TW202237171A - 使用介白素-2藥劑之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示包含IL-2變異體之IL-2藥劑,以及其方法、組合物及用途。本文所描述之該等IL-2藥劑可用於治療及/或預防各種病症及病況。
Description
介白素-2 (IL-2)為一種調節免疫系統之活動之細胞介素。其由白血球,諸如T細胞、自然殺手(NK)細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞,回應於抗原或細胞分裂刺激而產生。IL-2對於T細胞增殖、B細胞刺激及與免疫及耐受相關之其他活動至關重要。其為人體之適應性免疫反應之部分且對外來抗原及宿主抗原進行區分。IL-2藉由結合於IL-2受體,繼而活化下游信號傳導事件來介導其作用。
人類IL-2為經FDA批准用於治療諸如轉移性腎癌及黑色素瘤之疾病的藥物。IL-2在符合條件之患者中的使用有時會由於與IL-2治療相關之嚴重度性而受到限制,且實際上僅符合條件之患者之較小子集將接受治療。與IL-2治療相關之毒性可包括嚴重發熱、噁心、嘔吐、血管滲漏及嚴重低血壓。然而,儘管有此等毒性,IL-2通常仍對其經批准適應症有效。
對於患有適於用IL-2治療之各種疾病及病況的患者而言,持續存在對展現足以產生安全及有效治療之特性的新穎IL-2類藥劑之未滿足需求。
本發明至少部分提供包含IL-2之一或多個胺基酸改變(例如取代)及包含本文所揭示之結構或功能特性中之一或多者的IL-2藥劑(例如IL-2變異體、IL-2融合蛋白、IL-2複合物及IL-2結合物)。在一實施例中,亦提供編碼IL-2藥劑之核酸分子、表現載體、宿主細胞、組合物(例如醫藥組合物)、套組、容器及用於製成IL-2藥劑的方法。本文所揭示之IL-2藥劑可用於(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)治療、預防及/或診斷病症,諸如本文所揭示之病症及病況。
本發明係至少部分基於以下發現:IL-2中使蛋白質穩定、降低其對CD122 (例如CD122/CD132雜二聚體)之親和力及/或降低其CD25親和力或對CD25具有最低效應的突變之組合可用於選擇性經由IL-2路徑增強調節T細胞(Treg)活性且因此實現治療諸如自體免疫疾病之病症及病況的有利治療效果。包含此等突變之IL-2藥劑適合於治療由異常免疫反應引起之病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一態樣中,本發明提供一種治療或預防個體之移植排斥的方法,該方法包含向個體投與IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該個體已經歷、正經歷或將接受移植。在一實施例中,該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該方法進一步包含向個體投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、普賴松(prednisone)、硫唑嘌呤、西羅莫司(sirolimus)、達利珠單抗(daclizumab)或巴利昔單抗(basiliximab)。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該個體為人類。在一實施例中,該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為小鼠。
在一實施例中,該方法進一步包含例如藉由離體抑制分析(例如本文所描述之離體抑制分析)測定T調節細胞之活性。
在一態樣中,本發明提供一種治療個體之移植排斥的方法,其包含向該個體投與IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該方法進一步包含向個體投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該個體為人類。在一實施例中,該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為小鼠。
在一實施例中,該方法進一步包含例如藉由離體抑制分析(例如本文所描述之離體抑制分析)測定T調節細胞之活性。
在一態樣中,本發明提供一種在移植之前對個體進行調理的方法,其包含向該個體投與有效量之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,個體在移植之前進行之調理包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中的T調節細胞之數目。在一實施例中,個體在移植之前進行之調理包含使該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與非T調節T細胞之比率相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大,例如增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。在一實施例中,個體在移植之前進行之調理包含使該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與NK細胞之比率相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大,例如增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
在一實施例中,該方法進一步包含在移植期間及/或在移植之後投與該IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該方法進一步包含向個體投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該個體為人類。在一實施例中,該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為小鼠。
在一實施例中,該方法進一步包含例如藉由離體抑制分析(例如本文所描述之離體抑制分析)測定T調節細胞之活性。
在一態樣中,本發明提供一種誘導及/或調節(例如提高)個體之免疫抑制的方法,其包含投與IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白,其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植。
在一實施例中,提高個體之免疫抑制包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中的T調節細胞之數目。在一實施例中,在移植之前提高個體之免疫抑制包含使該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與非T調節T細胞之比率相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大,例如增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。在一實施例中,在移植之前提高個體之免疫抑制包含使該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與NK細胞之比率相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大,例如增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該方法進一步包含向個體投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該個體為人類。在一實施例中,該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為小鼠。
在一實施例中,該方法進一步包含例如藉由離體抑制分析(例如本文所描述之離體抑制分析)測定T調節細胞之活性。
在一態樣中,本發明提供一種選擇性增加個體中之T調節細胞的方法,其包含向該個體投與IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體、本文所描述之IL-2融合蛋白、本文所描述之IL-2複合物或本文所描述之IL-2結合物,其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植。
在一實施例中,該等T調節細胞相對於非T調節T細胞增加例如約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。在一實施例中,該等T調節細胞相對於NK細胞增加例如約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
在一實施例中,該等T調節細胞相對於非T調節CD4+細胞增加,例如相對於非T調節CD4+細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。在一實施例中,該等T調節細胞相對於CD8+細胞增加,例如相對於CD8+細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該方法進一步包含向個體投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該個體為人類。在一實施例中,該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為小鼠。
在一實施例中,該方法進一步包含例如藉由離體抑制分析(例如本文所描述之離體抑制分析)測定T調節細胞之活性。
在一態樣中,本發明提供IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白)之用途,其用於例如根據本文所描述之方法製造治療或預防個體之病症的藥物。
在一態樣中,本發明提供一種例如用作藥物之組合,其包含:IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體、本文所描述之IL-2融合蛋白、本文所描述之IL-2複合物或本文所描述之IL-2結合物;及移植。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該組合進一步包含一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一態樣中,本發明提供一種組合,例如本文所描述之組合,例如包含IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白)及移植之組合,用於治療或預防個體之移植排斥。
在一實施例中,該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
在一實施例中,在移植之前、在移植期間及/或在移植之後向該個體投與該IL-2藥劑。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該方法進一步包含向個體投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該個體為人類。在一實施例中,該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為小鼠。
在一態樣中,本發明提供一種組合,例如本文所描述之組合,例如包含IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白)及移植之組合,用於誘導及/或調節(例如提高)個體之免疫抑制。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該方法進一步包含向個體投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該個體為人類。在一實施例中,該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為小鼠。
在一態樣中,本發明提供一種組合,例如本文所描述之組合,例如包含IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白)及移植之組合,用於選擇性增加個體中之T調節細胞。
在一實施例中,該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。在一實施例中,該移植為皮膚移植。
在一實施例中,該方法進一步包含向個體投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031),該IL-2變異體包含:(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。在一實施例中,該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。在一實施例中,該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。在一實施例中,該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。在一實施例中,該融合蛋白形成二聚體。
在一實施例中,該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。在一實施例中,該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
在一實施例中,該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
在一實施例中,該個體為人類。在一實施例中,該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為小鼠。
在一態樣中,本發明提供一種IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體、本文所描述之IL-2融合蛋白、本文所描述之IL-2複合物或本文所描述之IL-2結合物,其與移植(例如本文所描述之移植)組合用於本文所描述之方法中。
在一態樣中,本發明提供一種移植(例如本文所描述之移植),其與IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體、本文所描述之IL-2融合蛋白、本文所描述之IL-2複合物或本文所描述之IL-2結合物)組合用於本文所描述之方法中。
在一態樣中,本發明提供IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體、本文所描述之IL-2融合蛋白、本文所描述之IL-2複合物或本文所描述之IL-2結合物)之用途,其用於例如根據本文所描述之方法製造與移植(例如本文所描述之移植)組合治療或預防本文所描述之病症的藥物。
在一態樣中,本發明提供移植(例如本文所描述之移植)之用途,其用於例如根據本文所描述之方法製造與IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體、本文所描述之IL-2融合蛋白、本文所描述之IL-2複合物或本文所描述之IL-2結合物)組合治療或預防個體之本文所描述病症的藥物。
在一態樣中,本發明提供一種治療個體之病症(例如本文所描述之病症)的方法,其包含向該個體投與有效量之本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白,其中該個體已投與不同IL-2藥劑,例如不同IL-2變異體或不同IL-2融合蛋白。
在一實施例中,中斷不同IL-2藥劑(例如不同IL-2變異體或不同IL-2融合蛋白)之投與。在一實施例中,不同IL-2藥劑,例如不同IL-2變異體或不同IL-2融合蛋白,不包含本文所描述之IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白)之一或多個突變。在一實施例中,不同IL-2藥劑,例如不同IL-2變異體或不同IL-2融合蛋白,包含阿地介白素(aldesleukin)(PROLEUKIN®)。
在一態樣中,本發明提供一種本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白,其用於治療個體之病症(例如本文所描述之病症)的方法中,其中該個體已投與不同IL-2藥劑,例如不同IL-2變異體或不同IL-2融合蛋白。
在一實施例中,中斷不同IL-2藥劑(例如不同IL-2變異體或不同IL-2融合蛋白)之投與。在一實施例中,不同IL-2藥劑,例如不同IL-2變異體或不同IL-2融合蛋白,不包含本文所描述之IL-2藥劑(例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白)之一或多個突變。在一實施例中,不同IL-2藥劑,例如不同IL-2變異體或不同IL-2融合蛋白,包含阿地介白素(PROLEUKIN®)。
本發明亦包括以下編號實施例中之任一者:
1. 一種治療或預防個體之移植排斥的方法,其包含向該個體投與本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白。
2. 如實施例1之方法,其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植。
3. 一種治療個體之移植排斥的方法,其包含向該個體投與本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白。
4. 如實施例1至3中任一項之方法,其中該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
5. 一種在移植之前對個體進行調理的方法,其包含向該個體投與有效量之本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白。
6. 如實施例5之方法,其中個體在移植之前進行之調理包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中的T調節細胞之數目。
7. 如實施例5或6之方法,其中個體在移植之前進行之調理包含使該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與非T調節T細胞之比率例如相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大,例如增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
8. 如實施例5至7中任一項之方法,其中個體在移植之前進行之調理包含使該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中調節細胞與NK細胞之比率例如相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大,例如增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
9. 如實施例5至8中任一項之方法,其中該方法進一步包含在移植期間及/或在移植之後投與該IL-2藥劑。
10. 一種誘導及/或調節(例如提高)個體之免疫抑制的方法,其包含投與本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體或本文所描述之IL-2融合蛋白,其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植。
11. 如實施例10之方法,其中提高個體之免疫抑制包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中的T調節細胞之數目。
12. 如實施例10或11之方法,其中在移植之前提高個體之免疫抑制包含使該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與非T調節T細胞之比率例如相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大,例如增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
13. 如實施例10至12中任一項之方法,其中在移植之前提高個體之免疫抑制包含使該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與NK細胞之比率例如相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大,例如增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
14. 一種選擇性增加個體中之T調節細胞的方法,其包含向該個體投與本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體、本文所描述之IL-2融合蛋白、本文所描述之IL-2複合物或本文所描述之IL-2結合物,其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植。
15. 如實施例14之方法,其中該等T調節細胞相對於非T調節T細胞增加例如約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
16. 如實施例14或15之方法,其中該等T調節細胞相對於NK細胞增加例如約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
17. 如實施例14至16中任一項之方法,其中該等T調節細胞相對於非T調節CD4+細胞增加。
18. 如實施例14至17中任一項之方法,其中該等T調節細胞相對於CD8+細胞增加。
19. 如前述實施例中任一項之方法,其中該移植為器官移植、組織(例如皮膚)移植或細胞移植。
20. 如前述實施例中任一項之方法,其進一步包含投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
21. 如前述實施例中任一項之方法,其中該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。
22. 如實施例1至18中任一項之方法,其中該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
23. 如前述實施例中任一項之方法,其中該個體為人類或非人類靈長類動物。
24. 如實施例1至22中任一項之方法,其中該個體為小鼠。
25. 如前述實施例中任一項之方法,其進一步包含例如藉由離體抑制分析(例如本文所描述之離體抑制分析)測定T調節細胞之活性。
26. 一種組合,其包含:本文所描述之IL-2藥劑,例如本文所描述之IL-2變異體、本文所描述之IL-2融合蛋白、本文所描述之IL-2複合物或本文所描述之IL-2結合物;及移植。
27. 如實施例26之組合,其中該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體。
28. 如實施例26之組合,其中該IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2融合蛋白。
29. 如實施例26至28中任一項之組合,其進一步包含一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
30. 如實施例26至29中任一項之組合,其中該移植為器官移植、組織移植或細胞移植。
31. 如實施例26至30中任一項之組合,其用於預防個體之移植排斥。
32. 如實施例31所使用之組合,其中該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
33. 如實施例31或32所使用之組合,其中在移植之前、在移植期間及/或在移植之後向該個體投與該IL-2藥劑。
34. 如實施例26至30中任一項之組合,其用於誘導及/或調節(例如提高)個體之免疫抑制。
35. 如實施例26至30中任一項之組合,其用於選擇性增加個體中之T調節細胞。
36. 如實施例31至35中任一項之組合,其中該個體為人類或非人類靈長類動物。
37. 如實施例31至35中任一項之組合,其中該個體為小鼠。
本發明亦包括以下編號實施例中之任一者:
1. 一種IL-2藥劑,其用於治療或預防個體之移植排斥的方法中,
其中該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白或由其組成,且其中該IL-2變異體包含表9中所描述之突變,視情況其中該IL-2變異體包含:
(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及
(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S,
對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
2. 如實施例1所使用之IL-2藥劑,其中該個體已接受、正接受或將接受移植。
3. 一種IL-2藥劑,其用於治療個體之移植排斥的方法中,
其中該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白或由其組成,且其中該IL-2變異體包含表9中所描述之突變,視情況其中該IL-2變異體包含:
(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及
(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S,
對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
4. 如實施例1至3中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
5. 一種IL-2藥劑,其用於在移植之前對個體進行調理的方法中,
其中該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白或由其組成,且其中該IL-2變異體包含表9中所描述之突變,視情況其中該IL-2變異體包含:
(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及
(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S,
對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
6. 如實施例5所使用之IL-2藥劑,其中個體在該移植之前進行之調理包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中的T調節細胞之數目。
7. 如實施例5或6所使用之IL-2藥劑,其中個體在該移植之前進行之調理包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與非T調節T細胞之比率,視情況其中該比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
8. 如實施例5至7中任一項所使用之IL-2藥劑,其中個體在移植之前進行之調理包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與NK細胞之比率,視情況其中該比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
9. 如實施例5至8中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該方法進一步包含在該移植期間及/或在該移植之後投與該IL-2藥劑。
10. 一種IL-2藥劑,其用於誘導及/或調節(例如提高)個體之免疫抑制的方法中,
其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植,
其中該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白或由其組成,且其中該IL-2變異體包含表9中所描述之突變,視情況其中該IL-2變異體包含:
(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及
(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S,
對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
11. 如實施例10所使用之IL-2藥劑,其中提高個體之免疫抑制包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中的T調節細胞之數目。
12. 如實施例10或11所使用之IL-2藥劑,其中在移植之前提高個體之免疫抑制包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與非T調節T細胞之比率,視情況其中該比率例如相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
13. 如實施例10至12中任一項所使用之IL-2藥劑,其中在移植之前提高個體之免疫抑制包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與NK細胞之比率,視情況其中該比率例如相較於投與該IL-2藥劑之前的比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
14. 一種IL-2藥劑,其用於選擇性增加個體中之T調節細胞的方法中,
其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植,且
其中該IL-2藥劑包含IL-2變異體或含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白或由其組成,且其中該IL-2變異體包含表9中所描述之突變,視情況其中該IL-2變異體包含:
(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及
(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S,
對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
15. 如實施例14所使用之IL-2藥劑,其中該等T調節細胞相對於非T調節T細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
16. 如實施例14或15所使用之IL-2藥劑,其中該等T調節細胞相對於NK細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
17. 如實施例14至16中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該等T調節細胞相對於非T調節CD4+細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
18. 如實施例14至17中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該等T調節細胞相對於CD8+細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
19. 一種IL-2藥劑,其用作與移植組合之藥物。
20. 如實施例19所使用之IL-2藥劑,其用於預防個體之移植排斥。
21. 如實施例20所使用之IL-2藥劑,其中該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
22. 如實施例19所使用之IL-2藥劑,其用於誘導及/或調節(例如提高)個體之免疫抑制。
23. 如實施例19所使用之IL-2藥劑,其用於選擇性增加個體中之T調節細胞。
24. 如實施例20至23中任一項所使用之IL-2藥劑,其中在該移植之前、期間及/或之後向該個體投與該IL-2藥劑。
25. 如實施例1至24中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該移植為器官移植、組織移植或細胞移植。
26. 如實施例1至25中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該移植為皮膚移植。
27. 如實施例1至20中任一項所使用之IL-2藥劑,其進一步包含投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
28. 如實施例1至27中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2藥劑為IL-2變異體。
29. 如實施例1至27中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2藥劑為IL-2融合蛋白。
30. 如實施例1至29中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。
31. 如實施例1至30中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,一其功能片段。
32. 如實施例1至27或29至31中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。
33. 如實施例32所使用之IL-2藥劑,其中該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。
34. 如實施例32或33所使用之IL-2藥劑,其中該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
35. 如實施例32至34中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。
36. 如實施例1至27或29至35中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。
37. 如實施例36所使用之IL-2融合蛋白,其中該連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
38. 如實施例1至27或29至37中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
39. 如實施例1至27或29至38中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該融合蛋白形成二聚體。
40. 如實施例1至39中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該個體為人類或非人類靈長類動物。
41. 如實施例1至39中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該個體為小鼠。
42. 如實施例1至41中任一項所使用之IL-2藥劑,其進一步包含例如藉由離體抑制分析(例如實例13中所描述之離體抑制分析)測定T調節細胞之活性。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年12月4日申請之美國臨時申請案第63/121,726號及2021年11月29日申請之美國臨時申請案第63/283,822號的權益。前述申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本文揭示IL-2藥劑(例如IL-2變異體、IL-2融合蛋白、IL-2複合物或IL-2結合物),其具有一或多種本文所描述之結構及/或功能特性。有利地,相較於包含野生型IL-2之IL-2藥劑,本文中描述之若干IL-2藥劑具有一或多種改良或所需特性。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑經由IL-2路徑選擇性增強調節T細胞(Treg)活性。亦提供編碼IL-2藥劑之核酸分子、表現載體、宿主細胞、組合物(例如醫藥組合物)、套組、容器及用於製成IL-2藥劑的方法。本文所揭示之IL-2藥劑及醫藥組合物可用於(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)治療、預防及/或診斷病症及病況,例如與T細胞活性相關之病症及病況,例如本文所描述之病症或病況(例如本文所描述之自體免疫性病症)。
通常藉由特定外來或自體抗原之識別、先天性與適應性免疫路徑之間的通信、B細胞與T細胞之間的交擾以及其他因子來控制免疫反應。一些自體免疫疾病之特徵可在於自體抗原之廣泛識別。此等疾病可藉由廣泛增強由免疫系統保護自體抗原免受攻擊之過程的療法來進行治療。Treg為一種識別自體抗原之T細胞類型。其回應於抗原刺激釋放免疫抑制細胞介素且經由細胞-細胞接觸而直接抑制其他T細胞。減弱之Treg活性導致各種自體免疫病症(例如細胞過少或細胞活性低)。IL-2為使得許多細胞類型擴增及活化之細胞介素,但相比其他細胞類型,Treg通常對IL-2敏感得多。低劑量IL-2投與顯示與很大比例患者之活體內優先、持續Treg細胞擴增及慢性移植物抗宿主疾病(GVHD)之臨床表現之改善有關(Koreth等人
, N Engl J Med.2011; 365(22): 2055-2066)。在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑提供一種用於多種病症(例如自體免疫適應症)之長期存活免疫調節劑(例如免疫抑制劑)。
長期免疫抑制可能使移植患者承受較大感染、惡性病及腎臟毒性之風險,且需要替代性免疫系統調節方法。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,如本文所描述之IL-2藥劑可在對正接受或已接受移植(例如器官移植或組織移植)之個體的效應細胞具有減小或最少之影響的情況下擴增T調節細胞,從而提供免疫調節及抑制。
本發明至少部分係基於以下發現:包含具有本文所描述之特定胺基酸取代組合之人類IL-2多肽的IL-2藥劑可具有有利技術效應,例如提高IL-2藥劑之穩定性及/或提供調節T細胞之選擇性活化。本文所描述之IL-2藥劑通常需要CD25以經由IL-2受體進行有效信號傳導,從而使其對Treg具有高選擇性。IL-2信號傳導促進Treg抑制功能且驅動增殖。不希望受理論所束縛,咸信由本文所描述之IL-2藥劑活化之Treg可經由變化之機制減弱自體免疫活性。
在一實施例中,發現本文所描述之IL-2藥劑選擇性結合及活化調節T細胞,同時對其他免疫細胞類型(例如CD25
highT細胞及NK細胞)無伴隨作用。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,本文所描述之胺基酸取代既促進IL-2藥劑維持活性構形之能力,又調節IL-2藥劑對包含IL-2Rβ (CD122)及IL-2Rγ (CD132)之二聚受體以及包含IL-2Rα (CD25)與CD122及CD132之三聚受體的結合親和力。在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑具有對於選擇性結合調節T細胞及活化調節T細胞中之IL-2信號傳導,從而引起活體外及活體內之選擇性調節T細胞活化及擴增而言最佳之親和力。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,IL-2與IL-2受體之結合為活體內IL-2清除之主要途徑。舉例而言,對二聚及三聚IL-2受體具有降低之親和力的本文所描述之IL-2藥劑顯示延長之半衰期,表明降低對IL-2受體之親和力會降低活體內IL-2藥劑之清除率。本文所描述之IL-2藥劑,諸如具有提高穩定性及降低IL-2受體親和力之胺基酸取代的彼等藥劑,可選擇性活化調節T細胞且展現活體內半衰期延長。本文所描述之IL-2藥劑,諸如具有防止CD25結合之突變的彼等藥劑,可具有改良之活體內半衰期。在一實施例中,IL-2藥劑不活體外及/或活體內促進或不實質上促進T效應細胞及/或NK細胞擴增、活化、存活及/或增殖。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑可具有比低劑量IL-2大之治療範圍。
存在各種與本文所描述之特定突變集合之存在相關的技術效應,該等集合例如包含位置H16處之胺基酸取代與位置V69、Q74及C125處之胺基酸取代(例如H16L、V69A、Q74P及C125S)之組合的突變集合。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,包含H16L、V69A、Q74P及C125S之IL-2藥劑(例如IL-2變異體或IL-2融合蛋白)例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而明顯穩定。舉例而言,出乎意料地發現,V69A及Q74P取代不實質上提高(或實質上降低) IL-2藥劑對CD25之結合親和力,而是使IL-2藥劑以足以結合於CD25之活性構形穩定。不希望受理論所束縛,亦認為在一實施例中,包含前述突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2藥劑對於調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性。因此,包含此等突變之IL-2藥劑通常穩定且選擇性地活化調節T細胞(Treg)。不希望受理論所束縛,進一步認為在一實施例中,包含前述突變之IL-2藥劑具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力,從而延長IL-2藥劑之有效期。不希望受理論所束縛,亦認為在一實施例中,包含此等突變之IL-2藥劑不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含前述突變之IL-2藥劑尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含位置H16處之胺基酸取代與位置V69、Q74及C125處之胺基酸取代(例如H16L、V69A、Q74P及C125S)之組合的IL-2藥劑(例如IL-2變異體或IL-2融合蛋白)相對於不包含該等胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2藥劑尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7個或全部):
(i)增強或提高之活體外或活體內穩定性;
(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;
(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;
(iv)降低或減小的IL-2藥劑對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)之活體外及/或活體內親和力;
(v)降低或減小(例如適度降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;
(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;
(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;或
(viii)增強或增大的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。
定義 如本文所用,冠詞「一(a及an)」係指該冠詞之一個或多於一個(例如至少一個)文法對象。
除非上下文另有明確說明,否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與術語「及/或」互換使用。
「約」及「大約」一般應意謂鑒於量測之性質或精確度,所量測之量之可接受誤差程度。例示性誤差程度在既定值或值範圍之20個百分比(%)以內,通常在10%以內,且更通常在5%以內。當在一系列數字或範圍之前存在「約」或「大約」時,應理解「約」或「大約」可修飾系列或範圍中之數字中之每一者。類似地,當在一系列數字或範圍之前存在「至少」、「大於」、「不大於」、「小於」、「不小於」或「在…內」時,應理解「至少」、「大於」、「不大於」、「小於」、「不小於」或「在…內」可修飾系列或範圍中之數字中之每一者。如本文所用,範圍包括上限及下限兩者。
本文揭示之組合物及方法涵蓋具有指定序列或與其實質上一致或類似的序列,例如與指定序列至少85%、90%、95%一致或超過95%一致的序列的多肽及核酸。
在胺基酸序列之上下文中,術語「實質上一致」在本文中用於指代第一胺基酸含有足夠或最小數目之如下胺基酸殘基:i)與第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基一致或ii)為第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基之保守取代,使得第一及第二胺基酸序列可具有共同結構域及/或共同功能活性。舉例而言,胺基酸序列含有與參考序列(例如本文所提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的共同結構域。
在核苷酸序列之上下文中,術語「實質上一致」在本文中用於指代第一核酸序列含有足夠或最小數目的與第二核酸序列中之所比對核苷酸一致之核苷酸,使得第一及第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性之多肽,或編碼共同結構多肽域或共同功能多肽活性。舉例而言,核苷酸序列與參考序列(例如本文所提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。
術語「功能變異體」係指具有與天然存在之序列實質上一致之胺基酸序列,或由實質上一致之核苷酸序列編碼,且能夠具有天然存在之序列之一或多種活性的多肽。
如下進行序列之間的同源性或序列一致性之計算(該等術語在本文中可互換使用)。
為測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之一致性百分比,出於最佳比較目的來比對序列(例如可將間隙引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中以用於最佳比對,且出於比較目的,可忽略非同源序列)。在一典型實施例中,出於比較目的而比對之參考序列之長度為參考序列之長度之至少30%,例如至少40%、50%、60%,例如至少70%、80%、90%、100%。隨後比較對應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置被與第二序列中之對應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據,則分子在彼位置處一致。
在考慮到為了兩個序列之最佳比對需要引入的間隙之數目及各間隙之長度的情況下,兩個序列之間的一致性百分比與由該等序列共用之一致位置之數目有關。
可使用數學演算法實現序列比較及兩個序列之間的一致性百分比之測定。在一實施例中,兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman及Wunsch ((1970)
J. Mol. Biol.48:444-453)演算法(其已併入GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式中),使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣以及間隙權數16、14、12、10、8、6或4及長度權數1、2、3、4、5或6來測定。在某些實施例中,兩個核苷酸序列之間的一致性百分比係使用GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式,使用NWSgapdna.CMP矩陣以及間隙權數40、50、60、70或80及長度權數1、2、3、4、5或6來測定。一種適合的參數集(及應使用者,除非另有說明)為Blossum 62計分矩陣,其使用間隙罰分12、間隙擴展罰分4及讀框轉移間隙罰分5。
兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比可使用E. Meyers及W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)之演算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中),使用PAM120權數殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4來測定。
本文所描述之核酸及蛋白質序列可用作「查詢序列」以對照公用資料庫進行搜尋,例如以鑑別其他家族成員或相關序列。此類搜尋可使用Altschul等人(1990)
J. Mol. Biol.215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸搜尋可用NBLAST程式(分數=100,字長=12)進行,以獲得與如本文所描述之核酸同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質搜尋可用XBLAST程式(分數=50,字長=3)進行,以獲得與本文所描述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了使間隙式比對達成比較目的,可如Altschul等人, (1997)
Nucleic Acids Res. 25:3389-3402中所描述使用間隙式BLAST。當利用BLAST及間隙式BLAST程式時,可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用,術語「在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交」描述雜交及洗滌條件。用於進行雜交反應之指南可見於
Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6中,其以引用之方式併入。該參考文獻中描述水性及非水性方法且可使用任一者。本文所提及的特定雜交條件如下:1)低嚴格度雜交條件為在約45℃使用6×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC),隨後至少在50℃ (對於低嚴格度條件而言,洗滌溫度可升高至55℃)用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌兩次;2)中嚴格度雜交條件為在約45℃使用6× SSC,隨後在60℃用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌一或多次;3)高嚴格度雜交條件為在約45℃使用6× SSC,隨後在65℃用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌一或多次;及較佳地,4)極高嚴格度雜交條件為在65℃使用0.5 M磷酸鈉、7% SDS,隨後在65℃、使用0.2× SSC、1% SDS洗滌一或多次。除非另有說明,否則極高嚴格度條件4)為適合的條件及應使用的條件。
應理解,本文所描述之分子可具有對其功能無實質性影響的額外保守性或非必需胺基酸取代。
術語「胺基酸」意欲涵蓋所有分子,無論天然或合成的,其包括胺基官能基及酸官能基兩者且能夠包括於天然存在之胺基酸之聚合物中。例示性胺基酸包括天然存在之胺基酸;其類似物、衍生物及同類物;具有變異側鏈之胺基酸類似物;及前述中之任一者之所有立體異構物。如本文所用,術語「胺基酸」包括D-或L-光學異構物及肽模擬物。
「保守胺基酸取代」為胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換之取代。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸殘基的家族。此等家族包括以下胺基酸:具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」(若為單鏈)在本文中可互換使用以指代任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈,其可包含經修飾之胺基酸,且其可間雜有非胺基酸。該等術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物;例如藉由二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作,諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源分離,可藉由重組技術自真核或原核宿主產生,或可為合成程序之產物。
如熟習此項技術者認識到,蛋白質片段、功能性蛋白域及同源蛋白質亦視為在本發明之範疇內。舉例而言,本文提供參考蛋白質的長5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、100或大於100個胺基酸的任何蛋白片段(意謂多肽序列比參考多肽序列短至少一個胺基酸殘基,但其他方面一致)。在另一實例中,可根據本發明使用包括約20、約30、約40、約50或約100個胺基酸之伸長段的任何蛋白,該等胺基酸與本文所描述之任何序列約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%或約100%一致。在一實施例中,根據本發明使用之蛋白質序列包括如本文提供或參考之任何序列中所示之2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個突變。
術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「聚核苷酸序列」及「聚核苷酸」可互換使用。該等術語係指任何長度之核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合物形式,或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股,且若為單股,則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾核苷酸,諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸序列可間雜有非核苷酸組分。可在聚合之後,諸如藉由與標記組分結合而進一步修飾聚核苷酸。核酸可為重組聚核苷酸,或基因體、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸,其不存在於自然界中或以非天然排列連接至另一聚核苷酸。
如本文所用,術語「經分離」係指自其原始或原生環境(例如,若其為天然存在的,則自其天然環境)移除物質。舉例而言,存在於活動物中之天然存在之聚核苷酸或多肽未經分離,但藉由人工干預而與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽經分離。此類聚核苷酸可為載體之一部分及/或此類聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分,且仍經分離以使得此載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。
在一實施例中,如本文所用,術語「治療」病症(例如骨髓瘤)意謂與從未投與抗體分子相比,在投與抗體分子時,患有病症(例如骨髓瘤)及/或經歷病症(例如骨髓瘤)之症狀之個體(例如人類)之症狀嚴重度將降低及/或將更快地康復。在一實施例中,當治療骨髓瘤時,骨髓活體組織切片將在針對骨髓瘤之有效治療之後顯示較少的純系漿細胞。舉例而言,在投與本文所描述之抗體分子以有效治療骨髓瘤之後,診斷性分析將在個體之生物樣本中偵測到較少的純系漿細胞。其他分析、尿液檢驗或血液檢驗亦可用於監測患者之治療,或用於在治療個體之骨髓瘤之後偵測骨髓瘤之症狀的存在,例如存在度降低(或不存在)。在一實施例中,當治療骨髓瘤時,血清或尿液中之β2微球蛋白(β2M)之水準將在針對骨髓瘤之有效治療之後降低。治療可例如部分或完全減輕、改善、緩解、抑制或降低病症(例如骨髓瘤)之影響或症狀、特徵及/或起因之一或多種臨床表現之嚴重度,及/或降低其發病率,及視情況延遲其發作。在一實施例中,治療係用於未展現病症(例如骨髓瘤)之某些病徵之個體,及/或僅展現病症(例如腎病變)之早期病徵之個體。在一實施例中,治療係用於展現病症(例如骨髓瘤)之一或多種確定病徵之個體。在一實施例中,治療係用於經診斷患有病症(例如骨髓瘤)之個體。
如本文所用,術語「預防」病症(例如骨髓瘤)意謂,若個體(例如人類)接受抗體分子,則該個體患該病症(例如骨髓瘤)的可能性降低。
本文中之組合物及方法之各種態樣進一步詳細描述於下文中。貫穿說明書闡述額外定義。
IL-2藥劑 本發明提供IL-2藥劑,包括但不限於IL-2變異體、IL-2融合蛋白、IL-2複合物及IL-2結合物。舉例而言,本文所描述之IL-2藥劑可具有一或多個本文所描述之結構及/或功能特性。在一實施例中,IL-2藥劑包含含有一或多個本文所描述之胺基酸改變(例如取代)的IL-2變異體。在一實施例中,IL-2藥劑包含含有一或多個
表 9中所描述之胺基酸改變(例如取代)的IL-2變異體。在一實施例中,IL-2藥劑包含含有
表 9中所描述之胺基酸序列或其部分的IL-2變異體。在一實施例中,IL-2藥劑或其部分係由包含本文(例如
表 10中)所描述之核苷酸序列的核酸編碼。一或多個胺基酸改變(例如取代)可單獨或呈組合形式賦予一或多個本文所描述之所需生物特性。在一實施例中,IL-2藥劑可調節(例如提高) Treg增殖、存活、活化及/或功能。在一實施例中,調節對Treg具有選擇性或特異性。舉例而言,IL-2藥劑能夠調節Treg之活性,但促進非調節T細胞之活性的能力有限或缺乏。在一實施例中,IL-2藥劑包含多肽(有時在本文中稱為「IL-2多肽藥劑」)。
IL-2 變異體在一實施例中,IL-2藥劑包含IL-2變異體,例如本文所描述之IL-2變異體。
在一實施例中,IL-2變異體包含本文所描述之IL-2多肽(例如人類IL-2多肽)或其功能片段。在一實施例中,IL-2變異體包含一或多個
表 9中所描述之胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含
表 9中所描述之胺基酸序列或其功能片段,或由以上組成。在一實施例中,IL-2變異體係由包含本文(例如
表 10中)所描述之核苷酸序列的核酸編碼。
不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,本文所描述之IL-2變異體相對於野生型人類IL-2或參考IL-2變異體具有降低的人類CD25結合親和力及/或降低的人類CD122/CD132結合親和力,與野生型IL-2或其他IL-2變異體相比,可具有改良之結合及活化調節T細胞(Treg)之效力及/或選擇性。可例如藉由篩選突變IL-2多肽之文庫以鑑別具有所需範圍內之人類CD25及/或人類CD122/CD132結合親和力的IL-2變異體來鑑別本文所描述之IL-2變異體。
在一實施例中,IL-2變異體具有一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個)本文所描述之特性,例如相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體不同及/或改良之特性。在一實施例中,IL-2變異體包含一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個)胺基酸改變(例如取代),其提供相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體不同及/或改良之特性。在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有以下不同及/或改良特性(例如如藉由本文所描述之分析所測定)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部):
i) 改變(例如增強或增加)之活體外及/或活體內表現;
ii) 改變(例如降低或減少)之活體外及/或活體內聚集;
iii) 改變(例如增強或提高)之活體外及/或活體內穩定性;
iv) 改變(例如延長或增加)之活體外及/或活體內半衰期;
v) 改變(例如降低或減少)之活體內轉換及/或清除;
vi) 改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內蛋白分解敏感性;
vii) 改變(例如增強或提高)之活體外及/或活體內蛋白分解抗性;
viii) 改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;
ix) 改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;
x) 改變(例如降低或減小)的對包含人類CD122及人類CD132之二聚IL-2受體的活體外及/或活體內結合能力及/或結合親和力;
xi) 改變(例如增強、增加、降低、減少及/或選擇性)之活體外及/或活體內Treg結合;
xii) 改變(例如增強、增加、降低、減少及/或選擇性)的Treg中IL-2信號傳導路徑之活體外及/或活體內活化;
xiii) 改變(例如增強、增大、降低、減小及/或選擇性)的活體外及/或活體內誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有改變(例如增強或增加)的活體外及/或活體內表現。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體具有增強或增加之表現(例如在細菌或哺乳動物細胞中)。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有增強或增加之表現(例如在細菌或哺乳動物細胞中)。在一實施例中,IL-2變異體之表現增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之表現增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由蛋白質濃度之分析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2變異體之活體外及/或活體內表現量更高或提高,例如提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多。在一實施例中,例如如藉由蛋白質濃度之分析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2變異體之表現量更高或提高,例如提高約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有改變(例如降低或減少)的活體外及/或活體內聚集。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體具有降低或減少之聚集。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有降低或減少之聚集。在一實施例中,IL-2變異體之聚集減少約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之聚集減少約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)、動態光散射及/或尺寸排阻層析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,包含本文所描述之IL-2變異體之IL-2藥劑之活體外及/或活體內聚集量更低或減少,例如減少約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多。在一實施例中,例如如藉由解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)、動態光散射及/或尺寸排阻層析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,包含本文所描述之IL-2變異體之IL-2藥劑之聚集量更低或減少,例如減少約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有改變(例如增強或提高)之活體外及/或活體內穩定性。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體具有增強或提高之穩定性。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有增強或提高之穩定性。在一實施例中,IL-2變異體之穩定性提高約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之穩定性提高約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、圓二色性或相關光譜技術及/或解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,包含本文所描述之IL-2變異體之IL-2藥劑之活體外及/或活體內穩定性增強或提高,例如提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如提高約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有改變(例如延長或增加)之活體外及/或活體內半衰期。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體具有延長或增加之半衰期。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有延長或增加之半衰期。在一實施例中,IL-2變異體之半衰期增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之半衰期增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由ELISA、流動式細胞測量術及/或質譜法所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,包含本文所描述之IL-2變異體之IL-2藥劑具有延長或增加之活體外及/或活體內半衰期,例如增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如大於約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有改變(例如降低或減少)之活體外及/或活體內轉換。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體具有降低或減少之轉換。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有降低或減少之轉換。在一實施例中,IL-2變異體之轉換減少約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之轉換減少約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由ELISA、流動式細胞測量術及/或質譜法所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,包含本文所描述之IL-2變異體之IL-2藥劑之活體內轉換及/或清除之速率或程度更低、降低或減小,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2具有改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內蛋白分解敏感性。在一實施例中,相對於IL-2 (例如野生型人類IL-2),IL-2變異體具有降低或減小之蛋白分解敏感性。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有降低或減小之蛋白分解敏感性。在一實施例中,IL-2變異體之蛋白分解敏感性減小約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之蛋白分解敏感性減小約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有改變(例如增強或提高之活體外及/或活體內蛋白分解抗性。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體具有增強或提高之蛋白分解抗性。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有增強或提高之蛋白分解抗性。在一實施例中,IL-2變異體之蛋白分解抗性提高約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之蛋白分解抗性提高約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於野生型人類IL-2,IL-2變異體具有降低或減小之人類CD25結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有降低或減小之人類CD25結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,IL-2變異體之人類CD25結合能力及/或結合親和力減小約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之人類CD25結合能力及/或結合親和力減小約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,包含本文所描述之IL-2變異體之IL-2藥劑之CD25 (例如人類CD25)結合親和力降低或減小,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,IL-2變異體以低親和力結合於CD25 (例如人類CD25),例如解離常數(K
D)為約5-500 pM,例如約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 pM,或例如約10至約400 pM、約20至約300 pM、約50至約200 pM、約100至約150 pM、約5至約10 pM,例如約10至約20 pM、約20至約30 pM或約30至約40 pM,例如約40至約50 pM、約50至約60 pM、約60至約70 pM、約70至約80 pM、約80至約90 pM、約90至約100 pM、約100至約110 pM、約110至約120 pM、約120至約130 pM、約130至約140 pM、約140至約150 pM、約150至約200 pM、約200至約250 pM、約250至約300 pM、約300至約350 pM、約350至約400 pM、約400至約500 pM,或例如大於約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 pM。
在一實施例中,例如如藉由表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,IL-2變異體以低親和力結合於CD25 (例如人類CD25),例如解離常數(K
D)為約0.1-10 nM,例如約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約6、約7、約8、約9或約10 nM,或例如約0.2至約5 nM、約0.5至約2 nM、約1至1.5 nM、約0.1至約0.2 nM,例如約0.2至約0.3 nM、約0.3至約0.4 nM或約0.4至約0.5 nM,例如約0.5至約0.6 nM、約0.6至約0.7 nM、約0.7至約0.8 nM、約0.8至約0.9 nM、約0.9至約1 nM、約1至約1.5 nM、約1.5至約2 nM、約2.5至約3 nM、約3.5至約4 nM、約4至約4.5 nM、約4.5至約5 nM、約5至約6 nM、約6至約7 nM、約7至約8 nM、約8至約9 nM或約9至約10 nM,或例如大於約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 nM。
相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,在一實施例中,IL-2變異體具有改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體具有降低或減小之人類CD132結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有降低或減小之人類CD132結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,IL-2變異體之人類CD132結合能力及/或結合親和力減小約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體之人類CD132結合能力及/或結合親和力減小約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的活體外及/或活體內結合能力及/或結合親和力有所改變(例如降低或減小)。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體之結合能力及/或結合親和力降低或減小。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的結合能力及/或結合親和力降低或減小。在一實施例中,IL-2變異體對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的結合能力及/或結合親和力減小約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2變異體對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的結合能力及/或結合親和力減小約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2變異體對CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體)之結合親和力降低或減小,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現所測定,IL-2變異體以低親和力結合於CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體),例如解離常數(KD)為約0.2-20 nM,例如約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18或約20 nM,或例如約0.5至約15 nM、約1至約10 nM、約2至約5 nM、約0.2至約0.3 nM、約0.3至約0.4 nM、約0.4至約0.5 nM、約0.5至約0.6 nM、約0.6至約0.7 nM、約0.7至約0.8 nM、約0.8至約0.9 nM、約0.9至約1 nM、約1至約1.1 nM、約1.1至約1.2 nM、約1.2至約1.3 nM、約1.3至約1.4 nM、約1.4至約1.5 nM、約1.5至約2 nM、約2至約3 nM、約3至約4 nM、約4至約5 nM、約5至約6 nM、約6至約7 nM、約7至約8 nM、約8至約9 nM、約9至約10 nM、約10至約11 nM、約11至約12 nM、約12至約13 nM、約13至約14 nM、約14至約15 nM、約15至約16 nM、約16至約17 nM、約17至約18 nM、約18至約19 nM或約19至約20 nM,或例如大於約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18或約20 nM。
在一實施例中,例如如藉由表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,IL-2變異體以低親和力結合於CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體),例如解離常數(KD)為約0.2-300 nM,例如約0.2 nM、約0.5 nM、約1 nM、約2 nM、約5 nM、約10 nM、約15 nM、約20 nM、約25 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM、約100 nM、約110 nM、約120 nM、約130 nM、約140 nM、約150 nM、約160 nM、約170 nM、約180 nM、約190 nM、約200 nM、約210 nM、約220 nM、約230 nM、約240 nM、約250 nM、約260 nM、約270 nM、約280 nM、約290 nM或約300 nM,或例如約0.5至約15 nM、約1至約10 nM、約2至約5 nM、約0.2 nM至約0.5 nM、約0.5 nM至約1 nM、約1至約2 nM、約2 nM至約5 nM、約5 nM至約10 nM、約10 nM至約15 nM、約15 nM至約20 nM、約20 nM至約25 nM、約25至約30 nM、約30 nM至約40 nM、約40 nM至約50 nM、約50至約60 nM、約60至約70 nM、約70 nM至約80 nM、約80 nM至約90 nM、約90 nM至約100 nM、約100 nM至約110 nM、約110 nM至約120 nM、約120 nM至約130 nM、約130 nM至約140 nM、約140 nM至約150 nM、約150 nM至約160 nM、約160 nM至約170 nM、約170 nM至約180 nM、約180 nM至約190 nM、約190 nM至約200 nM、約200 nM至約210 nM、約210 nM至約220 nM、約220 nM至約230 nM、約230 nM至約240 nM、約240 nM至約250 nM、約250 nM至約260 nM、約260 nM至約270 nM、約270 nM至約280 nM、約280 nM至約290 nM或約290 nM至約300 nM,或例如大於約0.2、約0.5、約1、約2、約5、約10、約15、約20 nM、約25 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM、約100 nM、約110 nM、約120 nM、約130 nM、約140 nM、約150 nM、約160 nM、約170 nM、約180 nM、約190 nM、約200 nM、約210 nM、約220 nM、約230 nM、約240 nM、約250 nM、約260 nM、約270 nM、約280 nM、約290 nM或大於約300 nM。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體具有改變(例如增強、增加及/或選擇性)之活體外及/或活體內Treg結合。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體具有增強或增加之Treg結合。在一實施例中,相對於IL-2 (例如野生型人類IL-2),IL-2變異體具有選擇性Treg結合。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有增強或增加之Treg結合。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體具有選擇性Treg結合。在一實施例中,Treg結合增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,Treg結合增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體對Treg中IL-2信號傳導路徑之活體外及/或活體內活化有所改變(例如增強、增加及/或為選擇性的)。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體對Treg中IL-2信號傳導路徑之活化增強或增加。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體選擇性活化Treg中之IL-2信號傳導路徑。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體對Treg中IL-2信號傳導路徑之活化增強或增加。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體選擇性活化Treg之IL-2信號傳導路徑。在一實施例中,Treg中IL-2信號傳導路徑之活化增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,Treg中IL-2信號傳導路徑之活化增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2變異體活體外及/或活體內選擇性活化T調節細胞中之IL-2信號傳導,例如T輔助細胞EC50/Treg EC50比大於約1、約2、約3、約4、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500或約3000或超過3000。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2變異體活體外及/或活體內選擇性活化T調節細胞中之IL-2信號傳導,例如NK細胞EC50/Treg EC50比大於例如約1、約2、約3、約4、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500或約3000或超過3000,或例如大於1且為約1至2、約2至3、約3至4、約4至5,大於1且為約1至10、大於1且為約1至20、大於1且為約1至30、大於1且為約1至40、大於1且為約1至50、約2至10、約2至20、約2至30、約2至40、2至50、約5至10、約5至20、約5至30、約5至40、約5至50、約10至20、約10至30、約10至40、約10至50、約20至40、約20至50、約50至100、約100至200、約200至500、約500至1000、約1000至2000或約1000至3000。
在一實施例中,相對於野生型IL-2或參考IL-2變異體,IL-2變異體活體外及/或活體內誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力改變(例如增強、增大及/或為選擇性的)。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力增強或增大。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2變異體誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力為選擇性的。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力增強或增大。在一實施例中,相對於參考IL-2變異體,IL-2變異體誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力為選擇性的。在一實施例中,誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力增大約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力增大約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2變異體誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力增強或增大,例如Treg EC50低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如降低約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2變異體誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力降低或減小,例如Treg EC50高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍、約1000倍、約2000倍、約5000倍、約10,000、約15,000倍或約20,000倍或更多倍。
在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,本文所描述之T輔助細胞為CD45+CD3+CD4+Foxp3-細胞。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,本文所描述之Treg為CD45+CD3+CD4+Foxp3+細胞。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,本文所描述之NK細胞為CD45+CD3-細胞,亦即CD56+及/或CD16+。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,本文所描述之NK細胞為CD45+CD3-CD56+細胞。
在一實施例中,IL-2變異體具有與野生型IL-2或參考IL-2變異體相同或實質上相同之結構及/或功能特性中之一或多者。
在一實施例中,參考IL-2變異體包含與本文所描述之IL-2變異體具有約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性之胺基酸序列。在一實施例中,參考IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1 (IL-2 C125S)。在一實施例中,IL-2變異體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 1至少80%、85%、90%、95%或98%一致且包含一或多個(2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個)本文所描述之胺基酸改變(例如取代)的胺基酸序列。
出於本發明之目的,IL-2變異體位置編號始於例示性野生型(WT)人類IL-2多肽之信號肽之後的第一個胺基酸:
MYRMQLLSCIALSLALVTNS/A1/P2/T3/S4/S5/S6/T7/K8/K9/T10/Q11/L12/Q13/L14/E15/H16/L17/L18/L19/D20/L21/Q22/M23/I24/L25/N26/G27/I28/N29/N30/Y31/K32/N33/P34/K35/L36/T37/R38/M39/L40/T41/F42/K43/F44/Y45/M46/P47/K48/K49/A50/T51/E52/L53/K54/H55/L56/Q57/C58/L59/E60/E61/E62/L63/K64/P65/L66/E67/E68/V69/L70/N71/L72/A73/Q74/S75/K76/N77/F78/H79/L80/R81/P82/R83/D84/L85/I86/S87/N88/I89/N90/V91/I92/V93/L94/E95/L96/K97/G98/S99/E100/T101/T102/F103/M104/C105/E106/Y107/A108/D109/E110/T111/A112/T113/I114/V115/E116/F117/L118/N119/R120/W121/I122/T123/F124/C125/Q126/S127/I128/I129/S130/T131/L132/T133 (SEQ ID NO: 360;Uniprot P60568;信號肽
加底線)。無信號肽之對應胺基酸序列展示為SEQ ID NO: 1031。
在一實施例中,IL-2藥劑在對應於人類IL-2 (例如包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1031)之位置處包含胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列A1/P2/X3/S4/S5/S6/T7/K8/K9/T10/Q11/L12/Q13/L14/E15/X16/L17/L18/L19/D20/L21/Q22/M23/I24/L25/N26/G27/X28/N29/N30/Y31/K32/N33/P34/X35/L36/T37/X38/M39/L40/T41/X42/K43/F44/Y45/M46/P47/K48/K49/A50/T51/E52/L53/K54/H55/L56/Q57/C58/L59/E60/E61/E62/L63/K64/P65/L66/E67/X68/X69/L70/N71/L72/A73/X74/S75/K76/N77/F78/H79/L80/R81/P82/R83/X84/L85/I86/X87/X88/I89/N90/V91/X92/V93/L94/E95/L96/K97/G98/S99/E100/T101/T102/F103/M104/C105/E106/Y107/A108/D109/E110/T111/A112/T113/I114/V115/E116/F117/L118/N119/R120/W121/I122/T123/F124/X125/X126/S127/I128/I129/S130/T131/L132/T133 (SEQ ID NO: 1032),
其中:X3為T或A;X16 為H、L或N;X28為I、T或F;X35為K或E;X38為R、E、N或Q;X42為F、A、K或Q;X68為E、Q或N;X69為V或A;X74為Q或P;X84為D或V;X87為S或R;X88為N、D、L或S;X92為I或S;X125為C或S;且X126為Q、K、R或T,其限制條件為IL-2變異體不包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1或1031。在一實施例中,IL-2變異體包含本文所描述之IL-2變異體胺基酸序列或由其組成。
在一實施例中,IL-2變異體包含如本文所描述之位置中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個或全部)處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含選自T3、H16、I28、K35、R38、F42、E68、V69、Q74、D84、S87、N88、I92、C125或Q126之位置中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個或全部)處的胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置T3處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置H16處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置I28處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置K35處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置R38處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置F42處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置E68處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置Q74處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置D84處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置S87處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置N88處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置I92處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置C125處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置Q126處的胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69及Q74處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代Q74P。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置H16、I92、D84或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為H16N、H16L或H16D。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16N。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16L。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16D。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置I92處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為I92S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代I92S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置D84處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為D84V。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代D84V。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置K35、R38、F42、E68或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2變異體包含位置K35處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為K35E。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代K35E。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為R38E、R38N或R38Q。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代R38N。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代R38Q。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置F42處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為F42K或F42Q。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代F42K。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代F42Q。
在一實施例中,IL-2變異體包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):(i)(a)位置V69及Q74,(b)位置K35,或(c)位置V69、Q74及K35;及(ii)位置H16、I92或D84中之一者、兩者或全部。在一實施例中,IL-2變異體進一步包含在位置R38、F42或E68中之一者、兩者或所有位置處的胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2變異體包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):(i)(a)位置V69及Q74,(b)位置K35,或(c)位置V69、Q74及K35;及(ii)(a)位置H16、I92或D84中之一者、兩者或全部;或(b)位置R38、F42或E68中之一者、兩者或全部。
在一實施例中,IL-2變異體包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):(i)(a)位置V69及Q74,(b)位置K35,或(c)位置V69、Q74及K35;及(ii)(a)位置H16、I92或D84中之一者、兩者或全部;及(b)位置R38、F42或E68中之一者、兩者或全部。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74及H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及H16N或H16L。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及H16N或H16L。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及H16N。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及H16L。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74及I92處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及I92S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及I92S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74及D84處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及D84V。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及D84V。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38Q。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及R38Q。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74及F42處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及F42Q。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及F42Q。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38N。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及R38N。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38E。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及R38E。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74、K35及H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、K35E及H16N。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P、K35E及H16N。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74、K35、H16及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、K35E、H16N及R38N。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P、K35E、H16N及R38N。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74、H16及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、H16N及R38Q或R38Q。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P、H16N及R38N或R38Q。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P、H16N及R38N。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P、H16N及R38Q。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置I28、E68、S87、N88、Q126或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置I28處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為I28T或I28F。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代I28T。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代I28F。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置E68處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為E68Q或E68N。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代E68Q。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代E68N。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置S87處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為S87R。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代S87R。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置N88處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為N88S、N88L或N88D。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代N88S、N88L或N88D。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代N88S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代N88L。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代N88D。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置Q126處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為Q126T、Q126K或Q126R。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代Q126T、Q126K或Q126R。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代Q126T、Q126K或Q126R。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代Q126T。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代Q126K。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代Q126R。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代C125S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置T3處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為T3A。在一實施例中,該IL-2變異體包含胺基酸取代T3A。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置T3、H16、I92或其組合處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、H16N及I92S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置H16、V69、Q74、I92及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P、I92S及C125S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置T3、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代T3A、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置T3、H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、H16N或H16L、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代T3A、H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代T3A、H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置T3、V69、Q74、I92及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置H16、K35、V69及Q74處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、K35E、V69A及Q74P。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16L、K35E、V69A及Q74P。
在一實施例中,IL-2變異體包含位置H16、R38、V69A及Q74P處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、R38Q、V69A及Q74P。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16L、R38Q、V69A及Q74P。
在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。
存在各種與本文所描述之特定突變集合之存在相關的技術效應,該等集合例如包含位置H16處之胺基酸取代與位置V69、Q74及C125處之胺基酸取代(例如H16L、V69A、Q74P及C125S)之組合的突變集合。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,包含前述突變之IL-2變異體亦具有降低之CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2變異體對於調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性。不希望受理論所束縛,亦認為在一實施例中,包含前述突變之IL-2變異體例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而顯著穩定。舉例而言,出乎意料地發現,V69A及Q74P取代不實質上提高(或本質上降低) IL-2變異體對CD25之結合親和力,而是使IL-2變異體以足以結合於CD25之活性構形穩定。因此,包含此等突變之IL-2變異體選擇性地活化調節T細胞(Treg)且顯著穩定。不希望受理論所束縛,進一步認為在一實施例中,包含前述突變之IL-2變異體具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力,從而延長IL-2變異體之有效期。不希望受理論所束縛,亦認為在一實施例中,包含此等突變之IL-2變異體不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖。不希望受理論所束縛,還認為在一實施例中,包含前述突變之IL-2變異體例如歸因於存在C125S突變而具有減少之錯誤二硫鍵配對及改良之穩定性。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含此等突變之IL-2變異體尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含位置H16處之胺基酸取代與位置V69、Q74及C125處之胺基酸取代(例如H16L、V69A、Q74P及C125S)的組合的IL-2變異體(例如IL-2變異體或IL-2融合蛋白)相對於不包含該等胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2變異體尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7個或全部):(i)增強或提高之活體外及/或活體內穩定性;(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;(iv)降低或減小的IL-2變異體對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)的活體外及/或活體內親和力;(v)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;或(viii)增強或增大的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力。
在一實施例中,IL-2變異體包含選自以下之胺基酸序列或由其組成:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001、SEQ ID NO: 1002或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2變異體包含以下或由以下組成:胺基酸序列SEQ ID NO: 4,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2變異體包含以下或由以下組成:胺基酸序列SEQ ID NO: 5,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2變異體包含以下或由以下組成:胺基酸序列SEQ ID NO: 11,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2變異體包含以下或由以下組成:胺基酸序列SEQ ID NO: 1000,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2變異體包含以下或由以下組成:胺基酸序列SEQ ID NO: 1001,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2變異體包含以下或由以下組成:胺基酸序列SEQ ID NO: 1002,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者或其功能片段,或由以上組成。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4或5或其功能片段,或由以上組成。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4或其功能片段,或由以上組成。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5或其功能片段,或由以上組成。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11或其功能片段,或由以上組成。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1000或其功能片段,或由以上組成。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1001或其功能片段,或由以上組成。在一實施例中,IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1002或其功能片段,或由以上組成。
不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5或其功能片段或由以上組成之IL-2變異體可具有以下有利特性中之至少一者或多者:(i)具有降低的CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2藥劑對調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性;(ii)例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而顯著穩定;(iii)具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力,從而延長IL-2藥劑之有效期;(iv)不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖;及/或(v)例如歸因於存在C125S突變而具有減少之錯誤二硫鍵配對及改良之穩定性。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5或由其組成之IL-2變異體尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5或其功能片段、或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列或由以上組成之IL-2變異體,相對於不包含該等胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2變異體尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7個或全部):(i)增強或提高之活體外或活體內穩定性;(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;(iv)降低或減小的IL-2變異體對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)之活體外及/或活體內親和力;(v)降低或減小或實質上不變的活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;或(viii)增強或增大之誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。
如本文中進一步描述,本發明提供包含本文所描述之IL-2變異體之IL-2融合蛋白、IL-2複合物及IL-2結合物。在一實施例中,將歸結於本文所描述之IL-2變異體之一或多個不同及/或改良之特性維持於、轉移至或賦予至IL-2融合蛋白、IL-2複合物或IL-2。出於本發明之目的,術語「IL-2變異體」及「IL-2突變蛋白」可在本文中互換使用。
在一實施例中,IL-2變異體包含多肽(有時在本文中稱為「IL-2變異多肽」)。本發明提供一種編碼本文所描述之IL-2變異體的經分離核酸分子,以及其載體及宿主細胞。核酸分子包括但不限於RNA、基因體DNA及cDNA。
IL-2 融合蛋白在一實施例中,IL-2藥劑包含IL-2融合蛋白,例如本文所描述之IL-2融合蛋白。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2變異體,例如本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含一或多個
表 9中所描述之胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含
表 9中所描述之胺基酸序列或其功能片段。在一實施例中,IL-2變異體係由包含本文(例如
表 10中)所描述之核苷酸序列的核酸編碼。
不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,本文所描述之IL-2融合蛋白相對於包含野生型人類IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白具有降低的人類CD25結合親和力及/或降低的人類CD122/CD132結合親和力,與包含野生型人類IL-2之IL-2融合蛋白或其他IL-2融合蛋白相比,可具有改良之結合及活化調節T細胞(Treg)之效力及/或選擇性。
在一實施例中,IL-2融合蛋白具有一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個)本文所描述之特性,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白不同及/或改良之特性。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個)胺基酸改變(例如取代),其提供相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白不同及/或改良之特性。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有以下不同及/或改良特性(例如如藉由本文所描述之分析所測定)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部):
i) 改變(例如增強或增加)之活體外及/或活體內表現;
ii) 改變(例如降低或減少)之活體外及/或活體內聚集;
iii) 改變(例如增強或提高)之活體外及/或活體內穩定性;
iv) 改變(例如延長或增加)之活體外及/或活體內半衰期;
v) 改變(例如降低或減少)之活體內轉換及/或清除;
vi) 改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內蛋白分解敏感性;
vii) 改變(例如增強或提高)之活體外及/或活體內蛋白分解抗性;
viii) 改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;
ix) 改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;
x) 改變(例如降低或減小)的對包含人類CD122及人類CD132之二聚IL-2受體的活體外及/或活體內結合能力及/或結合親和力;
xi) 改變(例如增強、增加、降低、減少及/或選擇性)之活體外及/或活體內Treg結合;
xii) 改變(例如增強、增加、降低、減少及/或選擇性)的Treg中IL-2信號傳導路徑之活體外及/或活體內活化;或
xiii) 改變(例如增強、增大、降低、減小及/或選擇性)的活體外及/或活體內誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如增強或增加)之活體外及/或活體內表現。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或增加之表現(例如在細菌或哺乳動物細胞中)。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或增加之表現(例如在細菌或哺乳動物細胞中)。在一實施例中,IL-2融合蛋白之表現增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之表現增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由蛋白質濃度之分析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白之活體外及/或活體內表現量更高或提高,例如提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多。在一實施例中,例如如藉由蛋白質濃度之分析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白之表現量更高或增加,例如增加約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如降低或減少)之活體外及/或活體內聚集。在一實施例中,相對於野生型IL-2,IL-2融合蛋白具有降低或減少之聚集。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有降低或減少之聚集。在一實施例中,IL-2融合蛋白之聚集減少約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之聚集減少約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)、動態光散射及/或尺寸排阻層析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白之活體外及/或活體內聚集量更低或減少,例如減少約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多。在一實施例中,例如如藉由解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)、動態光散射及/或尺寸排阻層析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白之聚集量更低或減少,例如減少約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如增強或提高)之活體外及/或活體內穩定性。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或提高之穩定性。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或提高之穩定性。在一實施例中,IL-2融合蛋白之穩定性提高約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之穩定性提高約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、圓二色性或相關光譜技術及/或解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白之活體外及/或活體內穩定性增強或提高,例如提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如提高約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如延長或增加)之活體外及/或活體內半衰期。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有延長或增加之半衰期。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有延長或增加之半衰期。在一實施例中,IL-2融合蛋白之半衰期增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之半衰期增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由ELISA、流動式細胞測量術及/或質譜法所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有延長或增加之活體外及/或活體內半衰期,例如增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如大於約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如降低或減少)之活體外及/或活體內轉換。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有降低或減少之轉換。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有降低或減少之轉換。在一實施例中,IL-2融合蛋白之轉換減少約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之轉換減少約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由ELISA、流動式細胞測量術及/或質譜法所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白之活體內轉換及/或清除之速率或程度更低、降低或減小,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,本發明提供之IL-2融合蛋白包含具有改變(例如降低或減小)之活體外及/或活體內蛋白分解敏感性的特性。在一實施例中,相對於IL-2 (例如野生型人類IL-2),IL-2融合蛋白具有降低或減小之蛋白分解敏感性。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有降低或減小之蛋白分解敏感性。在一實施例中,IL-2融合蛋白之蛋白分解敏感性減小約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之蛋白分解敏感性減小約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如增強或提高)之活體外及/或活體內蛋白分解抗性。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或提高之蛋白分解抗性。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或提高之蛋白分解抗性。在一實施例中,IL-2融合蛋白之蛋白分解抗性提高約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之蛋白分解抗性提高約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如降低或減小)的活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於野生型人類IL-2,IL-2融合蛋白具有降低或減小之人類CD25結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有降低或減小之人類CD25結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,IL-2融合蛋白之人類CD25結合能力及/或結合親和力減小約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之人類CD25結合能力及/或結合親和力減小約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白之CD25 (例如人類CD25)結合親和力降低或減小,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,IL-2融合蛋白以低親和力結合於CD25 (例如人類CD25),例如解離常數(K
D)為約5-500 pM,例如約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 pM,或例如約10至約400 pM、約20至約300 pM、約50至約200 pM、約100至約150 pM、約5至約10 pM、約10至約20 pM、約20至約30 pM或約30至約40 pM,例如約40至約50 pM、約50至約60 pM、約60至約70 pM、約70至約80 pM、約80至約90 pM、約90至約100 pM、約100至約110 pM、約110至約120 pM、約120至約130 pM、約130至約140 pM、約140至約150 pM、約150至約200 pM、約200至約250 pM、約250至約300 pM、約300至約350 pM、約350至約400 pM、約400至約500 pM,或例如大於約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 pM。
在一實施例中,例如如藉由表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,IL-2融合蛋白以低親和力結合於CD25 (例如人類CD25),例如解離常數(K
D)為約0.1-10 nM,例如約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約6、約7、約8、約9或約10 nM,或例如約0.2至約5 nM、約0.5至約2 nM、約1至1.5 nM、約0.1至約0.2 nM、約0.2至約0.3 nM、約0.3至約0.4 nM或約0.4至約0.5 nM,例如約0.5至約0.6 nM、約0.6至約0.7 nM、約0.7至約0.8 nM、約0.8至約0.9 nM、約0.9至約1 nM、約1至約1.5 nM、約1.5至約2 nM、約2.5至約3 nM、約3.5至約4 nM、約4至約4.5 nM、約4.5至約5 nM、約5至約6 nM、約6至約7 nM、約7至約8 nM、約8至約9 nM或約9至約10 nM,或例如大於約0.1、約0.2. 約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 nM。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如降低或減小)的活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有降低或減小之人類CD132結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有降低或減小之人類CD132結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,IL-2融合蛋白之人類CD132結合能力及/或結合親和力減小約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白之人類CD132結合能力及/或結合親和力減小約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如降低或減小)的對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的活體外及/或活體內結合能力及/或結合親和力。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的結合能力及/或結合親和力降低或減小。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的結合能力及/或結合親和力降低或減小。在一實施例中,IL-2融合蛋白對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的結合能力及/或結合親和力減小約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,IL-2融合蛋白對包含人類CD122及人類CD132之人類二聚IL-2受體的結合能力及/或結合親和力減小約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如增強、增加及/或選擇性)之活體外及/或活體內Treg結合。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或增加之Treg結合。在一實施例中,相對於IL-2 (例如野生型人類IL-2),IL-2融合蛋白具有選擇性Treg結合。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或增加之Treg結合。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有選擇性Treg結合。在一實施例中,Treg結合增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,Treg結合增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白之CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體)結合親和力降低或減小,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現所測定,IL-2融合蛋白以低親和力結合於CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體),例如解離常數(K
D)為約0.2-20 nM,例如約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18或約20 nM,或例如約0.5至約15 nM、約1至約10 nM、約2至約5 nM、約0.2至約0.3 nM、約0.3至約0.4 nM、約0.4至約0.5 nM、約0.5至約0.6 nM、約0.6至約0.7 nM、約0.7至約0.8 nM、約0.8至約0.9 nM、約0.9至約1 nM、約1至約1.1 nM、約1.1至約1.2 nM、約1.2至約1.3 nM、約1.3至約1.4 nM、約1.4至約1.5 nM、約1.5至約2 nM、約2至約3 nM、約3至約4 nM、約4至約5 nM、約5至約6 nM、約6至約7 nM、約7至約8 nM、約8至約9 nM、約9至約10 nM、約10至約11 nM、約11至約12 nM、約12至約13 nM、約13至約14 nM、約14至約15 nM、約15至約16 nM、約16至約17 nM、約17至約18 nM、約18至約19 nM或約19至約20 nM,或例如大於約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18或約20 nM。
在一實施例中,例如如藉由表面電漿子共振(例如Biacore)及/或生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)所測定,IL-2融合蛋白以低親和力結合於CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體),例如解離常數(K
D)為約0.2-300 nM,例如約0.2 nM、約0.5 nM、約1 nM、約2 nM、約5 nM、約10 nM、約15 nM、約20 nM、約25 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM、約100 nM、約110 nM、約120 nM、約130 nM、約140 nM、約150 nM、約160 nM、約170 nM、約180 nM、約190 nM、約200 nM、約210 nM、約220 nM、約230 nM、約240 nM、約250 nM、約260 nM、約270 nM、約280 nM、約290 nM或約300 nM,或例如約0.5至約15 nM、約1至約10 nM、約2至約5 nM、約0.2 nM至約0.5 nM、約0.5 nM至約1 nM、約1至約2 nM、約2 nM至約5 nM、約5 nM至約10 nM、約10 nM至約15 nM、約15 nM至約20 nM、約20 nM至約25 nM、約25至約30 nM、約30 nM至約40 nM、約40 nM至約50 nM、約50至約60 nM、約60至約70 nM、約70 nM至約80 nM、約80 nM至約90 nM、約90 nM至約100 nM、約100 nM至約110 nM、約110 nM至約120 nM、約120 nM至約130 nM、約130 nM至約140 nM、約140 nM至約150 nM、約150 nM至約160 nM、約160 nM至約170 nM、約170 nM至約180 nM、約180 nM至約190 nM、約190 nM至約200 nM、約200 nM至約210 nM、約210 nM至約220 nM、約220 nM至約230 nM、約230 nM至約240 nM、約240 nM至約250 nM、約250 nM至約260 nM、約260 nM至約270 nM、約270 nM至約280 nM、約280 nM至約290 nM或約290 nM至約300 nM,或例如大於約0.2、約0.5、約1、約2、約5、約10、約15、約20 nM、約25 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM、約100 nM、約110 nM、約120 nM、約130 nM、約140 nM、約150 nM、約160 nM、約170 nM、約180 nM、約190 nM、約200 nM、約210 nM、約220 nM、約230 nM、約240 nM、約250 nM、約260 nM、約270 nM、約280 nM、約290 nM或大於約300 nM。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如增強、增加及/或選擇性)之活體外及/或活體內Treg結合。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或增加之Treg結合。在一實施例中,相對於IL-2 (例如野生型人類IL-2),IL-2融合蛋白具有選擇性Treg結合。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或增加之Treg結合。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有選擇性Treg結合。在一實施例中,Treg結合增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,Treg結合增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如增強、增加及/或選擇性)的Treg中IL-2信號傳導路徑之活體外及/或活體內活化。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或增加的Treg中IL-2信號傳導路徑之活化。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白選擇性活化Treg中之IL-2信號傳導路徑。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白對Treg中IL-2信號傳導路徑之活化增強或增加。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白選擇性活化Treg中之IL-2信號傳導路徑。在一實施例中,Treg中IL-2信號傳導路徑之活化增加約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,Treg中IL-2信號傳導路徑之活化增加約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白活體外及/或活體內選擇性活化T調節細胞中之IL-2信號傳導,例如T輔助細胞EC50/Treg EC50比大於約1、約2、約3、約4、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500或約3000或超過3000。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白活體外及/或活體內選擇性活化T調節細胞中之IL-2信號傳導,例如NK細胞EC50/Treg EC50比大於例如約1、約2、約3、約4、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500或約3000或超過3000,或例如大於1且為約1至2、約2至3、約3至4、約4至5、大於1且為約1至10、大於1且為約1至20、大於1且為約1至30、大於1且為約1至40、大於1且為約1至50、約2至10、約2至20、約2至30、約2至40、2至50、約5至10、約5至20、約5至30、約5至40、約5至50、約10至20、約10至30、約10至40、約10至50、約20至40、約20至50、約50至100、約100至200、約200至500、約500至1000、約1000至2000或約1000至3000。
在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有改變(例如增強、增大及/或選擇性)之活體外及/或活體內誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白具有增強或增大的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力為選擇性的。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力增強或增大。在一實施例中,相對於參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力為選擇性的。在一實施例中,誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力增大約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或約100%或更多。在一實施例中,誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力增大約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力增強或增大,例如Treg EC50低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如降低約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白,IL-2融合蛋白誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力降低或減小,例如Treg EC50高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍、約1000倍、約2000倍、約5000倍、約10,000、約15,000倍或約20,000倍或更多倍。
在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,本文所描述之T輔助細胞為CD45+CD3+CD4+Foxp3-細胞。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,本文所描述之Treg為CD45+CD3+CD4+Foxp3+細胞。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,本文所描述之NK細胞為CD45+CD3-細胞,亦即CD56+及/或CD16+。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,本文所描述之NK細胞為CD45+CD3-CD56+細胞。
在一實施例中,IL-2融合蛋白具有與包含野生型IL-2之IL-2融合蛋白或參考IL-2融合蛋白相同或實質上相同之結構及/或功能特性中之一或多者。
在一實施例中,參考IL-2融合蛋白包含與本文所描述之IL-2融合蛋白具有約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性的胺基酸序列。在一實施例中,參考IL-2融合蛋白包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 57之IL-2變異體。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 57至少80%、85%、90%、95%或98%一致且包含一或多個(2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個)本文所描述之胺基酸改變(例如取代)的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含本文所描述之IL-2多肽(例如人類IL-2多肽)。在一實施例中,IL-2融合蛋白係由包含本文所描述之核苷酸序列之核酸編碼。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中如本文所描述之位置中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個或全部)處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中選自T3、H16、I28、K35、R38、F42、E68、V69、Q74、D84、S87、N88、I92、C125或Q126之位置中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個或全部)處的胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置T3處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置H16處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置I28處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置K35處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置R38處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置F42處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置E68處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置Q74處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置D84處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置S87處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置N88處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置I92處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置C125處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置Q126處的胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74或兩者處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69及Q74處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代Q74P。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置H16、I92、D84或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為H16N、H16L或H16D。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16N。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16L。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16D。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置I92處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為I92S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代I92S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置D84處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為D84V。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代D84V。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置K35、R38、F42、E68或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置K35處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為K35E。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代K35E。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為R38E、R38N或R38Q。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代R38N。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代R38Q。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置F42處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為F42K或F42Q。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代F42K。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代F42Q。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中如下位置處之胺基酸改變(例如取代):(i)(a)位置V69及Q74,(b)位置K35,或(c)位置V69、Q74及K35;及(ii)位置H16、I92或D84中之一者、兩者或全部。在一實施例中,IL-2融合蛋白進一步包含IL-2中位置R38、F42或E68中之一者、兩者或所有位置處的胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中如下位置處之胺基酸改變(例如取代):(i)(a)位置V69及Q74,(b)位置K35,或(c)位置V69、Q74及K35;及(ii)(a)位置H16、I92或D84中之一者、兩者或全部;或(b)位置R38、F42或E68中之一者、兩者或全部。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中如下位置處之胺基酸改變(例如取代):(i)(a)位置V69及Q74,(b)位置K35,或(c)位置V69、Q74及K35;及(ii)(a)位置H16、I92或D84中之一者、兩者或全部;及(b)位置R38、F42或E68中之一者、兩者或全部。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74及H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及H16N或H16L。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及H16N或H16L。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及H16N。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及H16L。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74及I92處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及I92S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及I92S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74及D84處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及D84V。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及D84V。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38Q。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及R38Q。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74及F42處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及F42Q。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及F42Q。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38N。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及R38N。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38E。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及R38E。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74、K35及H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、K35E及H16N。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P、K35E及H16N。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74、K35、H16及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、K35E、H16N及R38N。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P、K35E、H16N及R38N。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74、H16及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、H16N及R38N或R38Q。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P、H16N及R38N或R38Q。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P、H16N及R38N。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P、H16N及R38Q。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置I28、E68、S87、N88、Q126或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置I28處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為I28T或I28F。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代I28T。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代I28F。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置E68處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為E68Q或E68N。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代E68Q。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代E68N。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置S87處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為S87R。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代S87R。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置N88處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為N88S、N88L或N88D。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代N88S、N88L或N88D。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代N88S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代N88L。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代N88D。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置Q126處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為Q126T、Q126K或Q126R。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代Q126T、Q126K或Q126R。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代Q126T、Q126K或Q126R。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代Q126T。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代Q126K。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代Q126R。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代C125S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置T3處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為T3A。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代T3A。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置T3、H16、I92或其組合處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為IL-2中之T3A、H16N及I92S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為IL-2中之H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為IL-2中之H16L、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置H16、V69、Q74、I92及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為IL-2中之H16L、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16L、V69A、Q74P、I92S及C125S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置T3、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為IL-2中之T3A、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代T3A、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置T3、H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為IL-2中之T3A、H16N或H16L、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸取代T3A、H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代T3A、H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置T3、V69、Q74、I92及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為IL-2中之T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置H16、K35、V69及Q74處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、K35E、V69A及Q74P。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16L、K35E、V69A及Q74P。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中位置H16、R38、V69及Q74處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、R38Q、V69A及Q74P。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16L、R38Q、V69A及Q74P。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2中之胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S之IL-2融合蛋白可具有以下有利特性中之至少一者或多者:(i)具有降低的CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2藥劑對調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性;(ii)例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而顯著穩定;(iii)具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力,從而延長IL-2藥劑之有效期;(iv)不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖;及/或(v)例如歸因於存在C125S突變而具有減少之錯誤二硫鍵配對及改良之穩定性。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S之IL-2變異體尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S之IL-2融合蛋白相對於不包含該等胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2變異體尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7個或全部):(i)增強或提高之活體外及/或活體內穩定性;(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;(iv)降低或減小的IL-2變異體對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)的活體外及/或活體內親和力;(v)降低或減小或實質上不變之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;或(viii)增強或增大的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含IL-2變異體,該IL-2變異體包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001、SEQ ID NO: 1002,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含如下IL-2變異體,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含如下IL-2變異體,該IL-2變異體包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1000,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1001,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1002,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者或其功能片段。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4或5或其功能片段。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4或其功能片段。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5或其功能片段。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11或其功能片段。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1000或其功能片段。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1001或其功能片段。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1002或其功能片段。
不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5或其功能片段之IL-2融合蛋白可具有以下有利特性中之至少一者或多者:(i)具有降低的CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2藥劑對調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性;(ii)例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而顯著穩定;(iii)具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力,從而延長IL-2藥劑之有效期;(iv)不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖;及/或(v)例如歸因於存在C125S突變而具有減少之錯誤二硫鍵配對及改良之穩定性。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之IL-2融合蛋白尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5或其功能片段、或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列或由以上組成之IL-2融合蛋白,相對於不包含該等胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2融合蛋白尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7個或全部):(i)增強或提高之活體外或活體內穩定性;(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;(iv)降低或減小的IL-2融合蛋白對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)之活體外及/或活體內親和力;(v)降低或減小或實質上不變的活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;或(viii)增強或增大之誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。
在一實施例中,本文所描述之IL-2融合蛋白包含Fc區,例如具有一或多個本文所描述之突變及/或具有一或多個本文所描述之結構或功能特性的Fc區。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,本文所描述之Fc區可降低(例如防止)腎清除及/或延長IL-2藥劑之半衰期(例如經由FcRn)。
如本文所用,術語「融合蛋白」係指包含兩個或更多個蛋白質或肽組分的蛋白質。兩個或更多個蛋白質或肽組分可獲自不同來源或由不同基因編碼。融合蛋白有時亦稱為嵌合蛋白。Fc融合蛋白(亦稱為Fc嵌合融合蛋白、Fc-Ig、基於Ig之嵌合融合蛋白或Fc標籤蛋白)可包括連接(例如融合)至蛋白質或肽的免疫球蛋白Fc區(例如本文所描述之Fc區)。Fc區可直接或例如經由連接子間接連接(例如基因融合)至蛋白質或肽。在一實施例中,Fc區係源自IgG,例如人類IgG,例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之Fc區。在一實施例中,Fc區係源自IgG1,例如人類IgG1之Fc區。
IL-2融合蛋白可包括連接(例如融合)至蛋白質或肽的IL-2變異體(例如本文所描述之IL-2變異體)或其功能片段。在一實施例中,IL-2融合蛋白為例如進一步包含連接(例如融合)至IL-2多肽(例如本文所描述之IL-2變異體)或其功能片段之免疫球蛋白Fc區(例如本文所描述之Fc區)的IL-2-Fc融合蛋白。在一實施例中,IL-2融合蛋白不為IL-2-Fc融合蛋白,例如本文所描述之IL-2融合變異體,或其功能片段,連接(例如融合)至蛋白質或肽而非IgG(例如人類IgG,例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)之Fc區。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 76、SEQ ID NO: 77、SEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 87、SEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 89、SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 91、SEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 93,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 95、SEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 97、SEQ ID NO: 98、SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 100、SEQ ID NO: 101、SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 103、SEQ ID NO: 104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 111、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121、SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130或SEQ ID NO: 131,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 132、SEQ ID NO: 133、SEQ ID NO: 134、SEQ ID NO: 135、SEQ ID NO: 136、SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138、SEQ ID NO: 139、SEQ ID NO: 140、SEQ ID NO: 141、SEQ ID NO: 142、SEQ ID NO: 143、SEQ ID NO: 144、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146、SEQ ID NO: 147、SEQ ID NO: 148、SEQ ID NO: 149、SEQ ID NO: 150、SEQ ID NO: 151、SEQ ID NO: 152、SEQ ID NO: 153、SEQ ID NO: 154、SEQ ID NO: 155、SEQ ID NO: 156、SEQ ID NO: 157、SEQ ID NO: 158、SEQ ID NO: 159、SEQ ID NO: 160、SEQ ID NO: 161、SEQ ID NO: 162、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164、SEQ ID NO: 165、SEQ ID NO: 166、SEQ ID NO: 167、SEQ ID NO: 168或SEQ ID NO: 169,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 170、SEQ ID NO: 171、SEQ ID NO: 172、SEQ ID NO: 173、SEQ ID NO: 174、SEQ ID NO: 175、SEQ ID NO: 176、SEQ ID NO: 177、SEQ ID NO: 178、SEQ ID NO: 179、SEQ ID NO: 180、SEQ ID NO: 181、SEQ ID NO: 182、SEQ ID NO: 183、SEQ ID NO: 184、SEQ ID NO: 185、SEQ ID NO: 186、SEQ ID NO: 187、SEQ ID NO: 188、SEQ ID NO: 189、SEQ ID NO: 190、SEQ ID NO: 191、SEQ ID NO: 192、SEQ ID NO: 193、SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 195、SEQ ID NO: 196、SEQ ID NO: 197、SEQ ID NO: 198、SEQ ID NO: 199、SEQ ID NO: 200、SEQ ID NO: 201、SEQ ID NO: 202、SEQ ID NO: 203、SEQ ID NO: 204、SEQ ID NO: 205、SEQ ID NO: 206或SEQ ID NO: 207,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 208、SEQ ID NO: 209、SEQ ID NO: 210、SEQ ID NO: 211、SEQ ID NO: 212、SEQ ID NO: 213、SEQ ID NO: 214、SEQ ID NO: 215、SEQ ID NO: 216、SEQ ID NO: 217、SEQ ID NO: 218、SEQ ID NO: 219、SEQ ID NO: 220、SEQ ID NO: 221、SEQ ID NO: 222、SEQ ID NO: 223、SEQ ID NO: 224、SEQ ID NO: 225、SEQ ID NO: 226、SEQ ID NO: 227、SEQ ID NO: 228、SEQ ID NO: 229、SEQ ID NO: 230、SEQ ID NO: 231、SEQ ID NO: 232、SEQ ID NO: 233、SEQ ID NO: 234、SEQ ID NO: 235、SEQ ID NO: 236、SEQ ID NO: 237、SEQ ID NO: 238、SEQ ID NO: 239、SEQ ID NO: 240、SEQ ID NO: 241、SEQ ID NO: 242、SEQ ID NO: 243、SEQ ID NO: 244或SEQ ID NO: 245,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、SEQ ID NO: 248、SEQ ID NO: 249、SEQ ID NO: 250、SEQ ID NO: 251、SEQ ID NO: 252、SEQ ID NO: 253、SEQ ID NO: 254、SEQ ID NO: 255、SEQ ID NO: 256、SEQ ID NO: 257、SEQ ID NO: 258、SEQ ID NO: 259、SEQ ID NO: 260、SEQ ID NO: 261、SEQ ID NO: 262、SEQ ID NO: 263、SEQ ID NO: 264、SEQ ID NO: 265、SEQ ID NO: 266、SEQ ID NO: 267、SEQ ID NO: 268、SEQ ID NO: 269、SEQ ID NO: 270、SEQ ID NO: 271、SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 273、SEQ ID NO: 274、SEQ ID NO: 275、SEQ ID NO: 276、SEQ ID NO: 277、SEQ ID NO: 278、SEQ ID NO: 279、SEQ ID NO: 280、SEQ ID NO: 281、SEQ ID NO: 282或SEQ ID NO: 283,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 284、SEQ ID NO: 285、SEQ ID NO: 286、SEQ ID NO: 287、SEQ ID NO: 288、SEQ ID NO: 289、SEQ ID NO: 290、SEQ ID NO: 291、SEQ ID NO: 292、SEQ ID NO: 293、SEQ ID NO: 294、SEQ ID NO: 295、SEQ ID NO: 296、SEQ ID NO: 297、SEQ ID NO: 298、SEQ ID NO: 299、SEQ ID NO: 300、SEQ ID NO: 301、SEQ ID NO: 302、SEQ ID NO: 303、SEQ ID NO: 304、SEQ ID NO: 305、SEQ ID NO: 306、SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 308、SEQ ID NO: 309、SEQ ID NO: 310、SEQ ID NO: 311、SEQ ID NO: 312、SEQ ID NO: 313、SEQ ID NO: 314、SEQ ID NO: 315、SEQ ID NO: 316、SEQ ID NO: 317、SEQ ID NO: 318、SEQ ID NO: 319、SEQ ID NO: 320或SEQ ID NO: 321,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 322、SEQ ID NO: 323、SEQ ID NO: 324、SEQ ID NO: 325、SEQ ID NO: 326、SEQ ID NO: 327、SEQ ID NO: 328、SEQ ID NO: 329、SEQ ID NO: 330、SEQ ID NO: 331、SEQ ID NO: 332、SEQ ID NO: 333、SEQ ID NO: 334、SEQ ID NO: 335、SEQ ID NO: 336、SEQ ID NO: 337、SEQ ID NO: 338、SEQ ID NO: 339、SEQ ID NO: 340、SEQ ID NO: 341、SEQ ID NO: 342、SEQ ID NO: 343、SEQ ID NO: 344、SEQ ID NO: 345、SEQ ID NO: 346、SEQ ID NO: 347、SEQ ID NO: 348、SEQ ID NO: 349、SEQ ID NO: 350、SEQ ID NO: 351、SEQ ID NO: 352、SEQ ID NO: 353、SEQ ID NO: 354、SEQ ID NO: 355、SEQ ID NO: 356、SEQ ID NO: 357、SEQ ID NO: 358或SEQ ID NO: 359,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2融合蛋白包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 1004、SEQ ID NO: 1005、SEQ ID NO: 1006、SEQ ID NO: 1007、SEQ ID NO: 1008、SEQ ID NO: 1009或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1005,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1006,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1007,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。在一實施例中,IL-2融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004-1009中之任一者或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1007或1008或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1005或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1006或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1007或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1009或其功能片段。
不希望受理論所束縛,亦認為在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008或其功能片段之IL-2融合蛋白可具有以下有利特性中之至少一者或多者:(i)具有降低的CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2藥劑對調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性;(ii)例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而顯著穩定;(iii)具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力,從而延長IL-2藥劑之有效期;(iv)不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖;(v)例如歸因於存在C125S突變而具有減少之錯誤二硫鍵配對及改良之穩定性;及/或(vi)歸因於Fc區中之N297G突變,例如由於減少之Fc糖基化而具有降低的效應功能。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008之IL-2融合蛋白尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008或其功能片段或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸之胺基酸序列的IL-2融合蛋白,相對於不包含胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2融合蛋白尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8個或全部):(i)增強或提高之活體外及/或活體內穩定性;(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;(iv)降低或減小的IL-2融合蛋白對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)的活體外及/或活體內親和力;(v)降低或減小或實質上不變之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;(viii)增強或增大的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力;或(ix)降低或減小之效應功能。
在一實施例中,IL-2融合蛋白自N端至C端包含本文所描述之IL-2變異體及Fc區(例如本文所描述之Fc區)。在一實施例中,融合蛋白進一步包含IL-2變異體與Fc區之間的連接子(例如本文所描述之連接子)。在一實施例中IL-2融合體形成二聚體,例如均二聚體。
在一實施例中,融合蛋白包含一或多個糖基化位點,或經糖基化。在另一實施例中,融合蛋白不具有糖基化位點,或未經糖基化。
在一實施例中,融合蛋白中僅有之胺基酸為典型胺基酸。在一實施例中,融合蛋白包含天然存在之胺基酸;其類似物、衍生物及同類物;具有變異側鏈之胺基酸類似物;及/或前述中之任一者之所有立體異構物。融合蛋白可包含胺基酸及肽模擬物之D-光學異構物或L-光學異構物。
在一態樣中,本發明提供一種製成本文所揭示之IL-2融合蛋白的方法。本文所描述之IL-2融合蛋白可藉由任何適合之重組DNA技術產生。在一實施例中,該方法包括在允許產生融合蛋白之條件下培養含有編碼IL-2融合蛋白之核酸的細胞。在另一實施例中,方法進一步包括分離或純化IL-2融合蛋白。在又一實施例中,方法進一步包括在基於細胞之分析中或動物模型中評估IL-2融合蛋白之功效。在再一實施例中,方法進一步包括向個體(例如人類)投與IL-2融合蛋白。
本發明提供一種編碼本文所描述之IL-2融合蛋白的經分離核酸分子,以及其載體及宿主細胞。核酸分子包括但不限於RNA、基因體DNA及cDNA。
IL-2 複合物在一實施例中,IL-2藥劑包含IL-2複合物,例如本文所描述之IL-2複合物。在一實施例中,IL-2複合物為IL-2/抗IL-2抗體免疫複合物(IL-2 ic)。
不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,IL-2複合物,諸如IL-2/抗IL-2抗體免疫複合物,可活體內強化IL-2之生物活性。舉例而言,IL-2對細胞(例如Treg)之作用可藉由使IL-2與特異性結合IL-2之不同mAb複合來調節。機制可包括例如延長細胞介素在循環中之半衰期。視IL-2抗體之純系而定,IL-2 ic可選擇性刺激例如CD25high細胞(例如IL-2/JES6-1免疫複合物)或CD122high細胞(例如IL-2/S4B6免疫複合物)。舉例而言,IL-2/JES6-1免疫複合物高度選擇性地刺激調節T細胞,且其可適用於移植及自體免疫疾病之治療。作為另一實例,IL-2/S4B6免疫複合物對NK細胞及記憶CD8+ T細胞可具有高刺激性活性,且其可替代癌症免疫療法中之習知IL-2。
在一實施例中,IL-2複合物包含本文所描述之IL-2變異體。在一實施例中,IL-2複合物包含一或多個
表 9中所描述之胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2複合物包含
表 9中所描述之胺基酸序列或其功能片段。在一實施例中,IL-2複合物包含抗IL-2抗體分子。在一實施例中,IL-2複合物包含本文所描述之IL-2變異體及抗IL-2抗體分子。在一實施例中,抗IL-2抗體分子結合於IL-2變異體。在一實施例中,抗IL-2抗體分子能夠結合於IL-2變異體及野生型IL-2。在一實施例中,IL-2變異體包含一或多個本文所描述之突變。在一實施例中,該一或多個突變不減少或不實質上減少IL-2變異體與抗IL-2抗體分子之結合。
在一實施例中,IL-2複合物包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001、SEQ ID NO: 1002或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2複合物調節(例如刺激)T細胞之一或多種活性。在一實施例中,IL-2複合物刺激CD25high細胞。在一實施例中,IL-2複合物刺激Treg。在一實施例中,IL-2複合物刺激CD122high細胞。在一實施例中,IL-2複合物刺激NK細胞及/或記憶CD8+ T細胞。在一實施例中,相對於CD122high細胞,IL-2複合物選擇性地刺激CD25high細胞。在一實施例中,相對於CD25high細胞,IL-2複合物選擇性刺激CD122high細胞。在一實施例中,相對於NK細胞及/或記憶CD8+ T細胞,IL-2複合物選擇性刺激Treg。在一實施例中,相對於Treg,IL-2複合物選擇性刺激NK細胞及/或記憶CD8+ T細胞。
適合使用之例示性抗IL-2抗體分子描述於例如以全文引用之方式併入本文中的國際申請公開案第WO 2016/164937號中。
如本文所用,術語「抗體分子」係指包含至少一個免疫球蛋白可變域序列之蛋白質,例如免疫球蛋白鏈或其片段。術語「抗體分子」包括例如全長成熟抗體及抗體之抗原結合片段。舉例而言,抗體分子可包括重(H)鏈可變域序列(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變域序列(本文中縮寫為VL)。在另一實例中,抗體分子包括兩個重(H)鏈可變域序列及兩個輕(L)鏈可變域序列,從而形成兩個抗原結合位點,諸如Fab、Fab'、F(ab')
2、Fc、Fd、Fd'、Fv、單鏈抗體(例如scFv)、單可變域抗體、雙功能抗體(Dab)(二價及雙特異性)及嵌合(例如人類化)抗體,其可藉由修飾完全抗體或使用重組DNA技術重新合成之抗體產生。此等功能抗體片段保留與其各別抗原或受體選擇性結合之能力。抗體及抗體片段可來自任何抗體類別,包括但不限於IgG、IgA、IgM、IgD及IgE,及來自任何抗體子類(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。抗體分子可為單株或多株抗體。抗體分子亦可為人類、人類化、CDR移植或活體外產生之抗體。抗體分子可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。抗體分子亦可具有選自例如κ或λ之輕鏈。在本文中,術語「免疫球蛋白」(Ig)可與術語「抗體」互換使用。
抗原結合片段之實例包括:(i) Fab片段,一種由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段;(ii) F(ab')2片段,一種包含兩個在鉸鏈區由二硫橋鍵連接之Fab片段之二價片段;(iii) Fd片段,其由VH及CH1域組成;(iv) Fv片段,其由抗體之單臂之VL及VH域組成;(v)雙功能抗體(dAb)片段,其由VH域組成;(vi)駱駝或駱駝化可變域;(vii)單鏈Fv (scFv),參見例如Bird等人(1988)
Science242:423-426;及Huston等人(1988)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA85:5879-5883);(viii)單域抗體。此等抗體片段可使用任何適合方法(包括熟習此項技術者已知的若干習知技術)獲得,且可以與完整抗體相同之方式針對效用來篩選此等片段。
術語「抗體」包括完整分子以及其功能片段。抗體之恆定區可改變(例如突變)以修飾抗體之特性(例如以增加或減少以下中之一或多者:Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。
抗體分子可為單鏈抗體。單鏈抗體(scFv)可經工程改造(參見例如Colcher, D.等人(1999)
Ann N Y Acad Sci880:263-80;及Reiter, Y. (1996)
Clin Cancer Res2:245-52)。單鏈抗體可經二聚化或多聚化以產生對相同目標蛋白之不同抗原決定基具有特異性的多價抗體。
本文所揭示之抗體分子亦可為單域抗體。單域抗體可包括互補決定區為單域多肽之一部分的抗體。實例包括但不限於重鏈抗體、天然缺乏輕鏈之抗體、來源於習知4鏈抗體之單域抗體、經工程改造之抗體及除來源於抗體之骨架以外的單域骨架。單域抗體可為此項技術中之任一者,或任何未來單域抗體。單域抗體可來源於任何物種,包括但不限於小鼠、人類、駱駝、駱馬、魚、鯊魚、山羊、兔及牛。根據一些態樣,單域抗體為天然存在之單域抗體,稱為缺乏輕鏈之重鏈抗體。此類單域抗體揭示於例如WO 94/04678中。為了清楚起見,此來源於天然缺乏輕鏈之重鏈分子的可變域在本文中稱為VHH或奈米抗體,以與四鏈免疫球蛋白之習知VH區分。此VHH分子可來源於駱駝科物種(例如駱駝、駱馬、單峰駝、羊駝及原駝)中產生之抗體。除駱駝科以外的其他物種可產生天然缺乏輕鏈之重鏈抗體;亦考慮此類VHH。
VH區及VL區可再分為高變區,稱為「互補決定區」(CDR),其間穿插有更保守之區域,稱為「構架區」(FR或FW)。如本文所用之術語「互補決定區」及「CDR」係指在抗體可變區內之胺基酸序列,其賦予抗原特異性及結合親和力。如本文所用,術語「構架」、「FW」及「FR」可互換使用。
構架區及CDR之範圍已由多種方法(參見Kabat, E. A.等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH刊物第91-3242號;Chothia, C.等人(1987)
J. Mol. Biol.196:901-917;及牛津分子AbM抗體模型化軟體(Oxford Molecular's AbM antibody modeling software)使用之AbM定義精確定義。大體參見例如蛋白質序列及抗體可變域之結構分析(Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains)。見:抗體工程改造實驗室手冊(Antibody Engineering Lab Manual)(編輯:Duebel, S.及Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)。在一實施例中,使用以下定義:重鏈可變域之CDR1之AbM定義及其他CDR之Kabat定義。在一實施例中,所有CDR均使用Kabat定義。另外,關於Kabat或AbM CDR進行描述之實施例亦可使用Chothia高變環實施。各VH及VL通常包括三個CDR及四個FR,其自胺基端至羧基端按以下次序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。
如本文所用,「免疫球蛋白可變域序列」係指可形成免疫球蛋白可變域之結構之胺基酸序列。舉例而言,序列可包括天然存在之可變域之胺基酸序列的全部或部分。舉例而言,序列可或可不包括一個、兩個或更多個N端或C端胺基酸,或可包括與蛋白質結構形成相容的其他改變。
術語「抗原結合區」係指抗體分子中包含決定子之部分,該等決定子形成結合於抗原或其抗原決定基之界面。就蛋白質(或蛋白質模擬物)而言,抗原結合區通常包括形成結合於抗原之界面的一或多個環(具有至少例如四個胺基酸或胺基酸模擬物)。通常,抗體分子之抗原結合區包括至少一個或兩個CDR及/或高變環,或更通常至少三個、四個、五個或六個CDR及/或高變環。
術語「競爭」或「交叉競爭」在本文中可互換使用,以指代抗體分子干擾另一抗體分子與目標之結合的能力。干擾結合可為直接或間接的(例如經由抗體分子或目標之異位調節)。可使用競爭結合分析(例如FACS分析、ELISA或BIACORE分析)測定抗體分子能夠干擾另一抗體分子與目標之結合的程度且因此測定其是否可稱為競爭。在一實施例中,競爭結合分析為定量競爭分析。在一實施例中,當在競爭結合分析(例如本文所描述之競爭分析)中,第一抗體分子與目標之結合降低10%或更多,例如20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多時,該第一抗體分子被稱為與第二抗體分子競爭結合於目標。
如本文所用之術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單一分子組成之抗體分子之製劑。單株抗體組合物顯示針對特定抗原決定基之單一結合特異性及親和力。單株抗體可藉由融合瘤技術或藉由不使用融合瘤技術之方法(例如重組方法)製成。
「有效的人類」蛋白質為不引起中和抗體反應(例如人類抗鼠類抗體(HAMA)反應)之蛋白質。HAMA在許多情形下可存在問題,例如在重複投與抗體分子時,例如在治療慢性或復發性疾病病況時。由於抗體自血清之清除率增加(參見例如Saleh等人,
Cancer Immunol. Immunother.32:180-190 (1990))及潛在過敏反應(參見例如LoBuglio等人,
Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)),因此HAMA反應可使得重複投與抗體可能無效。
抗體分子可為多株或單株抗體。在一實施例中,抗體可以重組方式產生,例如藉由任何適合的噬菌體呈現或組合方法產生。
用於產生抗體之多種噬菌體呈現及組合方法為此項技術中已知的(如例如Ladner等人之美國專利案第5,223,409號;Kang等人之國際公開案第WO 92/18619號;Dower等人之國際公開案第WO 91/17271號;Winter等人之國際公開案WO 92/20791;Markland等人之國際公開案第WO 92/15679號;Breitling等人之國際公開案WO 93/01288;McCafferty等人之國際公開案第WO 92/01047號;Garrard等人之國際公開案第WO 92/09690號;Ladner等人之國際公開案第WO 90/02809號;Fuchs等人(1991)
Bio/Technology9:1370-1372;Hay等人(1992)
Hum Antibod Hybridomas3:81-85;Huse等人(1989)
Science246:1275-1281;Griffths等人(1993)
EMBO J12:725-734;Hawkins等人(1992)
J Mol Biol226:889-896;Clackson等人(1991)
Nature352:624-628;Gram等人(1992)
PNAS89:3576-3580;Garrad等人(1991)
Bio/Technology9:1373-1377;Hoogenboom等人(1991)
Nuc Acid Res19:4133-4137;及Barbas等人(1991)
PNAS88:7978-7982中所描述,該等所有文獻之內容以引用之方式併入本文中)。
在一實施例中,抗體分子為完全人類抗體(例如已經基因工程改造以產生來源於人類免疫球蛋白序列之抗體的小鼠中產生的抗體),或非人類抗體,例如嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)、山羊、靈長類動物(例如猴)、駱駝抗體。在一實施例中,非人類抗體為嚙齒動物(小鼠或大鼠抗體)。產生嚙齒動物抗體之方法為此項技術中已知。
人類單株抗體可使用攜有人類免疫球蛋白基因而非小鼠系統之轉殖基因小鼠產生。將來自經所關注抗原免疫接種之此等基因轉殖小鼠之脾細胞用於產生融合瘤,該等融合瘤分泌對於來自人類蛋白之抗原決定基具有特異性親和力之人類mAb (參見例如Wood等人之國際申請案WO 91/00906、Kucherlapati等人之PCT公開案WO 91/10741;Lonberg等人之國際申請案WO 92/03918;Kay等人之國際申請案92/03917;Lonberg等人1994
Nature368:856-859;Green, L.L.等人1994
Nature Genet. 7:13-21;Morrison, S.L.等人1994
Proc. Natl. Acad. Sci. USA81:6851-6855;Bruggeman等人1993
Year Immunol7:33-40;Tuaillon等人1993
PNAS90:3720-3724;Bruggeman等人1991
Eur J Immunol21:1323-1326)。
抗體可為其中可變區或其部分(例如CDR)在非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生之抗體。嵌合、CDR移植及人類化抗體均屬於本發明。非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生且接著經修飾(例如在可變構架或恆定區中)以降低在人體中之抗原性的抗體屬於本發明。
嵌合抗體可藉由任何適合的重組DNA技術產生。若干嵌合抗體為此項技術中已知的(參見Robinson等人, 國際專利公開案PCT/US86/02269;Akira等人, 歐洲專利申請案184,187;Taniguchi, M., 歐洲專利申請案171,496;Morrison等人, 歐洲專利申請案173,494;Neuberger等人, 國際申請案WO 86/01533;Cabilly等人之美國專利第4,816,567號;Cabilly等人之歐洲專利申請案125,023;Better等人(1988
Science240:1041-1043);Liu等人(1987)
PNAS84:3439-3443;Liu等人, 1987,
J. Immunol.139:3521-3526;Sun等人(1987)
PNAS84:214-218;Nishimura等人, 1987,
Canc. Res.47:999-1005;Wood等人(1985)
Nature314:446-449;及Shaw等人, 1988,
J. Natl Cancer Inst.80:1553-1559)。
人類化或CDR移植抗體中將有至少一個或兩個,但通常全部三個受體CDR (重鏈及/或輕鏈免疫球蛋白鏈之CDR)經供體CDR置換。抗體可經非人類CDR之至少一部分置換或僅一些CDR可經非人類CDR置換。僅需要置換人類化抗體結合於脂多醣所需之數目的CDR。在一實施例中,供體將為嚙齒動物抗體,例如大鼠或小鼠抗體,且受體將為人類構架或人類共同構架。通常,提供CDR之免疫球蛋白稱為「供體」,且提供構架之免疫球蛋白稱為「受體」。在一實施例中,供體免疫球蛋白為非人類(例如嚙齒動物)。受體架構通常為天然存在之(例如人類)構架或共同構架,或與其約85%或高於85% (例如90%、95%、99%或高於99%)一致的序列。
如本文所用,術語「共同序列」係指由相關序列家族中最頻繁存在之胺基酸(或核苷酸)形成的序列(參見例如Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)。在蛋白質家族中,共同序列中之各位置由該家族中最頻繁出現於該位置處之胺基酸佔據。若兩個胺基酸同樣頻繁地出現,則共有序列中可包括任一個。「共同構架」係指共同免疫球蛋白序列中之構架區。
抗體可藉由任何適合的方法及此項技術中已知之若干種此類方法人類化(參見例如Morrison, S. L., 1985,
Science229:1202-1207,Oi等人, 1986,
BioTechniques4:214,及Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761及US 5,693,762,所有該等文獻之內容均以引用之方式併入本文中)。
人類化或CDR移植抗體可藉由CDR移植或CDR取代來產生,其中免疫球蛋白鏈中之一個、兩個或所有CDR可經置換。參見例如美國專利5,225,539;Jones等人1986
Nature321:552-525;Verhoeyan等人1988
Science239:1534;Beidler等人1988
J. Immunol.141:4053-4060;Winter US 5,225,539,所有該等文獻之內容以引用之方式明確併入本文中。Winter描述可用於製備人類化抗體的CDR移植方法(1987年3月26日申請的英國專利申請案GB 2188638A;Winter US 5,225,539),其內容以引用之方式明確併入。
亦提供其中特定胺基酸已經取代、缺失或添加的人類化抗體。用於選擇供體胺基酸的準則描述於例如US 5,585,089中,例如US 5,585,089之第12欄至第16欄,其內容以引用之方式併入本文中。用於使抗體人類化的其他技術描述於1992年12月23日公開的Padlan等人之EP 519596 A1中。
在一實施例中,抗體分子具有重鏈恆定區,該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2 (例如IgG2a)、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區;特定言之,選自例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之(例如人類)重鏈恆定區。在另一實施例中,抗體分子具有輕鏈恆定區,該輕鏈恆定區選自例如κ或λ之(例如人類)輕鏈恆定區。恆定區可經改變,例如經突變以修改抗體分子之特性(例如,以增加或減少以下中之一或多者:Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能及/或補體功能)。在一實施例中,抗體分子具有效應功能且可固定補體。在另一實施例中,抗體分子不募集效應細胞或固定補體。在某些實施例中,抗體分子具有降低的結合Fc受體之能力或不具有該能力。舉例而言,其為同型或亞型、片段或其他突變體,其不支援Fc受體結合,例如其具有誘變或缺失之Fc受體結合區。
在一實施例中,改變抗體分子之恆定區。用於抗體恆定區之方法為此項技術中已知。可藉由用不同殘基置換抗體之恆定部分中之至少一個胺基酸殘基來產生具有改變之功能,例如改變之對效應子配體(諸如細胞上之FcR或補體之C1組分)的親和力的抗體分子(參見例如EP 388,151 A1、美國專利第5,624,821號及美國專利第5,648,260號,所有該等文獻之內容以引用之方式併入本文中)。亦考慮人類IgG4中使抗體結構穩定之胺基酸突變,諸如S228P (EU命名法,在Kabat命名法中為S241P)。可描述若應用於鼠類或其他物種免疫球蛋白則會降低或消除此等功能的類似改變類型。
在一實施例中,抗體分子中僅有之胺基酸為典型胺基酸。在一些實施例中,抗體分子包含天然存在之胺基酸;其類似物、衍生物及同類物;具有變異型側鏈之胺基酸類似物;及/或前述中之任一者之所有立體異構物。抗體分子可包含胺基酸及肽模擬物之D-光學異構物或L-光學異構物。
本文所描述之抗體分子之多肽可為直鏈或分支鏈,其可包含經修飾之胺基酸,且其可間雜有非胺基酸。抗體分子亦可經修飾;例如藉由以下方式:二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作,諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源分離,可藉由重組技術自真核或原核宿主產生,或可為合成程序之產物。
本文所描述之抗體分子可單獨以未結合形式使用,或可結合於物質,例如毒素或部分(例如治療藥物;化合物放射;植物、真菌或細菌來源之分子;或生物蛋白(例如蛋白質毒素)或粒子(例如重組病毒粒子,例如經由病毒鞘蛋白)。舉例而言,抗體分子可與放射性同位素(諸如α發射體、β發射體或γ發射體,或β發射體及γ發射體)偶合。
抗體分子可經衍生化或連接至另一功能分子(例如另一肽或蛋白質)。如本文所用,「衍生化」抗體分子為已經修飾之抗體分子。衍生化方法包括但不限於添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和力配體,諸如生物素。因此,抗體分子意欲包括本文所描述之抗體之衍生化及以其他方式經修飾之形式,包括免疫黏附分子。舉例而言,抗體分子可在功能上連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或以其他方式)至一或多種其他分子實體,諸如另一種抗體(例如雙特異性抗體或雙功能抗體)、可偵測試劑、毒素、醫藥劑及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如鏈黴親和素核心區或聚組胺酸標籤)結合的蛋白質或肽。
一些類型之衍生化抗體分子係由兩種或更多種抗體(相同類型或不同類型之抗體,例如用以產生雙特異性抗體)交聯而產生。適合之交聯劑包括具有兩個由適當間隔基分隔開之不同反應性基團的彼等異雙官能交聯劑(例如間順丁烯二醯亞胺苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)或同雙官能交聯劑(例如辛二酸二丁二醯亞胺酯)。該等連接子自Pierce Chemical Company, Rockford, Ill獲得。
抗登革熱抗體分子可經衍生化(或標記)之適用可偵測劑包括螢光化合物、各種酶、輔基、發光物質、生物發光物質、螢光發射金屬原子(例如銪(Eu)及其他鑭系元素)及放射性物質(描述於下文中)。例示性螢光可偵測劑包括螢光素(fluorescein)、異硫氰酸螢光素、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺醯氯、藻紅素(phycoerythrin)及其類似物。抗體亦可用可偵測酶衍生化,諸如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡萄糖氧化酶及其類似物。當抗體用可偵測酶衍生化時,其係藉由添加酶用以產生可偵測反應產物之額外試劑來偵測。舉例而言,當存在可偵測劑辣根過氧化酶時,添加過氧化氫及二胺基聯苯胺產生可偵測的著色反應產物。抗體分子亦可用輔基(例如鏈黴親和素/生物素及抗生物素蛋白/生物素)衍生化。舉例而言,抗體可用生物素衍生化且經由間接量測抗生物素蛋白或鏈黴親和素結合來進行偵測。適合螢光物質之實例包括繖酮(umbelliferone)、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明、二氯三口井基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素;發光物質之實例包括魯米諾(luminol);且生物發光物質之實例包括螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin)。
可例如在多種情形下以診斷方式及/或以實驗方式使用經標記抗體分子,包括(i)藉由標準技術(諸如親和層析或免疫沈澱)分離預定抗原;(ii)偵測預定抗原(例如在細胞溶解物或細胞上清液中)以評估蛋白質之豐度及表現模式;(iii)作為臨床檢驗程序之一部分,監測組織中之蛋白質水準,例如以測定給定治療方案之功效。
抗體分子可與另一分子實體結合,通常為標記或治療性(例如抗微生物(例如抗菌或殺菌)、免疫調節、免疫刺激、細胞毒性或細胞生長抑制性)藥劑或部分。放射性同位素可用於診斷性或治療性應用中。可與抗體分子偶合之放射性同位素包括但不限於α發射體、β發射體或γ發射體,或β發射體及γ發射體。此類放射性同位素包括但不限於碘(
131I或
125I)、釔(
90Y)、鎦(
177Lu)、錒(
225Ac)、鐠、砹(
211At)、錸(
186Re)、鉍(
212Bi或
213Bi)、銦(
111In)、鎝(
99mTc)、磷(
32P)、銠(
188Rh)、硫(
35S)、碳(
14C)、氚(
3H)、鉻(
51Cr)、氯(
36Cl)、鈷(
57Co或
58Co)、鐵(
59Fe)、硒(
75Se)或鎵(
67Ga)。適用作治療劑之放射性同位素包括釔(
90Y)、鎦(
177Lu)、錒(
225Ac)、鐠、砹(
211At)、錸(
186Re)、鉍(
212Bi或
213Bi)及銠(
188Rh)。適用作標記(例如用於診斷學)之放射性同位素包括碘(
131I或
125I)、銦(
111In)、鎝(
99mTc)、磷(
32P)、碳(
14C)及氚(
3H),或以上列舉之治療性同位素中之一或多者。
在一態樣中,本發明提供一種製成本文所描述之IL-2複合物的方法。該方法包括例如使本文所描述之IL-2變異體與抗IL-2抗體分子(例如結合於IL-2變異體之抗IL-2抗體分子)接觸,以藉此產生IL-2複合物。在一實施例中,該方法進一步包含活體外、離體或活體內評估IL-2複合物之功效。
本發明提供一種編碼本文所描述之IL-2複合物(或其部分)的經分離核酸分子以及其載體及宿主細胞。核酸分子包括但不限於RNA、基因體DNA及cDNA。
IL-2 結合物在一實施例中,IL-2藥劑包含結合物,例如本文所描述之IL-2結合物。
在一實施例中,IL-2結合物包含本文所描述之IL-2變異體及非IL-2部分。在一實施例中,IL-2結合物包含一或多個
表 9中所描述之胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2結合物包含
表 9中所描述之胺基酸序列或其功能片段。在一實施例中,非IL-2部分包含抗體分子,例如本文所描述之抗體分子。在一實施例中,非IL-2部分包含聚合物,例如聚醚化合物。在一實施例中,聚醚化合物包含聚乙二醇(PEG)。在一實施例中,非IL-2部分包含細胞介素。IL-2變異體可直接或例如經由連接子間接偶合至非IL-2部分。在一實施例中,IL-2結合物為IL-2融合蛋白。
在一實施例中,IL-2結合物包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001、SEQ ID NO: 1002或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IL-2結合物為例如包含抗體分子之免疫結合物。在一實施例中,IL-2變異體藉由共價鍵偶合至抗體分子。在一實施例中,IL-2變異體藉由肽鍵偶合至抗體分子。在一實施例中,IL-2變異體及抗體分子形成融合蛋白。在一實施例中,融合蛋白包含IL-2變異體與抗體分子之間的連接子(例如重鏈、輕鏈或兩者)。在一實施例中,IL-2變異體藉由非肽鍵偶合至抗體分子。在一實施例中,IL-2變異體不藉由非肽鍵偶合至抗體分子。
在一實施例中,IL-2變異體偶合至抗體分子之主鏈。在另一實施例中,IL-2變異體偶合至抗體分子之側鏈。在一實施例中,抗體分子偶合至IL-2變異體之主鏈。在一實施例中,抗體分子偶合至IL-2變異體之側鏈。
在一實施例中,兩個或更多個(例如三個、四個、五個、六個、七個、八個或更多個)IL-2變異體偶合於抗體分子。在一實施例中,四個IL-2變異體偶合至抗體分子。舉例而言,IL-2變異體可相同,或至少一些IL-2變異體彼此不同。在一實施例中,IL-2變異體以二價方式偶合至抗體分子。在另一實施例中,IL-2變異體以四價方式偶合至抗體分子。
在一實施例中,IL-2結合物係藉由酶合成產生。舉例而言,IL-2結合物可藉由IL-2變異體之化學合成、抗體分子之表現及IL-2變異體與抗體分子之酶接合產生。在一實施例中,實現90%或更高,例如92%或更高、95%或更高、97%或更高或99%或更高之反應效率。在另一實施例中,該方法進一步包含純化ADC。在一實施例中,純化後之產率為60%或更高(例如70%或更高、75%或更高、80%或更高、90%或更高或95%或更高)。
在一態樣中,本發明提供一種以下之組合:(a)包含具有降低之效應功能之第一抗體分子及本文所描述之IL-2變異體的免疫結合物,及(b)具有提高之效應功能的第二抗體分子,該組合用於治療病症,例如本文所描述之病症。
在一實施例中,第一抗體之降低的效應功能包含減少的與活化Fc受體之結合、減小之ADCC、減小之ADCP、減小之CDC、減少之細胞介素分泌或其組合。在一實施例中,降低之效應功能為減少的與活化Fc受體(例如人類Fc受體)之結合。在一實施例中,活化Fc受體為Fey受體。在一實施例中,活化Fc受體為FcγRIIIa、FcγRI或FcγRIIa。在一實施例中,降低之效應功能包含降低之ADCC。在一實施例中,提高之效應功能包含減少的與活化Fc受體之結合及降低的ADCC。
在一實施例中,第一抗體分子包含如本文所描述之Fc區中之一或多個胺基酸突變(例如取代)。在一實施例中,第一抗體分子包含免疫球蛋白重鏈之位置P329處的胺基酸取代。在一實施例中,胺基酸取代包含P329A或P329G,例如P329G。在一實施例中,抗體分子包含免疫球蛋白重鏈之位置S228、E233、L234、L235、N297、P331或其組合處的另一胺基酸取代。在一實施例中,另一胺基酸取代包含S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D、P331S或其組合。在一特定實施例中,抗體包含免疫球蛋白重鏈之位置P329、L234及L235處之胺基酸取代。在一實施例中,胺基酸取代包含L234A、L235A及P329G (LALA P329G)。
在一實施例中,第一抗體分子係針對腫瘤細胞上或腫瘤細胞環境中呈遞之抗原。在一實施例中,第一抗體係針對選自纖維母細胞活化蛋白(FAP)、肌腱蛋白C (tenascin-C)之A1域(TNC A1)、肌腱蛋白C之A2域(TNC A2)、纖連蛋白(Fibronectin)之外域B (EDB)、癌胚抗原(CEA)及黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多醣(MCSP)的抗原。
在一實施例中,第二抗體分子之提高之效應功能包含增加的與活化Fc受體之結合、增大之ADCC、增大之ADCP、增大之CDC、增加之細胞介素分泌或其組合。在一實施例中,提高之效應功能包含增加的與活化Fc受體之結合。在一實施例中,活化Fc受體為FcγRIIIa、FcγRI或FcγRIIa。在一實施例中,提高之效應功能包含增大之ADCC。在一實施例中,提高之效應功能包含增加的與活化Fc受體之結合及增大之ADCC。
在一實施例中,第二抗體分子包含Fc區中之一或多個胺基酸突變(例如取代)。在一實施例中,第二抗體分子包含Fc區中之糖基化修飾。在一實施例中,相較於未經修飾之抗體分子,Fc區中之糖基化修飾包含Fc區中比例增大之非岩藻糖基化寡醣(例如增大至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)。在一實施例中,相較於未經修飾之抗體分子,修飾包含Fc區中比例增大之等分寡醣(例如增大至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)。在一實施例中,相較於未經修飾之抗體分子,Fc區中之糖基化修飾包含Fc區中比例增大之等分非岩藻糖基化寡醣(例如增大至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)。
在一實施例中,第二抗體分子係針對腫瘤細胞上呈遞之抗原。在一實施例中,第二抗體分子係針對選自CD20、表皮生長因子受體(EGFR)、HER2、HER3、似胰島素生長因子1受體(IGF-1R)、c-Met、含CUB域蛋白1 (CDCP1)、癌胚抗原(CEA)及黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多醣(MCSP)之抗原。
在一實施例中,疾病為可藉由刺激效應細胞功能治療之病症,例如癌症。在一態樣中,本發明提供一種組合物,其包含:(a)包含具有降低之效應功能之第一抗體分子及本文所描述之IL-2變異體的免疫結合物,(b)具有提高之效應功能的第二抗體分子,及(c)醫藥學上可接受之載劑。
IL-2受體 本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、IL-2融合蛋白、IL-2複合物或IL-2結合物)可結合於IL-2受體(IL-2R)及/或調節與IL-2R相關之一或多個功能。
IL-2R為表現於某些免疫細胞(諸如淋巴球)表面上之雜三聚蛋白,其結合IL-2且對IL-2作出反應。IL-2受體通常具有由以下三個不同鏈之不同組合產生的三種形式:α (alpha)(亦稱為IL-2Rα、CD25或Tac抗原)、β (beta)(亦稱為IL-2Rβ或CD122)及γ (gamma)(亦稱為IL-2Rγ、γc、共同γ鏈或CD132)。
IL-2R鏈分別以不同方式表現於各種細胞類型上且可按不同組合及次序組裝以產生低親和力、中親和力及高親和力IL-2R。IL-2Rα以低親和力結合IL-2;IL-2Rβ及IL-2Rγ一起形成以中親和力結合IL-2(例如於記憶T細胞及NK細胞上)的複合物;且IL-2Rα、IL-2Rβ及IL-2Rγ一起形成以高親和力結合IL-2(例如於活化T細胞及調節T細胞上)的複合物。
IL-2Rβ及IL-2Rγ分別與詹納斯(Janus)激酶1 (JAK1)及詹納斯激酶3 (JAK3)複合。IL-2與IL-2R之結合可活化JAK1/JAK2且引發下游細胞內信號傳導,例如MAP激酶路徑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)路徑或JAK-STAT路徑(Liao等人,
Curr Opin Immunol.2011; 23(5): 598-604;Malek及Castro.
Immunity.2010; 33(2): 153-165)。
IL-2R在免疫系統、耐受性及免疫性中起重要作用。舉例而言,IL-2與IL-2R之間的相互作用涉及促進某些不成熟T細胞分化成調節T細胞以及T細胞分化成效應T細胞及記憶T細胞。IL-2與IL-2R之間的相互作用亦與自體免疫疾病、感染及細胞介導之免疫性相關。
在一態樣中,本發明提供包含本文所描述之IL-2變異體的IL-2藥劑,該IL-2變異體具有改變的對IL-2R (例如IL-2Rα、IL-2Rβ或IL-2Rγ中之一者、兩者或全部)之結合親和力。舉例而言,IL-2變異體可具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個或更多個)和IL-2與IL-2R (例如IL-2Rα、IL-2Rβ或IL-2Rγ中之一者、兩者或全部)之間的相互作用相關的胺基酸改變(例如取代或突變)。
在一實施例中,IL-2藥劑具有改變(例如降低)的IL-2Rα結合親和力。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2Rα結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一實施例中,IL-2藥劑具有改變(例如降低)的IL-2Rβ結合親和力。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2Rβ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一實施例中,IL-2藥劑具有改變(例如降低)的IL-2Rγ結合親和力。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2Rγ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。
在一實施例中,IL-2藥劑具有改變(例如降低)的IL-2Rα結合親和力及改變(例如降低)的IL-2Rβ結合親和力。在一實施例中,IL-2Rα結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多,且IL-2Rβ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2Rα及IL-2Rβ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。
在一實施例中,IL-2藥劑具有改變(例如降低)的IL-2Rα結合親和力及改變(例如降低)的IL-2Rγ結合親和力。在一實施例中,IL-2Rα結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多,且IL-2Rγ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2Rα及IL-2Rγ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。
在一實施例中,IL-2藥劑具有改變(例如降低)的IL-2Rβ結合親和力及改變(例如降低)的IL-2Rγ結合親和力。在一實施例中,IL-2Rβ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多,且IL-2Rγ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2Rβ及IL-2Rγ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。
在一實施例中,IL-2藥劑具有改變(例如降低)的IL-2Rα結合親和力、改變(例如降低)的IL-2Rβ結合親和力及改變(例如降低)的IL-2Rγ結合親和力。在一實施例中,IL-2Rα結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多,IL-2Rβ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多,且IL-2Rγ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2Rα、IL-2Rβ及IL-2Rγ結合親和力降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。
在一實施例中,由本發明提供之IL-2藥劑對IL-2Rα、IL-2Rβ或IL-2Rγ中之任一者之結合親和力降低,但未消除。舉例而言,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,降低可在約10%至約90%,例如約20%至約80%、約30%至約70%、約40%至約60%、約10%至約50%或約50%至約90%之範圍內。
Fc區 本發明提供包含Fc區或其片段,例如本文所描述之Fc區或其片段(例如其功能片段)的IL-2藥劑(例如IL-2變異體、融合多肽、複合物或免疫結合物)。
在一實施例中,IL-2藥劑包含本文所描述之IL-2變異體及本文所描述之Fc區。在一實施例中,IL-2藥劑進一步包含IL-2變異體與Fc區之間的連接子。在一實施例中,IL-2藥劑包含含有本文所描述之Fc區的IL-2融合蛋白。在一實施例中,Fc區包含一或多個本文所描述之突變。
片段可結晶區或Fc區係指與Fc受體相互作用的免疫球蛋白區域。在一實施例中,Fc區與補體系統之蛋白質相互作用。雖然不希望受理論所束縛,但咸信在一實施例中,Fc區與Fc受體之間的相互作用允許活化免疫系統。
在IgG、IgA及IgD抗體同型中,天然存在之Fc區一般包含兩個來源於抗體之兩個重鏈之第二及第三恆定域的相同蛋白質片段。天然存在之IgM及IgE Fc區一般在每個多肽鏈中包含三個重鏈恆定域(C
H域2至4)。IgG之Fc區可含有高度保守之N-糖基化位點(Stadlmann等人(2008).
Proteomics8 (14): 2858-2871;Stadlmann (2009)
Proteomics9 (17): 4143-4153)。雖然不希望受理論束縛,但咸信在一實施例中,Fc片段之糖基化促成Fc受體介導之活性(Peipp等人(2008)
Blood112 (6): 2390-2399)。在一實施例中,連接於此位點之N-聚醣主要為複合型核心-岩藻糖基化雙觸結構。在另一實施例中,少量此等N-聚醣亦含有等分GlcNAc及/或α-2,6連接之唾液酸殘基。
在SEQ ID NO: 40中,此序列中之第一胺基酸殘基在本文中稱作位置221。以粗體展示且加底線之三個組胺酸殘基分別為位置310、433及435。
本文所描述之包含Fc區或其片段之IL-2藥劑(例如IL-2-Fc融合蛋白)可具有
表 1中所描述之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多個)突變或突變組合(例如根據EU編號)。
表 1.例示性Fc突變
名稱 | 突變 |
FcMut001 | I253M |
FcMut002 | L309H_D312A_N315D |
FcMut003 | L309N |
FcMut004 | M252E_S254R |
FcMut005 | M252E_S254R_R255Y |
FcMut006 | S254H |
FcMut007 | S254M |
FcMut008 | T256D_T307R |
FcMut009 | T256L_N286I_T307I |
FcMut010 | T256I_N286I_T307I |
FcMut011 | K248S_D376Q |
FcMut012 | K248S_D376N |
FcMut013 | D376Q_E380A |
FcMut014 | D376N_E380A |
FcMut015 | D376Q_M428L |
FcMut016 | K248S_A378I |
FcMut017 | L314K |
FcMut018 | T250Q_M428L |
FcMut019 | M428L_N434A |
FcMut020 | N434A |
FcMut021 | T307A_E380A_N434A |
FcMut022 | M252W |
FcMut023 | V308F |
FcMut024 | V308F_N434Y |
FcMut026 | T256D_T307R_D376N |
FcMut027 | L309R_D312E |
FcMut028 | L309R_Q311P_D312E |
FcMut029 | K246N_P247A |
FcMut030 | K246N_P247A_D376N |
FcMut031 | T256E_T307R |
FcMut032 | T256R_T307D |
FcMut033 | T256R_T307E |
FcMut034 | Q311P |
FcMut035 | D376Q |
FcMut036 | L234A_L235A |
FcMut037 | L235V_G236A |
FcMut038 | L234P_L235P |
FcMut039 | L235P |
FcMut040 | P329G |
FcMut041 | P329E |
FcMut042 | E233K |
FcMut043 | T256D_N286D_A287S_T307R |
FcMut044 | T256D_P257L_T307R |
FcMut045 | T256D_T307R_Q311V |
FcMut046 | P247D_T256D_T307R |
FcMut047 | P247D_N286D_A287S_Q311V |
FcMut048 | P257M_V308N |
FcMut049 | V279I_Q311L_N315T |
FcMut050 | M428L_N434S |
FcMut051 | N434S |
FcMut052 | H433G_N434P |
FcMut053 | V259I_V308F_M428L |
FcMut067 | T256D_N286D_T307R |
FcMut068 | T256D_N286E_T307R |
FcMut069 | T256D_N286Q_T307R |
FcMut070 | T256D_P257T_T307R |
FcMut071 | T256D_P257V_T307R |
FcMut072 | T256D_T307R_Q311I |
FcMut073 | T256D_T307R_Q311L |
FcMut074 | T256D_T307R_Q311M |
FcMut075 | T256D_P257L_N286D_T307R_Q311V |
FcMut076 | T256D_T307R_M428L |
FcMut077 | M428L |
FcMut078 | M252Y_S254T_T256Q |
FcMut079 | M252Y_S254T_T256E_K288E |
FcMut080 | T256K_K288E |
FcMut081 | T256D_E258T |
FcMut082 | E283Q_H285E |
FcMut083 | R344D_D401R |
FcMut084 | K248E_E380K |
FcMut085 | K248E_E380R |
FcMut086 | K246H |
FcMut087 | K248H |
FcMut088 | T250I |
FcMut089 | T250V |
FcMut090 | L251F |
FcMut091 | L251M |
FcMut093 | P257V |
FcMut094 | N276D |
FcMut095 | H285N |
FcMut096 | H285D |
FcMut097 | K288H |
FcMut098 | K288Q |
FcMut099 | K288E |
FcMut100 | T307E |
FcMut101 | T307Q |
FcMut102 | V308P |
FcMut103 | V308I |
FcMut104 | V308L |
FcMut105 | L309H |
FcMut106 | L309M |
FcMut107 | Q311H |
FcMut108 | L314F |
FcMut109 | Y319H |
FcMut110 | I336T |
FcMut111 | P343D |
FcMut112 | P343V |
FcMut113 | E345Q |
FcMut114 | P346V |
FcMut115 | P374T |
FcMut116 | D376N |
FcMut117 | A378S |
FcMut118 | A431T |
FcMut119 | A431P |
FcMut120 | A431G |
FcMut121 | L432V |
FcMut122 | L432I |
FcMut123 | L432Q |
FcMut124 | N434T |
FcMut125 | H435N |
FcMut126 | Y436H |
FcMut127 | K439Q |
FcMut128 | T256D |
FcMut129 | T307R |
FcMut130 | A378T |
FcMut131 | A378D |
FcMut132 | A378H |
FcMut133 | A378Y |
FcMut134 | A378V |
FcMut135 | D376R |
FcMut136 | D376F |
FcMut137 | D376W |
FcMut138 | L314H |
FcMut139 | L432E_T437Q |
FcMut140 | D376Q_A378T |
FcMut141 | D376Q_I377M_A378T |
FcMut142 | P244Q_D376Q |
FcMut143 | P247T_A378T |
FcMut144 | P247N_A378T |
FcMut145 | T256D_T307R_L309T |
FcMut146 | A339T_S375E_F404Y |
FcMut147 | L235V_G236A_T256D_T307R |
FcMut148 | L235V_G236A_D376Q_M428L |
FcMut149 | L314N |
FcMut150 | N315D |
FcMut151 | A378T |
FcMut152 | T437Q |
FcMut153 | L432E |
FcMut154 | Y436R |
FcMut155 | L314M |
FcMut156 | L234A_L235A_T256D_T307R_Q311V |
FcMut157 | L234A_L235A_T256D_P257V_T307R |
FcMut158 | L234A_L235A_T256D_P257L_N286D_T307R_Q311V |
FcMut159 | L235V_G236A_T256D_T307R_Q311V |
FcMut160 | L235V_G236A_T256D_P257V_T307R |
FcMut161 | L235V_G236A_T256D_P257L_N286D_T307R_Q311V |
FcMut162 | S267T_A327N_A330M |
FcMut163 | S267T_A327N |
FcMut164 | L235V_G236A_S267T_A327N_A330M |
FcMut165 | L235V_G236A_S267T_A327N |
FcMut166 | M252Y_S254T |
FcMut167 | T256E |
FcMut168 | G236A_I332E |
FcMut169 | S239D_I332E |
FcMut170 | G236A_S239D_I332E |
FcMut171 | T256D_N286D_T307R_Q311V |
FcMut172 | T256D_E258T_T307R |
FcMut173 | T256D_E258T_T307R_Q311V |
FcMut174 | T256D_P257V_E258T_T307R |
FcMut175 | T256D_P257L_E258T_N286D_T307R_Q311V |
FcMut176 | T256D_E258T_N286D_T307R_Q311V |
FcMut177 | A378V_M428L |
FcMut178 | A378V_M428I |
FcMut179 | A378V_M428V |
FcMut180 | T256D_N286D |
FcMut181 | T256D_A378V |
FcMut182 | T256D_Q311V |
FcMut183 | T256D_Q311V_A378V |
FcMut184 | T256D_T307R_A378V |
FcMut185 | T256D_N286D_T307R_A378V |
FcMut186 | T256D_T307R_Q311V_A378V |
FcMut187 | H285D_A378V |
FcMut188 | H285D_Q311V |
FcMut189 | T256D_H285D |
FcMut190 | T256D_H285D_Q311V |
FcMut191 | T256D_H285D_T307R |
FcMut192 | T256D_H285D_T307R_A378V |
FcMut193 | H285D_L314M_A378V |
FcMut194 | T256D_E258T_H285D_Q311H |
FcMut195 | T256D_E258T_H285D |
FcMut196 | H285D_N315D |
FcMut197 | H285N_T307Q_N315D |
FcMut198 | H285D_L432E_T437Q |
FcMut199 | T256D_E258T_N315D |
FcMut200 | P257V_H285N |
FcMut201 | H285N_L432F |
FcMut202 | H285N_T437I |
FcMut203 | T256D_E258T_L314M |
FcMut204 | T256D_E258T_T307Q |
FcMut205 | T256D_E258T_A378V |
FcMut206 | V308P_A378V |
FcMut207 | P257V_A378T |
FcMut208 | P257V_V308P_A378V |
FcMut209 | N315D_A378T |
FcMut210 | H285N_L314M |
FcMut211 | L314M_L432E_T437Q |
FcMut212 | T307Q_N315D |
FcMut213 | H285D_T307Q_A378V |
FcMut214 | L314M_N315D |
FcMut215 | T307Q_Q311V_A378V |
FcMut216 | H285D_Q311V_A378V |
FcMut217 | Q311V_N315D_A378V |
FcMut218 | T256D_E258T_Q311V |
FcMut219 | T256D_N315D_A378V |
FcMut220 | T256D_Q311V_N315D |
FcMut221 | T256D_T307Q_A378V |
FcMut222 | T256D_T307Q_Q311V |
FcMut223 | T256D_H285D_A378V |
FcMut224 | T256D_H285D_T307R_Q311V |
FcMut225 | T256D_H285D_N286D_T307R |
FcMut226 | T256D_H285D_N286D_T307R_Q311V |
FcMut227 | T256D_H285D_N286D_T307R_A378V |
FcMut228 | T256D_N286D_T307R_Q311V_A378V |
FcMut229 | T256D_H285D_T307R_Q311V_A378V |
FcMut230 | V308P_Q311V_A378V |
FcMut231 | T256D_V308P_A378V |
FcMut232 | T256D_V308P_Q311V |
FcMut233 | T256D_E258T_V308P |
FcMut234 | H285D_V308P_Q311V |
FcMut242 | E258T |
FcMut243 | N286D |
FcMut244 | Q311V |
YTE | M252Y_S254T_T256E |
在一實施例中,Fc區包含FcMut001。在一實施例中,Fc區包含FcMut002。在一實施例中,Fc區包含FcMut003。在一實施例中,Fc區包含FcMut004。在一實施例中,Fc區包含FcMut005。在一實施例中,Fc區包含FcMut006。在一實施例中,Fc區包含FcMut007。在一實施例中,Fc區包含FcMut008。在一實施例中,Fc區包含FcMut009。在一實施例中,Fc區包含FcMut010。在一實施例中,Fc區包含FcMut011。在一實施例中,Fc區包含FcMut012。在一實施例中,Fc區包含FcMut013。在一實施例中,Fc區包含FcMut014。在一實施例中,Fc區包含FcMut015。在一實施例中,Fc區包含FcMut016。在一實施例中,Fc區包含FcMut017。在一實施例中,Fc區包含FcMut018。在一實施例中,Fc區包含FcMut019。在一實施例中,Fc區包含FcMut020。在一實施例中,Fc區包含FcMut021。在一實施例中,Fc區包含FcMut022。在一實施例中,Fc區包含FcMut023。在一實施例中,Fc區包含FcMut024。在一實施例中,Fc區包含FcMut026。在一實施例中,Fc區包含FcMut027。在一實施例中,Fc區包含FcMut028。在一實施例中,Fc區包含FcMut029。在一實施例中,Fc區包含FcMut030。在一實施例中,Fc區包含FcMut031。在一實施例中,Fc區包含FcMut032。在一實施例中,Fc區包含FcMut033。在一實施例中,Fc區包含FcMut034。在一實施例中,Fc區包含FcMut035。在一實施例中,Fc區包含FcMut036。在一實施例中,Fc區包含FcMut037。在一實施例中,Fc區包含FcMut038。在一實施例中,Fc區包含FcMut039。在一實施例中,Fc區包含FcMut040。在一實施例中,Fc區包含FcMut041。在一實施例中,Fc區包含FcMut042。在一實施例中,Fc區包含FcMut043。在一實施例中,Fc區包含FcMut044。在一實施例中,Fc區包含FcMut045。在一實施例中,Fc區包含FcMut046。在一實施例中,Fc區包含FcMut047。在一實施例中,Fc區包含FcMut048。在一實施例中,Fc區包含FcMut049。在一實施例中,Fc區包含FcMut050。在一實施例中,Fc區包含FcMut051。在一實施例中,Fc區包含FcMut052。在一實施例中,Fc區包含FcMut053。在一實施例中,Fc區包含FcMut067。在一實施例中,Fc區包含FcMut068。在一實施例中,Fc區包含FcMut069。在一實施例中,Fc區包含FcMut070。在一實施例中,Fc區包含FcMut071。在一實施例中,Fc區包含FcMut072。在一實施例中,Fc區包含FcMut073。在一實施例中,Fc區包含FcMut074。在一實施例中,Fc區包含FcMut075。在一實施例中,Fc區包含FcMut076。在一實施例中,Fc區包含FcMut077。在一實施例中,Fc區包含FcMut078。在一實施例中,Fc區包含FcMut079。在一實施例中,Fc區包含FcMut080。在一實施例中,Fc區包含FcMut081。在一實施例中,Fc區包含FcMut082。在一實施例中,Fc區包含FcMut083。在一實施例中,Fc區包含FcMut084。在一實施例中,Fc區包含FcMut085。在一實施例中,Fc區包含FcMut086。在一實施例中,Fc區包含FcMut087。在一實施例中,Fc區包含FcMut088。在一實施例中,Fc區包含FcMut089。在一實施例中,Fc區包含FcMut090。在一實施例中,Fc區包含FcMut091。在一實施例中,Fc區包含FcMut093。在一實施例中,Fc區包含FcMut094。在一實施例中,Fc區包含FcMut095。在一實施例中,Fc區包含FcMut096。在一實施例中,Fc區包含FcMut097。在一實施例中,Fc區包含FcMut098。在一實施例中,Fc區包含FcMut099。在一實施例中,Fc區包含FcMut100。在一實施例中,Fc區包含FcMut101。在一實施例中,Fc區包含FcMut102。在一實施例中,Fc區包含FcMut103。在一實施例中,Fc區包含FcMut104。在一實施例中,Fc區包含FcMut105。在一實施例中,Fc區包含FcMut106。在一實施例中,Fc區包含FcMut107。在一實施例中,Fc區包含FcMut108。在一實施例中,Fc區包含FcMut109。在一實施例中,Fc區包含FcMut110。在一實施例中,Fc區包含FcMut111。在一實施例中,Fc區包含FcMut112。在一實施例中,Fc區包含FcMut113。在一實施例中,Fc區包含FcMut114。在一實施例中,Fc區包含FcMut115。在一實施例中,Fc區包含FcMut116。在一實施例中,Fc區包含FcMut117。在一實施例中,Fc區包含FcMut118。在一實施例中,Fc區包含FcMut119。在一實施例中,Fc區包含FcMut120。在一實施例中,Fc區包含FcMut121。在一實施例中,Fc區包含FcMut122。在一實施例中,Fc區包含FcMut123。在一實施例中,Fc區包含FcMut124。在一實施例中,Fc區包含FcMut125。在一實施例中,Fc區包含FcMut126。在一實施例中,Fc區包含FcMut127。在一實施例中,Fc區包含FcMut128。在一實施例中,Fc區包含FcMut129。在一實施例中,Fc區包含FcMut130。在一實施例中,Fc區包含FcMut131。在一實施例中,Fc區包含FcMut132。在一實施例中,Fc區包含FcMut133。在一實施例中,Fc區包含FcMut134。在一實施例中,Fc區包含FcMut135。在一實施例中,Fc區包含FcMut136。在一實施例中,Fc區包含FcMut137。在一實施例中,Fc區包含FcMut138。在一實施例中,Fc區包含FcMut139。在一實施例中,Fc區包含FcMut140。在一實施例中,Fc區包含FcMut141。在一實施例中,Fc區包含FcMut142。在一實施例中,Fc區包含FcMut143。在一實施例中,Fc區包含FcMut144。在一實施例中,Fc區包含FcMut145。在一實施例中,Fc區包含FcMut146。在一實施例中,Fc區包含FcMut147。在一實施例中,Fc區包含FcMut148。在一實施例中,Fc區包含FcMut149。在一實施例中,Fc區包含FcMut150。在一實施例中,Fc區包含FcMut151。在一實施例中,Fc區包含FcMut152。在一實施例中,Fc區包含FcMut153。在一實施例中,Fc區包含FcMut154。在一實施例中,Fc區包含FcMut155。在一實施例中,Fc區包含FcMut156。在一實施例中,Fc區包含FcMut157。在一實施例中,Fc區包含FcMut158。在一實施例中,Fc區包含FcMut159。在一實施例中,Fc區包含FcMut160。在一實施例中,Fc區包含FcMut161。在一實施例中,Fc區包含FcMut162。在一實施例中,Fc區包含FcMut163。在一實施例中,Fc區包含FcMut164。在一實施例中,Fc區包含FcMut165。在一實施例中,Fc區包含FcMut166。在一實施例中,Fc區包含FcMut167。在一實施例中,Fc區包含FcMut168。在一實施例中,Fc區包含FcMut169。在一實施例中,Fc區包含FcMut170。在一實施例中,Fc區包含FcMut171。在一實施例中,Fc區包含FcMut172。在一實施例中,Fc區包含FcMut173。在一實施例中,Fc區包含FcMut174。在一實施例中,Fc區包含FcMut175。在一實施例中,Fc區包含FcMut176。在一實施例中,Fc區包含FcMut177。在一實施例中,Fc區包含FcMut178。在一實施例中,Fc區包含FcMut179。在一實施例中,Fc區包含FcMut180。在一實施例中,Fc區包含FcMut181。在一實施例中,Fc區包含FcMut182。在一實施例中,Fc區包含FcMut183。在一實施例中,Fc區包含FcMut184。在一實施例中,Fc區包含FcMut185。在一實施例中,Fc區包含FcMut186。在一實施例中,Fc區包含FcMut187。在一實施例中,Fc區包含FcMut188。在一實施例中,Fc區包含FcMut189。在一實施例中,Fc區包含FcMut190。在一實施例中,Fc區包含FcMut191。在一實施例中,Fc區包含FcMut192。在一實施例中,Fc區包含FcMut193。在一實施例中,Fc區包含FcMut194。在一實施例中,Fc區包含FcMut195。在一實施例中,Fc區包含FcMut196。在一實施例中,Fc區包含FcMut197。在一實施例中,Fc區包含FcMut198。在一實施例中,Fc區包含FcMut199。在一實施例中,Fc區包含FcMut200。在一實施例中,Fc區包含FcMut201。在一實施例中,Fc區包含FcMut202。在一實施例中,Fc區包含FcMut203。在一實施例中,Fc區包含FcMut204。在一實施例中,Fc區包含FcMut205。在一實施例中,Fc區包含FcMut206。在一實施例中,Fc區包含FcMut207。在一實施例中,Fc區包含FcMut208。在一實施例中,Fc區包含FcMut209。在一實施例中,Fc區包含FcMut210。在一實施例中,Fc區包含FcMut211。在一實施例中,Fc區包含FcMut212。在一實施例中,Fc區包含FcMut213。在一實施例中,Fc區包含FcMut214。在一實施例中,Fc區包含FcMut215。在一實施例中,Fc區包含FcMut216。在一實施例中,Fc區包含FcMut217。在一實施例中,Fc區包含FcMut218。在一實施例中,Fc區包含FcMut219。在一實施例中,Fc區包含FcMut220。在一實施例中,Fc區包含FcMut221。在一實施例中,Fc區包含FcMut222。在一實施例中,Fc區包含FcMut223。在一實施例中,Fc區包含FcMut224。在一實施例中,Fc區包含FcMut225。在一實施例中,Fc區包含FcMut226。在一實施例中,Fc區包含FcMut227。在一實施例中,Fc區包含FcMut228。在一實施例中,Fc區包含FcMut229。在一實施例中,Fc區包含FcMut230。在一實施例中,Fc區包含FcMut231。在一實施例中,Fc區包含FcMut232。在一實施例中,Fc區包含FcMut233。在一實施例中,Fc區包含FcMut234。在一實施例中,Fc區包含FcMut242。在一實施例中,Fc區包含FcMut243。在一實施例中,Fc區包含FcMut244。
在一實施例中,Fc區包含選自以下之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9或更多個)突變或突變組合:FcMut045、FcMut171、FcMut183、FcMut186、FcMut190、FcMut197、FcMut213、FcMut215、FcMut216、FcMut219、FcMut222、FcMut223、FcMut224、FcMut226、FcMut227、FcMut228或FcMut229。在一實施例中,Fc區包含選自以下之一或多個(例如2、3、4、5、6個或全部)突變或突變組合:FcMut045、FcMut183、FcMut197、FcMut213、FcMut215、FcMut228或FcMut156。在另一實施例中,Fc區包含選自以下之一或多個(例如2、3、4、5個或全部)突變或突變組合:FcMut183、FcMut197、FcMut213、FcMut215、FcMut228或FcMut229。
在一實施例中,Fc區不包含選自以下之一或多個(例如2、3、4個或全部)突變或突變組合:FcMut018、FcMut021、FcMut050、FcMut102或YTE。在一實施例中,Fc區包含選自FcMut018、FcMut021、FcMut050、FcMut102或YTE之一或多個(例如2、3、4個或全部)突變或突變組合,及
表 1中所描述之一或多個其他突變或突變組合。
在一實施例中,Fc區包含表1中所描述的引起如本文所描述之協同效應(例如結合親和力或循環半衰期)的一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多個)突變或突變組合。
在一實施例中,Fc區包含選自T256、H285、N286、T307、Q311、N315或A378之殘基中的一或多個(例如2、3、4、5、6或7個)突變。在一實施例中,Fc區包含一或多個(例如2、3、4、5、6或7個)選自T256D、H285N、N286D、T307Q、Q311V、N315D或A378V之突變。
在一實施例中,Fc區包含半衰期延長突變、能夠破壞Fc效應功能之突變或兩者。在一實施例中,Fc區包含本文所描述之一或多個突變或突變組合,例如選自M252W、V308F/N434Y、R255Y、P257L/N434Y、V308F、P257N/M252Y、G385N、P257N/V308Y、N434Y、M252Y/S254T/T256E (「YTE」)、M428L/N434S (「LS」)或其任何組合。或者或另外,在一實施例中,Fc區包含(a)選自以下之一或多個(例如2、3、4、5個或全部)突變組合:T256D/Q311V/A378V、H285N/T307Q/N315D、H285D/T307Q/A378V、T307Q/Q311V/A378V、T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V或T256D/T307R/Q311V;(b)能夠破壞Fc效應功能之突變或突變組合,例如N297G、L234A/L235A (亦稱為「LALA」突變)、L234A/L235A/P329G (亦稱為「LALAPG」突變)或(c)(a)及(b)兩者。
在一實施例中,Fc區包含突變T256D/Q311V/A378V及能夠破壞Fc效應功能之突變或突變組合,例如L234A/L235A。在一實施例中,Fc區包含突變H285N/T307Q/N315D及能夠破壞Fc效應功能之突變或突變組合,例如L234A/L235A。在一實施例中,Fc區包含突變H285D/T307Q/A378V及能夠破壞Fc效應功能之突變或突變組合,例如L234A/L235A。在一實施例中,Fc區包含突變T307Q/Q311V/A378V及能夠破壞Fc效應功能之突變或突變組合,例如L234A/L235A。在一實施例中,Fc區包含突變T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V及能夠破壞Fc效應功能之突變或突變組合,例如L234A/L235A。在一實施例中,Fc區包含突變T256D/T307R/Q311V及能夠破壞Fc效應功能之突變或突變組合,例如L234A/L235A。其他例示性Fc突變描述於例如國際申請公開案第WO2018/052556號、美國申請公開案第US2018/0037634號及Booth等人, MAbs. 2018; 10(7):1098-1110中,其內容以全文引用之方式併入。
在一實施例中,Fc區包含人類IgG1 (例如人類IgG1 m3同種異型)之Fc區。在一實施例中,Fc區包含突變N297G。在一實施例中,Fc區包含人類IgG1同種異型m3之Fc區或其片段,該人類IgG1同種異型m3包含人類IgG1同種異型m3之Fc區的突變N297G及/或其他突變。在一實施例中,Fc區包含序列SEQ ID NO: 1003,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
本文所描述的Fc區中延長半衰期之任何突變可與能夠增強或破壞Fc效應功能之任何Fc突變組合使用。
在一實施例中,Fc區包含人類IgG4之Fc區或其片段,人類IgG4含有人類IgG4之Fc區的S228P突變及/或R409K突變及/或其他突變。來自人類IgG4之Fc區胺基酸序列之例示性片段提供於SEQ ID NO: 44中且展示如下:
在SEQ ID NO: 44中,此序列中之第一胺基酸殘基在本文中稱作位置219。經描述延長人類IgG1之半衰期的突變可應用於人類IgG4 Fc。舉例而言,Mut215對應於SEQ ID NO: 44中之突變T307Q/Q311V/A378V。
Fc區可結合於各種細胞受體(例如Fc受體)及補體蛋白。Fc區亦可介導抗體分子之不同生理學作用,例如偵測調理素化(opsonized)粒子;細胞溶解;肥大細胞、嗜鹼性球及嗜酸性球之去顆粒;及其他過程。
存在幾種不同類型的Fc受體(FcR),其可基於其識別之抗體類型分類。
Fcγ受體(FcγR)屬於免疫球蛋白超家族,且涉及例如誘導調理素化微生物之吞噬作用。此家族包括若干成員FcγRI (CD64)、FcγRIIA (CD32)、FcγRIIB (CD32)、FcγRIIIA (CD16a)、FcγRIIIB (CD16b),其歸因於不同分子結構而在抗體親和力有所不同。舉例而言,相比FcγRII或FcγRIII,FcγRI可更強力地結合於IgG。FcγRI亦具有包含三個免疫球蛋白(Ig)樣域的細胞外部分,其相比FcγRII或FcγRIII多一個域。此特性允許FcγRI結合唯一的IgG分子(或單體),但Fcγ受體通常需要結合待活化之免疫複合物內的多個IgG分子。
該等Fcγ受體對IgG之親和力有所不同,且不同IgG子類可對每一Fcγ受體具有獨特親和力。此等相互作用可藉由IgG之某些位置處的聚醣(寡醣)進一步調節。舉例而言,藉由產生位阻,含有岩藻糖之CH2-84.4聚醣降低FcγRIIIA之IgG親和力,而不含半乳糖且末端替代地為GlcNAc部分之G0聚醣提高FcγRIIIA之親和力(Maverakis等人(2015)
Journal of Autoimmunity57 (6): 1-13)。
新生兒Fc受體(FcRn)表現於多個細胞類型上且結構類似於MHC I類。此受體亦結合IgG且參與此抗體之保留(Zhu等人(2001).
Journal of Immunology166 (5): 3266-76.)。FcRn亦參與經由胎盤將IgG自母親轉移至其胎兒或在乳汁中轉移至其哺乳期嬰兒。此受體亦可在IgG血清水準之恆定中起作用。
FcαRI (或CD89)屬於FcαR子群。FcαRI發現於嗜中性球、嗜酸性球、單核球、巨噬細胞(包括庫佛氏細胞(Kupffer cell))及樹突狀細胞。其包含兩個細胞外Ig樣域,且為免疫球蛋白超家族及多鏈免疫識別受體(MIRR)家族兩者之成員。其藉由與兩個FcRγ信號傳導鏈相關聯來傳導信號。
Fc-α/μ受體(Fcα/μR)為I型跨膜蛋白。其可結合IgA,但其對IgM具有較高親和力(Shibuya及Honda (2006)
Springer Seminars in Immunopathology28 (4): 377-82)。由於其細胞外部分中之一個Ig樣域,此Fc受體亦為免疫球蛋白超家族之成員。
存在兩種已知FcεR類型。高親和力受體FcεRI為免疫球蛋白超家族之成員(其具有兩個Ig樣域)。FcεRI發現於表皮蘭格漢氏細胞(Langerhans cell)、嗜酸性球、肥大細胞及嗜鹼性球上。此受體可在控制過敏反應中起作用。FcεRI亦表現於抗原呈遞細胞上且控制免疫介體,例如促發炎之細胞介素之產生(von Bubnoff等人(2003)
Clinical and Experimental Dermatology28(2):184-7)。低親和力受體FcεRII (CD23)為C型凝集素。FcεRII具有作為膜結合或可溶性受體之多個功能。其亦可控制B細胞生長及分化且阻斷嗜酸性球、單核球及嗜鹼性球之IgE結合(Kikutani等人(1989)
Ciba Foundation Symposium147: 23-31)。
在一實施例中,Fc區可經工程改造以含有抗原結合位點以產生Fcab片段(Wozniak-Knopp等人(2010)
Protein Eng Des23(4):289-297)。Fcab片段可藉由調換Fc區而插入至完全免疫球蛋白中,因此獲得雙特異性抗體(具有含有不同結合位點之Fab區及Fcab區兩者)。
FcRn之結合及再循環可在下文中予以說明。舉例而言,IgG及白蛋白經由胞飲作用內化至血管內皮細胞中。胞內體之pH為6.0,有助於與膜結合FcRn結合。胞內體之內容物可按以下兩種方式之一處理:再循環迴至頂端細胞膜或自頂端胞吞轉送至底側。與FcRn無關之IgG由溶酶體降解。
雖然不希望受理論束縛,但咸信FcRn與IgG相互作用係經由Fc介導。Fc與FcRn之結合為pH特異性的,例如在pH 7.4下無顯著結合及在酸性環境中結合強烈。FcRn與IgG1分子之Fc域複合的結構描述於例如國際申請公開案第WO2018/052556號或美國申請案公開案第US2018/0037634號之圖1中。各FcRn分子一般結合於Fc單體。在一實施例中,Fab域亦可影響IgG與FcRn之結合,例如對IgG的FcRn親和力有負面影響或無影響。
對Fc區進行工程改造以延長多肽之半衰期時,可存在多個考慮因素。舉例而言,延長抗體分子或融合蛋白之半衰期及有效再循環通常需要pH特異性親和力增強(例如僅在胞內體之低pH下)。FcRn結合於Fc區之CH2與CH3域之間的連接子區附近。對連接子之修飾可影響Fc與Fcγ受體之接合。對Fc區之修飾可影響多肽之熱穩定性及聚集特性。
醫藥組合物及套組 本發明提供組合物,例如醫藥組合物,其包括本文所描述之IL-2藥劑及視情況存在之醫藥學上可接受之載劑。
如本文所用,「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容的任何及所有溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適合於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、經直腸、經脊髓或表皮投與(例如藉由注射或輸注)。在一實施例中,組合物中少於約5%,例如少於約4%、3%、2%或1%之IL-2藥劑以聚集物形式存在。在一實施例中,組合物中至少約95%,例如至少約96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5 %、99.8%或更多之IL-2藥劑以單體形式存在。在一實施例中,組合物中至少約95%,例如至少約96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5 %、99.8%或更多之IL-2藥劑以二聚體形式存在。在一實施例中,藉由層析,例如高效液相層析-尺寸排阻層析(HPLC-SEC)來測定聚集物、二聚體或單體之水準。在一實施例中,IL-2藥劑與醫藥學上可接受之載劑調配在一起。
本文中陳述之組合物可呈各種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型,諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。適合的形式視所欲投與模式及治療性應用而定。典型適合之組合物係呈可注射或可輸注溶液形式。一種適合的投與模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在一實施例中,IL-2藥劑係藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一實施例中,IL-2藥劑係藉由肌肉內或皮下注射投與。在一實施例中,IL-2藥劑係皮下投與(例如提供於自動注射器或預填充注射器中)。
如本文所用之術語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與以外的投與模式,通常為注射,且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
醫藥組合物(例如用於治療性應用)通常應在製造及儲存條件下無菌且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高抗體濃度之其他有序結構。可藉由視需要將所需量之活性化合物(亦即,抗體或抗體部分)與以上所列舉成分之一者或組合一起併入適當溶劑中,隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言,藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下,較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥,其自其先前無菌過濾溶液產生活性成分加上任何額外所需成分的粉劑。溶液之適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。可藉由使組合物中包括延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來實現可注射組合物之延長吸收。
本文所描述之IL-2藥劑可藉由各種方法投與。此項技術中已知若干種方法,且在許多治療性、預防性或診斷性應用中,適當投與途徑/模式為靜脈內注射或輸注。舉例而言,IL-2藥劑可藉由如下靜脈內輸注投與:速率小於10 mg/min;較佳地小於或等於5 mg/min以達至約1至100 mg/m
2、較佳地約5至50 mg/m
2、約7至25 mg/m
2及更佳約10 mg/m
2之劑量。如熟習此項技術者應瞭解,投與途徑及/或模式將視所需結果而變化。在某些實施例中,活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備,該載劑諸如控制釋放調配物,包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物,諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法已獲得專利或通常為熟習此項技術者已知的。參見例如
Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。
在一實施例中,IL-2藥劑係例如用惰性稀釋劑或可吸收可食用載劑經口投與。IL-2藥劑(及必要時之其他成分)亦可包封於硬殼或軟殼明膠膠囊中,壓製成錠劑或直接併入個體之膳食中。對於經口治療性投與,IL-2藥劑可與賦形劑合併且以可攝取之錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似者之形式使用。為不藉由非經腸投與來投與IL-2藥劑,可能需要用防止其不活化之物質包覆化合物或將化合物與該物質共投與。治療性、預防性或診斷性組合物亦可用醫學裝置投與,且此項技術中已知若干種此類醫學裝置。
調整劑量方案以提供所需反應(例如治療性、預防性或診斷性反應)。舉例而言,可投與單一彈丸,可隨時間投與若干分次劑量,或可如治療情形之緊急程度所指示而按比例減少或增加劑量。為了易於投與及劑量之均勻性,將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用之單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的實體離散單位;各單位含有與所需醫藥載劑結合,經計算以產生所需治療作用的預定量之活性化合物。單位劑型之規格係由以下指示且直接取決於:(a)抗體分子之獨特特性及欲達成之特定治療、預防或診斷作用,及(b)用於個體之治療敏感性之此類抗體分子之混配技術中之固有限制。
IL-2藥劑之治療、預防或診斷有效量之例示性非限制性範圍為約0.1-50 mg/kg,例如約0.1-30 mg/kg,例如約1-30、1-15、1-10、1-5、5-10或1-3 mg/kg,例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50 mg/kg。IL-2藥劑可藉由靜脈內輸注投與,速率小於10 mg/min,例如小於或等於5 mg/min以達至約1至100 mg/m
2,例如約5至50 mg/m
2、約7至25 mg/m
2,例如約10 mg/m
2之劑量。應注意,劑量值可隨待緩解之病況的類型及嚴重度而變化。應進一步理解,對於任何特定個體而言,特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整,且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的,而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。
本文中之醫藥組合物可包括「治療有效量」、「預防有效量」或「診斷有效量」之本文所描述之IL-2藥劑。
「治療有效量」係指以所需劑量及時間段有效達成所需治療結果之量。多肽(例如抗體分子或融合蛋白)之治療有效量可根據諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重的因素以及抗體或抗體部分引起個體之所需反應的能力而變化。治療有效量亦為抗體分子之治療有益作用超過任何毒性或有害作用之量。相對於未經治療之個體,「治療有效劑量」通常將可量測參數抑制至少約20%,例如至少約40%、至少約60%或至少約80%。可量測參數可例如基於所治療之病症而變化。可在預測治療或預防本文所描述之病症之功效的動物模型系統中評估IL-2藥劑抑制可量測參數之能力。或者,可藉由檢查IL-2藥劑調節目標分子或細胞生物功能的能力,例如藉由活體外分析來評估組合物之此特性。
「預防有效量」係指在所需劑量及時間段有效達成所需預防結果的量。通常,由於預防劑量係在疾病之前或在疾病較早期時用於個體,因此預防有效量將小於治療有效量。
「診斷有效量」係指在所需劑量及時間段有效達成所需診斷結果之量。通常,診斷有效量為可活體外、離體或活體內診斷病症(例如本文所描述之病症)的量。
在一實施例中,醫藥組合物為優良製造規範(GMP)級醫藥組合物。在一實施例中,醫藥組合物之純度大於99%,例如純度大於99.5 %、99.8%或99.9%。在一實施例中,移除醫藥組合物中大於50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%之污染物。在一實施例中,醫藥組合物係呈大規模的,例如至少20g、30g、40g、50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1000g或更多。
本發明亦提供包含本文所描述之IL-2藥劑的套組。套組可包括一或多個其他元件,包括:使用說明書;其他試劑,例如標記、治療劑或適用於使抗體分子與標記或治療劑螯合或以其他方式偶合之試劑,或放射防護組合物;製備用於投與之IL-2藥劑之裝置或其他材料;醫藥學上可接受之載劑;及用於向個體投與之裝置或其他材料。
核酸 本發明亦提供包含編碼本文所描述之IL-2藥劑之核苷酸序列的核酸。
在一實施例中,核酸包含編碼本文所描述之IL-2變異體之胺基酸序列的核苷酸序列,或與其實質上一致之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,核酸包含編碼含有一或多個本文所描述之突變之IL-2變異體的核苷酸序列。
在一實施例中,核酸進一步包含編碼Fc區(例如本文所描述之Fc區)之核苷酸序列,或具有與其實質上一致之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,Fc區包含一或多個突變,例如一或多個本文所描述之突變。在一實施例中,核酸自5'至3'包含編碼本文所描述之IL-2變異體的核苷酸序列及編碼本文所描述之Fc區的核苷酸序列。
在另一實施例中,核酸進一步包含編碼連接子(例如本文所描述之連接子)之核苷酸序列,或與其實質上同源之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,核酸自5'至3'包含編碼本文所描述之IL-2變異體的核苷酸序列及編碼本文所描述之連接子的核苷酸序列。在一實施例中,核酸自5'至3'包含編碼本文所描述之連接子的核苷酸序列及編碼本文所描述之Fc區的核苷酸序列。
在另一實施例中,核酸包含編碼IL-2融合蛋白(例如本文所描述之IL-2融合蛋白)之核苷酸序列,或與其實質上同源之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,編碼IL-2融合蛋白之核酸自5'至3'包含編碼本文所描述之IL-2變異體的核苷酸序列及編碼本文所描述之Fc區的核苷酸序列。在一實施例中,編碼IL-2融合蛋白之核酸自5'至3'包含編碼本文所描述之IL-2變異體的核苷酸序列、編碼本文所描述之連接子的核苷酸序列及編碼本文所描述之Fc區的核苷酸序列。
在一實施例中,核酸包含本文所描述之核苷酸序列之一部分。該部分可編碼例如IL-2變異體、連接子或Fc區中之一者、兩者或全部。
在一實施例中,核酸包含編碼
表 9中所描述之胺基酸序列的核苷酸序列或其功能片段。在一實施例中,核酸包含
表 10中所描述之核苷酸序列。
在一實施例中,核酸包含編碼胺基酸序列SEQ ID NO: 2-38或1000-1002中之任一者的核苷酸序列或其功能片段。在一實施例中,核酸包含編碼胺基酸序列SEQ ID NO: 56-359或1004-1009中之任一者的核苷酸序列或其功能片段。
在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 361-398或1010-1012中之任一者,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50個核苷酸的核苷酸序列。在一實施例中,核酸進一步包含核苷酸序列SEQ ID NO: 399-407或1013中之任一者,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個核苷酸的核苷酸序列。在一實施例中,核酸進一步包含核苷酸序列SEQ ID NO: 408-415中之任一者。
在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 416-481或1014-1019中之任一者,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個核苷酸的核苷酸序列。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 416-453或1014-1019中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 454-491中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 492-529中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 416-453中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 454-491中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 492-529中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 530-567中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 568-605中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 606-643中之任一者。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 644-681中之任一者。
在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 364、365、371或1010-1012中之任一者,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50個核苷酸的核苷酸序列。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 364。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 365。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 371。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1010。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1011。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1012。
在一實施例中,核酸進一步包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1013,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個核苷酸的核苷酸序列。在一實施例中,核酸進一步包含核苷酸序列SEQ ID NO: 48。
在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1014-1017中之任一者,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50個核苷酸的核苷酸序列。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1014。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1015。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1016。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1017。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1018。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1019。
在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 364。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 365。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 371。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1010。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1011。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1012。在一實施例中,核酸進一步包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1013。在一實施例中,核酸進一步包含核苷酸序列SEQ ID NO: 48。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1014。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1015。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1016。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1017。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1018。在一實施例中,核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO: 1019。
本文所揭示之核酸包括去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸,或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股,且若為單股,則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾核苷酸,諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸序列可間雜有非核苷酸組分。可在聚合之後,諸如藉由與標記組分結合而進一步修飾聚核苷酸。核酸可為重組聚核苷酸,或基因體、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸,其不存在於自然界中或以非天然排列連接至另一聚核苷酸。
在一態樣中,本發明之特徵在於包含本文所描述之核酸的宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或分開的載體中,單一載體或分開的載體存在於同一宿主細胞或分開的宿主細胞中,如下文更詳細描述。
在一態樣中,本發明之特徵在於治療病症(例如本文所描述之病症)的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之本文所描述之核酸。
載體 本發明之特徵在於包含編碼本文所描述之IL-2藥劑之核苷酸序列的載體。在一實施例中,載體包含本文(例如
表 10中)所描述之核酸。
在一實施例中,載體包含編碼本文(例如
表 9中)所描述之IL-2變異體之胺基酸序列的核苷酸序列,或與其實質上一致之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,載體包含編碼含有一或多個本文所描述之突變之IL-2變異體的核苷酸序列。
在一實施例中,載體進一步包含編碼Fc區(例如本文所描述之Fc區)之核苷酸序列,或具有與其實質上一致之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,Fc區包含一或多個突變,例如一或多個本文所描述之突變。在一實施例中,載體自5'至3'包含編碼本文所描述之IL-2變異體的核苷酸序列及編碼本文所描述之Fc區的核苷酸序列。
在另一實施例中,載體進一步包含編碼連接子(例如本文所描述之連接子)的核苷酸序列,或與其實質上同源之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,載體自5'至3'包含編碼本文所描述之IL-2變異體的核苷酸序列及編碼本文所描述之連接子的核苷酸序列。在一實施例中,載體自5'至3'包含編碼本文所描述之連接子的核苷酸序列及編碼本文所描述之Fc區的核苷酸序列。
在另一實施例中,載體包含編碼IL-2融合蛋白(例如本文所描述之IL-2融合蛋白)的核苷酸序列,或與其實質上同源之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,編碼IL-2融合蛋白之載體自5'至3'包含編碼本文所描述之IL-2變異體的核苷酸序列及編碼本文所描述之Fc區的核苷酸序列。在一實施例中,編碼IL-2融合蛋白之載體自5'至3'包含編碼本文所描述之IL-2變異體的核苷酸序列、編碼本文所描述之連接子的核苷酸序列及編碼本文所描述之Fc區的核苷酸序列。
在一實施例中,載體進一步包含編碼抗IL-2抗體分子(例如本文所描述之抗IL-2抗體分子)之重鏈可變區的核苷酸序列。在一實施例中,載體進一步包含編碼抗IL-2抗體分子(例如本文所描述之抗IL-2抗體分子)之輕鏈可變區的核苷酸序列。在又一實施例中,載體進一步包含編碼抗IL-2抗體分子(例如本文所描述之抗IL-2抗體分子)之重鏈可變區及輕鏈可變區的核苷酸序列。
在一實施例中,載體進一步包含編碼來自抗IL-2抗體分子(例如本文所描述之抗IL-2抗體分子)之重鏈可變區的至少一個、兩個或三個CDR的核苷酸序列。在一實施例中,載體進一步包含編碼來自抗IL-2抗體分子(例如本文所描述之抗IL-2抗體分子)之輕鏈可變區的至少一個、兩個或三個CDR的核苷酸序列。在又一實施例中,載體包含編碼來自抗IL-2抗體分子(例如本文所描述之抗IL-2抗體分子)之重鏈及輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR的核苷酸序列。
在一實施例中,載體包含本文所描述之核苷酸序列之一部分。該部分可編碼例如IL-2變異體;連接子;Fc區;可變區(例如VH或VL);一個、二個或三個或更多個(例如四個、五個或六個)CDR;或一個、兩個、三個或四個或更多個構架區。
載體包括但不限於病毒、質體、黏質體、λ噬菌體或酵母人工染色體(YAC)。
可採用多種載體系統。舉例而言,一種載體利用來源於動物病毒(諸如牛乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘瘡病毒、桿狀病毒、反轉錄病毒(勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)之DNA元件。另一種載體利用來源於RNA病毒(諸如塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)、東部馬腦炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)及黃病毒(Flavivirus))之RNA元件。
另外,可藉由引入一或多個允許選擇經轉染宿主細胞之標記物來選擇將DNA穩定整合至其染色體中之細胞。標記物可例如提供原始營養型(至營養缺陷型宿主)、殺生物劑抗性(例如抗生素)或對於重金屬(諸如銅)之抗性或其類似者。可選標記物基因可直接連接至待表現之DNA序列,或藉由共轉型來引入同一細胞。mRNA之最佳合成亦可能需要額外元件。此等元件可包括剪接信號以及轉錄啟動子、強化子及終止信號。
含有構築體之表現載體或DNA序列一經製備,即可將表現載體轉染或引入適當宿主細胞中。為此,可採用多種技術,諸如原生質體融合、磷酸鈣沈澱、電穿孔、反轉錄病毒轉導、病毒轉染、基因槍、基於脂質之轉染或其他習知技術。在原生質體融合的情況下,細胞生長於培養基中且針對適當活性進行篩選。
培養所得經轉染細胞及回收所產生多肽(例如IL-2變異體或IL-2融合蛋白)的方法和條件為熟習此項技術者所知,且可基於本發明描述,根據所用特定表現載體及哺乳動物宿主細胞進行改變或最佳化。
細胞 本發明亦提供包含編碼本文所描述之IL-2藥劑之核酸或載體的細胞。
在一實施例中,細胞為宿主細胞。舉例而言,宿主細胞可包含根據本文所描述之方法經工程改造的IL-2藥劑。在一實施例中,細胞為經分離細胞。在一實施例中,細胞為經培養細胞。
在一實施例中,細胞包含含有以下之核酸或前述核酸之一部分:編碼本文(例如
表 10中)所描述之IL-2藥劑的核苷酸序列、與其實質上同源之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中,細胞包含含有以下之載體或前述載體之一部分:編碼本文所描述之IL-2藥劑之核苷酸序列、與其實質上同源之核苷酸序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。
在一實施例中,細胞經基因工程改造以包含編碼本文所描述之IL-2藥劑的核酸或載體。在一實施例中,使用表現卡匣對宿主細胞進行基因工程改造。片語「表現卡匣」係指能夠影響與核苷酸序列相容之宿主中之基因之表現的核苷酸序列。此等卡匣可包括啟動子、具有或不具有內含子之開放閱讀框架以及終止信號。亦可使用實行表現所需或有助於實行表現的額外因子,例如誘導型啟動子。
細胞可為但不限於真核細胞、細菌細胞、昆蟲細胞或人類細胞。適合之真核細胞包括但不限於Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞及MDCKII細胞。適合的昆蟲細胞包括但不限於Sf9細胞。
IL-2藥劑之用途 本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、融合多肽、複合物或免疫結合物)以及本文所描述之組合物及本文所描述之核酸在活體外、離體及活體內具有治療性、預防性及/或診斷性效用。
在一實施例中,IL-2藥劑調節(例如降低(例如抑制、阻斷或中和)或增加(例如活化、引發或增強))一或多種與IL-2相關之生物活性。舉例而言,此等IL-2藥劑可活體外或離體或向個體(例如人類個體)例如活體內投與培養中之細胞,以調節一或多種與IL-2相關之生物活性。因此,在一態樣中,本發明提供一種治療、預防或診斷個體之病症(例如本文所描述之病症)的方法,其包含向該個體投與本文所描述之IL-2藥劑,以便治療、預防或診斷該病症。舉例而言,本發明提供一種方法,其包含使本文所描述之IL-2藥劑與培養中之細胞例如活體外或離體接觸,或向個體例如活體內投與本文所描述之IL-2藥劑,以治療、預防或診斷病症,例如與IL-2相關之病症(例如本文所描述之病症)。
如本文所用,術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。在一實施例中,個體為人類個體,例如患有本文所描述之病症或處於患本文所描述之病症之風險下的人類患者。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物,諸如非人類靈長類動物。在一實施例中,該個體為人類。本文所描述之方法及組合物適合於治療人類患者的本文所描述之病症。患有本文所描述之病症之患者包括例如已罹患本文所描述之病症但(至少暫時)無症狀的患者、已展現本文所描述之病症之症狀的患者及患有與本文中所描述之病症相關或相關聯之病症的患者。
不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑選擇性地刺激調節T細胞(Treg)。舉例而言,本文所描述之IL-2藥劑可促進CD3+FoxP3+ T細胞相對於CD3+FoxP3- T細胞之增殖、存活、活化及/或功能。量測選擇性地刺激Treg之能力的方法可為藉由周邊血液白血球之流動式細胞測量術兩側,其中觀測到總CD4+ T細胞之中FOXP3+CD4+ T細胞之百分比增加、總CD8+ T細胞之中FOXP3+CD8+ T細胞之百分比增加、FOXP3+ T細胞相對於NK細胞之百分比增加及/或FOXP3+ T細胞之表面上的CD25表現量的增加大於其他T細胞上CD25表現之增加。Treg細胞之優先生長亦可呈自全血提取之DNA中去甲基化FOXP3啟動子DNA(亦即,Treg特異性去甲基化區或TSDR)相對於去甲基化CD3基因之表現增加的形式偵測,如藉由來自經亞硫酸氫鹽處理之基因體DNA之聚合酶鏈反應(PCR)產物之定序所偵測(J. Sehouli等人2011. Epigenetics 6:2, 236-246)。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,所描述之IL-2藥劑可經由選擇性活化調節T細胞實現免疫調節,從而引起Treg刺激且對T效應細胞及NK細胞之影響最小。本文所描述之IL-2藥劑尤其適合於治療例如主要由介導效應T細胞活化之自體免疫性疾病及發炎性疾病(例如狼瘡性腎炎、自體免疫性肝炎、腎病症候群)。在一實施例中,IL-2藥劑引起免疫調節而無免疫抑制,此為IL-2療法極其需要的。
在一態樣中,本發明提供一種增大T細胞群內調節T細胞(Treg)與非調節T細胞(非Treg)之比率的方法,其包含使T細胞群與有效量之本文所描述之IL-2藥劑接觸。
在一實施例中,IL-2藥劑選擇性地將Treg與非-Treg之比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。在一實施例中,IL-2藥劑選擇性地將CD3+FoxP3+細胞與CD3+FoxP3-細胞之比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
在一態樣中,本發明提供一種增大個體中(例如個體之周邊血液中)調節T細胞(Treg)與非調節T細胞(非Treg)之比率的方法,其包含使個體或樣本與有效量之本文所描述之IL-2藥劑接觸。
在一實施例中,IL-2藥劑選擇性地將個體中或來自個體之樣本(例如周邊血液樣本)中Treg與非Treg之比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。在一實施例中,IL-2藥劑選擇性地將個體中或來自個體之樣本(例如周邊血液樣本)中CD3+FoxP3+細胞與CD3+FoxP3-細胞之比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
在一態樣中,本發明提供一種增大個體中(例如個體之周邊血液中)調節T細胞(Treg)與自然殺手細胞(NK)之比率的方法,其包含使個體或樣本與有效量之本文所描述之IL-2藥劑接觸。
在一實施例中,IL-2藥劑選擇性地將個體中或來自個體之樣本(例如周邊血液樣本)中Treg與NK之比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。在一實施例中,IL-2藥劑選擇性地將個體中或來自個體之樣本(例如周邊血液樣本)中CD3+FoxP3+細胞與表現CD56及/或CD16之CD3-CD19-淋巴球的比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
治療或預防病症的方法 本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、融合多肽、複合物或免疫結合物)以及本文所揭示之醫藥組合物及本文所描述之核酸可用於治療或預防各種病症或病況。本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、融合多肽、複合物或免疫結合物)以及本文所揭示之醫藥組合物及本文所描述之核酸可與移植(例如器官移植或組織移植)組合使用。
在一實施例中,病症為免疫病症,例如自體免疫疾病。在一實施例中,病症為癌症。在一實施例中,病症為感染性疾病。
本文所描述之IL-2藥劑可具有最佳或改良半衰期,其可適宜治療或預防廣泛範圍之病症或病況。雖然不希望受理論束縛,但咸信在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑可提供優於具有相同或類似結合親和力及/或特異性之另一IL-2藥劑(例如不具有或尚未經工程改造以具有最佳或改良半衰期之IL-2藥劑)的一或多個益處。此等益處可包括但不限於提高之治療性或預防性功效、減少之劑量方案或改良之藥物動力學特性。在一實施例中,IL-2包括如本文所描述之突變Fc區。
在一實施例中,在投與之後,個體內(例如個體之周邊血液中)調節T細胞(Treg)與非調節T細胞之比率增大。在一實施例中,在投與之後,個體內(例如個體之周邊血液中)調節T細胞(Treg)與非調節T細胞之比率保持基本上相同。在一實施例中,方法進一步包含鑑別需要提高Treg水準之個體。在一實施例中,方法進一步包含測定個體在投與之前及/或之後的Treg水準。
可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的例示性免疫病症或病況包括但不限於:阿狄森氏病(Addison's disease)、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性病、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂質症候群(APS)、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病(AIED)、軸索及神經元神經病變(AMAN)、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性類天疱瘡(Bullous pemphigoid)、卡斯爾曼氏病(Castleman disease;CD)、乳糜瀉、卻格司氏病(Chagas disease、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、Churg-Strauss二氏病(Churg-Strauss)、瘢痕性類天疱瘡/良性黏膜類天疱瘡、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、冷凝集素病(Cold agglutinin disease)、先天性心傳導阻滯(Congenital heart block)、柯薩奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST症候群、克羅恩氏病(Crohn's disease)、疱疹樣皮膚炎、皮肌炎、德維奇氏病(Devic's disease)(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡(Discoid lupus)、戴斯勒氏症候群(Dressler's syndrome)、子宮內膜異位、嗜酸性球性食道炎(EoE)、嗜酸性球性筋膜炎、結節性紅斑、原發性冷凝球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia)、伊文氏症候群(Evans syndrome)、纖維肌痛(fibromyalgia)、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞心肌炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肉芽腫併多發性血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis)、移植物抗宿主病(GvHD)、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性貧血、Henoch-Schonlein二氏紫癲(HSP)、妊娠疱疹或妊娠期類天疱瘡(PG)、低球蛋白血症、IgA腎病變、IgG4相關硬化病、包涵體肌炎(inclusion body myositis;IBM)、間質性膀胱炎(IC)、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(第1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎病(Kawasaki disease)、藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破碎性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木樣結膜炎(Ligneous conjunctivitis)、線狀IgA病(LAD)、狼瘡(例如全身性紅斑狼瘡(SLE)或狼瘡性腎炎)、慢性萊姆病(Lyme disease chronic)、膜性神經病變(Membranous neuropathy)、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、顯微多血管炎 (MPA)、混合性結締組織病(MCTD)、蠶蝕性角膜潰瘍(Mooren's ulcer)、Mucha-Habermann二氏病(Mucha-Habermann disease)、多發性硬化症(MS)、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、腎病症候群、視神經脊髓炎、嗜中性球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、反覆性風濕症(palindromic rheumatism;PR)、PANDAS (與鏈球菌感染相關的兒童自體免疫神經精神異常)、副腫瘤性小腦變性(PCD)、陣發性夜間血紅素尿症(Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria;PNH)、帕-羅二氏症候群(Parry Romberg syndrome)、平坦部炎(Pars planitis)(周邊葡萄膜炎)、Parsonnage-Turner二氏症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、天疱瘡、周邊神經病變、靜脈性腦脊髓炎(Perivenous encephalomyelitis)、惡性貧血(PA)、POEMS症候群(多發性神經病變、器官肥大、內分泌病變、單株免疫球蛋白增高血症、皮膚變化)、多發性結節性動脈炎、風濕性多肌痛症、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包膜切開術後症候群原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、黃體激素皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球再生不良(pure red cell aplasia;PRCA)、壞疽性膿皮病、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、復發性多軟骨炎(relapsing polychondritis)、不寧腿症候群(RLS)、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎(RA)、類肉瘤病、斯密特氏症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、精子及睪丸自體免疫、僵人症候群(SPS)、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome)、交感性眼炎(SO)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癲(TTP)、Tolosa-Hunt二氏症候群(Tolosa-Hunt syndrome;THS)、橫貫性脊髓炎、第1型糖尿病、潰瘍性結腸炎(UC)、未分化型結締組織病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、白斑病、或韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)(肉芽腫併多發性血管炎(GPA))。
在一實施例中,可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的病症為狼瘡性腎炎。在一實施例中,可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的病症為自體免疫性肝炎。在一實施例中,可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的病症為腎病症候群。
在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、融合多肽、複合物或免疫結合物)係在移植(例如器官移植或組織移植)之前向個體投與。在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、融合多肽、複合物或免疫結合物)係向正經歷移植(例如器官移植或組織移植)之個體投與。在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、融合多肽、複合物或免疫結合物)係向已接受移植(例如器官移植或組織移植)之個體投與。在一實施例中,可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的病症為器官移植排斥。在一實施例中,可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的病症為移植物抗宿主病(GvHD))。
可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的例示性病症或病況包括但不限於癌症(例如實體腫瘤或血液癌)、感染性疾病(例如細菌感染或病毒感染)、免疫病症(例如自體免疫性病症)或器官移植排斥(例如移植物抗宿主病(GvHD))。在一實施例中,病症為慢性病症。
可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的例示性癌症包括但不限於:急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、AIDS相關淋巴瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(例如尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)或骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦腫瘤(例如星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎細胞瘤、中樞神經系統生殖細胞瘤、顱咽管瘤或室管膜瘤)、乳癌、支氣管瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤(例如胃腸道類癌瘤)、心(心臟)腫瘤、胚胎細胞瘤、生殖細胞瘤、淋巴瘤、子宮頸癌、膽管癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性贅瘤、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、眼癌(例如眼內黑色素瘤或視網膜母細胞瘤)、輸卵管癌、骨纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞瘤(例如中樞神經系統腫瘤、顱外腫瘤、性腺外腫瘤、卵巢癌或睪丸癌)、妊娠滋養細胞疾病、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌(例如腎細胞癌或威爾姆氏瘤(Wilms tumor))、蘭格罕細胞組織球增生症(LCH)、喉癌、白血病(例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)或毛細胞白血病)、唇及口腔癌、肝癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌)、淋巴瘤(例如艾滋相關淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤)、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、男性乳癌、骨惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、黑色素瘤(例如眼內(眼)黑色素瘤)、梅克爾細胞癌、間皮瘤、轉移性鱗狀細胞頸癌、中線癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、慢性骨髓增生性贅瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、骨肉瘤及骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌(例如上皮卵巢癌或生殖細胞卵巢瘤)、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、垂體瘤、胸膜肺母細胞瘤、腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如尤文氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤或子宮肉瘤)、塞紮里氏症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌(例如黑色素瘤、梅克爾細胞癌或非黑色素瘤皮膚癌)、小腸癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及尿管移行細胞癌、尿道癌、子宮內膜子宮癌、陰道癌、外陰癌或其轉移性病變。
可藉由本文所描述之IL-2藥劑治療或預防的例示性感染性疾病包括但不限於:不動桿菌感染(Acinetobacter infections)、放線菌病(actinomycosis)、非洲昏睡病(African sleeping sickness)(非洲錐蟲病(African trypanosomiasis))、AIDS(後天免疫缺乏症候群)、阿米巴蟲病(amebiasis)、邊蟲病(anaplasmosis)、住血線蟲感染症(angiostrongyliasis)、胃線蟲症(anisakiasis)、炭疽病(anthrax)、溶血性桿菌感染(arcanobacterium haemolyticum infection)、阿根廷出血熱(argentine hemorrhagic fever)、蛔蟲病(ascariasis)、麴菌病(aspergillosis)、星狀病毒感染(astrovirus infection)、焦蟲病(babesiosis)、蠟樣芽胞桿菌感染(bacillus cereus infection)、細菌性肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌感染(bacteroides infection)、纖毛蟲症(balantidiasis)、巴東體病(bartonellosis)、蛔蟲感染(baylisascaris infection)、bk病毒感染、黑色發結節病(black piedra)、囊胚菌病(blastocystosis)、芽生菌病(blastomycosis)、玻利維亞出血熱(bolivian hemorrhagic fever)、肉毒中毒(botulism)(及嬰兒肉毒中毒)、巴西出血熱(brazilian hemorrhagic fever)、布氏桿菌病(brucellosis)、黑死病(bubonic plague)、伯克霍爾德氏菌感染(burkholderia infection)、布魯里氏潰瘍(buruli ulcer)、杯狀病毒感染(諾羅病毒(norovirus)和沙波病毒(sapovirus))、曲狀桿菌病(campylobacteriosis)、念珠菌病(candidiasis)(念珠菌症(moniliasis);鵝口瘡)、毛細線蟲病(capillariasis)、carrion氏病(carrion′s disease)、貓抓病(cat - scratch disease)、蜂窩組織炎(cellulitis)、卻格司氏病(美洲錐蟲病(american trypanosomiasis))、軟下疳(chancroid)、水痘、基孔肯雅病(chikungunya)、披衣菌(chlamydia)病、肺炎嗜衣原體感染(chlamydophila pneumoniae infection)(臺灣急性呼吸道部(taiwan acute respiratory agent)或twar))、霍亂、產色釀母菌病(chromoblastomycosis)、壺菌病(chytridiomycosis)、支睾吸蟲病(clonorchiasis)、艱難梭菌大腸炎(clostridium difficile colitis)、球黴菌病(coccidioidomycosis)、科羅拉多蜱熱(colorado tick fever;CTF)、普通感冒(急性病毒性鼻咽炎;急性鼻黏膜炎)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease;CJD)、克里米亞-剛果出血熱(Crimean-Congo hemorrhagic fever;CCHF)、隱球菌病(cryptococcosis)、隱孢子蟲病(cryptosporidiosis)、皮膚幼蟲移行症(cutaneous larva migrans;CLM)、圓孢子蟲病(cyclosporiasis)、囊蟲病(cysticercosis)、巨細胞病毒感染(cytomegalovirus infection)、登革熱(dengue fever)、柵藻感染(desmodesmus infection)、脆弱雙核阿米巴病(dientamoebiasis)、白喉(diphtheria)、裂頭絛蟲病(diphyllobothriasis)、龍線蟲病(dracunculiasis)、ebola出血熱(ebola hemorrhagic fever)、包蟲病(echinococcosis)、埃里希體病(ehrlichiosis)、蟯蟲病(enterobiasis)(蟯蟲感染(pinworm infection))、腸球菌感染(enterococcus infection)、腸病毒感染、流行性斑疹傷寒(epidemic typhus)、感染性紅斑(第五疾病)、幼兒急疹(exanthem subitum)(第六疾病)、片吸蟲症(fasciolasis)、薑片吸蟲病(fasciolopsiasis)、致命性家族性失眠症(FFI)、絲蟲病(filariasis)、產氣莢膜梭菌(clostridium perfringens)引起的食物中毒、自由生活的阿米巴蟲感染(free-living amebic infection)、梭桿菌感染(fusobacterium infection)、氣性壞疽(梭菌性肌壞死)、地黴病(geotrichosis)、格斯特曼-史特勞斯勒-申克症候群(gerstmann-sträussler-scheinker syndrome;GSS)、梨形鞭毛蟲病(giardiasis)、鼻疽(glanders)、顎口線蟲病(gnathostomiasis)、淋病(gonorrhea)、腹股溝肉芽腫(杜諾凡病(donovanosis))、A組鏈球菌感染(Group A streptococcal infection)、B組鏈球菌感染(Group B streptococcal infection)、流感嗜血桿菌感染(haemophilus influenzae infection)、手足口病(HFMD)、漢坦病毒肺症候群(Hantavirus Pulmonary Syndrome;HPS)、哈特蘭病毒症(heartland virus disease)、幽門螺旋桿菌感染(helicobacter pylori infection)、溶血性尿毒症症候群(hemolytic-uremic syndrome;HUS)、腎症候群出血熱(HFRS)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純性疱疹、組織漿菌病(histoplasmosis)、鉤蟲感染(hookworm infection)、人類博卡病毒感染(human bocavirus infection)、人類伊文艾埃里希體病(human ewingii ehrlichiosis)、人類粒細胞邊蟲病(human granulocytic anaplasmosis;HGA)、人類間質肺炎病毒感染(human metapneumovirus infection)、人類單核球性埃里希體病(Human monocytic ehrlichiosis)、人類乳突狀瘤病毒(HPV)感染、人類副流感病毒感染(Human parainfluenza virus infection)、膜樣絛蟲病(Hymenolepiasis)、埃-巴二氏病毒感染性單核白血球增生症(Mono)、流感(flu)、等孢球蟲病(isosporiasis)、川崎病、角膜炎、金氏菌感染(kingella kingae infection)、庫魯病(kuru)、拉沙熱(lassa fever)、退伍軍人病(legionellosis)(軍團病)、退伍軍人病(龐蒂亞克熱)(pontiac fever)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風病、鉤端螺旋體病(leptospirosis)、李斯特菌病(listeriosis)、萊姆病(萊姆疏螺旋體病(lyme borreliosis))、淋巴絲蟲病(lymphatic filariasis)(象皮病(Elephantiasis))、淋巴球性脈絡叢腦膜炎(Lymphocytic choriomeningitis)、瘧疾、馬爾堡出血熱(Marburg hemorrhagic fever;MHF)、麻疹(Measles)、中東呼吸症候群(Middle East respiratory syndrome;MERS)、類鼻疽病(惠特莫耳氏(Whitmore's disease))、腦膜炎、腦膜炎球菌病(meningococcal disease)、偏殖器吸蟲病(metagonimiasis)、微孢子蟲病(microsporidiosis)、傳染性軟疣(molluscum contagiosum;MC)、猴痘(Monkeypox)、腮腺炎(Mumps)、鼠斑疹傷寒(Murine typhus)(地方性斑疹傷寒(Endemic typhus))、支原體肺炎(Mycoplasma pneumonia)、足菌病(Mycetoma)(消歧(disambiguation))、蠅蛆病(Myiasis)、新生兒結膜炎(Neonatal conjunctivitis)(新生兒眼炎(Ophthalmia neonatorum))、(新)變異庫賈氏病(Creutzfeldt - Jakob disease)(vCJD、nvCJD)、奴卡菌病(nocardiosis)、盤尾絲蟲病(onchocerciasis)(河盲症(River blindness))、肝吸蟲症(opisthorchiasis)、巴西副球黴菌病(paracoccidioidomycosis)(南美芽生菌病(South American blastomycosis))、肺吸蟲病(paragonimiasis)、巴氏桿菌症、頭蝨病(pediculosis capitis)(頭蝨)、體虱病(pediculosis corporis)(體虱)、骨盆腔發炎(pelvic inflammatory disease;PID)、百日咳(pertussis/Whooping cough)、瘟疫(plague)、肺炎鏈球菌感染(pneumococcal infection)、肺囊蟲肺炎(pneumocystis pneumonia;PCP)、肺炎、脊髓灰質炎(poliomyelitis)、普氏菌感染(prevotella infection)、原發性阿米巴腦膜腦炎(primary amoebic meningoencephalitis(PAM))、進行性多灶性白質腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy)、鸚鵡熱(psittacosis)、Q熱(Q fever)、狂犬病(rabies)、回歸熱(relapsing fever)、呼吸道融胞病毒感染(respiratory syncytial virus infection)、鼻芽孢蟲病(rhinosporidiosis)、鼻病毒感染(rhinovirus infection)、立克次體感染(rickettsial infection)、立克次氏體痘(rickettsialpox)、裂谷熱(Rift Valley fever;RVF)、落基山斑疹熱(Rocky Mountainspotted fever;RMSF)、輪狀病毒感染(rotavirus infection)、風疹(rubella)、沙門氏桿菌病(salmonellosis)、SARS (嚴重急性呼吸道症候群)、疥瘡(scabies)、血吸蟲病(schistosomiasis)、敗血症、志賀桿菌病(細菌性痢疾(Bacillary dysentery))、帶狀疱疹(shingles/Herpes zoster)、天花(smallpox/Variola)、孢子絲菌病(sporotrichosis)、葡萄球菌食物中毒(staphylococcal food poisoning)、葡萄球菌感染(staphylococcal infection)、類圓蟲病(strongyloidiasis)、亞急性硬化性泛腦炎(subacute sclerosing panencephalitis)、梅毒、絛蟲病(Taeniasis)、破傷風(Tetanus)(牙關緊閉(Lockjaw))、鬚癬(Tinea barbae)(鬚瘡(Barber's itch))、頭癬(Tinea capitis)(頭皮癬(Ringworm of the Scalp))、體癬(Tinea corporis/Ringworm ofthe Body)、股癬(Tinea cruris/Jock itch)、手癬(Tinea manum/Ringworm of the Hand)、黑癬(Tinea nigra)、足癬(Tinea pedis)(運動員足(Athlete's foot))、甲癬(Tinea unguium/Onychomycosis)、花斑癬(Tinea versicolor)(變色糠疹(Pityriasis versicolor))、蛔蟲症(Toxocariasis)(眼幼蟲移行症(Ocular Larva Migrans;OLM))、蛔蟲症(Toxocariasis)(內臟幼蟲移行症(Visceral Larva Migrans;VLM))、沙眼(Trachoma)、弓蟲病(Toxoplasmosis)、旋毛蟲病(Trichinosis)、滴蟲病(Trichomoniasis)、鞭蟲病(Trichuriasis)(鞭蟲感染(Whipworm infection))、肺結核(Tuberculosis)、兔熱病(Tularemia)、傷寒熱(Typhoid fever)、斑疹傷寒(Typhus fever)、解脲支原體感染(Ureaplasma urealyticum infection)、谷熱(Valley fever)、委內瑞拉馬腦炎(Venezuelan equine encephalitis)、委內瑞拉出血熱(Venezuelan hemorrhagic fever)、創傷弧菌感染(Vibrio vulnificus infection)、腸炎弧菌腸炎(Vibrio parahaemolyticus enteritis)、病毒性肺炎(viral pneumonia)、西尼羅熱(West Nile Fever)、白蘚(white piedra/Tineablanca)、假性結核耶氏菌感染(Yersinia pseudotuberculosis infection)、耶爾森菌病(yersiniosis)、黃熱病(yellow fever)、茲卡熱(Zika fever)或接合菌病(zygomycosis)。
通常以在患者之系統中保持治療有效水準之IL-2藥劑的頻率投與本文所描述之IL-2藥劑,直至患者恢復為止。舉例而言,IL-2藥劑可以達成足以使至少約1、2、5、10、20、30或40種藥劑結合各目標分子或細胞之血清濃度的頻率投與。在一實施例中,IL-2藥劑係每1、2、3、4、5、6或7天,每1、2、3、4、5或6週,或每1、2、3、4、5或6個月投與。在一實施例中,IL-2藥劑係每月投與一次。在一實施例中,IL-2藥劑係一週投與一次。
投與各種藥劑(例如抗體分子或融合蛋白)的方法為此項技術中已知的且描述於下文中。所使用之藥劑之適合劑量將視個體之年齡及體重以及所使用之特定藥物而定。
在一實施例中,在投與之後,個體內(例如個體之周邊血液中)調節T細胞(Treg)與非調節T細胞之比率增大。在一實施例中,在投與之後,個體內(例如個體之周邊血液中)調節T細胞(Treg)與非調節T細胞之比率保持基本上相同。
IL-2藥劑可單獨使用或與第二藥劑,例如蛋白質,例如抗體分子、聚合物(例如聚乙二醇(PEG))或細胞介素結合。在一實施例中,第二藥劑包含第二IL-2藥劑。此方法包括:將IL-2藥劑單獨或與第二藥劑結合投與至需要此類治療之個體。
狼瘡性腎炎本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、IL-2融合蛋白(例如IL-2-Fc融合蛋白)、IL-2複合物或IL-2結合物)以及本文所揭示之醫藥組合物可用於治療狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎為一種自體免疫性病症,其為可造成全身性紅斑狼瘡(SLE)之最嚴重器官表現的腎小球腎炎形式。狼瘡性腎炎在腎臟中產生自體抗體,例如針對含核酸粒子之抗體(抗核抗體(ANA)),其引起發炎,例如腎元發炎,且損害腎功能,例如廢物移除及過濾。其可導致腎之永久性瘢痕及損傷且可能導致末期腎病(ESRD)。狼瘡性腎炎通常在罹患狼瘡五年內在個體中有所進展。在一實施例中,例如SLE及/或狼瘡性腎炎之狼瘡可由例如基因、環境、免疫調節、激素及/或表觀遺傳因素的因素之組合導致。
IL-2剝奪所致之T細胞不平衡可使鼠類狼瘡嚴重,且IL-2可恢復Treg:Tcon平衡並阻礙疾病進展。離體擴增之調節T細胞之授受性轉移可抑制易患狼瘡之小鼠之疾病。Treg之較低數目通常與活躍SLE相關,且Treg可在發作期間減少並在緩解期間增加。
對於狼瘡性腎炎之較佳治療之需求未得到滿足。舉例而言,習知免疫抑制治療並非一致有效。即使在有反應之患者中,35%可能復發。5-20%狼瘡性腎炎患者在初始事件起10年內罹患末期腎病(ESKD)。藥物誘導之毒性仍為關注點,最常見之死亡及罹病原因之一為感染。
狼瘡性腎炎之例示性症狀包括但不限於尿血(血尿)、蛋白尿症、尿液多泡(例如尿液歸因於尿液中蛋白質過量而多泡)、排尿增加、水腫、雷諾氏症候群、關節疼痛、心包炎及積水、關節炎、胸腔積水、高血壓、手部、踝部及足部腫脹、血液中肌酸含量過量、肌肉痛、體重增加、未知病因之發熱、神經併發症及通常位於面部(例如遍及鼻部及面部)之紅色皮疹。
狼瘡性腎炎之診斷可基於尿液分析以及血液、細胞管型(例如通常見於血液及/或腎小管中之細胞片段)及尿液中之蛋白質水準的量測。診斷亦可基於血液檢驗以評估腎功能,例如使用或不使用血尿素氮(BUN)檢驗之肌酸血液檢驗。另外,為了檢查腎功能,可自血液樣本量測個人的估計腎小球濾過率(eGFR)。亦可進行腎臟活體組織切片檢查,其可用於對狼瘡性腎炎分級。在一實施例中,狼瘡性腎炎歸類為國際腎病學/腎病理學協會(ISN/RPS)分類系統下之六個階段之一,包括最小腎小球膜狼瘡性腎炎(I級)、腎小球膜增生性狼瘡性腎炎(II級)、局灶性狼瘡性腎炎(<所有腎小球之50%) (III類)、彌漫性節段性或全域狼瘡性腎炎(≥所有腎小球之50%) (IV類)、膜性狼瘡性腎炎(V類)或晚期硬化性狼瘡性腎炎(>所有腎小球之90%)(VI類)。
在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑係與用於治療個體之狼瘡性腎炎之不同治療劑或模式組合使用。
自體免疫性肝炎本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體\IL-2融合蛋白(例如IL-2-Fc融合蛋白)\IL-2複合物或IL-2結合物)以及本文所揭示之醫藥組合物可用於治療自體免疫性肝炎。自體免疫性肝炎為一種影響肝臟,從而導致進行性及慢性發炎以及肝損傷的自體免疫性病症。其會導致肝臟之永久性瘢痕及肝硬化及/或肝衰竭。在一實施例中,自體免疫性肝炎之特徵可在於T細胞介導之針對由調節性免疫控制及耐受喪失導致之肝臟自體抗原的免疫反應。在一實施例中,自體免疫性肝炎可由例如基因、環境、膳食及免疫調節因素的因素之組合導致。在一實施例中,自體免疫性肝炎可由未知病因導致。
肝炎通常取決於T效應細胞與Treg之間的平衡。需要活體組織切片以進行診斷及調節治療,且界面性肝炎通常為活體組織切片中之標誌性發現。AIH患者可具有較低IL-2水準,且Treg對IL-2補充物之反應良好。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,T細胞(Treg及T效應細胞兩者)在AIH之進展及存留方面起一定作用。舉例而言,發炎之肝臟組織中受損害之Treg功能及Treg與T效應細胞之比率可成為疾病之可能驅動因子。
對於自體免疫性肝炎之較佳治療之需求未得到滿足。將基於類固醇之療法視為標準照護。幾乎普遍(例如25%至100%)會有治療停止後之復發。長期硫唑嘌呤使用可與癌症風險相關。
自體免疫性肝炎之例示性症狀包括但不限於關節疼痛、嗜睡、噁心、食慾不佳、上腹部肝臟疼痛、眼部及皮膚黃疸、深色尿液、皮疹、牛皮癬、白斑病、痤瘡、疲乏、蜘蛛血管瘤、肝腫大、直腸出血或嘔吐、不明原因之體重減輕、瘙癢性皮炎、小腿、踝部或足部水腫以及腹部積水引起之腹脹。在一實施例中,自體免疫性肝炎導致血清轉胺酶水準、IgG水準、自體抗體水準、肝臟界面性肝炎及/或肝臟酶水準、丙胺酸轉胺酶(ALT)水準及天冬胺酸轉胺酶(AST)水準提高。在一實施例中,自體免疫性肝炎導致IL-2水準降低。
自體免疫性肝炎之診斷可基於實驗室試驗及/或肝功能檢查,例如血液檢驗、肝臟活體組織切片檢查、超音波、杜卜勒超音波檢查術(Doppler ultrasonography)、CT及/或MRI及膽道造影(膽管之x射線)。在一實施例中,血液檢驗包括以下中之一或多者:凝血檢驗(例如量測凝血因子)、全血細胞計數(CBC)、電解質組、血清膽紅素檢驗、血清白蛋白檢驗、血清鹼性磷酸酶檢驗、血清胺基轉移酶(轉胺酶)檢驗、凝血酶原時間(PTT)檢驗、丙胺酸轉胺酶(ALT)檢驗、天冬胺酸轉胺酶(AST)檢驗、γ-麩胺醯基轉肽酶檢驗、乳酸去氫酶檢驗、5-核苷酸酶檢驗、α-胎蛋白檢驗及粒線體抗體檢驗。在一實施例中,自體免疫性肝炎之診斷包括量測自體免疫性抗體,例如抗核抗體(ANA)及抗平滑肌抗體(SMA)。
在一實施例中,自體免疫性肝炎之診斷包含量化經修訂診斷準則(Revised Diagnostic Criteria;RDC)評分。在一實施例中,RDC評分之量化包含以下準則中之一或多者:性別(例如為雌性);鹼性磷酸酶水準與天冬胺酸轉胺酶或丙胺酸轉胺酶水準之比率;γ-球蛋白或IgG水準;ANA、SNA及I型抗肝腎微粒體(抗LKM1)抗體滴度、抗粒線體抗體陽性、病毒血清學標記物、具有可能肝毒性之藥物的使用、飲酒、
HLADR3或
HLADR4基因型、併發免疫疾病(例如甲狀腺炎及/或大腸炎)及/或組織學特徵(例如存在或不存在界面性肝炎、漿細胞、薔薇花狀結節(rosette)及/或膽汁變化)。在一實施例中,>15分之彙總RDC評分歸類為自體免疫性肝炎。在一實施例中,10-15之彙總RDC評分歸類為可能的自體免疫性肝炎。
在一實施例中,自體免疫性肝炎之診斷包含量化簡化診斷準則(Simplified Diagnostic Criteria;SDC)評分。在一實施例中,≥7之SDC總分歸類為自體免疫性肝炎。在一實施例中,≥6之SDC總分歸類為可能的自體免疫性肝炎。在一實施例中,SDC評分之量化包含以下準則中之一或多者:存在自體抗體(例如ANA、SNA及/或抗LKM1抗體)、免疫球蛋白水準(例如γ球蛋白或IgG之水準)、病毒性肝炎及/或符合自體免疫性肝炎之組織學特徵。
在一實施例中,自體免疫性肝炎可歸類為I型自體免疫性肝炎。I型自體免疫性肝炎可在任何年齡發生。在一實施例中,I型自體免疫性肝炎通常可與其他自體免疫病症(例如甲狀腺炎、發炎性腸病、I型糖尿病、阿狄森氏病)相關。在一實施例中,自體免疫性肝炎可歸類為II型自體免疫性肝炎。II型自體免疫性肝炎可更常見於兒童及較年輕成人。在一實施例中,II型自體免疫性肝炎可與其他自體免疫病症(甲狀腺炎、發炎性腸病、I型糖尿病、阿狄森氏病)相關。
在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑係與用於治療個體之自體免疫性肝炎之不同治療劑或模式組合使用。
腎病症候群本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、IL-2融合蛋白(例如IL-2-Fc融合蛋白)、IL-2複合物或IL-2結合物)以及本文所揭示之醫藥組合物可用於治療腎病症候群,例如特發性腎病症候群。腎病症候群為指示腎損傷之症狀集合,包括但不限於白蛋白尿(尿液中蛋白質增加)、高脂血(高於血液中之正常脂肪及膽固醇含量)、水腫(例如通常為腿部、足部、踝部,且較不常見為手部及面部)及/或低白蛋白血(血液中白蛋白之含量低)。在一實施例中,腎病症候群由腎臟之腎小球損傷導致,其損害腎功能,例如廢物移除及過濾。在一實施例中,在腎病症候群中,受損腎小球允許至少約3公克或更多蛋白質滲漏至尿液中,如在24小時時段內所量測。在一實施例中,腎病症候群會引起其他健康問題,例如貧血、心臟病、高血壓、積液、血凝塊、感染、營養不良、中風、心臟病發作、急性腎損傷、慢性腎病、腎衰竭及/或末期腎病(ESRD)。
在一實施例中,腎病症候群由如下全身性T細胞失調導致:例如CD4+ T輔助細胞減少及CD8+細胞毒性T細胞盛行率增大;在IL-13之產生增加的情況下,Th2與Th1細胞之間不平衡;及/或T調節細胞之頻率及/或功能降低。
在一實施例中,腎病症候群為其他影響腎臟之疾病的結果,例如局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)、微小改變疾病(MCD)、IgA腎病變、狼瘡性腎炎及膜性腎病變。在一實施例中,腎病症候群為影響包括但不限於腎臟之全身的全身性疾病之結果,例如糖尿病、澱粉樣變性病及/或狼瘡(例如全身性紅斑狼瘡(SLE)及/或狼瘡性腎炎)。在一實施例中,特發性神經病變由MCD或原發性FSGS導致。在一實施例中,局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)為成人特發性腎病症候群之最常見病因。在一實施例中,微小改變疾病(MCD)為兒童特發性腎病症候群之最常見病因。在一實施例中,MCD導致T調節細胞、T調節細胞相關細胞介素(例如TGF-β1及IL-10)以及T調節細胞相關轉錄因子(例如FOXP3)之水準降低。在一實施例中,增大T調節細胞之數目可誘導FSGS之緩解。
腎病症候群之例示性症狀包括但不限於水腫、尿液多泡(例如尿液歸因於尿液中蛋白質過量而多泡)、體重增加(例如歸因於過量液體滯留的體重增加)、疲乏及食慾不振。
腎病症候群之診斷可基於尿液分析及血液、細胞管型(例如通常見於血液及/或腎小管中之細胞片段)、尿液中之白蛋白及/或肌酸水準以及尿液中之蛋白質水準的量測。診斷亦可基於血液檢驗以評估腎功能,例如使用或不使用血尿素氮(BUN)檢驗之肌酸血液檢驗。另外,為了檢查腎功能,可自血液樣本量測個人的估計腎小球濾過率(eGFR)。亦可進行腎臟活體組織切片檢查。
腎病症候群通常可藉由類固醇治療,但常見復發且通常需要使用一或多個額外療法。
在一實施例中,本文所描述之IL-2藥劑係與用於治療個體之腎病症候群之不同治療劑或模式組合使用。
組合療法 本文所描述之IL-2藥劑(例如IL-2變異體、IL-2融合蛋白、IL-2複合物或IL-2結合物)以及本文所揭示之醫藥組合物可與其他療法組合使用。
舉例而言,組合療法可包括與一或多種其他治療劑(例如一或多種本文所描述之其他治療劑)共同調配及/或共同投與的本文所描述之IL-2藥劑。在其他實施例中,IL-2藥劑與其他治療性治療模式(例如本文所描述之其他治療性治療模式)組合投與。此類組合療法可有利地利用較低之治療劑投與劑量,從而避免與各種單一療法相關之可能毒性或併發症。
如本文所用,「組合」投與意謂在個體罹患病症之前或過程期間將兩種(或更多種)不同治療遞送至個體。在一實施例中,預防性遞送兩種或更多種治療,例如在個體患上病症或診斷患有病症之前遞送。在另一實施例中,在個體罹患或診斷患有病症之後遞送兩種或更多種治療。在一實施例中,一種治療之遞送在第二治療之遞送開始時仍在進行,使得存在重疊。此在本文中有時成為「同時」或「並行遞送」。在其他實施例中,一種治療之遞送在另一治療之遞送開始之前結束。在任一種情況之實施例中,治療由於組合投與而更有效。舉例而言,相較於在不存在第一治療之情況下投與第二治療可見,第二治療變得更加有效,例如較少第二治療即可見等效作用或第二治療更大程度地減輕症狀;或關於第一治療,可見類似情況。在一實施例中,遞送實現症狀或其他與病症相關之參數之降低大於在不存在一種治療之情況下遞送另一種治療時所觀測到的結果。兩種治療之作用可部分累加,完全累加或大於累加。遞送可使得所遞送之第一治療之作用在遞送第二治療時仍可偵測。
在一實施例中,IL-2藥劑係與第二療法(例如額外藥劑)組合投與以治療或預防本文所描述之病症。在一實施例中,額外藥劑為第二IL-2藥劑,例如不同於第一IL-2藥劑之IL-2藥劑。可組合使用之例示性IL-2藥劑包括但不限於本文所描述之IL-2藥劑之任何組合。在另一實施例中,額外藥劑為除IL-2藥劑外之藥劑。舉例而言,額外藥劑可為小分子或核酸分子。在又一實施例中第二療法係選自手術、放射療法、細胞療法(例如幹細胞療法)或器官或組織移植。
在一實施例中,第二療法包含選自以下中之一或多者的療法:雄激素替代療法、抗激素療法、抗血清療法、自體免疫增強性療法、生物療法、血液輻射療法、近接療法、心臟再同步療法、細胞療法、細胞轉移療法、螯合療法、化學療法、金療法(chrysotherapy)、鈷療法(cobalt therapy)、冷壓療法、冷療法(cryotherapy)、電擊痙攣休克療法(electroconvulsive therapy)、電磁療法、電子療法、電療法、酶替代療法、表觀遺傳療法、雌激素替代療法、體外衝擊波療法、快中子療法、氟化物療法、基因療法、熱療、驅蟲療法(helminthic therapy)、激素療法、激素替代療法、宿主調節療法、高壓氧療法、高溫療法(hyperthermia therapy)、免疫抑制療法、免疫療法、術中電子輻射療法、術中放射療法、逆轉療法(inversion therapy)、雷射療法、光療、鋰療、低能量雷射療法、磁療、磁共振療法、醫用氣體療法、營養醫學療法、分子伴侶療法(molecular chaperone therapy)、分子療法、單株抗體療法、空氣陰離子化療法、中子捕獲療法、中子療法、經口補液療法、滲透療法、氧療、臭氧療法、姑息療法、粒子療法、噬菌體療法、音位神經低鉻療法(phonemic neurological hypochromium therapy)、光動力療法、光電療法、光熱療法、物理療法、增生療法(prolotherapy)、蛋白質療法、質子療法、脈衝電磁場療法、PUVA療法、放射療法、補液療法、呼吸療法、挽救療法(salvage therapy)、血清療法、幹細胞療法、立體定向放射治療、靶向療法、熱療法、TK細胞療法、耐受原療法、經皮連續氧療法、紫外光療法或病毒療法。
第二療法包含免疫抑制劑,例如環孢素、他克莫司、黴酚酸嗎啉乙酯、普賴松、硫唑嘌呤、西羅莫司、達利珠單抗或巴利昔單抗。
可與本文所描述之IL-2藥劑組合使用以治療或預防其他病症的例示性療法亦描述於本文之「治療或預防病症之方法」部分中。
額外實施例 因此,在某些態樣中,本發明提供一種IL-2藥劑,例如具有以下特性a)至x)中之一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或全部)的IL-2藥劑:
a) 例如藉由蛋白質濃度分析,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,活體外及/或活體內表現量更高或提高,例如提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或提高約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍;
b) 例如如藉由解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)、動態光散射及/或尺寸排阻層析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,活體外及/或活體內聚集量更低或降低,例如降低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或降低約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍;
c) 例如如藉由酵母表面呈現中之表現、哺乳動物細胞中之表現、層析、圓二色性或相關光譜技術及/或解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,具有增強或提高活體外及/或活體內穩定性,例如提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或提高約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍;
d) 例如如藉由ELISA、流動式細胞測量術及/或質譜法所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,具有延長或增加的活體外及/或活體內半衰期,例如增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或大於約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍;
e) 例如如藉由ELISA、流動式細胞測量術及/或質譜法所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,具有更低、降低或減小的活體內轉換及/或清除之速率或程度,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍;
f) 例如如藉由酵母表面呈現、生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)及/或表面電漿子共振(例如Biacore)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,具有降低或減小或實質上不變的CD25 (例如人類CD25)結合親和力,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多(例如約1%至約20%、約2%至約15%或約5%至約10%),或減小或增大不超過1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%,或減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍,或減小或增大不超過約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍或約5倍;
g) 例如如藉由酵母表面呈現所測定,以低親和力結合於CD25 (例如人類CD25),例如解離常數(K
D)為約5-500 pM,例如約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 pM,或例如約10 pM至約490 pM、約20 pM至約480 pM、約30 pM至約470 pM、約40 pM至約460 pM、約50 pM至約450 pM、約60 pM至約440 pM、約70 pM至約430 pM、約80 pM至約420 pM、約90 pM至約410 pM、約100 pM至約400 pM、約110 pM至約390 pM、約120 pM至約380 pM、約130 pM至約370 pM、約140 pM至約360 pM、約150 pM至約350 pM、約160 pM至約340 pM、約170 pM至約330 pM、約180 pM至約320 pM、約190 pM至約310 pM、約200 pM至約300 pM、約210 pM至約290 pM、約220 pM至約280 pM、約230 pM至約270 pM、約240 pM至約260 pM,或例如約5 pM至約450 pM、約5 pM至約400 pM、約5 pM至約350 pM、約5 pM至約300 pM、約5 pM至約250 pM、約5 pM至約200 pM、約5 pM至約150 pM、約5 pM至約100 pM、約5 pM至約50 pM,或例如約10 pM至約500 pM、約20 pM至約500 pM、約50 pM至約500 pM、約100 pM至約500 pM、約150 pM至約500 pM、約200 pM至約500 pM、約250 pM至約500 pM、約300 pM至約500 pM、約350 pM至約500 pM、約400 pM至約500 pM、約450 pM至約500 pM,或例如大於約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 pM;
h) 例如如藉由生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)及/或表面電漿子共振(例如Biacore)所測定,以低親和力結合於CD25 (例如人類CD25),例如解離常數(K
D)為約0.1-10 nM,例如約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約6、約7、約8、約9或約10 nM,或例如約0.1至約9 nM、約0.1至約8 nM、約0.1至約7 nM或約0.1至約6 nM,例如約0.1至約5 nM、約0.1至約4 nM、約0.1至約3 nM、約0.1至約2 nM、約0.1至約1 nM或約0.1至約0.5 nM,或例如約0.1至約10 nM、約0.5至約10 nM、約1至約10 nM、約1.5至約10 nM、約2至約10 nM、約2.5至約10 nM、約3至約10 nM、約3.5至約10 nM、約4至約10 nM、約4.5至約10 nM、約5至約10 nM、約5.5至約10 nM、約6至約10 nM、約6.5至約10 nM、約7至約10 nM、約7.5至約10 nM、約8至約10 nM、約8.5至約10 nM、約9至約10 nM或約9.5至約10 nM,或例如約0.1至約9.5 nM、約0.5至約9 nM、約1至約8.5 nM、約1.5至約8 nM、約2至約7.5 nM、約2.5至約7 nM、約3至約6.5 nM、約3.5至約6 nM、約4至約5.5 nM或約4.5至約5 nM,或例如大於約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 nM;
i) 例如如藉由酵母表面呈現、生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)及/或表面電漿子共振(例如Biacore)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,具有降低或減小的CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體)結合親和力,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多(例如約1%至約50%、約2%至約40%、約3%至約30%、約4%至約20%、或約5%至約10%、約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、約1%至約10%、約40%至約50%、約30%至約50%、約20%至約50%、約10%至約50%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約10%至約30%或20%至約40%),或減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍(例如約0.5倍至約5倍、約1倍至約4倍或約2倍至約3倍);
j) 例如如藉由酵母表面呈現所測定,以低親和力結合於CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體),例如解離常數(K
D)為約0.2-20 nM,例如約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18或約20 nM,或例如約0.2至約19 nM、約0.2至約18 nM、約0.2至約17 nM或約0.2至約16 nM,例如約0.2至約15 nM、約0.1至約4 nM、約0.1至約3 nM、約0.1至約2 nM、約0.1至約1 nM或約0.1至約0.5 nM,或例如約0.1至約10 nM、約0.5至約10 nM、約1至約10 nM、約1.5至約10 nM、約2至約10 nM、約2.5至約10 nM、約3至約10 nM、約3.5至約10 nM、約4至約10 nM、約4.5至約10 nM、約5至約10 nM、約5.5至約10 nM、約6至約10 nM、約6.5至約10 nM、約7至約10 nM、約7.5至約10 nM、約8至約10 nM、約8.5至約10 nM、約9至約10 nM或約9.5至約10 nM,或例如約0.1至約9.5 nM、約0.5至約9 nM、約1至約8.5 nM、約1.5至約8 nM、約2至約7.5 nM、約2.5至約7 nM、約3至約6.5 nM、約3.5至約6 nM、約4至約5.5 nM或約4.5至約5 nM,或例如大於約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18或約20 nM;
k) 例如如藉由生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)及/或表面電漿子共振(例如Biacore)所測定,以低親和力結合於CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體),例如解離常數(K
D)為約0.2-300 nM,例如約0.2 nM、約0.5 nM、約1 nM、約2 nM、約5 nM、約10 nM、約15 nM、約20 nM、約25 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM、約100 nM、約110 nM、約120 nM、約130 nM、約140 nM、約150 nM、約160 nM、約170 nM、約180 nM、約190 nM、約200 nM、約210 nM、約220 nM、約230 nM、約240 nM、約250 nM、約260 nM、約270 nM、約280 nM、約290 nM或約300 nM,或例如約0.2至約280 nM、約0.2至約260 nM、約0.2至約240 nM、約0.2至約220 nM、約0.2至約200 nM、約0.2至約180 nM、約0.2至約160 nM、約0.2至約140 nM、約0.2至約120 nM、約0.2至約100 nM、約0.2至約80 nM、約0.2至約60 nM、約0.2至約40 nM、約0.2至約20 nM,或例如約0.5至約300 nM、約1至約300 nM、約5至約300 nM、約10至約300 nM、約20至約300 nM、約40至約300 nM、約60至約300 nM、約80至約300 nM、約100至約300 nM、約120至約300 nM、約140至約300 nM、約160至約300 nM、約180至約300 nM、約200至約300 nM、約220至約300 nM、約240至約300 nM、約260至約300 nM、約280至約300 nM,或例如約0.5至約280 nM、約1至約260 nM、約5至約240 nM、約10至約220 nM、約20至約200 nM、約40至約180 nM、約60至約160 nM、約80至約140 mM、約100至約120 nM,或例如大於約0.2、約0.5、約1、約2、約5、約10、約15、約20 nM、約25 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM、約100 nM、約110 nM、約120 nM、約130 nM、約140 nM、約150 nM、約160 nM、約170 nM、約180 nM、約190 nM、約200 nM、約210 nM、約220 nM、約230 nM、約240 nM、約250 nM、約260 nM、約270 nM、約280 nM、約290 nM或大於約300 nM;
l) 例如如藉由流動式細胞測量術所測定,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,活體外及/或活體內選擇性活化T調節細胞中之IL-2信號傳導,例如T輔助細胞EC
50/Treg EC
50比大於約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1500、約2000、約2500或約3000或更多,或例如大於1且為約1至2、約2至3、約3至4、約4至5、大於1且為約1至10、大於1且為約1至20、大於1且為約1至30、大於1且為約1至40、大於1且為約1至50、約2至10、約2至20、約2至30、約2至40, 2至50、約5至10、約5至20、約5至30、約5至40、約5至50、約10至20、約10至30、約10至40、約10至50、約20至40、約20至50、約50至100、約100至200、約200至500、約500至1000、約1000至2000或約1000至3000;
m) 例如如藉由流動式細胞測量術所測定,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,活體外及/或活體內選擇性活化T調節細胞中之IL-2信號傳導,例如NK細胞 EC
50/Treg EC
50比大於約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1500、約2000、約2500或約3000或更多,或例如大於1且為約1至2、約2至3、約3至4、約4至5、大於1且為約1至10、大於1且為約1至20、大於1且為約1至30、大於1且為約1至40、大於1且為約1至50、約2至10、約2至20、約2至30、約2至40、2至50、約5至10、約5至20、約5至30、約5至40、約5至50、約10至20、約10至30、約10至40、約10至50、約20至40、約20至50、約50至100、約100至200、約200至500、約500至1000、約1000至2000或約1000至3000;
n) (i)例如如藉由流動式細胞測量術、活體外或活體內T調節細胞增殖或擴增分析及/或T細胞抑制分析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,具有增強或增大的誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力,例如Treg EC
50低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如降低約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍;
(ii)例如如藉由流動式細胞測量術、活體外或活體內T調節細胞增殖或擴增分析及/或T細胞抑制分析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,具有降低或減小的誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力,例如Treg EC
50高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍、約1000倍、約2000倍、約5000倍、約10,000倍、約15,000倍、約20,000倍或更多倍;
o) 活體外、離體或活體內調節(例如降低(例如抑制、阻斷或中和)或提高(例如活化、引發或增強) T細胞(例如Treg)之一或多個生物活性;
p) 顯示與本文所描述之IL-2藥劑相同或類似的結合親和力或特異性,或兩者;
q) 顯示與包含本文所描述之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個)改變(例如取代)之IL-2藥劑相同或類似的結合親和力或特異性,或兩者;
r) 顯示與包含本文所描述之胺基酸序列之IL-2藥劑相同或類似的結合親和力或特異性,或兩者;
s) 顯示與包含本文所描述之由核苷酸序列編碼之胺基酸序列的IL-2藥劑相同或類似的結合親和力或特異性,或兩者;
t) 抑制,例如競爭性抑制,第二IL-2藥劑與IL-2受體之結合,其中第二IL-2藥劑為本文所描述之IL-2藥劑,
u) 與第二IL-2藥劑競爭結合於IL-2受體,其中第二IL-2藥劑為本文所描述之IL-2藥劑;
v) 具有本文所描述之IL-2藥劑之一或多個生物特性;
w) 具有本文所描述之IL-2藥劑之一或多個結構特性;或
x) 具有本文所描述之IL-2藥劑之一或多個藥物動力學特性。
在一實施例中,例如藉由蛋白質濃度分析,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑之活體外及/或活體內表現量更高或提高,例如提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或提高約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。在一實施例中,例如如藉由解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)、動態光散射及/或尺寸排阻層析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL2藥劑之活體外及/或活體內聚集量更低或降低,例如降低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或降低約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現中之表現、哺乳動物細胞中之表現、層析、圓二色性或相關光譜技術及/或解鏈溫度分析(例如使用螢光測定法)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑具有增強或提高的活體外及/或活體內穩定性,例如提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或提高約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由ELISA、流動式細胞測量術及/或質譜法所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑具有延長或增加的活體外及/或活體內半衰期,例如增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或大於約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由ELISA、流動式細胞測量術及/或質譜法所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑具有更低、降低或減小的活體內轉換及/或清除之速率或程度,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)及/或表面電漿子共振(例如Biacore)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑具有降低或減小或實質上不變的CD25 (例如人類CD25)結合親和力,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多(例如約1%至約20%、約2%至約15%或約5%至約10%),或減小或增大不超過約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%,或減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍,或減小或增大不超過約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍或約5倍。在一實施例中,CD25結合親和力之降低或減小比CD25結合親和力之降低或減小少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%。在一實施例中,CD25結合親和力未實質上降低或減小。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現所測定,IL-2藥劑以低親和力結合於CD25 (例如人類CD25),例如解離常數(KD)為約5-500 pM,例如約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 pM,或例如約10 pM至約490 pM、約20 pM至約480 pM、約30 pM至約470 pM、約40 pM至約460 pM、約50 pM至約450 pM、約60 pM至約440 pM、約70 pM至約430 pM、約80 pM至約420 pM、約90 pM至約410 pM、約100 pM至約400 pM、約110 pM至約390 pM、約120 pM至約380 pM、約130 pM至約370 pM、約140 pM至約360 pM、約150 pM至約350 pM、約160 pM至約340 pM、約170 pM至約330 pM、約180 pM至約320 pM、約190 pM至約310 pM、約200 pM至約300 pM、約210 pM至約290 pM、約220 pM至約280 pM、約230 pM至約270 pM、約240 pM至約260 pM,或例如約5 pM至約450 pM、約5 pM至約400 pM、約5 pM至約350 pM、約5 pM至約300 pM、約5 pM至約250 pM、約5 pM至約200 pM、約5 pM至約150 pM、約5 pM至約100 pM、約5 pM至約50 pM,或例如約10 pM至約500 pM、約20 pM至約500 pM、約50 pM至約500 pM、約100 pM至約500 pM、約150 pM至約500 pM、約200 pM至約500 pM、約250 pM至約500 pM、約300 pM至約500 pM、約350 pM至約500 pM、約400 pM至約500 pM、約450 pM至約500 pM,或例如大於約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 pM。
在一實施例中,例如如藉由生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)及/或表面電漿子共振(例如Biacore)所測定,IL-2藥劑以低親和力結合於CD25 (例如人類CD25),例如解離常數(KD)為約0.1-10 nM,例如約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約6、約7、約8、約9或約10 nM,或例如約0.1至約9 nM、約0.1至約8 nM、約0.1至約7 nM或約0.1至約6 nM,例如約0.1至約5 nM、約0.1至約4 nM、約0.1至約3 nM、約0.1至約2 nM、約0.1至約1 nM或約0.1至約0.5 nM,或例如約0.1至約10 nM、約0.5至約10 nM、約1至約10 nM、約1.5至約10 nM、約2至約10 nM、約2.5至約10 nM、約3至約10 nM、約3.5至約10 nM、約4至約10 nM、約4.5至約10 nM、約5至約10 nM、約5.5至約10 nM、約6至約10 nM、約6.5至約10 nM、約7至約10 nM、約7.5至約10 nM、約8至約10 nM、約8.5至約10 nM、約9至約10 nM或約9.5至約10 nM,或例如約0.1至約9.5 nM、約0.5至約9 nM、約1至約8.5 nM、約1.5至約8 nM、約2至約7.5 nM、約2.5至約7 nM、約3至約6.5 nM、約3.5至約6 nM、約4至約5.5 nM或約4.5至約5 nM,或例如大於約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 nM。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現、生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)及/或表面電漿子共振(例如Biacore)所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑具有降低或減小的CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體)結合親和力,例如減小約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多(例如約1%至約50%、約2%至約40%、約3%至約30%、約4%至約20%、或約5%至約10%、約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、約1%至約10%、約40%至約50%、約30%至約50%、約20%至約50%、約10%至約50%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約10%至約30%或20%至約40%),或減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍(例如約0.5倍至約5倍、約1倍至約4倍或約2倍至約3倍)。在一實施例中,CD122/CD132雜二聚體結合親和力之降低或減小比CD25結合親和力之降低或減小多至少1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5倍。在一實施例中,CD25結合親和力未實質上降低或減小。
在一實施例中,例如如藉由酵母表面呈現所測定,IL-2藥劑以低親和力結合於CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體),例如解離常數(KD)為約0.2-20 nM,例如約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18或約20 nM,或例如約0.2至約19 nM、約0.2至約18 nM、約0.2至約17 nM或約0.2至約16 nM,例如約0.2至約15 nM、約0.1至約4 nM、約0.1至約3 nM、約0.1至約2 nM、約0.1至約1 nM或約0.1至約0.5 nM,或例如約0.1至約10 nM、約0.5至約10 nM、約1至約10 nM、約1.5至約10 nM、約2至約10 nM、約2.5至約10 nM、約3至約10 nM、約3.5至約10 nM、約4至約10 nM、約4.5至約10 nM、約5至約10 nM、約5.5至約10 nM、約6至約10 nM、約6.5至約10 nM、約7至約10 nM、約7.5至約10 nM、約8至約10 nM、約8.5至約10 nM、約9至約10 nM或約9.5至約10 nM,或例如約0.1至約9.5 nM、約0.5至約9 nM、約1至約8.5 nM、約1.5至約8 nM、約2至約7.5 nM、約2.5至約7 nM、約3至約6.5 nM、約3.5至約6 nM、約4至約5.5 nM或約4.5至約5 nM,或例如大於約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18或約20 nM。
在一實施例中,例如如藉由生物膜層干涉測量術(例如Octet結合)及/或表面電漿子共振(例如Biacore)所測定,IL-2藥劑以低親和力結合於CD122/CD132雜二聚體(例如人類CD122/CD132雜二聚體),例如解離常數(KD)為約0.2-300 nM,例如約0.2 nM、約0.5 nM、約1 nM、約2 nM、約5 nM、約10 nM、約15 nM、約20 nM、約25 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM、約100 nM、約110 nM、約120 nM、約130 nM、約140 nM、約150 nM、約160 nM、約170 nM、約180 nM、約190 nM、約200 nM、約210 nM、約220 nM、約230 nM、約240 nM、約250 nM、約260 nM、約270 nM、約280 nM、約290 nM或約300 nM,或例如約0.2至約280 nM、約0.2至約260 nM、約0.2至約240 nM、約0.2至約220 nM、約0.2至約200 nM、約0.2至約180 nM、約0.2至約160 nM、約0.2至約140 nM、約0.2至約120 nM、約0.2至約100 nM、約0.2至約80 nM、約0.2至約60 nM、約0.2至約40 nM、約0.2至約20 nM,或例如約0.5至約300 nM、約1至約300 nM、約5至約300 nM、約10至約300 nM、約20至約300 nM、約40至約300 nM、約60至約300 nM、約80至約300 nM、約100至約300 nM、約120至約300 nM、約140至約300 nM、約160至約300 nM、約180至約300 nM、約200至約300 nM、約220至約300 nM、約240至約300 nM、約260至約300 nM、約280至約300 nM,或例如約0.5至約280 nM、約1至約260 nM、約5至約240 nM、約10至約220 nM、約20至約200 nM、約40至約180 nM、約60至約160 nM、約80至約140 mM、約100至約120 nM,或例如大於約0.2、約0.5、約1、約2、約5、約10、約15、約20 nM、約25 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM、約100 nM、約110 nM、約120 nM、約130 nM、約140 nM、約150 nM、約160 nM、約170 nM、約180 nM、約190 nM、約200 nM、約210 nM、約220 nM、約230 nM、約240 nM、約250 nM、約260 nM、約270 nM、約280 nM、約290 nM或大於約300 nM。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑活體外及/或活體內選擇性活化T調節細胞中之IL-2信號傳導,例如T輔助細胞EC50/Treg EC50比大於約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1500、約2000、約2500或約3000或更大,或例如大於1且為約1至2、約2至3、約3至4、約4至5、大於1且為約1至10、大於1且為約1至20、大於1且為約1至30、大於1且為約1至40、大於1且為約1至50、約2至10、約2至20、約2至30、約2至40、2至50、約5至10、約5至20、約5至30、約5至40、約5至50、約10至20、約10至30、約10至40、約10至50、約20至40、約20至50、約50至100、約100至200、約200至500、約500至1000、約1000至2000或約1000至3000。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,T輔助細胞為CD45+CD3+CD4+Foxp3-細胞。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,Treg為CD45+CD3+CD4+Foxp3+細胞。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術所測定,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑活體外及/或活體內選擇性活化T調節細胞中之IL-2信號傳導,例如NK細胞EC50/Treg EC50比大於約1、約2、約3、約4、約5、約6 、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1500、約2000、約2500或約3000或更多,或例如大於1且為約1至2、約2至3、約3至4、約4至5、大於1且為約1至10、大於1且為約1至20、大於1且為約1至30、大於1且為約1至40、大於1且為約1至50、約2至10、約2至20、約2至30、約2至40, 2至50、約5至10、約5至20、約5至30、約5至40、約5至50、約10至20、約10至30、約10至40、約10至50、約20至40、約20至50、約50至100、約100至200、約200至500、約500至1000、約1000至2000或約1000至3000。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,NK細胞為CD45+CD3-細胞,亦即CD56+及/或CD16+。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,NK細胞為CD45+CD3-CD56+細胞。在一實施例中,例如藉由流動式細胞測量術所測定,Treg為CD45+CD3+CD4+Foxp3+細胞。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術、活體外或活體內T調節細胞增殖或擴增分析及/或T細胞抑制分析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑具有增強或增大的誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力,例如Treg EC50低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如降低約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍或更多倍。
在一實施例中,例如如藉由流動式細胞測量術、活體外或活體內T調節細胞增殖或擴增分析及/或T細胞抑制分析所測定,例如相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑具有降低或減小的誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力,例如Treg EC50高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或更多,或例如減小約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約5.5倍、約6倍、約6.5倍、約7倍、約7.5倍、約8倍、約8.5倍、約9倍、約9.5倍、約10倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍、約1000倍、約2000倍、約5000倍、約10,000倍、約15,000倍、約20,000倍或更多倍。在一實施例中,相對於包含野生型IL-2之IL-2藥劑或包含參考IL-2變異體之IL-2藥劑,IL-2藥劑具有降低或減小的誘導或促進T調節細胞活性之效力及/或能力,例如Treg EC50高約100倍或更多倍(例如如藉由流動式細胞測量術、活體外或活體內T調節細胞增殖或擴增分析及/或T細胞抑制分析所測定),且不活化或不顯著活化NK細胞。
在一實施例中,IL-2藥劑活體外、離體或活體內調節(例如降低(例如抑制、阻斷或中和)或提高(例如活化、引發或增強) T細胞(例如Treg)之一或多個生物活性。
在一實施例中,IL-2藥劑顯示與本文所描述之IL-2藥劑相同或類似的結合親和力或特異性,或兩者。
在一實施例中,IL-2藥劑顯示與包含本文所描述之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個)改變(例如取代)之IL-2藥劑相同或類似的結合親和力或特異性,或兩者。
在一實施例中,IL-2藥劑顯示與包含本文所描述之胺基酸序列之IL-2藥劑相同或類似的結合親和力或特異性,或兩者。
在一實施例中,IL-2藥劑顯示與包含本文所描述之由核苷酸序列編碼之胺基酸序列之IL-2藥劑相同或類似的結合親和力或特異性,或兩者。
在一實施例中,IL-2藥劑抑制,例如競爭性抑制,第二IL-2藥劑與IL-2受體之結合,其中第二IL-2藥劑為本文所描述之IL-2藥劑。
在一實施例中,IL-2藥劑與第二IL-2藥劑競爭結合於IL-2受體,其中第二IL-2藥劑為本文所描述之IL-2藥劑。
在一實施例中,IL-2藥劑具有本文所描述之IL-2藥劑之一或多個生物特性。
在一實施例中,IL-2藥劑具有本文所描述之IL-2藥劑之一或多個結構特性。
在一實施例中,IL-2藥劑具有本文所描述之IL-2藥劑之一或多個藥物動力學特性。
在一實施例中,介白素-2 (IL-2)藥劑包含在例如對應於野生型人類IL-2的選自以下之一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或所有)位置處包含胺基酸改變(例如取代)的人類IL-2變異體:T3、H16、I28、K35、R38、F42、E68、V69、Q74、D84、S87、N88、I92、C125、Q126或其組合。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69及Q74處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代Q74P。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置H16、I92、D84或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為H16N、H16L或H16D。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16N。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置I92處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為I92S。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置D84處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為D84V。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置K35、R38、F42、E68或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置K35處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為K35E。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為R38E、R38N或R38Q。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代R38N。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代R38Q。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置F42處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為F42K或F42Q。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代F42Q。
在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)至(v)中之一或多者(例如兩者、三者、四者或全部):
(i)一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個或七個)降低或經鑑別降低其CD122 (例如CD122/CD132雜二聚體)親和力的胺基酸改變(例如取代),例如位置H16 (例如H16L、H16N或H16D)、I28 (例如I28T或I28F)、D84 (例如D84V)、S87 (例如S87R)、N88 (例如N88S、N88L或N88D)、I92 (例如I92S)及/或Q126 (例如Q126T、Q126K或Q126R)處的改變(例如取代);
(ii)一或多個(例如兩個)提高或經鑑別提高IL-2藥劑之穩定性的胺基酸改變(例如取代),例如位置V69 (例如V69A)及/或Q74 (例如Q74P)處的改變(例如取代);
(iii)一或多個(例如兩個、三個或四個)降低或經鑑別降低其CD25親和力的胺基酸改變(例如取代),例如位置K35 (例如K35E)、R38 (例如R38E、R38N或R38Q)、F42 (例如F42K或F42Q)及/或E68 (例如E68Q或E68N)處的改變(例如取代);或
(iv)一或多個減少或經鑑別減少IL-2藥劑之O-糖基化的胺基酸改變(例如取代),例如位置T3處的改變(例如取代)(例如T3A);或
(v)一或多個減少或經鑑別減少IL-2藥劑之錯誤二硫鍵配對及/或聚集(例如以改良穩定性)的胺基酸改變(例如取代),例如位置C125處的改變(例如取代)(例如C125S)。
在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(ii)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(iii)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)及(ii)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)及(iii)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(ii)及(iii)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(ii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(ii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(iii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(iii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(iv)及(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(ii)及(iii)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(ii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(ii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(iii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(iii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(iv)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(ii)、(iii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(ii)、(iii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(ii)、(iv)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(iii)、(iv)及(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(ii)、(iii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(ii)、(iii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(ii)、(iv)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(iii)、(iv)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑包含(ii)、(iii)、(iv)及(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑包含(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(ii)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(iii)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)及(ii)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)及(iii)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(ii)及(iii)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(ii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(ii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(iii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(iii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(iv)及(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(ii)及(iii)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(ii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(ii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(iii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(iii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(iv)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(ii)、(iii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(ii)、(iii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(ii)、(iv)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(iii)、(iv)及(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(ii)、(iii)及(iv)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(ii)、(iii)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(ii)、(iv)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(iii)、(iv)及(v)。在一實施例中,IL-2藥劑不包含(ii)、(iii)、(iv)及(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑不包含(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)。
在一實施例中,IL-2藥劑包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):
(i) 位置V69及Q74處,及/或位置K35處;及
(ii) 位置H16、I92或D84處;及視情況存在之
(iii) 位置R38、F42、E68或其組合處。
在一實施例中,IL-2藥劑包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):
(i) 位置V69及Q74處,及/或位置K35處;及
(ii) 位置H16、I92或D84處;及
(iii) 位置R38、F42、E68或其組合處。
在一實施例中,IL-2藥劑包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):
(i) 位置V69及Q74處,及/或位置K35處;及
(ii) 位置H16、I92或D84處;或
(iii) 位置R38、F42、E68或其組合處。
在一實施例中,IL-2藥劑包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):
(i) 位置V69及Q74處;及/或位置K35處;及
(ii) 位置H16、I92、D84或其組合處,及
(iii) 位置R38、F42、E68或其組合處。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74及H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及H16N或H16L,視情況其中胺基酸取代為V69A、Q74P及H16L。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P及H16L。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74及I92處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及I92S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P及I92S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74及D84處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及D84V。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P及D84V。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38Q。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74及F42處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及F42Q。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P及F42Q。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38N。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P及R38N。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38E。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P及R38E。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74、K35及H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、K35E及H16N或H16L。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P、K35E及H16N或H16L。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P、K35E及H16N。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P、K35E及H16L。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74、K35、H16及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、K35E、H16N及R38N。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P、K35E、H16N及R38N。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74、H16及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、H16N或H16L及R38N或R38Q,視情況其中胺基酸取代為V69A、Q74P、H16N或H16L及R38Q。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P、H16L及R38Q。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置I28、E68、S87、N88、Q126或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。在一實施例中,IL-2藥劑包含位置I28處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為I28T或I28F。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代I28T。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代I28F。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置E68處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為E68Q或E68N。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代E68Q。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代E68N。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置S87處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為S87R。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代S87R。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置N88處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為N88R、N88S、N88L或N88D。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代N88R。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代N88S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代N88L。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代N88D。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置Q126處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為Q126T、Q126K或Q126R。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代Q126T。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代Q126K。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代Q126R。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代C125S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置T3處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為T3A。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代T3A。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置T3、H16、I92或其組合處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、H16N及I92S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。各種技術效應與包含前述胺基酸改變之組合的IL-2藥劑相關。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S之IL-2藥劑可具有以下有利特性中之至少一個或多個:(i)具有降低的CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2藥劑對調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性;(ii)例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而顯著穩定;(iii)具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力(或僅對其具有最小影響),從而延長IL-2藥劑之有效期;(iv)不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖;及/或(v)例如歸因於存在C125S突變而減少錯誤二硫鍵配對及改良穩定性。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S之IL-2藥劑尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S之IL-2藥劑相對於不包含該等胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2變異體尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7個或全部):(i)增強或提高之活體外及/或活體內穩定性;(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;(iv)降低或減小的IL-2變異體對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)的活體外及/或活體內親和力;(v)降低或減小(例如適度降低或減小)活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;或(viii)增強或增大的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置H16、V69、Q74、I92及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P、I92S及C125S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置T3、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代T3A、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置T3、H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、H16N或H16L、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代T3A、H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代T3A、H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含位置T3、V69、Q74、I92及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含人類IL-2變異體,該人類IL-2變異體包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001、SEQ ID NO: 1002或其功能片段,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,相對於不包含胺基酸改變(例如取代)之參考IL-2藥劑,胺基酸改變(例如取代)為IL-2藥劑提供以下特性中之至少一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或全部):
(i) IL-2藥劑之增強或增加之表現;
(ii) IL-2藥劑之經抑制或減少之聚集;
(iii) IL-2藥劑之增強或提高之穩定性;
(iv) IL-2藥劑之延長或增加之半衰期;
(v) IL-2藥劑之經抑制或減少之轉換及/或清除;
(vi) IL-2藥劑之經抑制或減少(例如適度抑制或減少)或實質上不變之人類CD25結合;
(vii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD122親和力;
(viii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD132親和力;或
(ix) IL-2藥劑之經抑制或降低之對由人類CD122及人類CD132構成之二聚IL-2受體的親和力;
(x) 與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;
(xi) Treg中IL-2信號傳導路徑之選擇性活化;或
(xii) 增強或增大或者降低或減小的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。
在一實施例中,IL-2藥劑包含:包含一或多個選自H16D、H16N、H16L、I28T、K35E、R38Q、R38N、R38E、F42K、F42Q、V69A、Q74P、D84V、S87R、N88L、N88S、I92S、C125S之胺基酸改變(例如取代)的人類IL-2變異體;本文所描述之多肽連接子;及本文所描述之非IL-2部分;其中相對於不包含胺基酸改變(例如取代)之參考IL-2藥劑,該等胺基酸改變(例如取代)為IL-2藥劑提供以下特性中之至少一個或多個:
(i) IL-2藥劑之增強或增加之表現;
(ii) IL-2藥劑之經抑制或減少之聚集;
(iii) IL-2藥劑之增強或提高之穩定性;
(iv) IL-2藥劑之延長或增加之半衰期;
(v) IL-2藥劑之經抑制或減少之轉換及/或清除;
(vi) IL-2藥劑之經抑制或減少(例如適度抑制或減少)或實質上不變之人類CD25結合;
(vii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD122親和力;
(viii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD132親和力;
(ix) IL-2藥劑之經抑制或降低之對由人類CD122及人類CD132構成之二聚IL-2受體的親和力;
(x) 與調節T細胞(例如Foxp3+ T細胞)之選擇性結合;
(xi) Treg中IL-2信號傳導路徑之選擇性活化;及/或
(xii) 增強或增大或者降低或減小的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。
在一實施例中,人類IL-2變異體包含胺基酸改變(例如取代):
(i) C125S;
(ii) V69A、Q74P及C125S;
(iii) H16D、V69A、Q74P及C125S;
(iv) H16N、V69A、Q74P及C125S;
(v) H16L、V69A、Q74P及C125S;
(vi) I28T、V69A、Q74P及C125S;
(vii) V69A、Q74P、D84V及C125S;
(viii) V69A、Q74P、S87R及C125S;
(ix) V69A、Q74P、N88L及C125S;
(x) V69A、Q74P、N88S及C125S;
(xi) V69A、Q74P、I92S及C125S;
(xii) K35E、V69A、Q74P及C125S;
(xiii) K35E、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xiv) K35E、H16L、V69A、Q74P及C125S;
(xv) K35E、D84V、V69A、Q74P及C125S;
(xvi) K35E、I92S、V69A、Q74P及C125S;
(xvii) R38Q、V69A、Q74P及C125S;
(xviii) R38Q、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xix) R38Q、H16L、V69A、Q74P及C125S;
(xx) R38Q、D84V、V69A、Q74P及C125S;
(xxi) R38Q、I92S、Q74P及 C125S;
(xxii) R38N、V69A、Q74P及C125S;
(xxiii) R38N、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xxiv) R38N、H16L、V69A、Q74P及C125S;
(xxv) R38N、D84V、V69A、Q74P及C125S;
(xxvi) R38N、I92S、Q74P及C125S;
(xxvii) R38E、V69A、Q74P及C125S;
(xxviii) F42K、V69A、Q74P及C125S;
(xxix) F42Q、V69A、Q74P及C125S;
(xxx) F42A、Y45A、L72G、N88D、V69A、Q74P及C125S;
(xxxi) R38N、S87R、V69A、Q74P及C125S;
(xxxii) R38E、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xxxiii) R38E、D84V、V69A、Q74P及C125S;
(xxxiv) R38E、S87R、V69A、Q74P及C125S;
(xxxv) R38E、I92S、V69A、Q74P及C125S;
(xxxvi) F42Q、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xxxvii) F42Q、I92S、V69A、Q74P及C125S;或
(xxxviii) K35E、R38N、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xxxix) T3A、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xl) T3A、H16L、V69A、Q74P及C125S;或
(xli) T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。
在一實施例中,IL-2藥劑包含:人類IL-2變異體,該人類IL-2變異體包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001或SEQ ID NO: 1002,或其功能片段,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列;本文所描述之多肽連接子;及本文所描述之非IL-2部分;其中相對於不包含人類IL-2多肽變異體之參考IL-2藥劑,IL-2藥劑展現以下特性中之至少一個或多個:
(i) IL-2藥劑之增強或增加之表現;
(ii) IL-2藥劑之經抑制或減少之聚集;
(iii) IL-2藥劑之增強或提高之穩定性;
(iv) IL-2藥劑之延長或增加之半衰期;
(v) IL-2藥劑之經抑制或減少之轉換及/或清除;
(vi) IL-2藥劑之經抑制或減少(例如適度抑制或減少)或實質上不變之人類CD25結合;
(vii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD122親和力;
(viii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD132親和力;
(ix) IL-2藥劑之經抑制或降低之對由人類CD122及人類CD132構成之二聚IL-2受體的親和力;
(x) 與調節T細胞(例如Foxp3+ T細胞)之選擇性結合;
(xi) Treg中IL-2信號傳導路徑之選擇性活化;及/或
(xii) 增強或增大或者降低或減小的誘導或促進Treg擴增、活性及/或增殖之能力。
各種技術效應係與包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之IL-2藥劑相關。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之IL-2藥劑可具有以下有利特性中之至少一者或多者:(i)具有降低的CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2藥劑對調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性;(ii)例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而顯著穩定;(iii)具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力(或僅對其具有最小影響),從而延長IL-2藥劑之有效期;(iv)不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖;及/或(v)例如歸因於存在C125S突變而具有減少之錯誤二硫鍵配對及改良之穩定性。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之IL-2藥劑尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之IL-2藥劑相對於不包含該等胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2變異體尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7個或全部):(i)增強或提高之活體外及/或活體內穩定性;(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;(iv)降低或減小的IL-2變異體對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)的活體外及/或活體內親和力;(v)降低或減小(例如適度降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;或(viii)增強或增大的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力。
在一實施例中,參考IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1031、SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2,或其功能片段。在一實施例中,參考IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1031。在一實施例中,參考IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1。在一實施例中,參考IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2。
在一實施例中,IL-2藥劑包含藉由連接子與本文所描述之非IL-2部分融合的本文所描述之人類IL-2變異體,其中連接子為多肽連接子,視情況其中多肽連接子為可撓性連接子、剛性連接子或可裂解連接子。在一實施例中,多肽連接子為Gly-Ser連接子(例如(G4S)n連接子,其中n = 1、2、3、4、5、6或大於6 (SEQ ID NO: 1020))、富脯胺酸伸長連接子(例如V1 GPc、V2、GPGc、V3 GcGcP、纖維素酶連接子4、纖維素酶連接子4)、剛性連接子(例如A(EAAAK)nA,其中n = 2、3、4、5或大於5 (SEQ ID NO: 1021);REPR_12)、非GS連接子(例如(GGGSA)n,其中n = 1、2、3、4、5或大於5 (SEQ ID NO: 1022))或免疫球蛋白鉸鏈區或其部分。在一實施例中,多肽連接子為包含(G4S)1 (SEQ ID NO: 1023)、(G4S)2 (SEQ ID NO: 1024)、(G4S)3 (SEQ ID NO: 1025)、(G4S)4 (SEQ ID NO: 48)、(G4S)5 (SEQ ID NO: 1026)或(G4S)6 (SEQ ID NO: 1027)之Gly-Ser連接子。在一實施例中,多肽連接子為包含(G4S)4 (SEQ ID NO: 48)之Gly-Ser連接子。在一實施例中,多肽連接子包含選自SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 54或SEQ ID NO: 55之胺基酸序列。在一實施例中,多肽連接子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48。
在一實施例中,非IL-2部分為免疫球蛋白Fc區或其片段或部分(例如功能片段)。在一實施例中,免疫球蛋白Fc區包含IgG Fc區、IgD Fc區、IgA Fc區、IgM Fc區或IgE Fc區,或其片段或部分。在一實施例中,IgG Fc區包含野生型人類IgG1 Fc區(例如IgG1 m3同種異型)、野生型IgG2 Fc區或野生型人類IgG4 Fc區,或其片段或部分。
在一實施例中,IgG Fc區包含突變IgG1或突變IgG4 Fc區,或其片段或部分。在一實施例中,IgG Fc區包含一或多個(例如兩個、三個、四個或五個)突變,例如一或多個(例如兩個、三個、四個或五個)本文所描述之突變。
在一實施例中,IgG Fc區包含突變IgG4 Fc區或其片段或部分,其中突變IgG4 Fc區為人類Fc區。
在一實施例中,突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Ser228處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Ser228處之胺基酸改變(例如取代)為S228P。在一實施例中,突變IgG4 Fc區包含胺基酸取代S228P。
在一實施例中,突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Arg409處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Arg409處之胺基酸改變(例如取代)為R409K。在一實施例中,突變IgG4 Fc區包含胺基酸取代R409K。
在一實施例中,突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Thr307、Gln311及Ala378處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中該等胺基酸改變(例如取代)分別為T307Q、Q311V及A378V。在一實施例中,突變IgG4 Fc區包含胺基酸取代T307Q、Q311V及A378V。
在一實施例中,突變IgG4 Fc區包含選自SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46或SEQ ID NO: 47之胺基酸序列,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中,IgG Fc區包含突變IgG1 Fc區,或其片段或部分,其中突變IgG1 Fc區為人類Fc區。在一實施例中,突變IgG1 Fc區(例如包含N297G取代)具有IgG1 m3同種異型。
在一實施例中,突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Asn297處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Asn297處之胺基酸改變(例如取代)為N297G。在一實施例中,突變IgG1 Fc區包含胺基酸取代N297G。
在一實施例中,突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Leu234、Leu235及Pro329處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸改變(例如取代)分別為L234A、L235A及P329G。在一實施例中,突變IgG1 Fc區包含胺基酸取代L234A、L235A及P329G。
在一實施例中,突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Thr307、Gln311及Ala378處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中該等胺基酸改變(例如取代)分別為T307Q、Q311V及A378V。在一實施例中,突變IgG1 Fc區包含胺基酸取代T307Q、Q311V及A378V。
在一實施例中,突變IgG1 Fc區包含選自SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43或SEQ ID NO: 1003之胺基酸序列,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸之胺基酸序列。在一實施例中,突變IgG1 Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸之胺基酸序列。在一實施例中,突變IgG1 Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003。
在一實施例中,非IL-2部分抑制或減小IL-2藥劑引發Fc受體介導之免疫效應功能的能力。
在一實施例中,IL-2藥劑包含:IL-2變異體,該IL-2變異體包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37或SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001或SEQ ID NO: 1002,或其功能片段;其中IL-2藥劑包含Gly-Ser連接子,視情況其中Gly-Ser連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48),且其中IL-2變異體藉由Gly-Ser連接子與包含選自以下之胺基酸序列的IgG Fc區融合:SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 47或SEQ ID NO: 1003。
在一實施例中,IL-2藥劑包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 76、SEQ ID NO: 77、SEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 87、SEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 89、SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 91、SEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 93、SEQ ID NO: 1004、SEQ ID NO: 1005、SEQ ID NO: 1006、SEQ ID NO: 1007、SEQ ID NO: 1008或SEQ ID NO: 1009,或其功能片段。
在一實施例中,IL-2藥劑包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 95、SEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 97、SEQ ID NO: 98、SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 100、SEQ ID NO: 101、SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 103、SEQ ID NO: 104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 111、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121、SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130或SEQ ID NO: 131,或其功能片段。
在一實施例中,IL-2藥劑包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 132、SEQ ID NO: 133、SEQ ID NO: 134、SEQ ID NO: 135、SEQ ID NO: 136、SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138、SEQ ID NO: 139、SEQ ID NO: 140、SEQ ID NO: 141、SEQ ID NO: 142、SEQ ID NO: 143、SEQ ID NO: 144、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146、SEQ ID NO: 147、SEQ ID NO: 148、SEQ ID NO: 149、SEQ ID NO: 150、SEQ ID NO: 151、SEQ ID NO: 152、SEQ ID NO: 153、SEQ ID NO: 154、SEQ ID NO: 155、SEQ ID NO: 156、SEQ ID NO: 157、SEQ ID NO: 158、SEQ ID NO: 159、SEQ ID NO: 160、SEQ ID NO: 161、SEQ ID NO: 162、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164、SEQ ID NO: 165、SEQ ID NO: 166、SEQ ID NO: 167、SEQ ID NO: 168或SEQ ID NO: 169,或其功能片段。
在一實施例中,IL-2藥劑包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 170、SEQ ID NO: 171、SEQ ID NO: 172、SEQ ID NO: 173、SEQ ID NO: 174、SEQ ID NO: 175、SEQ ID NO: 176、SEQ ID NO: 177、SEQ ID NO: 178、SEQ ID NO: 179、SEQ ID NO: 180、SEQ ID NO: 181、SEQ ID NO: 182、SEQ ID NO: 183、SEQ ID NO: 184、SEQ ID NO: 185、SEQ ID NO: 186、SEQ ID NO: 187、SEQ ID NO: 188、SEQ ID NO: 189、SEQ ID NO: 190、SEQ ID NO: 191、SEQ ID NO: 192、SEQ ID NO: 193、SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 195、SEQ ID NO: 196、SEQ ID NO: 197、SEQ ID NO: 198、SEQ ID NO: 199、SEQ ID NO: 200、SEQ ID NO: 201、SEQ ID NO: 202、SEQ ID NO: 203、SEQ ID NO: 204、SEQ ID NO: 205、SEQ ID NO: 206或SEQ ID NO: 207,或其功能片段。
在一實施例中,IL-2藥劑包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 208、SEQ ID NO: 209、SEQ ID NO: 210、SEQ ID NO: 211、SEQ ID NO: 212、SEQ ID NO: 213、SEQ ID NO: 214、SEQ ID NO: 215、SEQ ID NO: 216、SEQ ID NO: 217、SEQ ID NO: 218、SEQ ID NO: 219、SEQ ID NO: 220、SEQ ID NO: 221、SEQ ID NO: 222、SEQ ID NO: 223、SEQ ID NO: 224、SEQ ID NO: 225、SEQ ID NO: 226、SEQ ID NO: 227、SEQ ID NO: 228、SEQ ID NO: 229、SEQ ID NO: 230、SEQ ID NO: 231、SEQ ID NO: 232、SEQ ID NO: 233、SEQ ID NO: 234、SEQ ID NO: 235、SEQ ID NO: 236、SEQ ID NO: 237、SEQ ID NO: 238、SEQ ID NO: 239、SEQ ID NO: 240、SEQ ID NO: 241、SEQ ID NO: 242、SEQ ID NO: 243、SEQ ID NO: 244或SEQ ID NO: 245,或其功能片段。
在一實施例中,IL-2藥劑包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、SEQ ID NO: 248、SEQ ID NO: 249、SEQ ID NO: 250、SEQ ID NO: 251、SEQ ID NO: 252、SEQ ID NO: 253、SEQ ID NO: 254、SEQ ID NO: 255、SEQ ID NO: 256、SEQ ID NO: 257、SEQ ID NO: 258、SEQ ID NO: 259、SEQ ID NO: 260、SEQ ID NO: 261、SEQ ID NO: 262、SEQ ID NO: 263、SEQ ID NO: 264、SEQ ID NO: 265、SEQ ID NO: 266、SEQ ID NO: 267、SEQ ID NO: 268、SEQ ID NO: 269、SEQ ID NO: 270、SEQ ID NO: 271、SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 273、SEQ ID NO: 274、SEQ ID NO: 275、SEQ ID NO: 276、SEQ ID NO: 277、SEQ ID NO: 278、SEQ ID NO: 279、SEQ ID NO: 280、SEQ ID NO: 281、SEQ ID NO: 282或SEQ ID NO: 283,或其功能片段。
在一實施例中,IL-2藥劑包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 284、SEQ ID NO: 285、SEQ ID NO: 286、SEQ ID NO: 287、SEQ ID NO: 288、SEQ ID NO: 289、SEQ ID NO: 290、SEQ ID NO: 291、SEQ ID NO: 292、SEQ ID NO: 293、SEQ ID NO: 294、SEQ ID NO: 295、SEQ ID NO: 296、SEQ ID NO: 297、SEQ ID NO: 298、SEQ ID NO: 299、SEQ ID NO: 300、SEQ ID NO: 301、SEQ ID NO: 302、SEQ ID NO: 303、SEQ ID NO: 304、SEQ ID NO: 305、SEQ ID NO: 306、SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 308、SEQ ID NO: 309、SEQ ID NO: 310、SEQ ID NO: 311、SEQ ID NO: 312、SEQ ID NO: 313、SEQ ID NO: 314、SEQ ID NO: 315、SEQ ID NO: 316、SEQ ID NO: 317、SEQ ID NO: 318、SEQ ID NO: 319、SEQ ID NO: 320或SEQ ID NO: 321,或其功能片段。
在一實施例中,IL-2藥劑包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 322、SEQ ID NO: 323、SEQ ID NO: 324、SEQ ID NO: 325、SEQ ID NO: 326、SEQ ID NO: 327、SEQ ID NO: 328、SEQ ID NO: 329、SEQ ID NO: 330、SEQ ID NO: 331、SEQ ID NO: 332、SEQ ID NO: 333、SEQ ID NO: 334、SEQ ID NO: 335、SEQ ID NO: 336、SEQ ID NO: 337、SEQ ID NO: 338、SEQ ID NO: 339、SEQ ID NO: 340、SEQ ID NO: 341、SEQ ID NO: 342、SEQ ID NO: 343、SEQ ID NO: 344、SEQ ID NO: 345、SEQ ID NO: 346、SEQ ID NO: 347、SEQ ID NO: 348、SEQ ID NO: 349、SEQ ID NO: 350、SEQ ID NO: 351、SEQ ID NO: 352、SEQ ID NO: 353、SEQ ID NO: 354、SEQ ID NO: 355、SEQ ID NO: 356、SEQ ID NO: 357、SEQ ID NO: 358或SEQ ID NO: 359,或其功能片段。
在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 135或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 173或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 211或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 249或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 287或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 325或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 218或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 256或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 294或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 332或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 136或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 174或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 212或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 250或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 288或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 326或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 221或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 259或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 297或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 335或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1005或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1006或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1007或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008或其功能片段。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1009或其功能片段。
各種技術效應係與包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008之IL-2藥劑相關。不希望受理論所束縛,咸信在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008之IL-2藥劑可具有以下有利特性中之至少一者或多者:(i)具有降低的CD122及/或CD132結合親和力,從而提高IL-2藥劑對調節T細胞(Treg)(相較於其他T細胞類型)之效力及選擇性;(ii)例如歸因於穩定化V69A及Q74P突變之存在而顯著穩定;(iii)具有降低或減小之CD25結合能力及/或結合親和力(或僅對其具有最小影響),從而延長IL-2藥劑之有效期;(iv)不實質上活體外及/或活體內促進T效應細胞及/或自然殺手(NK)細胞之擴增、活化、存活及/或增殖;及/或(v)例如歸因於存在C125S突變而具有減少之錯誤二硫鍵配對及改良之穩定性。在一實施例中,相較於包含其他H16突變之IL-2藥劑,包含H16L突變之IL-2藥劑具有降低之CD122及/或CD132結合親和力及/或提高的相對於其他T細胞類型對Treg之效力及選擇性。此等特性使包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008之IL-2藥劑尤其適合於治療由異常免疫反應引起之病症及病況,諸如自體免疫疾病。
因此,在一實施例中,包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008之IL-2藥劑相對於不包含該等胺基酸取代之野生型IL-2或參考IL-2變異體尤其具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7個或全部):(i)增強或提高之活體外及/或活體內穩定性;(ii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD122結合能力及/或結合親和力;(iii)降低或減小之活體外及/或活體內人類CD132結合能力及/或結合親和力;(iv)降低或減小的IL-2變異體對由人類CD122及人類CD132構成之雜二聚IL-2受體(亦即,人類CD122/CD132雜二聚體)的活體外及/或活體內親和力;(v)降低或減小(例如適度降低或減小)之活體外及/或活體內人類CD25結合能力及/或結合親和力;(vi)與調節T細胞(例如Foxp3
+T細胞)之選擇性結合;(vii) T調節細胞(Treg)中IL-2信號傳導路徑之活體外或活體內選擇性活化;或(viii)增強或增大的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖的能力。
在一實施例中,IL-2藥劑形成二聚體(例如均二聚體或雜二聚體)。
在一實施例中,IL-2藥劑包含IL-2融合蛋白。在一實施例中,IL-2藥劑包含IL-2藥劑/抗IL-2抗體複合物。在一實施例中,IL-2藥劑包含結合物。
在一些態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含所描述之IL-2藥劑及醫藥學上可接受之載劑。在一些態樣中,本發明提供一種核酸,其編碼本文所描述之IL-2藥劑。在一些態樣中,本發明提供一種載體(例如表現載體),其包含編碼本文所描述之IL-2藥劑之核酸。在一些態樣中,本發明提供一種細胞(例如經分離細胞),其包含編碼本文所描述之IL-2藥劑之核酸或含有編碼本文所描述之IL-2藥劑之核酸的載體(例如表現載體)。
在一些態樣中,本發明提供一種產生IL-2藥劑的方法,其包含在允許IL-2藥劑之表現的條件下培養細胞(例如將細胞維持在該等條件下),該細胞包含編碼本文所描述之IL-2藥劑之核酸或含有編碼本文所描述之IL-2藥劑之核酸的載體(例如表現載體)。在一實施例中,方法進一步包含獲得IL-2藥劑。在一實施例中,方法進一步包含純化IL-2藥劑。
在一些態樣中,本發明提供一種增強調節T細胞(Treg)擴增、活性、存活及/或增殖的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群(例如活體外、離體或活體內)接觸有效量之本文所描述之IL-2藥劑或含IL-2藥劑之醫藥組合物,或向有需要之個體投與該IL-2藥劑或醫藥組合物。IL-2藥劑可例如包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S或胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一些態樣中,本發明提供一種選擇性活化調節T細胞(Treg)中之IL-2信號傳導路徑的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群(例如活體外、離體或活體內)接觸有效量之本文所描述之IL-2藥劑或含IL-2藥劑之醫藥組合物,或向有需要之個體投與該IL-2藥劑或醫藥組合物。IL-2藥劑可例如包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S或胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一些態樣中,本發明提供一種誘導有需要之個體之免疫耐受的方法,其包含投與有效量之本文所描述之IL-2藥劑或含IL-2藥劑之醫藥組合物。IL-2藥劑可例如包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S或胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一些態樣中,本發明提供一種治療患有病症(例如本文所描述之病症,例如自體免疫疾病、狼瘡性腎炎、自體免疫性肝炎、腎病症候群或癌症)之個體的方法,其包含向該個體投與有效量之本文所描述之IL-2藥劑或含IL-2藥劑之醫藥組合物。IL-2藥劑可例如包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S或胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一些態樣中,本發明提供一種IL-2藥劑或組合物,其用於治療患有病症(例如本文所描述之病症,例如自體免疫疾病、狼瘡性腎炎、自體免疫性肝炎、腎病症候群或癌症)之個體的方法中,該方法包含向該個體投與本文所描述之IL-2藥劑或含IL-2藥劑之醫藥組合物。IL-2藥劑可例如包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S或胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一些態樣中,本發明提供一種IL-2藥劑或組合物之用途,其用於製造治療患有病症(例如本文所描述之病症,例如自體免疫疾病、狼瘡性腎炎、自體免疫性肝炎、腎病症候群或癌症)之個體的方法中之藥物,該方法包含向該個體投與本文所描述之IL-2藥劑或含IL-2藥劑之醫藥組合物。IL-2藥劑可例如包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S或胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一些態樣中,本發明提供一種套組,其包含:本文所描述之IL-2藥劑或含IL-2藥劑之醫藥組合物,及使用說明書。IL-2藥劑可例如包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S或胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
在一些態樣中,本發明提供一種容器,其包含本文所描述之IL-2藥劑或含IL-2藥劑之醫藥組合物。IL-2藥劑可例如包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S或胺基酸取代H16N、V69A、Q74P及C125S。在一實施例中,IL-2藥劑包含胺基酸取代H16L、V69A、Q74P及C125S。
本發明亦包括以下編號段落中之任一者: 1. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含在選自以下之一或多個位置處包含胺基酸改變(例如取代)的人類IL-2變異體:T3、H16、I28、K35、R38、F42、E68、V69、Q74、D84、S87、N88、I92、C125、Q126或其組合。
2. 如段落1之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。
3. 如段落1或2之IL-2藥劑,其包含位置V69及Q74處之胺基酸改變(例如取代)。
4. 如段落1至3中任一段之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為V69A。
5. 如段落1至4中任一段之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為Q74P。
6. 如段落1至5中任一段之IL-2藥劑,其包含位置H16、I92、D84或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。
7. 如段落1至6中任一段之IL-2藥劑,其包含位置H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為H16N、H16L或H16D。
8. 如段落7之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為H16N。
9. 如段落7之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為H16L。
10. 如段落1至9中任一段之IL-2藥劑,其包含位置I92處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為I92S。
11. 如段落1至10中任一段之IL-2藥劑,其包含位置D84處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為D84V。
12. 如段落1至11中任一段之IL-2藥劑,其包含位置K35、R38、F42、E68或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。
13. 如段落1至12中任一段之IL-2藥劑,其包含位置K35處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為K35E。
14. 如段落1至13中任一段之IL-2藥劑,其包含位置R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為R38E、R38N或R38Q。
15. 如段落14之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為R38N。
16. 如段落15之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為R38Q。
17. 如段落1至16中任一段之IL-2藥劑,其包含位置F42處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為F42K或F42Q。
18. 如段落17之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為F42Q。
19. 如段落1之IL-2藥劑,其包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):
(i) 位置V69及Q74處,及/或位置K35處;及
(ii) 位置H16、I92或D84處;及視情況存在之
(iii) 位置R38、F42、E68或其組合處。
20. 如段落1之IL-2藥劑,其包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):
(i) 位置V69及Q74處,及/或位置K35處;及
(ii) 位置H16、I92或D84處;及
(iii) 位置R38、F42、E68或其組合處。
21. 如段落1之IL-2藥劑,其包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):
(i) 位置V69及Q74處,及/或位置K35處;及
(ii) 位置H16、I92或D84處;或
(iii) 位置R38、F42、E68或其組合處。
22. 如段落1之IL-2藥劑,其包含如下位置處之胺基酸改變(例如取代):
(i) 位置V69及Q74處;及/或位置K35處;及
(ii) 位置H16、I92、D84或其組合處,及
(iii) 位置R38、F42、E68或其組合處。
23. 如段落19至22中任一段之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74及H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及H16N或H16L,視情況其中胺基酸取代為V69A、Q74P及H16L。
24. 如段落19至22中任一段之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74及I92處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及I92S。
25. 如段落19至22中任一段之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74及D84處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及D84V。
26. 如段落21之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38Q。
27. 如段落21之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74及F42處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及F42Q。
28. 如段落21之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38N。
29. 如段落21之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及R38E。
30. 如段落19至22中任一段之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74、K35及H16處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、K35E及H16N或H16L。
31. 如段落30之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為V69A、Q74P、K35E及H16N。
32. 如段落30之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為V69A、Q74P、K35E及H16L。
33. 如段落19、20或22中任一段之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74、K35、H16及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、K35E、H16N及R38N。
34. 如段落19、20或22中任一段之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74、H16及R38處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P、H16N或H16L及R38N或R38Q,視情況其中胺基酸取代為V69A、Q74P、H16N或H16L及R38Q。
35. 如段落34之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為V69A、Q74P、H16L及R38Q。
36. 如段落1至35中任一段之IL-2藥劑,其包含位置I28、E68、S87、N88、Q126或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。
37. 如段落1至36中任一段之IL-2藥劑,其包含位置I28處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為I28T或I28F。
38. 如段落1至37中任一段之IL-2藥劑,其包含位置E68處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為E68Q或E68N。
39. 如段落1至38中任一段之IL-2藥劑,其包含位置S87處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為S87R。
40. 如段落1至39中任一段之IL-2藥劑,其包含位置N88處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為N88S、N88L或N88D。
41. 如段落1至40中任一段之IL-2藥劑,其包含位置Q126處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代為Q126T、Q126K或Q126R。
42. 如段落1至41中任一段之IL-2藥劑,其包含位置C125處的胺基酸改變(例如取代)。
43. 如段落42之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為C125S。
44. 如段落1至43中任一段之IL-2藥劑,其包含位置T3處的胺基酸改變(例如取代)。
45. 如段落44之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為T3A。
46. 如段落1至45中任一段之IL-2藥劑,其包含位置V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為V69A、Q74P及C125S。
47. 如段落46之IL-2藥劑,其進一步包含位置T3、H16、I92或其組合處的胺基酸改變(例如取代)。
48. 如段落46或47之IL-2藥劑,其包含位置H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16N或H16L、V69A、Q74P及C125S。
49. 如段落46至48中任一段之IL-2藥劑,其包含位置H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、V69A、Q74P及C125S。
50. 如段落48或49之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為H16L、V69A、Q74P及C125S。
51. 如段落48之IL-2藥劑,其中胺基酸取代為H16N、V69A、Q74P及C125S。
52. 如段落46至48中任一段之IL-2藥劑,其包含位置H16、V69、Q74、I92及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為H16L、V69A、Q74P、I92S及C125S。
53. 如段落46或47之IL-2藥劑,其包含位置T3、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、V69A、Q74P及C125S。
54. 如段落53之IL-2藥劑,其包含位置T3、H16、V69、Q74及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、H16N或H16L、V69A、Q74P及C125S。
55. 如段落53之IL-2藥劑,其包含位置T3、V69、Q74、I92及C125處的胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸取代分別為T3A、H16N、V69A、Q74P、I92S及C125S。
56. 如段落1之IL-2藥劑,其中人類IL-2變異體包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001、SEQ ID NO: 1002或其功能片段,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸的胺基酸序列。
57. 如段落56之IL-2藥劑,其中人類IL-2變異體包含如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5所示之胺基酸序列或其功能片段,或與其具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個胺基酸之胺基酸序列。
58. 如前述段落中任一段之IL-2藥劑,其中人類IL-2變異體藉由連接子與非IL-2部分融合,其中連接子為多肽連接子,視情況其中多肽連接子為可撓性連接子、剛性連接子或可裂解連接子。
59. 如段落58之IL-2藥劑,其中多肽連接子為Gly-Ser連接子(例如(G
4S)
n連接子,其中n = 1、2、3、4、5、6或大於6 (SEQ ID NO: 1020))、富脯胺酸伸長連接子(例如V1 GPc、V2、GPGc、V3 GcGcP、纖維素酶連接子4、纖維素酶連接子4)、剛性連接子(例如A(EAAAK)
nA,其中n = 2、3、4、5或大於5 (SEQ ID NO: 1021);REPR_12)、非GS連接子(例如(GGGSA)
n,其中n = 1、2、3、4、5或大於5 (SEQ ID NO: 1022))或免疫球蛋白鉸鏈區或其部分。
60. 如段落58或59之IL-2藥劑,其中多肽連接子為包含(G
4S)
1(SEQ ID NO: 1023)、(G
4S)
2(SEQ ID NO: 1024)、(G
4S)
3(SEQ ID NO: 1025)、(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)、(G
4S)
5(SEQ ID NO: 1026)或(G
4S)
6(SEQ ID NO: 1027)之Gly-Ser連接子。
61. 如段落60之IL-2藥劑,其中多肽連接子為包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)之Gly-Ser連接子。
62. 如段落58之IL-2藥劑,其中多肽連接子包含選自SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 54或SEQ ID NO: 55之胺基酸序列。
63. 如段落62之IL-2藥劑,其中多肽連接子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48。
64. 如段落58至63中任一段之IL-2藥劑,其中非IL-2部分為免疫球蛋白Fc區,或其片段或部分。
65. 如段落64之IL-2藥劑,其中免疫球蛋白Fc區包含IgG Fc區、IgD Fc區、IgA Fc區、IgM Fc區或IgE Fc區,或其片段或部分。
66. 如段落65之IL-2藥劑,其中IgG Fc區包含野生型人類IgG1 Fc區、野生型IgG2 Fc區或野生型人類IgG4 Fc區,或其片段或部分。
67. 如段落65之IL-2藥劑,其中IgG Fc區包含突變IgG1 (例如IgG1 m3同種異型)或突變IgG4 Fc區,或其片段或部分。
68. 如段落67之IL-2藥劑,其包含突變IgG4 Fc區或其片段或部分,其中突變IgG4 Fc區為人類Fc區。
69. 如段落67或68之IL-2藥劑,其中突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Ser228處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Ser228處之胺基酸改變(例如取代)為S228P。
70. 如段落67至69中任一段之IL-2藥劑,其中突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Arg409處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Arg409處之胺基酸改變(例如取代)為R409K。
71. 如段落67至70中任一段之IL-2藥劑,其中突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Thr307、Gln311及Ala378處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中該等胺基酸改變(例如取代)分別為T307Q、Q311V及A378V。
72. 如段落67或68之IL-2藥劑,其中突變IgG4 Fc區包含選自SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46或SEQ ID NO: 47之胺基酸序列。
73. 如段落67之IL-2藥劑,其包含突變IgG1 Fc區或其片段或部分,其中突變IgG1 Fc區為人類Fc區。
74. 如段落67或73之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Asn297處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Asn297處之胺基酸改變(例如取代)為N297G。
75. 如段落67或73之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Leu234、Leu235及Pro329處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸改變(例如取代)分別為L234A、L235A及P329G。
76. 如段落67或73至75中任一段之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Thr307、Gln311及Ala378處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中該等胺基酸改變(例如取代)分別為T307Q、Q311V及A378V。
77. 如段落67或73之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區包含選自SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43或SEQ ID: 1003之胺基酸序列。
78. 如段落67或73之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003或與其具有至少95%序列一致性之序列。
79. 如段落58至77中任一段之IL-2藥劑,其中非IL-2部分抑制或減小IL-2藥劑引發Fc受體介導之免疫效應功能之能力。
80. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含IL-2變異體,該IL-2變異體包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001或SEQ ID NO: 1002,或其功能片段;其中IL-2藥劑包含Gly-Ser連接子,視情況其中Gly-Ser連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48),且其中IL-2變異體藉由Gly-Ser連接子與包含選自以下之胺基酸序列的IgGFc區融合:SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 47或SEQ ID NO: 1003。
81. 如段落80之IL-2藥劑,其中IL-2藥劑包含IL-2變異序列,其包含如SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5所示之胺基酸序列。
82. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 76、SEQ ID NO: 77、SEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 87、SEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 89、SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 91、SEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 93、SEQ ID NO: 1004、SEQ ID NO: 1005、SEQ ID NO: 1006、SEQ ID NO: 1007、SEQ ID NO: 1008或SEQ ID NO: 1009,或其功能片段。
83. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自SEQ ID NO: 1004、SEQ ID NO: 1005、SEQ ID NO: 1006、SEQ ID NO: 1007、SEQ ID NO: 1008或SEQ ID NO: 1009之胺基酸序列或其功能片段。
84. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 95、SEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 97、SEQ ID NO: 98、SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 100、SEQ ID NO: 101、SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 103、SEQ ID NO: 104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 111、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 113、SEQ ID NO: 114、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO: 117、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 120、SEQ ID NO: 121、SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 124、SEQ ID NO: 125、SEQ ID NO: 126、SEQ ID NO: 127、SEQ ID NO: 128、SEQ ID NO: 129、SEQ ID NO: 130或SEQ ID NO: 131,或其功能片段。
85. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 132、SEQ ID NO: 133、SEQ ID NO: 134、SEQ ID NO: 135、SEQ ID NO: 136、SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138、SEQ ID NO: 139、SEQ ID NO: 140、SEQ ID NO: 141、SEQ ID NO: 142、SEQ ID NO: 143、SEQ ID NO: 144、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146、SEQ ID NO: 147、SEQ ID NO: 148、SEQ ID NO: 149、SEQ ID NO: 150、SEQ ID NO: 151、SEQ ID NO: 152、SEQ ID NO: 153、SEQ ID NO: 154、SEQ ID NO: 155、SEQ ID NO: 156、SEQ ID NO: 157、SEQ ID NO: 158、SEQ ID NO: 159、SEQ ID NO: 160、SEQ ID NO: 161、SEQ ID NO: 162、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164、SEQ ID NO: 165、SEQ ID NO: 166、SEQ ID NO: 167、SEQ ID NO: 168或SEQ ID NO: 169,或其功能片段。
86. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 170、SEQ ID NO: 171、SEQ ID NO: 172、SEQ ID NO: 173、SEQ ID NO: 174、SEQ ID NO: 175、SEQ ID NO: 176、SEQ ID NO: 177、SEQ ID NO: 178、SEQ ID NO: 179、SEQ ID NO: 180、SEQ ID NO: 181、SEQ ID NO: 182、SEQ ID NO: 183、SEQ ID NO: 184、SEQ ID NO: 185、SEQ ID NO: 186、SEQ ID NO: 187、SEQ ID NO: 188、SEQ ID NO: 189、SEQ ID NO: 190、SEQ ID NO: 191、SEQ ID NO: 192、SEQ ID NO: 193、SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 195、SEQ ID NO: 196、SEQ ID NO: 197、SEQ ID NO: 198、SEQ ID NO: 199、SEQ ID NO: 200、SEQ ID NO: 201、SEQ ID NO: 202、SEQ ID NO: 203、SEQ ID NO: 204、SEQ ID NO: 205、SEQ ID NO: 206或SEQ ID NO: 207,或其功能片段。
87. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 208、SEQ ID NO: 209、SEQ ID NO: 210、SEQ ID NO: 211、SEQ ID NO: 212、SEQ ID NO: 213、SEQ ID NO: 214、SEQ ID NO: 215、SEQ ID NO: 216、SEQ ID NO: 217、SEQ ID NO: 218、SEQ ID NO: 219、SEQ ID NO: 220、SEQ ID NO: 221、SEQ ID NO: 222、SEQ ID NO: 223、SEQ ID NO: 224、SEQ ID NO: 225、SEQ ID NO: 226、SEQ ID NO: 227、SEQ ID NO: 228、SEQ ID NO: 229、SEQ ID NO: 230、SEQ ID NO: 231、SEQ ID NO: 232、SEQ ID NO: 233、SEQ ID NO: 234、SEQ ID NO: 235、SEQ ID NO: 236、SEQ ID NO: 237、SEQ ID NO: 238、SEQ ID NO: 239、SEQ ID NO: 240、SEQ ID NO: 241、SEQ ID NO: 242、SEQ ID NO: 243、SEQ ID NO: 244或SEQ ID NO: 245,或其功能片段。
88. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、SEQ ID NO: 248、SEQ ID NO: 249、SEQ ID NO: 250、SEQ ID NO: 251、SEQ ID NO: 252、SEQ ID NO: 253、SEQ ID NO: 254、SEQ ID NO: 255、SEQ ID NO: 256、SEQ ID NO: 257、SEQ ID NO: 258、SEQ ID NO: 259、SEQ ID NO: 260、SEQ ID NO: 261、SEQ ID NO: 262、SEQ ID NO: 263、SEQ ID NO: 264、SEQ ID NO: 265、SEQ ID NO: 266、SEQ ID NO: 267、SEQ ID NO: 268、SEQ ID NO: 269、SEQ ID NO: 270、SEQ ID NO: 271、SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 273、SEQ ID NO: 274、SEQ ID NO: 275、SEQ ID NO: 276、SEQ ID NO: 277、SEQ ID NO: 278、SEQ ID NO: 279、SEQ ID NO: 280、SEQ ID NO: 281、SEQ ID NO: 282或SEQ ID NO: 283,或其功能片段。
89. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 284、SEQ ID NO: 285、SEQ ID NO: 286、SEQ ID NO: 287、SEQ ID NO: 288、SEQ ID NO: 289、SEQ ID NO: 290、SEQ ID NO: 291、SEQ ID NO: 292、SEQ ID NO: 293、SEQ ID NO: 294、SEQ ID NO: 295、SEQ ID NO: 296、SEQ ID NO: 297、SEQ ID NO: 298、SEQ ID NO: 299、SEQ ID NO: 300、SEQ ID NO: 301、SEQ ID NO: 302、SEQ ID NO: 303、SEQ ID NO: 304、SEQ ID NO: 305、SEQ ID NO: 306、SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 308、SEQ ID NO: 309、SEQ ID NO: 310、SEQ ID NO: 311、SEQ ID NO: 312、SEQ ID NO: 313、SEQ ID NO: 314、SEQ ID NO: 315、SEQ ID NO: 316、SEQ ID NO: 317、SEQ ID NO: 318、SEQ ID NO: 319、SEQ ID NO: 320或SEQ ID NO: 321,或其功能片段。
90. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 322、SEQ ID NO: 323、SEQ ID NO: 324、SEQ ID NO: 325、SEQ ID NO: 326、SEQ ID NO: 327、SEQ ID NO: 328、SEQ ID NO: 329、SEQ ID NO: 330、SEQ ID NO: 331、SEQ ID NO: 332、SEQ ID NO: 333、SEQ ID NO: 334、SEQ ID NO: 335、SEQ ID NO: 336、SEQ ID NO: 337、SEQ ID NO: 338、SEQ ID NO: 339、SEQ ID NO: 340、SEQ ID NO: 341、SEQ ID NO: 342、SEQ ID NO: 343、SEQ ID NO: 344、SEQ ID NO: 345、SEQ ID NO: 346、SEQ ID NO: 347、SEQ ID NO: 348、SEQ ID NO: 349、SEQ ID NO: 350、SEQ ID NO: 351、SEQ ID NO: 352、SEQ ID NO: 353、SEQ ID NO: 354、SEQ ID NO: 355、SEQ ID NO: 356、SEQ ID NO: 357、SEQ ID NO: 358或SEQ ID NO: 359,或其功能片段。
91. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59或其功能片段。
92. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97或其功能片段。
93. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 135或其功能片段。
94. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 173或其功能片段。
95. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 211或其功能片段。
96. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 249或其功能片段。
97. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 287或其功能片段。
98. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 325或其功能片段。
99. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66或其功能片段。
100. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104或其功能片段。
101. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142或其功能片段。
103. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180或其功能片段。
104. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 218或其功能片段。
105. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 256或其功能片段。
106. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 294或其功能片段。
107. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 332或其功能片段。
108. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60或其功能片段。
109. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98或其功能片段。
110. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 136或其功能片段。
111. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 174或其功能片段。
112. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 212或其功能片段。
113. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 250或其功能片段。
114. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 288或其功能片段。
115. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 326或其功能片段。
116. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69或其功能片段。
117. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107或其功能片段。
118. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145或其功能片段。
119. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183或其功能片段。
120. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 221或其功能片段。
121. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 259或其功能片段。
122. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 297或其功能片段。
123. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 335或其功能片段。
124. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004或其功能片段。
125. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1005或其功能片段。
126. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1006或其功能片段。
127. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1007或其功能片段。
128. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1008或其功能片段。
129. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1009或其功能片段。
130. 如前述段落中任一段之IL-2藥劑,其中相對於不包含胺基酸改變(例如取代)之參考IL-2藥劑,胺基酸改變(例如取代)為IL-2藥劑提供以下特性中之至少一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8個或全部):
(i) IL-2藥劑之增強或增加之表現;
(ii) IL-2藥劑之經抑制或減少之聚集;
(iii) IL-2藥劑之增強或提高之穩定性;
(iv) IL-2藥劑之延長或增加之半衰期;
(v) IL-2藥劑之經抑制或減少之轉換及/或清除;
(vi) IL-2藥劑之經抑制或減少(例如適度抑制或減少)或實質上不變之人類CD25結合;
(vii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD122親和力;
(viii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD132親和力;或
(ix) IL-2藥劑之經抑制或降低之對由人類CD122及人類CD132構成之二聚IL-2受體的親和力;
(x) 與調節T細胞(例如Foxp3+ T細胞)之選擇性結合;
(xi) Treg中IL-2信號傳導路徑之選擇性活化;及/或
(xii) 增強或增大或者降低或減小的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。
131. 如段落130之IL-2藥劑,其中參考IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1031、SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2或其功能片段。
132. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含:包含一或多個選自H16D、H16N、H16L、I28T、K35E、R38Q、R38N、R38E、F42K、F42Q、V69A、Q74P、D84V、S87R、N88L、N88S、I92S、C125S之胺基酸改變(例如取代)的人類IL-2變異體;多肽連接子;及非IL-2部分;其中相對於不包含胺基酸改變(例如取代)之參考IL-2藥劑,該等胺基酸改變(例如取代)為IL-2藥劑提供以下特性中之至少一個或多個:
(i) IL-2藥劑之增強或增加之表現;
(ii) IL-2藥劑之經抑制或減少之聚集;
(iii) IL-2藥劑之增強或提高之穩定性;
(iv) IL-2藥劑之延長或增加之半衰期;
(v) IL-2藥劑之經抑制或減少之轉換及/或清除;
(vi) IL-2藥劑之經抑制或減少(例如適度抑制或減少)或實質上不變之人類CD25結合;
(vii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD122親和力;
(viii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD132親和力;
(ix) IL-2藥劑之經抑制或降低之對由人類CD122及人類CD132構成之二聚IL-2受體的親和力;
(x) 與調節T細胞(例如Foxp3+ T細胞)之選擇性結合;
(xi) Treg中IL-2信號傳導路徑之選擇性活化;及/或
(xii) 增強或增大或者降低或減小的誘導或促進Treg擴增、活性、存活及/或增殖之能力。
133. 如段落132之IL-2藥劑,其中人類IL-2變異體包含胺基酸改變(例如取代):
(i) C125S;
(ii) V69A、Q74P及C125S;
(iii) H16D、V69A、Q74P及C125S;
(iv) H16N、V69A、Q74P及C125S;
(v) H16L、V69A、Q74P及C125S;
(vi) I28T、V69A、Q74P及C125S;
(vii) V69A、Q74P、D84V及C125S;
(viii) V69A、Q74P、S87R及C125S;
(ix) V69A、Q74P、N88L及C125S;
(x) V69A、Q74P、N88S及C125S;
(xi) V69A、Q74P、I92S及C125S;
(xii) K35E、V69A、Q74P及C125S;
(xiii) K35E、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xiv) K35E、H16L、V69A、Q74P及C125S;
(xv) K35E、D84V、V69A、Q74P及C125S;
(xvi) K35E、I92S、V69A、Q74P及C125S;
(xvii) R38Q、V69A、Q74P及C125S;
(xviii) R38Q、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xix) R38Q、H16L、V69A、Q74P及C125S;
(xx) R38Q、D84V、V69A、Q74P及C125S;
(xxi) R38Q、I92S、Q74P及C125S;
(xxii) R38N、V69A、Q74P及C125S;
(xxiii) R38N、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xxiv) R38N、H16L、V69A、Q74P及C125S;
(xxv) R38N、D84V、V69A、Q74P及C125S;
(xxvi) R38N、I92S、Q74P及C125S;
(xxvii) R38E、V69A、Q74P及C125S;
(xxviii) F42K、V69A、Q74P及C125S;
(xxix) F42Q、V69A、Q74P及C125S;
(xxx) F42A、Y45A、L72G、N88D、V69A、Q74P及C125S;
(xxxi) R38N、S87R、V69A、Q74P及C125S;
(xxxii) R38E、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xxxiii) R38E、D84V、V69A、Q74P及C125S;
(xxxiv) R38E、S87R、V69A、Q74P及C125S;
(xxxv) R38E、I92S、V69A、Q74P及C125S;
(xxxvi) F42Q、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xxxvii) F42Q、I92S、V69A、Q74P及C125S;
(xxxviii) K35E、R38N、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xxxix) T3A、H16N、V69A、Q74P及C125S;
(xl) T3A、H16L、V69A、Q74P及C125S;或
(xli) T3A、V69A、Q74P、I92S及C125S。
134. 如段落133之IL-2藥劑,其中人類IL-2變異體包含胺基酸改變(例如取代):(i) H16N、V69A、Q74P及C125S,或(ii) H16L、V69A、Q74P及C125S。
135. 一種介白素-2 (IL-2)藥劑,其包含:人類IL-2變異體,該人類IL-2變異體包含選自以下之胺基酸序列:SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 1000、SEQ ID NO: 1001或SEQ ID NO: 1002,或其功能片段,或與其具有至少90%序列一致性之胺基酸序列;多肽連接子;及非IL-2部分;其中相對於不包含人類IL-2多肽變異體之參考IL-2藥劑,IL-2藥劑展現以下特性中之至少一個或多個:
(i) IL-2藥劑之增強或增加之表現;
(ii) IL-2藥劑之經抑制或減少之聚集;
(iii) IL-2藥劑之增強或提高之穩定性;
(iv) IL-2藥劑之延長或增加之半衰期;
(v) IL-2藥劑之經抑制或減少之轉換及/或清除;
(vi) IL-2藥劑之經抑制或減少(例如適度抑制或減少)或實質上不變之人類CD25結合;
(vii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD122親和力;
(viii) IL-2藥劑之經抑制或降低之人類CD132親和力;
(ix) IL-2藥劑之經抑制或降低之對由人類CD122及人類CD132構成之二聚IL-2受體的親和力;
(x) 與調節T細胞(例如Foxp3+ T細胞)之選擇性結合;或
(xi) Treg中IL-2信號傳導路徑之選擇性活化;或
(xii) 增強或增大或者降低或減小的誘導或促進Treg擴增、活性及/或增殖之能力。
136. 如段落135之IL-2藥劑,其中人類IL-2變異體包含如SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5所示之胺基酸序列。
137. 如段落132至136中任一段之IL-2藥劑,其中人類IL-2變異體藉由連接子與非IL-2部分融合,其中連接子為多肽連接子,視情況其中多肽連接子為可撓性連接子、剛性連接子或可裂解連接子。
138. 如段落137之IL-2藥劑,其中多肽連接子為Gly-Ser連接子(例如(G4S)n連接子,其中n = 1、2、3、4、5、6或大於6 (SEQ ID NO: 1020))、富脯胺酸伸長連接子(例如V1 GPc、V2、GPGc、V3 GcGcP、纖維素酶連接子4、纖維素酶連接子4)、剛性連接子(例如A(EAAAK)nA,其中n = 2、3、4、5或大於5 (SEQ ID NO: 1021);REPR_12)、非GS連接子(例如(GGGSA)n,其中n = 1、2、3、4、5或大於5 (SEQ ID NO: 1022))或免疫球蛋白鉸鏈區或其部分。
139. 如段落137或138之IL-2藥劑,其中多肽連接子為包含(G
4S)
1(SEQ ID NO: 1023)、(G
4S)
2(SEQ ID NO: 1024)、(G
4S)
3(SEQ ID NO: 1025)、(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)、(G
4S)
5(SEQ ID NO: 1026)或(G
4S)
6(SEQ ID NO: 1027)之Gly-Ser連接子。
140. 如段落130之IL-2藥劑,其中多肽連接子為包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)之Gly-Ser連接子。
141. 如段落137之IL-2藥劑,其中多肽連接子包含選自SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 54或SEQ ID NO: 55之胺基酸序列。
142. 如段落141之IL-2藥劑,其中多肽連接子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48。
143. 如段落132至142中任一段之IL-2藥劑,其中非IL-2部分為免疫球蛋白Fc區,或其片段或部分。
144. 如段落143之IL-2藥劑,其中免疫球蛋白Fc區包含IgG Fc區、IgD Fc區、IgA Fc區、IgM Fc區或IgE Fc區,或其片段或部分。
145. 如段落144之IL-2藥劑,其中IgG Fc區包含野生型人類IgG1 Fc區、野生型IgG2 Fc區或野生型人類IgG4 Fc區,或其片段或部分。
146. 如段落144之IL-2藥劑,其中IgG Fc區包含突變IgG1 (例如IgG1 m3同種異型)或突變IgG4 Fc區,或其片段或部分。
147. 如段落146之IL-2藥劑,其包含突變IgG4 Fc區或其片段或部分,其中突變IgG4 Fc區為人類Fc區。
148. 如段落146或147之IL-2藥劑,其中突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Ser228處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Ser228處之胺基酸改變(例如取代)為S228P。
149. 如段落146至148中任一段之IL-2藥劑,其中突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Arg409處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Arg409處之胺基酸改變(例如取代)為R409K。
150. 如段落146至149中任一段之IL-2藥劑,其中突變IgG4 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Thr307、Gln311及Ala378處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中該等胺基酸改變(例如取代)分別為T307Q、Q311V及A378V。
151. 如段落146或147之IL-2藥劑,其中突變IgG4 Fc區包含選自SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46或SEQ ID NO: 47之胺基酸序列。
152. 如段落146之IL-2藥劑,其包含突變IgG1 Fc區或其片段或部分,其中突變IgG1 Fc區為人類Fc區。
153. 如段落146或152之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Asn297處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中Asn297處之胺基酸改變(例如取代)為N297G。
154. 如段落146或152之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Leu234、Leu235及Pro329處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中胺基酸改變(例如取代)分別為L234A、L235A及P329G。
155. 如段落146或152至154中任一段之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區或其片段或部分包含根據EU編號進行編號之Thr307、Gln311及Ala378處之胺基酸改變(例如取代),視情況其中該等胺基酸改變(例如取代)分別為T307Q、Q311V及A378V。
156. 如段落146或152之IL-2藥劑,其中突變IgG1 Fc區包含選自SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43或SEQ ID NO: 1003之胺基酸序列。
157. 如段落132至156中任一段之IL-2藥劑,其中非IL-2部分抑制或減小IL-2藥劑引發Fc受體介導之免疫效應功能之能力。
158. 如段落132至157中任一段之IL-2藥劑,其中參考IL-2藥劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1031、SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2。
159. 如前述段落中任一段之IL-2藥劑,其形成二聚體(例如均二聚體或雜二聚體)。
160. 如前述段落中任一段之IL-2藥劑,其包含IL-2藥劑/抗IL-2抗體複合物。
161. 如前述段落中任一段之IL-2藥劑,其包含結合物。
162. 一種醫藥組合物,其包含如前述段落中任一段之IL-2藥劑及醫藥學上可接受之載劑。
163. 一種核酸,其編碼如前述段落中任一段之IL-2藥劑。
164. 一種載體(例如表現載體),其包含如段落163之核酸。
165. 一種細胞,其包含如段落135之核酸或如段落164之載體。
166. 一種產生IL-2藥劑的方法,其包含在允許IL-2藥劑之表現的條件下培養如段落156之細胞(例如將細胞維持在該等條件下)。
167. 如段落157之方法,其進一步包含獲得IL-2藥劑。
168. 一種增強調節T細胞(Treg)擴增、活性、存活及/或增殖的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群(例如活體外、離體或活體內)接觸有效量之如段落1至152中任一段之IL-2藥劑或如段落153之醫藥組合物,或向有需要之個體投與該IL-2藥劑或醫藥組合物。
169. 一種選擇性活化調節T細胞(Treg)中之IL-2信號傳導路徑的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群(例如活體外、離體或活體內)接觸有效量之如段落1至161中任一段之IL-2藥劑或如段落162之醫藥組合物,或向有需要之個體投與該IL-2藥劑或醫藥組合物。
170. 一種誘導有需要之個體之免疫耐受的方法,其包含投與有效量之如段落1至161中任一段之IL-2藥劑或如段落162之醫藥組合物。
171. 一種治療病症(例如自體免疫疾病、癌症)的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如段落1至161中任一段之IL-2藥劑或如段落162之醫藥組合物。
172. 一種組合物,其用於治療病症(例如自體免疫疾病或癌症)之方法中,該方法包含向有需要之個體投與如段落1至161中任一段之IL-2藥劑或如段落162之醫藥組合物。
173. 一種套組,其包含如段落1至161中任一段之IL-2藥劑或如段落162之醫藥組合物,及使用說明書。
174. 一種容器,其包含如段落1至161中任一段之IL-2藥劑或如段落162之醫藥組合物。
175. 一種治療病症(例如自體免疫疾病、癌症)的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如段落163之核酸。
176. 一種組合物,其用於治療病症(例如自體免疫疾病或癌症)之方法中,該方法包含向有需要之個體投與如段落163之核酸。
本發明進一步包括以下編號實施例中之任一者:
1. 一種介白素-2 (IL-2)變異體,其包含:
(i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S,及
(ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S,
對應於野生型人類IL-2 (例如SEQ ID NO: 1031)。
2. 如實施例1之IL-2變異體,其進一步包含胺基酸取代T3A。
3. 如實施例1或2之IL-2變異體,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
4. 如實施例1至3中任一例之IL-2變異體,其選擇性刺激調節T細胞(Treg)。
5. 一種IL-2融合蛋白,其包含如實施例1至4中任一例之IL-2變異體。
6. 如實施例5之IL-2融合蛋白,其進一步包含Fc區。
7. 如實施例6之IL-2融合蛋白,其中Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。
8. 如實施例6或7之IL-2融合蛋白,其中Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
9. 如實施例6至8中任一例之IL-2融合蛋白,其中Fc區與IL-2變異體之C端融合。
10. 如實施例6至9中任一例之IL-2融合蛋白,其進一步包含連接子。
11. 如實施例10之IL-2融合蛋白,其中連接子包含(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)。
12. 如實施例6至11中任一例之IL-2融合蛋白,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
13. 如實施例6至12中任一例之IL-2融合蛋白,其形成二聚體。
14. 一種IL-2複合物,其包含如實施例1至4中任一例之IL-2變異體及抗IL-2抗體分子。
15. 一種IL-2結合物,其包含如實施例1至4中任一例之IL-2變異體及非IL-2部分。
16. 一種醫藥組合物,其包含如實施例1至4中任一例之IL-2變異體及醫藥學上可接受之載劑。
17. 一種醫藥組合物,其包含如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白及醫藥學上可接受之載劑。
18. 一種醫藥組合物,其包含如實施例14之IL-2複合物及醫藥學上可接受之載劑。
19. 一種醫藥組合物,其包含如實施例15之IL-2結合物及醫藥學上可接受之載劑。
20. 一種核酸,其編碼如實施例1至4中任一例之IL-2變異體。
21. 一種核酸,其編碼如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白。
22. 一種核酸,其編碼如實施例14之IL-2複合物。
23. 一種核酸,其編碼如實施例15之IL-2結合物。
24. 一種載體,其包含如實施例20之核酸。
25. 一種載體,其包含如實施例21之核酸。
26. 一種載體,其包含如實施例22之核酸。
27. 一種載體,其包含如實施例23之核酸。
28. 一種細胞,其包含如實施例20之核酸。
29. 一種細胞,其包含如實施例21之核酸。
30. 一種細胞,其包含如實施例22之核酸。
31. 一種細胞,其包含如實施例23之核酸。
32. 一種產生IL-2變異體的方法,其包含在允許IL-2變異體之表現的條件下培養如實施例28之細胞。
33. 一種產生IL-2融合蛋白之方法,其包含在允許IL-2融合蛋白之表現的條件下培養如實施例29之細胞。
34. 一種產生IL-2複合物的方法,其包含在允許IL-2複合物之表現的條件下培養如實施例30之細胞。
35. 一種產生IL-2結合物的方法,其包含在允許IL-2結合物之表現的條件下培養如實施例31之細胞。
36. 一種增強調節T細胞(Treg)擴增、活性、存活及/或增殖的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群活體外、離體或活體內接觸有效量之如實施例1至4中任一例之IL-2變異體,或向有需要之個體投與該IL-2變異體。
37. 一種增強調節T細胞(Treg)擴增、活性、存活及/或增殖的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群活體外、離體或活體內接觸有效量之如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白,或向有需要之個體投與該IL-2融合蛋白。
38. 一種增強調節T細胞(Treg)擴增、活性、存活及/或增殖的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群活體外離體或活體內接觸有效量之如實施例14之IL-2複合物,或向有需要之個體投與該IL-2複合物。
39. 一種增強調節T細胞(Treg)擴增、活性、存活及/或增殖的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群活體外、離體或活體內接觸有效量之如實施例15之IL-2結合物,或向有需要之個體投與該IL-2結合物。
40. 一種選擇性活化調節T細胞(Treg)中之IL-2信號傳導路徑的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群活體外、離體或活體內接觸有效量之如實施例1至4中任一例之IL-2變異體,或向有需要之個體投與該IL-2變異體。
41. 一種選擇性活化調節T細胞(Treg)中之IL-2信號傳導路徑的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群活體外、離體或活體內接觸有效量之如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白,或向有需要之個體投與該IL-2融合蛋白。
42. 一種選擇性活化調節T細胞(Treg)中之IL-2信號傳導路徑的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群活體外、離體或活體內接觸有效量之如實施例14之IL-2複合物,或向有需要之個體投與該IL-2複合物。
43. 一種選擇性活化調節T細胞(Treg)中之IL-2信號傳導路徑的方法,其包含使Treg細胞或Treg細胞群活體外、離體或活體內接觸有效量之如實施例15之IL-2結合物,或向有需要之個體投與該IL-2結合物。
44. 一種誘導免疫耐受的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例1至4中任一例之IL-2變異體。
45. 一種誘導免疫耐受的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例5至13之IL-2融合蛋白。
46. 一種誘導免疫耐受的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例14中任一例之IL-2複合物。
47. 一種誘導免疫耐受的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例15之IL-2結合物。
48. 一種治療自體免疫疾病的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例1至4中任一例之IL-2變異體。
49. 一種治療自體免疫疾病的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白。
50. 一種治療自體免疫疾病的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例14之IL-2複合物。
51. 一種治療自體免疫疾病的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例15之IL-2結合物。
52. 一種治療狼瘡性腎炎的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例1至4中任一例之IL-2變異體。
53. 一種治療狼瘡性腎炎的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白。
54. 一種治療狼瘡性腎炎的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例14之IL-2複合物。
55. 一種治療狼瘡性腎炎的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例15之IL-2結合物。
56. 一種治療自體免疫性肝炎的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例1至4中任一例之IL-2變異體。
57. 一種治療自體免疫性肝炎的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白。
58. 一種治療自體免疫性肝炎的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例14之IL-2複合物。
59. 一種治療自體免疫性肝炎的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例15之IL-2結合物。
60. 一種治療腎病症候群的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例1至4中任一例之IL-2變異體。
61. 一種治療腎病症候群的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白。
62. 一種治療腎病症候群的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例14之IL-2複合物。
63. 一種治療腎病症候群的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例15之IL-2結合物。
64. 一種套組,其包含如實施例1至4中任一例之IL-2變異體及使用說明書。
65. 一種套組,其包含如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白及使用說明書。
66. 一種套組,其包含如實施例14之IL-2複合物及使用說明書。
67. 一種套組,其包含如實施例15之IL-2結合物及使用說明書。
68. 如實施例1至4中任一例之IL-2變異體,其用於誘導個體之免疫耐受的方法中。
69. 如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白,其用於誘導個體之免疫耐受的方法中。
70. 如實施例14之IL-2複合物,其用於誘導個體之免疫耐受的方法中。
71. 如實施例15之IL-2結合物,其用於誘導個體之免疫耐受的方法中。
72. 如實施例1至4中任一例之IL-2變異體,其用於治療個體之自體免疫疾病的方法中。
73. 如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白,其用於治療個體之自體免疫疾病的方法中。
74. 如實施例14之IL-2複合物,其用於治療個體之自體免疫疾病的方法中。
75. 如實施例15之IL-2結合物,其用於治療個體之自體免疫疾病的方法中。
76. 如實施例1至4中任一例之IL-2變異體,其用於治療個體之狼瘡性腎炎的方法中。
77. 如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白,其用於治療個體之狼瘡性腎炎的方法中。
78. 如實施例14之IL-2複合物,其用於治療個體之狼瘡性腎炎的方法中。
79. 如實施例15之IL-2結合物,其用於治療個體之狼瘡性腎炎的方法中。
80. 如實施例1至4中任一例之IL-2變異體,其用於治療個體之自體免疫性肝炎的方法中。
81. 如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白,其用於治療個體之自體免疫性肝炎的方法中。
82. 如實施例14之IL-2複合物,其用於治療個體之自體免疫性肝炎的方法中。
83. 如實施例15之IL-2結合物,其用於治療個體之自體免疫性肝炎的方法中。
84. 如實施例1至4中任一例之IL-2變異體,其用於治療個體之腎病症候群的方法中。
85. 如實施例5至13中任一例之IL-2融合蛋白,其用於治療個體之腎病症候群的方法中。
86. 如實施例14之IL-2複合物,其用於治療個體之腎病症候群的方法中。
87. 如實施例15之IL-2結合物,其用於治療個體之腎病症候群的方法中。
實例 實例1:鑑別預防IL-2聚集之突變 編碼人類IL-2突變蛋白之開放閱讀框架(ORF)之文庫係藉由位點飽和突變誘發(一種其中所得文庫包含各自具有單點突變之ORF集合,使得每一胺基酸表示於ORF內之每一位置處的突變誘發技術)來產生。為改良穩定性及預防錯誤二硫鍵配對,實例中論述之所有IL-2分子含有突變C125S,如
圖 1B中所示。
隨後將包含編碼IL-2突變蛋白之ORF之文庫的PCR擴增子選殖至酵母表現載體中,從而允許各經誘變人類IL-2突變蛋白與HA標籤及Myc標籤融合及與酵母Aga2p多肽融合。使用所得酵母表現載體轉化酵母細胞,如Boder及Wittrup (1997) Nat Biotechnol 15(6):553-557中所描述。使用螢光活化細胞分選(FACS)對純系地表現IL-2突變蛋白文庫之酵母細胞進行一次分選以獲得表現全長IL-2突變蛋白之純系,如藉由Myc及HA標籤之存在所指示。
隨後對所得群體分選兩次以進一步選擇顯示經編碼IL-2突變蛋白之高表現(如藉由用抗Myc抗體及適當螢光二級抗體染色所量測)及經表現IL-2突變蛋白與低親和力IL-2受體(IL2-Ra/CD25)之高結合能力的純系(
圖 2)。特定言之,將酵母細胞與不同含量之含有6xHis標籤(如SEQ ID NO: 1028所揭示之「6xHis」)之重組人類CD25一起培育,且使用抗6xHis抗體(如SEQ ID NO: 1028所揭示之「6xHis」)及適當螢光二級抗體,藉由流動式細胞測量術測定結合之CD25的量。使用個別純系之桑格定序及利用下一代定序之整個群體定序來鑑別富含之突變。
在進行分選步驟之後,V69A突變以極高頻率出現。已報導此突變結合Q74P提高CD25親和力,如Rao等人(2005) Biochem 44:10696-10701中所描述。為證實此觀測結果,在以下分析中評估包含胺基酸取代V69A/Q74P之IL-2突變蛋白。簡言之,用重組CD25滴定在其表面上表現具有胺基酸取代V69A/Q74P、E68Q、V69A、I114W、L721、N71Y或M104D之IL-2或IL-2突變蛋白之個別酵母純系以測定酵母表面上之活性IL-2分子之結合親和力(K
D)及相對分率(如藉由相對結合能力=所結合CD25與所表現IL-2突變蛋白之比率所測定)。幾種突變大大提高表現於酵母細胞表面上之活性IL-2分子之分率,但未提高CD25結合親和力。與先前報導不一致的是,V69A/Q74P降低CD25結合親和力(
圖 3A),同時提供所測試之活性IL-2分子之最高觀測分率(
圖 3B)。此等結果表明,V69A/Q74P取代不提高IL-2分子之CD25結合親和力,而是使IL-2分子以足以結合於CD25之活性構形穩定。
為進一步評估V69A/Q74P取代對IL-2穩定性的影響,將野生型IL-2序列及V69A/Q74P IL-2序列兩者選殖至質體中以作為與人類IgG1 Fc部分之融合體表現於人類細胞中,該融合體包括突變N297G以移除Fc (SEQ ID NO: 40)上之糖基化位點。將兩種蛋白質轉染至Expi293表現系統(Thermo Fisher Scientific)中,使用蛋白質A自上清液純化,且分析穩定性。如藉由其解鏈溫度之分析(
圖 4A)及尺寸排阻層析(
圖 4B)兩者所測定,含有野生型IL-2 (WT)之融合蛋白大部分聚集。總之,使用酵母表面表現之分析及IL-2-Fc融合蛋白分析的組合例證突變,尤其V69A及組合V69A/Q74P提高IL-2穩定性而僅對CD25結合親和力具有最小影響。
實例2:產生降低與中等親和力IL-2受體之組分(CD122、CD132或CD122/CD132二聚體)之結合親和力的IL-2突變蛋白 藉由使用易錯PCR將隨機突變引入至編碼具有胺基酸取代V69A及Q74P之人類IL-2多肽的基因之核苷酸序列中來產生IL-2突變蛋白。將表現IL-2突變蛋白之酵母細胞與重組經6xHis標記(如SEQ ID NO: 1028所揭示之「6xHis」)之CD25一起培育,之後進行FACS分析以分離如實例1中之表現高水準之全功能/活性IL-2突變蛋白的酵母細胞純系。
進一步使用FACS分析分離表現二聚IL-2受體(CD122/CD132)結合減少之IL-2突變蛋白的酵母細胞純系。藉由表現與IgG1 Fc融合之CD122及與不同Fc融合之CD132,其中將突變引入至各Fc中,使得其在一起表現於同一細胞中時選擇性彼此配對(杵臼雜二聚體)(杵突變S354C/T366Q及臼突變Y349C/T366S/L368A/Y407V如Liu等人(2017) Frontiers in Immunology 8:38中綜述),從而以雜二聚體形式產生CD122/CD132 IL-2受體。用10 nM (
圖 5A)或50 nM (
圖 5B) CD122/CD132雜二聚體對酵母細胞染色之後,使用抗人類Fc螢光二級抗體偵測所結合受體二聚體,且用如所示之各種圈選(
圖 5A 及圖 5B)進行分選。如實例1中測定藉由各分選策略增濃之純系。藉由用一定濃度範圍之CD122/CD132雜二聚體(
圖 6A)或CD25 IL-2受體之重組細胞外域(
圖 6B)滴定酵母細胞來量測所選酵母細胞純系之受體結合親和力。藉由流動式細胞測量術在Accuri C6或IntelliCyt iQue流動式細胞儀上量測所結合抗體之量,且使用曲線擬合測定K
D(
表 2)。總體而言,為減少CD122/CD132 Fc雜二聚體結合所選之突變顯示彼受體結合親和力降低,但未顯示CD25結合親和力降低。
將幾種此等IL-2序列與自未個別地以酵母呈現型式測試之序列鑑別的額外序列一起轉移至質體中以作為如實例1中之Fc融合蛋白表現及純化。特定言之,將指定突變引入至IL-2 V69A/Q74P/C125S之鹼基序列(SEQ ID NO: 2)中,在其C端處與包含序列(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)之20胺基酸連接子融合,之後為含有N297G突變之IgG1 Fc片段(SEQ ID NO: 40)。使用Octet儀器(Molecular Devices,LLC)以此型式測定CD122/CD132雜二聚體親和力。特定言之,於抗人類Fc尖端上以最佳化密度捕獲IL-2-Fc融合蛋白,且在一定受體濃度範圍內測定結合速率及解離速率。代表性資料顯示野生型IL-2相較於突變形式表現出較低親和力(
圖 7),觀測到之K
D值概述於
表 3中。
另外,IL-2突變蛋白IgG1 Fc融合多肽藉由將突變引入至Fc域中以防止其二聚化但仍允許經蛋白質A純化而以單體蛋白質形式表現。另外,將胺基酸序列添加至各分子中以允許藉由酶BirA位點特異性生物素化。首先使此等融合體表現於Expi293細胞中,隨後藉由蛋白質A層析純化,且位點特異性生物素化。使用Octet儀器(Molecular Devices,LLC)及鏈黴親和素生物感測器捕獲生物素化融合體且以此型式測定CD122/CD132雜二聚體以及CD25親和力。特定言之,將CD122/CD132杵臼雜二聚體施加至生物感測器且在一定受體濃度範圍內測定結合速率及解離速率。關於所觀測K
D值之代表性資料概述於
表 11中。
此等結果例示了與中等親和力二聚CD122/CD132 IL-2受體之親和力在一定範圍內的IL-2突變蛋白之產生及分離。
表2. 在 酵母表面呈現中量測之IL-2 對CD122/CD132 Fc 雜二聚體及CD25 細胞外域之K D | ||
突變 ( 全部含有V69A/Q74P) | CD122/CD132 KD (nM) | CD25 KD (pM) |
無 | 1.7 | 90 |
I28T | 7.0 | 未經測試 |
H16D | 11.2 | 71 |
H16L | 12.9 | 58 |
H16N | 4.2 | 78 |
N88L | 71 | 25 |
N88S | 10.0 | 未經測試 |
亦在觀測到最小作用之情況下測試 | ||
I28F | 1.7 | 50 |
E67K | 2.8 | 85 |
R81F | 1.1 | 58 |
N90T | 1.7 | 60 |
N90H | 1.9 | 81 |
E110Y | 1.7 | 42 |
E110K | 1.9 | 61 |
E116T | 2.0 | 64 |
E116A | 1.5 | 51 |
Q126T | 1.9 | 98 |
Q126R | 2.0 | 92 |
Q126K | 2.2 | 109 |
Y31D | 1.4 | 43 |
T37W | 1.1 | 41 |
T102G | 1.4 | 47 |
F103D | 1.2 | 44 |
A108Q | 1.2 | 49 |
T111A | 1.1 | 60 |
I114V | 1.3 | 43 |
表3. 藉由Octet 結合量測的所選IL-2-Fc 融合蛋白對CD122/CD132 Fc 雜二聚體及CD25 細胞外域之K D | ||
突變 ( 全部含有V69A/Q74P) | CD122/CD132 KD (nM) | CD25 KD (nM) |
無 | 3.9 | 1.0 |
H16N | 8.7 | 0.8 |
I92S | 12.9 | 0.6 |
D84V | 21.1 | 0.6 |
Q126R | 2.4 | 0.6 |
P34T | 2.7 | 0.8 |
D109N | 2.5 | 0.7 |
S87R | 9.5 | 0.9 |
R120G | 5.9 | 1.0 |
I24L | 5.4 | 0.8 |
T101R | 3.7 | 0.8 |
T41K | 2.4 | 0.5 |
N88S | 21.5 | 0.9 |
F42A、Y45A、L72G、N88D (陰性對照) | 66.4 | 未偵測到 |
R38A、F42K、N88D (陰性對照) | 79.6 | 未偵測到 |
表11. 藉由Octet 結合量測的所選IL-2-Fc 融合蛋白在 融合位置對CD25 細胞外域及CD122/CD132 Fc 雜二聚體之K D | |||
突變 | IL-2 融合位置 | CD25 | CD122/CD132 |
K D(nM) | K D(nM) | ||
無 | N端 | 0.19 | 5.30 |
無 | C端 | 0.54 | 3.04 |
H16N、V69A、Q74P、C125S | N端 | 0.44 | 22.3 |
H16L、V69A、Q74P、C125S | N端 | 0.36 | 122 |
N88D | C端 | 1.01 | 24.0 |
V91K | C端 | 0.69 | 7.56 |
實例3:CD122/CD132受體親和力降低的IL-2-Fc融合蛋白特異性活化CD25+Foxp3+ T調節細胞 評估IL-2受體親和力改變之IL2-Fc融合蛋白特異性活化Treg細胞的能力。簡言之,使用以下進一步描述之基於流動式細胞測量術之pSTAT5分析,將具有降低CD122/CD132受體親和力之突變(H16N、H16L、I92S、D84V及S87R)之例示性IL-2-Fc融合蛋白誘導CD25+Foxp3+ T調節細胞中之IL-2信號傳導的能力與誘導CD25
HighFoxp3- T輔助細胞(定義為CD4+CD25
HighFoxp3-淋巴球)及自然殺手細胞(NK細胞,定義為CD3-CD56+淋巴球)中之信號傳導的能力相比較(
圖 8)。在此實例中含連接子及Fc區之IL2-Fc融合蛋白如實例2中所描述。在此分析中量測CD25+T輔助細胞,因為其代表意欲治療涉及異常免疫活化之疾病或病症的基於IL-2之治療劑之最可能的非預期目標。使用不含有已知影響IL-2受體親和力之突變的親本IL-2-Fc融合蛋白(SEQ ID NO: 2)及臨床試驗中之類似分子(IL-2與其C端融合且在IL-2中含有N88D突變(C-term N88D,如Peterson等人Journal of Autoimmunity (2018) 95: 1-14中之IgG-(IL-2N88D)
2所描述)的不相關抗體)作為比較劑。
將冷凍人類PBMC (ATCC)解凍且分至96孔盤中。靜置2小時之後,用一定濃度範圍之IL-2-Fc融合蛋白、天然IL-2或比較分子處理細胞30分鐘。處理之後,用甲醛固定細胞以「暫停」其信號傳導過程,隨後用冷甲醇處理以移除其質膜。隨後用識別細胞身分之標記物的螢光抗體對細胞染色。舉例而言,T調節細胞為CD4+CD25
highFoxp3+,IL-2反應性非T調節細胞為CD4+CD25
highFoxp3-,且NK細胞為CD3-CD56+)。亦用結合於在酪胺酸647處磷酸化之轉錄因子STAT5 (pSTAT5)的抗體(Cell Signaling Technology Cat #9365及#14603)對細胞染色。作為藉由細胞表面上之受體進行之IL-2信號傳導的直接結果,產生pSTAT5,使其成為適合之IL-2信號傳導標記物。使用流動式細胞測量術量測細胞身分之標記物(
圖 8),以及pSTAT5含量。測定使得各細胞群達至其最大信號傳導輸出之50%的IL-2-Fc融合蛋白之濃度(EC
50),以及可獲得之最大信號傳導輸出。出於分析目的,以使用僅在IL-2中含有V69A/Q74P突變之IL-2-Fc蛋白獲得的最大信號傳導標準化最大信號傳導輸出。
圖 9A 、圖 9B 、圖 9C及
圖 9D分別展示CD25+ Treg細胞及CD25+ 非Treg細胞、NK細胞及CD8+細胞毒性T細胞在與如所指示之一定濃度範圍之IL-2-Fc融合蛋白一起培育後的pSTAT5信號傳導水準。如所預期,所有突變IL-2-Fc分子具有相較於僅含有V69A/Q74P之野生型分子降低的信號傳導活化效力。當相較於野生型分子時,其全部顯示提高之Treg特異性(在CD25
highT輔助細胞、NK細胞及CD8+細胞毒性T細胞中,EC50偏差比在Treg中大,最大活化降低比Treg多;及/或由於不可量測,非Treg群中之信號傳導)。此外,相比所有測試之IL-2-Fc融合蛋白(除陰性對照分子以外),C-term N88D IL-2-Fc融合蛋白顯示Treg中之pSTAT5信號傳導之較低誘導。C-term N88D在非Treg細胞類型上無可偵測信號傳導,因此可不測定相對特異性(
圖 8及
表 4)。
此等結果證實,包含IL-2-Fc融合蛋白之人類IL-2多肽中的降低CD122/CD132受體親和力之特定突變(例如H16N、H16L、I92S、D84V、S87R)增大其相對於CD25
highT輔助細胞及NK細胞特異性活化T調節細胞之能力,藉由EC
50及最大活化之組合量測,不同突變蛋白在各方面呈現多種特性。此外,此等資料證實,如上文所描述測試之一些IL-2-Fc融合蛋白具有比比較分子C-term N88D分子大的T調節細胞活化能力。
表 4 : IL-2-Fc 融合蛋白對人類 PBMC 中之 Treg 、 CD25
highT
輔助細胞 及 NK 細胞 之信號傳導效力 (EC
50 及最大活化 )
IL-2 突變體 | Treg | CD25 highT 輔助 | NK 細胞 | ||||
IL-2-Fc 融合蛋白 | SEQ ID NO | EC 50(nM) | 最大信號 | EC 50(nM) | 最大信號 | EC 50(nM) | 最大信號 |
V69A/Q74P | 2 | 0.001 | 1 | 0.007 | 1 | 2.6 | 1 |
H16N/V69A/Q74P | 4 | 0.003 | 0.82 | >50 | ~0.5 | >50 | N.D. |
H16L/V69A/Q74P | 5 | 0.238 | 1.22 | 0.827 | 0.29 | N.D. | N.D. |
I92S/V69A/Q74P | 11 | 0.009 | 0.78 | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. |
D84V/V69A/Q74P | 7 | 0.013 | 1.20 | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. |
S87R/V69A/Q74P | 8 | 0.002 | ~1 | ~1 | ~1 | 10.2 | 0.83 |
非活性IL-2 | 30 | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. |
C-term N88D | NA | 0.37 | 0.50 | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. |
如在人類PBMC中所量測,30分鐘後,指定IL-2-Fc融合體針對各細胞類型誘導EC 50及最大pSTAT5信號。藉由與 圖 8中之資料進行曲線擬合來測定值。指示為約之值歸因於來自擬合之不良收斂估計而為視覺估計值。N.D.指示未偵測到有意義的pSTAT5。 |
實例4:相較於對其他CD25
highT細胞,具有中等CD25親和力之IL2-Fc融合蛋白對Treg具有增強的特異性 先前研究已研發CD25親和力大大降低的IL-2突變蛋白,因為該等分子可適用於治療癌症之情形(Levin等人Nature (2012) 484:529-533)。其他研究旨在基於此可提高相對於其他細胞類型對Treg之活性之假設而提高CD25親和力,從而可適用於治療涉及免疫系統之異常活性的疾病。尚未探索IL-2突變適度降低CD25親和力以增加Treg之特異性活化的能力。吾人使用實例1及2中來自酵母表面呈現實驗之資料以鑑別允許突變之胺基酸位置,隨後比較彼等位置與接觸IL-2/CD25複合物之公開結構(Stauber等人Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103(8):2788-2793)中之CD25的殘基。詳言之,IL-2殘基K35、R38、F42及E68與CD25接觸且允許突變。現有突變靶向R38、F42及E68以消除CD25親和力(Carmenate等人J Immunol (2013) 190(12):6230-6238),且已報導K35突變改良IL-2穩定性(Rojas等人Scientific Reports (2019) 9:800)。
產生在此等位置含有突變之一系列IL-2-Fc融合蛋白。特定言之,將指定突變引入至IL-2 V69A/Q74P之鹼基序列(SEQ ID NO: 2)中,在其C端處與包含序列(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)之20胺基酸連接子融合,之後為含有N297G突變之IgG1 Fc片段(SEQ ID NO: 40)。測試之特定突變為K35E、R38Q、R38N、R38E、F42Q、F42K、E68N及E68Q。如在
實例 4中測定此等例示性IL-2-Fc融合蛋白在人類PBMC中之Treg、CD25
highT輔助細胞及NK細胞中的IL-2信號傳導活性。使用不含有已知影響IL-2受體親和力之突變的親本IL-2-Fc融合蛋白(SEQ ID NO: 2)作為比較劑。E68N及E68Q在此分析中與野生型無區別,且未包括於下文中。
圖 10A、
圖 10B及
圖 10C分別展示Treg細胞、CD25
highT輔助細胞及NK細胞在與如所指示之一定濃度範圍之IL-2-Fc融合蛋白一起培育後的pSTAT5信號傳導水準。
表 5展示Treg對CD25
highT輔助細胞之EC
50,以及特異性(以CD25
highT輔助細胞EC
50除以Treg EC
50之比率計算)。如所預期,降低CD25親和力亦減少Treg及CD25
highT輔助細胞中之信號傳導,但幾乎不或不影響NK細胞(其不表現CD25)。在符合吾人假設但給定先前技術未預期之結果中,降低CD25親和力亦提高相對於CD25
highT輔助細胞對Treg之特異性。此對於R38N及K35E突變尤其明顯,但對所有測試之突變蛋白產生影響。
表 5.CD25 親和力降低的 IL-2-Fc 融合蛋白對 T 調節之信號傳導效力及特異性
IL-2-Fc融合蛋白 | IL-2變異體 SEQ ID NO | CD25 K D(nM酵母呈現) | Treg EC 50(nM) | CD25 highT輔助 EC 50(nM) | 比率 |
V69A/Q74P | 2 | 0.27 | 0.001 | 0.0007 | 7.1 |
R38Q/V69A/Q74P | 17 | 1.47 | 0.0025 | 0.0071 | 28.4 |
R38N/V69A/Q74P | 22 | 1.82 | 0.0049 | 13.8 | 2822 |
R38E/V69A/Q74P | 27 | N.D. | 1.717 | 15.5 | 9.0 |
F42Q/V69A/Q74P | 29 | N.D. | 0.087 | 2.25 | 25.9 |
F42K/V69A/Q74P | 28 | N.D. | 1.381 | 22.0 | 15.9 |
K35E/V69A/Q74P | 12 | 0.78 | 0.002 | 0.60 | 300 |
在酵母呈現滴定分析中測試與CD25之界面處的IL-2突變蛋白的CD25結合,且藉由量測30分鐘後在T調節細胞(CD4+CD25 highFoxp3+)及CD25 highT輔助細胞(CD4+CD25 highFoxp3-)中之pSTAT5含量測試其在人類PBMC中之信號傳導效力。藉由如 圖 9所示擬合至滴定來測定信號傳導效力。N.D. –未偵測到結合 |
此等結果證實,包含IL-2-Fc融合蛋白之人類IL-2多肽中降低CD25受體親和力之特定突變(例如R38Q、R38N、R38E、F42Q、F42K、K35E)增大相對於其他CD25
highT細胞特異性活化T調節細胞之能力。此外,此等結果證實,包含IL-2-Fc融合蛋白之IL-2多肽內某一位置處經選擇進行取代(例如R38Q、R38N、R38E)之胺基酸殘基以不同方式影響T調節細胞活化及選擇性之程度。存在CD25親和力降低而使相對於其他CD25
highT細胞對Treg之選擇性大大提高的範圍。在此呈現之分析中,該範圍始於針對Treg之效力降低約50% (2×基線EC
50),其中效力降低最大約80% (5×基線EC
50)。在針對Treg之效力降低87×之處,選擇性再次降低。由於認為相對於其他T細胞對Treg之選擇性活化具有治療許多免疫病症之治療益處,因此此等位置處之突變很可能賦予臨床分子適用之特性。
實例5:具有影響CD122/CD132結合及CD25結合兩者之突變的IL-2-Fc融合蛋白維持相對於CD25
highT細胞及NK細胞對T調節細胞之特異性 由於影響CD122/CD132二聚體結合之突變提供相對於NK細胞及非Treg T細胞的Treg特異性,且CD25突變獨立地提供相對於CD25
highT輔助細胞的Treg特異性,組合突變可具有將適用於免疫調節治療的特異性及效力之新穎組合。吾人如實例1、3及4中產生IL-2-Fc融合蛋白且如實例3及4中使用人類PBMC在pSTAT5分析中測試其信號傳導能力。
圖 11A 、圖 11B及
圖 11C分別展示在與一定濃度範圍之指定IL-2-Fc融合蛋白(圖中未示含有R38E之突變蛋白,因為其對Treg具有低效力,參見
表 6)一起培育之後,Treg細胞、CD25
highT輔助細胞及NK細胞中之pSTAT5信號傳導水準。在此展示之所有資料使用來自單一人類供體之PBMC,但其不為與先前實例中所示之供體相同的供體。資料分散於頂部小圖及底部小圖之間,使得個別曲線可見。僅含有V69A/Q74P突變之對照IL-2-Fc融合體展示各小圖中。重要的是,所有組合突變蛋白均保留活化Treg細胞中之IL-2信號傳導的能力,其中對Treg之效力跨越約3個數量級。可不測定針對CD25
highT輔助細胞及NK細胞之相對特異性,因為大部分突變蛋白在可靠分析之任何濃度下並未產生足夠pSTAT5。對Treg之效力仍可容易地偵測,但其他細胞類型之pSTAT5信號傳導幾乎不可偵測的事實表明,靶向與CD122/CD132及與CD25之相互作用的突變組合大部分保留其對Treg之選擇性。
表 6. 含有靶向與 CD25 及 CD122/CD132 之界面之 突變組合的 IL-2-Fc 融合蛋白對 Treg 之 效力 (EC
50)
IL-2-Fc融合蛋白(全部含有V69A/Q74P/C125S) | IL-2變異體 SEQ ID NO | Treg EC 50(nM) |
無 | 2 | 0.039 |
K35E/H16N | 13 | 0.022 |
K35E/I92S | 16 | 0.93 |
K35E/R38N/H16N | 38 | 9.8 |
R38N/H16N | 23 | 0.18 |
R38N/D84V | 25 | 0.76 |
R38N/S87R | 31 | 0.017 |
R38N/I92S | 26 | 3.2 |
R38Q/H16N | 18 | 0.55 |
R38Q/I92S | 21 | 1.0 |
R38E/H16N | 32 | 49 |
R38E/D84V | 33 | 65 |
R38E/S87R | 34 | 39 |
R38E/I92S | 35 | 207 |
F42Q/H16N | 36 | 13 |
F42Q/I92S | 37 | 37 |
實例6:最低限度地影響IL-2-Fc融合體之功能及穩定性的可撓性、螺旋狀及剛性連接子 已顯示一些融合蛋白之功能特性、其表現量及熱穩定性藉由併有比(G
4S)
X(SEQ ID NO: 1029)可撓性連接子更剛性之富Pro連接子及螺旋狀連接子而改良(Zhao等人, Protein Expr Purif (2008) 61: 73-77))。
為了測試連接子之剛性及增加之長度是否可改良IL-2突變蛋白之熱穩定性及信號傳導活性,同時仍保留其對活化調節T細胞之特異性,設計且表現含有穩定化IL-2之Fc融合蛋白(V69A/Q74P突變蛋白)及含有降低CD122親和力之突變(V69A/Q74P/H16N)及8種不同連接子的IL-2 (IL2-Li-Fc,
表 7)。測試之連接子具有幾種特性中之一或多種。一些連接子富含脯胺酸且併入有增加連接肽之剛性的N-糖基化位點。其他所測試連接子為α-螺旋狀剛性連接子(Arai等人, Protein Eng (2001) 14(8): 529-532)。一些其他連接子為多域蛋白質中發現的天然存在之連接子,且一些為富脯胺酸人工設計序列。
在使用螢光蛋白染料SYPRO橙之差示掃描螢光測定法(DSF)分析中,相較於IL-2-(G
4S)
4-Fc連接子(如SEQ ID NO: 48所揭示之「(G
4S)
4」),一些具有新連接子之IL-2-Li-Fc融合蛋白展現略微改良之熱穩定性(
表 7)。
為評估不同連接子對IL-2-Li-Fc融合蛋白之生物活性的影響,使用先前實例中所描述之pSTAT5信號傳導分析。使用pSTAT5分析評定在穩定化IL-2 (含有V69A/Q74P/C125S)及包括賦予Treg選擇性之H16N突變的穩定化IL-2之情形下,連接子對IL-2-Li-Fc融合蛋白之選擇性及活性的影響。具有不同連接子之IL-2-Li-Fc融合蛋白之EC50的比較顯示,相比具有(G
4S)
4連接子(SEQ ID NO: 48)之IL-2-Fc融合體,大部分連接子類似或略微更具活性(
表 8)。一些連接子顯示尤其更低之活性(具有H16N突變之v5及v7)。
表 7. 所 測試連接子 (Li) 之 胺基酸序列以及野生型 (WT , 含有 V69A/Q74 突變 ) 及 H16N 型式 (V69A/Q74P/H16N) 之 IL-2-Fc 之 解鏈溫度
表 8. 藉由 用 人類 PBMC 之 pSTAT5 信號傳導分析所測定的具有各種連接子之 IL-2-Fc 蛋白對 Treg 、 CD25
highT
輔助細胞 及 NK 之 信號傳導效力
描述 | 序列 | SEQ ID NO | Tm (WT) | Tm (H16N) |
連接子v1 | AGSGGSGGSGGSPVPSTPPTNSSSTPPTPSPSASGS | 49 | 48.8 | 49 |
連接子v2 | AGSGGSGGSGGSPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSGGSGNSSGSGGS | 50 | 48.5 | 49.5 |
連接子v3 | AGSGNSSGSGGSGGSGNSSGSGGSPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSASGS | 51 | 49.3 | 50.4 |
連接子v4 | AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAGS | 52 | 48.4 | 48.8 |
連接子v5 | GTTPNPPASSSTTGSSTPTNPPAGS | 53 | 48.2 | 49.3 |
連接子v6 | AGSPGAGNGGNNGGNPPPPTTTTSSAPATTTTASAGS | 54 | 48.4 | 48.8 |
連接子v7 | GGGSAGGGSAGGGSAGGGSAGS | 55 | 47.9 | 45.5 |
(G 4S) 4(SEQ ID NO: 48) | GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS | 48 | 46.5 | 45.7 |
IL-2變異體(連接子) | Treg CD4+CD25 HighFoxP3+ EC50 (nM) | T輔助 CD4+CD25 HighFoxP3- EC50 (nM) | NK細胞 CD3-CD56+ EC50 (nM) |
H16N (v1) | 0.003 | 0.113 | 未偵測到 |
H16N (v2) | 0.003 | 0.090 | 未偵測到 |
H16N (v3) | 0.009 | 0.101 | 未偵測到 |
H16N (v4) | 0.005 | 0.243 | 13.5 |
H16N (v5) | 0.052 | 2.6 | 未偵測到 |
H16N (v6) | 0.011 | 0.96 | 未偵測到 |
H16N (v7) | 0.026 | 2.68 | 未偵測到 |
H16N (G 4S) 4 (SEQ ID NO: 48) | 0.008 | 1.04 | 6.1 |
WT (v1) | 0.003 | 0.008 | 2.6 |
WT (v2) | 0.004 | 0.007 | 1.7 |
WT (v3) | 0.007 | 0.016 | 2.0 |
WT (v4) | 0.003 | 0.005 | 1.0 |
WT (v5) | 0.022 | 0.101 | 7.6 |
WT (v6) | 0.012 | 0.046 | 8.2 |
WT (v7) | 0.014 | 0.068 | 10.4 |
WT (G 4S) 4 (SEQ ID NO: 48) | 0.006 | 0.009 | 2.0 |
實例7:CD122/CD132受體親和力降低的IL-2-Fc融合蛋白活體內特異性擴增T調節細胞 評估IL-2受體親和力改變之IL2-Fc融合蛋白特異性活化小鼠中之T調節細胞的能力。簡言之,用一定劑量範圍(0.5µg至15µg)的包含與具有N297G突變之IgG1 Fc之N端融合的20aa GS連接子(G
4S)
4(SEQ ID NO: 48)的H16N融合蛋白,經由尾部靜脈注射向表現人類FcRn之Tg32小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor ME,物料編號014565)注射一次。用等莫耳量(1µg至30µg)之C-term N88D融合蛋白處理對照小鼠。藉由流動式細胞測量術,在給藥之前,接著在注射後3天、5天及7天測定淋巴球水準。為測定IL-2-Fc融合蛋白之活體內作用,量測幾個關鍵參數:T細胞占總淋巴球之分率、Foxp3+ Treg占T細胞之分率、CD4+ T輔助細胞(排除Treg)占T細胞之分率、CD8+ T細胞占T細胞之分率及自然殺手(NK)細胞占總淋巴球之分率。特定言之,總淋巴球定義為存活CD45+細胞,T細胞定義為存活CD45+CD3+,Treg定義為存活CD45+CD3+CD4+CD25
highCD127-細胞,T輔助細胞定義為存活CD45+CD3+CD4+而無CD25
high及CD127-,CD8+ T細胞定義為存活CD45+CD3+CD8+細胞,且NK細胞定義為存活CD45+CD3-NK1.1+。
圖 12展示Treg占總T細胞之百分比。兩種分子均在3天時顯示強劑量依賴性增加,在稍後時間點下降。對IL-2-Fc H16N之反應在此等小鼠中更持續,表明此分子在更長時間內發揮活性。
圖 12A及
圖 12B中之資料標繪為在各時間點,相對於基線(處理前值),三隻小鼠對各劑量之反應平均值,而
圖 12C展示用最高劑量之各分子處理的個別小鼠之資料。
圖 13及
圖 14分別展示在用各劑量之IL-2-Fc融合蛋白或C-term N88D處理之後,為T輔助細胞及CD8+ T細胞的T細胞之百分比。T效應細胞占總細胞之分率在3天後存在明顯劑量依賴性減小,其中作用在稍後時間點減小。兩種分子之劑量匹配反應之間不存在有意義的差異。
圖 15A及
圖 15B分別展示用IL-2-Fc H16N及C-term N88D處理之小鼠的NK細胞反應(NK細胞/總淋巴球)。資料繪製為在各時間點下,針對各劑量,相對於基線(處理前值),三隻小鼠之NK細胞百分比的平均值。在用IL-2-Fc H16N處理之小鼠中,在第3天,以劑量依賴型方式,NK細胞之分率在低劑量下略微減小或在高劑量下略微增大。作用在稍後時間點下減小。相比之下,在用C-term N88D處理之小鼠中,相比用IL-2-Fc H16N蛋白處理之小鼠,觀測到程度大得多的NK細胞擴增之劑量依賴性刺激。
圖 15C中展示相對於基線,用最高劑量之各分子處理的個別小鼠的NK細胞占總淋巴球之分率。
總之,此等結果證實,用IL-2-Fc H16N融合蛋白處理小鼠誘導Foxp3+ T調節細胞之選擇性擴增。相比比較分子,IL-2-Fc H16N在更長時間段內誘導Treg之擴增且對NK細胞之擴增的活體內誘導大大減少。
實例8:IL-2-Fc融合蛋白之IL-2受體結合親和力降低延長了其活體內有效期 預期IL-2-Fc融合蛋白相較於使用IL-2之現有療法的重要優勢在於活體內有效期延長(Bell等人J Autoimmunity (2015) 56: 66-80)。在Fc或抗體融合蛋白之情形下,假設IL-2受體結合為活體內清除之主要途徑。吾人已藉由用CD25親和力及CD122受體親和力皆降低之IL-2-Fc融合蛋白(突變F42A、Y45A、L72G、N88D、V69A、Q74P、C125S (SEQ ID NO:30))處理Tg32小鼠來對此進行測試。
圖 16展示表明相較於僅含有V69A/Q74P/C125S突變之IL-2-Fc,CD25及CD122親和力皆降低的結合資料,且在任何測試之濃度下,無活性IL-2-Fc均不引起人類PBMC中之活體外pSTAT5磷酸化(
圖 9A)。
自如實例7中用IL-2-Fc融合蛋白或C-term N88D處理之小鼠收集血漿。使用ELISA分析,藉由抗IL-2捕獲抗體(R&D Systems,AF-202)及與辣根過氧化酶結合之抗人類Fc二級抗體(Jackson ImmunoResearch 109-035-008)來量測各時間點存在之IL-2-Fc融合蛋白或C-term N88D之量。為了分析,將100%起始物質定義為注射後1小時血漿中可偵測之量。等莫耳量之IL-2-Fc H16N及C-term N88D在各劑量水準下顯示基本上一致之清除動力學(
圖 17A及
圖 17B)。相比之下,無活性IL-2-Fc尤其在低劑量下存留更久(
圖 17C及
圖 17D)。
此例示性分子展現IL-2受體親和力降低可延長治療性分子活體內之有效期。降低CD25親和力但保留Treg活性之IL-2突變,諸如實例4中所描述之彼等突變,可用以延長此等IL-2-Fc融合蛋白之治療有效期,從而延長臨床效益之持續時間及減少對頻繁給藥之需求。
實例9:IL-2-Fc融合蛋白中人類化小鼠中活體內擴增T調節細胞、T輔助細胞及NK細胞 NOD scid γ (NSG)小鼠經致死輻射且用人類CD34+臍帶幹細胞復原以便研究人類免疫細胞對IL-2-Fc融合蛋白之反應。是用自三個不同人類供體分離之CD34+臍帶幹細胞對七個實驗組進行復原,每組有六隻小鼠。每個供體復原每實驗組中之兩隻小鼠。完全進行植入之後,向小鼠皮下注射低及/或高劑量之對照單株抗體(莫維珠單抗)、具有無活性IL-2部分之對照IL-2 Fc融合蛋白、具有野生型IL-2蛋白之對照IL-2 Fc融合蛋白及在IL-2部分內包含不同突變之三種不同IL-2-Fc融合蛋白。
表 12概述所研究之劑量及實驗處理組。注射後,在如
圖 18A所指示之各種時間點自小鼠獲取血液,且進行流動式細胞測量術以量測此等時間點之各種淋巴球群體(
圖 18A)。類似於實例7,藉由流動式細胞測量術量化至給藥後第9天T調節細胞、T輔助細胞及NK細胞之倍數擴增,且分別展示於
圖 18B 、 圖 18C及
圖 18D中。
表 12 : 投與至用人類 CD34+ 臍帶幹細胞復原之人類化小鼠的 IL-2-Fc 融合蛋白及對照蛋白以及對應劑量
實驗組 ( 每組6 隻 小鼠) | 處理 | 低劑量(µg/kg) | 高劑量(µg/kg) |
1 | 莫維珠單抗 | 800 µg/kg (等莫耳) | |
2 | 無活性IL-2 | 400 µg/kg | |
3 | N88D (C-term) | 100 µg/kg (等莫耳) | 800 µg/kg (等莫耳) |
4 | 野生型IL-2 | 50 µg/kg | 400 µg/kg |
5 | H16N, V69A, Q74P, C125S (SEQ ID NO: 1007) | 50 µg/kg | 400 µg/kg |
6 | H16L, V69A, Q74P, C125S (SEQ ID NO: 1008) | 50 µg/kg | 400 µg/kg |
實例10:IL-2-Fc融合蛋白在循環中具有數天之有效期 向Tg32小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor ME,物料編號014565)皮下注射5 µg包含突變組合之IL-2融合蛋白(
圖 19A 至圖 19B)。研究之所有IL-2融合蛋白含有V69A/Q74P/C125S突變與H16N、H16L或I92S突變之組合(
圖 19A)。此等融合蛋白分別對應於SEQ ID NO: 1007、1008及1009。另外,比較在IL-2部分中包含H16N/V69A/Q74P/C125S突變而在Fc區中存在或不存在額外突變的兩種IL-2融合蛋白之半衰期(
圖 19B)。此等IL-2融合蛋白對應於SEQ ID NO: 1007及135。在注射例示性IL-2融合蛋白後,在
圖 19A 至圖 19B中所指示之時間點收集血液。自血液分離血漿,且如實例8中所描述量測IL-2融合蛋白之濃度。
如
圖 19A中所描繪,具有指定突變之所有IL-2融合蛋白在注射後前12小時內顯示最大分佈。I92S突變使得小鼠之血漿中的循環IL-2融合蛋白之量最大。
如
圖 19B中所示,相較於在IL-2部分中包含相同突變而在Fc序列中無額外突變的IL-2融合蛋白(SEQ ID NO: 1007),Fc序列之FcRn親和力增加(SEQ ID NO: 135)適當地延長IL-2融合蛋白之有效期。
實例11:IL-2-Fc融合蛋白在食蟹獼猴中活體內選擇性擴增T調節細胞 在食蟹獼猴中活體內研究例示性IL-2-Fc融合蛋白(亦即包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S之IL-2-Fc融合蛋白(SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118)之藥物動力學及藥效動力學概況,及其對免疫細胞之擴增及增殖的影響。持續四週每週一次(第1天、第8天、第15天及第22天)向猴皮下投與100 µg/kg IL-2-Fc融合蛋白或安慰劑(磷酸鹽緩衝鹽水)。四週恢復期之後進行每週四次給藥。
IL-2-Fc融合蛋白在所有猴中具有良好耐受性,在4週給藥或4週恢復期期間未觀測到臨床病徵或觀測結果。相對於IL-2-Fc融合蛋白之藥物動力學,資料展現快速初始吸收階段(所有動物之Tmax < 24小時),之後為消除階段(半衰期(t
1/2)為約10小時)(
圖 20)。猴中IL-2-Fc融合蛋白隨時間推移之血清水準概述於
圖 20中。
亦研究猴中例示性IL-2-Fc融合蛋白在投與後對免疫細胞擴增之影響。在用IL-2-Fc融合蛋白或安慰劑對照處理後,使用流動式細胞測量術量化循環免疫細胞亞群。
表 13列舉所分析之細胞內及細胞表面標記物以及對應細胞群。如
圖 21A中所示,相較於安慰劑對照,IL-2-Fc融合蛋白顯著增大猴中T調節細胞之量。此外,如
圖 21B中所示,接受IL-2-Fc融合蛋白之猴中,達80%之調節T細胞經染色對Ki67 (細胞增殖標記物)呈陽性。總之,此等資料表明,調節T細胞過度增殖,且顯示對IL-2-Fc融合蛋白反應而增加之擴增。
如
圖 22A 至 圖 22D中所示,IL-2-Fc融合蛋白未引起NK細胞(
圖 22A)、細胞毒性T細胞(
圖 22B)、輔助T細胞(
圖 22C)或總T細胞(
圖 22D)之擴增的增加。
總而言之,此等資料表明,與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118能夠活體內選擇性擴增調節T細胞。
表 13 : 用於循環免疫細胞之流動式細胞量測分析的細胞內及細胞表面標記物以及對應細胞群之清單
免疫表型抗原及細胞群 | |
抗原標記物 | 鑑別之細胞群 |
CD45+/CD3+/CD20-/CD159a- | 總T淋巴球 |
CD45+/CD3+/CD20-/ CD159a-/CD4+/CD8- | T輔助淋巴球 |
CD45+/CD3+/CD20-/CD159a-/CD4-/CD8+ | T細胞毒性淋巴球 |
CD45+/CD3-/CD20-/CD159a+ | CD159a+自然殺手細胞 |
CD3+/CD159a-/CD4+/CD8-/CD25+/ FoxP3+ | 調節T輔助淋巴球 |
CD3+/CD159a-/CD4+/CD8-/CD25+/FoxP3+/Ki67+ | 增殖之調節T輔助細胞淋巴球 |
實例12:IL-2-Fc融合蛋白減少狼瘡性腎炎之小鼠模型之腎損傷 小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor ME,物料編號000485)之MRL/MpJ-Faslpr/J株系在Fas基因中之突變為同型的,導致類似於人類全身性紅斑狼瘡(SLE)之全身性自體免疫,具有與人類狼瘡性腎炎類似之腎臟受損。使用此等小鼠來藉由量測對SLE之此模型中之疾病進展的影響研究IL-2-Fc融合蛋白誘導T調節細胞擴增之能力。
每3天用40 µg/kg之PBS媒劑對照或本文所描述之例示性IL-2-Fc融合蛋白皮下處理達30隻小鼠之組。治療在11週齡開始且持續至小鼠18週齡時結束研究。疾病評分包括所有小鼠每週量測之蛋白尿、藉由在研究結束時量測的腎臟組織學進行的腎小球病變分析、在研究結束時量測的血尿素氮(BUN)及血清中識別雙股DNA之抗體(抗dsDNA抗體)之定量量測。
圖 23A展示兩個組在整個研究過程中的平均蛋白尿。在研究早期,處理組顯示較低平均蛋白尿,當小鼠為12週齡(p = 0.004,使用雙尾未配對t檢定)及13週齡(p = 0.056)時具有最大統計顯著性(
圖 23B,中間小圖及右側小圖)。
亦在研究結束時進行腎臟組織學以評估腎小球病變,其指示腎損傷。由對處理組不知情之分析員使用分析方案。未處理小鼠中鑑別之病變平均數目為6.72,而經處理小鼠之平均值為5.167 (
圖 23C)。此結果為統計顯著性,其中p < 0.005 (雙尾未配對t檢定),表明處理組在研究過程中累積較少腎損傷。在抗dsDNA抗體或BUN中未觀測到差異。
總而言之,此等資料表明,例示性IL-2-Fc融合蛋白影響狼瘡性腎炎之鼠類模型之疾病進展。
實例13:藉由新穎IL-2突變蛋白選擇性擴增T調節細胞會延長小鼠之皮膚移植物存活期 長期免疫抑制使移植患者承受較大感染、惡性病及腎臟毒性之風險,因而需要調節免疫系統之替代方法。已報導低劑量IL-2療法在活體內擴增Treg,但可能促進諸如細胞毒性T細胞及自然殺手(NK)細胞之不合需要之效應細胞的增殖。因此,此實例研究與人類抗體Fc部分域(IL-2-Fc)融合之例示性新穎人類IL-2突變蛋白(mIL-2)的免疫調節作用,該人類抗體Fc部分域之設計在於選擇性誘導T調節細胞且對效應細胞具有最小影響。
首先進行活體外實驗,其中用野生型IL-2-Fc、mIL-2或陰性對照刺激小鼠脾細胞。發現mIL-2選擇性地增大T調節細胞中之磷酸化STAT5 (IL-2受體之下游分子)的水準,且對NK細胞、非Treg CD4+ T細胞及CD8+ T細胞具有最小影響。
隨後研究mIL-2對持續Treg擴增及皮膚移植物存活期延長的影響。在鼠類皮膚移植模型中進行雄性至雌性次要錯配。每週用PBS或0.5 mg/kg mIL-2皮下處理小鼠兩次。相較於PBS組,單獨投與mIL-2顯著延長同種異體移植物存活期(MST 20.5相對於47.5,p = 0.0067;
圖 24A)。用mIL-2處理引起循環T調節細胞顯著增加,在注射後第10天達到峰值,之後Treg頻率穩定於約25%處(
圖 24B)。重要的是,當相較於PBS組時,未觀測到mIL2對諸如NK細胞(
圖 24C)及CD8 T細胞之效應免疫細胞的影響。此外,如藉由離體抑制分析所觀測,mIL-2提高Treg抑制功能(
圖 24D)。由此等發現延伸,在食蟹獼猴中評定mIL-2。在食蟹獼猴中,mIL-2顯著擴增循環中之Treg,且對Teff或NK細胞無可偵測作用,此與鼠類模型中之觀測結果一致。
在B6小鼠中研究單次劑量及持續劑量(一週兩次,持續3週)之mIL-2治療的活體內作用。單次劑量mIL-2在第4天將循環Treg增加至CD4+ T細胞之40%,作用持續7天。持續mIL-2治療引起循環Treg穩定擴增40-50%而不擴增效應細胞,且引起脾Treg升高5.3倍(
圖 24E)。藉由流動式細胞測量術評估來自此等小鼠之脾細胞的Treg功能標記物及細胞介素產生。在單次注射後第4天,mIL-2增大CTLA-4+、TGF-b+及IL-10+脾Treg之% (
圖 24F)。
在次要錯配皮膚移植模型:雄性至雌性B6中測試mIL-2,且用同種異體或第三方移植物再攻擊。接受者用0.5 mg/kg mIL-2或對照IgG一週皮下處理兩次。mIL-2引起持續Treg擴增而不影響NK細胞(
圖 24G)或CD8 T細胞。其亦將中值移植物存活期(MGS)延長至>185天,對照組中為34.5天(p = 0.0004)(
圖 24H)。停止處理,且用類似同種異體皮膚或第三方皮膚(分別為雄性B6或OVA B6)刺激接受者。第二雄性皮膚移植物長期存活,而第三方移植物較早被排斥,表明抗原特異性耐受(MGS分別> 65與17天,p<0.001)。
總而言之,mIL-2選擇性擴增Treg,增加CTLA-4+ Treg,且延長小鼠之皮膚移植物存活期。
實例14:在非人類靈長類動物中比較例示性IL-2突變蛋白融合蛋白與PROLEUKIN®及額外IL-2對照藥劑 此實例研究相較於普留淨、野生型IL-2融合體或安慰劑(生理鹽水)對照,與人類抗體Fc部分域(IL-2-Fc)融合之例示性新穎人類IL-2突變蛋白(稱作mIL-2)(特定言之,包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S之IL-2-Fc融合蛋白(SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))在非人類靈長類動物中之免疫調節作用。
在21天研究中,向非人類靈長類動物投與WT對照或mIL-2融合體之單次皮下注射或普留淨之五次每日注射。此研究中使用之劑量概述於下
表 14中。三週恢復期之後進行給藥。在此研究中研究之至多100 µg/kg之劑量水準下,未在靈長類動物中發現mIL-2之安全性問題。
表 14 : 用於非人類靈長類動物研究中之 IL-2 突變蛋白及對照的劑量綜述 ; 第 3 行之加粗劑量指示高劑量且斜體字劑量指示低劑量
處理組 | 劑量水準 (pmol/kg) # | 劑量水準(pmol IL-2/kg)^ | 劑量水準 (µg/kg) | 動物數目 |
對照 | 生理鹽水N/A | 生理鹽水N/A | 生理鹽水N/A | 3 |
mIL-2 (包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S之IL-2-Fc融合蛋白(SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118)) | 1200 | 2400 | 100 µg/kg | 3 |
400 | 800 | 33 µg/kg | 3 | |
164 | 327 | 14 µg/kg | 3 | |
45 | 90 | 4 µg/kg | 3 | |
WT IL-2 FC | 1200 | 2400 | 100µg/kg | 3 |
PROLEUKIN®/人類IL-2* | 327 | 327 | 5 µg/kg | 3 |
PROLEUKIN®/人類IL-2* | 2400 | 2400 | 37 µg/kg | 3 |
^IL-2部分之劑量 | ||||
# mIL-2及WT IL-2 Fc之MW為84.15 kDa,均每分子含有兩個IL-2部分;PROLEUKIN®之MW為15.3 kDA | ||||
*每日一次,持續5天 |
在非人類靈長類動物模型中,mIL-2融合蛋白如
圖 25A 至圖 25B中所示以穩固劑量依賴性方式誘導T調節細胞增殖。另外,在投與100 µg/kg mIL-2之情況下,T調節細胞擴增大於15倍。mIL-2投與在所研究之任何濃度下均未引起NK細胞增加(
圖 25C)。估計mIL-2之最低藥理學活性劑量間於4至14 µg/kg之間。
相較於普留淨,mIL-2誘導T調節細胞之更具選擇性之增加。如
圖 26中所示,mIL-2對細胞擴增之作用對於T調節細胞具有高選擇性。相較於僅證實Treg:Tcon比之小於5倍之增大的普留淨(37 µg/kg)組,mIL-2組之Treg:Tcon比增大≥ 10倍(
圖 26A)。Tcon定義為非T調節CD4+ T輔助細胞。相較於mIL-2融合蛋白,普留淨在以高濃度(37 µg/kg)投與時誘導T輔助細胞(
圖 26B)、T細胞毒性細胞(
圖 26C)及NK細胞(
圖 26D)之更多擴增。
接著,將以100 µg/kg、33 µg/kg或14 µg/kg投與之mIL-2與低劑量普留淨(5 µg/kg)進行比較。14 µg/kg之mIL-2含有與5 µg/kg普留淨類似之莫耳量的IL-2部分。相較於5 µg/kg普留淨,14 µg/kg mIL-2之T調節細胞擴增量顯著更高(
圖 27)。因此,相較於低劑量普留淨,mIL-2引起更多T調節細胞誘導。
隨後,將以100 µg/kg投與之mIL-2與高劑量普留淨(37 µg/kg)進行比較(
圖 28A 至圖 28E)。100 µg/kg之mIL-2含有與37 µg/kg普留淨類似之莫耳量的IL-2部分。相較於高劑量之普留淨,100 µg/kg之mIL-2誘導更多T調節細胞擴增(
圖 28A 至圖 28B)。反之,37 µg/kg之普留淨引起更大T細胞毒性細胞之數目增加(
圖 28C)。另外,如所預期,緊接在投與mIL-2及普留淨之後,皆出現明顯淋巴球減少。
最後,在非人類靈長類動物中評估以100 µg/kg、33 µg/kg、14 µg/kg及4 µg/kg投與之mIL-2(
圖 29A)及以37 µg/kg或5 µg/kg投與之普留淨(
圖 29B)的藥物動力學概況。mIL-2 PK展現劑量依賴性暴露,其中平均半衰期(t
1/2)為14至34小時(
圖 29A)。亦將mIL-2與野生型IL-2 Fc進行比較(
圖 29A)。野生型IL-2 Fc展現更快速清除。普留淨PK亦展現劑量依賴性暴露(
圖 29B)。
總而言之,此等資料表明,相較於NK細胞及T細胞毒性T細胞,mIL-2 (包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S之IL-2-Fc融合蛋白(SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))對T調節細胞之高選擇性。mIL-2受體接合及活體外活性資料亦符合活體內非人類靈長類動物藥效動力學資料。
其他態樣、實施例及實例描述於國際申請公開案第WO 2021/021606號中,該案之內容藉由全文引用之方式併入。
以引用之方式併入 本文提及之所有公開案、專利及寄存編號以全文引用之方式併入本文中,如同各個別公開案或專利特別且個別地經指示以引用之方式併入一般。
等效物 雖然已論述本發明之特定實施例,但以上說明書具說明性而非限制性。熟習此項技術者在審閱本說明書及下文申請專利範圍後,將顯而易知本發明之諸多變化形式。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇,及說明書以及此類變化形式應參照申請專利範圍確定。
表9:序列表(胺基酸)
表10:序列表(核苷酸)
SEQ ID NO | 描述 | 取代 | 序列(胺基酸) |
例示性IL-2變異體(突變蛋白) | |||
1 | IL2 C125S | C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
2 | 穩定化IL-2 | V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
3 | IL2-037 | H16D/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
4 | IL2-062 | H16N/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
5 | IL2-118 | H16L/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
6 | IL2-035 | I28T/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGTNNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
7 | IL2-073 | V69A/Q74P/D84V/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
8 | IL2-077 | V69A/Q74P/S87R/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
9 | IL2-043 | V69A/Q74P/N88L/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISLINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
10 | IL2-036 | V69A/Q74P/N88S/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
11 | IL2-068 | V69A/Q74P/I92S/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
12 | IL2-106 | K35E/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
13 | IL2-107 | K35E/H16N/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
14 | IL2-119 | K35E/H16L/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
15 | K35E/D84V突變蛋白 | K35E/D84V/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
16 | IL2-115 | K35E/I92S/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
17 | IL2-109 | R38Q/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
18 | IL2-113 | R38Q/H16N/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
19 | IL2-120 | R38Q/H16L/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
20 | R38Q/D84V突變蛋白 | R38Q/D84V/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
21 | IL2-116 | R38Q/I92S/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
22 | IL2-088 | R38N/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
23 | IL2-097 | R38N/H16N/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
24 | R38N/H16L突變蛋白 | R38N/H16L/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
25 | IL2-098 | R38N/D84V/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
26 | IL2-100 | R38N/I92S/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
27 | IL2-090 | R38E/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
28 | IL2-092 | F42K/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
29 | IL2-110 | F42Q/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
30 | 無活性IL2 | F42A/Y45A/L72G/N88D/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNGAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
31 | IL2-99 | R38N/S87R/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
32 | IL2-101 | R38E/H16N/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
33 | IL2-102 | R38E/D84V/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
34 | IL2-103 | R38E/S87R/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
35 | IL2-104 | R38E/I92S/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
36 | IL2-114 | F42Q/H16N/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
37 | IL2-117 | F42Q/I92S/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
38 | IL2-108 | K35E/R38N/H16N/V69A/Q74P/C125S | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
1000 | IL2-124 | T3A/H16N/V69A/Q74P/C125S | APASSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
1001 | IL2-127 | T3A/H16L/V69A/Q74P/C125S | APASSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
1002 | IL2-130 | T3A/I92S/V69A/Q74P/C125S | APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT |
例示性Fc區 | |||
39 | IgG1 Fc | DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
40 | IgG1 Fc N297G | N297G | DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
41 | IgG1 Fc LALAPG | L234A/L235A/P329G | DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
42 | IgG1 Fc N297G Mut215 | N297G/T307Q/Q311V/A378V | DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
43 | IgG1 Fc LALAPG Mut215 | L234A/L235A/P329G/T307Q/Q311V/A378V | DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
44 | IgG4 Fc S228P | S228P | ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
45 | IgG4 Fc S228P/R409K | S228P/R409K | ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
46 | IgG4 Fc S228P Mut215 | S228P/T307Q/Q311V/A378V | ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
47 | IgG4 Fc S228P/R409K Mut215 | S228P/R409K/T307Q/Q311V/A378V | ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
1003 | IgG1 Fc N297G m3同種異型 | DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
連接子 | |||
48 | (G4S)4連接子 | GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS | |
49 | 連接子v1 | AGSGGSGGSGGSPVPSTPPTNSSSTPPTPSPSASGS | |
50 | 連接子v2 | AGSGGSGGSGGSPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSGGSGNSSGSGGS | |
51 | 連接子v3 | AGSGNSSGSGGSGGSGNSSGSGGSPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSASGS | |
52 | 連接子v4 | AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAGS | |
53 | 連接子v5 | GTTPNPPASSSTTGSSTPTNPPAGS | |
54 | 連接子v6 | AGSPGAGNGGNNGGNPPPPTTTTSSAPATTTTASAGS | |
55 | 連接子v7 | GGGSAGGGSAGGGSAGGGSAGS | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG1 Fc N297G) | |||
56 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2 C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
57 | 與IgG1 Fc N297G融合之穩定化IL-2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
58 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-037 | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
59 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
60 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-118 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
61 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-035 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGTNNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
62 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-073 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
63 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-077 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
64 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-043 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISLINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
65 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-036 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
66 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-068 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
67 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-106 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
68 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-107 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
69 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-119 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
70 | 與IgG1 Fc N297G融合之K35E/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
71 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-115 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
72 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-109 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
73 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-113 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
74 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-120 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
75 | 與IgG1 Fc N297G融合之R38Q/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
76 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-116 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
77 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-088 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
78 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-097 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
79 | 與IgG1 Fc N297G融合之R38N/H16L突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
80 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-098 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
81 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-100 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
82 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-090 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
83 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-092 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
84 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-110 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
85 | 與IgG1 Fc N297G融合之無活性IL2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNGAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
86 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-99 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
87 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-101 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
88 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-102 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
89 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-103 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
90 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-104 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
91 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-114 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
92 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-117 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
93 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-108 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
1004 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-124 | APASSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
1005 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-127 | APASSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
1006 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-130 | APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
1007 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
1008 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
1009 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-068 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
IL-2-Fc融合蛋白(IgG1 Fc LALAPG) | |||
94 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2 C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
95 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之穩定化IL-2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
96 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-037 | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
97 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
98 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-118 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
99 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-035 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGTNNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
100 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-073 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
101 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-077 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
102 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-043 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISLINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
103 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-036 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
104 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-068 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
105 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-106 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
106 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-107 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
107 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-119 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
108 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之K35E/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
109 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-115 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
110 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-109 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
111 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-113 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
112 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-120 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
113 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之R38Q/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
114 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-116 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
115 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-088 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
116 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-097 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
117 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之R38N/H16L突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
118 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-098 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
119 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-100 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
120 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-090 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
121 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-092 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
122 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-110 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
123 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之無活性IL2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNGAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
124 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-99 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
125 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-101 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
126 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-102 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
127 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-103 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
128 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-104 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
129 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-114 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
130 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-117 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
131 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-108 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG1 Fc N297G Mut215) | |||
132 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2 C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
133 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之穩定化IL-2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
134 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-037 | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
135 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
136 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-118 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
137 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-035 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGTNNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
138 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-073 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
139 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-077 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
140 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-043 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISLINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
141 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-036 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
142 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-068 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
143 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-106 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
144 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-107 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
145 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-119 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
146 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之K35E/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
147 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-115 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
148 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-109 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
149 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-113 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
150 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-120 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
151 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之R38Q/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
152 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-116 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
153 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-088 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
154 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-097 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
155 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之R38N/H16L突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
156 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-098 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
157 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-100 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
158 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-090 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
159 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-092 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
160 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-110 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
161 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之無活性IL2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNGAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
162 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-99 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
163 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-101 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
164 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-102 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
165 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-103 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
166 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-104 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
167 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-114 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
168 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-117 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
169 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-108 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG1 Fc LALAPG Mut215) | |||
170 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2 C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
171 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之穩定化IL-2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
172 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-037 | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
173 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
174 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-118 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
175 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-035 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGTNNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
176 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-073 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
177 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-077 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
178 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-043 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISLINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
179 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-036 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
180 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-068 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
181 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-106 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
182 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-107 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
183 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-119 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
184 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之K35E/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
185 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-115 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
186 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-109 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
187 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-113 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
188 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-120 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
189 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之R38Q/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
190 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-116 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
191 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-088 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
192 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-097 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
193 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之R38N/H16L突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
194 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-098 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
195 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-100 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
196 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-090 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
197 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-092 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
198 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-110 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
199 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之無活性IL2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNGAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
200 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-99 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
201 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-101 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
202 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-102 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
203 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-103 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
204 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-104 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
205 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-114 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
206 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-117 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
207 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-108 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG4 Fc S228P) | |||
208 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2 C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
209 | 與IgG4 Fc S228P融合之穩定化IL-2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
210 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-037 | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
211 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
212 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-118 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
213 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-035 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGTNNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
214 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-073 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
215 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-077 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
216 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-043 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISLINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
217 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-036 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
218 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-068 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
219 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-106 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
220 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-107 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
221 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-119 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
222 | 與IgG4 Fc S228P融合之K35E/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
223 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-115 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
224 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-109 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
225 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-113 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
226 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-120 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
227 | 與IgG4 Fc S228P融合之R38Q/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
228 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-116 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
229 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-088 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
230 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-097 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
231 | 與IgG4 Fc S228P融合之R38N/H16L突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
232 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-098 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
233 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-100 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
234 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-090 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
235 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-092 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
236 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-110 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
237 | 與IgG4 Fc S228P融合之無活性IL2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNGAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
238 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-99 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
239 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-101 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
240 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-102 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
241 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-103 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
242 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-104 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
243 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-114 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
244 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-117 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
245 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-108 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG4 Fc S228P/R409K) | |||
246 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2 C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
247 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之穩定化IL-2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
248 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-037 | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
249 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
250 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-118 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
251 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-035 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGTNNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
252 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-073 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
253 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-077 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
254 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-043 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISLINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
255 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-036 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
256 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-068 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
257 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-106 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
258 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-107 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
259 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-119 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
260 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之K35E/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
261 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-115 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
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263 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-113 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
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265 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之R38Q/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
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267 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-088 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
268 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-097 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
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271 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-100 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
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273 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-092 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
274 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-110 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
275 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之無活性IL2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNGAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
276 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-99 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
277 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-101 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
278 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-102 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
279 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-103 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
280 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-104 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
281 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-114 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
282 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-117 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
283 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-108 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG4 Fc S228P Mut215) | |||
284 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2 C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
285 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之穩定化IL-2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
286 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-037 | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
287 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
288 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-118 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
289 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-035 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGTNNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
290 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-073 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
291 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-077 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
292 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-043 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISLINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
293 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-036 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
294 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-068 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
295 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-106 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
296 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-107 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
297 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-119 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
298 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之K35E/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
299 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-115 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPELTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
300 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-109 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
301 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-113 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
302 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-120 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
303 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之R38Q/D84V突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
304 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-116 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTQMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
305 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-088 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
306 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-097 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
307 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之R38N/H16L突變蛋白 | APTSSSTKKTQLQLELLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
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310 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-090 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
311 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-092 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
312 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-110 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
313 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之無活性IL2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNGAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
314 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-99 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
315 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-101 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
316 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-102 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRVLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
317 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-103 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLIRNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
318 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-104 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
319 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-114 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
320 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-117 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
321 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-108 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG4 Fc S228P/R409K Mut215) | |||
322 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2 C125S | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
323 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之穩定化IL-2 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
324 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-037 | APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
325 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-062 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
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357 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-114 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
358 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-117 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTQKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVSVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
359 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-108 | APTSSSTKKTQLQLENLLLDLQMILNGINNYKNPELTNMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |
360 | 野生型(WT)人類IL-2 (Uniprot P60568);信號肽加底線 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT | |
1031 | 野生型(WT)人類IL-2 (Uniprot P60568);不包括信號肽 | APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT |
SEQ ID NO | 描述 | 取代 | 序列(核苷酸) |
例示性IL-2變異體(突變蛋白) | |||
361 | IL2 C125S | C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
362 | 穩定化IL-2 | V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
363 | IL2-037 | H16D/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGGATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
364 | IL2-062 | H16N/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
365 | IL2-118 | H16L/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
366 | IL2-035 | I28T/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAACCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
367 | IL2-073 | V69A/Q74P/D84V/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTTCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
368 | IL2-077 | V69A/Q74P/S87R/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATACGTAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
369 | IL2-043 | V69A/Q74P/N88L/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCCTGATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
370 | IL2-036 | V69A/Q74P/N88S/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAGCATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
371 | IL2-068 | V69A/Q74P/I92S/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
372 | IL2-106 | K35E/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
373 | IL2-107 | K35E/H16N/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
374 | IL2-119 | K35E/H16L/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
375 | K35E/D84V突變蛋白 | K35E/D84V/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
376 | IL2-115 | K35E/I92S/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
377 | IL2-109 | R38Q/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
378 | IL2-113 | R38Q/H16N/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
379 | IL2-120 | R38Q/H16L/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
380 | R38Q/D84V突變蛋白 | R38Q/D84V/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
381 | IL2-116 | R38Q/I92S/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
382 | IL2-088 | R38N/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
383 | IL2-097 | R38N/H16N/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
384 | R38N/H16L突變蛋白 | R38N/H16L/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGTTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
385 | IL2-098 | R38N/D84V/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
386 | IL2-100 | R38N/I92S/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
387 | IL2-090 | R38E/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
388 | IL2-092 | F42K/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGAAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
389 | IL2-110 | F42Q/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
390 | 無活性IL2 | F42A/Y45A/L72G/N88D/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGGCAAAGTTTGCTATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATGGTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCGATATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
391 | IL2-99 | R38N/S87R/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
392 | IL2-101 | R38E/H16N/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
393 | IL2-102 | R38E/D84V/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
394 | IL2-103 | R38E/S87R/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
395 | IL2-104 | R38E/I92S/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
396 | IL2-114 | F42Q/H16N/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
397 | IL2-117 | F42Q/I92S/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
398 | IL2-108 | K35E/R38N/H16N/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
1010 | IL2-124 | T3A/H16N/ V69A/Q74P/C125S | GCCCCTGCATCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
1011 | IL2-127 | T3A/H16L/ V69A/Q74P/I92S/C125S | GCCCCTGCATCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
1012 | IL2-130 | T3A/V69A/Q74P/C125S | GCCCCTGCATCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT |
例示性Fc區 | |||
399 | IgG1 Fc | GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
400 | IgG1 Fc N297G | N297G | GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA |
401 | IgG1 Fc LALAPG | L234A/L235A/P329G | GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA |
402 | IgG1 Fc N297G Mut215 | N297G/T307Q/Q311V/A378V | GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA |
403 | IgG1 Fc LALAPG Mut215 | L234A/L235A/P329G/T307Q/Q311V/A378V | GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA |
404 | IgG4 Fc S228P | S228P | GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA |
405 | IgG4 Fc S228P/R409K | S228P/R409K | GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA |
406 | IgG4 Fc S228P Mut215 | S228P/T307Q/Q311V/A378V | GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA |
407 | IgG4 Fc S228P/R409K Mut215 | S228P/R409K/T307Q/Q311V/A378V | GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA |
1013 | IgG1 Fc N297G m3同種異型 | N297G | GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGAAGAGATGACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA |
例示性連接子 | |||
408 | (G4S)4 連接子(SEQ ID NO: 48) | GGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC | |
409 | 連接子v1 | GCGGGCTCAGGCGGCTCAGGCGGAAGCGGCGGGTCTCCAGTGCCTTCAACCCCTCCCACCAATTCAAGCTCCACCCCACCGACACCATCACCGTCAGCCTCTGGAAGC | |
410 | 連接子v2 | GCAGGAAGTGGCGGATCCGGCGGTTCTGGTGGTTCTCCTGTGCCTTCTACTCCTCCAACTCCCAGTCCGAGTACCCCACCCACTCCGTCACCTTCCGGTGGTAGCGGTAATTCTAGTGGCAGTGGCGGATCA | |
411 | 連接子v3 | GCAGGCTCTGGGAATTCATCCGGCTCTGGTGGAAGTGGCGGGTCAGGTAATTCAAGCGGGTCTGGCGGTAGCCCTGTGCCATCCACACCGCCAACTCCATCTCCCTCTACTCCTCCAACGCCAAGCCCCTCAGCATCCGGATCT | |
412 | 連接子v4 | GCGGAAGCGGCGGCTAAAGAGGCAGCCGCTAAGGAAGCAGCCGCTAAGGAAGCGGCAGCGAAGGCTGGTAGC | |
413 | 連接子v5 | GGCACCACCCCAAATCCCCCGGCCAGTAGCTCCACCACAGGCTCATCCACCCCAACGAACCCCCCGGCAGGTTCA | |
414 | 連接子v6 | GCTGGGTCACCTGGTGCTGGCAACGGTGGTAACAACGGTGGTAATCCTCCTCCCCCGACTACCACGACTAGCAGCGCCCCGGCTACGACCACTACGGCGTCCGCAGGGTCA | |
415 | 連接子v7 | GGCGGCGGTAGTGCCGGAGGGGGATCTGCCGGCGGTGGATCAGCGGGTGGCGGCTCTGCGGGAAGC | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG1 Fc N297G) | |||
416 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2 C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
417 | 與IgG1 Fc N297G融合之穩定化IL-2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
418 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-037 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGGATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
419 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-062 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
420 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-118 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
421 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-035 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAACCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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425 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-036 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAGCATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
426 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-068 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
427 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-106 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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429 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-119 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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432 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-109 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
433 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-113 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
434 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-120 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
435 | 與IgG1 Fc N297G融合之R38Q/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
436 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-116 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
437 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-088 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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440 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-098 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
441 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-100 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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444 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-110 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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448 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-102 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
449 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-103 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
450 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-104 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
451 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-114 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
452 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-117 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
453 | 與IgG1 Fc N297G融合之IL2-108 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
1014 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-124 | GCCCCTGCATCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT GGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGAAGAGATGACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
1015 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-127 | GCCCCTGCATCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT GGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGAAGAGATGACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
1016 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-130 | GCCCCTGCATCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT GGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGAAGAGATGACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
1017 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-062 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT GGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGAAGAGATGACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
1018 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT GGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGAAGAGATGACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
1019 | 與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-068 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACT GGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTGGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGAAGAGATGACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG1 Fc LALAPG) | |||
454 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2 C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
455 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之穩定化IL-2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
456 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-037 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGGATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
457 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-062 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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462 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-043 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCCTGATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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465 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-106 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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467 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-119 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
468 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之K35E/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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470 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-109 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
471 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-113 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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482 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-110 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
483 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之無活性IL2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGGCAAAGTTTGCTATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATGGTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCGATATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
484 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-99 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
485 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-101 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
486 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-102 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
487 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-103 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
488 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-104 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
489 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-114 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
490 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-117 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
491 | 與IgG1 Fc LALAPG融合之IL2-108 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGCGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG1 Fc N297G Mut215) | |||
492 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2 C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
493 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之穩定化IL-2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
494 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-037 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGGATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
495 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-062 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
496 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-118 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
497 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-035 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAACCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
498 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-073 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTTCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
499 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-077 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATACGTAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
500 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-043 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCCTGATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
501 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-036 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAGCATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
502 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-068 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
503 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-106 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
504 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-107 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
505 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-119 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
506 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之K35E/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
507 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-115 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
508 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-109 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
509 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-113 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
510 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-120 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
511 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之R38Q/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
512 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-116 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
513 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-088 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
514 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-097 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
515 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之R38N/H16L突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGTTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
516 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-098 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
517 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-100 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
518 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-090 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
519 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-092 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGAAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
520 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-110 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
521 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之無活性IL2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGGCAAAGTTTGCTATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATGGTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCGATATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
522 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-99 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
523 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-101 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
524 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-102 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
525 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-103 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
526 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-104 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
527 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-114 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
528 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-117 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
529 | 與IgG1 Fc N297G Mut215融合之IL2-108 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGCTGCTTGGGGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACGGTTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTCCCGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG1 Fc LALAPG Mut215) | |||
530 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2 C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
531 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之穩定化IL-2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
532 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-037 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGGATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
533 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-062 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
534 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-118 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
535 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-035 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAACCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
536 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-073 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTTCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
537 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-077 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATACGTAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
538 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-043 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCCTGATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
539 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-036 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAGCATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
540 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-068 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
541 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-106 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
542 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-107 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
543 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-119 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
544 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之K35E/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
545 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-115 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
546 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-109 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
547 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-113 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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549 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之R38Q/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
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552 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-097 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
553 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之R38N/H16L突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGTTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
554 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-098 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
555 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-100 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
556 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-090 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
557 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-092 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGAAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
558 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-110 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
559 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之無活性IL2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGGCAAAGTTTGCTATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATGGTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCGATATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
560 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-99 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
561 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-101 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
562 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-102 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
563 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-103 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
564 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-104 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
565 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-114 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
566 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-117 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
567 | 與IgG1 Fc LALAPG Mut215融合之IL2-108 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GATAAAACTCATACGTGCCCACCCTGCCCCGCACCGGAGGCAGCAGGTGGTCCTTCCGTATTCTTGTTTCCGCCGAAGCCGAAGGACACGCTTATGATTAGCAGGACTCCCGAAGTGACGTGCGTCGTAGTCGACGTGTCGCATGAGGACCCGGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTAGAAGTACACAATGCAAAGACTAAACCCCGCGAAGAACAGTACAATTCGACATACAGAGTAGTGAGCGTCTTGCAGGTGCTGCACGTTGACTGGCTCAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTATCGAATAAGGCACTTGGTGCACCTATCGAGAAAACGATCTCCAAGGCTAAGGGTCAGCCAAGAGAACCCCAAGTCTACACTCTGCCCCCTAGCCGCGACGAGCTTACGAAAAACCAGGTGTCGCTCACTTGTTTGGTGAAGGGTTTCTATCCGAGCGATATTGTGGTAGAGTGGGAATCCAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACGACGCCACCAGTGCTGGATTCGGATGGGAGCTTTTTCTTGTACTCAAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGGTGGCAGCAGGGTAATGTGTTTTCATGCTCGGTAATGCACGAGGCCCTCCATAACCATTATACGCAGAAAAGCCTTTCGCTCTCACCCGGGAAA | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG4 Fc S228P) | |||
568 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2 C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
569 | 與IgG4 Fc S228P融合之穩定化IL-2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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573 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-035 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAACCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
574 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-073 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTTCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
575 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-077 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATACGTAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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577 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-036 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAGCATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
578 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-068 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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581 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-119 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
582 | 與IgG4 Fc S228P融合之K35E/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
583 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-115 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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596 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-110 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
597 | 與IgG4 Fc S228P融合之無活性IL2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGGCAAAGTTTGCTATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATGGTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCGATATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
598 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-99 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
599 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-101 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
600 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-102 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
601 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-103 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
602 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-104 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
603 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-114 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
604 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-117 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
605 | 與IgG4 Fc S228P融合之IL2-108 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG4 Fc S228P/R409K) | |||
606 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2 C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
607 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之穩定化IL-2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
608 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-037 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGGATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
609 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-062 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
610 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-118 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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620 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之K35E/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
621 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-115 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
622 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-109 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
623 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-113 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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634 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-110 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
635 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之無活性IL2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGGCAAAGTTTGCTATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATGGTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCGATATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
636 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-99 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
637 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-101 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
638 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-102 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
639 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-103 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
640 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-104 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
641 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-114 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
642 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-117 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
643 | 與IgG4 Fc S228P/R409K融合之IL2-108 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTACAGTCTTGCACCAAGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGCTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG4 Fc S228P Mut215) | |||
644 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2 C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
645 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之穩定化IL-2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
646 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-037 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGGATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
647 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-062 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
648 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-118 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
649 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-035 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAACCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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659 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-115 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
660 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-109 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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662 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-120 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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674 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-99 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
675 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-101 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
676 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-102 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
677 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-103 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
678 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-104 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
679 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-114 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
680 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-117 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
681 | 與IgG4 Fc S228P Mut215融合之IL2-108 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAGATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
例示性IL-2-Fc融合蛋白(IgG4 Fc S228P/R409K Mut215) | |||
682 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2 C125S | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGTATTGAATCTTGCTCAGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
683 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之穩定化IL-2 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
684 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-037 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGGATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
685 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-062 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
686 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-118 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
687 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-035 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAACCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
688 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-073 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTTCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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692 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-068 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
693 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-106 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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695 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-119 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCTGCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAGAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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701 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之R38Q/D84V突變蛋白 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTCAGATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTGCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
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713 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-101 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
714 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-102 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGTCCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
715 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-103 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGGAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
716 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-104 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTGAAATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
717 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-114 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
718 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-117 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGCATCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTAAACTTACTAGAATGCTCACGCAGAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGAGCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA | |
719 | 與IgG4 Fc S228P/R409K Mut215融合之IL2-108 | GCCCCTACGTCCTCCTCAACTAAAAAGACGCAACTTCAGCTTGAGAACCTTCTTCTCGACCTTCAGATGATTTTGAACGGAATCAATAATTACAAAAATCCTGAACTTACTAACATGCTCACGTTTAAGTTTTATATGCCAAAAAAGGCCACTGAGTTGAAACACCTTCAATGCTTGGAGGAGGAACTTAAACCACTTGAGGAAGCCTTGAATCTTGCTCCGTCCAAAAACTTTCATTTGCGGCCACGAGATCTGATAAGCAACATCAACGTGATCGTCCTGGAACTGAAAGGAAGCGAAACGACGTTTATGTGCGAATATGCAGACGAAACTGCGACAATCGTTGAATTTCTCAATCGATGGATCACTTTTAGCCAATCTATCATCAGCACGTTGACTGGTGGTGGAGGATCGGGAGGTGGAGGATCTGGAGGAGGAGGATCGGGTGGAGGAGGATCC GAAAGTAAGTATGGCCCTCCTTGCCCTCCGTGCCCTGCACCTGAGTTCCTCGGCGGTCCTTCAGTGTTTTTGTTTCCACCCAAACCTAAAGACACCCTTATGATCTCTCGAACACCTGAAGTAACCTGTGTAGTTGTTGATGTCTCACAGGAAGATCCGGAGGTTCAATTTAATTGGTACGTCGATGGTGTTGAAGTGCATAATGCGAAGACTAAGCCGAGAGAGGAACAGTTCAATTCCACTTATCGCGTGGTTTCAGTCCTTCAGGTCTTGCACGTGGATTGGCTTAACGGAAAGGAATATAAGTGCAAGGTAAGTAATAAAGGGCTTCCATCAAGCATTGAAAAAACCATAAGTAAAGCAAAAGGACAACCGAGGGAGCCCCAAGTCTACACGCTTCCTCCTTCTCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTAAGTTTGACGTGTTTGGTAAAGGGGTTTTATCCCTCAGATATTGTTGTCGAATGGGAGTCTAATGGTCAGCCTGAGAACAATTACAAGACTACGCCACCCGTTCTGGATTCAGACGGATCTTTCTTCCTCTACAGCAAATTGACGGTAGACAAAAGCCGCTGGCAAGAGGGCAATGTCTTCAGTTGTTCTGTAATGCACGAAGCCCTCCATAATCACTACACGCAGAAATCTCTGAGCTTGTCTCTTGGGAAA |
圖 1A提供示意圖,示出本文提供之IL-2藥劑之例示性非限制性實施例之域結構。如所指示,IL-2藥劑包含IL-2部分或變異體(在本文中亦稱作「突變蛋白(mutein)」)、肽連接子、含Fc鉸鏈序列以及抗體之CH2及CH3域。
圖 1B提供人類IL-2之胺基酸序列(SEQ ID NO: 1030)之描述,展示突變時活體外及活體內對IL-2受體結合及IL-2介導之信號傳導活性產生作用的例示性非限制性位置。
圖 2提供示意圖,示出使用酵母表面呈現產生IL-2變異體之文庫及自彼等文庫選擇穩定且有活性純系的基於細胞之方法。由初始純系表現之IL-2或IL-2變異體之突變係藉由DNA合成或易錯PCR產生且轉型至酵母細胞中。酵母細胞用抗Myc抗體及螢光二級抗體染色以測定IL-2表現(x軸),且用重組CD25、抗6xHis抗體(如SEQ ID NO: 1028所揭示之「6xHis」)及螢光二級抗體染色以量測結合之CD25 (y軸)。在實驗之一些版本中,除Myc標籤以外或代替Myc標籤,使用HA標籤。使用螢光活化細胞分選增濃顯示高表現及高結合活性兩者之IL-2變異體。
圖 3A提供曲線圖,描繪使用IL-2受體滴定測定酵母表面上呈現之IL-2突變蛋白之親和力及結合能力的方法之結果。將表現指定IL-2突變蛋白之酵母純系與用6xHis (如SEQ ID NO: 1028所揭示之「6xHis」)標記的一定濃度範圍之CD25細胞外域一起培育。藉由用抗6xHis抗體(如SEQ ID NO: 1028所揭示之「6xHis」)及螢光二級抗體染色來量測結合之CD25。展示若干例示性IL-2突變蛋白。使用曲線擬合測定結合親和力(K
D)及最大結合信號(資料未展示)。
圖 3B提供曲線圖,描繪所選IL-2突變蛋白之相對結合能力(以IL-2表現量標準化之最大結合信號)。
圖 4A提供曲線圖,示出如藉由SYPRO橙螢光所測定的所選IL-2藥劑(IL-2-Fc融合蛋白)之熱變性(熔融曲線)。天然IL-2-Fc融合體在低溫下顯示最大信號,表明存在未摺疊蛋白,而V69A/Q74P突變蛋白隨溫度增加而顯示無摺疊事件。
圖 4B提供HPLC尺寸排阻層析圖,展示大部分天然IL-2-Fc融合體極早自管柱溶離(>670 kDa),指示未摺疊蛋白聚集。相比之下,V69A/Q74P IL-2-Fc在84 kDa蛋白之預期時間以單峰形式溶離。
圖 5A 至圖 5B提供散佈圖,展示用於鑑別影響與CD122及/或CD132 IL-2受體之相互作用的突變的酵母細胞分選程序之結果。在其表面上表現IL-2變異體庫之酵母用指定濃度之CD122/CD132 Fc雜二聚體染色,且使用螢光抗人類Fc二級抗體偵測結合之受體。用抗Myc抗體及螢光二級抗體偵測表面IL-2表現。分選及回收指示閘(框)內之細胞,且藉由桑格定序(Sanger sequencing)及下一代定序之組合測定此等群體中增濃之IL-2突變蛋白。
圖 6A提供曲線圖,展示用於測定在用指定濃度之CD122/CD132 Fc雜二聚體滴定之後在其表面上表現指定IL-2突變蛋白之酵母的飽和分數的方法之結果。除指定突變以外,所描繪之所有突變蛋白亦含有V69A/Q74P。結合之CD122/CD132係使用抗人類Fc螢光二級來標記且使用Accuri C6流式細胞儀來量測。藉由將各曲線與4參數劑量反應擬合以估計各曲線之最大結合信號來計算飽和分數,隨後經標準化,因此估計之最大值定義為1。
圖 6B提供曲線圖,展示除將所選突變蛋白與6xHis標記(如SEQ ID NO: 1028所揭示之「6xHis」)之重組CD25細胞外域一起培育且用抗6xHis抗體(如SEQ ID NO: 1028)所揭示之「6xHis」)偵測結合之CD25以外,與
圖 6A相同之方法之結果。
圖 7提供一系列曲線圖,描繪在Octet生物膜層干涉測量術儀器上量測的包含CD122/CD132 Fc雜二聚體之如所指示之不同IL-2變異體及CD25之細胞外域的IL-2-Fc融合蛋白之親和力。IL-2變異體含有V69A/Q74P加指定突變。將IL-2-Fc融合蛋白固定在抗人類Fc捕獲尖端上且隨後與一定濃度範圍之指定IL-2受體一起培育。使用結合及解離相動力學估計結合親和力。使用過量不相關抗體以防止尖端對CD122/CD132 Fc蛋白之非特異性結合或捕獲。
圖 8提供示意圖,示出用以自人類PBMC鑑別IL-2敏感細胞群的圈選策略及對應流動式細胞測量術資料。單峰淋巴球如基於正向及側面散射所鑑別。群體定義為:T調節細胞(CD4+CD25
highFoxp3+)、CD25
highT輔助細胞(CD4+CD25
highFoxp3-)及自然殺手細胞(CD3-CD56+)。
圖 9A 至圖 9D提供曲線圖,描繪如藉由STAT5磷酸化程度所測定,在用含有降低CD122/CD132二聚體親和力之突變的IL-2-Fc融合體處理後,人類PBMC內IL-2敏感細胞群(
圖 9A,Treg;
圖 9B,CD25+(高) T輔助細胞;
圖 9C,NK細胞;
圖 9DCD8+細胞毒性T細胞)中之IL-2信號傳導反應。用含有V69A/Q74突變加指定突變之IL-2-Fc融合蛋白或用與非結合抗體之C端融合的IL-2 N88D突變蛋白(C-term N88D)以指定濃度處理細胞30分鐘。非活性IL-2-Fc融合蛋白含有若干降低其IL-2信號傳導活性之突變(F42A、Y45A、L72G、N88D、V69A、Q74P)。處理後,將細胞用甲醛固定,用冷甲醇滲透且針對表面標記物及在Tyr694磷酸化之STAT5轉錄因子(pSTAT5)染色。基於如
圖 8中所描述之圈選鑑別各群體。亦評估所選突變蛋白在CD8+細胞毒性T細胞上之信號傳導活性。如
圖 8中圈選此等細胞,但使用CD8表面標記物代替CD4。各細胞群中所測試的各濃度之IL-2-Fc融合蛋白顯示中值pSTAT5水準(中值螢光強度,MFI)。使用GraphPad稜柱v5.03與用於對數(促效劑)對反應的4參數擬合來進行曲線擬合。
圖 10A 至圖 10C提供曲線圖,描繪用含有降低CD25親和力之突變的IL-2-Fc融合體處理後,人類PBMC內之IL-2敏感細胞群(
圖 10A,Treg;
圖 10B,CD25+(高) T輔助細胞;
圖 10C,NK細胞)中之IL-2信號傳導反應。如
圖 9中處理及分析人類PBMC。各群體中之各處理顯示中值pSTAT5水準(MFI)。為突顯對EC
50之影響,在IL-2-Fc處理之濃度範圍內自0至1標準化各突變蛋白內之信號傳導。
圖 11A 至圖 11C提供曲線圖,描繪用含有降低CD25及CD122/CD132二聚體親和力之成對突變的IL-2-Fc融合體處理後,人類PBMC內之IL-2敏感細胞群(
圖 11A,Treg;
圖 11B,CD25+(高) T輔助細胞;
圖 11C,NK細胞)中之IL-2信號傳導反應。如
圖 9中處理及分析人類PBMC。如所指示,為了清楚起見,在頂部小圖及底部小圖中劃分包含各種IL-2突變蛋白之IL-2-Fc融合蛋白。各群體中之各處理顯示中值pSTAT5水準(MFI)。
圖 12A 至圖 12C提供曲線圖,示出用IL-2-Fc H16N (
圖 12A)或C-term N88D (
圖 12B)處理之Tg32小鼠中的Treg活體內擴增,以總CD3+ T細胞之百分比之形式量測。藉由尾部靜脈注射向同型Tg32小鼠給藥指定量之各IL-2 Fc融合蛋白(劑量水準大致為等莫耳的)。在指定時間點剖析淋巴球群體,其中Treg定義為CD45+CD3+CD4+CD25
highCD127-細胞。
圖 12A及
圖 12B中之資料為每個處理組之三隻小鼠之平均值。
圖 12C展示個別小鼠在所測試之各IL-2-Fc融合蛋白之最高劑量下的資料。
圖 13A 至圖 13C提供曲線圖,示出用IL-2-Fc H16N (
圖 13A)或C-term N88D (
圖 13B)處理之Tg32小鼠中的CD4+ T輔助細胞之水準變化,以總CD3+ T細胞之百分比之形式量測。如
圖 12中向小鼠給藥。CD4+T輔助細胞定義為CD45+CD3+CD4+細胞而非CD25
highCD127-。
圖 13A及
圖 13B中之資料為每個處理組之三隻小鼠之平均值。
圖 13C展示個別小鼠在所測試之各IL-2-Fc融合蛋白之最高劑量下的資料。
圖 14A 至圖 14C提供曲線圖,示出用IL-2-Fc H16N (
圖 14A)或C-term N88D (
圖 14B)處理之Tg32小鼠中的CD8+細胞毒性T細胞之水準變化,以總CD3+ T細胞之百分比之形式量測。如
圖 12中向小鼠給藥。細胞毒性T細胞定義為CD45+CD3+CD8+細胞。
圖 14A 及圖 14B中之資料為每個處理組之三隻小鼠之平均值。
圖 14C展示個別小鼠在所測試之各IL-2-Fc融合蛋白之最高劑量下的資料。
圖 15A 至圖 15C提供曲線圖,示出用IL-2-Fc H16N (
圖 15A)或C-term N88D (
圖 15B)處理之Tg32小鼠中的NK細胞之水準變化,以總CD45+淋巴球之百分比之形式量測。如
圖 12中向小鼠給藥。NK細胞定義為CD45+CD3-CD56+細胞。
圖 15A及
圖 15B中之資料為每個處理組之三隻小鼠之平均值。在各情況下,標準化各小鼠內之NK細胞百分比,使得預處理值為1。
圖 15C展示個別小鼠在所測試之各IL-2-Fc融合蛋白之最高劑量下的資料。
圖 16A 至圖 16B提供曲線圖,示出一定濃度範圍內之CD122/CD132 Fc雜二聚體或CD25細胞外域與錨定至抗人類Fc Octet尖端的僅含V69A/Q74P突變(野生型;
圖 16A)或不活化突變(42A、Y45A、L72G、N88D、V69A、Q74P;無活性;
圖 16B)之IL-2-Fc融合蛋白的結合動力學。使用結合動力學估計各相互作用之K
D。
圖 17A 至圖 17D提供曲線圖,示出小鼠中IL-2 Fc融合蛋白之清除動力學。自如
圖 12中用如所指示之各種劑量的含有V69A/Q74P/H16N突變之IL-2-Fc融合蛋白或C-term N88D (
圖 17A 至圖 17B)或含有不活化突變(42A、Y45A、L72G、N88D、V69A、Q74P;無活性;
圖 17C 至圖 17D)之IL-2-Fc融合蛋白處理的小鼠收集血漿。使用ELISA分析,藉由抗IL-2捕獲抗體(R&D Systems,AF-202)及與辣根過氧化酶結合之抗人類Fc二級抗體(Jackson ImmunoResearch 109-035-008)來量測各時間點呈遞之IL-2-Fc或C-term N88D之量。100%起始物質定義為注射後1小時血漿中可偵測之量。應注意,x軸為範疇性的,未按時間縮放。
圖 18A 至圖 18D描繪用例示性IL-2 Fc融合蛋白給藥之後,人類化小鼠中之免疫細胞的活體內擴增。
圖 18A呈現實驗設計之示意圖,展示自用IL-2 Fc融合多肽及對照多肽給藥之人類化小鼠抽取血液的各種時間點。使用流動式細胞測量術量測各指定時間點之各種淋巴球群體。
圖 18B呈現各IL-2 Fc融合多肽在Y軸上之T調節細胞之倍數擴增及其在X軸上所描繪之對應劑量(低或高)。
圖 18C呈現各IL-2 Fc融合多肽在Y軸上之T輔助細胞之倍數擴增及其在X軸上所描繪之對應劑量(低或高)。
圖 18D呈現各IL-2 Fc融合多肽在Y軸上之NK細胞之倍數擴增及其在X軸上所描繪之對應劑量(低或高)。如在
圖 18B 至圖 18D之X軸上自左至右所描繪,所研究之IL-2 Fc融合多肽如下:對照單株抗體(莫維珠單抗(Motavizumab))、無活性IL-2、包含N88D突變之IL-2突變蛋白、野生型IL-2、包含突變H16N/V69A/Q74P/C125S之IL-2突變蛋白(SEQ ID NO: 1007)及包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S之IL-2突變蛋白(SEQ ID NO: 1008)。
圖 19A 至圖 19B描繪Tg32小鼠中例示性IL-2融合蛋白之存留及有效半衰期。
圖 19A呈現相對於X軸上之給藥後取樣天數,Y軸上的小鼠血液中具有指定突變組合之IL-2融合蛋白之濃度。
圖 19B呈現在Fc區中存在或不存在額外突變之情況下,在IL-2部分中具有指定突變組合的IL-2融合蛋白之半衰期的比較。相對於X軸上之給藥後天數,於Y軸上呈現血液中指定IL-2融合蛋白之濃度。
圖 20描繪例示性IL-2-Fc融合蛋白(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO:1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))在食蟹獼猴中的藥物動力學概況。隨時間推移量測在四次每週注射100 µg/kg之IL-2-Fc融合蛋白之後,四隻猴(編號3501、3502、3503及3504)中的IL-2-Fc融合蛋白之血清水準。
圖 21A 至圖 21B描繪例示性IL-2-Fc融合蛋白(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))對食蟹獼猴中T調節細胞之擴增及增殖的影響。
圖 21A呈現在四次每週注射100 µg/kg之IL-2-Fc融合蛋白之後,表述為隨時間推移相對於基線(基線=給藥前)之倍數變化的T調節細胞之擴增。
圖 21B呈現在四次每週注射100 µg/kg之IL-2-Fc融合蛋白之後,隨時間推移的以總T調節細胞標準化之Ki67
+T調節細胞之百分比(增殖T調節細胞之量度)。
圖 22A 至圖 22D描繪在四次每週注射100 µg/kg例示性IL-2-Fc融合蛋白(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))之後,IL-2-Fc融合蛋白對食蟹獼猴中之循環免疫細胞的影響。
圖 22A呈現IL-2-Fc融合蛋白隨時間推移對NK細胞之數目的影響,
圖 22B呈現隨時間推移對細胞毒性T細胞之影響,
圖 22C呈現隨時間推移對T輔助細胞之影響,且
圖 22D呈現隨時間推移對總T細胞之影響。資料展示為各細胞類型相對於基線(基線=給藥前)之倍數變化。
圖 23A 至圖 23C描繪本文所描述之例示性IL-2-Fc融合蛋白對具有與狼瘡性腎炎類似之腎臟損害的全身性紅斑狼瘡鼠類模型之疾病進展的影響。
圖 23A呈現在用40 µg/kg之例示性IL-2-Fc融合蛋白或PBS媒劑對照處理之後,每週量測之小鼠之蛋白尿評分,該例示性IL-2-Fc融合蛋白或PBS媒劑對照係每3天投與,在3週齡開始且持續直至18週齡。蛋白尿評分展示於Y軸上,且以週計的小鼠年齡展示於X軸上。
圖 23B呈現一系列曲線圖,描繪用如X軸上所示之媒劑對照或例示性IL-2Fc融合蛋白處理之個別小鼠的在Y軸上之蛋白尿評分。自左至右,第一小圖描繪11週齡之蛋白尿評分,中間小圖描繪12週齡之評分,且最後一個小圖描繪13週齡之評分。
圖 23C呈現在研究結束時(當小鼠達至18週齡時),用如X軸上所示之媒劑對照或例示性IL-2-Fc融合蛋白處理之個別小鼠的於Y軸上定量之腎小球病變。
圖 24A 至圖 24H描繪與人類抗體Fc部分域融合之例示性人類IL-2突變蛋白(IL-2-Fc)(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))(稱作mIL-2)對皮膚移植物存活期以及T調節細胞數目及功能的影響。
圖 24A呈現用mIL-2或PBS對照處理之小鼠中,皮膚同種異體移植物存活期之百分比相對於移植後天數之Kaplan-Meyer曲線。使用對數等級檢定來比較各組。
圖 24B呈現用mIL-2或PBS對照處理之小鼠中,相對於移植後天數的循環T調節細胞之百分比。
圖 24C呈現用mIL2或PBS對照處理之小鼠中,相對於移植後天數的循環NK細胞之百分比。
圖 24D描繪用mIL-2或無活性IL-2-Fc對照處理之小鼠的增殖T細胞(平均值± SD)之百分比與Treg:Tconv比(藉由雙向ANOVA與Tukey事後檢定,*p<0.05,**p<0.01)。資料表示每組2隻動物的集合,且所有資料一式三份地進行。
圖 24E描繪持續注射mIL-2或對照IgG後血液及脾臟Treg之擴增。
圖 24F描繪單次注射mIL-2或對照IgG後功能標記物之水準。
圖 24G描繪投與mIL-2或對照IgG之B6小鼠中,雄性至雌性皮膚移植中之血液Treg及NK細胞之水準。
圖 24H描繪投與mIL-2或對照IgG之B6小鼠中,雄性至雌性皮膚移植中之移植物存活期。
圖 25A 至圖 25C描繪相較於安慰劑對照,在單次皮下注射100 µg/kg、33 µg/kg、14 µg/kg或4 µg/kg例示性IL-2-Fc融合蛋白(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))(稱作mIL-2)之後,IL-2-Fc融合蛋白對非人類靈長類動物中之循環免疫細胞之劑量依賴性影響。
圖 25A呈現IL-2-Fc融合蛋白對T調節細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的劑量依賴性影響。
圖 25B呈現IL-2-Fc融合蛋白隨時間推移對增殖T調節細胞相較於總T調節細胞之百分比的劑量依賴性影響。
圖 25C呈現IL-2-Fc融合蛋白對NK細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的劑量依賴性影響。
圖 26A 至圖 26D描繪相較於五次每日注射37 µg/kg或5 µg/kg普留淨(Proleukin)對照,在單次皮下注射100 µg/kg、33 µg/kg、14 µg/kg或4 µg/kg例示性IL-2-Fc融合蛋白(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))(稱作mIL-2)之後,IL-2-Fc融合蛋白對非人類靈長類動物中之循環免疫細胞之劑量依賴性影響。
圖 26A呈現相較於普留淨,IL-2-Fc融合蛋白對Treg:Tcon比隨時間推移相對於基線之倍數變化的劑量依賴性影響。
圖 26B呈現相較於普留淨,IL-2-Fc融合蛋白對T輔助細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的劑量依賴性影響。
圖 26C呈現相較於普留淨,IL-2-Fc融合蛋白對T細胞毒性細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的劑量依賴性影響。
圖 26D呈現相較於普留淨,IL-2-Fc融合蛋白對NK細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的劑量依賴性影響。
圖 27描繪相較於五次每日注射低劑量(5 µg/kg) Proleukin對照,在單次皮下注射100 µg/kg、33 µg/kg或14 µg/kg例示性IL-2-Fc融合蛋白(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))(稱作mIL-2)之後,IL-2-Fc融合蛋白在非人類靈長類動物中隨時間推移對T調節細胞之誘導的劑量依賴性影響。
圖 28A 至圖 28E描繪相較於五次每日注射高劑量(37 µg/kg)普留淨對照,在單次皮下注射100 µg/kg例示性IL-2-Fc融合蛋白(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO:1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))(稱作mIL-2)之後,IL-2-Fc融合蛋白在非人類靈長類動物中隨時間推移對T調節細胞之誘導的影響。
圖 28A呈現相較於高劑量普留淨對照,100 µg/kg IL-2-Fc融合蛋白對T調節細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的影響。
圖 28B呈現相較於高劑量普留淨對照,100 µg/kg IL-2-Fc融合蛋白隨時間推移對Treg:Tcon比的影響。
圖 28C呈現相較於高劑量普留淨對照,100 µg/kg IL-2-Fc融合蛋白對T輔助細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的影響。
圖 28D呈現相較於高劑量普留淨對照,100 µg/kg IL-2-Fc融合蛋白對T細胞毒性細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的影響。
圖 28E呈現相較於高劑量普留淨對照,100 µg/kg IL-2-Fc融合蛋白對NK細胞隨時間推移相對於基線之倍數變化的劑量依賴性影響。
圖 29A比較在單次注射100 µg/kg、33 µg/kg、14 µg/kg或4 µg/kg之濃度之後,例示性IL-2-Fc融合蛋白(包含突變H16L/V69A/Q74P/C125S (SEQ ID NO: 1008)(與IgG1 Fc N297G同種異型m3融合之IL2-118))(稱作mIL-2)相較於野生型IL-2 Fc對照隨時間推移在非人類靈長類動物中之藥物動力學概況。
圖 29B描繪在5次每日注射37 µg/kg或5 µg/kg之濃度之後,普留淨對照隨時間推移在非人類靈長類動物中之藥物動力學概況。各圖中之虛線表示約3 ng/mL之偵測下限(LLOQ)。
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/註釋=「人工序列之描述:合成]]> 多肽」 <![CDATA[<400> 42]]> Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Gln Val Leu His Val Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Val Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 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/註釋=「人工序列之描述:合成]]> 肽」 <![CDATA[<400> 55]]> Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Ala Gly Ser 20 <![CDATA[<210> 56]]> <![CDATA[<211> 380]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<221> source]]> <![CDATA[<223> /註釋=「人工序列之描述:合成]]> 多肽」 <![CDATA[<400> 56]]> Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 35 40 45 Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 50 55 60 Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 65 70 75 80 Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 130 135 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ccctgccccg caccggagct gcttgggggt ccttccgtat tcttgtttcc gccgaagccg 540 aaggacacgc ttatgattag caggactccc gaagtgacgt gcgtcgtagt ggacgtgtcg 600 catgaggacc cggaggtcaa gttcaactgg tatgtcgatg gcgtagaagt acacaatgca 660 aagactaaac cccgcgaaga acagtacggt tcgacataca gagtagtgag cgtcttgact 720 gtgctgcacc aggactggct caacggaaag gagtataagt gtaaagtatc gaataaggca 780 cttcccgcac ctatcgagaa aacgatctcc aaggctaagg gtcagccaag agaaccccaa 840 gtctacactc tgccccctag ccgcgaagag atgacgaaaa accaggtgtc gctcacttgt 900 ttggtgaagg gtttctatcc gagcgatatt gcggtagagt gggaatccaa cgggcagcca 960 gagaacaatt acaagacgac gccaccagtg ctggattcgg atgggagctt tttcttgtac 1020 tcaaagttga ccgtggataa aagccggtgg cagcagggta atgtgttttc atgctcggta 1080 atgcacgagg ccctccataa ccattatacg cagaaaagcc tttcgctctc acccgggaaa 1140 <![CDATA[<210> 1018]]> <![CDATA[<211> 1140]]> <![CDATA[<212> DNA]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<221> source]]> <![CDATA[<223> /註釋=「人工序列之描述:合成]]> 聚核苷酸」 <![CDATA[<400> 1018]]> gcccctacgt cctcctcaac 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accaggtgtc gctcacttgt 900 ttggtgaagg gtttctatcc gagcgatatt gcggtagagt gggaatccaa cgggcagcca 960 gagaacaatt acaagacgac gccaccagtg ctggattcgg atgggagctt tttcttgtac 1020 tcaaagttga ccgtggataa aagccggtgg cagcagggta atgtgttttc atgctcggta 1080 atgcacgagg ccctccataa ccattatacg cagaaaagcc tttcgctctc acccgggaaa 1140 <![CDATA[<210> 1019]]> <![CDATA[<211> 1140]]> <![CDATA[<212> DNA]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<221> source]]> <![CDATA[<223> /註釋=「人工序列之描述:合成]]> 聚核苷酸」 <![CDATA[<400> 1019]]> gcccctacgt cctcctcaac taaaaagacg caacttcagc ttgagcatct tcttctcgac 60 cttcagatga ttttgaacgg aatcaataat tacaaaaatc ctaaacttac tagaatgctc 120 acgtttaagt tttatatgcc aaaaaaggcc actgagttga aacaccttca atgcttggag 180 gaggaactta aaccacttga ggaagccttg aatcttgctc cgtccaaaaa ctttcatttg 240 cggccacgag atctgataag caacatcaac gtgagcgtcc tggaactgaa aggaagcgaa 300 acgacgttta tgtgcgaata tgcagacgaa actgcgacaa tcgttgaatt tctcaatcga 360 tggatcactt ttagccaatc tatcatcagc acgttgactg gtggtggagg atcgggaggt 420 ggaggatctg gaggaggagg atcgggtgga ggaggatccg ataaaactca tacgtgccca 480 ccctgccccg caccggagct gcttgggggt ccttccgtat tcttgtttcc gccgaagccg 540 aaggacacgc ttatgattag caggactccc gaagtgacgt gcgtcgtagt ggacgtgtcg 600 catgaggacc cggaggtcaa gttcaactgg tatgtcgatg gcgtagaagt acacaatgca 660 aagactaaac cccgcgaaga acagtacggt tcgacataca gagtagtgag cgtcttgact 720 gtgctgcacc aggactggct caacggaaag gagtataagt gtaaagtatc gaataaggca 780 cttcccgcac ctatcgagaa aacgatctcc aaggctaagg gtcagccaag agaaccccaa 840 gtctacactc tgccccctag ccgcgaagag atgacgaaaa accaggtgtc gctcacttgt 900 ttggtgaagg gtttctatcc gagcgatatt gcggtagagt gggaatccaa cgggcagcca 960 gagaacaatt acaagacgac gccaccagtg ctggattcgg atgggagctt tttcttgtac 1020 tcaaagttga ccgtggataa aagccggtgg cagcagggta atgtgttttc atgctcggta 1080 atgcacgagg ccctccataa ccattatacg cagaaaagcc tttcgctctc acccgggaaa 1140 <![CDATA[<210> 1020]]> <![CDATA[<211> 30]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<221> source]]> <![CDATA[<223> 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Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr 130
Claims (42)
- 一種IL-2藥劑,其用於治療或預防個體之移植排斥的方法中, 其中該IL-2藥劑為IL-2變異體或包含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中該IL-2變異體包含: (i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及 (ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S, 對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
- 如請求項1所使用之IL-2藥劑,其中該個體已接受、正接受或將接受移植。
- 一種IL-2藥劑,其用於治療個體之移植排斥的方法中, 其中該IL-2藥劑為IL-2變異體或包含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中該IL-2變異體包含: (i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及 (ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S, 對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
- 如請求項1至3中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
- 一種IL-2藥劑,其用於在移植之前對個體進行調理的方法中, 其中該IL-2藥劑為IL-2變異體或包含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中該IL-2變異體包含: (i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及 (ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S, 對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
- 如請求項5所使用之IL-2藥劑,其中個體在該移植之前進行之調理包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中的T調節細胞之數目。
- 如請求項5或6所使用之IL-2藥劑,其中個體在該移植之前進行之調理包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與非T調節T細胞之比率,視情況其中該比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
- 如請求項5至7中任一項所使用之IL-2藥劑,其中個體在移植之前進行之調理包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與NK細胞之比率,視情況其中該比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
- 如請求項5至8中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該方法進一步包含在該移植期間及/或在該移植之後投與該IL-2藥劑。
- 一種IL-2藥劑,其用於誘導及/或調節(例如提高)個體之免疫抑制的方法中, 其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植, 其中該IL-2藥劑為IL-2變異體或包含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中該IL-2變異體包含: (i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及 (ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S, 對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
- 如請求項10所使用之IL-2藥劑,其中提高個體之免疫抑制包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中的T調節細胞之數目。
- 如請求項10或11所使用之IL-2藥劑,其中在移植之前提高個體之免疫抑制包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與非T調節T細胞之比率,視情況其中該比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
- 如請求項10至12中任一項所使用之IL-2藥劑,其中在移植之前提高個體之免疫抑制包含增大該個體中或來自該個體之樣本(例如周邊血液樣本)中T調節細胞與NK細胞之比率,視情況其中該比率增大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
- 一種IL-2藥劑,其用於選擇性增加個體中之T調節細胞的方法中, 其中該個體已經歷、正經歷或將接受移植,且 其中該IL-2藥劑為IL-2變異體或包含該IL-2變異體之IL-2融合蛋白,且其中該IL-2變異體包含: (i)胺基酸取代H16L或H16N,及/或胺基酸取代I92S;及 (ii)胺基酸取代V69A、Q74P及C125S, 對應於人類IL-2 (SEQ ID NO: 1031)。
- 如請求項14所使用之IL-2藥劑,其中該等T調節細胞相對於非T調節T細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
- 如請求項14或15所使用之IL-2藥劑,其中該等T調節細胞相對於NK細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
- 如請求項14至16中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該等T調節細胞相對於非T調節CD4+細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
- 如請求項14至17中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該等T調節細胞相對於CD8+細胞增加約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多,或約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或更多倍。
- 一種IL-2藥劑,其用作與移植組合之藥物。
- 如請求項19所使用之IL-2藥劑,其用於預防個體之移植排斥。
- 如請求項20所使用之IL-2藥劑,其中該移植排斥為移植物抗宿主疾病(GVHD)。
- 如請求項19所使用之IL-2藥劑,其用於誘導及/或調節(例如提高)個體之免疫抑制。
- 如請求項19所使用之IL-2藥劑,其用於選擇性增加個體中之T調節細胞。
- 如請求項20至23中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2藥劑係在該移植之前、期間及/或之後向該個體投與。
- 如請求項1至24中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該移植為器官移植、組織移植或細胞移植。
- 如請求項1至25中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該移植為皮膚移植。
- 如請求項1至20中任一項所使用之IL-2藥劑,其進一步包含投與一或多種選自以下之額外免疫抑制劑:環孢素、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、普賴松(prednisone)、硫唑嘌呤、西羅莫司(sirolimus)、達利珠單抗(daclizumab)或巴利昔單抗(basiliximab)。
- 如請求項1至27中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2藥劑為IL-2變異體。
- 如請求項1至27中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2藥劑為IL-2融合蛋白。
- 如請求項1至29中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2變異體進一步包含胺基酸取代T3A。
- 如請求項1至30中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2變異體包含SEQ ID NO: 4、5、11、1000、1001或1002中任一者之胺基酸序列,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
- 如請求項1至27或29至31中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2融合蛋白進一步包含Fc區。
- 如請求項32所使用之IL-2藥劑,其中該Fc區包含IgG1同種異型m3之Fc區,其包含根據EU編號之N297G取代。
- 如請求項32或33所使用之IL-2藥劑,其中該Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1003,或與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
- 如請求項32至34中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該Fc區與該IL-2變異體之C端融合。
- 如請求項1至27或29至35中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該IL-2融合蛋白進一步包含連接子。
- 如請求項36所使用之IL-2融合蛋白,其中該連接子包含(G 4S) 4(SEQ ID NO: 48)。
- 如請求項1至27或29至37中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1004、1005、1006、1007、1008或1009中之任一者,與其至少95%一致或與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸之胺基酸序列,或其功能片段。
- 如請求項1至27或29至38中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該融合蛋白形成二聚體。
- 如請求項1至39中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該個體為人類或非人類靈長類動物。
- 如請求項1至39中任一項所使用之IL-2藥劑,其中該個體為小鼠。
- 如請求項1至41中任一項所使用之IL-2藥劑,其進一步包含例如藉由離體抑制分析法測定T調節細胞之活性。
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