CN116096888A - 靶向颗粒蛋白前体的寡核苷酸激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在细胞中上调或恢复颗粒蛋白前体的表达的寡核苷酸，以及它们在神经系统疾患和与颗粒蛋白前体单倍性不足相关联的疾患的治疗中的用途。

Description

靶向颗粒蛋白前体的寡核苷酸激动剂
技术领域
本发明涉及在细胞中上调或恢复颗粒蛋白前体的表达的寡核苷酸，以及它们在神经系统疾患和与颗粒蛋白前体单倍性不足相关联的疾患的治疗中的用途。
背景技术
颗粒蛋白前体(PGRN)是一种高度保守的分泌蛋白，在多种细胞类型中表达，在CNS和外周组织中均存在。
中枢神经系统中分泌蛋白颗粒蛋白前体的缺乏导致神经退行性疾病额颞叶痴呆(FTD)。致病性颗粒蛋白前体(GRN)突变通过单倍性不足导致颗粒蛋白前体水平损失约50％，并且导致TDP-43蛋白在神经元内聚集。颗粒蛋白前体在大脑内的许多过程中以细胞自主性方式和非自主性方式两者发挥支持和保护作用，这些过程包括神经突起生长、突触生物学、对外源性应激源的应答、溶酶体功能、神经炎症和血管生成。
在几种神经退行性疾病中，TDP-43是一个共同之处。TDP-43病理与细胞质TDP-43聚集相关联。例如，超过95％的ALS患者表现出TDP-43的病理性错位分布，并且其基因中的若干突变导致家族性ALS。
细胞质TDP-43聚集体的存在与伴随的细胞核TDP-43损失相关联，并且有证据表明功能丧失和功能获得相关联的病理生理学。
颗粒蛋白前体直接和通过转化为颗粒体蛋白来调节溶酶体功能、细胞生长、存活、修复和炎症。颗粒蛋白前体在调节CNS中与溶酶体功能相关联的小胶质细胞应答中起主要作用。导致蛋白质单倍性不足的颗粒蛋白前体(GRN)基因的常染色体显性突变与家族性额颞叶痴呆伴与43kDA(TDP-43)包涵体的TAR-DNA结合蛋白的积累相关联的神经病理性额颞叶变性(FTLD)(FTLD-TDP)有关。纯合子GRN突变与神经元蜡样质脂褐质沉积症(NCL)有关(Townley等人，Neurology.2018年6月12日；90(24)：1127)。
颗粒蛋白前体基因(GRN)的突变最近已被确定为全部FTD(包括一些散发病例)中的约5％的原因。最近使用小鼠模型的研究已经阐明了PGRN在大脑中的表达(Petkau等人，2010)。PGRN在神经发育晚期表达，用成熟神经元的标志物定位。PGRN在大部分大脑区域的神经元中表达，在丘脑、海马体和大脑皮层中的表达水平最高。小胶质细胞也表达颗粒蛋白前体，并且表达水平被小胶质细胞活化上调。在FTD中已经确定了大约70种不同的GRN突变，并且所有突变均降低颗粒蛋白前体水平或导致颗粒蛋白前体功能丧失。
WO 2020/077165报告了治疗性核酸的AAV颗粒递送，并且将颗粒蛋白前体列为潜在的目的基因。
因此，迫切需要能够增加颗粒蛋白前体的表达的治疗剂。
发明内容
本发明提供了颗粒蛋白前体的反义寡核苷酸激动剂或反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，即与颗粒蛋白前体核酸序列互补并且能够上调颗粒蛋白前体的表达的反义寡核苷酸。换言之，本发明提供了颗粒蛋白前体的反义寡核苷酸正向调节剂(即激动剂)。
因此，本发明的反义寡核苷酸可用于在表现出颗粒蛋白前体单倍性不足的细胞中恢复颗粒蛋白前体表达或用于在细胞中增强颗粒蛋白前体的表达。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为8个至40个核苷酸并且包含长度为8个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至40个核苷酸并且包含长度为12个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至20个核苷酸并且包含长度为12个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为14个至18个核苷酸并且包含长度为14个至18个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至18个核苷酸并且包含长度为12个至18个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为8个至40个核苷酸并且包含长度为8个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 689互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至40个核苷酸并且包含长度为12个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 689互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至20个核苷酸并且包含长度为12个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 689互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为14个至18个核苷酸并且包含长度为14个至18个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 689互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至18个核苷酸并且包含长度为12个至18个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 689互补，诸如完全互补。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为8个至40个核苷酸并且包含长度为8个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补诸如完全互补：SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至40个核苷酸并且包含长度为12个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补诸如完全互补：SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至20个核苷酸并且包含长度为12个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补诸如完全互补：SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为14个至18个核苷酸并且包含长度为14个至18个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补诸如完全互补：SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为12个至18个核苷酸并且包含长度为12个至18个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补诸如完全互补：SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688。
反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂的长度可以为8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个或40个核苷酸。在一些实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列的长度为8个至40个核苷酸、12个至40个核苷酸、12个至20个核苷酸、14个至18个核苷酸、12个至18个核苷酸或16个至18个核苷酸。
连续核苷酸序列的长度可以为8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个或40个核苷酸。在一些实施例中，连续核苷酸序列具有的长度为至少12个核苷酸，诸如长度为12个至16个核苷酸或12个至18个核苷酸的长度。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂具有相同的长度。
在一些实施例中，反义寡核苷酸由连续核苷酸序列组成。
在一些实施例中，反义寡核苷酸为连续核苷酸序列。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 343至SEQ ID NO 682组成的组的序列完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体成熟mRNA(SEQ ID NO：1)互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)(SEQID NO：3949)互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的5′UTR区互补，诸如完全互补。在本文中，5′UTR根据RefSeq NM_002807.3(SEQ ID NO 1)被定义为核苷酸38至241。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与SEQ ID NO 1的核苷酸38至核苷酸246互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与SEQ ID NO 689互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与SEQ ID NO 683互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 343至SEQ ID NO 586组成的组的序列互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补诸如完全互补：SEQ ID NO 568、SEQ ID NO 571、SEQ ID NO 575、SEQ ID NO 576、SEQ ID NO 577、SEQ ID NO 578、SEQ ID NO 584和SEQ ID NO 586。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少8个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少9个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少10个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少11个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少12个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少13个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少14个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少15个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或其至少16个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列选自SEQ ID NO 105、SEQ ID NO 106、SEQ IDNO 110、SEQ ID NO 113、SEQ ID NO 114、SEQ ID NO 231和SEQ ID NO 241或其至少8个或至少10个连续核苷酸。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为SEQ ID NO 106。
在一些实施例中，连续核苷酸序列为SEQ ID NO 110。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的3′UTR区互补，诸如完全互补。在本文中，3′UTR根据RefSeq NM_002807.3(SEQ ID NO 1)被定义为核苷酸2044至2346。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与SEQ ID NO 1的核苷酸2039至核苷酸2346互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补诸如完全互补：SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 587至SEQ ID NO 682组成的组的序列互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补诸如完全互补：SEQ ID NO 607、SEQ ID NO 608、SEQ ID NO 609、SEQ ID NO 610、SEQ ID NO 611、SEQ ID NO 612、SEQ ID NO 619、SEQ ID NO 620、SEQ ID NO 633、SEQ ID NO 640、SEQ IDNO 641、SEQ ID NO 645、SEQ ID NO 651和SEQ ID NO 652。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少8个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少9个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少10个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少11个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少12个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少13个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少14个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少15个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组的序列或其至少16个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列或其至少8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个连续核苷酸互补诸如完全互补：SEQ ID2321、SEQ ID 2322、SEQ ID 2324、SEQ ID 2328、SEQ ID 2329、SEQ ID 2331、SEQ ID 2334、SEQ ID 2335、SEQ ID 2336、SEQ ID 2337、SEQ ID 2338、SEQ ID 2339、SEQ ID 2340、SEQID 2341、SEQ ID 2342、SEQ ID 2345、SEQ ID 2346、SEQ ID 2347、SEQ ID 2348、SEQ ID2349、SEQ ID 2350、SEQ ID 2351、SEQ ID 2352、SEQ ID 2353、SEQ ID 2354、SEQ ID 2355、SEQ ID 2356、SEQ ID 2357、SEQ ID 2358、SEQ ID 2359、SEQ ID 2360、SEQ ID 2361、SEQID 2362、SEQ ID 2364、SEQ ID 2365、SEQ ID 2366、SEQ ID 2367、SEQ ID 2368、SEQ ID2369、SEQ ID 2370、SEQ ID 2371、SEQ ID 2372、SEQ ID 2373、SEQ ID 2374、SEQ ID 2375、SEQ ID 2376、SEQ ID 2377、SEQ ID 2378、SEQ ID 2379、SEQ ID 2380、SEQ ID 2381、SEQID 2384、SEQ ID 2386、SEQ ID 2387、SEQ ID 2388、SEQ ID 2389、SEQ ID 2390、SEQ ID2392、SEQ ID 2393、SEQ ID 2394、SEQ ID 2395、SEQ ID 2396、SEQ ID 2397、SEQ ID 2398、SEQ ID 2399、SEQ ID 2400、SEQ ID 2401、SEQ ID 2403、SEQ ID 2404、SEQ ID 2405、SEQID 2406、SEQ ID 2407、SEQ ID 2408、SEQ ID 2410、SEQ ID 2411、SEQ ID 2413、SEQ ID2414、SEQ ID 2415、SEQ ID 2416、SEQ ID 2418、SEQ ID 2419、SEQ ID 2421、SEQ ID 2424、SEQ ID 2425、SEQ ID 2426、SEQ ID 2427、SEQ ID 2428、SEQ ID 2429、SEQ ID 2430、SEQID 2431、SEQ ID 2432、SEQ ID 2433、SEQ ID 2434、SEQ ID 2435、SEQ ID 2436、SEQ ID2437、SEQ ID 2438、SEQ ID 2439、SEQ ID 2440、SEQ ID 2441、SEQ ID 2442、SEQ ID 2443、SEQ ID 2444、SEQ ID 2445、SEQ ID 2446、SEQ ID 2447、SEQ ID 2448、SEQ ID 2449、SEQID 2450、SEQ ID 2451、SEQ ID 2452、SEQ ID 2453、SEQ ID 2454、SEQ ID 2455、SEQ ID2456、SEQ ID 2457、SEQ ID 2458、SEQ ID 2459、SEQ ID 2460、SEQ ID 2461、SEQ ID 2462、SEQ ID 2463、SEQ ID 2464、SEQ ID 2465、SEQ ID 2466、SEQ ID 2467、SEQ ID 2468、SEQID 2469、SEQ ID 2470、SEQ ID 2471、SEQ ID 2472、SEQ ID 2473、SEQ ID 2474、SEQ ID2475、SEQ ID 2476、SEQ ID 2477、SEQ ID 2478、SEQ ID 2479、SEQ ID 2481、SEQ ID 2482、SEQ ID 2483、SEQ ID 2484、SEQ ID 2485、SEQ ID 2487、SEQ ID 2489、SEQ ID 2490、SEQID 2491、SEQ ID 2492、SEQ ID 2493、SEQ ID 2494、SEQ ID 2495、SEQ ID 2496、SEQ ID2497、SEQ ID 2498、SEQ ID 2499、SEQ ID 2501、SEQ ID 2502、SEQ ID 2503、SEQ ID 2504、SEQ ID 2505、SEQ ID 2506、SEQ ID 2507、SEQ ID 2508、SEQ ID 2509、SEQ ID 2510、SEQID 2511、SEQ ID 2512、SEQ ID 2513、SEQ ID 2514、SEQ ID 2515、SEQ ID 2516、SEQ ID2518、SEQ ID 2519、SEQ ID 2520、SEQ ID 2521、SEQ ID 2522、SEQ ID 2523、SEQ ID 2524、SEQ ID 2525、SEQ ID 2526、SEQ ID 2527、SEQ ID 2528、SEQ ID 2531、SEQ ID 2533、SEQID 2534、SEQ ID 2535、SEQ ID 2536、SEQ ID 2537、SEQ ID 2538、SEQ ID 2540、SEQ ID2541、SEQ ID 2542、SEQ ID 2544、SEQ ID 2546、SEQ ID 2547、SEQ ID 2549、SEQ ID 2550、SEQ ID 2551、SEQ ID 2553、SEQ ID 2554、SEQ ID 2555、SEQ ID 2556、SEQ ID 2557、SEQID 2560、SEQ ID 2561、SEQ ID 2562、SEQ ID 2563、SEQ ID 2565、SEQ ID 2566、SEQ ID2567、SEQ ID 2572、SEQ ID 2573、SEQ ID 2574、SEQ ID 2575、SEQ ID 2576、SEQ ID 2577、SEQ ID 2578、SEQ ID 2579、SEQ ID 2580、SEQ ID 2581、SEQ ID 2582、SEQ ID 2583、SEQID 2584、SEQ ID 2585、SEQ ID 2586、SEQ ID 2588、SEQ ID 2589、SEQ ID 2590、SEQ ID2591、SEQ ID 2592、SEQ ID 2593、SEQ ID 2594、SEQ ID 2595、SEQ ID 2596、SEQ ID 2597、SEQ ID 2598、SEQ ID 2599、SEQ ID 2601、SEQ ID 2602、SEQ ID 2603、SEQ ID 2604、SEQID 2606、SEQ ID 2610、SEQ ID 2613、SEQ ID 2614、SEQ ID 2615、SEQ ID 2619、SEQ ID2622、SEQ ID 2623、SEQ ID 2624、SEQ ID 2625、SEQ ID 2626、SEQ ID 2627、SEQ ID 2628、SEQ ID 2629、SEQ ID 2630、SEQ ID 2631、SEQ ID 2632、SEQ ID 2633、SEQ ID 2634、SEQID 2635、SEQ ID 2636、SEQ ID 2637、SEQ ID 2638、SEQ ID 2639、SEQ ID 2640、SEQ ID2641、SEQ ID 2642、SEQ ID 2643、SEQ ID 2644、SEQ ID 2645、SEQ ID 2646、SEQ ID 2647、SEQ ID 2648、SEQ ID 2649、SEQ ID 2650、SEQ ID 2651、SEQ ID 2652、SEQ ID 2653、SEQID 2654、SEQ ID 2655、SEQ ID 2656、SEQ ID 2658、SEQ ID 2659、SEQ ID 2660、SEQ ID2661、SEQ ID 2662、SEQ ID 2663、SEQ ID 2664、SEQ ID 2665、SEQ ID 2666、SEQ ID 2667、SEQ ID 2668、SEQ ID 2669、SEQ ID 2670、SEQ ID 2671、SEQ ID 2672、SEQ ID 2673、SEQID 2674、SEQ ID 2675、SEQ ID 2676、SEQ ID 2677、SEQ ID 2678、SEQ ID 2679、SEQ ID2680、SEQ ID 2681、SEQ ID 2682、SEQ ID 2683、SEQ ID 2684、SEQ ID 2685、SEQ ID 2686、SEQ ID 2687、SEQ ID 2688、SEQ ID 2689、SEQ ID 2690、SEQ ID 2691、SEQ ID 2693、SEQID 2694、SEQ ID 2695、SEQ ID 2696、SEQ ID 2697、SEQ ID 2698、SEQ ID 2699、SEQ ID2700、SEQ ID 2701、SEQ ID 2702、SEQ ID 2703、SEQ ID 2704、SEQ ID 2705、SEQ ID 2706、SEQ ID 2707、SEQ ID 2708、SEQ ID 2709、SEQ ID 2710、SEQ ID 2711、SEQ ID 2712、SEQID 2713、SEQ ID 2714、SEQ ID 2715、SEQ ID 2716、SEQ ID 2717、SEQ ID 2718、SEQ ID2719、SEQ ID 2720、SEQ ID 2721、SEQ ID 2722、SEQ ID 2723、SEQ ID 2726、SEQ ID 2727、SEQ ID 2728、SEQ ID 2729、SEQ ID 2730、SEQ ID 2733、SEQ ID 2734、SEQ ID 2735、SEQID 2736、SEQ ID 2737、SEQ ID 2738、SEQ ID 2739、SEQ ID 2740、SEQ ID 2741、SEQ ID2742、SEQ ID 2743、SEQ ID 2744、SEQ ID 2745、SEQ ID 2746、SEQ ID 2747、SEQ ID 2748、SEQ ID 2749、SEQ ID 2750、SEQ ID 2751、SEQ ID 2752、SEQ ID 2753、SEQ ID 2754、SEQID 2755、SEQ ID 2756、SEQ ID 2757、SEQ ID 2758、SEQ ID 2759、SEQ ID 2760、SEQ ID2761、SEQ ID 2762、SEQ ID 2763、SEQ ID 2764、SEQ ID 2765、SEQ ID 2766、SEQ ID 2767、SEQ ID 2768、SEQ ID 2769、SEQ ID 2770、SEQ ID 2771、SEQ ID 2772、SEQ ID 2773、SEQID 2774、SEQ ID 2775、SEQ ID 2815、SEQ ID 2816、SEQ ID 2817、SEQ ID 2818、SEQ ID2819、SEQ ID 2820、SEQ ID 2821、SEQ ID 2822、SEQ ID 2823、SEQ ID 2824、SEQ ID 2825、SEQ ID 2826、SEQ ID 2827、SEQ ID 2828、SEQ ID 2829、SEQ ID 2830、SEQ ID 2831、SEQID 2832、SEQ ID 2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在一些实施例中，连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列或其至少8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个连续核苷酸互补诸如完全互补：SEQ ID2321、SEQ ID 2335、SEQ ID 2336、SEQ ID 2337、SEQ ID 2338、SEQ ID 2339、SEQ ID 2348、SEQ ID 2349、SEQ ID 2351、SEQ ID 2352、SEQ ID 2353、SEQ ID 2354、SEQ ID 2355、SEQID 2358、SEQ ID 2360、SEQ ID 2364、SEQ ID 2365、SEQ ID 2366、SEQ ID 2367、SEQ ID2369、SEQ ID 2371、SEQ ID 2373、SEQ ID 2375、SEQ ID 2386、SEQ ID 2387、SEQ ID 2388、SEQ ID 2389、SEQ ID 2394、SEQ ID 2403、SEQ ID 2426、SEQ ID 2428、SEQ ID 2429、SEQID 2430、SEQ ID 2431、SEQ ID 2432、SEQ ID 2435、SEQ ID 2440、SEQ ID 2441、SEQ ID2442、SEQ ID 2444、SEQ ID 2446、SEQ ID 2447、SEQ ID 2450、SEQ ID 2451、SEQ ID 2452、SEQ ID 2453、SEQ ID 2454、SEQ ID 2455、SEQ ID 2456、SEQ ID 2458、SEQ ID 2459、SEQID 2461、SEQ ID 2463、SEQ ID 2464、SEQ ID 2465、SEQ ID 2466、SEQ ID 2467、SEQ ID2468、SEQ ID 2469、SEQ ID 2470、SEQ ID 2471、SEQ ID 2472、SEQ ID 2473、SEQ ID 2474、SEQ ID 2475、SEQ ID 2476、SEQ ID 2477、SEQ ID 2478、SEQ ID 2482、SEQ ID 2483、SEQID 2484、SEQ ID 2485、SEQ ID 2487、SEQ ID 2489、SEQ ID 2494、SEQ ID 2495、SEQ ID2496、SEQ ID 2497、SEQ ID 2499、SEQ ID 2501、SEQ ID 2502、SEQ ID 2504、SEQ ID 2506、SEQ ID 2507、SEQ ID 2508、SEQ ID 2509、SEQ ID 2511、SEQ ID 2513、SEQ ID 2515、SEQID 2516、SEQ ID 2518、SEQ ID 2519、SEQ ID 2520、SEQ ID 2521、SEQ ID 2523、SEQ ID2525、SEQ ID 2534、SEQ ID 2537、SEQ ID 2544、SEQ ID 2546、SEQ ID 2554、SEQ ID 2555、SEQ ID 2556、SEQ ID 2560、SEQ ID 2561、SEQ ID 2562、SEQ ID 2595、SEQ ID 2626、SEQID 2628、SEQ ID 2629、SEQ ID 2630、SEQ ID 2631、SEQ ID 2633、SEQ ID 2638、SEQ ID2639、SEQ ID 2640、SEQ ID 2649、SEQ ID 2651、SEQ ID 2652、SEQ ID 2655、SEQ ID 2658、SEQ ID 2665、SEQ ID 2666、SEQ ID 2667、SEQ ID 2669、SEQ ID 2670、SEQ ID 2676、SEQID 2677、SEQ ID 2678、SEQ ID 2679、SEQ ID 2682、SEQ ID 2686、SEQ ID 2688、SEQ ID2689、SEQ ID 2691、SEQ ID 2694、SEQ ID 2698、SEQ ID 2699、SEQ ID 2700、SEQ ID 2701、SEQ ID 2703、SEQ ID 2706、SEQ ID 2709、SEQ ID 2711、SEQ ID 2712、SEQ ID 2713、SEQID 2714、SEQ ID 2719、SEQ ID 2720、SEQ ID 2721、SEQ ID 2737、SEQ ID 2739、SEQ ID2740、SEQ ID 2741、SEQ ID 2742、SEQ ID 2743、SEQ ID 2744、SEQ ID 2745、SEQ ID 2746、SEQ ID 2747、SEQ ID 2748、SEQ ID 2749、SEQ ID 2750、SEQ ID 2751、SEQ ID 2752、SEQID 2753、SEQ ID 2754、SEQ ID 2755、SEQ ID 2756、SEQ ID 2757、SEQ ID 2758、SEQ ID2760、SEQ ID 2763、SEQ ID 2764、SEQ ID 2765、SEQ ID 2766、SEQ ID 2767、SEQ ID 2768、SEQ ID 2769、SEQ ID 2770、SEQ ID 2771、SEQ ID 2772、SEQ ID 2774、SEQ ID 2816、SEQID 2817、SEQ ID 2818、SEQ ID 2819、SEQ ID 2820、SEQ ID 2824、SEQ ID 2828、SEQ ID2829、SEQ ID 2830、SEQ ID 2831、SEQ ID 2832、SEQ ID 2833、SEQ ID 2834、SEQ ID 2835、SEQ ID 2836、SEQ ID 2837、SEQ ID 2851、SEQ ID 2852、SEQ ID 2866、SEQ ID 2871、SEQID 2872、SEQ ID 2886、SEQ ID 2887、SEQ ID 2890、SEQ ID 2891、SEQ ID 2892、SEQ ID2895、SEQ ID 2896、SEQ ID 2899、SEQ ID 2904、SEQ ID 2910、SEQ ID 2911、SEQ ID 2912、SEQ ID 2913、SEQ ID 2914、SEQ ID 2916、SEQ ID 2918、SEQ ID 2919、SEQ ID 2920、SEQID 2922、SEQ ID 2925、SEQ ID 2926、SEQ ID 2932、SEQ ID 2939、SEQ ID 2941、SEQ ID2942、SEQ ID 2943、SEQ ID 2972、SEQ ID 2973、SEQ ID 2974、SEQ ID 2975、SEQ ID 2976、SEQ ID 2977、SEQ ID 2980、SEQ ID 2983、SEQ ID 2985、SEQ ID 3053、SEQ ID 3054、SEQID 3055、SEQ ID 3056、SEQ ID 3058、SEQ ID 3059、SEQ ID 3060、SEQ ID 3061、SEQ ID3062、SEQ ID 3063、SEQ ID 3064、SEQ ID 3065、SEQ ID 3066、SEQ ID 3068、SEQ ID 3069、SEQ ID 3070、SEQ ID 3071、SEQ ID 3072、SEQ ID 3073、SEQ ID 3074、SEQ ID 3075、SEQID 3076、SEQ ID 3077、SEQ ID 3078、SEQ ID 3079、SEQ ID 3082、SEQ ID 3083、SEQ ID3084、SEQ ID 3085、SEQ ID 3088、SEQ ID 3089、SEQ ID 3090、SEQ ID 3091、SEQ ID 3092、SEQ ID 3095、SEQ ID 3097、SEQ ID 3102、SEQ ID 3106、SEQ ID 3108、SEQ ID 3110、SEQID 3116、SEQ ID 3120、SEQ ID 3121、SEQ ID 3125、SEQ ID 3126、SEQ ID 3133、SEQ ID3134、SEQ ID 3135、SEQ ID 3137、SEQ ID 3138、SEQ ID 3140、SEQ ID 3141、SEQ ID 3142、SEQ ID 3143、SEQ ID 3145、SEQ ID 3148、SEQ ID 3152、SEQ ID 3153、SEQ ID 3156、SEQID 3157、SEQ ID 3158、SEQ ID 3159、SEQ ID 3160、SEQ ID 3161、SEQ ID 3162、SEQ ID3163、SEQ ID 3164、SEQ ID 3165、SEQ ID 3166、SEQ ID 3167、SEQ ID 3168、SEQ ID 3169、SEQ ID 3170、SEQ ID 3172、SEQ ID 3173、SEQ ID 3174、SEQ ID 3175、SEQ ID 3176、SEQID 3177、SEQ ID 3178、SEQ ID 3179、SEQ ID 3180、SEQ ID 3181、SEQ ID 3182、SEQ ID3183、SEQ ID 3184、SEQ ID 3186、SEQ ID 3188、SEQ ID 3191、SEQ ID 3193、SEQ ID 3196、SEQ ID 3197、SEQ ID 3203、SEQ ID 3205、SEQ ID 3206、SEQ ID 3207、SEQ ID 3210、SEQID 3211、SEQ ID 3212、SEQ ID 3213、SEQ ID 3214、SEQ ID 3215、SEQ ID 3216、SEQ ID3217、SEQ ID 3218、SEQ ID 3219、SEQ ID 3221、SEQ ID 3222、SEQ ID 3223、SEQ ID 3224、SEQ ID 3227、SEQ ID 3236、SEQ ID 3237、SEQ ID 3238、SEQ ID 3239、SEQ ID 3240、SEQID 3241、SEQ ID 3242、SEQ ID 3243、SEQ ID 3244、SEQ ID 3245、SEQ ID 3246、SEQ ID3248、SEQ ID 3249、SEQ ID 3250、SEQ ID 3251、SEQ ID 3252、SEQ ID 3254、SEQ ID 3258、SEQ ID 3259、SEQ ID 3261、SEQ ID 3263、SEQ ID 3265、SEQ ID 3266、SEQ ID 3267、SEQID 3271、SEQ ID 3272、SEQ ID 3273、SEQ ID 3276、SEQ ID 3277、SEQ ID 3279、SEQ ID3286、SEQ ID 3295、SEQ ID 3297、SEQ ID 3305、SEQ ID 3307、SEQ ID 3309、SEQ ID 3312、SEQ ID 3313、SEQ ID 3314、SEQ ID 3316、SEQ ID 3317、SEQ ID 3318、SEQ ID 3320、SEQID 3332、SEQ ID 3335、SEQ ID 3336、SEQ ID 3337、SEQ ID 3338、SEQ ID 3339、SEQ ID3340、SEQ ID 3342、SEQ ID 3343、SEQ ID 3345、SEQ ID 3346、SEQ ID 3347、SEQ ID 3348、SEQ ID 3349、SEQ ID 3350、SEQ ID 3351、SEQ ID 3352、SEQ ID 3353、SEQ ID 3354、SEQID 3355、SEQ ID 3356、SEQ ID 3359、SEQ ID 3360、SEQ ID 3361、SEQ ID 3362、SEQ ID3363、SEQ ID 3364、SEQ ID 3365、SEQ ID 3366、SEQ ID 3369、SEQ ID 3370、SEQ ID 3390、SEQ ID 3392、SEQ ID 3393、SEQ ID 3394、SEQ ID 3395、SEQ ID 3396、SEQ ID 3397、SEQID 3398、SEQ ID 3399、SEQ ID 3401、SEQ ID 3403、SEQ ID 3404、SEQ ID 3407、SEQ ID3408、SEQ ID 3409、SEQ ID 3410、SEQ ID 3411、SEQ ID 3412、SEQ ID 3413、SEQ ID 3414、SEQ ID 3415、SEQ ID 3417、SEQ ID 3419、SEQ ID 3420、SEQ ID 3422、SEQ ID 3423、SEQID 3424、SEQ ID 3428、SEQ ID 3429、SEQ ID 3430、SEQ ID 3432、SEQ ID 3433、SEQ ID3434、SEQ ID 3435、SEQ ID 3436、SEQ ID 3437、SEQ ID 3439、SEQ ID 3440、SEQ ID 3441、SEQ ID 3442、SEQ ID 3443、SEQ ID 3444、SEQ ID 3445、SEQ ID 3446、SEQ ID 3447、SEQID 3448、SEQ ID 3449、SEQ ID 3450、SEQ ID 3451、SEQ ID 3452、SEQ ID 3460、SEQ ID3461、SEQ ID 3466、SEQ ID 3467、SEQ ID 3468、SEQ ID 3490、SEQ ID 3494、SEQ ID 3496、SEQ ID 3501、SEQ ID 3505、SEQ ID 3511、SEQ ID 3512、SEQ ID 3516、SEQ ID 3517、SEQID 3521、SEQ ID 3522、SEQ ID 3556、SEQ ID 3557、SEQ ID 3561、SEQ ID 3566、SEQ ID3567、SEQ ID 3568、SEQ ID 3569、SEQ ID 3571、SEQ ID 3572、SEQ ID 3576、SEQ ID 3578、SEQ ID 3580、SEQ ID 3584、SEQ ID 3594、SEQ ID 3613、SEQ ID 3614、SEQ ID 3624、SEQID 3625、SEQ ID 3626、SEQ ID 3627、SEQ ID 3628、SEQ ID 3633、SEQ ID 3641、SEQ ID3643、SEQ ID 3648、SEQ ID 3651、SEQ ID 3654、SEQ ID 3656、SEQ ID 3659、SEQ ID 3660、SEQ ID 3661、SEQ ID 3670、SEQ ID 3676、SEQ ID 3680、SEQ ID 3681、SEQ ID 3683、SEQID 3684、SEQ ID 3685、SEQ ID 3686、SEQ ID 3687、SEQ ID 3688、SEQ ID 3689、SEQ ID3691、SEQ ID 3693、SEQ ID 3694、SEQ ID 3695、SEQ ID 3696、SEQ ID 3698、SEQ ID 3700、SEQ ID 3701、SEQ ID 3703、SEQ ID 3704、SEQ ID 3707、SEQ ID 3708、SEQ ID 3709、SEQID 3710、SEQ ID 3711、SEQ ID 3712、SEQ ID 3713、SEQ ID 3714、SEQ ID 3715、SEQ ID3716、SEQ ID 3717、SEQ ID 3718、SEQ ID 3719、SEQ ID 3720、SEQ ID 3721、SEQ ID 3722、SEQ ID 3723、SEQ ID 3725、SEQ ID 3744、SEQ ID 3747、SEQ ID 3748、SEQ ID 3749、SEQID 3750、SEQ ID 3751、SEQ ID 3752、SEQ ID 3753、SEQ ID 3754、SEQ ID 3755、SEQ ID3774、SEQ ID 3775、SEQ ID 3776、SEQ ID 3786、SEQ ID 3788、SEQ ID 3790、SEQ ID 3791、SEQ ID 3793、SEQ ID 3794、SEQ ID 3795、SEQ ID 3796、SEQ ID 3797、SEQ ID 3798、SEQID 3799、SEQ ID 3800、SEQ ID 3801、SEQ ID 3802、SEQ ID 3803、SEQ ID 3804、SEQ ID3805、SEQ ID 3809、SEQ ID 3810、SEQ ID 3811、SEQ ID 3812、SEQ ID 3813、SEQ ID 3814、SEQ ID 3815、SEQ ID 3821、SEQ ID 3822、SEQ ID 3823、SEQ ID 3824、SEQ ID 3825、SEQID 3826、SEQ ID 3827、SEQ ID 3828、SEQ ID 3830、SEQ ID 3831、SEQ ID 3832、SEQ ID3834、SEQ ID 3836、SEQ ID 3837、SEQ ID 3838、SEQ ID 3839、SEQ ID 3840、SEQ ID 3841、SEQ ID 3842、SEQ ID 3844、SEQ ID 3850、SEQ ID 3852、SEQ ID 3867、SEQ ID 3868、SEQID 3870、SEQ ID 3871、SEQ ID 3872、SEQ ID 3873、SEQ ID 3874、SEQ ID 3875、SEQ ID3876、SEQ ID 3879、SEQ ID 3880、SEQ ID 3881、SEQ ID 3882、SEQ ID 3883、SEQ ID 3884、SEQ ID 3885、SEQ ID 3886、SEQ ID 3887、SEQ ID 3888、SEQ ID 3889、SEQ ID 3890、SEQID 3891、SEQ ID 3892、SEQ ID 3893、SEQ ID 3894、SEQ ID 3895、SEQ ID 3896、SEQ ID3897、SEQ ID 3908、SEQ ID 3909、SEQ ID 3910、SEQ ID 3911、SEQ ID 3912、SEQ ID 3913、SEQ ID 3922、SEQ ID 3923、SEQ ID 3930、SEQ ID 3935、SEQ ID 3936、SEQ ID 3937、SEQID 3938、SEQ ID 3939、SEQ ID 3940、SEQ ID 3944、SEQ ID 3945、SEQ ID 3946、SEQ ID3947和SEQ ID 3948。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少8个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少9个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少10个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少11个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少12个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少13个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少14个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少15个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与本文所列举的靶序列中任一者的至少16个连续核苷酸互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂为或包含反义寡核苷酸混聚物或全聚物。在一些实施例中，连续核苷酸序列为混聚物或全聚物。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或其连续核苷酸序列的长度为10个至20个核苷酸。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂选自由SEQ ID NO 3至SEQID NO 342组成的组。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂选自由SEQ ID NO 693至SEQID NO 2039组成的组。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂选自由以下项组成的组：SEQID 693、SEQ ID 694、SEQ ID 696、SEQ ID 700、SEQ ID 701、SEQ ID 703、SEQ ID 706、SEQID 707、SEQ ID 708、SEQ ID 709、SEQ ID 710、SEQ ID 711、SEQ ID 712、SEQ ID 713、SEQID 714、SEQ ID 717、SEQ ID 718、SEQ ID 719、SEQ ID 720、SEQ ID 721、SEQ ID 722、SEQID 723、SEQ ID 724、SEQ ID 725、SEQ ID 726、SEQ ID 727、SEQ ID 728、SEQ ID 729、SEQID 730、SEQ ID 731、SEQ ID 732、SEQ ID 733、SEQ ID 734、SEQ ID 736、SEQ ID 737、SEQID 738、SEQ ID 739、SEQ ID 740、SEQ ID 741、SEQ ID 742、SEQ ID 743、SEQ ID 744、SEQID 745、SEQ ID 746、SEQ ID 747、SEQ ID 748、SEQ ID 749、SEQ ID 750、SEQ ID 751、SEQID 752、SEQ ID 753、SEQ ID 756、SEQ ID 758、SEQ ID 759、SEQ ID 760、SEQ ID 761、SEQID 762、SEQ ID 764、SEQ ID 765、SEQ ID 766、SEQ ID 767、SEQ ID 768、SEQ ID 769、SEQID 770、SEQ ID 771、SEQ ID 772、SEQ ID 773、SEQ ID 775、SEQ ID 776、SEQ ID 777、SEQID 778、SEQ ID 779、SEQ ID 780、SEQ ID 782、SEQ ID 783、SEQ ID 785、SEQ ID 786、SEQID 787、SEQ ID 788、SEQ ID 790、SEQ ID 791、SEQ ID 793、SEQ ID 796、SEQ ID 797、SEQID 798、SEQ ID 799、SEQ ID 800、SEQ ID 801、SEQ ID 802、SEQ ID 803、SEQ ID 804、SEQID 805、SEQ ID 806、SEQ ID 807、SEQ ID 808、SEQ ID 809、SEQ ID 810、SEQ ID 811、SEQID 812、SEQ ID 813、SEQ ID 814、SEQ ID 815、SEQ ID 816、SEQ ID 817、SEQ ID 818、SEQID 819、SEQ ID 820、SEQ ID 821、SEQ ID 822、SEQ ID 823、SEQ ID 824、SEQ ID 825、SEQID 826、SEQ ID 827、SEQ ID 828、SEQ ID 829、SEQ ID 830、SEQ ID 831、SEQ ID 832、SEQID 833、SEQ ID 834、SEQ ID 835、SEQ ID 836、SEQ ID 837、SEQ ID 838、SEQ ID 839、SEQID 840、SEQ ID 841、SEQ ID 842、SEQ ID 843、SEQ ID 844、SEQ ID 845、SEQ ID 846、SEQID 847、SEQ ID 848、SEQ ID 849、SEQ ID 850、SEQ ID 851、SEQ ID 853、SEQ ID 854、SEQID 855、SEQ ID 856、SEQ ID 857、SEQ ID 859、SEQ ID 861、SEQ ID 862、SEQ ID 863、SEQID 864、SEQ ID 865、SEQ ID 866、SEQ ID 867、SEQ ID 868、SEQ ID 869、SEQ ID 870、SEQID 871、SEQ ID 873、SEQ ID 874、SEQ ID 875、SEQ ID 876、SEQ ID 877、SEQ ID 878、SEQID 879、SEQ ID 880、SEQ ID 881、SEQ ID 882、SEQ ID 883、SEQ ID 884、SEQ ID 885、SEQID 886、SEQ ID 887、SEQ ID 888、SEQ ID 890、SEQ ID 891、SEQ ID 892、SEQ ID 893、SEQID 894、SEQ ID 895、SEQ ID 896、SEQ ID 897、SEQ ID 898、SEQ ID 899、SEQ ID 900、SEQID 903、SEQ ID 905、SEQ ID 906、SEQ ID 907、SEQ ID 908、SEQ ID 909、SEQ ID 910、SEQID 912、SEQ ID 913、SEQ ID 914、SEQ ID 916、SEQ ID 918、SEQ ID 919、SEQ ID 921、SEQID 922、SEQ ID 923、SEQ ID 925、SEQ ID 926、SEQ ID 927、SEQ ID 928、SEQ ID 929、SEQID 932、SEQ ID 933、SEQ ID 934、SEQ ID 935、SEQ ID 937、SEQ ID 938、SEQ ID 939、SEQID 944、SEQ ID 945、SEQ ID 946、SEQ ID 947、SEQ ID 948、SEQ ID 949、SEQ ID 950、SEQID 951、SEQ ID 952、SEQ ID 953、SEQ ID 954、SEQ ID 955、SEQ ID 956、SEQ ID 957、SEQID 958、SEQ ID 960、SEQ ID 961、SEQ ID 962、SEQ ID 963、SEQ ID 964、SEQ ID 965、SEQID 966、SEQ ID 967、SEQ ID 968、SEQ ID 969、SEQ ID 970、SEQ ID 971、SEQ ID 973、SEQID 974、SEQ ID 975、SEQ ID 976、SEQ ID 978、SEQ ID 982、SEQ ID 985、SEQ ID 986、SEQID 987、SEQ ID 991、SEQ ID 994、SEQ ID 995、SEQ ID 996、SEQ ID 997、SEQ ID 998、SEQID 999、SEQ ID 1000、SEQ ID 1001、SEQ ID 1002、SEQ ID 1003、SEQ ID 1004、SEQ ID1005、SEQ ID 1006、SEQ ID 1007、SEQ ID 1008、SEQ ID 1009、SEQ ID 1010、SEQ ID 1011、SEQ ID 1012、SEQ ID 1013、SEQ ID 1014、SEQ ID 1015、SEQ ID 1016、SEQ ID 1017、SEQID 1018、SEQ ID 1019、SEQ ID 1020、SEQ ID 1021、SEQ ID 1022、SEQ ID 1023、SEQ ID1024、SEQ ID 1025、SEQ ID 1026、SEQ ID 1027、SEQ ID 1028、SEQ ID 1030、SEQ ID 1031、SEQ ID 1032、SEQ ID 1033、SEQ ID 1034、SEQ ID 1035、SEQ ID 1036、SEQ ID 1037、SEQID 1038、SEQ ID 1039、SEQ ID 1040、SEQ ID 1041、SEQ ID 1042、SEQ ID 1043、SEQ ID1044、SEQ ID 1045、SEQ ID 1046、SEQ ID 1047、SEQ ID 1048、SEQ ID 1049、SEQ ID 1050、SEQ ID 1051、SEQ ID 1052、SEQ ID 1053、SEQ ID 1054、SEQ ID 1055、SEQ ID 1056、SEQID 1057、SEQ ID 1058、SEQ ID 1059、SEQ ID 1060、SEQ ID 1061、SEQ ID 1062、SEQ ID1063、SEQ ID 1065、SEQ ID 1066、SEQ ID 1067、SEQ ID 1068、SEQ ID 1069、SEQ ID 1070、SEQ ID 1071、SEQ ID 1072、SEQ ID 1073、SEQ ID 1074、SEQ ID 1075、SEQ ID 1076、SEQID 1077、SEQ ID 1078、SEQ ID 1079、SEQ ID 1080、SEQ ID 1081、SEQ ID 1082、SEQ ID1083、SEQ ID 1084、SEQ ID 1085、SEQ ID 1086、SEQ ID 1087、SEQ ID 1088、SEQ ID 1089、SEQ ID 1090、SEQ ID 1091、SEQ ID 1092、SEQ ID 1093、SEQ ID 1094、SEQ ID 1095、SEQID 1098、SEQ ID 1099、SEQ ID 1100、SEQ ID 1101、SEQ ID 1102、SEQ ID 1105、SEQ ID1106、SEQ ID 1107、SEQ ID 1108、SEQ ID 1109、SEQ ID 1110、SEQ ID 1111、SEQ ID 1112、SEQ ID 1113、SEQ ID 1114、SEQ ID 1115、SEQ ID 1116、SEQ ID 1117、SEQ ID 1118、SEQID 1119、SEQ ID 1120、SEQ ID 1121、SEQ ID 1122、SEQ ID 1123、SEQ ID 1124、SEQ ID1125、SEQ ID 1126、SEQ ID 1127、SEQ ID 1128、SEQ ID 1129、SEQ ID 1130、SEQ ID 1131、SEQ ID 1132、SEQ ID 1133、SEQ ID 1134、SEQ ID 1135、SEQ ID 1136、SEQ ID 1137、SEQID 1138、SEQ ID 1139、SEQ ID 1140、SEQ ID 1141、SEQ ID 1142、SEQ ID 1143、SEQ ID1144、SEQ ID 1145、SEQ ID 1146、SEQ ID 1147、SEQ ID 1187、SEQ ID 1188、SEQ ID 1189、SEQ ID 1190、SEQ ID 1191、SEQ ID 1192、SEQ ID 1193、SEQ ID 1194、SEQ ID 1195、SEQID 1196、SEQ ID 1197、SEQ ID 1198、SEQ ID 1199、SEQ ID 1200、SEQ ID 1201、SEQ ID1202、SEQ ID 1203、SEQ ID 1204、SEQ ID 1205、SEQ ID 1206、SEQ ID 1207、SEQ ID 1208、SEQ ID 1209、SEQ ID 1210、SEQ ID 1211、SEQ ID 1212、SEQ ID 1213、SEQ ID 1214、SEQID 1215、SEQ ID 1216、SEQ ID 1217、SEQ ID 1219、SEQ ID 1220、SEQ ID 1221、SEQ ID1222、SEQ ID 1223、SEQ ID 1224、SEQ ID 1225、SEQ ID 1226、SEQ ID 1227、SEQ ID 1230、SEQ ID 1231、SEQ ID 1232、SEQ ID 1233、SEQ ID 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ID 2314、SEQ ID 2315、SEQ ID 2316、SEQ ID 2317、SEQ ID2318、SEQ ID 2319和SEQ ID 2320。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂选自由以下项组成的组：SEQID 693、SEQ ID 707、SEQ ID 708、SEQ ID 709、SEQ ID 710、SEQ ID 711、SEQ ID 720、SEQID 721、SEQ ID 723、SEQ ID 724、SEQ ID 725、SEQ ID 726、SEQ ID 727、SEQ ID 730、SEQID 732、SEQ ID 736、SEQ ID 737、SEQ ID 738、SEQ ID 739、SEQ ID 741、SEQ ID 743、SEQID 745、SEQ ID 747、SEQ ID 758、SEQ ID 759、SEQ ID 760、SEQ ID 761、SEQ ID 766、SEQID 775、SEQ ID 798、SEQ ID 800、SEQ ID 801、SEQ ID 802、SEQ ID 803、SEQ ID 804、SEQID 807、SEQ ID 812、SEQ ID 813、SEQ ID 814、SEQ ID 816、SEQ ID 818、SEQ ID 819、SEQID 822、SEQ ID 823、SEQ ID 824、SEQ ID 825、SEQ ID 826、SEQ ID 827、SEQ ID 828、SEQID 830、SEQ ID 831、SEQ ID 833、SEQ ID 835、SEQ ID 836、SEQ ID 837、SEQ ID 838、SEQID 839、SEQ ID 840、SEQ ID 841、SEQ ID 842、SEQ ID 843、SEQ ID 844、SEQ ID 845、SEQID 846、SEQ ID 847、SEQ ID 848、SEQ ID 849、SEQ ID 850、SEQ ID 854、SEQ ID 855、SEQID 856、SEQ ID 857、SEQ ID 859、SEQ ID 861、SEQ ID 866、SEQ ID 867、SEQ ID 868、SEQID 869、SEQ ID 871、SEQ ID 873、SEQ ID 874、SEQ ID 876、SEQ ID 878、SEQ ID 879、SEQID 880、SEQ ID 881、SEQ ID 883、SEQ ID 885、SEQ ID 887、SEQ ID 888、SEQ ID 890、SEQID 891、SEQ ID 892、SEQ ID 893、SEQ ID 895、SEQ ID 897、SEQ ID 906、SEQ ID 909、SEQID 916、SEQ ID 918、SEQ ID 926、SEQ ID 927、SEQ ID 928、SEQ ID 932、SEQ ID 933、SEQID 934、SEQ ID 967、SEQ ID 998、SEQ ID 1000、SEQ ID 1001、SEQ ID 1002、SEQ ID 1003、SEQ ID 1005、SEQ ID 1010、SEQ ID 1011、SEQ ID 1012、SEQ ID 1021、SEQ ID 1023、SEQID 1024、SEQ ID 1027、SEQ ID 1030、SEQ ID 1037、SEQ ID 1038、SEQ ID 1039、SEQ ID1041、SEQ ID 1042、SEQ ID 1048、SEQ ID 1049、SEQ ID 1050、SEQ ID 1051、SEQ ID 1054、SEQ ID 1058、SEQ ID 1060、SEQ ID 1061、SEQ ID 1063、SEQ ID 1066、SEQ ID 1070、SEQID 1071、SEQ ID 1072、SEQ ID 1073、SEQ ID 1075、SEQ ID 1078、SEQ ID 1081、SEQ ID1083、SEQ ID 1084、SEQ ID 1085、SEQ ID 1086、SEQ ID 1091、SEQ ID 1092、SEQ ID 1093、SEQ ID 1109、SEQ ID 1111、SEQ ID 1112、SEQ ID 1113、SEQ ID 1114、SEQ ID 1115、SEQID 1116、SEQ ID 1117、SEQ ID 1118、SEQ ID 1119、SEQ ID 1120、SEQ ID 1121、SEQ ID1122、SEQ ID 1123、SEQ ID 1124、SEQ ID 1125、SEQ ID 1126、SEQ ID 1127、SEQ ID 1128、SEQ ID 1129、SEQ ID 1130、SEQ ID 1132、SEQ ID 1135、SEQ ID 1136、SEQ ID 1137、SEQID 1138、SEQ ID 1139、SEQ ID 1140、SEQ ID 1141、SEQ ID 1142、SEQ ID 1143、SEQ ID1144、SEQ ID 1146、SEQ ID 1188、SEQ ID 1189、SEQ ID 1190、SEQ ID 1191、SEQ ID 1192、SEQ ID 1196、SEQ ID 1200、SEQ ID 1201、SEQ ID 1202、SEQ ID 1203、SEQ ID 1204、SEQID 1205、SEQ ID 1206、SEQ ID 1207、SEQ ID 1208、SEQ ID 1209、SEQ ID 1223、SEQ ID1224、SEQ ID 1238、SEQ ID 1243、SEQ ID 1244、SEQ ID 1258、SEQ ID 1259、SEQ ID 1262、SEQ ID 1263、SEQ ID 1264、SEQ ID 1267、SEQ ID 1268、SEQ ID 1271、SEQ ID 1276、SEQID 1282、SEQ ID 1283、SEQ ID 1284、SEQ ID 1285、SEQ ID 1286、SEQ ID 1288、SEQ ID1290、SEQ ID 1291、SEQ ID 1292、SEQ ID 1294、SEQ ID 1297、SEQ ID 1298、SEQ ID 1304、SEQ ID 1311、SEQ ID 1313、SEQ ID 1314、SEQ ID 1315、SEQ ID 1344、SEQ ID 1345、SEQID 1346、SEQ ID 1347、SEQ ID 1348、SEQ ID 1349、SEQ ID 1352、SEQ ID 1355、SEQ ID1357、SEQ ID 1425、SEQ ID 1426、SEQ ID 1427、SEQ ID 1428、SEQ ID 1430、SEQ ID 1431、SEQ ID 1432、SEQ ID 1433、SEQ ID 1434、SEQ ID 1435、SEQ ID 1436、SEQ ID 1437、SEQID 1438、SEQ ID 1440、SEQ ID 1441、SEQ ID 1442、SEQ ID 1443、SEQ ID 1444、SEQ ID1445、SEQ ID 1446、SEQ ID 1447、SEQ ID 1448、SEQ ID 1449、SEQ ID 1450、SEQ ID 1451、SEQ ID 1454、SEQ ID 1455、SEQ ID 1456、SEQ ID 1457、SEQ ID 1460、SEQ ID 1461、SEQID 1462、SEQ ID 1463、SEQ ID 1464、SEQ ID 1467、SEQ ID 1469、SEQ ID 1474、SEQ ID1478、SEQ ID 1480、SEQ ID 1482、SEQ ID 1488、SEQ ID 1492、SEQ ID 1493、SEQ ID 1497、SEQ ID 1498、SEQ ID 1505、SEQ ID 1506、SEQ ID 1507、SEQ ID 1509、SEQ ID 1510、SEQID 1512、SEQ ID 1513、SEQ ID 1514、SEQ ID 1515、SEQ ID 1517、SEQ ID 1520、SEQ ID1524、SEQ ID 1525、SEQ ID 1528、SEQ ID 1529、SEQ ID 1530、SEQ ID 1531、SEQ ID 1532、SEQ ID 1533、SEQ ID 1534、SEQ ID 1535、SEQ ID 1536、SEQ ID 1537、SEQ ID 1538、SEQID 1539、SEQ ID 1540、SEQ ID 1541、SEQ ID 1542、SEQ ID 1544、SEQ ID 1545、SEQ ID1546、SEQ ID 1547、SEQ ID 1548、SEQ ID 1549、SEQ ID 1550、SEQ ID 1551、SEQ ID 1552、SEQ ID 1553、SEQ ID 1554、SEQ ID 1555、SEQ ID 1556、SEQ ID 1558、SEQ ID 1560、SEQID 1563、SEQ ID 1565、SEQ ID 1568、SEQ ID 1569、SEQ ID 1575、SEQ ID 1577、SEQ ID1578、SEQ ID 1579、SEQ ID 1582、SEQ ID 1583、SEQ ID 1584、SEQ ID 1585、SEQ ID 1586、SEQ ID 1587、SEQ ID 1588、SEQ ID 1589、SEQ ID 1590、SEQ ID 1591、SEQ ID 1593、SEQID 1594、SEQ ID 1595、SEQ ID 1596、SEQ ID 1599、SEQ ID 1608、SEQ ID 1609、SEQ ID1610、SEQ ID 1611、SEQ ID 1612、SEQ ID 1613、SEQ ID 1614、SEQ ID 1615、SEQ ID 1616、SEQ ID 1617、SEQ ID 1618、SEQ ID 1620、SEQ ID 1621、SEQ ID 1622、SEQ ID 1623、SEQID 1624、SEQ ID 1626、SEQ ID 1630、SEQ ID 1631、SEQ ID 1633、SEQ ID 1635、SEQ ID1637、SEQ ID 1638、SEQ ID 1639、SEQ ID 1643、SEQ ID 1644、SEQ ID 1645、SEQ ID 1648、SEQ ID 1649、SEQ ID 1651、SEQ ID 1658、SEQ ID 1667、SEQ ID 1669、SEQ ID 1677、SEQID 1679、SEQ ID 1681、SEQ ID 1684、SEQ ID 1685、SEQ ID 1686、SEQ ID 1688、SEQ ID1689、SEQ ID 1690、SEQ ID 1692、SEQ ID 1704、SEQ ID 1707、SEQ ID 1708、SEQ ID 1709、SEQ ID 1710、SEQ ID 1711、SEQ ID 1712、SEQ ID 1714、SEQ ID 1715、SEQ ID 1717、SEQID 1718、SEQ ID 1719、SEQ ID 1720、SEQ ID 1721、SEQ ID 1722、SEQ ID 1723、SEQ ID1724、SEQ ID 1725、SEQ ID 1726、SEQ ID 1727、SEQ ID 1728、SEQ ID 1731、SEQ ID 1732、SEQ ID 1733、SEQ ID 1734、SEQ ID 1735、SEQ ID 1736、SEQ ID 1737、SEQ ID 1738、SEQID 1741、SEQ ID 1742、SEQ ID 1762、SEQ ID 1764、SEQ ID 1765、SEQ ID 1766、SEQ ID1767、SEQ ID 1768、SEQ ID 1769、SEQ ID 1770、SEQ ID 1771、SEQ ID 1773、SEQ ID 1775、SEQ ID 1776、SEQ ID 1779、SEQ ID 1780、SEQ ID 1781、SEQ ID 1782、SEQ ID 1783、SEQID 1784、SEQ ID 1785、SEQ ID 1786、SEQ ID 1787、SEQ ID 1789、SEQ ID 1791、SEQ ID1792、SEQ ID 1794、SEQ ID 1795、SEQ ID 1796、SEQ ID 1800、SEQ ID 1801、SEQ ID 1802、SEQ ID 1804、SEQ ID 1805、SEQ ID 1806、SEQ ID 1807、SEQ ID 1808、SEQ ID 1809、SEQID 1811、SEQ ID 1812、SEQ ID 1813、SEQ ID 1814、SEQ ID 1815、SEQ ID 1816、SEQ ID1817、SEQ ID 1818、SEQ ID 1819、SEQ ID 1820、SEQ ID 1821、SEQ ID 1822、SEQ ID 1823、SEQ ID 1824、SEQ ID 1832、SEQ ID 1833、SEQ ID 1838、SEQ ID 1839、SEQ ID 1840、SEQID 1862、SEQ ID 1866、SEQ ID 1868、SEQ ID 1873、SEQ ID 1877、SEQ ID 1883、SEQ ID1884、SEQ ID 1888、SEQ ID 1889、SEQ ID 1893、SEQ ID 1894、SEQ ID 1928、SEQ ID 1929、SEQ ID 1933、SEQ ID 1938、SEQ ID 1939、SEQ ID 1940、SEQ ID 1941、SEQ ID 1943、SEQID 1944、SEQ ID 1948、SEQ ID 1950、SEQ ID 1952、SEQ ID 1956、SEQ ID 1966、SEQ ID1985、SEQ ID 1986、SEQ ID 1996、SEQ ID 1997、SEQ ID 1998、SEQ ID 1999、SEQ ID 2000、SEQ ID 2005、SEQ ID 2013、SEQ ID 2015、SEQ ID 2020、SEQ ID 2023、SEQ ID 2026、SEQID 2028、SEQ ID 2031、SEQ ID 2032、SEQ ID 2033、SEQ ID 2042、SEQ ID 2048、SEQ ID2052、SEQ ID 2053、SEQ ID 2055、SEQ ID 2056、SEQ ID 2057、SEQ ID 2058、SEQ ID 2059、SEQ ID 2060、SEQ ID 2061、SEQ ID 2063、SEQ ID 2065、SEQ ID 2066、SEQ ID 2067、SEQID 2068、SEQ ID 2070、SEQ ID 2072、SEQ ID 2073、SEQ ID 2075、SEQ ID 2076、SEQ ID2079、SEQ ID 2080、SEQ ID 2081、SEQ ID 2082、SEQ ID 2083、SEQ ID 2084、SEQ ID 2085、SEQ ID 2086、SEQ ID 2087、SEQ ID 2088、SEQ ID 2089、SEQ ID 2090、SEQ ID 2091、SEQID 2092、SEQ ID 2093、SEQ ID 2094、SEQ ID 2095、SEQ ID 2097、SEQ ID 2116、SEQ ID2119、SEQ ID 2120、SEQ ID 2121、SEQ ID 2122、SEQ ID 2123、SEQ ID 2124、SEQ ID 2125、SEQ ID 2126、SEQ ID 2127、SEQ ID 2146、SEQ ID 2147、SEQ ID 2148、SEQ ID 2158、SEQID 2160、SEQ ID 2162、SEQ ID 2163、SEQ ID 2165、SEQ ID 2166、SEQ ID 2167、SEQ ID2168、SEQ ID 2169、SEQ ID 2170、SEQ ID 2171、SEQ ID 2172、SEQ ID 2173、SEQ ID 2174、SEQ ID 2175、SEQ ID 2176、SEQ ID 2177、SEQ ID 2181、SEQ ID 2182、SEQ ID 2183、SEQID 2184、SEQ ID 2185、SEQ ID 2186、SEQ ID 2187、SEQ ID 2193、SEQ ID 2194、SEQ ID2195、SEQ ID 2196、SEQ ID 2197、SEQ ID 2198、SEQ ID 2199、SEQ ID 2200、SEQ ID 2202、SEQ ID 2203、SEQ ID 2204、SEQ ID 2206、SEQ ID 2208、SEQ ID 2209、SEQ ID 2210、SEQID 2211、SEQ ID 2212、SEQ ID 2213、SEQ ID 2214、SEQ ID 2216、SEQ ID 2222、SEQ ID2224、SEQ ID 2239、SEQ ID 2240、SEQ ID 2242、SEQ ID 2243、SEQ ID 2244、SEQ ID 2245、SEQ ID 2246、SEQ ID 2247、SEQ ID 2248、SEQ ID 2251、SEQ ID 2252、SEQ ID 2253、SEQID 2254、SEQ ID 2255、SEQ ID 2256、SEQ ID 2257、SEQ ID 2258、SEQ ID 2259、SEQ ID2260、SEQ ID 2261、SEQ ID 2262、SEQ ID 2263、SEQ ID 2264、SEQ ID 2265、SEQ ID 2266、SEQ ID 2267、SEQ ID 2268、SEQ ID 2269、SEQ ID 2280、SEQ ID 2281、SEQ ID 2282、SEQID 2283、SEQ ID 2284、SEQ ID 2285、SEQ ID 2294、SEQ ID 2295、SEQ ID 2302、SEQ ID2307、SEQ ID 2308、SEQ ID 2309、SEQ ID 2310、SEQ ID 2311、SEQ ID 2312、SEQ ID 2316、SEQ ID 2317、SEQ ID 2318、SEQ ID 2319和SEQ ID 2320。
本发明提供了一种缀合物，其包含根据本发明所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，以及至少一个共价连接至所述反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂的缀合物部分。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其共价连接至至少一个缀合物部分。
本发明提供了根据本发明所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂的药用盐，或根据本发明所述的缀合物。
本发明提供了一种根据本发明所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂呈药用盐的形式。在一些实施例中，药用盐可以为钠盐或钾盐。
本发明提供了根据本发明所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂的药用钠盐，或根据本发明所述的缀合物。
本发明提供了根据本发明所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂的药用钾盐，或根据本发明所述的缀合物。
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或本发明的缀合物以及药用稀释剂、溶剂、载体、盐和/或佐剂。
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或本发明的缀合物以及药用盐。例如，盐可以包含金属阳离子，诸如钠盐或钾盐。
本发明提供了一种根据本发明所述的药物组合物，其中药物组合物包含本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或本发明的缀合物、或本发明的药用盐；以及水性稀释剂或溶剂。
本发明提供了本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或本发明的缀合物、或本发明的药用盐的溶液，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液。适当地，本发明的溶液诸如磷酸盐缓冲盐水溶液为无菌溶液。
本发明提供了一种用于在表达颗粒蛋白前体的细胞中增强该颗粒蛋白前体的表达的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或本发明的缀合物、或本发明的盐、或本发明的药物组合物。在一些实施例中，该方法为体外方法。在一些实施例中，该方法为体内方法。
在一些实施例中，该细胞为人细胞或哺乳动物细胞。
本发明提供了一种用于治疗或预防神经系统疾病的方法，其包括向患有或易患神经系统疾病的受试者施用治疗或预防有效量的本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或本发明的缀合物、或本发明的盐、或本发明的药物组合物。在一个实施例中，神经系统疾病可以为TDP-43病理状况。
本发明提供了一种用于治疗或预防颗粒蛋白前体单倍性不足病的方法，其包括向患有或易患颗粒蛋白前体单倍性不足或相关疾病的受试者施用治疗或预防有效量的本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或本发明的缀合物、或本发明的盐、或本发明的药物组合物。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其用作药物。
本发明提供了一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其用于疗法中。
本发明提供了本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或本发明的缀合物、或本发明的盐、或本发明的药物组合物，其用作药物。
本发明提供了根据本发明所述的用于疗法中的本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或本发明的缀合物、或根据本发明所述的盐、或根据本发明所述的药物组合物。
本发明提供了用于治疗神经系统疾病的本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或根据本发明所述的缀合物、或根据本发明所述的盐、或根据本发明所述的药物组合物。在一个实施例中，神经系统疾病可以为TDP-43病理状况。
本发明提供了用于治疗颗粒蛋白前体单倍性不足或相关疾病的本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或根据本发明所述的缀合物、或根据本发明所述的盐、或根据本发明所述的药物组合物。
本发明提供了本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或根据本发明所述的缀合物、或根据本发明所述的盐、或根据本发明所述的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防神经系统疾病。在一个实施例中，神经系统疾病可以为TDP-43病理状况。
本发明提供了本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂、或根据本发明所述的缀合物、或根据本发明所述的盐、或根据本发明所述的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于颗粒蛋白前体单倍性不足或相关疾病。
在一些实施例中，本发明的方法或用途用于治疗额颞叶痴呆(FTD)、神经病理性额颞叶变性或神经炎症。在其他实施例中，本发明的方法或用途用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症海马硬化痴呆、唐氏综合症、亨廷顿病、多聚谷氨酰胺疾病、脊髓小脑共济失调3、肌病或慢性创伤性脑病。
在一个方面，本发明包括一种寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其具有以下结构：
Figure BDA0003942075840000381
本发明还包括一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中寡核苷酸为寡核苷酸化合物TgGccAggGatCagGG(SEQ ID NO：106)，其中大写字母代表β-D-氧基LNA核苷，小写字母代表DNA核苷，所有LNA C均为5-甲基胞嘧啶，并且所有核苷间键合均为硫代磷酸酯核苷间键合。
附图说明
图1显示了在用靶向颗粒蛋白前体5′UTR uORF区的16聚体寡核苷酸处理5天后的H4神经胶质瘤细胞中的颗粒蛋白前体表达水平。利用购自Abcam的ELISA(ab252364)评估按1：8稀释后的培养基中的颗粒蛋白前体表达水平。
图2显示化合物105、106、110和114定位于靶向uORF区的颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的5′UTR。
图3和4显示了在用靶向5′UTR uORF区的16聚体寡核苷酸处理5天后的H4神经胶质瘤细胞中的颗粒蛋白前体表达水平。使用WES平台(ProteinSimple)以及按1：25稀释的GRN抗体Invitrogen PA5-27275和按1：50稀释的HPRT1抗体ab109021(Abcam)，评估细胞裂解物(购自Pierce的RIPA裂解和提取缓冲液，货号89900)中的颗粒蛋白前体表达水平。
图5显示了在用化合物106处理治疗5天后的hiPSC源性小胶质细胞中的颗粒蛋白前体表达水平。利用购自Abcam的ELISA(ab252364)评估按1∶8稀释后的培养基中的颗粒蛋白前体表达水平。
图6显示了在用靶向颗粒蛋白前体5′UTR uORF区的18聚体寡核苷酸处理5天后的H4神经胶质瘤细胞中的颗粒蛋白前体表达水平。利用购自Abcam的ELISA(ab252364)评估按1：8稀释后的培养基中的颗粒蛋白前体表达水平。
图7显示了化合物ID 106(SEQ ID NO 106)的结构。
图8显示了在用化合物106、化合物106完整2′MOE和化合物106完整2′oMe处理后的H4神经胶质瘤细胞中的颗粒蛋白前体表达。
图9显示了热图，示出相对于经PBS对照处理的细胞上调和下调的基因。左侧为化合物106，中间为化合物106完整2′oMe，右侧为化合物106完整2′MOE。
图10为显示颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)序列(SEQ ID NO 3949)内寡核苷酸的位置相对于寡核苷酸的活性的图。与外显子-外显子连接互补的寡核苷酸绘制在pre-mRNA示意图的下游。
定义
颗粒蛋白前体激动剂
如本文所用的术语“颗粒蛋白前体激动剂”是指能够在表达颗粒蛋白前体的细胞中增强颗粒蛋白前体转录本和/或蛋白质的表达的化合物。
TDP-43病理
TDP-43病理是一种与TDP-43表达减少或异常相关联的疾病，其通常与细胞质TDP-43(特别是过度磷酸化和泛素化TDP-43)的增加相关联。
与TDP-43病理相关联的疾病包括肌萎缩侧索硬化(ALS)、额颞叶变性(FTLD)、阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症、海马硬化痴呆、唐氏综合症、亨廷顿病、多聚谷氨酰胺疾病诸如脊髓小脑共济失调3、肌病或慢性创伤性脑病。
寡核苷酸
如本文所用，术语“寡核苷酸”如本领域技术人员通常理解的那样被定义为包含两个或更多个共价连接的核苷的分子。此类共价结合的核苷也可被称为核酸分子或寡聚物。
寡核苷酸通常是在实验室中通过先经固相化学合成后再加以纯化和分离而制备。当提及寡核苷酸的序列时，提及的是共价联接的核苷酸或核苷的核碱基部分或其修饰的序列或顺序。本发明的寡核苷酸是人造的，是化学合成的，并且通常是纯化或分离的。本发明的寡核苷酸可包含一个或多个经修饰的核苷，诸如2′糖修饰的核苷。本发明的寡核苷酸可包含一个或多个经修饰的核苷间键合，诸如一个或多个硫代磷酸酯核苷间键合。
反义寡核苷酸
如本文所用的术语“反义寡核苷酸”定义为能够通过与靶核酸特别是与靶核酸上的连续序列杂交来调节靶基因表达的寡核苷酸。反义寡核苷酸基本上不是双链的，因此不是siRNA或shRNA。本发明的反义寡核苷酸可以为单链的。应当理解，只要序列内或序列间自身互补的程度低于跨寡核苷酸全长的大约50％，本发明的单链寡核苷酸便可形成发夹或分子间双链体结构(同一寡核苷酸的两个分子之间的双链体)。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸可以不含RNA核苷。
有利地，本发明的反义寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷或核苷酸，诸如2′糖修饰的核苷。此外，在本发明的一些反义寡核苷酸中，可能有利的是未修饰的核苷为DNA核苷。
连续核苷酸序列
术语“连续核苷酸序列”是指寡核苷酸的与靶核酸互补的区域，其可以为或可以包含寡核苷酸基序序列。在本文中，该术语与“连续核碱基序列”可互换使用。在一些实施例中，寡核苷酸的所有核苷构成连续核苷酸序列。连续核苷酸序列是本发明的寡核苷酸中核苷酸的序列，其与靶核酸或靶序列或靶位点序列互补，并且在一些情况下完全互补。
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 2。
SEQ ID NO 2：TAGCCCTGATCCCTGGCCAATGGAAACTGAGGTAGG
在一些实施例中，靶序列选自由SEQ ID NO 343至SEQ ID NO 682组成的组。
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 1的核苷酸38至核苷酸246。
在一些实施例中，靶序列选自由以下项组成的组：SEQ ID NO 568、SEQ ID NO571、SEQ ID NO 575、SEQ ID NO 576、SEQ ID NO 577、SEQ ID NO 578、SEQ ID NO 584和SEQ ID NO 586。
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 683。
SEQ ID NO 683＝TGGCCAATGGAAACTGAGGTAGG
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 684。
SEQ ID NO 684＝CCCTAGCACCTCCCCCTAACCAAATTCTCCCTG
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 685。
SEQ ID NO 685＝CCCATTCTGAGCTCCCCATCA
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 686。
SEQ ID NO 686＝AGGGGGTTGTGGCAAAAGCCA
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 687。
SEQ ID NO 687＝CCATCCCCTCCCCGTTTCAGT
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 688。
SEQ ID NO 688＝ATCCACAGGGGTGTTTGT
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 689。
SEQ ID NO 689＝TAAGTAGCCAATGGGAGCGGGTAGCCCTGATCCCTGGCCAATGGAAACTGAGGTAGG
SEQ ID NO 689在人颗粒蛋白前体成熟mRNA 5′UTR中根据RefSeq NM_002087(SEQID NO 1)的位置119至158处，作为SEQ ID NO 207至SEQ ID NO 246的靶标，并且在本文中被确定为有利于针对颗粒蛋白前体激动剂活性的区域。
在一些实施例中，靶序列为SEQ ID NO 1的核苷酸2039至核苷酸2346。
在一些实施例中，靶序列选自由以下项组成的组：SEQ ID NO 684、SEQ ID NO685、SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688。
在一些实施例中，靶序列选自由以下项组成的组：SEQ ID NO 607、SEQ ID NO608、SEQ ID NO 609、SEQ ID NO 610、SEQ ID NO 611、SEQ ID NO 612、SEQ ID NO 619、SEQID NO 620、SEQ ID NO 633、SEQ ID NO 640、SEQ ID NO 641、SEQ ID NO 645、SEQ ID NO651和SEQ ID NO 652。
在一些实施例中，靶序列选自由SEQ ID NO 2040至SEQ ID NO 3386组成的组。
在一些实施例中，靶序列选自由以下项组成的组：SEQ ID 2321、SEQ ID 2322、SEQID 2324、SEQ ID 2328、SEQ ID 2329、SEQ ID 2331、SEQ ID 2334、SEQ ID 2335、SEQ ID2336、SEQ ID 2337、SEQ ID 2338、SEQ ID 2339、SEQ ID 2340、SEQ ID 2341、SEQ ID 2342、SEQ ID 2345、SEQ ID 2346、SEQ ID 2347、SEQ ID 2348、SEQ ID 2349、SEQ ID 2350、SEQID 2351、SEQ ID 2352、SEQ ID 2353、SEQ ID 2354、SEQ ID 2355、SEQ ID 2356、SEQ ID2357、SEQ ID 2358、SEQ ID 2359、SEQ ID 2360、SEQ ID 2361、SEQ ID 2362、SEQ ID 2364、SEQ ID 2365、SEQ ID 2366、SEQ ID 2367、SEQ ID 2368、SEQ ID 2369、SEQ ID 2370、SEQID 2371、SEQ ID 2372、SEQ ID 2373、SEQ ID 2374、SEQ ID 2375、SEQ ID 2376、SEQ ID2377、SEQ ID 2378、SEQ ID 2379、SEQ ID 2380、SEQ ID 2381、SEQ ID 2384、SEQ ID 2386、SEQ ID 2387、SEQ ID 2388、SEQ ID 2389、SEQ ID 2390、SEQ ID 2392、SEQ ID 2393、SEQID 2394、SEQ ID 2395、SEQ ID 2396、SEQ ID 2397、SEQ ID 2398、SEQ ID 2399、SEQ ID2400、SEQ ID 2401、SEQ ID 2403、SEQ ID 2404、SEQ ID 2405、SEQ ID 2406、SEQ ID 2407、SEQ ID 2408、SEQ ID 2410、SEQ ID 2411、SEQ ID 2413、SEQ ID 2414、SEQ ID 2415、SEQID 2416、SEQ ID 2418、SEQ ID 2419、SEQ ID 2421、SEQ ID 2424、SEQ ID 2425、SEQ ID2426、SEQ ID 2427、SEQ ID 2428、SEQ ID 2429、SEQ ID 2430、SEQ ID 2431、SEQ ID 2432、SEQ ID 2433、SEQ ID 2434、SEQ ID 2435、SEQ ID 2436、SEQ ID 2437、SEQ ID 2438、SEQID 2439、SEQ ID 2440、SEQ ID 2441、SEQ ID 2442、SEQ ID 2443、SEQ ID 2444、SEQ ID2445、SEQ ID 2446、SEQ ID 2447、SEQ ID 2448、SEQ ID 2449、SEQ ID 2450、SEQ ID 2451、SEQ ID 2452、SEQ ID 2453、SEQ ID 2454、SEQ ID 2455、SEQ ID 2456、SEQ ID 2457、SEQID 2458、SEQ ID 2459、SEQ ID 2460、SEQ ID 2461、SEQ ID 2462、SEQ ID 2463、SEQ ID2464、SEQ ID 2465、SEQ ID 2466、SEQ ID 2467、SEQ ID 2468、SEQ ID 2469、SEQ ID 2470、SEQ ID 2471、SEQ ID 2472、SEQ ID 2473、SEQ ID 2474、SEQ ID 2475、SEQ ID 2476、SEQID 2477、SEQ ID 2478、SEQ ID 2479、SEQ ID 2481、SEQ ID 2482、SEQ ID 2483、SEQ ID2484、SEQ ID 2485、SEQ ID 2487、SEQ ID 2489、SEQ ID 2490、SEQ ID 2491、SEQ ID 2492、SEQ ID 2493、SEQ ID 2494、SEQ ID 2495、SEQ ID 2496、SEQ ID 2497、SEQ ID 2498、SEQID 2499、SEQ ID 2501、SEQ ID 2502、SEQ ID 2503、SEQ ID 2504、SEQ ID 2505、SEQ ID2506、SEQ ID 2507、SEQ ID 2508、SEQ ID 2509、SEQ ID 2510、SEQ ID 2511、SEQ ID 2512、SEQ ID 2513、SEQ ID 2514、SEQ ID 2515、SEQ ID 2516、SEQ ID 2518、SEQ ID 2519、SEQID 2520、SEQ ID 2521、SEQ ID 2522、SEQ ID 2523、SEQ ID 2524、SEQ ID 2525、SEQ ID2526、SEQ ID 2527、SEQ ID 2528、SEQ ID 2531、SEQ ID 2533、SEQ ID 2534、SEQ ID 2535、SEQ ID 2536、SEQ ID 2537、SEQ ID 2538、SEQ ID 2540、SEQ ID 2541、SEQ ID 2542、SEQID 2544、SEQ ID 2546、SEQ ID 2547、SEQ ID 2549、SEQ ID 2550、SEQ ID 2551、SEQ ID2553、SEQ ID 2554、SEQ ID 2555、SEQ ID 2556、SEQ ID 2557、SEQ ID 2560、SEQ ID 2561、SEQ ID 2562、SEQ ID 2563、SEQ ID 2565、SEQ ID 2566、SEQ ID 2567、SEQ ID 2572、SEQID 2573、SEQ ID 2574、SEQ ID 2575、SEQ ID 2576、SEQ ID 2577、SEQ ID 2578、SEQ ID2579、SEQ ID 2580、SEQ ID 2581、SEQ ID 2582、SEQ ID 2583、SEQ ID 2584、SEQ ID 2585、SEQ ID 2586、SEQ ID 2588、SEQ ID 2589、SEQ ID 2590、SEQ ID 2591、SEQ ID 2592、SEQID 2593、SEQ ID 2594、SEQ ID 2595、SEQ ID 2596、SEQ ID 2597、SEQ ID 2598、SEQ ID2599、SEQ ID 2601、SEQ ID 2602、SEQ ID 2603、SEQ ID 2604、SEQ ID 2606、SEQ ID 2610、SEQ ID 2613、SEQ ID 2614、SEQ ID 2615、SEQ ID 2619、SEQ ID 2622、SEQ ID 2623、SEQID 2624、SEQ ID 2625、SEQ ID 2626、SEQ ID 2627、SEQ ID 2628、SEQ ID 2629、SEQ ID2630、SEQ ID 2631、SEQ ID 2632、SEQ ID 2633、SEQ ID 2634、SEQ ID 2635、SEQ ID 2636、SEQ ID 2637、SEQ ID 2638、SEQ ID 2639、SEQ ID 2640、SEQ ID 2641、SEQ ID 2642、SEQID 2643、SEQ ID 2644、SEQ ID 2645、SEQ ID 2646、SEQ ID 2647、SEQ ID 2648、SEQ ID2649、SEQ ID 2650、SEQ ID 2651、SEQ ID 2652、SEQ ID 2653、SEQ ID 2654、SEQ ID 2655、SEQ ID 2656、SEQ ID 2658、SEQ ID 2659、SEQ ID 2660、SEQ ID 2661、SEQ ID 2662、SEQID 2663、SEQ ID 2664、SEQ ID 2665、SEQ ID 2666、SEQ ID 2667、SEQ ID 2668、SEQ ID2669、SEQ ID 2670、SEQ ID 2671、SEQ ID 2672、SEQ ID 2673、SEQ ID 2674、SEQ ID 2675、SEQ ID 2676、SEQ ID 2677、SEQ ID 2678、SEQ ID 2679、SEQ ID 2680、SEQ ID 2681、SEQID 2682、SEQ ID 2683、SEQ ID 2684、SEQ ID 2685、SEQ ID 2686、SEQ ID 2687、SEQ ID2688、SEQ ID 2689、SEQ ID 2690、SEQ ID 2691、SEQ ID 2693、SEQ ID 2694、SEQ ID 2695、SEQ ID 2696、SEQ ID 2697、SEQ ID 2698、SEQ ID 2699、SEQ ID 2700、SEQ ID 2701、SEQID 2702、SEQ ID 2703、SEQ ID 2704、SEQ ID 2705、SEQ ID 2706、SEQ ID 2707、SEQ ID2708、SEQ ID 2709、SEQ ID 2710、SEQ ID 2711、SEQ ID 2712、SEQ ID 2713、SEQ ID 2714、SEQ ID 2715、SEQ ID 2716、SEQ ID 2717、SEQ ID 2718、SEQ ID 2719、SEQ ID 2720、SEQID 2721、SEQ ID 2722、SEQ ID 2723、SEQ ID 2726、SEQ ID 2727、SEQ ID 2728、SEQ ID2729、SEQ ID 2730、SEQ ID 2733、SEQ ID 2734、SEQ ID 2735、SEQ ID 2736、SEQ ID 2737、SEQ ID 2738、SEQ ID 2739、SEQ ID 2740、SEQ ID 2741、SEQ ID 2742、SEQ ID 2743、SEQID 2744、SEQ ID 2745、SEQ ID 2746、SEQ ID 2747、SEQ ID 2748、SEQ ID 2749、SEQ ID2750、SEQ ID 2751、SEQ ID 2752、SEQ ID 2753、SEQ ID 2754、SEQ ID 2755、SEQ ID 2756、SEQ ID 2757、SEQ ID 2758、SEQ ID 2759、SEQ ID 2760、SEQ ID 2761、SEQ ID 2762、SEQID 2763、SEQ ID 2764、SEQ ID 2765、SEQ ID 2766、SEQ ID 2767、SEQ ID 2768、SEQ ID2769、SEQ ID 2770、SEQ ID 2771、SEQ ID 2772、SEQ ID 2773、SEQ ID 2774、SEQ ID 2775、SEQ ID 2815、SEQ ID 2816、SEQ ID 2817、SEQ ID 2818、SEQ ID 2819、SEQ ID 2820、SEQID 2821、SEQ ID 2822、SEQ ID 2823、SEQ ID 2824、SEQ ID 2825、SEQ ID 2826、SEQ ID2827、SEQ ID 2828、SEQ ID 2829、SEQ ID 2830、SEQ ID 2831、SEQ ID 2832、SEQ ID 2833、SEQ ID 2834、SEQ ID 2835、SEQ ID 2836、SEQ ID 2837、SEQ ID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在一些实施例中，靶序列选自由以下项组成的组：SEQ ID 2321、SEQ ID 2335、SEQID 2336、SEQ ID 2337、SEQ ID 2338、SEQ ID 2339、SEQ ID 2348、SEQ ID 2349、SEQ ID2351、SEQ ID 2352、SEQ ID 2353、SEQ ID 2354、SEQ ID 2355、SEQ ID 2358、SEQ ID 2360、SEQ ID 2364、SEQ ID 2365、SEQ ID 2366、SEQ ID 2367、SEQ ID 2369、SEQ ID 2371、SEQID 2373、SEQ ID 2375、SEQ ID 2386、SEQ ID 2387、SEQ ID 2388、SEQ ID 2389、SEQ ID2394、SEQ ID 2403、SEQ ID 2426、SEQ ID 2428、SEQ ID 2429、SEQ ID 2430、SEQ ID 2431、SEQ ID 2432、SEQ ID 2435、SEQ ID 2440、SEQ ID 2441、SEQ ID 2442、SEQ ID 2444、SEQID 2446、SEQ ID 2447、SEQ ID 2450、SEQ ID 2451、SEQ ID 2452、SEQ ID 2453、SEQ ID2454、SEQ ID 2455、SEQ ID 2456、SEQ ID 2458、SEQ ID 2459、SEQ ID 2461、SEQ ID 2463、SEQ ID 2464、SEQ ID 2465、SEQ ID 2466、SEQ ID 2467、SEQ ID 2468、SEQ ID 2469、SEQID 2470、SEQ ID 2471、SEQ ID 2472、SEQ ID 2473、SEQ ID 2474、SEQ ID 2475、SEQ ID2476、SEQ ID 2477、SEQ ID 2478、SEQ ID 2482、SEQ ID 2483、SEQ ID 2484、SEQ ID 2485、SEQ ID 2487、SEQ ID 2489、SEQ ID 2494、SEQ ID 2495、SEQ ID 2496、SEQ ID 2497、SEQID 2499、SEQ ID 2501、SEQ ID 2502、SEQ ID 2504、SEQ ID 2506、SEQ ID 2507、SEQ ID2508、SEQ ID 2509、SEQ ID 2511、SEQ ID 2513、SEQ ID 2515、SEQ ID 2516、SEQ ID 2518、SEQ ID 2519、SEQ ID 2520、SEQ ID 2521、SEQ ID 2523、SEQ ID 2525、SEQ ID 2534、SEQID 2537、SEQ ID 2544、SEQ ID 2546、SEQ ID 2554、SEQ ID 2555、SEQ ID 2556、SEQ ID2560、SEQ ID 2561、SEQ ID 2562、SEQ ID 2595、SEQ ID 2626、SEQ ID 2628、SEQ ID 2629、SEQ ID 2630、SEQ ID 2631、SEQ ID 2633、SEQ ID 2638、SEQ ID 2639、SEQ ID 2640、SEQID 2649、SEQ ID 2651、SEQ ID 2652、SEQ ID 2655、SEQ ID 2658、SEQ ID 2665、SEQ ID2666、SEQ ID 2667、SEQ ID 2669、SEQ ID 2670、SEQ ID 2676、SEQ ID 2677、SEQ ID 2678、SEQ ID 2679、SEQ ID 2682、SEQ ID 2686、SEQ ID 2688、SEQ ID 2689、SEQ ID 2691、SEQID 2694、SEQ ID 2698、SEQ ID 2699、SEQ ID 2700、SEQ ID 2701、SEQ ID 2703、SEQ ID2706、SEQ ID 2709、SEQ ID 2711、SEQ ID 2712、SEQ ID 2713、SEQ ID 2714、SEQ ID 2719、SEQ ID 2720、SEQ ID 2721、SEQ ID 2737、SEQ ID 2739、SEQ ID 2740、SEQ ID 2741、SEQID 2742、SEQ ID 2743、SEQ ID 2744、SEQ ID 2745、SEQ ID 2746、SEQ ID 2747、SEQ ID2748、SEQ ID 2749、SEQ ID 2750、SEQ ID 2751、SEQ ID 2752、SEQ ID 2753、SEQ ID 2754、SEQ ID 2755、SEQ ID 2756、SEQ ID 2757、SEQ ID 2758、SEQ ID 2760、SEQ ID 2763、SEQID 2764、SEQ ID 2765、SEQ ID 2766、SEQ ID 2767、SEQ ID 2768、SEQ ID 2769、SEQ ID2770、SEQ ID 2771、SEQ ID 2772、SEQ ID 2774、SEQ ID 2816、SEQ ID 2817、SEQ ID 2818、SEQ ID 2819、SEQ ID 2820、SEQ ID 2824、SEQ ID 2828、SEQ ID 2829、SEQ ID 2830、SEQID 2831、SEQ ID 2832、SEQ ID 2833、SEQ ID 2834、SEQ ID 2835、SEQ ID 2836、SEQ ID2837、SEQ ID 2851、SEQ ID 2852、SEQ ID 2866、SEQ ID 2871、SEQ ID 2872、SEQ ID 2886、SEQ ID 2887、SEQ ID 2890、SEQ ID 2891、SEQ ID 2892、SEQ ID 2895、SEQ ID 2896、SEQID 2899、SEQ ID 2904、SEQ ID 2910、SEQ ID 2911、SEQ ID 2912、SEQ ID 2913、SEQ ID2914、SEQ ID 2916、SEQ ID 2918、SEQ ID 2919、SEQ ID 2920、SEQ ID 2922、SEQ ID 2925、SEQ ID 2926、SEQ ID 2932、SEQ ID 2939、SEQ ID 2941、SEQ ID 2942、SEQ ID 2943、SEQID 2972、SEQ ID 2973、SEQ ID 2974、SEQ ID 2975、SEQ ID 2976、SEQ ID 2977、SEQ ID2980、SEQ ID 2983、SEQ ID 2985、SEQ ID 3053、SEQ ID 3054、SEQ ID 3055、SEQ ID 3056、SEQ ID 3058、SEQ ID 3059、SEQ ID 3060、SEQ ID 3061、SEQ ID 3062、SEQ ID 3063、SEQID 3064、SEQ ID 3065、SEQ ID 3066、SEQ ID 3068、SEQ ID 3069、SEQ ID 3070、SEQ ID3071、SEQ ID 3072、SEQ ID 3073、SEQ ID 3074、SEQ ID 3075、SEQ ID 3076、SEQ ID 3077、SEQ ID 3078、SEQ ID 3079、SEQ ID 3082、SEQ ID 3083、SEQ ID 3084、SEQ ID 3085、SEQID 3088、SEQ ID 3089、SEQ ID 3090、SEQ ID 3091、SEQ ID 3092、SEQ ID 3095、SEQ ID3097、SEQ ID 3102、SEQ ID 3106、SEQ ID 3108、SEQ ID 3110、SEQ ID 3116、SEQ ID 3120、SEQ ID 3121、SEQ ID 3125、SEQ ID 3126、SEQ ID 3133、SEQ ID 3134、SEQ ID 3135、SEQID 3137、SEQ ID 3138、SEQ ID 3140、SEQ ID 3141、SEQ ID 3142、SEQ ID 3143、SEQ ID3145、SEQ ID 3148、SEQ ID 3152、SEQ ID 3153、SEQ ID 3156、SEQ ID 3157、SEQ ID 3158、SEQ ID 3159、SEQ ID 3160、SEQ ID 3161、SEQ ID 3162、SEQ ID 3163、SEQ ID 3164、SEQID 3165、SEQ ID 3166、SEQ ID 3167、SEQ ID 3168、SEQ ID 3169、SEQ ID 3170、SEQ ID3172、SEQ ID 3173、SEQ ID 3174、SEQ ID 3175、SEQ ID 3176、SEQ ID 3177、SEQ ID 3178、SEQ ID 3179、SEQ ID 3180、SEQ ID 3181、SEQ ID 3182、SEQ ID 3183、SEQ ID 3184、SEQID 3186、SEQ ID 3188、SEQ ID 3191、SEQ ID 3193、SEQ ID 3196、SEQ ID 3197、SEQ ID3203、SEQ ID 3205、SEQ ID 3206、SEQ ID 3207、SEQ ID 3210、SEQ ID 3211、SEQ ID 3212、SEQ ID 3213、SEQ ID 3214、SEQ ID 3215、SEQ ID 3216、SEQ ID 3217、SEQ ID 3218、SEQID 3219、SEQ ID 3221、SEQ ID 3222、SEQ ID 3223、SEQ ID 3224、SEQ ID 3227、SEQ ID3236、SEQ ID 3237、SEQ ID 3238、SEQ ID 3239、SEQ ID 3240、SEQ ID 3241、SEQ ID 3242、SEQ ID 3243、SEQ ID 3244、SEQ ID 3245、SEQ ID 3246、SEQ ID 3248、SEQ ID 3249、SEQID 3250、SEQ ID 3251、SEQ ID 3252、SEQ ID 3254、SEQ ID 3258、SEQ ID 3259、SEQ ID3261、SEQ ID 3263、SEQ ID 3265、SEQ ID 3266、SEQ ID 3267、SEQ ID 3271、SEQ ID 3272、SEQ ID 3273、SEQ ID 3276、SEQ ID 3277、SEQ ID 3279、SEQ ID 3286、SEQ ID 3295、SEQID 3297、SEQ ID 3305、SEQ ID 3307、SEQ ID 3309、SEQ ID 3312、SEQ ID 3313、SEQ ID3314、SEQ ID 3316、SEQ ID 3317、SEQ ID 3318、SEQ ID 3320、SEQ ID 3332、SEQ ID 3335、SEQ ID 3336、SEQ ID 3337、SEQ ID 3338、SEQ ID 3339、SEQ ID 3340、SEQ ID 3342、SEQID 3343、SEQ ID 3345、SEQ ID 3346、SEQ ID 3347、SEQ ID 3348、SEQ ID 3349、SEQ ID3350、SEQ ID 3351、SEQ ID 3352、SEQ ID 3353、SEQ ID 3354、SEQ ID 3355、SEQ ID 3356、SEQ ID 3359、SEQ ID 3360、SEQ ID 3361、SEQ ID 3362、SEQ ID 3363、SEQ ID 3364、SEQID 3365、SEQ ID 3366、SEQ ID 3369、SEQ ID 3370、SEQ ID 3390、SEQ ID 3392、SEQ ID3393、SEQ ID 3394、SEQ ID 3395、SEQ ID 3396、SEQ ID 3397、SEQ ID 3398、SEQ ID 3399、SEQ ID 3401、SEQ ID 3403、SEQ ID 3404、SEQ ID 3407、SEQ ID 3408、SEQ ID 3409、SEQID 3410、SEQ ID 3411、SEQ ID 3412、SEQ ID 3413、SEQ ID 3414、SEQ ID 3415、SEQ ID3417、SEQ ID 3419、SEQ ID 3420、SEQ ID 3422、SEQ ID 3423、SEQ ID 3424、SEQ ID 3428、SEQ ID 3429、SEQ ID 3430、SEQ ID 3432、SEQ ID 3433、SEQ ID 3434、SEQ ID 3435、SEQID 3436、SEQ ID 3437、SEQ ID 3439、SEQ ID 3440、SEQ ID 3441、SEQ ID 3442、SEQ ID3443、SEQ ID 3444、SEQ ID 3445、SEQ ID 3446、SEQ ID 3447、SEQ ID 3448、SEQ ID 3449、SEQ ID 3450、SEQ ID 3451、SEQ ID 3452、SEQ ID 3460、SEQ ID 3461、SEQ ID 3466、SEQID 3467、SEQ ID 3468、SEQ ID 3490、SEQ ID 3494、SEQ ID 3496、SEQ ID 3501、SEQ ID3505、SEQ ID 3511、SEQ ID 3512、SEQ ID 3516、SEQ ID 3517、SEQ ID 3521、SEQ ID 3522、SEQ ID 3556、SEQ ID 3557、SEQ ID 3561、SEQ ID 3566、SEQ ID 3567、SEQ ID 3568、SEQID 3569、SEQ ID 3571、SEQ ID 3572、SEQ ID 3576、SEQ ID 3578、SEQ ID 3580、SEQ ID3584、SEQ ID 3594、SEQ ID 3613、SEQ ID 3614、SEQ ID 3624、SEQ ID 3625、SEQ ID 3626、SEQ ID 3627、SEQ ID 3628、SEQ ID 3633、SEQ ID 3641、SEQ ID 3643、SEQ ID 3648、SEQID 3651、SEQ ID 3654、SEQ ID 3656、SEQ ID 3659、SEQ ID 3660、SEQ ID 3661、SEQ ID3670、SEQ ID 3676、SEQ ID 3680、SEQ ID 3681、SEQ ID 3683、SEQ ID 3684、SEQ ID 3685、SEQ ID 3686、SEQ ID 3687、SEQ ID 3688、SEQ ID 3689、SEQ ID 3691、SEQ ID 3693、SEQID 3694、SEQ ID 3695、SEQ ID 3696、SEQ ID 3698、SEQ ID 3700、SEQ ID 3701、SEQ ID3703、SEQ ID 3704、SEQ ID 3707、SEQ ID 3708、SEQ ID 3709、SEQ ID 3710、SEQ ID 3711、SEQ ID 3712、SEQ ID 3713、SEQ ID 3714、SEQ ID 3715、SEQ ID 3716、SEQ ID 3717、SEQID 3718、SEQ ID 3719、SEQ ID 3720、SEQ ID 3721、SEQ ID 3722、SEQ ID 3723、SEQ ID3725、SEQ ID 3744、SEQ ID 3747、SEQ ID 3748、SEQ ID 3749、SEQ ID 3750、SEQ ID 3751、SEQ ID 3752、SEQ ID 3753、SEQ ID 3754、SEQ ID 3755、SEQ ID 3774、SEQ ID 3775、SEQID 3776、SEQ ID 3786、SEQ ID 3788、SEQ ID 3790、SEQ ID 3791、SEQ ID 3793、SEQ ID3794、SEQ ID 3795、SEQ ID 3796、SEQ ID 3797、SEQ ID 3798、SEQ ID 3799、SEQ ID 3800、SEQ ID 3801、SEQ ID 3802、SEQ ID 3803、SEQ ID 3804、SEQ ID 3805、SEQ ID 3809、SEQID 3810、SEQ ID 3811、SEQ ID 3812、SEQ ID 3813、SEQ ID 3814、SEQ ID 3815、SEQ ID3821、SEQ ID 3822、SEQ ID 3823、SEQ ID 3824、SEQ ID 3825、SEQ ID 3826、SEQ ID 3827、SEQ ID 3828、SEQ ID 3830、SEQ ID 3831、SEQ ID 3832、SEQ ID 3834、SEQ ID 3836、SEQID 3837、SEQ ID 3838、SEQ ID 3839、SEQ ID 3840、SEQ ID 3841、SEQ ID 3842、SEQ ID3844、SEQ ID 3850、SEQ ID 3852、SEQ ID 3867、SEQ ID 3868、SEQ ID 3870、SEQ ID 3871、SEQ ID 3872、SEQ ID 3873、SEQ ID 3874、SEQ ID 3875、SEQ ID 3876、SEQ ID 3879、SEQID 3880、SEQ ID 3881、SEQ ID 3882、SEQ ID 3883、SEQ ID 3884、SEQ ID 3885、SEQ ID3886、SEQ ID 3887、SEQ ID 3888、SEQ ID 3889、SEQ ID 3890、SEQ ID 3891、SEQ ID 3892、SEQ ID 3893、SEQ ID 3894、SEQ ID 3895、SEQ ID 3896、SEQ ID 3897、SEQ ID 3908、SEQID 3909、SEQ ID 3910、SEQ ID 3911、SEQ ID 3912、SEQ ID 3913、SEQ ID 3922、SEQ ID3923、SEQ ID 3930、SEQ ID 3935、SEQ ID 3936、SEQ ID 3937、SEQ ID 3938、SEQ ID 3939、SEQ ID 3940、SEQ ID 3944、SEQ ID 3945、SEQ ID 3946、SEQ ID 3947和SEQ ID 3948。
在一些实施例中，寡核苷酸包含连续核苷酸序列，并且可任选地包含其他一个或多个核苷酸，例如可用于将官能团(例如，缀合物基团)连接至连续核苷酸序列的核苷酸接头区域。核苷酸接头区域可与靶核酸互补或不互补。应当理解，寡核苷酸的连续核苷酸序列不能比该寡核苷酸本身更长，并且寡核苷酸不能比连续核苷酸序列更短。
核苷酸和核苷
核苷酸和核苷是寡核苷酸和多核苷酸的组成部分，并且出于本发明的目的，包括天然存在的和非天然存在的核苷酸和核苷。在自然界中，核苷酸诸如DNA和RNA核苷酸包含核糖糖部分、核碱基部分和一个或多个磷酸酯基团(其不存在于核苷中)。核苷和核苷酸也可以可互换地称为“单元”或“单体”。
经修饰的核苷
有利地，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可包含一个或多个经修饰的核苷。
如本文所用，术语“经修饰的核苷”或“核苷修饰”是指与同等的DNA或RNA核苷相比，通过引入糖部分或(核)碱基部分的一种或多种修饰而被修饰的核苷。有利地，本发明的反义寡核苷酸的一种或多种修饰的核苷可包含经修饰的糖部分。术语修饰的核苷在本文中还可与术语“核苷类似物”或修饰的“单元”或修饰的“单体”互换使用。具有未修饰的DNA或RNA糖部分的核苷在本文中称为DNA或RNA核苷。如果允许Watson Crick碱基配对，则DNA或RNA核苷的碱基区域中修饰的核苷通常仍称为DNA或RNA。可以在本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂中使用的示例性经修饰的核苷包括LNA、2′-O-MOE、2′oMe和吗啉代核苷类似物。
修饰的核苷间键合
有利地，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂包含一个或多个经修饰的核苷间键合。
如技术人员通常所理解的，术语“经修饰的核苷间键合”定义为除磷酸二酯(PO)键合以外的键合，其将两个核苷共价偶联在一起。因此，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可包含一个或多个经修饰的核苷间键合，诸如一个或多个硫代磷酸酯核苷间键合。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或其连续核苷酸序列中至少50％的核苷间键合为硫代磷酸酯，诸如反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或其连续核苷酸序列中至少60％、诸如至少70％、诸如至少75％、诸如至少80％或诸如至少90％的核苷间键合为硫代磷酸酯。在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或其连续核苷酸序列的全部核苷间键合均为硫代磷酸酯。
有利地，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂的连续核苷酸序列的全部核苷间键合可以为硫代磷酸酯，或者反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂的全部核苷间键合可以为硫代磷酸酯键合。
核碱基
术语“核碱基”包括存在于核苷和核苷酸中的嘌呤(例如腺嘌呤和鸟嘌呤)和嘧啶(例如尿嘧啶、胸腺嘧啶和胞嘧啶)部分，其在核酸杂交中形成氢键。在本发明的上下文中，术语“核碱基”还包括经修饰的核碱基，其可以不同于天然存在的核碱基，但在核酸杂交过程中为功能性的。在此上下文中，“核碱基”是指天然存在的核碱基，诸如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸苷、尿嘧啶、黄嘌呤和次黄嘌呤，以及非天然存在的变体。此类变体例如描述于Hirao等人(2012)Accounts of Chemical Research第45卷第2055页和Bergstrom(2009)Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Suppl.371.4.1中。
在一些实施例中，通过以下方式修饰核碱基部分：将嘌呤或嘧啶改变为修饰的嘌呤或嘧啶，诸如取代的嘌呤或取代的嘧啶，诸如选自异胞嘧啶、假异胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-噻唑并-胞嘧啶、5-丙炔基-胞嘧啶、5-丙炔基-尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-噻唑并-尿嘧啶、2-硫代-尿嘧啶、2′-硫代-胸腺嘧啶、肌苷、二氨基嘌呤、6-氨基嘌呤、2-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和2-氯-6-氨基嘌呤的核碱基。
核碱基部分可以由每个相应核碱基的字母代码来表示，例如A、T、G、C或U，其中每一个字母可以任选地包括具有同等功能的经修饰的核碱基。例如，在示例性的寡核苷酸中，核碱基部分选自A、T、G、C和5-甲基胞嘧啶。任选地，对于LNA gapmer，可以使用5-甲基胞嘧啶LNA核苷。
修饰的寡核苷酸
本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可以为经修饰的寡核苷酸。
术语修饰的寡核苷酸描述了包含一个或多个糖修饰的核苷和/或修饰的核苷间键合的寡核苷酸。术语“嵌合寡核苷酸”是已经在文献中用于描述包含糖修饰的核苷和DNA核苷的寡核苷酸的术语。在一些实施例中，可能有利的是，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂为嵌合寡核苷酸。
互补性
术语“互补性”描述了核苷/核苷酸的Watson-Crick碱基配对的能力。Watson-Crick碱基对是鸟嘌呤(G)-胞嘧啶(C)和腺嘌呤(A)-胸腺嘧啶(T)/尿嘧啶(U)。
应当理解，寡核苷酸可包含具有修饰的核碱基的核苷，例如，经常使用5-甲基胞嘧啶代替胞嘧啶，因此，术语“互补性”涵盖未修饰的和经修饰的核碱基之间的Watson Crick碱基配对(参见例如Hirao等人(2012)Accounts of Chemical Research第45卷第2055页和Bergstrom(2009)Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Supp1.371.4.1)。
如本文所用的术语“互补性百分比”是指核酸分子(例如寡核苷酸)中连续核苷酸序列的与参考序列(例如靶序列或序列基序)互补的核苷酸的比例(以百分比表示)，该核酸分子跨连续核苷酸序列。因此，通过计数两个序列之间(当与靶序列5′-3′和3′-5′的寡核苷酸序列比对时)互补(形成Watson Crick碱基对)的对准的核碱基数，将其除以寡核苷酸中核苷酸的总数，然后乘以100，来计算互补性的百分比。在这种比较中，未对齐(形成碱基对)的核碱基/核苷酸被称为错配。在计算连续核苷酸序列的互补性百分比时，不允许插入和删除。应当理解，在确定互补性时，只要保留了形成Watson Crick碱基配对的核碱基的功能能力，就不考虑核碱基的化学修饰(例如，在计算互补性百分比时，认为5′-甲基胞嘧啶与胞嘧啶相同)。
在本发明内，术语“互补”要求反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本至少约80％互补或至少约90％互补。在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可以与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本至少约80％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％互补。换句话讲，对于一些实施例，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可包括一个、二个、三个或更多个错配，其中错配为反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂内不与其靶标碱基配对的核苷酸。
术语“完全互补”是指100％的互补性。
本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂有利地与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA序列互补。人颗粒蛋白前体成熟mRNA序列在本文中以SEQ ID NO 1举例说明。人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)在本文中以SEQ ID NO3949举例说明。本文提供的SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 3949为参考序列，并且应当理解，靶标颗粒蛋白前体核酸可以为SEQ ID NO 1或SEQ ID NO 3949的等位基因变体，诸如包含人颗粒蛋白前体核酸序列中的一种或多种多态性的等位基因变体。
同一性
如本文所用的术语“同一性”是指核酸分子(例如寡核苷酸)中连续核苷酸序列的与参考序列(例如序列基序)相同的核苷酸比例(以百分比表示)，该核酸分子跨连续核苷酸序列。
因此，通过计数两个序列(在本发明的化合物的连续核苷酸序列中和在参考序列中)相同(匹配)的对准核碱基数，将该数除以寡核苷酸的核苷酸总数再乘以100，来计算同一性百分比。因此，同一性百分比＝(匹配数×100)/比对区域的长度(例如，连续核苷酸序列)。在计算连续核苷酸序列的同一性百分比时，不允许插入和删除。应当理解，在确定同一性时，只要保留了形成Watson Crick碱基配对的核碱基的功能能力，就不考虑核碱基的化学修饰(例如，在计算同一性百分比时，认为5-甲基胞嘧啶与胞嘧啶相同)。
杂交
如本文所用的术语“杂交”(hybridizing/hybridizes)应当理解为两条核酸链(例如寡核苷酸和靶核酸)在相反链上的碱基对之间形成氢键，从而形成双链体。两条核酸链之间结合的亲和力为杂交的强度。通常用解链温度(Tm)来描述，其定义为一半寡核苷酸与靶核酸形成双链体的温度。在生理条件下，Tm并非确实与亲和力严格成比例(Mergny和Lacroix，2003，Oligonucleotides 13：515-537)。标准状态的吉布斯自由能ΔG°更精确地表示结合亲和力，并且通过ΔG°＝-RTln(Kd)与反应的解离常数(Kd)相关，其中R为气体常数，T为绝对温度。因此，寡核苷酸与靶核酸之间的反应的非常低的ΔG°反映了寡核苷酸与靶核酸之间的强杂交。ΔG°是与水浓度为1M、pH为7、温度为37℃的反应相关的能量。寡核苷酸与靶核酸的杂交是自发反应，而自发反应的ΔG°小于零。ΔG°可经由实验来测量，例如，利用如Hansen等人，1965，Chem.Comm.36-38和Holdgate等人，2005，Drug Discov Today中所述的等温滴定量热法(ITC)方法测量。技术人员将知道商用设备可用于ΔG°测量。ΔG°还可以使用SantaLucia，1998，Proc Natl Acad Sci USA.中描述的最近邻模型，95：1460-1465描述的最近邻居模型，使用Sugimoto et等人，1995，Biochemistry 34：11211-11216和McTigue等人，2004，Biochemistry 43：5388-5405中描述的适当推导的热力学参数进行数值评估。
在一些实施例中，对于长度为10个至30个核苷酸的寡核苷酸，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂以低于-10kcal的ΔG°估值与靶核酸杂交。
在一些实施例中，杂交的程度或强度通过标准状态吉布斯自由能ΔG°测量。对于长度为8-30个核苷酸的寡核苷酸，寡核苷酸可与靶核酸以低于-10kcal，诸如低于-15kcal、诸如低于-20kcal和诸如低于-25kcal的ΔG°估值杂交。在一些实施例中，寡核苷酸以-10kcal至-60kcal诸如-12kcal至-40kcal诸如-15kcal至-30kcal或-16kcal至-27kcal诸如-18kcal至-25kcal的ΔG°估值与靶核酸杂交。
高亲和力修饰的核苷
高亲和力修饰的核苷是修饰的核苷酸，其在掺入到寡核苷酸中时，增强了寡核苷酸对其互补靶标的亲和力，例如通过解链温度(Tm)测量。本发明的高亲和力修饰的核苷优选地使每一个修饰的核苷的解链温度增加介于+0.5℃至+12℃之间，更优选地介于+1.5℃至+10℃之间并且最优选地介于+3℃至+8℃之间。许多高亲和力修饰的核苷是本领域已知的，并且包括例如许多2′取代的核苷以及锁定的核酸(LNA)(参见例如Freier&Altmann；Nucl.Acid Res.，1997，25，4429-4443和Uhlmann；Curr.Opinion in Drug Development，2000，3(2)，293-213)。
糖修饰
与DNA和RNA中发现的核糖部分相比时，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可包含一种或多种具有经修饰的糖部分(即糖部分的修饰)的核苷。
已经制备了许多具有核糖糖部分的修饰的核苷，主要目的为改善寡核苷酸的某些特性，诸如亲和力和/或核酸酶抗性。
此类修饰包括其中核糖环结构被修饰的那些修饰，例如，通过用己糖环(HNA)或双环替换核糖环结构来实现，其通常在核糖环(LNA)的C2和C4碳原子之间具有双基桥，或通常在C2和C3之间缺乏键的未连接核糖环(例如UNA)。其他糖修饰的核苷包括，例如，双环己糖核酸(WO2011/017521)或三环核酸(WO2013/154798)。经修饰的核苷还包括其中糖部分被替换为非糖部分的核苷，例如在肽核酸(PNA)或吗啉代核酸的情况下。
糖修饰还包括通过将核糖环上的取代基改变为除氢以外的基团或DNA和RNA核苷中天然存在的2′-OH基团而进行的修饰。例如，可以在2′、3′、4′或5′位置引入取代基。
2′糖修饰的核苷
2′糖修饰的核苷是一种核苷，其在2′位置具有除H或-OH以外的取代基(2′取代的核苷)或包含能够在2′碳与核糖环中的第二个碳原子之间形成桥的2′连接双基，诸如LNA(2′-4′双基桥连)核苷。
事实上，人们已花费很多精力开发2′糖取代的核苷，并且发现许多2′取代的核苷掺入寡核苷酸后具有有益的特性。例如，2′修饰的糖可以提供增强的结合亲和力和/或增加的对寡核苷酸的核酸酶抗性。2′取代的修饰的核苷的实例为2′-O-烷基-RNA、2′-O-甲基-RNA(2′oMe)、2′-烷氧基-RNA、2′-O-甲氧基乙基-RNA(MOE)、2′-氨基-DNA、2′-氟-RNA和′-F-ANA核苷。有关进一步的实例，请参见例如Freier&Altmann；Nucl.Acid Res.，1997，25，4429-4443和Uhlmann；Curr.Opinion in Drug Development，2000，3(2)，293-213以及Deleavey和Damha，Chemistry and Biology 2012，19，937。下面是一些2′取代的修饰的核苷的示意图。
Figure BDA0003942075840000621
关于本发明，2′取代的糖修饰的核苷不包括像LNA那样的2′桥连的核苷。
锁定的核酸核苷(LNA核苷)
“LNA核苷”为2′-修饰的核苷，其包含联接所述核苷的核糖糖环的C2′和C4′的双基(也称为“2′-4′桥”)，其限制或锁定核糖环的构象。这些核苷在文献中也称为桥连核酸或双环核酸(BNA)。将LNA掺入互补RNA或DNA分子的寡核苷酸中时，核糖构象的锁定与杂交的增强亲和力(双链体稳定化)有关。这可以常规地通过测量寡核苷酸/互补双链体的解链温度确定。
非限制性的示例性LNA核苷公开于以下文献中：WO99/014226；WO 00/66604；WO98/039352；WO2004/046160；WO00/047599；WO 2007/134181；WO2010/077578；WO2010/036698；WO2007/090071；WO 2009/006478；WO2011/156202；WO2008/154401；WO2009/067647；WO2008/150729；Morita等人，Bioorganic&Med.Chem.Lett.12，73-76；Seth等人，J.Org.Chem.2010，Vol 75(5)pp.1569-81；Mitsuoka等人，Nucleic Acids Research 2009，37(4)，1225-1238；以及Wan和Seth，J.Medical Chemistry 2016，59，9645-9667。
其他非限制性的示例性LNA核苷公开于方案1中。
方案1：
Figure BDA0003942075840000631
特定的LNA核苷是β-D-氧基-LNA、6′-甲基-β-D-氧基LNA诸如(S)-6′-甲基-β-D-氧基-LNA(ScET)和ENA。
一种特别有利的LNA是β-D-氧基-LNA。
吗啉代寡核苷酸
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂包含吗啉代核苷或由吗啉代核苷组成(即，为吗啉代寡聚物和作为磷酸二氨基酯吗啉代寡聚物(PMO))。剪接调节吗啉代寡核苷酸已被批准用于临床-参见例如依特普森(eteplirsen)，靶向DMD中框移突变的30nt吗啉代寡核苷酸，用于治疗杜氏肌营养不良。吗啉代寡核苷酸具有附着在六元吗啉环上而不是核糖上的核碱基，诸如通过磷酸二氨基酯基团连接的亚甲基吗啉环，例如由以下4个连续的吗啉代核苷酸所说明：
Figure BDA0003942075840000641
在一些实施例中，本发明的吗啉代寡核苷酸的长度可以是例如20个至40个吗啉代核苷酸，诸如长度为25个至35个吗啉代核苷酸。
RNA酶H活性和募集
反义寡核苷酸的RNA酶H活性是指其与互补RNA分子形成双链体时募集RNA酶H的能力。WO01/23613提供了用于确定RNA酶H活性的体外方法，其可以用于确定募集RNA酶H的能力。如果寡核苷酸在提供有互补靶核酸序列的情况下具有的初始速率是使用WO01/23613(通过引用并入本文)的实例91至95提供的方法测量的(以pmol/l/min计)具有与所测试修饰的寡核苷酸相同的碱基序列但仅包含在寡核苷酸中所有单体之间均具有硫代磷酸酯键合DNA单体的寡核苷酸的初始速率的至少5％诸如至少10％、至少20％或多于20％，则一般认为该寡核苷酸能够募集RNA酶H。为了用于确定RNA酶H活性，可从Lubio Science GmbH(Luceme，Switzerland)获得重组RNA酶H1。
已知DNA寡核苷酸可有效募集RNA酶H，gapmer寡核苷酸也是如此，其包含DNA核苷区域(通常至少5个或6个连续DNA核苷)，其5′和3′侧接包含2′糖修饰的核苷(通常高亲和力2′糖修饰的核苷，诸如2-O-MOE和/或LNA)的区域。对于剪接的有效调节，前体mRNA的降解是非所需的，并且因此优选地，避免靶标的RNA酶H降解。因此，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂并非募集gapmer寡核苷酸的RNA酶H。
可以通过限制寡核苷酸中连续DNA核苷酸的数量来避免RNA酶H募集，因此可以使用混聚物和全聚物设计。有利地，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或其连续核苷酸序列不包含多于3个连续DNA核苷。进一步，有利地，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或其连续核苷酸序列不包含多于4个连续DNA核苷。进一步有利地，本发明的颗粒蛋白前体激动剂反义寡核苷酸激动剂或其连续核苷酸序列不包含多于2个连续DNA核苷。
混聚物和全聚物
对于剪接调节，通常有利的是使用不募集RNA酶H的反义寡核苷酸。由于RNA酶H活性需要DNA核苷酸的连续序列，因此反义寡核苷酸的RNA酶H活性可通过设计不包含多于3个或多于4个的连续DNA核苷的区域的反义寡核苷酸来实现。这可以通过使用具有混聚物设计的反义寡核苷酸或其连续核苷区域(其包含糖修饰的核苷，诸如2′糖修饰的核苷)以及短的DNA核苷区(诸如1个、2个或3个DNA核苷)来实现。混聚物在本文中通过“每两个”设计(其中核苷在1个LNA与1个DNA核苷之间交替，例如LDLDLDLDLDLDLDLL，具有5′端和3′端LNA核苷)和“每三个”设计(诸如LDDLDDLDDLDDLDDL，其中每三个核苷为LNA核苷)来举例说明。
全聚物为不包含DNA或RNA核苷的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列，并且可以例如仅包含2′-O-MOE核苷，诸如完全MOE硫代磷酸酯，例如MMMMMMMMMMMMMMMMMMMM，其中M＝2′-O-MOE，或者可以例如仅包含2′oMe核苷，其被报告为用于治疗用途的有效剪接调节剂。
替代性地，混聚物可包含经修饰的核苷的混合物，诸如MLMLMLMLMLMLMLMLMLML，其中L＝LNA并且M＝2′-O-MOE核苷。有利地，混聚物和全聚物中的核苷间核苷或混聚物中的大部分核苷键合可以为硫代磷酸酯。混聚物和全聚物可包含其他核苷间键合，诸如磷酸二酯或硫代磷酸酯(作为示例)。
寡核苷酸中的区域D′或D″
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可包含寡核苷酸的连续核苷酸序列以及其他5′和/或3′核苷或由其组成，所述寡核苷酸的连续核苷酸序列与靶核酸(诸如混聚物或全聚物区域)互补。所述其他5′和/或3′核苷可以与靶核酸互补或可以不互补(诸如完全互补)。此类其他5′和/或3′核苷在本文中可以称为区域D′和D″。
出于将连续核苷酸序列(诸如混聚物或全聚物)与缀合物部分或另一个官能团接合的目的，可以使用添加区域D′或D″。当用于将连续核苷酸序列与缀合物部分接合时，其可用作可生物裂解的接头。另选地，其可用于提供核酸外切酶保护或促进合成或制造。
区域D′或D″可以独立地包含1个、2个、3个、4个或5个另外的核苷酸或由其组成，它们可以与靶核酸互补或不互补。与F或F′区域相邻的核苷酸不是糖修饰的核苷酸，诸如DNA或RNA或这些的碱基修饰形式。D′或D″区域可以用作核酸酶敏感的可生物裂解的接头(参见接头的定义)。在一些实施例中，另外的5′和/或3′端核苷酸与磷酸二酯键合联接，并且是DNA或RNA。WO2014/076195中公开了适合用作区域D′或D″的基于核苷酸的可生物裂解的接头，其包括例如磷酸二酯连接的DNA二核苷酸。WO2015/113922中公开了在聚寡核苷酸构建体中可生物裂解的接头的用途，其中它们被用于在单个寡核苷酸内连接多个反义构建体。
在一个实施例中，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂除构成混聚物或全聚物的连续核苷酸序列外还包含区域D′和/或D″。
在一些实施例中，位于区域D′或D″与混聚物或全聚物区域之间的核苷间键合为磷酸二酯键合。
缀合物
本发明涵盖一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其共价连接至至少一个缀合物部分。在一些实施例中，它可以称为本发明的缀合物。
如本文所用的术语“缀合物”是指与非核苷酸部分(缀合物部分或区域C或第三区域)共价连接的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂。缀合物部分可以与反义寡核苷酸共价连接，任选地经由接头基团(诸如区域D′或D″)共价连接。
寡核苷酸缀合物及其合成也已经报道于：Manoharan在Antisense DrugTechnology，Principles，Strategies，and Applications，S.T.Crooke编著，第16章，Marcel Dekker，Inc.，2001中的综述；以及Manoharan，Antisense and Nucleic Acid DrugDevelopment，2002，12，103中。
在一些实施例中，非核苷酸部分(缀合物部分)选自由以下项组成的组：碳水化合物(例如GalNAc)、细胞表面受体配体、原料药、激素、亲脂物质、聚合物、蛋白质、肽、毒素(例如细菌毒素)、维生素、病毒蛋白(例如衣壳)或它们的组合。
接头
键合或接头是两个原子之间的连接，其经由一个或多个共价键将一个目标化学基团或区段与另一个目标化学基团或区段联接。缀合物部分可直接或通过连接部分(例如接头或系链)连接到反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂。接头用于将第三区域诸如缀合物部分(区域C)与第一区域共价连接，该第一区域例如与靶核酸互补的寡核苷酸或连续核苷酸序列(区域A)。
在本发明的一些实施例中，本发明的缀合物或反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂缀合物可任选地包含位于与靶核酸互补的寡核苷酸或连续核苷酸序列(区域A或第一区域)和缀合物部分(区域C或第三区域)之间的接头区域(第二区域或区域B和/或区域Y)。
区域B是指包含生理上不稳定的键或由其组成的可生物裂解的接头，该键在哺乳动物体内通常遇到的条件下或与之相似的条件下可裂解。生理上不稳定的接头经历化学转化(例如裂解)的条件包括化学条件，诸如pH、温度、氧化或还原条件或试剂，以及在哺乳动物细胞中遇到的盐浓度或与之相似的盐浓度。哺乳动物细胞内条件还包括通常存在于哺乳动物细胞中的酶活性，诸如来自蛋白水解酶或水解酶或核酸酶的酶活性。在一个实施例中，可生物裂解的接头对S1核酸酶裂解敏感。在一些实施例中，核酸酶敏感接头包含1个至5个核苷，诸如一个或多个包含至少两个连续磷酸二酯键合的DNA核苷。包含可生物裂解的接头的磷酸二酯的详细说明请参阅WO 2014/076195。
区域Y是指不必为可生物裂解的但主要用于将缀合物部分(区域C或第三区域)共价连接至寡核苷酸(区域A或第一区域)的接头。区域Y接头可包含重复单元诸如乙二醇单元、氨基酸单元或氨基烷基的链结构或寡聚物。本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂缀合物可以由以下区域性元件A-C、A-B-C、A-B-Y-C、A-Y-B-C或A-Y-C构成。在一些实施例中，接头(区域Y)为氨基烷基诸如C2-C36氨基烷基，包括例如C6至C12氨基烷基。在一些实施例中，接头(区域Y)为C6氨基烷基基团。
治疗
本文所用的术语“治疗”是指既存疾病(例如本文所指的疾病或病症)的治疗或疾病的阻止即预防。因此将认识到，在一些实施例中，本文所指的治疗可以是预防性的。
具体实施方式
本发明人已经确定，通过用反义寡核苷酸(特别是包含高亲和力糖修饰的核苷诸如高亲和力2′糖修饰的核苷(诸如LNA核苷或2′-O-甲氧基乙基(MOE)核苷)的反义寡核苷酸)靶向颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)转录本或颗粒蛋白前体成熟mRNA序列，可有效增强颗粒蛋白前体转录本的表达水平。
本文所述为存在于人颗粒蛋白前体靶标(诸如颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA序列)上的靶位点，其可以由颗粒蛋白前体反义寡核苷酸激动剂靶向。
本发明人惊奇地确定，靶向颗粒蛋白前体成熟mRNA的5′UTR和3′UTR可特别有效。
5′UTR包含上游起始位点(AUG位点)，也称为上游开放阅读框(uORF)。不希望受理论的约束，据认为，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可通过与这些区域结合并且影响诸如减少来自这些上游AUG位点的蛋白质翻译来增加颗粒蛋白前体产量。这样确保蛋白质翻译从下游经典起始位点(ORF)开始，从而增加了颗粒蛋白前体产量。
3′UTR含有microRNA的结合位点。不希望受理论的约束，认为本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可以通过结合至3′UTR中的这些位点并且防止microRNA诱导的基因表达抑制来调节基因表达，导致颗粒蛋白前体产量增加。
寡核苷酸诸如募集单链反义寡核苷酸或siRNA的RNA酶H在本领域广泛用于抑制靶标RNA，即用作其互补核酸靶标的拮抗剂。
本发明的反义寡核苷酸为激动剂，即增强其互补靶标颗粒蛋白前体核酸，从而增强颗粒蛋白前体蛋白质的表达。增强的颗粒蛋白前体表达是治疗一系列神经系统疾患(诸如TDP-43病理)或特征在于颗粒蛋白前体单倍性不足或由其引起的疾患所希望的。
在某些实施例中，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可以将其互补靶标颗粒蛋白前体核酸的产量提高至少约10％。在其他实施例中，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可以将其互补靶标颗粒蛋白前体核酸的产量提高至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或更多、至少约60％或更多、至少约70％或更多、至少约80％或更多、至少约90％或更多、至少约100％或更多、至少约200％或更多、至少约300％或更多、至少约400％或更多、或至少约500％或更多。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或其连续核苷酸序列在长度上包含10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个或40个核苷酸或由其组成。
在一些实施例中，反义寡核苷酸的整个核苷酸序列为连续核苷酸序列。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的5′UTR区互补。连续核苷酸序列可以与人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的5′UTR区完全互补。如上所述，并且不希望受理论的约束，靶向5′UTR可以通过结合至上游起始位点(AUG位点)并且影响诸如减少来自这些上游AUG位点的蛋白质翻译来增加颗粒蛋白前体表达。这样确保蛋白质翻译从下游经典起始位点(ORF)开始，从而增加了颗粒蛋白前体产量。
在一些实施例中，连续核苷酸序列可以与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 689、SEQ IDNO 683、SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687、SEQ ID NO 688或选自由SEQ ID NO 343至SEQ ID NO 586组成的组的序列互补。
在另一个实施例中，连续核苷酸序列可以与SEQ ID NO 1的核苷酸38至核苷酸246互补。
在另一个实施例中，连续核苷酸序列可以与SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 689完全互补。
在另一个实施例中，连续核苷酸序列可以与选自由以下项组成的组的序列完全互补：SEQ ID NO 568、SEQ ID NO 571、SEQ ID NO 575、SEQ ID NO 576、SEQ ID NO 577、SEQID NO 578、SEQ ID NO 584和SEQ ID NO 586。
在一个实施例中，连续核苷酸序列可以为选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列。本发明还设想到了这些连续核苷酸序列的片段，包括其至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个或至少17个连续核苷酸的片段。
在某些实施例中，连续核苷酸序列可以选自由以下项组成的组：SEQ ID NO 105、SEQ ID NO 106、SEQ ID NO 110、SEQ ID NO 113、SEQ ID NO 114、SEQ ID NO 231和SEQ IDNO 241。本发明还设想到了这些连续核苷酸序列的片段，包括其至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个或至少17个连续核苷酸的片段。
在一些实施例中，连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的3′UTR区互补。连续核苷酸序列可以与人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的3′UTR区完全互补。如上所述并且不希望受理论的约束，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可以通过结合至3′UTR中的microRNA位点并且防止microRNA诱导的基因表达抑制来调节基因表达，导致颗粒蛋白前体产量增加。
在一些实施例中，连续核苷酸序列可以与SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ IDNO 686、SEQ ID NO 687、SEQ ID NO 688或选自由SEQ ID NO 587至SEQ ID NO 682组成的组的序列互补。
在另一个实施例中，连续核苷酸序列可以与SEQ ID NO 1的核苷酸2039至核苷酸2346互补。
在另一个实施例中，连续核苷酸序列可以与SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688完全互补。
在另一个实施例中，连续核苷酸序列可以与选自由以下项组成的组的序列完全互补：SEQ ID NOs 607、SEQ ID NO 608、SEQ ID NO 609、SEQ ID NO 610、SEQ ID NO 611、SEQID NO 612、SEQ ID NO 619、SEQ ID NO 620、SEQ ID NO 633、SEQ ID NO 640、SEQ ID NO641、SEQ ID NO 645、SEQ ID NO 651和SEQ ID NO 652。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或连续核苷酸序列包含选自由SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342组成的组的序列或由其组成。应当理解，SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 342所示的序列可包括经修饰的核碱基，这些经修饰的核碱基在碱基配对中充当所示的核碱基，例如可使用5-甲基胞嘧啶代替甲基胞嘧啶。肌苷可用作通用碱基。
在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或连续核苷酸序列包含以下项或由以下项组成：长度为8个至30个核苷酸或8个至40个核苷酸，与选自由SEQ ID NO：3至SEQ ID NO：342组成的组的序列具有至少90％同一性、优选100％同一性。在一些实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂的长度可以为8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个或40个核苷酸。
不希望受理论的约束，认为与颗粒蛋白前体成熟mRNA的5′UTR和3′UTR区之外的靶位点结合的本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可以增加颗粒蛋白前体蛋白质表达。这种增加的颗粒蛋白前体蛋白质表达可能由于反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂对二级调节mRNA结构和/或对RNA结合蛋白的结合(否则两者对蛋白质翻译或颗粒蛋白前体mRNA前体稳定性产生负面影响)的影响而发生。
应当理解，连续核碱基序列(基序序列)可经修饰以例如增加核酸酶抗性和/或对靶核酸的结合亲和力。
将经修饰的核苷(例如高亲和力修饰的核苷)掺入寡核苷酸序列中的模式通常称为寡核苷酸设计。
本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂经设计具有经修饰的核苷和DNA核苷。优选地，使用高亲和力修饰的核苷。
在一个实施例中，寡核苷酸包含至少1个经修饰的核苷，诸如至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个或至少16个经修饰的核苷。
在一个实施例中，寡核苷酸包含1个至10个经修饰的核苷，诸如2个至9个修饰的核苷、诸如3个至8个经修饰的核苷、诸如4个至7个修饰的核苷、诸如6个或7个经修饰的核苷。合适的修饰在“定义”章节的“经修饰的核苷”、“高亲和力修饰的核苷”、“糖修饰”、“2′糖修饰”和“锁定的核酸(LNA)”下进行了描述。
在一个实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂包含一个或多个糖修饰的核苷，诸如2′糖修饰的核苷。优选地，本发明的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂包含一个或多个2′糖修饰的核苷，其独立地选自由以下项组成的组：2′-O-烷基-RNA、2′-O-甲基-RNA(2′oMe)、2′-烷氧基-RNA、2′-O-甲氧基乙基-RNA(2′MOE)、2′-氨基-DNA、2′-氟-DNA、阿糖核酸(ANA)、2′-氟-ANA和LNA核苷。如果一个或多个修饰的核苷是锁定的核酸(LNA)，则是优选的。
在另一个实施例中，反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂包含至少一个修饰的核苷间键合。合适的核苷间修饰描述于“定义”章节的“经修饰的核苷间键合”下。如果连续核苷酸序列内的至少75％诸如所有的核苷间键是硫代磷酸酯或硼烷磷酸酯核苷间键，则是有利的。在一些实施例中，寡核苷酸的连续序列中的所有核苷酸间键合均为硫代磷酸酯键合。
反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂可具有以下结构：
Figure BDA0003942075840000731
本发明还包括一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中寡核苷酸为寡核苷酸化合物TgGccAggGatCagGG(SEQ ID NO：106)，其中大写字母代表β-D-氧基LNA核苷，小写字母代表DNA核苷，所有LNA C均为5-甲基胞嘧啶，并且所有核苷间键合均为硫代磷酸酯核苷间键合。
本发明的编号段落
现在将通过编号段落来描述本发明的方面。
1.一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为8个至40个核苷酸并且包含长度为8个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体pre-mRNA或mRNA转录本诸如SEQ ID NO 1互补。
2.根据段落1所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列具有的长度为至少12个核苷酸，诸如长度为12个至16个核苷酸或12个至18个核苷酸的长度。
3.根据段落1或2所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与反义寡核苷酸具有相同的长度。
4.根据段落1至3中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与SEQ IDNO 2、SEQ ID NO 689、SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687、SEQ ID NO 688或选自由SEQ ID NO 343至SEQ ID NO 682组成的组的序列完全互补。
5.根据段落1至4中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体转录本的5′UTR区完全互补。
6.根据段落1至5中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与SEQ IDNO 1的核苷酸38至246完全互补。
7.根据段落1至6中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与SEQ IDNO 2或SEQ ID NO 689完全互补。
8.根据段落1至7中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 568、SEQ ID NO 571、SEQ ID NO 575、SEQ ID NO 576、SEQ ID NO 577、SEQ IDNO 578、SEQ ID NO 584和SEQ ID NO 586组成的组的序列完全互补。
9.根据段落1至4中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体转录本的3′UTR区完全互补。
10.根据段落1至4或段落9中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与SEQ ID NO 1的核苷酸2039至2346完全互补。
11.根据段落1至4或段落9或10中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO687和SEQ ID NO 688组成的组的序列完全互补。
12.根据段落1至4或段落9、10或11中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NOs 607、SEQ ID NO 608、SEQ ID NO 609、SEQ ID NO 610、SEQ IDNO 611、SEQ ID NO 612、SEQ ID NO 619、SEQ ID NO 620、SEQ ID NO 633、SEQ ID NO 640、SEQ ID NO 641、SEQ ID NO 645、SEQ ID NO 651和SEQ ID NO 652组成的组的序列完全互补。
13.根据段落1至12中任一者所述的反义寡核苷酸，其中连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至342组成的组的序列或其至少8个或至少10个连续核苷酸。
14.根据段落1至13中任一者所述的反义寡核苷酸，其中寡核苷酸为或包含反义寡核苷酸混聚物或全聚物。
15.根据段落1至14中任一者所述的反义寡核苷酸，其中反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列的长度为10个至20个核苷酸。
16.根据段落1所述的反义寡核苷酸，其中反义寡核苷酸选自由COMP ID NO 3至COMP ID NO 342组成的组。
17.一种缀合物，其包含根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸，以及至少一个共价连接至所述寡核苷酸的缀合物部分。
18.一种根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸或根据段落17所述的缀合物的药用盐。
19.根据段落18所述的药用盐，其中盐为钠盐或钾盐。
20.一种药物组合物，其包含根据段落1至16所述的反义寡核苷酸或根据段落17所述的缀合物以及药用稀释剂、溶剂、载体、盐和/或佐剂。
21.根据段落20所述的药物组合物，其中药物组合物包含根据段落1至16所述的反义寡核苷酸、或根据段落17所述的缀合物、或根据段落18或19所述的药用盐以及水性稀释剂或溶剂诸如磷酸盐缓冲盐水。
22.一种用于在表达颗粒蛋白前体的细胞中增强该颗粒蛋白前体的表达的体内或体外方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸、或根据段落17所述的缀合物、或根据段落18或19所述的盐、或根据段落20或21所述的药物组合物。
23.根据段落22所述的细胞，其中细胞为人细胞或哺乳动物细胞。
24.一种用于治疗或预防神经系统疾病的方法，其包括向患有或易患神经系统疾病的受试者施用治疗或预防有效量的根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸、或根据段落17所述的缀合物、或根据段落18或19所述的盐、或根据段落20或21所述的药物组合物。
25.根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸、或根据段落17所述的缀合物、或根据段落18或19所述的盐、或根据段落20或21所述的药物组合物，其用作药物。
26.根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸、或根据段落17所述的缀合物、或根据段落18或19所述的盐、或根据段落20或21所述的药物组合物，其用于治疗神经系统疾病，诸如TDP-43病理状况。
27.根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸、或根据段落17所述的缀合物、或根据段落18或19所述的盐、或根据段落20或21所述的药物组合物，其用于治疗颗粒蛋白前体单倍性不足。
28.根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸、或根据段落17所述的缀合物、或根据段落18或19所述的盐、或根据段落20或21所述的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防神经系统疾病，诸如TDP-43病理状况。
29.根据段落1至16中任一者所述的反义寡核苷酸、或根据段落17所述的缀合物、或根据段落18或19所述的盐、或根据段落20或21所述的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗颗粒蛋白前体单倍性不足。
30.根据段落22至29中任一者所述的方法或用途，其中方法或用途用于治疗额颞叶痴呆(FTD)、神经病理性额颞叶变性或神经炎症。
本发明的编号实施例
现在将描述本发明的编号实施例。
1.一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为8个至40个核苷酸并且包含长度为8个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体pre-mRNA或mRNA转录本互补。
2.根据实施例1所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中连续核苷酸序列具有的长度为至少12个核苷酸的长度。
3.根据实施例1或实施例2所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中连续核苷酸序列与反义寡核苷酸具有相同的长度。
4.根据实施例1至3中任一者所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体转录本的5′UTR区互补。
5.根据实施例4所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 689、SEQ ID NO 683或选自由SEQ ID NO 343至SEQ ID NO 586组成的组的序列互补。
6.根据实施例1至5中任一者所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中连续核苷酸序列选自SEQ ID NO 105、SEQ ID NO 106、SEQ ID NO 110、SEQ ID NO 113、SEQ IDNO 114、SEQ ID NO 231和SEQ ID NO 241或其至少8个或至少10个连续核苷酸。
7.根据实施例1至3中任一者所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体mRNA前体转录本的3′UTR区互补。
8.根据实施例7所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中连续核苷酸序列与SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687、SEQ ID NO 688或选自由SEQ ID NO 587至SEQ ID NO 682组成的组的序列互补。
9.根据实施例1至8中任一者所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂为或包含反义寡核苷酸混聚物或全聚物。
10.一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其具有以下结构：
Figure BDA0003942075840000781
11.一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中寡核苷酸为寡核苷酸化合物TgGccAggGatCagGG(SEQ ID NO：106)，其中大写字母代表β-D-氧基LNA核苷，小写字母代表DNA核苷，所有LNA C均为5-甲基胞嘧啶，并且所有核苷间键合均为硫代磷酸酯核苷间键合。
12.一种用于在表达颗粒蛋白前体的细胞中增强所述颗粒蛋白前体的表达的体内或体外方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的根据实施例1至11中任一者所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂。
13.根据实施例1至11中任一者所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其用于治疗神经系统疾病。
14.根据实施例13所述的用于治疗神经系统疾病的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或药物组合物，其中神经系统疾病为TDP-43病理状况。
15.根据实施例1至11中任一者所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其用于治疗颗粒蛋白前体单倍性不足。
实例
实例1
GRN 5′UTR荧光素酶报告子构建体
根据制造商的说明，使用Q5定点诱变试剂盒(New England Biolabs)将GRN 5′UTR序列(SEQ ID#690)克隆到海肾荧光素酶ATG位点正前方的psiCHECK2质粒(Promega)中。
根据智人颗粒体蛋白前体(GRN)RefSeq NM_002087.3(SEQ ID NO 1)的核苷酸编号38至256的5′UTR序列：
SeQ 690
Figure BDA0003942075840000791
对于定点诱变和GRN 5′UTR的插入，使用以下引物：
正向引物5′-
Figure BDA0003942075840000792
和反向引物5′-
Figure BDA0003942075840000793
在化学感受态细菌(One Shot TOP10化学感受态大肠杆菌(E.coli)，Thermofisher)转化并且在含有氨苄青霉素的LB琼脂平板(imMedia生长培养基，氨苄青霉素，Thermofisher)上生长过夜后，选择单个菌落，并且在含有氨苄青霉素(50μg/mL)的LB肉汤培养基(Thermofisher)中于37℃和恒速振荡条件下进一步生长过夜。根据供应商(Qiagen)的说明，完成最终的小提和中提质粒纯化。使用Sanger测序(Eurofins Genomics，Ebersberg，Germany)对插入的5′UTR GRN序列进行验证。
实例2
GRN 3′UTR荧光素酶报告子构建体
使用psiCHECK2多克隆位点以及XhoI和NotI限制性位点，将GRN3′UTR(SEQ ID#2)克隆到psiCHECK2质粒(Promega)中海肾荧光素酶编码序列之后。
根据智人颗粒体蛋白前体(GRN)RefSeq NM_002087.3(SEQ ID NO 1)的核苷酸编号2039至2346的3′UTR序列：
SeQ ID 2：
Figure BDA0003942075840000801
根据供应商的方案，利用XhoI和NotI酶切割含有由XhoI和NotI位点侧接的GRN 3′UTR(SEQ ID 2)的双链DNA片段(gBlock，Integrated DNA technologies)，并且使用T4连接酶(New England Biolabs)连接至先前XhoI/NotI经切割的psiCHECK2质粒。
在化学感受态细菌(One
Figure BDA0003942075840000802
TOP10化学感受态大肠杆菌(E.coli)，Thermofisher)转化并且在含有氨苄青霉素的LB琼脂平板(imMedia生长培养基，氨苄青霉素，Thermofisher)上生长过夜后，选择单个菌落，并且在含有氨苄青霉素(50μg/mL)的LB肉汤培养基(Thermofisher)中于37℃和恒速振荡条件下进一步生长过夜。根据供应商(Qiagen)的说明，完成最终的小提和中提质粒纯化。使用Sanger测序(Eurofins Genomics，Ebersberg，Germany)对插入的3′UTR GRN序列进行验证。
实例3荧光素酶报告子测定
转染前一天，将每孔15000个HeLa细胞接种到96孔板(NuncTM F96 MicroWellTM白色聚苯乙烯板)中的100μL完全生长培养基中。在转染当天，取出培养基，并且根据制造商(ThermoFisher Scientific)的说明将由80μL Opti-MEM还原血清培养基(ThermoFisherScientific)、6,25μg/mL Lipofectamine 2000(ThermoFisher Scientific)和100ng具有GRN的5′UTR/3′UTR的psiCHECK2质粒组成的转染混合物加入各个孔中。之后不久，将20μL具有500nM各反义寡核苷酸的Opti-MEM还原血清培养基加入各个孔中，最终浓度为100nM。包括具有未暴露于转染试剂的接种细胞的孔，以根据背景荧光素酶活性进行校正。孵育6小时后，从所有孔中取出转染混合物并且替换为完全生长培养基。第二天，取出培养基并且替换为75μL PBS，然后根据供应商的方案使用Dual-GLo荧光素酶系统(Promega)以及EnSight多模式读板仪(Perkin Elmer)测量萤火虫荧光素酶活性。在测量荧光素酶活性之后测量海肾荧光素酶活性。在校正各个孔的背景荧光素酶活性后，将各个孔的海肾荧光素酶活性除以萤火虫荧光素酶来计算相对荧光素酶活性，以校正转染效率。最后，对于各个反义寡核苷酸，将相对荧光素酶活性归一化至PBS转染细胞(PBS＝1)，值＞1反映相应的反义寡核苷酸增加了海肾荧光素酶活性/表达。
实例4：
反义寡核苷酸设计用于来自根据RefSeq NM_002087.3(SEQ ID NO 1)的位置38至241的5′UTR，其中一个核苷酸碱基对偏移如表1所示，其还提供了来自荧光素酶测定的数据，值大于1指示颗粒蛋白前体的表达(即反义寡核苷酸的颗粒蛋白前体激动剂活性)增加，并且值小于1指示颗粒蛋白前体的表达(即反义寡核苷酸的颗粒蛋白前体激动剂活性)降低。
Figure BDA0003942075840000821
Figure BDA0003942075840000831
Figure BDA0003942075840000841
Figure BDA0003942075840000851
Figure BDA0003942075840000861
Figure BDA0003942075840000871
Figure BDA0003942075840000881
Figure BDA0003942075840000891
Figure BDA0003942075840000901
Figure BDA0003942075840000911
实例5：
反义寡核苷酸设计用于来自根据RefSeq NM_002087.3(SEQ ID NO 1)的位置119至158的5′UTR，其中一个核苷酸碱基对偏移如表2所示，其还提供了来自荧光素酶测定的数据，值大于1指示颗粒蛋白前体的表达(即反义寡核苷酸的颗粒蛋白前体激动剂活性)增加，并且值小于1指示颗粒蛋白前体的表达(即反义寡核苷酸的颗粒蛋白前体激动剂活性)降低。
由实例4和5得到的结果表明，将靶向颗粒蛋白前体5′UTR的几种化合物鉴别为具有反义寡核苷酸激动效应，特别是具有与SEQ ID NO 1的核苷酸1至229互补的连续核苷酸的化合物，诸如与SEQ ID NO 445、SEQ ID NO：446、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO 465、SEQ IDNO 683、SEQ ID NO 568、SEQ ID NO 571、SEQ ID NO 575、SEQ ID NO 576、SEQ ID NO 577、SEQ ID NO 578、SEQ ID NO 584和SEQ ID NO 586互补的化合物。
在荧光素酶测定中，将化合物105、106、119、125、117、228、231、235至238、化合物244和246鉴别为具有颗粒蛋白前体激动剂活性。
Figure BDA0003942075840000931
Figure BDA0003942075840000941
Figure BDA0003942075840000951
Figure BDA0003942075840000961
实例6：
反义寡核苷酸设计用于来自根据RefSeq NM_002807.3的位置2044至2346的3′UTR，其中三个核苷酸碱基对偏移如表3所示，其还提供了来自荧光素酶测定的数据，值大于1指示颗粒蛋白前体的表达(即反义寡核苷酸的颗粒蛋白前体激动剂活性)增加，并且值小于1指示颗粒蛋白前体的表达(即反义寡核苷酸的颗粒蛋白前体激动剂活性)降低。
数据表明，鉴别出与人颗粒蛋白前体mRNA前体转录本的3′UTR区互补的具有颗粒蛋白前体激动剂活性的反义寡核苷酸，例如具有与选自由SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ ID NO 683、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687、SEQ ID NO和SEQ ID NO 688组成的组的序列互补的连续核苷酸序列的化合物，诸如具有与选自由SEQ ID NO 607、SEQ ID NO 608、SEQ ID NO 609、SEQ ID NO 610、SEQ ID NO 611、SEQ ID NO 612、SEQ ID NO 619、SEQ IDNO 620、SEQ ID NO 633、SEQ ID NO 640、SEQ ID NO 641，645、SEQ ID NO 651和SEQ ID NO652组成的组的序列互补的连续核苷酸序列的化合物。
在所用的荧光素酶测定系统中，将化合物263、267、269至272、279、280、293、300、301、305、311、312和327鉴别为表现出颗粒蛋白前体激动剂活性。
Figure BDA0003942075840000981
Figure BDA0003942075840000991
Figure BDA0003942075840001001
Figure BDA0003942075840001011
Figure BDA0003942075840001021
Figure BDA0003942075840001031
Figure BDA0003942075840001041
Figure BDA0003942075840001051
Figure BDA0003942075840001061
Figure BDA0003942075840001071
Figure BDA0003942075840001081
Figure BDA0003942075840001091
Figure BDA0003942075840001101
实例7：靶向5′UTR的16聚体寡核苷酸
选择、制备靶向5′UTR uORF区(SEQ ID NO 95至SEQ ID NO 136)的16聚体寡核苷酸，并且分析其对颗粒蛋白前体蛋白质表达的影响。
将H4神经胶质瘤细胞以每孔5000个细胞接种到96孔板中，并且在200μL培养基中用最终浓度为10μM的化合物处理5天。
选择小胶质细胞进行分析是因为这些细胞产生高水平的颗粒蛋白前体。单独减少小胶质细胞中的颗粒蛋白前体即足以以细胞自主性方式影响炎症、溶酶体功能障碍和过度增殖。因此，靶向由颗粒蛋白前体不足引起的小胶质细胞功能障碍代表了管理额颞叶痴呆中的神经变性的潜在治疗策略。为研究对细胞系统中颗粒蛋白前体的影响，已使用源自癌症患者的可商购获得的神经胶质细胞系H4细胞(ATCC HTB-148)鉴别能够增加颗粒蛋白前体产量的寡核苷酸。
为进一步使用表现出与人小胶质细胞相似的功能特征(包括吞噬作用和细胞因子介导的炎症反应)并且表达相关的小胶质细胞标志物的小胶质细胞，已使用购自FujiFilmCellular Dynamics Inc.的hiPSC源性小胶质细胞
Figure BDA0003942075840001111
Microglia(货号R1131)研究选定的寡核苷酸对颗粒蛋白前体产量的影响。
利用购自Abcam的ELISA(ab252364)评估按1：8稀释后的培养基中的颗粒蛋白前体表达水平。与PBS相比，化合物105、106、110、113和114诱导颗粒蛋白前体分泌超过150％，如图1所示。
化合物105、106、110和114定位于颗粒蛋白前体转录本的5′UTR上，靶向uORF区，如图2所示。
将H4细胞以每孔5000个细胞接种到96孔板中，并且在200μL培养基中用最终浓度为10μM的化合物处理5天。使用WES平台(ProteinSimple)以及按1∶25稀释的GRN抗体Invitrogen PA5-27275和按1∶50稀释的HPRT1抗体ab109021(Abcam)，评估细胞裂解物(购自Pierce的RIPA裂解和提取缓冲液，货号89900)中的颗粒蛋白前体表达水平。将GRN表达归一化至内源性管家蛋白HPRT1。
与PBS相比，化合物106、110和114在细胞裂解物中诱导颗粒蛋白前体，如图3和4所示。
实例8：化合物106
将hiPSC源性小胶质细胞(iCell小胶质细胞试剂盒，01279，货号R1131)以500μL接种到48孔板中，每孔100000个细胞，并且用不同浓度的化合物106处理5天。
利用购自Abcam的ELISA(ab252364)评估按1：8稀释后的培养基中的颗粒蛋白前体表达水平。
与PBS相比，化合物106(n＝3)剂量依赖性诱导的颗粒蛋白前体分泌如图5所示。
实例9：靶向5′UTR的18聚体寡核苷酸
选择、制备靶向5′UTR uORF区(SEQ ID NO：207至SEQ ID NO：245)的18聚体寡核苷酸，并且分析其对颗粒蛋白前体蛋白质表达的影响。
将H4神经胶质瘤细胞以每孔5000个细胞接种到96孔板中，并且在200μL培养基中用最终浓度为10μM的化合物处理5天。利用购自Abcam的ELISA(ab252364)评估按1∶8稀释后的培养基中的颗粒蛋白前体表达水平。
与PBS相比，化合物231和241诱导颗粒蛋白前体分泌，如图6所示。
实例10：化合物106
在H4细胞和hiPSC源性小胶质细胞中均诱导颗粒蛋白前体上调的化合物ID 106(SEQ ID NO 106)的结构如图7所示。
实例11：SEQ ID NO：106的完整2′MOE和2′oMe修饰形式
将SEQ ID NO：106(TGGCCAGGGATCAGGG)作为完整2′MOE修饰的寡核苷酸(化合物106完整2′MOE)和完整2′oMe修饰的寡核苷酸(化合物106完整2′oMe)两者进行测试。
将H4神经胶质瘤细胞以每孔5000个细胞接种到96孔板中，在200μL培养基中用最终浓度为10μM的化合物处理5天。利用购自Abcam的ELISA(ab252364)评估按1∶8稀释后的培养基中的颗粒蛋白前体表达水平。与PBS相比，化合物106和化合物106完整2′MOE以及化合物106完整2′oMe诱导分泌到培养基中的颗粒蛋白前体增加约2倍。
实例12：化合物106、化合物106完整2′MOE以及化合物106完整2′oMe的基因转录本调节
为了解由化合物106、化合物106完整2′MOE和化合物106完整2′oMe调节的基因转录本的数量，将H4神经胶质瘤细胞以每孔15000个细胞接种到48孔板中，在500μL培养基中用最终浓度为10μM的化合物处理5天。根据制造商的方案使用MagNAPure 96(罗氏)分离mRNA。将纯化的mRNA送至Eurofins Genomics使用ClariomTM S阵列(ThermoFisherScientific)进行基因表达阵列分析。使用Qlucore Omics Explorer软件进行表达分析，使用双组比较并且将FDR调整至小于0.1。鉴别出与PBS相比上调和下调2倍以上的基因数量。化合物106显示1207个基因受到2倍以上的调节；化合物106完整2′oMe显示782个基因受到调节2倍以上的调节；而化合物106完整2′MOE仅显示43个转录本受到调节。图9显示，与化合物106和化合物106完整2′oMe相比，化合物106完整2′MOE的脱靶更少。
受到2倍以上的调节并且FDR＜0.1的基因如下所示。
用化合物106处理后，受到2倍以上的调节并且FDR＜0.1的基因：AATF、ABCA1、ABCC2、ABCC3、ABCG1、ABLIM3、ACAT2、ACKR3、ACSL5、ACSS3、ACTA2、ACVR1B、ADAM9、ADAMTS16、ADAMTS 19、ADAMTS3、ADAMTSL4、ADGRA3、ADGRB3、ADI1、ADRBK1、ADRM1、ADSL、AFAP1、AGT、AHCY、AHI1、AHNAK2、AHR、AJAP1、AKAP6、ALCAM、ALDH1L2、ALDH3A1、ALDOA、ALDOC、ALG8、ALKBH5、ALPK2、ALYREF、AMMECR1、AMMECR1L、AMPD2、AMTN、ANGPT1、ANK3、ANKRD18A、ANKRD44、ANLN、ANO7、ANPEP、ANTXR2、ANXA1、AOAH、APCDD1、APEX1、APH1A、APOBEC3B、APOL2、APOL3、APRT、AQP1、AQP3、ARAF、ARCN1、ARHGAP11B、ARHGAP35、ARHGAP 8、ARHGEF2、ARL4A、ARMC6、ARPC4、ARPC4-TTLL3、ARRDC3、ARRDC4、ARSG、ASNA1、ASNS、ASPM、ASS1、ATAD2、ATN1、ATP6AP1L、ATP6V0A1、ATP8B3、ATXN2、ATXN2L、AVEN、B4GALT5、BCAM、BCL6、BDNF、BEX1、BHLHE40、BIRC5、BLID、BLM、BMP5、BNC2、BNIP3、BNIP3L、BSG、BTAF1、BUB1B、C10orf10、C10orf107、C12orf76、C17orf89、C1RL、C1orf174、C1orf21、C1orf52、C1orf53、C20orf24、C7orf26、C7orf73、C8orf4、C8orf48、C8orf58、CA12、CA5B、CA9、CACNG4、CACYBP、CALCOCO1、CALR、CAMK4、CAPNS1、CAPZB、CASC5、CASK、CBLB、CCBL1、CCDC102B、CCDC150、CCDC163P、CCDC34、CCNA2、CCNB1、CCNB2、CCND1、CCNE2、CCPG1、CCT2、CD151、CD24、CD55、CD96、CD99、CD99、CDC20、CDC42SE1、CDC45、CDC6、CDCA5、CDCA8、CDH6、CDH8、CDK1、CDKN1A、CDKN3、CDT1、CENPA、CENPF、CENPH、CENPI、CENPM、CENPN、CENPU、CENPW、CEP128、CEP19、CEP55、CEP78、CFC1、CFH、CFI、CFL1、CHAC1、CHAC2、CHAF1B、CHMP1B、CHP1、CHST15、CKAP2、CKS2、CLEC2D、CLIC4、CLIP4、CLK2、CLMN、CLSPN、CLSTN2、CLTA、CLTB、CMTM7、CNTNAP1、CNTNAP3、CNTNAP3B、CNTNAP3B、CNTNAP3P2、COASY、COBLL1、COG7、COL1A1、COL21A1、COL3A1、COL5A2、COLEC12、COMMD3-BMI1、COPRS、COPZ1、CORIN、CORO2B、COX2、COX5A、CP、CPA4、CPD、CPSF3、CRISPLD1、CSF1、CSGALNACT1、CTBP2、CTBS、CTH、CTNND1、CTSB、CTSC、CTSL、CTSO、CUL7、CXADR、CXCL14、CXCL8、CYB5D2、CYTL1、DACT1、DBI、DBN1、DCTPP1、DDIT4、DDR2、DDX39A、DDX46、DECR1、DEDD、DEPDC1、DEPTOR、DGKD、DGKD、DGKD、DGKD、DGKD、DGKD、DHCR24、DHFR、DHRS3、DHX15、DHX9、DLGAP5、DLX1、DMKN、DOCK10、DPT、DPYD、DPYSL2、DPYSL3、DPYSL5、DSEL、DSN1、DSTN、DTNBP1、DUSP6、E2F8、EBI3、EBP、EDC4、EDEM1、EDIL3、EEF1B2、EEPD1、EFEMP2、EFTUD1、EGLN3、EGR1、EID1、EIF5、EIF5A、EIF6、ELAVL2、EMP1、ENC1、ENGASE、ENO2、ENPP1、ENPP2、ENTPD4、EPAS1、EPHX1、EPT1、ERGIC1、ERH、ERN1、ERO1A、ERRfI1、ETV1、ETV5、EXO1、EXT1、EXT1、EYA4、FAM101B、FAM111A、FAM111B、FAM114A1、FAM127B、FAM13A、FAM13C、FAM155A、FAM155A、FAM155A、FAM160A2、FAM161A、FAM162A、FAM200B、FAM20B、FAM214B、FAM219A、FAM234A、FAM46A、FAM83D、FANCA、FANCD2、FANCI、FBL、FBN1、FBXO32、FBXO36、FBXO44、FBXO7、FCHSD1、FDPS、FDX1L、FEM1 C、FEM1C、FEN1、FGF7、FH、FIBIN、FJX1、FKBP1 0、FKBP1A、FKBP1A-SDCBP2、FKBP9、FLOT1、FLOT2、FLRT2、FN1、FNBP4、FOSL1、FOSL2、FOXF1、FOXF2、FOXK1、FOXM1、FRMD4B、FSCN1、FSTL1、FSTL4、FTSJ2、FUCA1、FUNDC2、FURIN、FUS、FUT11、FXYD5、FYCO1、GABRE、GALNT1、GALNT13、GANAB、GAR1、GATAD1、GBA、GBE1、GCLC、GCSH、GDI1、GFPT1、GFRA1、GFRA2、GINS 1、GINS2、GLCCI1、GLI3、GLIPR2、GLIS3、GLRX2、GLT8D2、GLUL、GML、GMNN、GNAI1、GPAA1、GPATCH2L、GPATCH4、GPI、GPNMB、GPR137C、GPR34、GPRC5B、GPT2、GRAMD1A、GRINA、GRM8、GRWD1、GTF3A、GTPBP6、GTPBP6、H2AFV、H2AFX、H2AFY2、H6PD、HDAC9、HELLS、HGF、HIBCH、HILPDA、HIST1H1B、HIST1H1C、HIST1H1D、HIST1H1E、HIST1H2AB、HIST1H2AG、HIST1H2AH、HIST1H2AI、HIST1H2AJ、HIST1H2AL、HIST1H2AM、HIST1H2BF、HIST1H2BG、HIST1H2BH、HIST1H2BI、HIST1H2BJ、HIST1H2BK、HIST1H2BL、HIST1H2BO、HIST1H3B、HIST1H3D、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H4B、HIST1H4C、HIST1H4D、HIST1H4H、HIST1H4I、HIST2H2AA3、HIST2H2AA4、HIST2H2AB、HIST2H2AC、HIST2H2BE、HIST2H2BF、HIST2H3A、HIST2H3A、HIST2H3D、HIST2H4A、HIST2H4B、HIST3H2A、HIST3H2BB、HJURP、HK2、HLTF、HMGB3、HMGCS1、HMGCS2、HNRNPM、HOXA13、HOXA3、HOXB3、HPCAL1、HS6ST2、HSD17B13、HSF4、HSP90AA1、HSPA13、HSPB3、HSPH1、HTATSF1、HTR7、ID2、ID3、IDH2、IDI1、IDO1、IER3、IFI16、IFI44L、IFITM1、IFITM2、IFITM3、IFNGR2、IGF2、IGF2BP3、IGFBP3、IGFBP5、IK、IL13RA1、IL13RA2、IL1R1、IL1RAP、IL20RB、IL32、IL6、INAFM1、INHBB、INSIG2、IRF9、ISY1、ITFG2、ITGA11、ITGA2、ITGA3、ITGA4、ITGA5、ITGA6、ITGA8、ITGAX、ITGB3、ITGB5、ITGB6、ITGBL1、ITM2C、ITPKB、JAK2、JAK2、JUN、KAZALD1、KCNQ3、KCTD11、KDM4C、KDM5C、KEAP1、KIAA0101、KIAA1456、KIF11、KIF14、KIF15、KIF15、KIF15、KIF15、KIF15、KIF18A、KIF20A、KIF22、KIF23、KIF2C、KIF4A、KIFC1、KLF10、KLF9、KLHL4、KNSTRN、KNTC1、KPNA2、KPTN、KRT17、KRT81、KYNU、LACTB、LAMA1、LAMB1、LAMTOR4、LANCL2、LBH、LEF1、LEFTY2、LHX8、LIF、LIFR、LIMCH1、LINC00473、LINGO2、LMAN1、LMBR1L、LMNB1、LMNB2、LMNTD2、LOC100130880、LOX、LPAR6、LPCAT1、LPXN、LRIG3、LRP1、LRRC1、LRRC15、LRRC17、LRRC23、LRRC8C、LRRTM4、LRRTM4、LSAMP、LSG1、LSM3、LSM5、LUZP1、LY6E、LYPD6B、MAGEA1、MAP1LC3C、MAP2K6、MAP3K7CL、MAP9、MAPK14、MAPK1IP1L、MAPK3、MAPRE3、MARS、MASP1、MATN2、MBOAT7、MCAT、MCFD2、MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCM6、MCM7、MCM8、MCOLN1、MCTP2、MDH1B、MECOM、MEF2A、MEIS2、MELK、METTL15、MFAP3L、MFSD1、MFSD10、MGAT5、MGST3、MILR1、MIR99AHG、MKI67、MMAB、MMD、MMP13、MMP3、MNS1、MOCOS、MOCS2、MOGS、MORF4L2、MOSPD2、MPI、MPP7、MPPED2、MPRIP、MRPL3、MRPL51、MRPL57、MRPS11、MSANTD2、MSH2、MT1B、MT1G、MT1IP、MT1L、MT1X、MT2A、MTCH2、MTERF3、MTHFD1、MTIF2、MTPAP、MX1、MYADM、MYBL2、MYLK、MYO6、MYO6、NAGK、NALCN、NAMPT、NANOS1、NAP1L1、NAPA、NASP、NCAM1、NCAPD2、NCAPG、NCAPH、NCK1、NCKAP5、NCL、NCOA4、NCOA7、ND4L、NDC80、NDNF、NDRG1、NDUFA4L2、NDUFS6、NDUFS8、NEIL3、NETO2、NEU1、NEXN、NFAT5、NFE2、NFE2L1、NFKB2、NFKBIA、NFYB、NHEJ1、NHP2、NMI、NOL3、NPIPA1、NPIPA5、NPIPA7、NPIPA7、NPIPA8、NR2C1、NR2F1、NR4A1、NSDHL、NSMAF、NSUN4、NUAK1、NUSAP1、NXPH4、NYAP2、OAS 1、OAS2、OASL、OCIAD2、ODC1、OGN、OGT、OLA1、OLFML2B、OLFML3、OR8B12、ORAI3、ORC1、ORC6、OSBPL3、OSGEP、OSMR、OXCT1、P4HA1、P4HA2、PABPC4、PAFAH1B3、PAK1IP1、PAN2、PAQR6、PARD3B、PARM1、PARP14、PCDH10、PCF11、PCMTD1、PCNA、PCNX、PCP4、PCYOX1L、PDE10A、PDE4B、PDE5A、PDGFD、PDGFRA、PDIA4、PDK1、PDLIM5、PELI1、PELO、PEPD、PFKFB4、PFKP、PGAM1、PGK1、PHF19、PHLDA1、PIDD1、PIF1、PIK3R3、PITPNM1、PITX1、PLA2G6、PLAC8、PLAGL1、PLAT、PLAU、PLD1、PLD1、PLEKHA2、PLEKHG1、PLEKHS1、PLIN2、PLK4、PLN、PLOD1、PLOD2、PLOD3、PLPP3、PLPP4、PLSCR1、PLXDC2、PLXNC 1、PMEPA1、PMM2、PNPLA2、PNPLA6、PNRC1、PODXL、POLQ、POLR1E、POLR2J4、POLR3D、POMT1、PON2、POSTN、PPARGC1A、PPIL1、PPM1B、PPP1R37、PPP1R7、PPP1R8、PPP3CA、PQBP1、PRADC1、PRC1、PRH1、PRIM1、PRKAA2、PRKAB2、PRKAR1A、PRKDC、PRKG1、PROCR、PROZ、PRR4、PRRC2B、PRRT1、PRUNE2、PSAT1、PSD3、PSMA2、PSMB1、PSMD1、PSMD2、PSMD3、PSMD9、PSMG1、PSMG2、PTAR1、PTCHD1、PTGES、PTGES3L-AARSD1、PTGR2、PTGS2、PTPMT1、PTPN13、PTPRG、PTPRM、PTPRN2、PUS7L、PVRL2、QRICH2、RAB27A、RAB33B、RAB7B、RABEP2、RABGGTA、RAD51、RAD51AP1、RAD51C、RALGAPA2、RALGPS2、RANBP3L、RASA4、RASL11A、RBL1、RBL2、RBM3、RBM8A、RBPMS、RCN3、REC8、RECQL4、RELA、REPS1、RFC4、RFPL4A、RGL2、RGS10、RGS18、RGS2、RMI2、RNF144A、RNF145、RNF213、RNF24、RNPEP、RORA、RP11-307P5.1、RPP21、RPP30、RPP40、RPS26、RPS26、RPS6KA3、RRAGC、RRAS、RRBP1、RRM1、RRM2、RTKN2、RTN3、RUNX2、RWDD1、S100A10、SAFB2、SAMD15、SAMD5、SAMD8、SAT1、SATB2、SBNO2、SCAMP3、SCARA3、SCN9A、SCOC、SCRIB、SDC4、SEC14L2、SEC23B、SECISBP2L、SEL1L3、SEMA3C、SEMA4B、SEMA6D、SERHL2、SERINC5、SERPINA3、SETD5、SF3B1、SFR1、SFRP4、SGIP1、SGK1、SGOL2、SGSH、SH3BGRL3、SH3BP2、SHB、SHC1、SHC4、SHCBP1、SHISA5、SHMT1、SIDT2、SIGMAR1、SKA2、SLC14A1、SLC1 6A1、SLC16A1、SLC16A3、SLC16A4、SLC16A6、SLC1A3、SLC1A5、SLC20A1、SLC25A19、SLC25A36、SLC25A37、SLC26A11、SLC29A1、SLC29A4、SLC2A1、SLC2A14、SLC2A3、SLC35F5、SLC37A3、SLC43A2、SLC4A4、SLC6A6、SLC7A5、SLCO4A1、SLFN5、SLIT2、SLITRK2、SLPI、SMAD7、SMAD9、SMAGP、SMC3、SMIM3、SMOX、SMPD1、SMPDL3A、SNAI1、SNAPC3、SNED1、SNRNP25、SNRPF、SNX2、SNX33、SOBP、SOCS4、SOCS5、SORT1、SOST、SPC24、SPC25、SPDL1、SPOCD1、SPON2、SPP1、SPRY1、SPRY3、SPRY3、SPRY4、SQLE、SRM、SRPX2、SRRT、SSBP2、ST8SIA4、STAG3L4、STC1、STC2、STEAP1B、STEAP2、STEAP3、STIL、STK11 IP、STRA6、STXBP5L、SURF4、SURF4、SURF4、SURF4、SUV39H1、SVIP、SYNC、SYNJ2、SYT14、SYTL2、TACC3、TADA3、TAF9、TAF9B、TAGLN2、TANGO6、TAPBP、TAS2R31、TBC1D1、TBC1D28、TBC1D31、TBL1X、TBXAS1、TCEAL2、TCEAL4、TCF19、TCHP、TCP1、TDO2、TEX264、TFAP2A、TFAP2C、TFPI、TFRC、TGFA、TGFB2、THTPA、TIMELESS、TIMM10、TIMP1、TIMP3、TIPARP、TM2D2、TM4SF1、TM9SF4、TMED4、TMED7-TICAM2、TMEM100、TMEM160、TMEM182、TMEM2、TMEM2、TMEM230、TMEM3 0A、TMEM39A、TMEM70、TMEM97、TMEM98、TMEM99、TMPO、TMSB15A、TMUB1、TNFRSF10B、TNFRSF1A、TNFRSF9、TNFSF10、TOE1、TOMM34、TOP2A、TOR3A、TP63、TPBG、TPCN1、TPM 1、TPMT、TPX2、TRAPPC2L、TRAPPC4、TRAPPC5、TRIB2、TRIB3、TRIM22、TRIM25、TRIM36、TRIM5、TRIP10、TRIP13、TRIT1、TRMO、TROAP、TSPAN9、TSR2、TSR3、TTC25、TTC37、TTLL12、TUBG2、TVP23C、TWISTNB、TXN、TXNIP、TYMS、U2AF1、UBE2C、UBR7、UGGT2、UHRF1、UMPS、UNC93B1、UNG、USP3、VAT1、VCAM1、VCAN、VGF、VOPP1、VPS11、VRK1、VWA5A、WARS、WDR27、WDR34、WDR60、WDR62、WDR76、WDR90、WNT2B、WNT5B、WSB1、XBP1、XRCC2、XRCC3、XRCC6BP1、YEATS4、YIF1A、YY1AP1、ZBED6、ZBTB25、ZC4H2、ZDHHC15、ZDHHC4、ZNF160、ZNF326、ZNF358、ZNF382、ZNF395、ZNF414、ZNF511、ZNF512B、ZNF521、ZNF529-AS1、ZNF532、ZNF570、ZNF667、ZNF682、ZNF692、ZNF777、ZNF785、ZNF830、ZNF92、ZWILCH和ZWINT。
用化合物106完整2′oMe处理后，受到2倍以上的调节并且FDR<0.1的基因：AARS、ABCA1、ABLIM1、ACAT2、ACSL5、ADAM9、ADAMTS16、ADAMTS19、ADAMTSL4、ADGRA2、ADRBK1、ADRM1、ADSSL1、AGPS、AGRN、AGT、AHNAK、AHNAK2、AHR、AJAP1、AK7、AKAP12、AKAP6、AKR1C2、AKR1C3、ALCAM、ALDH1L2、ALDH3A1、ALDOC、ALPK2、ALYREF、AMTN、ANK3、ANKRD44、ANPEP、ANTXR2、AOAH、AP4S1、APCDD1、AQP1、ARHGAP11B、ARHGDIB、ARHGEF2、ARL15、ARMC6、ARRDC3、ARRDC4、ARSG、ASPN、ATAD2、ATHL1、ATP13A2、ATP6AP1L、ATP6V1C1、ATXN1、AURKB、BANF1、BCAR3、BCAT1、BCL6、BCO1、BDNF、BEX1、BLID、BMP5、BNC2、BNIP3、BSG、BST2、BTAF1、BTG2、BTG3、BUB1、BUB1B、C10orf107、C14orf1、C14orf132、C1QTNF3、C3orf14、C3orf58、C4A、C4B、C8orf4、C9orf43、C9orf50、CA12、CA9、CACNG4、CALCB、CAMK4、CARS、CASK、CASP4、CBFA2T3、CCDC102B、CCDC34、CCNA2、CCPG1、CD24、CD55、CD82、CD96、CDC45、CDC6、CDCA3、CDCA5、CDCA8、CDH6、CDK1、CEBPG、CENPF、CENPI、CENPM、CENPN、CENPU、CEP128、CFH、CFI、CHAC1、CHEK1、CHL1、CHMP1B、CHRNA1、CHRNA9、CHST15、CLDND1、CLEC2B、CLIC2、CLIC5、CLMN、CLSTN2、CMKLR1、CMTM3、CNPPD1、CNTNAP1、CNTNAP3、CNTNAP3B、CNTNAP3B、CNTNAP3P2、COBLL1、COL1A1、COL3A1、COL5A2、COLEC12、CORIN、CP、CPA4、CSF1、CSGALNACT1、CSGALNACT2、CSNK1E、CTBP1、CTBS、CTH、CTNS、CTSC、CXADR、CXCL14、CXCL3、CXCL8、CYP51A1、CYTH3、DACT1、DACT1、DBI、DBN1、DDIT4、DDX39A、DDX58、DDX60、DECR1、DEPTOR、DET1、DGKD、DGKD、DGKD、DGKD、DGKD、DHCR24、DHCR7、DHFR、DHFR、DHRS3、DHX58、DLG3、DLGAP5、DLX1、DNAH5、DNAJB1、DOCK10、DPT、DPYSL3、DSEL、DSN1、DUSP10、DUSP6、EBP、EEPD1、EFEMP2、EFTUD1、EGLN3、EID1、EIF2AK2、ELAVL2、EMP1、ENC1、ENGASE、ENO1、ENO2、ENPP2、ENTPD4、EPAS1、ERICH1、ERO1A、ERRFI1、ETV1、EXO1、EXT1、EXT1、F3、FAM111A、FAM111B、FAM118B、FAM13A、FAM13C、FAM155A、FAM155A、FAM161A、FAM162A、FAM198B、FAM20C、FAM46A、FAM83D、FANCI、FAP、FAS、FBLN5、FBN1、FBXO32、FGF7、FJX1、FLOT1、FN1、FOXF2、FOXM1、FSTL1、FSTL4、FUT11、GABRE、GADD45A、GATAD1、GBE1、GCLC、GDF15、GDI1、GFRA1、GINS1、GINS2、GLRX、GLT8D2、GLUL、GMFG、GNAI1、GNPDA1、GPC4、GPCPD1、GPI、GPNMB、GPRC5B、GPS2、GPT2、GPX3、GRIP1、H2AFV、H2AFX、HACE1、HDAC9、HDLBP、HGF、HHAT、HIPK2、HIST1H1B、HIST1H1C、HIST1H1D、HIST1H1E、HIST1H2AG、HIST1H2AH、HIST1H2AI、HIST1H2AJ、HIST1H2AL、HIST1H2AM、HIST1H2BF、HIST1H2BH、HIST1H2BI、HIST1H2BJ、HIST1H2BK、HIST1H2BL、HIST1H3B、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H4B、HIST1H4C、HIST1H4H、HIST2H2AA3、HIST2H2AA4、HIST2H2AB、HIST2H2AC、HIST2H2BE、HIST2H2BF、HIST2H3A、HIST2H3A、HIST2H3D、HIST2H4A、HIST2H4B、HIST3H2BB、HLA-DRA、HMCN1、HMGB3、HMGCR、HMGCS1、HMGN2、HNRNPM、HOXA3、HPCAL1、HS6ST2、HSD17B10、HSD17B13、HSF4、HSP90B1、HSPB3、HTR7、ID3、IDI1、IDO1、IER3、IFI16、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFITM1、IFITM2、IFITM3、IGF1、IGFBP3、IGFBP5、IL13RA1、IL13RA2、IL1R1、IL20RB、IL6、IL7R、ILF2、INAFM1、INHBA、INHBB、INSIG1、INSIG2、IRF9、ITGA11、ITGA2、ITGA5、ITGA6、ITGA8、ITGAX、ITGB6、ITGBL1、ITPKB、JAK2、JUN、KBTBD11、KCNH1、KCNQ3、KIAA0101、KIAA1456、KIF11、KIF15、KIF15、KIF15、KIF20A、KIF22、KIF23、KIF26B、KIF2C、KIF4A、KIFC1、KIRREL3、KPNA2、KRT17、KRTAP9-3、KYNU、LACTB、LAMB1、LBH、LEF1、LEFTY1、LEMD1、LEPR、LFNG、LGR4、LIF、LIMCH1、LINC00473、LINC00663、LINC01565、LINGO2、LITAF、LMAN1、LMNB1、LMNB2、LOX、LPAR6、LPCAT1、LRIG3、LRRC15、LRRC23、LRRU1、LRRTM4、LSAMP、LSS、LST1、LXN、LY6E、LY6E、LYPD6B、MAP1LC3C、MAP2K6、MAP3K5、MAP3K7CL、MASP1、MB21D2、MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCOLN1、MCTP2、MECOM、MEIS2、MELK、MERTK、MET、MFAP2、MFAP3L、MFAP4、MFSD10、MGLL、MGP、MILR1、MIR99AHG、MKI67、MMD、MMP13、MOCOS、MPI、MPP7、MPPED2、MSC、MSH2、MT1X、MTFR2、MTHFD1、MTIF2、MX1、MX2、MYBL2、MYLK、MYO5B、MYO6、NAMPT、NANOS1、NBL1、NBN、NCAM1、NCAPD2、NCAPG、NCKAP1、NCOA7、NDC80、NDNF、NDOR1、NDUFA4L2、NES、NEXN、NFE2、NFKBIA、NKAP、NNT、NOL3、NPAS2、NPIPA1、NPIPA5、NPIPA7、NPIPA8、NQO1、NR2F1、NREP、NTM、NUAK1、NUCB2、NUDT22、NUSAP1、NXPH4、NYAP2、OAS1、OAS2、OBFC1、OLFM1、OLFML2A、OLFML2B、OLFML3、OR5H1、OSBPL3、OSGEP、OSMR、OXCT1、P2RX7、P4HA1、PABPC1、PABPC1L2A、PADI3、PADI3、PAN2、PARM1、PARP1、PARP14、PARP9、PAX9、PCDH10、PCNA、PCNX、PCP4、PDE10A、PDE5A、PDGFD、PDGFRA、PDIK1L、PDK1、PDK2、PDLIM5、PEPD、PFKFB4、PFKP、PGK1、PHLDA1、PIDD1、PIK3R3、PITX1、PKD1、PLAC8、PLAT、PLAU、PLD1、PLD1、PLIN2、PLK1、PLK4、PLOD1、PLPP3、PLPP4、PLSCR1、PLXDC2、PMEPA1、PNPLA3、POFUT2、POLD2、POLR1E、POLR2J4、POSTN、POU6F1、PPARG、PPARGC1A、PPP1CC、PRC1、PREX2、PRICKLE1、PRIM1、PRKAA2、PRKD1、PROCR、PRR11、PRSS12、PRUNE2、PSD3、PSG4、PTCH1、PTCHD1、PTGES、PTGS2、PTPN13、PTPRM、PVRL2、PXDC1、PYROXD1、RAB27A、RAB43、RACGAP1、RAD54L、RALGAPA2、RANBP3L、RAP2B、RASL11A、RASL11B、RBL2、RBM3、RBPMS、RCN3、REC8、RELB、RGS10、RGS18、RGS2、RHOJ、RNF145、RNF217、RNFT2、RORA、RPS6KA3、RRAGC、RRM1、RTKN2、RUNX2、SAMD15、SAMD8、SAT1、SATB2、SBNO2、SC5D、SDC4、SDR42E1、SECISBP2L、SEL1L3、SEMA4B、SERINC5、SERPINB1、SERPINE2、SERTAD4、SESN3、SFRP4、SGIP1、SGK1、SGOL1、SGSH、SHC1、SHC4、SHCBP1、SHISA5、SHMT1、SIDT2、SIX1、SLC14A1、SLC16A3、SLC16A4、SLC16A6、SLC1A3、SLC20A1、SLC25A37、SLC29A1、SLC29A4、SLC2A14、SLC2A3、SLC39A8、SLC44A4、SLC4A4、SLC50A1、SLC7A5、SLC9A3R2、SLCO1C1、SLCO4A1、SLFN5、SLIT2、SLITRK2、SLPI、SMAD9、SNAI1、SNAP25、SNAPCI、SNX8、SORBS2、SORT1、SPAG4、SPC24、SPC25、SPDL1、SPECC1、SPOCD1、SPP1、SPRY1、SSBP2、ST8SIA4、STARD4、STAT1、STC1、STC2、STEAP2、STEAP3、STMN1、SULT1E1、SYNC、SYNGR1、SYNM、SYT14、TACC3、TAF9B、TBC1D2、TBC1D3L、TBL1X、TDO2、TET3、TFAP2C、TFB1M、TFPI、TFRC、TGFB2、TIMELESS、TIMP1、TIMP3、TIPARP、TK1、TLR3、TM4SF1、TMCO4、TMEM100、TMEM140、TMEM189、TMEM19、TMEM2、TMEM255A、TMEM257、TMEM97、TNC、TNFRSF10B、TNFRSF9、TNFSF10、TOB1、TOP2A、TP63、TPBG、TPM1、TPM2、TPX2、TRAPPC2L、TRIB2、TRIB3、TRIM36、TRIM49C、TSPAN2、TSPAN9、TUBA1A、TVP23C、TXK、TXNIP、TYMS、UAP1L1、UBR7、UHRF1、VASH2、VCAM1、VCAN、VEGFA、VGLL2、VWA5A、WARS、WDR60、WDR62、WDR76、WFDC3、WFS1、WNT2B、WSB1、XBP1、XRCC2、YARS、YIF1A、ZBTB25、ZFP36L2、ZNF395、ZNF521、ZNF667、ZNF804A和ZNF814。
用化合物106完整2′MOE处理后，受到2倍以上的调节并且FDR<0.1的基因：ACAT2、ADI1、ARRDC4、CCPG1、CDCA5、COL3A1、CP、CXCL8、EFEMP2、ENC1、FANCD2、FBN1、HIST1H1B、HIST1H2AG、HIST1H2AI、HIST1H2AL、HIST1H2BA、HIST1H3B、HIST2H2AA4、HIST2H2BF、HIST3H2BB、HSF4、IFI44L、IFI6、IGFBP3、KHDC1、KIF20A、LEF1、LOX、LY6E、MGAT4C、MMP3、MX1、NDNF、NDUFA4L2、NUSAP1、PDGFD、PHLDA1、PTX3、RGS18、SFRP4、TPBG和VCAN。
实例13
将H4神经胶质瘤细胞以每孔5000个细胞接种到96孔板中，并且在200μL完全生长培养基中用最终浓度为10μM的化合物处理5天。利用购自Abcam的ELISA(ab252364)，根据制造商的方案评估按1：8稀释后的培养基中的颗粒蛋白前体表达水平。将颗粒蛋白前体水平归一化至经PBS处理的细胞并且值高于1，因此表明PGRN蛋白水平得到上调。表4列出了测试的化合物、它们的序列及其在PGRN mRNA上的相应靶位点以及颗粒蛋白前体蛋白质表达水平。
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Claims (47)

1.一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中反义寡核苷酸的长度为8个至40个核苷酸并且包含与人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本互补的长度为8个至40个核苷酸的连续核苷酸序列。
2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本为SEQ ID NO 1。
3.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)为SEQ ID NO 3949。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列具有的长度为至少12个核苷酸的长度。
5.根据权利要求4所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列的长度为12个至16个核苷酸或12个至18个核苷酸。
6.根据权利要求4所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列的长度为12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个或40个核苷酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与所述反义寡核苷酸具有相同的长度。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与所述人颗粒蛋白前体mRNA前体(pre-mRNA)或人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本完全互补。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的5'UTR区互补。
10.根据权利要求9所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 689、SEQ ID NO683或选自由SEQ ID NO 343至SEQ ID NO586组成的组的序列互补。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与SEQ ID NO 1的核苷酸38至246互补。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 689完全互补。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列完全互补：SEQ ID NO 568、SEQ ID NO571、SEQ ID NO 575、SEQID NO 576、SEQ ID NO 577、SEQ ID NO 578、SEQ ID NO 584和SEQID NO 586。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列为选自由SEQ ID NO 3至SEQ IDNO 342组成的组的序列或其至少8个或至少10个连续核苷酸。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列选自SEQ ID NO 105、SEQ IDNO 106、SEQ ID NO 110、SEQ ID NO 113、SEQID NO 114、SEQID NO 231和SEQ ID NO 241或其至少8个或至少10个连续核苷酸。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中连续核苷酸序列与人颗粒蛋白前体成熟mRNA转录本的3'UTR区互补。
17.根据权利要求16所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与SEQ ID NO 684、SEQ ID NO 685、SEQ IDNO 686、SEQ ID NO 687、SEQ ID NO 688或选自由SEQ ID NO 587至SEQ ID NO 682组成的组的序列互补。
18.根据权利要求16所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与SEQ ID NO 1的核苷酸2039至2346互补。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列完全互补：SEQ ID NO 684、SEQ ID NO685、SEQ ID NO 686、SEQ ID NO 687和SEQ ID NO 688。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列完全互补：SEQ ID NO 607、SEQ ID NO608、SEQ ID NO 609、SEQ ID NO 610、SEQ ID NO 611、SEQ ID NO 612、SEQ ID NO619、SEQID NO 620、SEQ ID NO 633、SEQ ID NO 640、SEQ IDNO 641、SEQ ID NO 645、SEQ ID NO651和SEQ ID NO 652。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列选自SEQ ID NO 267、SEQ IDNO 268、SEQ ID NO 269、SEQ ID NO 270、SEQ ID NO 271、SEQID NO 272、SEQ ID NO 279、SEQ ID NO 280、SEQ ID NO 293、SEQ IDNO 300、SEQ ID NO 301、SEQ ID NO 305、SEQ ID NO 311和SEQ ID NO 312或其至少8个或至少10个连续核苷酸。
22.根据权利要求1至8中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 2040至SEQID NO 3386组成的组的序列互补。
23.根据权利要求22所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补：SEQ ID2321、SEQ ID 2322、SEQ ID 2324、SEQID 2328、SEQ ID 2329、SEQ ID 2331、SEQ ID 2334、SEQ ID 2335、SEQ ID 2336、SEQID2337、SEQ ID 2338、SEQ ID 2339、SEQ ID 2340、SEQ ID 2341、SEQ ID 2342、SEQ ID2345、SEQ ID 2346、SEQ ID 2347、SEQ ID2348、SEQ ID 2349、SEQ ID 2350、SEQ ID 2351、SEQ ID 2352、SEQ ID 2353、SEQ ID 2354、SEQ ID 2355、SEQ ID 2356、SEQ ID2357、SEQ ID2358、SEQ ID 2359、SEQ ID 2360、SEQ ID 2361、SEQ ID 2362、SEQ ID 2364、SEQ ID 2365、SEQ ID 2366、SEQ ID2367、SEQ ID 2368、SEQ ID 2369、SEQ ID 2370、SEQ ID 2371、SEQ ID2372、SEQ ID 2373、SEQ ID 2374、SEQ ID 2375、SEQ ID2376、SEQ ID 2377、SEQ ID 2378、SEQ ID 2379、SEQ ID 2380、SEQ ID 2381、SEQ ID 2384、SEQ ID 2386、SEQ ID 2387、SEQID2388、SEQ ID 2389、SEQ ID 2390、SEQ ID 2392、SEQ ID 2393、SEQ ID 2394、SEQ ID2395、SEQ ID 2396、SEQ ID 2397、SEQ ID2398、SEQ ID 2399、SEQ ID 2400、SEQ ID 2401、SEQ ID 2403、SEQ ID 2404、SEQ ID 2405、SEQ ID 2406、SEQ ID 2407、SEQ ID2408、SEQ ID2410、SEQ ID 2411、SEQ ID 2413、SEQ ID 2414、SEQ ID 2415、SEQ ID 2416、SEQ ID 2418、SEQ ID 2419、SEQ ID2421、SEQ ID 2424、SEQ ID 2425、SEQ ID 2426、SEQ ID 2427、SEQ ID2428、SEQ ID 2429、SEQ ID 2430、SEQ ID 2431、SEQ ID2432、SEQ ID 2433、SEQ ID 2434、SEQ ID 2435、SEQ ID 2436、SEQ ID 2437、SEQ ID 2438、SEQ ID 2439、SEQ ID 2440、SEQID2441、SEQ ID 2442、SEQ ID 2443、SEQ ID 2444、SEQ ID 2445、SEQ ID 2446、SEQ ID2447、SEQ ID 2448、SEQ ID 2449、SEQ ID2450、SEQ ID 2451、SEQ ID 2452、SEQ ID 2453、SEQ ID 2454、SEQ ID 2455、SEQ ID 2456、SEQ ID 2457、SEQ ID 2458、SEQ ID2459、SEQ ID2460、SEQ ID 2461、SEQ ID 2462、SEQ ID 2463、SEQ ID 2464、SEQ ID 2465、SEQ ID 2466、SEQ ID 2467、SEQ ID2468、SEQ ID 2469、SEQ ID 2470、SEQ ID 2471、SEQ ID 2472、SEQ ID2473、SEQ ID 2474、SEQ ID 2475、SEQ ID 2476、SEQ ID2477、SEQ ID 2478、SEQ ID 2479、SEQ ID 2481、SEQ ID 2482、SEQ ID 2483、SEQ ID 2484、SEQ ID 2485、SEQ ID 2487、SEQID2489、SEQ ID 2490、SEQ ID 2491、SEQ ID 2492、SEQ ID 2493、SEQ ID 2494、SEQ ID2495、SEQ ID 2496、SEQ ID 2497、SEQ ID2498、SEQ ID 2499、SEQ ID 2501、SEQ ID 2502、SEQ ID 2503、SEQ ID 2504、SEQ ID 2505、SEQ ID 2506、SEQ ID 2507、SEQ ID2508、SEQ ID2509、SEQ ID 2510、SEQ ID 2511、SEQ ID 2512、SEQ ID 2513、SEQ ID 2514、SEQ ID 2515、SEQ ID 2516、SEQ ID2518、SEQ ID 2519、SEQ ID 2520、SEQ ID 2521、SEQ ID 2522、SEQ ID2523、SEQ ID 2524、SEQ ID 2525、SEQ ID 2526、SEQ ID2527、SEQ ID 2528、SEQ ID 2531、SEQ ID 2533、SEQ ID 2534、SEQ ID 2535、SEQ ID 2536、SEQ ID 2537、SEQ ID 2538、SEQID2540、SEQ ID 2541、SEQ ID 2542、SEQ ID 2544、SEQ ID 2546、SEQ ID 2547、SEQ ID2549、SEQ ID 2550、SEQ ID 2551、SEQ ID2553、SEQ ID 2554、SEQ ID 2555、SEQ ID 2556、SEQ ID 2557、SEQ ID 2560、SEQ ID 2561、SEQ ID 2562、SEQ ID 2563、SEQ ID2565、SEQ ID2566、SEQ ID 2567、SEQ ID 2572、SEQ ID 2573、SEQ ID 2574、SEQ ID 2575、SEQ ID 2576、SEQ ID 2577、SEQ ID2578、SEQ ID 2579、SEQ ID 2580、SEQ ID 2581、SEQ ID 2582、SEQ ID2583、SEQ ID 2584、SEQ ID 2585、SEQ ID 2586、SEQ ID2588、SEQ ID 2589、SEQ ID 2590、SEQ ID 2591、SEQ ID 2592、SEQ ID 2593、SEQ ID 2594、SEQ ID 2595、SEQ ID 2596、SEQID2597、SEQ ID 2598、SEQ ID 2599、SEQ ID 2601、SEQ ID 2602、SEQ ID 2603、SEQ ID2604、SEQ ID 2606、SEQ ID 2610、SEQ ID2613、SEQ ID 2614、SEQ ID 2615、SEQ ID 2619、SEQ ID 2622、SEQ ID 2623、SEQ ID 2624、SEQ ID 2625、SEQ ID 2626、SEQ ID2627、SEQ ID2628、SEQ ID 2629、SEQ ID 2630、SEQ ID 2631、SEQ ID 2632、SEQ ID 2633、SEQ ID 2634、SEQ ID 2635、SEQ ID2636、SEQ ID 2637、SEQ ID 2638、SEQ ID 2639、SEQ ID 2640、SEQ ID2641、SEQ ID 2642、SEQ ID 2643、SEQ ID 2644、SEQ ID2645、SEQ ID 2646、SEQ ID 2647、SEQ ID 2648、SEQ ID 2649、SEQ ID 2650、SEQ ID 2651、SEQ ID 2652、SEQ ID 2653、SEQID2654、SEQ ID 2655、SEQ ID 2656、SEQ ID 2658、SEQ ID 2659、SEQ ID 2660、SEQ ID2661、SEQ ID 2662、SEQ ID 2663、SEQ ID2664、SEQ ID 2665、SEQ ID 2666、SEQ ID 2667、SEQ ID 2668、SEQ ID 2669、SEQ ID 2670、SEQ ID 2671、SEQ ID 2672、SEQ ID2673、SEQ ID2674、SEQ ID 2675、SEQ ID 2676、SEQ ID 2677、SEQ ID 2678、SEQ ID 2679、SEQ ID 2680、SEQ ID 2681、SEQ ID2682、SEQ ID 2683、SEQ ID 2684、SEQ ID 2685、SEQ ID 2686、SEQ ID2687、SEQ ID 2688、SEQ ID 2689、SEQ ID 2690、SEQ ID2691、SEQ ID 2693、SEQ ID 2694、SEQ ID 2695、SEQ ID 2696、SEQ ID 2697、SEQ ID 2698、SEQ ID 2699、SEQ ID 2700、SEQID2701、SEQ ID 2702、SEQ ID 2703、SEQ ID 2704、SEQ ID 2705、SEQ ID 2706、SEQ ID2707、SEQ ID 2708、SEQ ID 2709、SEQ ID2710、SEQ ID 2711、SEQ ID 2712、SEQ ID 2713、SEQ ID 2714、SEQ ID 2715、SEQ ID 2716、SEQ ID 2717、SEQ ID 2718、SEQ ID2719、SEQ ID2720、SEQ ID 2721、SEQ ID 2722、SEQ ID 2723、SEQ ID 2726、SEQ ID 2727、SEQ ID 2728、SEQ ID 2729、SEQ ID2730、SEQ ID 2733、SEQ ID 2734、SEQ ID 2735、SEQ ID 2736、SEQ ID2737、SEQ ID 2738、SEQ ID 2739、SEQ ID 2740、SEQ ID2741、SEQ ID 2742、SEQ ID 2743、SEQ ID 2744、SEQ ID 2745、SEQ ID 2746、SEQ ID 2747、SEQ ID 2748、SEQ ID 2749、SEQID2750、SEQ ID 2751、SEQ ID 2752、SEQ ID 2753、SEQ ID 2754、SEQ ID 2755、SEQ ID2756、SEQ ID 2757、SEQ ID 2758、SEQ ID2759、SEQ ID 2760、SEQ ID 2761、SEQ ID 2762、SEQ ID 2763、SEQ ID 2764、SEQ ID 2765、SEQ ID 2766、SEQ ID 2767、SEQ ID2768、SEQ ID2769、SEQ ID 2770、SEQ ID 2771、SEQ ID 2772、SEQ ID 2773、SEQ ID 2774、SEQ ID 2775、SEQ ID 2815、SEQ ID2816、SEQ ID 2817、SEQ ID 2818、SEQ ID 2819、SEQ ID 2820、SEQ ID2821、SEQ ID 2822、SEQ ID 2823、SEQ ID 2824、SEQ ID2825、SEQ ID 2826、SEQ ID 2827、SEQ ID 2828、SEQ ID 2829、SEQ ID 2830、SEQ ID 2831、SEQ ID 2832、SEQ ID 2833、SEQID2834、SEQ ID 2835、SEQ ID 2836、SEQ ID 2837、SEQ ID 2838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24.根据权利要求22所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列互补：SEQ ID2321、SEQ ID 2335、SEQ ID 2336、SEQID 2337、SEQ ID 2338、SEQ ID 2339、SEQ ID 2348、SEQ ID 2349、SEQ ID 2351、SEQID2352、SEQ ID 2353、SEQ ID 2354、SEQ ID 2355、SEQ ID 2358、SEQ ID 2360、SEQ ID2364、SEQ ID 2365、SEQ ID 2366、SEQ ID2367、SEQ ID 2369、SEQ ID 2371、SEQ ID 2373、SEQ ID 2375、SEQ ID 2386、SEQ ID 2387、SEQ ID 2388、SEQ ID 2389、SEQ ID2394、SEQ ID2403、SEQ ID 2426、SEQ ID 2428、SEQ ID 2429、SEQ ID 2430、SEQ ID 2431、SEQ ID 2432、SEQ ID 2435、SEQ ID2440、SEQ ID 2441、SEQ ID 2442、SEQ ID 2444、SEQ ID 2446、SEQ ID2447、SEQ ID 2450、SEQ ID 2451、SEQ ID 2452、SEQ ID2453、SEQ ID 2454、SEQ ID 2455、SEQ ID 2456、SEQ ID 2458、SEQ ID 2459、SEQ ID 2461、SEQ ID 2463、SEQ ID 2464、SEQID2465、SEQ ID 2466、SEQ ID 2467、SEQ ID 2468、SEQ ID 2469、SEQ ID 2470、SEQ ID2471、SEQ ID 2472、SEQ ID 2473、SEQ ID2474、SEQ ID 2475、SEQ ID 2476、SEQ ID 2477、SEQ ID 2478、SEQ ID 2482、SEQ ID 2483、SEQ ID 2484、SEQ ID 2485、SEQ ID2487、SEQ ID2489、SEQ ID 2494、SEQ ID 2495、SEQ ID 2496、SEQ ID 2497、SEQ ID 2499、SEQ ID 2501、SEQ ID 2502、SEQ ID2504、SEQ ID 2506、SEQ ID 2507、SEQ ID 2508、SEQ ID 2509、SEQ ID2511、SEQ ID 2513、SEQ ID 2515、SEQ ID 2516、SEQ ID2518、SEQ ID 2519、SEQ ID 2520、SEQ ID 2521、SEQ ID 2523、SEQ ID 2525、SEQ ID 2534、SEQ ID 2537、SEQ ID 2544、SEQID2546、SEQ ID 2554、SEQ ID 2555、SEQ ID 2556、SEQ ID 2560、SEQ ID 2561、SEQ ID2562、SEQ ID 2595、SEQ ID 2626、SEQ ID2628、SEQ ID 2629、SEQ ID 2630、SEQ ID 2631、SEQ ID 2633、SEQ ID 2638、SEQ ID 2639、SEQ ID 2640、SEQ ID 2649、SEQ ID2651、SEQ ID2652、SEQ ID 2655、SEQ ID 2658、SEQ ID 2665、SEQ ID 2666、SEQ ID 2667、SEQ ID 2669、SEQ ID 2670、SEQ ID2676、SEQ ID 2677、SEQ ID 2678、SEQ ID 2679、SEQ ID 2682、SEQ ID2686、SEQ ID 2688、SEQ ID 2689、SEQ ID 2691、SEQ ID2694、SEQ ID 2698、SEQ ID 2699、SEQ ID 2700、SEQ ID 2701、SEQ ID 2703、SEQ ID 2706、SEQ ID 2709、SEQ ID 2711、SEQID2712、SEQ ID 2713、SEQ ID 2714、SEQ ID 2719、SEQ ID 2720、SEQ ID 2721、SEQ ID2737、SEQ ID 2739、SEQ ID 2740、SEQ ID2741、SEQ ID 2742、SEQ ID 2743、SEQ ID 2744、SEQ ID 2745、SEQ ID 2746、SEQ ID 2747、SEQ ID 2748、SEQ ID 2749、SEQ ID2750、SEQ ID2751、SEQ ID 2752、SEQ ID 2753、SEQ ID 2754、SEQ ID 2755、SEQ ID 2756、SEQ ID 2757、SEQ ID 2758、SEQ ID2760、SEQ ID 2763、SEQ ID 2764、SEQ ID 2765、SEQ ID 2766、SEQ ID2767、SEQ ID 2768、SEQ ID 2769、SEQ ID 2770、SEQ ID2771、SEQ ID 2772、SEQ ID 2774、SEQ ID 2816、SEQ ID 2817、SEQ ID 2818、SEQ ID 2819、SEQ ID 2820、SEQ ID 2824、SEQID2828、SEQ ID 2829、SEQ ID 2830、SEQ ID 2831、SEQ ID 2832、SEQ ID 2833、SEQ ID2834、SEQ ID 2835、SEQ ID 2836、SEQ ID2837、SEQ ID 2851、SEQ ID 2852、SEQ ID 2866、SEQ ID 2871、SEQ ID 2872、SEQ ID 2886、SEQ ID 2887、SEQ ID 2890、SEQ ID2891、SEQ ID2892、SEQ ID 2895、SEQ ID 2896、SEQ ID 2899、SEQ ID 2904、SEQ ID 2910、SEQ ID 2911、SEQ ID 2912、SEQ ID2913、SEQ ID 2914、SEQ ID 2916、SEQ ID 2918、SEQ ID 2919、SEQ ID2920、SEQ ID 2922、SEQ ID 2925、SEQ ID 2926、SEQ ID2932、SEQ ID 2939、SEQ ID 2941、SEQ ID 2942、SEQ ID 2943、SEQ ID 2972、SEQ ID 2973、SEQ ID 2974、SEQ ID 2975、SEQID2976、SEQ ID 2977、SEQ ID 2980、SEQ ID 2983、SEQ ID 2985、SEQ ID 3053、SEQ ID3054、SEQ ID 3055、SEQ ID 3056、SEQ ID3058、SEQ ID 3059、SEQ ID 3060、SEQ ID 3061、SEQ ID 3062、SEQ ID 3063、SEQ ID 3064、SEQ ID 3065、SEQ ID 3066、SEQ ID3068、SEQ ID3069、SEQ ID 3070、SEQ ID 3071、SEQ ID 3072、SEQ ID 3073、SEQ ID 3074、SEQ ID 3075、SEQ ID 3076、SEQ ID3077、SEQ ID 3078、SEQ ID 3079、SEQ ID 3082、SEQ ID 3083、SEQ ID3084、SEQ ID 3085、SEQ ID 3088、SEQ ID 3089、SEQ ID3090、SEQ ID 3091、SEQ ID 3092、SEQ ID 3095、SEQ ID 3097、SEQ ID 3102、SEQ ID 3106、SEQ ID 3108、SEQ ID 3110、SEQID3116、SEQ ID 3120、SEQ ID 3121、SEQ ID 3125、SEQ ID 3126、SEQ ID 3133、SEQ ID3134、SEQ ID 3135、SEQ ID 3137、SEQ ID3138、SEQ ID 3140、SEQ ID 3141、SEQ ID 3142、SEQ ID 3143、SEQ ID 3145、SEQ ID 3148、SEQ ID 3152、SEQ ID 3153、SEQ ID3156、SEQ ID3157、SEQ ID 3158、SEQ ID 3159、SEQ ID 3160、SEQ ID 3161、SEQ ID 3162、SEQ ID 3163、SEQ ID 3164、SEQ ID3165、SEQ ID 3166、SEQ ID 3167、SEQ ID 3168、SEQ ID 3169、SEQ ID3170、SEQ ID 3172、SEQ ID 3173、SEQ ID 3174、SEQ ID3175、SEQ ID 3176、SEQ ID 3177、SEQ ID 3178、SEQ ID 3179、SEQ ID 3180、SEQ ID 3181、SEQ ID 3182、SEQ ID 3183、SEQID3184、SEQ ID 3186、SEQ ID 3188、SEQ ID 3191、SEQ ID 3193、SEQ ID 3196、SEQ ID3197、SEQ ID 3203、SEQ ID 3205、SEQ ID3206、SEQ ID 3207、SEQ ID 3210、SEQ ID 3211、SEQ ID 3212、SEQ ID 3213、SEQ ID 3214、SEQ ID 3215、SEQ ID 3216、SEQ ID3217、SEQ ID3218、SEQ ID 3219、SEQ ID 3221、SEQ ID 3222、SEQ ID 3223、SEQ ID 3224、SEQ ID 3227、SEQ ID 3236、SEQ ID3237、SEQ ID 3238、SEQ ID 3239、SEQ ID 3240、SEQ ID 3241、SEQ ID3242、SEQ ID 3243、SEQ ID 3244、SEQ ID 3245、SEQ ID3246、SEQ ID 3248、SEQ ID 3249、SEQ ID 3250、SEQ ID 3251、SEQ ID 3252、SEQ ID 3254、SEQ ID 3258、SEQ ID 3259、SEQID3261、SEQ ID 3263、SEQ ID 3265、SEQ ID 3266、SEQ ID 3267、SEQ ID 3271、SEQ ID3272、SEQ ID 3273、SEQ ID 3276、SEQ ID3277、SEQ ID 3279、SEQ ID 3286、SEQ ID 3295、SEQ ID 3297、SEQ ID 3305、SEQ ID 3307、SEQ ID 3309、SEQ ID 3312、SEQ ID3313、SEQ ID3314、SEQ ID 3316、SEQ ID 3317、SEQ ID 3318、SEQ ID 3320、SEQ ID 3332、SEQ ID 3335、SEQ ID 3336、SEQ ID3337、SEQ ID 3338、SEQ ID 3339、SEQ ID 3340、SEQ ID 3342、SEQ ID3343、SEQ ID 3345、SEQ ID 3346、SEQ ID 3347、SEQ ID3348、SEQ ID 3349、SEQ ID 3350、SEQ ID 3351、SEQ ID 3352、SEQ ID 3353、SEQ ID 3354、SEQ ID 3355、SEQ ID 3356、SEQID3359、SEQ ID 3360、SEQ ID 3361、SEQ ID 3362、SEQ ID 3363、SEQ ID 3364、SEQ ID3365、SEQ ID 3366、SEQ ID 3369、SEQ ID3370、SEQ ID 3390、SEQ ID 3392、SEQ ID 3393、SEQ ID 3394、SEQ ID 3395、SEQ ID 3396、SEQ ID 3397、SEQ ID 3398、SEQ ID3399、SEQ ID3401、SEQ ID 3403、SEQ ID 3404、SEQ ID 3407、SEQ ID 3408、SEQ ID 3409、SEQ ID 3410、SEQ ID 3411、SEQ ID3412、SEQ ID 3413、SEQ ID 3414、SEQ ID 3415、SEQ ID 3417、SEQ ID3419、SEQ ID 3420、SEQ ID 3422、SEQ ID 3423、SEQ ID3424、SEQ ID 3428、SEQ ID 3429、SEQ ID 3430、SEQ ID 3432、SEQ ID 3433、SEQ ID 3434、SEQ ID 3435、SEQ ID 3436、SEQID3437、SEQ ID 3439、SEQ ID 3440、SEQ ID 3441、SEQ ID 3442、SEQ ID 3443、SEQ ID3444、SEQ ID 3445、SEQ ID 3446、SEQ ID3447、SEQ ID 3448、SEQ ID 3449、SEQ ID 3450、SEQ ID 3451、SEQ ID 3452、SEQ ID 3460、SEQ ID 3461、SEQ ID 3466、SEQ ID3467、SEQ ID3468、SEQ ID 3490、SEQ ID 3494、SEQ ID 3496、SEQ ID 3501、SEQ ID 3505、SEQ ID 3511、SEQ ID 3512、SEQ ID3516、SEQ ID 3517、SEQ ID 3521、SEQ ID 3522、SEQ ID 3556、SEQ ID3557、SEQ ID 3561、SEQ ID 3566、SEQ ID 3567、SEQ ID3568、SEQ ID 3569、SEQ ID 3571、SEQ ID 3572、SEQ ID 3576、SEQ ID 3578、SEQ ID 3580、SEQ ID 3584、SEQ ID 3594、SEQID3613、SEQ ID 3614、SEQ ID 3624、SEQ ID 3625、SEQ ID 3626、SEQ ID 3627、SEQ ID3628、SEQ ID 3633、SEQ ID 3641、SEQ ID3643、SEQ ID 3648、SEQ ID 3651、SEQ ID 3654、SEQ ID 3656、SEQ ID 3659、SEQ ID 3660、SEQ ID 3661、SEQ ID 3670、SEQ ID3676、SEQ ID3680、SEQ ID 3681、SEQ ID 3683、SEQ ID 3684、SEQ ID 3685、SEQ ID 3686、SEQ ID 3687、SEQ ID 3688、SEQ ID3689、SEQ ID 3691、SEQ ID 3693、SEQ ID 3694、SEQ ID 3695、SEQ ID3696、SEQ ID 3698、SEQ ID 3700、SEQ ID 3701、SEQ ID3703、SEQ ID 3704、SEQ ID 3707、SEQ ID 3708、SEQ ID 3709、SEQ ID 3710、SEQ ID 3711、SEQ ID 3712、SEQ ID 3713、SEQID3714、SEQ ID 3715、SEQ ID 3716、SEQ ID 3717、SEQ ID 3718、SEQ ID 3719、SEQ ID3720、SEQ ID 3721、SEQ ID 3722、SEQ ID3723、SEQ ID 3725、SEQ ID 3744、SEQ ID 3747、SEQ ID 3748、SEQ ID 3749、SEQ ID 3750、SEQ ID 3751、SEQ ID 3752、SEQ ID3753、SEQ ID3754、SEQ ID 3755、SEQ ID 3774、SEQ ID 3775、SEQ ID 3776、SEQ ID 3786、SEQ ID 3788、SEQ ID 3790、SEQ ID3791、SEQ ID 3793、SEQ ID 3794、SEQ ID 3795、SEQ ID 3796、SEQ ID3797、SEQ ID 3798、SEQ ID 3799、SEQ ID 3800、SEQ ID3801、SEQ ID 3802、SEQ ID 3803、SEQ ID 3804、SEQ ID 3805、SEQ ID 3809、SEQ ID 3810、SEQ ID 3811、SEQ ID 3812、SEQID3813、SEQ ID 3814、SEQ ID 3815、SEQ ID 3821、SEQ ID 3822、SEQ ID 3823、SEQ ID3824、SEQ ID 3825、SEQ ID 3826、SEQ ID3827、SEQ ID 3828、SEQ ID 3830、SEQ ID 3831、SEQ ID 3832、SEQ ID 3834、SEQ ID 3836、SEQ ID 3837、SEQ ID 3838、SEQ ID3839、SEQ ID3840、SEQ ID 3841、SEQ ID 3842、SEQ ID 3844、SEQ ID 3850、SEQ ID 3852、SEQ ID 3867、SEQ ID 3868、SEQ ID3870、SEQ ID 3871、SEQ ID 3872、SEQ ID 3873、SEQ ID 3874、SEQ ID3875、SEQ ID 3876、SEQ ID 3879、SEQ ID 3880、SEQ ID3881、SEQ ID 3882、SEQ ID 3883、SEQ ID 3884、SEQ ID 3885、SEQ ID 3886、SEQ ID 3887、SEQ ID 3888、SEQ ID 3889、SEQID3890、SEQ ID 3891、SEQ ID 3892、SEQ ID 3893、SEQ ID 3894、SEQ ID 3895、SEQ ID3896、SEQ ID 3897、SEQ ID 3908、SEQ ID3909、SEQ ID 3910、SEQ ID 3911、SEQ ID 3912、SEQ ID 3913、SEQ ID 3922、SEQ ID 3923、SEQ ID 3930、SEQ ID 3935、SEQ ID3936、SEQ ID3937、SEQ ID 3938、SEQ ID 3939、SEQ ID 3940、SEQ ID 3944、SEQ ID 3945、SEQ ID 3946、SEQ ID 3947和SEQ ID3948。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂选自由SEQ IDNO 693至SEQ ID NO 2039组成的组。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂选自由以下项组成的组：SEQ ID 693、SEQ ID 694、SEQ ID 696、SEQ ID 700、SEQ ID 701、SEQ ID 703、SEQ ID 706、SEQ ID 707、SEQ ID708、SEQ ID 709、SEQ ID 710、SEQ ID 711、SEQ ID 712、SEQ ID713、SEQ ID 714、SEQ ID 717、SEQ ID 718、SEQ ID 719、SEQ ID720、SEQ ID 721、SEQ ID 722、SEQ ID 723、SEQ ID 724、SEQ ID725、SEQ ID 726、SEQ ID 727、SEQ ID 728、SEQ ID 729、SEQ ID730、SEQ ID 731、SEQ ID 732、SEQ ID 733、SEQ ID 734、SEQ ID736、SEQ ID 737、SEQ ID 738、SEQ ID 739、SEQ ID 740、SEQ ID741、SEQ ID 742、SEQ ID 743、SEQ ID 744、SEQ ID 745、SEQ ID746、SEQ ID 747、SEQ ID 748、SEQ ID 749、SEQ ID 750、SEQ ID751、SEQ ID 752、SEQ ID 753、SEQ ID 756、SEQ ID 758、SEQ ID759、SEQ ID 760、SEQ ID 761、SEQ ID 762、SEQ ID 764、SEQ ID765、SEQ ID 766、SEQ ID 767、SEQ ID 768、SEQ ID 769、SEQ ID770、SEQ ID 771、SEQ ID 772、SEQ ID 773、SEQ ID 775、SEQ ID776、SEQ ID 777、SEQ ID 778、SEQ ID 779、SEQ ID 780、SEQ ID782、SEQ ID 783、SEQ ID 785、SEQ ID 786、SEQ ID 787、SEQ ID788、SEQ ID 790、SEQ ID 791、SEQ ID 793、SEQ ID 796、SEQ ID797、SEQ ID 798、SEQ ID 799、SEQ ID 800、SEQ ID 801、SEQ ID802、SEQ ID 803、SEQ ID 804、SEQ ID 805、SEQ ID 806、SEQ ID807、SEQ ID 808、SEQ ID 809、SEQ ID 810、SEQ ID 811、SEQ ID812、SEQ ID 813、SEQ ID 814、SEQ ID 815、SEQ ID 816、SEQ ID817、SEQ ID 818、SEQ ID 819、SEQ ID 820、SEQ ID 821、SEQ ID822、SEQ ID 823、SEQ ID 824、SEQ ID 825、SEQ ID 826、SEQ ID827、SEQ ID 828、SEQ ID 829、SEQ ID 830、SEQ ID 831、SEQ ID832、SEQ ID 833、SEQ ID 834、SEQ ID 835、SEQ ID 836、SEQ ID837、SEQ ID 838、SEQ ID 839、SEQ ID 840、SEQ ID 841、SEQ ID842、SEQ ID 843、SEQ ID 844、SEQ ID 845、SEQ ID 846、SEQ ID847、SEQ ID 848、SEQ ID 849、SEQ ID 850、SEQ ID 851、SEQ ID853、SEQ ID 854、SEQ ID 855、SEQ ID 856、SEQ ID 857、SEQ ID859、SEQ ID 861、SEQ ID 862、SEQ ID 863、SEQ ID 864、SEQ ID865、SEQ ID 866、SEQ ID 867、SEQ ID 868、SEQ ID 869、SEQ ID870、SEQ ID 871、SEQ ID 873、SEQ ID 874、SEQ ID 875、SEQ ID876、SEQ ID 877、SEQ ID 878、SEQ ID 879、SEQ ID 880、SEQ ID881、SEQ ID 882、SEQ ID 883、SEQ ID 884、SEQ ID 885、SEQ ID886、SEQ ID 887、SEQ ID 888、SEQ ID 890、SEQ ID 891、SEQ ID892、SEQ ID 893、SEQ ID 894、SEQ ID 895、SEQ ID 896、SEQ ID897、SEQ ID 898、SEQ ID 899、SEQ ID 900、SEQ ID 903、SEQ ID905、SEQ ID 906、SEQ ID 907、SEQ ID 908、SEQ ID 909、SEQ ID910、SEQ ID 912、SEQ ID 913、SEQ ID 914、SEQ ID 916、SEQ ID918、SEQ ID 919、SEQ ID 921、SEQ ID 922、SEQ ID 923、SEQ ID925、SEQ ID 926、SEQ ID 927、SEQ ID 928、SEQ ID 929、SEQ ID932、SEQ ID 933、SEQ ID 934、SEQ ID 935、SEQ ID 937、SEQ ID938、SEQ ID 939、SEQ ID 944、SEQ ID 945、SEQ ID 946、SEQ ID947、SEQ ID 948、SEQ ID 949、SEQ ID 950、SEQ ID 951、SEQ ID952、SEQ ID 953、SEQ ID 954、SEQ ID 955、SEQ ID 956、SEQ ID957、SEQ ID 958、SEQ ID 960、SEQ ID 961、SEQ ID 962、SEQ ID963、SEQ ID 964、SEQ ID 965、SEQ ID 966、SEQ ID 967、SEQ ID968、SEQ ID 969、SEQ ID 970、SEQ ID 971、SEQ ID 973、SEQ ID974、SEQ ID 975、SEQ ID 976、SEQ ID 978、SEQ ID 982、SEQ ID985、SEQ ID 986、SEQ ID 987、SEQ ID 991、SEQ ID 994、SEQ ID995、SEQ ID 996、SEQ ID 997、SEQ ID 998、SEQ ID 999、SEQ ID1000、SEQ ID 1001、SEQ ID 1002、SEQ ID 1003、SEQ ID 1004、SEQ ID 1005、SEQ ID 1006、SEQID 1007、SEQ ID 1008、SEQ ID1009、SEQ ID 1010、SEQ ID 1011、SEQ ID 1012、SEQ ID1013、SEQ ID 1014、SEQ ID 1015、SEQ ID 1016、SEQ ID 1017、SEQ ID1018、SEQ ID 1019、SEQ ID 1020、SEQ ID 1021、SEQ ID 1022、SEQ ID 1023、SEQ ID 1024、SEQ ID 1025、SEQID 1026、SEQ ID1027、SEQ ID 1028、SEQ ID 1030、SEQ ID 1031、SEQ ID 1032、SEQ ID1033、SEQ ID 1034、SEQ ID 1035、SEQ ID 1036、SEQ ID1037、SEQ ID 1038、SEQ ID 1039、SEQ ID 1040、SEQ ID 1041、SEQ ID 1042、SEQ ID 1043、SEQ ID 1044、SEQ ID 1045、SEQID1046、SEQ ID 1047、SEQ ID 1048、SEQ ID 1049、SEQ ID 1050、SEQ ID 1051、SEQ ID1052、SEQ ID 1053、SEQ ID 1054、SEQ ID1055、SEQ ID 1056、SEQ ID 1057、SEQ ID 1058、SEQ ID 1059、SEQ ID 1060、SEQ ID 1061、SEQ ID 1062、SEQ ID 1063、SEQ ID1065、SEQ ID1066、SEQ ID 1067、SEQ ID 1068、SEQ ID 1069、SEQ ID 1070、SEQ ID 1071、SEQ ID 1072、SEQ ID 1073、SEQ ID1074、SEQ ID 1075、SEQ ID 1076、SEQ ID 1077、SEQ ID 1078、SEQ ID1079、SEQ ID 1080、SEQ ID 1081、SEQ ID 1082、SEQ ID1083、SEQ ID 1084、SEQ ID 1085、SEQ ID 1086、SEQ ID 1087、SEQ ID 1088、SEQ ID 1089、SEQ ID 1090、SEQ ID 1091、SEQID1092、SEQ ID 1093、SEQ ID 1094、SEQ ID 1095、SEQ ID 1098、SEQ ID 1099、SEQ ID1100、SEQ ID 1101、SEQ ID 1102、SEQ ID1105、SEQ ID 1106、SEQ ID 1107、SEQ ID 1108、SEQ ID 1109、SEQ ID 1110、SEQ ID 1111、SEQ ID 1112、SEQ ID 1113、SEQ ID1114、SEQ ID1115、SEQ ID 1116、SEQ ID 1117、SEQ ID 1118、SEQ ID 1119、SEQ ID 1120、SEQ ID 1121、SEQ ID 1122、SEQ ID1123、SEQ ID 1124、SEQ ID 1125、SEQ ID 1126、SEQ ID 1127、SEQ ID1128、SEQ ID 1129、SEQ ID 1130、SEQ ID 1131、SEQ ID1132、SEQ ID 1133、SEQ ID 1134、SEQ ID 1135、SEQ ID 1136、SEQ ID 1137、SEQ ID 1138、SEQ ID 1139、SEQ ID 1140、SEQID1141、SEQ ID 1142、SEQ ID 1143、SEQ ID 1144、SEQ ID 1145、SEQ ID 1146、SEQ ID1147、SEQ ID 1187、SEQ ID 1188、SEQ ID1189、SEQ ID 1190、SEQ ID 1191、SEQ ID 1192、SEQ ID 1193、SEQ ID 1194、SEQ ID 1195、SEQ ID 1196、SEQ ID 1197、SEQ ID1198、SEQ ID1199、SEQ ID 1200、SEQ ID 1201、SEQ ID 1202、SEQ ID 1203、SEQ ID 1204、SEQ ID 1205、SEQ ID 1206、SEQ ID1207、SEQ ID 1208、SEQ ID 1209、SEQ ID 1210、SEQ ID 1211、SEQ ID1212、SEQ ID 1213、SEQ ID 1214、SEQ ID 1215、SEQ ID1216、SEQ ID 1217、SEQ ID 1219、SEQ ID 1220、SEQ ID 1221、SEQ ID 1222、SEQ ID 1223、SEQ ID 1224、SEQ ID 1225、SEQID1226、SEQ ID 1227、SEQ ID 1230、SEQ ID 1231、SEQ ID 1232、SEQ ID 1233、SEQ I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0。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂选自由以下项组成的组：SEQ ID 693、SEQ ID 707、SEQ ID 708、SEQ ID 709、SEQ ID 710、SEQ ID 711、SEQ ID 720、SEQ ID 721、SEQ ID723、SEQ ID 724、SEQ ID 725、SEQ ID 726、SEQ ID 727、SEQ ID730、SEQ ID 732、SEQ ID 736、SEQ ID 737、SEQ ID 738、SEQ ID739、SEQ ID 741、SEQ ID 743、SEQ ID 745、SEQ ID 747、SEQ ID758、SEQ ID 759、SEQ ID 760、SEQ ID 761、SEQ ID 766、SEQ ID775、SEQ ID 798、SEQ ID 800、SEQ ID 801、SEQ ID 802、SEQ ID803、SEQ ID 804、SEQ ID 807、SEQ ID 812、SEQ ID 813、SEQ ID814、SEQ ID 816、SEQ ID 818、SEQ ID 819、SEQ ID 822、SEQ ID823、SEQ ID 824、SEQ ID 825、SEQ ID 826、SEQ ID 827、SEQ ID828、SEQ ID 830、SEQ ID 831、SEQ ID 833、SEQ ID 835、SEQ ID836、SEQ ID 837、SEQ ID 838、SEQ ID 839、SEQ ID 840、SEQ ID841、SEQ ID 842、SEQ ID 843、SEQ ID 844、SEQ ID 845、SEQ ID846、SEQ ID 847、SEQ ID 848、SEQ ID 849、SEQ ID 850、SEQ ID854、SEQ ID 855、SEQ ID 856、SEQ ID 857、SEQ ID 859、SEQ ID861、SEQ ID 866、SEQ ID 867、SEQ ID 868、SEQ ID 869、SEQ ID871、SEQ ID 873、SEQ ID 874、SEQ ID 876、SEQ ID 878、SEQ ID879、SEQ ID 880、SEQ ID 881、SEQ ID 883、SEQ ID 885、SEQ ID887、SEQ ID 888、SEQ ID 890、SEQ ID 891、SEQ ID 892、SEQ ID893、SEQ ID 895、SEQ ID 897、SEQ ID 906、SEQ ID 909、SEQ ID916、SEQ ID 918、SEQ ID 926、SEQ ID 927、SEQ ID 928、SEQ ID932、SEQ ID 933、SEQ ID 934、SEQ ID 967、SEQ ID 998、SEQ ID1000、SEQ ID 1001、SEQ ID 1002、SEQ ID 1003、SEQ ID 1005、SEQ ID1010、SEQ ID 1011、SEQ ID 1012、SEQ ID 1021、SEQ ID1023、SEQ ID 1024、SEQ ID 1027、SEQ ID 1030、SEQ ID 1037、SEQ ID 1038、SEQ ID 1039、SEQ ID 1041、SEQ ID 1042、SEQID1048、SEQ ID 1049、SEQ ID 1050、SEQ ID 1051、SEQ ID 1054、SEQ ID 1058、SEQ ID1060、SEQ ID 1061、SEQ ID 1063、SEQ ID1066、SEQ ID 1070、SEQ ID 1071、SEQ ID 1072、SEQ ID 1073、SEQ ID 1075、SEQ ID 1078、SEQ ID 1081、SEQ ID 1083、SEQ ID1084、SEQ ID1085、SEQ ID 1086、SEQ ID 1091、SEQ ID 1092、SEQ ID 1093、SEQ ID 1109、SEQ ID 1111、SEQ ID 1112、SEQ ID1113、SEQ ID 1114、SEQ ID 1115、SEQ ID 1116、SEQ ID 1117、SEQ ID1118、SEQ ID 1119、SEQ ID 1120、SEQ ID 1121、SEQ ID1122、SEQ ID 1123、SEQ ID 1124、SEQ ID 1125、SEQ ID 1126、SEQ ID 1127、SEQ ID 1128、SEQ ID 1129、SEQ ID 1130、SEQID1132、SEQ ID 1135、SEQ ID 1136、SEQ ID 1137、SEQ ID 1138、SEQ ID 1139、SEQ ID1140、SEQ ID 1141、SEQ ID 1142、SEQ ID1143、SEQ ID 1144、SEQ ID 1146、SEQ ID 1188、SEQ ID 1189、SEQ ID 1190、SEQ ID 1191、SEQ ID 1192、SEQ ID 1196、SEQ ID1200、SEQ ID1201、SEQ ID 1202、SEQ ID 1203、SEQ ID 1204、SEQ ID 1205、SEQ ID 1206、SEQ ID 1207、SEQ ID 1208、SEQ ID1209、SEQ ID 1223、SEQ ID 1224、SEQ ID 1238、SEQ ID 1243、SEQ ID1244、SEQ ID 1258、SEQ ID 1259、SEQ ID 1262、SEQ ID1263、SEQ ID 1264、SEQ ID 1267、SEQ ID 1268、SEQ ID 1271、SEQ ID 1276、SEQ ID 1282、SEQ ID 1283、SEQ ID 1284、SEQID1285、SEQ ID 1286、SEQ ID 1288、SEQ ID 1290、SEQ ID 1291、SEQ ID 1292、SEQ ID1294、SEQ ID 1297、SEQ ID 1298、SEQ ID1304、SEQ ID 1311、SEQ ID 1313、SEQ ID 1314、SEQ ID 1315、SEQ ID 1344、SEQ ID 1345、SEQ ID 1346、SEQ ID 1347、SEQ ID1348、SEQ ID1349、SEQ ID 1352、SEQ ID 1355、SEQ ID 1357、SEQ ID 1425、SEQ ID 1426、SEQ ID 1427、SEQ ID 1428、SEQ ID1430、SEQ ID 1431、SEQ ID 1432、SEQ ID 1433、SEQ ID 1434、SEQ ID1435、SEQ ID 1436、SEQ ID 1437、SEQ ID 1438、SEQ ID1440、SEQ ID 1441、SEQ ID 1442、SEQ ID 1443、SEQ ID 1444、SEQ ID 1445、SEQ ID 1446、SEQ ID 1447、SEQ ID 1448、SEQID1449、SEQ ID 1450、SEQ ID 1451、SEQ ID 1454、SEQ ID 1455、SEQ ID 1456、SEQ ID1457、SEQ ID 1460、SEQ ID 1461、SEQ ID1462、SEQ ID 1463、SEQ ID 1464、SEQ ID 1467、SEQ ID 1469、SEQ ID 1474、SEQ ID 1478、SEQ ID 1480、SEQ ID 1482、SEQ ID1488、SEQ ID1492、SEQ ID 1493、SEQ ID 1497、SEQ ID 1498、SEQ ID 1505、SEQ ID 1506、SEQ ID 1507、SEQ ID 1509、SEQ ID1510、SEQ ID 1512、SEQ ID 1513、SEQ ID 1514、SEQ ID 1515、SEQ ID1517、SEQ ID 1520、SEQ ID 1524、SEQ ID 1525、SEQ ID1528、SEQ ID 1529、SEQ ID 1530、SEQ ID 1531、SEQ ID 1532、SEQ ID 1533、SEQ ID 1534、SEQ ID 1535、SEQ ID 1536、SEQID1537、SEQ ID 1538、SEQ ID 1539、SEQ ID 1540、SEQ ID 1541、SEQ ID 1542、SEQ ID1544、SEQ ID 1545、SEQ ID 1546、SEQ ID1547、SEQ ID 1548、SEQ ID 1549、SEQ ID 1550、SEQ ID 1551、SEQ ID 1552、SEQ ID 1553、SEQ ID 1554、SEQ ID 1555、SEQ ID1556、SEQ ID1558、SEQ ID 1560、SEQ ID 1563、SEQ ID 1565、SEQ ID 1568、SEQ ID 1569、SEQ ID 1575、SEQ ID 1577、SEQ ID1578、SEQ ID 1579、SEQ ID 1582、SEQ ID 1583、SEQ ID 1584、SEQ ID1585、SEQ ID 1586、SEQ ID 1587、SEQ ID 1588、SEQ ID1589、SEQ ID 1590、SEQ ID 1591、SEQ ID 1593、SEQ ID 1594、SEQ ID 1595、SEQ ID 1596、SEQ ID 1599、SEQ ID 1608、SEQID1609、SEQ ID 1610、SEQ ID 1611、SEQ ID 1612、SEQ ID 1613、SEQ ID 1614、SEQ ID1615、SEQ ID 1616、SEQ ID 1617、SEQ ID1618、SEQ ID 1620、SEQ ID 1621、SEQ ID 1622、SEQ ID 1623、SEQ ID 1624、SEQ ID 1626、SEQ ID 1630、SEQ ID 1631、SEQ ID1633、SEQ ID1635、SEQ ID 1637、SEQ ID 1638、SEQ ID 1639、SEQ ID 1643、SEQ ID 1644、SEQ ID 1645、SEQ ID 1648、SEQ ID1649、SEQ ID 1651、SEQ ID 1658、SEQ ID 1667、SEQ ID 1669、SEQ ID1677、SEQ ID 1679、SEQ ID 1681、SEQ ID 1684、SEQ ID1685、SEQ ID 1686、SEQ ID 1688、SEQ ID 1689、SEQ ID 1690、SEQ ID 1692、SEQ ID 1704、SEQ ID 1707、SEQ ID 1708、SEQID1709、SEQ ID 1710、SEQ ID 1711、SEQ ID 1712、SEQ ID 1714、SEQ ID 1715、SEQ ID1717、SEQ ID 1718、SEQ ID 1719、SEQ ID1720、SEQ ID 1721、SEQ ID 1722、SEQ ID 1723、SEQ ID 1724、SEQ ID 1725、SEQ ID 1726、SEQ ID 1727、SEQ ID 1728、SEQ ID1731、SEQ ID1732、SEQ ID 1733、SEQ ID 1734、SEQ ID 1735、SEQ ID 1736、SEQ ID 1737、SEQ ID 1738、SEQ ID 1741、SEQ ID1742、SEQ ID 1762、SEQ ID 1764、SEQ ID 1765、S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28.根据权利要求1至20中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂为或包含反义寡核苷酸混聚物或全聚物。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或其连续核苷酸序列的长度为10个至20个核苷酸。
30.一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其具有以下结构：
Figure FDA0003942075830000331
31.一种反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中寡核苷酸为寡核苷酸化合物TgGccAggGatCagGG(SEQ ID NO:106)，其中大写字母代表β-D-氧基LNA核苷，小写字母代表DNA核苷，所有LNA C均为5-甲基胞嘧啶，并且所有核苷间键合均为硫代磷酸酯核苷间键合。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其共价连接至至少一个缀合物部分。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂呈药用盐的形式。
34.根据权利要求33所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂，其中所述盐为钠盐或钾盐。
35.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至34中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂以及药用稀释剂、溶剂、载体、盐和/或佐剂。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含水性稀释剂或溶剂，诸如磷酸盐缓冲盐水。
37.一种用于在表达颗粒蛋白前体的细胞中增强颗粒蛋白前体的表达的体内或体外方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的根据权利要求1至34中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或根据权利要求35或权利要求36所述的药物组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞为人细胞或哺乳动物细胞。
39.一种用于治疗或预防神经系统疾病的方法，其包括向患有或易患神经系统疾病的受试者施用治疗或预防有效量的根据权利要求1至34中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或根据权利要求35或权利要求365所述的药物组合物。
40.根据权利要求1至34中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或根据权利要求35或权利要求36所述的药物组合物，其用作药物。
41.根据权利要求1至33中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或根据权利要求35或权利要求36所述的药物组合物，其用于治疗神经系统疾病。
42.根据权利要求41所述的用于治疗神经系统疾病的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或药物组合物，其中所述神经系统疾病为TDP-43病理状况。
43.根据权利要求1至34中任一项所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或根据权利要求35或权利要求36所述的药物组合物，其用于治疗颗粒蛋白前体单倍性不足。
44.根据权利要求1至34所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或根据权利要求35或权利要求36所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防神经系统疾病。
45.根据权利要求44所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或药物组合物的用途，其中所述神经系统疾病为TDP-43病理状况。
46.根据权利要求1至34所述的反义寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂或根据权利要求35或权利要求36所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗颗粒蛋白前体单倍性不足。
47.根据权利要求37至46中任一项所述的方法或用途，其中所述方法或用途用于治疗额颞叶痴呆(FTD)、神经病理性额颞叶变性或神经炎症。
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