JP3426615B2 - 抗体の可変ドメインの免疫原性を減少させる方法 - Google Patents

抗体の可変ドメインの免疫原性を減少させる方法

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JP3426615B2 JP12492392A JP12492392A JP3426615B2 JP 3426615 B2 JP3426615 B2 JP 3426615B2 JP 12492392 A JP12492392 A JP 12492392A JP 12492392 A JP12492392 A JP 12492392A JP 3426615 B2 JP3426615 B2 JP 3426615B2
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    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ネズミモノクロ−ナル抗体の同定及び生産
はヒト疾患においてこれらの精妙な特異的分子の数多く
の治療学的適用を導いている。分子生物学の技術は、ク
ラス交換した分子の官能性を相補性定着の獲得あるいは
喪失により改良させたこの分子の創製を許容することに
より、更に多くの抗体の有用性を増大させている。生物
活性分子の大きさは抗体の組織標的有用性を高めるため
に、クラスをＩｇＭからＩｇＧに変更するか、Ｆ（ａ
ｂ）2 の創製における大部分のＨ鎖定常領域あるいはＦ
ｖ抗体の形成において不要である重鎖及び軽鎖定常領域
を取り除くかによって減少させることもできる。抗体の
これら全ての治療学的形態に対する共通点は、分子をリ
ガンドへ導く必須ＣＤＲ（相補性決定領域）及びこれら
後者の構造を支持し更にＣＤＲの位置を指示するフレイ
ムワ−ク残基（ＦＲ）を有することである（Winter Eur
opean Patent Application, Publication No.239,400;R
iechmann et al., Nature 332:323-327(1988))。多くの
抗体構造の結晶学的解析は限定数のル−プモチ−フ中で
配列変換したほぼ完全なＣＤＲ残基からなっていること
を示す（Padlan and Sheriff,1990)。ＣＤＲをその一次
配列の価値ある超可変性と結合するこれらの構造を形成
する必要性は抗原結合部位における変換を導きしかし限
定数の可能性を有している。従って、超突然変異性及び
ＣＤＲに対して反復性の限定した一次配列は一種の動物
から得られる抗原から由来するＣＤＲが別の動物種から
由来するものと同じであることを示唆している。すなわ
ち、それらは免疫原性が低く、とりわけ非外来状況にお
いて受容者たる微生物に存在する場合はそうである。
【０００２】ハイブリド−マで産生するモノクロ−ナル
抗体は免疫化したネズミから最も容易に得られる。ヒト
を源とする同様な試薬の研究は十分量の抗体を生ずる細
胞の長期間の培養を維持できないことにより挫折してい
る。ヒトを源とする細胞を人に使用すべき試薬の産生に
使用した場合調節的な面から更なる問題が生ずる。これ
らの点を考慮して、悪性腫瘍の画像化及び処置、毒性シ
ョックに対する防御のための予防的投与、移植拒絶反応
の改変、及び急性炎症反応を和らげるためにネズミモノ
クロ−マル抗体の使用が広まっている。完全ネズミある
いは不完全ネズミ（ネズミ−ヒトのキメラ）抗体は抗体
に直接免疫応答を禁ずる受容者の治療に使用されてい
る。これらの反応は治療の持続時間並びに有効性を限定
するものである。
【０００３】抗原結合特性を維持しつつ非ヒト抗体の免
疫原性を最小化するあるいは完全になくすことが種々試
みられている。まず、キメラ抗体がネズミ可変領域及び
ヒト定常ドメインに融和した会合したＣＤＲを含有させ
て構築された。以下の参考文献はキメラ抗体技術を一般
的に記載している；Lobuglio et al.,Proc.Natl.Acad.S
ci.USA 86:4220-4224(1989);U.S.Patent 4,816,567;PCT
Internationao Publication No.WO87/02671(May,7,198
7);European Patent Publication No.255,694(February
10,1988);European Patent Publication No.274,394(J
uly 13,1988);European Patent Publication No.323,80
6(July 12, 1989);;PCT InternationalPublication No.
WO89/00999(February 9,1989); European Patent Publi
cationNo.327,000(August 9,1989);European Patent Pu
blication No.328,404(August16,1989); European Pate
nt Publication No.332,424(September 13, 1989)。こ
れらの文献では免疫原性はより低くなっているがネズミ
可変領域フレイムワ−ク残基への免疫応答が約半分の受
容者に認められることを示している。更に、”外来性”
天然キメラ抗体は適当な定常ドメインを融合する前にヒ
ト支持フレイムワ−クへネズミモノクロ−ナルからのＣ
ＤＲのみを移植することにより達成されている(Winter
European Patent Application,Publication No.239,40
0;Riechmann et al.,Nature 332:32-327(1988))。ＣＤ
Ｒ接合を達成するに使用される方法はしばしば不完全”
ヒト化”抗体を与える。言うなれば、得られた抗体は親
和性（アビジチ−）を失っているか（通常２−３倍、最
良で）あるいは元の親和性を保つ試みにおいて重要数の
ネズミフレイムワ−ク残基を対応する選択したヒトフレ
イムワ−クに置き換えたもののどちらかである。後者に
おいて、改変した”ヒト化”抗体の免疫原性はａプライ
オリを予測するに困難である。
【０００４】抗体結合部位のリガンド結合特性は、いく
つかの近接残基が抗原結合において含まれていることが
見出されたにもかかわらず、ＣＤＲの構造及び相対的位
置によりまず決定される(Davies et al.,Ann.Rev.Bioch
em.59:439-473(1990))。特異性はＣＤＲ構造が、お互い
に相互作用し、そして可変ドメインの残りと相互作用す
る場合にのみ”ヒト化”抗体において厳密に維持され
る。カギとなる残基は”外来性”及び内部ドメイン接触
残基を表し、免疫監視に対し直に入手可能なこれらの表
面暴露された残基は構造的残基を含まないべきである。
【０００５】従って、本発明の目的は一種の哺乳類種の
モノクロ−ナル抗体を別の哺乳類種のモノクロ−ナル抗
体へ変換する手段を提供することである。他の目的はモ
ノクロ−ナル抗体の外側上における種特異性あるいは免
疫原性に反応するアミノ酸残基を同定することである。
もうひとつの目的は第一種の抗体が第二種において免疫
原性とならないように一種の外部アミノ酸残基を第二種
の外部アミノ酸残基で賢明に置換あるいは化粧張りさせ
ることである。更なる目的は相補性決定領域においてで
は無く、抗体分子の重鎖及び軽鎖のフレ−ムワ−ク領域
においてのみ置換を行うことである。本発明の別の目的
は置換アミノ酸残基を組み込んだ新規なＤＮＡ配列を提
供することである。他の目的は改変した抗体に対するＤ
ＮＡ配列を含有するベクタ−を提供することである。他
の目的は化粧張りした抗体に対するＤＮＡ配列を含有す
るベクタ−を用いて形質転換した真核あるいは原核宿主
を提供することである。
【０００６】第一哺乳動物種の免疫原性を第二の哺乳動
物種の免疫原性に変換させるという免疫グロブリン表面
アミノ酸を同定及び置換させることに対する独特な方法
を開示する。この方法は同時に免疫原性を変化させ、更
にリガンド結合特性を厳格に保存するであろう。外側の
アミノ酸残基の賢明な置換はリガインド結合特性に影響
を与えず免疫原性を大幅に変化させる。
【０００７】本発明は、ネズミモノクローナル抗体のリ
ガンド結合特性をそっくり保存しながら、その免疫原性
を低下させるという、「ヒト化(humanization)」の手法
に関する。タンパク質の抗原性は主としてその表面性状
に依存するので、異種あるいは同種異型抗体の免疫原性
は他方の哺乳動物種の抗体に通常見られるものとは異な
る露出残基を取り替えることにより低下できるはずであ
る。この賢明な外部残基の取り替えは内部ドメインある
いはドメイン間接触に殆どもしくは全く影響を与えない
ものであるべきである。すなわち、改変が当該可変領域
のフレームワーク残基に限られ、その結果としてリガン
ド結合特性は改変による影響を受けないことが望まれ
る。この方法は、抗体の支持残基を攪乱せずにその外表
面すなわち表皮だけを改変することから、「化粧張り(v
eneering) 」と称される。
【０００８】この「化粧張り」の手法は、Kabatら, "Se
quences of Proteins of Immunological Interest（免
疫学的に重要なタンパク質の配列）", 第４版, Bethesd
a, Maryland: National Institute of Health, 1987に
集成されているヒト抗体可変ドメインについての利用可
能な配列データ、このデータベースの追録、およびこれ
以外の米国あるいは他の国でアクセス可能なデータベー
ス（核酸およびタンパク質の両方）を利用する。これら
の種々の配列を取り込んだサブグループを（図１〜図
７）に提示する。そこには各フレームワークの位置に最
も頻繁に現れるアミノ酸が表示される。また、種々のＪ
ミニ遺伝子（J-minigene）の配列も併せて提示する。こ
れらのアミノ酸の溶媒アクセス可能性は、ヒトおよびマ
ウス抗体断片の既知の三次元構造から導かれ、それも併
せて提示する。
【０００９】抗体ＫＯＬおよびＪ５３９の可変ドメイン
の高解像度Ｘ線結晶学を、ProteinData Bank（Bernstei
nら, J. Mol. Biol. 112: 535-542 1977; file 2FB4 fo
r KOLおよびfile 2FBJ for J529）を初めとした広範な
精査にかけた。その溶媒アクセス可能性をPadlan Prote
ins: Struct. Funct. Genet. 7: (1990)に記載されるよ
うにして算出した。
【００１０】「化粧張り」の方法には２つの段階があ
る。第１の段階では、第１の動物種すなわちマウスの可
変ドメインのフレームワークを、第２の動物種すなわち
ヒトの対応するフレームワークと比較する。なお本発明
は、あらゆる動物種の抗体の抗原性を改変しようとする
ものである。本発明がネズミ抗体をヒト抗体に変換する
ことを示しているのは、単に例示のためであるにすぎな
い。次いで、最も相同性が高いヒト可変領域と対応する
ネズミ領域の残基同士を比較する。これはまた、各マウ
ス配列が最もよく似ているヒトサブグループを決定する
ことにもなる。第２の段階では、マウスフレームワーク
のうちヒト対応部と異なるものを、そのヒト対応部に存
在する残基によって置き換える。このスイッチングは少
なくとも部分的に露出している残基（図１〜図７中のｍ
ＥおよびＥｘ）についてのみ生じさせる。「化粧張り」
マウス抗体中で保存されるものは次の通りである：その
ＣＤＲ、ＣＤＲに隣接する残基、埋没もしくはほぼ埋没
した残基（図１〜図７中のｍＢおよびＢｕ）、およびド
メイン間接触に関与していると思われる残基（図１〜図
７中の太字）。
【００１１】ヒトおよびネズミ配列は、多くの場合、重
鎖および軽鎖のＮ末端がいずれも異なる。これらのＮ末
端はＣＤＲ表面に隣接しており、リガンド結合に巻き込
まれる位置にある。したがって、これらのネズミ末端は
その「化粧張り」体においても保存すべきである。
【００１２】なお、ある種のアミノ酸を取り替えること
は可変領域ドメインの三次元構造あるいは静電的相互作
用に重大な影響を与える可能性がある。すなわち、プロ
リン、グリシン、あるいは電荷を帯びたアミノ酸を取り
替える場合には注意が必要である。
【００１３】これらの規準および後述の手順を用いて、
第１の哺乳動物種すなわちヒト以外の動物のモノクロー
ナル抗体（ｍＭＡｂ）のＣＤＲ（軽鎖および重鎖の双
方）を第２の哺乳動物種すなわちヒトのものに見せかけ
たフレームワークに組み込んだ組換えＤＮＡ配列を調製
する。これは、その動物モノクローナル抗体の抗原特異
性を有する組換えヒト抗体の発現のために哺乳動物細胞
にトランスフェクションさせるのに使用できる。さらに
本発明は、改変された抗体を構築し発現する方法を包含
し、その方法は：（ｉ）ＣＤＲを含む可変領域ドメイン
の変異および組立、並びにＣＤＲおよびＦＲの領域を含
む可変領域ドメインの変異および組立；（ｉｉ）細胞に
トランスフェクションさせたときに親和性(avidity) お
よび特異性の決定に十分なタンパク質分泌を起こさせる
少なくとも１つの可変領域を含む発現ベクターの調製；
および (iii)適当な細胞系での重鎖および軽鎖発現ベク
ターの同時増幅からなる。本発明は、ヒト以外の動物の
モノクローナル抗体からのＣＤＲを、その性状がヒト免
疫グロブリンに見せかけられたフレームワークに組み込
むための遺伝子組換え法を提供するものであり、それに
より得られる組換え抗体はヒトに投与されたときに免疫
原性が弱いか、または免疫原性を示さない。組換え免疫
グロブリンは、治療の目的で投与されたときに自己タン
パク質と認識されるものであることが好ましい。この
「化粧張り」法による組換え抗体は、ヒトに投与された
ときに免疫原性が弱いかまたは免疫原性がないことか
ら、治療剤として有用である。本発明はさらに、（以下
に述べるように）適当なフレームワーク領域を特定し
て、あらゆるヒト以外の動物のモノクローナル抗体を、
「ヒトのものに見せかけた」組換えモノクローナル抗体
に変換する遺伝子組換え法を包含するものである。上記
ヒト以外の動物のモノクローナル抗体としては、Van Vo
orhisら, J. Exp. Med. 158: 126-145 (1983) に記載さ
れたヒト白血球に結合するネズミモノクローナル抗体
や、American Type Culture Collection (ATCC) が維持
するHybridoma Cell Bankに寄託され、ＡＴＣＣのカタ
ログ、Cell Lines 8 Hybridomas, No.6, 1988に記載さ
れたハイブリドーマによって生産される適当なｍＭＡｂ
が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００１４】動物モノクローナル抗体からのＣＤＲ配列
は次のようにして誘導される。ネズミハイブリドーマ、
たとえば、Wrightら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:
5699-5703 (1983) に記載される１Ｂ４ミエローマ細
胞、Beattyら, J. Immunol. 131: 2913-2918 (1983) に
記載される６０．３細胞、Sanchez-Madridら, J. Exp.M
ed. 158: 1785-1803 (1983)に記載されるＴＳ１／１８
細胞、あるいはLeukocyte Typing lll, Springer-Verla
g, New York (1983)に記載されるようなその他の抗ＣＤ
１８またはＣＤ１１モノクローナル抗体およびハイブリ
ドーマから、イソチオシアン酸グアニジニウムを用いて
細胞を可溶化する標準的な方法（Chirgwinら, Biochem.
18: 5294-5299[1979]）を用いて全ＲＮＡを抽出する。
以下に開示する独特な方法で「化粧張り」することがで
きる動物ＭＡｂの例としては、ネズミ１Ｂ４ ｍＭＡｂ
を主として用いることにする。本発明は、あらゆるヒト
以外の動物の免疫グロブリンを、「ヒトのものに見せか
けた」免疫グロブリンに変換することを包含するもので
ある。また、「ヒトのものに見せかけた」免疫グロブリ
ン（Ｉｇ）とは、カッパもしくはラムダ軽鎖のいずれ
か、または次の重鎖アイソタイプのいずれか１つを含み
得るものとする（アルファ、デルタ、イプシロン、ガン
マおよびミュー）。
【００１５】ネズミカッパ軽鎖可変領域のフレームワー
ク１（ＦＲ１）と軽鎖定常ドメインの間の配列、あるい
はネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域のフレームワーク１と
重鎖定常ＣＨ１ドメインの間の配列を表す、縮重オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマーの対（図８）をApplie
d Biosystem ３８１Ａ ＤＮＡシンセサイザー上で合成
し、濃ＮＨ4ＯＨ処理により樹脂からはずし、ＮＡＰ−
５カラム上でのＨ2Ｏ溶出により脱塩する。全ＲＮＡ
（約２μｇ）を、Moloney ＭＬＶ逆転写酵素約２００ユ
ニット（ＢＲＬ）および上記重鎖もしくは軽鎖定常領域
のいずれかのための相補鎖プライマー約１０ピコモルを
用いて、４２℃で３０分間逆転写する。逆転写酵素を約
９５℃で約５分間加熱して失活させ、反応系がＰＣＲ緩
衝液約１００μＬ中に各プライマー対それぞれ約５０ピ
コモルおよびＴａｑポリメラーゼ約２．５ユニットを含
むようにする。約４５サイクルの増幅（９４℃で２分；
５５℃で２分；７２℃で２分）の後、予想される４００
＋塩基対（ｂｐ）のＤＮＡ断片のゲル精製を行う。これ
らのＤＮＡをＴ４ポリヌクレオチドキナーゼを用いて末
端ホスホリル化した後、ｐＳＰ７２（Promega） のよう
な平滑末端化中間体プラスミド中にサブクローニングす
る。これらのＰＣＲ増幅配列を含む多数のクローンを増
殖させ、Sequenase （商品名）並びにＴ７およびＳＰ６
特異的シーケンシングプライマーを用いてＤＮＡ配列の
決定を行う。誘導されるアミノ酸配列の解析により、ネ
ズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域を表す単一のＤＮＡ配列を
得る。「ネズミ型の外観を見せる」フレームワーク残基
とヒト可変領域に適合する残基との置換は以下の独特な
方法を用いて行われる。適当なヒトフレームワークは下
記の規準にしたがって決定される。ｍ１Ｂ４フレームワ
ークと十分な相同性をもった軽鎖可変領域フレームワー
クはヒトＬＥＮフレームワーク（ＦＲ）であることがわ
かった。Ｌｅｎ ＦＲはネズミ１Ｂ４に対して９０％の
相似性と８１％の同一性を示す。この配列をそのリーダ
ー配列、３’イントロン配列、および移植したｍ１Ｂ４
のＣＤＲとともに、Daughertyら, Nucleic Acids Res.
19: (1991)に記載されるようにして中間体ベクターｐＧ
ＥＭ３Ｚ（Promega） 中にサブクローニングする。ポリ
メラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅で４つのＤＮＡ断片を
作るのに必要なプライマーである約８個のオリゴデオキ
シヌクレオチドプライマー（図９）を合成する。続いて
上記４つのＤＮＡ断片のＰＣＲによる遺伝子組換えを行
うため、末端オリゴデオキシヌクレオチドプライマーを
除くすべてのプライマーに、そのＣＤＲおよび少なくと
も１５塩基の５’末端相補部は改変していない「化粧張
り」ＭＡｂ１Ｂ４軽鎖に対応する配列を組み込む。「化
粧張り」法を例示するために、ネズミ１Ｂ４軽鎖の中の
ものを表すＣＤＲの移植されたセットを予め含ませたＬ
ＥＮ軽鎖可変領域を変異を入れる鋳型として用い、「化
粧張り」フレームワーク配列の創製が容易にできるよう
にする。適当なプライマー対（Ｓ１とＶ９、Ｖ１０とＶ
１１など）それぞれ約５０ピコモルを、ＣＤＲを移植し
たＬＥＮフレームワークを含むプラスミドＤＮＡ約１０
ｎｇ、およびＴａｑＤＮＡポリメラーゼ約２．５ユニッ
トと合わせて、ＰＣＲ増幅約２５サイクル（１サイク
ル：９４℃で１分；５５℃で２分；７２℃で２分）を行
う。４回の反応の産物をアガロースゲル電気泳動で精製
し、各ＤＮＡ断片それぞれ約１０ｎｇずつを末端オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマー（Ａ１およびＡ２、図
１０）およびＴａｑＤＮＡポリメラーゼと合わせる。合
わせた断片を約２５サイクルＰＣＲ増幅する（１サイク
ル：９４℃で２分；５５℃で２分：７２℃で２分）。増
幅したＤＮＡをＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｂａＩを用いて
制限酵素消化した後、アガロースゲル電気泳動で精製
し、これをヒトカッパ軽鎖定常領域を含む中間体ベクタ
ーｐＳＰ７２（Promega） の適合部位にサブクローニン
グする（図１１）。ヒトＢ細胞系（ＧＭ０１０１８Ａ:
NIGMS Human Genetic Mutant Cell Repository, Instit
ute for Medical Research, Canden, NJ）から精製した
ゲノムＤＮＡ約１μｇを、カッパ軽鎖定常領域に対する
スプライスアクセプター、エクソン、および３’非翻訳
領域の一部を含む約９２０塩基対断片のＰＣＲ増幅のた
めの鋳型（図８）として用いる。このＰＣＲ産物をアガ
ロースゲル電気泳動で精製し、制限酵素ＢａｍＨ１で消
化し、予めＢａｍＨ１で線状にしたｐＳＰ７２中にサブ
クローニングする。１Ｂ４「化粧張り」軽鎖可変領域お
よびヒトＤＮＡのＰＣＲ増幅により得られるヒトカッパ
定常領域の両方を含む中間体ベクターｐＳＰ７２を含む
個々のクローンを、「化粧張り」軽鎖可変領域のＤＮＡ
配列の決定に用いる。組換え抗体の「化粧張り」重鎖部
分は、Flanagan及びRabbits, Nature 300: 709-713 (19
82)により作成されたラムダライブラリーから得られる
ヒトのガンマ４サブタイプの定常領域に融合させたネズ
ミ１Ｂ４重鎖可変領域の変異体から誘導される。この
「化粧張り」重鎖の可変領域はシグナル配列を表す５つ
のＤＮＡ断片、変異を起こしたネズミ重鎖可変領域の一
部、およびイントロン配列からなる（図１２）。前にネ
ズミ１Ｂ４のＣＤＲ配列の決定に用いられた重鎖可変領
域を含む中間体ｐＳＰ７２から得られるプラスミドＤＮ
Ａ鋳型約１０ｎｇから、ＰＣＲ増幅によりこれらの５つ
のＤＮＡ断片を生成するのに必要なプライマーを表すオ
リゴデオキシヌクレオチドプライマー対（図９）を合成
する。シグナル断片、可変領域断片、およびイントロン
を含む断片の増幅は上記と同様に行う。アガロースゲル
で精製した産物をそれぞれ約１０ｎｇずつ、末端オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマー対と合わせ（図１
２）、このＰＣＲで作ったインビトロ組換え鋳型を、上
記の標準的手法を用いて増幅する。ヒトの重鎖ガンマ４
定常領域（図１３）を含むＨｉｎｄＩＩＩ及びＢａｍＨ
１消化した発現ベクター中にサブクローニングする前
に、この組換え体を同様に消化してアガロースゲルで精
製する。個々のクローンについて、Sequenase 並びにＴ
７及びＳＰ６特異的シーケンシングプライマーを用いた
ＤＮＡ配列決定を行い、そのうちの１つを以降の発現の
ために用いる。このガンマ４重鎖定常領域は、プラスミ
ドｐＡＴ８４から誘導される約６．７ＫｂのＨｉｎｄＩ
ＩＩ断片として、中間体プラスミドｐＳＰ７２のＨｉｎ
ｄＩＩＩ部位にサブクローニングする。次いでこのプラ
スミドを鋳型ＤＮＡとして用い、ＰＣＲ増幅および図８
に示すプライマー対を用いてガンマ４定常領域の短縮形
をサブクローニングする。真核生物発現ベクターは以下
のようにして構築される。
【００１６】ここにおいて発現ベクターとは、適当な宿
主内での遺伝子のクローニングコピーの転写およびそれ
らのｍＲＮＡの翻訳に必要なＤＮＡ配列をいう。そのよ
うなベクターは、真核生物遺伝子を細菌、緑藻類、植物
細胞、酵母細胞、昆虫細胞、動物細胞など種々の宿主内
で発現するのに用いることができる。免疫グロブリンは
また多くのウイルス系内で発現させてもよい。特別に設
計されたベクターでは、細菌−酵母あるいは細菌−動物
細胞のように宿主間でのＤＮＡのシャトリングを行うこ
とができる。適当に構築された発現ベクターというの
は、宿主細胞中での自己複製のための複製起点、選択マ
ーカー、限定された数の有用な制限酵素切断点、高いコ
ピー数を得る能力、および強力なプロモーターを含む必
要がある。プロモーターとは、ＲＮＡポリメラーゼに対
し、ＤＮＡに結合してＲＮＡの合成を開始するように指
示するＤＮＡ配列をいう。強力なプロモーターというの
は、高い頻度でｍＲＮＡ合成を開始させるものである。
発現ベクターにはクローニングベクター、改変クローニ
ングベクター、特別に設計されたプラスミドあるいはウ
イルスなどを含めてもよく、またこれらに限定されるも
のでもない。重鎖免疫グロブリン分子はネオマイシン
（Ｇ４１８）耐性マーカーを擁するプラスミドから転写
され、一方、軽鎖免疫グロブリンはヒグロマイシンＢ耐
性マーカーを擁するプラスミドから転写される。これら
のプラスミドは、その薬剤耐性部分を除いて同一であ
る。免疫グロブリン発現ベクターの元となる好ましいベ
クターは、ｐＤ５（Berkner and Sharp, Nucl. Acids R
es. 13: 841-857 [1985]）という真核生物発現ベクター
であり、これはアデノウイルス複製起点、ＳＶ４０エン
ハンサー領域、アデノウイルス主要後期プロモーター、
アデノウイルス２三分節系リーダー配列、アデノウイル
ス第３リーダーに由来するの５’スプライスドナー、免
疫グロブリン座に由来する３’スプライスアクセプタ
ー、ベクターの受け入れに続いてＢａｍＨ１部位に入る
マルチクローニング部位、およびＳＶ４０の後期ポリア
デニル化シグナルを含んでいる（図１４）。複製起点を
ＥｃｏＲ１およびＫｐｎＩによる消化で除去し、ｎｅｏ
選択マーカー遺伝子（プラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫ１
−ＤＨＦＲから約１．８ＫｂのＥｃｏＲ１／ＢａｍＨ１
断片として誘導される）およびＩｇ重鎖エンハンサー
（鋳型としてヒトＤＮＡ、プライマー対として図８に掲
げたオリゴデオキシヌクレオチドを用い、それをＢｇｌ
ＩＩで消化するＰＣＲ増幅断片として得られる）を表す
２つの断片で置き換える。得られる発現ベクターはネオ
マイシン遺伝子の転写に必要なＴＫプロモーターの小部
分を欠いていることがわかる。これは図８に掲げたプラ
イマー対を用いてＣＭＶＩＥ−ＡＫ１−ＤＨＦＲのＤＮ
Ａから誘導される約０．１４ＫｂのＰＣＲ増幅断片をＥ
ｃｏＲ１部位に挿入したことにより置き換えられてい
る。得られる重鎖発現ベクター（ｐ８９４１）をＨｉｎ
ｄＩＩＩおよびＸｂａＩ部位の標準法を用いた除去によ
り改変する。このベクターをヒグロマイシンＢ選択マー
カーを発現するものに変換するために、まずＥｃｏＲ１
消化してネオマイシン耐性カセットを除去し、次に５’
突出末端をＤＮＡポリメラーゼによって埋め、さらにＳ
ａｌＩ消化する。約１．９ＫｂのヒグロマイシンＢ発現
カセット、すなわちヒグロマイシンＢ遺伝子とその両側
に隣接するＴＫプロモーターおよびＴＫポリアデニル化
シグナル（プラスミドｐＬ６９０、Gritz and Davies,
Gene 25: 179-188 [1981]中の１．８ＫｂのＢａｍＨ１
断片として得られる）を、ＢａｍＨ１消化によりプラス
ミドｐＡＬ−２から切り出し、中間体ベクターｐＳＰ７
２のＢａｍＨ１部位にサブクローニングする。このベク
ターからＳｍａＩおよびＳａｌＩ消化によりヒグロマイ
シンＢカセットを切り出し、上述のように線状化され平
滑末端およびＳａｌＩ末端をもつＤＮＡ断片となった発
現ベクター中にクローニングする（図１５）。
【００１７】１Ｂ４「化粧張り」カッパー軽鎖の発現
は、このシストロンを、ヒトカッパ定常領域を含むｐＳ
Ｐ７２系の中間体クローニングベクター（ｐ８９５２）
から、ヒグロマイシンＢ選択性の真核生物発現ベクター
に移すことにより行われる（図１１）。ｐ８９５２のＳ
ｐｅＩおよびＣｌａＩを用いた制限酵素消化によって得
られる約１．５ＫｂのＤＮＡ断片をアガロースゲル電気
泳動で精製し、予め線状化して同じ２つの制限酵素で消
化した後にアガロースゲル精製した発現ベクターにつな
ぐ。重鎖真核生物発現ベクターは２段階で構築される。
まず、ネズミ１Ｂ４改変重鎖可変領域を含むｐ８９５０
ベクターをＢｇｌＩＩおよびＢａｍＨ１で消化する。ア
ガロースゲル精製した０．７５Ｋｂの断片をｐ８９４１
ベクターのＢａｍＨ１部位につなぎ、この断片を正しい
向きで含む組換え体クローンを同定する。そのようなク
ローンの１つからのプラスミドＤＮＡをＢａｍＨ１消化
で線状化し、プラスミドｐＡＴ８４からＰＣＲ増幅によ
り誘導されたヒトガンマ４定常領域の短縮形を表す１．
７８ＫｂのＢａｍＨ１断片とつなぐ。これらのインサー
トを正しい向きで含むクローンを同定した後、プラスミ
ドＤＮＡ（ｐ８９５３とよばれる）を増殖精製して受容
体の哺乳動物細胞へのトランスフェクションに用いる。
１Ｂ４「化粧張り」ＩｇＧ４重鎖および１Ｂ４「化粧張
り」カッパ軽鎖をそれぞれコードする等量（約１０μ
ｇ）のプラスミドを、標準のリン酸カルシウム沈降法で
サル腎臓細胞系ＣＶ−１Ｐまたはヒト胎児腎臓細胞系２
９３にトランスフェクションする。培養の上清をトラッ
プＥＬＩＳＡ法（後述する）で検定し、ヒトのカッパー
軽鎖／ヒトＩｇＧ４免疫グロブリンを含んでいることを
確認する。Ｉｍｍｌｏｎ ２（Dynatech Labs.）９６穴
プレートを、約０．１ＭのＮａＨＣＯ3 緩衝液（ｐＨ
８．２）中約５μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトカッパ軽鎖定
常ドメインモノクローナル抗体（cat. # MC009, The Bi
nding Site, Inc., SanDiego, CA）により約４℃で一晩
コーティングし、約０．１ＭのＮａＨＣＯ3中約１％の
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）により約２５℃で約１時
間ブロックする。この工程およびそれに続くすべての工
程の後にリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄を行った。次
に、ウェルを組換え抗ＣＤ１８抗体を含む馴致培地、ま
たはプロテインＡ−セファロース（Pharmacia Fine Che
micals）クロマトグラフィーでヒトＩｇＧ４ミエローマ
血清（cat. # BP026, The Binding Site, Inc.）から精
製された所定量のヒトＩｇＧ４／カッパーを加える。約
０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで希釈す
る。約１００μＬずつ３連で約３７℃にて約１時間培養
し、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬにわたる濃
度のＩｇＧ４を用いて標準検量線を作成する。結合して
十分に組上がったヒトＩｇＧ４（本来のＩｇＧ４または
組換え１Ｂ４ヒト「化粧張り」ＩｇＧ４のいずれかが構
築される）を、約１％のＢＳＡを含むリン酸塩緩衝液
（ＰＢＳ）中１：５００に希釈したアルカリホスファタ
ーゼに結合したマウス抗ヒトＩｇＧ４ Ｆｃモノクロー
ナル抗体（cat. # 05-3822, Zymed Laboratories, In
c.）試料約１００μＬを用いて検出する。約３７℃にお
ける約１時間の培養及びそれに続く洗浄の後、全サンプ
ルを０．１Ｍの２，２’−アミノメチル−プロパンジオ
ール緩衝液（ｐＨ１０．３）中１ｍｇ／ｍＬのｐ−ニト
ロフェニルホスフェート溶液で約２５℃にて約３０分間
培養することにより結合体の量を検出する。ウェルの吸
光度を４０５ｎｍに設定したＵＶ Ｍａｘ ＥＬＩＺＡ
プレートリーダー（Molecular Devices） を用いて測定
する。トランスフェクションされたヒト２９３細胞また
はサル腎臓ＣＶ１Ｐ細胞により分泌された抗体を、過渡
的発現を経るかあるいは安定したクローンの単離の後
に、プロテインＡクロマトグラフィーにより単離し、組
換えヒト抗ＣＤ１８抗体の濃度を上記のトラップＥＬＩ
ＺＡで測定し、これを活性化したヒトＰＭＮ表面上での
放射能ラベルしたネズミ１Ｂ４のＣＤ１８リガンドへの
結合と競合させるのに用いる。ｒ抗ＣＤ１８抗体構築体
の親和性は、刺激を受けたヒトＰＭＮに対する125 Ｉ−
ｍ１Ｂ４との競合的可溶性結合アッセイを用いて決定す
る。精製ネズミ抗ＣＤ１８モノクローナル抗体（５０μ
ｇ）はクロラミンＴを用いてヨード化する（Hunter, W.
M.およびGreenwood, F. C., Nature 194: 495-496, 19
62）。放射ラベルした抗体は、０．１Ｍリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．０）で平衡化したＢｉｏ−Ｓｉｌ ＴＳＫ
２５０( Biorad, Richmond, CA）ゲル濾過ＨＰＬＣカラ
ム（１−３００×１０3 ダルトンの蛋白質を分画）で精
製する。溶出した液の放射活性はインラインディテクタ
ー（ベックマン、モデル１７０；Beckman, Fullerton,
CA）でモニターし、全蛋白質量はクラトススペクトロフ
ロー５７５ディテクター（Kratos, Mawah, N. J.）を用
いてＯＤ280 で測定する。ＯＤ28 0 と放射活性の一致し
た単一の125 Ｉ−１Ｂ４のピークがインジェクション後
約６分で３０秒溶出する。生成物の比放射活性約１０μ
Ｃｉ／μｇで９７−９９％のカウントが１０％トリクロ
ロ酢酸で沈殿する。この放射ラベルした抗体の結合はヒ
トＰＭＮで評価するが、このＰＭＮは不連続フィコール
／ハイペーク（Hypaque)勾配（English, D.およびAnder
son, B. R., J. Immunol. Methods 5: 249-255, 1974）
で精製し、約１００ｎｇ／ｍｌのホルボールミリステー
トアセテートで約３７℃、約２０分間活性化する（Lo
ら, J. Exp. Med. 169 : 1779-1793,1989）。ＰＭＮ表
層上のＣＤ１８分子に対する抗体の親和性を測定するに
は、約１×１０5 個の活性化ＰＭＮを、段階濃度のラベ
ルしてない１Ｂ４抗体（約１０-7−１０-15 Ｍ）の存在
下において約１．３ｎｇの125 Ｉ−１Ｂ４（２．８ｘ１
０-11 Ｍ）を含む結合バッファー中にて４℃で約１時間
かき混ぜながらインキュベートする。この結合バッファ
ーはハンクスバランスソルト溶液などで、約２０ｍＭヘ
ペス（ｐＨ７．２）、約０．１４ユニットのアプロチニ
ン（シグマ）と約２％ヒト血清アルブミンを含む。細胞
に結合した１Ｂ４は結合しなかった抗体から分離するた
め０．５Ｍシュークロースクッションを通過させる遠心
（４，８００×ｇで３分間）を行なう。遠心管をドライ
アイスの上で凍結し、先端を切って、ＬＫＢガンマカウ
ンターでカウントする。125 Ｉ−１Ｂ４に対する抗ＣＤ
１８抗体のＩＣ50は、４変数フィッタープログラム（Ro
dbard, D, Munson, P, J.,および Delean,「医学におけ
るラジオイムノアッセイと関連手法」国際原子力機関、
ウイーン、第１巻 469-504、 1978）を用いて算出する。
ＣＤ１８リガンドに対する「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体
の親和性は、同様な方法でネズミ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４抗体
と捕獲ＥＬＩＺＡで測定した段階量のラベルしてない
「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体を用いて測定する。結合ア
ッセイの結果を図１３に示す。この結果は「化粧張り」
重鎖と軽鎖組換え１Ｂ４抗体の親和性はネズミ１Ｂ４モ
ノクローナル抗体のそれと同等であることを示す。この
結果は、ヒトのアイソタイプと推定できる抗体が、ネズ
ミの原抗体からそのフレームワーク残基に多くの点変異
を導入する遺伝子組換えによって構築され、その抗原に
対する親和性を失うことなくヒトカッパおよびガンマ４
定常ドメインに融合した形で発現し得ることを示すもの
である。この結果から、フレームワーク領域内での点変
異は、ネズミ１Ｂ４軽鎖及び重鎖ＣＤＲの状態に変更を
与えるものではないと言える。ネズミモノクローナル抗
体の中に見られる相補性領域と置き換えられた相補性領
域を含む組換えヒト抗体を構築した多くのこれまでの例
において、リガンドすなわち抗原に対する親和性が失わ
れるという結果を招いている。すなわち、ネズミの相補
性領域のトランスミューテーションは可能ではあるが、
親和性の維持は保証されていなかったのである。上述の
手法は、フレームワーク領域および個々のフレームワー
ク領域のアミノ酸の性質に細心の注意を払うことによ
り、１９８７年９月３０日に公開されたWinterの欧州特
許出願第２３９４００号において採用されている「遺伝
的に」ヒト型のフレームワークへのＣＤＲの移送（「ヒ
ト化」）に伴うその親和性の喪失をもたらさずに、「ヒ
ト化」を達成し得ることを示すものである。たとえばネ
ズミ１Ｂ４のＣＤＲと適合するヒトフレームワーク配列
を特定するために、ネズミ１Ｂ４のフレームワークと高
度の配列相同性を有するヒトフレームワークを特定す
る。配列相同性は同一の残基および進化論的に保存され
るアミノ酸置換を用いて測る。相同性の検索はＣＤＲ配
列を除去したネズミ１Ｂ４フレームワーク配列を用いて
行う。この配列を用いて、多数のソースに由来するヒト
免疫グロブリン配列のデータベースを検索する。高度の
配列相同性を有する配列については、個々にそのヒト化
フレームワーク配列としての可能性を検討する。このよ
うにしてネズミＣＤＲにその本来のネズミフレームワー
クと最も類似した構造を与えるヒト相同物を選択し、
「化粧張り」可変領域の構築のための鋳型とする（図１
６）。十分な相同性を有するヒトフレームワークが集め
られた配列の中から特定されなかった場合には、ヒトゲ
ノムＤＮＡから強く関連する可変領域の群を遺伝子組換
え技術によって単離してもよい。すなわち、変性した
５’上流オリゴデオキシヌクレオチドプライマーを種々
のヒトＦＲ１領域の各アミノ末端の中で保存されている
配列から設計し、ＣＤＲをヒトの配列中に移送したいと
思っているネズミモノクローナル抗体から決定されるＦ
Ｒ配列の様式を借りた変性３’下流オリゴデオキシヌク
レオチドプライマーと対にしてもよい。次に、これらの
プライマー対を用いてこれらにはさまれるＤＮＡ配列を
ヒトゲノム鋳型からＰＣＲ増幅する。そして得られるＤ
ＮＡをクローニングすれば、個々のものから誘導される
ＤＮＡ配列は種々のネズミ関連ヒト可変領域を記述する
こととなる。フレームワーク残基における体性変異が少
ないこと、およびマウスとヒトとの間のアミノ酸配列が
保存されていることが、このアプローチを可能にしてい
る。
【００１８】重鎖および軽鎖可変領域がネズミモノクロ
ーナル抗体のＣＤＲ残基を含み、原ネズミモノクローナ
ル抗体の特異性および親和性が完全に保持された、完全
な組換えヒトＩｇＧ４抗体の構築が、ここに開示され
る。ヒトカッパー軽鎖定常領域と融合したヒトＬＥＮ配
列から誘導される「化粧張り」軽鎖フレームワークの構
築は上記に述べられている。ＣＤＲ配列を欠いたネズミ
可変領域フレームワーク配列を用いて完全なヒト可変領
域配列のデータベース検索を行う。次いで、ネズミフレ
ームワーク配列と最もよく類似するヒト配列を個々に解
析し、それらの配列のネズミフレームワーク領域との合
同性および相似性を決定する。ネズミ１Ｂ４の場合に
は、このような配列として、１Ｂ４重鎖配列と高度の相
似性および合同性を有するという理由で選択される「Ｇ
ａｌ」があるが、これに限定されるわけではない。Ｇａ
ｌ ＦＲはネズミ１Ｇ４に対して８５％の相似性と７９
％の合同性を有することがわかった。これらの値は進化
論的に保存されたアミノ酸置換についてのDayhoffの相
同性マトリクスに基づくものである（R. M. Schwartz,
M. O. Dayhoff、タンパク質の配列および構造地図（M.
O. Dayhoff編、NationalBiomedical Research Foundati
on, Washington, DC [1979]）中） （図１６）。ヒトの
ものに見せかけたフレームワーク配列中にネズミ重鎖Ｃ
ＤＲをコードする組換えＤＮＡを調製するには、以下の
手順を行う。１０個の短いオリゴデオキシヌクレオチド
の組を合成する。各対をそれぞれ別のＰＣＲ反応でネズ
ミ１Ｂ４重鎖可変領域を表すＤＮＡ鋳型と組み合わせ、
ネズミハイブリドーマ１Ｂ４のＲＮＡのＰＣＲにしたが
って上記のように増幅し単離する。かくして、約５０ピ
コモルの各プライマー対を、ネズミ１Ｂ４重鎖可変領域
を表す約１０ｎｇのプラスミドＤＮＡ、約２．５単位の
ＴａｑＤＮＡポリメラーゼと組み合わせて、約２５サイ
クルのＰＣＲ増幅を行う（１サイクル：９４℃で１分；
５５℃で１分；７２℃で１分）。５つの反応の生成物
（図１２）はシグナルペプチドをコードする領域に始ま
り可変領域をコードするドメインとＩｇＧ４定常領域配
列の間に位置する３’イントロン配列に終わり、「化粧
張り」可変領域フレームワークを作るための所望の点変
異を含む、１Ｂ４重鎖可変領域の一部をコードする。こ
れらの５つの断片をアガロースゲル電気泳動で精製し、
各ＤＮＡ断片約１０ｎｇを末端オリゴデオキシヌクレオ
チドプライマー（Ａ１およびＡ２、図９）およびＴａｑ
ＤＮＡポリメラーゼと組み合わせる。組み合わせた断片
をＰＣＲ増幅する（９４℃で２分；５５℃で２分；７２
℃で２分を２５サイクル）。５つの断片の相補性末端の
ために、ポリメラーゼ連鎖反応の重合／変性／重合のサ
イクルにより、組み合わされた配列の形成とそれに続く
増幅が生ずる。２５サイクルの増幅に続き、組み合わさ
れた０．８Ｋｂ断片アガロースゲルから電気泳動で精製
し、制限酵素ＳｐｅＩおよびＢａｍＨＩで消化する。ア
ガロースゲル電気泳動に続き、精製ＤＮＡ断片を重鎖発
現ベクターｐ８９５８に結合し、このベクター中に存在
するキメラ可変領域を置き換える。各「化粧張り」可変
領域は、その関連するヒト定常領域とともにｐＤ５系発
現ベクタープラスミド中に存在し、２９３細胞及びＣＶ
１Ｐ細胞中に一緒にトランスフェクションされ、トラン
スフェクション後４８時間で調整培地中に組換えヒト抗
体が見いだされる。この「化粧張り」組換え抗体はプロ
テインＡクロマトグラフィーで単離する。活性化ヒトＰ
ＭＮ表面上に示されるこの抗体のＣＤ１８リガンドに対
する親和性を原ネズミ１Ｂ４モノクローナル抗体と比較
する。図１７から、各抗体は６つのＣＤＲからなる同じ
組を異なるフレームワークドメイン中に含むが、それら
は同一のリガンド親和性を示すことがわかる。すなわ
ち、抗体分子の親和性は表面に露出した可変領域フレー
ムワーク残基に依存せず、ＣＤＲがもたらす適正な構造
はむしろ埋没した内部活性残基によって大きく影響され
る。原ネズミモノクローナル抗体は約１．０〜約０．７
ｎＭのＩＣ50値を示し、「化粧張り」分子も似たような
ＩＣ50値を示す。
【００１９】さらに本発明はＣＤ１８抗原（白血球イン
テグリン、βサブユニット）を表層に発現できる白血球
が、炎症を起こした箇所、あるいはその細胞の流入の結
果炎症がおきる組織部位や器官に流入即ち遊走すること
を阻止する方法に関するものである。本発明の方法の標
的である炎症とは、病原性微生物、たとえばグラム陰性
・陽性の細菌、寄生虫や真菌の感染の結果起こる可能性
がある。この応答はまたウイルスや、非感染性の原因た
とえば外傷、心筋梗塞や脳卒中にともなうreprefusion
、外来性抗原に対する免疫応答や自己免疫反応によっ
ても誘導される。組換えヒト抗ＣＤ１８抗体は、肺、中
枢神経系、腎臓、関節、心内膜、目、耳、皮膚胃腸管お
よび泌尿器系における炎症の治療に有用である。組換え
ヒト抗ＣＤ１８抗体が治療剤として有用である疾患の状
態は、髄膜炎のように活発な感染がが体内に存在する感
染性疾患、抗原の沈着による慢性あるいは急性二次炎
症、その他たとえば脳炎、関節炎、ブドウ膜炎、大腸
炎、糸球体腎炎、皮膚炎、乾癬、敗血症および／または
外傷に伴う呼吸困難症候などを包含するがこれに限定さ
れない。組換え抗ヒトＣＤ１８抗体に反応性を有する他
の炎症性疾患としては、これに限定されないが、急性お
よび遅延性過敏症；移植片対宿主疾患などのＴ細胞およ
び／またはマクロファージ接着／認識がからむ免疫異常
や状態；悪性貧血のような一次自己免疫状態；Ｉ型糖尿
病のような自己免疫状態に関連した感染；リューマチ性
関節炎における発赤拡大；白血球の血管外遊出が関与す
る多発性硬化症のような疾患；上にあげた二次感染のあ
るものを含む、抗原−抗体複合体により引き起こされる
疾患；免疫抑制；移植拒絶などがある。成人の呼吸困難
症候、再灌流傷害のような有害なショックや外傷による
炎症状態、白血球悪液質や転移による疾患状態も本発明
の範囲に含まれる。本発明はまた化学療法で治療用薬物
注入する際に内皮の医原性開口部での白血球−内皮付着
を阻害して白血球の侵入を防ぐ、あるいは患者から白血
球を採取するのを促進する、などの診断・治療の目的に
も応用できる。
【００２０】組換えヒト抗ＣＤ−１８抗体またはその活
性のある断片は上に述べた疾患を治療するために用いる
ことができる。活性のある断片とは、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ
ａｂその他ＣＤ１８抗原に結合できるいかなる断片も包
含するものである。組換えヒト抗ＣＤ１８抗体は、非感
染性疾患にたいしては単独で、感染性疾患の治療の場合
には上に述べた理由から抗生物質あるいは他の抗感染薬
と組み合わせて投与することができる。投与は一般に生
理的に許容される媒体または医薬的担体中の抗体と他の
物質を包含するものである。生理的に許容される媒体ま
たは医薬的担体としてはこれに限定されないが、生理食
塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水グ
ルコース、緩衝食塩水などがある。抗体および他のどん
な抗感染薬も非経口的に投与される。静脈内、筋肉内、
皮下、腹腔内注射または投与が含まれる。投薬形態中の
抗体と混合物の量は治療する疾患の状態によて異なる。
投薬形態中に使用されるヒト抗ＣＤ１８の量は約１ｍｇ
から１００ｍｇがこのましい。抗体は、医療にあたる医
師により決められた毎日またはそれより少ない頻度で投
与される。以下の実施例は本発明を説明するものであっ
てそれに限定するものではない。
【実施例】
【００２１】”化粧張り”組換え抗体の調製 軽鎖の可変領域が、表面に露出したアミノ酸がヒトの軽
鎖のそれに改変されたネズミ軽鎖フレームワークからな
っている抗体を製造した。同様に重鎖の可変領域は、ネ
ズミの重鎖を点突然変異でネズミの露出アミノ酸残基か
らヒトの露出残基に置換したものから得た。軽鎖のヒト
フレームワーク部はヒトのミエローマ蛋白質ＬＥＮに由
来したものである。ＣＤ１８（ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−
１、およびｐ１５０．９５を含む白血球インテグリンＢ
ー２ファミリーのβサブユニット）に結合するネズミの
モノクローン抗体１Ｂ４からのＣＤＲおよびフレームワ
ークの配列は以下のようにして決定した。１Ｂ４と命名
されたハイブリドーマはブダペスト条約により国際寄託
機関であるアメリカンタイプカルチュアコレクション
（メリーランド州、ロックヴィル、パークローンドライ
ブ１２３０１）に寄託されている。その生存は１９８９
年６月６日に確認され、ハイブリドーマはＨＢ１０１６
４の番号を受けた。この抗体がκ軽鎖を有するＩｇＧ２
ａであることはすでに決定されている（Wrightら、Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA 80:5699-5703 (1983)) 。グ
アニジウムイソチオシアナートによる細胞の可溶化を含
む標準法を用いて１Ｂ４ミエローマ細胞から全ＲＮＡを
抽出した（Chirgwinら、Biochem. 18: 5294-5299(197
9)) 。アプライドバイオシステムズ（Applied Biosyste
ms）３８１ＡＤＮＡシンセサイザーを用い、標準的なホ
スホロアミダイド手法により、ネズミκ軽鎖可変領域の
フレームワーク１とκ軽鎖定常領域の間にある配列、あ
るいはネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域のフレームワーク
１と重鎖定常ＣＨ１領域の間にある配列を有する縮重オ
リゴヌクレオチドプライマー（図８）のセットを合成し
た。デオキシオリゴヌクレオチド（オリゴ）を樹脂から
はずすには、濃ＮＨ4 ＯＨで処理し、脱塩はメーカーの
指示どおりＮＡＰ−５カラム（ファルマシア）上Ｈ2 Ｏ
で溶出して脱塩する（オリゴが４５塩基より短い場
合）、またはＯＰＣカラム（アプライドバイオシステム
ズ）と２０％アセトニトリル溶出を用いて行なった。全
ＲＮＡ（２μｇ）は３０分間４２℃で、最終２０μｌの
バッファー（５０ｍＭトリスＨＣＬ、ｐＨ８．３、７５
ｍＭＫＣｌ、３ｍＭＭｇＣｌ2 、１０ｍＭＤＴＴ、２０
ユニットＲＮＡｓｉｎ（ファルマシア））中のモロニー
ＭＬＶ逆転写酵素（２００ユニット、ＢＲＬ）、１０pm
ole の軽鎖と重鎖の定常領域相補鎖プライマーを用いて
逆転写した。逆転写酵素を９５℃、５分で熱失活させ、
反応系中に１００μｌのＰＣＲバッファー（１０ｍＭト
リスＨＣｌ、ｐＨ８．３、５０ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭ
ＭｇＣｌＭｇＣｌ2 、０．０１％ゼラチン、２００μＭ
の各ｄＮＴＰ）、各プライマーのペアをそれぞれ５０ｐ
mole、２．５ユニットのＴａｑポリメラーゼ（パーキン
エルマー／シータス）を含むように調整した。ポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅は、Saiki ら、Science 23
0:1350-1354(1985) やその他（Mullisら、Cold Spring
Harbour Symp. Quant. Biol. 51: 263-273(1986)、Dawa
sakiトWang 、 「ＰＣＲテクノロジーその原理とＤＮＡ
増幅への応用」（Ehrlich 編、Stockton Press, NY 89-
97 ヘ゜ーシ゛ (1989)) 、同掲Tungら、99-104ヘ゜ーシ゛ ) に基
本的にしたがって行なった。ＤＮＡサーマルサイクラー
（パーキンエルマーシータス）によりサイクル（９４℃
２分、５５℃２分、７２℃２分）を４５回行なったのち
予期される４００塩基対（ｂｐ）のＤＮＡフラグメント
をゲル精製した。ＤＮＡをＴ４ポリヌクレオチドキナー
ゼ（ベーリンガーマンハイム）を用いて末端リン酸化を
行なってから平滑末端化中間体プラスミド（ｐＳＰ７
２、プロメガ）にサブクローニングした。Ｅ．ｃｏｌｉ
をＤＨ５で形質転換し、５０μｇ/ ｍＭアンピシリンを
含むＬＢ寒天培地上に撒き、Maniatisらの方法（「分子
クローニング実験技術」コールドスプリングハーバーラ
ボラトリー、コールドスプリングハーバー、ＮＹ、１９
８２年）にしたがって培養し、これらのＰＣＲ増幅配列
を含む複数のクローンを単離した。これらの菌からプラ
スミドＤＮＡをBirnboinとDolyの方法（Nucleic Acid r
es. 7:1515(1979)により抽出し、Sequenase （商標、Un
ited States Biochemicals )とＴ７およびＳＰ６特異的
シークエンシングプライマー（ベーリンガーマンハイ
ム）を用い、メーカーの指示通り、２重鎖プラスミドＤ
ＮＡのＤＮＡ配列を決定した。ネズミＩｇＧ２ａの重鎖
可変領域を表わす単一のＤＮＡ配列が得られた。κ軽鎖
可変領域についても同様であった。「化粧張り」ネズミ
軽鎖を最終的に発現させるため、１Ｂ４のＣＤＲを移植
したヒトＬＥＮフレームワークからなる鋳型内のいくつ
かの残基をネズミ１Ｂ４軽鎖フレームワーク中にある対
応する残基で置換した。ヒトＬＥＮ可変領域の残基をＭ
Ａｂ１Ｂ４に特有な残基で置換するのは次のように行な
った。ＰＣＲ増幅で４つのＤＮＡフラグメントを作るの
に必要なプライマーである８個のオリゴヌクレオチド
（図９）を合成した。末端にあたるオリゴヌクレオチド
を除く全部のオリゴヌクレオチドにＭＡｂ１Ｂ４軽鎖可
変領域フレームワーク残基に対応する配列を組み込んで
点突然変異を起こさせたが、少なくとも５’末端相補性
部分の１５塩基は変化させなかった。（図１０参照）。
適切なプライマーのペア（各５０ｐｍｏｌｅ）を、すで
に１Ｂ４ＣＤＲを移植してあるＬＥＮフレームワークを
含んだプラスミドＤＮＡ１０ｎｇ、２．５ユニットのＴ
ａｑＤＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲ反応成分およびバッフ
ァーと一緒にして２５回のＰＣＲ増幅を行なった（１サ
イクルは９４℃１分、５５℃２分、７２℃２分）。４回
の反応の産物をアガロースゲル電気泳動で精製し、各フ
ラグメント１０ｎｇを末端オリゴデオキシヌクレオチド
プライマーのペア（アンプリファイヤ）（図９および１
０）、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲ反応成分とバ
ッファーを一緒にして再結合フラグメントを上に述べた
様に２５回増幅させた（図１０参照）。増幅したＤＮＡ
をＨｉｎｄＩＩＩとＸｂａＩで切断したのち、アガロー
スゲルで精製し、ヒトκ軽鎖定常領域を含んでいる中間
ベクターｐＳＰ７２（プロメガ）にサブクローニングし
た。ヒトＢ細胞系（ＧＭ０１０１８Ａ；ＮＩＧＭＳヒト
遺伝子突然変異細胞保存施設、医学研究所（Insutitute
for Medical Research, Camden, N.J. 08103)）から精
製したＤＮＡ（１μｇ）を鋳型とし、図８に記載された
オリゴデオキシヌクレオチドプライマーと共にＰＣＲ増
幅をおこない、ヒトκ軽鎖定常領域にたいするスプライ
スアクセプターとエキソンと３’非翻訳領域の一部を有
する９２０塩基体フラグメントを増幅した。ＰＣＲプラ
イマーのペアは、κ定常領域配列（Hieterら、Cell 22:
197-207 (1980) ）に基づいて選択した。ＰＣＲ産物は
アガロースゲル電気泳動で精製し、ＢａｍＨ１エンドヌ
クレアーゼで切断し、あらかじめＢａｍＨ１で線状にし
たｐＳＰ７２（プロメガ）中にサブクローニングした。
【００２２】上記のようにして得られた１Ｂ４「化粧張
り」軽鎖可変領域と、ヒトＤＮＡのＰＣＲ増幅で得られ
たヒトκ定常領域の両方を含むｓＳＰ７２中間ベクター
を表わす個々のクローンを用いて、「化粧張り」軽鎖可
変領域のＤＮＡ配列を確認した。組換え抗体の「化粧張
り」重鎖の可変領域部分は、ガンマ４サブタイプのヒト
定常領域に融合させた点突然変異ネズミ１Ｂ４重鎖可変
領域から得られた。これはフラナガンとラビッツが作成
したラムダライブラリ（Nature, 300:709-713(1982))
から入手した。「化粧張り」重鎖可変領域は５個のＤＮ
Ａフラグメントすなわち、シグナル配列、１Ｂ４重鎖可
変領域の変異を起こした部分３個、イントロン配列１個
から構成される（図１２）。前にネズミ１Ｂ４ＣＤＲと
フレームワーク配列を決定するのに用いたネズミ１Ｂ４
重鎖可変領域を含むプラスミドＤＮＡ１０ｎｇを鋳型と
したＰＣＲ増幅でこれら５つのフラグメントを作成する
のに必要なプライマーとして、オリゴデオキシヌクレオ
チドプライマーのペアを合成した。５個のフラグメント
の増幅は、すでに述べた４個の軽鎖可変領域フラグメン
トと同じように行なった。アガロースゲルで精製した産
物（各１０ｎｇ）は末端プライマーペア（図９）と一緒
にし、このＰＣＲで作られたインビトロ組換え鋳型を、
上述した「化粧張り」軽鎖可変領域からなるフラグメン
トを組み替えるのに用いた標準的方法を用いて増幅し
た。この組換え産物はＨｉｎｄＩＩとＢａｍＨ１で切断
してアガロースゲルで精製した後、同様に切断した発現
ベクターにサブクローニングした。それぞれの細菌クロ
ーンを生育させてからＤＮＡを取り、シークエナーゼ
（Sequenasa)( 商標）とＴ７とＳＰ６特異的シークエン
シングプライマーを用いてＤＮＡ配列を決定し、再構築
可変領域とその隣接配列を確認した。
【００２３】δ４重鎖定常領域はすでに、プラスミドｐ
ＡＴ８４に由来した６．７ＫｂＨｉｎｄＩＩＩ断片とし
て中間ベクターｐＳＰ７２８（プロメガ）のＨｉｎｄＩ
ＩＩ部位にサブクローニングされている。このプラスミ
ドを鋳型ＤＮＡとして用い、上で述べた標準的ＰＣＲ増
幅手順と図８にしめしたプイラマーを用いてδ４定常領
域の短縮形を得た。真核生物発現ベクターは免疫ブロブ
リンの重鎖をネオマイシン（Ｇ４１８）（Rothstein と
Rznikoff、Cell 23:191-199 (1981)) 耐性マーカーを有
するプラスミドから読み取らせ、軽鎖をヒグロマイシン
Ｂ耐性マーカー（Gritz とDavies、Gene 25: 179-188
(1983)) を有するプラスミドから読み取らせる様に構
築した。これらのプラスミドは薬剤耐性部分を除けば同
一である。
【００２４】免疫グロブリン発現ベクターの祖先は、ｐ
Ｄ５真核生物発現ベクター（Berkner とSharp, Nucl. A
cids Res. 13: 841-857 (1985)) であり、これはアデノ
ウイルスの複製起点、ＳＶ４０エンハンサー領域、アデ
ノウイルス主要後期プロモーター、アデノウイルス２３
分節系リーダー、アデノウイルス第３リーダーと免疫グ
ロブリン遺伝子座に由来する３’スプライスアクセプタ
ーからの５’スプライスドナー、マルチクローニング部
位、およびＳＶ４０の後期ポリアデニル化シグナルを含
む。複製の起点はＥｃｏＲ１とＫｐｎＩで切断して除
き、ＥｃｏＲ１／ＢａｍＨ１１．８Ｋｂフラグメントと
したｎｅｏ選択マーカー遺伝子（プラスミドｐＣＭＶＩ
Ｅ−ＡＫ１−ＤＨＦＲ（Silberklang ら、「最新動物細
胞工学手法」Speir ら編、Butterworth, U.K.(1987))、
およびＩｇ重鎖エンハンサー（ヒトＤＮＡを鋳型とし、
図８にあげたオリゴヌクレオチドプライマーを用いたＰ
ＣＲ増幅フラグメントをＢｇ１ＩＩとＫｐｎＩで切断）
を組み込んだ。得られた発現ベクターはネオマイシン遺
伝子の転写に対応するＴＫプロモーターの小部分が欠け
ていることが見出された。これはＥｃｏＲ１部位に０．
１４ｋｂのＰＣＲ増幅断片（ＣＭＶＩＥ−ＡＫ１−ＤＨ
ＦＲ ＤＮＡから図８に挙げたプライマーを用いて得
た）を挿入することにより入れ替えた。得られた重鎖発
現ベクターはついでＨｉｎｄＩＩＩとＸｂａＩ部位を除
去した。このネオマイシン選択性ベクターはヒグロマイ
シンＢ選択性発現ベクター（図１５）に改変するには、
ネオマイシン耐性カセットをまずＥｃｏＲ１で切断した
のち、ＤＮＡポリメラーゼで５’突出末端を埋め、つい
でＳａｌＩで切断して除去した。１．９ｋｂヒグロマイ
シンＢ発現カセット［ヒグロマイシンＢ遺伝子とそれに
隣接するＴＫプロモーターとＴＫポリアデニル化シグナ
ル（Gritz とDavies, Gene 25: 179-188 (1983) で、プ
ラスミドｐＬＧ９−中１．９ｋｂＢａｍＨ１フラグメン
トとして存在］は、プラスミドｐＡＬ−２からＢａｍＨ
１切断により取り出し、中間ベクターｐＳＰ７２（プロ
メガ）のＢａｍＨ１部位にサブクローニングした。この
ベクターからＳｍａＩとＳａｌＩ切断によりヒグロマイ
シンＢカセットを取り出し、先に述べたように平滑末端
とＳＡｌＩ末端を持つように線状化した発現ベクターに
クローン化した。
【００２５】１Ｂ４「化粧張り」κ軽鎖の発現は、この
シストロンをｐＳＰ７２中間ベクターからヒグロマイシ
ン選択性真核生物発現ベクターに移すことにより行なっ
た（図１１）。ｖ１Ｂ４ＶＫ／ｐＳＰ７２中間体ベクタ
ーをＳｐｅＩとＣｌａＩで切断し、アガロースゲル電気
泳動で精製して得られた１．５ｋｂのＤＮＡフラグメン
トを前以て同じ２つ制限酵素で切断しアガロースゲルで
精製した線状化発現ベクターに連結した。１Ｂ４「化粧
張り」重鎖発現真核生物ベクターは、前以て１Ｂ４重鎖
のキメラ体を発現するように構築されたベクターから１
段階で構築された（図１３）。ＰＣＲ増幅で作成された
「化粧張り」重鎖可変領域（図１２）はＨｉｎｄＩＩＩ
とＢａｍＨ１で切断した。アガロースゲルで精製された
０．８ｋｂフラグメントを、ＨｉｎｄＩＩＩとＢａｍＨ
１で切断しアガロースゲルで精製したｐＤ５／ＩｇＨエ
ンハンサー／Ｎｅｏ／１ｂ４ＶＨ−短形Ｃ−ガンマ４発
現ベクターのＨｉｎｄＩＩＩとＢａｍＨ１部位に連結し
た（図１３）。可変および定常双方の領域を有するトラ
ンスフォーマントが同定された。プラスミドＤＮＡを培
養により増やし（Maniatis ら、上掲）して精製し、受
容体ほ乳動物細胞にトランスフェクトさせた（Maniatis
ら、上掲、Birbion とDoly, 上掲）。
【００２６】「化粧張り」ＩｇＧ４重鎖と「化粧張り」
κ軽鎖をコードするプラスミドを同量づつ（１０μ
ｇ）、標準的リン酸カルシウム沈降法によりヒト２９３
細胞とアフリカミドリザル腎臓ＣＶ−１Ｐ細胞にトラン
スフェクトさせた。細胞の培養上清をヒトκ軽鎖を含む
ＩｇＧ４免疫グロブリンが分泌されているかどうかにつ
いて捕獲ＥＬＩＺＡ（以下に説明）を用いてアッセイし
た。１つのＥＬＩＺＡ法が馴致（conditioned)ほ乳動物
細胞培養液中に発現された１Ｂ４組換え抗体の量を定量
するために開発された。Immulon 2(Dynatech Labs)９６
穴プレートを、０．１ＭＮａＣＯ3 バッファー（ｐＨ
８．２）中５μｇ／ｍｌのマウス抗ヒトκ鎖定常領域モ
ノクローナル抗体（カタログ番号ＭＣ００９、The Bind
ing Site Inc., San Diego, CA) で一晩コーティング
し、０．１ＭＮａＣＯ3 中１％ウシ血清アルブミンで１
時間２５℃ブロックした。それに続くすべての工程後、
リン酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ついで
ウェルは、組換え抗ＣＤ−１８抗体を含む馴致培地と、
既知量のヒトＩｇＧ４（ヒトＩｇＧ４ミエローマ血清
（カタログ番号ＢＰ０２６、The Binding Site Inc．）
からプロテインＡ−セファロース（Pharmacia Fine Che
micals) クロマトグラフィで精製した。全サンプルは
０．０５％Tween -20 を含むＰＢＳで希釈した。１００
μｌづつ３連で３７℃１時間インキュベートした。１０
ｎｇ／ｍｌから１００ｎｇ／ｍｌの間のＩｇＧ４濃度を
用い標準検量曲線を作成した。結合させ完全に組み立て
られたヒトＩｇＧ４（本来のＩｇＧ４あるいは組換え
「化粧張り」１Ｂ４ヒトＩｇＧ４構築体）は、アルカリ
ホスファターゼを結合させたマウス抗ヒトＩｇＧ４Ｆｃ
モノクローナル抗体（カタログ番号０５−３８２２、Zy
nmed Laboratories, Inc.)の１：５００希釈液（１％Ｂ
ＳＡを含むＰＢＳ）１００μｌにより検出された。３７
℃１時間インキュベートしてから洗浄し、結合した酵素
複合体の量は、全サンプルを１ｍｇ/ ｍｌのｐ−ニトロ
フェニルホスフェートの０．１Ｍ２，２アミノメチルプ
ロパンジオールバッファー（ｐＨ１０．３）溶液と、２
５℃３０分間インキュベートして検出した。ウェルの吸
光度は、４０５ｎｍにセットしたＵＶ Ｍａｘ ＥＬＩ
ＺＡプレートリーダー（Molecular Devices)により測定
した。全部の上清はこの免疫グロブリンを含有したが、
その量は異なっていた。トランスフェクトされた２９３
細胞により生産された抗体はプロテインＡクロマトグラ
フィにより濃縮した。上で説明した捕獲ＥＬＩＺＡによ
り定量された組換えヒト「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体の
各種濃度を用いて、活性化されたヒト多型白血球（ＰＭ
Ｎ）上のＣＤ１８リカンドに放射ラベルしたネズミ１Ｂ
４が結合するのと拮抗させた。種々の抗ＣＤ１８抗体構
築体の親和性は、刺激を受けたヒトＰＭＮに対する125
Ｉ−ｍ１Ｂ４との競合的可溶性結合アッセイを用いて決
定した。精製ネズミ抗ＣＤ１８モノクローナル抗体（５
０μｇ；ｍ１Ｂ４）はクロラミンＴを用いてヨード化し
た（Hunter, W. M. とGreenwood, F. C., Nature194: 4
95-496, 1962) 。 放射ラベルした抗体は、０．１Ｍリ
ン酸バッファー（ｐＨ７．０）で平衡化したＢｉｏ−Ｓ
ｉｌ ＴＳＫ２５０( Biorad, Richmond,CA) ゲル濾過
ＨＰＬＣカラム（１−３００×１０3 ダルトンの蛋白質
を分画）で精製した。溶出した液の放射活性はインライ
ンディテクター（ベックマン、モデル１７０；Beckman,
Fullerton, CA) でモニターし、全蛋白質量はクラトス
スペクトロフロー５７５ディテクター（Kratos, Mawah,
N. J.) を用いＯＤ280 で測定した。ＯＤ280 と放射活
性の一致した単一の125 Ｉ−ｍ１Ｂ４のピークがインジ
ェクション後約６分で３０秒溶出した。生成物の比放射
活性は約１０μＣｉ/μｇで９７−９９％のカウントは
１０％トリクロロ酢酸で沈殿した。この放射ラベルした
抗体の結合は、ヒトＰＭＮで評価するが、このＰＭＮは
不連続フィコール/ ハイペーク（Hypaque)勾配（Englis
h, D. とAnderson, B.R., J. Immunol.Methods 5: 249
∧255, 1974) で精製し、１００ｎｇ／ｍｌのホルボー
ルミリステートで３７℃、２０分間活性化した（Loら、
J. Exp. Med. 169: 1779-1793, 1989)。ＰＭＮ表層上の
ＣＤ１８分子に対する抗体の親和性を測定するには、約
１×１０5 個の活性化ＰＭＮを、段階濃度のラベルして
ないｍ１Ｂ４抗体（１０-7−１０-15 Ｍ）の存在下で
１．３ｎｇ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４（２．８ｘ１０-11 Ｍ）を
含む結合バッファー中で４℃、約１時間かき混ぜながら
インキュベートした。この結合バッファーはハンクスバ
ランスソルト溶液などで、２０ｍＭペペス（ｐＨ７．
２）、０．１４ユニットのアプロチン（シグマ）と２％
ヒト血清アルブミンを含む。細胞に結合した１Ｂ４は結
合しなかった抗体から分離するため０．５Ｍシュークロ
ースクッションを通過させる遠心（４，８００×ｇ，３
分間）を行なった。遠心管をドライアイスの上で凍結
し、先端を切って、ＬＫＢガンマアウンターでカウント
した。125 Ｉ−ｍ１Ｂ４に対する抗ＣＤ１８抗体のＩＣ
50は、４変数フィッタープログラム（Rodbard, D, Muns
on, P, J.,と Delean,「医学におけるラジオイムノアッ
セイと関連手法」国際原子力機関、ウイーン、第１巻 4
69-504、 1978）を用いて算出した。ＣＤ１８リガンドに
たいする「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体の親和性は、同様
な方法でネズミ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４抗体と捕獲ＥＬＩＺＡ
で測定した段階量のラベルしてない「化粧張り」抗ＣＤ
１８抗体を用いて測定した。結合アッセイの結果を図１
７に示す。この結果は「化粧張り」重鎖と軽鎖組換え１
Ｂ４抗体の親和性はネズミ１Ｂ４モノクローナル抗体の
それと同等であることをしめす。
【００２７】「化粧張り」重鎖および軽鎖発現ベクター
は各２０μｇのプラスミドを用い、２ｍｌのカルシウム
ホスフェート沈降溶液を調製してＣＶ１Ｐサル腎臓細胞
中にコトランスフェクトされた。ＣＶ１Ｐ細胞の入った
１００ｍｍ培養皿を覆う培地中にこの１ｍｌを入れ、３
７℃で４時間後、培地を１５％グリセロールを含む１×
ＨＢＳ（Hepes buffered salts) １ｍｌと交換した。３
分間のグリセロールショック後に、１０ｍｌのＰＢＳを
加え、細胞単層を吸引し１０ｍｌのＰＢＳで一介洗浄
し、１ｍｌ当たり２００μｇのヒグロマイシンＢと８０
０μｇのＧ４１８を含む新しい培地（ＤＭＥＭ＋１０％
熱非動化新生子牛血清）を加えた。クローニングシリン
ダー（Fishney,「動物細胞培養」Alan R. Liss, Inc.
N.Y. 1983)を用いて個々のコロニーを単離してから、コ
ロニーを増殖させて生産性を試験した。＃１１と＃４８
の２つのコロニーがその発展と究極のアクセスを認める
に十分な量のｖ１Ｂ４を発現していることが見出され
た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＫＯＬ及びＪ５３９Ｆｖにおけるフレイムワ
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
【図２】 ＫＯＬ及びＪ５３９Ｆｖにおけるフレイムワ
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
【図３】 ＫＯＬ及びＪ５３９Ｆｖにおけるフレイムワ
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
【図４】 ＫＯＬ ＶＬにおけるフレイムワ−ク残基の
側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶλサブグル−プにおけ
るこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示す。
【図５】 ＫＯＬ ＶＬにおけるフレイムワ−ク残基の
側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶλサブグル−プにおけ
るこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示す。
【図６】 Ｊ５３９ ＶＬＦｖにおけるフレイムワ−ク
残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶκサブグル−プ
におけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示
す。
【図７】 Ｊ５３９ ＶＬＦｖにおけるフレイムワ−ク
残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶκサブグル−プ
におけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示
す。
【図８】 ＰＣＲを使用するネズミκ軽鎖可変領域及び
ネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域をコ−ドするＤＮＡを単
利するに使用するプライマ−を示す。短鎖ＩｇＧ４重鎖
を生ずるためのＰＣＲプライマ−として使用したオリゴ
デオキシヌクレオチドである。ネオマイシン耐性遺伝子
の発現を促進するため、チミジンキナ−ゼ（ＴＫ）プロ
モ−タ−を再工作するためのＰＣＲにおいて使用したオ
リゴデオキシヌクレオチドである。ＩｇＨエンハンサ−
配列をクロ−ン化するためのＰＣＲにおいて使用したオ
リゴデオキシヌクレオチドプライマ−である。ヒトκ軽
鎖定常領域を生ずるためのＰＣＲプライマ−として使用
したオリゴデオキシヌクレオチドである。
【図９】 ”化粧張り”１Ｂ４重及び軽鎖可変領域の構
築において使用したオリゴデオキシヌクレオチド並びに
ヒトシグナル及びイントロンシ−ケンスがこれらの可変
領域へ融合する必要性を示す。
【図１０】 １Ｂ４κ軽鎖可変領域の化粧張り化におい
て使用したＰＣＲレコンビネイト戦略。
【図１１】 ”化粧張り”κ軽鎖可変領域及びκ定常領
域の軽鎖発現ベクタ−への挿入の概略。
【図１２】 １Ｂ４κ重鎖可変領域の化粧張り化におい
て使用したＰＣＲレコンビネイト戦略。
【図１３】 ”化粧張り”重鎖可変領域の重鎖発現ベク
タ−への挿入の概略。
【図１４】 ネオマイシン選択的発現ベクタ−の構築の
概略。
【図１５】 ヒグロマイシン選択的発現ベクタ−の構築
の概略。
【図１６】 ”化粧張り”−１Ｂ４、ネズミ１Ｂ４及び
ヒトＧａｌ重鎖可変領域並びに”化粧張り”１Ｂ４、ネ
ズミ１Ｂ４及びヒトＬｅｎκ軽鎖可変領域のアミノ酸配
列の完成。
【図１７】 天然のネズミ１Ｂ４（オ−プンダイアモン
ド）及びレコンビナント”化粧張り”１Ｂ４（クロ−ズ
ドダイアモンド）の競争的結合検定。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 592106041 ナショナル インスティテュート オブ ヘルス アメリカ合衆国，20852 メリーランド, ロックビル，エグゼクティブ ブウル バード 6011 (72)発明者 エドゥアルド エー．パドラン アメリカ合衆国，20895 メリーランド, ケンジントン，シムス ドライヴ 4006 (72)発明者 ジョージ イー．マーク ザ サード アメリカ合衆国，08550 ニュージャー シィ，プリンストン ジャンクション, リッチモンド コート ４ (72)発明者 ブルース エル．ドーハーティ アメリカ合衆国，07079 ニュージャー シィ，サウス オレンジ，サウス リッ ジウッド アールデー．204 (56)参考文献 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．88，Ｐ．4181− 4185 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 16/46 C12N 15/02 C12P 21/08 ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第一の哺乳類種の免疫グロブリンの可変
    ドメインと第二の哺乳類種からの免疫グロブリンの可変
    ドメインとを対応するフレームワークアミノ酸配列で比
    較し； 第二の哺乳類種の免疫グロブリンの可変領域から対応す
    るフレームワークアミノ酸配列で第一の種の免疫グロブ
    リンの可変領域に最も類似する可変領域を選択し； 選択した可変領域の対応するアミノ酸残基と異なる第一
    の種の可変領域のフレームワークのアミノ酸残基を同定
    し、これら相違するアミノ酸残基は、断片のアクセス可
    能性により測定されるような部分的あるいは全体的に露
    出されるべき部分に限定され、相補性決定領域に直接隣
    接せず、かつ内部ドメインに接触しておらず；および同
    定したアミノ酸残基のみが選択した可変領域内に存在す
    る対応する残基に置き換わった第一の種の可変領域を有
    する免疫グロブリンを生産することからなる、第一の哺
    乳類種からの免疫グロブリンのリガンド結合特性、およ
    び第二の哺乳類種の免疫原性を有する上張りした免疫グ
    ロブリンの製造方法。
  2. 【請求項２】ａ．請求項１記載の方法により製造した免
    疫グロブリンをエンコードするＤＮＡ配列を製造し； ｂ．このＤＮＡ配列を宿主細胞と親和性を有する適当な
    プロモータに結合可能な再製可能な発現ベクターに挿入
    し； ｃ．宿主細胞を工程（ｂ）のベクターで形質転換し； ｄ．宿主細胞を培養し；および ｅ．宿主細胞培養物から免疫グロブリンを回収すること
    からなる、第一の哺乳類種のリガンド結合特性、及び第
    二の哺乳類種の免疫原性を有する免疫グロブリンの製造
    方法。
  3. 【請求項３】 第一の哺乳類種がマウスである請求項１
    または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 第二の哺乳類種がヒトである請求項３記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 前記免疫グロブリンが公知抗原に特異的
    である請求項１から４記載の方法により得られる免疫グ
    ロブリン。
  6. 【請求項６】 ヒト抗体に免疫原性を示す請求項１から
    ４記載の方法により得られるネズミ１Ｂ４免疫グロブリ
    ン。
  7. 【請求項７】 前記免疫グロブリンが公知抗原に特異的
    である請求項１から４記載の方法により得られる免疫グ
    ロブリンからなる組成物。
  8. 【請求項８】 第一の哺乳類種の免疫グロブリンがネズ
    ミ１Ｂ４ミエローマ細胞から得られる請求項７記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】 第一の哺乳類種からの免疫グロブリンの
    リガンド結合特性及び第二の哺乳類種の免疫原性を有す
    る上張りした免疫グロブリンであって、 該上張りした免疫グロブリンが、第一の種の免疫グロブ
    リンからの変性可変領域、 該可変領域は、保存された相補性決定領域；および変性
    したフレームワーク領域を有し、 保存され埋没したアミノ酸残基、および第二の種の免疫
    グロブリンの可変領域に存在する対応するアミノ酸残基
    で置き換わった部分的あるいは全体的に露出されたアミ
    ノ酸残基、ただし相補性決定領域に直接隣接しかつ内部
    ドメインに接触しているアミノ酸残基は除く、からなる
    ことを特徴とする免疫グロブリン。
  10. 【請求項１０】 第一の哺乳類種がマウスである請求項
    ９記載の上張りした免疫グロブリン。
  11. 【請求項１１】 第二の哺乳類種がヒトである請求項１
    ０記載の上張りした免疫グロブリン。
  12. 【請求項１２】 第一の種の免疫グロブリンがＣＤ１８
    に結合したモノクローナル抗体１Ｂ４である請求項１０
    記載の上張りした免疫グロブリン。
  13. 【請求項１３】 請求項９から１２記載の免疫グロブリ
    ンからなる組成物。
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