JP2023526267A - プログラニュリン標的オリゴヌクレオチドアゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、細胞におけるプログラニュリンの発現をアップレギュレートまたは回復させるオリゴヌクレオチド、ならびに神経障害およびプログラニュリンハプロ不全に関連する障害の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、細胞におけるプログラニュリンの発現を上方制御または回復させるオリゴヌクレオチド、ならびに神経障害およびプログラニュリンハプロ不全に関連する障害の処置におけるそれらの使用に関する。
背景
プログラニュリン（ＰＧＲＮ）は、ＣＮＳおよび末梢組織の両方において、複数の細胞型で発現される高度に保存された分泌タンパク質である。
中枢神経系における分泌タンパク質プログラニュリンの欠損は、神経変性疾患前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を引き起こす。病原性プログラニュリン（ＧＲＮ）変異は、ハプロ不全を介してプログラニュリンレベルの約５０％の喪失およびＴＤＰ－４３タンパク質のニューロン内凝集をもたらす。プログラニュリンは、神経突起伸長、シナプス生物学、外因性ストレスに対する応答、リソソーム機能、神経炎症、および細胞自律的および非自律的様式の両方における血管新生を含む、脳内の多数の過程において支持的および保護的役割を果たす。
いくつかの神経変性疾患において、ＴＤＰ－４３は共通因子である。ＴＤＰ－４３の病態は、細胞質ＴＤＰ－４３の凝集に関連する。例えば、ＡＬＳ患者の９５％超が、ＴＤＰ－４３の病理学的な誤った局在化を示し、その遺伝子におけるいくつかの変異が家族性ＡＬＳを引き起こす。
細胞質ＴＤＰ－４３凝集体の存在は、核ＴＤＰ－４３の付随する喪失に関連し、機能喪失および機能獲得の両方に関連する病態生理学の証拠が存在する。
直接およびグラニュリンへのその変換の両方を介して、プログラニュリンはリソソーム機能、細胞増殖、生存、修復および炎症を調節する。プログラニュリンは、ＣＮＳにおけるリソソーム機能関連ミクログリア応答の調節において主要な役割を有する。タンパク質ハプロ不全をもたらすプログラニュリン（ＧＲＮ）遺伝子の常染色体優性突然変異は、４３ｋＤＡ（ＴＤＰ－４３）封入体（ＦＴＬＤ－ＴＤＰ）のＴＡＲ－ＤＮＡ結合タンパク質の蓄積に関連する神経病理学的前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を伴う家族性前頭側頭型認知症に関連している。ホモ接合性ＧＲＮ変異は、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）に関連している（Ｔｏｗｎｌｅｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１８ Ｊｕｎｅ １２；９０（２４）：１１２７）。
プログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）の変異は、近年、一部の散発性症例を含めて、全ＦＴＤの約５％の原因として同定された。マウスモデルを使用した最近の研究では、脳におけるＰＧＲＮの発現が定義されている（Ｐｅｔｋａｕら、２０１０）。ＰＧＲＮは神経発生の後期に発現され、成熟ニューロンのマーカーと共に局在する。ＰＧＲＮは、ほとんどの脳領域のニューロンで発現され、視床、海馬、および皮質で最も高い発現を示す。ミクログリア細胞はまた、プログラニュリンを発現し、発現レベルはミクログリア活性化によって上方制御される。約７０の異なるＧＲＮ変異がＦＴＤにおいて同定されており、全てがプログラニュリンレベルを低下させるかまたはプログラニュリン機能の喪失をもたらす。
国際公開第２０２０／０７７１６５号は、治療用核酸のＡＡＶ粒子送達について報告しており、関心のある潜在的な遺伝子としてプログラニュリンを列挙している。
したがって、プログラニュリンの発現を増加させることができる治療薬が緊急に必要とされている。
発明の概要
本発明は、プログラニュリンアンチセンスオリゴヌクレオチドアゴニストまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、すなわち、プログラニュリン核酸配列に相補的であり、プログラニュリンの発現を上方制御することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。代替的に述べると、本発明は、プログラニュリンのアンチセンスオリゴヌクレオチド陽性モジュレーター（すなわち、アゴニスト）を提供する。
したがって、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、プログラニュリンハプロ不全を示す細胞におけるプログラニュリン発現を回復させるために、または細胞におけるプログラニュリンの発現を増強するために使用され得る。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチド長であり、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に相補的、例えば完全に相補的である８～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～４０ヌクレオチド長であり、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に相補的、例えば完全に相補的である１２～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～２０ヌクレオチド長であり、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に相補的、例えば完全に相補的である１２～２０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４～１８ヌクレオチド長であり、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に相補的、例えば完全に相補的である１４～１８ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～１８ヌクレオチド長であり、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に相補的、例えば完全に相補的である１２～１８ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチド長であり、配列番号２または６８９に相補的、例えば完全に相補的である８～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～４０ヌクレオチド長であり、配列番号２または６８９に相補的、例えば完全に相補的である１２～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～２０ヌクレオチド長であり、配列番号２または６８９に相補的、例えば完全に相補的である１２～２０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４～１８ヌクレオチド長であり、配列番号２または６８９に相補的、例えば完全に相補的である１４～１８ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～１８ヌクレオチド長であり、配列番号２または６８９に相補的、例えば完全に相補的である１２～１８ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチド長であり、配列番号６８３，６８４，６８５，６８６，６８７および６８８に相補的、例えば完全に相補的である８～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～４０ヌクレオチド長であり、配列番号６８３、６８４、６８５、６８６、６８７および６８８に相補的、例えば完全に相補的である１２～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～２０ヌクレオチド長であり、配列番号６８３、６８４、６８５、６８６、６８７および６８８に相補的、例えば完全に相補的である１２～２０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４～１８ヌクレオチド長であり、配列番号６８３、６８４、６８５、６８６、６８７および６８８に相補的、例えば完全に相補的である１４～１８ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２～１８ヌクレオチド長であり、配列番号６８３、６８４、６８５、６８６、６８７および６８８に相補的、例えば完全に相補的である１２～１８ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０ヌクレオチド長であり得る。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその連続ヌクレオチド配列は、８～４０、１２～４０、１２～２０、１４～１８、１２～１８または１６～１８ヌクレオチド長である。
連続ヌクレオチド配列は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０ヌクレオチド長であり得る。いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、少なくとも１２ヌクレオチド長、例えば１２～１６または１２～１８ヌクレオチド長の長さである。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストと同じ長さである。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、連続ヌクレオチド配列からなる。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、連続ヌクレオチド配列である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３４３～６８２からなる群から選択される配列に完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ（配列番号１）に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）（配列番号３９４９）に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物の５’ＵＴＲ領域に相補的、例えば完全に相補的である。ここで、５’ＵＴＲは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２８０７．３（配列番号１）によるヌクレオチド３８～２４１として定義される。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１のヌクレオチド３８～２４６に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号６８９に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号６８３に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３４３～５８６からなる群から選択される配列に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号５６８、配列番号５７１、配列番号５７５、配列番号５７６、配列番号５７７、配列番号５７８、配列番号５８４および配列番号５８６からなる群から選択される配列に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも８個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも９個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１０個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１１個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１２個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１３個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１４個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１５個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１６個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号２３１および配列番号２４１からなる群から選択されるか、またはその少なくとも８もしくは少なくとも１０個の連続ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１０６である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１１０である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物の３’ＵＴＲ領域に相補的、例えば完全に相補的である。ここで、３’ＵＴＲは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２８０７．３（配列番号１）によるヌクレオチド２０４４～２３４６として定義される。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１のヌクレオチド２０３９～２３４６に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７、および配列番号６８８からなる群から選択される配列に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号５８７～６８２からなる群から選択される配列に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号６０７、配列番号６０８、配列番号６０９、配列番号６１０、配列番号６１１、配列番号６１２、配列番号６１９、配列番号６２０、配列番号６３３、配列番号６４０、配列番号６４１、配列番号６４５、配列番号６５１および配列番号６５２からなる群から選択される配列に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列に相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも８個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも９個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１０個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１１個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１２個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１３個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１４個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１５個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列、またはその少なくとも１６個の連続ヌクレオチド対して相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２３２１、配列番号２３２２、配列番号２３２４、配列番号２３２８、配列番号２３２９、配列番号２３３１、配列番号２３３４、配列番号２３３５、配列番号２３３６、配列番号２３３７、配列番号２３３８、配列番号２３３９、配列番号２３４０、配列番号２３４１、配列番号２３４２、配列番号２３４５、配列番号２３４６、配列番号２３４７、配列番号２３４８、配列番号２３４９、配列番号２３５０、配列番号２３５１、配列番号２３５２、配列番号２３５３、配列番号２３５４、配列番号２３５５、配列番号２３５６、配列番号２３５７、配列番号２３５８、配列番号２３５９、配列番号２３６０、配列番号２３６１、配列番号２３６２、配列番号２３６４、配列番号２３６５、配列番号２３６６、配列番号２３６７、配列番号２３６８、配列番号２３６９、配列番号２３７０、配列番号２３７１、配列番号２３７２、配列番号２３７３、配列番号２３７４、配列番号２３７５、配列番号２３７６、配列番号２３７７、配列番号２３７８、配列番号２３７９、配列番号２３８０、配列番号２３８１、配列番号２３８４、配列番号２３８６、配列番号２３８７、配列番号２３８８、配列番号２３８９、配列番号２３９０、配列番号２３９２、配列番号２３９３、配列番号２３９４、配列番号２３９５、配列番号２３９６、配列番号２３９７、配列番号２３９８、配列番号２３９９、配列番号２４００、配列番号２４０１、配列番号２４０３、配列番号２４０４、配列番号２４０５、配列番号２４０６、配列番号２４０７、配列番号２４０８、配列番号２４１０、配列番号２４１１、配列番号２４１３、配列番号２４１４、配列番号２４１５、配列番号２４１６、配列番号２４１８、配列番号２４１９、配列番号２４２１、配列番号２４２４、配列番号２４２５、配列番号２４２６、配列番号２４２７、配列番号２４２８、配列番号２４２９、配列番号２４３０、配列番号２４３１、配列番号２４３２、配列番号２４３３、配列番号２４３４、配列番号２４３５、配列番号２４３６、配列番号２４３７、配列番号２４３８、配列番号２４３９、配列番号２４４０、配列番号２４４１、配列番号２４４２、配列番号２４４３、配列番号２４４４、配列番号２４４５、配列番号２４４６、配列番号２４４７、配列番号２４４８、配列番号２４４９、配列番号２４５０、配列番号２４５１、配列番号２４５２、配列番号２４５３、配列番号２４５４、配列番号２４５５、配列番号２４５６、配列番号２４５７、配列番号２４５８、配列番号２４５９、配列番号２４６０、配列番号２４６１、配列番号２４６２、配列番号２４６３、配列番号２４６４、配列番号２４６５、配列番号２４６６、配列番号２４６７、配列番号２４６８、配列番号２４６９、配列番号２４７０、配列番号２４７１、配列番号２４７２、配列番号２４７３、配列番号２４７４、配列番号２４７５、配列番号２４７６、配列番号２４７７、配列番号２４７８、配列番号２４７９、配列番号２４８１、配列番号２４８２、配列番号２４８３、配列番号２４８４、配列番号２４８５、配列番号２４８７、配列番号２４８９、配列番号２４９０、配列番号２４９１、配列番号２４９２、配列番号２４９３、配列番号２４９４、配列番号２４９５、配列番号２４９６、配列番号２４９７、配列番号２４９８、配列番号２４９９、配列番号２５０１、配列番号２５０２、配列番号２５０３、配列番号２５０４、配列番号２５０５、配列番号２５０６、配列番号２５０７、配列番号２５０８、配列番号２５０９、配列番号２５１０、配列番号２５１１、配列番号２５１２、配列番号２５１３、配列番号２５１４、配列番号２５１５、配列番号２５１６、配列番号２５１８、配列番号２５１９、配列番号２５２０、配列番号２５２１、配列番号２５２２、配列番号２５２３、配列番号２５２４、配列番号２５２５、配列番号２５２６、配列番号２５２７、配列番号２５２８、配列番号２５３１、配列番号２５３３、配列番号２５３４、配列番号２５３５、配列番号２５３６、配列番号２５３７、配列番号２５３８、配列番号２５４０、配列番号２５４１、配列番号２５４２、配列番号２５４４、配列番号２５４６、配列番号２５４７、配列番号２５４９、配列番号２５５０、配列番号２５５１、配列番号２５５３、配列番号２５５４、配列番号２５５５、配列番号２５５６、配列番号２５５７、配列番号２５６０、配列番号２５６１、配列番号２５６２、配列番号２５６３、配列番号２５６５、配列番号２５６６、配列番号２５６７、配列番号２５７２、配列番号２５７３、配列番号２５７４、配列番号２５７５、配列番号２５７６、配列番号２５７７、配列番号２５７８、配列番号２５７９、配列番号２５８０、配列番号２５８１、配列番号２５８２、配列番号２５８３、配列番号２５８４、配列番号２５８５、配列番号２５８６、配列番号２５８８、配列番号２５８９、配列番号２５９０、配列番号２５９１、配列番号２５９２、配列番号２５９３、配列番号２５９４、配列番号２５９５、配列番号２５９６、配列番号２５９７、配列番号２５９８、配列番号２５９９、配列番号２６０１、配列番号２６０２、配列番号２６０３、配列番号２６０４、配列番号２６０６、配列番号２６１０、配列番号２６１３、配列番号２６１４、配列番号２６１５、配列番号２６１９、配列番号２６２２、配列番号２６２３、配列番号２６２４、配列番号２６２５、配列番号２６２６、配列番号２６２７、配列番号２６２８、配列番号２６２９、配列番号２６３０、配列番号２６３１、配列番号２６３２、配列番号２６３３、配列番号２６３４、配列番号２６３５、配列番号２６３６、配列番号２６３７、配列番号２６３８、配列番号２６３９、配列番号２６４０、配列番号２６４１、配列番号２６４２、配列番号２６４３、配列番号２６４４、配列番号２６４５、配列番号２６４６、配列番号２６４７、配列番号２６４８、配列番号２６４９、配列番号２６５０、配列番号２６５１、配列番号２６５２、配列番号２６５３、配列番号２６５４、配列番号２６５５、配列番号２６５６、配列番号２６５８、配列番号２６５９、配列番号２６６０、配列番号２６６１、配列番号２６６２、配列番号２６６３、配列番号２６６４、配列番号２６６５、配列番号２６６６、配列番号２６６７、配列番号２６６８、配列番号２６６９、配列番号２６７０、配列番号２６７１、配列番号２６７２、配列番号２６７３、配列番号２６７４、配列番号２６７５、配列番号２６７６、配列番号２６７７、配列番号２６７８、配列番号２６７９、配列番号２６８０、配列番号２６８１、配列番号２６８２、配列番号２６８３、配列番号２６８４、配列番号２６８５、配列番号２６８６、配列番号２６８７、配列番号２６８８、配列番号２６８９、配列番号２６９０、配列番号２６９１、配列番号２６９３、配列番号２６９４、配列番号２６９５、配列番号２６９６、配列番号２６９７、配列番号２６９８、配列番号２６９９、配列番号２７００、配列番号２７０１、配列番号２７０２、配列番号２７０３、配列番号２７０４、配列番号２７０５、配列番号２７０６、配列番号２７０７、配列番号２７０８、配列番号２７０９、配列番号２７１０、配列番号２７１１、配列番号２７１２、配列番号２７１３、配列番号２７１４、配列番号２７１５、配列番号２７１６、配列番号２７１７、配列番号２７１８、配列番号２７１９、配列番号２７２０、配列番号２７２１、配列番号２７２２、配列番号２７２３、配列番号２７２６、配列番号２７２７、配列番号２７２８、配列番号２７２９、配列番号２７３０、配列番号２７３３、配列番号２７３４、配列番号２７３５、配列番号２７３６、配列番号２７３７、
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いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２３２１、配列番号２３３５、配列番号２３３６、配列番号２３３７、配列番号２３３８、配列番号２３３９、配列番号２３４８、配列番号２３４９、配列番号２３５１、配列番号２３５２、配列番号２３５３、配列番号２３５４、配列番号２３５５、配列番号２３５８、配列番号２３６０、配列番号２３６４、配列番号２３６５、配列番号２３６６、配列番号２３６７、配列番号２３６９、配列番号２３７１、配列番号２３７３、配列番号２３７５、配列番号２３８６、配列番号２３８７、配列番号２３８８、配列番号２３８９、配列番号２３９４、配列番号２４０３、配列番号２４２６、配列番号２４２８、配列番号２４２９、配列番号２４３０、配列番号２４３１、配列番号２４３２、配列番号２４３５、配列番号２４４０、配列番号２４４１、配列番号２４４２、配列番号２４４４、配列番号２４４６、配列番号２４４７、配列番号２４５０、配列番号２４５１、配列番号２４５２、配列番号２４５３、配列番号２４５４、配列番号２４５５、配列番号２４５６、配列番号２４５８、配列番号２４５９、配列番号２４６１、配列番号２４６３、配列番号２４６４、配列番号２４６５、配列番号２４６６、配列番号２４６７、配列番号２４６８、配列番号２４６９、配列番号２４７０、配列番号２４７１、配列番号２４７２、配列番号２４７３、配列番号２４７４、配列番号２４７５、配列番号２４７６、配列番号２４７７、配列番号２４７８、配列番号２４８２、配列番号２４８３、配列番号２４８４、配列番号２４８５、配列番号２４８７、配列番号２４８９、配列番号２４９４、配列番号２４９５、配列番号２４９６、配列番号２４９７、配列番号２４９９、配列番号２５０１、配列番号２５０２、配列番号２５０４、配列番号２５０６、配列番号２５０７、配列番号２５０８、配列番号２５０９、配列番号２５１１、配列番号２５１３、配列番号２５１５、配列番号２５１６、配列番号２５１８、配列番号２５１９、配列番号２５２０、配列番号２５２１、配列番号２５２３、配列番号２５２５、配列番号２５３４、配列番号２５３７、配列番号２５４４、配列番号２５４６、配列番号２５５４、配列番号２５５５、配列番号２５５６、配列番号２５６０、配列番号２５６１、配列番号２５６２、配列番号２５９５、配列番号２６２６、配列番号２６２８、配列番号２６２９、配列番号２６３０、配列番号２６３１、配列番号２６３３、配列番号２６３８、配列番号２６３９、配列番号２６４０、配列番号２６４９、配列番号２６５１、配列番号２６５２、配列番号２６５５、配列番号２６５８、配列番号２６６５、配列番号２６６６、配列番号２６６７、配列番号２６６９、配列番号２６７０、配列番号２６７６、配列番号２６７７、配列番号２６７８、配列番号２６７９、配列番号２６８２、配列番号２６８６、配列番号２６８８、配列番号２６８９、配列番号２６９１、配列番号２６９４、配列番号２６９８、配列番号２６９９、配列番号２７００、配列番号２７０１、配列番号２７０３、配列番号２７０６、配列番号２７０９、配列番号２７１１、配列番号２７１２、配列番号２７１３、配列番号２７１４、配列番号２７１９、配列番号２７２０、配列番号２７２１、配列番号２７３７、配列番号２７３９、配列番号２７４０、配列番号２７４１、配列番号２７４２、配列番号２７４３、配列番号２７４４、配列番号２７４５、配列番号２７４６、配列番号２７４７、配列番号２７４８、配列番号２７４９、配列番号２７５０、配列番号２７５１、配列番号２７５２、配列番号２７５３、配列番号２７５４、配列番号２７５５、配列番号２７５６、配列番号２７５７、配列番号２７５８、配列番号２７６０、配列番号２７６３、配列番号２７６４、配列番号２７６５、配列番号２７６６、配列番号２７６７、配列番号２７６８、配列番号２７６９、配列番号２７７０、配列番号２７７１、配列番号２７７２、配列番号２７７４、配列番号２８１６、配列番号２８１７、配列番号２８１８、配列番号２８１９、配列番号２８２０、配列番号２８２４、配列番号２８２８、配列番号２８２９、配列番号２８３０、配列番号２８３１、配列番号２８３２、配列番号２８３３、配列番号２８３４、配列番号２８３５、配列番号２８３６、配列番号２８３７、配列番号２８５１、配列番号２８５２、配列番号２８６６、配列番号２８７１、配列番号２８７２、配列番号２８８６、配列番号２８８７、配列番号２８９０、配列番号２８９１、配列番号２８９２、配列番号２８９５、配列番号２８９６、配列番号２８９９、配列番号２９０４、配列番号２９１０、配列番号２９１１、配列番号２９１２、配列番号２９１３、配列番号２９１４、配列番号２９１６、配列番号２９１８、配列番号２９１９、配列番号２９２０、配列番号２９２２、配列番号２９２５、配列番号２９２６、配列番号２９３２、配列番号２９３９、配列番号２９４１、配列番号２９４２、配列番号２９４３、配列番号２９７２、配列番号２９７３、配列番号２９７４、配列番号２９７５、配列番号２９７６、配列番号２９７７、配列番号２９８０、配列番号２９８３、配列番号２９８５、配列番号３０５３、配列番号３０５４、配列番号３０５５、配列番号３０５６、配列番号３０５８、配列番号３０５９、配列番号３０６０、配列番号３０６１、配列番号３０６２、配列番号３０６３、配列番号３０６４、配列番号３０６５、配列番号３０６６、配列番号３０６８、配列番号３０６９、配列番号３０７０、配列番号３０７１、配列番号３０７２、配列番号３０７３、配列番号３０７４、配列番号３０７５、配列番号３０７６、配列番号３０７７、配列番号３０７８、配列番号３０７９、配列番号３０８２、配列番号３０８３、配列番号３０８４、配列番号３０８５、配列番号３０８８、配列番号３０８９、配列番号３０９０、配列番号３０９１、配列番号３０９２、配列番号３０９５、配列番号３０９７、配列番号３１０２、配列番号３１０６、配列番号３１０８、配列番号３１１０、配列番号３１１６、配列番号３１２０、配列番号３１２１、配列番号３１２５、配列番号３１２６、配列番号３１３３、配列番号３１３４、配列番号３１３５、配列番号３１３７、配列番号３１３８、配列番号３１４０、配列番号３１４１、配列番号３１４２、配列番号３１４３、配列番号３１４５、配列番号３１４８、配列番号３１５２、配列番号３１５３、配列番号３１５６、配列番号３１５７、配列番号３１５８、配列番号３１５９、配列番号３１６０、配列番号３１６１、配列番号３１６２、配列番号３１６３、配列番号３１６４、配列番号３１６５、配列番号３１６６、配列番号３１６７、配列番号３１６８、配列番号３１６９、配列番号３１７０、配列番号３１７２、配列番号３１７３、配列番号３１７４、配列番号３１７５、配列番号３１７６、配列番号３１７７、配列番号３１７８、配列番号３１７９、配列番号３１８０、配列番号３１８１、配列番号３１８２、配列番号３１８３、配列番号３１８４、配列番号３１８６、配列番号３１８８、配列番号３１９１、配列番号３１９３、配列番号３１９６、配列番号３１９７、配列番号３２０３、配列番号３２０５、配列番号３２０６、配列番号３２０７、配列番号３２１０、配列番号３２１１、配列番号３２１２、配列番号３２１３、配列番号３２１４、配列番号３２１５、配列番号３２１６、配列番号３２１７、配列番号３２１８、配列番号３２１９、配列番号３２２１、配列番号３２２２、配列番号３２２３、配列番号３２２４、配列番号３２２７、配列番号３２３６、配列番号３２３７、配列番号３２３８、配列番号３２３９、配列番号３２４０、配列番号３２４１、配列番号３２４２、配列番号３２４３、配列番号３２４４、配列番号３２４５、配列番号３２４６、配列番号３２４８、配列番号３２４９、配列番号３２５０、配列番号３２５１、配列番号３２５２、配列番号３２５４、配列番号３２５８、配列番号３２５９、配列番号３２６１、配列番号３２６３、配列番号３２６５、配列番号３２６６、配列番号３２６７、配列番号３２７１、配列番号３２７２、配列番号３２７３、配列番号３２７６、配列番号３２７７、配列番号３２７９、配列番号３２８６、配列番号３２９５、配列番号３２９７、配列番号３３０５、配列番号３３０７、配列番号３３０９、配列番号３３１２、配列番号３３１３、配列番号３３１４、配列番号３３１６、配列番号３３１７、配列番号３３１８、配列番号３３２０、配列番号３３３２、配列番号３３３５、配列番号３３３６、配列番号３３３７、配列番号３３３８、配列番号３３３９、配列番号３３４０、配列番号３３４２、配列番号３３４３、配列番号３３４５、配列番号３３４６、配列番号３３４７、配列番号３３４８、配列番号３３４９、配列番号３３５０、配列番号３３５１、配列番号３３５２、配列番号３３５３、配列番号３３５４、配列番号３３５５、配列番号３３５６、配列番号３３５９、配列番号３３６０、配列番号３３６１、配列番号３３６２、配列番号３３６３、配列番号３３６４、配列番号３３６５、配列番号３３６６、配列番号３３６９、配列番号３３７０、配列番号３３９０、配列番号３３９２、配列番号３３９３、配列番号３３９４、配列番号３３９５、配列番号３３９６、配列番号３３９７、配列番号３３９８、配列番号３３９９、配列番号３４０１、配列番号３４０３、配列番号３４０４、配列番号３４０７、
配列番号３４０８、配列番号３４０９、配列番号３４１０、配列番号３４１１、配列番号３４１２、配列番号３４１３、配列番号３４１４、配列番号３４１５、配列番号３４１７、配列番号３４１９、配列番号３４２０、配列番号３４２２、配列番号３４２３、配列番号３４２４、配列番号３４２８、配列番号３４２９、配列番号３４３０、配列番号３４３２、配列番号３４３３、配列番号３４３４、配列番号３４３５、配列番号３４３６、配列番号３４３７、配列番号３４３９、配列番号３４４０、配列番号３４４１、配列番号３４４２、配列番号３４４３、配列番号３４４４、配列番号３４４５、配列番号３４４６、配列番号３４４７、配列番号３４４８、配列番号３４４９、配列番号３４５０、配列番号３４５１、配列番号３４５２、配列番号３４６０、配列番号３４６１、配列番号３４６６、配列番号３４６７、配列番号３４６８、配列番号３４９０、配列番号３４９４、配列番号３４９６、配列番号３５０１、配列番号３５０５、配列番号３５１１、配列番号３５１２、配列番号３５１６、配列番号３５１７、配列番号３５２１、配列番号３５２２、配列番号３５５６、配列番号３５５７、配列番号３５６１、配列番号３５６６、配列番号３５６７、配列番号３５６８、配列番号３５６９、配列番号３５７１、配列番号３５７２、配列番号３５７６、配列番号３５７８、配列番号３５８０、配列番号３５８４、配列番号３５９４、配列番号３６１３、配列番号３６１４、配列番号３６２４、配列番号３６２５、配列番号３６２６、配列番号３６２７、配列番号３６２８、配列番号３６３３、配列番号３６４１、配列番号３６４３、配列番号３６４８、配列番号３６５１、配列番号３６５４、配列番号３６５６、配列番号３６５９、配列番号３６６０、配列番号３６６１、配列番号３６７０、配列番号３６７６、配列番号３６８０、配列番号３６８１、配列番号３６８３、配列番号３６８４、配列番号３６８５、配列番号３６８６、配列番号３６８７、配列番号３６８８、配列番号３６８９、配列番号３６９１、配列番号３６９３、配列番号３６９４、配列番号３６９５、配列番号３６９６、配列番号３６９８、配列番号３７００、配列番号３７０１、配列番号３７０３、配列番号３７０４、配列番号３７０７、配列番号３７０８、配列番号３７０９、配列番号３７１０、配列番号３７１１、配列番号３７１２、配列番号３７１３、配列番号３７１４、配列番号３７１５、配列番号３７１６、配列番号３７１７、配列番号３７１８、配列番号３７１９、配列番号３７２０、配列番号３７２１、配列番号３７２２、配列番号３７２３、配列番号３７２５、配列番号３７４４、配列番号３７４７、配列番号３７４８、配列番号３７４９、配列番号３７５０、配列番号３７５１、配列番号３７５２、配列番号３７５３、配列番号３７５４、配列番号３７５５、配列番号３７７４、配列番号３７７５、配列番号３７７６、配列番号３７８６、配列番号３７８８、配列番号３７９０、配列番号３７９１、配列番号３７９３、配列番号３７９４、配列番号３７９５、配列番号３７９６、配列番号３７９７、配列番号３７９８、配列番号３７９９、配列番号３８００、配列番号３８０１、配列番号３８０２、配列番号３８０３、配列番号３８０４、配列番号３８０５、配列番号３８０９、配列番号３８１０、配列番号３８１１、配列番号３８１２、配列番号３８１３、配列番号３８１４、配列番号３８１５、配列番号３８２１、配列番号３８２２、配列番号３８２３、配列番号３８２４、配列番号３８２５、配列番号３８２６、配列番号３８２７、配列番号３８２８、配列番号３８３０、配列番号３８３１、配列番号３８３２、配列番号３８３４、配列番号３８３６、配列番号３８３７、配列番号３８３８、配列番号３８３９、配列番号３８４０、配列番号３８４１、配列番号３８４２、配列番号３８４４、配列番号３８５０、配列番号３８５２、配列番号３８６７、配列番号３８６８、配列番号３８７０、配列番号３８７１、配列番号３８７２、配列番号３８７３、配列番号３８７４、配列番号３８７５、配列番号３８７６、配列番号３８７９、配列番号３８８０、配列番号３８８１、配列番号３８８２、配列番号３８８３、配列番号３８８４、配列番号３８８５、配列番号３８８６、配列番号３８８７、配列番号３８８８、配列番号３８８９、配列番号３８９０、配列番号３８９１、配列番号３８９２、配列番号３８９３、配列番号３８９４、配列番号３８９５、配列番号３８９６、配列番号３８９７、配列番号３９０８、配列番号３９０９、配列番号３９１０、配列番号３９１１、配列番号３９１２、配列番号３９１３、配列番号３９２２、配列番号３９２３、配列番号３９３０、配列番号３９３５、配列番号３９３６、配列番号３９３７、配列番号３９３８、配列番号３９３９、配列番号３９４０、配列番号３９４４、配列番号３９４５、配列番号３９４６、配列番号３９４７および配列番号３９４８からなる群から選択される配列またはその少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５もしくは１６個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも８個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも９個の連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも１０個の連続ヌクレオチド連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも１１個の連続ヌクレオチド連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも１２個の連続ヌクレオチド連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも１３個の連続ヌクレオチド連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも１４個の連続ヌクレオチド連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも１５個の連続ヌクレオチド連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、本明細書に列挙される標的配列のいずれかの少なくとも１６個の連続ヌクレオチド連続ヌクレオチドに相補的、例えば完全に相補的である。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、アンチセンスオリゴヌクレオチドミクスマーもしくはトータルマーであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、ミクスマーまたはトータルマーである。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたはその連続ヌクレオチド配列は、１０～２０ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、配列番号３～３４２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、配列番号６９３～２０３９からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、配列番号６９３、配列番号６９４、配列番号６９６、配列番号７００、配列番号７０１、配列番号７０３、配列番号７０６、配列番号７０７、配列番号７０８、配列番号７０９、配列番号７１０、配列番号７１１、配列番号７１２、配列番号７１３、配列番号７１４、配列番号７１７、配列番号７１８、配列番号７１９、配列番号７２０、配列番号７２１、配列番号７２２、配列番号７２３、配列番号７２４、配列番号７２５、配列番号７２６、配列番号７２７、配列番号７２８、配列番号７２９、配列番号７３０、配列番号７３１、配列番号７３２、配列番号７３３、配列番号７３４、配列番号７３６、配列番号７３７、配列番号７３８、配列番号７３９、配列番号７４０、配列番号７４１、配列番号７４２、配列番号７４３、配列番号７４４、配列番号７４５、配列番号７４６、配列番号７４７、配列番号７４８、配列番号７４９、配列番号７５０、配列番号７５１、配列番号７５２、配列番号７５３、配列番号７５６、配列番号７５８、配列番号７５９、配列番号７６０、配列番号７６１、配列番号７６２、配列番号７６４、配列番号７６５、配列番号７６６、配列番号７６７、配列番号７６８、配列番号７６９、配列番号７７０、配列番号７７１、配列番号７７２、配列番号７７３、配列番号７７５、配列番号７７６、配列番号７７７、配列番号７７８、配列番号７７９、配列番号７８０、配列番号７８２、配列番号７８３、配列番号７８５、配列番号７８６、配列番号７８７、配列番号７８８、配列番号７９０、配列番号７９１、配列番号７９３、配列番号７９６、配列番号７９７、配列番号７９８、配列番号７９９、配列番号８００、配列番号８０１、配列番号８０２、配列番号８０３、配列番号８０４、配列番号８０５、配列番号８０６、配列番号８０７、配列番号８０８、配列番号８０９、配列番号８１０、配列番号８１１、配列番号８１２、配列番号８１３、配列番号８１４、配列番号８１５、配列番号８１６、配列番号８１７、配列番号８１８、配列番号８１９、配列番号８２０、配列番号８２１、配列番号８２２、配列番号８２３、配列番号８２４、配列番号８２５、配列番号８２６、配列番号８２７、配列番号８２８、配列番号８２９、配列番号８３０、配列番号８３１、配列番号８３２、配列番号８３３、配列番号８３４、配列番号８３５、配列番号８３６、配列番号８３７、配列番号８３８、配列番号８３９、配列番号８４０、配列番号８４１、配列番号８４２、配列番号８４３、配列番号８４４、配列番号８４５、配列番号８４６、配列番号８４７、配列番号８４８、配列番号８４９、配列番号８５０、配列番号８５１、配列番号８５３、配列番号８５４、配列番号８５５、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５９、配列番号８６１、配列番号８６２、配列番号８６３、配列番号８６４、配列番号８６５、配列番号８６６、配列番号８６７、配列番号８６８、配列番号８６９、配列番号８７０、配列番号８７１、配列番号８７３、配列番号８７４、配列番号８７５、配列番号８７６、配列番号８７７、配列番号８７８、配列番号８７９、配列番号８８０、配列番号８８１、配列番号８８２、配列番号８８３、配列番号８８４、配列番号８８５、配列番号８８６、配列番号８８７、配列番号８８８、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、配列番号８９３、配列番号８９４、配列番号８９５、配列番号８９６、配列番号８９７、配列番号８９８、配列番号８９９、配列番号９００、配列番号９０３、配列番号９０５、配列番号９０６、配列番号９０７、配列番号９０８、配列番号９０９、配列番号９１０、配列番号９１２、配列番号９１３、配列番号９１４、配列番号９１６、配列番号９１８、配列番号９１９、配列番号９２１、配列番号９２２、配列番号９２３、配列番号９２５、配列番号９２６、配列番号９２７、配列番号９２８、配列番号９２９、配列番号９３２、配列番号９３３、配列番号９３４、配列番号９３５、配列番号９３７、配列番号９３８、配列番号９３９、配列番号９４４、配列番号９４５、配列番号９４６、配列番号９４７、配列番号９４８、配列番号９４９、配列番号９５０、配列番号９５１、配列番号９５２、配列番号９５３、配列番号９５４、配列番号９５５、配列番号９５６、配列番号９５７、配列番号９５８、配列番号９６０、配列番号９６１、配列番号９６２、配列番号９６３、配列番号９６４、配列番号９６５、配列番号９６６、配列番号９６７、配列番号９６８、配列番号９６９、配列番号９７０、配列番号９７１、配列番号９７３、配列番号９７４、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７８、配列番号９８２、配列番号９８５、配列番号９８６、配列番号９８７、配列番号９９１、配列番号９９４、配列番号９９５、配列番号９９６、配列番号９９７、配列番号９９８、配列番号９９９、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２、配列番号１００３、配列番号１００４、配列番号１００５、配列番号１００６、配列番号１００７、配列番号１００８、配列番号１００９、配列番号１０１０、配列番号１０１１、配列番号１０１２、配列番号１０１３、配列番号１０１４、配列番号１０１５、配列番号１０１６、配列番号１０１７、配列番号１０１８、配列番号１０１９、配列番号１０２０、配列番号１０２１、配列番号１０２２、配列番号１０２３、配列番号１０２４、配列番号１０２５、配列番号１０２６、配列番号１０２７、配列番号１０２８、配列番号１０３０、配列番号１０３１、配列番号１０３２、配列番号１０３３、配列番号１０３４、配列番号１０３５、配列番号１０３６、配列番号１０３７、配列番号１０３８、配列番号１０３９、配列番号１０４０、配列番号１０４１、配列番号１０４２、配列番号１０４３、配列番号１０４４、配列番号１０４５、配列番号１０４６、配列番号１０４７、配列番号１０４８、配列番号１０４９、配列番号１０５０、配列番号１０５１、配列番号１０５２、配列番号１０５３、配列番号１０５４、配列番号１０５５、配列番号１０５６、配列番号１０５７、配列番号１０５８、配列番号１０５９、配列番号１０６０、配列番号１０６１、配列番号１０６２、配列番号１０６３、配列番号１０６５、配列番号１０６６、配列番号１０６７、配列番号１０６８、配列番号１０６９、配列番号１０７０、配列番号１０７１、配列番号１０７２、配列番号１０７３、配列番号１０７４、配列番号１０７５、配列番号１０７６、配列番号１０７７、配列番号１０７８、配列番号１０７９、配列番号１０８０、配列番号１０８１、配列番号１０８２、配列番号１０８３、配列番号１０８４、配列番号１０８５、配列番号１０８６、配列番号１０８７、配列番号１０８８、配列番号１０８９、配列番号１０９０、配列番号１０９１、配列番号１０９２、配列番号１０９３、配列番号１０９４、配列番号１０９５、配列番号１０９８、配列番号１０９９、配列番号１１００、配列番号１１０１、配列番号１１０２、配列番号１１０５、配列番号１１０６、配列番号１１０７、配列番号１１０８、配列番号１１０９、配列番号１１１０、配列番号１１１１、配列番号１１１２、配列番号１１１３、配列番号１１１４、配列番号１１１５、配列番号１１１６、配列番号１１１７、配列番号１１１８、配列番号１１１９、配列番号１１２０、配列番号１１２１、配列番号１１２２、配列番号１１２３、配列番号１１２４、配列番号１１２５、配列番号１１２６、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１、配列番号１１３２、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６、配列番号１１３７、配列番号１１３８、配列番号１１３９、配列番号１１４０、配列番号１１４１、配列番号１１４２、配列番号１１４３、配列番号１１４４、
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いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、配列番号６９３、配列番号７０７、配列番号７０８、配列番号７０９、配列番号７１０、配列番号７１１、配列番号７２０、配列番号７２１、配列番号７２３、配列番号７２４、配列番号７２５、配列番号７２６、配列番号７２７、配列番号７３０、配列番号７３２、配列番号７３６、配列番号７３７、配列番号７３８、配列番号７３９、配列番号７４１、配列番号７４３、配列番号７４５、配列番号７４７、配列番号７５８、配列番号７５９、配列番号７６０、配列番号７６１、配列番号７６６、配列番号７７５、配列番号７９８、配列番号８００、配列番号８０１、配列番号８０２、配列番号８０３、配列番号８０４、配列番号８０７、配列番号８１２、配列番号８１３、配列番号８１４、配列番号８１６、配列番号８１８、配列番号８１９、配列番号８２２、配列番号８２３、配列番号８２４、配列番号８２５、配列番号８２６、配列番号８２７、配列番号８２８、配列番号８３０、配列番号８３１、配列番号８３３、配列番号８３５、配列番号８３６、配列番号８３７、配列番号８３８、配列番号８３９、配列番号８４０、配列番号８４１、配列番号８４２、配列番号８４３、配列番号８４４、配列番号８４５、配列番号８４６、配列番号８４７、配列番号８４８、配列番号８４９、配列番号８５０、配列番号８５４、配列番号８５５、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５９、配列番号８６１、配列番号８６６、配列番号８６７、配列番号８６８、配列番号８６９、配列番号８７１、配列番号８７３、配列番号８７４、配列番号８７６、配列番号８７８、配列番号８７９、配列番号８８０、配列番号８８１、配列番号８８３、配列番号８８５、配列番号８８７、配列番号８８８、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、配列番号８９３、配列番号８９５、配列番号８９７、配列番号９０６、配列番号９０９、配列番号９１６、配列番号９１８、配列番号９２６、配列番号９２７、配列番号９２８、配列番号９３２、配列番号９３３、配列番号９３４、配列番号９６７、配列番号９９８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２、配列番号１００３、配列番号１００５、配列番号１０１０、配列番号１０１１、配列番号１０１２、配列番号１０２１、配列番号１０２３、配列番号１０２４、配列番号１０２７、配列番号１０３０、配列番号１０３７、配列番号１０３８、配列番号１０３９、配列番号１０４１、配列番号１０４２、配列番号１０４８、配列番号１０４９、配列番号１０５０、配列番号１０５１、配列番号１０５４、配列番号１０５８、配列番号１０６０、配列番号１０６１、配列番号１０６３、配列番号１０６６、配列番号１０７０、配列番号１０７１、配列番号１０７２、配列番号１０７３、配列番号１０７５、配列番号１０７８、配列番号１０８１、配列番号１０８３、配列番号１０８４、配列番号１０８５、配列番号１０８６、配列番号１０９１、配列番号１０９２、配列番号１０９３、配列番号１１０９、配列番号１１１１、配列番号１１１２、配列番号１１１３、配列番号１１１４、配列番号１１１５、配列番号１１１６、配列番号１１１７、配列番号１１１８、配列番号１１１９、配列番号１１２０、配列番号１１２１、配列番号１１２２、配列番号１１２３、配列番号１１２４、配列番号１１２５、配列番号１１２６、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３２、配列番号１１３５、配列番号１１３６、配列番号１１３７、配列番号１１３８、配列番号１１３９、配列番号１１４０、配列番号１１４１、配列番号１１４２、配列番号１１４３、配列番号１１４４、配列番号１１４６、配列番号１１８８、配列番号１１８９、配列番号１１９０、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９６、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、配列番号１２０５、配列番号１２０６、配列番号１２０７、配列番号１２０８、配列番号１２０９、配列番号１２２３、配列番号１２２４、配列番号１２３８、配列番号１２４３、配列番号１２４４、配列番号１２５８、配列番号１２５９、配列番号１２６２、配列番号１２６３、配列番号１２６４、配列番号１２６７、配列番号１２６８、配列番号１２７１、配列番号１２７６、配列番号１２８２、配列番号１２８３、配列番号１２８４、配列番号１２８５、配列番号１２８６、配列番号１２８８、配列番号１２９０、配列番号１２９１、配列番号１２９２、配列番号１２９４、配列番号１２９７、配列番号１２９８、配列番号１３０４、配列番号１３１１、配列番号１３１３、配列番号１３１４、配列番号１３１５、配列番号１３４４、配列番号１３４５、配列番号１３４６、配列番号１３４７、配列番号１３４８、配列番号１３４９、配列番号１３５２、配列番号１３５５、配列番号１３５７、配列番号１４２５、配列番号１４２６、配列番号１４２７、配列番号１４２８、配列番号１４３０、配列番号１４３１、配列番号１４３２、配列番号１４３３、
配列番号１４３４、配列番号１４３５、配列番号１４３６、配列番号１４３７、配列番号１４３８、配列番号１４４０、配列番号１４４１、配列番号１４４２、配列番号１４４３、配列番号１４４４、配列番号１４４５、配列番号１４４６、配列番号１４４７、配列番号１４４８、配列番号１４４９、配列番号１４５０、配列番号１４５１、配列番号１４５４、配列番号１４５５、配列番号１４５６、配列番号１４５７、配列番号１４６０、配列番号１４６１、配列番号１４６２、配列番号１４６３、配列番号１４６４、配列番号１４６７、配列番号１４６９、配列番号１４７４、配列番号１４７８、配列番号１４８０、配列番号１４８２、配列番号１４８８、配列番号１４９２、配列番号１４９３、配列番号１４９７、配列番号１４９８、配列番号１５０５、配列番号１５０６、配列番号１５０７、配列番号１５０９、配列番号１５１０、配列番号１５１２、配列番号１５１３、配列番号１５１４、配列番号１５１５、配列番号１５１７、配列番号１５２０、配列番号１５２４、配列番号１５２５、配列番号１５２８、配列番号１５２９、配列番号１５３０、配列番号１５３１、配列番号１５３２、配列番号１５３３、配列番号１５３４、配列番号１５３５、配列番号１５３６、配列番号１５３７、配列番号１５３８、配列番号１５３９、配列番号１５４０、配列番号１５４１、配列番号１５４２、配列番号１５４４、配列番号１５４５、配列番号１５４６、配列番号１５４７、配列番号１５４８、配列番号１５４９、配列番号１５５０、配列番号１５５１、配列番号１５５２、配列番号１５５３、配列番号１５５４、配列番号１５５５、配列番号１５５６、配列番号１５５８、配列番号１５６０、配列番号１５６３、配列番号１５６５、配列番号１５６８、配列番号１５６９、配列番号１５７５、配列番号１５７７、配列番号１５７８、配列番号１５７９、配列番号１５８２、配列番号１５８３、配列番号１５８４、配列番号１５８５、配列番号１５８６、配列番号１５８７、配列番号１５８８、配列番号１５８９、配列番号１５９０、配列番号１５９１、配列番号１５９３、配列番号１５９４、配列番号１５９５、配列番号１５９６、配列番号１５９９、配列番号１６０８、配列番号１６０９、配列番号１６１０、配列番号１６１１、配列番号１６１２、配列番号１６１３、配列番号１６１４、配列番号１６１５、配列番号１６１６、配列番号１６１７、配列番号１６１８、配列番号１６２０、配列番号１６２１、配列番号１６２２、配列番号１６２３、配列番号１６２４、配列番号１６２６、配列番号１６３０、配列番号１６３１、配列番号１６３３、配列番号１６３５、配列番号１６３７、配列番号１６３８、配列番号１６３９、配列番号１６４３、配列番号１６４４、配列番号１６４５、配列番号１６４８、配列番号１６４９、配列番号１６５１、配列番号１６５８、配列番号１６６７、配列番号１６６９、配列番号１６７７、配列番号１６７９、配列番号１６８１、配列番号１６８４、配列番号１６８５、配列番号１６８６、配列番号１６８８、配列番号１６８９、配列番号１６９０、配列番号１６９２、配列番号１７０４、配列番号１７０７、配列番号１７０８、配列番号１７０９、配列番号１７１０、配列番号１７１１、配列番号１７１２、配列番号１７１４、配列番号１７１５、配列番号１７１７、配列番号１７１８、配列番号１７１９、配列番号１７２０、配列番号１７２１、配列番号１７２２、配列番号１７２３、配列番号１７２４、配列番号１７２５、配列番号１７２６、配列番号１７２７、配列番号１７２８、配列番号１７３１、配列番号１７３２、配列番号１７３３、配列番号１７３４、配列番号１７３５、配列番号１７３６、配列番号１７３７、配列番号１７３８、配列番号１７４１、配列番号１７４２、配列番号１７６２、配列番号１７６４、配列番号１７６５、配列番号１７６６、配列番号１７６７、配列番号１７６８、配列番号１７６９、配列番号１７７０、配列番号１７７１、配列番号１７７３、配列番号１７７５、配列番号１７７６、配列番号１７７９、配列番号１７８０、配列番号１７８１、配列番号１７８２、配列番号１７８３、配列番号１７８４、配列番号１７８５、配列番号１７８６、配列番号１７８７、配列番号１７８９、配列番号１７９１、配列番号１７９２、配列番号１７９４、配列番号１７９５、配列番号１７９６、配列番号１８００、配列番号１８０１、配列番号１８０２、配列番号１８０４、配列番号１８０５、配列番号１８０６、配列番号１８０７、配列番号１８０８、配列番号１８０９、配列番号１８１１、配列番号１８１２、配列番号１８１３、配列番号１８１４、配列番号１８１５、配列番号１８１６、配列番号１８１７、配列番号１８１８、配列番号１８１９、配列番号１８２０、配列番号１８２１、配列番号１８２２、配列番号１８２３、配列番号１８２４、配列番号１８３２、配列番号１８３３、配列番号１８３８、配列番号１８３９、配列番号１８４０、配列番号１８６２、配列番号１８６６、配列番号１８６８、配列番号１８７３、配列番号１８７７、配列番号１８８３、配列番号１８８４、配列番号１８８８、配列番号１８８９、配列番号１８９３、配列番号１８９４、配列番号１９２８、配列番号１９２９、配列番号１９３３、配列番号１９３８、配列番号１９３９、配列番号１９４０、配列番号１９４１、配列番号１９４３、配列番号１９４４、配列番号１９４８、配列番号１９５０、配列番号１９５２、配列番号１９５６、配列番号１９６６、配列番号１９８５、配列番号１９８６、配列番号１９９６、配列番号１９９７、配列番号１９９８、配列番号１９９９、配列番号２０００、配列番号２００５、配列番号２０１３、配列番号２０１５、配列番号２０２０、配列番号２０２３、配列番号２０２６、配列番号２０２８、配列番号２０３１、配列番号２０３２、配列番号２０３３、配列番号２０４２、配列番号２０４８、配列番号２０５２、配列番号２０５３、配列番号２０５５、配列番号２０５６、配列番号２０５７、配列番号２０５８、配列番号２０５９、配列番号２０６０、配列番号２０６１、配列番号２０６３、配列番号２０６５、配列番号２０６６、配列番号２０６７、配列番号２０６８、配列番号２０７０、配列番号２０７２、配列番号２０７３、配列番号２０７５、配列番号２０７６、配列番号２０７９、配列番号２０８０、配列番号２０８１、配列番号２０８２、配列番号２０８３、配列番号２０８４、配列番号２０８５、配列番号２０８６、配列番号２０８７、配列番号２０８８、配列番号２０８９、配列番号２０９０、配列番号２０９１、配列番号２０９２、配列番号２０９３、配列番号２０９４、配列番号２０９５、配列番号２０９７、配列番号２１１６、配列番号２１１９、配列番号２１２０、配列番号２１２１、配列番号２１２２、配列番号２１２３、配列番号２１２４、配列番号２１２５、配列番号２１２６、配列番号２１２７、配列番号２１４６、配列番号２１４７、配列番号２１４８、配列番号２１５８、配列番号２１６０、配列番号２１６２、配列番号２１６３、配列番号２１６５、配列番号２１６６、配列番号２１６７、配列番号２１６８、配列番号２１６９、配列番号２１７０、配列番号２１７１、配列番号２１７２、配列番号２１７３、配列番号２１７４、配列番号２１７５、配列番号２１７６、配列番号２１７７、配列番号２１８１、配列番号２１８２、配列番号２１８３、配列番号２１８４、配列番号２１８５、配列番号２１８６、配列番号２１８７、配列番号２１９３、配列番号２１９４、配列番号２１９５、配列番号２１９６、配列番号２１９７、配列番号２１９８、配列番号２１９９、配列番号２２００、配列番号２２０２、配列番号２２０３、配列番号２２０４、配列番号２２０６、配列番号２２０８、配列番号２２０９、配列番号２２１０、配列番号２２１１、配列番号２２１２、配列番号２２１３、配列番号２２１４、配列番号２２１６、配列番号２２２２、配列番号２２２４、配列番号２２３９、配列番号２２４０、配列番号２２４２、配列番号２２４３、配列番号２２４４、配列番号２２４５、配列番号２２４６、配列番号２２４７、配列番号２２４８、配列番号２２５１、配列番号２２５２、配列番号２２５３、配列番号２２５４、配列番号２２５５、配列番号２２５６、配列番号２２５７、配列番号２２５８、配列番号２２５９、配列番号２２６０、配列番号２２６１、配列番号２２６２、配列番号２２６３、配列番号２２６４、配列番号２２６５、配列番号２２６６、配列番号２２６７、配列番号２２６８、配列番号２２６９、配列番号２２８０、配列番号２２８１、配列番号２２８２、配列番号２２８３、配列番号２２８４、配列番号２２８５、配列番号２２９４、配列番号２２９５、配列番号２３０２、配列番号２３０７、配列番号２３０８、配列番号２３０９、配列番号２３１０、配列番号２３１１、配列番号２３１２、配列番号２３１６、配列番号２３１７、配列番号２３１８、配列番号２３１９および配列番号２３２０からなる群から選択される。
本発明は、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストと、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストに共有結合した少なくとも１つのコンジュゲート部分とを含むコンジュゲートを提供する。
本発明は、少なくとも１つのコンジュゲート部分に共有結合したアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストの薬学的に許容され得る塩、または本発明によるコンジュゲートを提供する。
本発明は、薬学的に許容され得る塩の形態である、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩であり得る。
本発明は、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストの薬学的に許容され得るナトリウム塩、または本発明によるコンジュゲートを提供する。
本発明は、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストの薬学的に許容され得るカリウム塩、または本発明によるコンジュゲートを提供する。
本発明は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプロ求ラニュリンアゴニストまたは本発明のコンジュゲート、ならびに、薬学的に許容され得る希釈剤、溶媒、担体、塩、および／またはアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプロ求ラニュリンアゴニストまたは本発明のコンジュゲート、ならびに、薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物を提供する。例えば、塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩等の金属カチオンを含み得る。
本発明は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストもしくは本発明のコンジュゲート、または本発明の薬学的に許容され得る塩；および水性希釈剤または溶媒を含む、本発明による医薬組成物を提供する。
本発明は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明のコンジュゲート、または本発明の薬学的に許容され得る塩のリン酸緩衝生理食塩水等の溶液を提供する。適切には、本発明のリン酸緩衝生理食塩水等の溶液は滅菌溶液である。
本発明は、プログラニュリンを発現している細胞においてプログラニュリンの発現を増強するための方法であって、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明のコンジュゲートまたは本発明の塩または本発明の医薬組成物を有効量で前記細胞に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法はインビトロ法である。いくつかの実施形態において、方法はインビボ法である。
いくつかの実施形態において、細胞はヒト細胞または哺乳動物細胞のいずれかである。
本発明は、治療上または予防上有効量の本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明のコンジュゲートまたは本発明の塩または本発明の医薬組成物を、神経疾患に罹患しているか、または神経疾患に罹患しやすい対象に投与することを含む、神経疾患を処置または予防するための方法を提供する。一実施形態において、神経疾患はＴＤＰ－４３病態であり得る。
本発明は、治療上または予防上有効量の本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明のコンジュゲートまたは本発明の塩または本発明の医薬組成物を、プログラニュリンハプロ不全または関連障害に罹患している対象に投与することを含む、プログラニュリンハプロ不全疾患を処置するための方法を提供する。
本発明は、医薬として使用するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、治療に使用するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを提供する。
本発明は、医薬として使用するための、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明のコンジュゲートまたは本発明の塩または本発明の医薬組成物を提供する。
本発明は、治療に使用するための、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明のコンジュゲートまたは本発明の塩または本発明の医薬組成物を提供する。
本発明は、神経疾患の処置に使用するための、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明によるコンジュゲートまたは本発明による塩または本発明による医薬組成物を提供する。一実施形態において、神経疾患はＴＤＰ－４３病態であり得る。
本発明は、プログラニュリンハプロ不全または関連障害の処置に使用するための、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明によるコンジュゲートまたは本発明による塩または本発明による医薬組成物を提供する。
本発明は、神経疾患を処置または予防するための医薬の調製のための、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明によるコンジュゲートまたは本発明による塩または本発明による医薬組成物の使用を提供する。一実施形態において、神経疾患はＴＤＰ－４３病態であり得る。
本発明は、プログラニュリンハプロ不全または関連障害を処置するための医薬の調製のための、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは本発明によるコンジュゲートまたは本発明による塩または本発明による医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、神経病理学的前頭側頭葉変性症または神経炎症を処置するためのものである。他の実施形態において、本発明の方法または使用は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、海馬硬化性認知症、ダウン症候群、ハンチントン病、ポリグルタミン病、脊髄小脳失調症３、ミオパチーまたは慢性外傷性脳症の処置のためのものである。
一局面において、本発明は、以下の構造を有するオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを含む：
Figure 2023526267000001
本発明はまた、オリゴヌクレオチドがオリゴヌクレオチド化合物ＴｇＧｃｃＡｇｇＧａｔＣａｇＧＧ（配列番号１０６）であり、大文字がベータ－Ｄ－オキシＬＮＡヌクレオシドを表し、小文字がＤＮＡヌクレオシドを表し、全てのＬＮＡ Ｃが５－メチルシトシンであり、全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを含む。
図１は、プログラニュリン５’ＵＴＲ ｕＯＲＦ領域を標的とする１６ｍｅｒオリゴによる５日間の処置後のＨ４神経膠腫細胞におけるプログラニュリン発現レベルを示す。プログラニュリン発現レベルを、Ａｂｃａｍ製のＥＬＩＳＡによって１：８希釈後の培地で評価した（ａｂ２５２３６４）。 図２は、ｕＯＲＦ領域を標的とする、プロガニュリン（ｐｒｏｇａｎｕｌｉｎ）成熟ｍＲＮＡ転写物の５’ＵＴＲに対する化合物１０５番、１０６番、１１０番および１１４番の局在化を示す。 図３は、５’ＵＴＲ ｕＯＲＦ領域を標的とする１６ｍｅｒオリゴによる５日間の処置後のＨ４神経膠腫細胞におけるプログラニュリン発現レベルを示す。プログラニュリン発現レベルを、ＷＥＳプラットフォーム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）および１：２５に希釈したＧＲＮ抗体Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＡ５－２７２７５および１：５０に希釈したＨＰＲＴ１抗体ａｂ１０９０２１（Ａｂｃａｍ）を使用して細胞溶解物（Ｐｉｅｒｃｅ製のＲＩＰＡ溶解および抽出緩衝液、カタログ番号８９９００）において評価した。 図４は、５’ＵＴＲ ｕＯＲＦ領域を標的とする１６ｍｅｒオリゴによる５日間の処置後のＨ４神経膠腫細胞におけるプログラニュリン発現レベルを示す。プログラニュリン発現レベルを、ＷＥＳプラットフォーム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）および１：２５に希釈したＧＲＮ抗体Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＡ５－２７２７５および１：５０に希釈したＨＰＲＴ１抗体ａｂ１０９０２１（Ａｂｃａｍ）を使用して細胞溶解物（Ｐｉｅｒｃｅ製のＲＩＰＡ溶解および抽出緩衝液、カタログ番号８９９００）において評価した。 図５は、化合物１０６番による５日間の処置後のｈｉＰＳＣ由来ミクログリア（ｍｉｃｏｇｌｉａ）におけるプログラニュリン発現レベルを示す。プログラニュリン発現レベルを、Ａｂｃａｍ製のＥＬＩＳＡによって１：８希釈後の培地で評価した（ａｂ２５２３６４）。 図６は、プログラニュリン５’ＵＴＲ ｕＯＲＦ領域を標的とする１８ｍｅｒオリゴによる５日間の処置後のＨ４神経膠腫細胞におけるプログラニュリン発現レベルを示す。プログラニュリン発現レベルを、Ａｂｃａｍ製のＥＬＩＳＡによって１：８希釈後の培地で評価した（ａｂ２５２３６４）。 図７は、化合物番号１０６（配列番号１０６）の構造を示す。 図８は、化合物＃１０６、化合物１０６番の完全２’ＭＯＥおよび化合物１０６番の完全２’ｏＭｅによる処置後のＨ４神経膠腫細胞におけるプログラニュリン発現を示す。 図９は、ＰＢＳ対照処置細胞と比較して上方制御および下方制御された遺伝子を示すヒートマップを示す。左は化合物１０６番であり、中央は化合物１０６番の完全２’ｏＭｅであり、右は化合物１０６番の完全２’ＭＯＥである。 図１０は、オリゴの活性に対するプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）配列（配列番号３９４９）内のオリゴの位置を示すプロットである。エクソン－エクソン接合部に相補的なオリゴをプレｍＲＮＡの模式図の下流にプロットする。
定義
プログラニュリンアゴニスト
本明細書で使用される「プログラニュリンアゴニスト」という用語は、プログラニュリンを発現している細胞におけるプログラニュリン転写物および／またはタンパク質の発現を増強することができる化合物を指す。
ＴＤＰ－４３病態
ＴＤＰ－４３病態は、ＴＤＰ－４３の発現の減少または異常に関連する疾患であり、しばしば細胞質ＴＤＰ－４３、特に過剰リン酸化およびユビキチン化ＴＤＰ－４３の増加に関連する。
ＴＤＰ－４３病態に関連する疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、海馬硬化性認知症、ダウン症候群、ハンチントン病、ポリグルタミン病、例えば脊髄小脳失調症３、ミオパチーおよび慢性外傷性脳症が挙げられる。
オリゴヌクレオチド
本明細書で用いられる「オリゴヌクレオチド」という用語は、２つ以上の共有結合したヌクレオシドを含む分子として当業者に一般に理解されるように定義される。このような共有結合したヌクレオシドはまた、核酸分子またはオリゴマーとも称されうる。
オリゴヌクレオチドは、通常、固相化学合成と、その後の精製および単離によって研究室内で作製される。オリゴヌクレオチドの配列に言及する場合には、共有結合したヌクレオチドまたはヌクレオシドの核酸塩基部分の配列または順序、もしくはその修飾が言及される。本発明のオリゴヌクレオチドは人工物であり、化学的に合成され、典型的には精製または単離される。本発明のオリゴヌクレオチドは、例えば２’糖修飾ヌクレオシド等の１つ以上の修飾ヌクレオシドを含み得る。本発明のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合、例えば、１つ以上のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み得る。
アンチセンスオリゴヌクレオチド
本明細書で用いられる「アンチセンスオリゴヌクレオチド」という用語は、標的核酸、特に標的核酸上の連続配列にハイブリダイズすることによって標的遺伝子の発現を調節することができるオリゴヌクレオチドとして定義される。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、本質的に二本鎖ではなく、したがってｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡではない。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは一本鎖であり得る。本発明の単鎖オリゴヌクレオチドは、自己内または自己間の相補性の程度がオリゴヌクレオチドの全長にわたって約５０％未満である限り、ヘアピンまたは分子間二重構造（同じオリゴヌクレオチドの２つの分子間の二重鎖）を形成することができるものと理解される。
いくつかの実施形態において、本発明の一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオシドを含まなくてもよい。
好都合には、本発明のオリゴヌクレオチドは、例えば２’糖修飾ヌクレオシドなどの１つ以上の修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチドを含む。さらに、本発明のいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドにおいて、修飾されていないヌクレオシドがＤＮＡヌクレオシドであることが有利であり得る。
連続ヌクレオチド配列
「連続ヌクレオチド配列」という用語は、オリゴヌクレオチドモチーフ配列であり得る、またはそれを含み得る標的核酸に相補的なオリゴヌクレオチドの領域を指す。この用語は、本明細書では「連続核酸塩基配列」という用語と互換的に使用される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの全てのヌクレオチドが連続ヌクレオチド配列を構成する。連続ヌクレオチド配列は、標的核酸もしくは標的配列、または標的部位配列に相補的であり、場合によっては完全に相補的である本発明のオリゴヌクレオチド中のヌクレオチドの配列である。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号２である。
配列番号２：ＴＡＧＣＣＣＴＧＡＴＣＣＣＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＡＡＣＴＧＡＧＧＴＡＧＧ
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号３４３～６８２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号１の配列番号３８～２４６である。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号５６８、配列番号５７１、配列番号５７５、配列番号５７６、配列番号５７７、配列番号５７８、配列番号５８４および配列番号５８６からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６８３である。
配列番号６８３＝ＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＡＡＣＴＧＡＧＧＴＡＧＧ
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６８４である。
配列番号６８４＝ＣＣＣＴＡＧＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＴＡＡＣＣＡＡＡＴＴＣＴＣＣＣＴＧ
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６８５である。
配列番号６８５＝ＣＣＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＴＣＣＣＣＡＴＣＡ
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６８６である。
配列番号６８６＝ＡＧＧＧＧＧＴＴＧＴＧＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡ
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６８７である。
配列番号６８７＝ＣＣＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＣＧＴＴＴＣＡＧＴ
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６８８である。
配列番号６８８＝ＡＴＣＣＡＣＡＧＧＧＧＴＧＴＴＴＧＴ
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６８９である。
配列番号６８９＝ＴＡＡＧＴＡＧＣＣＡＡＴＧＧＧＡＧＣＧＧＧＴＡＧＣＣＣＴＧＡＴＣＣＣＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＡＡＣＴＧＡＧＧＴＡＧＧ
配列番号６８９は、配列番号２０７～２４６によって標的とされ、本明細書ではプログラニュリンアゴニスト活性を標的とする有利な領域として同定される、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２０８７（配列番号１）による位置１１９～１５８のヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ ５’ＵＴＲである。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号１の配列番号２０３９～２３４６である。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８３、配列番号６８６、配列番号６８７および配列番号６８８からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号６０７、配列番号６０８、配列番号６０９、配列番号６１０、配列番号６１１、配列番号６１２、配列番号６１９、配列番号６２０、配列番号６３３、配列番号６４０、配列番号６４１、配列番号６４５、配列番号６５１および配列番号６５２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号２３２１、配列番号２３２２、配列番号２３２４、配列番号２３２８、配列番号２３２９、配列番号２３３１、配列番号２３３４、配列番号２３３５、配列番号２３３６、配列番号２３３７、配列番号２３３８、配列番号２３３９、配列番号２３４０、配列番号２３４１、配列番号２３４２、配列番号２３４５、配列番号２３４６、配列番号２３４７、配列番号２３４８、配列番号２３４９、配列番号２３５０、配列番号２３５１、配列番号２３５２、配列番号２３５３、配列番号２３５４、配列番号２３５５、配列番号２３５６、配列番号２３５７、配列番号２３５８、配列番号２３５９、配列番号２３６０、配列番号２３６１、配列番号２３６２、配列番号２３６４、配列番号２３６５、配列番号２３６６、配列番号２３６７、配列番号２３６８、配列番号２３６９、配列番号２３７０、配列番号２３７１、配列番号２３７２、配列番号２３７３、配列番号２３７４、配列番号２３７５、配列番号２３７６、配列番号２３７７、配列番号２３７８、配列番号２３７９、配列番号２３８０、配列番号２３８１、配列番号２３８４、配列番号２３８６、配列番号２３８７、配列番号２３８８、配列番号２３８９、配列番号２３９０、配列番号２３９２、配列番号２３９３、配列番号２３９４、配列番号２３９５、配列番号２３９６、配列番号２３９７、配列番号２３９８、配列番号２３９９、配列番号２４００、配列番号２４０１、配列番号２４０３、配列番号２４０４、配列番号２４０５、配列番号２４０６、配列番号２４０７、配列番号２４０８、配列番号２４１０、配列番号２４１１、配列番号２４１３、配列番号２４１４、配列番号２４１５、配列番号２４１６、配列番号２４１８、配列番号２４１９、配列番号２４２１、配列番号２４２４、配列番号２４２５、配列番号２４２６、配列番号２４２７、配列番号２４２８、配列番号２４２９、配列番号２４３０、配列番号２４３１、配列番号２４３２、配列番号２４３３、配列番号２４３４、配列番号２４３５、配列番号２４３６、配列番号２４３７、配列番号２４３８、配列番号２４３９、配列番号２４４０、配列番号２４４１、配列番号２４４２、配列番号２４４３、配列番号２４４４、配列番号２４４５、配列番号２４４６、配列番号２４４７、配列番号２４４８、配列番号２４４９、配列番号２４５０、配列番号２４５１、配列番号２４５２、配列番号２４５３、配列番号２４５４、配列番号２４５５、配列番号２４５６、配列番号２４５７、配列番号２４５８、配列番号２４５９、配列番号２４６０、配列番号２４６１、配列番号２４６２、配列番号２４６３、配列番号２４６４、配列番号２４６５、配列番号２４６６、配列番号２４６７、配列番号２４６８、配列番号２４６９、配列番号２４７０、配列番号２４７１、配列番号２４７２、配列番号２４７３、配列番号２４７４、配列番号２４７５、配列番号２４７６、配列番号２４７７、配列番号２４７８、配列番号２４７９、配列番号２４８１、配列番号２４８２、配列番号２４８３、配列番号２４８４、配列番号２４８５、配列番号２４８７、配列番号２４８９、配列番号２４９０、配列番号２４９１、配列番号２４９２、配列番号２４９３、配列番号２４９４、配列番号２４９５、配列番号２４９６、配列番号２４９７、配列番号２４９８、配列番号２４９９、配列番号２５０１、配列番号２５０２、配列番号２５０３、配列番号２５０４、配列番号２５０５、配列番号２５０６、配列番号２５０７、配列番号２５０８、配列番号２５０９、配列番号２５１０、配列番号２５１１、配列番号２５１２、配列番号２５１３、配列番号２５１４、配列番号２５１５、配列番号２５１６、配列番号２５１８、配列番号２５１９、配列番号２５２０、配列番号２５２１、配列番号２５２２、配列番号２５２３、配列番号２５２４、配列番号２５２５、配列番号２５２６、配列番号２５２７、配列番号２５２８、配列番号２５３１、配列番号２５３３、配列番号２５３４、配列番号２５３５、配列番号２５３６、配列番号２５３７、配列番号２５３８、配列番号２５４０、配列番号２５４１、配列番号２５４２、配列番号２５４４、配列番号２５４６、配列番号２５４７、配列番号２５４９、配列番号２５５０、配列番号２５５１、配列番号２５５３、配列番号２５５４、配列番号２５５５、配列番号２５５６、配列番号２５５７、配列番号２５６０、配列番号２５６１、配列番号２５６２、配列番号２５６３、配列番号２５６５、配列番号２５６６、配列番号２５６７、配列番号２５７２、配列番号２５７３、配列番号２５７４、配列番号２５７５、配列番号２５７６、配列番号２５７７、配列番号２５７８、配列番号２５７９、配列番号２５８０、配列番号２５８１、配列番号２５８２、配列番号２５８３、配列番号２５８４、配列番号２５８５、配列番号２５８６、配列番号２５８８、配列番号２５８９、配列番号２５９０、配列番号２５９１、配列番号２５９２、配列番号２５９３、配列番号２５９４、配列番号２５９５、配列番号２５９６、配列番号２５９７、配列番号２５９８、配列番号２５９９、配列番号２６０１、配列番号２６０２、配列番号２６０３、配列番号２６０４、配列番号２６０６、配列番号２６１０、配列番号２６１３、配列番号２６１４、配列番号２６１５、配列番号２６１９、配列番号２６２２、配列番号２６２３、配列番号２６２４、配列番号２６２５、配列番号２６２６、配列番号２６２７、配列番号２６２８、配列番号２６２９、配列番号２６３０、配列番号２６３１、配列番号２６３２、配列番号２６３３、配列番号２６３４、配列番号２６３５、配列番号２６３６、配列番号２６３７、配列番号２６３８、配列番号２６３９、配列番号２６４０、配列番号２６４１、配列番号２６４２、配列番号２６４３、配列番号２６４４、配列番号２６４５、配列番号２６４６、配列番号２６４７、配列番号２６４８、配列番号２６４９、配列番号２６５０、配列番号２６５１、配列番号２６５２、配列番号２６５３、配列番号２６５４、配列番号２６５５、配列番号２６５６、配列番号２６５８、配列番号２６５９、配列番号２６６０、配列番号２６６１、配列番号２６６２、配列番号２６６３、配列番号２６６４、配列番号２６６５、配列番号２６６６、
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いくつかの実施形態において、標的配列は、配列番号２３２１、配列番号２３３５、配列番号２３３６、配列番号２３３７、配列番号２３３８、配列番号２３３９、配列番号２３４８、配列番号２３４９、配列番号２３５１、配列番号２３５２、配列番号２３５３、配列番号２３５４、配列番号２３５５、配列番号２３５８、配列番号２３６０、配列番号２３６４、配列番号２３６５、配列番号２３６６、配列番号２３６７、配列番号２３６９、配列番号２３７１、配列番号２３７３、配列番号２３７５、配列番号２３８６、配列番号２３８７、配列番号２３８８、配列番号２３８９、配列番号２３９４、配列番号２４０３、配列番号２４２６、配列番号２４２８、配列番号２４２９、配列番号２４３０、配列番号２４３１、配列番号２４３２、配列番号２４３５、配列番号２４４０、配列番号２４４１、配列番号２４４２、配列番号２４４４、配列番号２４４６、配列番号２４４７、配列番号２４５０、配列番号２４５１、配列番号２４５２、配列番号２４５３、配列番号２４５４、配列番号２４５５、配列番号２４５６、配列番号２４５８、配列番号２４５９、配列番号２４６１、配列番号２４６３、配列番号２４６４、配列番号２４６５、配列番号２４６６、配列番号２４６７、配列番号２４６８、配列番号２４６９、配列番号２４７０、配列番号２４７１、配列番号２４７２、配列番号２４７３、配列番号２４７４、配列番号２４７５、配列番号２４７６、配列番号２４７７、配列番号２４７８、配列番号２４８２、配列番号２４８３、配列番号２４８４、配列番号２４８５、配列番号２４８７、配列番号２４８９、配列番号２４９４、配列番号２４９５、配列番号２４９６、配列番号２４９７、配列番号２４９９、配列番号２５０１、配列番号２５０２、配列番号２５０４、配列番号２５０６、配列番号２５０７、配列番号２５０８、配列番号２５０９、配列番号２５１１、配列番号２５１３、配列番号２５１５、配列番号２５１６、配列番号２５１８、配列番号２５１９、配列番号２５２０、配列番号２５２１、配列番号２５２３、配列番号２５２５、配列番号２５３４、配列番号２５３７、配列番号２５４４、配列番号２５４６、配列番号２５５４、配列番号２５５５、配列番号２５５６、配列番号２５６０、配列番号２５６１、配列番号２５６２、配列番号２５９５、配列番号２６２６、配列番号２６２８、配列番号２６２９、配列番号２６３０、配列番号２６３１、配列番号２６３３、配列番号２６３８、配列番号２６３９、配列番号２６４０、配列番号２６４９、配列番号２６５１、配列番号２６５２、配列番号２６５５、配列番号２６５８、配列番号２６６５、配列番号２６６６、配列番号２６６７、配列番号２６６９、配列番号２６７０、配列番号２６７６、配列番号２６７７、配列番号２６７８、配列番号２６７９、配列番号２６８２、配列番号２６８６、配列番号２６８８、配列番号２６８９、配列番号２６９１、配列番号２６９４、配列番号２６９８、配列番号２６９９、配列番号２７００、配列番号２７０１、配列番号２７０３、配列番号２７０６、配列番号２７０９、配列番号２７１１、配列番号２７１２、配列番号２７１３、配列番号２７１４、配列番号２７１９、配列番号２７２０、配列番号２７２１、配列番号２７３７、配列番号２７３９、配列番号２７４０、配列番号２７４１、配列番号２７４２、配列番号２７４３、配列番号２７４４、配列番号２７４５、配列番号２７４６、配列番号２７４７、配列番号２７４８、配列番号２７４９、配列番号２７５０、配列番号２７５１、配列番号２７５２、配列番号２７５３、配列番号２７５４、配列番号２７５５、配列番号２７５６、配列番号２７５７、配列番号２７５８、配列番号２７６０、配列番号２７６３、配列番号２７６４、配列番号２７６５、配列番号２７６６、配列番号２７６７、配列番号２７６８、配列番号２７６９、配列番号２７７０、配列番号２７７１、配列番号２７７２、配列番号２７７４、配列番号２８１６、配列番号２８１７、配列番号２８１８、配列番号２８１９、配列番号２８２０、配列番号２８２４、配列番号２８２８、配列番号２８２９、配列番号２８３０、配列番号２８３１、配列番号２８３２、配列番号２８３３、配列番号２８３４、配列番号２８３５、配列番号２８３６、配列番号２８３７、配列番号２８５１、配列番号２８５２、配列番号２８６６、配列番号２８７１、配列番号２８７２、配列番号２８８６、配列番号２８８７、配列番号２８９０、配列番号２８９１、配列番号２８９２、配列番号２８９５、配列番号２８９６、配列番号２８９９、配列番号２９０４、配列番号２９１０、配列番号２９１１、配列番号２９１２、配列番号２９１３、配列番号２９１４、配列番号２９１６、配列番号２９１８、配列番号２９１９、配列番号２９２０、配列番号２９２２、配列番号２９２５、配列番号２９２６、配列番号２９３２、配列番号２９３９、配列番号２９４１、配列番号２９４２、配列番号２９４３、配列番号２９７２、配列番号２９７３、配列番号２９７４、配列番号２９７５、配列番号２９７６、配列番号２９７７、配列番号２９８０、配列番号２９８３、配列番号２９８５、配列番号３０５３、配列番号３０５４、配列番号３０５５、配列番号３０５６、配列番号３０５８、配列番号３０５９、配列番号３０６０、配列番号３０６１、配列番号３０６２、配列番号３０６３、配列番号３０６４、配列番号３０６５、配列番号３０６６、配列番号３０６８、配列番号３０６９、配列番号３０７０、配列番号３０７１、配列番号３０７２、配列番号３０７３、配列番号３０７４、配列番号３０７５、配列番号３０７６、配列番号３０７７、配列番号３０７８、配列番号３０７９、配列番号３０８２、配列番号３０８３、配列番号３０８４、配列番号３０８５、配列番号３０８８、配列番号３０８９、配列番号３０９０、配列番号３０９１、配列番号３０９２、配列番号３０９５、配列番号３０９７、配列番号３１０２、配列番号３１０６、配列番号３１０８、配列番号３１１０、配列番号３１１６、配列番号３１２０、配列番号３１２１、配列番号３１２５、配列番号３１２６、配列番号３１３３、配列番号３１３４、配列番号３１３５、配列番号３１３７、配列番号３１３８、配列番号３１４０、配列番号３１４１、配列番号３１４２、配列番号３１４３、配列番号３１４５、配列番号３１４８、配列番号３１５２、配列番号３１５３、配列番号３１５６、配列番号３１５７、配列番号３１５８、配列番号３１５９、配列番号３１６０、配列番号３１６１、配列番号３１６２、配列番号３１６３、配列番号３１６４、配列番号３１６５、配列番号３１６６、配列番号３１６７、配列番号３１６８、配列番号３１６９、配列番号３１７０、配列番号３１７２、配列番号３１７３、配列番号３１７４、配列番号３１７５、配列番号３１７６、配列番号３１７７、配列番号３１７８、配列番号３１７９、配列番号３１８０、配列番号３１８１、配列番号３１８２、配列番号３１８３、配列番号３１８４、配列番号３１８６、配列番号３１８８、配列番号３１９１、配列番号３１９３、配列番号３１９６、配列番号３１９７、配列番号３２０３、配列番号３２０５、配列番号３２０６、配列番号３２０７、配列番号３２１０、配列番号３２１１、配列番号３２１２、配列番号３２１３、配列番号３２１４、配列番号３２１５、配列番号３２１６、配列番号３２１７、配列番号３２１８、配列番号３２１９、配列番号３２２１、配列番号３２２２、配列番号３２２３、配列番号３２２４、配列番号３２２７、配列番号３２３６、配列番号３２３７、配列番号３２３８、配列番号３２３９、配列番号３２４０、配列番号３２４１、配列番号３２４２、配列番号３２４３、配列番号３２４４、配列番号３２４５、配列番号３２４６、配列番号３２４８、配列番号３２４９、配列番号３２５０、配列番号３２５１、配列番号３２５２、配列番号３２５４、配列番号３２５８、配列番号３２５９、配列番号３２６１、配列番号３２６３、配列番号３２６５、配列番号３２６６、配列番号３２６７、配列番号３２７１、配列番号３２７２、配列番号３２７３、配列番号３２７６、配列番号３２７７、配列番号３２７９、配列番号３２８６、配列番号３２９５、配列番号３２９７、配列番号３３０５、配列番号３３０７、配列番号３３０９、配列番号３３１２、配列番号３３１３、配列番号３３１４、配列番号３３１６、配列番号３３１７、配列番号３３１８、配列番号３３２０、配列番号３３３２、配列番号３３３５、配列番号３３３６、配列番号３３３７、配列番号３３３８、配列番号３３３９、配列番号３３４０、配列番号３３４２、配列番号３３４３、配列番号３３４５、配列番号３３４６、配列番号３３４７、配列番号３３４８、配列番号３３４９、配列番号３３５０、配列番号３３５１、配列番号３３５２、配列番号３３５３、配列番号３３５４、配列番号３３５５、配列番号３３５６、配列番号３３５９、配列番号３３６０、配列番号３３６１、配列番号３３６２、配列番号３３６３、配列番号３３６４、配列番号３３６５、配列番号３３６６、配列番号３３６９、配列番号３３７０、配列番号３３９０、配列番号３３９２、配列番号３３９３、配列番号３３９４、配列番号３３９５、配列番号３３９６、配列番号３３９７、配列番号３３９８、配列番号３３９９、配列番号３４０１、配列番号３４０３、配列番号３４０４、配列番号３４０７、配列番号３４０８、配列番号３４０９、配列番号３４１０、配列番号３４１１、配列番号３４１２、配列番号３４１３、配列番号３４１４、配列番号３４１５、配列番号３４１７、配列番号３４１９、配列番号３４２０、配列番号３４２２、配列番号３４２３、配列番号３４２４、配列番号３４２８、配列番号３４２９、配列番号３４３０、配列番号３４３２、配列番号３４３３、配列番号３４３４、配列番号３４３５、配列番号３４３６、配列番号３４３７、配列番号３４３９、配列番号３４４０、配列番号３４４１、配列番号３４４２、配列番号３４４３、配列番号３４４４、配列番号３４４５、配列番号３４４６、配列番号３４４７、配列番号３４４８、配列番号３４４９、配列番号３４５０、配列番号３４５１、配列番号３４５２、配列番号３４６０、配列番号３４６１、配列番号３４６６、配列番号３４６７、配列番号３４６８、配列番号３４９０、配列番号３４９４、配列番号３４９６、配列番号３５０１、配列番号３５０５、配列番号３５１１、配列番号３５１２、配列番号３５１６、配列番号３５１７、配列番号３５２１、配列番号３５２２、配列番号３５５６、
配列番号３５５７、配列番号３５６１、配列番号３５６６、配列番号３５６７、配列番号３５６８、配列番号３５６９、配列番号３５７１、配列番号３５７２、配列番号３５７６、配列番号３５７８、配列番号３５８０、配列番号３５８４、配列番号３５９４、配列番号３６１３、配列番号３６１４、配列番号３６２４、配列番号３６２５、配列番号３６２６、配列番号３６２７、配列番号３６２８、配列番号３６３３、配列番号３６４１、配列番号３６４３、配列番号３６４８、配列番号３６５１、配列番号３６５４、配列番号３６５６、配列番号３６５９、配列番号３６６０、配列番号３６６１、配列番号３６７０、配列番号３６７６、配列番号３６８０、配列番号３６８１、配列番号３６８３、配列番号３６８４、配列番号３６８５、配列番号３６８６、配列番号３６８７、配列番号３６８８、配列番号３６８９、配列番号３６９１、配列番号３６９３、配列番号３６９４、配列番号３６９５、配列番号３６９６、配列番号３６９８、配列番号３７００、配列番号３７０１、配列番号３７０３、配列番号３７０４、配列番号３７０７、配列番号３７０８、配列番号３７０９、配列番号３７１０、配列番号３７１１、配列番号３７１２、配列番号３７１３、配列番号３７１４、配列番号３７１５、配列番号３７１６、配列番号３７１７、配列番号３７１８、配列番号３７１９、配列番号３７２０、配列番号３７２１、配列番号３７２２、配列番号３７２３、配列番号３７２５、配列番号３７４４、配列番号３７４７、配列番号３７４８、配列番号３７４９、配列番号３７５０、配列番号３７５１、配列番号３７５２、配列番号３７５３、配列番号３７５４、配列番号３７５５、配列番号３７７４、配列番号３７７５、配列番号３７７６、配列番号３７８６、配列番号３７８８、配列番号３７９０、配列番号３７９１、配列番号３７９３、配列番号３７９４、配列番号３７９５、配列番号３７９６、配列番号３７９７、配列番号３７９８、配列番号３７９９、配列番号３８００、配列番号３８０１、配列番号３８０２、配列番号３８０３、配列番号３８０４、配列番号３８０５、配列番号３８０９、配列番号３８１０、配列番号３８１１、配列番号３８１２、配列番号３８１３、配列番号３８１４、配列番号３８１５、配列番号３８２１、配列番号３８２２、配列番号３８２３、配列番号３８２４、配列番号３８２５、配列番号３８２６、配列番号３８２７、配列番号３８２８、配列番号３８３０、配列番号３８３１、配列番号３８３２、配列番号３８３４、配列番号３８３６、配列番号３８３７、配列番号３８３８、配列番号３８３９、配列番号３８４０、配列番号３８４１、配列番号３８４２、配列番号３８４４、配列番号３８５０、配列番号３８５２、配列番号３８６７、配列番号３８６８、配列番号３８７０、配列番号３８７１、配列番号３８７２、配列番号３８７３、配列番号３８７４、配列番号３８７５、配列番号３８７６、配列番号３８７９、配列番号３８８０、配列番号３８８１、配列番号３８８２、配列番号３８８３、配列番号３８８４、配列番号３８８５、配列番号３８８６、配列番号３８８７、配列番号３８８８、配列番号３８８９、配列番号３８９０、配列番号３８９１、配列番号３８９２、配列番号３８９３、配列番号３８９４、配列番号３８９５、配列番号３８９６、配列番号３８９７、配列番号３９０８、配列番号３９０９、配列番号３９１０、配列番号３９１１、配列番号３９１２、配列番号３９１３、配列番号３９２２、配列番号３９２３、配列番号３９３０、配列番号３９３５、配列番号３９３６、配列番号３９３７、配列番号３９３８、配列番号３９３９、配列番号３９４０、配列番号３９４４、配列番号３９４５、配列番号３９４６、配列番号３９４７および配列番号３９４８からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、連続ヌクレオチド配列を含み、さらなるヌクレオチド、例えば、官能基（例えばコンジュゲート基）を連続ヌクレオチド配列に結合するのに使用され得るヌクレオチドリンカー領域を必要に応じて含んでいてもよい。ヌクレオチドリンカー領域は、標的核酸に相補的であっても相補的でなくてもよい。オリゴヌクレオチドの連続ヌクレオチド配列は、それ自体としてオリゴヌクレオチドより長くなることはできないことと、オリゴヌクレオチドは連続ヌクレオチド配列より短くなることはできないことと、が理解される。
ヌクレオチドおよびヌクレオシド
ヌクレオチドおよびヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドの構成単位であり、本発明の目的のために、天然に存在するヌクレオチドおよびヌクレオシドと、天然に存在しないヌクレオチドおよびヌクレオシドとの両方を含む。本来、ＤＮＡヌクレオチドおよびＲＮＡヌクレオチドなどのヌクレオチドは、リボース糖部分、核酸塩基部分、および１つ以上のリン酸基（ヌクレオシドには存在しない）を含む。ヌクレオシドおよびヌクレオチドはまた、互換的に「単位」または「モノマー」と呼ぶことができる。
修飾ヌクレオシド
好都合には、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、１つ以上の修飾ヌクレオシドを含み得る。
本明細書で用いられる「修飾ヌクレオシド」または「ヌクレオシド修飾」という用語は、糖部分または（核酸）塩基部分の１つ以上の修飾の導入によって、同等のＤＮＡまたはＲＮＡヌクレオシドと比較して修飾されたヌクレオシドを指す。好都合には、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの修飾ヌクレオシドの１つ以上は、修飾された糖部分を含み得る。修飾ヌクレオシドという用語はまた、「ヌクレオシド類似体」または修飾「ユニット」または修飾「モノマー」という用語と互換的に使用されてもよい。非修飾ＤＮＡまたはＲＮＡ糖部分を有するヌクレオシドは、本明細書ではＤＮＡまたはＲＮＡヌクレオシドと称される。ＤＮＡまたはＲＮＡヌクレオシドの塩基領域に修飾を有するヌクレオシドは、それらがワトソン・クリック塩基対合可能な場合には、依然として一般的にＤＮＡまたはＲＮＡと称される。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストにおいて使用され得る例示的な修飾ヌクレオシドとしては、ＬＮＡ、２’－Ｏ－ＭＯＥ、２’ｏＭｅおよびモルホリノヌクレオシドアナログが挙げられる。
修飾ヌクレオシド間結合
好都合には、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。
「修飾ヌクレオシド間結合」という用語は、２つのヌクレオシドを共に共有結合する、ホスホジエステル（ＰＯ）結合以外の結合として当業者に一般的に理解されるように定義される。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、したがって、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合、例えば、１つ以上のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたはその連続ヌクレオチド配列の少なくとも５０％のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたはその連続ヌクレオチド配列の少なくとも６０％、例えば少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％または例えば少なくとも９０％以上のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、またはその連続ヌクレオチド配列の全てのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートである。
好都合には、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストの連続ヌクレオチド配列の全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートであるか、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドの全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり得る。
核酸塩基
核酸塩基という用語は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドに存在するプリン（例えばアデニンおよびグアニン）およびピリミジン（例えばウラシル、チミンおよびシトシン）部分を含み、これらは核酸ハイブリダイゼーションにおいて水素結合を形成する。本発明の文脈において、核酸塩基という用語は、天然に存在する核酸塩基とは異なり得るが、核酸ハイブリダイゼーションの際に機能的である修飾核酸塩基も包含する。この文脈において、「核酸塩基」とは、アデニン、グアニン、シトシン、チミジン、ウラシル、キサンチン、およびヒポキサンチンなどの天然に存在する核酸塩基と、天然に存在しないバリアントとの両方を指す。このようなバリアントは、例えば、Ｈｉｒａｏ ｅｔ ａｌ（２０１２）Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖｏｌ ４５ ｐａｇｅ ２０５５およびＢｅｒｇｓｔｒｏｍ（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｕｐｐｌ．３７ １．４．１に記載されている。
いくつかの実施形態では、核酸塩基部分は、プリンまたはピリミジンを修飾プリンまたはピリミジン、例えば置換プリンまたは置換ピリミジン、例えばイソシトシン、シュードイソシトシン、５－メチルシトシン、５－チオゾロ－シトシン、５－プロピニル－シトシン、５－プロピニル－ウラシル、５－ブロモウラシル５－チアゾロ－ウラシル、２－チオ－ウラシル、２’－チオ－チミン、イノシン、ジアミノプリン、６－アミノプリン、２－アミノプリン、２，６－ジアミノプリンおよび２－クロロ－６－アミノプリンから選択される核酸塩基に変えることにより修飾される。
核酸塩基部分は、対応する各核酸塩基についての文字コード、例えば、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＣまたはＵにより示されてもよく、ここで、各文字は、任意に等価機能の改変された核酸塩基を含んでもよい。例えば、例示したオリゴヌクレオチドにおいて、核酸塩基部分は、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ、および５－メチルシトシンから選択される。任意に、ＬＮＡギャップマーについて、５－メチルシトシンＬＮＡヌクレオシドが使用され得る。
修飾オリゴヌクレオチド
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、修飾オリゴヌクレオチドであり得る。
修飾オリゴヌクレオチドという用語は、１つ以上の糖修飾ヌクレオシドおよび／または修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを表す。「キメラ」オリゴヌクレオチドという用語は、糖修飾ヌクレオシドおよびＤＮＡヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを記述するために文献で使用されている用語である。いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストがキメラオリゴヌクレオチドであることが好都合であり得る。
相補性
「相補性」という用語は、ヌクレオシド／ヌクレオチドのワトソン・クリック塩基対合能力を説明する。ワトソン・クリック塩基対は、グアニン（Ｇ）－シトシン（Ｃ）およびアデニン（Ａ）－チミン（Ｔ）／ウラシル（Ｕ）である。
オリゴヌクレオチドは修飾核酸塩基を有するヌクレオシドを含んでいてもよく、例えば５－メチルシトシンは、しばしばシトシンの代わりに用いられ、したがって、相補性という用語は、非修飾核酸塩基と修飾核酸塩基との間のワトソン・クリック塩基対合を包含することが理解されよう（例えば、Ｈｉｒａｏ ｅｔ ａｌ（２０１２）Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖｏｌ ４５ ｐａｇｅ ２０５５ ａｎｄ Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｕｐｐｌ．３７ １．４．１を参照されたい）。
用語「％相補的」とは、本明細書で使用される場合、連続ヌクレオチド配列にわたって参照配列（例えば、標的配列または配列モチーフ）に相補的である、核酸分子（例えば、オリゴヌクレオチド）の連続ヌクレオチド配列のヌクレオチドの割合（パーセント）を指す。したがって、相補性のパーセンテージは、２つの配列間（標的配列５’－３’と３’－５’からのオリゴヌクレオチド配列とを整列させた場合）で相補的である（ワトソン・クリック塩基対から）整列した核酸塩基の数を数え、その数をオリゴヌクレオチド中のヌクレオチドの総数で割り、１００を掛けることによって計算される。このような比較において、整列（塩基対を形成）しない核酸塩基／ヌクレオチドは、ミスマッチと称される。挿入および欠失は、連続ヌクレオチド配列の％相補性の計算において許容されない。相補性の決定において、核酸塩基の化学的修飾は、核酸塩基がワトソン・クリック塩基対合を形成する機能的能力が保持される限り、無視されることが理解されるであろう（例えば、５－メチルシトシンは、％同一性の計算の目的のために、シトシンと同一であると見なされる）。
本発明において、「相補的」という用語は、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストが、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に対して少なくとも約８０％相補的であるか、または少なくとも約９０％相補的であることを必要とする。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％相補的であり得る。言い換えれば、いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、１つ、２つ、３つまたはそれを超えるミスマッチを含んでいてもよく、ミスマッチは、その標的と塩基対を形成しない本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト内のヌクレオチドである。
「完全に相補的な」という用語は、１００％の相補性を指す。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）またはヒトプログラリン成熟ｍＲＮＡ配列に好都合に相補的である。ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ配列は、本明細書では配列番号１として例示される。ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）配列は、本明細書では配列番号３９４９として例示される。配列番号１および配列番号３９４９は参照配列として本明細書に提供され、標的プログラニュリン核酸は、配列番号１または配列番号３９４９の対立遺伝子バリアント、例えばヒトプログラニュリン核酸配列中に１つ以上の多型を含む対立遺伝子バリアントであり得ることが理解されよう。
同一性
本明細書で使用される「同一性」という用語は、連続ヌクレオチド配列にわたって参照配列（例えば、配列モチーフ）と同一である、核酸分子（例えば、オリゴヌクレオチド）内の連続ヌクレオチド配列のヌクレオチドの割合（パーセントで表される）を指す。
したがって、同一性のパーセンテージは、２つの配列（本発明の化合物の連続ヌクレオチド配列および参照配列における）の間で同一の（一致する）整列された核酸塩基の数を数え、その数をオリゴヌクレオチドのヌクレオチドの総数で割り、１００を掛けることにより計算される。したがって、同一性の百分率＝（一致数×１００）／整列領域（例えば、連続ヌクレオチド配列）の長さ。挿入および欠失は、連続ヌクレオチド配列の同一性の百分率の計算において許容されない。同一性の決定において、核酸塩基の化学的修飾は、核酸塩基がＷａｔｓｏｎ Ｃｒｉｃｋ塩基対を形成する機能的能力が保持される限り、無視されることが理解されよう（例えば、５－メチルシトシンは、同一性％の計算の目的のために、シトシンと同一であると見なされる）。
ハイブリダイゼーション
本明細書で用いられる「ハイブリダイズ」または「ハイブリダイズする」という用語は、２つの核酸鎖（例えば、オリゴヌクレオチドおよび標的核酸）が対向する鎖上の塩基対間に水素結合を形成することにより二重鎖を形成することと理解されるべきである。２つの核酸鎖の間の結合の親和性は、ハイブリダイゼーションの強度である。これは、オリゴヌクレオチドの半分が標的核酸と二重鎖を形成する温度として定義される、融解温度（Ｔｍ）によって説明されることが多い。生理学的条件では、Ｔｍは親和性に厳密に比例しない（Ｍｅｒｇｎｙ ａｎｄ Ｌａｃｒｏｉｘ，２００３，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １３：５１５－５３７）。標準状態ギブス自由エネルギーΔＧ°は、結合親和性をより正確に表し、ΔＧ°＝－ＲＴｌｎ（Ｋｄ）によって反応の解離定数（Ｋｄ）に関連付けられ、式中、Ｒは気体定数であり、Ｔは絶対温度である。したがって、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の反応の非常に低いΔＧ°は、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の強いハイブリダイゼーションを反映している。ΔＧ°は、水性濃度が１Ｍ、ｐＨが７、温度が３７℃の反応に関連したエネルギーである。標的核酸へのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは、自発反応であり、自発反応の場合、ΔＧ°はゼロ未満である。ΔＧ°は、Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９６５，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３６－３８ ａｎｄ Ｈｏｌｄｇａｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙに記載されているように、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）法の使用によって実験的に測定し得る。当業者は、ΔＧ°測定のために市販の装置が入手可能であることを知るであろう。ΔＧ°はまた、ＳａｎｔａＬｕｃｉａ，１９９８，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９５：１４６０－１４６５ に記載の最近傍モデルを用いて、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１１２１１－１１２１６ ａｎｄ ＭｃＴｉｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：５３８８－５４０５に記載される適切に得られる熱力学的パラメータを使用し、数値的に推定し得る。
いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、１０～３０ヌクレオチド長であるオリゴヌクレオチドについて－１０ ｋｃａｌ未満の推定ΔＧ°値で標的核酸にハイブリダイズする。
いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションの程度または強度は、標準状態ギブス自由エネルギーΔＧ°により測定される。オリゴヌクレオチドは、８～３０ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドに対して－１０ｋｃａｌの範囲未満、例えば－１５ｋｃａｌ未満、例えば－２０ｋｃａｌ未満、および例えば－２５ｋｃａｌ未満の概算ΔＧ°値で標的核酸にハイブリダイズし得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、－１０から－６０ｋｃａｌ、例えば－１２から－４０、例えば－１５から－３０ｋｃａｌ、または－１６から－２７ｋｃａｌ、例えば－１８から－２５ｋｃａｌの推定ΔＧ°値で、標的核酸にハイブリダイズする。
高親和性修飾ヌクレオシド
高親和性修飾ヌクレオシドは、修飾されたヌクレオチドであり、これは、オリゴヌクレオチドに組み込まれる場合、例えば融解温度（Ｔｍ）によって測定されるように、その相補的標的に対するオリゴヌクレオチドの親和性を高める。本発明の高親和性修飾ヌクレオシドは、好ましくは、修飾ヌクレオシドあたり＋０．５～＋１２℃、より好ましくは＋１．５～＋１０℃、最も好ましくは＋３～＋８℃の融解温度の上昇をもたらす。数多くの高親和性修飾ヌクレオシドが当該技術分野において知られており、例えば、多くの２’置換ヌクレオシドおよびロックド核酸（ＬＮＡ）が挙げられる（例えば、Ｆｒｅｉｅｒ＆Ａｌｔｍａｎｎ；Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．，１９９７，２５，４４２９－４４４３およびＵｈｌｍａｎｎ；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０００，３（２），２９３－２１３を参照されたい）。
糖修飾
本発明のアンチオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、修飾された糖部分、すなわち、ＤＮＡおよびＲＮＡに見られるリボース糖部分と比較した場合の糖部分の修飾を有する１つまたは複数のヌクレオシドを含み得る。
リボース糖部分の修飾を有する数多くのヌクレオシドは、親和性および／またはヌクレアーゼ耐性などのオリゴヌクレオチドのある特定の性質を改善することを主な目的として作製されてきた。
そのような修飾には、例えばヘキソース環（ＨＮＡ）または二環式環（典型的には、リボース環（ＬＮＡ）のＣ２とＣ４炭素の間にバイラジカル架橋を有する）、または典型的にはＣ２とＣ３炭素の間の結合を欠く非結合リボース環（例えば、ＵＮＡ）で置き換えることにより、リボース環構造が修飾されているものが含まれる。他の糖修飾ヌクレオシドには、例えばビシクロヘキソース核酸（国際公開第２０１１／０１７５２１号）または三環式核酸（国際公開第２０１３／１５４７９８号）が含まれる。修飾ヌクレオシドにはまた、糖部分が例えばペプチド核酸（ＰＮＡ）またはモルホリノ核酸の場合には非糖部分で置き換えられているヌクレオシドが含まれる。
糖修飾にはまた、リボース環上の置換基を、水素以外の基、またはＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオシド中に天然に存在する２’－ＯＨ基に変更することによってなされる修飾も含まれる。置換基は、例えば２’、３’、４’、または５’位で導入され得る。
２’糖修飾ヌクレオシド
２’糖修飾ヌクレオシドは、２’位にＨもしくは－ＯＨ以外の置換基を有するヌクレオシド（２’置換ヌクレオシド）、またはリボース環の２’炭素と第２の炭素との間に架橋を形成できる２’結合バイラジカルを含むヌクレオシド、例えばＬＮＡ（２’－４’バイラジカル架橋）ヌクレオシドである。
実際、２’糖置換ヌクレオシドの開発には多くの注目が集まっており、数多くの２’置換ヌクレオシドが、オリゴヌクレオチドに組み込まれた際に有益な特性を有することが見出されている。例えば、２’修飾糖は、高められた結合親和性および／または増大されたヌクレアーゼ耐性をオリゴヌクレオチドにもたらすことができる。２’置換修飾ヌクレオシドの例は、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ、２’－Ｏ－メチル－ＲＮＡ（２’ＯＭｅ）、２’－アルコキシ－ＲＮＡ、２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（ＭＯＥ）、２’－アミノ－ＤＮＡ、２’－フルオロ－ＲＮＡおよび２’－Ｆ－ＡＮＡヌクレオシドである。さらなる例については、例えばＦｒｅｉｅｒ＆Ａｌｔｍａｎｎ；Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．，１９９７，２５，４４２９－４４４３およびＵｈｌｍａｎｎ；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０００，３（２），２９３－２１３、およびＤｅｌｅａｖｅｙ ａｎｄ Ｄａｍｈａ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１２，１９，９３７を参照されたい。以下は、幾つかの２’置換修飾ヌクレオシドの例示である。
Figure 2023526267000002
本発明に関して、２’置換糖修飾ヌクレオシドは、ＬＮＡのような２’架橋ヌクレオシドを含まない。
ロックド核酸ヌクレオシド（ＬＮＡヌクレオシド）
「ＬＮＡヌクレオシド」は、上記ヌクレオシドのリボース糖環のＣ２’とＣ４’とを結合するバイラジカル（「２’－４’架橋」とも称される）を含む２’修飾ヌクレオシドであり、これはリボース環のコンホメーションを制限または固定する。これらのヌクレオシドはまた、文献において、架橋核酸または二環式核酸（ＢＮＡ）とも称されている。リボースの立体配座の固定は、ＬＮＡが相補的ＲＮＡまたはＤＮＡ分子のオリゴヌクレオチドに組み込まれる場合、ハイブリダイゼーションの親和性の向上（二重鎖の安定化）に関連している。これは、オリゴヌクレオチド／相補二重鎖の融解温度を測定することによって、日常的に決定されうる。
非限定的で例示的なＬＮＡヌクレオシドは、国際公開第９９／０１４２２６号、国際公開第００／６６６０４号、国際公開第９８／０３９３５２号、国際公開第２００４／０４６１６０号、国際公開第００／０４７５９９号、国際公開第２００７／１３４１８１号、国際公開第２０１０／０７７５７８号、国際公開第２０１０／０３６６９８号、国際公開第２００７／０９００７１号、国際公開第２００９／００６４７８号、国際公開第２０１１／１５６２０２号、国際公開第２００８／１５４４０１号、国際公開第２００９／０６７６４７号、国際公開第２００８／１５０７２９号、Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，７３－７６，Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，Ｖｏｌ ７５（５）ｐｐ．１５６９－８１，ａｎｄ Ｍｉｔｓｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，３７（４），１２２５－１２３８およびＷａｎ ａｎｄ Ｓｅｔｈ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１６，５９，９６４５－９６６７．を参照されたい。
さらなる非限定的な例示的ＬＮＡヌクレオシドを、スキーム１に開示する。
Figure 2023526267000003
特定のＬＮＡヌクレオシドは、ベータ－Ｄ－オキシ－ＬＮＡ、６’－メチル－ベータ－Ｄ－オキシＬＮＡ、例えば（Ｓ）－６’－メチル－ベータ－Ｄ－オキシ－ＬＮＡ（ＳｃＥＴおよびＥＮＡである。
特定の有利なＬＮＡは、ベータ－Ｄ－オキシ－ＬＮＡである。
モルホリノオリゴヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、モルホリノヌクレオシドを含むか、またはそれからなる（すなわち、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）としてのモルホリノオリゴマーである）。スプライス調節モルホリノオリゴヌクレオチドは、臨床使用が承認されており、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に使用される、ＤＭＤのフレームシフト変異を標的とする３０ｎｔモルホリノオリゴヌクレオチドである、エテプリルセンを参照のこと。モルホリノオリゴヌクレオチドは、例えば、以下の４つの連続モルホリノヌクレオチドの説明に示されるように、ホスホロジアミデート基を介して連結されたメチレンモルホリン環など、リボースではなく６員のモルホリン環に結合した核酸塩基を有する。
Figure 2023526267000004
いくつかの実施形態では、本発明のモルホリノオリゴヌクレオチドは、例えば、２０～４０モルホリノヌクレオチド長、例えば、２５～３５モルホリノヌクレオチド長であり得る。
ＲＮＡＳＥ Ｈの活性およびリクルート
アンチセンスオリゴヌクレオチドのＲＮａｓｅ Ｈ活性とは、相補的ＲＮＡ分子との二重鎖にあるときにＲＮａｓｅＨを動員する能力を指す。国際公開第０１／２３６１３号は、ＲＮａｓｅＨ活性を決定するインビトロ方法を提供し、これはＲＮａｓｅＨを動員する能力の決定に使用され得る。典型的には、オリゴヌクレオチドが、相補的標的核酸配列が提供された場合に、試験されている修飾オリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するが、オリゴヌクレオチド中の全てのモノマー間にホスホロチオアート結合を有するＤＮＡモノマーのみを含有するオリゴヌクレオチドを使用し、国際公開第０１／２３６１３号（参照により本明細書に組み込まれる）の実施例９１～９５により提供される方法論を使用したときに決定された初期速度の少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％または２０％超のｐｍｏｌ／ｌ／分で測定された初期速度を有する場合に、このオリゴヌクレオチドはＲＮａｓｅ Ｈを動員し得ると見なされる。ＲＨａｓｅ Ｈ活性の決定に使用するために、組換えＲＮａｓｅ Ｈ１が、Ｌｕｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＧｍｂＨ、Ｌｕｃｅｒｎｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能である。
ＤＮＡオリゴヌクレオチドは、２’糖修飾ヌクレオシド、典型的には高親和性２’糖修飾ヌクレオシド、例えば２－Ｏ－ＭＯＥおよび／またはＬＮＡを含む領域が５’および３’に隣接するＤＮＡヌクレオシド（典型的には少なくとも５または６個の連続ＤＮＡヌクレオシド）の領域を含むギャップマーオリゴヌクレオチドと同様に、ＲＮａｓｅＨを効果的にリクルートすることが公知である。スプライシングの効果的な調節のために、プレｍＲＮＡの分解は望ましくなく、したがって、標的のＲＮａｓｅＨ分解を回避することが好ましい。したがって、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、ＲＮａｓｅＨリクルートギャップマーオリゴヌクレオチドではない。
ＲＮａｓｅＨリクルートは、オリゴヌクレオチド中の連続ＤＮＡヌクレオチドの数を制限することによって回避され得るので、模倣物およびトータルマー設計が使用され得る。好都合には、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたはその連続ヌクレオチド配列は、３個を超える連続ＤＮＡヌクレオシドを含まない。さらに好都合には、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたはその連続ヌクレオチド配列は、４個を超える連続ＤＮＡヌクレオシドを含まない。さらに好都合には、本発明のプログラニュリンアゴニストアンチセンスオリゴヌクレオチドアゴニストまたはその連続ヌクレオチド配列は、２個を超える連続ＤＮＡヌクレオシドを含まない。
ミクスマーおよびトータルマー
スプライス調節のために、ＲＮＡａｓｅＨをリクルートしないアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することがしばしば好都合である。ＲＮａｓｅＨ活性はＤＮＡヌクレオチドの連続配列を必要とするため、アンチセンスオリゴヌクレオチドのＲＮａｓｅＨ活性は、３個を超える、または４個を超える連続ＤＮＡヌクレオシドの領域を含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することによって達成され得る。これは、２’糖修飾ヌクレオシド等の糖修飾ヌクレオシド、および１、２または３個のＤＮＡヌクレオシド等のＤＮＡヌクレオシドの短い領域を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその連続ヌクレオシド領域をミクスマー設計で使用することによって達成され得る。ミクスマーは、本明細書において、ヌクレオシドが１ＬＮＡヌクレオシドと１ＤＮＡヌクレオシドとの間、例えば５’および３’末端ＬＮＡヌクレオシドを有するＬＤＬＤＬＤＬＤＬＤＬＤＬＤＬＬとの間で交互になる各第２の設計、ならびに各第３のヌクレオシドがＬＮＡヌクレオシドであるＬＤＤＬＤＤＬＤＤＬＤＤＬＤＤＬ等の各第３の設計によって例示される。
トータルマーは、ＤＮＡまたはＲＮＡヌクレオシドを含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその連続ヌクレオチド配列であり、例えば完全２’－ＭＯＥホスホロチオエート、例えばＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭＭのみを含んでいてよく、ここで、Ｍ＝２’－Ｏ－ＭＯＥであるか、または、例えば、２’ｏＭｅヌクレオシドのみを含んでいてよく、これは、治療的使用のための効果的なスプライスモジュレーターであると報告されている。
あるいは、ミクスマーは、ＭＬＭＬＭＬＭＬＭＬＭＬＭＬＭＬＭＬＭＬ等の修飾ヌクレオシドの混合物を含んでいてもよく、式中、Ｌ＝ＬＮＡおよびＭ＝２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドである。
好都合には、ミクスマーおよびトータルマー中のヌクレオシド間ヌクレオシドはホスホロチオエートであってもよく、またはミクスマー中のヌクレオシド結合の大部分はホスホロチオエートであってもよい。ミクスマーおよびトータルマーは、例として、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート等の他のヌクレオシド間結合を含み得る。
オリゴヌクレオチド内の領域Ｄ’またはＤ’’
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、いくつかの実施形態では、標的核酸に相補的なオリゴヌクレオチドの連続ヌクレオチド配列、例えばミクスマーおよびさらに５’および／または３’ヌクレオシドを含むか、またはそれからなり得る。さらなる５’および／または３’ヌクレオシドは、標的核酸に完全に相補的であっても、相補的、例えば完全に相補的でなくてもよい。このようなさらなる５’および／または３’ヌクレオシドは、本明細書では領域Ｄ’およびＤ’’と称され得る。
領域Ｄ’またはＤ’’の付加は、連続ヌクレオチド配列、例えばミクスマーまたはトータルマーをコンジュゲート部分または別の官能基に連結する目的のために使用され得る。連結に用いられる場合、コンジュゲート部分を有する連続ヌクレオチド配列は、生体切断可能なリンカーとしての役割を果たしうる。あるいは、それはエキソヌクレアーゼ保護を提供するために、もしくは合成または製造を容易にするために使用されてもよい。
領域Ｄ’またはＤ’’は、独立して、１、２、３、４または５個の追加のヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸に相補的であっても、相補的でなくてもよい。ＦまたはＦ’領域に隣接するヌクレオチドは、ＤＮＡまたはＲＮＡなどの糖修飾ヌクレオチドではなく、もしくはこれらの塩基修飾バージョンでもない。Ｄ’またはＤ’領域は、ヌクレアーゼ感受性の生体切断可能なリンカーとしての役割を果たしうる（リンカーの定義を参照されたい）。いくつかの実施形態では、追加の５’およびまたら３’末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で結合されており、ＤＮＡまたはＲＮＡである。領域Ｄ’またはＤ’’としての使用に好適なヌクレオチドベースの生体切断性リンカーは、国際公開第２０１４／０７６１９５号に開示されており、これには例としてホスホジエステル結合ＤＮＡジヌクレオチドが含まれる。ポリオリゴヌクレオチド構築物における生体切断可能なリンカーの使用は国際公開第ＷＯ２０１５／１１３９２２号に開示されており、それらは複数のアンチセンス構築物を単一のオリゴヌクレオチド内で結合するのに使用されている。
一実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、ミクスマーまたはトータルマーを構成する連続ヌクレオチド配列に加えて、領域Ｄ’および／またはＤ’’を含む。
いくつかの実施形態において、領域Ｄ’またはＤ’’とミクスマーまたはトータルマー領域との間に位置するヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合である。
コンジュゲート
本発明は、少なくとも１つのコンジュゲート部分に共有結合したアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを含む。いくつかの実施形態において、これを本発明のコンジュゲートと呼ぶことができる。
本明細書で用いられるコンジュゲートという用語は、非ヌクレオチド部分（コンジュゲート部分または領域Ｃまたは第３の領域）に共有結合したアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを指す。コンジュゲート部分は、任意に領域Ｄ’またはＤ’’などのリンカー基を介して、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合していてもよい。
オリゴヌクレオチドコンジュゲートおよびそれらの合成については、その各々全体が参照することによって本明細書に組み込まれる、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓ．Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ｅｄ．，Ｃｈ．１６，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２００１およびＭａｎｏｈａｒａｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００２，１２，１０３による網羅的な概説にも報告されている。
いくつかの実施形態において、非ヌクレオチド部分（コンジュゲート部分）は、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、細胞表面受容体リガンド、原薬、ホルモン、親油性物質、ポリマー、タンパク質、ペプチド、毒素（例えば、細菌毒素）、ビタミン、ウイルスタンパク質（例えば、カプシド）、またはそれらの組合せからなる群より選択される。
リンカー
結合またはリンカーは、１つ以上の共有結合を介して目的の１つの化学基またはセグメントを目的の別の化学基またはセグメントに連結する、２つの原子間の接続である。コンジュゲート部分は、直接または連結部分（例えば、リンカーまたはテザー）を介してアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストに結合させることができる。リンカーは、第３の領域、例えばコンジュゲート部分（領域Ｃ）を、第１の領域、例えば、標的核酸に相補的なオリゴヌクレオチドまたは連続ヌクレオチド配列（領域Ａ）に共有結合する役割を果たす。
本発明の幾つかの実施形態では、本発明のコンジュゲートまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストコンジュゲートは、任意に、標的核酸に相補的なオリゴヌクレオチドまたは連続ヌクレオチド配列（領域Ａまたは第１の領域）と、コンジュゲート部分（領域Ｃまたは第３の領域）との間に位置するリンカー領域（第２の領域または領域Ｂおよび／または領域Ｙ）を含みうる。
領域Ｂは、哺乳動物の体内で通常遭遇するまたは遭遇するものに類似した条件下で切断可能である生理学的に不安定な結合を含むか、またはそれからなる生体切断可能なリンカーを指す。生理学的に不安定なリンカーが化学的変換（例えば、切断）を受ける条件には、ｐＨ、温度、酸化または還元条件、もしくは薬剤などの化学条件、ならびに哺乳動物の細胞で見られるまたは遭遇するものに類似した塩濃度が含まれる。哺乳動物の細胞内条件には、タンパク質分解酵素または加水分解酵素またはヌクレアーゼなどの哺乳動物細胞に通常存在する酵素活性の存在も含まれる。一実施形態において、生体切断可能なリンカーは、Ｓ１ヌクレアーゼ切断の影響を受けやすい。いくつかの実施形態において、ヌクレアーゼ感受性リンカーは、少なくとも２つの連続ホスホジエステル結合を含むＤＮＡヌクレオシド等の１～５個のヌクレオシドを含む。ホスホジエステルを含む生体切断可能なリンカーは、国際公開第２０１４／０７６１９５号により詳細に記載されている。
領域Ｙは、必ずしも生体切断可能ではないが、主にコンジュゲート部分（領域Ｃまたは第３の領域）をオリゴヌクレオチド（領域Ａまたは第１の領域）に共有結合させるのに役立つリンカーを指す。領域Ｙリンカーは、鎖構造、またはエチレングリコール、アミノ酸単位もしくはアミノアルキル基などの繰返し単位のオリゴマーを含み得る。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストコンジュゲートは、以下の局所要素Ａ－Ｃ、Ａ－Ｂ－Ｃ、Ａ－Ｂ－Ｙ－Ｃ、Ａ－Ｙ－Ｂ－ＣまたはＡ－Ｙ－Ｃから構築することができる。いくつかの実施形態では、リンカー（領域Ｙ）は、例えばＣ６～Ｃ１２アミノアルキル基を含むＣ２～Ｃ３６アミノアルキル基などのアミノアルキルである。いくつかの実施形態において、リンカー（領域Ｙ）は、Ｃ６アミノアルキル基である。
処置
本明細書で使用される「処置」という用語は、既存の疾患（例えば、本明細書で言及される疾患または障害）の処置、または疾患の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、すなわち予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）の両方を指す。したがって、本明細書で言及される処置は、いくつかの実施形態において、予防的であり得ることが認識されよう。
発明の詳細な説明
本発明者らは、プログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）転写物またはプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ配列をアンチセンスオリゴヌクレオチド、特に高親和性糖修飾ヌクレオシド、例えば高親和性２’糖修飾ヌクレオシド、例えばＬＮＡヌクレオシドまたは２’－Ｏ－メトキシエチル（ＭＯＥ）ヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的化することによって、プログラニュリン転写物の発現レベルを効果的に増強できることを特定した。
ヒトプログラニュリン核酸標的上に存在する標的部位、例えば、プログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ配列が本明細書に記載され、これらはプログラニュリンのアンチセンスオリゴヌクレオチドアゴニストによって標的化され得る。
本発明者らは、驚くべきことに、プログラニュリン成熟ｍＲＮＡの５’ＵＴＲおよび３’ＵＴＲを標的化することが特に有効であり得ることを決定した。
５’ＵＴＲは、上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）としても知られる上流開始部位（ＡＵＧ部位）を含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、これらの領域に結合し、これらの上流ＡＵＧ部位からのタンパク質翻訳に影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことによって、プログラニュリン産生を増加させることができると考えられる。これにより、タンパク質翻訳が下流の古典的開始部位（ＯＲＦ）から開始され、プログラニュリン産生が増加することが保証される。
３’ＵＴＲは、マイクロＲＮＡに対する結合部位を含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、３’ＵＴＲのこれらの部位に結合し、遺伝子発現のマイクロＲＮＡ誘導性抑制を防止することによって遺伝子発現を調節し、それにより、プログラニュリン産生の増加をもたらし得ると考えられる。
オリゴヌクレオチド、例えば、ＲＮａｓｅＨリクルート一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡは、標的ＲＮＡを阻害するために当技術分野で広く使用されており、すなわち、それらの相補的核酸標的のアンタゴニストとして使用されている。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドはアゴニストであり、すなわち、それらの相補的標的であるプログラニュリン核酸の発現を増強し、それにより、プログラニュリンタンパク質の発現を増強する。増強されたプログラニュリン発現は、ＴＤＰ－４３病態等の一連の神経障害、またはプログラニュリンハプロ不全によって特徴付けられるもしくはそれによって引き起こされる障害を処置するために望ましい。
特定の実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、それらの相補的標的であるプログラニュリン核酸の産生を少なくとも約１０％増強し得る。他の実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、それらの相補的標的であるプログラニュリン核酸の産生を、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約１００％以上、少なくとも約２００％以上、少なくとも約３００％以上、少なくとも約４００％以上、または少なくとも約５００％以上増強し得る。
いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたはその連続ヌクレオチド配列は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０個の連続ヌクレオチド長を含むかまたはこれからなる。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全ヌクレオチド配列は、連続ヌクレオチド配列である。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物の５’ＵＴＲ領域に相補的である。連続ヌクレオチド配列は、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物の５’ＵＴＲ領域に完全に相補的であり得る。上記のように、理論に拘束されることを望むものではないが、５’ＵＴＲを標的とすることは、上流開始部位（ＡＵＧ部位）に結合し、これらの上流ＡＵＧ部位からのタンパク質翻訳に影響を及ぼす、例えば、減少させることによって、プログラニュリン発現を増加させることができる。これにより、タンパク質翻訳が下流の古典的開始部位（ＯＲＦ）から開始され、プログラニュリン産生が増加することが保証される。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２、配列番号６８９、配列番号６８３、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７、配列番号６８８、または配列番号３４３～５８６からなる群から選択される配列に相補的であり得る。
他の実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１のヌクレオチド３８～２４６に相補的であり得る。
他の実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号２または配列番号６８９に完全に相補的であり得る。
他の実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号５６８、配列番号５７１、配列番号５７５、配列番号５７６、配列番号５７７、配列番号５７８、配列番号５８４および配列番号５８６からなる群から選択される配列に完全に相補的であり得る。
一実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列であり得る。本発明はまた、その少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６または少なくとも１７個の連続ヌクレオチドの断片を含む、これらの連続ヌクレオチド配列の断片を企図する。
特定の実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号２３１および配列番号２４１からなる群から選択され得る。本発明はまた、その少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６または少なくとも１７個の連続ヌクレオチドの断片を含む、これらの連続ヌクレオチド配列の断片を企図する。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物の３’ＵＴＲ領域に相補的である。連続ヌクレオチド配列は、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物の３’ＵＴＲ領域に完全に相補的であり得る。上記のように、理論に拘束されることを望むものではないが、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、３’ＵＴＲ中のマイクロＲＮＡ部位に結合し、マイクロＲＮＡ誘導性の遺伝子発現の抑制を防止することによって遺伝子発現を調節し、プログラニュリン産生の増加をもたらし得る。
いくつかの実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７、配列番号６８８、または配列番号５８７～６８２からなる群から選択される配列に相補的であり得る。
他の実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１のヌクレオチド２０３９～２３４６に相補的であり得る。
他の実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７および配列番号６８８に完全に相補的であり得る。
他の実施形態において、連続ヌクレオチド配列は、配列番号６０７、配列番号６０８、配列番号６０９、配列番号６１０、配列番号６１１、配列番号６１２、配列番号６１９、配列番号６２０、配列番号６３３、配列番号６４０、配列番号６４１、配列番号６４５、配列番号６５１および配列番号６５２からなる群から選択される配列に完全に相補的であり得る。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列を含むか、またはこの配列からなる。配列番号３～３４２に示される配列は、塩基対形成において示される核酸塩基として機能する修飾核酸塩基を含んでいてもよく、例えば、メチルシトシンの代わりに５－メチルシトシンが使用され得ることが理解されるであろう。イノシンは、ユニバーサル塩基として使用され得る。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは連続ヌクレオチド配列は、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一性、好ましくは１００％同一性である８～３０または８～４０ヌクレオチド長を含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０ヌクレオチド長であり得る。
理論に拘束されることを望むものではないが、プログラニュリン成熟ｍＲＮＡの５’ＵＴＲおよび３’ＵＴＲ領域の外側の標的部位に結合する本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、プログラニュリンタンパク質発現を増加させ得ると考えられる。この増加したプログラニュリンタンパク質発現は、二次調節ｍＲＮＡ構造および／またはタンパク質翻訳もしくはプログラニュリンｍＲＮＡ安定性に悪影響を及ぼすＲＮＡ結合タンパク質の結合に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストの効果の結果として生じ得る。
連続核酸塩基配列（モチーフ配列）は、例えばヌクレアーゼ耐性および／または標的核酸に対する結合親和性を増大させるために修飾され得ることが理解される。
修飾ヌクレオシド（高親和性修飾ヌクレオシドなど）がオリゴヌクレオチド配列に組み込まれるパターンは、一般にオリゴヌクレオチド設計と称される。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、修飾ヌクレオシドおよびＤＮＡヌクレオシドを用いて設計される。高親和性修飾ヌクレオシドを用いることが有利である。
一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、例えば少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の修飾ヌクレオシドを含む。
一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１～１０個の修飾ヌクレオシド、例えば２～９個の修飾ヌクレオシド、例えば３～８個の修飾ヌクレオシド、例えば４～７個の修飾ヌクレオシド、例えば６または７個の修飾ヌクレオシドを含む。好適な修飾は、「修飾ヌクレオシド」、「高親和性修飾ヌクレオシド」、「糖修飾」、「２’糖修飾」、およびロックド核酸（ＬＮＡ）の「定義」セクションに記載されている。
一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、１つ以上の糖修飾ヌクレオシド、例えば２’糖修飾ヌクレオシドを含む。好ましくは、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ、２’－Ｏ－メチル－ＲＮＡ（２’ｏＭｅ）、２’－アルコキシ－ＲＮＡ、２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（２’ＭＯＥ）、２’－アミノ－ＤＮＡ、２’－フルオロ－ＤＮＡ、アラビノ核酸（ＡＮＡ）、２’－フルオロ－ＡＮＡ、およびＬＮＡヌクレオシドからなる群から独立して選択される１つ以上の２’糖修飾ヌクレオシドを含む。修飾ヌクレオシドの１つ以上がロックド核酸（ＬＮＡ）である場合、有利である。
さらなる実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む。好適なヌクレオシド間修飾は、「修飾ヌクレオシド間結合」の「定義」セクションに記載されている。連続ヌクレオチド配列内の少なくとも７５％、例えば全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートまたはボラノホスフェート結合であれば有利である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの連続配列中の全てのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストは、以下の構造を有し得る：
Figure 2023526267000005
本発明はまた、オリゴヌクレオチドがオリゴヌクレオチド化合物ＴｇＧｃｃＡｇｇＧａｔＣａｇＧＧ（配列番号１０６）であり、大文字がベータ－Ｄ－オキシＬＮＡヌクレオシドを表し、小文字がＤＮＡヌクレオシドを表し、全てのＬＮＡ Ｃが５－メチルシトシンであり、全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であるアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを含む。
本発明の番号付けされた段落
次に、本発明の局面を、番号が付けられた段落によって説明する。
１．アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチド長であり、配列番号１等のヒトプログラニュリンプレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ転写物に完全に相補的な８～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
２．前記連続ヌクレオチド配列が、少なくとも１２ヌクレオチド長、例えば１２～１６または１２～１８ヌクレオチド長の長さである、段落１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
３．前記連続ヌクレオチド配列が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと同じ長さである、段落１または２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
４．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号６８９、配列番号６８３、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７、配列番号６８８、または配列番号３４３～６８２からなる群から選択される配列に完全に相補的である、段落１～３のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５．前記連続ヌクレオチド配列が、ヒトプログラニュリンｍＲＮＡ転写物の５’ＵＴＲ領域に完全に相補的である、段落１～４のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド３８～２４６に完全に相補的である、段落１～５のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
７．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２または配列番号６８９に完全に相補的である、段落１～６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
８．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号５６８、５７１、５７５、５７６、５７７、５７８、５８４および５８６からなる群から選択される配列に完全に相補的である、段落１～７のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
９．前記連続ヌクレオチド配列が、ヒトプログラニュリンｍＲＮＡ転写物の３’ＵＴＲ領域に完全に相補的である、段落１～４のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１０．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド２０３９～２３４６に完全に相補的である、段落１～４または９のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１１．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号６８４、６８５、６８３、６８６、６８７および６８８からなる群から選択される配列に完全に相補的である、段落１～４、９または１０のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１２．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１９、６２０、６３３、６４０、６４１、６４５、６５１および６５２からなる群から選択される配列に完全に相補的である、段落１～４、９、１０または１１のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号 ３～ ３４２からなる群から選択される配列またはその８または１０個の連続ヌクレオチドである、段落１～１２のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４．前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチドミクスマーもしくはトータルマーであるか、またはそれを含む、段落１～１３のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５．前記アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその連続ヌクレオチド配列が１０～２０ヌクレオチド長である、段落１～１４のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１６．前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＣＯＭＰ ＩＤ ＮＯ ３～３４２からなる群から選択される、段落１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１７．段落１～１６のいずれか一項に記載の前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと、前記オリゴヌクレオチドに共有結合した少なくとも１つのコンジュゲート部分とを含む、コンジュゲート。
１８．段落１～１６のいずれか１つに記載の前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの薬学的に許容され得る塩、または段落１７に記載のコンジュゲート。
１９．前記がナトリウム塩またはカリウム塩である、段落１８に記載の薬学的に許容され得る塩。
２０．段落１～１６のいずれか１つに記載の前記アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは段落１７に記載の前記コンジュゲートと、薬学的に許容され得る希釈剤、溶媒、担体、塩および／またはアジュバントとを含む医薬組成物。
２１．段落１～１６のいずれか１つに記載の前記アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは段落１７に記載のコンジュゲート、または段落１８もしくは１９に記載の薬学的に許容され得る塩と、リン酸緩衝生理食塩水等の水性希釈剤または溶媒とを含む、段落２０に記載の医薬組成物。
２２．プログラニュリンを発現している細胞において前記プログラニュリンの発現を増強するためのインビボまたはインビトロ方法であって、段落１～１６のいずれか１つに記載の前記アンチセンスオリゴヌクレオチド、または段落１７に記載の前記コンジュゲート、または段落１８もしくは１９に記載の前記塩、または段落２０もしくは２１に記載の前記医薬組成物を有効量で前記細胞に投与するスことを含む、方法。
２３．前記細胞がヒト細胞または哺乳動物細胞のいずれかである、段落２２に記載の方法。
２４．神経疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に、治療上有効量または予防上有効量の段落１～１６のいずれか１つに記載の前記アンチセンスオリゴヌクレオチド、または段落１７に記載の前記コンジュゲート、または段落１８もしくは１９に記載の前記塩、または段落２０もしくは２１に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、神経疾患を処置または予防するための方法。
２５．医薬として使用するための、段落１～１６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは段落１７に記載のコンジュゲート、または段落１８もしくは１９に記載の塩、または段落２０もしくは２１に記載の医薬組成物。
２６．ＴＤＰ－４３病態等の神経疾患の処置に使用するための、段落１～１６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは段落１７に記載のコンジュゲート、または段落１８もしくは１９に記載の塩、または段落２０もしくは２１に記載の医薬組成物。
２７．プログラニュリンハプロ不全の処置に使用するための、段落１～１６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは段落１７に記載のコンジュゲート、または段落１８もしくは１９に記載の塩、または段落２０もしくは２１に記載の医薬組成物。
２８．ＴＤＰ－４３病態等の神経疾患の処置または予防用の医薬の調製のための、段落１～１６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは段落１７に記載のコンジュゲート、または段落１８もしくは１９に記載の塩、または段落２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
２９．プログラニュリンハプロ不全の処置のための医薬の調製のための、段落１～１６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは段落１７に記載のコンジュゲート、または段落１８もしくは１９に記載の塩、または段落２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
３０．前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、神経病理学的前頭側頭葉変性症または神経炎症の処置のためのものである、段落２２～２９のいずれか１つに記載の方法または使用。
本発明の番号付けされた実施形態
以下、本発明の実施形態について説明する。
１．アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチド長であり、ヒトプログラニュリンプレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ転写物に相補的な８～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
２．前記連続ヌクレオチド配列が、少なくとも１２ヌクレオチド長の長さである、実施形態１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
３．前記連続ヌクレオチド配列が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと同じ長さである、実施形態１または２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
４．前記連続ヌクレオチド配列が、ヒトプログラニュリンｍＲＮＡ転写物の５’ＵＴＲ領域に相補的である、実施形態１～３のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
５．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号６８９、配列番号６８３、または配列番号３４３～５８６からなる群から選択される配列に相補的である、実施形態４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
６．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号２３１および配列番号２４１からなる群から選択される配列、またはその少なくとも８もしくは少なくとも１０個の連続ヌクレオチドである、実施形態１～５のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
７．前記連続ヌクレオチド配列が、ヒトプログラニュリンｍＲＮＡ転写物の３’ＵＴＲ領域に相補的である、実施形態１～３のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
８．前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７、配列番号６８８、または配列番号５８７～６８２からなる群から選択される配列に相補的である、実施形態７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
９．アンチセンスオリゴヌクレオチドミクスマーもしくはトータルマーであるか、またはそれを含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
１０．以下の構造：
Figure 2023526267000006
を有する、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
１１．オリゴヌクレオチドがオリゴヌクレオチド化合物ＴｇＧｃｃＡｇｇＧａｔＣａｇＧＧ（配列番号１０６）であり、大文字がベータ－Ｄ－オキシＬＮＡヌクレオシドを表し、小文字がＤＮＡヌクレオシドを表し、全てのＬＮＡ Ｃが５－メチルシトシンであり、全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
１２．プログラニュリンを発現している細胞におけるプログラニュリンの発現を増強するためのインビボまたはインビトロ方法であって、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の前記アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストを有効量で前記細胞に投与することを含む、方法。
１３．神経疾患の処置に使用するための、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
１４．前記神経疾患がＴＤＰ－４３病態である、実施形態１３に記載の神経疾患の処置に使用するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは医薬組成物。
１５．プログラニュリンハプロ不全の処置に使用するための、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
実施例１
ＧＲＮ ５’ＵＴＲルシフェラーゼレポーター構築物
製造者の説明書に従って、Ｑ５部位特異的突然変異誘発キット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、ウミシイタケルシフェラーゼＡＴＧ部位の直前で、ＧＲＮ ５’ＵＴＲ配列（配列番号６９０）をｐｓｉＣＨＥＣＫ ２プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローニングした。
ホモサピエンスグラニュリン前駆体（ＧＲＮ）、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２０８７．３（配列番号１）によるヌクレオチド番号３８～２５６の５’ＵＴＲ配列：
配列番号６９０
ＧＧＣＧＡＧＡＧＧＡＡＧＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＴＧＡＴＴＴＧＡＧＴＡＧＡＡＡＡＧＡＡＡＣＡＣＡＧＣＡＴＴＣＣＡＧＧＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＣＴＣＴＡＴＡＴＴＧＡＴＡＡＧＴＡＧＣＣＡＡＴＧＧＧＡＧＣＧＧＧＴＡＧＣＣＣＴＧＡＴＣＣＣＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＡＡＣＴＧＡＧＧＴＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＴＣＧＣＧＣＴＧＧＧＧＴＣＴＧＴＡＧＴＣＴＧＡＧＣＧＣＴＡＣＣＣＧＧＴＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＣＡＡＧＧＡＣＣＧＣＧＧＡＧＴＣＧＧＡＣＧＣＡＧＧＣＡＧＡＣＣ
部位特異的突然変異誘発およびＧＲＮ ５’ＵＴＲの挿入のために、以下のプライマーを使用した：
フォワードプライマー５’－ＡＴＧＧＡＡＡＣＴＧＡＧＧＴＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＴＣＧＣＧＣＴＧＧＧＧＴＣＴＧＴＡＧＴＣＴＧＡＧＣＧＣＴＡＣＣＣＧＧＴＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＣＡＡＧＧＡＣＣＧＣＧＧＡＧＴＣＧＧＡＣＧＣＡＧＧＣＡＧＡＣＣＡＴＧＧＣＴＴＣＣＡＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＣＣＣＧＡＧＣ－３’ 配列番号６９１
およびリバースプライマー５’－ＴＧＧＣＣＡＧＧＧＡＴＣＡＧＧＧＣＴＡＣＣＣＧＣＴＣＣＣＡＴＴＧＧＣＴＡＣＴＴＡＴＣＡＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＧＧＧＧＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＣＴＧＴＧＴＴＴＣＴＴＴＴＣＴＡＣＴＣＡＡＡＴＣＡＣＴＣＴＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＴＣＣＴＣＴＣＧＣＣＧＧＣＴＡＧＣＣＴＡＴＡＧＴＧＡＧＴＣＧＴＡＴＴＡＡＧＴＡＣ 配列番号６９２
化学的コンピテント細菌（Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ ＴＯＰ１０ Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ大腸菌、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）の形質転換およびアンピシリン（ｉｍＭｅｄｉａ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ、寒天、アンピシリン、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を含有するＬＢ寒天プレート上での一晩の増殖の後、単一コロニーを選択し、アンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）を含有するＬＢブロス培地（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）中、３７℃で一定に振盪しながら一晩さらに増殖させた。最終的なｍｉｎｉ－およびｍｉｄｉ－ｐｒｅｐプラスミド精製をベンダーの指示（Ｑｉａｇｅｎ）に従って行った。挿入された５’ＵＴＲ ＧＲＮ配列を、サンガーシーケンシング（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｅｂｅｒｓｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して検証した。
実施例２
ＧＲＮ ３’ＵＴＲルシフェラーゼレポーター構築物
ＧＲＮ ３’ＵＴＲ（配列番号２）を、ｐｓｉＣＨＥＣＫ ２マルチクローニングサイトならびにＸｈｏＩおよびＮｏｔＩ制限サイトを使用してウミシイタケルシフェラーゼのコード配列の後にｐｓｉＣＨＥＣＫ ２プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローニングした。
ホモサピエンスグラニュリン前駆体（ＧＲＮ）、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２０８７．３（配列番号１）によるヌクレオチド番号２０３９～２３４６の３’ＵＴＲ配列：
配列番号２：
ＧＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＡＧＣＣＣＴＣＧＧＧＡＣＣＣＣＡＣＴＣＧＧＡＧＧＧＴＧＣＣＣＴＣＴＧＣＴＣＡＧＧＣＣＴＣＣＣＴＡＧＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＴＡＡＣＣＡＡＡＴＴＣＴＣＣＣＴＧＧＡＣＣＣＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＴＣＣＣＣＡＴＣＡＣＣＡＴＧＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＡＴＣＴＡＡＧＧＣＣＴＴＣＣＣＴＧＴＣＡＧＡＡＧＧＧＧＧＴＴＧＴＧＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＣＡＴＴＡＣＡＡＧＣＴＧＣＣＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＣＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＧＴＧＣＴＴＴＴＣＣＣＴＡＴＣＣＡＣＡＧＧＧＧＴＧＴＴＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＣＧＣＧＴＧＴＧＣＧＴＴＴＣＡＡＴＡＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＣＴＴＴＣＴＴＡＡ
ＸｈｏＩ部位およびＮｏｔＩ部位に隣接するＧＲＮ ３’ＵＴＲ（配列番号２）を含む二本鎖ＤＮＡ断片（ｇＢｌｏｃｋ、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ベンダーのプロトコルに従ってＸｈｏＩ酵素およびＮｏｔＩ酵素（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）によって切断し、Ｔ４リガーゼ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して以前のＸｈｏＩ／ＮｏｔＩ切断ｐｓｉＣＨＥＣＫ ２プラスミドに連結した。
化学的コンピテント細菌（Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ（登録商標）ＴＯＰ１０ Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ大腸菌、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）の形質転換およびアンピシリン（ｉｍＭｅｄｉａ増殖培地、寒天、アンピシリン、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を含有するＬＢ寒天プレート上での一晩の増殖の後、単一コロニーを選択し、アンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）を含有するＬＢブロス培地（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）中、３７℃で一定に振盪しながら一晩さらに増殖させた。最終的なｍｉｎｉ－およびｍｉｄｉ－ｐｒｅｐプラスミド精製をベンダーの指示（Ｑｉａｇｅｎ）に従って行った。挿入された３’ＵＴＲ ＧＲＮ配列を、サンガーシーケンシング（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｅｂｅｒｓｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して検証した。
実施例３ ルシフェラーゼレポーターアッセイ
トランスフェクションの前日に、ウェルあたり１５０００個のＨｅＬａ細胞を、１００μＬの完全増殖培地中の９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ（商標）Ｆ９６ ＭｉｃｒｏＷｅｌｌ（商標）Ｗｈｉｔｅ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ Ｐｌａｔｅｓ）に播種した。トランスフェクションの当日、培地を除去し、８０μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭＲｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、６、２５μｇ／ｍＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＧＲＮの５’ＵＴＲ／３’ＵＴＲを有する１００ｎｇのｐｓｉＣＨＥＣＫ２プラスミドからなるトランスフェクション混合物を製造者の指示（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従って各ウェルに添加する。直後に、５００ｎＭの各アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む２０μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍを１００ｎＭの最終濃度で各ウェルに添加する。バックグラウンドルシフェラーゼ活性を補正するために、トランスフェクション試薬に曝露されていない播種細胞を含むウェルが含まれる。６時間のインキュベーション後、トランスフェクション混合物を全てのウェルから除き、完全増殖培地と交換する。翌日、培地を除去し、７５μＬのＰＢＳと交換し、Ｄｕａｌ－ＧＬｏルシフェラーゼシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ベンダーのプロトコルおよびＥｎＳｉｇｈｔ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に従ってホタルルシフェラーゼ活性を測定する。ホタルルシフェラーゼ活性の測定に続いてウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定する。各ウェルのバックグラウンドルシフェラーゼ活性を補正した後、トランスフェクション効率を補正するために、各ウェルのウミシイタケルシフェラーゼ活性をホタルルシフェラーゼ活性で割ることによって相対ルシフェラーゼ活性を計算する。最後に、各アンチセンスオリゴヌクレオチドについて、相対的なルシフェラーゼ活性をＰＢＳトランスフェクト細胞に対して正規化し（ＰＢＳ＝１）、１を超える値１は、それぞれのアンチセンスオリゴヌクレオチドがウミシイタケルシフェラーゼ活性の活性／発現を増加させたことを反映する。
実施例４：
表１に示されるような１つのヌクレオチドベースペアシフトを有するＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２０８７．３（配列番号１）に従って、位置３８～２４１への５’ＵＴＲのためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計したが、これは、ルシフェラーゼアッセイからのデータも提供し、１より大きい値は、プログラニュリンの発現の増加（すなわち、アンチセンスオリゴヌクレオチドのプログラニュリンアゴニスト活性）を示し、１より小さい値は、プログラニュリンの発現の減少（すなわち、プログラニュリン発現に対する阻害または拮抗作用）を示す。
Figure 2023526267000007
Figure 2023526267000008

Figure 2023526267000009

Figure 2023526267000010

Figure 2023526267000011

Figure 2023526267000012
実施例５：
表２に示されるような１つのヌクレオチドベースペアシフトを有するＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２０８７．３（配列番号１）に従って、位置１１９～１５８への５’ＵＴＲのためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計したが、これは、ルシフェラーゼアッセイからのデータも提供し、１より大きい値は、プログラニュリンの発現の増加（すなわち、アンチセンスオリゴヌクレオチドのプログラニュリンアゴニスト活性）を示し、１より小さい値は、プログラニュリンの発現の減少（すなわち、プログラニュリン発現に対する阻害または拮抗作用）を示す。
実施例４および実施例５からの結果は、プログラニュリン５’ＵＴＲを標的とするいくつかの化合物、特に配列番号１のヌクレオチド１～２２９に相補的な連続ヌクレオチドを有する化合物、例えば配列番号４４５、配列番号４４６、配列番号４５９、配列番号４６５、配列番号６８３、配列番号５６８、配列番号５７１、配列番号５７５、配列番号５７６、配列番号５７７、配列番号５７８、配列番号５８４および配列番号５８６に相補的な化合物について、アンチセンスオリゴヌクレオチドアゴニズムが特定されたことを示す。
化合物１０５、１０６、１１９、１２５、１１７、２２８、２３１、２３５、－８、２４４および２４６は、ルシフェラーゼアッセイにおいてプログラニュリンアゴニスト活性を有することが特定された。
Figure 2023526267000013
Figure 2023526267000014

Figure 2023526267000015
実施例６：
表３に示されるような１つのヌクレオチドベースペアシフトを有するＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２８０７．３に従って、位置２０４４～２３４６への３’ＵＴＲのためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計したが、これは、ルシフェラーゼアッセイからのデータも提供し、１より大きい値は、プログラニュリンの発現の増加（すなわち、アンチセンスオリゴヌクレオチドのプログラニュリンアゴニスト活性）を示し、１より小さい値は、プログラニュリンの発現の減少（すなわち、プログラニュリン発現に対する阻害または拮抗作用）を示す。
データは、ヒトプログラニュリンｍＲＮＡ転写物の３’ＵＴＲ領域に相補的なプログラニュリンアゴニスト活性を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、配列番号６８４、６８５、６８３、６８６、６８７および６８８からなる群から選択される配列に相補的な連続ヌクレオチド配列を有する化合物、例えば、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１９、６２０、６３３、６４０、６４１、６４５、６５１および６５２からなる群から選択される配列に相補的な連続ヌクレオチド配列を有する化合物が特定されたことを示す。
化合物２６３、２６７、２６９～２７２、２７９、２８０、２９３、３００、３０１、３０５、３１１、３１２および３２７は、使用したルシフェラーゼアッセイ系においてプログラニュリンアゴニスト活性を示すと特定された。
Figure 2023526267000016
Figure 2023526267000017

Figure 2023526267000018

Figure 2023526267000019

Figure 2023526267000020

Figure 2023526267000021

Figure 2023526267000022

Figure 2023526267000023
Figure 2023526267000024
実施例７：５’ＵＴＲを標的とする１６ｍｅｒオリゴ
５’ＵＴＲ ｕＯＲＦ領域を標的とする１６ｍｅｒオリゴ（配列番号９５～１３６）を選択し、調製し、プログラニュリンタンパク質発現に対する効果についてプロファイリングした。
Ｈ４神経膠腫細胞を９６ウェルプレートに５０００個／ウェルで播種し、最終濃度１０μＭの化合物で２００μＬ培地中で５日間処理した。
ミクログリアは高レベルのプログラニュリンを産生するため、これらの細胞を分析のために選択した。ミクログリア単独でのプログラニュリンの減少は、細胞自律的に炎症、リソソーム機能不全および過剰増殖をもたらすのに十分である。したがって、プログラニュリン欠乏によって引き起こされるミクログリア機能不全を標的とすることは、前頭側頭型認知症における神経変性を管理するための潜在的な治療戦略を表す。細胞系におけるプログラニュリンに対する効果を研究するために、癌患者に由来する市販のグリア細胞株であるＨ４細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－１４８）を使用して、プログラニュリン産生を増加させることができるオリゴヌクレオチドを特定した。
食作用およびサイトカイン介在性炎症応答を含むヒトミクログリアと同様の機能的特徴を示し、関連するミクログリアマーカーを発現するミクログリアをさらに使用するために、ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｉｎｃ．（カタログ番号Ｒ１１３１）のｈｉＰＳＣ由来ミクログリアｉＣｅｌｌ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｇｌｉａを使用して、プログラニュリン産生に対する選択されたオリゴヌクレオチドの効果を調査した。
プログラニュリン発現レベルを、Ａｂｃａｍ製のＥＬＩＳＡによって１：８希釈後の培地で評価した（ａｂ２５２３６４）。図１に示すように、化合物１０５番、１０６番、１１０番、１１３番および１１４番は、ＰＢＳと比較して１５０％を超えるプログラニュリン分泌を誘導した。
図２に示すように、化合物１０５番、１０６番、１１０番および１１４番は、ｕＯＲＦ領域を標的とし、プロガニュリン転写物の５’ＵＴＲに局在する。
Ｈ４細胞を９６ウェルプレートに５０００個／ウェルで播種し、最終濃度１０μＭの化合物で２００μＬ培地中で５日間処理した。プログラニュリン発現レベルを、ＷＥＳプラットフォーム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）および１：２５に希釈したＧＲＮ抗体Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＡ５－２７２７５および１：５０に希釈したＨＰＲＴ１抗体ａｂ１０９０２１（Ａｂｃａｍ）を使用して細胞溶解物（Ｐｉｅｒｃｅ製のＲＩＰＡ溶解および抽出緩衝液、カタログ番号８９９００）において評価した。ＧＲＮ発現を内因性ハウスキーピングタンパク質ＨＰＲＴ１に対して正規化した。
図３および４に示すように、化合物１０６番、１１０番および１１４番は、ＰＢＳと比較して細胞溶解物においてプログラニュリンを誘導した。
実施例８：化合物１０６番
ｈｉＰＳＣ由来ミクログリア（ｉＣｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ Ｋｉｔ、０１２７９、カタログ番号Ｒ１１３１）を、１０００００個／ウェルで４８ウェルプレートに５００μＬで播種し、様々な濃度の化合物１０６番で５日間処理した。
プログラニュリン発現レベルを、Ａｂｃａｍ製のＥＬＩＳＡによって１：８希釈後の培地で評価した（ａｂ２５２３６４）。
図５に示すように、化合物１０６番（ｎ＝３）は、ＰＢＳと比較してプログラニュリン分泌を用量依存的に誘導した。
実施例９：５’ＵＴＲを標的とする１８ｍｅｒオリゴ
５’ＵＴＲ ｕＯＲＦ領域を標的とする１８ｍｅｒオリゴ（配列番号２０７～２４５）を選択し、調製し、プログラニュリンタンパク質発現に対する効果についてプロファイリングした。
Ｈ４神経膠腫細胞を９６ウェルプレートに５０００個／ウェルで播種し、最終濃度１０μＭの化合物で２００μＬ培地中で５日間処理した。プログラニュリン発現レベルを、Ａｂｃａｍ製のＥＬＩＳＡによって１：８希釈後の培地で評価した（ａｂ２５２３６４）。
図６に示すように、化合物２３１番および２４１番は、ＰＢＳと比較してプログラニュリン分泌を誘導した。
実施例１０：化合物１０６番
Ｈ４細胞およびｈｉＰＳＣ由来ミクログリア細胞の両方においてプログラニュリンの上方制御を誘導する化合物番号１０６（配列番号１０６）の構造を図７に示す。
実施例１１：配列番号１０６の完全２’ＭＯＥおよび２’ｏＭｅ修飾バージョン
配列番号１０６（ＴＧＧＣＣＡＧＧＧＡＴＣＡＧＧＧ）を、完全２’ＭＯＥ修飾オリゴ（化合物１０６番の完全２’ＭＯＥ）および完全２’ｏＭｅ修飾オリゴ（化合物１０６番の完全２’ｏＭｅ）の両方として試験した。
Ｈ４神経膠腫細胞を９６ウェルプレートに５０００個／ウェルで播種し、最終濃度１０μＭの化合物で２００μＬ培地中で５日間処理した。プログラニュリン発現レベルを、Ａｂｃａｍ製のＥＬＩＳＡによって１：８希釈後の培地で評価した（ａｂ２５２３６４）。化合物１０６番および化合物番１０６の完全２’ＭＯＥおよび化合物１０６番の完全２’ｏＭｅは、ＰＢＳと比較して培地へのプログラニュリン分泌の約２倍の増加を誘導した。
実施例１２：化合物１０６番、化合物１０６番の完全２’ＭＯＥおよび化合物１０６番の完全２’ｏＭｅによる遺伝子転写物調節
化合物１０６番、化合物１０６番の完全２’ＭＯＥおよび化合物１０６番の完全２’ｏＭｅによって調節される遺伝子転写物の数を理解するために、４８ウェルプレートに１５０００／ウェルで播種したＨ４神経膠腫細胞を、最終濃度１０μＭの化合物で５００μＬ培地中で５日間処理した。製造業者のプロトコルに従って、ＭａｇＮＡＰｕｒｅ ９６システム（Ｒｏｃｈｅ）を用いてｍＲＮＡを単離した。Ｃｌａｒｉｏｍ（商標）Ｓ Ａｒｒａｙｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓでの遺伝子発現アレイ分析のために精製ｍＲＮＡを送った。発現分析を、Ｑｌｕｃｏｒｅ Ｏｍｉｃｓ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアを使用し、二群比較を使用し、０．１未満のＦＤＲを調整することによって行った。ＰＢＳと比較して上下いずれかで２倍を超えて調節される遺伝子の数が同定された。化合物１０６番は、２倍を超えて調節される１２０７個の遺伝子を示し、化合物１０６番の完全２’ｏＭｅは、２倍を超えて調節される７８２個の遺伝子を示したが、化合物１０６番の完全な２’ＭＯＥは、４３個の調節される転写物のみを示した。図９は、化合物１０６番の完全な２’ＭＯＥが、化合物１０６番および化合物１０６番の完全２’ｏＭｅと比較してオフターゲットが少ないことを示す。
０．１未満のＦＤＲで２倍を超えて調節される遺伝子を以下に示す。
化合物１０６番での処理後に０．１未満のＦＤＲで２倍を超えて調節された遺伝子：ＡＡＴＦ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＣ２、ＡＢＣＣ３、ＡＢＣＧ１、ＡＢＬＩＭ３、ＡＣＡＴ２、ＡＣＫＲ３、ＡＣＳＬ５、ＡＣＳＳ３、ＡＣＴＡ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＡＭ９、ＡＤＡＭＴＳ１６、ＡＤＡＭＴＳ１９、ＡＤＡＭＴＳ３、ＡＤＡＭＴＳＬ４、ＡＤＧＲＡ３、ＡＤＧＲＢ３、ＡＤＩ１、ＡＤＲＢＫ１、ＡＤＲＭ１、ＡＤＳＬ、ＡＦＡＰ１、ＡＧＴ、ＡＨＣＹ、ＡＨＩ１、ＡＨＮＡＫ２、ＡＨＲ、ＡＪＡＰ１、ＡＫＡＰ６、ＡＬＣＡＭ、ＡＬＤＨ１Ｌ２、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＤＯＣ、ＡＬＧ８、ＡＬＫＢＨ５、ＡＬＰＫ２、ＡＬＹＲＥＦ、ＡＭＭＥＣＲ１、ＡＭＭＥＣＲ１Ｌ、ＡＭＰＤ２、ＡＭＴＮ、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＫ３、ＡＮＫＲＤ１８Ａ、ＡＮＫＲＤ４４、ＡＮＬＮ、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ２、ＡＮＸＡ１、ＡＯＡＨ、ＡＰＣＤＤ１、ＡＰＥＸ１、ＡＰＨ１Ａ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂ、ＡＰＯＬ２、ＡＰＯＬ３、ＡＰＲＴ、ＡＱＰ１、ＡＱＰ３、ＡＲＡＦ、ＡＲＣＮ１、ＡＲＨＧＡＰ１１Ｂ、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＡＰ８、ＡＲＨＧＥＦ２、ＡＲＬ４Ａ、ＡＲＭＣ６、ＡＲＰＣ４、ＡＲＰＣ４－ＴＴＬＬ３、ＡＲＲＤＣ３、ＡＲＲＤＣ４、ＡＲＳＧ、ＡＳＮＡ１、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＳＳ１、ＡＴＡＤ２、ＡＴＮ１、ＡＴＰ６ＡＰ１Ｌ、ＡＴＰ６Ｖ０Ａ１、ＡＴＰ８Ｂ３、ＡＴＸＮ２、ＡＴＸＮ２Ｌ、ＡＶＥＮ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＢＣＡＭ、ＢＣＬ６、ＢＤＮＦ、ＢＥＸ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＩＲＣ５、ＢＬＩＤ、ＢＬＭ、ＢＭＰ５、ＢＮＣ２、ＢＮＩＰ３、ＢＮＩＰ３Ｌ、ＢＳＧ、ＢＴＡＦ１、ＢＵＢ１Ｂ、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ１０ｏｒｆ１０７、Ｃ１２ｏｒｆ７６、Ｃ１７ｏｒｆ８９、Ｃ１ＲＬ、Ｃ１ｏｒｆ１７４、Ｃ１ｏｒｆ２１、Ｃ１ｏｒｆ５２、Ｃ１ｏｒｆ５３、Ｃ２０ｏｒｆ２４、Ｃ７ｏｒｆ２６、Ｃ７ｏｒｆ７３、Ｃ８ｏｒｆ４、Ｃ８ｏｒｆ４８、Ｃ８ｏｒｆ５８、ＣＡ１２、ＣＡ５Ｂ、ＣＡ９、ＣＡＣＮＧ４、ＣＡＣＹＢＰ、ＣＡＬＣＯＣＯ１、ＣＡＬＲ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＰＮＳ１、ＣＡＰＺＢ、ＣＡＳＣ５、ＣＡＳＫ、ＣＢＬＢ、ＣＣＢＬ１、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＣＣＤＣ１５０、ＣＣＤＣ１６３Ｐ、ＣＣＤＣ３４、ＣＣＮＡ２、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＢ２、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ２、ＣＣＰＧ１、ＣＣＴ２、ＣＤ１５１、ＣＤ２４、ＣＤ５５、ＣＤ９６、ＣＤ９９、ＣＤ９９、ＣＤＣ２０、ＣＤＣ４２ＳＥ１、ＣＤＣ４５、ＣＤＣ６、ＣＤＣＡ５、ＣＤＣＡ８、ＣＤＨ６、ＣＤＨ８、ＣＤＫ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ３、ＣＤＴ１、ＣＥＮＰＡ、ＣＥＮＰＦ、ＣＥＮＰＨ、ＣＥＮＰＩ、ＣＥＮＰＭ、ＣＥＮＰＮ、ＣＥＮＰＵ、ＣＥＮＰＷ、ＣＥＰ１２８、ＣＥＰ１９、ＣＥＰ５５、ＣＥＰ７８、ＣＦＣ１、ＣＦＨ、ＣＦＩ、ＣＦＬ１、ＣＨＡＣ１、ＣＨＡＣ２、ＣＨＡＦ１Ｂ、ＣＨＭＰ１Ｂ、ＣＨＰ１、ＣＨＳＴ１５、ＣＫＡＰ２、ＣＫＳ２、ＣＬＥＣ２Ｄ、ＣＬＩＣ４、ＣＬＩＰ４、ＣＬＫ２、ＣＬＭＮ、ＣＬＳＰＮ、ＣＬＳＴＮ２、ＣＬＴＡ、ＣＬＴＢ、ＣＭＴＭ７、ＣＮＴＮＡＰ１、ＣＮＴＮＡＰ３、ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ、ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ、ＣＮＴＮＡＰ３Ｐ２、ＣＯＡＳＹ、ＣＯＢＬＬ１、ＣＯＧ７、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ２１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＣＯＭＭＤ３－ＢＭＩ１、ＣＯＰＲＳ、ＣＯＰＺ１、ＣＯＲＩＮ、ＣＯＲＯ２Ｂ、ＣＯＸ２、ＣＯＸ５Ａ、ＣＰ、ＣＰＡ４、ＣＰＤ、ＣＰＳＦ３、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＣＳＦ１、ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ１、ＣＴＢＰ２、ＣＴＢＳ、ＣＴＨ、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＣ、ＣＴＳＬ、ＣＴＳＯ、ＣＵＬ７、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ８、ＣＹＢ５Ｄ２、ＣＹＴＬ１、ＤＡＣＴ１、ＤＢＩ、ＤＢＮ１、ＤＣＴＰＰ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３９Ａ、ＤＤＸ４６、ＤＥＣＲ１、ＤＥＤＤ、ＤＥＰＤＣ１、ＤＥＰＴＯＲ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＨＣＲ２４、ＤＨＦＲ、ＤＨＲＳ３、ＤＨＸ１５、ＤＨＸ９、ＤＬＧＡＰ５、ＤＬＸ１、ＤＭＫＮ、ＤＯＣＫ１０、ＤＰＴ、ＤＰＹＤ、ＤＰＹＳＬ２、ＤＰＹＳＬ３、ＤＰＹＳＬ５、ＤＳＥＬ、ＤＳＮ１、ＤＳＴＮ、ＤＴＮＢＰ１、ＤＵＳＰ６、Ｅ２Ｆ８、ＥＢＩ３、ＥＢＰ、ＥＤＣ４、ＥＤＥＭ１、ＥＤＩＬ３、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＥＰＤ１、ＥＦＥＭＰ２、ＥＦＴＵＤ１、ＥＧＬＮ３、ＥＧＲ１、ＥＩＤ１、ＥＩＦ５、ＥＩＦ５Ａ、ＥＩＦ６、ＥＬＡＶＬ２、ＥＭＰ１、ＥＮＣ１、ＥＮＧＡＳＥ、ＥＮＯ２、ＥＮＰＰ１、ＥＮＰＰ２、ＥＮＴＰＤ４、ＥＰＡＳ１、ＥＰＨＸ１、ＥＰＴ１、ＥＲＧＩＣ１、ＥＲＨ、ＥＲＮ１、ＥＲＯ１Ａ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ５、ＥＸＯ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ１、ＥＹＡ４、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＡＭ１１１Ａ、ＦＡＭ１１１Ｂ、ＦＡＭ１１４Ａ１、ＦＡＭ１２７Ｂ、ＦＡＭ１３Ａ、ＦＡＭ１３Ｃ、ＦＡＭ１５５Ａ、ＦＡＭ１５５Ａ、ＦＡＭ１５５Ａ、ＦＡＭ１６０Ａ２、ＦＡＭ１６１Ａ、ＦＡＭ１６２Ａ、ＦＡＭ２００Ｂ、ＦＡＭ２０Ｂ、ＦＡＭ２１４Ｂ、ＦＡＭ２１９Ａ、ＦＡＭ２３４Ａ、ＦＡＭ４６Ａ、ＦＡＭ８３Ｄ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＩ、ＦＢＬ、ＦＢＮ１、ＦＢＸＯ３２、ＦＢＸＯ３６、ＦＢＸＯ４４、ＦＢＸＯ７、ＦＣＨＳＤ１、ＦＤＰＳ、ＦＤＸ１Ｌ、ＦＥＭ１Ｃ、ＦＥＭ１Ｃ、ＦＥＮ１、ＦＧＦ７、ＦＨ、ＦＩＢＩＮ、ＦＪＸ１、ＦＫＢＰ１０、ＦＫＢＰ１Ａ、ＦＫＢＰ１Ａ－ＳＤＣＢＰ２、ＦＫＢＰ９、ＦＬＯＴ１、ＦＬＯＴ２、ＦＬＲＴ２、ＦＮ１、ＦＮＢＰ４、ＦＯＳＬ１、ＦＯＳＬ２、ＦＯＸＦ１、ＦＯＸＦ２、ＦＯＸＫ１、ＦＯＸＭ１、ＦＲＭＤ４Ｂ、ＦＳＣＮ１、ＦＳＴＬ１、ＦＳＴＬ４、ＦＴＳＪ２、ＦＵＣＡ１、ＦＵＮＤＣ２、ＦＵＲＩＮ、ＦＵＳ、ＦＵＴ１１、ＦＸＹＤ５、ＦＹＣＯ１、ＧＡＢＲＥ、ＧＡＬＮＴ１、ＧＡＬＮＴ１３、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲ１、ＧＡＴＡＤ１、ＧＢＡ、ＧＢＥ１、ＧＣＬＣ、ＧＣＳＨ、ＧＤＩ１、ＧＦＰＴ１、ＧＦＲＡ１、ＧＦＲＡ２、ＧＩＮＳ１、ＧＩＮＳ２、ＧＬＣＣＩ１、ＧＬＩ３、ＧＬＩＰＲ２、ＧＬＩＳ３、ＧＬＲＸ２、ＧＬＴ８Ｄ２、ＧＬＵＬ、ＧＭＬ、ＧＭＮＮ、ＧＮＡＩ１、
ＧＰＡＡ１、ＧＰＡＴＣＨ２Ｌ、ＧＰＡＴＣＨ４、ＧＰＩ、ＧＰＮＭＢ、ＧＰＲ１３７Ｃ、ＧＰＲ３４、ＧＰＲＣ５Ｂ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＩＮＡ、ＧＲＭ８、ＧＲＷＤ１、ＧＴＦ３Ａ、ＧＴＰＢＰ６、ＧＴＰＢＰ６、Ｈ２ＡＦＶ、Ｈ２ＡＦＸ、Ｈ２ＡＦＹ２、Ｈ６ＰＤ、ＨＤＡＣ９、ＨＥＬＬＳ、ＨＧＦ、ＨＩＢＣＨ、ＨＩＬＰＤＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＢ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＨ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＨ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｉ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＡ３、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＡ４、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＦ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＨＩＳＴ３Ｈ２Ａ、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＨＪＵＲＰ、ＨＫ２、ＨＬＴＦ、ＨＭＧＢ３、ＨＭＧＣＳ１、ＨＭＧＣＳ２、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＯＸＡ１３、ＨＯＸＡ３、ＨＯＸＢ３、ＨＰＣＡＬ１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＳＤ１７Ｂ１３、ＨＳＦ４、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰＡ１３、ＨＳＰＢ３、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＳＦ１、ＨＴＲ７、ＩＤ２、ＩＤ３、ＩＤＨ２、ＩＤＩ１、ＩＤＯ１、ＩＥＲ３、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＧＲ２、ＩＧＦ２、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ５、ＩＫ、ＩＬ１３ＲＡ１、ＩＬ１３ＲＡ２、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ２０ＲＢ、ＩＬ３２、ＩＬ６、ＩＮＡＦＭ１、ＩＮＨＢＢ、ＩＮＳＩＧ２、ＩＲＦ９、ＩＳＹ１、ＩＴＦＧ２、ＩＴＧＡ１１、ＩＴＧＡ２、ＩＴＧＡ３、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡ８、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ３、ＩＴＧＢ５、ＩＴＧＢ６、ＩＴＧＢＬ１、ＩＴＭ２Ｃ、ＩＴＰＫＢ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２、ＪＵＮ、ＫＡＺＡＬＤ１、ＫＣＮＱ３、ＫＣＴＤ１１、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＥＡＰ１、ＫＩＡＡ０１０１、ＫＩＡＡ１４５６、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ１４、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１８Ａ、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２３、ＫＩＦ２Ｃ、ＫＩＦ４Ａ、ＫＩＦＣ１、ＫＬＦ１０、ＫＬＦ９、ＫＬＨＬ４、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＮＴＣ１、ＫＰＮＡ２、ＫＰＴＮ、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ８１、ＫＹＮＵ、ＬＡＣＴＢ、ＬＡＭＡ１、ＬＡＭＢ１、ＬＡＭＴＯＲ４、ＬＡＮＣＬ２、ＬＢＨ、ＬＥＦ１、ＬＥＦＴＹ２、ＬＨＸ８、ＬＩＦ、ＬＩＦＲ、ＬＩＭＣＨ１、ＬＩＮＣ００４７３、ＬＩＮＧＯ２、ＬＭＡＮ１、ＬＭＢＲ１Ｌ、ＬＭＮＢ１、ＬＭＮＢ２、ＬＭＮＴＤ２、ＬＯＣ１００１３０８８０、ＬＯＸ、ＬＰＡＲ６、ＬＰＣＡＴ１、ＬＰＸＮ、ＬＲＩＧ３、ＬＲＰ１、ＬＲＲＣ１、ＬＲＲＣ１５、ＬＲＲＣ１７、ＬＲＲＣ２３、ＬＲＲＣ８Ｃ、ＬＲＲＴＭ４、ＬＲＲＴＭ４、ＬＳＡＭＰ、ＬＳＧ１、ＬＳＭ３、ＬＳＭ５、ＬＵＺＰ１、ＬＹ６Ｅ、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｃ、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７ＣＬ、ＭＡＰ９、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ１ＩＰ１Ｌ、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＲＥ３、ＭＡＲＳ、ＭＡＳＰ１、ＭＡＴＮ２、ＭＢＯＡＴ７、ＭＣＡＴ、ＭＣＦＤ２、ＭＣＭ２、ＭＣＭ３、ＭＣＭ４、ＭＣＭ５、ＭＣＭ６、ＭＣＭ７、ＭＣＭ８、ＭＣＯＬＮ１、ＭＣＴＰ２、ＭＤＨ１Ｂ、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＦ２Ａ、ＭＥＩＳ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴＴＬ１５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＭＦＳＤ１、ＭＦＳＤ１０、ＭＧＡＴ５、ＭＧＳＴ３、ＭＩＬＲ１、ＭＩＲ９９ＡＨＧ、ＭＫＩ６７、ＭＭＡＢ、ＭＭＤ、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ３、ＭＮＳ１、ＭＯＣＯＳ、ＭＯＣＳ２、ＭＯＧＳ、ＭＯＲＦ４Ｌ２、ＭＯＳＰＤ２、ＭＰＩ、ＭＰＰ７、ＭＰＰＥＤ２、ＭＰＲＩＰ、ＭＲＰＬ３、ＭＲＰＬ５１、ＭＲＰＬ５７、ＭＲＰＳ１１、ＭＳＡＮＴＤ２、ＭＳＨ２、ＭＴ１Ｂ、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ１ＩＰ、ＭＴ１Ｌ、ＭＴ１Ｘ、ＭＴ２Ａ、ＭＴＣＨ２、ＭＴＥＲＦ３、ＭＴＨＦＤ１、ＭＴＩＦ２、ＭＴＰＡＰ、ＭＸ１、ＭＹＡＤＭ、ＭＹＢＬ２、ＭＹＬＫ、ＭＹＯ６、ＭＹＯ６、ＮＡＧＫ、ＮＡＬＣＮ、ＮＡＭＰＴ、ＮＡＮＯＳ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＮＡＰＡ、ＮＡＳＰ、ＮＣＡＭ１、ＮＣＡＰＤ２、ＮＣＡＰＧ、ＮＣＡＰＨ、ＮＣＫ１、ＮＣＫＡＰ５、ＮＣＬ、ＮＣＯＡ４、ＮＣＯＡ７、ＮＤ４Ｌ、ＮＤＣ８０、ＮＤＮＦ、ＮＤＲＧ１、ＮＤＵＦＡ４Ｌ２、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ８、ＮＥＩＬ３、ＮＥＴＯ２、ＮＥＵ１、ＮＥＸＮ、ＮＦＡＴ５、ＮＦＥ２、ＮＦＥ２Ｌ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＦＹＢ、ＮＨＥＪ１、ＮＨＰ２、ＮＭＩ、ＮＯＬ３、ＮＰＩＰＡ１、ＮＰＩＰＡ５、ＮＰＩＰＡ７、ＮＰＩＰＡ７、ＮＰＩＰＡ８、ＮＲ２Ｃ１、ＮＲ２Ｆ１、ＮＲ４Ａ１、ＮＳＤＨＬ、ＮＳＭＡＦ、ＮＳＵＮ４、ＮＵＡＫ１、ＮＵＳＡＰ１、ＮＸＰＨ４、ＮＹＡＰ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳＬ、ＯＣＩＡＤ２、ＯＤＣ１、ＯＧＮ、ＯＧＴ、ＯＬＡ１、ＯＬＦＭＬ２Ｂ、ＯＬＦＭＬ３、ＯＲ８Ｂ１２、ＯＲＡＩ３、ＯＲＣ１、ＯＲＣ６、ＯＳＢＰＬ３、ＯＳＧＥＰ、ＯＳＭＲ、ＯＸＣＴ１、Ｐ４ＨＡ１、Ｐ４ＨＡ２、ＰＡＢＰＣ４、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３、ＰＡＫ１ＩＰ１、ＰＡＮ２、ＰＡＱＲ６、ＰＡＲＤ３Ｂ、ＰＡＲＭ１、ＰＡＲＰ１４、ＰＣＤＨ１０、ＰＣＦ１１、ＰＣＭＴＤ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＮＸ、ＰＣＰ４、ＰＣＹＯＸ１Ｌ、ＰＤＥ１０Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＧＦＤ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＩＡ４、ＰＤＫ１、ＰＤＬＩＭ５、ＰＥＬＩ１、ＰＥＬＯ、ＰＥＰＤ、ＰＦＫＦＢ４、ＰＦＫＰ、ＰＧＡＭ１、ＰＧＫ１、ＰＨＦ１９、ＰＨＬＤＡ１、ＰＩＤＤ１、ＰＩＦ１、ＰＩＫ３Ｒ３、
ＰＩＴＰＮＭ１、ＰＩＴＸ１、ＰＬＡ２Ｇ６、ＰＬＡＣ８、ＰＬＡＧＬ１、ＰＬＡＴ、ＰＬＡＵ、ＰＬＤ１、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ２、ＰＬＥＫＨＧ１、ＰＬＥＫＨＳ１、ＰＬＩＮ２、ＰＬＫ４、ＰＬＮ、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＬＯＤ３、ＰＬＰＰ３、ＰＬＰＰ４、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＤＣ２、ＰＬＸＮＣ１、ＰＭＥＰＡ１、ＰＭＭ２、ＰＮＰＬＡ２、ＰＮＰＬＡ６、ＰＮＲＣ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＬＱ、ＰＯＬＲ１Ｅ、ＰＯＬＲ２Ｊ４、ＰＯＬＲ３Ｄ、ＰＯＭＴ１、ＰＯＮ２、ＰＯＳＴＮ、ＰＰＡＲＧＣ１Ａ、ＰＰＩＬ１、ＰＰＭ１Ｂ、ＰＰＰ１Ｒ３７、ＰＰＰ１Ｒ７、ＰＰＰ１Ｒ８、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＱＢＰ１、ＰＲＡＤＣ１、ＰＲＣ１、ＰＲＨ１、ＰＲＩＭ１、ＰＲＫＡＡ２、ＰＲＫＡＢ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＫＧ１、ＰＲＯＣＲ、ＰＲＯＺ、ＰＲＲ４、ＰＲＲＣ２Ｂ、ＰＲＲＴ１、ＰＲＵＮＥ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＤ３、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＢ１、ＰＳＭＤ１、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ９、ＰＳＭＧ１、ＰＳＭＧ２、ＰＴＡＲ１、ＰＴＣＨＤ１、ＰＴＧＥＳ、ＰＴＧＥＳ３Ｌ－ＡＡＲＳＤ１、ＰＴＧＲ２、ＰＴＧＳ２、ＰＴＰＭＴ１、ＰＴＰＮ１３、ＰＴＰＲＧ、ＰＴＰＲＭ、ＰＴＰＲＮ２、ＰＵＳ７Ｌ、ＰＶＲＬ２、ＱＲＩＣＨ２、ＲＡＢ２７Ａ、ＲＡＢ３３Ｂ、ＲＡＢ７Ｂ、ＲＡＢＥＰ２、ＲＡＢＧＧＴＡ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１ＡＰ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＬＧＡＰＡ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＲＡＮＢＰ３Ｌ、ＲＡＳＡ４、ＲＡＳＬ１１Ａ、ＲＢＬ１、ＲＢＬ２、ＲＢＭ３、ＲＢＭ８Ａ、ＲＢＰＭＳ、ＲＣＮ３、ＲＥＣ８、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬＡ、ＲＥＰＳ１、ＲＦＣ４、ＲＦＰＬ４Ａ、ＲＧＬ２、ＲＧＳ１０、ＲＧＳ１８、ＲＧＳ２、ＲＭＩ２、ＲＮＦ１４４Ａ、ＲＮＦ１４５、ＲＮＦ２１３、ＲＮＦ２４、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＲＡ、ＲＰ１１－３０７Ｐ５．１、ＲＰＰ２１、ＲＰＰ３０、ＲＰＰ４０、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ６ＫＡ３、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＢＰ１、ＲＲＭ１、ＲＲＭ２、ＲＴＫＮ２、ＲＴＮ３、ＲＵＮＸ２、ＲＷＤＤ１、Ｓ１００Ａ１０、ＳＡＦＢ２、ＳＡＭＤ１５、ＳＡＭＤ５、ＳＡＭＤ８、ＳＡＴ１、ＳＡＴＢ２、ＳＢＮＯ２、ＳＣＡＭＰ３、ＳＣＡＲＡ３、ＳＣＮ９Ａ、ＳＣＯＣ、ＳＣＲＩＢ、ＳＤＣ４、ＳＥＣ１４Ｌ２、ＳＥＣ２３Ｂ、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ、ＳＥＬ１Ｌ３、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＭＡ４Ｂ、ＳＥＭＡ６Ｄ、ＳＥＲＨＬ２、ＳＥＲＩＮＣ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＥＴＤ５、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＲ１、ＳＦＲＰ４、ＳＧＩＰ１、ＳＧＫ１、ＳＧＯＬ２、ＳＧＳＨ、ＳＨ３ＢＧＲＬ３、ＳＨ３ＢＰ２、ＳＨＢ、ＳＨＣ１、ＳＨＣ４、ＳＨＣＢＰ１、ＳＨＩＳＡ５、ＳＨＭＴ１、ＳＩＤＴ２、ＳＩＧＭＡＲ１、ＳＫＡ２、ＳＬＣ１４Ａ１、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ１６Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ４、ＳＬＣ１６Ａ６、ＳＬＣ１Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ２０Ａ１、ＳＬＣ２５Ａ１９、ＳＬＣ２５Ａ３６、ＳＬＣ２５Ａ３７、ＳＬＣ２６Ａ１１、ＳＬＣ２９Ａ１、ＳＬＣ２９Ａ４、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ１４、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ３５Ｆ５、ＳＬＣ３７Ａ３、ＳＬＣ４３Ａ２、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ６Ａ６、ＳＬＣ７Ａ５、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ５、ＳＬＩＴ２、ＳＬＩＴＲＫ２、ＳＬＰＩ、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ９、ＳＭＡＧＰ、ＳＭＣ３、ＳＭＩＭ３、ＳＭＯＸ、ＳＭＰＤ１、ＳＭＰＤＬ３Ａ、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＰＣ３、ＳＮＥＤ１、ＳＮＲＮＰ２５、ＳＮＲＰＦ、ＳＮＸ２、ＳＮＸ３３、ＳＯＢＰ、ＳＯＣＳ４、ＳＯＣＳ５、ＳＯＲＴ１、ＳＯＳＴ、ＳＰＣ２４、ＳＰＣ２５、ＳＰＤＬ１、ＳＰＯＣＤ１、ＳＰＯＮ２、ＳＰＰ１、ＳＰＲＹ１、ＳＰＲＹ３、ＳＰＲＹ３、ＳＰＲＹ４、ＳＱＬＥ、ＳＲＭ、ＳＲＰＸ２、ＳＲＲＴ、ＳＳＢＰ２、ＳＴ８ＳＩＡ４、ＳＴＡＧ３Ｌ４、ＳＴＣ１、ＳＴＣ２、ＳＴＥＡＰ１Ｂ、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＥＡＰ３、ＳＴＩＬ、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＳＴＲＡ６、ＳＴＸＢＰ５Ｌ、ＳＵＲＦ４、ＳＵＲＦ４、ＳＵＲＦ４、ＳＵＲＦ４、ＳＵＶ３９Ｈ１、ＳＶＩＰ、ＳＹＮＣ、ＳＹＮＪ２、ＳＹＴ１４、ＳＹＴＬ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＤＡ３、ＴＡＦ９、ＴＡＦ９Ｂ、ＴＡＧＬＮ２、ＴＡＮＧＯ６、ＴＡＰＢＰ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＴＢＣ１Ｄ２８、ＴＢＣ１Ｄ３１、ＴＢＬ１Ｘ、ＴＢＸＡＳ１、ＴＣＥＡＬ２、ＴＣＥＡＬ４、ＴＣＦ１９、ＴＣＨＰ、ＴＣＰ１、ＴＤＯ２、ＴＥＸ２６４、ＴＦＡＰ２Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＴＦＰＩ、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＡ、ＴＧＦＢ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＥＬＥＳＳ、ＴＩＭＭ１０、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ３、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＭ２Ｄ２、ＴＭ４ＳＦ１、ＴＭ９ＳＦ４、ＴＭＥＤ４、ＴＭＥＤ７－ＴＩＣＡＭ２、ＴＭＥＭ１００、ＴＭＥＭ１６０、ＴＭＥＭ１８２、ＴＭＥＭ２、ＴＭＥＭ２、ＴＭＥＭ２３０、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＥＭ３９Ａ、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ９７、ＴＭＥＭ９８、ＴＭＥＭ９９、ＴＭＰＯ、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＴＭＵＢ１、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＯＥ１、ＴＯＭＭ３４、ＴＯＰ２Ａ、ＴＯＲ３Ａ、ＴＰ６３、ＴＰＢＧ、ＴＰＣＮ１、ＴＰＭ１、ＴＰＭＴ、ＴＰＸ２、ＴＲＡＰＰＣ２Ｌ、ＴＲＡＰＰＣ４、ＴＲＡＰＰＣ５、ＴＲＩＢ２、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＲＩＭ２５、ＴＲＩＭ３６、ＴＲＩＭ５、ＴＲＩＰ１０、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＩＴ１、ＴＲＭＯ、ＴＲＯＡＰ、ＴＳＰＡＮ９、ＴＳＲ２、ＴＳＲ３、ＴＴＣ２５、ＴＴＣ３７、ＴＴＬＬ１２、ＴＵＢＧ２、ＴＶＰ２３Ｃ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＴＸＮ、ＴＸＮＩＰ、ＴＹＭＳ、Ｕ２ＡＦ１、ＵＢＥ２Ｃ、ＵＢＲ７、ＵＧＧＴ２、ＵＨＲＦ１、ＵＭＰＳ、ＵＮＣ９３Ｂ１、ＵＮＧ、ＵＳＰ３、ＶＡＴ１、ＶＣＡＭ１、ＶＣＡＮ、ＶＧＦ、ＶＯＰＰ１、ＶＰＳ１１、ＶＲＫ１、ＶＷＡ５Ａ、ＷＡＲＳ、ＷＤＲ２７、ＷＤＲ３４、ＷＤＲ６０、ＷＤＲ６２、ＷＤＲ７６、ＷＤＲ９０、ＷＮＴ２Ｂ、ＷＮＴ５Ｂ、ＷＳＢ１、ＸＢＰ１、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、ＸＲＣＣ６ＢＰ１、ＹＥＡＴＳ４、ＹＩＦ１Ａ、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＥＤ６、ＺＢＴＢ２５、ＺＣ４Ｈ２、ＺＤＨＨＣ１５、ＺＤＨＨＣ４、ＺＮＦ１６０、ＺＮＦ３２６、ＺＮＦ３５８、ＺＮＦ３８２、ＺＮＦ３９５、ＺＮＦ４１４、ＺＮＦ５１１、ＺＮＦ５１２Ｂ、ＺＮＦ５２１、ＺＮＦ５２９－ＡＳ１、ＺＮＦ５３２、ＺＮＦ５７０、ＺＮＦ６６７、ＺＮＦ６８２、ＺＮＦ６９２、ＺＮＦ７７７、ＺＮＦ７８５、ＺＮＦ８３０、ＺＮＦ９２、ＺＷＩＬＣＨおよびＺＷＩＮＴ。
化合物１０６番の完全２’ｏＭｅでの処理後に０．１未満のＦＤＲで２倍を超えて調節された遺伝子：ＡＡＲＳ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＬＩＭ１、ＡＣＡＴ２、ＡＣＳＬ５、ＡＤＡＭ９、ＡＤＡＭＴＳ１６、ＡＤＡＭＴＳ１９、ＡＤＡＭＴＳＬ４、ＡＤＧＲＡ２、ＡＤＲＢＫ１、ＡＤＲＭ１、ＡＤＳＳＬ１、ＡＧＰＳ、ＡＧＲＮ、ＡＧＴ、ＡＨＮＡＫ、ＡＨＮＡＫ２、ＡＨＲ、ＡＪＡＰ１、ＡＫ７、ＡＫＡＰ１２、ＡＫＡＰ６、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＣＡＭ、ＡＬＤＨ１Ｌ２、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＡＬＤＯＣ、ＡＬＰＫ２、ＡＬＹＲＥＦ、ＡＭＴＮ、ＡＮＫ３、ＡＮＫＲＤ４４、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ２、ＡＯＡＨ、ＡＰ４Ｓ１、ＡＰＣＤＤ１、ＡＱＰ１、ＡＲＨＧＡＰ１１Ｂ、ＡＲＨＧＤＩＢ、ＡＲＨＧＥＦ２、ＡＲＬ１５、ＡＲＭＣ６、ＡＲＲＤＣ３、ＡＲＲＤＣ４、ＡＲＳＧ、ＡＳＰＮ、ＡＴＡＤ２、ＡＴＨＬ１、ＡＴＰ１３Ａ２、ＡＴＰ６ＡＰ１Ｌ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｃ１、ＡＴＸＮ１、ＡＵＲＫＢ、ＢＡＮＦ１、ＢＣＡＲ３、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ６、ＢＣＯ１、ＢＤＮＦ、ＢＥＸ１、ＢＬＩＤ、ＢＭＰ５、ＢＮＣ２、ＢＮＩＰ３、ＢＳＧ、ＢＳＴ２、ＢＴＡＦ１、ＢＴＧ２、ＢＴＧ３、ＢＵＢ１、ＢＵＢ１Ｂ、Ｃ１０ｏｒｆ１０７、Ｃ１４ｏｒｆ１、Ｃ１４ｏｒｆ１３２、Ｃ１ＱＴＮＦ３、Ｃ３ｏｒｆ１４、Ｃ３ｏｒｆ５８、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ８ｏｒｆ４、Ｃ９ｏｒｆ４３、Ｃ９ｏｒｆ５０、ＣＡ１２、ＣＡ９、ＣＡＣＮＧ４、ＣＡＬＣＢ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＲＳ、ＣＡＳＫ、ＣＡＳＰ４、ＣＢＦＡ２Ｔ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＣＣＤＣ３４、ＣＣＮＡ２、ＣＣＰＧ１、ＣＤ２４、ＣＤ５５、ＣＤ８２、ＣＤ９６、ＣＤＣ４５、ＣＤＣ６、ＣＤＣＡ３、ＣＤＣＡ５、ＣＤＣＡ８、ＣＤＨ６、ＣＤＫ１、ＣＥＢＰＧ、ＣＥＮＰＦ、ＣＥＮＰＩ、ＣＥＮＰＭ、ＣＥＮＰＮ、ＣＥＮＰＵ、ＣＥＰ１２８、ＣＦＨ、ＣＦＩ、ＣＨＡＣ１、ＣＨＥＫ１、ＣＨＬ１、ＣＨＭＰ１Ｂ、ＣＨＲＮＡ１、ＣＨＲＮＡ９、ＣＨＳＴ１５、ＣＬＤＮＤ１、ＣＬＥＣ２Ｂ、ＣＬＩＣ２、ＣＬＩＣ５、ＣＬＭＮ、ＣＬＳＴＮ２、ＣＭＫＬＲ１、ＣＭＴＭ３、ＣＮＰＰＤ１、ＣＮＴＮＡＰ１、ＣＮＴＮＡＰ３、ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ、ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ、ＣＮＴＮＡＰ３Ｐ２、ＣＯＢＬＬ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＣＯＲＩＮ、ＣＰ、ＣＰＡ４、ＣＳＦ１、ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ１、ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ２、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＣＴＢＰ１、ＣＴＢＳ、ＣＴＨ、ＣＴＮＳ、ＣＴＳＣ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ８、ＣＹＰ５１Ａ１、ＣＹＴＨ３、ＤＡＣＴ１、ＤＡＣＴ１、ＤＢＩ、ＤＢＮ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＸ３９Ａ、ＤＤＸ５８、ＤＤＸ６０、ＤＥＣＲ１、ＤＥＰＴＯＲ、ＤＥＴ１、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＤ、ＤＨＣＲ２４、ＤＨＣＲ７、ＤＨＦＲ、ＤＨＦＲ、ＤＨＲＳ３、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ３、ＤＬＧＡＰ５、ＤＬＸ１、ＤＮＡＨ５、ＤＮＡＪＢ１、ＤＯＣＫ１０、ＤＰＴ、ＤＰＹＳＬ３、ＤＳＥＬ、ＤＳＮ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ６、ＥＢＰ、ＥＥＰＤ１、ＥＦＥＭＰ２、ＥＦＴＵＤ１、ＥＧＬＮ３、ＥＩＤ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＬＡＶＬ２、ＥＭＰ１、ＥＮＣ１、ＥＮＧＡＳＥ、ＥＮＯ１、ＥＮＯ２、ＥＮＰＰ２、ＥＮＴＰＤ４、ＥＰＡＳ１、ＥＲＩＣＨ１、ＥＲＯ１Ａ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＴＶ１、ＥＸＯ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ１、Ｆ３、ＦＡＭ１１１Ａ、ＦＡＭ１１１Ｂ、ＦＡＭ１１８Ｂ、ＦＡＭ１３Ａ、ＦＡＭ１３Ｃ、ＦＡＭ１５５Ａ、ＦＡＭ１５５Ａ、ＦＡＭ１６１Ａ、ＦＡＭ１６２Ａ、ＦＡＭ１９８Ｂ、ＦＡＭ２０Ｃ、ＦＡＭ４６Ａ、ＦＡＭ８３Ｄ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＰ、ＦＡＳ、ＦＢＬＮ５、ＦＢＮ１、ＦＢＸＯ３２、ＦＧＦ７、ＦＪＸ１、ＦＬＯＴ１、ＦＮ１、ＦＯＸＦ２、ＦＯＸＭ１、ＦＳＴＬ１、ＦＳＴＬ４、ＦＵＴ１１、ＧＡＢＲＥ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＧＡＴＡＤ１、ＧＢＥ１、ＧＣＬＣ、ＧＤＦ１５、ＧＤＩ１、ＧＦＲＡ１、ＧＩＮＳ１、ＧＩＮＳ２、ＧＬＲＸ、ＧＬＴ８Ｄ２、ＧＬＵＬ、ＧＭＦＧ、ＧＮＡＩ１、ＧＮＰＤＡ１、ＧＰＣ４、ＧＰＣＰＤ１、ＧＰＩ、ＧＰＮＭＢ、ＧＰＲＣ５Ｂ、ＧＰＳ２、ＧＰＴ２、ＧＰＸ３、ＧＲＩＰ１、Ｈ２ＡＦＶ、Ｈ２ＡＦＸ、ＨＡＣＥ１、ＨＤＡＣ９、ＨＤＬＢＰ、ＨＧＦ、ＨＨＡＴ、ＨＩＰＫ２、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＨ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＨ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＡ３、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＡ４、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＦ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＭＣＮ１、ＨＭＧＢ３、ＨＭＧＣＲ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＭＧＮ２、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＯＸＡ３、ＨＰＣＡＬ１、ＨＳ６ＳＴ２、ＨＳＤ１７Ｂ１０、ＨＳＤ１７Ｂ１３、ＨＳＦ４、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＨＳＰＢ３、ＨＴＲ７、ＩＤ３、ＩＤＩ１、ＩＤＯ１、ＩＥＲ３、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＦＩＴＭ３、ＩＧＦ１、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ５、ＩＬ１３ＲＡ１、ＩＬ１３ＲＡ２、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２０ＲＢ、ＩＬ６、ＩＬ７Ｒ、ＩＬＦ２、ＩＮＡＦＭ１、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＨＢＢ、ＩＮＳＩＧ１、ＩＮＳＩＧ２、ＩＲＦ９、ＩＴＧＡ１１、ＩＴＧＡ２、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡ８、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ６、ＩＴＧＢＬ１、ＩＴＰＫＢ、ＪＡＫ２、ＪＵＮ、ＫＢＴＢＤ１１、ＫＣＮＨ１、ＫＣＮＱ３、ＫＩＡＡ０１０１、ＫＩＡＡ１４５６、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２３、ＫＩＦ２６Ｂ、ＫＩＦ２Ｃ、ＫＩＦ４Ａ、ＫＩＦＣ１、ＫＩＲＲＥＬ３、ＫＰＮＡ２、ＫＲＴ１７、ＫＲＴＡＰ９－３、ＫＹＮＵ、ＬＡＣＴＢ、ＬＡＭＢ１、ＬＢＨ、ＬＥＦ１、ＬＥＦＴＹ１、ＬＥＭＤ１、ＬＥＰＲ、ＬＦＮＧ、ＬＧＲ４、ＬＩＦ、ＬＩＭＣＨ１、ＬＩＮＣ００４７３、ＬＩＮＣ００６６３、ＬＩＮＣ０１５６５、ＬＩＮＧＯ２、ＬＩＴＡＦ、ＬＭＡＮ１、ＬＭＮＢ１、ＬＭＮＢ２、ＬＯＸ、ＬＰＡＲ６、ＬＰＣＡＴ１、ＬＲＩＧ３、ＬＲＲＣ１５、ＬＲＲＣ２３、ＬＲＲＮ１、ＬＲＲＴＭ４、ＬＳＡＭＰ、ＬＳＳ、ＬＳＴ１、ＬＸＮ、ＬＹ６Ｅ、ＬＹ６Ｅ、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｃ、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ７ＣＬ、ＭＡＳＰ１、ＭＢ２１Ｄ２、ＭＣＭ２、ＭＣＭ３、ＭＣＭ４、ＭＣＭ５、ＭＣＯＬＮ１、ＭＣＴＰ２、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＩＳ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＦＡＰ２、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＭＦＡＰ４、ＭＦＳＤ１０、ＭＧＬＬ、ＭＧＰ、ＭＩＬＲ１、ＭＩＲ９９ＡＨＧ、ＭＫＩ６７、ＭＭＤ、ＭＭＰ１３、ＭＯＣＯＳ、ＭＰＩ、ＭＰＰ７、ＭＰＰＥＤ２、ＭＳＣ、ＭＳＨ２、ＭＴ１Ｘ、ＭＴＦＲ２、ＭＴＨＦＤ１、ＭＴＩＦ２、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＢＬ２、ＭＹＬＫ、ＭＹＯ５Ｂ、ＭＹＯ６、ＮＡＭＰＴ、ＮＡＮＯＳ１、ＮＢＬ１、ＮＢＮ、ＮＣＡＭ１、ＮＣＡＰＤ２、ＮＣＡＰＧ、ＮＣＫＡＰ１、ＮＣＯＡ７、ＮＤＣ８０、ＮＤＮＦ、ＮＤＯＲ１、ＮＤＵＦＡ４Ｌ２、ＮＥＳ、ＮＥＸＮ、ＮＦＥ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＡＰ、ＮＮＴ、ＮＯＬ３、ＮＰＡＳ２、ＮＰＩＰＡ１、ＮＰＩＰＡ５、ＮＰＩＰＡ７、ＮＰＩＰＡ８、ＮＱＯ１、ＮＲ２Ｆ１、ＮＲＥＰ、ＮＴＭ、ＮＵＡＫ１、ＮＵＣＢ２、ＮＵＤＴ２２、ＮＵＳＡＰ１、ＮＸＰＨ４、ＮＹＡＰ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＢＦＣ１、ＯＬＦＭ１、ＯＬＦＭＬ２Ａ、ＯＬＦＭＬ２Ｂ、ＯＬＦＭＬ３、ＯＲ５Ｈ１、ＯＳＢＰＬ３、ＯＳＧＥＰ、ＯＳＭＲ、ＯＸＣＴ１、Ｐ２ＲＸ７、Ｐ４ＨＡ１、ＰＡＢＰＣ１、ＰＡＢＰＣ１Ｌ２Ａ、ＰＡＤＩ３、ＰＡＤＩ３、ＰＡＮ２、ＰＡＲＭ１、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＸ９、ＰＣＤＨ１０、ＰＣＮＡ、ＰＣＮＸ、ＰＣＰ４、ＰＤＥ１０Ａ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＧＦＤ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＩＫ１Ｌ、ＰＤＫ１、ＰＤＫ２、ＰＤＬＩＭ５、ＰＥＰＤ、ＰＦＫＦＢ４、ＰＦＫＰ、ＰＧＫ１、ＰＨＬＤＡ１、ＰＩＤＤ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＴＸ１、ＰＫＤ１、ＰＬＡＣ８、ＰＬＡＴ、ＰＬＡＵ、ＰＬＤ１、ＰＬＤ１、ＰＬＩＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ４、ＰＬＯＤ１、ＰＬＰＰ３、ＰＬＰＰ４、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＤＣ２、ＰＭＥＰＡ１、ＰＮＰＬＡ３、ＰＯＦＵＴ２、ＰＯＬＤ２、ＰＯＬＲ１Ｅ、ＰＯＬＲ２Ｊ４、ＰＯＳＴＮ、ＰＯＵ６Ｆ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＡＲＧＣ１Ａ、ＰＰＰ１ＣＣ、ＰＲＣ１、ＰＲＥＸ２、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＭ１、ＰＲＫＡＡ２、ＰＲＫＤ１、ＰＲＯＣＲ、ＰＲＲ１１、ＰＲＳＳ１２、ＰＲＵＮＥ２、ＰＳＤ３、ＰＳＧ４、ＰＴＣＨ１、ＰＴＣＨＤ１、ＰＴＧＥＳ、ＰＴＧＳ２、ＰＴＰＮ１３、ＰＴＰＲＭ、ＰＶＲＬ２、ＰＸＤＣ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＢ２７Ａ、ＲＡＢ４３、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＬＧＡＰＡ２、ＲＡＮＢＰ３Ｌ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＡＳＬ１１Ａ、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＲＢＬ２、ＲＢＭ３、ＲＢＰＭＳ、ＲＣＮ３、ＲＥＣ８、ＲＥＬＢ、ＲＧＳ１０、ＲＧＳ１８、ＲＧＳ２、ＲＨＯＪ、ＲＮＦ１４５、ＲＮＦ２１７、ＲＮＦＴ２、ＲＯＲＡ、ＲＰＳ６ＫＡ３、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＭ１、ＲＴＫＮ２、ＲＵＮＸ２、ＳＡＭＤ１５、ＳＡＭＤ８、ＳＡＴ１、ＳＡＴＢ２、ＳＢＮＯ２、ＳＣ５Ｄ、ＳＤＣ４、ＳＤＲ４２Ｅ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ、ＳＥＬ１Ｌ３、ＳＥＭＡ４Ｂ、ＳＥＲＩＮＣ５、ＳＥＲＰＩＮＢ１、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＥＲＴＡＤ４、ＳＥＳＮ３、ＳＦＲＰ４、ＳＧＩＰ１、ＳＧＫ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＳＨ、ＳＨＣ１、ＳＨＣ４、ＳＨＣＢＰ１、ＳＨＩＳＡ５、ＳＨＭＴ１、ＳＩＤＴ２、ＳＩＸ１、ＳＬＣ１４Ａ１、ＳＬＣ１６Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ４、ＳＬＣ１６Ａ６、ＳＬＣ１Ａ３、ＳＬＣ２０Ａ１、ＳＬＣ２５Ａ３７、ＳＬＣ２９Ａ１、ＳＬＣ２９Ａ４、ＳＬＣ２Ａ１４、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ３９Ａ８、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ５０Ａ１、ＳＬＣ７Ａ５、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ２、ＳＬＣＯ１Ｃ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ５、ＳＬＩＴ２、ＳＬＩＴＲＫ２、ＳＬＰＩ、ＳＭＡＤ９、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＰ２５、ＳＮＡＰＣ１、ＳＮＸ８、ＳＯＲＢＳ２、ＳＯＲＴ１、ＳＰＡＧ４、ＳＰＣ２４、ＳＰＣ２５、ＳＰＤＬ１、ＳＰＥＣＣ１、ＳＰＯＣＤ１、ＳＰＰ１、ＳＰＲＹ１、ＳＳＢＰ２、ＳＴ８ＳＩＡ４、ＳＴＡＲＤ４、ＳＴＡＴ１、ＳＴＣ１、ＳＴＣ２、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＥＡＰ３、ＳＴＭＮ１、ＳＵＬＴ１Ｅ１、ＳＹＮＣ、ＳＹＮＧＲ１、ＳＹＮＭ、ＳＹＴ１４、ＴＡＣＣ３、ＴＡＦ９Ｂ、ＴＢＣ１Ｄ２、ＴＢＣ１Ｄ３Ｌ、ＴＢＬ１Ｘ、ＴＤＯ２、ＴＥＴ３、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＴＦＢ１Ｍ、ＴＦＰＩ、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢ２、ＴＩＭＥＬＥＳＳ、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ３、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＫ１、ＴＬＲ３、ＴＭ４ＳＦ１、ＴＭＣＯ４、ＴＭＥＭ１００、ＴＭＥＭ１４０、ＴＭＥＭ１８９、ＴＭＥＭ１９、ＴＭＥＭ２、ＴＭＥＭ２５５Ａ、ＴＭＥＭ２５７、ＴＭＥＭ９７、ＴＮＣ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＯＢ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ６３、ＴＰＢＧ、ＴＰＭ１、ＴＰＭ２、ＴＰＸ２、ＴＲＡＰＰＣ２Ｌ、ＴＲＩＢ２、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ３６、ＴＲＩＭ４９Ｃ、ＴＳＰＡＮ２、ＴＳＰＡＮ９、ＴＵＢＡ１Ａ、ＴＶＰ２３Ｃ、ＴＸＫ、ＴＸＮＩＰ、ＴＹＭＳ、ＵＡＰ１Ｌ１、ＵＢＲ７、ＵＨＲＦ１、ＶＡＳＨ２、ＶＣＡＭ１、ＶＣＡＮ、ＶＥＧＦＡ、ＶＧＬＬ２、ＶＷＡ５Ａ、ＷＡＲＳ、ＷＤＲ６０、ＷＤＲ６２、ＷＤＲ７６、ＷＦＤＣ３、ＷＦＳ１、ＷＮＴ２Ｂ、ＷＳＢ１、ＸＢＰ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＲＳ、ＹＩＦ１Ａ、ＺＢＴＢ２５、ＺＦＰ３６Ｌ２、ＺＮＦ３９５、ＺＮＦ５２１、ＺＮＦ６６７、ＺＮＦ８０４ＡおよびＺＮＦ８１４。
化合物１０６番の完全２’ＭＯＥでの処理後に０．１未満のＦＤＲで２倍を超えて調節された遺伝子：ＡＣＡＴ２、ＡＤＩ１、ＡＲＲＤＣ４、ＣＣＰＧ１、ＣＤＣＡ５、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＰ、ＣＸＣＬ８、ＥＦＥＭＰ２、ＥＮＣ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＢＮ１、ＨＩＳＴ１ Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＡ４、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＦ、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＨＳＦ４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＧＦＢＰ３、ＫＨＤＣ１、ＫＩＦ２０Ａ、ＬＥＦ１、ＬＯＸ、ＬＹ６Ｅ、ＭＧＡＴ４Ｃ、ＭＭＰ３、ＭＸ１、ＮＤＮＦ、ＮＤＵＦＡ４Ｌ２、ＮＵＳＡＰ１、ＰＤＧＦＤ、ＰＨＬＤＡ１、ＰＴＸ３、ＲＧＳ１８、ＳＦＰ４、ＴＰＢＧおよびＶＣＡＮ。
実施例１３
Ｈ４神経膠腫細胞を９６ウェルプレートに５０００個／ウェルで播種し、最終濃度１０μＭの化合物で２００μＬの完全増殖培地中で５日間処理した。製造者のプロトコルに従って、Ａｂｃａｍ製のＥＬＩＳＡ（ａｂ２５２３６４）によって、１：８希釈後の培地中のプログラニュリン発現レベルを評価した。プログラニュリンレベルをＰＢＳ処理細胞に対して正規化し、したがって、１を超える値は、ＰＧＲＮタンパク質レベルの上方制御を示す。表４は、試験した化合物、その配列およびＰＧＲＮ ｍＲＮＡ上のそれらの対応する標的部位、ならびにプログラニュリンタンパク質発現レベルを列挙する。
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Claims (47)

  1. アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチド長であり、ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に相補的な８～４０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  2. 前記ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物が配列番号１である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  3. 前記ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）が配列番号３９４９である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  4. 前記連続ヌクレオチド配列が、少なくとも１２ヌクレオチド長の長さである、請求項１～３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  5. 前記連続ヌクレオチド配列が、１２～１６または１２～１８ヌクレオチド長である、請求項４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  6. 前記連続ヌクレオチド配列が、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０ヌクレオチド長である、請求項４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  7. 前記連続ヌクレオチド配列が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと同じ長さである、請求項１～６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  8. 前記連続ヌクレオチド配列が、前記ヒトプログラニュリン前駆体ｍＲＮＡ（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）または成熟ｍＲＮＡ転写物に完全に相補的である、請求項１～７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  9. 前記連続ヌクレオチド配列が、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物の５’ＵＴＲ領域に相補的である、請求項１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  10. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号６８９、配列番号６８３、または配列番号３４３～５８６からなる群から選択される配列に相補的である、請求項９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  11. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド３８～２４６に相補的である、請求項１～９のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  12. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２または配列番号６８９に完全に相補的である、請求項１～９のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  13. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号５６８、配列番号５７１、配列番号５７５、配列番号５７６、配列番号５７７、配列番号５７８、配列番号５８４および配列番号５８６からなる群から選択される配列に完全に相補的である、請求項１～９のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  14. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号３～３４２からなる群から選択される配列、またはその少なくとも８もしくは少なくとも１０個の連続ヌクレオチドである、請求項１～１３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  15. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号２３１および配列番号２４１から選択される、またはその少なくとも８もしくは少なくとも１０個の連続ヌクレオチドである、請求項１～１４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  16. 前記連続ヌクレオチド配列が、ヒトプログラニュリン成熟ｍＲＮＡ転写物の３’ＵＴＲ領域に相補的である、請求項１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  17. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７、配列番号６８８、または配列番号５８７～６８２からなる群から選択される配列に相補的である、請求項１６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  18. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド２０３９～２３４６に相補的である、請求項１６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  19. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号６８４、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７および配列番号６８８からなる群から選択される配列に完全に相補的である、請求項１６～１８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  20. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号６０７、配列番号６０８、配列番号６０９、配列番号６１０、配列番号６１１、配列番号６１２、配列番号６１９、配列番号６２０、配列番号６３３、配列番号６４０、配列番号６４１、配列番号６４５、配列番号６５１および配列番号６５２からなる群から選択される配列に完全に相補的である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  21. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２９３、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０５、配列番号３１１および配列番号３１２から選択される、またはその少なくとも８もしくは少なくとも１０個の連続ヌクレオチドである、請求項１６～２０のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  22. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２０４０～３３８６からなる群から選択される配列に相補的である、請求項１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  23. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２３２１、配列番号２３２２、配列番号２３２４、配列番号２３２８、配列番号２３２９、配列番号２３３１、配列番号２３３４、配列番号２３３５、配列番号２３３６、配列番号２３３７、配列番号２３３８、配列番号２３３９、配列番号２３４０、配列番号２３４１、配列番号２３４２、配列番号２３４５、配列番号２３４６、配列番号２３４７、配列番号２３４８、配列番号２３４９、配列番号２３５０、配列番号２３５１、配列番号２３５２、配列番号２３５３、配列番号２３５４、配列番号２３５５、配列番号２３５６、配列番号２３５７、配列番号２３５８、配列番号２３５９、配列番号２３６０、配列番号２３６１、配列番号２３６２、配列番号２３６４、配列番号２３６５、配列番号２３６６、配列番号２３６７、配列番号２３６８、配列番号２３６９、配列番号２３７０、配列番号２３７１、配列番号２３７２、配列番号２３７３、配列番号２３７４、配列番号２３７５、配列番号２３７６、配列番号２３７７、配列番号２３７８、配列番号２３７９、配列番号２３８０、配列番号２３８１、配列番号２３８４、配列番号２３８６、配列番号２３８７、配列番号２３８８、配列番号２３８９、配列番号２３９０、配列番号２３９２、配列番号２３９３、配列番号２３９４、配列番号２３９５、配列番号２３９６、配列番号２３９７、配列番号２３９８、配列番号２３９９、配列番号２４００、配列番号２４０１、配列番号２４０３、配列番号２４０４、配列番号２４０５、配列番号２４０６、配列番号２４０７、配列番号２４０８、配列番号２４１０、配列番号２４１１、配列番号２４１３、配列番号２４１４、配列番号２４１５、配列番号２４１６、配列番号２４１８、配列番号２４１９、配列番号２４２１、配列番号２４２４、配列番号２４２５、配列番号２４２６、配列番号２４２７、配列番号２４２８、配列番号２４２９、配列番号２４３０、配列番号２４３１、配列番号２４３２、配列番号２４３３、配列番号２４３４、配列番号２４３５、配列番号２４３６、配列番号２４３７、配列番号２４３８、配列番号２４３９、配列番号２４４０、配列番号２４４１、配列番号２４４２、配列番号２４４３、配列番号２４４４、配列番号２４４５、配列番号２４４６、配列番号２４４７、配列番号２４４８、配列番号２４４９、配列番号２４５０、配列番号２４５１、配列番号２４５２、配列番号２４５３、配列番号２４５４、配列番号２４５５、配列番号２４５６、配列番号２４５７、配列番号２４５８、配列番号２４５９、配列番号２４６０、配列番号２４６１、配列番号２４６２、配列番号２４６３、配列番号２４６４、配列番号２４６５、配列番号２４６６、配列番号２４６７、配列番号２４６８、配列番号２４６９、配列番号２４７０、配列番号２４７１、配列番号２４７２、配列番号２４７３、配列番号２４７４、配列番号２４７５、配列番号２４７６、配列番号２４７７、配列番号２４７８、配列番号２４７９、配列番号２４８１、配列番号２４８２、配列番号２４８３、配列番号２４８４、配列番号２４８５、配列番号２４８７、配列番号２４８９、配列番号２４９０、配列番号２４９１、配列番号２４９２、配列番号２４９３、配列番号２４９４、配列番号２４９５、配列番号２４９６、配列番号２４９７、配列番号２４９８、配列番号２４９９、配列番号２５０１、配列番号２５０２、配列番号２５０３、配列番号２５０４、配列番号２５０５、配列番号２５０６、配列番号２５０７、配列番号２５０８、配列番号２５０９、配列番号２５１０、配列番号２５１１、配列番号２５１２、配列番号２５１３、配列番号２５１４、配列番号２５１５、配列番号２５１６、配列番号２５１８、配列番号２５１９、配列番号２５２０、配列番号２５２１、配列番号２５２２、配列番号２５２３、配列番号２５２４、配列番号２５２５、配列番号２５２６、配列番号２５２７、配列番号２５２８、配列番号２５３１、配列番号２５３３、配列番号２５３４、配列番号２５３５、配列番号２５３６、配列番号２５３７、配列番号２５３８、配列番号２５４０、配列番号２５４１、配列番号２５４２、配列番号２５４４、配列番号２５４６、配列番号２５４７、配列番号２５４９、配列番号２５５０、配列番号２５５１、配列番号２５５３、配列番号２５５４、配列番号２５５５、配列番号２５５６、配列番号２５５７、配列番号２５６０、配列番号２５６１、配列番号２５６２、配列番号２５６３、配列番号２５６５、配列番号２５６６、配列番号２５６７、配列番号２５７２、配列番号２５７３、配列番号２５７４、配列番号２５７５、配列番号２５７６、配列番号２５７７、配列番号２５７８、配列番号２５７９、配列番号２５８０、配列番号２５８１、配列番号２５８２、配列番号２５８３、配列番号２５８４、配列番号２５８５、配列番号２５８６、配列番号２５８８、配列番号２５８９、配列番号２５９０、配列番号２５９１、配列番号２５９２、配列番号２５９３、配列番号２５９４、配列番号２５９５、配列番号２５９６、配列番号２５９７、配列番号２５９８、配列番号２５９９、配列番号２６０１、配列番号２６０２、配列番号２６０３、配列番号２６０４、配列番号２６０６、配列番号２６１０、配列番号２６１３、配列番号２６１４、配列番号２６１５、配列番号２６１９、配列番号２６２２、配列番号２６２３、配列番号２６２４、配列番号２６２５、配列番号２６２６、配列番号２６２７、配列番号２６２８、配列番号２６２９、配列番号２６３０、配列番号２６３１、配列番号２６３２、配列番号２６３３、配列番号２６３４、配列番号２６３５、配列番号２６３６、配列番号２６３７、配列番号２６３８、配列番号２６３９、配列番号２６４０、配列番号２６４１、配列番号２６４２、配列番号２６４３、配列番号２６４４、配列番号２６４５、配列番号２６４６、配列番号２６４７、配列番号２６４８、配列番号２６４９、配列番号２６５０、配列番号２６５１、配列番号２６５２、配列番号２６５３、配列番号２６５４、配列番号２６５５、配列番号２６５６、配列番号２６５８、配列番号２６５９、配列番号２６６０、配列番号２６６１、配列番号２６６２、配列番号２６６３、配列番号２６６４、配列番号２６６５、配列番号２６６６、配列番号２６６７、配列番号２６６８、配列番号２６６９、配列番号２６７０、配列番号２６７１、配列番号２６７２、配列番号２６７３、配列番号２６７４、配列番号２６７５、配列番号２６７６、配列番号２６７７、配列番号２６７８、配列番号２６７９、配列番号２６８０、
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  24. 前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号２３２１、配列番号２３３５、配列番号２３３６、配列番号２３３７、配列番号２３３８、配列番号２３３９、配列番号２３４８、配列番号２３４９、配列番号２３５１、配列番号２３５２、配列番号２３５３、配列番号２３５４、配列番号２３５５、配列番号２３５８、配列番号２３６０、配列番号２３６４、配列番号２３６５、配列番号２３６６、配列番号２３６７、配列番号２３６９、配列番号２３７１、配列番号２３７３、配列番号２３７５、配列番号２３８６、配列番号２３８７、配列番号２３８８、配列番号２３８９、配列番号２３９４、配列番号２４０３、配列番号２４２６、配列番号２４２８、配列番号２４２９、配列番号２４３０、配列番号２４３１、配列番号２４３２、配列番号２４３５、配列番号２４４０、配列番号２４４１、配列番号２４４２、配列番号２４４４、配列番号２４４６、配列番号２４４７、配列番号２４５０、配列番号２４５１、配列番号２４５２、配列番号２４５３、配列番号２４５４、配列番号２４５５、配列番号２４５６、配列番号２４５８、配列番号２４５９、配列番号２４６１、配列番号２４６３、配列番号２４６４、配列番号２４６５、配列番号２４６６、配列番号２４６７、配列番号２４６８、配列番号２４６９、配列番号２４７０、配列番号２４７１、配列番号２４７２、配列番号２４７３、配列番号２４７４、配列番号２４７５、配列番号２４７６、配列番号２４７７、配列番号２４７８、配列番号２４８２、配列番号２４８３、配列番号２４８４、配列番号２４８５、配列番号２４８７、配列番号２４８９、配列番号２４９４、配列番号２４９５、配列番号２４９６、配列番号２４９７、配列番号２４９９、配列番号２５０１、配列番号２５０２、配列番号２５０４、配列番号２５０６、配列番号２５０７、配列番号２５０８、配列番号２５０９、配列番号２５１１、配列番号２５１３、配列番号２５１５、配列番号２５１６、配列番号２５１８、配列番号２５１９、配列番号２５２０、配列番号２５２１、配列番号２５２３、配列番号２５２５、配列番号２５３４、配列番号２５３７、配列番号２５４４、配列番号２５４６、配列番号２５５４、配列番号２５５５、配列番号２５５６、配列番号２５６０、配列番号２５６１、配列番号２５６２、配列番号２５９５、配列番号２６２６、配列番号２６２８、配列番号２６２９、配列番号２６３０、配列番号２６３１、配列番号２６３３、配列番号２６３８、配列番号２６３９、配列番号２６４０、配列番号２６４９、配列番号２６５１、配列番号２６５２、配列番号２６５５、配列番号２６５８、配列番号２６６５、配列番号２６６６、配列番号２６６７、配列番号２６６９、配列番号２６７０、配列番号２６７６、配列番号２６７７、配列番号２６７８、配列番号２６７９、配列番号２６８２、配列番号２６８６、配列番号２６８８、配列番号２６８９、配列番号２６９１、配列番号２６９４、配列番号２６９８、配列番号２６９９、配列番号２７００、配列番号２７０１、配列番号２７０３、配列番号２７０６、配列番号２７０９、配列番号２７１１、配列番号２７１２、配列番号２７１３、配列番号２７１４、配列番号２７１９、配列番号２７２０、配列番号２７２１、配列番号２７３７、配列番号２７３９、配列番号２７４０、配列番号２７４１、配列番号２７４２、配列番号２７４３、配列番号２７４４、配列番号２７４５、配列番号２７４６、配列番号２７４７、配列番号２７４８、配列番号２７４９、配列番号２７５０、配列番号２７５１、配列番号２７５２、配列番号２７５３、配列番号２７５４、配列番号２７５５、配列番号２７５６、配列番号２７５７、配列番号２７５８、配列番号２７６０、配列番号２７６３、配列番号２７６４、配列番号２７６５、配列番号２７６６、配列番号２７６７、配列番号２７６８、配列番号２７６９、配列番号２７７０、配列番号２７７１、配列番号２７７２、配列番号２７７４、配列番号２８１６、配列番号２８１７、配列番号２８１８、配列番号２８１９、配列番号２８２０、配列番号２８２４、配列番号２８２８、配列番号２８２９、配列番号２８３０、配列番号２８３１、配列番号２８３２、配列番号２８３３、配列番号２８３４、配列番号２８３５、配列番号２８３６、配列番号２８３７、配列番号２８５１、配列番号２８５２、配列番号２８６６、配列番号２８７１、配列番号２８７２、配列番号２８８６、配列番号２８８７、配列番号２８９０、配列番号２８９１、配列番号２８９２、配列番号２８９５、配列番号２８９６、配列番号２８９９、配列番号２９０４、配列番号２９１０、配列番号２９１１、配列番号２９１２、配列番号２９１３、配列番号２９１４、配列番号２９１６、配列番号２９１８、配列番号２９１９、配列番号２９２０、配列番号２９２２、配列番号２９２５、配列番号２９２６、配列番号２９３２、配列番号２９３９、配列番号２９４１、配列番号２９４２、配列番号２９４３、配列番号２９７２、配列番号２９７３、配列番号２９７４、配列番号２９７５、配列番号２９７６、配列番号２９７７、配列番号２９８０、配列番号２９８３、配列番号２９８５、配列番号３０５３、配列番号３０５４、配列番号３０５５、配列番号３０５６、配列番号３０５８、配列番号３０５９、配列番号３０６０、配列番号３０６１、配列番号３０６２、配列番号３０６３、配列番号３０６４、配列番号３０６５、配列番号３０６６、配列番号３０６８、配列番号３０６９、配列番号３０７０、配列番号３０７１、配列番号３０７２、配列番号３０７３、配列番号３０７４、配列番号３０７５、配列番号３０７６、配列番号３０７７、配列番号３０７８、配列番号３０７９、配列番号３０８２、配列番号３０８３、配列番号３０８４、配列番号３０８５、配列番号３０８８、配列番号３０８９、配列番号３０９０、配列番号３０９１、配列番号３０９２、配列番号３０９５、配列番号３０９７、配列番号３１０２、配列番号３１０６、配列番号３１０８、配列番号３１１０、配列番号３１１６、配列番号３１２０、配列番号３１２１、配列番号３１２５、配列番号３１２６、配列番号３１３３、配列番号３１３４、配列番号３１３５、配列番号３１３７、配列番号３１３８、配列番号３１４０、配列番号３１４１、配列番号３１４２、配列番号３１４３、配列番号３１４５、配列番号３１４８、配列番号３１５２、配列番号３１５３、配列番号３１５６、配列番号３１５７、配列番号３１５８、配列番号３１５９、配列番号３１６０、配列番号３１６１、配列番号３１６２、配列番号３１６３、配列番号３１６４、配列番号３１６５、配列番号３１６６、配列番号３１６７、配列番号３１６８、配列番号３１６９、配列番号３１７０、配列番号３１７２、配列番号３１７３、配列番号３１７４、配列番号３１７５、配列番号３１７６、配列番号３１７７、配列番号３１７８、配列番号３１７９、配列番号３１８０、配列番号３１８１、配列番号３１８２、配列番号３１８３、配列番号３１８４、配列番号３１８６、配列番号３１８８、配列番号３１９１、配列番号３１９３、配列番号３１９６、配列番号３１９７、配列番号３２０３、配列番号３２０５、配列番号３２０６、配列番号３２０７、配列番号３２１０、配列番号３２１１、配列番号３２１２、配列番号３２１３、配列番号３２１４、配列番号３２１５、配列番号３２１６、配列番号３２１７、配列番号３２１８、配列番号３２１９、配列番号３２２１、配列番号３２２２、配列番号３２２３、配列番号３２２４、配列番号３２２７、配列番号３２３６、配列番号３２３７、配列番号３２３８、配列番号３２３９、配列番号３２４０、配列番号３２４１、配列番号３２４２、配列番号３２４３、配列番号３２４４、配列番号３２４５、配列番号３２４６、配列番号３２４８、配列番号３２４９、配列番号３２５０、配列番号３２５１、配列番号３２５２、配列番号３２５４、配列番号３２５８、配列番号３２５９、配列番号３２６１、配列番号３２６３、配列番号３２６５、配列番号３２６６、配列番号３２６７、配列番号３２７１、配列番号３２７２、配列番号３２７３、配列番号３２７６、配列番号３２７７、配列番号３２７９、配列番号３２８６、配列番号３２９５、配列番号３２９７、配列番号３３０５、配列番号３３０７、
    配列番号３３０９、配列番号３３１２、配列番号３３１３、配列番号３３１４、配列番号３３１６、配列番号３３１７、配列番号３３１８、配列番号３３２０、配列番号３３３２、配列番号３３３５、配列番号３３３６、配列番号３３３７、配列番号３３３８、配列番号３３３９、配列番号３３４０、配列番号３３４２、配列番号３３４３、配列番号３３４５、配列番号３３４６、配列番号３３４７、配列番号３３４８、配列番号３３４９、配列番号３３５０、配列番号３３５１、配列番号３３５２、配列番号３３５３、配列番号３３５４、配列番号３３５５、配列番号３３５６、配列番号３３５９、配列番号３３６０、配列番号３３６１、配列番号３３６２、配列番号３３６３、配列番号３３６４、配列番号３３６５、配列番号３３６６、配列番号３３６９、配列番号３３７０、配列番号３３９０、配列番号３３９２、配列番号３３９３、配列番号３３９４、配列番号３３９５、配列番号３３９６、配列番号３３９７、配列番号３３９８、配列番号３３９９、配列番号３４０１、配列番号３４０３、配列番号３４０４、配列番号３４０７、配列番号３４０８、配列番号３４０９、配列番号３４１０、配列番号３４１１、配列番号３４１２、配列番号３４１３、配列番号３４１４、配列番号３４１５、配列番号３４１７、配列番号３４１９、配列番号３４２０、配列番号３４２２、配列番号３４２３、配列番号３４２４、配列番号３４２８、配列番号３４２９、配列番号３４３０、配列番号３４３２、配列番号３４３３、配列番号３４３４、配列番号３４３５、配列番号３４３６、配列番号３４３７、配列番号３４３９、配列番号３４４０、配列番号３４４１、配列番号３４４２、配列番号３４４３、配列番号３４４４、配列番号３４４５、配列番号３４４６、配列番号３４４７、配列番号３４４８、配列番号３４４９、配列番号３４５０、配列番号３４５１、配列番号３４５２、配列番号３４６０、配列番号３４６１、配列番号３４６６、配列番号３４６７、配列番号３４６８、配列番号３４９０、配列番号３４９４、配列番号３４９６、配列番号３５０１、配列番号３５０５、配列番号３５１１、配列番号３５１２、配列番号３５１６、配列番号３５１７、配列番号３５２１、配列番号３５２２、配列番号３５５６、配列番号３５５７、配列番号３５６１、配列番号３５６６、配列番号３５６７、配列番号３５６８、配列番号３５６９、配列番号３５７１、配列番号３５７２、配列番号３５７６、配列番号３５７８、配列番号３５８０、配列番号３５８４、配列番号３５９４、配列番号３６１３、配列番号３６１４、配列番号３６２４、配列番号３６２５、配列番号３６２６、配列番号３６２７、配列番号３６２８、配列番号３６３３、配列番号３６４１、配列番号３６４３、配列番号３６４８、配列番号３６５１、配列番号３６５４、配列番号３６５６、配列番号３６５９、配列番号３６６０、配列番号３６６１、配列番号３６７０、配列番号３６７６、配列番号３６８０、配列番号３６８１、配列番号３６８３、配列番号３６８４、配列番号３６８５、配列番号３６８６、配列番号３６８７、配列番号３６８８、配列番号３６８９、配列番号３６９１、配列番号３６９３、配列番号３６９４、配列番号３６９５、配列番号３６９６、配列番号３６９８、配列番号３７００、配列番号３７０１、配列番号３７０３、配列番号３７０４、配列番号３７０７、配列番号３７０８、配列番号３７０９、配列番号３７１０、配列番号３７１１、配列番号３７１２、配列番号３７１３、配列番号３７１４、配列番号３７１５、配列番号３７１６、配列番号３７１７、配列番号３７１８、配列番号３７１９、配列番号３７２０、配列番号３７２１、配列番号３７２２、配列番号３７２３、配列番号３７２５、配列番号３７４４、配列番号３７４７、配列番号３７４８、配列番号３７４９、配列番号３７５０、配列番号３７５１、配列番号３７５２、配列番号３７５３、配列番号３７５４、配列番号３７５５、配列番号３７７４、配列番号３７７５、配列番号３７７６、配列番号３７８６、配列番号３７８８、配列番号３７９０、配列番号３７９１、配列番号３７９３、配列番号３７９４、配列番号３７９５、配列番号３７９６、配列番号３７９７、配列番号３７９８、配列番号３７９９、配列番号３８００、配列番号３８０１、配列番号３８０２、配列番号３８０３、配列番号３８０４、配列番号３８０５、配列番号３８０９、配列番号３８１０、配列番号３８１１、配列番号３８１２、配列番号３８１３、配列番号３８１４、配列番号３８１５、配列番号３８２１、配列番号３８２２、配列番号３８２３、配列番号３８２４、配列番号３８２５、配列番号３８２６、配列番号３８２７、配列番号３８２８、配列番号３８３０、配列番号３８３１、配列番号３８３２、配列番号３８３４、配列番号３８３６、配列番号３８３７、配列番号３８３８、配列番号３８３９、配列番号３８４０、配列番号３８４１、配列番号３８４２、配列番号３８４４、配列番号３８５０、配列番号３８５２、配列番号３８６７、配列番号３８６８、配列番号３８７０、配列番号３８７１、配列番号３８７２、配列番号３８７３、配列番号３８７４、配列番号３８７５、配列番号３８７６、配列番号３８７９、配列番号３８８０、配列番号３８８１、配列番号３８８２、配列番号３８８３、配列番号３８８４、配列番号３８８５、配列番号３８８６、配列番号３８８７、配列番号３８８８、配列番号３８８９、配列番号３８９０、配列番号３８９１、配列番号３８９２、配列番号３８９３、配列番号３８９４、配列番号３８９５、配列番号３８９６、配列番号３８９７、配列番号３９０８、配列番号３９０９、配列番号３９１０、配列番号３９１１、配列番号３９１２、配列番号３９１３、配列番号３９２２、配列番号３９２３、配列番号３９３０、配列番号３９３５、配列番号３９３６、配列番号３９３７、配列番号３９３８、配列番号３９３９、配列番号３９４０、配列番号３９４４、配列番号３９４５、配列番号３９４６、配列番号３９４７および配列番号３９４８からなる群から選択される配列に相補的である、請求項２２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  25. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストが配列番号６９３～２０３９からなる群から選択される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  26. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストが、配列番号６９３、配列番号６９４、配列番号６９６、配列番号７００、配列番号７０１、配列番号７０３、配列番号７０６、配列番号７０７、配列番号７０８、配列番号７０９、配列番号７１０、配列番号７１１、配列番号７１２、配列番号７１３、配列番号７１４、配列番号７１７、配列番号７１８、配列番号７１９、配列番号７２０、配列番号７２１、配列番号７２２、配列番号７２３、配列番号７２４、配列番号７２５、配列番号７２６、配列番号７２７、配列番号７２８、配列番号７２９、配列番号７３０、配列番号７３１、配列番号７３２、配列番号７３３、配列番号７３４、配列番号７３６、配列番号７３７、配列番号７３８、配列番号７３９、配列番号７４０、配列番号７４１、配列番号７４２、配列番号７４３、配列番号７４４、配列番号７４５、配列番号７４６、配列番号７４７、配列番号７４８、配列番号７４９、配列番号７５０、配列番号７５１、配列番号７５２、配列番号７５３、配列番号７５６、配列番号７５８、配列番号７５９、配列番号７６０、配列番号７６１、配列番号７６２、配列番号７６４、配列番号７６５、配列番号７６６、配列番号７６７、配列番号７６８、配列番号７６９、配列番号７７０、配列番号７７１、配列番号７７２、配列番号７７３、配列番号７７５、配列番号７７６、配列番号７７７、配列番号７７８、配列番号７７９、配列番号７８０、配列番号７８２、配列番号７８３、配列番号７８５、配列番号７８６、配列番号７８７、配列番号７８８、配列番号７９０、配列番号７９１、配列番号７９３、配列番号７９６、配列番号７９７、配列番号７９８、配列番号７９９、配列番号８００、配列番号８０１、配列番号８０２、配列番号８０３、配列番号８０４、配列番号８０５、配列番号８０６、配列番号８０７、配列番号８０８、配列番号８０９、配列番号８１０、配列番号８１１、配列番号８１２、配列番号８１３、配列番号８１４、配列番号８１５、配列番号８１６、配列番号８１７、配列番号８１８、配列番号８１９、配列番号８２０、配列番号８２１、配列番号８２２、配列番号８２３、配列番号８２４、配列番号８２５、配列番号８２６、配列番号８２７、配列番号８２８、配列番号８２９、配列番号８３０、配列番号８３１、配列番号８３２、配列番号８３３、配列番号８３４、配列番号８３５、配列番号８３６、配列番号８３７、配列番号８３８、配列番号８３９、配列番号８４０、配列番号８４１、配列番号８４２、配列番号８４３、配列番号８４４、配列番号８４５、配列番号８４６、配列番号８４７、配列番号８４８、配列番号８４９、配列番号８５０、配列番号８５１、配列番号８５３、配列番号８５４、配列番号８５５、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５９、配列番号８６１、配列番号８６２、配列番号８６３、配列番号８６４、配列番号８６５、配列番号８６６、配列番号８６７、配列番号８６８、配列番号８６９、配列番号８７０、配列番号８７１、配列番号８７３、配列番号８７４、配列番号８７５、配列番号８７６、配列番号８７７、配列番号８７８、配列番号８７９、配列番号８８０、配列番号８８１、配列番号８８２、配列番号８８３、配列番号８８４、配列番号８８５、配列番号８８６、配列番号８８７、配列番号８８８、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、配列番号８９３、配列番号８９４、配列番号８９５、配列番号８９６、配列番号８９７、配列番号８９８、配列番号８９９、配列番号９００、配列番号９０３、配列番号９０５、配列番号９０６、配列番号９０７、配列番号９０８、配列番号９０９、配列番号９１０、配列番号９１２、配列番号９１３、配列番号９１４、配列番号９１６、配列番号９１８、配列番号９１９、配列番号９２１、配列番号９２２、配列番号９２３、配列番号９２５、配列番号９２６、配列番号９２７、配列番号９２８、配列番号９２９、配列番号９３２、配列番号９３３、配列番号９３４、配列番号９３５、配列番号９３７、配列番号９３８、配列番号９３９、配列番号９４４、配列番号９４５、配列番号９４６、配列番号９４７、配列番号９４８、配列番号９４９、配列番号９５０、配列番号９５１、配列番号９５２、配列番号９５３、配列番号９５４、配列番号９５５、配列番号９５６、配列番号９５７、配列番号９５８、配列番号９６０、配列番号９６１、配列番号９６２、配列番号９６３、配列番号９６４、配列番号９６５、配列番号９６６、配列番号９６７、配列番号９６８、配列番号９６９、配列番号９７０、配列番号９７１、配列番号９７３、配列番号９７４、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７８、配列番号９８２、配列番号９８５、配列番号９８６、配列番号９８７、配列番号９９１、配列番号９９４、配列番号９９５、配列番号９９６、配列番号９９７、配列番号９９８、配列番号９９９、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２、配列番号１００３、配列番号１００４、配列番号１００５、配列番号１００６、配列番号１００７、配列番号１００８、配列番号１００９、配列番号１０１０、配列番号１０１１、配列番号１０１２、配列番号１０１３、配列番号１０１４、配列番号１０１５、配列番号１０１６、配列番号１０１７、配列番号１０１８、配列番号１０１９、配列番号１０２０、配列番号１０２１、配列番号１０２２、配列番号１０２３、配列番号１０２４、配列番号１０２５、配列番号１０２６、配列番号１０２７、配列番号１０２８、配列番号１０３０、配列番号１０３１、配列番号１０３２、配列番号１０３３、配列番号１０３４、配列番号１０３５、配列番号１０３６、配列番号１０３７、配列番号１０３８、配列番号１０３９、配列番号１０４０、配列番号１０４１、配列番号１０４２、配列番号１０４３、配列番号１０４４、配列番号１０４５、配列番号１０４６、配列番号１０４７、配列番号１０４８、配列番号１０４９、配列番号１０５０、配列番号１０５１、配列番号１０５２、配列番号１０５３、配列番号１０５４、配列番号１０５５、配列番号１０５６、配列番号１０５７、配列番号１０５８、配列番号１０５９、配列番号１０６０、配列番号１０６１、配列番号１０６２、配列番号１０６３、配列番号１０６５、配列番号１０６６、配列番号１０６７、配列番号１０６８、配列番号１０６９、配列番号１０７０、配列番号１０７１、配列番号１０７２、配列番号１０７３、配列番号１０７４、配列番号１０７５、配列番号１０７６、配列番号１０７７、配列番号１０７８、配列番号１０７９、配列番号１０８０、配列番号１０８１、配列番号１０８２、配列番号１０８３、配列番号１０８４、配列番号１０８５、配列番号１０８６、配列番号１０８７、配列番号１０８８、
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  27. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンが、配列番号６９３、配列番号７０７、配列番号７０８、配列番号７０９、配列番号７１０、配列番号７１１、配列番号７２０、配列番号７２１、配列番号７２３、配列番号７２４、配列番号７２５、配列番号７２６、配列番号７２７、配列番号７３０、配列番号７３２、配列番号７３６、配列番号７３７、配列番号７３８、配列番号７３９、配列番号７４１、配列番号７４３、配列番号７４５、配列番号７４７、配列番号７５８、配列番号７５９、配列番号７６０、配列番号７６１、配列番号７６６、配列番号７７５、配列番号７９８、配列番号８００、配列番号８０１、配列番号８０２、配列番号８０３、配列番号８０４、配列番号８０７、配列番号８１２、配列番号８１３、配列番号８１４、配列番号８１６、配列番号８１８、配列番号８１９、配列番号８２２、配列番号８２３、配列番号８２４、配列番号８２５、配列番号８２６、配列番号８２７、配列番号８２８、配列番号８３０、配列番号８３１、配列番号８３３、配列番号８３５、配列番号８３６、配列番号８３７、配列番号８３８、配列番号８３９、配列番号８４０、配列番号８４１、配列番号８４２、配列番号８４３、配列番号８４４、配列番号８４５、配列番号８４６、配列番号８４７、配列番号８４８、配列番号８４９、配列番号８５０、配列番号８５４、配列番号８５５、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５９、配列番号８６１、配列番号８６６、配列番号８６７、配列番号８６８、配列番号８６９、配列番号８７１、配列番号８７３、配列番号８７４、配列番号８７６、配列番号８７８、配列番号８７９、配列番号８８０、配列番号８８１、配列番号８８３、配列番号８８５、配列番号８８７、配列番号８８８、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、配列番号８９３、配列番号８９５、配列番号８９７、配列番号９０６、配列番号９０９、配列番号９１６、配列番号９１８、配列番号９２６、配列番号９２７、配列番号９２８、配列番号９３２、配列番号９３３、配列番号９３４、配列番号９６７、配列番号９９８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２、配列番号１００３、配列番号１００５、配列番号１０１０、配列番号１０１１、配列番号１０１２、配列番号１０２１、配列番号１０２３、配列番号１０２４、配列番号１０２７、配列番号１０３０、配列番号１０３７、配列番号１０３８、配列番号１０３９、配列番号１０４１、配列番号１０４２、配列番号１０４８、配列番号１０４９、配列番号１０５０、配列番号１０５１、配列番号１０５４、配列番号１０５８、配列番号１０６０、配列番号１０６１、配列番号１０６３、配列番号１０６６、配列番号１０７０、配列番号１０７１、配列番号１０７２、配列番号１０７３、配列番号１０７５、配列番号１０７８、配列番号１０８１、配列番号１０８３、配列番号１０８４、配列番号１０８５、配列番号１０８６、配列番号１０９１、配列番号１０９２、配列番号１０９３、配列番号１１０９、配列番号１１１１、配列番号１１１２、配列番号１１１３、配列番号１１１４、配列番号１１１５、配列番号１１１６、配列番号１１１７、配列番号１１１８、配列番号１１１９、配列番号１１２０、配列番号１１２１、配列番号１１２２、配列番号１１２３、配列番号１１２４、配列番号１１２５、配列番号１１２６、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３２、配列番号１１３５、配列番号１１３６、配列番号１１３７、配列番号１１３８、配列番号１１３９、配列番号１１４０、配列番号１１４１、配列番号１１４２、配列番号１１４３、配列番号１１４４、配列番号１１４６、配列番号１１８８、配列番号１１８９、配列番号１１９０、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９６、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、配列番号１２０５、配列番号１２０６、配列番号１２０７、配列番号１２０８、配列番号１２０９、配列番号１２２３、配列番号１２２４、配列番号１２３８、配列番号１２４３、配列番号１２４４、配列番号１２５８、配列番号１２５９、配列番号１２６２、配列番号１２６３、配列番号１２６４、配列番号１２６７、配列番号１２６８、配列番号１２７１、配列番号１２７６、配列番号１２８２、配列番号１２８３、配列番号１２８４、配列番号１２８５、配列番号１２８６、配列番号１２８８、配列番号１２９０、配列番号１２９１、配列番号１２９２、配列番号１２９４、配列番号１２９７、配列番号１２９８、配列番号１３０４、配列番号１３１１、配列番号１３１３、配列番号１３１４、配列番号１３１５、配列番号１３４４、配列番号１３４５、配列番号１３４６、配列番号１３４７、配列番号１３４８、配列番号１３４９、配列番号１３５２、配列番号１３５５、配列番号１３５７、配列番号１４２５、配列番号１４２６、配列番号１４２７、配列番号１４２８、配列番号１４３０、配列番号１４３１、配列番号１４３２、配列番号１４３３、配列番号１４３４、配列番号１４３５、配列番号１４３６、配列番号１４３７、配列番号１４３８、配列番号１４４０、配列番号１４４１、配列番号１４４２、配列番号１４４３、配列番号１４４４、配列番号１４４５、配列番号１４４６、配列番号１４４７、配列番号１４４８、配列番号１４４９、配列番号１４５０、配列番号１４５１、配列番号１４５４、配列番号１４５５、配列番号１４５６、配列番号１４５７、配列番号１４６０、配列番号１４６１、配列番号１４６２、配列番号１４６３、配列番号１４６４、配列番号１４６７、配列番号１４６９、配列番号１４７４、配列番号１４７８、配列番号１４８０、配列番号１４８２、配列番号１４８８、配列番号１４９２、配列番号１４９３、配列番号１４９７、配列番号１４９８、配列番号１５０５、配列番号１５０６、配列番号１５０７、配列番号１５０９、配列番号１５１０、配列番号１５１２、配列番号１５１３、配列番号１５１４、配列番号１５１５、配列番号１５１７、配列番号１５２０、配列番号１５２４、配列番号１５２５、配列番号１５２８、配列番号１５２９、配列番号１５３０、配列番号１５３１、配列番号１５３２、配列番号１５３３、配列番号１５３４、配列番号１５３５、配列番号１５３６、配列番号１５３７、配列番号１５３８、配列番号１５３９、配列番号１５４０、配列番号１５４１、配列番号１５４２、配列番号１５４４、配列番号１５４５、配列番号１５４６、配列番号１５４７、配列番号１５４８、配列番号１５４９、配列番号１５５０、配列番号１５５１、
    配列番号１５５２、配列番号１５５３、配列番号１５５４、配列番号１５５５、配列番号１５５６、配列番号１５５８、配列番号１５６０、配列番号１５６３、配列番号１５６５、配列番号１５６８、配列番号１５６９、配列番号１５７５、配列番号１５７７、配列番号１５７８、配列番号１５７９、配列番号１５８２、配列番号１５８３、配列番号１５８４、配列番号１５８５、配列番号１５８６、配列番号１５８７、配列番号１５８８、配列番号１５８９、配列番号１５９０、配列番号１５９１、配列番号１５９３、配列番号１５９４、配列番号１５９５、配列番号１５９６、配列番号１５９９、配列番号１６０８、配列番号１６０９、配列番号１６１０、配列番号１６１１、配列番号１６１２、配列番号１６１３、配列番号１６１４、配列番号１６１５、配列番号１６１６、配列番号１６１７、配列番号１６１８、配列番号１６２０、配列番号１６２１、配列番号１６２２、配列番号１６２３、配列番号１６２４、配列番号１６２６、配列番号１６３０、配列番号１６３１、配列番号１６３３、配列番号１６３５、配列番号１６３７、配列番号１６３８、配列番号１６３９、配列番号１６４３、配列番号１６４４、配列番号１６４５、配列番号１６４８、配列番号１６４９、配列番号１６５１、配列番号１６５８、配列番号１６６７、配列番号１６６９、配列番号１６７７、配列番号１６７９、配列番号１６８１、配列番号１６８４、配列番号１６８５、配列番号１６８６、配列番号１６８８、配列番号１６８９、配列番号１６９０、配列番号１６９２、配列番号１７０４、配列番号１７０７、配列番号１７０８、配列番号１７０９、配列番号１７１０、配列番号１７１１、配列番号１７１２、配列番号１７１４、配列番号１７１５、配列番号１７１７、配列番号１７１８、配列番号１７１９、配列番号１７２０、配列番号１７２１、配列番号１７２２、配列番号１７２３、配列番号１７２４、配列番号１７２５、配列番号１７２６、配列番号１７２７、配列番号１７２８、配列番号１７３１、配列番号１７３２、配列番号１７３３、配列番号１７３４、配列番号１７３５、配列番号１７３６、配列番号１７３７、配列番号１７３８、配列番号１７４１、配列番号１７４２、配列番号１７６２、配列番号１７６４、配列番号１７６５、配列番号１７６６、配列番号１７６７、配列番号１７６８、配列番号１７６９、配列番号１７７０、配列番号１７７１、配列番号１７７３、配列番号１７７５、配列番号１７７６、配列番号１７７９、配列番号１７８０、配列番号１７８１、配列番号１７８２、配列番号１７８３、配列番号１７８４、配列番号１７８５、配列番号１７８６、配列番号１７８７、配列番号１７８９、配列番号１７９１、配列番号１７９２、配列番号１７９４、配列番号１７９５、配列番号１７９６、配列番号１８００、配列番号１８０１、配列番号１８０２、配列番号１８０４、配列番号１８０５、配列番号１８０６、配列番号１８０７、配列番号１８０８、配列番号１８０９、配列番号１８１１、配列番号１８１２、配列番号１８１３、配列番号１８１４、配列番号１８１５、配列番号１８１６、配列番号１８１７、配列番号１８１８、配列番号１８１９、配列番号１８２０、配列番号１８２１、配列番号１８２２、配列番号１８２３、配列番号１８２４、配列番号１８３２、配列番号１８３３、配列番号１８３８、配列番号１８３９、配列番号１８４０、配列番号１８６２、配列番号１８６６、配列番号１８６８、配列番号１８７３、配列番号１８７７、配列番号１８８３、配列番号１８８４、配列番号１８８８、配列番号１８８９、配列番号１８９３、配列番号１８９４、配列番号１９２８、配列番号１９２９、配列番号１９３３、配列番号１９３８、配列番号１９３９、配列番号１９４０、配列番号１９４１、配列番号１９４３、配列番号１９４４、配列番号１９４８、配列番号１９５０、配列番号１９５２、配列番号１９５６、配列番号１９６６、配列番号１９８５、配列番号１９８６、配列番号１９９６、配列番号１９９７、配列番号１９９８、配列番号１９９９、配列番号２０００、配列番号２００５、配列番号２０１３、配列番号２０１５、配列番号２０２０、配列番号２０２３、配列番号２０２６、配列番号２０２８、配列番号２０３１、配列番号２０３２、配列番号２０３３、配列番号２０４２、配列番号２０４８、配列番号２０５２、配列番号２０５３、配列番号２０５５、配列番号２０５６、配列番号２０５７、配列番号２０５８、配列番号２０５９、配列番号２０６０、配列番号２０６１、配列番号２０６３、配列番号２０６５、配列番号２０６６、配列番号２０６７、配列番号２０６８、配列番号２０７０、配列番号２０７２、配列番号２０７３、配列番号２０７５、配列番号２０７６、配列番号２０７９、配列番号２０８０、配列番号２０８１、配列番号２０８２、配列番号２０８３、配列番号２０８４、配列番号２０８５、配列番号２０８６、配列番号２０８７、配列番号２０８８、配列番号２０８９、配列番号２０９０、配列番号２０９１、配列番号２０９２、配列番号２０９３、配列番号２０９４、配列番号２０９５、配列番号２０９７、配列番号２１１６、配列番号２１１９、配列番号２１２０、配列番号２１２１、配列番号２１２２、配列番号２１２３、配列番号２１２４、配列番号２１２５、配列番号２１２６、配列番号２１２７、配列番号２１４６、配列番号２１４７、配列番号２１４８、配列番号２１５８、配列番号２１６０、配列番号２１６２、配列番号２１６３、配列番号２１６５、配列番号２１６６、配列番号２１６７、配列番号２１６８、配列番号２１６９、配列番号２１７０、配列番号２１７１、配列番号２１７２、配列番号２１７３、配列番号２１７４、配列番号２１７５、配列番号２１７６、配列番号２１７７、配列番号２１８１、配列番号２１８２、配列番号２１８３、配列番号２１８４、配列番号２１８５、配列番号２１８６、配列番号２１８７、配列番号２１９３、配列番号２１９４、配列番号２１９５、配列番号２１９６、配列番号２１９７、配列番号２１９８、配列番号２１９９、配列番号２２００、配列番号２２０２、配列番号２２０３、配列番号２２０４、配列番号２２０６、配列番号２２０８、配列番号２２０９、配列番号２２１０、配列番号２２１１、配列番号２２１２、配列番号２２１３、配列番号２２１４、配列番号２２１６、配列番号２２２２、配列番号２２２４、配列番号２２３９、配列番号２２４０、配列番号２２４２、配列番号２２４３、配列番号２２４４、配列番号２２４５、配列番号２２４６、配列番号２２４７、配列番号２２４８、配列番号２２５１、配列番号２２５２、配列番号２２５３、配列番号２２５４、配列番号２２５５、配列番号２２５６、配列番号２２５７、配列番号２２５８、配列番号２２５９、配列番号２２６０、配列番号２２６１、配列番号２２６２、配列番号２２６３、配列番号２２６４、配列番号２２６５、配列番号２２６６、配列番号２２６７、配列番号２２６８、配列番号２２６９、配列番号２２８０、配列番号２２８１、配列番号２２８２、配列番号２２８３、配列番号２２８４、配列番号２２８５、配列番号２２９４、配列番号２２９５、配列番号２３０２、配列番号２３０７、配列番号２３０８、配列番号２３０９、配列番号２３１０、配列番号２３１１、配列番号２３１２、配列番号２３１６、配列番号２３１７、配列番号２３１８、配列番号２３１９および配列番号２３２０からなる群から選択される、請求項２２～２６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  28. アンチセンスオリゴヌクレオチドミクスマーまたはトータルマーであるか、またはそれを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  29. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたはその連続ヌクレオチド配列が１０～２０ヌクレオチド長である、請求項１～２８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  30. 以下の構造：
    Figure 2023526267000271
     を有する、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  31. オリゴヌクレオチドがオリゴヌクレオチド化合物ＴｇＧｃｃＡｇｇＧａｔＣａｇＧＧ（配列番号１０６）であり、大文字がベータ－Ｄ－オキシＬＮＡヌクレオシドを表し、小文字がＤＮＡヌクレオシドを表し、全てのＬＮＡ Ｃが５－メチルシトシンであり、全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、アンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  32. 少なくとも１つのコンジュゲート部分に共有結合した、請求項１～３１のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  33. 薬学的に許容され得る塩の形態である、請求項１～３２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  34. 前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項３３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト。
  35. 請求項１～３４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストと、薬学的に許容され得る希釈剤、溶媒、担体、塩および／またはアジュバントとを含む医薬組成物。
  36. リン酸緩衝生理食塩水等の水性希釈剤または溶媒を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. プログラニュリンを発現している細胞においてプログラニュリンの発現を増強するためのインビボまたはインビトロ方法であって、請求項１～３４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、または請求項３５もしくは請求項３６に記載の医薬組成物を有効量で前記細胞に投与することを含む、方法。
  38. 前記細胞がヒト細胞または哺乳動物細胞のいずれかである、請求項３７に記載の方法。
  39. 神経疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に、治療上有効量または予防有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは請求項３５もしくは請求項３６に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経疾患を処置または予防するための方法。
  40. 医薬として使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、または請求項３５もしくは請求項３６に記載の医薬組成物。
  41. 神経疾患の処置に使用するための、請求項１～３３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、または請求項３５もしくは請求項３６に記載の医薬組成物。
  42. 前記神経疾患がＴＤＰ－４３病態である、請求項４１に記載の神経疾患の処置に使用するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニストまたは医薬組成物。
  43. プログラニュリンハプロ不全の処置に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、または請求項３５もしくは請求項３６に記載の医薬組成物。
  44. 神経疾患を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、または請求項３５もしくは請求項３６に記載の医薬組成物の使用。
  45. 前記神経疾患がＴＤＰ－４３病態である、請求項４４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、または医薬組成物の使用。
  46. プログラニュリンハプロ不全を処置するための医薬を調製するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドプログラニュリンアゴニスト、または請求項３５もしくは請求項３６に記載の医薬組成物の使用。
  47. 前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、神経病理学的前頭側頭葉変性症または神経炎症の処置のためのものである、請求項３７～４６のいずれか一項に記載の方法または使用。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210395747A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 Saint Louis University Methods and compositions for treatment of frontotemporal dementia
JP2023553710A (ja) * 2020-12-18 2023-12-25 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー プログラニュリンを標的とするためのアンチセンスオリゴヌクレオチド
WO2023092057A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating progranulin expression
WO2023242324A1 (en) * 2022-06-17 2023-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for targeting progranulin

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
IL135000A0 (en) 1997-09-12 2001-05-20 Exiqon As Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleotide analogues
US20050014711A1 (en) * 1998-06-09 2005-01-20 Nyce Jonathan W. Composition, formulations & methods for prevention and treatment of diseases and conditions associated with bronchoconstriction, allergy(ies) and inflammation
EP1152009B2 (en) 1999-02-12 2017-09-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel nucleosides and oligonucleotide analogues
KR100782896B1 (ko) 1999-05-04 2007-12-06 엑시콘 에이/에스 Ｌ-리보-ｌｎａ 유사체
US6617442B1 (en) 1999-09-30 2003-09-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Human Rnase H1 and oligonucleotide compositions thereof
JP2006507841A (ja) * 2002-11-14 2006-03-09 ダーマコン， インコーポレイテッド 機能的ｓｉＲＮＡおよび超機能的ｓｉＲＮＡ
US7250496B2 (en) * 2002-11-14 2007-07-31 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
US7655785B1 (en) * 2002-11-14 2010-02-02 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory oligonucleotides and uses thereof
DK2284269T3 (en) 2002-11-18 2017-10-23 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense design
US7399853B2 (en) * 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
KR20130042043A (ko) 2006-01-27 2013-04-25 아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드 6-변형된 바이시클릭 핵산 유사체
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
DK2066684T3 (da) 2006-05-11 2012-10-22 Isis Pharmaceuticals Inc 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge
WO2008019187A2 (en) * 2006-05-30 2008-02-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detecting and treating dementia
WO2008150729A2 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
WO2008154401A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
WO2009006478A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US8546556B2 (en) 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
WO2010036698A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
US9012421B2 (en) 2009-08-06 2015-04-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
WO2011156202A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2 '-amino and 2 '-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP3613852A3 (en) * 2011-07-22 2020-04-22 President and Fellows of Harvard College Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity
EP2850092B1 (en) 2012-04-09 2017-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
WO2013173635A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating gene expression
US20150291958A1 (en) 2012-11-15 2015-10-15 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Anti apob antisense conjugate compounds
CA2935426C (en) 2014-01-30 2023-07-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyoligomer compound with biocleavable conjugates for reducing or inhibiting expression of a nucleic acid target
JP6784601B2 (ja) * 2014-06-23 2020-11-11 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション シークエンシングによって評価されるゲノムワイドでバイアスのないＤＳＢの同定（ＧＵＩＤＥ−Ｓｅｑ）
EP3218483A4 (en) * 2014-11-14 2018-07-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the modulation of proteins
CN111727259B (zh) * 2017-12-01 2024-04-19 编码治疗公司 工程化的dna结合蛋白
WO2020077165A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
EP3942049A4 (en) * 2019-03-20 2023-10-18 President And Fellows Of Harvard College PROGRANULIN AUGMENTATION THERAPY BASED ON ANTI-SENSE OLIGONUCLEOTIDES IN NEURODEGENERATIVE DISEASES

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