 DMD, SMN2, 또는 DMPK를 표적으로 하는 AC 중 어느 하나의 서열 및/또는 구조를 포함하며, 그 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 AC는 미국 특허 공개 제US20030235845A1호, 제US20030235845A1호, 제US20060099616A1호, 제US 2013/0072671 A1호, 제US 2014/0275212 A1호, 제US 2009/0312532 A1호, 제US20100125099A1, 제US 2010/0125099 A1호, 제US 2009/0269755 A1호, 제US 2011/0294753 A1호, 제US 2012/0022134 A1호, 제US 2011/0263682 A1호, 제US 2014/0128592 A1호, 제US 2015/0073037 A1호, 및 제US20120059042A1호에 개시된 AC 또는 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 서열 및/또는 구조를 포함하며, 이들 각각의 내용은 모든 목적을 위해 전체내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
조성물, 제형 및 투여 방법
개시된 화합물 및 이를 함유하는 조성물의 생체내 적용은 당업자에게 현재 또는 전향적으로 알려진 임의의 적합한 방법 및 기법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 형태로 제형화되고, 예를 들어 경구, 비강, 직장, 국소, 및 비경구 투여 경로를 포함한 당업계에 알려진 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '비경구'는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 복막내, 및 흉골내 투여를 포함하며, 이를 테면 주사에 의한 투여이다. 개시된 화합물 또는 조성물의 투여는 단회 투여이거나, 또는 연속적인 또는 구별되는 간격으로 투여될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 바와 같다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 또한 리포좀 기술, 저속 방출 캡슐, 이식가능 펌프, 및 생분해성 용기를 이용하여 투여될 수 있다. 이들 전달 방법은 유리하게도 연장된 기간에 걸쳐 균일한 투여량을 제공할 수 있다. 화합물은 또한 이의 염 유도체 형태 또는 결정질 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용되는 조성물을 제조하기 위한 알려진 방법에 따라 제형화될 수 있다. 제형은, 당업자에게 잘 알려져 있고 용이하게 이용가능한 다수의 소스에 상세히 기재되어 있다. 예를 들어,문헌[Remington's Pharmaceutical Science by E.W. Martin (1995)]은 개시된 방법과 관련하여 사용될 수 있는 제형을 기술한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물은, 화합물의 효과적인 투여를 용이하게 하기 위해 화합물의 유효량이 적합한 담체와 배합되도록 제형화될 수 있다. 사용되는 조성물은 또한 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 고체, 반고체, 및 액체 투여 형태, 예컨대 정제, 알약, 분말, 액체 용액 또는 현탁액, 좌제, 주사가능한 및 불용융성 용액, 및 스프레이를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 응용에 좌우된다. 조성물은 또한 바람직하게는 당업자에게 알려진 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제를 포함한다. 화합물과 함께 사용하기 위한 담체 또는 희석제의 예에는 에탄올, 다이메틸 설폭사이드, 글리세롤, 알루미나, 전분, 식염수, 및 동등한 담체 및 희석제가 포함된다. 원하는 치료적 치료를 위한 그러한 투여량의 투여를 제공하기 위해, 본 명세서에 개시된 조성물은 유리하게는 담체 또는 희석제를 포함하는 총 조성물의 중량을 기준으로 하나 이상의 총 대상 화합물을 약 0.1% 내지 100% 포함할 수 있다.
투여에 적합한 제형은, 예를 들어, 산화방지제, 완충제, 정세균제(bacteriostat), 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장되어, 사용 전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 조건만을 필요로 할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 정제 등으로 제조할 수 있다. 상기에 특별히 언급된 성분들에 추가하여, 본 명세서에 개시된 조성물은 대상이 되는 제형의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 세포와의 직접 접촉을 통해 또는 담체 수단을 통해 세포에 전달될 수 있다. 화합물 및 조성물을 세포에 전달하기 위한 담체 수단은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 조성물을 리포좀 모이어티 내에 캡슐화하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물을 세포에 전달하기 위한 다른 수단은 표적 세포에의 전달을 위해 표적화된 단백질 또는 핵산에 화합물을 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 미국 특허 제6,960,648호 및 미국 특허 출원 공개 제20030032594호 및 제20020120100호는 다른 조성물에 커플링될 수 있고 조성물이 생체막을 가로질러 전위되게 할 수 있는 아미노산 서열을 개시한다. 미국 특허 출원 공개 제20020035243호는 또한 세포내 전달을 위해 세포막을 가로질러 생물학적 모이어티를 수송하기 위한 조성물을 기재한다. 화합물은 또한 중합체에 혼입될 수 있으며, 그 예로는 두개내 종양용 폴리(D-L 락타이드-코-글리콜라이드) 중합체; 폴리[비스(p-카르복시페녹시) 프로판:세바스산], 20:80 몰비(GLIADEL에서 사용됨); 콘드로이틴; 키틴; 및 키토산이 포함된다.
종양성 장애의 치료를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물은 다른 항종양 또는 항암 물질, 그리고/또는 방사선 및/또는 광역학적(photodynamic) 요법, 그리고/또는 종양을 제거하기 위한 외과적 치료와 병용하여, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 이들 다른 물질 또는 치료는 본 명세서에 개시된 화합물과 동일하거나 상이한 시간에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 유사분열 억제제, 예컨대 탁솔 또는 빈블라스틴, 알킬화제, 예컨대 사이클로포스파미드 또는 이포스파미드, 항대사물, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아, DNA 삽입제, 예컨대 아드리아마이신 또는 블레오마이신, 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 에토포시드 또는 캄포테신, 항혈관생성제, 예컨대 안지오스타틴, 항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜, 및/또는 기타 다른 항암 약물 또는 항체, 예컨대 각각 GLEEVEC(Novartis Pharmaceuticals Corporation) 및 HERCEPTIN(Genentech, Inc.), 또는 면역요법제, 예컨대 이필리무맙 및 보르테조밉과 병용하여 사용될 수 있다.
소정 예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은, 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 불활성 희석제와 배합하여, 하나 이상의 해부학적 부위, 예컨대 원치 않는 세포 성장 부위에 국부적으로 투여될 수 있다(예컨대, 종양 부위 또는 양성 피부 증식물(benign skin growth)에 투여될 수 있으며, 예를 들어 종양 또는 피부 증식물에 주사되거나 국소 적용될 수 있다). 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은, 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 불활성 희석제, 또는 경구 전달을 위한 동화성 식용 담체(assimilable edible carrier)와 배합하여, 정맥내 또는 경구 투여와 같이 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 셸 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 환자의 식이의 식품과 함께 직접 도입될 수 있다. 경구 치료용 투여의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 배합되고 섭취가능한 정제, 협측 정제(buccal tablet), 트로키(troche), 캡슐, 엘릭서(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 에어로졸 스프레이 등의 형태로 사용될 수 있다.
개시된 조성물은 생체이용 가능하고 경구 전달될 수 있다. 경구 조성물은 정제, 트로키, 알약, 캡슐 등일 수 있으며, 하기를 또한 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 검 트래거캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파르탐 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen)의 오일, 또는 체리향(cherry flavoring)이 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질에 추가하여, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재하거나, 또는 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 달리 변형시키도록 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락, 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스 또는 프룩토스, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 허용되고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 장치 내로 도입될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물(이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함함)은 주입 또는 주사에 의해 정맥내, 근육내, 또는 복막내 투여될 수 있다. 활성제 또는 이의 염의 용액이, 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합된 물 중에 제조된다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴, 및 이들의 혼합물 중에 그리고 오일 중에 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 방부제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투여 형태는 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있으며, 이는, 선택적으로 리포좀 내에 캡슐화된, 멸균 주사용 또는 불용융성 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합하다. 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 멸균 상태이고, 유동성이고, 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 리포좀의 형성에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 선택적으로, 미생물 작용의 예방은 다양한 다른 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수가 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 야기될 수 있다.
멸균 주사용 용액은, 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제를 도입시킨 후 여과 멸균하여 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기법인데, 이러한 기법은 이전에 멸균-여과된 용액 내에 존재하는 활성 성분 + 임의의 추가의 필요한 성분의 분말을 생성한다.
국소 투여의 경우, 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제는 액체 또는 고체로서 적용될 수 있다. 그러나, 이들을, 고체 또는 액체일 수 있는 피부과학적으로 허용되는 담체와 배합하여, 조성물로서 피부에 국소 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제, 그리고 조성물은 악성 또는 양성 증식물의 크기를 감소시키거나(그리고 완전한 제거를 포함할 수 있음), 또는 감염 부위를 치료하기 위해 대상체의 피부에 국소 적용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제는 증식물 또는 감염 부위에 직접 적용될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 및 작용제는 연고, 크림, 로션, 용액, 팅크제(tincture) 등과 같은 제형으로 증식물 또는 감염 부위에 적용된다.
유용한 고체 담체는 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하며, 여기서 화합물은, 선택적으로 비독성 계면활성제의 도움으로, 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항미생물제와 같은 애쥬번트(adjuvant)가 주어진 용도에 맞게 특성을 최적화하도록 첨가될 수 있다. 생성되는 액체 조성물은, 예를 들어, 흡수 패드로부터 적용되거나, 붕대 및 다른 드레싱을 함침시키는 데 사용되거나, 펌프-유형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 이환된 영역 상에 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 변형된 셀룰로스 또는 변형된 광물 물질이 또한 액체 담체와 함께 사용되어, 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한, 펼침가능한(spreadable) 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 및 약제학적 조성물의 유용한 투여량은 이들의 시험관내 활성, 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 유효 투여량의 외삽을 위한 방법은 당업계에 알려져 있다.
조성물의 투여를 위한 투여량 범위는 증상 또는 장애에 영향을 미치는 원하는 효과를 생성하기에 충분히 큰 것이다. 투여량은 원치 않는 교차-반응, 아나필락시 반응 등과 같은 유해한 부작용을 야기할 정도로 커서는 안 된다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 상태, 성별 및 질병의 정도에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 어떠한 금기가 있는 경우에는 개인 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 다양할 수 있으며, 1일 또는 수 일 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시된다. 소정량의 화합물을 포함하는 경구, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물이 바람직한 태양을 구성한다. 환자, 특히 인간에게 투여되는 용량은 치명적인 독성 없이, 그리고 바람직하게는 허용가능한 수준을 초과하는 부작용 또는 이환율을 야기하지 않고서, 합리적인 시간 프레임에 걸쳐 환자에서 치료 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 당업자는 투여량이 대상체의 상태(건강), 대상체의 체중, 존재하는 경우 병행 치료의 종류, 치료 빈도, 치료가능비(therapeutic ratio)뿐만 아니라, 병리학적 상태의 중증도 및 병기를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것임을 인식할 것이다.
하나 이상의 용기에 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 키트가 또한 개시된다. 개시된 키트는 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 성분, 보조제(adjunct), 또는 애쥬번트를 포함할 수 있다. 키트는 하나 이상의 항암제, 예컨대 본 명세서에 기재된 항암제를 포함한다. 키트는 키트의 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법을 기술하는 설명서 또는 패키징 재료를 포함할 수 있다. 키트의 용기는 임의의 적합한 재료, 예를 들어 유리, 플라스틱, 금속 등으로 된 것일 수 있으며, 임의의 적합한 크기, 형상, 또는 구성을 가질 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제는 정제, 알약, 또는 분말 형태와 같은 고체로서 키트에 제공될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제는 액체 또는 용액으로서 키트에 제공될 수 있다. 키트는 액체 또는 용액 형태의 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제가 담긴 앰풀 또는 주사기를 포함할 수 있다.
소정 정의
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"에 대한 언급은 2개 이상의 그러한 조성물의 혼합물을 포함하며, "작용제"에 대한 언급은 2개 이상의 그러한 작용제의 혼합물을 포함하며, "성분"에 대한 언급은 2개 이상의 그러한 성분의 혼합물을 포함하며, 등등이다.
수치 값 바로 앞에 올 때 용어 "약"은 일정 범위(예를 들어, 그 값의 플러스 또는 마이너스 10%)를 의미한다. 예를 들어, 본 명세서의 문맥이 달리 나타내거나 그러한 해석과 일치하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있으며, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들어, 수치 값들의 목록, 예컨대 "약 49, 약 50, 약 55, …"에서, "약 50"은 선행 값과 후속 값 사이의 구간(들)의 절반 미만으로 연장되는 범위, 예를 들어 49.5 초과 내지 52.5 미만을 의미한다. 더욱이, 어구 "약 소정 값 미만" 또는 "약 소정 값 초과"는 본 명세서에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게, 일련의 수치 값들 또는 값들의 범위(예를 들어, "약 10, 20, 30" 또는 "10 내지 30")의 앞에 올 때 용어 "약"은 각각 일련 내의 모든 값, 또는 그 범위의 종점을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환형 세포 침투 펩티드" 또는 "cCPP"는 세포 내로의 운반물, 예를 들어 치료용 모이어티의 전달을 용이하게 하는 펩티드를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "엔도솜 탈출 비히클"(EEV)은 화학적 결합(즉, 공유 결합 또는 비공유 상호작용)에 의해 링커 및/또는 고리외 펩티드(EP)에 접합된 cCPP를 지칭한다. EEV는 화학식 (B)의 EEV일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "EEV-접합체"는 본 명세서에 정의된 엔도솜 탈출 비히클이 화학적 결합(즉, 공유 결합 또는 비공유 상호작용)에 의해 운반물에 접합된 것을 지칭한다. 운반물은 EEV에 의해 세포 내로 전달될 수 있는 치료용 모이어티(예를 들어, 올리고뉴클레오티드, 펩티드 또는 소분자)일 수 있다. EEV-접합체는 화학식 (C)의 EEV-접합체일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "고리외 펩티드"(EP)와 "조절 펩티드"(MP)는 본 명세서에 개시된 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)에 접합될 수 있는, 펩티드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. EP는, 본 명세서에 개시된 환형 펩티드에 접합될 때, 화합물의 조직 분포 및/또는 체류를 변경시킬 수 있다. 전형적으로, EP는 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기, 예를 들어 적어도 하나의 라이신 잔기, 및/또는 적어도 하나의 아르기닌 잔기를 포함할 수 있다. EP의 비제한적인 예가 본 명세서에 기재되어 있다. EP는 당업계에서 "핵 국재화 서열"(NLS)로서 확인된 펩티드일 수 있다. 핵 국재화 서열의 비제한적인 예에는 최소 기능 단위가 7-아미노산 서열 PKKKRKV인 SV40 바이러스 큰 T-항원의 핵 국재화 서열, 서열 NLSKRPAAIKKAGQAKKKK를 갖는 뉴클레오플라스민 양립형 NLS, 아미노산 서열 PAAKRVKLD 또는 RQRRNELKRSF를 갖는 c-myc 핵 국재화 서열, 임포르틴-알파로부터의 IBB 도메인의 서열 RMRKFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV, 근종 T 단백질의 서열 VSRKRPRP 및 PPKKARED, 인간 p53의 서열 PQPKKKPL, 마우스 c-abl IV의 서열 SALIKKKKKMAP, 인플루엔자 바이러스 NS1의 서열 DRLRR 및 PKQKKRK, 간염 바이러스 델타 항원의 서열 RKLKKKIKKL, 및 마우스 Mxl 단백질의 서열 REKKKFLKRR, 인간 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제의 서열 KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK 및 스테로이드 호르몬 수용체(인간) 글루코코르티코이드의 서열 RKCLQAGMNLEARKTKK가 포함된다. 국제 특허 출원 공개 제2001/038547호는 NLS의 추가의 예를 기재하며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "링커" 또는 "L"은 하나 이상의 모이어티(예를 들어, 고리외 펩티드(EP) 및 운반물, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 펩티드 또는 소분자)를 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)에 공유 결합시키는 모이어티를 지칭한다. 링커는 천연 또는 비천연 아미노산 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 링커는 cCPP를 운반물 모이어티에 결합시켜 본 명세서에 개시된 화합물을 형성하기에 적합한 2개 이상의 적절한 작용기를 함유하는 합성 화합물일 수 있다. 링커는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 포함할 수 있다. 링커는 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. cCPP는 링커를 통해 운반물에 공유 결합될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 복수의 연결된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드를 포함하는 올리고머 화합물을 지칭한다. 올리고뉴클레오티드의 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 리보핵산(RNA) 또는 데옥시리보핵산(DNA)을 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 천연 및/또는 변형된 핵염기, 당 및 공유 뉴클레오시드간 결합으로 구성될 수 있고, 비-핵산 접합체를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "펩티드", "단백질", 및 "폴리펩티드"는 하나의 아미노산의 카르복실 기에 의해 다른 아미노산의 알파 아미노 기에 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 천연 또는 합성 분자를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 2개 이상의 아미노산 잔기가 하나의 아미노산의 카르복실 기에 의해 알파 아미노 기에 연결될 수 있다. 폴리펩티드의 2개 이상의 아미노산은 펩티드 결합에 의해 연결될 수 있다. 폴리펩티드는 2개 이상의 아미노산이 펩티드 결합 이외의 결합에 의해 공유적으로 부착된 펩티드 골격 변형을 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 폴리펩티드에 통합시킬 수 있는 하나 이상의 비천연 아미노산, 아미노산 유사체, 또는 다른 합성 분자를 포함할 수 있다. 용어 '폴리펩티드'는 자연 발생 및 인공 발생 아미노산을 포함한다. 용어 '폴리펩티드'는, 예를 들어 약 2 내지 약 100개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드뿐만 아니라, 약 100개 초과의 아미노산 잔기, 또는 약 1000개 초과의 아미노산 잔기를 포함하는 단백질을 포함하며, 이에는 치료용 단백질, 예컨대 항체, 효소, 수용체, 가용성 단백질 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "치료용 폴리펩티드"는 치료적, 예방적 또는 다른 생물학적 활성을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 치료용 폴리펩티드는 임의의 적합한 방식으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 치료용 폴리펩티드는 자연 발생 환경으로부터 단리되거나 정제될 수 있거나, 화학적으로 합성될 수 있거나, 재조합적으로 생성될 수 있거나, 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "소분자"는 분자량이 약 2000 달톤 미만, 또는 약 1000 달톤 미만, 또는 약 500 달톤 미만인 약리학적 활성을 갖는 유기 화합물을 지칭한다. 소분자 치료제는 전형적으로 화학적 합성에 의해 제조된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "연속적"은 공유 결합에 의해 연결된 2개의 아미노산을 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 환형 세포 침투 펩티드(cCPP), 예컨대 와 관련하여, AA1/AA2, AA2/AA3, AA3/AA4, 및 AA5/AA1은 연속 아미노산의 쌍을 예시한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학종의 잔기는 특정 생성물에 존재하는 화학종의 유도체를 지칭한다. 상기 생성물을 형성하기 위해, 화학종의 적어도 하나의 원자가 다른 모이어티에 대한 결합으로 대체되어, 생성물은 화학종의 유도체 또는 잔기를 함유하게 된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)는 하나 이상의 펩티드 결합의 형성을 통해 그 안에 도입된 아미노산(예를 들어, 아르기닌)을 갖는다. cCPP 내로 도입된 아미노산은 잔기로 지칭될 수 있거나, 간단히 아미노산으로서 지칭될 수 있다. 따라서, 아르기닌 또는 아르기닌 잔기는 를 지칭한다.
용어 "이의 양성자화된 형태"는 아미노산의 양성자화된 형태를 지칭한다. 예를 들어, 아르기닌의 측쇄 상의 구아니딘 기는 양성자화되어 구아니디늄 기를 형성할 수 있다. 아르기닌의 양성자화된 형태의 구조는 이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "키랄성"은, 원자들의 3차원 공간적 배열이 상이한 하나 초과의 입체이성질체를 가지며, 여기서 하나의 입체이성질체는 다른 하나의 입체이성질체의 겹쳐질 수 없는 거울상인, 분자를 지칭한다. 글리신을 제외한 아미노산은 카르복실 기에 인접한 키랄 탄소 원자를 갖는다. 용어 "거울상 이성질체"는 키랄인 입체 이성질체들을 지칭한다. 키랄 분자는 "D" 및 "L" 거울상 이성질체를 갖는 아미노산 잔기일 수 있다. 글리신과 같은 키랄 중심이 없는 분자는 "비-키랄"로 지칭될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "소수성"은 물 중에 가용성이 아니거나 물 중에 최소한의 용해도를 갖는 모이어티를 지칭한다. 일반적으로, 중성 모이어티 및/또는 비극성 모이어티, 또는 주로 중성 및/또는 비극성인 모이어티가 소수성이다. 소수성은 하기에 개시된 방법들 중 하나에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "방향족"은 4n + 2개의 π 전자를 갖는 불포화 사이클릭 분자를 지칭하며, 여기서 n은 임의의 정수이다. 용어 "비방향족"은 방향족의 정의 내에 속하지 않는 임의의 불포화 사이클릭 분자를 지칭한다.
"알킬", "알킬 사슬" 또는 "알킬 기"는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 1 내지 40개 중 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 최대 40개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C40 알킬이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬(즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 전술된 모든 모이어티를 포함하지만, C6 알킬을 또한 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 전술된 모든 모이어티를 포함하지만, C7, C8, C9 및 C10 알킬을 또한 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 앞서 말한 모든 모이어티를 포함하지만, C11 및 C12 알킬을 또한 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, 및 n-도데실이 포함된다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌", "알킬렌 사슬" 또는 "알킬렌 기"는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는, 완전 포화된 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C40 알킬렌의 비제한적인 예에는 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등이 포함된다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
"알케닐", "알케닐 사슬" 또는 "알케닐 기"는 2 내지 40개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 각각의 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 2 내지 40개 중 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 기가 포함된다. 최대 40개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 기는 C2-C40 알케닐이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C10 알케닐이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C6 알케닐이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C5 알케닐이다. C2-C5 알케닐은 C5 알케닐, C4 알케닐, C3 알케닐, 및 C2 알케닐을 포함한다. C2-C6 알케닐은 C2-C5 알케닐에 대해 전술된 모든 모이어티를 포함하지만, C6 알케닐을 또한 포함한다. C2-C10 알케닐은 C2-C5 알케닐 및 C2-C6 알케닐에 대해 전술된 모든 모이어티를 포함하지만, C7, C8, C9 및 C10 알케닐을 또한 포함한다. 유사하게, C2-C12 알케닐은 앞서 말한 모든 모이어티를 포함하지만, C11 및 C12 알케닐을 또한 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예에는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 아이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 5-노네닐, 6-노네닐, 7-노네닐, 8-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐, 5-데세닐, 6-데세닐, 7-데세닐, 8-데세닐, 9-데세닐, 1-운데세닐, 2-운데세닐, 3-운데세닐, 4-운데세닐, 5-운데세닐, 6-운데세닐, 7-운데세닐, 8-운데세닐, 9-운데세닐, 10-운데세닐, 1-도데세닐, 2-도데세닐, 3-도데세닐, 4-도데세닐, 5-도데세닐, 6-도데세닐, 7-도데세닐, 8-도데세닐, 9-도데세닐, 10-도데세닐, 및 11-도데세닐이 포함된다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알케닐렌", "알케닐렌 사슬" 또는 "알케닐렌 기"는 2 내지 40개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C40 알케닐렌의 비제한적인 예에는 에텐, 프로펜, 부텐 등이 포함된다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알케닐렌은 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시" 또는 "알콕시 기"는 기 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아실" 또는 "아실 기"는 기 -C(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아실은 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬카르바모일" 또는 "알킬카르바모일 기"는 기 -O-C(O)-NRaRb를 지칭하며, 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 RaRb는 함께 결합되어, 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬카르바모일 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬카르복스아미딜" 또는 "알킬카르복스아미딜 기"는 기 ―C(O)-NRaRb를 지칭하며, 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 또는 헤테로사이클릴 기이거나, 또는 RaRb는 함께 결합되어, 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬카르복스아미딜 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 이들은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트라이페닐렌으로부터 유도되는 아릴 라디칼이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의미된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 20원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 이들은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 예에는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 다이벤조푸라닐, 다이벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 아이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 아이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1 -페닐 -1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치환된"은 상기 기들 중 임의의 기(즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 알킬카르바모일, 알킬카르복스아미딜, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 또는 아릴티오)에서 적어도 하나의 원자가 비수소 원자, 예컨대 F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실 기, 알콕시 기, 및 에스테르 기와 같은 기에서는 산소 원자; 티올 기, 티오알킬 기, 설폰 기, 설포닐 기, 및 설폭사이드 기와 같은 기에서는 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 다이아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 에나민과 같은 기에서는 질소 원자; 트라이알킬실릴 기, 다이알킬아릴실릴 기, 알킬다이아릴실릴 기, 및 트라이아릴실릴 기와 같은 기에서는 규소 원자; 및 다양한 다른 기에서는 다른 헤테로원자로 대체된 것을 의미한다. "치환된"은 또한 상기 기들 중 임의의 기에서, 하나 이상의 원자가 헤테로원자에 대해, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르 기에서는 산소에 대해; 그리고 이민, 옥심, 하이드라존, 및 니트릴과 같은 기에서는 질소에 대해 고차 결합(예를 들어, 이중 결합 또는 삼중 결합)으로 대체된 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 상기 기들 중 임의의 기에서, 하나 이상의 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체된 것을 포함한다. "치환된"은 또한 상기 기들 중 임의의 기에서, 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체된 것을 의미한다. 상기에서, Rg와 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 상기 기들 중 임의의 기에서, 하나 이상의 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기로 대체된 것을 추가로 의미한다. "치환된"은 또한, 측쇄 상의 하나 이상의 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 알킬카르복스아미딜, 알콕시카르보닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 대체된 아미노산을 의미할 수 있다. 또한, 전술한 치환체 각각은 또한 상기 치환체들 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 개체를 의미한다. 따라서, "대상체"는 길들여진 동물(예를 들어, 고양이, 개 등), 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니 피그 등), 및 조류를 포함할 수 있다. "대상체"는 또한 포유동물, 예컨대 영장류 또는 인간을 포함할 수 있다. 따라서, 대상체는 인간 또는 수의과 환자일 수 있다. 용어 "환자"는 임상의의 치료 하에 있는 대상체, 예를 들어 의사를 지칭한다.
용어 "억제하다"는 활성, 반응, 병태, 질환, 또는 다른 생물학적 파라미터의 감소를 지칭한다. 이는 활성, 반응, 병태, 또는 질환의 완전한 근절을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 이는 또한, 예를 들어, 천연 또는 대조군 수준과 대비하여, 활성, 반응, 병태, 또는 질환의 10% 감소를 포함할 수 있다. 따라서, 감소는, 천연 또는 대조군 수준과 대비하여 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100%, 또는 이들 사이의 임의의 양의 감소일 수 있다.
"감소시키다" 또는 이 단어의 다른 형태, 예컨대 "감소시키는" 또는 "감소"는 사건 또는 특징(예를 들어, 종양 성장)의 저하를 의미한다. 이는 전형적으로 일부 표준 또는 예상된 값과 관련되지만, 다시 말해 그것은 상대적이지만, 표준 또는 상대 값이 항상 언급되어야 할 필요가 있는 것은 아님이 이해된다. 예를 들어, "종양 성장을 감소시킨다"는 표준 또는 대조군(예를 들어, 처리되지 않은 종양)과 대비하여 종양의 성장 속도를 감소시키는 것을 의미한다.
용어 "치료"는 질환, 병리학적 상태, 또는 장애를 치유, 호전, 안정화, 또는 예방하려는 의도로 행하는 환자의 의료 관리를 지칭한다. 이 용어는 적극적 치료, 즉, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 개선을 향해 특히 지향된 치료를 포함하며, 또한 원인 치료, 즉, 관련 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 원인의 제거를 향한 치료를 포함한다. 또한 이 용어는 완화 치료, 즉 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 치유보다는 증상 완화를 위해 설계된 치료; 예방적 치료, 즉, 관련 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 발달을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하도록 지향된 치료; 및 지지적 치료, 즉, 관련 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 개선을 향해 지향된 다른 특정 요법을 보충하기 위해 사용되는 치료를 포함한다.
용어 "치료적으로 유효한"은 질환 또는 장애의 하나 이상의 원인 또는 증상을 호전시키기에 충분한 양의, 사용되는 조성물의 양을 지칭한다. 그러한 개선은 단지 감소 또는 변경만을 필요로 하며, 반드시 제거를 필요로 하지는 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 효과/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉 시에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "담체"는, 화합물 또는 조성물과 배합될 때, 의도된 사용 또는 목적을 위하여 상기 화합물 또는 조성물의 제조, 저장, 투여, 전달, 유효성, 선택성, 또는 임의의 다른 특징을 돕거나 용이하게 하는 화합물, 조성물, 물질, 또는 구조를 의미한다. 예를 들어, 담체는 활성 성분의 임의의 분해를 최소화하도록 그리고 대상체에서의 임의의 유해한 부작용을 최소화하도록 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라, 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 애쥬번트, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 제형은, 예를 들어, 세균-잔류 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 도입시킴으로써 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 당, 예컨대 락토스를 포함할 수 있다.
[표 10]
실시예
실시예 1. 세포 침투 펩티드-안티센스 화합물 접합체의 구축
올리고뉴클레오티드 설계. 안티센스 화합물(AC)은 관심 표적 단백질에 결합하여 mRNA 발현을 차단하도록 설계되었으며 C6-티올 5' 변형이 있는 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머(PMO)로 구축된다.
세포 침투 펩티드. 세포 침투 펩티드는 Fmoc 화학을 사용하여 제형화되고 AC에 접합되며, 예를 들어 2021년 12월 21일자로 Entrada Therapeutics, Inc.에 의해 출원된 발명의 명칭 "COMPOSITIONS FOR DELIVERY OF ANTISENSE COMPOUNDS"의 국제출원 제PCT/US20/66459호에 기재된 바와 같으며, 이의 개시내용은 전체내용이 본 명세서에 참고로 포함된다. 실시형태에서, CPP는 FfΦRrRr의 아미노산 서열을 갖는 cCPP12이다.
실시예 2. 세포 침투 펩티드-안티센스 화합물 접합체의 구축
올리고뉴클레오티드 설계. 안티센스 화합물(AC)은 관심 표적 단백질에 결합하여 mRNA 발현을 차단하도록 설계되었으며 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 염기로만 구성된 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머(PMO)로 구축된다.
세포 침투 펩티드. 아르기닌 유도체를 함유한 세포 침투 펩티드는 Fmoc 화학을 사용하여 제형화되며 AC에 접합되며, 예를 들어 Ziqing Qian에 의해 2021년 4월 7일자로 출원된 발명의 명칭 "NOVEL CYCLIC CELL PENETRATING PEPTIDES"의 미국 가출원 번호 제63/171,860호에 기재된 바와 같으며, 이의 개시내용은 전체내용이 본 명세서에 참고로 포함된다. 실시형태에서, CPP는 서열 아세틸-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-PEG2-Lys(사이클로[Phe-D-Phe-2-Nal-Cit-D-Arg-Cit-D-Arg-γ-Glu)-PEG12-Lys(N3)-NH2를 갖는다.
실시예 3. 세포 침투 펩티드-조절 펩티드 서열을 함유하는 안티센스 화합물 접합체의 구축
하기 표 A의 화합물은 기술된 바와 같이 제조되었다. 화합물 ENTR-0047, ENTR-0168, ENTR-0203 및 ENTR-0207은 각각 "NLS"로 지시된 고리외 펩티드(EP) 서열을 함유하는 한편, 화합물 ENTR-0006, ENTR-0070, ENTR-0059 및 ENTR-0121는 NLS가 결여되어 있다.
[표 A]
표적 유전자 설계. 미스센스 EGFP 유전자("EGFP-654")는 EGFP 코딩 서열을 방해하는 인간 β 글로빈 유전자의 돌연변이된 인트론 2를 사용하여 설계되었다. 인트론 2의 뉴클레오티드 654에 돌연변이가 도입되어 비정상적인 스플라이스 부위를 활성화하고 스플라이싱된 성숙 mRNA에 인트론 단편이 유지되어 EGFP의 적절한 번역이 방지되었다.
올리고뉴클레오티드 설계. 안티센스 화합물(AC)은 pre-mRNA 스플라이싱을 보정하고 EGFP 발현을 복원하기 위해 표적 유전자의 비정상적인 스플라이스 부위에 결합하여 차단하도록 설계되었다. AC는 "5'-GCTATTACCTTAACCCAG-3'" 서열을 가지며 C6-티올 5' 변형이 있는 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머(PMO)로 설계되었다(ENTR-0006, 표 A).
세포 침투 펩티드. 사이클로(Phe-D-Phe-SNal-Arg-D-Arg-Arg-D-Arg-γ-Glu)-b-Ala-b-Ala-Lys(말레이미드)-NH2("CPP12-말레이미드")를 포함하는 세포 침투 펩티드는 TFA 염으로 제형화되었다. 펩티드를 하기 절차에 따라 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다:
a.
1. N2 버블링과 함께 Rink 아미드 수지(1 mmol, 1 g, 1.0 mmol/g) 및 Fmoc-Lys(Trt)-OH(1 eq)를 함유하는 용기에 DCM을 첨가했다.
b.
2. DIEA(4.0 eq)를 적가하고 4시간 동안 혼합하였다.
c.
3. MeOH(0.2 mL)를 수지에 첨가하고 30분 동안 혼합하였다.
d.
4. 용액을 배출하고 DMF로 5회 세척하였다.
e.
5. 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고 30분 동안 반응시켰다.
f.
6. 용액을 배출하고 DMF로 5회 세척하였다.
g.
7. 수지에 Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고 30초 동안 혼합한 후, 활성화 완충액을 첨가하고 N2 버블링과 함께 약 1시간 동안 혼합하였다.
h.
8. 하기 아미노산의 커플링을 위해 단계 4 내지 단계 7을 반복하였다. 모든 커플링 완료는 음성 닌히드린 테스트를 통해 확인되었다. 커플링 후에, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
i.
9. DCM 중의 PhSiH3(10 eq) 및 Pd(PPh3)4(0.1 eq)를 첨가하여 알릴 보호기를 제거하고 이를 2회 반복한다.
j.
10. 펩티드를 HATU(1.0 eq) 및 DIEA(2 eq)에 의해 고리화하였다. 고리화 반응은 닌히드린 테스트로 모니터링되었다. 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
k.
11. Trt 보호기를 20%HIFP/80%DCM으로 제거하고 생성된 1차 아민은 HATU/DIPEA를 사용하여 OAt 활성화된 3-말레이미도프로피온산과 2시간 동안 반응시켰다.
l.
12. 커플링 후, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 감압 하에서 건조시켰다.
하기 표는 고체상 펩티드 합성 및 커플링 시약에 사용되는 재료를 나타낸다:
펩티드를 고체상 펩티드 합성 수지로부터 절단하고 하기 절차에 따라 정제하였다:
a. 절단 완충액(95% TFA, 2.5% TIPS, 2.5% H2O)을 실온에서 측쇄 보호된 펩티드가 담긴 플라스크에 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 1회 반복한다.
b. 펩티드 용액을 여과하고 수집한다.
c. 펩티드를 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득한다.
d. 생성된 고체를 CH3CN 및 H2O에 용해시킨 후 동결건조하여 미정제 펩티드(2 g, 70.1% 수율)를 흰색 고체로서 수득한다.
CPP-AC 접합체 형성. 접합 공정의 단계는 도 11에 제시된다. 화합물 1을 1M TCEP 및 MeCN/H2O로 처리하여 5' 말단을 환원시켜 화합물 2를 생성했다. H2O/CH3CN(3:2, 2 mL) 중의 화합물 2(약 13 mg, 약 10 mg*2 PMO654-G의 환원으로부터) 용액에 CPP12-말레이미드(4.5 mg, 1.2 eq, 이전에 H2O/CH3CN(3:2)에 용해됨, 98.4 uL)를 한 번에 첨가했다. 이어서, 혼합물에 PB 완충액(PH=7, 1 mL)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다른 배치(약 12 mg)도 동시에 처리하였다. LCMS는 화합물 1이 완전히 소비되었으며 용액이 C18 역상 컬럼에 의해 직접 주입 및 정제되었음을 보여준다. 혼합물을 먼저 TEEA 조건(물 중 2 mM TEAA, CH3CN)으로 용출시킨 다음 TFA 조건(물 중 0.075% TFA, CH3CN)으로 용리하여 CPP12-말레이미드-PMO-654(28 mg, 96.3% 순도, 총 수율: 56.8%)를 수득했다.
정제 조건:
PMO 합성 프로토콜 및 3' 말단에서 링커 도입. 하기 프로토콜을 사용하여 PMO를 합성하였다. 하기 합성 프로토콜의 모든 단계에 대해, 사용된 시약 또는 용매의 부피는 수지를 완전히 덮는 것이 확인되었다(필요한 경우 더 많이 첨가됨). 하기에 열거된 부피는 사용된 수지 그램당 밀리리터의 수로 추정되며, 이는 수지 크기의 증가로 인해 합성 동안 증가할 것이다. 표의 모든 합성 단계를 실온에서 수행하였다. 합성 전에, 수지를 NMP에서 1시간 동안 팽윤시킨다. 수지를 DCM으로 2회 세척한 후, 30% TFE/DCM(15 mL/g의 수지)으로 수지를 2회 세척하였다. 하기 표는 PMO 합성 및 링커 도입 프로토콜을 기술한다:
하기는 합성에 사용되는 용액이다:
a. 중화 용액 = 3:1 DCM:iPrOH 중 5% DIPEA.
b. 커플링 용액 = 하기 가이드를 사용하여 합성 전체에 걸쳐 당량의 수 및 농도를 증가시킬 것이다:
c. 잔기 1-10 = 3 eq 모르폴리노 단량체, DMI 중 5 eq NEM(0.2 M 모르폴리노 단량체, 0.5 M NEM), 실온, 4.25시간.
d. 잔류물 1: 실온에서 5시간 동안 커플링.
e. 잔기 11-20 = 4 eq 모르폴리노 단량체, DMI 중 6.5 eq NEM(0.3 M 모르폴리노 단량체, 0.5 M NEM), 실온, 4.25시간.
f. 잔기 21-25 = 5 eq 모르폴리노 단량체, DMI 중 8 eq NEM(0.3 M 모르폴리노 단량체, 0.5 M NEM), 실온, 4.25시간.
g. 구아닌 모르폴리노 단량체: 실온에서 4.75시간 동안 커플링.
일부 커플링은 45℃에서 4.75시간 동안 6 eq 모르폴리노 단량체, DMI 중 8 eq NEM(0.4 M 모르폴리노 단량체, 0.5 M NEM)을 사용하였다.
링커를 갖는 PMO 합성 수지는 하기 구조를 갖는다:
커플링 동안 사용되는 모르폴리노 단량체는 하기 구조를 갖는다:
하기는 PMO 합성에 대한 프로토콜이다:
탈보호: 수지를 먼저 30% TFE/DCM 용액으로 세척하고, 배출 전에 15초 동안 정치시켰다. 이어서, CYTFA 용액을 배출된 수지에 첨가하고 15분 동안 반응시켰다. 수지를 배출하고, 이어서 신선한 CYTFA 용액을 첨가하고, 다시 15분 동안 반응시켰다. 수지를 배출하고 15초 동안 DCM으로 2회 헹군 후, 중화를 진행하였다.
중화: 중화 용액을 수지에 첨가하고, 교반하고, 5분 동안 정치시킨 다음 배출시켰다. 새로운 중화 용액의 두 번째 세척액을 수지에 전달하고, 교반하고, 5분 동안 반응시켰다. 커플링 전에 수지를 DCM으로 1회 그리고 DCM 또는 무수 DMI 중 어느 하나로 1회 세척하였다.
커플링: 상기에 열거된 가이드를 사용하여, 2개의 커플링 용액을 제조하였다: 1) DMI에 용해된 PMO 단량체, 및 2) DMI에 용해된 NEM. 이들 두 용액을 수지에 첨가하기 직전에 혼합하였다. 수지를 교반하고 4.25 내지 5시간 동안 반응시켰다. 수지를 DCM으로 1회 세척하였다.
캡핑: 0.55 M 벤조산 무수물 및 NMP 중 0.55 M NEM으로 이루어진 캡핑 용액을 수지에 첨가하고 15분 동안 반응시켰다. 수지를 배출하고, 중화 용액을 수지에 첨가하여 5분 동안 반응시켰다. 수지를 다시 배출하고, DCM으로 1회 세척하고, 이어서 30% TFE/DCM 용액으로 2회 세척하였다.
합성 후: 최종 커플링 단계 후에, 수지를 iPrOH로 8회 세척한 후 실온에서 진공 하에서 수지를 건조시킴으로써 수지-결합된 PMO를 절단될 때까지 저장할 수 있다(주: 3'-트라이틸 보호기가 여전히 이를 위해 PMO 상에 있어야 함). 3'에서 PMO 변형의 경우, 트라이틸 보호기를 제거하고, 수지를 중화시키고, 이어서 적절한 이작용성 링커(TFA-보호된 아미노 또는 사이클로옥틴)인 NMP 중의 PFP 에스테르(4 eq) 및 DIPEA(8 당량)를 수지에 첨가하고 3시간 동안 반응시켰다. 용액을 배출하고, 수지를 DCM으로 1회 세척하고, 이어서 30% TFE/DCM 용액으로 2회 세척하였다.
절단:하기 옵션들을 이용하여 PMO 절단을 수행할 수 있다:
a. PMO를 65℃에서 15분 동안 수산화암모늄(25% 암모니아, 수성) 및 메틸아민(8 mL/g)의 1:1 용액으로 수지로부터 절단하였다.
b. PMO를 65℃에서 16시간 동안 수산화암모늄(25% 암모니아, 수성)으로 수지로부터 절단하였다.
c. PMO를 65℃에서 16시간 동안 메탄올 용액 중의 7M 암모니아(8 mL/g의 수지)로 수지로부터 절단하였다.
d. 이어서, 탈보호된 PMO 용액을 동결건조 및 정제 전에 탈염시켰다.
e. 생성된 PMO를 Clarity 5 μm, C18 올리고 역상(250 mm×30 mm), AXIA 패킹됨, 40분에 걸쳐 10-30% 구배 사용, 30 mL/분의 유량, 0.05% TFA를 포함한 물인 용매 A, 및 아세토니트릴인 용매 B로 정제하였다.
CPP-PMO654 접합체의 설계 및 제조. 1차 아민 변형된 PMO의 3' 공유 접합을 위해, DMF 중 원하는 펩티드-TFP 에스테르의 용액(4 eq, 5 mM)을 PBS-10X 중 PMO-3'-1차 아민(1 당량, 2 mM)의 용액에 첨가하였다. 반응을 BEH C18 컬럼(130Å, 1.7 μm, 2.1 mm × 150 mm), 완충액 A: 물(0.1% FA), 완충액 B: 아세토니트릴(0.1% FA), 유량 (0.3 mL/분), 2% 완충액 B로 출발하여 11분에 동안 최대 70%까지 램프, 총 20분 실행을 사용하여 LCMS(Q-TOF)에 의해 4 내지 8시간 내에 실온에서 완료시켰다. 클릭 반응을 통한 3' 또는 5' 접합의 경우, 뉴클레아제-무함유 물 중 펩티드-아지드의 용액(1 mM)을 PMO-3'-사이클로옥틴 또는 사이클로옥틴-5'-PMO 고체에 첨가하였다. 혼합물을 와류시켜 펩티드-PMO 접합체를 용해시키고, 원심분리하여 용액을 침강시키고, LCMS(Q-TOF)에 의해 확인되는 바와 같은 완료를 위해 실온에서 8 내지 12시간 동안 인큐베이션하였다. 정제를 위해, 미정제 혼합물을 DMSO로 희석시키고, C18 역상 컬럼(150 mm * 21.2 mm) 상에 20 mL/분의 유량으로 로딩하고, 용매로서 0.05% TFA를 함유하는 물 및 아세토니트릴을 사용하여 20분에 걸친 적절한 구배로 정제하였다. 원하는 분획을 풀링하고, 1M NaOH에 의해 용액의 pH를 5 내지 6으로 조정하고, 용액을 동결건조 공정을 거쳐 백색 동결건조 분말을 얻었다. 시험관내 및 생체내 제형을 위해, 접합체를 적절한 양의 PBS 또는 식염수 중에 원하는 농도(2 내지 10 mg/mL)로 재구성하였다. 비 LSR 표지 접합체의 농도는 제형화된 완충액에서 10배, 20배 및 50배 희석액을 제조하고 나노드롭을 사용하여 260 nm 또는 280 nm에서 흡광도를 판독하여 측정되었다. 일단 선형 희석 범위가 달성되면 흡광도를 3회 측정하고 평균 흡광도와 ε260 또는 ε280을 사용하여 농도를 계산했다. 접합체에 대한 ε280은 다음 식으로 계산되었다: ε280= 100356+ (n*3550); n= CPP의 수. LSR 변형된 PMO의 경우, 농도는 ε566= 100000 LMol-1Cm-1로 566 nm에서 측정되었다. 희석된 샘플은 접합체 동일성 확인을 위해 LCMS(Q-TOF)로 분석하였다. 하기 표는 계산 MW 및 실험 MW를 요약한다. 모든 실험 MW는 예상 ±6 Da 검정 변동과 함께 계산된 평균 MW를 합리적으로 매칭시켰다.
ENTR-0203의 구조는 하기이다:
ENTR-0207의 구조는 하기이다:
실시예 4. MDX 마우스 모델에서 DMD의 엑손 23의 스플라이싱 교정을 위한 올리고뉴클레오티드 및 핵 국소화 서열에 결합된 세포 침투 펩티드의 용도
목적. 본 연구에서는 DMD 모델인 MDX 마우스 모델을 사용하여, 디스트로핀 발현 및 근섬유 손상에 대한 AC, CPP 및 핵 국소화 서열(NLS 또는 조절 펩티드, EP)을 포함하는 조성물의 효과를 연구한다.
뮤린 DMD 엑손 23을 표적으로 하는 CPP-PMO의 준비 및 설계. DMD 엑손 23을 표적으로 하는 안티센스 화합물(AC)의 설계는 하기 표 B1에 제시된다. CPP-NLS-PMO 작제물(ENTR-0164, ENTR-0165, ENTR-0201)의 설계는 하기 표 B2에 제시된다.
[표 B1]
[표 B2]
클릭 반응을 통한 3' 또는 5' 접합의 경우(ENTR-0164, ENTR-0165, ENTR-0201), 뉴클레아제-무함유 물 중 펩티드-아지드의 용액(1 mM)을 PMO-3'-사이클로옥틴 또는 사이클로옥틴-5'-PMO 고체에 첨가하였다. 혼합물을 와류시켜 펩티드-PMO 접합체를 용해시키고, 원심분리하여 용액을 침강시키고, LCMS(Q-TOF)에 의해 확인되는 바와 같은 완료를 위해 실온에서 8 내지 12시간 동안 인큐베이션하였다. 정제를 위해, 미정제 혼합물을 DMSO로 희석시키고, C18 역상 컬럼(150 mm * 21.2 mm) 상에 20 mL/분의 유량으로 로딩하고, 용매로서 0.05% TFA를 함유하는 물 및 아세토니트릴을 사용하여 적절한 구배로 정제하였다. 원하는 분획을 풀링하고, 1M NaOH에 의해 용액의 pH를 5 내지 6으로 조정하고, 용액을 동결건조 공정을 거쳐 백색 동결건조 분말을 얻었다. 시험관내 및 생체내 제형을 위해, 접합체를 적절한 양의 PBS 또는 식염수 중에 원하는 농도(2 내지 10 mg/mL)로 재구성하였다. 비 LSR 표지 접합체의 농도는 제형화된 완충액에서 10배, 20배 및 50배 희석액을 제조하고 나노드롭을 사용하여 260 nm 또는 280 nm에서 흡광도를 판독하여 측정되었다. 일단 선형 희석 범위가 달성되면 흡광도를 3회 측정하고 평균 흡광도와 ε260 또는 ε280을 사용하여 농도를 계산했다. 접합체에 대한 ε280은 다음 식으로 계산되었다: ε280= 138993+ (n*3550); n= CPP의 수. 접합체 동일성 확인을 위해 희석된 샘플을 LC MS(QTOF)로 분석했다. 하기 표는 계산된 MW 및 실험 MW를 요약한다. 모든 실험 MW는 예상 ±6 Da 검정 변동과 함께 계산된 평균 MW를 합리적으로 매칭시켰다.
뮤린 DMD 및 CPP를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(밑줄)를 포함하는 화합물의 예의 구조가 하기에 제시되어 있다.
ENTR-0164:
ENTR-0165:
ENTR-0201:
연구 설계. 5'-GGCCAAAACCTCGGCTTACCTGAAAT-3'의 서열을 갖는 AC, cCPP12(아미노산 서열은 FfΦRrRr) 및 핵 국소화 서열 PKKKRKV(본 명세서에서는 "ENTR-201"로 지칭됨)를 포함하는 조성물을 MDX 마우스에 적용하여 엑손 23을 생략하여 DMD를 치료하는 조성물의 능력을 평가하였다. 대조군 조성물은 cCPP12 및 핵 국소화 서열이 결여되어 있다. 대조군 조성물의 AC의 서열은 5'-GGC CAA ACC TCG GCT TAC CTG AAA T-3'이다. ENTR-201 조성물은 4주 동안 주당 1회 10 mg/kg의 용량으로 또는 1회 20 mpk의 용량으로 마우스에게 정맥내(IV) 투여된다. 대조군 조성물은 20 mpk의 용량으로 정맥내(IV) 마우스에게 투여된다. 총 RNA를 조직 샘플에서 추출하여 RT-PCR로 분석하고, 조직 샘플에서 단백질을 추출하고 Western Blot으로 분석하여 스플라이싱 교정의 효율성을 시각화하고 디스트로핀 산물을 검출한다. 엑손 23 교정된 산물의 백분율을 평가한다. 디스트로핀 단백질 수준은 알파-액티닌(로딩 대조군)과 관련하여 평가할 뿐만 아니라 야생형 마우스의 디스트로핀 발현과도 비교하여 평가한다. 근섬유 손상으로 인해 DMD 환자에서 증가된 크레아틴 키나제의 혈청 수준도 Sigma Chemicals에서 구입한 시판 키트를 사용하여 평가했다.
CPP12-PMO 작제물에 대한 펩티드 융합의 평가. PMO의 기능적 전달을 더욱 증가시키기 위해 CPP-PMO 작제물에 대한 다양한 펩티드 융합을 탐구하였다. 일례로, T9 펩티드(SKTFNTHPQSTP)(문헌[Y. Seow et al./Peptides 31 (2010) 1873-1877]) 및 근육 특이적 펩티드(MSP 펩티드, 향상된 근육 표적화로 입증된 ASSLNIA(문헌[Gao et al. Molecular Therapy (2014) 22, 7: 1333-1341]))를 각각 ENTR-0119 및 ENTR-0163에서와 같이 CPP12 작제물에 융합하였다. 이들 펩티드 융합체 중 어느 것도 MDX 마우스의 활성을 개선하지 못했다.
특히, 핵 국소화 서열(PKKKRKV)이 포함된 CPP12는 CPP12 단독보다 성능이 크게 뛰어났다(예: ENTR-164, ENTR-0165 및 ENTR-0201, 표 B2). 20 mpk의 단일 정맥 투여 후 1주일 후, ENTR-164는 Quad, 심장 및 횡경막에서 각각 59.5 ± 2.2%, 29.1 ± 0.8% 및 61.0 ± 13.7%의 엑손 23 스킵을 나타냈다. 20 mpk의 단일 정맥 투여 후 1주일 후, ENTR-165는 Quad, 심장 및 횡경막에서 각각 38.5 ± 2.5%, 30.5 ± 17.0% 및 30.2 ± 2.8%의 엑손 23 스킵을 나타냈다. 20 mpk의 단일 정맥 투여 후 1주일 후, ENTR-201은 Quad, 심장 및 횡경막에서 각각 73.5 ± 8.4%, 60.5 ± 17.2% 및 79.0 ± 6.8%의 엑손 23 스킵을 나타냈다. 이들 NLS 융합체의 제조는 상기에 상세히 기재되어 있다. ENTR-164, ENTR-165의 구조를 상기에 나타낸다. 엑손 스킵핑 데이터와 일치하게 ENTR-0164 및 ENTR-0165는 웨스턴 블롯에 의해 분석된 바와 같이 디스트로핀 단백질 수준의 발현을 유의하게 교정하였다. 야생형(C57BL/10)의 각 조직 수준과 비교하고 액티닌을 로딩 대조군으로 사용함으로써, 디스트로핀 단백질 교정 백분율을 야생형에 대해 추가로 정량화한다. 3' 아미드 결합 형성이 있는 변형 PMO를 사용하는 대신에, PMO와 카바메이트를 형성하기 위해 CPP-아지드 및 PFP 이스터에 대한 클릭 반응을 위해 사이클로옥틴 모이어티로 구성된 이중작용성 링커로 모르폴리노 아미노 기를 변형하여 고체 지지체에 사이클로옥틴의 통합을 시험하고 이에 따라 ENTR-201 합성에 사용할 수 있는 전구체를 생산했다. ENTR-165와 유사하게 ENTR-201도 모든 근육 그룹에서 높은 엑손 스킵핑 활성을 나타냈다.
MDX 마우스에서 ENTR-201의 활성. 아래 표에는 단일 IV 주사 후 ENTR-201의 효과 지속기간을 연구하기 위해 주사, 샘플 수집 및 생체분석이 요약되어 있다.
1일차에 ENTR-201 20 mg/kg을 단회 투여한 후, 주사 후 1주, 2주 및 4주에 동물을 희생시켰다. 비히클(PBS)만 음성 대조군으로 사용되었다. 디스트로핀 엑손 23 스킵 생성물을 검출하기 위한 RT-PCR, 및 디스트로핀 단백질 발현(알파-액티닌에 대해)을 검출하기 위한 웨스턴 블롯 분석을 위해 심장, 횡격막, 사두근 및 복횡근을 수집했다. 20 mpk 또는 PBS에서 ENTR-201을 단일 IV 주사한 지 4주 후의 샘플을 면역조직화학 염색에 의해 분석하여 다양한 근육 조직에서 디스트로핀의 발현 및 분포를 검출했다.
마우스로 20 mg/kg ENTR-0201을 단회 투여에 의해 처리한 결과 심장, 횡경막, 대퇴사두근 및 복횡근(TrA)에서 디스트로핀의 스플라이싱 교정이 나타났다. ENTR-0201은 단일 IV 주사 후 최대 4주까지 엑손 스킵핑 효율성을 크게 향상시킨다. 상응하는 디스트로핀 단백질 수준을 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 복원된 디스트로핀 단백질이 심장, 횡격막, 대퇴사두근 및 복횡근(TrA)에 20 mpk로 단일 IV 주사 후 최대 4주까지 지속되었다. 단백질 교정 수준은 RNA 분석과 일치한다. 마지막 주사로부터의 조직 샘플도 면역조직화학으로 분석하였고, 이는 모든 골격근 섬유가 갈색 염색에 의해 시각화된 디스트로핀 단백질에 대해 양성으로 면역염색됨을 보여준다. 디스트로핀 발현의 강도는 거의 정상 수준에 도달하는 심장 근육 조직에서 유의하였다. 분석된 각 근육 그룹 내의 여러 조직 섹션에 걸쳐 디스트로핀 단백질의 광범위하고 균일한 발현이 분석되었다.
반복 투여 후 MDX 마우스에서 ENTR-201의 활성. 아래 표에는 반복 투약 후후 ENTR-201의 활성을 연구하기 위해 주사, 샘플 수집 및 생체분석이 요약되어 있다.
마우스를 4주 동안 매주 1회 10 mg/kg의 ENTR-201로 처리하였다. 20 mg/kg(PMO 단독)의 ENTR-013 및 비히클(PBS)만 대조군으로서 사용하였다. 마지막 주사 후 1주일에 모든 동물을 희생시켰다. 디스트로핀 엑손 생략 생성물을 검출하기 위한 RT-PCR, 다양한 조직에서 디스트로핀의 발현 및 분포를 검출하기 위한 디스트로핀 단백질 발현을 검출하기 위한 웨스턴 블롯 분석 및 면역조직화학 염색을 위해 심장, 횡격막, 대퇴사두근 및 복횡근을 수집했다. 혈청 크레아틴 키나제 수준을 근육 기능성 바이오마커로 정량화하였다.
4주 동안 매주 1회 10 mg/kg ENTR-201을 MDX 마우스에 처리한 결과 다양한 근육 조직(심장, 횡경막, 대퇴사두근 및 복횡근(TrA))에서 디스트로핀 mRNA 및 디스트로핀 단백질 수준이 유의하게 스플라이싱 교정되었다. 20 mpk PMO를 사용한 치료와 비교하여, 10 mg/kg의 ENTR-201을 사용한 치료는 4개 근육 조직 모두에서 스플라이싱 교정 및 디스트로핀 단백질의 양이 모두 더 많아졌다. 특히, 심장에서의 mRNA 교정 및 디스트로핀 단백질 발현은 20 mg/kg PMO 처리 MDX 마우스가 아닌 10 mpk ENTR-201 처리 MDX 마우스에서만 관찰된다. IHC 연구 결과는 RT-PCR 및 WB 분석과도 일치하였다. 4주 동안 매주 1회 10 mpk ENTR-201을 처리하면 근육 손상 바이오마커인 혈청 크레아틴 키나제 수치가 정상화되었으며, 이는 Oligo 201 처리가 DMD 마우스 모델에서 근육 섬유 손상을 감소시킨다는 것을 시사한다. PMO(ENTR-0013) 단독 치료는 상승된 혈청 CK 수준을 유의하게 감소시키지 못했다. 반복 투여 연구로부터 마지막 주사 1주일 후 혈청 샘플을 수집하였다. CK 수준의 분석은 시판되는 CK 측정 키트(Millipore Sigma Chemicals, MAK116)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 수행하였다. 디스트로핀 단백질의 정량화 결과, 비히클 처리 또는 PMO 단독 처리 심장 조직에서는 5% 이하인 데 비해 심장 조직에서는 약 40%의 세포가 디스트로핀에 대해 양성인 것으로 나타났다.
매주 1회 20 mg/kg Oligo 201을 마우스에 처리한 결과 심장 및 횡경막에서 디스트로핀이 스플라이싱 교정되었다. 매주 4회 10 mg/kg Oligo 201 또는 5 mg/kg Oligo 201을 마우스에 처리한 결과 또한 심장 및 횡경막에서 디스트로핀이 스플라이싱 교정되었다. 10 mg/kg의 Oligo 201을 사용한 처리는 5 mg/kg을 사용한 처리보다 심장 및 횡경막에서 스플라이싱 교정 및 디스트로핀 단백질의 양이 더 많아졌다. 매주 4회 5 mg/kg 또는 10 mg/kg Oligo 201을 사용한 처리 결과 대조군에 비해 크레아틴 키나제 발현이 감소되었으며, 이는 Oligo 201 치료가 DMD 환자의 근육 섬유 손상을 감소시킨다는 것을 시사한다.
실시예 5. MDX 마우스 모델에서 DMD의 엑손 23의 스플라이싱 교정을 위한 올리고뉴클레오티드 및 핵 국소화 서열에 결합된 세포 침투 펩티드를 사용한 근육의 조직 조절.
하기 표 C의 화합물은 NLS-함유 화합물의 추가의 비제한적인 예를 포함한다. 앞선 실시예들에 기재된 바와 같이 화합물을 제조하였다.
[표 C]
조절 펩티드(MP 또는 NLS)를 추가로 포함하는 CCP-AC 화학 구조의 비제한적인 예는 다음과 같다:
EEV-PMO-MDX23-1
EEV-PMO-MDX23-2
EEV-PMO-MDX23-3
실시예 4에 기재된 MDX 모델에서 예시적인 화합물을 시험하였다. 마우스를 1일차에 20 mg/kg의 단일 정맥내 용량으로 처리하였다. 주사 후 5일차에, 동물을 희생시키고, 지정된 조직을 수집하고, 급속-냉동시켰다. RNA를 추출하고, 횡격막(도 12a), 심장(도 12b), 전경골근(도 12c) 및 삼두근(도 12d)에서 앞서 기재된 바와 같이 RT-PCR에 의해 엑손 스킵핑을 정량화하였다. 이들 결과는 NLS-함유 화합물(ENTR-1491093, ENTR-1491094, ENTR-1491096)을 사용한 처리가, 조사된 근육 조직의 3가지 유형과 대비하여 심장 조직에서 더 낮은 수준의 엑손 스킵핑을 가져왔음을 나타내었다. 추가로, 주사 후 5일차에, 횡격막(도 13a), 심장(도 13b) 및 전경골근(도 13c)에서 웨스턴 블롯 분석에 의해 디스트로핀 수준을 정량화하였다. 이들 결과는 NLS-함유 화합물(ENTR-1491093, ENTR-1491096)을 사용한 처리가 또한 횡격막 조직과 대비하여 심장 조직 및 전경골근 조직에서 더 낮은 수준의 디스트로핀 발현을 가져왔음을 나타내었다.
실시예 6A. 인간 대식 세포에서 CD33 넉아웃을 위해 올리고뉴클레오티드에 접합된 세포 침투 펩티드의 사용.
표 D의 화합물을 제조하였다. 예시적인 실험을 하기 및 실시예 6B 및 실시예 6C에 기재한다.
[표 D]
세포. 분화된 THP-1 세포(인간 단핵구 세포) 및 교모세포종 세포(인간 신경 세포)를 이 연구에서 사용하였다.
연구 설계. CD33은 암 및 알츠하이머병("AD")과 같은 질환과 관련이 있다. CD33 발현의 표적화는 AD 및 암에 대한 치료 전략을 나타낸다.
CD33 발현의 표적화는 AD 및 암에 대한 치료 전략을 나타낸다. CD33을 발현하는 유전자의 엑손 2의 스킵은 시알산의 결합 도메인이 부족한 CD33 아이소형인 D2-CD33이 생성된다. 이러한 리간드 결합 도메인이 없으면 CD33은 소교세포 활성화 및 소교세포에 의한 아밀로이드 베타의 식세포작용을 억제할 수 없다. 이러한 결과는 AD에 대한 보호이다. 본 실시예에서는 AD 또는 암 치료를 위해 실시예 1 내지 실시예 5에 기재된 플랫폼의 효능을 평가했다. 간략하게, THP1 및 교모세포종 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS) 존재 하에 5'-GTAACTGTATTTGGTACTTCC-3' ("PMO-CD33"), CPP에 접합된 PMO-CD33("EEV-PMO-CD33-2"), 또는 CPP와 NLS 모두에 접합된 PMO-CD33(EEV-PMO-CD33-5)의 핵산 서열을 갖는 AC로 처리하였다.
PMO 서열 개발 및 최적화. 핵산 서열 5'-CTGTATTTGGTACTT-3'은 이전에 THP1 세포에서 인간 CD33 엑손2 스킵핑을 유도하는 것으로 보고되었다(문헌[Bergeijk P. et al. Molecular and Cellular Biol. 2019]). 본 발명자들은 먼저 올리고뉴클레오티드 화학을 접합된 작제물 ENTR-085에서와 같이 2'-MOE 변형 RNA에서 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머(PMO)로 변형했지만 중간 정도의 성공을 거두었다. 효능을 개선하기 위해, 본 발명자들은 우수한 효능을 나타낸 21nt 길이의 PMO인 PMO-CD33, 표 5, 5'-GTAACTGTATTTGGTACTTCC-3' 및 이의 CPP 접합체(iEEV-PMO-CD33-4)를 추가로 개발하였다. 따라서, PMO 서열 PMO-CD33을 후속 연구에 사용하였다.
RT-PCR 및 유세포분석에 의한 엑손 2 스킵핑의 검출. 역전사에 이어 반-정량적 PCR 분석을 통해 EEV-PMO-CD33-4로 10% FBS의 존재 하에 THP1 세포를 48시간 동안 처리하면 엑손 2를 스킵핑하고 리간드 결합 도메인이 결여된 CD33 아이소형인 D2-CD33이 생성되는 것으로 나타났다. THP1 세포를 PMO-CD33 단독을 사용하여 처리하면 EEV-PMO-CD33-4를 사용한 처리에 비해 엑손 스킵핑 양이 줄어들었다. 엑손 2 스킵핑은 EEV-PMO-CD33-4의 용량에 따라 달라졌다. 유세포 분석 결과, 처리되지 않은(NT) 세포와 비교하여 EEV-PMO-CD33-4로 처리한 세포에서 CD33 생성이 감소한 것으로 나타났다.
THP1 세포에서 EEV-PMO-CD33-5에 의해 유도된 용량 의존적 엑손 2 스킵핑 다양한 농도의 EEV-PMO-CD33-5, Endoporter(6μL/mL) 형질감염 시약을 갖는 PMO-CD33 또는 PMO-CD33 단독을 사용하여 10% 존재 하에서 48시간 동안 분화된 THP1 세포(인간 단핵구 세포)의 CD33 mRNA를 RT-PCR로 분석하였다. 결과는 EEV-PMO-CD33-5 처리에 의한 엑손 2 CD33의 용량 의존적 스킵핑을 보여주며, 형질감염에 비해 상당한 개선(2배 이상) 및 비접합 PMO-CD33에 비해 1000배 이상의 개선을 가짐을 나타낸다. 10% FBS 존재 하에 다양한 농도의 EEV-PMO-CD33-5로 48시간 동안 처리한 교모세포종 세포(인간 신경 세포주, U-87 MG)의 CD33 mRNA를 RT-PCR로 분석하였다. 결과는 EEV-PMO-CD33-5 처리에 의한 엑손 2 CD33의 용량 의존적 스킵을 나타낸다.
분화된 THP1 세포에서 EEV-PMO-CD33의 효과 지속시간. 분화된 THP1 세포(인간 단핵구 세포)를 EEV-PMO-CD33-4로 1일 동안 처리하고, 세포를 완전 성장 배지로 계속 배양하였다. 인큐베이션 후 2 내지 8일에 세포를 수확하고 CD33 mRNA를 분석했다. 결과는 흡수된 EEV-PMO-CD33-4가 지속적인 기간(> 8일) 동안 CD33 엑손 2 스킵핑을 유도할 수 있음을 나타낸다.
1가 EEV-PMO-CD33 및 2가 EEV-PMO-CD33에 의해 유도된 엑손 2 스킵핑 PMO-CD33, 1가 EEV-PMO-CD33-2 및 2가 EEV-PMO-CD33-4로 48시간 동안 처리한 분화된 THP1 세포(인간 단핵구 세포)의 CD33 mRNA를 RT-PCR로 분석하였다. 결과는 EEV-PMO-CD33-4의 효과가 EEV-PMO-CD33-2보다 CD33 엑손 2 스킵핑을 유도하는 데 더 강력하다는 것을 나타낸다.
실시예 6B. 인간 대식 세포에서 CD33 넉아웃을 위해 올리고뉴클레오티드에 접합된 세포 침투 펩티드의 사용.
본 실시예에서는 실시예 6A의 프로토콜을 사용하여 10% 소 태아 혈청(FBS)의 존재 하에 5'-GTAACTGTATTTTGGTACTTCC-3'("PMO-CD33") 또는 CPP에 접합된 PMOCD33("EEV-PMO-CD33-2")의 핵산 서열을 갖는 AC를 평가했다. 사용된 CPP는 FfΦRrRr의 아미노산 서열을 갖는 cCPP12였다.
RT-PCR 및 유세포분석에 의한 엑손 2 스킵핑의 검출. RT-PCR 분석을 통해 EEV-PMO-CD33-2로 10% FBS의 존재 하에 THP1 세포를 48시간 동안 처리하면 엑손 2를 스킵핑하고 리간드 결합 도메인이 결여된 CD33 아이소형인 D2-CD33이 생성되는 것으로 나타났다. THP1 세포를 PMO-CD33 단독을 사용하여 처리하면 EEV-PMO-CD33-2를 사용한 처리에 비해 엑손 스킵핑 양이 줄어들었다. 엑손 2 스킵핑은 EEV-PMO-CD33-2의 용량에 따라 달라졌다. 유세포 분석 결과, 처리되지 않은(NT) 세포와 비교하여 EEV-PMO-CD33-2로 처리된 세포에서 CD33 생성이 감소한 것으로 나타났다.
실시예 6C. 비인간 영장류에서 D2-CD33 생성을 위한 올리고뉴클레오티드에 접합된 세포 침투 펩티드의 사용.
실시예 6A 내지 실시예 6C에 기재된 EEV-PMO-CD33-2, 및 5는, 예를 들어 설치류, 원숭이 및 인간에서 동물 연구에 사용된다. 동물 또는 인간에게 CD33을 발현하는 유전자의 엑손 스킵핑(인간 CD33의 엑손 2 또는 원숭이 CD33의 엑손 2)을 표적으로 하는 EEV-PMO-CD33 또는 PMO-CD33 접합체의 다양한 용량(0.5, 1, 2.5, 5, 10, 20, 40 mpk)을 통해 정맥내 또는 척수강내 투여된다. 결과는 올리고뉴클레오티드 치료제가 표적 CD33 유전자의 엑손 스킵핑을 유도하고 CD33 수준을 하향조절하며 AD를 치료할 수 있음을 나타낸다.
NHP 연구 설계. 비인간 영장류(NHP)에 대한 EEV-PMO의 내약성을 조사하기 위해, 2개의 CPP-PMO 작제물과 PMO 자체를 각각 d0 및 d3에 정맥 주입을 통해 2 mpk 및 5 mpk로 시차를 두고 투여한다. 올리고뉴클레오티드에는 "PMO-CD33", CPP에 접합된 PMO-CD33(EEV-PMO-CD33-2), 또는 CPP와 NLS 모두에 접합된 PMO-CD33(EEV-PMO-CD33-5)이 포함되며 식염수(0.9% w/v 염화나트륨) 중에 제형화된다. 사용된 CPP는 FfΦRrRr의 환형 아미노산 서열을 갖는 CPP12였다. 스플라이싱 교정을 검출하기 위해 5 mpk 주사 후 1일(d4) 및 7일(10)에 PBMC(말초 혈액 단핵 세포)를 분리했다. 혈액학, 임상 화학, 응고, 소변검사, 사이토카인 및 히스타민 분석을 위해 각 주사 후 1일 및/또는 7일에 혈액, 혈청 및 소변 샘플을 수집했다.
RT-PCR에 의한 엑손 배제의 검출. 인간과 비인간 영장류는 CD33 유전자의 높은 서열 상동성을 공유하지만 5'-UTR과 스플라이싱 패턴은 상이하다. CD33의 IgV 도메인을 코딩하는 서열은 인간의 경우 엑손 2에 위치하고 비인간 영장류 CD33 유전자의 경우 엑손 5에 위치한다. 따라서, 인간 CD33에서 엑손 2의 스킵핑하여(D2-CD33), ΔIgV-CD33 단백질을 생성하는 것은 비인간 영장류 CD33의 엑손 5의 스킵핑에 상응한다. 원숭이 PBMC를 상기에서 언급한 특정 시점에 수집하였다. 총 RNA를 추출하고, 정방향 프라이머 5'-CTCAGACATGCCGCTGCT-3' 및 역방향 프라이머 5'-TTGAGCTGGATGGTTCTCTCCG-3'를 사용하여 RT-PCR을 수행하여, 700bp의 전체 길이 CD33 mRNA(FL-CD33) 및 320bp의 Exon-5 스킵 CD33 mRNA(D5-CD33)를 생성했다. 역전사에 이어 반-정량적 PCR 분석을 통해, 원숭이 PBMC 세포를 처리하면 PMO가 아닌 EEV-PMO-CD33-2 및 EEV-PMO-CD33-5의 IV 투여가 CD33 유전자의 엑손 5를 스킵핑하고 D2-CD33을 생성하였음을 나타내었다. 그리고 EEV-PMO-CD33-2와 EEV-PMO-CD33-5 둘 모두의 활성은 처리 후 최소 7일 동안 지속된다.
실시예 7. 척수강내 투여된 올리고뉴클레오티드 및 핵 국소화 서열에 결합된 세포 침투 펩티드를 이용한 중추 신경계의 조직 조절
목적: 본 연구의 목적은 척수강내 주사로 래트에게 투여된 조절 펩티드(MP; 또는 NLS)를 포함하는 PMO-함유 시험 물품의 내약성과 CNS 조직 분포를 평가하는 것이었다.
일반적인 방법론: JVC를 갖는 15마리의 수컷 Sprague Dawley 래트를 Envigo에서 구입했다. 동물은 7개의 처리군 + 1개의 예비 동물에 배정되었다. 모든 그룹에는 척수강내 주사를 통해 동물당 50 μL를 투여했다. 그룹 1은 비히클을 투여받았다. 그룹 2-1 및 그룹 2-2는 각각 동물당 10 및 25 μg의 PMO-CD33을 투여받았다. 그룹 3-1 및 그룹 3-2는 각각 동물당 10 및 25 μg의 EEV-PMO-CD33-2를 투여받았다. 그룹 4-1 및 그룹 4-2는 각각 동물당 10 및 25 μg의 EEV-PMO-CD33-1을 투여받았다. 모든 동물은 0일째에 1회 투여되었다.
중간 혈액은 투여 전, 투여 후 0.5, 2, 6, 10 및 24시간에 수집되었다. 혈액을 플라즈마로 가공하고, 보통 -70℃에서 냉동 저장하였다. 최종 절차는 투약 후 대략 24시간인 1일차에 수행되었다. 모든 동물을 CO2 질식에 의해 안락사시킨 후, 개흉술 및 심장 천자를 통한 말단 혈액 수집을 수행하였다. 전혈의 최대 획득가능 부피를 리튬 헤파린 튜브 내로 수집하고, 혈장에 대해 처리하였다. 혈장을 시험 설비에 의해 임상 화학에 대해 분석하였다. 잔류 혈장을 냉동 저장하였다. 안락사 후, CSF의 최대 수득 가능한 부피를 수집하고 냉동 저장하였다. 뇌(소뇌, 피질, 해마, 시상하부 및 후신경구로 해부됨), 척수 및 DRG를 제거하고 개별적으로 냉동했다. 모든 냉동 샘플을 보통 -70℃에서 저장하였다.
화합물 합성: EEV-PMO-CD33-1은 다음 절차에 따라 합성되었다(또한 도 14a 참조). 다음 서열(5'-GTA ACT GTA TTT GGT ACT TCC-3'-1차 아민)을 갖는 PMO-CD33을, 사이클로옥틴-PEG4-PFP 카보네이트와 반응시켜 사이클로옥틴 변형 PMO를 얻었다. 간략하게, 100 mM NaHCO3에 용해된 PMO-CD33 용액(1 당량, 5 mM, 500 μL)에 DMF에 용해된 사이클로옥틴-PEG4-PFP 용액(3 내지 4 당량, 500 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 와류시키고, 원심분리하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 BEH C18 컬럼(130Å, 1.7 μm, 2.1 mm × 150 mm), 완충액 A: 물(0.1% FA), 완충액 B: 아세토니트릴(0.1% FA), 유량 (0.3 mL/분), 2% 완충액 B로 출발하여 11분에 동안 최대 70%까지 램프, 총 20분 실행을 사용하여 LCMS(Q-TOF)에 의해 모니터닝하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 미리 평형화된 PD-10 탈염 컬럼에 로딩하고, 뉴클레아제가 없는 완충액 1.5 mL를 사용하여 생성물을 용출시켰다. 아지드-EEV(1.5 당량)를 고체로서 PMO-PEG4COT 용액에 첨가하였다. 혼합물을 와류시켜 EEV-PMO-CD33-1을 용해시키고, 원심분리하여 용액을 침강시키고, 실온에서 8 내지 12시간 동안 인큐베이션하고 완료를 LCMS(Q-TOF)에 의해 확인하였다. 미정제 혼합물을 DMSO로 희석시키고, C18 역상 컬럼(150 mm * 21.2 mm) 상에 20 mL/분의 유량으로 로딩하고, 용매로서 0.1% TFA를 함유하는 물 및 아세토니트릴을 사용하여 20분에 걸친 적절한 구배로 정제하였다. 원하는 분획을 풀링하고, 1M NaOH에 의해 용액의 pH를 7로 조정하고, 용액을 동결건조 공정을 거쳐 백색 동결건조 분말을 얻었다. 생성물은 물 중 1M NaCl에서 EEV-PMO-CD33-1을 재구성하여 염화물 이온으로 염 교환을 거쳤다. 용액을 미리 평형화된 아미콘 튜브 3KD로 옮기고 3500 rpm에서 20분 동안 원심분리했다. 마지막 여과액의 전도도가 기준 식염수 용액의 전도도에 도달할 때까지 이 과정을 두 번 반복한 후 세 번의 식염수 처리(0.9% NaCl, 멸균, 내독소 없음)를 반복했다. 용액을 원하는 제형 농도로 식염수를 사용하여 추가로 희석시키고, 생물안전 캐비닛 내에서 멸균 여과하였다. 각각의 제형의 농도를 하기 표에 따라 여과 후에 재측정하였다. 각각의 제형의 순도 및 정체를 LCMS(QTOF)에 의해 평가하였다. 제형을 그들의 내독소량, 잔류 유리 펩티드, TFA 함량 및 pH에 대해 추가로 검정하였다.
EEV-PMO-CD33-2는 다음 절차에 따라 합성되었다(또한 도 14b 참조). 다음 서열(5'-GTA ACT GTA TTT GGT ACT TCC-3'-1차 아민)을 갖는 PMO-CD33을, 커플링 시약으로서 PYAOP를 사용하여 EEV와 반응시켰다. 간략하게, EEV(1.5 당량), PYAOP(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 NMP에 용해시키고 2분 동안 반응시켰다. 이어서, 용액을 DMSO 중의 PMO-CD33(1 당량)에 첨가하였고 최종 PMO 농도는 50 mg/mL이었다. 반응 혼합물을 와류시키고, 원심분리하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 BEH C18 컬럼(130Å, 1.7 μm, 2.1 mm × 150 mm), 완충액 A: 물(0.1% FA), 완충액 B: 아세토니트릴(0.1% FA), 유량 (0.3 mL/분), 2% 완충액 B로 출발하여 11분에 동안 최대 70%까지 램프, 총 20분 실행을 사용하여 LCMS(Q-TOF)에 의해 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 C18 역상 컬럼(150 mm * 21.2 mm) 상에 20 mL/분의 유량으로 로딩하고, 용매로서 0.1% TFA를 함유하는 물 및 아세토니트릴을 사용하여 20분에 걸친 적절한 구배로 정제하였다. 원하는 분획을 풀링하고, 1M NaOH에 의해 용액의 pH를 7로 조정하고, 용액을 동결건조 공정을 거쳐 백색 동결건조 분말을 얻었다. 생성물은 염화물 이온으로의 염 교환을 거쳐 상기 기재된 바와 같이 제형화되었다.
PMO-CD33, EEV-PMO-CD33-1 및 EEV-PMO-CD33-2의 화학 구조가 하기에 나타나 있다:
실험 설계: 동물을 하기 표에 나타낸 바와 같이 처리하였다:
생물분석적 샘플 분석 : 조직을 해동시키고, 칭량하고, 1x 프로테아제 억제제 칵테일이 스파이킹된 RIPA 완충액을 사용하여 균질화하였다(w/v, 1/5). 조직 균질액을 4℃에서 5분 동안 5000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 H2O, 아세토니트릴 및 MeOH의 혼합물을 사용하여 침전시키고, 4℃에서 15분 동안 15000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 LC-MS/MS 분석을 위해 주입 플레이트로 옮겼다. LC-MS/MS 검정의 동적 범위는 25 내지 50,000 ng/g 조직이었다.
결과: PMO(안티센스 화합물(AC) 단독) 및 EEV-PMO를 투여한 후, 개별 래트 체중을 투여 직후 및 투여 후 24시간에 측정했다. 비히클 대조군과 비교하여 EEV-PMO-CD33-1, EEV-PMO-CD33-2 및 PMO-CD33 투여 후 체중의 유의한 감소는 관찰되지 않았다. 투여 후 30분 및 8시간에 래트 임상 특징을 관찰하고 체온을 측정했다. 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 간 및 신장 독성(알부민, 알부민-글로불린 비율, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 혈액 요소 질소, 칼슘, 콜레스테롤, 크레아틴 키나제 및 크레아티닌)을 측정하는 임상 화학을 또한 IT 주사 24시간 후에 평가했다. 비히클 대조군과 비교하여 EEV-PMO-CD33-1, EEV-PMO-CD33-2 및 PMO-CD33 처리된 래트에서 임상 화학 평가에 의해 유의미한 독성이 검출되지 않았다.
처리 후, 다양한 래트 뇌 조직 절편(소뇌, 피질, 해마, 후신경구)을 수집하고 IT 주사 후 24시간 동안 냉동시켰다. 래트 뇌 조직을 함께 풀링하고 균질화하였다. 조직 균질액을 LC-MS/MS를 사용하여 분석하여 래트 뇌의 다양한 조직 절편에서 검출된 PMO, EEV-PMO-CD33-2 및 EEV-PMO-CD33-1의 양을 정량화했다. EEV-PMO-CD33-2와 EEV-PMO-CD33-1 모두 PMO-CD33 단독에 비해 뇌 조직 흡수가 증가한 것으로 나타났다(도 15). EEV-PMO-CD33-1은 PMO-CD33 단독(소뇌 12배 증가, 피질 4배 증가, 해마 15배 증가, 및 후신경구 11배 증가) 뿐만 아니라 EEV-PMO-CD33-2(소뇌 9배 증가, 해마 1.5배 증가, 후신경구 6.7배 증가)에 비해 래트 뇌에서 더 높은 농도로 검출되었다. 특히, EEV-PMO-CD33-1은 소뇌 및 후신경구에서 PMO 단독 또는 EEV-PMO-CD33-2에 비해 훨씬 더 높은 발현을 나타냈다.
래트 척수, 후근 신경절(DRG) 및 뇌척수액(CSF)을 또한 IT 주사 후 24시간에 수집하였다. 래트 척수, DRG, CSF 내 PMO-CD33, EEV-PMO-CD33-2, EEV-PMO-CD33-1의 농도를 LC-MS/MS로 측정하였다. EEV-PMO-CD33-1은 IT 주사 24시간 후 척수, DRG 및 CSF에서 동일한 용량의 PMO-CD33 단독 및 EEV-PMO-CD33-2에 비해 더 높은 농도로 검출되었다(도 16a 내지 도 16). EEV-PMO는 주사 24시간 후 척수(도 16a, 40배 증가) 및 DRG(도 16b, 60배 증가) 모두에서 PMO 단독에 비해 더 높은 농도로 검출되었다. 특히, NLS 함유 EEV-PMO-CD33-1은 척수, DRG 및 CSF에서 비슷한 용량의 PMO 단독 또는 NLS가 결여된 EEV-PMO에 비해 훨씬 더 높은 발현을 나타냈다.
종합하면, LC-MS 데이터는 PMO 단독 및 조절 펩티드를 함유하지 않는 EEV-PMO-CD33-2 모두와 비교하여 조절 펩티드(MP; 또는 NLS)를 포함하는 EEV-PMO-CD33-1의 CNS로의 우수한 전달 효율성을 입증했다.
결론: 결론적으로, 이들 데이터는 척수강내 주사에 의해 래트에 투여된 이들 접합된 PMO가 CNS 내에서 잘 견디고 잘 유지되었음을 나타낸다. 중요한 것은 EEV-PMO-CD33-1이 피질, 해마, 후신경구, 소뇌, 척수 및 DRG를 비롯한 중추 신경계에 전달된다는 것이다. EEV-접합체는 PMO 단독 또는 NLS가 결여된 EEV-접합체에 비해 CNS로의 PMO 전달을 향상시켰다.
SEQUENCE LISTING
<110> Qian, Ziqing
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<221> SITE
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<223> Xaa = sarcosine
<221> SITE
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<221> SITE
<222> 5
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<221> SITE
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<223> Xaa = L-beta-naphthylalanine
<221> SITE
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<221> SITE
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<221> SITE
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<221> SITE
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<223> Xaa = L-?-naphthylalanine
<221> SITE
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<221> SITE
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<221> SITE
<222> 3
<223> Xaa = sarcosine
<221> SITE
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<221> SITE
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<221> SITE
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<221> SITE
<222> (9)...(9)
<223> Xaa = D-Ala
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Lys Lys Lys Lys
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<222> 6
<223> Xaa = beta-alanine
<400> 86
Arg Lys Lys Lys Lys Xaa
1 5
<210> 87
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 6
<223> Xaa = beta-alanine
<400> 87
Lys Arg Lys Lys Lys Xaa
1 5
<210> 88
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 6
<223> Xaa = beta-alanine
<400> 88
Lys Lys Arg Lys Lys Xaa
1 5
<210> 89
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 6
<223> Xaa = beta-alanine
<400> 89
Lys Lys Lys Lys Arg Xaa
1 5
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<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 90
Lys Lys Lys Arg Lys Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<400> 93
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<212> PRT
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<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 94
His Arg His Arg His Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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Lys Arg Lys Arg Lys Arg
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
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<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2,4,6
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<220>
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<221> SITE
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<220>
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<221> SITE
<222> 2,4
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2,4
<223> Xaa = beta-alanine
<400> 101
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1 5
<210> 102
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 102
Lys Lys Lys Arg Lys
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 103
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val
1 5
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 104
Pro Gly Lys Lys Arg Lys Val
1 5
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 105
Pro Lys Gly Lys Arg Lys Val
1 5
<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 106
Pro Lys Lys Gly Arg Lys Val
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 107
Pro Lys Lys Lys Gly Lys Val
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 108
Pro Lys Lys Lys Arg Gly Val
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> A synthetic sequence
<400> 109
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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1 5 10 15
Lys Lys Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 114
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1 5 10 15
Arg Arg Arg Val Glu Val Ser Val Glu Leu Arg
20 25
<210> 115
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 115
Lys Ala Lys Lys Asp Glu Gln Ile Leu Lys Arg Arg Asn Val
1 5 10
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 116
Val Ser Arg Lys Arg Pro Arg Pro
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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Pro Pro Lys Lys Ala Arg Glu Asp
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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Asp Arg Leu Arg Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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Pro Lys Gln Lys Lys Arg Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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Arg Lys Leu Lys Lys Lys Ile Lys Lys Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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Arg Glu Lys Lys Lys Phe Leu Lys Arg Arg
1 5 10
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 124
Lys Arg Lys Gly Asp Glu Val Asp Gly Val Asp Glu Val Ala Lys Lys
1 5 10 15
Lys Ser Lys Lys
20
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 125
Arg Lys Cys Leu Gln Ala Gly Met Asn Leu Glu Ala Arg Lys Thr Lys
1 5 10 15
Lys
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 126
Phe Gly Phe Gly Arg Gly Arg
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 4
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1
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 128
Phe Gly Phe Gly Arg Gly Arg Gln
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 129
Phe Gly Phe Arg Arg Arg Arg Gln
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 130
Phe Gly Phe Gly Arg Arg Arg Gln
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
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<400> 131
Phe Xaa Arg Arg Arg Arg Gln
1 5
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 132
Phe Gly Phe Lys Arg Lys Arg Gln
1 5
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 133
Phe Gly Phe Arg Gly Arg Gly Gln
1 5
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 134
Phe Gly Phe Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gln
1 5 10
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 135
Phe Gly Phe Gly Arg Arg Arg Gln
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 136
Phe Gly Phe Arg Arg Arg Arg Gln
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 137
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<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 138
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<210> 139
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 139
ggccaaacct cggcttacct gaaat 25
<210> 140
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 140
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<210> 141
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 141
Phe Xaa Arg Arg Arg Gln
1 5
<210> 142
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 142
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1 5
<210> 143
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 143
Phe Xaa Arg Arg Arg
1 5
<210> 144
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 4
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 144
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1 5
<210> 145
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 5
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<400> 145
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
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<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 5
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 147
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 6
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 148
Phe Arg Arg Arg Arg Xaa Gln
1 5
<210> 149
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 3
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<213> Artificial Sequence
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> INIT_MET
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 6
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 152
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 153
Arg Arg Arg Arg Phe Trp Gln
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 154
Cys Arg Arg Arg Arg Phe Trp Gln
1 5
<210> 155
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 155
Phe Xaa Arg Arg Arg Arg Gln Lys
1 5
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 156
Phe Xaa Arg Arg Arg Arg Gln Cys
1 5
<210> 157
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 157
Phe Xaa Arg Arg Arg Arg Arg Gln
1 5
<210> 158
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 5
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<221> SITE
<222> 8
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<400> 158
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1 5
<210> 159
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 2
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 159
Phe Xaa Arg Arg Arg
1 5
<210> 160
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
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Phe Trp Arg Arg Arg
1 5
<210> 161
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> SITE
<222> 4
<223> Xaa = L-naphthylalanine
<400> 161
Arg Arg Arg Xaa Phe
1 5
<210> 162
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 162
Arg Arg Arg Trp Phe
1 5
<210> 163
<400> 163
000
<210> 164
<211> 5
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
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<221> misc_feature
<222> 3,4
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ngnnt 5
<210> 165
<211> 5
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
<222> 1,5
<223> n = A, T, G or C
<221> misc_feature
<222> 3,4
<223> n = A or G
<400> 165
ngnnn 5
<210> 166
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
<222> 1,2,3,4
<223> n - A T, G or C
<400> 166
nnnngatt 8
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<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
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nnnnnnac 8
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<223> A synthetic sequence
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<400> 171
ttcttcttct tcttcttc 18
<210> 172
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 172
cttcttcttc ttcttcttct 20
<210> 173
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 173
tcttcttctt cttcttcttc 20
<210> 174
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 174
gaagaagaag aag 13
<210> 175
<211> 18
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 175
csusucuucu ucuucuuc 18
<210> 176
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 176
gaagaagaag aaga 14
<210> 177
<211> 14
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 177
ucuucuucuu cuuc 14
<210> 178
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 178
gaagaagaag aaga 14
<210> 179
<211> 14
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 179
ucuucuucuu cuuc 14
<210> 180
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 180
gaagaagaag aagaagaagt t 21
<210> 181
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
<222> 20,21
<223> n = T
<400> 181
cuucuucuuc uucuucuucn n 21
<210> 182
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
<222> 20,21
<223> n = T
<400> 182
gcuauaccag cgucgucaun n 21
<210> 183
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 183
atgacgacgc tggtatagct t 21
<210> 184
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
<222> 20,21
<223> n = T
<400> 184
gagugucuau uugaugaaun n 21
<210> 185
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
<222> 20,21
<223> n = T
<400> 185
auucaucaaa uagacacucn n 21
<210> 186
<211> 17
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<221> misc_feature
<222> 3
<223> n = T
<400> 186
ccncaaaagc aggaaua 17
<210> 187
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 187
ccgggtctgc cgccc 15
<210> 188
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 188
cctcaaaagc aggaata 17
<210> 189
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 189
ccgggtctgc cgccc 15
<210> 190
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 190
ccaactgtcc tcaaaagcag gaata 25
<210> 191
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 191
ccgggtctgc cgcccgctcc gccct 25
<210> 192
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 192
cttcttcttc ttcttcttct tcttc 25
<210> 193
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 193
cttcttcttc ttcttctt 18
<210> 194
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 194
tcttcttctt cttcttctt 19
<210> 195
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 195
cttcttcttc ttcttcttct 20
<210> 196
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 196
tcttcttctt cttcttcttc 20
<210> 197
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 197
cttcttcttc ttcttctt 18
<210> 198
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 198
acagacaata aataccgagg 20
<210> 199
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 199
acagacaata aataccgagg 20
<210> 200
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 200
acagacaata aataccgagg 20
<210> 201
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 201
acaataaata ccgagg 16
<210> 202
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 202
acaataaata ccgagg 16
<210> 203
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 203
cggagcggtt gtgaactggc 20
<210> 204
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 204
cggagcggtg tgaactggca 20
<210> 205
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 205
acagacaata aataccgagg 20
<210> 206
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 206
acagacaata aataccgagg 20
<210> 207
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 207
acagacaata aataccgagg 20
<210> 208
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 208
acagacaata aataccgagg 20
<210> 209
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 209
acagacaata aataccgagg 20
<210> 210
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 210
acagacaata aataccgagg 20
<210> 211
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 211
acagacaata aataccgagg 20
<210> 212
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 212
cagcagcagc agcagcagca g 21
<210> 213
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 213
cagcagcagc agcagcagca g 21
<210> 214
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 214
acagacaata aataccgagg 20
<210> 215
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 215
cggagcggtt gtgaactggc 20
<210> 216
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 216
ccataataaa gggctcag 18
<210> 217
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 217
cagctggagt ttatcttttg 20
<210> 218
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 218
gctattacct taacccag 18
<210> 219
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 219
gctattacct taacccag 18
<210> 220
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 220
Ser Lys Thr Phe Asn Thr His Pro Gln Ser Thr Pro
1 5 10
<210> 221
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 221
gtaactgtat ttggtacttc c 21
<210> 222
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 222
ctgtatttgg tactt 15
<210> 223
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 223
ctcagacatg ccgctgct 18
<210> 224
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 224
ttgagctgga tggttctctc cg 22
<210> 225
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A synthetic sequence
<400> 225
gtaactgtat ttggtacttc c 21
Claims (99)
- (a) 세포 침투 펩티드(CPP);
(b) 치료용 모이어티(TM); 및
(c) 고리외 펩티드(EP)를 포함하는 화합물로서, 상기 화합물의 조직 분포 또는 체류는 CPP 및 TM은 포함하지만 EP가 결여된 화합물과 비교하여 조절되는, 화합물. - 제1항에 있어서, EP는 CPP에 접합되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, EP는 TM에 접합되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CPP는 환형 세포 침투 펩티드(cCPP)인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EP는 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제5항에 있어서, EP는 적어도 하나의 라이신 잔기 및/또는 적어도 하나의 아르기닌 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제5항에 있어서, EP는 적어도 하나의 라이신 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제5항에 있어서, EP는 서열 PKKKRKV를 포함하는, 화합물.
- 제5항에 있어서, EP는 KK, KR, RR, KKK, KGK, KBK, KBR, KRK, KRR, RKK, RRR, KKKK, KKRK, KRKK, KRRK, RKKR, RRRR, KGKK, KKGK, KKKKK, KKKRK, KBKBK, KKKRKV, PGKKRKV, PKGKRKV, PKKGRKV, PKKKGKV, PKKKRGV 및 PKKKRKG로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EP는 핵 국소화 신호(NLS)인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 모이어티는 단백질, 폴리펩티드, 소분자 또는 안티센스 화합물 이외의 올리고뉴클레오티드인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 모이어티는 안티센스 화합물(AC)인, 화합물.
- 제12항에 있어서, AC는 포스포로티오에이트(PS) 뉴클레오티드, 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 뉴클레오티드, 잠금 핵산(LNA), 펩티드 핵산(PNA), 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형 골격을 포함하는 뉴클레오티드, 2'-O-메톡시-에틸(2'-MOE) 뉴클레오티드, 2',4' 구속된 에틸(cEt) 뉴클레오티드, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-베타-D-아라비노핵산(2'F-ANA)으로부터 선택된 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드 또는 핵산을 포함하고,
AC와 표적 서열의 혼성화는 스플라이싱을 감소 또는 방지하거나, 번역을 억제 또는 조절하거나, 분해를 매개하거나, 뉴클레오티드 반복의 확장을 차단하는, 화합물. - 제12항에 있어서, AC는 짧은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 리보자임, 면역 자극 핵산, 안티센스, 안타고미르, 안티미르, 마이크로RNA 모방체, 수퍼미르, Ul 어댑터, 압타머 또는 CRISPR 유전자-편집 기구를 포함하는, 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 AC의 3' 말단에 접합되는, 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 AC의 5' 말단에 접합되는, 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 AC의 골격에 접합되는, 화합물.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드를 AC에 접합시키는 링커를 포함하는, 화합물.
- 제18항에 있어서, 링커는 AC의 5' 말단에 공유 결합되는, 화합물.
- 제18항에 있어서, 링커는 AC의 3' 말단에 공유 결합되는, 화합물.
- 제18항에 있어서, 링커는 AC의 골격에 공유 결합되는, 화합물.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 환형 펩티드 상의 아미노산 잔기의 측쇄에 공유 결합되는, 화합물.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 2가 또는 3가 C1-C50 알킬렌을 포함하며, 여기서 1 내지 25개의 메틸렌 기는 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(H)-, -N(C1-C4 알킬)-, -N(사이클로알킬)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(C1-C4 알킬)-, -S(O)2N(사이클로알킬)-, -N(H)C(O)-, -N(C1-C4 알킬)C(O)-, -N(사이클로알킬)C(O)-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(C1-C4 알킬), -C(O)N(사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐로 대체되는, 화합물.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 하기를 포함하는, 화합물:
(i) 각각이 선택적으로 치환된 하나 이상의 D 또는 L 아미노산 잔기;
(ii) 선택적으로 치환된 알킬렌;
(iii) 선택적으로 치환된 알케닐렌;
(iv) 선택적으로 치환된 알키닐렌;
(v) 선택적으로 치환된 카르보사이클릴;
(vi) 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴;
(viii) -(J-R1)z- (여기서, 각각의 R1은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 각각의 J는 독립적으로 NR3, -NR3C(O)-, S, 또는 O이며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고, z는 독립적으로 1 내지 20의 정수임);
(viii) -(J-R2)x- (여기서, 각각의 R2는 각각의 경우에, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 각각의 J는 각각의 경우에, 독립적으로 NR3, -NR3C(O)-, S, 또는 O이며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고, x는 독립적으로 1 내지 20의 정수임); 또는
(ix) 이들의 조합. - 제24항에 있어서, 링커는 하기를 포함하는, 화합물:
(i) 라이신, 글리신, b-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜토산, 6-아미노펜탄산, 또는 이들의 조합의 잔기;
(ii) -(J-R1)z;
(iii) -(J-R2)x, 또는
(iv) 이들의 조합. - 제24항 또는 제25항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 알킬렌이고, 각각의 J는 O이고, 각각의 x는 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, 각각의 z는 독립적으로 1 내지 20의 정수인, 화합물.
- 제18항에 있어서, 링커는 하기를 포함하는, 화합물:
(i) -(OCH2CH2)z- 하위단위(여기서, z는 2 내지 20의 정수임);
(ii) 글리신, b-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜토산, 6-아미노펜탄산, 또는 이들의 조합의 잔기; 또는
(iii) (i)과 (ii)의 조합. - 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 하기 구조를 갖는, 화합물:
(상기 식에서,
각각의 AA는 독립적으로 글리신, b-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜토산 또는 6-아미노펜탄산의 잔기이고;
AASC는 환형 펩티드 상의 아미노산의 측쇄이고;
x는 1 내지 10의 정수이고;
y는 1 내지 5의 정수이고;
z는 1 내지 10의 정수임). - 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 하기 구조를 갖는, 화합물:
(상기 식에서,
x는 1 내지 20의 정수이고;
y는 1 내지 5의 정수이고;
z는 2 내지 20의 정수이고;
M은 결합 모이어티이고;
AASC는 환형 펩티드 상의 아미노산의 측쇄임). - 제29항에 있어서, M은 하기인, 화합물:
-C(O)-,
, 또는
(상기 식에서, R1은 알킬렌, 사이클로알킬, 또는 이고, m은 0 내지 10의 정수이고, 각각의 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각의 B는 독립적으로 핵염기로부터 선택됨). - 제30항에 있어서, M은 -C(O)인, 화합물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, z는 11인, 화합물.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, x는 1인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 환형 펩티드 또는 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 링커에 접합된 고리외 펩티드(EP)를 포함하는 화합물.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 링커의 아미노 기에 접합된 고리외 펩티드(EP)를 포함하는 화합물.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, EP는 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, EP는 4 내지 8개의 아미노산 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, EP는 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 측쇄를 포함하는 1개 또는 2개의 아미노산을 포함하는, 화합물.
- 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, EP는 1, 2, 3, 또는 4개의 라이신 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제39항에 있어서, 각각의 라이신 잔기의 측쇄 상의 아미노 기는 트라이플루오로아세틸(-COCF3) 기, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)에틸(Dde), 또는 (4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴-3)-메틸부틸(ivDde) 기로 치환되는, 화합물.
- 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, EP는 소수성 측쇄를 갖는 적어도 2개의 아미노산 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제41항에 있어서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 발린, 프롤린, 알라닌, 류신, 아이소류신, 또는 메티오닌인, 화합물.
- 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 고리외 펩티드는 하기의 서열 중 하나를 포함하는, 화합물: PKKKRKV; KR; RR; KKK; KGK; KBK; KBR; KRK; KRR; RKK; RRR; KKKK; KKRK; KRKK; KRRK; RKKR; RRRR; KGKK; KKGK; KKKKK; KKKRK; KBKBK; KKKRKV; PGKKRKV; PKGKRKV; PKKGRKV; PKKKGKV; PKKKRGV; 또는 PKKKRKG.
- 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 고리외 펩티드는 구조 Ac-P-K-K-K-R-K-V-를 갖는, 화합물.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 포함하는, 화합물:
(상기 식에서,
x는 1 내지 20의 정수이고;
y는 1 내지 5의 정수이고;
z는 1 내지 20의 정수이고;
EP는 고리외 펩티드이고;
M은 결합 모이어티이고;
AC는 안티센스 화합물이고;
AASC는 환형 펩티드의 아미노산 잔기임). - 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 환형 펩티드에 4 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함하고, 적어도 2개의 아미노산 잔기는 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하고, 적어도 2개의 아미노산 잔기는 독립적으로 소수성 측쇄를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 구아니딘 기 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 2, 3, 또는 4개의 아미노산 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, 환형 펩티드는 소수성 측쇄를 포함하는 2, 3, 또는 4개의 아미노산 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 ,, 또는 이의 양성자화된 형태로부터 선택된 측쇄를 포함하는 적어도 하나의 아미노산을 포함하는, 화합물.
- 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 , 또는 이의 양성자화된 형태로부터 선택된 측쇄를 포함하는 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산을 포함하는, 화합물.
- 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 적어도 하나의 글리신 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 1, 2, 3, 또는 4개의 글리신 잔기를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 화학식 (I)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 갖는, 화합물:
[화학식 (I)]
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기일 수 있고;
R1, R2, 및 R3 중 적어도 하나는 아미노산의 방향족 또는 헤테로방향족 측쇄이고;
R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 아미노산 측쇄이고;
AASC는 아미노산 측쇄이고;
q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 정수 0, 1, 2, 또는 3임). - 제53항에 있어서, R4는 H 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기인, 화합물.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 방향족 기를 포함하는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기는 페닐알라닌인, 화합물.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 중 2개는 페닐알라닌을 포함하는, 화합물.
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 중 2개는 H인, 화합물.
- 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), 또는 (I-4)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 갖는, 화합물:
[화학식 (I-1)]
,
[화학식 (I-2)]
,
[화학식 (I-3)]
[화학식 (I-4)]
(상기 식에서,
AASC는 아미노산 측쇄이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 3의 정수임). - 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 화학식 (V-1)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 갖는, 화합물:
[화학식 (I-1)]
(상기 식에서,
AASC는 아미노산 측쇄이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 3의 정수임). - 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, AASC는 아스파라긴 잔기, 아스파르테이트 잔기, 글루타민 잔기, 글루타메이트 잔기, 호모글루타메이트 잔기, 또는 호모글루타민 잔기의 측쇄를 포함하는, 화합물.
- 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, AASC는 글루타민 잔기의 측쇄를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 FGFGRGR를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 GfFGrGr를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 펩티드는 FfΦGRGR를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (C)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 포함하는 화합물:
[화학식 (C)]
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H, 또는 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기일 수 있고;
R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 아미노산 측쇄이고;
EP는 본 명세서에 정의된 바와 같은 고리외 펩티드이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
x'는 2 내지 20의 정수이고;
y는 1 내지 5의 정수이고;
q는 1 내지 4의 정수이고;
z'는 2 내지 20의 정수이고;
AC는 올리고뉴클레오티드임). - 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (C-1), (C-2), (C-3), 또는 (C-4)의 구조 또는 이의 양성자화된 형태를 갖는 화합물:
[화학식 (C-1)]
,
[화학식 (C-2)]
,
[화학식 (C-3)]
,
[화학식 (C-4)]
. - 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 DMD의 엑손 2, 8, 11, 17, 19, 23, 29, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 및 59의 스플라이싱을 조절하는, 화합물.
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 DMD의 엑손 2, 8, 11, 23 43, 44, 45, 50, 51, 53, 및 55의 스플라이싱을 조절하는, 화합물.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 DMD의 엑손 2, 23, 44, 또는 51의 스플라이싱을 조절하는, 화합물.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 CD33의 엑손 1, 엑손 2, 엑손 3, 엑손 4, 엑손 5, 엑손 6, 엑손 7a, 및 엑손 7b의 스플라이싱을 조절하는, 화합물.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, EP 서열의 C-말단은 CPP에 접합되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, EEV-PMO-MDX1,2,3, EEV-PMO-CD33-1, 및 실시예 5의 표 C에 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 세포.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절하는 방법.
- 제75항에 있어서, 화합물은 척수강내로 대상체에게 투여되며, 화합물은 중추 신경계(CNS)의 조직에서 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절하는, 방법.
- 제75항에 있어서, 화합물은 근육 조직에서 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절하는, 방법.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제78항에 있어서, 치료제는 안티센스 화합물(AC)이고, 화합물의 투여는 표적 유전자의 스플라이싱 또는 발현을 조절하거나, mRNA를 분해하거나, mRNA를 안정화시키거나, mRNA를 입체적으로 차단하는, 방법.
- 제78항에 있어서, 화합물의 투여는 표적 전-mRNA의 스플라이싱을 조절하는, 방법.
- 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 중추 신경계 장애, 신경근 장애 또는 근골격계 장애인, 방법.
- 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 듀센 근이영양증, β-지중해빈혈, 디스트로핀 코브(Kobe), 골형성 부전증, 낭포성 섬유증, 메로신-결함 선천성 근이영양증 1A형 또는 척수성 근위축증인, 방법.
- 제82항에 있어서, 질환은 듀센 근이영양증인, 방법.
- 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 취약성 X, 프리드라이히 운동실조(FRDA), 헌팅턴병(HD), 근긴장성 이영양증 1형(DM1), 근긴장성 이영양증 2형(DM2), 척수 및 구근 근위축증(SBMA),
척수소뇌성 실조증 1형(SCA1), 척수소뇌성 실조증 2형(SCA2), 또는 척수소뇌성 실조증 3형(SDA3)인, 방법. - 제84항에 있어서, 질환 또는 장애는 취약성 X, 프리드라이히 운동실조(FRDA), 헌팅턴병(HD), 근긴장성 이영양증 1형(DM1)인, 방법.
- 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 신경염증성 질환을 포함하는, 방법.
- 제86항에 있어서, 신경염증성 질환은 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 포함하는, 방법.
- 대상체의 중추 신경계(CNS)에서의 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절하는 방법으로서,
대상체에게 하기를 포함하는 화합물을 척수강내 투여하는 단계를 포함하고;
(a) 세포 침투 펩티드(CPP);
(b) 치료제를 포함하는 치료용 모이어티(TM); 및
(c) 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 고리외 펩티드(EP),
여기서 치료제의 양, 발현, 기능 또는 활성은 대상체의 CNS의 적어도 하나의 조직에서 대상체의 CNS의 제2 조직과 대비하여 적어도 10% 조절되는, 방법. - 제88항에 있어서, 치료제는 CD33-표적화된 안티센스 화합물인, 방법.
- 제89항에 있어서, CPP는 환형 CPP인, 방법.
- 제88항에 있어서, EP는 KK, KR, RR, KKK, KGK, KBK, KBR, KRK, KRR, RKK, RRR, KKKK, KKRK, KRKK, KRRK, RKKR, RRRR, KGKK, KKGK, KKKKK, KKKRK, KBKBK, KKKRKV, PKKKRKV, PGKKRKV, PKGKRKV, PKKGRKV, PKKKGKV, PKKKRGV 및 PKKKRKG로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제88항에 있어서, 대상체는 중추 신경계 질환 또는 장애 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 갖는, 방법.
- 제92항에 있어서, 대상체는 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 갖는, 방법.
- 대상체의 근육계에서의 치료제의 조직 분포 또는 체류를 조절하는 방법으로서,
대상체에게 하기를 포함하는 화합물을 투여하는 단계를 포함하고;
(a) 세포 침투 펩티드(CPP);
(b) 치료제를 포함하는 치료용 모이어티(TM); 및
(c) 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 고리외 펩티드(EP),
여기서 치료제의 양, 발현, 기능 또는 활성은 대상체의 근육계의 적어도 하나의 조직에서 대상체의 근육계의 제2 조직과 대비하여 적어도 10% 조절되는, 방법. - 제94항에 있어서, 치료제는 DMD-표적화된 안티센스 화합물인, 방법.
- 제94항에 있어서, CPP는 환형 CPP인, 방법.
- 제94항에 있어서, EP는 KK, KR, RR, KKK, KGK, KBK, KBR, KRK, KRR, RKK, RRR, KKKK, KKRK, KRKK, KRRK, RKKR, RRRR, KGKK, KKGK, KKKKK, KKKRK, KBKBK, KKKRKV, PKKKRKV, PGKKRKV, PKGKRKV, PKKGRKV, PKKKGKV, PKKKRGV 및 PKKKRKG로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제94항에 있어서, 대상체는 신경근 장애 또는 근골격계 장애를 갖는, 방법.
- 제98항에 있어서, 대상체는 듀센 근이영양증을 갖는, 방법.
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