JP2022520817A - Ｆｃｍｒ結合分子およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規の抗ＦＣＭＲ抗体、かかる抗体を含む薬学的組成物、ならびに、がんまたは自己免疫疾患などの疾患の治療のためにかかる抗体および薬学的組成物を使用する治療方法を提供する。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月１５日に出願された米国仮出願第６２／８０６，２３７号の優先権の利益を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

本発明は、ＦＣＭＲ、例えば、ヒトＦＣＭＲ（ｈＦＣＭＲ）に特異的に結合する抗体、およびそれらのそのようなＦＣＭＲ結合抗体を含む薬学的組成物を提供する。炎症性疾患、自己免疫疾患、およびがんを含む様々な疾患の治療において、ヒトＦＣＭＲを検出するため、またはヒトＦＣＭＲ活性を調節するために、本発明の抗体を使用する方法もまた、本発明に包含される。

ＴｏｓｏまたはＦＡＩＭ３（Ｆａｓアポトーシス阻害分子３）とも呼ばれるＩｇＭ ＦＣＭＲのＦｃ受容体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーに属するＩ型膜貫通受容体であり、ヒトにおけるＦＣＭＲの自然変異は同定されていない。ＦＣＭＲは当初、ＣＤ９５（Ｆａｓ／Ａｐｏ１）および腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）依存性Ｔ細胞アポトーシスの調節に関係があるとされていた。その後の研究により、ＦＣＭＲが可溶性ＩｇＭのＦｃ受容体であることが確認された。

ヒトでは、ＦＣＭＲの調節不全の発現が、様々なＢ細胞悪性腫瘍を有する患者、特に慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を有する患者で観察されている。ＦＣＭＲ欠損マウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症に耐性があり、病原性Ｔ細胞応答の減少を示す。後の研究では、ＦＣＭＲ欠損Ｔ細胞は、ＥＡＥの重要な駆動サイトカインである刺激後にＩＬ－１７を産生できないことが示された。ＦＣＭＲは、感染に対する炎症応答の際にも役割を果たすと報告されている。ＦＣＭＲ欠損マウスに関する研究により、リステリア感染のモデルおよびリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）感染時のＦＣＭＲの強力な免疫防御機能が明らかになった。

まとめると、これらの発見は、ＦＣＭＲからのシグナル伝達を調節するのに有用な薬剤の開発が、炎症性疾患、自己免疫疾患、およびがんを含む免疫系の調節不全を伴う疾患において非常に有益であることを示唆している。

一態様では、本発明は、新規の抗ＦＣＭＲ抗体に関する。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号１８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１９を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２０を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２１を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２３を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号２４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号２５を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２６を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２７を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２９を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号３０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号３１を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３２を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３３を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３５を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号３６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号３７を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３８を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３９を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４１を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号４３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号４４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＦＣＭＲに結合する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＩｇＧと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される。いくつかの実施形態において、ＩｇＧは、ＩｇＧ１である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧは、ＩｇＧ２である。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体のいずれか１つをコードする核酸組成物に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の核酸組成物のいずれか１つを含む発現ベクター組成物に関する。いくつかの実施形態では、第１の核酸は、第１の発現ベクターに含まれ、第２の核酸は、第２の発現ベクターに含まれる。いくつかの他の実施形態では、第１の核酸および第２の核酸は、単一の発現ベクターに含まれる。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の発現ベクターのいずれか１つを含む宿主細胞に関する。抗ＦＣＭＲ抗体を作製する方法も提示され、この方法は、抗体が発現する条件下で宿主細胞を培養すること、および抗体を回収することを含む。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体のいずれか１つ、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物に関する。

対象における免疫応答を調節する方法も記載されており、本方法は、本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体のいずれか１つ、または本明細書に記載の組成物のいずれか１つの有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象における免疫応答を抑制し、本方法は、ＦＣＭＲアンタゴニストとして機能する抗ＦＣＭＲ抗体、またはその薬学的組成物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象における免疫応答を刺激し、本方法は、ＦＣＭＲアゴニストとして機能する有効量の抗ＦＣＭＲ抗体、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本方法は、対象における免疫応答を抑制し、本方法は、有効量の抗ＦＣＭＲ抗体を対象に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本方法は、対象の免疫応答を刺激し、本方法は、有効量の抗ＦＣＭＲ抗体を対象に投与することを含む。

別の態様では、本発明は、対象のがんを治療する方法に関し、本方法は、有効量の本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体、またはその組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、対応する非がん性組織と比較して、ＦＣＭＲをアップレギュレートする。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、Ｂ細胞悪性腫瘍であり得る。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病である。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、１つ以上の付加的な抗がん治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、そのような抗がん治療剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、およびＬＡＧ－３阻害剤などの他の免疫チェックポイント阻害剤である。

別の態様では、本発明は、対象における自己免疫疾患を治療する方法に関するものであり、本方法は、本明細書に記載の有効量の抗ＦＣＭＲ抗体、またはその組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、１つ以上の付加的な抗炎症治療剤と組み合わせて使用される。

別の態様では、本発明は、対象の細菌感染を治療する方法に関し、本方法は、有効量の本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体、またはその組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は、１つ以上の抗生物質治療剤と組み合わせて使用される。

別の態様では、本発明は、対象のウイルス感染を治療する方法に関し、本方法は、有効量の本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体、またはその組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、１つ以上の付加的な抗ウイルス治療剤と組み合わせて使用される。

本発明は、添付の図面と併せて読むと、以下の詳細な説明から最もよく理解することができる。図面には以下の図が含まれる。

フローサイトメトリーを使用した様々な造血サブセットでのＦＣＭＲ表面発現を示す。 一次混合リンパ球反応（ＭＬＲ）におけるリンパ球の応答性に対するＦＣＭＲ抗体またはＦＣＭＲ－Ｆｃタンパク質の効果を示す。 一次ＭＬＲのリンパ球の応答性に対するＦＣＭＲ ２Ａ５抗体の効果を示す。 Ｔ細胞刺激に応答したＰＢＭＣによるサイトカイン産生に対するＦＣＭＲ ２Ａ５抗体の効果を示す。 ＦＣＭＲ ２Ａ５抗体が、刺激されていない全血からのサイトカインの顕著な放出を引き起こさないことを示す。 表面プラズモン共鳴によって決定されたＦＣＭＲ－Ｆｃタンパク質に対するＦＣＭＲ抗体２Ａ５および２Ｈ２の親和性を示す。

本開示は、新規の抗ＦＣＭＲ抗体を提供する。本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体はヒトＦＣＭＲに結合する。いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は、高い親和性でヒトＦＣＭＲに結合する。いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は免疫応答を刺激する。いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は免疫応答を抑制する。また、本開示において提供されるのは、そのような抗体を使用して、対象における免疫応答を調節する方法、および例えば、がん、自己免疫疾患、細菌感染、またはウイルス感染を治療する方法である。

本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句を以下に定義する。

本明細書で使用される場合、以下の各用語は、このセクションでその用語に関連付けられた意味を有する。

本明細書で使用される場合、「ＦＣＭＲ」、「Ｔｏｓｏ」、「ＦＡＩＭ３」または「Ｆａｓアポトーシス阻害分子３」という用語は、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００１ １３５９４５（ヒトアイソフォームｂ）、ＮＰ＿００１ １８０２６７（ヒトアイソフォームｃ）、ＮＰ＿００５４４０（ヒトアイソフォームａ）、ＮＰ＿０８１２５２（マウス）またはＮＰ＿００１０１４８４３（ラット）の任意の全てのバージョンを含む、代表的なＴｏｓｏ配列のいずれかと実質的に同一のアミノ酸配列を有するタンパク質を指す。Ｔｏｓｏをコードする適切なｃＤＮＡは、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１ １４２４７３、ＮＭ＿００１ １９３３３８、ＮＭ＿００５４４９、ＮＭ＿０２６９７６、およびＮＭ＿００１０１４８４３で提供されている。

本明細書で使用される場合、「ＦＣＭＲの生物学的活性」または「ＦＣＭＲ活性」という用語は、全長天然ＦＣＭＲタンパク質に関連する任意の生物学的活性を指す。いくつかの実施形態において、ＦＣＭＲの生物学的活性は、ＩｇＭ抗体への結合を指す。さらなる実施形態において、ＦＣＭＲの生物学的活性は、ＣＤ１１ｂまたはＣＤ１８活性を阻害することを指す。なおもさらなる実施形態では、ＦＣＭＲの生物学的活性は、顆粒球の活性化閾値を増加させることを指す。活性化閾値は、骨髄からの活性化顆粒球の数によって測定できる。さらなる実施形態において、ＦＣＭＲの生物学的活性は、樹状細胞の活性化およびＴ細胞に抗原を提示するそれらの能力を含む。さらなる実施形態において、ＦＣＭＲの生物学的活性は、アポトーシスの阻害またはＴＮＦシグナル伝達の増強を含む。いくつかの実施形態において、ＦＣＭＲの生物学的活性は、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００１ １３５９４５、ＮＰ＿００１ １８０２６７、ＮＰ＿００５４４０、ＮＰ＿０８１２５２、またはＮＰ＿００１０１４８４３（これらの寄託番号の任意の全てのバージョンを含む）によって表されるアミノ酸配列を有するタンパク質の活性と同等である。

冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書では、冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

量や時間的期間などの測定可能な値を指すときに本明細書で使用される「約」は、指定された値からの、±２０％または±１０％の変動、より好ましくは±５％の変動、さらにより好ましくは±１％の変動、さらにより好ましくは±０．１％の変動であって、かかる変動が開示された方法を実行するのに適切である場合に、これを包含することを意味する。

本明細書において「除去」は、活性の低下または排除を意味する。したがって、例えば、「ＦｃγＲ結合を除去」とは、Ｆｃ領域アミノ酸変異体が、その特定の変異体を含まないＦｃ領域と比較して５０％未満の開始結合を有することを意味し、７０－８０－９０－９５－９８％未満の活性喪失が好ましく、一般に、活性はＢｉａｃｏｒｅアッセイにおいて検出可能な結合のレベル未満である。

本明細書で使用される「ＡＤＣＣ」または「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」は、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を意味する。ＡＤＣＣはＦｃγＲＩＩＩａへの結合と相関し、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加はＡＤＣＣ活性の増加につながる。本明細書で論じるように、本発明の多くの実施形態はＡＤＣＣ活性を完全に除去する。

本明細書で使用される「ＡＤＣＰ」または抗体依存性細胞媒介食作用は、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて標的細胞の食作用を引き起こす細胞媒介反応を意味する。

本明細書において「抗原結合ドメイン」または「ＡＢＤ」は、ポリペプチド配列の一部として存在する場合、本明細書で考察される標的抗原と特異的に結合する６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）のセットを意味する。したがって、「抗原結合ドメイン」は、本明細書に概説されるように、標的抗原に結合する。当該技術分野で知られているように、これらのＣＤＲは、一般に、可変重鎖ＣＤＲの第１のセット（ｖｈＣＤＲまたはＶＨＣＤＲまたはＣＤＲ－ＨＣ）、および可変軽鎖ＣＤＲの第２のセット（ｖｌＣＤＲまたはＶＬＣＤＲまたはＣＤＲ－ＬＣ）として存在し、各々が、３つのＣＤＲ、すなわち、重鎖についてのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、ならびに軽鎖についてのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む。ＣＤＲは、可変重鎖ドメインおよび可変軽鎖ドメインにそれぞれ存在し、一緒になってＦｖ領域を形成する。したがって、場合によっては、抗原結合ドメインの６つのＣＤＲには、可変重鎖および可変軽鎖が寄与する。「Ｆａｂ」フォーマットにおいて、６つのＣＤＲのセットには、２つの異なるポリペプチド配列、すなわち可変重鎖ドメイン（ｖｈまたはＶＨ、ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２およびｖｈＣＤＲ３を含む）および可変軽鎖ドメイン（ｖｌまたはＶＬ、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２およびｖｌＣＤＲ３を含む）が寄与し、ｖｈ領域のＣ末端が重鎖のＣＨ１領域のＮ末端に結合し、ｖｌ領域のＣ末端が定常軽鎖領域のＮ末端に結合している（したがって、軽鎖を形成する）。ｓｃＦｖフォーマットでは、ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、本明細書に概説されているように、一般的にはリンカーの使用によって、単一のポリペプチド配列に共有結合され、それは、（Ｎ末端から開始して）ｖｈ－リンカー－ｖｌ、または、ｖｌ－リンカー－ｖｈのいずれかであってよく、一般的には、前者が好ましい（使用されるフォーマットに応じて、両側に任意選択の領域リンカーを含む）。当該技術分野で理解されているように、ＣＤＲは、可変重鎖ドメインおよび可変軽鎖ドメインのそれぞれのフレームワーク領域によって分離されており、軽可変領域に関して、これらは、ＦＲ１－ｖｌＣＤＲ１－ＦＲ２－ｖｌＣＤＲ２－ＦＲ３－ｖｌＣＤＲ３－ＦＲ４であり、重可変領域に関して、これらは、ＦＲ１－ｖｈＣＤＲ１－ＦＲ２－ｖｈＣＤＲ２－ＦＲ３－ｖｈＣＤＲ３－ＦＲ４であって、フレームワーク領域は、ヒト生殖系列配列と高い同一性を示している。本発明の抗原結合ドメインとしては、Ｆａｂ、ＦｖおよびｓｃＦｖが含まれる。

本明細書における「リンカー」とは、ｓｃＦｖおよび／または他の抗体構造で使用されるリンカーを意味する。一般に、本明細書に示されるように、組換え技術によって生成される従来のペプチド結合を含めて、使用され得る好適なｓｃＦｖリンカーはいくつかある。リンカーペプチドは、主に、以下のアミノ酸残基：Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＴｈｒを含み得る。リンカーペプチドは、それらが所望の活性を保持するように互いに対して正しい立体配座をとるような方法で２つの分子を結合させるのに十分な長さを有するべきである。一実施形態では、リンカーは、約１～５０アミノ酸長、好ましくは約１～３０アミノ酸長である。一実施形態では、１～２０アミノ酸長のリンカーが使用され得、いくつかの実施形態においては、約５～約１０アミノ酸が使用される。有用なリンカーには、例えば、ｎが少なくとも１である整数（一般に３～４）である（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ、（ＧＧＧＧＳ）ｎ、および（ＧＧＧＳ）ｎを含むグリシン－セリンポリマー、グリシン－アラニンポリマー、アラニン－セリンポリマー、ならびに他の可動性リンカーが含まれる。代替的に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーを含むがこれらに限定されない様々な非タンパク質性ポリマーが、リンカーとして有用であり得、すなわちリンカーとして有用であり得る。他のリンカー配列は、ＣＬ／ＣＨ１ドメインの全ての残基ではないが、任意の長さのＣＬ／ＣＨ１領域の任意の配列を含み、例えば、ＣＬ／ＣＨ１領域の最初の５～１２アミノ酸残基である。リンカーは、免疫グロブリン軽鎖、例えば、ＣκまたはＣλに由来し得る。リンカーは、例えばＣγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、Ｃγ４、Ｃα１、Ｃα２、Ｃδ、Ｃε、およびＣμを含む任意のアイソタイプの免疫グロブリン重鎖に由来することができる。リンカー配列はまた、Ｉｇ様タンパク質（例えば、ＴＣＲ、ＦｃＲ、ＫＩＲ）、ヒンジ領域由来配列、および他のタンパク質からの他の天然配列などの他のタンパク質に由来し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書に概説される任意の２つの領域をともに連結するために使用される「ドメインリンカー」である。任意の好適なリンカーを使用することができるが、多くの実施形態は、例えば、ｎが少なくとも１の整数（および一般に３～４～５）である、（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ、（ＧＧＧＧＳ）ｎ、および（ＧＧＧＳ）ｎを含むグリシン－セリンポリマー、ならびに各領域がその生物学的機能を保持できるように十分な長さおよび柔軟性を有する２つのドメインの組換え結合を可能にする任意のペプチド配列を利用する。

「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、例えば、インタクトな免疫グロブリンまたは抗原結合部分を含む。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術によって、またはインタクトな抗体の酵素的切断または化学的切断によって産生し得る。したがって、抗体という用語には、２つの重鎖と２つの軽鎖からなる従来の四量体抗体、ならびに、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦｖなどの抗原結合フラグメントが含まれる。場合によっては、本発明は、本明細書に概説される少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体を提供する。

本明細書における「修飾」は、ポリペプチド配列におけるアミノ酸の置換、挿入、および／もしくは欠失、またはタンパク質に化学的に連結された部分への改変を意味する。例えば、修飾は、タンパク質に結合した改変された炭水化物またはＰＥＧ構造であってもよい。本明細書における「アミノ酸修飾」は、ポリペプチド配列中のアミノ酸の置換、挿入、および／または欠失を意味する。明確にするために、別段の記載がない限り、アミノ酸修飾は常に、ＤＮＡによってコードされるアミノ酸、例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡ中にコドンを有する２０個のアミノ酸に対するものである。

本明細書における「アミノ酸置換」または「置換」は、親ポリペプチド配列中の特定の位置のアミノ酸を異なるアミノ酸で置き換えることを意味する。特に、いくつかの実施形態では、置換は、特定の位置で天然に存在しない（生物内で天然に存在しないか、またはいずれの生物中にも存在しないかのいずれか）アミノ酸に対するものである。例えば、置換Ｍ２５２Ｙは、２５２位のメチオニンがチロシンで置換されている変異体ポリペプチド、この場合はＦｃ変異体を指す。明確にするために、核酸コード配列を変化させるが、出発アミノ酸を変化させない（例えば、宿主生物発現レベルを上昇させるためにＣＧＧ（アルギニンをコードする）をＣＧＡ（なおもアルギニンをコードする）に交換する）ように操作されたタンパク質は、「アミノ酸置換」ではなく、すなわち、同一のタンパク質をコードする新たな遺伝子の創出にもかかわらず、タンパク質は、それが出発する特定の位置に同一のアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換ではない。

本明細書で使用される「変異体タンパク質」もしくは「タンパク質変異体」、または「変異体」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾に基づいて親タンパク質のそれとは異なるタンパク質を意味する。タンパク質変異体は、タンパク質自体、タンパク質を含む組成物、またはそれをコードするアミノ配列を指す場合がある。好ましくは、タンパク質変異体は、親タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸修飾、例えば、親と比較して約１～約７０個のアミノ酸修飾、および好ましくは約１～約５個のアミノ酸修飾を有する。以下に記載するように、いくつかの実施形態では、親ポリペプチド、例えば、Ｆｃ親ポリペプチドは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４からのＦｃ領域などのヒト野生型配列である。本明細書のタンパク質変異体の配列は、好ましくは、親タンパク質配列と少なくとも約８０％の同一性を有し、最も好ましくは、少なくとも約９０％の同一性を有し、より好ましくは、少なくとも約９５％～９８％～９９％の同一性を有する。変異体タンパク質は、変異体タンパク質それ自体、タンパク質変異体を含む組成物、またはそれをコードするＤＮＡ配列を指すことができる。

したがって、本明細書で使用される「抗体変異体」または「変異体抗体」とは、少なくとも１つのアミノ酸修飾に基づいて親抗体とは異なる抗体を意味し、本明細書で使用される「ＩｇＧ変異体」または「変異体ＩｇＧ」とは、少なくとも１つのアミノ酸修飾に基づいて親ＩｇＧとは（ここでも、多くの場合はヒトＩｇＧから）異なる抗体を意味し、本明細書で使用される「免疫グロブリン変異体」または「変異体免疫グロブリン」とは、少なくとも１つのアミノ酸修飾に基づいて親免疫グロブリン配列の配列とは異なる免疫グロブリン配列を意味する。本明細書で使用される「Ｆｃ変異体」または「変異体Ｆｃ」とは、Ｆｃドメインにアミノ酸修飾を含むタンパク質を意味する。本発明のＦｃ変異体は、それらを構成するアミノ酸修飾に従って定義される。抗体に関連する本発明で論じられる全ての位置について、特に断りのない限り、アミノ酸位置番号付けは、可変領域番号付けについてのＫａｂａｔによるものであり、Ｆｃ領域を含む定常領域のＥＵインデックスによる。ＥＵインデックス、またはＫａｂａｔもしくはＥＵ番号付けスキームのようなＥＵインデックスは、ＥＵ抗体の番号付けを指す（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ６３：７８－８５、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。修飾は、付加、欠失、または置換であり得る。置換は、天然に存在するアミノ酸および場合によっては合成アミノ酸を含み得る。

本明細書で使用される場合、本明細書における「タンパク質」は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびペプチドを含む、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を意味する。ペプチジル基は、天然に存在するアミノ酸およびペプチド結合を含む。

本明細書で使用される「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」は、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、およびＣＬ免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを意味する。Ｆａｂは、単離におけるこの領域、または、全長抗体に関連するこの領域、抗体断片、またはＦａｂ融合タンパク質を指し得る。
本明細書で使用される「Ｆｖ」または「Ｆｖ断片」または「Ｆｖ領域」は、単一抗体結合ドメイン（ＡＢＤ）のＶＬドメインおよびＶＨドメインを含むポリペプチドを意味する。当業者には理解されるように、これらは一般に、２つの鎖で構成されているか、または組み合わさって（一般的には、本明細書で考察されるリンカーによって）、ｓｃＦｖを形成することができる。

本明細書で使用される「アミノ酸」および「アミノ酸同一性」は、ＤＮＡおよびＲＮＡによってコードされている２０種の天然に存在するアミノ酸のうちの１つを意味する。

本明細書で使用される「エフェクター機能」は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用から生じる生化学的事象を意味する。エフェクター機能は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、およびＣＤＣを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「Ｆｃガンマ受容体」、「ＦｃγＲ」、または「ＦｃガンマＲ」は、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、かつＦｃγＲ遺伝子によってコードされるタンパク質ファミリーの任意のメンバーを意味する。ヒトの場合、このファミリーにはアイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂ、およびＦｃγＲＩｃを含むＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、アイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１およびＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ－１およびＦｃγＲＩＩｂ－２を含む）、およびＦｃγＲＩＩｃを含むＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ならびにアイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８およびＦ１５８を含む）およびＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ１およびＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ２を含む）ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５、全体が参照により組み込まれる）、ならびに任意の未発見のヒトＦｃγＲまたはＦｃγＲアイソフォームまたはアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、本明細書に概説されるように、１つ以上のＦｃγＲ受容体への結合は減少または除去される。例えば、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合を減らすとＡＤＣＣを低下させ、場合によってはＦｃγＲＩＩＩａとＦｃγＲＩＩｂへの結合を低下させることが望まれる。

本明細書で使用される「ＦｃＲｎ」または「新生児Ｆｃ受容体」は、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合し、少なくとも部分的にＦｃＲｎ遺伝子によってコードされるタンパク質を意味する。ＦｃＲｎは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、およびサルを含むが、これらに限定されない任意の生物由来であり得る。当該技術分野で知られているように、機能的ＦｃＲｎタンパク質は、しばしば重鎖および軽鎖と称される２つのポリペプチドを含む。軽鎖はβ－２－ミクログロブリンであり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によってコードされている。本明細書において別段の記載がない限り、ＦｃＲｎまたはＦｃＲｎタンパク質は、ＦｃＲｎ重鎖とベータ－２－ミクログロブリンとの複合体を指す。

本明細書で使用される「親ポリペプチド」は、変異体を生成するようにその後修飾される出発ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド、または天然に存在するポリペプチドの変異体もしくは改変されたバージョンであってもよい。親ポリペプチドとは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、またはそれをコードするアミノ酸配列を指す場合がある。したがって、本明細書で使用される「親免疫グロブリン」とは、変異体を生成するように修飾される非修飾免疫グロブリンポリペプチドを意味し、本明細書で使用される「親抗体」とは、変異体抗体を生成するように修飾される非修飾抗体を意味する。「親抗体」には、以下に概説されるように、既知の市販の組換え産生抗体が含まれることに留意すべきである。

本明細書における「重鎖定常領域」は、抗体のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３部分を意味し、一般的には、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４に由来する。

「標的抗原」は、本明細書で使用されるとき、所与の抗体の可変領域が特異的に結合する分子を意味する。この場合、標的抗原はＢＴＬＡタンパク質である。

「標的細胞」は、本明細書で使用されるとき、標的抗原を発現する細胞を意味する。

本明細書で使用される「可変領域」は、実質的にＶ．ｋａｐｐａ遺伝子、Ｖ．ｌａｍｄａ遺伝子、および／またはＶＨ遺伝子のいずれかでコードされ、それぞれが、カッパ免疫グロブリン遺伝子座、ラムダ免疫グロブリン遺伝子座、および重鎖免疫グロブリン遺伝子座を構成する１つ以上のＩｇドメインを含む免疫グロブリンの領域を意味する。

本明細書における「野生型またはＷＴ」は、対立遺伝子変異を含む、天然に見いだされるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を意味する。ＷＴタンパク質は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する。

本明細書で使用される「位置」は、タンパク質の配列中の場所を意味する。位置は、順番に番号付けされるか、または確立されたフォーマット、例えば、抗体番号付けのためのＥＵインデックスによって番号付けされてもよい。

「残基」は、本明細書で使用されるとき、タンパク質における位置およびその関連するアミノ酸同一性を意味する。例えば、アスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７またはＮ２９７とも称される）は、ヒト抗体ＩｇＧ１中の２９７位の残基である。

本発明の抗体は、通常、組換え体である。「組換え体」は、外来性宿主細胞において組換え核酸技術を用いて抗体が産生されることを意味する。

タンパク質配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントを達成するために配列を整合し、必要ならギャップを導入した後の、特定の（親）配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義され、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮しない。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公然に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当該技術分野の範囲内にある様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。１つの特定のプログラムは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０２４４５２５号の段落番号［０２７９］～［０２８０］に概説されているＡＬＩＧＮ－２プログラムである。核酸配列の別の近似アラインメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，２：４８２－４８９（１９８１）のローカルホモロジーアルゴリズムによって提供される。このアルゴリズムは、Ｄａｙｈｏｆｆ，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ ｅｄ．，５ｓｕｐｐｌ．３：３５３－３５８，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ＵＳＡによって開発され、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４（６）：６７４５－６７６３（１９８６）によって正規化されたスコアリングマトリックスを使用することによって、アミノ酸配列に適用することができる。

配列のパーセント同一性を決定するためのこのアルゴリズムの実装例は、「ＢｅｓｔＦｉｔ」ユーティリティアプリケーションとしてＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって提供されている。この方法のデフォルトパラメーターは、ｔｈｅ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｍａｎｕａｌ，Ｖｅｒｓｉｏｎ８（１９９５）（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから入手可能）に記載されている。本発明の文脈においてパーセント同一性を確立する別の方法は、エジンバラ大学に著作権があり、Ｊｏｈｎ Ｆ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳｈａｎｅ Ｓ．Ｓｔｕｒｒｏｋによって開発され、ＩｎｔｅｌｌｉＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）によって配布されたプログラムのＭＰＳＲＣＨパッケージを使用することである。この一連のパッケージから、Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用し、スコアリングテーブルにデフォルトのパラメーターを使用することができる（例えば、ギャップオープンペナルティ１２、ギャップエクステンションペナルティ１、ギャップ６）。生成されたデータから、「一致」値は、「配列同一性」を反映する。配列間のパーセント同一性または類似性を計算するための他の適切なプログラムは、当該技術分野で一般に知られており、例えば、別のアラインメントプログラムは、デフォルトパラメーターで使用されるＢＬＡＳＴである。例えば、ＢＬＡＳＴＮおよびＢＬＡＳＴＰは、以下のデフォルトパラメーターを用いて使用することができる。ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｄｅ＝ｓｔａｎｄａｒｄ、ｆｉｌｔｅｒ＝ｎｏｎｅ、ｓｔｒａｎｄ＝ｂｏｔｈ、ｃｕｔｏｆｆ＝６０、ｅｘｐｅｃｔ＝１０、Ｍａｔｒｉｘ＝ＢＬＯＳＵＭ６２、Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ＝５０ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ、ｓｏｒｔ ｂｙ＝ＨＩＧＨ ＳＣＯＲＥ、Ｄａｔａｂａｓｅｓ＝ｎｏｎ－ｒｅｄｕｎｄａｎｔ，ＧｅｎＢａｎｋ＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ＧｅｎＢａｎｋ ＣＤＳ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｓ＋Ｓｗｉｓｓ ｐｒｏｔｅｉｎ＋Ｓｐｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲ。これらのプログラムの詳細は、ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉの前にｈｔｔｐ：／／を置くことで検索されるインターネットアドレスで見つけることができる。

本発明のアミノ酸配列（「本発明の配列」）と親アミノ酸配列との間の同一性の程度は、「本発明の配列」の長さまたは親配列の長さのどちらか短い方で割った、２つの配列の整合における正確な一致の数として計算される。結果は同一性パーセントで表される。

ある実施形態では、２つ以上のアミノ酸配列は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％同一である。ある実施形態では、２つ以上のアミノ酸配列は少なくとも９５％、９７％、９８％、９９％、さらには１００％同一である。

特定の抗原またはエピトープへの「特異的結合」もしくはそれら「に特異的に結合する」またはそれら「に対して特異的である」とは、非特異的相互作用とは測定可能に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に、結合活性を持たない同様の構造の分子である対照分子の結合と比較した分子の結合を決定することによって、測定することができる。例えば、特異的結合は、標的と類似の対照分子との競合によって決定することができる。

本明細書で使用される「Ｋａｓｓｏｃ」または「Ｋａ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度を指すためのものであり、一方で、本明細書で使用される「Ｋｄｉｓ」または「Ｋｄ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指すためのものである。本明細書で使用される「Ｋ_Ｄ」という用語は、Ｋａに対するＫｄの比（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される、解離定数を指すためのものである。抗体のＫ_Ｄ値は、当該技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、抗体のＫ_Ｄを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴の使用によるものであり、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムの使用によるものである。いくつかの実施形態において、抗体のＫ_Ｄは、バイオレイヤー干渉法によって決定される。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄ値は、固定化された状態で測定される。他の実施形態では、Ｋ_Ｄ値は、固定化された抗体（例えば、親マウス抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体変異体）で測定される。特定の実施形態では、Ｋ_Ｄ値は、二価結合モードで測定される。他の実施形態では、Ｋ_Ｄ値は一価結合モードで測定される。

「疾患」には、動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善されない場合には動物の健康が悪化し続ける、ヒトを含む動物の健康状態が含まれる。

その一方で、人間を含む動物の「障害」には、動物が恒常性を維持できるが、その動物の健康状態がその障害がないときよりもより好ましくない健康状態が含まれる。治療せずに放置しても、障害が必ずしも動物の健康状態をさらに低下させるわけではない。

「治療」、「治療すること」、「治療する」などの用語は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。この効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防する、または、疾患もしくはその症状の可能性を低減するという点で予防的であり得、ならびに／または、疾患および／もしくは疾患に起因する副作用を部分的もしくは完全に治癒するという点で治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療を包含し、（ａ）疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患を有すると診断されていない対象に疾患が生じるのを予防すること、（ｂ）疾患を抑制すること、すなわち、その発症または進行を抑止すること、ならびに（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引き起こし、および／または１つ以上の疾患症状を軽減することを含む。「治療」は、疾患または状態がない場合でさえも、薬理的効果を提供するための薬剤の送達を包含するようにも意図されている。例えば、「治療」は、病状がない場合、例えば、ワクチンの場合に免疫応答を誘発するか、または免疫を与えることができる組成物の送達を包含する。

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、マウスおよびハムスターなどのげっ歯目の哺乳動物、およびウサギなどのウザギ目の哺乳動物を含むがこれらに限定されない任意の哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ネコ科の動物（ネコ）およびイヌ科の動物（イヌ）を含む食肉目からのものである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ウシ属（ウシ）およびブタ（ｓｗｉｎｅ）（ブタ（ｐｉｇ））を含む偶蹄目、またはウマ（Ｅｑｕｉｎｅ）（ウマ（ｈｏｒｓｅ））を含む奇蹄目（Ｐｅｒｓｓｏｄａｃｔｙｌａ）からのものである。哺乳動物は、霊長類、セボイド、もしくはシモイド（サル）、または類人猿（ヒトおよび類人猿）であることが最も好ましい。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はカニクイザルである。

本明細書で使用される「退行」という用語、およびそれに由来する単語は、必ずしも１００％または完全な退行を意味するわけではない。むしろ、当業者が潜在的な利益または治療効果を有すると認識する様々な程度の退行が存在する。この点で、開示された方法は、哺乳動物におけるがんの任意の量、任意のレベルの退行を提供することができる。さらに、本発明の方法によって提供される退行は、疾患（例えば、がん）の１つ以上の状態または症状の退行を含み得る。また、本明細書の目的で、「退行」は、疾患の発症を遅らせること、症状の発症を遅らせること、および／またはその状態の発症を遅らせることを含む場合がある。進行性の疾患および障害に関して、「退行」は、疾患もしくは障害の進行を遅らせること、疾患もしくは障害の症状の進行を遅らせること、および／または、その状態の進行を遅らせることを含む場合がある。

組成物の「有効量」または「治療有効量」には、組成物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な組成物の量が含まれる。送達ビヒクルの「有効量」は、組成物を効果的に結合または送達するのに十分な量を含む。

「個体」または「宿主」または「対象」または「患者」とは、診断、治療、または治療が望まれる任意の哺乳動物対象、特にヒトを意味する。他の対象には、カニクイザル、ウシ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマなどが含まれる場合がある。

本明細書で使用される「と組み合わせて」という用語は、例えば、第１の治療剤が第２の治療剤の投与の全過程の間に投与される場合の使用、例えば、第１の治療剤の投与が第２の治療剤の投与の前に開始され、第１の治療剤の投与が第２の治療剤の投与が終了する前に終了する場合、第２の治療剤の投与が第１の治療剤の投与の前に開始し、第２の治療剤の投与が第１の治療剤の投与が終了する前に終了する場合、第１の治療剤の投与が第２の治療剤の投与が開始する前に開始し、第２の治療剤の投与が第１の治療剤の投与が終了する前に終了する場合、第２の治療剤の投与が第１の治療剤の投与が開始する前に開始し、第１の治療剤の投与が第２の治療剤の投与が終了する前に終了する場合のような、第１の治療剤が第２の治療剤の投与と重複する期間に投与される場合の使用を指す。したがって、「組み合わせて」は、２つ以上の治療法の実施を含むレジメンを指す場合もある。本明細書で使用される「と組み合わせて」はまた、同じまたは異なる製剤で、同じまたは異なる経路で、同じまたは異なる剤形タイプで投与され得る２つ以上の治療剤の投与を指す。

「コードする」という用語は、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドにおける特定のヌクレオチド配列が、定義されたヌクレオチド配列（すなわち、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡ）または定義されたアミノ酸の配列のいずれかを有する生物学的プロセスにおいて、他のポリマーおよび高分子を合成するためのテンプレートとして機能する固有の特性、およびそれらから生じる生物学的特性を含む。したがって、例えば、ある遺伝子に対応するｍＲＮＡの転写および翻訳によって、細胞または他の生物系においてタンパク質が生成される場合、その遺伝子はタンパク質をコードしている。そのヌクレオチド配列がｍＲＮＡ配列のものと同一であり、通常は配列表に示されているコード鎖、および遺伝子またはｃＤＮＡの転写のテンプレートとして使用される非コード鎖はいずれも、その遺伝子またはｃＤＮＡのタンパク質または他の生成物をコードしていると言うことができる。

「核酸」という用語は、一本鎖、二本鎖、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む任意の形態の２つ以上のヌクレオチドを有するＲＮＡ分子またはＤＮＡ分子を含む。「ヌクレオチド配列」という用語は、オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドの順序、または、核酸の一本鎖形態のポリヌクレオチドの順序を含む。

「核酸構築物」とは、自然界では一緒に見られない１つ以上の機能単位を含むように構築された核酸配列を意味する。例としては、環状、線状、二本鎖、染色体外ＤＮＡ分子（プラスミド）、コスミド（ラムダファージからのＣＯＳ配列を含むプラスミド）、非天然核酸配列を含むウイルスゲノムなどが挙げられる。

本明細書で使用される「作動可能に連結された」という用語は、第２のポリヌクレオチドと機能的関係にあるポリヌクレオチドを含み、例えば、核酸部分の中に２つのポリヌクレオチドのうちの少なくとも一方が、他方に対して、それによって特徴づけられる生理学的効果を発揮することができるように配置された２つのポリヌクレオチドを含む一本鎖または二本鎖核酸部分を含む。例として、遺伝子のコード領域に作動可能に連結されたプロモーターは、コード領域の転写を促進することができる。作動可能な連結を示すときに指定される順序は重要ではない。例えば、「プロモーターは、ヌクレオチド配列に作動可能に連結されている」と「ヌクレオチド配列は、プロモーターに作動可能に連結されている」という句は、本明細書では互換的に使用され、同意義であると見なされる。場合によっては、所望のタンパク質をコードする核酸がプロモーター／調節配列をさらに含む場合、プロモーター／調節配列は、細胞において所望のタンパク質の発現を駆動するように、所望のタンパク質コード配列の５’末端に配置される。

本明細書で互換的に使用される「オリゴヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」、および「核酸分子」という用語は、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。したがって、この用語には、一本鎖、二本鎖、もしくは多本鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド、あるいは、プリン塩基およびピリミジン塩基もしくは他の天然の塩基、化学的もしくは生化学的に修飾された塩基、非天然の塩基、または誘導体化されたヌクレオチド塩基を含むポリマーが含まれるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチドの骨格は、糖およびリン酸基（通常、ＲＮＡまたはＤＮＡに見られ得る）、または、修飾もしくは置換された糖もしくはリン酸基を含む場合がある。

ポリヌクレオチドに適用される「組換え」という用語は、ポリヌクレオチドが、クローニング、制限またはライゲーションステップ、および自然界に見られるポリヌクレオチドとは異なるおよび／または異なる構築物をもたらす他の手順の様々な組み合わせの産物であることを意味する。これらの用語はそれぞれ、元のポリヌクレオチド構築物の複製および元のウイルス構築物の子孫を含む。

本明細書で使用される「プロモーター」という用語は、所望の分子をコードする核酸配列などの、転写される核酸配列に作動可能に連結されたＤＮＡ配列を含む。プロモーターは一般に、転写される核酸配列の上流に位置し、ＲＮＡポリメラーゼおよび他の転写因子による特異的結合のための部位を提供する。

「ベクター」は、遺伝子配列を標的細胞に移すことができる。典型的には、「ベクター構築物」、「発現ベクター」、および「遺伝子伝達ベクター」は、目的の遺伝子の発現を指示することができ、遺伝子配列を標的細胞に伝達することができる任意の核酸構築物を意味し、これは、ベクターの全部または一部のゲノム統合、または染色体外要素としてのベクターの一過性または遺伝性の維持によって達成されるしたがって、この用語には、クローニング、発現ビヒクル、および組み込みベクターが含まれる。

本明細書で使用される「調節エレメント」という用語は、核酸配列の発現のいくつかの局面を制御するヌクレオチド配列を含む。調節要素の例には、例示的に、エンハンサー、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、イントロン、複製の起点、ポリアデニル化シグナル（ｐＡ）、プロモーター、エンハンサー、転写終結配列、および上流調節ドメインが含まれ、これは、核酸配列の複製、転写、および／または転写後のプロセシングに寄与する。場合によっては、調節エレメントには、シス調節ＤＮＡエレメントおよび転移因子（ＴＥ）も含まれる可能性がある。当業者は、日常的な実験のみで、発現構築物においてこれらおよび他の調節エレメントを選択および使用することができる。発現コンストラクトは、遺伝子組換えアプローチを使用して、またはよく知られた方法論を使用して合成的に生成することができる。

「制御要素」または「制御配列」は、ポリヌクレオチドの複製、複製、転写、スプライシング、翻訳、または分解を含む、ポリヌクレオチドの機能的調節に寄与する分子の相互作用に関与するヌクレオチド配列である。制御は、プロセスの頻度、速度、または特異性に影響を与える可能性があり、本質的に強化または抑制的である可能性があります。当該技術分野で知られている制御要素には、例えば、プロモーターおよびエンハンサーなどの転写調節配列が含まれる。プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼに結合し、通常はプロモーターの下流（３’方向）に位置するコード領域の転写を開始する特定の条件下で可能なＤＮＡ領域である。

本明細書で使用されるアミノ酸残基が「リン酸化されている」という記述は、リン酸基がアミノ酸残基の側鎖にエステル結合していることを意味する。リン酸化される可能性のある典型的なアミノ酸残基には、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、およびチロシン（Ｔｙｒ）が含まれる。

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療用途に特に適したものにする活性剤と不活性または活性の担体との組み合わせを指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョンなど）、および様々なタイプの湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれかを指す。上記組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことができる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。

説明全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、または、プロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、記載された構成要素から本質的になるか、またはそれからなる本発明の組成物が存在すること、および記載された処理ステップから本質的になるか、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法が存在することがさらに企図される。

一般的に、パーセンテージを指定する組成物は、特に明記しない限り、重量によるものである。さらに、変数に定義が付随していない場合は、変数の以前の定義が制御する。

本発明の様々な態様は、以下のセクションに記載されている。しかしながら、ある特定のセクションに記載されている本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されるべきではない。

Ｉ．抗体
本開示は、新規の抗ＦＣＭＲ抗体を提供する。このような抗体は、ヒトＦＣＭＲに結合する。表１は、ヒトＦＣＭＲに結合できる重鎖可変領域および軽鎖可変領域のペプチド配列を表１に示すように組み合わせて列挙している。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、Ｆａｂフォーマットで配置される。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域が融合してｓｃＦｖを形成する。

ヒトＦＣＭＲに対するマウス抗体は、従来のマウスモノクローナル抗体技術を使用して生成された。簡単に説明すると、マウス（ＳＪＬ／Ｊ株）に組換えヒトＦＣＭＲ－Ｆｃを接種した。ブースト後、抗体価は、関連性のないＨｉｓ６タグ付きタンパク質を対照として使用してＥＬＩＳＡによって決定された。融合のために選択されたマウスを屠殺し、融合パートナーとしてＰ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３マウス骨髄腫細胞株を使用してハイブリドーマ融合を行った。クローンは限界希釈によって単離され、ハイブリドーマ上清のＥＬＩＳＡによって選択された。組換えヒトＦＣＭＲ－ＦｃをＥＬＩＳＡアッセイの基質として使用した。

ハイブリドーマｍＲＮＡはｃＤＮＡに転写され、ｃＤＮＡ末端の５’－迅速増幅（ＲＡＣＥ）によって増幅された。ＰＣＲ産物を適切な配列決定ベクターにクローニングし、ジデオキシサンガー法で配列決定した。各クローンのクローン性を検証するために、複数のコピーが配列決定された。翻訳されたタンパク質配列は、ＣＤＲを特定するためにＮＣＢＩ ＩｇＢＬＡＳＴ検索ツール（Ｙｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４１，Ｗ３４－４０）に入力された。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号２と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、を含む。

いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号１８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、かかる６つのＣＤＲのうちの１つ以上は、１、２、３、４または５個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のＣＤＲは、１つまたは２つのアミノ酸置換を含み、改変された抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＦＣＭＲへの結合を保持する。

いくつかの実施形態において、本開示における抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号４と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、を含む。

いくつかの実施形態において、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１９を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２０を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２１を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２３を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号２４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。さらなる実施形態では、単一のＣＤＲは、１つまたは２つのアミノ酸置換を含み、改変された抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＦＣＭＲへの結合を保持する。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号６と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号２５を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２６を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２７を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２９を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号３０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、かかる６つのＣＤＲのうちの１つ以上は、１、２、３、４または５個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のＣＤＲは、１つまたは２つのアミノ酸置換を含み、改変された抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＦＣＭＲへの結合を保持する。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号８と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号３１を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３２を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３３を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３５を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号３６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、かかる６つのＣＤＲのうちの１つ以上は、１、２、３、４または５個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のＣＤＲは、１つまたは２つのアミノ酸置換を含み、改変された抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＦＣＭＲへの結合を保持する。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号１０と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号３７を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３８を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３９を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４１を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、かかる６つのＣＤＲのうちの１つ以上は、１、２、３、４または５個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のＣＤＲは、１つまたは２つのアミノ酸置換を含み、改変された抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＦＣＭＲへの結合を保持する。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号１２と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、を含む。

いくつかの実施形態では、配列番号４３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号４４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４８を含むｖｌＣＤＲ３を含む抗ＦＣＭＲ抗体。いくつかの実施形態では、かかる６つのＣＤＲのうちの１つ以上は、１、２、３、４または５個のアミノ酸修飾を有する。さらなる実施形態では、単一のＣＤＲは、１つまたは２つのアミノ酸置換を含み、改変された抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＦＣＭＲへの結合を保持する。

本明細書に記載されている重鎖可変領域および軽鎖可変領域、および／またはＣＤＲの配列変異体に加えて、重可変領域および／または軽可変領域のフレームワーク領域に変更を加えることができる。いくつかの実施形態では、フレームワーク領域（例えば、ＣＤＲを除く）における変異体は、生殖系列配列に対して少なくとも約８０、８５、９０または９５％の同一性を保持する。変異体は、軽鎖Ｖ－ＧＥＮＥ、軽鎖Ｊ－ＧＥＮＥ、重鎖Ｖ－ＧＥＮＥ、重鎖Ｊ－ＧＥＮＥ、および重鎖Ｄ－ＧＥＮＥの対立遺伝子のいずれか１つに対して少なくとも約８０、８５、９０、または９５％の同一性を保持するようにすることができる。

いくつかの実施形態では、変異は、６つのＣＤＲを不変に保ちながら、生殖系列遺伝子配列に対して少なくとも８０、８５、９０または９５％の同一性を保持するフレームワーク領域においてなされる。

いくつかの実施形態では、変異は、生殖系列遺伝子配列に対して少なくとも８０、８５、９０または９５％の同一性を保持するフレームワーク領域および６つのＣＤＲの両方においてなされる。ＣＤＲは、アミノ酸修飾を有していてもよい（例えば、ＣＤＲのセット中に、１、２、３、４または５個のアミノ酸修飾（すなわち、ＣＤＲは、６つのＣＤＲのセット中の総変化数が、６アミノ酸修飾未満である限り、修飾されてもよく、ＣＤＲの任意の組み合わせが変更され、例えば、ｖｌＣＤＲ１中に１つの変更が存在する場合があり、ｖｈＣＤＲ２中に２つの変更が存在する場合があり、ｖｈＣＤＲ３中に変更が存在しない場合がある、等）。

本明細書に記載される中からＣＤＲのアミノ酸配列および／または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を選択し、必要に応じて、それらを抗体の重鎖および軽鎖のフレームワーク領域および／または定常領域のアミノ酸配列と適切に組み合わせることによって、当業者は、本発明に従って抗ＦＣＭＲ抗体を設計することができるであろう。本発明に記載の抗体のフレームワーク領域および／または定常領域（Ｆｃドメイン）は、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ウマまたはサルなどの任意の種の抗体に由来し得る。

いくつかの実施形態では、定常領域は、ヒトに由来し、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、およびＩｇＤのそれのサブタイプまたはその変異体に由来する重鎖定常領域、ならびにカッパもしくはラムダのサブタイプまたはその変異体に由来する軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含むヒトＩｇＧに由来する。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域のアミノ酸配列は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の定常領域と少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である。いくつかの他の実施形態では、定常領域のアミノ酸配列は、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ウマまたはサルなどの別の哺乳動物由来の抗体定常領域と少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である。いくつかの実施形態では、抗体定常領域は、ヒンジ、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、および任意選択でＣＨ１ドメインを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、異なる種に由来する混合物に由来する場合があり、例えば、キメラ抗体および／またはヒト化抗体を形成する。一般に、「キメラ抗体」および「ヒト化抗体」の両方は、２つ以上の種由来の領域を組み合わせる抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は伝統的に、マウス（または場合によってはラット）由来の可変領域およびヒト由来の定常領域を含む。「ヒト化抗体」は一般に、可変ドメインフレームワーク領域がヒト抗体に見出される配列にスワップされた、非ヒト抗体を指す。一般に、ヒト化抗体において、ＣＤＲを除く抗体全体は、ヒト起源のポリヌクレオチドによってコードされるか、またはそのＣＤＲの中を除いてそのような抗体と同一である。非ヒト生物を起源とする核酸によって一部または全てがコードされるＣＤＲを、ヒト抗体可変領域のベータシートフレームワークにグラフトして、その特異性がグラフトされたＣＤＲによって決定される抗体を作製する。かかる抗体の作製は、例えば、ＷＯ９２／１１０１８、Ｊｏｎｅｓ，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６に記載され、全て参照により全体が組み込まれる。選択されたアクセプターフレームワーク残基の、対応するドナー残基への「逆突然変異」が、最初のグラフト構築物において失われた親和性を回復するためにしばしば必要とされる（ＵＳ５５３０１０１、ＵＳ５５８５０８９、ＵＳ５６９３７６１、ＵＳ５６９３７６２、ＵＳ６１８０３７０、ＵＳ５８５９２０５、ＵＳ５８２１３３７、ＵＳ６０５４２９７、ＵＳ６４０７２１３（全て参照により全体が組み込まれる））。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み、したがって例えば、典型的には、ヒトＦｃ領域を含む。ヒト化抗体はまた、例えば、参照により全体が組み込まれるＲｏｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：６３９－６５４に記載されている遺伝子操作された免疫系を有するマウスを使用して産生することができる。非ヒト抗体をヒト化して再形成するための様々な技法および方法は、当該技術分野で周知である（Ｔｓｕｒｕｓｈｉｔａ ＆ Ｖａｓｑｕｅｚ，２００４，Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌｓ，５３３－５４５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＵＳＡ）、およびそこで引用される参考文献（その全てが参照により組み込まれる）を参照されたい）。ヒト化方法としては、限定されないが、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，ＵＳＡ ８６：１００２９－３３、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９－１０３５、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４２８５－９、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７（２０）：４５９３－９、Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：４１８１－４１８５、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ １１：３２１－８に記載される方法が挙げられ、全体が参照により組み込まれる。ヒト化、または非ヒト抗体の可変領域の免疫原性を低下させる他の方法には、例えば、参照により全体が組み込まれるＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：９６９－９７３に記載されているような表面再構成法が含まれ得る。他のヒト化方法は、ＣＤＲの一部のみをグラフトすることを含んでいてもよく、限定されないが、Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：１１１９－１１２５、Ｄｅ Ｐａｓｃａｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６－３０８４に記載される方法を含み、全て全体が参照により組み込まれる。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、特定のヒト生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子由来の重鎖可変領域、および／または、特定のヒト生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子由来の軽鎖可変領域を含む。かかるヒト抗体は、ヒト生殖系列配列と比較して、例えば、天然に生じる体細胞突然変異、または部位特異的突然変異の意図的な導入に起因するアミノ酸の相違を含み得る。しかしながら、ヒト化抗体は、典型的には、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とアミノ酸配列において少なくとも８０％同一であり、他の種の生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列（例えば、マウス生殖系列配列）と比較したときに、その抗体をヒト配列に由来するものとして識別するアミノ酸残基を含む。ある特定の場合には、ヒト化抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、アミノ酸配列において、少なくとも９５、９６、９７、９８、もしくは９９％またはさらに少なくとも９６、９７、９８、もしくは９９％同一であり得る。典型的には、特定のヒト生殖系列配列に由来するヒト化抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と１０～２０アミノ酸以下の相違しか示さない。ある特定の場合には、ヒト化抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とは５アミノ酸以下、またはさらには４、３、２、もしくは１アミノ酸以下の相違しか示さない場合がある。

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、当該技術分野で知られているように、ヒト化され、親和性成熟している。構造に基づく方法が、例えば、米国特許第７，６５７，３８０号に記載されているように、ヒト化および親和性成熟のために用いられ得る。選択に基づく方法を使用して、抗体可変領域をヒト化および／または親和性成熟してもよく、限定されないが、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９４：１５１－１６２、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１６）：１０６７８－１０６８４、Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（３７）：２２６１１－２２６１８、Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：８９１０－８９１５、Ｋｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １６（１０）：７５３－７５９に記載される方法を含み、全て全体が参照により組み込まれる。

ＩＩ．抗体の特徴
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒトＦＣＭＲに結合する。いくつかの実施形態では、ヒトＦＣＭＲへの抗ＦＣＭＲ抗体の結合は、実施例１に記載される例示的なアッセイなどのようなフローサイトメトリーによって測定される。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ＦＣＭＲ抗体は、高い親和性でヒトＦＣＭＲに結合する。さらなる実施形態において、高い親和性を有する抗体は、ナノモルまたはピコモル範囲の親和性を有する抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ＦＣＭＲ抗体は、ＦＣＭＲ－Ｆｃタンパク質に対して高い結合親和性を有する（図６を参照のこと）。Ｋ_Ｄ値は、抗原を固定化した状態、または抗体を固定化した状態で測定できる。図６は、抗体クローンのいくつかの例示的Ｋ_Ｄを列挙する。いくつかの実施形態では、抗体およびヒトＦＣＭＲの間のＫ_Ｄ値は、２．５７ｘ１０^－８Ｍから７．２１Ｘ１０^－９Ｍの範囲である。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、ヒト対象に投与された場合、低い免疫原性を示す。これらの抗体は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ３に由来するＦｃドメインを含む場合がある。いくつかの実施形態では、これらの抗体は、ヒト免疫グロブリンに由来するフレームワーク領域を使用してヒト化される。

サイトカイン放出に対する抗ＦＣＭＲ抗体の効果は、例えば、実施例４および５に記載されている方法を含む、当該技術分野で知られており、本明細書に記載されている様々な方法を使用してアッセイすることができる。したがって、抗ＦＣＭＲ抗体は、ＦＣＭＲアンタゴニストまたはＦＣＭＲアゴニストとして機能することができる。

いくつかの実施形態において、記載された抗ＦＣＭＲ抗体は、ＦＣＭＲアンタゴニストとして作用し、Ｔ細胞機能を阻害する。結果として、そのような抗ＦＣＭＲ抗体は免疫応答を抑制する。そのような抗ＦＣＭＲ抗体の例は、配列番号９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号１０と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号３７を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３８を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３９を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４１を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４２を含むｖｌＣＤＲ３を含む抗体を含む。

いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体は、ＦＣＭＲアゴニストとして作用し、炎症誘発性Ｔ細胞機能を含む免疫細胞機能を刺激する。結果として、そのような抗ＦＣＭＲ抗体は免疫応答を刺激する。例えば、このような抗ＦＣＭＲ抗体は、配列番号１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号２と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号１３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号１８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。

ＩＩＩ．本発明の核酸
本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体をコードする核酸、ならびに、かかる核酸を含む発現ベクター、およびかかる核酸および／もしくは発現ベクターで形質転換された宿主細胞もまた、提供される。当業者には理解されように、本明細書に図示されるタンパク質配列は、遺伝コードの縮重に起因して、任意の数の可能性のある核酸配列によってコードされ得る。

当業者によって理解されるように、抗原結合ドメインの場合、核酸組成物は、一般に、重鎖可変領域をコードする第１の核酸、および軽鎖可変領域をコードする第２の核酸を含む。ｓｃＦｖの場合、本明細書に記載のリンカーによって分離される、重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする単一の核酸を作製することができる。従来の抗体の場合、核酸組成物は、一般に、重鎖をコードする第１の核酸と、軽鎖をコードする第２の核酸とを含み、これらは、細胞で発現すると、自発的に集合して、２本の重鎖と２本の軽鎖からなる「従来の」四量体形式になる。

当該技術分野で知られているように、本発明の構成要素をコードする核酸は、発現ベクターに組み込むことができ、宿主細胞に応じて、本発明の抗体を産生するのに使用することができる。これらの２つの核酸は、単一の発現ベクターまたは２つの異なる発現ベクターに組み込むことができる。通常、核酸は、任意の数の調節エレメント（プロモーター、複製起点、選択可能マーカー、リボソーム結合部位、インデューサーなど）に作動可能に連結され得る。発現ベクターは、染色体外ベクターまたは組み込みベクターであり得る。

本発明の核酸および／または発現ベクターは、当該技術分野で周知の、哺乳動物、細菌、酵母、昆虫および真菌細胞を含む、任意のタイプの宿主細胞に導入することができる。トランスフェクション後、限定希釈、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ、顕微鏡法、またはＣｌｏｎｅｐｉｘなどの当該技術分野で知られている方法を使用して、細胞バンク生成のために単一細胞クローンを単離することができる。クローンは、バイオリアクターのスケールアップと抗体の発現維持に適した条件下で培養することができる。抗体は、遠心分離、深層濾過、細胞溶解、均質化、凍結融解、アフィニティー精製、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用交換クロマトグラフィー、および混合モードクロマトグラフィーを含む当該技術分野で知られている方法を使用して、単離および精製することができる。

ＩＶ．治療への応用
本開示は、対象における免疫応答を調節する方法を提供し、本方法は、有効量の本明細書に記載の抗ＣＭＲ抗体、または抗ＦＣＭＲ抗体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に含まれる免疫応答を調節する方法は、対象における免疫応答の阻害を含み、さらなる実施形態では、かかる方法は、有効量の抗ＦＣＭＲ抗体を対象に投与すること、または、抗ＦＣＭＲ抗体を含む薬学的組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に含まれる免疫応答を調節する方法は、対象における免疫応答の刺激を含み、さらなる実施形態では、かかる方法は、有効量の抗ＦＣＭＲ抗体を対象に投与すること、または、抗ＦＣＭＲ抗体を含む薬学的組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に含まれる方法は、対象における免疫応答を調節する方法を含み、例えば、配列番号１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号２と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号１３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号１８を含むｖｌＣＤＲ３を含む抗ＦＣＭＲ抗体を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に含まれる方法は、対象における免疫応答を調節する方法を含み、例えば、配列番号３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号４と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号１９を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２０を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２１を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２３を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号２４を含むｖｌＣＤＲ３を含む抗ＦＣＭＲ抗体を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に含まれる方法は、対象における免疫応答を調節する方法を含み、例えば、配列番号５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号６と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号２５を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２６を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２７を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２９を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号３０を含むｖｌＣＤＲ３を含む抗ＦＣＭＲ抗体を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に含まれる方法は、対象における免疫応答を調節する方法を含み、例えば、配列番号７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号８と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号３１を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３２を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３３を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３５を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号３６を含むｖｌＣＤＲ３を含む抗ＦＣＭＲ抗体を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に含まれる方法は、対象における免疫応答を調節する方法を含み、例えば、配列番号９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号１０と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号３７を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３８を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３９を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４１を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４２を含むｖｌＣＤＲ３を含む抗ＦＣＭＲ抗体を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に含まれる方法は、対象における免疫応答を調節する方法を含み、例えば、配列番号１１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号１２と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号４３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号４４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４８を含むｖｌＣＤＲ３を含む抗ＦＣＭＲ抗体を投与することを含む。

本開示はまた、対象のがんを治療する方法を提供し、かかる方法は、有効量の抗ＦＣＭＲ抗体、または、かかる抗ＦＣＭＲ抗体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、がん細胞表面上にＦＣＭＲを発現する。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、対応する非がん性組織と比較して、ＦＣＭＲをアップレギュレートする。いくつかの実施形態では、治療されるがんは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１などの他の免疫チェックポイントを標的とする既存の免疫調節抗体に反応しない。

いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、またはＴ細胞非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、胃がん、結腸直腸がん、肝細胞癌、黒色腫、または食道扁平上皮癌などの固形腫瘍である。

いくつかの他の実施形態では、がんは、脳がん、膀胱がん、乳がん、頸部がん、子宮内膜がん、食道がん、白血病、肺がん、肝臓がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、精巣がん、または子宮がんである。さらに他の実施形態では、がんは、血管新生腫瘍、扁平上皮がん、腺癌、小細胞癌、神経芽細胞腫、肉腫（例えば、血管肉腫または軟骨肉腫）、喉頭がん、耳下腺がん、胆道がん、甲状腺がん、先端レンズ状黒色腫、化学線角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、アデノイド嚢胞性癌、アデノーマ、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管がん、肛門がん、肛門直腸がん、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管がん、骨がん、骨髄がん、気管支がん、気管支腺がん、カルシノイド、胆管細胞癌、軟骨肉腫、胆管神経叢乳頭腫／癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞がん、結合組織がん、嚢胞腺腫、消化器がん、十二指腸がん、内分泌系がん、内皮下洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、内皮細胞がん、上衣がん、上皮細胞がん、ユーイング肉腫、眼および眼窩がん、女性生殖器がん、限局性結節性過形成、胆嚢がん、胃洞がん、胃底がん、胃腫、神経膠芽細胞腫、グルカゴノーマ、心臓がん、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝胆道がん、肝細胞癌、ホジキン病、回腸がん、インスリン腫、上皮内腫瘍、上皮間扁平上皮腫瘍、肝内胆管がん、浸潤性扁平上皮癌、空腸がん、関節がん、カポシ肉腫、骨盤がん、大細胞がん、大腸がん、平滑筋肉腫、黒子悪性黒色腫、リンパ腫、男性生殖器がん、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽細胞腫、髄上皮腫、髄膜がん、中皮がん、転移性癌、口内がん、粘表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉がん、鼻道がん、神経系がん、神経上皮腺癌結節性黒色腫、非上皮性皮膚がん、オート麦細胞がん、乏突起膠がん、口腔がん、骨肉腫、乳頭状漿液性腺癌、陰茎がん、咽頭がん、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、直腸がん、腎細胞がん、呼吸器系がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、副鼻腔がん、皮膚がん、小細胞がん、小腸がん、平滑筋がん、軟組織がん、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎がん、扁平上皮癌、線条体筋がん、中皮下がん、表在性拡大黒色腫、Ｔ細胞白血病、舌がん、未分化がん、尿管がん、尿道がん、膀胱がん、尿路がん、子宮頸部がん、子宮体がん、ブドウ膜黒色腫、膣がん、疣贅がん、ＶＩ産生腫瘍、外陰がん、高分化癌、またはウィルムス腫瘍である。

いくつかの他の実施形態では、治療されるがんは、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、毛状細胞白血病、または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞リンパ腫である。特定の他の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外自然キラー／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、または末梢Ｔ細胞リンパ腫などのＴ細胞リンパ腫である。

本開示はまた、対象の自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法を提供し、本方法は、対象に有効量の抗ＦＣＭＲ抗体またはそのような抗ＦＣＭＲ抗体を含む薬学的組成物を投与することを含む。抗ＦＣＭＲ抗体を投与することにより、自己免疫障害または炎症性障害に苦しむ対象における自己反応性免疫応答を抑制することができる。

いくつかの実施形態では、治療される自己免疫障害または炎症性障害は、多発性硬化症、アディソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、クッシング症候群、真性糖尿病１型、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶反応、または血管炎である。

いくつかの他の実施形態では、処置される自己免疫障害は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アンキロス脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗シンテターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性非形成性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性多内分泌症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロ病／バロ同心性硬化症、ベーチェット病、バーガー病、ビッカースタッフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性ペンフィゴイド、がん、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性閉塞性肺疾患、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ－ストラウス症候群、瘢痕性ペンフィゴイド、コーガン症候群、冷凝集素疾患、補体２欠乏症、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、ＣＲＥＳＴ症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴ病、ダーカム病、ヘルペス性皮膚炎、皮膚筋炎、びまん性皮膚全身性硬化症、円盤状紅斑性ループス、ドレスラー症候群、薬物誘発性ループス、湿疹、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性肺炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、必須混合クリオグロブリン血症、エバン症候群、進行性線維異形成症、線維性肺胞炎（または特発性肺線維症）、胃炎、胃腸類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、別名、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、ヒューズ・ストーベン症候群、低ガンマグロブリン血症、突発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、間質性嚢胞炎、若年性特発性関節炎、別名、若年性関節リウマチ、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病、ルポイド肝炎、別名、自己免疫性肝炎、マジード症候群、微視的大腸炎、微視的多発血管炎、ミラーフィッシャー症候群、混合型結合組織病、モルフェア、ムッハ・ハーベルマン病、別名、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、メニエール病、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、神経筋緊張症、眼の瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児ストレプトコッカス関連自己免疫精神神経疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎、パーソネージ－ターナー症候群、尋常性天疱瘡、静脈周囲脳炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆道肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、純粋な赤血球形成不全、ガングレノサム膿皮症、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、落ち着きのない脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、精神分裂病、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、硬直性人症候群、スティル病、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ササック症候群、スウィート症候群、シデナム舞踏病、交感神経性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化脊椎関節症、蕁麻疹性血管炎、硝子体炎、ウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない。

本開示はまた、対象における細菌感染症を治療する方法を提供し、本方法は、ＦＣＭＲアゴニストとして作用する有効量の抗ＦＣＭＲ抗体、またはそのような抗ＦＣＭＲ抗体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む。抗ＦＣＭＲ抗体を投与すると、炎症性免疫応答を刺激して、細菌感染のクリアランスを高めることができる。

いくつかの実施形態では、治療される細菌感染症には、呼吸器感染症、急性細菌性中耳炎、細菌性肺炎、尿路感染症、複雑な感染症、合併症のない感染症、腎盂腎炎、腹腔内感染症、深部膿瘍、細菌性敗血症、皮膚および皮膚構造感染症、軟組織感染症、骨および関節感染症、中枢神経系感染症、細菌血症、創傷感染症、腹膜炎、髄膜炎、火傷後の感染症、泌尿生殖器管感染症、胃腸管感染症、骨盤内炎症性疾患、心内膜炎、およびその他の血管内感染症が含まれるが、これらに限定されない。

本開示はまた、対象におけるウイルス感染を治療する方法を提供し、本方法は、ＦＣＭＲアンタゴニストとして作用する有効量の抗ＦＣＭＲ抗体、またはそのような抗ＦＣＭＲ抗体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む。抗ＦＣＭＲ抗体を投与すると、炎症性免疫応答を刺激して、ウイルス感染のクリアランスを高めることができる。

Ｖ．併用療法
本明細書に記載の抗ＦＣＭＲ抗体は、がんまたは自己免疫障害を治療するために、追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。

がんの治療における併用療法の一部として使用できる例示的な治療剤としては、例えば、放射線、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボクオン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、酢酸エリプチニウム、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフル、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフル、イフォスファミド、プレドニムスチン、ピシバニル、レバミソール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、フォルメスタン、インターフェロン－アルファ、インターフェロン－２アルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、コロニー刺激因子－１、コロニー刺激因子－２、デニロイキン・ディフチトックス、インターロイキン－２、黄体形成ホルモン放出因子、および同族受容体への異なる結合を示し、血清半減期を増加または減少させる可能性のある前述の薬剤の変動が挙げられる。

がんの治療における併用療法の一部として使用できる追加のクラスの薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、（ｉ）細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、（ｉｉ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、（ｉｉｉ）ＰＤＬ１、（ｉｖ）ＬＡＧ３、（ｖ）Ｂ７－Ｈ３、（ｖｉ）Ｂ７－Ｈ４、および（ｖｉｉ）ＴＩＭ３（イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブなど）、のうちの１つ以上を阻害する薬剤が含まれる。

がんの治療における併用療法の一部として使用され得るさらに他の薬剤は、非チェックポイント標的（例えば、ハーセプチン）および非細胞毒性剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を標的とするモノクローナル抗体剤である。

抗がん剤のさらに他のカテゴリーには、例えば、（ｉ）ＡＬＫ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ａ２Ａアンタゴニスト、塩基切除修復阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＤＣ７阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤、ＤＮＡ－ＰＫとｍＴＯＲの両方の阻害剤、ＤＮＭＴ１阻害剤、ＤＮＭＴ１阻害剤と２－クロロデオキシアデノシン、ＨＤＡＣ阻害剤、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＬＫ阻害剤、ＭＴＨ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ１およびＤＨＯＤＨの両方の阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、およびＷＥＥ１阻害剤（ｉｉ）ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＴＮＦＲＳＦ２５、またはＩＣＯＳのアゴニスト、ならびに（ｉｉｉ）ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＧ－ＣＳＦから選択されるサイトカイン、から選択される阻害剤が含まれる。

本発明の抗体はまた、原発巣からのがんの外科的除去の補助として使用することができる。

自己免疫障害または炎症性障害の症状を治療する、その進行を遅らせる、その再発を防ぐ、またはそれを緩和するための抗ＦＣＭＲ抗体との併用療法の一部として使用することができる例示的な治療剤としては、例えば、様々な既知の抗炎症治療剤、および／または免疫抑制治療剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗炎症治療剤および／または免疫抑制治療剤としては、メトトレキサート、シクロスポリンＡ（例えば、シクロスポリンマイクロエマルジョンを含む）、タクロリムス、コルチコステロイド、スタチン、インターフェロンベータ、非ステロイド性抗炎症剤、および６－ＭＰ（６－メルカプトプリンとも呼ばれるメルカプトプリン、またはプリネトール）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体と組み合わせるための抗炎症性治療剤および／または免疫抑制治療剤として、ＴＯＰＫ阻害剤（例えば、ＯＴＳ９６４（（Ｒ）－９－（４－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）フェニル）－８－ヒドロキシ－６－メチルチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン）（腫瘍療法科学））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ、ダサチニブ、イコチニブ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト（例えば、フィンゴリモド、ＫＲＰ－２０３）、抗Ｔ細胞免疫グロブリン（例えば、ＡｔＧａｍ）、抗ＩＬ－２受容体抗体（例えば、ダクリズマブ））、アミド（ＣＴＸ）、イフォスファミド（ＩＦＯ）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）、ダウノルビシン（ＤＮＲ）、ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチン（ＶＢＬ）、エトポシド（ＶＰ１６）、フェルメール（Ｖｕｍｏｎ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ブレキナール、レフルノミド、ＬＥＡ－２９Ｙ、抗ＣＤ３抗体（例えば、ＯＫＴ３）、アスピリン、Ｂ７－ＣＤ２８ブロッキング分子（例えば、ベラタセプト、アバタセプト）、ＣＤ４０－ＣＤ１５４ブロッキング分子（抗ＣＤ４０抗体）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、パイロキシカム、および抗炎症ステロイド（例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体と組み合わせるための抗炎症療法および／または免疫抑制療法として、例えば、ＴＮＦ－アルファ、ＣＦＡ、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、プロテアソーム阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗炎症薬、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、リポ多糖、ＵＶ光、およびＴＮＦ－アルファシグナル伝達経路の細胞内メディエーターの投与による自己免疫細胞の除去が挙げられる。かかる薬剤は、ＴＮＦ－アルファ受容体シグナル伝達の下流の経路を遮断することによって自己反応性リンパ球のアポトーシスを誘導するか、ＴＮＦ－アルファ受容体結合の下流で作用する。（Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）１２：１４１，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｃｅｌｌ（１９９６）８７：１３）。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、自己免疫疾患を治療するか、さもなければ緩和する外科的方法と併せて使用される。

いくつかの実施形態では、例えば抗ＦＣＭＲ抗体と組み合わせるための抗炎症性治療剤および／または免疫抑制治療剤として、自己免疫疾患を治療する併用療法の一部として使用し得る例示的な治療剤は、ＴＯＰＫ阻害剤（例えば、ＯＴＳ９６４（（Ｒ）－９－（４－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）フェニル）－８－ヒドロキシ－６－メチルチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン）（腫瘍療法科学））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ、ダサチニブ、イコチニブ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト（例えば、フィンゴリモド、ＫＲＰ－２０３）、抗Ｔ細胞免疫グロブリン（例えば、ＡｔＧａｍ）、抗ＩＬ－２受容体抗体（例えば、ダクリズマブ））、アミド（ＣＴＸ）、イフォスファミド（ＩＦＯ）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）、ダウノルビシン（ＤＮＲ）、ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチン（ＶＢＬ）、エトポシド（ＶＰ１６）、フェルメール（Ｖｕｍｏｎ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ブレキナール、レフルノミド、ＬＥＡ－２９Ｙ、抗ＣＤ３抗体（例えば、ＯＫＴ３）、アスピリン、Ｂ７－ＣＤ２８ブロッキング分子（例えば、ベラタセプト、アバタセプト）、ＣＤ４０－ＣＤ１５４ブロッキング分子（抗ＣＤ４０抗体）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、パイロキシカム、および抗炎症ステロイド（例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）が含まれるが、これらに限定されない。その同族受容体への異なる結合を示し得る前述の薬剤の変異体、および血清半減期の増加または減少もまた使用され得る。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体と組み合わせるための抗炎症療法および／または免疫抑制療法として、例えば、ＴＮＦ－アルファ、ＣＦＡ、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、プロテアソーム阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗炎症薬、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、リポ多糖、ＵＶ光、およびＴＮＦ－アルファシグナル伝達経路の細胞内メディエーターの投与による自己免疫細胞の除去が挙げられる。かかる薬剤は、ＴＮＦ－アルファ受容体シグナル伝達の下流の経路を遮断することによって自己反応性リンパ球のアポトーシスを誘導するか、ＴＮＦ－アルファ受容体結合の下流で作用する。（Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）１２：１４１，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｃｅｌｌ（１９９６）８７：１３）。

いくつかの実施形態では、抗ＦＣＭＲ抗体は、自己免疫疾患を治療するか、さもなければ緩和する外科的方法と併せて使用される。

例えば、多発性硬化症の症状の治療、進行の遅延、再発の予防、または緩和のために、ＦＣＭＲアンタゴニストとして作用する抗ＦＣＭＲ抗体は、任意の多発性硬化症の既存の治療法、例えば、コルチコステロイド（例えば、経口プレドニゾンおよび静脈内メチルプレドニゾロン）、プラズマフェレーシス、オクレリズマブ、ベータインターフェロン、酢酸グラチラマー、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、フェリフルノミド、ナタリズマブ、アレムツズマブおよび／またはミトキサントロンと組み合わされる。

細菌感染の症状を治療する、またはその進行を遅らせる、またはその再発を防止する、またはそれを緩和するための抗ＦＣＭＲ抗体との併用療法の一部として使用することができる例示的な治療剤としては、例えば、様々な既知の抗生物質治療剤うちのいずれかが挙げられる。

いくつかの実施形態では、細菌感染を治療するための抗ＦＣＭＲ抗体と組み合わせた抗生物質治療剤には、ペニシリン（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、およびテモシリン）、セファロスポリン（例えば、セパロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフマトゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム）、カルバペネム（例えば、イミペネム、エルタペネム、およびメロペネム）、およびモノバクタム（例えば、アストレオナム）などのβ－ラクタム、β－ラクタマーゼ阻害剤（例えば、クラブラン酸、スルバクタム、およびタゾバクタム）、アミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリン、およびイセパマイシン）、テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、およびドキシサイクリン）、マクロライド（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシン）、ケトライド（例えば、テリスロマイシン）、リンコサミド（例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシン）、糖ペプチド（例えば、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシン、およびテイコプラニン）、ストレプトグラミン（例えば、キヌプリスチンおよびダルホプリスチン）、スルホンアミド（例えば、スルファニルアミド、パラアミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、およびスルファサリジン）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、キノロン（例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサチン、およびシタフロキサチン）、メトロニダゾール、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、およびトリメトプリムが含まれるが、これらに限定されない。

ウイルス感染の症状を治療する、またはその進行を遅らせる、またはその再発を防止する、またはそれを緩和するための抗ＦＣＭＲ抗体との併用療法の一部として使用することができる例示的な治療剤としては、例えば、様々な既知の抗ウイルス治療剤のうちのいずれかが挙げられる。

いくつかの実施形態において、本発明の方法と共に使用することができる抗ウイルス治療剤には、アシクロビル（Ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラビル（Ｂａｌａｖｉｒ）、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、エンテカビル、エコリエベル（Ｅｃｏｌｉｅｖｅｒ）、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（Ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インターフェロンタイプＩＩＩ、インターフェロンタイプＩＩ、インターフェロンタイプＩ、インターフェロン、ロピナビル、ロビリド、モロキシジン、メチサゾン、ネキサビル（Ｎｅｘａｖｉｒ）、ニタゾキサニド、ノビル（Ｎｏｖｉｒ）、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、ピラミジン（Ｐｙｒａｍｉｄｉｎｅ）、ソホスブビル、テラプレビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書に開示される任意の薬物または薬物の組み合わせは、疾患を治療するために対象に投与され得る。本明細書の薬物は、多くの場合、当該技術分野における様々な既知の製剤に従って、または本明細書に開示または参照されるように、任意の数の方法で製剤化することができる。

所望の併用治療効果を達成するように、抗体および付加的な治療剤の量、ならびに、投与の相対的なタイミングを選択することができる。例えば、かかる投与を必要とする患者に併用療法を実施する場合、組み合わせの治療剤、または治療剤を含む薬学的組成物は、例えば、連続して、並行して、一緒に、同時に、など、任意の順序で投与することができる。さらに、例えば、多重特異性結合タンパク質は、付加的な治療剤がその予防的または治療的効果を発揮する期間に投与することができ、またはその逆も同様である。

ＶＩ．薬学的組成物および投与
本開示はまた、本明細書に記載の治療有効量の抗ＦＣＭＲ抗体を含む薬学的組成物／製剤を特徴とする。本組成物は、様々な薬物送達システムで使用するために処方することができる。また、１つ以上の生理学的に許容される賦形剤または担体が適切な処方のために本組成物に含まれる場合がある。本開示で使用するのに適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，１７ｔｈ ｅｄ．，１９８５．に見出される。薬物送達の方法の簡単な概説については、例えば、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３、１９９０）を参照されたい。

本開示の抗体は、凍結乾燥製剤または液体水性薬学的製剤の中に存在することができる。本明細書で対象となる水性担体は、薬学的に許容され（ヒトへの投与において安全かつ無毒である）、液体製剤の調製に有用なものである。例示的な担体としては、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液が挙げられる。

本開示の抗体は、タンパク質および凍結保護剤を含む凍結乾燥製剤中に存在する場合がある。凍結保護剤は、糖、例えば、二糖であり得る。特定の実施形態では、凍結保護剤は、スクロースまたはマルトースである。凍結乾燥製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、増量剤、および／または防腐剤のうちの１つ以上を含み得る。

本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒でなく、所望の治療応答を達成するのに効果的な有効成分の量になるように、特定の患者、特定の組成物、および特定の投与方式について変えることができる。成人の場合、１回の投与あたり０．１ｍｇから１ｇの範囲、好ましくは、０．５ｍｇから５００ｍｇの範囲の活性抗体を投与することができる。あるいは、患者の用量は、患者のおおよその体重または体表面積に合わせて調整することができる。適切な投与量を決定する際の他の要因には、治療または予防される疾患または状態、疾患の重症度、投与経路、ならびに患者の年齢、性別、および病状が含まれ得る。治療のための適切な投薬量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、特に本明細書に開示される投薬量情報およびアッセイに照らして、当業者によって日常的に行われる。投与量はまた、適切な用量反応データと併せて使用される投与量を決定するための既知のアッセイを使用することによって決定することができる。個々の患者の投与量は、病気の進行を監視しながら調整することができる。患者の標的化可能な構築物または複合体の血中レベルを測定することによって、有効濃度に到達するかまたはそれを維持するために投与量を調整する必要があるかどうかを確認することができる。薬理ゲノミクスを使用することで、所与の個体について、どの標的化可能な構築物および／または複合体、ならびにその投与量が、最も効果的である可能性が高いかを決定することができる（Ｓｃｈｍｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３０８：４３－５３，２００１、Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３０８：３３－４１，２００１）。

用量は、毎日、毎週、毎月または毎年に１回以上与えることができ、あるいは、さらに２～２０年毎に１回与えることができる。当業者は、測定された滞留時間、および体液または組織中の標的可能な構築物または複合体の濃度に基づいて、投薬の繰り返し率を容易に推定することができる。本発明の投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、胸膜内、髄腔内、腔内、カテーテルを介した灌流、または直接病変内注射であり得る。これは、１日１回以上、週１回以上、月１回以上、および年１回以上投与することができる。

ここで概説されている本発明は、本発明の特定の態様および実施形態を説明する目的でのみ含まれ、本発明を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。

実施例１－様々な造血サブセットでのＦＣＭＲ表面発現
ヒストグラムと呼ばれる１次元フローサイトメトリー（ＦＣＭ）表現の形での様々な造血サブセットでのＦＣＭＲ表面発現。健康なヒトドナーからの新鮮な全血を、ＦＣＭＲ ２Ａ５抗体（図１、左パネル）またはＦＣＭＲ ３Ｆ９抗体（図１、右パネル）、および示された細胞サブセットに特異的な抗体で染色した。プロットは、ゲートＣＤ１９＋Ｂ細胞、ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞によるＦＣＭＲ発現を示す。ＦＣＭＲ＋細胞のＦＣＭＲ染色の平均蛍光強度が各ヒストグラムに示されている。蛍光マイナス１（ＦＭＯ）対照とアイソタイプが一致する抗体を対照として使用した。ＦＣＭＲの発現はＣＤ１９＋Ｂ細胞で示され、ＦＣＭＲの発現が低いことはＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞で示された。データは、様々なヒト血液サンプルを利用したいくつかの独立した実験を表している。

実施例２－一次混合リンパ球反応（ＭＬＲ）におけるリンパ球の応答性に対するＦＣＭＲ抗体またはＦＣＭＲ－Ｆｃタンパク質の効果
健康なヒトドナー由来の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）［２×１０^５細胞、エフェクター（Ｅ）集団］および照射（ＩＲ）同種ＰＢＭＣ［１×１０^５細胞、刺激（Ｓ）集団］を、指示された量のＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体、ＦＣＭＲ抗体、Ｆｃタンパク質、もしくはＦｃ－ＦＣＭＲタンパク質の存在下または非存在下で共培養した。４日後、細胞をさらに１８時間３Ｈ－チミジンで標識し、リンパ球の増殖を測定した。ＦＣＭＲ ２Ａ５抗体はリンパ球増殖を刺激することが示され、ＦＣＭＲ １Ｇ４抗体またはＦＣＭＲ Ｆｃタンパク質はリンパ球増殖を阻害することが示されている（図２）。データは、１分あたりの平均カウント（ｃｐｍ）±３つのウェルの標準誤差として報告さる。

実施例３－初代ＭＬＲのリンパ球の応答性に対するＦＣＭＲ ２Ａ５抗体の効果
５人の異なる健康なヒトドナーからのＰＢＭＣ［２ｘ１０^５細胞、エフェクター（Ｅ）集団］および健康なヒトドナーからの照射（ＩＲ）同種ＰＢＭＣ［１ｘ１０^５細胞、刺激因子（Ｓ）集団］を示された量のＩｇＧ２ｂアイソタイプ対照抗体もしくはＦＣＭＲ ２Ａ５抗体の存在下または非存在下で共培養した。４日後、細胞をさらに１８時間^３Ｈ－チミジンで標識し、リンパ球の増殖を測定した。ＦＣＭＲ ２Ａ５抗体は、５つのエフェクターＰＢＭＣサンプルのうち３つでリンパ球増殖を刺激することが示されている（図３）。データは、１分あたりの平均カウント（ｃｐｍ）±重複ウェルの標準誤差として報告される。

実施例４－Ｔ細胞刺激に応答したＰＢＭＣによるサイトカイン産生に対するＦＣＭＲ ２Ａ５抗体の効果
５人の異なる健康なヒトドナーからのＰＢＭＣ［２ｘ１０^５細胞、エフェクター（Ｅ）集団］および健康なヒトドナーからの照射（ＩＲ）同種ＰＢＭＣ［１ｘ１０^５細胞、刺激因子（Ｓ）集団］を、ＩｇＧ２ｂアイソタイプ対照抗体もしくはＦＣＭＲ ２Ａ５抗体（５０μｇ／ｍＬ）の存在または不存在下で共培養した。４．５日後、培養上清中のサイトカインレベルを、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ ＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘ Ｈｕｍａｎ Ｔｈ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐａｎｅｌによって製造元の使用説明書に従って決定した。２Ａ５の存在下では、ＩＦＮγ、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１などを含む特定のサイトカインのレベルが上昇し、２Ａ５が歪んだＴｈｌ様免疫応答を引き起こすことを示唆する（図４）。データは、重複ウェルのアイソタイプ対照抗体と比較した７Ｃ５についての倍率変化として報告されている。

実施例５－ＦＣＭＲ ２Ａ５抗体は、刺激されていない全血からのサイトカインの顕著な放出を引き起こさない
健康なヒトドナー（ｎ＝４）由来の新鮮な血液をＲＰＭＩ１６４０培地で４：１に希釈し、ＦＣＭＲ ２Ａ５抗体またはＩｇＧ２ｂアイソタイプ対照抗体（５０μｇ／ｍＬ）の存在下、４時間培養した。ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）を陽性対照として使用した。血清サンプル中のサイトカインレベルは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ ＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘ Ｈｕｍａｎ Ｔｈ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐａｎｅｌによって製造元の使用説明書に従って決定した。ＦＣＭＲ２Ａ５抗体は、Ｔ細胞受容体刺激の非存在下では顕著な刺激効果を有しないことが示されている（図５）。データはいくつかの独立した実験の代表値であり、重複ウェルのアイソタイプ対照抗体と比較した２Ａ５についての平均倍率変化として報告されている。

実施例６－表面プラズモン共鳴によって決定されたＦＣＭＲ－Ｆｃタンパク質に対するＦＣＭＲ抗体２Ａ５および２Ｈ２の親和性
ＦＣＭＲ－Ｆｃタンパク質に対するＦＣＭＲ抗体２Ａ５および２Ｈ２の親和性は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ポリソルベート２０中で２５℃での表面プラズモン共鳴（Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定された（図６）。抗体は４０ＲＵの目標レベルに固定化された。固定化されたヒトＩｇＧは、参照サブトラクションのブランク表面として使用された。滴定は、５００、２５０、１２５、６２．５、３１．２５、および０ｎＭのＦＣＭＲ－Ｆｃタンパク質を使用して行った。平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）は観測されたＫ_ａおよびＫ_ｄから計算した。

参照による組込み
本明細書で参照される各特許文書および科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。

均等物
本開示は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載された発明を限定するものではなく、例示と見なされるべきである。したがって、本開示の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および同等の範囲内にある全ての変更は、本明細書に含まれるものとする。

Claims (31)

1. ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｅ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
   ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む抗体。
2. ａ）配列番号１３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号１８を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｂ）配列番号１９を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２０を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２１を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２３を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号２４を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｃ）配列番号２５を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２６を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２７を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２９を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号３０を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｄ）配列番号３１を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３２を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３３を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３５を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号３６を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｅ）配列番号３７を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３８を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３９を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４１を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４２を含むｖｌＣＤＲ３、または
   ｆ）配列番号４３を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号４４を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４５を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４７を含むｖｌＣＤＲ２、および配列番号４８を含むｖｌＣＤＲ３、を含む抗体。
3. 前記抗体が、ヒトＦＣＭＲに結合する、請求項１または２に記載の抗体。
4. 前記抗体が、ヒトＩｇＧと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する定常領域を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体。
5. 前記ヒトＩｇＧが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群から選択される、請求項４に記載の抗体。
6. 前記ＩｇＧがＩｇＧ２である、請求項５に記載の抗体。
7. 前記ＩｇＧがＩｇＧ１である、請求項５に記載の抗体。
8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸組成物。
9. 請求項８に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第１の核酸が第１の発現ベクターに含まれ、第２の核酸が第２の発現ベクターに含まれる、発現ベクター組成物。
10. 請求項８に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第１の核酸および第２の核酸が単一の発現ベクターに含まれる、発現ベクター組成物。
11. 請求項９または１０に記載の発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
12. 抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現する条件下で、請求項１１に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗体を回収することと、を含む、方法。
13. 請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、組成物。
14. 対象における免疫応答を調節する方法であって、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体、または請求項８に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
15. 前記方法が対象における免疫応答を刺激し、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体、または請求項８に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
16. 前記方法が対象における免疫応答を阻害し、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体、または請求項８に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
17. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体、または請求項８に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
18. 前記がんが、Ｂ細胞悪性腫瘍である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記がんが、慢性リンパ球性白血病である、請求項１７または１８に記載の方法。
20. 前記抗体が、１つ以上の付加的ながん治療剤と組み合わされる、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記追加のがん治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、およびＬＡＧ－３阻害剤からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
23. 自己免疫疾患の治療を必要とする対象において自己免疫疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体、または請求項８に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
24. 前記抗体が、１つ以上の付加的な抗炎症治療剤と組み合わされる、請求項２３に記載の方法。
25. 細菌感染の治療を必要とする対象において細菌感染を治療する方法であって、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体、または請求項８に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
26. 前記抗体が、１つ以上の抗生物質治療剤と組み合わされる、請求項２５に記載の方法。
27. ウイルス感染の治療を必要とする対象においてウイルス感染を治療する方法であって、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体、または請求項８に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
28. 前記抗体が、１つ以上の抗ウイルス治療剤と組み合わされる、請求項２７に記載の方法。
29. 対象におけるＦＣＭＲを調節する方法であって、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体、または請求項８に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
30. ＦＣＭＲを調節することがＦＣＭＲ活性を阻害する、請求項２９に記載の方法。
31. ＦＣＭＲを調節することがＦＣＭＲ活性を促進する、請求項２９に記載の方法。
    

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