DE19831112C2 - Universeller Behälter aus Glas für medizinische Zwecke - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft einen universellen Behälter aus Glas für medizinische Zwecke für flüssige und feste medizinische Präparate.

Sie wendet sich dabei insbesondere an die in situ-Herstellung und Aufbewahrung von gefriergetrockneten medizinischen Produkten. Anhand der bei dieser Anwendung bestehenden Probleme soll im folgenden der Hintergrund der Erfindung dargestellt werden, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt wäre.

Spezielle medizinische Produkte, Pharmazeutika wie Diagnostika, kommen, insbesondere aus Gründen der pharmazeutischen Langzeitstabilität als gefriergetrocknete Produkte in Behältern auf den Markt. Die Gefriertrocknung, die Lyophilisation, erfolgt typischerweise in der Weise, daß die zu lyophilisierende Flüssigkeit im Behälter selbst dem Gefriertrocknungsprozeß unterworfen wird, wobei der Behälter vor der Befüllung gewaschen und sterilisiert wird. Nach der Gefriertrocknung erfolgt das Verschließen mit Elastomerstopfen, und nach weiteren Verfahrensschritten erfolgt die Versendung. Unmittelbar vor der Applikation wird die lyophilisierte medizinische Substanz durch Einfüllen einer Flüssigkeit aufgelöst und typischerweise mit einer Nadel in eine Einmalspritze aufgenommen.

An vorgenannte Behälter werden eine Reihe von Anforderungen gestellt. Da ist zunächst der Werkstoff für den Behälter.

Als Material für Behälter zur Gefriertrocknung bzw. zur Lagerung von gefriergetrockneten medizinischen Produkten wird Glas gegenüber Kunststoff der Vorrang gegeben, denn Glas besitzt im Gegensatz zu den Kunststoffen außerordentlich hohe Barrierewerte gegen Wasserdampf, CO₂ und Sauerstoff, und ist somit für viele medizinische Produkte universell einsetzbar, während Kunststoffe vereinzelt zwar gute Barriereeigenschaften gegenüber entweder Wasserdampf oder Sauerstoff und Kohlendioxid aufweisen, dies jedoch nicht gleichzeitig gegen Wasserdampf und Sauerstoff/Kohlendioxid in ausreichendem Maße für zahlreiche Inhaltsstoffe.

Für spezielle medizinische Substanzen mit geringen Anforderungen an die Schutzwirkung des Behälters und/oder geringen Lagerzeiten sind jedoch Behälter aus Kunststoff prinzipiell einsetzbar. Bislang sind sie allerdings nicht verbreitet für parenterale Präparate.

Glasbehälter für medizinische Zwecke sind sowohl als Röhrenglas als auch als Hüttenglasbehälter auf dem Markt.

Die Herstellungsmethoden für Röhrenglas- und Hüttenglasbehälter sind umfassend in "Glass Containers for Parenterals" Frank R. Bacon, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Vol. 2, 85-110, beschrieben, so daß hier darauf Bezug genommen werden kann.

Röhrenglasbehälter werden danach aus vorgefertigten Glasröhren durch Umformen und Abtrennen geformt. Zu den Röhrenglasbehältern gehören insbesondere: Ampullen. Fläschchen, Spritzenzylinder und Spritzenkörper, deren Formen und typische Maße in DIN ISO 9187 Teil 1, bzw. DIN ISO 8362 Teil 1, bzw. DIN ISO 13926 Teil 1, bzw. DIN ISO 11040 Teil 2, zusammengefasst sind.

Hüttenglasbehälter werden danach durch Formen einer Glasschmelze direkt durch Blas- oder Preßblasverfahren gefertigt. Zu den Hüttenglasbehältern gehören z. B. Injektions- und Infusionsflaschen, wie sie in DIN ISO 8362 Teil 4 bzw. DIN ISO 8536 näher beschrieben werden.

Glasbehälter für vorgenannte Zwecke haben gegenüber Kunststoffbehältern auch den Vorteil, daß sie sich mit anerkannten pharmazeutischen Verfahren sterilisieren lassen, z. B. mit Heißluft bei Temperaturen von ca. 300°C. Dies ist insbesondere dann gegeben, wenn die Behälter aus Borosilikatglas bestehen, weil Borosilikatglas eine hohe Thermoschockbeständigkeit besitzt, was auch für den Lyophilisationsprozeß mit Temperaturen zwischen minus 45°C und plus 30°C bedeutsam ist.

Der Behälter sollte ferner mit Standardverschlüssen verschließbar sein und eine hohe Standsicherheit aufweisen. Solche Verschlüsse sind z. B. in ISO 8362 Teil 2 - Stopfen für Injektionsflaschen -, und in ISO 8362 Teil 5 - Gefriertrocknungsstopfen für Injektionsflaschen - beschrieben. Auf der anderen Seite ist es für die Gefriertrocknung im Behälter unerläßlich, daß es sich um einen Leichtsgewichtbehälter handelt, da für den Gefriertrocknungsprozeß möglichst geringe Behältermassen (Wärmekapazitäten) erwünscht sind, um diese aufwendigen thermischen Prozesse möglichst Zeit- und damit kostengünstig ausführen zu können.

Wichtig für den Gefriertrocknungsprozeß (Synonym = Lyophilisationsprozeß) ist es ferner, eine möglichst homogene Kristallstruktur des Lyophilisates (= synonym Trockenprodukt) zu erreichen, um ein gleichmäßiges und schnelles Auflösen durch den Anwender zu gewährleisten, und Randeffekte möglichst gering zu halten: Ferner ist es für die Gefriertrocknung sehr wichtig, das Brechen von Behältern während der Gefriertrocknung zu vermeiden. Beiden Bedingungen muß u. a. durch eine geeignete Behälterdimensionierung Rechnung getragen werden.

Qualitätsanforderungen an Pharmaglas im vorgenannten Sinne werden in dem Artikel von F. Kesper in Pharmazeutische Industrie 57 Nr. 5 (1995) S. 410-­ 413 beschrieben. Hier wird insbesondere eine gleichmäßige Glasverteilung, sowie die Gleichmäßigkeit des Gewichts gefordert (S. 411 linke Spalte, oberes Drittel).

In J. of Parental Sci. and Technology Vol. 47, Nr. 3, Mai-Juni 1993, wird von N. A. Williams et al. das Problem des Fläschchenbruchs beschrieben. Hierbei wird ein Fläschchen der 1. hydrolytischen Klasse, gefertigt aus Röhrenglas, verwendet. Das Fläschchen hatte ein Überlaufvolumen von 12,5 ml und einen Durchmesser von 22, 8 mm. In dieser Veröffentlichung werden Additive zur Lösung des Problems wie Kaliumchlorid und Lactose vorgeschlagen, um den Bruch von Fläschchen zumindest zu verringern. Eine solche Vorgehensweise ist jedoch nur äußerst selten akzeptabel, da damit die pharmazeutische Formulierung des Produktes verändert werden muß, um eine Anpassung an einen an sich ungeeigneten Behälter zu erreichen.

Ein weiteres Problem bei der Gefriertrocknung ist die Kollabierung; das ist die Bildung eines amorph gefrorenen Produktes, das während der Gefriertrocknung nicht in die kristalline Phase übergeführt wird. Details zu dieser Problemstellung sind beschrieben in Gefriertrocknung in Entwicklung und Produktion (Symposium 6. und 7. Dezember 1998, erschienen in der Reihe Journal für Pharmatechnologie ISSN 0931-9700 von G. Wilk Seite 44-50, insbesondere Kapitel 5, S. 49-50). Auch dieser Effekt muß daher bei der Ausgestaltung des Glasbehälters bedacht werden.

Der Einfluß von Fläschchenkonfigurationen auf das Bruchverhalten von Fläschchen wird im Artikel von N. A. Williams und T. Dean im Journal of Parental Science and Technology Band 45, S. 94 ff (1991) beschrieben. Auch hier werden keine Lösungen des Bruchproblems für Glasfläschchen genannt.

Ein weiterer zu berücksichtigender Umstand kommt hinzu.

Gefriergetrocknete medizinische Produkte sind aufgrund der sehr aufwendigen Herstellungstechnologie sehr teure Produkte. Deshalb ist es wichtig, den flüssigen Inhalt eines Behälters mit einem aufgelösten Lyophilisat möglichst vollständig aus dem Behältnis entnehmen zu können. Dies ist bei den typischerweise verwendeten Röhren oder Hüttenglasbehältnissen nicht möglich oder bedarf umständlicher Handhabung z. B. das Zusammenschütteln einzelner Tropfen und Aufnehmen mit einem Saugrohr, einer Spritzenkanüle etc. Dieser Vorgang ist wegen der von Zufallsgesetzen bestimmten Tropfenverteilung praktisch nicht automatisierbar, so daß im Falle einer automatischen Entnahme z. B. durch automatische Analysengeräte, wie sie in der Blutanalytik etc. verwendet werden, eine vollständige Entnahme, wenn überhaupt, nur sehr eingeschränkt möglich ist. Diese vollständige Entnahme spielt dabei nicht nur bei gefriergetrockneten Produkten, sondern natürlich generell eine wichtige Rolle.

Auch verbietet sich die Verwendung von Silikonöl zur Oberflächenmodifikation von Gefriertrocknungsbehältnissen, da dies, wie von W. A. Preseton in o. g. Literaturstelle zitiert, zu unerwünschten Verunreinigungen der Lyophilisate nach der Gefriertrocknung führen kann. Überdies sollte die Verwendung von Silikon für parenterale Produkte nur in absoluten Ausnahmefällen verwendet werden, da nur so ausgeschlossen werden kann, daß Silikontröpfchen durch Injektion in den Körper gelangen können. Auch dieses gilt nicht nur für gefriergetrocknete Produkte, sondern für alle Injektions-/Infusionspräparate in flüssiger oder fester Form.

Ferner kommt hinzu, daß aus Gründen der rationellen Verarbeitung/Verwendung der Behälter generell auch für flüssige und nicht gefriergetrocknete medizinische Präparate sollte eingesetzt werden können, um die Lagerhaltung verschiedener Behälter möglichst auf ein Minimum zu begrenzen.

Glasbehälter in Form von Fläschchen, die zur Lyophilisation eingesetzt werden, sind beispielsweise in W. A. Preston et ca. J. of Parental Sci. Technology Vol. 41, Nr. 1, Januar/Februar 1997, S. 40-41, beschrieben und abgebildet. Dabei handelt es sich um ein Glasfläschchen, das aus Röhrenglas hergestellt ist. Solche Fläschchen werden z. B. in DIN ISO 8362 beschrieben.

Die bekannten Glas-Fläschchen erfüllen jedoch die vorgenannten Forderungen nicht im vollen Umfang.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ausgehend von dem eingangs bezeichneten Behälter aus Glas für medizinische Zwecke diesen auszugestalten, daß er sehr leichtgewichtig und dennoch standsicher ist, eine Lyophilisierung erlaubt, die zu einem homogenen Trockenprodukt führt, geringe Bruchgefahr während des Gefriertrocknens birgt und eine nahezu vollständige Entleerung des verflüssigten Lyophilisats ermöglicht, und der universell für flüssige und feste medizinische Präparate einsetzbar ist.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt gemäß der Erfindung bei dem eingangs bezeichneten Behälter aus Glas mit

• - einem dünnwandigen Behältermantel,
• - einem daran angeformten Ausflußteil, das mit einem üblichen Verschluß verschließbar ist, und
• - einem geometrisch inhomogen ausgeformten Bodenteil, das jeweils mindestens eine umlaufende, vorzugsweise rotationssymmetrische Vertiefung sowie Materialanhäufung aufweist, und dessen äußere Fläche eben oder nur mit mit einer sehr geringen zentrischen Einziehung ausgebildet ist.

Die Konfiguration dieses Glasbehälters ermöglicht einen leichtgewichtigen Glasbehälter mit großer Standfestigkeit und sichert eine Lyophilisation, die zu einem homogenen Trockenprodukt führt. Der Behälter besitzt dabei nur eine sehr kleine Bruchrate und ist nahezu vollständig entleerbar. Er ist ferner universell für flüssiges und festes Füllgut verwendbar.

In weiteren Ausgestaltungen der Erfindung sind verschiedene Ausbildungen des Bodenteiles möglich, die Gegenstand von Unteransprüchen sind.

Weitere ausgestaltende Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich anhand der Beschreibung von in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispielen.

Es zeigen:

Fig. 1 eine Vorderansicht eines Glasfläschchens, teilweise im Schnitt,

Fig. 2 in einer Schnittdarstellung einen vergrößerten Ausschnitt des Bodenteils des Fläschchens nach Fig. 1,

Fig. 2A bis 2E verschiedene Ausgestaltungen des Fläschenbodens.

In der Fig. 1 ist in einer Vorderansicht ein erfindungsgemäß ausgebildeter Glasbehälter in Form eines Glasfläschchens, mit einem beispielhaften Füllvolumen von 4 ml dargestellt, die im rechten Teil geschnitten ist. Die Fig. 1 A zeigt dabei in einem vergrößerten Ausschnitt den Boden dieses Fläschchens mit den entscheidenden erfindungsgemäßen Merkmalen in einer Schnittdarstellung.

Das Glasfläschchen ist vorzugsweise aus Röhrenglas aus Borosilikatglas nach bekannten Techniken hergestellt.

Die Herstellung aus Röhrenglas hat gegenüber der Herstellung aus Hüttenglas gerade im vorliegenden Fall den Vorteil, daß sich auf relativ einfache Weise vielfältige Bodenkonfigurationen ausformen lassen.

Das Fläschchen besteht aus einem zylindrischen Abschnitt 1, dessen Wandung im Hinblick auf die Erfüllung des Erfordernisses nach einem Leichtsgewichtsbehälter gleichförmig relativ dünn ausgeführt ist. Sie beträgt im vorliegenden Beispiel der 4 ml Flasche nur 1 mm. An den zylindrischen Abschnitt 1 schließt sich nach oben ein verjüngter Halsabschnitt 2 an, in dem ein Standard-Gewinde angeformt ist, so daß ein handelsüblicher Verschluß in Form eines Standard-Schraubdeckels Anwendung finden kann. Die Höhe des Halsteiles 2 beträgt in diesem Beispiel ca. 9 mm, die Länge des zylindrischen Teils 1 ca. 23 mm bei einer Gesamtlänge des Fläschchens von ca. 35 mm. Für den Übergang von dem zylindrischen Teil 1 in den Halsteil 2 verbleiben daher ca. 2 mm. Der Innendurchmesser des Halsteiles 2 beträgt ca. 9 mm, der Außendurchmesser des zylindrischen Teiles 1 ca. 18 mm.

Charakteristisch für das erfindungsgemäße Glasfläschchen ist der massive Boden 3, der deutlich stärker als die Wandung des zylindrischen Abschnittes 1 ausgebildet ist, sowie die geometrisch inhomogene Ausformung des Behälterbodens selbst. Bei der Ausführung nach Fig. 1A ist am Behälterrand eine Glasanhäufung 3a ausgebildet, deren mittlere Wandstärke etwa das Dreifache der Wandstärke im zylindrischen Teil 1 ist.

Der Behälterboden 3 besitzt ferner eine zentrale Vertiefung 3b sowie eine möglichst geringe Einziehung 3c im Mittelbereich, d. h. einen möglichst geringen Abstand des Mittelpunktes des Behälterbodens 3 von der Aufstellfläche. Im Beispiel beträgt die Einziehung max. 0,7 mm.

Die Masse des Behälters ist dabei nur geringfügig größer als die eines vergleichbaren bekannten Glasbehälters mit demselben Füllvolumen, da lediglich die Bodenmasse erhöht wurde.

Durch diese Schwerpunktabsenkung und die möglichst große Standfläche wird die geforderte Standsicherheit erzielt.

Die Vertiefung 3b im Behälterboden führt zu der Möglichkeit, den Behälter fast vollständig zu entleeren, da sich die im Behälter befindliche Flüssigkeit in dieser Vertiefung ansammelt, d. h. der erfindungsgemäße Glasbehälter weist hinsichtlich des Behälterinhaltes nur ein Restvolumen von weniger als 1% des Füllvolumens auf, und ist überdies automatisch entleerbar.

Gefriertrocknungsversuche haben einen weiteren überraschenden Effekt der beschriebenen inhomogenen Bodenausformung gezeigt: stets kam es zu einer sehr gleichmäßigen Ausbildung des kristallinen Gefriertrocknungsproduktes (Lyophilisat), ohne kollabierte amorphe Bereiche, wobei eine rotationssymmetrische Lyophilisatstruktur erhalten werden konnte. Der Gefriertrocknungsprozeß wurde dabei trotz der durchschnittlich gegenüber Standardbehältern erhöhten Bodenmasse nicht messbar verlangsamt. Ferner ergab sich der ebenfalls auf die besondere Bodengestaltung zurückzuführende Effekt, daß die Zahl der bei der Lyophilisation gebrochenen Fläschchen beachtlich zurückgeht. Bei der Gefriertrocknung von 3%igen Manitollösungen mit einer Füllhöhe von 24 mm (Füllvolumen ca. 10 ml) betrug die Zahl gebrochener Fläschchen nur 10% der Anzahl gebrochener Standardfläschchen bei gleichen Versuchsbedingungen. Die Versuchsbedingungen entsprachen den einschlägigen von N. A. Williams verwendeten Parametern.

Grundsätzlich sind verschiedene Ausführungsformen des Fläschchenbodens alternativ zu der in Fig. 1A gezeigten möglich, wobei der begrenzende Faktor stets das Verhältnis des Glasdurchmessers des Ausgangs-Röhrenglases zur Wandstärke ist. In der Fig. 2 sind in fünf Darstellungen A-E fünf verschiedene Ausführungsformen gezeigt.

In der Ausführung A sind die Glasanhäufungen 3a gegenüber der Ausführung nach Fig. 1A stärker zum Zentrum hin als Ringwulst ausgebildet, in Verbindung mit einer muldenförmigen zentrischen Vertiefung 3b im Vergleich zu der mehr kantigeren entsprechenden Vertiefung in Fig. 1A. Ferner ist der Boden 3 unten durchgehend flach, ebenso bei der Ausführung B.

Die Ausführung B unterscheidet sich von derjenigen nach A durch einen weniger ausgeprägten Ringwulst 3a bzw. eine flachere Vertiefung 3b.

Bei der Ausführung nach Fig. 2C sind eine zentrische Glasanhäufung 3a und ein dazu konzentrischer Ringwulst 3a sowie eine am Rand konzentrisch umlaufende Vertiefung 3b in Verbindung mit einer leichten Einziehung der Bodenmitte entsprechend Fig. 1A vorgesehen.

Die Ausführungsform D mit einem flachen Unterboden besitzt eine einzige zentrale podestartig ausgedehnte Glasanhäufung 3a und eine rillenartig umlaufende Vertiefung 3b am Rande.

Die Ausführungsform nach der Teilfigur E ist prinzipiell ähnlich derjenigen nach Fig. 2D, jedoch ist die zentrische Glasanhäufung 3a weniger ausgeprägt in Verbindung mit einer Glasanhäufung am unteren Bodenaußenrand durch den einen umlaufenden Wulst 3a₁.

Claims (9)

1. Universeller Behälter aus Glas für medizinische Zwecke für flüssige und feste medizinische Präparate, mit
einem dünnwandigen Behältermantel (1),
einem daran angeformten Ausflußteil (2), das mit einem üblichen Verschluß verschließbar ist, und
einem geometrisch inhomogen ausgeformten Bodenteil (3), das jeweils mindestens eine umlaufende, vorzugsweise rotationssymmetrische Vertiefung (3b) sowie Materialanhäufung (3­ a) aufweist, und dessen äußere Fläche eben oder nur mit einer sehr geringen zentrischen Einziehung ausgebildet ist.

2. Glasbehälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er aus Röhrenglas hergestellt ist.

3. Glasbehälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er aus Borosilikatglas besteht.

4. Glasbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Bodenteil (3) randseitig eine umlaufende Materialanhäufung (3a) und eine zentrische Vertiefung (3b) aufweist (Fig. 1A).

5. Glasbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Bodenteil (3) eine innere, umlaufende, wallförmig ausgebildete Materialanhäufung (3a) mit einer zentrischen muldenartigen Vertiefung (3b) sowie einer randseitig umlaufenden Vertiefung aufweist (Fig. 2A, B).

6. Glasbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Bodenteil (3) eine zentrische Materialanhäufung (3a) und konzentrisch dazu unter Ausbildung einer umlaufenden Vertiefung (3b) eine weitere umlaufende, wallförmig ausgebildete Materialanhäufung mit einer umlaufenden Vertiefung zum Rande hin aufweist (Fig. 2C).

7. Glasbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Bodenteil (3) eine podestartige zentrische Materialanhäufung (3a) und eine randseitig umlaufende Vertiefung (3b) aufweist (Fig. 2D).

8. Glasbehälter nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß an der Bodenaußenseite ein randseitiger, umlaufender Wulst (3a1) angeformt ist (Fig. 2E).

9. Verwendung des Glasbehälters nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die in-situ Gefriertrocknung eines flüssigen medizinischen Präparates in dem Glasbehälter.