JP2016504259A

JP2016504259A - 耐層剥離性ガラス製容器の形成方法

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Publication number: JP2016504259A
Application number: JP2015545160A
Authority: JP
Inventors: スティーヴンダニエルソン，ポール; アンソニーシャウト，ロバート; ジーンシック，サラ
Original assignee: Corning Inc
Current assignee: Corning Inc
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2013-11-26
Publication date: 2016-02-12
Also published as: AU2017206194A1; KR101869590B1; EP3858797A1; RU2659928C2; CA3061514A1; KR20150091142A; KR101845142B1; US9034442B2; AU2013352444B2; KR20150091367A; EP3406578B1; US20190084875A1; JP2023157979A; BR112015012289A2; CA2888831C; EP3971148A1; JP2019011135A; AU2013352510C1; BR112015011407B1; AU2013352514A8

Abstract

一実施形態において、ガラス製容器の形成方法は、内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程を含み得る。サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分は、サイドウォールの中間点に対する連続層不均質性を有する内部表面層を有し得る。ガラス製容器の内部表面層は、サイドウォールの被改質内部表面が、被改質内部表面の下方約１０ｎｍからサイドウォールの肉厚部中に延在する内部領域を有するよう、サイドウォールの内部表面から除去され得る。内部領域は、被改質内部表面が層剥離に対して耐性であるよう、サイドウォールの中間点に対する連続層均質性を有し得る。

Description

関連出願の相互参照

本明細書は、共に本明細書において参照により援用される、２０１２年１１月３０日に出願され、「ＧｌａｓｓＣｏｎｔａｉｎｅｒｓＷｉｔｈＩｍｐｒｏｖｅｄＡｔｔｒｉｂｕｔｅｓ」と題された米国仮特許出願第６１／７３１，７６７号、および、２０１３年１１月２５日に出願され、「ＭｅｔｈｏｄｓＦｏｒＦｏｒｍｉｎｇＤｅｌａｍｉｎａｔｉｏｎＲｅｓｉｓｔａｎｔＧｌａｓｓＣｏｎｔａｉｎｅｒｓ」と題された米国仮特許出願第１４／０８８，５５６号に対する優先権を主張するものである。

本明細書は、一般に、ガラス製容器の形成方法に関し、より具体的には、ガラス製容器が層剥離に耐性であるようなガラス製容器の形成方法に関する。

歴史的に、ガラスは、他の材料に対するその気密性、光学的透明性および優れた化学的耐久性のために、医薬品をパッケージングするための好ましい材料として用いられている。特に、医薬品のパッケージングに用いられるガラスは、中に入れられる医薬品組成物の安定性に影響を及ぼすことがないよう十分な化学的耐久性を有していなければならない。好適な化学的耐久性を有するガラスは、化学的耐久性に関して実績を有する、ＡＳＴＭ規格Ｅ４３８．９２「ＴｙｐｅＩＡ」および「ＴｙｐｅＩＢ」ガラス組成物におけるガラス組成物を含む。一般的な用語において、化学的に耐久性であるガラスは、溶液に対してガラスが長期間にわたって曝露された場合においても構成成分がガラスから溶出しないガラスである。

化学的耐久性を有しているために、ＴｙｐｅＩＡおよびＴｙｐｅＩＢガラス組成物が通例医薬品のパッケージに用いられるが、これらは、医薬品溶液に曝露された後に、医薬品パッケージの内表面においてガラス微粒子の脱落または「層剥離」が生じる傾向といった数々の不具合を有するものである。

従って、層剥離の発生傾向が低い代替的なガラス製容器に対する要求が存在している。

一実施形態によれば、ガラス製容器の形成方法は、内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程を含み得る。サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分は、サイドウォールの中間点に対する連続層不均質性を有する内部表面層を有し得る。ガラス製容器の内部表面層は、サイドウォールの被改質内部表面が、被改質内部表面の下方約１０ｎｍからサイドウォールの肉厚部中に延在する内部領域を有するよう、サイドウォールの内部表面から除去され得る。内部領域は、被改質内部表面が層剥離に対して耐性であるよう、サイドウォールの中間点に対する連続層均質性を有し得る。

他の実施形態において、ガラス製容器の形成方法は、内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程を含み得る。サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分は、サイドウォールの中間点に対する連続層不均質性を有する内部表面層を有し得る。サイドウォールの内部表面は、サイドウォールの被改質内部表面が、被改質内部表面の下方約１０ｎｍからサイドウォールの肉厚部中に延在する内部領域を有するよう、エッチングされて内部表面層が除去される。内部領域は、被改質内部表面が層剥離に対して耐性であるよう、サイドウォールの中間点に対する連続層均質性を有し得る。

他の実施形態において、ガラス製容器の形成方法は、サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分が内部表面層を有するよう、内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程を含む。ガラス製容器が成形されたままの状態である場合、内部表面層における各構成成分の層濃度の極値は、サイドウォールの中間点における同一の構成成分のバルク濃度の約８０％未満または約１２０％超である。内部表面層は、サイドウォールの被改質内部表面がサイドウォールの肉厚部中に延在する内部領域を有するよう、サイドウォールの内部表面から除去される。内部表面層が除去された後、内部領域における各構成成分の層濃度の極値は、サイドウォールの肉厚部の中間点において同一の構成成分のバルク濃度の約９２％以上、かつ、約１０８％以下である。

本明細書に記載のガラス製容器の追加の特性および利点が以下の発明を実施するための形態に記載されており、これらは、この記載によりある程度において当業者とって容易に明らかとなるか、または、以下の発明を実施するための形態、特許請求の範囲および添付の図面を含む本明細書に記載の実施形態の実施によって、当業者により認識されることとなる。

前述の概要および以下の発明を実施するための形態は共に種々の実施形態を記載するものであり、特許請求されている主題の性質および特徴を理解するための概要または枠組みを提供するものであることが意図されていることが理解されるべきである。添付の図面は、種々の実施形態の理解をさらに深めるために含まれており、この明細書に組み込まれていると共にその一部を構成するものである。図面は、本明細書に記載の種々の実施形態を図示するものであり、説明を伴うことにより、特許請求されている主題の原理および作用の説明に役立つものである。

本明細書に記載の実施形態の１つ以上に係るガラス製容器、具体的にはガラスバイアルの断面を概略的に示す。連続層不均質性を有する内部表面層を除去する前における図１に示すガラス製容器のサイドウォールの一部分を概略的に示す。連続層不均質性を有する内部表面層を除去した後における図１に示すガラス製容器のサイドウォールの一部分を概略的に示す。連続層不均質性を有する内部表面層を除去した後における図１に示すガラス製容器のサイドウォールの一部分を概略的に示す。異なるＴｙｐｅＩＢガラスから形成され、異なるエッチング剤でエッチングされたガラス製容器に係るエッチング時間（ｘ軸）に応じた重量損失（ｙ軸）を図示する。連続層不均質性を有する内部表面層が存在していることを示す染色を伴うガラスバイアルの写真である。エッチング処理およびメチレンブルー染色後のガラスバイアルの写真である。

ここで、添付の図面に例を図示した、層剥離に対して向上した耐性を有するガラス製容器の形成方法に係る種々の実施形態をより詳細に説明する。同一または類似の部品の参照には、可能な場合には常に図面全体を通して同一の符号を使用する。一実施形態において、ガラス製容器の形成方法は、内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程を含み得る。サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分は、サイドウォールの中間点に対する連続層不均質性を有する内部表面層を有し得る。ガラス製容器の内部表面層は、サイドウォールの被改質内部表面が、被改質内部表面の下方約１０ｎｍからサイドウォールの肉厚部中に延在する内部領域を有するよう、サイドウォールの内部表面から除去され得る。内部領域は、被改質内部表面が層剥離に対して耐性であるよう、サイドウォールの中間点に対する連続層均質性を有し得る。層剥離に対して耐性であるガラス製容器の形成方法、および、ガラス製容器の特性を、添付の図面を特定的に参照して、本明細書においてより詳細に説明する。

本明細書において用いられるところ、「化学的耐久性」という用語は、特定の化学的条件に曝露された場合における劣化に対するガラス組成物の耐性能を指す。具体的には、本明細書に記載のガラス組成物の化学的耐久性は、３種の確立された材料テスト規格：２００１年３月付けの「Ｔｅｓｔｉｎｇｏｆｇｌａｓｓ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｔｔａｃｋｂｙａｂｏｉｌｉｎｇａｑｕｅｏｕｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄ−Ｍｅｔｈｏｄｏｆｔｅｓｔａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」と題されたＤＩＮ１２１１６；「Ｇｌａｓｓ−−Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｔｔａｃｋｂｙａｂｏｉｌｉｎｇａｑｕｅｏｕｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｍｉｘｅｄａｌｋａｌｉ−−Ｍｅｔｈｏｄｏｆｔｅｓｔａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」と題されたＩＳＯ６９５：１９９１；「Ｇｌａｓｓ−−Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｇｌａｓｓｇｒａｉｎｓａｔ１２１ｄｅｇｒｅｅｓＣ−−Ｍｅｔｈｏｄｏｆｔｅｓｔａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」と題されたＩＳＯ７２０：１９８５；および、「Ｇｌａｓｓ−Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｇｌａｓｓｇｒａｉｎｓａｔ９８ｄｅｇｒｅｅｓＣ−−Ｍｅｔｈｏｄｏｆｔｅｓｔａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」と題されたＩＳＯ７１９：１９８５に従って評価され得る。各規格および各規格における分類は本明細書においてさらに詳細に説明されている。あるいは、ガラス組成物の化学的耐久性は、ガラス表面の耐久度を評価する、「ＳｕｒｆａｃｅＧｌａｓｓＴｅｓｔ」と題されたＵＳＰ＜６６０＞、および／または、「ＧｌａｓｓＣｏｎｔａｉｎｅｒｓＦｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｓｅ」と題されたヨーロッパ薬局方３．２．１に従って評価され得る。

医薬品組成物を入れるための従来のガラス製容器またはガラスパッケージは、一般に、化学的耐久性を示すと共に熱膨張が少ないことが知られている、ＴｙｐｅＩＢアルカリホウケイ酸ガラスなどのガラス組成物から形成されている。アルカリホウケイ酸ガラスは良好な化学的耐久性を示す一方で、ガラス製容器に含まれる溶液中に分散する富シリカガラスフレークが容器製造業者によって観察されている。この現象は層剥離と称されている。層剥離は、特に、長期間（数ヶ月から数年）にわたって、溶液がガラス表面に直接接触して保管されている場合に生じるものである。従って、良好な化学的耐久性を示すガラスは、必ずしも層剥離に対して耐性ではない場合がある。

層剥離とは、一連の浸出、浸食および／または風化反応を経てガラスの表面からガラス粒子が放出される現象を指す。普通、このガラス粒子は、パッケージに含まれる溶液中への変性剤イオンの浸出により、パッケージの内表面からもたらされるシリカに富むガラスフレークである。これらのフレークは、一般に、厚さが約１ｎｍ〜約２μｍであり、幅が約５０μｍを超えるものであり得る。これらのフレークは主にシリカからなるため、フレークは、一般に、ガラスの表面から放出された後、さらに分解することはない。

従前においては、層剥離は、ガラスを容器形状に再成形する際に用いられる高温にガラスが曝露される場合にアルカリホウケイ酸ガラスにおいて生じる相分離が原因であると仮説が立てられていた。

しかしながら、現在においては、ガラス製容器の内表面からの富シリカガラスフレークの層剥離は、形成されたままの状態にあるガラス製容器の組成上の特徴が原因であると考えられている。具体的には、アルカリホウケイ酸ガラスのシリカ含有量が高いために、ガラスの溶融温度および成形温度は比較的高いものとなる。しかしながら、ガラス組成物中のアルカリおよびホウ酸塩成分は、これよりもかなり低い温度で溶融および／または揮発する。特に、ガラス中のホウ酸塩種は揮発性が高く、ガラスの成形および再成形に必要とされる高温ではガラスの表面から気化してしまう。

具体的には、ガラス管などのガラスストックは、高温で、および、火炎中においてガラス製容器に再成形される。器具速度が高い場合には高い温度が必要とされ、これにより、ガラスの表面の一部からの揮発性ホウ酸塩種の気化が増加してしまう。この蒸発がガラス製容器の内部空間中で生じた場合、揮発したホウ酸塩種はガラス製容器表面の他の領域に再付着して、特にガラス製容器内部の近表面領域（すなわち、ガラス製容器の内表面における領域またはガラス製容器の内表面に隣接する領域）に対し、ガラス製容器表面における組成不均質性を生じさせてしまう。

図１を一例として参照すると、医薬品組成物を保管するためのガラス製容器などのガラス製容器が、断面で概略的に図示されている。ガラス製容器１００は、一般に、ガラス本体１０２を有するガラス物品を備える。ガラス本体１０２は内部表面１０４と外部表面１０６との間に延在するものであり、全体で内部空間１０８を内包する。図１に示されているガラス製容器１００の実施形態において、ガラス本体１０２は、一般に、壁部分１１０および床部分１１２を備える。壁部分１１０および床部分１１２は、一般に、約０．５ｍｍ〜約３．０ｍｍの範囲内の肉厚部を有し得る。壁部分１１０はヒール部分１１４を介して床部分１１２に続いている。内部表面１０４および床部分１１２はコーティングされておらず（すなわち、これらは、無機コーティングまたは有機コーティングのいずれをも含んでいない）、従って、ガラス製容器１００の内部空間１０８の中に保管されている内容物はガラス製容器１００を形成するガラスと直接接触している。ガラス製容器１００は特定の形状（すなわち、バイアル）を有するものとして図１に図示されているが、ガラス製容器１００は、特に制限されないが、バキュテナー、カートリッジ、シリンジ、シリンジバレル、アンプル、ボトル、フラスコ、小ビン、管、ビーカ等を含む他の形状を有していてもよいことが理解されるべきである。

本明細書において記載されているとおり、ガラス製容器１００は、ガラス管を容器の形状に変形させることにより形成され得る。例えば、ガラス管の一端を加熱してガラス管を塞いで容器１００の底または床部分１１２を形成する際、ホウ酸塩種および／またはアルカリ種等などの揮発性の高い種が管の底部分から蒸発して、管における他の箇所に再度付着してしまう場合がある。容器のヒールおよび床部分からの物質の蒸発が特に顕著であるが、これは、容器のこれらの領域は再成形される程度が最も大きく、従って、最も高い温度に曝露されるためである。その結果、床部分１１２などのより高い温度に曝露される容器の領域は、富シリカ表面を有し得る。壁部分１１０などの、揮発した種が付着し易い容器の内部表面１０４の他の領域は、揮発した種の凝縮により形成された内部表面層１０５（図２に概略的に図示されている）を有し得、従って、表面は貧シリカ性である。例えば、ホウ酸塩種の場合、ガラス組成物の徐冷点よりも高いが再成形中にガラスが供される最高温度よりも低い温度でホウ素が付着し易い領域では、ガラス表面へのホウ素の取り込みが生じる可能性がある。

ここで図１および２を参照すると、図２は、揮発した種が付着している内部表面層１０５を含むガラス製容器１００の一部分の内部表面１０４を概略的に示す。内部表面層１０５の組成は、壁部分１１０の中間点ＭＰなどの壁部分における深層部のガラスの組成とは異なる。具体的には、図２は、図１に示すガラス製容器１００の壁部分１１０の部分的な断面を概略的に示す。ガラス製容器１００のガラス本体１０２は、ガラス製容器１００の内部表面１０４から壁部分１１０の肉厚部中に、ガラス製容器の内部表面１０４を基準とした深度Ｄ_ＳＬまで延在する内部表面層１０５を有する。内部表面層１０５中のガラス組成は、壁部分の中間点ＭＰにおけるガラスに対する連続層不均質性であり、従って、内部表面層１０５中のガラスの組成は、壁部分１１０の中間点ＭＰにおけるガラスとは異なるものであることが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、内部表面層の厚さＴ_ＳＬは少なくとも約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、内部表面層の厚さＴ_ＳＬは少なくとも約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、内部表面層の厚さＴ_ＳＬは少なくとも約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、内部表面層の厚さＴ_ＳＬは少なくとも約１５０ｎｍである。いくつかの他の実施形態において、内部表面層の厚さＴ_ＳＬは少なくとも約２００ｎｍ、または、さらには約２５０ｎｍである。いくつかの他の実施形態において、内部表面層の厚さＴ_ＳＬは少なくとも約３００ｎｍ、または、さらには約３５０ｎｍである。さらに他の実施形態において、内部表面層の厚さＴ_ＳＬは少なくとも約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、内部表面層は、少なくとも約１μｍ、または、さらには少なくとも約２μｍの厚さＴ_ＳＬに延在し得る。

本明細書に記載の実施形態において、「連続層不均質性」という句は、内部表面層１０５中のガラス組成物の構成成分（例えば、ＳｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３、Ｎａ_２Ｏ等）の濃度が、ガラス本体の肉厚部の中間点（すなわち、ガラス本体を内部表面１０４と外部表面１０６とに等分する中間線ＭＰに沿った点）における同一の構成成分の濃度とは、ガラス製容器中に含まれる溶液に対する長期にわたる曝露によりガラス本体の層剥離が生じることとなるであろう程度に異なっていることを意味する。本明細書に記載の実施形態において、ガラス本体の内部表面層における連続層不均質性は、内部表面層１０５中のガラス組成物の構成成分の各々の層濃度の極値（すなわち、最低または最大）が、ガラス製容器１００が成形されたままの状態である場合において、ガラス本体の肉厚部の中間点における同一の構成成分の約９２％未満または約１０８％超であるようなものである。他の実施形態において、ガラス本体の内部表面層１０５における連続層不均質性とは、内部表面層１０５中のガラス組成物の構成成分の各々の層濃度の極値が、ガラス製容器１００が成形されたままの状態である場合において、ガラス本体の肉厚部の中間点における同一の構成成分の約９０％未満または約１１０％超であるようなものである。さらに他の実施形態において、ガラス本体の内部表面層１０５における連続層不均質性とは、内部表面層１０５中のガラス組成物の構成成分の各々の層濃度の極値が、ガラス製容器１００が成形されたままの状態である場合において、ガラス本体の肉厚部の中間点における同一の構成成分の約８０％未満または約１２０％超であるようなものである。いくつかの実施形態において、連続層不均質性においては、約２ｍｏｌ．％未満の量で存在するガラス組成物の構成成分は含まれない。連続層不均質性はまた、ガラス組成物中に存在し得るすべての水を含まない。

本明細書において用いられるところ、「成形されたままの状態」という用語は、ガラス製容器がガラスストックから成形された後であるが、イオン交換強化、コーティング、硫酸アンモニウム処理、酸エッチングおよび／またはいずれかの他の表面改質などのいずれかの追加の処理工程に容器を供する前のガラス製容器１００の組成を指す。本明細書に記載の実施形態において、ガラス組成物中の構成成分の層濃度は、動的二次イオン質量分光（「Ｄ−ｓｉｍｓ」）を用いて関心領域におけるガラス本体の肉厚部中から組成物サンプルを採集することにより測定される。本明細書に記載の実施形態において、組成物プロファイルは、ガラス本体１０２の内部表面１０４の領域からサンプルされる。サンプルされた領域は１ｍｍ^２の最大面積を有する。この技術では、サンプル領域について、ガラス本体の内部表面からの深さに応じたガラス中の種の組成プロファイルが得られる。

ガラス製容器がホウケイ酸ガラス組成物（ＴｙｐｅＩＢガラス組成物など）から形成されている場合、揮発性種が付着した内部表面層１０５の存在はまた、定性的に確認され得る。具体的には、ガラス製容器１００に、メチレンブルー染料溶液を充填し得る。メチレンブルー染料はガラス表面の富ホウ素領域と反応して化学的に結合し、この領域を視認可能に青色に染色する。好適なメチレンブルー染料溶液としては、特に制限されないが、メチレンブルーの１％水溶液が挙げられ得る。

この付着した揮発した種の内部表面層１０５が内部表面１０４に残っていると、容器中に含まれる溶液によって付着した揮発した種が内部表面層１０５から浸出され得る。これらの揮発した種がガラスから浸出されるに伴って、高シリカガラスネットワーク（ゲル）が内部表面１０４に残ることとなり、これにより水和中に膨潤および歪みが生じて、最終的には、表面から剥落してしまい（すなわち、ガラス製容器１００の内部表面１０４が層剥離する）、場合によっては、ガラス製容器中に含まれる溶液中に粒状物質が混入してしまう。

層剥離に対する従来の対処法の一つは、ガラス製容器の本体の内部表面をＳｉＯ_２などの無機コーティングでコーティングすることである。このコーティングは、約１００ｎｍ〜２００ｎｍの厚さを有し得、容器の内容物と本体の内部表面との接触を防止すると共に、層剥離の発生を防止する。しかしながら、このようなコーティングの適用は困難であって、追加の製造および／または検査工程が必要とされ得、これにより、容器の製造に係る全体的なコストが増加してしまう。さらに、コーティングにおける不連続部を介するなどして容器の内容物がコーティングに浸透し、本体の内部表面に接触してしまうと、結果的なガラス本体の層剥離に起因してコーティングの一部分が本体の内部表面から剥離してしまう場合がある。

本明細書に記載の実施形態において、ガラス製容器が層剥離する傾向は、内部表面層１０５をガラス製容器から除去することにより軽減され、これにより、被改質内部表面（すなわち、内部表面層を除去した後のガラス製容器の内部表面）がガラス製容器の壁部分１１０の中間点ＭＰに対してより均質性の高い組成を有することとなる。ガラス製容器１００は、内部表面層１０５が除去された後に、層剥離に対する向上した耐性を示す。

いくつかの実施形態において、内部表面層１０５は、ガラス製容器の壁部分１１０からエッチングにより除去される。例えば、エッチング剤を内部空間１０８に入れ、内部表面層１０５を除去するのに十分な時間、内部空間中においてそのままとすればよい。好適なエッチング剤によって、内部表面層１０５は均一に溶解されることとなる。具体的には、ガラス製容器１００は一般に、主なネットワーク形成要素としてシリカ（ＳｉＯ_２）と、シリカネットワーク中に存在する追加の構成成分（例えば、Ｂ_２Ｏ_３、アルカリ酸化物、アルカリ土類酸化物等）とを含むガラス組成物から形成される。しかしながら、シリカおよびこれらの構成成分は、必ずしも同一の溶液中に可溶性ではないか、または、溶液中に同一の速度で溶解しない。従って、エッチング剤溶液は、内部表面層１０５中に含有されるガラスネットワークおよび追加の構成成分の均一な溶解を助けるために、１種以上の酸を含有し得る。

例えば、フッ素による化学作用でシリカのＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合が侵蝕されるため、フッ化水素酸（ＨＦ）がシリカネットワークの溶解に利用され得る。残留する構成成分（すなわち、シリカ以外の構成成分）はＨＦ中に難溶性であり得、その結果、ガラス製容器の内部に付着物として残留し得る。これらの付着物は顕微鏡検査下で表面形状を呈し得るが、付着物の周囲のネットワークは溶解されてしまっているため、この付着物はガラス製容器の内部に単に弱く付着しているのみであり、従って、汚染のリスクを引き起こしてしまう場合がある。これらの残留する構成成分を内部表面から除去するために、エッチング剤は、残留する構成成分を溶解する１種以上の鉱酸をさらに含んでいてもよく、これにより、ガラスネットワークと追加の構成成分との均一な溶解が促進され、ガラス製容器の内部において滑らかで平らな被改質内部表面が達成され得る。

普通、エッチング剤は、シリカネットワークを溶解するための少なくとも０．１モル濃度のＨＦと、ガラスネットワーク中に存在する他の構成成分を溶解するための少なくとも１種の鉱酸とを含む。好適なエッチング剤の一例としては、特に制限されないが、１．５モル濃度のフッ化水素酸および３モル濃度の塩酸（ＨＣｌ）が挙げられる。このようなエッチング剤は、典型的なＴｙｐｅＩＢ医薬品ガラスを４分間当たりおよそ１μｍ（すなわち、０．２５μｍ／ｍｉｎ）の速度で溶解し得る。１ミクロンの深度は、一般に、溶解されるガラス約０．２４ｍｇ／ｃｍ^２に対応する。エッチング剤中においてガラスの溶解速度は時間と略比例し（すなわち、調和溶解）、これにより、エッチング剤で除去される層の深度を正確に制御することが可能となる。例えば、前述のＨＦ−ＨＣｌ溶液で１２分間処理した場合、約３μｍの厚さを有するガラスの層が除去されることとなる。本明細書に記載の実施形態において、エッチング剤は、内部表面層１０５を除去して連続層不均質性を消失させ、これにより、ガラス製容器の層剥離に対する耐性が向上されるのに十分な時間の間容器の内部に入れて置かれる。いくつかの実施形態において、エッチング剤は、一般に連続層不均質性を消失させるのに十分である少なくとも１μｍの厚さ、または、さらには少なくとも１．５μｍの厚さを有するガラスの層を除去するのに十分な時間の間、ガラス製容器の内部空間中に入れて置かれる。いくつかの実施形態において、エッチング剤は、少なくとも３μｍの厚さのガラスの層を除去するのに十分な時間の間、ガラス製容器の内部空間に入れて置かれる。

本明細書に記載の実施形態において、処理条件がエッチング剤におけるガラスのエッチング速度に作用する場合があり、ガラスの溶解速度を制御するよう調整され得ることが理解されるべきである。例えば、エッチング剤および／またはガラスバイアルの温度を高くすることでエッチング剤におけるガラスのエッチング速度が高くなり、これにより、処理時間が短縮され得る。あるいは、エッチング剤の濃度を高くすることでエッチング剤におけるガラスのエッチング速度が高くなり、これにより、処理時間が短縮され得る。

特定のエッチング剤溶液が本明細書に記載されているが、ガラス製容器の内部からの連続層不均質性を消失させるために他のエッチング剤も予期されることが理解されるべきである。例えば、エッチング剤としては、硫酸、硝酸、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸およびリン酸などの他の鉱酸、ならびに／または、種々のこれらの組合せが挙げられ得る。一実施形態において、酸溶液としては、１．５Ｍのフッ化水素酸と０．９Ｍの硫酸との混合物が挙げられ得る。これらの酸溶液は、ガラス製容器の内表面に欠乏した「浸出層」を残留させることなく、揮発し、再付着した有機溶液の薄い表皮層を効果的に除去する。他の好適なエッチング剤としては、特に制限されないが、米国特許第２，１０６，７４４号明細書、米国特許出願公開第２０１１／０１６５３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０１２２３０６号明細書および米国特許出願公開第２０１２／０２８２４４９号明細書に開示されているエッチング処理をガラス製容器の少なくとも内部表面のエッチングに用い得る。

一定の事例において、エッチング剤は、キレート化を促進させると公知である化合物を含有していてもよい。キレート化剤は、溶液中に溶解している金属の活性の低減を補助するために加えられる。「金属」という用語は、エッチング剤によって溶解されるガラス状成分（Ｓｉ、Ａｌ、Ｂ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｔｉ、Ｚｒ等）を指す。エッチング剤中の金属の活性／濃度を低減させることにより、エッチング剤はより均一にガラス表面を溶解し、均一なガラス表面における化学特性の形成を促進する。換言すると、キレート化剤は、差別的なエッチングにより深さ方向における組成的な不均質性をもたらす非調和溶解を制限するために加えられ得る。

同様に、ルシャトリエの原理を用いて、金属種をエッチング剤から析出させることも可能である。キレート化剤とは異なり、反応性アニオン（または官能基）をエッチング剤に添加してエッチング剤から金属種を析出させ、エッチング剤中における金属濃度を低く維持することが可能である。金属濃度が十分に低い場合、エッチング溶液により、均一なガラス表面における化学特性の形成が促進される。

表面組成におけるいくらかの不均質性は有機および無機粒状物質の表面への付着に関連する。界面活性剤をエッチング剤溶液に添加してこれらの粒子の洗浄／除去を促進し、エッチングプロセスの一部としてガラス表面から不均質性を消失させることが可能である。界面活性剤を適切に選択することにより、不均質性および粒子濃度を低減させ、かつ、均一な表面における化学特性の形成を補助することが可能である。

エッチング処理によりガラス製容器の内部表面から連続層不均質性を消失させた後、容器を洗浄および乾燥させると、その後、エッチング処理による視覚的に認識可能な徴候は存在しない。しかも、エッチング処理の後、ガラス製容器の被改質内部表面は滑らかであり、かつ、未溶解のガラス構成成分の付着物が存在することにより生じるトポグラフィ変位を含む凹凸などのトポグラフィ変位を有さない。本明細書において用いられるところ、ガラス製容器の被改質内部表面は、表面積１０，０００μｍ^２当たりの平均山対谷粗さが１μｍ未満である場合、「トポグラフィ変位を有さない」とみなされる。いくつかの実施形態において、ガラス製容器の被改質内部表面は、表面積１０，０００μｍ^２当たりの平均山対谷粗さが１００ｎｍ未満である場合に、「トポグラフィ変位を有さない」とみなされる。いくつかの他の実施形態において、ガラス製容器の被改質内部表面は、表面積１０，０００μｍ^２当たりの平均山対谷粗さが５０ｎｍ未満である場合に、「トポグラフィ変位を有さない」とみなされる。連続層不均質性を有する内部表面層を除去した後のガラス製容器におけるトポグラフィ変位の不在は、その後、溶液への曝露後における層剥離の存在（または不在）の定性的評価を補助し得る。例えば、層剥離を評価するための定性的技術の一つは、ガラス製容器の表面トポグラフィを溶液への曝露後に試験することである。内部表面が最初から滑らかであり、その後において、溶液への曝露後にへこみがあるように見える場合には、層剥離が生じている可能性がある。しかしながら、ガラス製容器が最初から実質的にトポグラフィ変位を有していない場合を除き、このような定性的評価を行うことは困難であり得る。

本明細書中上記においてはガラス製容器の内部空間にエッチング剤を入れると記載されているが、他の実施形態も可能であることが理解されるべきである。例えば、ガラス製容器を、エッチング剤がガラス製容器の内部表面およびガラス製容器の外部表面の両方と直接接触するように、エッチング剤中に完全に浸漬してもよい。これにより、ガラス製容器の外部表面からガラスの層を同時に除去して、ガラス製容器の機械特性を向上させることが可能である。具体的には、スクラッチ、欠け等などの欠陥が、成形されたままの状態にあるガラス製容器の外部に生じ得る。このような欠陥は、容器を、処理器具等により機械的に取り扱うことに起因するものであり得る。これらの欠陥は「応力集中部」として作用し、かつ、亀裂発生部位となり、ガラス製容器の強度を効果的に低減させてしまう可能性がある。この実施形態において、ガラス製容器の外部表面は、ガラス製容器の壁部分の外部表面に存在する表面欠陥の深度より深い深度までエッチングされる。ガラス製容器の外表面のエッチングによって、これらの欠陥を含有するガラスの層を除去することによって欠陥の除去を可能とし、これにより、既存の欠陥に起因するガラス製容器の破壊に対する脆弱性が低減される。加えて、ガラス製容器の外表面のエッチングによって、この外表面にその後適用される、特に制限されないが、有機コーティングおよび無機コーティングを含むコーティングの固着性が向上され得る。

ここで図１および３を参照すると、ガラス製容器から内部表面層１０５が除去された後、ガラス製容器は、壁、ヒールおよび床部分の各々においてガラス本体の肉厚部１０２にわたって均質な組成を有する。具体的には、図３は、ガラス製容器１００の壁部分１１０の部分断面を概略的に示す。ガラス製容器１００のガラス本体１０２は、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’の下方約１０ｎｍ（図３においてＤ_ＬＲ１と示されている）から壁部分１１０の肉厚部中に、ガラス製容器の被改質内部表面１０４’’を基準とした深度Ｄ_ＬＲ２まで延在する内部領域１２０を有する。被改質内部表面１０４’’の下方約１０ｎｍから延在する内部領域は、実験アーチファクトにより、表面下方における最初の５〜１０ｎｍ中の組成物とは差別される。ＤＳＩＭＳ分析の開始時において、以下の３つの問題により最初の５〜１０ｎｍは分析に含まれない：外因的な炭素による表面からのイオンの変動的なスパッタリング速度、変動的なスパッタリング速度に起因する部分的な定常状態電荷の確立、および、定常状態スパッタリング条件が確立するまでの種の混合。従って、内部領域１２０は、Ｄ_ＬＲ２−Ｄ_ＬＲ１に等しい厚さＴ_ＬＲを有することが理解されるべきである。内部領域中のガラス組成物は、ガラス製容器１００の内部空間１０８に入れられた溶液に対する長期にわたる曝露後において、内部領域の厚さＴ_ＬＲと併せて、ガラス本体の層剥離を防止するのに十分な連続層均質性を有する。いくつかの実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約１５０ｎｍである。いくつかの他の実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約２００ｎｍ、または、さらには約２５０ｎｍである。いくつかの他の実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約３００ｎｍ、または、さらには約３５０ｎｍである。さらに他の実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、内部領域１２０は、少なくとも約１μｍ、または、さらには少なくとも約２μｍの厚さＴ_ＬＲに延在していてもよい。

内部領域１２０は、本明細書において、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’の下方１０ｎｍから壁部分１１０の肉厚部中に、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’を基準として深度Ｄ_ＬＲ２まで延在すると上記に記載されているが、他の実施形態も可能であることが理解されるべきである。例えば、上記の実験アーチファクトにかかわらず、連続層均質性を有する内部領域が、実際には、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’から壁部分の肉厚部中に延在し得ると仮定される。従って、いくつかの実施形態において、厚さＴ_ＬＲは、内部表面から深度Ｄ_ＬＲ２まで延在していてもよい。これらの実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約１００ｎｍであり得る。いくつかの実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約１５０ｎｍである。いくつかの他の実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約２００ｎｍ、または、さらには約２５０ｎｍである。いくつかの他の実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約３００ｎｍ、または、さらには約３５０ｎｍである。さらに他の実施形態において、厚さＴ_ＬＲは少なくとも約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、内部領域１２０は、少なくとも約１μｍ、または、さらには少なくとも約２μｍの厚さＴ_ＬＲまで延在していてもよい。

本明細書に記載の実施形態において、「連続層均質性」という句は、内部領域におけるガラス組成物の構成成分（例えば、ＳｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３、Ｎａ_２Ｏ等）の濃度が、ガラス本体の肉厚部の中間（すなわち、ガラス本体を被改質内部表面１０４’’と外部表面１０６とに等分する中間線ＭＰに沿った点）における同一の構成成分の濃度とは、ガラス製容器中に含まれる溶液に対する長期にわたる曝露によりガラス本体の層剥離が生じることとなるであろう程度には異なっていないことを意味する。本明細書に記載の実施形態において、ガラス本体の内部領域における連続層均質性は、内部領域１２０におけるガラス組成物の構成成分の各々の層濃度の極値（すなわち、最低または最大）が、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ガラス本体の肉厚部の中間点で、同一の構成成分の約８０％以上、かつ、約１２０％以下であるようなものである。他の実施形態において、ガラス本体の内部領域における連続層均質性は、内部領域１２０におけるガラス組成物の構成成分の各々の層濃度の極値が、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ガラス本体の肉厚部の中間点で、同一の構成成分の約９０％以上、かつ、約１１０％以下であるようなものである。さらに他の実施形態において、ガラス本体の内部領域における連続層均質性は、内部領域１２０におけるガラス組成物の構成成分の各々の層濃度の極値が、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ガラス本体の肉厚部の中間点で、同一の構成成分の約９２％以上、かつ、約１０８％以下であるようなものである。いくつかの実施形態において、連続層均質性は、約２ｍｏｌ．％未満の量で存在するガラス組成物の構成成分を含まない。連続層均質性はまた、ガラス組成物中に存在し得るすべての水を含まない。

上記のとおり、ガラス製容器の被改質内部表面が連続層均質性を有するよう連続層不均質性を有する内部表面層を除去することにより、一般に、ガラス製容器の層剥離に対する耐性が改善される。具体的には、ガラス製容器を組成が均質である（すなわち、内部領域における構成成分の濃度の極値が、ガラス本体の肉厚部の中間点において、同一の構成成分の＋／−２０％である）内部領域を有するものとすることで、浸出されやすい可能性があるガラス組成物の構成成分の局所的な濃縮が排除され、その結果、ガラス表面からこれらの構成成分が浸出されるような場合においてもガラス製容器の内部表面からのガラス粒子の損失が軽減される。

連続層不均質性を有する内部表面層を除去した後、ガラス製容器は、本体の内部表面から少なくとも２５０ｎｍ、または、さらには少なくとも３００ｎｍの深度まで延在する実質的に単一の組成を有する。「単一の組成」という用語は、本体の一部が、被改質内部表面から本体の肉厚部中に、少なくとも２５０ｎｍ、または、さらには少なくとも３００ｎｍの深度まで延在するガラスが、組成が同一または異なる他の材料に適用されるコーティング材料と比して物質の単独の組成物であるという事実を指す。例えば、いくつかの実施形態において、容器の本体は、単独のガラス組成物から構成され得る。他の実施形態において、容器の本体は、本体の内部表面が、内部表面から少なくとも２５０ｎｍ、または、さらには少なくとも３００ｎｍの深度まで延在する単一の組成を有するよう、積層ガラスから構成され得る。ガラス製容器は、上記のとおり、被改質内部表面または被改質内部表面の下方１０ｎｍのいずれかから、少なくとも１００ｎｍの深度まで延在する内部領域を含み得る。この内部領域は連続層均質性を有し得る。

ここで図１および４を参照すると、連続表面不均一性を有する内部表面層が除去された後、本明細書に記載のガラス製容器は、壁、ヒールおよび床部分を含むガラス本体１０２の被改質内部表面１０４’’全体にわたっても均質な表面組成を有する。図４は、ガラス製容器１００の壁部分１１０の部分断面を概略的に示す。ガラス製容器１００は、ガラス製容器の内部表面全体にわたって延在する表面領域１３０を有する。表面領域１３０は、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’からガラス本体の肉厚部中に、外部表面１０６に向かって延在する深度Ｄ_ＳＲを有する。従って、表面領域１３０は、深度Ｄ_ＳＲと等しい厚さＴ_ＳＲを有することが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、表面領域は、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’から少なくとも約１０ｎｍの深度Ｄ_ＳＲまで延在する。いくつかの他の実施形態において、表面領域１３０は、少なくとも約５０ｎｍの深度Ｄ_ＳＲまで延在し得る。いくつかの他の実施形態において、表面領域１３０は、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍの深度Ｄ_ＳＲまで延在し得る。従って、表面領域１３０は、内部領域１２０よりも浅い深度まで延在するものであることが理解されるべきである。表面領域のガラス組成物は、ガラス製容器の内部空間に入れられた溶液に対する長期にわたる曝露後において、内部領域深度Ｄ_ＳＲと併せて、ガラス本体の層剥離を防止するのに十分な連続表面均質性を有する。

本明細書に記載の実施形態において、「連続表面均質性」という句は、表面領域中の独立した点におけるガラス組成物の構成成分（例えば、ＳｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３、Ｎａ_２Ｏ等）の濃度と、表面領域中の任意の第２の独立した点における同一の構成成分の濃度とが、ガラス製容器中に含まれる溶液に対する長期にわたる曝露でガラス本体の層剥離がもたらされることとなるであろう程度には異なっていないことを意味する。本明細書に記載の実施形態において、表面領域における連続表面均質性は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ガラス製容器の被改質内部表面１０４’’における独立した点について、独立した点における表面領域１３０中の構成成分の各々の表面濃度の極値（すなわち、最低または最大）が、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’上の任意の第２の独立した点における表面領域１３０中の同一の構成成分の約７０％以上、かつ、約１３０％以下であるようなものである。例えば、図３には、３つの独立した点（Ａ、ＢおよびＣ）が壁部分１１０の被改質内部表面１０４’’上に図示されている。各々の点は、隣接する点から少なくとも約３ｍｍ離間している。点「Ａ」における表面領域１３０中の構成成分の各々の表面濃度の極値は、点「Ｂ」および「Ｃ」における表面領域１３０中の同一の構成成分の約７０％以上、かつ、約１３０％以下である。容器のヒール部分について言及すると、独立した点は、ヒールの頂点を略中心としていてもよく、ここで、隣接する点は、容器の床部分および容器の壁部分に沿ってヒールの頂点から少なくとも３ｍｍの場所に位置しており、点同士の距離は、バイアルの半径およびサイドウォールの高さ（すなわち、バイアルのサイドウォールがショルダに続いている点）によって限定されている。

いくつかの実施形態において、表面領域における連続表面均質性は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’上の任意の独立した点に係る表面領域１３０中のガラス組成物の構成成分の各々の表面濃度の極値が、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’上の任意の第２の独立した点における表面領域１３０中の同一の構成成分の約７５％以上、かつ、約１２５％以下であるようなものである。いくつかの他の実施形態において、表面領域における連続表面均質性は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’上の任意の独立した点に係る表面領域１３０中のガラス組成物の構成成分の各々の表面濃度の極値が、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’上の任意の第２の独立した点における表面領域１３０中の同一の構成成分の約８０％以上、かつ、約１２０％以下であるようなものである。さらに他の実施形態において、表面領域における連続表面均質性は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’上の任意の独立した点に係る表面領域１３０中のガラス組成物の構成成分の各々の表面濃度の極値が、ガラス製容器１００の内部表面１０４上の任意の第２の独立した点における表面領域１３０中の同一の構成成分の約８５％以上、かつ、約１１５％以下であるようなものである。本明細書に記載の実施形態において、表面領域におけるガラス組成物の構成成分の表面濃度は、光電子分光法によって計測される。いくつかの実施形態において、表面領域における連続表面均質性は、約２ｍｏｌ．％未満の量で存在するガラス組成物の構成成分を含まない。連続表面均質性はまた、ガラス組成物中に存在し得るすべての水を含まない。

連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後における、表面領域１３０中のガラス構成成分の表面濃度の均質性は、一般に、ガラス製容器１００の被改質内部表面１０４’’からガラス粒子が層剥離して脱落するガラス組成物に係る傾向の指標である。ガラス組成物が表面領域１３０において連続表面均質性を有する場合（すなわち、内部表面１０４上の独立した点における表面領域１３０中のガラス構成成分の表面濃度の極値が内部表面１０４上の任意の第２の独立した点における表面領域１３０中の同一の構成成分の＋／−３０％以内である場合）、ガラス組成物は層剥離に対する向上した耐性を有する。

ここで、本明細書に記載のガラス製容器は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後における、層剥離に対するガラス製容器の耐性を各々が向上させる連続層均質性および／または連続表面均質性を有することが理解されるべきである。連続層均質性および／または連続表面均質性は、内部空間との境界を形成するガラス製容器の表面が層剥離に対して耐性であるよう、ガラス製容器のサイドウォール部分のみならず、ガラス製容器のヒール部分および床部分においても存在する。

上記のとおり、層剥離は、ガラス製容器中に含まれる溶液に対する長期の曝露後における、富シリカガラスフレークのこの溶液中への放出によりもたらされ得る。従って、層剥離に対する耐性は、特定の条件下におけるガラス製容器中に含まれる溶液への曝露後における、この溶液中に存在するガラス微粒子の数によって特徴付けられ得る。層剥離に対するガラス製容器の長期耐性を評価するために、加速層剥離テストが利用された。このテストは、イオン交換および非イオン交換ガラス製容器の両方に対して行われた。このテストは、ガラス製容器を室温で１分間洗浄する工程、約３２０℃で１時間容器に発熱物質除去を行う工程からなった。その後、ｐＨ１０の２０ｍＭグリシン水溶液をガラス製容器の８割から９割まで入れ、ガラス製容器に蓋をし、１００℃まで急速に加熱し、次いで、２気圧の圧力で、１ｄｅｇ／ｍｉｎの昇温速度で１００℃から１２１℃まで加熱する。ガラス製容器および溶液をこの温度で６０分間保持し、０．５ｄｅｇ．／ｍｉｎの速度で室温に冷却し、この加熱サイクルおよび保持を繰り返す。次いで、ガラス製容器を５０℃に加熱し、高温条件のために１０日間以上保持する。加熱後、ガラス製容器を少なくとも１８インチ（４５．７２センチメートル）の高さからラミネートタイルフロアなどの堅固な表面上に落とし、ガラス製容器の内表面に弱く付着しているフレークまたは粒子をすべて取り除く。落下高さは、衝撃による大型のバイアルの欠損を防止するために、適切に見積もられ得る。

その後、ガラス製容器中に含まれる溶液を分析して、１リットルの溶液当たりに存在するガラス粒子の数を判定する。具体的には、ガラス製容器からの溶液を、減圧吸引に接続したＭｉｌｌｉｐｏｒｅＩｓｏｐｏｒｅメンブランフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＡＴＴＰ０２５００を部品番号ＡＰ１００２５００およびＭ００００２５Ａ０でアセンブリに保持）の中心に直接注ぎ入れて、５ｍＬを１０〜１５秒間以内でフィルタを介して溶液をろ過する。その後、さらなる５ｍＬの水をすすぎに用いてフィルタ媒体から緩衝剤残渣を除去した。次いで、粒状フレークを、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｃｏｎｔｒａｓｔ（ＤＩＣ）ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙａｎｄｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｃｏｎｔｒａｓｔｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ」，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆｌｉｇｈｔｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙａｎｄｄｉｇｉｔａｌｉｍａｇｉｎｇ．ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，ｐｐ１５３−１６８に記載されているとおり、微分干渉顕微鏡（ＤＩＣ）により反射モードでカウントする。視野をおよそ１．５ｍｍ×１．５ｍｍに設定し、５０μｍより大きい粒子を手作業でカウントする。各フィルタメンブランの中心において、イメージの重畳を伴わない３×３パターンで、このような測定を９回行う。フィルタ媒体のより大きな面積を分析した場合は、結果を相当面積（すなわち、２０．２５ｍｍ^２）に対して基準化することが可能である。光学的顕微鏡から回収したイメージをイメージ分析プログラム（ＭｅｄｉａＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃ’ｓＩｍａｇｅＰｒｏＰｌｕｓｖｅｒｓｉｏｎ６．１）で調べて存在するガラスフレークの数を測定しカウントする。これは以下の通り達成された：単純なグレースケールセグメント化により背景より暗く見えるイメージ中の特性のすべてをハイライトし；次いで、２５マイクロメートルを超える長さを有するハイライトした特性のすべての長さ、幅、面積および周囲長を測定し；次いで、明らかにガラス粒子ではないものをすべてデータから除去し；次いで、測定データをスプレッドシートにエクスポートする。次いで、長さが２５マイクロメートルを超えると共に、背景より明るい特性のすべてを抽出し、測定し；２５マイクロメートルを超える長さを有するハイライトした特性のすべての長さ、幅、面積、周囲長およびＸ−Ｙアスペクト比を測定し；明らかにガラス粒子ではないものをすべてデータから除去し；ならびに、測定データをスプレッドシート中の既にエクスポートしたデータに加える。次いで、スプレッドシート中のデータを特性の長さにより仕分けし、サイズに応じてビンに分ける。報告された結果は長さが５０マイクロメートルより大きい特性に関する。次いで、これらのグループの各々をカウントし、カウントをサンプルの各々について報告する。

最低で１００ｍＬの溶液をテストする。従って、複数の小さな容器から溶液をプールしておき、溶液の総量を１００ｍＬとしてもよい。１０ｍＬを超える容積を有する容器については、テストを同一のガラス組成物から同一の加工条件下で形成した１０個の容器の試験について繰り返し、粒子のカウント結果を１０個の容器について平均して平均粒子カウントを判定する。あるいは、小型の容器の場合には、テストを１０個のバイアルの試験について繰り返し、その各々を分析し、粒子のカウント複数の試験について平均して、試験毎の平均粒子カウントを判定する。複数の容器に係る粒子カウントの平均は、個別の容器の層剥離挙動における潜在的な違いを包含する。表１に、テストに係る容器のサンプル体積および数のいくつかの非限定的な例がまとめられている。

前述のテストは、成形プロセスから容器中に存在する混入粒子、または、溶液とガラスとの反応によりガラス製容器中に含まれている溶液から析出する粒子ではなく、層剥離によりガラス製容器の内壁から脱落される粒子を識別するために用いられることが理解されるべきである。具体的には、層剥離粒子は、粒子のアスペクト比（すなわち、粒子の最大長対粒子の厚さの比、または、最大寸法対最小寸法の比）に基づいて、混入ガラス粒子とは区別され得る。層剥離では、不規則な形状を有し、典型的には約５０μｍを超え、度々、約２００μｍを超える最大長を有する粒状フレークまたは薄板が生成される。フレークの厚さは通常、約１００ｎｍを超え、約１μｍもの厚さであり得る。それ故、フレークの最低アスペクト比は、典型的には約５０超である。アスペクト比は、約１００超、度々、約１０００超であり得る。対照的に、混入ガラス粒子は、一般に、約３未満という低いアスペクト比を有することとなる。従って、層剥離に由来する粒子は、顕微鏡による観察におけるアスペクト比に基づいて、混入粒子とは区別され得る。他の一般的な非ガラス粒子は、毛髪、繊維、金属粒子、プラスチック粒子および他の汚染物を含み、それ故、検査の過程で排除される。結果の検証は、テストした容器の内部領域を評価することにより達成可能である。観察の過程において、「ＮｏｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＧｌａｓｓＶｉａｌＩｎｎｅｒＳｕｒｆａｃｅＭｏｒｐｈｏｌｏｇｙｗｉｔｈＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＩｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅＣｏｎｔｒａｓｔＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１０１（４），２０１２，ｐａｇｅｓ１３７８−１３８４に記載されている表皮浸食／点食／フレーク除去の証拠が注目される。

本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後に存在する粒子の数を利用して、テストした一連のバイアルに係る層剥離係数を確定し得る。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で１０個未満であるガラス製容器の試験では、１０の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で９個未満であるガラス製容器の試験では、９の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で８個未満であるガラス製容器の試験では、８の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で７個未満であるガラス製容器の試験では、７の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で６個未満であるガラス製容器の試験では、６の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で５個未満であるガラス製容器の試験では、５の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で４個未満であるガラス製容器の試験では、４の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で３個未満であるガラス製容器の試験では、３の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で２個未満であるガラス製容器の試験では、２の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子が平均で１個未満であるガラス製容器の試験では、１の層剥離係数を有するものとみなされる。本明細書に記載の実施形態において、加速層剥離テスト後の試験１回当たり、約５０μｍの最低長および約５０超のアスペクト比を有するガラス粒子を０個有するガラス製容器の試験では、０の層剥離係数を有するものとみなされる。従って、層剥離係数が低いほど、ガラス製容器の層剥離に対する耐性が良好であることが理解されるべきである。本明細書に記載の実施形態において、ガラス製容器は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、１０以下の層剥離係数（すなわち、３、２、１または０の層剥離係数）を有する。

本明細書において上記の特徴（すなわち、内部表面全体および肉厚部中にわたる均質な組成、ならびに、層剥離に対する耐性）を有するガラス製容器は、本明細書に記載のとおり、連続層不均質性を有する内部表面層をガラス製容器から除去することにより入手される。具体的には、ガラス製容器の内部表面中に延在する連続層不均質性を有する内部表面層をガラス製容器が有する（すなわち、内部表面層の組成は壁部分の中間点におけるガラスの組成とは異なる）状態で、容器が先ずＴｙｐｅＩＢガラス組成物から形成される。容器は先ず、ガラス管、ガラスシート等などのガラスストック材料を用意し、ガラス製容器の少なくとも内部表面が連続不均一性を有する内部表面層を有することとなる状態で、従来の成形技術を用いてガラスストック材料でガラス製容器を成形する。その後、連続層不均質性を有する内部表面層が、ガラス製容器が内部表面全体にわたり、かつ、壁部分の肉厚部を通して均質な組成を有するよう、本明細書に記載のとおりガラス製容器の内部表面から除去される。

本明細書に記載の実施形態において、ガラス製容器は、「ＳｔａｎｄａｒｄＳｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｆｏｒＧｌａｓｓｅｓｉｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｐｐａｒａｔｕｓ」と題されたＡＳＴＭ規格Ｅ４３８−９２（２０１１）に従うＴｙｐｅＩ、クラスＡ（ＴｙｐｅＩＡ）またはＴｙｐｅＩ、クラスＢ（ＴｙｐｅＩＢ）ガラスに係る基準を満たすガラス組成物から形成され得る。ホウケイ酸ガラスは、ＴｙｐｅＩ（ＡまたはＢ）基準を満たし、医薬品のパッケージング用としてルーチン的に用いられる。ホウケイ酸ガラスの例としては、特に制限されないが、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｐｙｒｅｘ（登録商標）７７４０、７８００、Ｗｈｅａｔｏｎ１８０、２００、および、４００，ＳｃｈｏｔｔＤｕｒａｎ（登録商標）、ＳｃｈｏｔｔＦｉｏｌａｘ（登録商標）、ＫＩＭＡＸ（登録商標）Ｎ−５１Ａ、ＧｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒＧＸ−５１Ｆｌｉｎｔ等が挙げられる。

本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ガラス本体１０２は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、イオン交換強化等などにより強化される。実施形態において、ガラス本体１０２は、ガラスの表面において、約２５０ＭＰａ以上、３００ＭＰａ以上、または、さらには約３５０ＭＰａ以上の圧縮応力を有し得る。実施形態において、圧縮応力は、ガラスの表面において約４００ＭＰａ以上、または、さらには、ガラスの表面において約４５０ＭＰａ以上であり得る。いくつかの実施形態において、圧縮応力は、ガラスの表面において約５００ＭＰａ以上、または、さらには、ガラスの表面において約５５０ＭＰａ以上であり得る。さらに他の実施形態において、圧縮応力は、ガラスの表面において約６５０ＭＰａ以上、または、さらには、ガラスの表面において約７５０ＭＰａ以上であり得る。ガラス本体１０２における圧縮応力は、一般に、少なくとも約１０μｍの層深度（ＤＯＬ）に達する。いくつかの実施形態において、ガラス本体１０２は、約２５μｍ超、または、さらには約５０μｍ超の層深度を有し得る。いくつかの他の実施形態において、層深度は、約７５μｍ以下、または、さらには約１００μｍ以下であり得る。イオン交換強化は、約３５０℃〜約６００℃の温度に維持した溶融塩浴において実施され得る。所望の圧縮応力を達成するために、成形されたままの状態におけるガラス製容器を、約３０時間未満、または、さらには約２０時間未満の間塩浴に浸漬させ得る。実施形態において、容器は、約１５時間未満、または、さらには約１２時間未満の間浸漬させられ得る。他の実施形態において、容器は約１０時間未満の間浸漬させられ得る。例えば、一実施形態において、ガラス製容器は、ガラス組成物の化学的耐久性を維持したままに所望される層深度および圧縮応力を達成するため、約４５０℃の１００％ＫＮＯ_３塩浴中に、約５時間〜約８時間の間浸漬される。

ガラス製容器が形成されるガラス組成物は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ＩＳＯ７２０規格による判定で、化学的に耐久性であると共に劣化に対して耐性である。ＩＳＯ７２０規格は、蒸留水中における劣化に対するガラスの耐性（すなわち、ガラスの加水分解耐性）の基準である。要するに、ＩＳＯ７２０規格プロトコルでは、オートクレーブ条件（１２１℃、２ａｔｍ）下で３０分間、１８ＭΩ水と接触させた破砕したガラス粒が利用される。次いで、溶液を希釈したＨＣｌで中性ｐＨまで比色滴定する。次いで、中性溶液までの滴定に必要とされたＨＣｌの量を、ガラスから抽出されたＮａ_２Ｏ当量に変換し、ガラスのμｇ量で報告されるが、ここでは、より小さい値がより優れた耐久性を示す。ＩＳＯ７２０規格は個々の種類に分けられる。ＴｙｐｅＨＧＡ１には、６２μｇ以下の抽出されたＮａ_２Ｏ当量が規定されており；ＴｙｐｅＨＧＡ２には、６２μｇ超および５２７μｇ以下の抽出されたＮａ_２Ｏ当量が規定されており；およびＴｙｐｅＨＧＡ３には、５２７μｇ超および９３０μｇ以下の抽出されたＮａ_２Ｏ当量が規定されている。本明細書に記載のガラス製容器は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ＩＳＯ７２０ＴｙｐｅＨＧＡ１の加水分解耐性を有する。

ガラス製容器が形成されるガラス組成物はまた、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ＩＳＯ７１９規格による判定で、化学的に耐久性であると共に劣化に対して耐性である。ＩＳＯ７１９規格は、蒸留水中における劣化に対するガラスの耐性（すなわち、ガラスの加水分解耐性）の基準である。要するに、ＩＳＯ７１９規格プロトコルでは、２ａｔｍの圧力および９８℃の温度で６０分間の間１８ＭΩ水と接触させた破砕したガラス粒が利用される。次いで、溶液を希釈したＨＣｌで中性ｐＨまで比色滴定する。次いで、中性溶液までの滴定に必要とされたＨＣｌの量を、ガラスから抽出されたＮａ_２Ｏ当量に変換し、ガラスのμｇ量で報告されるが、ここでは、より小さい値がより優れた耐久性を示す。ＩＳＯ７１９規格は個々の種類に分けられる。ＴｙｐｅＨＧＢ１には、３１μｇ以下の抽出されたＮａ_２Ｏ当量が規定されており；ＴｙｐｅＨＧＢ２には、３１μｇ超および６２μｇ以下の抽出されたＮａ_２Ｏ当量が規定されており；ＴｙｐｅＨＧＢ３には、６２μｇ超および２６４μｇ以下の抽出されたＮａ_２Ｏ当量が規定されており；ＴｙｐｅＨＧＢ４には、２６４μｇ超および６２０μｇ以下の抽出されたＮａ_２Ｏ当量が規定されており；およびＴｙｐｅＨＧＢ５には、６２０μｇ超および１０８５μｇ以下の抽出されたＮａ_２Ｏ当量が規定されている。本明細書に記載のガラス製容器は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ＩＳＯ７１９ＴｙｐｅＨＧＢ１の加水分解耐性を有する。

ＵＳＰ＜６６０＞テストおよび／またはヨーロッパ薬局方３．２．１テストに関して、本明細書に記載のガラス製容器は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、Ｔｙｐｅ１化学的耐久性を有する。上記のとおり、ＵＳＰ＜６６０＞およびヨーロッパ薬局方３．２．１テストは破砕したガラス粒ではなく完全な状態のガラス製容器で実施され、従って、ＵＳＰ＜６６０＞およびヨーロッパ薬局方３．２．１テストは、ガラス製容器の内部表面の化学的耐久性を直接評価するために用いられ得る。

ガラス製容器が形成されるガラス組成物はまた、ＤＩＮ１２１１６規格による測定で、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、酸性溶液中において化学的に耐久性であると共に劣化に対して耐性である。要するに、ＤＩＮ１２１１６規格は、計量し、次いで、相対的な量の沸騰している６Ｍの塩酸に６時間接触させた既知の表面積を有する研磨したガラスサンプルを利用する。次いで、サンプルを溶液から取り出し、乾燥させ、再度計量する。酸性溶液に対する曝露の最中におけるガラスの質量損失がサンプルの酸耐久性に係る指標であり、ここでは、より小さい数がより良好な耐久性を示す。テストの結果は、表面積当たりの半分の質量の単位、具体的にはｍｇ／ｄｍ^２で報告されている。ＤＩＮ１２１１６規格は個々のクラスに分かれている。クラスＳ１には、０．７ｍｇ／ｄｍ^２以下の重量損失が規定されており；クラスＳ２には、０．７ｍｇ／ｄｍ^２〜１．５ｍｇ／ｄｍ^２の重量損失が規定されており；クラスＳ３には、１．５ｍｇ／ｄｍ^２〜１５ｍｇ／ｄｍ^２の重量損失が規定されており；および、クラスＳ４には、１５ｍｇ／ｄｍ^２超の重量損失が規定されている。本明細書に記載のガラス製容器は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、ＤＩＮ１２１１６クラスＳ２またはそれを超える酸耐性を有する。

ガラス製容器が形成されるガラス組成物はまた、ＩＳＯ６９５規格による測定で、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、塩基性溶液中において化学的に耐久性であると共に劣化に対して耐性である。要するに、ＩＳＯ６９５規格は、計量し、次いで、沸騰している１ＭＮａＯＨ＋０．５ＭＮａ_２ＣＯ_３の溶液に３時間入れた研磨したガラスサンプルを利用する。次いで、サンプルを溶液から取り出し、乾燥させ、再度計量する。塩基性溶液に対する曝露の最中におけるガラスの質量損失がサンプルの塩基耐久性に係る指標であり、ここでは、より小さい数がより良好な耐久性を示す。ＤＩＮ１２１１６規格と同様に、ＩＳＯ６９５規格の結果は、表面積当たりの質量単位、具体的にはｍｇ／ｄｍ^２で報告されている。ＩＳＯ６９５規格は個々のクラスに分かれている。クラスＡ１には、７５ｍｇ／ｄｍ^２以下の重量損失が規定されており；クラスＡ２には、７５ｍｇ／ｄｍ^２〜１７５ｍｇ／ｄｍ^２の重量損失が規定されており；および、クラスＡ３には、１７５ｍｇ／ｄｍ^２超の重量損失が規定されている。本明細書に記載のガラス製容器は、連続層不均質性を有する内部表面層がガラス製容器から除去された後において、クラスＡ２またはそれを超えるＩＳＯ６９５塩基耐性を有する。

ＩＳＯ６９５、ＩＳＯ７１９、ＩＳＯ７２０またはＤＩＮ１２１１６に準拠した上記に言及されている分類を参照する場合、特定の分類「またはそれを超える」ガラス組成物またはガラス物品とは、ガラス組成物の性能が、特定の分類と同等またはそれを超えていることを意味すると理解されるべきである。例えば、「クラスＡ２」またはそれを超えるＩＳＯ６９５塩基耐性を有するガラス物品は、クラスＡ２またはクラスＡ１のＩＳＯ６９５分類を有し得る。

本明細書に記載の層剥離に対する向上した耐性を有するガラス製容器の実施形態を、以下の実施例によりさらに明確にする。

実施例１
ＴｙｐｅＩＢ医薬品ホウケイ酸ガラスから形成されたガラス製容器のエッチング速度を測定した。各々がＧｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒから市販されているＴｙｐｅＩＢ医薬品ホウケイ酸ガラスから形成された５本のガラス製容器２組（組Ｇ１およびＧ２）をテストした。具体的には、容器は、ＧｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒＧＸ−５１Ｆｌｉｎｔガラス製の３ｍｌガラスバイアルであった。各々がＴｙｐｅＩＢ医薬品ホウケイ酸ガラスから形成されており、ＳｃｈｏｔｔＧｌａｓｓから市販されている５本のガラス製容器２組（組Ｓ１およびＳ２）もまたテストした。具体的には、容器は、ＳｃｈｏｔｔＦｉｏｌａｘ（登録商標）ガラス製の３ｍｌガラスバイアルであった。容器の各々を最初に計量し、重量を記録した。組Ｇ１およびＳ１を、０．５モル濃度のフッ化水素酸および０．９モル濃度の塩酸の溶液で満たした。この溶液を、１分間〜１２分間（すなわち、１分間、２分間、４分間、８分間および１２分間）の範囲内の異なる時間の間、容器の各々において保持した。時間が経過した後、溶液を各容器から出し、容器をすすぎ、乾燥させ、計量して重量損失を測定した。次いで、重量損失を推定表面積に正規化した。

組Ｇ２およびＳ２を、１．５モル濃度のフッ化水素酸および３．０モル濃度の塩酸の溶液で満たした。この溶液を、１分間〜１２分間（すなわち、１分間、２分間、４分間、８分間および１２分間）の範囲内の異なる時間の間、容器の各々において保持した。時間が経過した後、溶液を各容器から出し、容器をすすぎ、乾燥させ、計量して重量損失を測定した。次いで、重量損失を推定表面積に正規化した。

エッチング時間（分間）に応じた重量損失（ｍｇ／ｃｍ^２）が、図５においてグラフにより図示されている。図５に示されているとおり、エッチング剤に対する曝露時間が長くなるに伴って、重量損失はより負の値となっている（すなわち、重量の損失が増えている）。図５にはまた、エッチング剤の濃度を高めると重量損失速度が増加していることが示されており、曝露時間および／またはエッチング剤濃度を介して、ガラスの内部表面から除去される物質の量を制御可能であることが実証されている。

実施例２
２組の容器をテストして、容器の内部からの連続層不均質性を有する内部表面層の除去におけるエッチング剤の効力を評価した。これらの容器は、ＴｙｐｅＩＢ医薬品ホウケイ酸ガラス製であった。テストしたガラス製容器は、ＧｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒＧＸ−５１Ｆｌｉｎｔガラス製３ｍｌガラスバイアル（「Ｇ」サンプル）およびＳｃｈｏｔｔＦｉｏｌａｘ（登録商標）ガラス製３ｍｌガラスバイアル（「Ｓ」サンプル）であった。５本の容器（ＧおよびＳサンプルの混合）の第１の組をテストして、連続層不均質性を有する内部表面層の存在を判定した。具体的には、メチレンブルー染料の１％水溶液を、その組の各容器の内部空間に１分間入れた。次いで、容器を空にし、水ですすいだ。この組における各容器を青色の染色について視覚的に検査した。各容器は、容器の内部表面において認識可能な程度の青色の着色を有するもので、特に富ホウ素領域といった連続層不均質性を有する内部表面層の存在を示しており、これは、各バイアルの底付近において青色の着色が灰色の領域として現れている図６Ａに示されているとおりである。

第１の組と同等である５本の容器の第２の組を、１．５モル濃度のフッ化水素酸および３モル濃度の塩酸を含むエッチング剤で処理した。エッチング剤を１２分間の間容器の中に入れたままにした。次いで、容器を空にし、すすぎ、乾燥させた。次いで、メチレンブルー染料の１％水溶液を、その組の各容器の内部空間に１分間入れた。次いで、容器を空にし、水ですすいだ。テスト後の容器が図６Ｂに示されている。この組における各容器を青色の染色について視覚的に検査した。染色を示す容器はなく、エッチング剤処理により連続層不均質性を有する内部表面層が完全に除去されたことが示された。

実施例３
ガラス製容器をテストして、連続層不均質性を有する内部表面層を除去することによる、ガラス製容器の加水分解耐性に対する効果を判定した。容器は、ＴｙｐｅＩＢ医薬品ホウケイ酸ガラス製であった。具体的には、「Ｇ」容器は、ＧｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒＧＸ−５１Ｆｌｉｎｔガラス製の３ｍｌガラスバイアルであった。「Ｓ」容器は、ＳｃｈｏｔｔＦｉｏｌａｘ（登録商標）ガラス製の３ｍｌガラスバイアルであった。サンプルを、「ＧｌａｓｓＣｏｎｔａｉｎｅｒｓＦｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｓｅ」と題されたヨーロッパ薬局方７．０の第３．２．１節に準拠してテストした（本明細書において以降、欧州特許第３．２．１テスト）。サンプルＧ１、Ｓ１〜Ｓ３、Ｇ_{エッチングしていない}、Ｓ４、Ｓ５、Ｇ６およびＧ７を、成形されたままの状態でテストした。Ｇ_{エッチングした}は、１．５モル濃度のフッ化水素酸および３モル濃度の塩酸を含むエッチング剤で処理した後にテストした。エッチング剤を１２分間の間容器の中に入れたままにした。次いで、容器を空にし、すすぎ、乾燥させ、テストした。

表２に、欧州特許第３．２．１テストの結果が報告されている。具体的には、テスト結果は、テスト中に容器から抽出されたアルカリを中和するために、溶液１ミリリットル当たりで用いられた０．０１ＭＨＣｌの体積で報告されている。従って、用いたＨＣｌの値が小さいことが、良好な加水分解耐性を示している。表２に示されているとおり、エッチングしていない容器では、抽出されたアルカリを中和するために約０．４ｍｌ〜約１．１４ｍｌのＨＣｌが必要とされた。しかしながら、エッチングした容器（Ｇ_{エッチングした}）では、抽出されたアルカリを中和するために、わずかに０．１ｍｌのＨＣｌしか必要とされず、エッチング後の溶液中に存在するアルカリの量がかなり少なく、エッチングしていない容器と比して加水分解耐性が顕著に向上したことが示されている。

前述のガラス製容器の形成方法は、多数の態様に従って理解され得る。

第１の態様は、内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程を含み得るガラス製容器の形成方法を含む。サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分は、サイドウォールの中間点に対する連続層不均質性を有する内部表面層を有し得る。ガラス製容器の内部表面層は、サイドウォールの被改質内部表面が、被改質内部表面の下方約１０ｎｍからサイドウォールの肉厚部中に延在する内部領域を有するよう、サイドウォールの内部表面から除去され得る。内部領域は、被改質内部表面が層剥離に対して耐性であるよう、サイドウォールの中間点に対する連続層均質性を有し得る。

第２の態様は、内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程を含み得るガラス製容器の形成方法を含む。サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分は、サイドウォールの中間点に対する連続層不均質性を有する内部表面層を有し得る。サイドウォールの内部表面は、サイドウォールの被改質内部表面が、被改質内部表面の下方約１０ｎｍからサイドウォールの肉厚部中に延在する内部領域を有するよう、エッチングされて、内部表面層が除去される。内部領域は、被改質内部表面が層剥離に対して耐性であるよう、サイドウォールの中間点に対する連続層均質性を有し得る。

第３の態様は、サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分が内部表面層を有するよう、内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程を含むガラス製容器の形成方法を含む。ガラス製容器が成形されたままの状態である場合、内部表面層における各構成成分の層濃度の極値は、サイドウォールの中間点における同一の構成成分のバルク濃度の約８０％未満または約１２０％超である。内部表面層は、サイドウォールの被改質内部表面がサイドウォールの肉厚部中において延在する内部領域を有するよう、サイドウォールの内部表面から除去される。内部領域における各構成成分の層濃度の極値は、内部表面層が除去された後において、サイドウォールの肉厚部の中間点における同一の構成成分のバルク濃度の約９２％以上、かつ、約１０８％以下である。

第４の態様は、外表面層をサイドウォールの外表面から除去する工程をさらに含む、第１の態様〜第３の態様のいずれかの方法を含む。外部表面は、サイドウォールの外部表面に存在する表面欠陥の深度を超える深度までエッチングされ得る。

第５の態様は、ガラス製容器の少なくとも内部表面が、内部表面層が除去された後、１０以下の層剥離係数を有する、第１の態様〜第４の態様のいずれかの方法を含む。

第６の態様は、内部表面層が、エッチング剤でサイドウォールの内部表面から除去される、第１の態様〜第５の態様のいずれかの方法を含む。

第７の態様は、エッチング剤が、フッ化水素酸および／または少なくとも１種の鉱酸を含む、第６の態様の方法を含む。

第８の態様は、内部表面層が、１０ｎｍ以上、または、さらには３０ｎｍ以上の厚さを有する、第１の態様〜第７の態様のいずれかの方法を含む。

第９の態様は、内部表面層における各構成成分の層濃度の極値が、ガラス製容器が成形されたままの状態である場合、サイドウォールの中間点における同一の構成成分のバルク濃度の約８０％未満または約１２０％超である、第１の態様および第２の態様、ならびに、第４の態様〜第８の態様のいずれかの方法を含む。

第１０の態様は、ガラス製容器が、ＡＳＴＭ規格Ｅ４３８−９２に準拠するＴｙｐｅＩ、クラスＡまたはＴｙｐｅＩ、クラスＢガラスから形成される、第１の態様〜第９の態様のいずれかの方法を含む。

第１１の態様は、ガラス製容器はホウケイ酸ガラス製である、第１の態様〜第１０の態様のいずれかの方法を含む。

第１２の態様は、内部表面層が貧シリカ性である、第１の態様〜第１１の態様のいずれかの方法を含む。

第１３の態様は、内部領域における各構成成分の層濃度の極値が、内部表面層が除去された後において、サイドウォールの肉厚部の中間点における同一の構成成分のバルク濃度の約９２％以上、かつ、約１０８％以下である、第１の態様および第２の態様、ならびに、第４の態様〜第１２の態様のいずれかの方法を含む。

第１４の態様は、サイドウォールの被改質内部表面が、ガラス製容器の被改質内部表面の全体から、ガラス製容器の内部表面から約１０ｎｍ〜約５０ｎｍの深度まで延在する表面領域を備え；連続層不均質性が除去された後において、ガラス製容器の被改質内部表面上の独立した点について、独立した点における表面領域中のガラスの各構成成分の表面濃度の極値が、ガラス製容器の被改質内部表面上の任意の第２の独立した点における表面領域中の同一の構成成分の約７０％以上、かつ、約１３０％以下である、第１の態様〜第１３の態様のいずれかの方法を含む。

第１５の態様は、ガラス製容器の被改質内部表面は実質的にトポグラフィ変位を有さない、第１の態様〜第１４の態様のいずれかの方法を含む。

第１６の態様は、内部表面層は富ホウ酸ナトリウムガラス材料を含む、第１の態様〜第１５の態様のいずれかの方法を含む。

第１７の態様は、被改質内部表面の表面積１０，０００μｍ^２当たりの平均山対谷粗さが１μｍ未満である、第１の態様〜第１６の態様のいずれかの方法を含む。

特許請求された主題の趣旨および範囲から逸脱しない限りにおいて、本明細書に記載の実施形態に対して種々の変更および変形を行うことが可能であることは当業者に明らかであろう。それ故、変更および変形が添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に含まれる場合に限り、本明細書は、本明細書に記載の種々の実施形態の変更および変形を包含することが意図される。

Claims

ガラス製容器の形成方法であって、
内部空間を少なくとも部分的に内包するサイドウォールを備えるガラス製容器を形成する工程であって、前記サイドウォールの内部表面の少なくとも一部分が前記サイドウォールの中間点に対する連続層不均質性を有する内部表面層を有する工程、および
前記サイドウォールの被改質内部表面が、前記被改質内部表面の下方約１０ｎｍから前記サイドウォールの肉厚部中に延在する内部領域を有するよう、前記サイドウォールの前記内部表面から前記内部表面層を除去する工程であって、前記内部領域が、前記被改質内部表面が層剥離に対して耐性であるよう、前記サイドウォールの前記中間点に対する連続層均質性を有する工程、
を含むことを特徴とする方法。
前記内部表面層が除去された後において、前記内部領域における各構成成分の層濃度の極値が、前記サイドウォールの前記肉厚部の中間点における同一の構成成分のバルク濃度の約９２％以上、かつ、約１０８％以下であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
前記ガラス製容器が成形されたままの状態である場合、前記内部表面層における各構成成分の層濃度の極値が、前記サイドウォールの中間点における同一の構成成分のバルク濃度の約８０％未満または約１２０％超であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
前記内部表面層が、エッチング剤で前記サイドウォールの前記内部表面から除去されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
前記サイドウォールの前記被改質内部表面が、前記ガラス製容器の前記被改質内部表面の全体にわたって、前記ガラス製容器の前記内部表面から約１０ｎｍから約５０ｎｍの深度まで延在する表面領域を備え、
前記連続層不均質性が除去された後において、前記ガラス製容器の前記被改質内部表面上の独立した点について、前記独立した点における前記表面領域中の前記ガラスの構成成分の各々の表面濃度の極値が、前記ガラス製容器の前記被改質内部表面上の任意の第２の独立した点における前記表面領域中の同一の構成成分の約７０％以上、かつ、約１３０％以下であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
外表面層を前記サイドウォールの外表面から除去する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
前記内部表面層が除去された後、前記ガラス製容器が１０以下の層剥離係数を有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
前記ガラス製容器が、ＡＳＴＭ規格Ｅ４３８−９２に準拠したＴｙｐｅＩ、クラスＡまたはＴｙｐｅＩ、クラスＢガラスから形成されていることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
前記内部表面層が貧シリカ性であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
前記被改質内部表面の表面積１０，０００μｍ^２当たりの平均山対谷粗さが１μｍ未満であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。