JP2022522815A - Tsg-6抗体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規の抗TSG-6抗体、かかる抗体を含む医薬組成物、ならびにがんまたは自己免疫疾患などの疾患の治療のためにかかる抗体および医薬組成物を使用する治療方法を提供する。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年3月12日に出願された米国仮出願第62/817,152号の優先権の利益を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
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配列表
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。2020年3月6日作成の当該ASCIIコピーは、011506-5023_ST25.txtという名称であり、サイズは71キロバイトである。
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本開示は、TSG-6、例えば、ヒトTSG-6(hTSG-6)に特異的に結合する分子、およびかかるそのTSG-6結合抗体を含む医薬組成物に関する。自己免疫疾患、炎症性疾患、線維症疾患、およびがんを含む様々な疾患の治療において、ヒトTSG-6を検出するために、またはヒトTSG-6活性を調節するために、本発明の抗体を使用する方法もまた、本発明に包含される。
ヒトにおいて腫瘍壊死因子によってコードされる腫瘍壊死因子誘導性遺伝子6タンパク質(TSG-6)、アルファ誘導タンパク質6(TNFAIP6)遺伝子は、ヒアルアドヘリンと呼ばれる、ヒアルロナン結合タンパク質の部類に属する細胞外(分泌)タンパク質である。TSG-6は、ヒアルロナンに結合するN末端連結ドメイン、およびタンパク質間相互作用に関与する多くのタンパク質に見出される多機能ドメインであるC末端CUBドメインを含有する。TSG-6は、免疫応答を調節する役割を果たす。一般に、タンパク質は、抗炎症メディエーターであると考えられているが、効果は状況によって変動し得る。TSG-6をコードする遺伝子が破壊されたマウスは、関節炎モデルではより速い進行を示し重症度が悪化したが、アレルギー性喘息のモデルでは炎症の減弱および気道好酸球増加症の減少を示した。TSG-6の明らかな主な機能は、ヒアルロナンに結合し共有結合的に修飾することであり、したがって細胞外マトリックスの構造および機能に影響を与え、TSG-6はまた、様々なケモカイン、ならびに硫酸コンドロイジン、アグリカン、バーシカン、フィブロネクチン、およびペントラキシン-3などの他の細胞外マトリックス関連分子に結合し、その活性を調節し得る。
ヒアルロナン(ヒアルロン酸、またはHA)は、グルクロン酸とN-アセチルグルコサミンサブユニットとの繰り返しで構成される細胞外マトリックスグリコサミノグリカン分子である。ヒアルロナンは、隣接する組織層間の潤滑性を提供し運動を補助すると考えられており、また高度に水和されており、したがって細胞外マトリックスの静水圧を増加させ、圧縮に対する抵抗を提供するように機能する。HAはまた、シグナル伝達分子でもあり、CD44、ヒアルロナン関連運動性受容体(RHAMM、HMMRまたはCD168としても知られている)、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体1(LYVE1)を含む細胞表面受容体に結合することによって、細胞プロセスに影響を与える。HAは、膵臓がん、一部の乳がん、および他のがんを含む多くの腫瘍の間質に豊富に存在し、腫瘍の増殖、血管新生、および転移に好ましい微小環境を提供し、マトリックスの硬さおよび静水圧の増加に関与し、免疫細胞および治療薬による侵入に対する物理的障壁を形成する。HAはまた、多くの線維性疾患に大量に存在し、同様の役割を果たす。
TSG-6は主に、炎症部位に溢出し得る強力な免疫抑制特性を有する骨髄由来の線維芽細胞、平滑筋細胞、および間葉系幹細胞(MSC)、線維芽細胞様細胞によって分泌される。TSG-6は、エステル交換反応において、IαIからHAへのHCタンパク質(血清ヒアルロナン関連タンパク質またはSHAPとしても知られている)の移動を触媒する。結果として生じるHC-HA複合体は、より拡散したネットワークではなく、ケーブル様構造を形成する。これらのケーブルは、HA受容体CD44を介した白血球の付着、および代わって活性化された「M2」表現型へのマクロファージの極性の変化を含む、特性が変化している。HC-HAケーブルは、がんにおいて病原性の役割を果たすと考えられており、HC-HAはまた、特発性肺動脈高血圧症の患者から切除された肺組織で検出されており、この状態は、内在する肺線維症から頻繁に発生する。TSG-6はまた、HC修飾がない場合、HAに結合し、非共有結合的に架橋し、このHA架橋は、白血球に結合し、それらを非活性化状態に維持する。
まとめると、これらの発見は、TSG-6のHC-HA移動活性の阻害に有用な薬剤の開発が、慢性炎症性疾患、線維性疾患、およびがんを含む、高い線維芽細胞活性および細胞外マトリックス含有量に関与する疾患において非常に有益であろうことを示唆している。
一態様では、本発明は、新規の抗TSG-6抗体に関する。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号23のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号27を含むvhCDR1、配列番号28を含むvhCDR2、配列番号29を含むvhCDR3、配列番号30を含むvlCDR1、配列番号31を含むvlCDR2、および配列番号32を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号33を含むvhCDR1、配列番号34を含むvhCDR2、配列番号35を含むvhCDR3、配列番号36を含むvlCDR1、配列番号37を含むvlCDR2、および配列番号38を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号39を含むvhCDR1、配列番号40を含むvhCDR2、配列番号41を含むvhCDR3、配列番号42を含むvlCDR1、配列番号43を含むvlCDR2、および配列番号44を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号45を含むvhCDR1、配列番号46を含むvhCDR2、配列番号47を含むvhCDR3、配列番号48を含むvlCDR1、配列番号49を含むvlCDR2、および配列番号50を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号51を含むvhCDR1、配列番号52を含むvhCDR2、配列番号53を含むvhCDR3、配列番号54を含むvlCDR1、配列番号55を含むvlCDR2、および配列番号56を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号57を含むvhCDR1、配列番号58を含むvhCDR2、配列番号59を含むvhCDR3、配列番号60を含むvlCDR1、配列番号61を含むvlCDR2、および配列番号62を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号63を含むvhCDR1、配列番号64を含むvhCDR2、配列番号65を含むvhCDR3、配列番号66を含むvlCDR1、配列番号67を含むvlCDR2、および配列番号68を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号69を含むvhCDR1、配列番号70を含むvhCDR2、配列番号71を含むvhCDR3、配列番号72を含むvlCDR1、配列番号73を含むvlCDR2、および配列番号74を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号75を含むvhCDR1、配列番号76を含むvhCDR2、配列番号77を含むvhCDR3、配列番号78を含むvlCDR1、配列番号79を含むvlCDR2、および配列番号80を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号81を含むvhCDR1、配列番号82を含むvhCDR2、配列番号83を含むvhCDR3、配列番号84を含むvlCDR1、配列番号85を含むvlCDR2、および配列番号86を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号87を含むvhCDR1、配列番号88を含むvhCDR2、配列番号89を含むvhCDR3、配列番号90を含むvlCDR1、配列番号91を含むvlCDR2、および配列番号92を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号93を含むvhCDR1、配列番号94を含むvhCDR2、配列番号95を含むvhCDR3、配列番号96を含むvlCDR1、配列番号97を含むvlCDR2、および配列番号98を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号99を含むvhCDR1、配列番号100を含むvhCDR2、配列番号101を含むvhCDR3、配列番号102を含むvlCDR1、配列番号103を含むvlCDR2、および配列番号104を含むvlCDR3を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、ヒトIgGと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する定常領域を含む。いくつかの実施形態では、IgGは、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4から選択される。いくつかの実施形態では、IgGは、IgG1である。いくつかの実施形態では、IgGは、IgG2bである。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体のいずれか1つをコードする核酸組成物に関する。いくつかの実施形態では、核酸組成物は、重鎖を含む第1の核酸と、軽鎖を含む第2の核酸と、を含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体のうちのいずれか1つをコードする核酸組成物のうちのいずれか1つを含む発現ベクター組成物に関する。いくつかの実施形態では、第1の核酸は、第1の発現ベクターに含有され、第2の核酸は、第2の発現ベクターに含有される。いくつかの他の実施形態では、第1の核酸および第2の核酸は、単一の発現ベクターに含有される。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の発現ベクターのいずれか1つを含む宿主細胞に関する。抗TSG-6抗体を作製する方法も提示され、方法は、抗体が発現する条件下で宿主細胞を培養することと、抗体を回収することと、を含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体のいずれか1つ、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む組成物に関する。
対象における免疫応答を調節する方法も記載されており、この方法は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体のいずれか1つの有効量、または本明細書に記載の組成物のいずれか1つを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象における免疫応答を刺激し、方法は、TSG-6アンタゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体またはその組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象における免疫応答を抑制し、方法は、TSG-6アゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体またはその組成物を対象に投与することを含む。
さらなる実施形態では、および上のうちのいずれかに従って、本開示は、抗体がTSG-6アンタゴニストとして機能する有効量の抗体を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法について記載する。いくつかの実施形態では、治療されているがんは、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。さらなる実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。さらなる実施形態では、がんは、黒色腫である。いくつかの実施形態では、抗体は、がんを治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。さらなる実施形態では、付加的な治療薬は、他の免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM-3阻害剤、およびLAG-3阻害剤からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、抗体がTSG-6アンタゴニストとして機能する有効量の抗体を対象に投与することを含む、対象における線維症を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、線維症組織は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。
別の態様では、本発明は、抗体がTSG-6アンタゴニストとして機能する有効量の抗体を対象に投与することを含む、対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または炎症性障害は、特発性肺動脈高血圧症である。いくつかの実施形態では、対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、対象はまた、肺線維症を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、肺動脈高血圧症および/または肺線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または炎症性障害は、喘息である。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、肺にTSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、気道好酸球増加症を有する。
別の態様では、本発明は、抗体がTSG-6アゴニストとして機能する有効量の抗体を対象に投与することを含む、対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または炎症性障害は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの低発現を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、自己免疫障害または炎症性障害を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。
本発明は、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗TSG-6抗体に関する。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号75を含むvhCDR1、配列番号76を含むvhCDR2、配列番号77を含むvhCDR3、配列番号78を含むvlCDR1、配列番号79を含むvlCDR2、および配列番号80を含むvlCDR3を含み、
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6に結合する。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、ヒトIgGと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトIgGは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、IgGは、IgG1である。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体をコードする核酸組成物に関する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体をコードする核酸組成物に関する。いくつかの実施形態では、核酸組成物は、重鎖を含む第1の核酸と、軽鎖を含む第2の核酸と、を含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体をコードする核酸組成物のうちのいずれか1つを含む発現ベクター組成物に関する。いくつかの実施形態では、第1の核酸は、第1の発現ベクターに含有され、第2の核酸は、第2の発現ベクターに含有される。いくつかの他の実施形態では、第1の核酸および第2の核酸は、単一の発現ベクターに含有される。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の発現ベクターのいずれか1つを含む宿主細胞に関する。抗TSG-6抗体を作製する方法も提示され、方法は、抗体が発現する条件下で宿主細胞を培養することと、抗体を回収することと、を含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物に関する。
別の態様では、本発明は、対象における免疫応答を調節する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の抗TSG-6抗体、または本明細書に記載の組成物のうちのいずれか1つを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象における免疫応答を刺激し、方法は、TSG-6アンタゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体またはその組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、抗体がTSG-6アンタゴニストとして機能する有効量の抗TSG-6抗体を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、がんは、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫である。いくつかの実施形態では、抗体は、がんを治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、他の免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、他の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM-3阻害剤、およびLAG-3阻害剤からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、抗体がTSG-6アンタゴニストとして機能する有効量の抗TSG-6抗体を対象に投与することを含む、対象における線維症を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、線維症組織は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。
別の態様では、本発明は、抗体がTSG-6アンタゴニストとして機能する有効量の抗体を対象に投与することを含む、対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または炎症性障害は、特発性肺動脈高血圧症である。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象はまた、肺線維症を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、肺動脈高血圧症および/または肺線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または炎症性障害は、喘息である。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、肺にTSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、気道好酸球増加症を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、自己免疫障害または炎症性障害を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。
本発明は、添付の図面と併せて読むと、以下の詳細な説明から最もよく理解することができる。図面には以下の図が含まれる。
本開示は、新規の抗TSG-6抗体を提供する。本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6に結合する。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、高い親和性でヒトおよび/またはマウスTSG-6に結合する。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、機能的なTSG-6アンタゴニストとして作用し、TSG-6に結合すると、それらは、TSG-6とHAとの相互作用を遮断し、HC-HAトランスエステラーゼ活性を遮断する。いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、機能的なTSG-6アゴニストとして作用し、TSG-6に結合すると、それらは、TSG-6とHAとの相互作用を増加させ、HC-HAトランスエステラーゼ活性を促進する。また、本開示において提供されるのは、かかる抗体を使用して、対象における免疫応答を調節する方法、および例えば、がん、線維症、または限定されないが喘息を含む自己免疫障害もしくは炎症性障害を治療する方法である。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句を以下に定義する。
本明細書で使用される場合、以下の各用語は、このセクションでそれに関連する意味を有する。
冠詞「a」および「an」は、本明細書では、冠詞の文法的目的語の1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用される。例として、「要素(an element)」は、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
量や時間的持続時間などの測定可能な値を指すときに本明細書で使用される「約」は、指定された値からの、±20%または±10%の変動、より好ましくは±5%の変動、さらにより好ましくは±1%の変動、さらにより好ましくは±0.1%の変動であって、かかる変動が開示された方法を実行するのに適切である場合に、これを包含することを意味する。
本明細書において「除去」は、活性の低下または排除を意味する。したがって、例えば、「FcγR結合を除去する」とは、Fc領域アミノ酸バリアントが、その特定のバリアントを含有しないFc領域と比較して50%未満の開始結合を有することを意味し、70-80-90-95-98%未満の活性喪失が好ましく、一般に、活性はBiacoreアッセイにおいて検出可能な活性のレベル未満である。
本明細書で使用される「ADCC」または「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」は、FcγRを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を意味する。ADCCは、FcγRIIIaへの結合と相関し、FcγRIIIaへの結合の増加はADCC活性の増加をもたらす。本明細書で論じるように、本発明の多くの実施形態はADCC活性を完全に除去する。
本明細書で使用される「ADCP」または抗体依存性細胞媒介食作用は、FcγRを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて標的細胞の食作用を引き起こす細胞媒介反応を意味する。
本明細書において「抗原結合ドメイン」または「ABD」は、ポリペプチド配列の一部として存在する場合に、本明細書で考察される標的抗原と特異的に結合する6つの相補性決定領域(CDR)のセットを意味する。したがって、「抗原結合ドメイン」は、本明細書に概説されるように、標的抗原に結合する。当該技術分野で知られているように、これらのCDRは、一般に、可変重鎖CDRの第1のセット(vhCDRまたはVHCDRまたはCDR-HC)、および、可変軽鎖CDRの第2のセット(vlCDRまたはVLCDRまたはCDR-LC)として存在し、各々が、3つのCDR、すなわち、重鎖についてのvhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、および、軽鎖についてのvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む。CDRは、可変重鎖ドメインおよび可変軽鎖ドメインにそれぞれ存在し、一緒になってFv領域を形成する。したがって、場合によっては、抗原結合ドメインの6つのCDRは、可変重鎖および可変軽鎖によって与えられる。「Fab」フォーマットにおいて、6つのCDRのセットは、2つの異なるポリペプチド配列、可変重鎖ドメイン(vhまたはVH;vhCDR1、vhCDR2およびvhCDR3を含有する)および可変軽鎖ドメイン(vlまたはVL;vlCDR1、vlCDR2およびvlCDR3を含有する)によって与えられ、vhドメインのC末端が重鎖のCH1ドメインのN末端と結合し、vlドメインのC末端が定常軽鎖ドメインのN末端と結合している(その結果、軽鎖を形成している)。scFv形式では、VHドメインおよびVLドメインは、本明細書に概説されているように、一般的にはリンカーの使用によって、単一のポリペプチド配列に共有結合され、それは、(N末端から開始して)vh-リンカー-vl、または、vl-リンカー-vhのいずれかであってよく、一般的には、前者が好ましい(使用される形式に応じて、両側に任意選択のドメインリンカーを含む)。当技術分野で理解されているように、CDRは、可変重鎖ドメインおよび可変軽鎖ドメインのそれぞれのフレームワーク領域によって分離されており、ここで、軽可変領域に関して、これらは、FR1-vlCDR1-FR2-vlCDR2-FR3-vlCDR3-FR4であり、重可変領域に関して、これらは、FR1-vhCDR1-FR2-vhCDR2-FR3-vhCDR3-FR4であって、フレームワーク領域は、ヒト生殖系列配列と高い同一性を示している。本発明の抗原結合ドメインとしては、Fab、FvおよびscFvが挙げられる。
本明細書の「リンカー」とは、scFvおよび/または他の抗体構造で使用されるリンカーを意味する。一般に、本明細書に示されるように、組み換え技術によって生成される従来のペプチド結合を含めて、使用され得る適切なscFvリンカーはいくつかある。リンカーペプチドは、主に、以下のアミノ酸残基:Gly、Ser、Ala、またはThrを含み得る。リンカーペプチドは、それらが所望の活性を保持するように互いに対して正しい立体配座をとるような方法で2つの分子を結合させるのに十分な長さを有するべきである。一実施形態では、リンカーは、約1~50アミノ酸長、好ましくは約1~30アミノ酸長である。一実施形態では、1~20アミノ酸長のリンカーが使用され得、いくつかの実施形態では、約5~約10アミノ酸が使用されている。有用なリンカーには、例えば、nが少なくとも1つの整数(および一般に3~4)である(GS)n、(GSGGS)n、(GGGGS)n、および(GGGS)n、グリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、ならびに他の可動性リンカーを含むグリシンセリンポリマーが含まれる。代替的に、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーを含むがこれらに限定されない様々な非タンパク質性ポリマーが、リンカーとして有用であり得、すなわちリンカーとして有用であり得る。他のリンカー配列は、任意の長さのCL/CH1ドメインの任意の配列を含むが、CL/CH1ドメインの全ての残基を含まない場合があり、例えば、CL/CH1ドメインの最初の5~12アミノ酸残基である。リンカーは、免疫グロブリン軽鎖、例えば、CκまたはCλに由来し得る。リンカーは、例えば、Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4、Cα1、Cα2、Cδ、Cε、およびCμを含む任意のアイソタイプの免疫グロブリン重鎖に由来し得る。リンカー配列はまた、Ig様タンパク質(例えば、TCR、FcR、KIR)、ヒンジ領域由来配列、および他のタンパク質からの他の天然配列などの他のタンパク質に由来し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書に概説される任意の2つのドメインをともに連結するために使用される「ドメインリンカー」である。任意の適切なリンカーを使用することができるが、多くの実施形態は、例えば、nが少なくとも1(および一般に3~4~5)である、(GS)n、(GSGGS)n、(GGGGS)n、および(GGGS)nを含むグリシン-セリンポリマー、ならびに各ドメインがその生物学的機能を保持できるように十分な長さおよび柔軟性を有する2つのドメインの組み換え結合を可能にする任意のペプチド配列を利用する。
「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、例えば、インタクトな免疫グロブリンまたは抗原結合部分を含む。抗原結合部分は、組み換えDNA技術によって、またはインタクトな抗体の酵素的切断または化学的切断によって産生し得る。したがって、抗体という用語には、2つの重鎖と2つの軽鎖からなる従来の四量体抗体、ならびに、Fv、Fab、scFvなどの抗原結合フラグメントが含まれる。場合によっては、本発明は、本明細書に概説される少なくとも1つの抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体を提供する。
本明細書における「修飾」は、ポリペプチド配列におけるアミノ酸の置換、挿入、および/もしくは欠失、またはタンパク質に化学的に連結された部分への改変を意味する。例えば、修飾は、タンパク質に結合した改変された炭水化物またはPEG構造であってもよい。本明細書における「アミノ酸修飾」は、ポリペプチド配列中のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失を意味する。明確にするために、別段の記載がない限り、アミノ酸修飾は常に、DNAによってコードされるアミノ酸、例えば、DNAおよびRNA中にコドンを有する20個のアミノ酸に対するものである。
本明細書における「アミノ酸置換」または「置換」は、親ポリペプチド配列中の特定の位置のアミノ酸を異なるアミノ酸で置き換えることを意味する。特に、いくつかの実施形態では、置換は、特定の位置で天然に存在しない(生物内で天然に存在しないか、またはいずれの生物中にも存在しないかのいずれか)アミノ酸に対するものである。例えば、置換M252Yは、252位のメチオニンがチロシンで置換されているバリアントポリペプチド、この場合はFcバリアントを指す。明確にするために、核酸コード配列を変化させるが、開始アミノ酸を変化させない(例えば、宿主生物発現レベルを増加させるためにCGG(アルギニンをコードする)をCGA(依然としてアルギニンをコードする)に交換する)ように操作されたタンパク質は、「アミノ酸置換」ではない。すなわち、同じタンパク質をコードする新たな遺伝子の創出にもかかわらず、そのタンパク質が、それが開始される特定の位置に同じアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換ではない。
本明細書で使用される「バリアントタンパク質」または「タンパク質バリアント」または「バリアント」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾に基づいて親タンパク質のそれとは異なるタンパク質を意味する。タンパク質バリアントは、タンパク質自体、タンパク質を含む組成物、またはそれをコードするアミノ配列を指し得る。好ましくは、タンパク質バリアントは、親タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸修飾、例えば、親と比較して約1~約70個のアミノ酸修飾、および好ましくは約1~約5個のアミノ酸修飾を有する。以下に記載するように、いくつかの実施形態では、親ポリペプチド、例えば、Fc親ポリペプチドは、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4からのFc領域などのヒト野生型配列である。本明細書のタンパク質バリアントの配列は、好ましくは、親タンパク質配列と少なくとも約80%の同一性を有し、最も好ましくは、少なくとも約90%の同一性を有し、より好ましくは、少なくとも約95%-98%-99%の同一性を有する。バリアントタンパク質は、バリアントタンパク質それ自体、タンパク質バリアントを含む組成物、またはそれをコードするDNA配列を指す場合がある。
したがって、本明細書で使用される「抗体バリアント」または「バリアント抗体」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾のために親抗体とは異なる抗体を意味し、本明細書で使用される「IgGバリアント」または「バリアントIgG」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾に基づいて親IgG(ここでも、多くの場合はヒトIgGに由来)とは異なる抗体を意味し、本明細書で使用される「免疫グロブリンバリアント」または「バリアント免疫グロブリン」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾のために親免疫グロブリン配列のそれとは異なる免疫グロブリン配列を意味する。本明細書で使用される「Fcバリアント」または「バリアントFc」とは、Fcドメインにアミノ酸修飾を含むタンパク質を意味する。本発明のFcバリアントは、それらを構成するアミノ酸修飾に従って定義される。したがって、例えば、M252Yまたは252Yは、親Fcポリペプチドに対して252位に置換セリンを有するFcバリアントであり、ここで付番はEUインデックスに従う。同様に、M252Y/S254T/T256Eは、親Fcポリペプチドに対して置換M252Y、S254T、およびT256Eを有するFcバリアントを定義する。野生型アミノ酸の同一性は、特定されていなくてもよく、その場合、前述のバリアントは、252Y/254T/256Eと称される。置換が提供される順序は任意であり、換言すると、例えば、252Y/254T/256Eは、254T/252Y/256Eと同一のFcバリアントである、といったことであることが知られている。抗体に関連する本発明で論じられる全ての位置について、特に断りのない限り、アミノ酸位置の番号付けは、可変領域の番号付けについてはKabatに従い、Fc領域を含む定常領域についてはEUインデックスに従う。EUインデックス、またはKabatもしくはEU付番スキームと同様のEUインデックスは、EU抗体の付番を指す(Edelmanら、1969、Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。修飾は、付加、欠失、または置換であり得る。置換は、天然に存在するアミノ酸、および、場合によっては、合成アミノ酸を含み得る。
本明細書で使用される場合、本明細書における「タンパク質」は、少なくとも2つの共有結合したアミノ酸を意味し、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびペプチドを含む。ペプチジル基は、天然に存在するアミノ酸およびペプチド結合を含む。
本明細書で使用される「Fab」または「Fab領域」は、VH、CH1、VL、およびCL免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを意味する。Fabは、単離におけるこの領域、または、全長抗体に関連するこの領域、抗体断片、またはFab融合タンパク質を指す場合がある。
本明細書で使用される「Fv」または「Fv断片」または「Fv領域」は、単一抗体結合領域(ABD)のVLドメインおよびVHドメインを含むポリペプチドを意味する。当業者には理解されるように、これらは一般に、2つの鎖で構成されているか、または組み合わさって(一般的には、本明細書で考察されるリンカーによって)、scFvを形成することができる。
本明細書で使用される「Fv」または「Fv断片」または「Fv領域」は、単一抗体結合領域(ABD)のVLドメインおよびVHドメインを含むポリペプチドを意味する。当業者には理解されるように、これらは一般に、2つの鎖で構成されているか、または組み合わさって(一般的には、本明細書で考察されるリンカーによって)、scFvを形成することができる。
本明細書で使用される「アミノ酸」および「アミノ酸同一性」は、DNAおよびRNAによってコードされている20種の天然に存在するアミノ酸のうちの1つを意味する。
本明細書で使用される「エフェクター機能」は、抗体Fc領域とFc受容体またはリガンドとの相互作用から生じる生化学的事象を意味する。エフェクター機能は、ADCC、ADCP、およびCDCを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「親ポリペプチド」は、バリアントを生成するように後に修飾される出発ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド、または天然に存在するポリペプチドのバリアントもしくは改変されたバージョンであってもよい。親ポリペプチドとは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、またはそれをコードするアミノ酸配列を指す場合がある。したがって、本明細書で使用される「親免疫グロブリン」とは、バリアントを産生するように修飾される非修飾免疫グロブリンポリペプチドを意味し、本明細書で使用される「親抗体」とは、バリアント抗体を生成するように修飾される非修飾抗体を意味する。「親抗体」には、以下に概説するように、既知の市販の組み換えで産生した抗体が含まれることに留意されたい。
本明細書における「重鎖定常領域」は、抗体のCH1-ヒンジ-CH2-CH3部分を意味し、一般的には、ヒトIgG1、ヒトIgG2、またはヒトIgG4に由来する。
本明細書で使用される「標的抗原」とは、所与の抗体の可変領域が特異的に結合する分子を意味する。この場合、標的抗原はBTLAタンパク質である。
本明細書で使用される「標的細胞」とは、標的抗原を発現する細胞を意味する。
本明細書で使用される「可変領域」は、実質的にVκ(V.カッパ)遺伝子、Vλ(V.ラムダ)遺伝子、および/またはVH遺伝子のいずれかでコードされ、それぞれが、カッパ免疫グロブリン遺伝子座、ラムダ免疫グロブリン遺伝子座、および重鎖免疫グロブリン遺伝子座を構成する1つ以上のIgドメインを含む免疫グロブリンの領域を意味する。
本明細書における「野生型またはWT」は、対立遺伝子変異を含む、天然に見いだされるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を意味する。WTタンパク質は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する。
本明細書で使用される「位置」は、タンパク質の配列中の場所を意味する。位置は、順番に付番するか、または確立されたフォーマット、例えば、抗体付番のためのEUインデックスに従って付番してもよい。
本明細書で使用される「残基」は、タンパク質における位置およびその関連するアミノ酸素性を意味する。例えば、アスパラギン297(Asn297またはN297とも称される)は、ヒト抗体IgG1中の297位の残基である。
本発明の抗体は、通常、組み換え体である。「組み換え体」は、外来性宿主細胞において組み換え核酸技術を用いて抗体が産生されることを意味する。
タンパク質配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント(%)」は、最大の配列同一性パーセントを達成するために配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入し、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮しないということを経た後の、特定の(親)配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、またはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアなどの公然に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当技術分野の範囲内にある様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。1つの特定のプログラムは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2016/0244525号の段落番号[0279]~[0280]に概説されているALIGN-2プログラムである。核酸配列の別の近似アラインメントは、Smith and Waterman、Advances in Applied Mathematics、2:482-489(1981)のローカルホモロジーアルゴリズムによって提供される。このアルゴリズムは、Dayhoff,Atlas of Protein Sequences and Structure,M.O.Dayhoff ed.,5 suppl.3:353-358,National Biomedical Research Foundation,Washington,D.C.,USAによって開発され、Gribskov、Nucl.Acids Res.14(6):6745-6763(1986)によって正規化されたスコアリングマトリックスを使用することによって、アミノ酸配列に適用することができる。
シーケンスのパーセント同一性を決定するためのこのアルゴリズムの実装例は、「BestFit」ユーティリティアプリケーションのGenetics Computer Group(ウィスコンシン州マディソン)によって提供されている。このメソッドのデフォルトパラメータは、the Wisconsin Sequence Analysis Package Program Manual、Version 8(1995)(Genetics Computer Group(ウィスコンシン州マディソン)から入手可能)に記載されている。本発明の文脈においてパーセント同一性を確立する別の方法は、University of Edinburghに著作権が与えられ、John F.CollinsおよびShane S.Sturrokによって開発され、IntelliGenetics,Inc.(カリフォルニア州、マウンテンビュー)によって流通されているMPSRCHパッケージのプログラムを使用することである。この一連のパッケージから、Smith-Watermanアルゴリズムを使用し、スコアリングテーブルにデフォルトのパラメータを使用することができる(例えば、ギャップオープンペナルティ12、ギャップエクステンションペナルティ1、ギャップ6)。生成されたデータから、「一致」値は、「シーケンスID」を反映する。配列間のパーセント同一性または類似性を計算するための他の適切なプログラムは、当技術分野で一般に知られており、例えば、別のアラインメントプログラムは、デフォルトパラメータで使用されるBLASTである。例えば、BLASTNおよびBLASTPは、以下のデフォルトパラメータを用いて使用することができる。filter=none;strand=both;cutoff=60;expect=10;Matrix=BLOSUM62;Descriptions=50 sequences;sort by=HIGH SCORE;Databases=non-redundant,GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS translations+Swiss protein+Spupdate+PIR.これらのプログラムの詳細は、blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgiの前にhttp://を置くことで検索されるインターネットアドレスで見つけることができる。
本発明のアミノ酸配列(「本発明の配列」)と親アミノ酸配列との間の同一性の程度は、「本発明の配列」の長さまたは親配列の長さのうちの長さが短い方で割った、2つの配列のアライメントにおける正確な一致の数として計算される。結果はパーセント同一性で表される。
いくつかの実施形態では、2つ以上のアミノ酸配列は少なくとも50%、60%、70%、80%、または90%同一である。いくつかの実施形態では、2つ以上のアミノ酸配列は少なくとも95%、97%、98%、99%、またはさらには100%同一である。
特定の抗原またはエピトープへの「特異的結合」、あるいは、特定の抗原またはエピトープ「~に特異的に結合する」もしくは「~に対して特異的である」とは、測定し得るほどに非特異的相互作用とは異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に、結合活性を持たない同様の構造の分子である対照分子の結合と比較した分子の結合を決定することによって、測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子との競合によって決定することができる。
本明細書で使用される「IC50」または「50%阻害濃度」という用語は、応答(または結合)が半分に低減された阻害剤の濃度を指すことを意図している。抗体のIC50値は、当技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、抗体のIC50を決定するための方法は、4パラメータロジスティックモデルの使用によるものである。
「疾患」には、動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善されない場合には動物の健康が悪化し続ける、ヒトを含む動物の健康状態が含まれる。
その一方で、ヒトを含む動物の「障害」には、動物が恒常性を維持できるが、動物の健康状態がその障害がないときのそれよりもより好ましくない健康状態が含まれる。治療せずに放置しても、障害が必ずしも動物の健康状態をさらに低下させるわけではない。場合によっては、「障害」は、「疾患」と互換的に使用され得る。
「治療」、「治療すること」、「治療する」などの用語は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを指す。この効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防する、または、疾患もしくはその症状の可能性を低減するという点で予防的であり得、かつ/または、疾患および/もしくは疾患に起因する副作用を部分的もしくは完全に治癒するという点で治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療を包含し、(a)疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患を有すると診断されていない対象に疾患が生じるのを予防すること、(b)疾患を抑制すること、すなわち、その発症または進行を抑止すること、および(c)疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引き起こし、かつ/または1つ以上の疾患症状を軽減することを含む。「治療」は、疾患または状態がない場合でさえも、薬理学的効果を提供するための薬剤の送達を包含するようにも意図されている。例えば、「治療」は、病状がない場合、例えば、ワクチンの場合に免疫応答を誘発するか、または免疫を与えることができる組成物の送達を包含する。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、マウスおよびハムスターなどのネズミ目の哺乳動物、および、ウサギなどのウザギ目の哺乳動物を含むがこれらに限定されない任意の哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ネコ科の動物(猫)およびイヌ科の動物(犬)を含む食肉目からのものである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ウシ(ウシ)およびブタ(ブタ)を含む偶蹄目、または馬(馬)を含む偶蹄目からのものである。哺乳動物は、霊長類、セボイド、もしくはシモイド(猿)の目、または類人猿(ヒトおよび類人猿)の目であることが最も好ましい。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はカニクイザルである。
本明細書で使用される「退行」という用語、およびそれに由来する単語は、必ずしも100%または完全な退行を意味するわけではない。むしろ、当業者が潜在的な利益または治療効果を有すると認識する様々な程度の退行が存在する。この点で、開示された方法は、哺乳動物におけるがんの任意の量、任意のレベルの退行を提供することができる。さらに、本発明の方法によって提供される退行は、疾患(例えば、がん)の1つ以上の状態または症状の退行を含み得る。また、本明細書において、「退行」は、疾患の発症を遅らせること、症状の発症を遅らせること、および/またはその状態の発症を遅らせることを含む場合がある。進行性の疾患および障害に関して、「退行」は、疾患または障害の進行を遅らせること、疾患または障害の症状の進行を遅らせること、および/または、その状態の進行を遅らせることを含む場合がある。
組成物の「有効量」または「治療有効量」には、組成物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な組成物の量が含まれる。送達ビヒクルの「有効量」は、組成物を効果的に結合または送達するのに十分な量を含む。
「個人」または「宿主」または「対象」または「患者」とは、診断、治療、または治療が望まれる任意の哺乳動物対象、特にヒトを意味する。他の対象としては、カニクイザル、牛、犬、猫、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、馬などが挙げられる場合がある。
本明細書で使用される「と組み合わせて」という用語は、例えば、第1の治療が第2の治療の実施の全過程の間に実施される場合の使用、および、例えば、第1の治療の実施が第2の治療の実施の前に開始され、第1の治療の実施が第2の治療の実施が終了する前に終了する場合、第2の治療の実施が第1の治療の実施の前に開始し、第2の治療の実施が第1の治療の実施が終了する前に終了する場合、第1の治療の実施が第2の治療の実施が開始する前に開始し、第2の治療の実施が第1の治療の実施が終了する前に終了する場合、第2の治療の実施が第1の治療の実施が開始する前に開始し、第1の治療の実施が第2の治療の実施が終了する前に終了する場合のような、第1の治療が第2の治療の実施と重複する期間に実施される場合の使用を指す。したがって、「組み合わせて」は、2つ以上の治療法の実施を含むレジメンを指す場合もある。本明細書で使用される「と組み合わせて」はまた、同じまたは異なる製剤で、同じまたは異なる経路で、同じまたは異なる剤形タイプで実施され得る2つ以上の治療法の実施を指す。
「コードする」という用語は、遺伝子、cDNA、またはmRNAなどのポリヌクレオチドにおける特定のヌクレオチド配列が、定義されたヌクレオチド配列(すなわち、rRNA、tRNAおよびmRNA)または定義されたアミノ酸の配列のいずれかを有する生物学的プロセスにおいて、他のポリマーおよび高分子を合成するためのテンプレートとして機能する固有の特性、および、それらから生じる生物学的特性を含む。したがって、例えば、ある遺伝子に対応するmRNAの転写および翻訳によって、細胞または他の生物系においてタンパク質が生成される場合、その遺伝子はタンパク質をコードしている。そのヌクレオチド配列がmRNA配列のものと同一であり、通常は配列表に示されているコード鎖、および、遺伝子またはcDNAの転写のテンプレートとして使用される非コード鎖はいずれも、その遺伝子またはcDNAのタンパク質または他の生成物をコードしていると言うことができる。
「核酸」という用語は、一本鎖、二本鎖、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む任意の形態の2つ以上のヌクレオチドを有するRNA分子またはDNA分子を含む。「ヌクレオチド配列」という用語は、オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドの配列、または、核酸の一本鎖形態のポリヌクレオチドの配列を含む。
「核酸構築物」とは、自然界では一緒に見られない1つ以上の機能単位を含むように構築された核酸配列を意味する。例としては、環状、線状、二本鎖、染色体外DNA分子(プラスミド)、コスミド(ラムダファージからのCOS配列を含有するプラスミド)、非天然核酸配列を含むウイルスゲノムなどが挙げられる。
本明細書で使用される「作動可能に連結された」という用語は、別のポリヌクレオチドと機能的関係にあるポリヌクレオチドを含み、例えば、核酸部分の中に2つのポリヌクレオチドのうちの少なくとも一方が、他方に対して、それによって特徴づけられる生理学的効果を発揮することができるように配置された2つのポリヌクレオチドを含む一本鎖または二本鎖核酸部分を含む。例として、遺伝子のコード領域に作動可能に連結されたプロモーターは、コード領域の転写を促進することができる。作動可能な連結を示すときに指定される順序は重要ではない。例えば、「プロモーターは、ヌクレオチド配列に作動可能に連結されている」と「ヌクレオチド配列は、プロモーターに作動可能に連結されている」という語句は、本明細書では互換的に使用され、同意義であると見なされる。場合によっては、所望のタンパク質をコードする核酸がプロモーター/調節配列をさらに含む場合、プロモーター/調節配列は、細胞において所望のタンパク質の発現を駆動するように、所望のタンパク質コード配列の5’末端に配置される。
本明細書で互換的に使用される「オリゴヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」、および「核酸分子」という用語は、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。したがって、この用語には、一本鎖、二本鎖、もしくは多本鎖のDNAもしくはRNA、ゲノムDNA、cDNA、DNA-RNAハイブリッド、あるいは、プリン塩基およびピリミジン塩基もしくは他の天然の塩基、化学的もしくは生化学的に修飾された塩基、非天然の塩基、または誘導体化されたヌクレオチド塩基を含むポリマーが含まれるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチドの骨格は、糖およびリン酸基(通常、RNAまたはDNAに見られる)、または、修飾もしくは置換された糖もしくはリン酸基を含む場合がある。
ポリヌクレオチドに適用される「組み換え」という用語は、ポリヌクレオチドが、クローニング、制限またはライゲーションステップ、および自然界に見出されるポリヌクレオチドとは別個のかつ/または異なる構築物をもたらす他の手順の様々な組み合わせの産物であることを意味する。これらの用語はそれぞれ、元のポリヌクレオチド構築物の複製および元のウイルス構築物の子孫を含む。
本明細書で使用される「プロモーター」という用語は、所望の分子をコードする核酸配列などの転写される核酸配列に、作動可能に連結されたDNA配列を含む。プロモーターは一般に、転写される核酸配列の上流に位置し、RNAポリメラーゼおよび他の転写因子による特異的結合のための部位を提供する。
「ベクター」は、遺伝子配列を標的細胞に移動させることが可能である。典型的には、「ベクター構築物」、「発現ベクター」、および「遺伝子移動ベクター」は、対象となる遺伝子の発現を指示することが可能であり、遺伝子配列を標的細胞に移動させることができる任意の核酸構築物を意味し、これは、ベクターの全てまたは一部のゲノム組み込み、または染色体外要素としてのベクターの一過性または遺伝性の維持によって達成され得る。したがって、この用語には、クローニング、発現ビヒクル、および組み込みベクターが含まれる。
本明細書で使用される「調節要素」という用語は、核酸配列の発現のいくつかの局面を制御するヌクレオチド配列を含む。調節要素の例には、例示的に、エンハンサー、内部リボソーム侵入部位(IRES)、イントロン、複製の起点、ポリアデニル化シグナル(pA)、プロモーター、エンハンサー、転写終結配列、および上流調節ドメインが含まれ、これは、核酸配列の複製、転写、および/または転写後のプロセシングに寄与する。場合によっては、調節要素には、シス調節DNA要素および転移因子(TE)も含まれる可能性がある。当業者は、日常的な実験のみで、発現構築物においてこれらおよび他の調節要素を選択および使用することができる。発現コンストラクトは、遺伝子組み換えアプローチを使用して、またはよく知られた方法論を使用して合成的に生成することができる。
「制御要素」または「制御配列」は、ポリヌクレオチドの複製、重複、転写、スプライシング、翻訳、または分解を含む、ポリヌクレオチドの機能的調節に寄与する分子の相互作用に関与するヌクレオチド配列である。調節は、プロセスの頻度、速度、または特異性に影響を与える可能性があり、本質的に強化または抑制的である可能性がある。当該技術分野で知られている調節要素としては、例えば、プロモーターおよびエンハンサーなどの転写調節配列が挙げられる。プロモーターは、ある特定の条件下で、RNAポリメラーゼに結合し、通常はプロモーターの下流(3’方向)に位置するコード領域の転写を開始することが可能なDNA領域である。
本明細書で使用されるアミノ酸残基が「リン酸化されている」という記述は、リン酸基がアミノ酸残基の側鎖にエステル連結していることを意味する。リン酸化される可能性のある典型的なアミノ酸残基には、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、およびチロシン(Tyr)が含まれる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療用途に特に適したものにする活性剤と不活性または活性の担体との組み合わせを指す。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン(例えば、油/水または水/油エマルジョンなど)、および様々なタイプの湿潤剤などの標準的な医薬担体のいずれかを指す。上記組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことができる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、例えば、Martin、Remington’s Pharmaceutical Sciences、15th Ed.、Mack Publ Co.、Easton、PA[1975]を参照されたい。
説明全体を通して、組成物が特定の成分を有する、もしくはそれを含む、もしくはそれを包含すると記載される場合、または、プロセスおよび方法が特定のステップを有する、もしくはそれを含む、もしくはそれを包含すると記載される場合、記載された構成要素から本質的になるか、またはそれからなる本発明の組成物が存在すること、および、記載された処理ステップから本質的になるか、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法が存在することがさらに企図される。
一般的に、パーセンテージを明記する組成物は、特に明記しない限り、重量によるものである。さらに、変数に定義が付随していない場合は、変数の以前の定義が制御する。
本発明の様々な態様は、以下のセクションに記載されている。しかしながら、ある特定のセクションに記載されている本発明の態様は、どの特定のセクションにも限定されるべきではない。
I.抗体
本開示は、新規の抗TSG-6抗体を提供する。かかる抗体は、ヒトおよびマウスのTSG-6に結合する。表1は、ヒトおよびマウスTSG-6の両方に結合することができる、表1に示すように組み合わせた重鎖可変領域および軽鎖可変領域のペプチド配列を列挙している。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、Fabフォーマットで配置される。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域が融合して一緒にscFvを形成する。
本開示は、新規の抗TSG-6抗体を提供する。かかる抗体は、ヒトおよびマウスのTSG-6に結合する。表1は、ヒトおよびマウスTSG-6の両方に結合することができる、表1に示すように組み合わせた重鎖可変領域および軽鎖可変領域のペプチド配列を列挙している。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、Fabフォーマットで配置される。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域が融合して一緒にscFvを形成する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号1と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号2と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号27を含むvhCDR1、配列番号28を含むvhCDR2、配列番号29を含むvhCDR3、配列番号30を含むvlCDR1、配列番号31を含むvlCDR2、および配列番号32を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号3と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号4と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号33を含むvhCDR1、配列番号34を含むvhCDR2、配列番号35を含むvhCDR3、配列番号36を含むvlCDR1、配列番号37を含むvlCDR2、および配列番号38を含むvlCDR3を含む。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号5と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号6と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号39を含むvhCDR1、配列番号40を含むvhCDR2、配列番号41を含むvhCDR3、配列番号42を含むvlCDR1、配列番号43を含むvlCDR2、および配列番号44を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号7と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号8と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号45を含むvhCDR1、配列番号46を含むvhCDR2、配列番号47を含むvhCDR3、配列番号48を含むvlCDR1、配列番号49を含むvlCDR2、および配列番号50を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号9と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号10と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号51を含むvhCDR1、配列番号52を含むvhCDR2、配列番号53を含むvhCDR3、配列番号54を含むvlCDR1、配列番号55を含むvlCDR2、および配列番号56を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号11と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号12と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号57を含むvhCDR1、配列番号58を含むvhCDR2、配列番号59を含むvhCDR3、配列番号60を含むvlCDR1、配列番号61を含むvlCDR2、および配列番号62を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号13と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号14と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号63を含むvhCDR1、配列番号64を含むvhCDR2、配列番号65を含むvhCDR3、配列番号66を含むvlCDR1、配列番号67を含むvlCDR2、および配列番号68を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号15と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号16と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号69を含むvhCDR1、配列番号70を含むvhCDR2、配列番号71を含むvhCDR3、配列番号72を含むvlCDR1、配列番号73を含むvlCDR2、および配列番号74を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号17と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号18と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号75を含むvhCDR1、配列番号76を含むvhCDR2、配列番号77を含むvhCDR3、配列番号78を含むvlCDR1、配列番号79を含むvlCDR2、および配列番号80を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号19と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号20と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号81を含むvhCDR1、配列番号82を含むvhCDR2、配列番号83を含むvhCDR3、配列番号84を含むvlCDR1、配列番号85を含むvlCDR2、および配列番号86を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号21と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号22と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号87を含むvhCDR1、配列番号88を含むvhCDR2、配列番号89を含むvhCDR3、配列番号90を含むvlCDR1、配列番号91を含むvlCDR2、および配列番号92を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号23と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号24と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号93を含むvhCDR1、配列番号94を含むvhCDR2、配列番号95を含むvhCDR3、配列番号96を含むvlCDR1、配列番号97を含むvlCDR2、および配列番号98を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示における抗TSG-6抗体は、配列番号25と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号26と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体は、配列番号99を含むvhCDR1、配列番号100を含むvhCDR2、配列番号101を含むvhCDR3、配列番号102を含むvlCDR1、配列番号103を含むvlCDR2、および配列番号104を含むvlCDR3を含む。いくつかの実施形態では、かかる6つのCDRのうちの1つ以上は、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のCDRは、1つまたは2つのアミノ酸置換を含有し、修飾された抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への結合を保持する。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のアミノ酸配列バリアントのうちのいずれか1つをコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の核酸のうちのいずれかを含む発現ベクターを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の発現ベクターのうちのいずれか1つを含む宿主細胞を含む。
本明細書に記載されている重鎖可変領域および軽鎖可変領域、および/またはCDRの配列バリアントに加えて、重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域のフレームワーク領域に変更を加えることができる。いくつかの実施形態では、フレームワーク領域(例えば、CDRを除く)におけるバリアントは、生殖系列配列に対して少なくとも約80、85、90または95%の同一性を保持する。バリアントは、軽鎖V-GENE、軽鎖J-GENE、重鎖V-GENE、重鎖J-GENE、および重鎖D-GENEの対立遺伝子のいずれか1つに対して少なくとも約80、85、90、または95%の同一性を保持するように作製することができる。
いくつかの実施形態では、変異は、6つのCDRを不変に保ちながら、生殖系列遺伝子配列に対して少なくとも80、85、90または95%の同一性を保持するフレームワーク領域においてなされる。
いくつかの実施形態では、変異は、生殖系列遺伝子配列に対して少なくとも80、85、90、または95%の同一性を保持するフレームワーク領域および6つのCDRの両方においてなされる。CDRは、アミノ酸修飾を有していてもよい(例えば、CDRのセット中に、1、2、3、4または5個のアミノ酸修飾(すなわち、CDRは、6つのCDRのセット中の総変化数が、6アミノ酸修飾未満である限り、修飾されてもよく、CDRの任意の組み合わせが変更され、例えば、vlCDR1中に1つの変更が存在する場合があり、vhCDR2中に2つの変更が存在する場合があり、vhCDR3中に変更が存在しない場合がある、など)。
本明細書に記載のそれからCDRのアミノ酸配列および/または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を選択し、必要に応じて、それらを抗体の重鎖および軽鎖のフレームワーク領域および/または定常領域のアミノ酸配列と組み合わせることによって、当技術分野の当業者は、本発明に従って抗TSG-6抗体を設計することができる。本発明に記載の抗体のフレームワーク領域および/または定常領域(Fcドメイン)は、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ウマまたはサルなどの任意の種の抗体に由来し得る。
いくつかの実施形態では、定常領域は、ヒトに由来し、IgG、IgA、IgM、IgE、およびIgDのそれのサブタイプまたはそのバリアントに由来する重鎖定常領域、および、カッパまたはラムダのサブタイプまたはそのバリアントに由来する軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含むヒトIgGに由来する。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域のアミノ酸配列は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の定常領域と少なくとも80%、85%、90%、または95%同一である。いくつかの他の実施形態では、定常領域のアミノ酸配列は、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ウマまたはサルなどの別の哺乳動物由来の抗体定常領域と少なくとも80%、85%、90%、または95%同一である。いくつかの実施形態では、抗体定常領域は、ヒンジ、CH2ドメイン、CH3ドメイン、および任意選択でCH1ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、異なる種に由来する混合物に由来する場合があり、例えば、キメラ抗体および/またはヒト化抗体を形成する。一般に、「キメラ抗体」と「ヒト化抗体」はいずれも、2つ以上の種に由来する領域を組み合わせた抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は、伝統的に、マウス(または、場合によってはラット)由来の可変領域およびヒト由来の定常領域を含む。「ヒト化抗体」は、一般に、可変ドメインフレームワーク領域がヒト抗体に見出される配列でスワップされた、非ヒト抗体を指す。一般に、ヒト化抗体において、CDRを除く抗体全体は、ヒト起源のポリヌクレオチドによってコードされるか、またはそのCDRの中を除いてかかる抗体と同一である。非ヒト生物を起源とする核酸によって一部または全てがコードされるCDRを、ヒト抗体可変領域のベータシートフレームワークにグラフティングして、その特異性がグラフティングされたCDRによって決定される抗体を作製する。かかる抗体の生成は、例えば、WO92/11018、Jones,1986,Nature 321:522-525、Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534-1536に記載され、参照により全体が組み込まれる。選択されたアクセプターフレームワーク残基の、対応するドナー残基への「逆変異」が、最初の接合された構築物において失われた親和性を回復するためにしばしば必要とされる(US5530101、US5585089、US5693761、US5693762、US6180370、US5859205、US5821337、US6054297、US6407213、これらは全て参照により組み込まれる)。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域、典型的には、ヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分を含み、例えば、典型的には、ヒトFc領域を含む。ヒト化抗体はまた、例えば、参照により全体が組み込まれるRoque et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639-654に記載されている遺伝子操作された免疫系を有するマウスを使用して産生することができる。非ヒト抗体をヒト化して再形成するための様々な技法および方法は、当該技術分野で周知である(Tsurushita&Vasquez、2004、Humanization of Monoclonal Antibodies、Molecular Biology of B Cells、533-545、Elsevier Science(USA)、およびそこで引用される参考文献(その全て参照により完全に組み込まれる)を参照されたい)。ヒト化方法としては、限定されないが、Jones et al.、1986、Nature 321:522-525;Riechmann et al.、1988;Nature 332:323-329;Verhoeyen et al.、1988、Science、239:1534-1536;Queen et al.、1989、Proc Natl Acad Sci、USA 86:10029-33;He et al.、1998、J.Immunol.160:1029-1035;Carter et al.、1992、Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9、Presta et al.、1997、Cancer Res.57(20):4593-9;Gorman et al.、1991、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181-4185;O’Connor et al.、1998、Protein Eng 11:321-8に記載される方法が挙げられ、全て全体が参照により組み込まれる。ヒト化、または非ヒト抗体の可変領域の免疫原性を低下させる他の方法には、例えば、参照により全体が組み込まれるRoguska et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:969-973に記載されているような表面再構成法が含まれ得る。他のヒト化方法は、CDRの一部のみをグラフトすることを含んでいてもよく、限定されないが、Tan et al.,2002,J.Immunol.169:1119-1125、De Pascalis et al.,2002,J.Immunol.169:3076-3084に記載される方法を含み、全て全体が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、特定のヒト生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子由来の重鎖可変領域、および/または、特定のヒト生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子由来の軽鎖可変領域を含む。かかるヒト抗体は、ヒト生殖系列配列と比較して、例えば、天然に生じる体細胞突然変異、または部位特異的突然変異の意図的な導入に起因するアミノ酸の相違を含有し得る。しかしながら、ヒト化抗体は、典型的には、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とアミノ酸配列において少なくとも80%同一であり、他の種の生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列(例えば、マウス生殖系列配列)と比較したときに、その抗体をヒト配列に由来するものとして識別するアミノ酸残基を含有する。ある特定の場合には、ヒト化抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、アミノ酸配列において、少なくとも95、96、97、98、もしくは99%同一であり得、または、少なくとも96%、97%、98%、もしくは99%同一であり得る。典型的には、特定のヒト生殖系列配列に由来するヒト化抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と10~20アミノ酸以下の相違しか示さない。ある特定の場合には、ヒト化抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とは5アミノ酸以下、またはさらには4、3、2、もしくは1アミノ酸以下の相違しか示さない場合がある。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、当技術分野で知られているように、ヒト化され、親和性成熟している。構造に基づく方法が、例えば、米国特許第7,657,380号明細書に記載されているように、ヒト化および親和性成熟のために用いられ得る。選択に基づく方法を使用して、抗体可変領域をヒト化および/または親和性成熟してもよく、限定されないが、Wuら、1999、J.Mol.Biol.294:151-162;Bacaら、1997、J.Biol.Chem.272(16):10678-10684;Rosokら、1996、J.Biol.Chem.271(37):22611-22618;Raderら、1998、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:8910-8915;Kraussら、2003、Protein Engineering 16(10):753-759に記載される方法を含み、全て全体が参照により組み込まれる。
II.抗体の特徴
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6に結合する。いくつかの実施形態では、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への抗TSG-6抗体の結合は、実施例2に記載の例示的なアッセイなどの、ELISAを使用したHAへの結合を研究することによって測定される。かかる実施形態では、本明細書に記載の抗体は、かかるアッセイによって測定して、10~2000nMの範囲であり得るIC50を示す。いくつかの実施形態では、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への抗TSG-6抗体の結合は、実施例2に記載の例示的なアッセイなどの、ELISAを使用したTSG-6 HC-HAトランスエステラーゼ活性を研究することによって測定される。かかる実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ELISAによって測定して、4~3000nMの範囲であるIC50を示す。さらなる実施形態では、本明細書に記載の抗体のIC50は、ELISAによって測定して、約0.1~4000、0.1~3000、1~2800、2~2600、3~2400、4~2200、5~2000、6~1800、7~1600、8~1400、または9~1200nMの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体のIC50は、ELISAによって測定して、50~3500、100~3000、150~2500、200~2000、250~1500、および300~1000nMの範囲である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、ヒトおよび/またはマウスTSG-6に結合する。いくつかの実施形態では、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への抗TSG-6抗体の結合は、実施例2に記載の例示的なアッセイなどの、ELISAを使用したHAへの結合を研究することによって測定される。かかる実施形態では、本明細書に記載の抗体は、かかるアッセイによって測定して、10~2000nMの範囲であり得るIC50を示す。いくつかの実施形態では、ヒトおよび/またはマウスTSG-6への抗TSG-6抗体の結合は、実施例2に記載の例示的なアッセイなどの、ELISAを使用したTSG-6 HC-HAトランスエステラーゼ活性を研究することによって測定される。かかる実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ELISAによって測定して、4~3000nMの範囲であるIC50を示す。さらなる実施形態では、本明細書に記載の抗体のIC50は、ELISAによって測定して、約0.1~4000、0.1~3000、1~2800、2~2600、3~2400、4~2200、5~2000、6~1800、7~1600、8~1400、または9~1200nMの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体のIC50は、ELISAによって測定して、50~3500、100~3000、150~2500、200~2000、250~1500、および300~1000nMの範囲である。
いくつかの実施形態では、記載の抗TSG-6抗体は、TSG-6アンタゴニストとして作用し、TSG-6とHAとの相互作用ならびにHC-HAの産生を遮断する。結果として、かかる抗TSG-6抗体は、免疫応答を刺激する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、HC-HAのレベルを低減する。いくつかの実施形態では、HC-HAの低減は、実施例3に記載の例示的なアッセイなどにおいて、ELISAを使用して測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、実施例4に記載の例示的なアッセイなどにおいて、腫瘍体積を低減する。
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、TSG-6アゴニストとして作用し、炎症誘発性T細胞機能を含む免疫細胞機能を抑制する。結果として、かかる抗TSG-6抗体は、免疫応答を抑制する。
他の実施形態では、本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、HC-HAのレベルを増加させる。いくつかの実施形態では、HC-HAの増加は、実施例3に記載の例示的なアッセイなどにおいて、ELISAを使用して測定される。
III.本発明の核酸
抗TSG-6抗体をコードする核酸、ならびにかかる核酸を含有する発現ベクター、およびかかる核酸および/または発現ベクターで形質転換された宿主細胞もまた、本発明の範囲内にある。当業者には理解されるであろうように、タンパク質配列は、遺伝コードの縮重に起因して、任意の数の可能性のある核酸配列によってコードされ得る。
抗TSG-6抗体をコードする核酸、ならびにかかる核酸を含有する発現ベクター、およびかかる核酸および/または発現ベクターで形質転換された宿主細胞もまた、本発明の範囲内にある。当業者には理解されるであろうように、タンパク質配列は、遺伝コードの縮重に起因して、任意の数の可能性のある核酸配列によってコードされ得る。
抗TSG-6抗体および/またはTSG-6結合ドメインをコードする核酸組成物もまた、本発明の範囲内にある。当業者によって理解されるように、抗原結合ドメインの場合、核酸組成物は、一般に、重鎖可変領域をコードする第1の核酸、および軽鎖可変領域をコードする第2の核酸を含む。scFvの場合、本明細書に記載のリンカーによって分離される、重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする単一の核酸を作製することができる。従来の抗体の場合、核酸組成物は、一般に、重鎖をコードする第1の核酸と、軽鎖をコードする第2の核酸とを含み、これらは、細胞で発現すると、自発的に集合して、2本の重鎖と2本の軽鎖からなる「従来の」四量体形式になる。
当該技術分野で知られているように、本発明の構成要素をコードする核酸は、発現ベクターに組み込むことができ、宿主細胞に応じて、本発明の抗体を産生するのに使用することができる。これらの2つの核酸は、単一の発現ベクターまたは2つの異なる発現ベクターに組み込むことができる。通常、核酸は、任意の数の調節要素(プロモーター、複製起点、選択可能マーカー、リボソーム結合部位、インデューサーなど)に作動可能に連結されている。発現ベクターは、染色体外ベクターまたは組み込みベクターであり得る。
本発明の核酸および/または発現ベクターは、当技術分野で周知の、哺乳動物、細菌、酵母、昆虫および真菌細胞を含む、任意のタイプの宿主細胞に導入することができる。トランスフェクション後、限定希釈、ELISA、FACS、顕微鏡法、またはClonepixなどの当技術分野で知られている方法を使用して、細胞バンク生成のために単一細胞クローンを単離することができる。クローンは、バイオリアクターのスケールアップと抗体の発現維持に適した条件下で培養することができる。抗体は、遠心分離、深層ろ過、細胞溶解、均質化、凍結融解、アフィニティー精製、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用交換クロマトグラフィー、および混合モードクロマトグラフィーを含む当技術分野で知られている方法を使用して、単離および精製することができる。
IV.治療用途
本開示は、対象における免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体の有効量、または抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む。
本開示は、対象における免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗TSG-6抗体の有効量、または抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示に包含される免疫応答を調節する方法は、対象における免疫応答を刺激することを含み、さらなる実施形態では、かかる方法は、TSG-6アンタゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体を対象に投与すること、または、アンタゴニストの抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を投与することによって含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、TSG-6アゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体を対象に投与することによって、またはかかるアゴニストの抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を対象に投与することによって、対象における免疫応答を抑制するための方法を提供する。
本開示はまた、対象におけるがんを治療する方法を提供し、かかる方法は、TSG-6アンタゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体、またはかかる抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、対応する非がん性組織と比較して、HC-HAおよび/またはTSG-6の高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、がんの進行を促進させるTSG-6/HA経路を使用する。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、TSG-6を使用して、エステル交換反応においてインターアルファ阻害剤(IaI)からHAへのHCタンパク質の移動を触媒し、HC-HA複合体を形成する。いくつかの実施形態では、HC-HA複合体は、結合特性を変化させ、マクロファージの極性を「M2」表現型に変化させ、がんの病因を増加させるケーブル様構造を形成する。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、CTLA-4、PD-1、またはPD-L1などの他の免疫チェックポイントを標的とする既存の免疫調節抗体に応答しない。
いくつかの実施形態では、がんは、胃がん、結腸直腸がん、肝細胞がん、黒色腫、または食道扁平上皮がんなどの固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、B細胞慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、またはT細胞非ホジキンリンパ腫である。
他のいくつかの実施形態では、がんは、脳がん、膀胱がん、乳がん、頸部がん、子宮内膜がん、食道がん、白血病、肺がん、肝臓がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、精巣がん、または子宮がんである。さらに他の実施形態では、がんは、血管新生腫瘍、扁平上皮がん、腺がん、小細胞がん、神経芽細胞腫、肉腫(例えば、血管肉腫または軟骨肉腫)、喉頭がん、耳下腺がん、胆道がん、甲状腺がん、先端レンズ状黒色腫、化学線角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、アデノイド嚢胞性がん、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮がん、肛門管がん、肛門がん、肛門直腸がん、星状細胞腫瘍、バルトリン腺がん、基底細胞がん、胆管がん、骨がん、骨髄がん、気管支がん、気管支腺がん、カルシノイド、胆管がん、軟骨肉腫、胆管神経叢乳頭がん/がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞がん、結合組織がん、嚢胞腺腫、消化器がん、十二指腸がん、内分泌系がん、内皮下洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺がん、内皮細胞がん、上衣がん、上皮細胞がん、ユーイング肉腫、眼および眼窩がん、女性生殖器がん、限局性結節性過形成、胆嚢がん、胃洞がん、胃眼底がん、胃腫、神経膠芽細胞腫、グルカゴノーマ、心臓がん、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝胆道がん、肝細胞がん、ホジキン病、回腸がん、インスリン腫、上皮内腫瘍、上皮間扁平上皮がん、肝内胆管がん、浸潤性扁平上皮がん、空腸がん、骨盤がん、大細胞がん、大腸がん、平滑筋肉腫、黒子悪性黒色腫、リンパ腫、男性生殖器がん、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽細胞腫、髄上皮腫、髄膜がん、中皮がん、転移性がん、口内がん、多発性骨髄腫、muscleがん、鼻道がん、神経系がん、神経上皮腺がん結節性黒色腫、非上皮性皮膚がん、オート麦細胞がん、乏突起膠がん、口腔がん、骨肉腫、乳頭状漿液性腺がん、陰茎がん、咽頭がん、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、直腸がん、腎細胞がん、呼吸器系がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性がん、副鼻腔がん、皮膚がん、小細胞がん、小腸がん、平滑筋がん、軟組織がん、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎がん、扁平上皮がん、線条体筋がん、中皮下がん、表在性拡大黒色腫、T細胞白血病、舌がん、未分化がん、尿管がん、尿道がん、膀胱がん、尿路がん、子宮頸部がん、子宮体がん、ブドウ膜黒色腫、膣がん、疣贅がん、VIPoma、外陰がん、よく異なる線状がん、またはウィルムス腫瘍。
他のいくつかの実施形態では、治療されるがんは、B細胞リンパ腫またはT細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫などのB細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、毛状細胞白血病、または原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫である。ある特定の他の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫などのT細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、結節外自然キラー/T細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、または末梢T細胞リンパ腫である。
本開示はまた、対象における線維症を治療する方法を提供し、方法は、TSG-6アンタゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体、またはかかる抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維症組織は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、HC-HA複合体は、結合特性を変化させ、マクロファージの極性を「M2」表現型に変化させ、線維症の病因を増加させるケーブル様構造を形成する。いくつかの実施形態では、抗体は、線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、線維症としては、限定されるが、コラーゲン疾患、間質性肺疾患、ヒト線維性肺疾患(例えば、閉塞性気管支炎、特発性肺線維症、既知の病因からの肺線維症、肺疾患における腫瘍間質、肺に影響を与える全身性硬化症、Hermansky-Pudlak症候群、石炭労働者の塵肺症、アスベスト症、珪肺症、慢性肺高血圧症、AIDS関連肺高血圧症、サルコイドーシスなど)、線維性血管疾患、動脈硬化症、アテローム性硬化症、静脈瘤、冠状動脈梗塞、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、ヒト腎臓疾患(例えば、腎炎症候群、アルポート症候群、HIV関連腎症、多嚢胞性腎臓疾患、ファブリー病、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、全身性狼瘡関連腎炎など)、皮膚ケロイド形成、進行性全身性硬化症(PSS)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝線維症、肝硬変、腎線維症、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性移植片対宿主疾患、強皮症(局所および全身)、グレーブス眼症、糖尿病性網膜症、緑内障、ペイロニー病、陰茎線維症、膀胱鏡を使用した試験後の尿道狭窄症、手術後の内部付着、瘢痕化、骨髄線維症、特発性後腹膜線維症、既知の病因からの腹膜線維症、薬物誘導性麦角中毒、良性または悪性がんに付随する線維症、微生物感染に付随する線維症(例えば、ウイルス性、細菌性、寄生虫性、真菌性など)、アルツハイマー病、炎症性腸疾患に付随する線維症(クローン病および顕微鏡的大腸炎における狭窄形成を含む)、化学的または環境的損傷(例えば、がん化学療法、農薬、放射線(例えば、がん放射線療法)など)によって誘導される線維症などが挙げられる。いくつかの実施形態では、「線維性組織」は、限定されないが、これらの例のうちの1つを含む線維症によって影響を受ける任意の組織である。
本開示はまた、対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法を提供し、方法は、有効量の抗TSG-6抗体、またはかかる抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、TSG-6抗体は、アンタゴニストである。他の実施形態では、TSG-6抗体は、アゴニストである。
一態様では、対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法は、TSG-6アンタゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体、またはかかる抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、炎症組織にTSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。TSG-6アンタゴニストとして作用する抗TSG-6抗体を投与することにより、免疫応答を刺激して、自己免疫障害または炎症性障害の結果として発生する炎症を解消することができる。
いくつかの実施形態では、アンタゴニストの抗TSG-6抗体で治療される自己免疫障害または炎症性障害は、喘息である。いくつかの実施形態では、治療される対象は、肺にTSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、気道好酸球増加症を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、喘息を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、アンタゴニストの抗TSG-6抗体で治療される自己免疫障害または炎症性障害は、特発性肺動脈高血圧症である。いくつかの実施形態では、対象は、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象はまた、肺線維症を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、特発性肺動脈高血圧症および/または肺線維症を治療するために付加的な治療薬と組み合わされる。
別の態様では、対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法は、TSG-6アゴニストとして作用する有効量の抗TSG-6抗体、またはかかる抗TSG-6抗体を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療される対象は、TSG-6および/またはHC-HAの低発現を有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、炎症組織にTSG-6および/またはHC-HAの低発現を有する。TSG-6アゴニストとして作用する抗TSG-6抗体を投与することにより、炎症誘発性T細胞応答を含む炎症誘発性免疫応答を抑制し、自己免疫障害または炎症性障害を患う対象における免疫応答を調節することができる。
いくつかの実施形態では、アゴニストの抗TSG-6抗体で治療される自己免疫障害または炎症性障害は、関節リウマチである。TSG-6アゴニストとして作用する抗TSG-6抗体を投与することにより、病原性細胞の遊走を阻害することによって炎症誘発性免疫応答を抑制することができる。
いくつかの実施形態では、アンタゴニストのまたはアゴニストの抗TSG-6抗体で治療される自己免疫障害または炎症性障害は、アテローム性硬化症、多発性硬化症、アディソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、クッシング症候群、真性1型糖尿病、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、炎症性腸疾患、狼瘡エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、全身性狼瘡エリテマトーデス、移植片拒絶反応、または血管炎である。
いくつかの実施形態では、アンタゴニストのまたはアゴニストの抗TSG-6抗体で治療される自己免疫障害または炎症性障害は、副腎、膀胱、骨、骨髄、脳、乳房、子宮頸部、胆嚢、神経節、胃腸管、心臓、腎臓、肝臓、肺、筋肉、卵巣、膵臓、副甲状腺、陰茎、前立腺、唾液腺、皮膚、脾臓、脊髄、精巣、胸腺、甲状腺、または子宮の炎症性障害である。
いくつかの他の実施形態では、アンタゴニストのまたはアゴニストの抗TSG-6抗体で治療される自己免疫障害または炎症性障害としては、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アンキロス脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗シンテターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性非形成性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性多内分泌症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロ病/バロ同心性硬化症、ベーチェット病、バーガー病、ビッカースタッフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性ペンフィゴイド、気管支肺異形成症、がん、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性閉塞性肺疾患、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ-ストラウス症候群、瘢痕性ペンフィゴイド、コーガン症候群、冷凝集素疾患、補体2欠乏症、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、CREST症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴ病、ダーカム病、ヘルペス性皮膚炎、皮膚筋炎、びまん性皮膚全身性硬化症、円盤状紅斑性狼瘡、ドレスラー症候群、薬物誘導性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性肺炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、必須混合クリオグロブリン血症、エバン症候群、進行性線維異形成症、線維性肺胞炎(または特発性肺線維症)、胃炎、胃腸類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、別名、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、ヒューズ・ストーベン症候群、低ガンマグロブリン血症、突発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、封入体筋炎、間質性嚢胞炎、若年性特発性関節炎、別名、若年性関節リウマチ、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状IgA病、ルポイド肝炎、別名、自己免疫性肝炎、マジード症候群、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発血管炎、ミラーフィッシャー症候群、混合型結合組織病、モルフェア、ムッハ・ハーベルマン病、別名、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、メニエール病、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、神経筋緊張症、眼の瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS(小児ストレプトコッカス関連自己免疫精神神経疾患)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎、パーソネージ-ターナー症候群、尋常性天疱瘡、静脈周囲脳炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆道肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、純粋な赤血球形成不全、ガングレノサム膿皮症、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、落ち着きのない脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、精神分裂病、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、硬直性人症候群、スティル病、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、ササック症候群、スウィート症候群、シデナム舞踏病、交感神経性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化脊椎関節症、蕁麻疹性血管炎、硝子体炎、ウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
V.併用療法
本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、がん、線維症、または自己免疫障害もしくは炎症性障害を治療するために付加的な治療薬と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載の抗TSG-6抗体は、がん、線維症、または自己免疫障害もしくは炎症性障害を治療するために付加的な治療薬と組み合わせて使用することができる。
がんの治療における併用療法の一部として使用できる例示的な治療薬としては、例えば、放射線、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボクオン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、酢酸エリプチニウム、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフル、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフル、イフォスファミド、プレドニムスチン、ピシバニル、レバミソール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、フォルメスタン、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-2アルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、コロニー刺激因子-1、コロニー刺激因子-2、デニロイキン・ディフチトックス、インターロイキン-2、黄体形成ホルモン放出因子、および、同族受容体への異なる結合を示し、血清半減期を増加または減少させる可能性のある前述の薬剤のバリエーションが挙げられる。
ある特定の態様では、免疫応答に関与する1つ以上のタンパク質の発現は、がんを治療する際の併用療法の一部として阻害される。「阻害剤」として作用する薬剤は、タンパク質、例えば、抗体、抗体薬物複合体、可溶性タンパク質、および融合タンパク質に直接結合し得る。いくつかの実施形態では、併用療法で使用される阻害剤は、例えば、オリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA、piRNA、およびshRNAである。いくつかの実施形態では、併用療法で使用される阻害剤は、プロテアソーム機能を遮断する。いくつかの実施形態では、併用療法で使用される阻害剤は、DNAメチル化を遮断する。
阻害剤の中でも、免疫チェックポイント阻害剤が、本発明では使用される。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、(i)細胞傷害性T--リンパ球関連抗原4(CTLA4)、(ii)プログラム細胞死タンパク質1(PD1)、(iii)PDL1、(iv)LAG3、(v)B7-H3、(vi)B7-H4、および(vii)TIM3(イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブなど)、のうちの1つ以上を阻害する薬剤が含まれる。付加的な例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、セミプリマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、レラトリマブ、IMP321、LAG525、MBG453、MEDI9447、およびエノブリツマブが挙げられる。
がんの治療における併用療法の一部として使用され得るさらに他の薬剤は、がん関連線維芽細胞またはがん関連細胞外マトリックスを標的とする薬剤である。これらの薬剤としては、例えば、シブロツズマブなどの線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)遮断抗体、またはFAPワクチン、ペグボルヒアルロニダーゼアルファ(PEGPH20)、RG7356/RO5429083などのCD44標的抗体、メトホルミン、シムツズマブなどのリシルオキシダーゼ阻害剤もしくは遮断抗体、フレソリムマブなどのTGF-ベータ遮断抗体、およびガルニセルチブなどのTGF-ベータ受容体阻害剤が挙げられる。
がんの治療における併用療法の一部として使用され得るさらに他の薬剤は、非チェックポイント標的(例えば、ハーセプチン)および非細胞毒性剤(例えば、チロシンキナーゼ阻害剤)を標的とするモノクローナル抗体剤である。
抗がん剤のさらに他のカテゴリーには、例えば、(i)ALK阻害剤、ATR阻害剤、A2Aアンタゴニスト、塩基切除修復阻害剤、Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、CDC7阻害剤、CHK1阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、DNA-PK阻害剤、DNA-PKとmTORの両方の阻害剤、DNMT1阻害剤、DNMT1阻害剤と2-クロロデオキシアデノシン、HDAC阻害剤、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤、IDO阻害剤、JAK阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、MELK阻害剤、MTH1阻害剤、PARP阻害剤、ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤、PARP1およびDHODHの両方の阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、VEGFR阻害剤、およびWEE1阻害剤、(ii)OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25、またはICOSのアゴニスト、ならびに、(iii)IL-12、IL-15、GM-CSF、およびG-CSFから選択されるサイトカイン、から選択される阻害剤が含まれる。
本発明の抗体はまた、原発巣からのがんの外科的除去の補助として使用することができる。
線維症を治療するために抗TSG-6抗体との併用療法の一部として使用され得る例示的な治療薬としては、例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、プロトンポンプ阻害剤、メトホルミン、シムツズマブなどのリシルオキシダーゼ阻害剤または遮断抗体、フレソリムマブなどのTGF-ベータ遮断抗体、およびガルニセルチブなどのTGF-ベータ受容体阻害剤が挙げられる。
自己免疫障害または炎症性障害の症状を治療する、その進行を遅らせる、その再発を予防する、またはそれを緩和するための抗TSG-6抗体との併用療法の一部として使用され得る例示的な治療薬としては、例えば、様々な既知の抗炎症治療剤、および/または免疫抑制治療剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗炎症療法および/または免疫抑制療法としては、メトトレキサート、シクロスポリンA(例えば、シクロスポリンマイクロエマルジョンを含む)、タクロリムス、コルチコステロイド、スタチン、インターフェロンベータ、非ステロイド性抗炎症剤、および6-MP(6-メルカプトプリンとも呼ばれるメルカプトプリン、またはプリネトール)を挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体と組み合わせるための抗炎症治療剤および/または免疫抑制治療剤としては、TOPK阻害剤(例えば、OTS964((R)-9-(4-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)フェニル)-8-ヒドロキシ-6-メチルチエノ[2,3-c]キノリン-4(5H)-オン)(腫瘍療法科学))、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ、ダサチニブ、イコチニブ)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポテカン)、スフィンゴシン-1-リン酸受容体アゴニスト(例えば、フィンゴリモド、KRP-203)、抗T細胞免疫グロブリン(例えば、AtGam)、抗IL-2受容体抗体(例えば、ダクリズマブ))、アミド(CTX)、イフォスファミド(IFO)、アドリアマイシン(ADM)、ダウノルビシン(DNR)、ビンクリスチン(VCR)、ビンブラスチン(VBL)、エトポシド(VP16)、フェルメール(Vumon)、カルボプラチン(CBP)、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ブレキナール、レフルノミド、LEA-29Y、抗CD3抗体(例えば、e.g.OKT3)、アスピリン、B7-CD28ブロッキング分子(例えば、ベラタセプト、アバタセプト)、CD40-CD154ブロッキング分子(抗CD40抗体)、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、パイロキシカム、および抗炎症ステロイド(例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体と組み合わせるための抗炎症療法および/または免疫抑制療法として、例えば、TNF-アルファ、CFA、インターロイキン-1(IL-1)、プロテアソーム阻害剤、NFκB阻害剤、抗炎症薬、組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)、リポ多糖、UV光、およびTNF-アルファシグナル伝達経路の細胞内メディエーターの投与による自己免疫細胞の除去が挙げられる。かかる薬剤は、TNF-アルファ受容体シグナル伝達の下流の経路を遮断することによって自己反応性リンパ球のアポトーシスを誘導するか、TNF-アルファ受容体結合の下流で作用する。(Baldwin et al.,Ann.Rev.Immunol.(1996)12:141;Baltimore,Cell(1996)87:13)。
特発性肺動脈高血圧症を治療するために抗TSG-6抗体との併用療法の一部として使用され得る例示的な治療薬としては、例えば、カルシウムチャネル遮断剤、血管拡張剤、プロスタサイクリン経路アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、一酸化窒素(NO)-cGMPエンハンサー、抗凝血剤、利尿剤、ジゴキシン、抗凝固療法、および手術が挙げられる。
また、特発性肺動脈高血圧症を治療するために抗TSG-6抗体との併用療法の一部として使用され得る例示的な治療薬としては、例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、プロトンポンプ阻害剤、メトホルミン、シムツズマブなどのリシルオキシダーゼ阻害剤または遮断抗体、フレソリムマブなどのTGF-ベータ遮断抗体、およびガルニセルチブなどのTGF-ベータ受容体阻害剤で内在する線維症を治療することが挙げることができる。
いくつかの実施形態では、抗TSG-6抗体と組み合わせるための抗炎症性療法および/または免疫抑制療法としては、短時間作用型β2アゴニスト、長時間作用型β2アゴニスト、抗コリン薬、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、マスト細胞安定剤、ロイコトリエン修飾剤、メチルキサンチン、β2アゴニスト、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルトホルモテロール、ホルモテロール、サルメテロール、抗コリン薬(イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む)、コルチコステロイド(ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含む)、ロイコトリエン修飾剤(モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含む)、マスト細胞安定剤(クロモリンおよびネドクロミルを含む)、メチルキサンチン(テオフィリンを含む)、併用薬(イプラトロピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとホルモテロールを含む)、抗ヒスタミン(ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む)、免疫系調節薬(タクロリムスおよびピメクロリムスを含む)、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
所望の組み合わされた治療効果を達成するように、抗体および付加的な治療薬の量、ならびに、投与の相対的なタイミングを選択することができる。例えば、かかる投与を必要とする患者に併用療法を実施する場合、組み合わせの治療薬、または治療薬を含む医薬組成物(複数可)は、例えば、連続して、並行して、一緒に、同時に、など、任意の順序で投与することができる。さらに、例えば、多重特異性結合タンパク質は、付加的な治療薬がその予防的または治療的効果を発揮する期間に投与することができ、またはその逆も同様である。
VI.医薬組成物および投与
本開示はまた、本明細書に記載の抗TSG-6抗体の治療有効量を含有する医薬組成物/製剤を特徴とする。本組成物は、様々な薬物送達システムで使用するために処方することができる。また、1つ以上の生理学的に許容される賦形剤または担体が適切な処方のために本組成物に含まれる場合がある。本開示で使用するのに適した製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Philadelphia、Pa.、17th ed.、1985.に見出される。薬物送達の方法の簡単なレビューについては、例えば、Langer(Science 249:1527-1533、1990)を参照されたい。
本開示はまた、本明細書に記載の抗TSG-6抗体の治療有効量を含有する医薬組成物/製剤を特徴とする。本組成物は、様々な薬物送達システムで使用するために処方することができる。また、1つ以上の生理学的に許容される賦形剤または担体が適切な処方のために本組成物に含まれる場合がある。本開示で使用するのに適した製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Philadelphia、Pa.、17th ed.、1985.に見出される。薬物送達の方法の簡単なレビューについては、例えば、Langer(Science 249:1527-1533、1990)を参照されたい。
本開示の抗体は、凍結乾燥製剤または液体水性製剤の中に存在することができる。本明細書で対象となる水性担体は、医薬的に許容され(ヒトへの投与において安全かつ無毒である)、液体製剤の調製に有用なものである。例示的な担体としては、注射用滅菌水(SWFI)、注射用静菌水(BWFI)、pH緩衝液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水)、滅菌生理食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液が挙げられる。
本開示の抗体は、タンパク質および凍結保護剤を含む凍結乾燥製剤中に存在する場合がある。凍結保護剤は、糖、例えば、二糖であり得る。ある特定の実施形態では、凍結保護剤は、スクロースまたはマルトースである。凍結乾燥製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、増量剤、および/または防腐剤のうちの1つ以上を含み得る。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒でなく、所望の治療応答を達成するのに効果的な有効成分の量になるように、特定の患者、特定の組成物、および特定の投与方式について変えることができる。成人の場合、1回の投与当たり0.1mg~1gの範囲、好ましくは、0.5mg~500mgの範囲の活性抗体を投与することができる。あるいは、患者の用量は、患者のおおよその体重または体表面積に合わせて調整することができる。適切な投与量を決定する際の他の要因には、治療または予防される疾患または状態、疾患の重症度、投与経路、ならびに患者の年齢、性別、および病状が含まれ得る。治療のための適切な投薬量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、特に本明細書に開示される投薬量情報およびアッセイに照らして、当業者によって日常的に行われる。投与量はまた、適切な用量反応データと併せて使用される投与量を決定するための既知のアッセイを使用することによって決定することができる。個々の患者の投与量は、病気の進行を監視しながら調整することができる。患者の標的化可能な構築物または複合体の血中レベルを測定することによって、有効濃度に到達するかまたはそれを維持するために投与量を調整する必要があるかどうかを確認することができる。薬理ゲノミクスを使用することで、所与の個体について、どの標的化可能な構築物および/または複合体、ならびにその投与量が、最も効果的である可能性が高いかを決定することができる(Schmitzら、Clinica Chimica Acta 308:43-53、2001;Steimerら、Clinica Chimica Acta 308:33-41,2001)。
用量は、毎日、毎週、毎月または毎年に1回以上与えることができ、あるいは、さらに2~20年毎に1回与えることができる。当業者は、測定された滞留時間、および、体液または組織中の標的可能な構築物または複合体の濃度に基づいて、投薬の繰り返し率を容易に推定することができる。本発明の投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、胸膜内、髄腔内、腔内、カテーテルを介した灌流、または直接病変内注射であり得る。これは、1日1回以上、週1回以上、月1回以上、および年1回以上投与することができる。
ここで概説されている本発明は、本発明のある特定の態様および実施形態を説明する目的でのみ含まれ、本発明を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
実施例1-TSG-6抗体の生成
マウスTSG-6タンパク質(mTSG-6)に指向するマウス抗体を、従来のマウスモノクローナル抗体技術を使用して生成した。要するに、マウス(SJL/J系統)にKLH結合組み換えマウスTSG-6(R&D Biosystems、カタログ#2326-TS)を接種した。ブースト後、抗体価は、関連性のないHis6タグ付きタンパク質を対照として使用してELISAによって決定された。融合のために選択されたマウスを屠殺し、融合パートナーとしてP3X63Ag8.653マウス骨髄腫細胞株を使用してハイブリドーマ融合を行った。クローンは限界希釈によって単離され、ハイブリドーマ上清のELISAによって選択された。組み換えヒトTSG-6(R&D Biosystems、カタログ#2104-TS)をELISAアッセイの基質として使用し、したがってヒトとマウスとの交差反応性クローンの選択を容易にした(2つのタンパク質は、アミノ酸レベルで92%同一である)。ハイブリドーマmRNAをcDNAに転写し、cDNA末端の5’-迅速増幅(rapid amplification of cDNA ends)(RACE)によって増幅した。PCR産物を適切な配列決定ベクターにクローニングし、ジデオキシサンガー法で配列決定した。各クローンのクローン性を検証するために、複数のコピーが配列決定された。翻訳されたタンパク質配列は、CDRを特定するためにNCBI IgBLAST検索ツール(Ye,J.,et al.,2013,Nucleic Acids Res.41,W34-40)に入力された。
マウスTSG-6タンパク質(mTSG-6)に指向するマウス抗体を、従来のマウスモノクローナル抗体技術を使用して生成した。要するに、マウス(SJL/J系統)にKLH結合組み換えマウスTSG-6(R&D Biosystems、カタログ#2326-TS)を接種した。ブースト後、抗体価は、関連性のないHis6タグ付きタンパク質を対照として使用してELISAによって決定された。融合のために選択されたマウスを屠殺し、融合パートナーとしてP3X63Ag8.653マウス骨髄腫細胞株を使用してハイブリドーマ融合を行った。クローンは限界希釈によって単離され、ハイブリドーマ上清のELISAによって選択された。組み換えヒトTSG-6(R&D Biosystems、カタログ#2104-TS)をELISAアッセイの基質として使用し、したがってヒトとマウスとの交差反応性クローンの選択を容易にした(2つのタンパク質は、アミノ酸レベルで92%同一である)。ハイブリドーマmRNAをcDNAに転写し、cDNA末端の5’-迅速増幅(rapid amplification of cDNA ends)(RACE)によって増幅した。PCR産物を適切な配列決定ベクターにクローニングし、ジデオキシサンガー法で配列決定した。各クローンのクローン性を検証するために、複数のコピーが配列決定された。翻訳されたタンパク質配列は、CDRを特定するためにNCBI IgBLAST検索ツール(Ye,J.,et al.,2013,Nucleic Acids Res.41,W34-40)に入力された。
実施例2-抗TSG-6抗体によるTSG-6へのHA結合の阻害
組み換えヒトTSG-6を、96ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(MaxiSorp、Nunc)に100ng/ウェルで固定化した。PBS中1%のBSAでウェルを遮断した。様々な濃度の抗TSG-6抗体の存在下で、1μg/mLのヒアルロナン-ビオチン(Sigma、B1557)とともに、ウェルをインキュベートした。TBSTでプレートを洗浄した後、TSG-6へのビオチンの結合をアビジン-HRP(e-Biosciences、18-4100-51)で検出し、TMB ELISA基質溶液(e-Biosciences、00-4201-56)で発色させた。1MのH3PO4で発色を停止し、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)でプレートを読み取った。(図1)IC50値は、4パラメータロジスティックモデル(XLfit、IDBS)を使用して決定した。
組み換えヒトTSG-6を、96ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(MaxiSorp、Nunc)に100ng/ウェルで固定化した。PBS中1%のBSAでウェルを遮断した。様々な濃度の抗TSG-6抗体の存在下で、1μg/mLのヒアルロナン-ビオチン(Sigma、B1557)とともに、ウェルをインキュベートした。TBSTでプレートを洗浄した後、TSG-6へのビオチンの結合をアビジン-HRP(e-Biosciences、18-4100-51)で検出し、TMB ELISA基質溶液(e-Biosciences、00-4201-56)で発色させた。1MのH3PO4で発色を停止し、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)でプレートを読み取った。(図1)IC50値は、4パラメータロジスティックモデル(XLfit、IDBS)を使用して決定した。
実施例3-抗TSG-6抗体によるTSG-6 HC-HAトランスエステラーゼ活性の阻害
1%のヒト血漿(IαIの供給源として)、5mMのMgCl2、1μg/mLのHA、および様々な濃度の抗TSG-6抗体の存在下で、組み換えヒトTSG-6(PBS中1nM)を37℃で1~2時間インキュベートした。金属イオンに依存するトランスエステラーゼ活性を100%阻害するための対照として、EDTA(10mM)を使用した。次いで、ウシ軟骨ヒアルロナン結合タンパク質(Millipore、385910)を100ng/ウェルで事前にコーティングした96ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(MaxiSorp、Nunc)にこれらのインキュベートしたものを充填し、PBS中1%のBSAで遮断した。RTで1時間インキュベートした後、プレートをPBSTですすぎ、次いで抗HC(ITIH1)抗体(Abnova、H00003697)、続いてHRP連結抗ウサギ抗体(GE Life Sciences、NA934)でHC-HAを検出した。TMB ELISA基質溶液(e-Biosciences、00-4201-56)で発色させ、1MのH3PO4で停止させた。プレートをSpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)で読み取り、IC50値を4パラメータロジスティックモデル(XLfit、IDBS)を使用して決定した。(図2)
1%のヒト血漿(IαIの供給源として)、5mMのMgCl2、1μg/mLのHA、および様々な濃度の抗TSG-6抗体の存在下で、組み換えヒトTSG-6(PBS中1nM)を37℃で1~2時間インキュベートした。金属イオンに依存するトランスエステラーゼ活性を100%阻害するための対照として、EDTA(10mM)を使用した。次いで、ウシ軟骨ヒアルロナン結合タンパク質(Millipore、385910)を100ng/ウェルで事前にコーティングした96ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(MaxiSorp、Nunc)にこれらのインキュベートしたものを充填し、PBS中1%のBSAで遮断した。RTで1時間インキュベートした後、プレートをPBSTですすぎ、次いで抗HC(ITIH1)抗体(Abnova、H00003697)、続いてHRP連結抗ウサギ抗体(GE Life Sciences、NA934)でHC-HAを検出した。TMB ELISA基質溶液(e-Biosciences、00-4201-56)で発色させ、1MのH3PO4で停止させた。プレートをSpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)で読み取り、IC50値を4パラメータロジスティックモデル(XLfit、IDBS)を使用して決定した。(図2)
実施例4-抗TSG-6抗体の薬力学的アッセイの実証
C57Bl/6マウス(グループ当たりn=3)を未接種のままにするか、または治療の1日前にB16F0黒色腫細胞(1x106)を接種した。1mgの固定用量で腹腔内にPBS(ビヒクル)または抗TSG-6抗体3C6を用いて治療を行った。投与の10日後、血清試料を収集し、PBSで1:10に希釈した。次いで、ウシ軟骨ヒアルロナン結合タンパク質(Millipore、385910)を100ng/ウェルで事前にコーティングした96ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(MaxiSorp、Nunc)にこれらの試料を充填し、PBS中1%のBSAで遮断した。RTで1時間インキュベートした後、プレートをPBSTですすぎ、次いで抗HC(ITIH1)抗体(Abnova、H00003697)、続いてHRP連結抗ウサギ抗体(GE Life Sciences、NA934)でHC-HAを検出した。TMB ELISA基質溶液(e-Biosciences、00-4201-56)で発色させ、1MのH3PO4で停止させた。(図3)(技術的エラーのため、非接種未治療グループおよび非接種治療グループの各々から1回分の繰り返しを削除し、これらの外れ値は、プレートレイアウト上で隣接するウェルから発生した)。
C57Bl/6マウス(グループ当たりn=3)を未接種のままにするか、または治療の1日前にB16F0黒色腫細胞(1x106)を接種した。1mgの固定用量で腹腔内にPBS(ビヒクル)または抗TSG-6抗体3C6を用いて治療を行った。投与の10日後、血清試料を収集し、PBSで1:10に希釈した。次いで、ウシ軟骨ヒアルロナン結合タンパク質(Millipore、385910)を100ng/ウェルで事前にコーティングした96ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(MaxiSorp、Nunc)にこれらの試料を充填し、PBS中1%のBSAで遮断した。RTで1時間インキュベートした後、プレートをPBSTですすぎ、次いで抗HC(ITIH1)抗体(Abnova、H00003697)、続いてHRP連結抗ウサギ抗体(GE Life Sciences、NA934)でHC-HAを検出した。TMB ELISA基質溶液(e-Biosciences、00-4201-56)で発色させ、1MのH3PO4で停止させた。(図3)(技術的エラーのため、非接種未治療グループおよび非接種治療グループの各々から1回分の繰り返しを削除し、これらの外れ値は、プレートレイアウト上で隣接するウェルから発生した)。
実施例5-CAFを同時注射したB16F0黒色腫細胞から生じた腫瘍における、抗TSG-6抗体3C6の抗腫瘍活性
腫瘍を分解し、続いて上皮マーカー、内皮マーカー、および白血球マーカーが陰性であり、磁気ソーティング(Miltenyi Biotec)を使用したPDGFRαが陽性である細胞を選別することにより、従来の増殖させたB16F0腫瘍(106個の細胞を接種、約1500mm3で切除)からCAFを単離した。次いで、B16F0黒色腫細胞(1000 B16F0:1000 CAF細胞)とともにこれらのCAFを、ナイーブ雌C57Bl/6マウスに同時注射した。細胞接種時(0日目)に治療を開始した。7日ごとにPBS(ビヒクル対照)または抗TSG-6抗体3C6(1mgの固定用量)のいずれかで、治療を行った(グループ当たりn=8)(図4A~4C)。個々の腫瘍増殖曲線を右に示す。
腫瘍を分解し、続いて上皮マーカー、内皮マーカー、および白血球マーカーが陰性であり、磁気ソーティング(Miltenyi Biotec)を使用したPDGFRαが陽性である細胞を選別することにより、従来の増殖させたB16F0腫瘍(106個の細胞を接種、約1500mm3で切除)からCAFを単離した。次いで、B16F0黒色腫細胞(1000 B16F0:1000 CAF細胞)とともにこれらのCAFを、ナイーブ雌C57Bl/6マウスに同時注射した。細胞接種時(0日目)に治療を開始した。7日ごとにPBS(ビヒクル対照)または抗TSG-6抗体3C6(1mgの固定用量)のいずれかで、治療を行った(グループ当たりn=8)(図4A~4C)。個々の腫瘍増殖曲線を右に示す。
実施例6-抗TSG-6抗体3C6の抗腫瘍活性および抗PD-1と組み合わせたその活性
マウス(C57Bl/6、雌、グループ当たりn=8)に、治療の6日前にB16F0黒色腫細胞を接種した。陰性対照としてのラットIgG2a(抗PD-1抗体と同じアイソタイプ)、抗マウスPD-1(CD279)RMP1-14(BioXcell)150μg、0、3、6、10日目)、抗TSG-6抗体3C6(1mg 0、7日目)、または組み合わせのいずれかでマウスを治療した。個々の腫瘍増殖曲線を右に示す。抗IL2捕捉抗体(R&D system MAB602)を使用したELISAによって、上清中のIL-2を測定した(図5A~5E)。
マウス(C57Bl/6、雌、グループ当たりn=8)に、治療の6日前にB16F0黒色腫細胞を接種した。陰性対照としてのラットIgG2a(抗PD-1抗体と同じアイソタイプ)、抗マウスPD-1(CD279)RMP1-14(BioXcell)150μg、0、3、6、10日目)、抗TSG-6抗体3C6(1mg 0、7日目)、または組み合わせのいずれかでマウスを治療した。個々の腫瘍増殖曲線を右に示す。抗IL2捕捉抗体(R&D system MAB602)を使用したELISAによって、上清中のIL-2を測定した(図5A~5E)。
参照による組み込み
本明細書で参照される各特許文書および科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
本明細書で参照される各特許文書および科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
均等物
本開示は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載された発明を限定するものではなく、例示と見なされるべきである。したがって、本開示の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および同等の範囲内にある全ての変更は、本明細書に含まれるものとする。
本開示は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載された発明を限定するものではなく、例示と見なされるべきである。したがって、本開示の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および同等の範囲内にある全ての変更は、本明細書に含まれるものとする。
Claims (77)
- a)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
b)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
c)配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
d)配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
e)配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
f)配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
g)配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
8)配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
h)配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
i)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
j)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
k)配列番号23のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
l)配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む抗体。 - a)配列番号27を含むvhCDR1、配列番号28を含むvhCDR2、配列番号29を含むvhCDR3、配列番号30を含むvlCDR1、配列番号31を含むvlCDR2、および配列番号32を含むvlCDR3と、
b)配列番号33を含むvhCDR1、配列番号34を含むvhCDR2、配列番号35を含むvhCDR3、配列番号36を含むvlCDR1、配列番号37を含むvlCDR2、および配列番号38を含むvlCDR3と、
c)配列番号39を含むvhCDR1、配列番号40を含むvhCDR2、配列番号41を含むvhCDR3、配列番号42を含むvlCDR1、配列番号43を含むvlCDR2、および配列番号44を含むvlCDR3と、
d)配列番号45を含むvhCDR1、配列番号46を含むvhCDR2、配列番号47を含むvhCDR3、配列番号48を含むvlCDR1、配列番号49を含むvlCDR2、および配列番号50を含むvlCDR3と、
e)配列番号51を含むvhCDR1、配列番号52を含むvhCDR2、配列番号53を含むvhCDR3、配列番号54を含むvlCDR1、配列番号55を含むvlCDR2、および配列番号56を含むvlCDR3と、
f)配列番号57を含むvhCDR1、配列番号58を含むvhCDR2、配列番号59を含むvhCDR3、配列番号60を含むvlCDR1、配列番号61を含むvlCDR2、および配列番号62を含むvlCDR3と、
g)配列番号63を含むvhCDR1、配列番号64を含むvhCDR2、配列番号65を含むvhCDR3、配列番号66を含むvlCDR1、配列番号67を含むvlCDR2、および配列番号68を含むvlCDR3と、
h)配列番号69を含むvhCDR1、配列番号70を含むvhCDR2、配列番号71を含むvhCDR3、配列番号72を含むvlCDR1、配列番号73を含むvlCDR2、および配列番号74を含むvlCDR3と、
i)配列番号75を含むvhCDR1、配列番号76を含むvhCDR2、配列番号77を含むvhCDR3、配列番号78を含むvlCDR1、配列番号79を含むvlCDR2、および配列番号80を含むvlCDR3と、
j)配列番号81を含むvhCDR1、配列番号82を含むvhCDR2、配列番号83を含むvhCDR3、配列番号84を含むvlCDR1、配列番号85を含むvlCDR2、および配列番号86を含むvlCDR3と、
k)配列番号87を含むvhCDR1、配列番号88を含むvhCDR2、配列番号89を含むvhCDR3、配列番号90を含むvlCDR1、配列番号91を含むvlCDR2、および配列番号92を含むvlCDR3と、
l)配列番号93を含むvhCDR1、配列番号94を含むvhCDR2、配列番号95を含むvhCDR3、配列番号96を含むvlCDR1、配列番号97を含むvlCDR2、および配列番号98を含むvlCDR3と、
m)配列番号99を含むvhCDR1、配列番号100を含むvhCDR2、配列番号101を含むvhCDR3、配列番号102を含むvlCDR1、配列番号103を含むvlCDR2、および配列番号104を含むvlCDR3と、を含む、抗体。 - 前記抗体が、ヒトおよび/またはマウスTSG-6に結合する、先行請求項のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトIgGと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する定常領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ヒトIgGが、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群から選択される、請求項4に記載の抗体。
- 前記IgGが、IgG1である、請求項5に記載の抗体。
- 前記IgGが、IgG2bである、請求項5に記載の抗体。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の抗体をコードする、核酸組成物。
- 請求項8に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第1の核酸が第1の発現ベクターに含有され、第2の核酸が第2の発現ベクターに含有される、発現ベクター組成物。
- 請求項8に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第1の核酸および第2の核酸が単一の発現ベクターに含有される、発現ベクター組成物。
- 請求項9または10に記載の発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
- 抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現する条件下で請求項11に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗体を回収することと、を含む、方法。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体と、医薬的に許容される担体または希釈剤と、を含む、組成物。
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体、または請求項13に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
- 前記方法が、対象における免疫応答を刺激し、前記方法が、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体、または請求項13に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アンタゴニストとして機能する、請求項14に記載の方法。
- 前記方法が、対象における免疫応答を抑制し、前記方法が、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体、または請求項13に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アゴニストとして機能する、請求項14に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体、または請求項13に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アンタゴニストとして機能する、方法。
- 前記がんが、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項15、17、または18に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項17~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、黒色腫である、請求項17~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、がんを治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる、請求項17~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記付加的な治療薬が、他の免疫チェックポイント阻害剤である、請求項22に記載の方法。
- 前記他の免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM-3阻害剤、およびLAG-3阻害剤からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 対象における線維症を治療する方法であって、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体、または請求項13に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アンタゴニストとして機能する、方法。
- 前記線維性組織が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項25に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項25または26に記載の方法。
- 前記抗体が、線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる、請求項25~27のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法であって、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体、または請求項13に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アンタゴニストとして機能する、方法。
- 前記自己免疫障害または炎症性障害が、特発性肺動脈高血圧症である、請求項29に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項29または30に記載の方法。
- 前記治療される対象が、肺線維症も有する、請求項30または31に記載の方法。
- 前記抗体が、肺動脈高血圧症および/または肺線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる、請求項29~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫障害または炎症性障害が、喘息である、請求項29に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項34に記載の方法。
- 前記治療される対象が、肺にTSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項34または35に記載の方法。
- 前記治療される対象が、気道好酸球増加症を有する、請求項34~36のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法であって、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体、または請求項13に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アゴニストとして機能する、方法。
- 前記自己免疫障害または炎症性障害が、関節リウマチである、請求項38に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの低発現を有する、請求項16、38、または39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、自己免疫障害または炎症性障害を治療するための1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる、請求項29~40のいずれか一項に記載の方法。
- a)配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、抗体。
- a)配列番号75を含むvhCDR1、配列番号76を含むvhCDR2、配列番号77を含むvhCDR3、配列番号78を含むvlCDR1、配列番号79を含むvlCDR2、および配列番号80を含むvlCDR3、を含む、抗体。
- 前記抗体が、ヒトおよび/またはマウスTSG-6に結合する、請求項42または43に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトIgGと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する定常領域を含む、請求項42~44のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ヒトIgGが、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群から選択される、請求項45に記載の抗体。
- 前記IgGがIgG1である、請求項46に記載の抗体。
- 請求項42~47のいずれか一項に記載の抗体をコードする、核酸組成物。
- 請求項48に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第1の核酸が第1の発現ベクターに含有され、第2の核酸が第2の発現ベクターに含有される、発現ベクター組成物。
- 請求項48に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第1の核酸および第2の核酸が単一の発現ベクターに含有される、発現ベクター組成物。
- 請求項49または50に記載の発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
- 抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現する条件下で請求項51に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗体を回収することと、を含む、方法。
- 請求項42~48のいずれか一項に記載の抗体と、医薬的に許容される担体または希釈剤と、を含む、組成物。
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、有効量の請求項42~48のいずれか一項に記載の抗体、または請求項53に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
- 前記方法が、対象における免疫応答を刺激し、前記方法が、有効量の請求項42~48のいずれか一項に記載の抗体、または請求項53に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アンタゴニストとして機能する、請求項54に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、有効量の請求項42~48のいずれか一項に記載の抗体、または請求項53に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アンタゴニストとして機能する、方法。
- 前記がんが、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項56に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項55~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項56~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、黒色腫である、請求項56~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、がんを治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる、請求項56~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記付加的な治療薬が、他の免疫チェックポイント阻害剤である、請求項61に記載の方法。
- 前記他の免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM-3阻害剤、およびLAG-3阻害剤からなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- 対象における線維症を治療する方法であって、有効量の請求項42~48のいずれか一項に記載の抗体、または請求項53に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アンタゴニストとして機能する、方法。
- 前記線維性組織が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項64に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項64または65に記載の方法。
- 前記抗体が、線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる、請求項64~66のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法であって、有効量の請求項42~48のいずれか一項に記載の抗体、または請求項53に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記抗体が、TSG-6アンタゴニストとして機能する、方法。
- 前記自己免疫障害または炎症性障害が、特発性肺動脈高血圧症である、請求項68に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項68または69に記載の方法。
- 前記治療される対象が、肺線維症も有する、請求項69または70に記載の方法。
- 前記抗体が、肺動脈高血圧症および/または肺線維症を治療するために1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる、請求項69~71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫障害または炎症性障害が、喘息である、請求項68に記載の方法。
- 前記治療される対象が、TSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項73に記載の方法。
- 前記治療される対象が、肺にTSG-6および/またはHC-HAの高発現を有する、請求項73または74に記載の方法。
- 前記治療される対象が、気道好酸球増加症を有する、請求項73~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、自己免疫障害または炎症性障害を治療するための1つ以上の付加的な治療薬と組み合わされる、請求項68~76のいずれか一項に記載の方法。
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