JP2024512422A - Ｌｉｌｒｂ１及びｌｉｌｒｂ２に結合する分子、ならびにその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規な抗－ＬＩＬＲ抗体、そのような抗体を含む医薬組成物、ならびにがん、自己免疫疾患またはアレルギー性炎症のような疾患の治療に、そのような抗体及び医薬組成物を使用する治療方法を提供する。【選択図】図２Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１１日に出願された米国特許仮出願第６３／１５９，６１３号に対する優先権を主張するものであり、この仮出願は、参照により、その全体が本明細書に援用される。

本開示は、ＬＩＲＢ受容体ファミリーのメンバーの１つ以上に結合する抗体、特に、ＬＩＬＲＢ１及び／またはＬＩＬＲＢ２、例えばヒトＬＩＬＲＢ１及び／またはヒトＬＩＬＲＢ２（ｈＬＩＬＲＢ１及び／またはＬＩＬＲＢ２）に結合する抗体、ならびにそのような抗体を含む医薬組成物に関するものである。本発明の抗体を用いて、ヒトＬＩＬＲＢ１及び／またはヒトＬＩＬＲＢ２を検出するか、あるいは炎症性疾患、自己免疫疾患及びがんを含む様々な疾患の治療の際に、ヒトＬＩＬＲＢ１及び／またはヒトＬＩＬＲＢ２の活性を調節する方法も、本発明に含まれる。

ヒト白血球免疫グロブリン様受容体［ＬＩＬＲ、免疫グロブリン様転写産物（ＩＬＴ）としても知られる］ファミリーは、その細胞質尾部内にチロシンベースのシグナル伝達モチーフが存在するか存在しないかに応じて、刺激シグナルまたは阻害シグナルを伝達する潜在能があるペア型受容体スーパーファミリーに属する。ヒトＬＩＬＲは、６つの刺激性受容体（ＬＩＬＲＡ１～ＬＩＬＲＡ６）と５つの抑制性受容体（ＬＩＬＲＢ１～ＬＩＬＲＢ５）からなる。ＬＩＬＲは、骨髄系細胞上及びリンパ球細胞上、ならびにいくつかの非免疫細胞上で主に発現し、その発現パターンは、受容体ごとに異なる。多型及びコピー数の変動が、ヒトにおける多様性に寄与する。受容体が結合すると、その受容体内（ＬＩＬＲＢ）または関連するアダプター分子上（ＬＩＬＲＡ）のチロシンベースモチーフが、細胞内でリン酸化される。下流のシグナル伝達イベントは、ＳＨＰ１、ＳＨＰ２及びＳＨＩＰのようなホスファターゼが媒介できる。概ね、ＬＩＬＲ活性により、自然免疫機能及び適応免疫機能の両方がアップレギュレートまたはダウンレギュレートし得るとともに、様々な種類の細胞に対して様々な作用が及ぶ。ある特定のＬＩＬＲは、ニューロン活動及び破骨細胞発生において調節的な役割も果たす。

ＬＩＬＲＢ１は、骨髄系細胞上、ならびにＢ細胞上、Ｔ細胞のサブセット上、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上に広く発現する。ＬＩＬＲＢ２～５はさらに、骨髄系細胞及び樹状細胞（ＤＣ）に限られる。ＬＩＬＲＢに対するリガンド及びそのシグナル伝達経路の一部は特定されている。ＬＩＬＲＢ１及びＬＩＬＲＢ２は、特徴付けが最も行われた受容体であり、いずれも、古典的ＭＨＣクラスＩ分子または古典的ＨＬＡクラスＩ分子（ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ及びＨＬＡ－Ｃ）、非古典的ＭＨＣクラスＩ分子または非古典的ＨＬＡクラスＩ分子（ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ及びＨＬＡ－Ｈ）、ならびにアンジオポエチン様タンパク質ファミリーのメンバーに結合する。ＬＩＬＲＢの免疫抑制機能は、古典的な免疫チェックポイントタンパク質ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１の免疫抑制機能と類似しているので、ＬＩＬＲＢとリガンドとの相互作用は、免疫チェックポイントとして機能すると提案されている。例えば、ＬＩＬＲＢ１及びＬＩＬＲＢ２に、がん細胞上のＨＬＡ－Ｇが結合すると、免疫細胞の活性化が阻害され、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び抑制性抗原提示細胞（ＡＰＣ）が産生され、これらの細胞は、腫瘍の発達を間接的に補佐することができる。さらに、β_２－ミクログロブリン（β２Ｍ）を伴うＭＨＣクラスＩのうち、がん細胞上のＭＨＣクラスＩと、マクロファージ上のＬＩＬＲＢ１が相互作用すると、免疫監視機構が失われる。ＬＩＬＲＢ２とリガンドとの相互作用が、食作用チェックポイントとしても機能するか否かは不明である。ＬＩＬＲＢは、移植寛容を誘導して、同種移植拒絶を予防するための標的にもなり得る。ＬＩＬＲＢ（特にＬＩＬＲＢ２及びＬＩＬＲＢ４）は、ＡＰＣの寛容原性な表現型の誘導と、免疫寛容を起こすＴ細胞抑制カスケードの開始に不可欠である。ＬＩＬＲＢ１及びＬＩＬＲＢ２は、ＨＬＡ－Ｇに結合することによって、移植寛容も媒介し得る。ＬＩＬＲＢは、免疫細胞に加えて、がん細胞によっても発現し、悪性転換及び再発、ならびにがん幹細胞の活性を補佐し得る。勘案すると、これらの所見から、ＬＩＬＲＢの、免疫チェックポイント分子及び腫瘍維持因子としての二重の役割が明らかになる。ＬＩＬＲＢからのシグナル伝達を調節するのに有用な薬剤の開発には、がん、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含め、免疫系の調節異常を伴う疾患、ならびに移植拒絶において、多大なメリットがあると思われる。

一態様では、本発明は、新規な抗ＬＩＬＲＢ抗体に関するものである。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、ヒトＬＩＬＲＢ１またはヒトＬＩＬＲＢ２と結合する。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１３７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１６１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号３２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号３４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号４０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号４２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号４３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号４８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号５０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号５１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号５２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号５４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号５５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号５６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号５８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号５９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号６０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号６２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号６３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号６４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号６６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号６７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号６８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号７０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号７２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号７４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号７５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号７６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号７８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号８２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号８３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号８４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号８６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号８７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号９０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号９１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号９２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号９４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号９５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号９６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号９８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号９９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１００を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１０２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１０３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１０４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１０６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１０７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１０８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１１０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１１１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１１２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１１４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１１５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１１６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１１８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１１９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１２０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１２２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１２３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１２４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１２６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１２７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１２８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１３０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１３１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１３２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１３４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１３５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１３６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１３８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１３９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１４０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１４２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１４３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１４４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１４６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１４７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１４８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１５０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１５２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１５４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１５５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１５６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１５８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１６２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１６３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１６４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１６６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１６７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１７０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１７１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１７２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１７４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１７５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１７６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１７８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１７９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１８０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１８２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１８３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１８４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１８６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１８７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１８８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１９０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１９１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１９２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号１９４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１９５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１９６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１９８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１９９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２００を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２０２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２０３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２０５を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２０６を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２０７を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２０９を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２１０を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２１１を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２１３を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２１４を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２１５を含むｖｌＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１３７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１６１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号２０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、その抗体は、ヒトＩｇＧと少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を有する定常領域を含む。いくつかの実施形態では、そのヒトＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４からなる群から選択されている。いくつかの実施形態では、そのＩｇＧは、ＩｇＧ１である。いくつかの実施形態では、そのＩｇＧは、ＩｇＧ２である。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されているような抗ＬＩＬＲＢ抗体をコードする核酸組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されているような核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第１の核酸が第１の発現ベクターに含まれ、第２の核酸が第２の発現ベクターに含まれている発現ベクター組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されているような核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第１の核酸及び第２の核酸が１つの発現ベクターに含まれている発現ベクター組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されているような発現ベクター組成物を含む宿主細胞を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、抗体を作製する方法であって、本明細書に開示されているような宿主細胞を、その抗体が発現する条件下で培養することと、その抗体を回収することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されているような抗体と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象において免疫応答を調節する方法であって、その対象に、本明細書に開示されているような抗体または組成物を有効量投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象においてがんを治療する方法であって、その対象に、本明細書に開示されているような抗体または組成物を有効量投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのがんは、ＬＩＬＲＢ１またはＬＩＬＲＢ２をアップレギュレートする。いくつかの実施形態では、その抗体を１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、がんを治療する。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、他の免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、その他の免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びアテゾリズマブからなる群から選択する。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象において自己免疫疾患を治療する方法であって、その対象に、本明細書に開示されているような抗体または組成物を有効量投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、その抗体を１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、自己免疫疾患を治療する。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象においてアレルギー性炎症を治療する方法であって、その対象に、本明細書に開示されているような抗体または組成物を有効量投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、その抗体を１つ以上の追加の医薬と組み合わせて、アレルギー性炎症を治療する。

本開示は、段落［０００５］－［００２０］における方法を含め、本明細書に記載されているような方法に従って、段落［０００５］－［００２０］における抗体を含め、本明細書に記載されているような抗体を使用することも提供する。

本発明は、下記の詳細な説明を添付の図面とあわせて読むと、最も深く理解し得る。図面に含まれているのは、下記の図である。

Ａ～Ｂは、二次元フローサイトメトリー（ＦＣＭ）による描写（分位点等高線プロット（確率プロット）という）の形態での、初代単球集団の発現を示す。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ ＮｅｔｗｏｒｋのＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｂａｎｋから、健常なヒトドナーの末梢血を得た。メーカーの指示によってＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、密度勾配遠心分離によって、その血液から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製した。メーカーの指示によってＰａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ，Ｈｕｍａｎ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて、ＰＢＭＣから単球を精製した。ＰＢＭＣは２０×１０^６細胞／バイアルで、単球は５×１０^６細胞／バイアルで、新鮮な状態または凍結状態で、９０％の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において使用し、使用するまでは、液体窒素で保存した。精製した単球を生存能色素Ｇｈｏｓｔ Ｄｙｅ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０（Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ならびにＣＤ３抗体、ＣＤ１９抗体、ＣＤ５６抗体、ＣＤ１１ｂ抗体、ＣＤ１４抗体及びＣＤ１６抗体で染色し、フローサイトメーターＢＤ ＬＲＳＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で解析した。そのプロットには、ゲーティングしたＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１１ｂ^＋ＣＤ１４^＋＋ＣＤ１６^－細胞によって、古典的単球（Ｃ）の発現が示されており、ゲーティングしたＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１１ｂ^＋ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^＋細胞によって、中間単球（ＩＮＴ）の発現が示されており、ゲーティングしたＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１１ｂ^＋ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^＋＋細胞によって、非古典的単球（ＮＣ）の発現が示されている。精製試料中のゲーティング済み細胞の割合（％）が、プロット内に示されている。Ｂでは、精製単球をＡにおけるように、かつ抗ＬＩＬＲＢ１抗体Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ（クローンＧＨＩ／７５、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．）または抗ＬＩＬＲＢ２抗体ＡＰＣ（クローン２８７２１９、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色し、フローサイトメーターＢＤ ＬＲＳＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で解析した。プロットには、ゲーティングした古典的単球（Ｃ）、中間単球（ＩＮＴ）及び非古典的単球（ＮＣ）によるＬＩＬＲＢ１の相対的発現（左パネル）またはＬＩＬＲＢ２の相対的発現（右パネル）が示されている。上記細胞サブセットのすべてをＩｇＧ１アイソタイプコントロール抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．）で染色することによって、ＬＩＬＲＢ１またはＬＩＬＲＢ２の染色の特異性を求めた。データは、様々なヒト単球試料を用いたいくつかの独立した実験を代表するものである。 初代ヒト単球に関して、例示的な抗ＬＩＬＲＢ抗体のＨＬＡ－Ｇ結合プロファイルをフローサイトメトリーによって求めたものを示している。精製単球をＦＡＣＳ緩衝液（ＤＰＢＳ＋２％のＢＳＡ＋２ｍＭのＥＤＴＡ）で洗浄し、生存能色素Ｇｈｏｓｔ Ｄｙｅ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０（Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色し、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）をＨｕｍａｎ ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．）及び正常マウス血清でブロックした。それぞれ２μｇの抗ＬＩＬＲＢ抗体またはアイソタイプコントロール抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．）を１００，０００個の単球に、１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で３０分、４℃で加えた。続いて、１μＬのＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマー（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ）を各試料に加え、染色し、３０分、４℃で光から保護した。続いて、細胞表面表現型の解析のために、単球をＣＤ３抗体、ＣＤ１９抗体、ＣＤ５６抗体、ＣＤ１１ｂ抗体、ＣＤ１４抗体及びＣＤ１６抗体で３０分、４℃で染色した。試料をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、フローサイトメーターＢＤ ＬＲＳＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で解析した。データは、様々な単球試料を用いたいくつかの独立した実験を代表するものであり（〇及び□）、テトラマーのみの場合と比較して、抗ＬＩＬＲＢ抗体の存在下におけるＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の平均率（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ試料の±標準誤差）として記録されている。ＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの古典的単球への結合が示されている。１４個の抗ＬＩＬＲＢ１抗体のうちの５個、及び１２個の抗－ＬＩＬＲＢ２抗体のうちの６個が、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合をブロックした。１４個の抗ＬＩＬＲＢ１抗体のうちの９個、及び１２個の抗ＬＩＬＲＢ２抗体のうちの５個が、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合を増大させた。アイソタイプコントロール抗体のいずれも、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合に影響を及ぼさなかった。 初代ヒト単球に関して、例示的な抗ＬＩＬＲＢ抗体のＨＬＡ－Ｇ結合プロファイルをフローサイトメトリーによって求めたものを示している。精製単球をＦＡＣＳ緩衝液（ＤＰＢＳ＋２％のＢＳＡ＋２ｍＭのＥＤＴＡ）で洗浄し、生存能色素Ｇｈｏｓｔ Ｄｙｅ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０（Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色し、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）をＨｕｍａｎ ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．）及び正常マウス血清でブロックした。それぞれ２μｇの抗ＬＩＬＲＢ抗体またはアイソタイプコントロール抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．）を１００，０００個の単球に、１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で３０分、４℃で加えた。続いて、１μＬのＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマー（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ）を各試料に加え、染色し、３０分、４℃で光から保護した。続いて、細胞表面表現型の解析のために、単球をＣＤ３抗体、ＣＤ１９抗体、ＣＤ５６抗体、ＣＤ１１ｂ抗体、ＣＤ１４抗体及びＣＤ１６抗体で３０分、４℃で染色した。試料をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、フローサイトメーターＢＤ ＬＲＳＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で解析した。データは、様々な単球試料を用いたいくつかの独立した実験を代表するものであり（〇及び□）、テトラマーのみの場合と比較して、抗ＬＩＬＲＢ抗体の存在下におけるＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の平均率（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ試料の±標準誤差）として記録されている。ＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの中間単球への結合が示されている。１４個の抗ＬＩＬＲＢ１抗体のうちの５個、及び１２個の抗－ＬＩＬＲＢ２抗体のうちの６個が、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合をブロックした。１４個の抗ＬＩＬＲＢ１抗体のうちの９個、及び１２個の抗ＬＩＬＲＢ２抗体のうちの５個が、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合を増大させた。アイソタイプコントロール抗体のいずれも、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合に影響を及ぼさなかった。 ＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの非古典的単球への結合が示されている。初代ヒト単球に関して、例示的な抗ＬＩＬＲＢ抗体のＨＬＡ－Ｇ結合プロファイルをフローサイトメトリーによって求めたものを示している。精製単球をＦＡＣＳ緩衝液（ＤＰＢＳ＋２％のＢＳＡ＋２ｍＭのＥＤＴＡ）で洗浄し、生存能色素Ｇｈｏｓｔ Ｄｙｅ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０（Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色し、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）をＨｕｍａｎ ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．）及び正常マウス血清でブロックした。それぞれ２μｇの抗ＬＩＬＲＢ抗体またはアイソタイプコントロール抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．）を１００，０００個の単球に、１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で３０分、４℃で加えた。続いて、１μＬのＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマー（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ）を各試料に加え、染色し、３０分、４℃で光から保護した。続いて、細胞表面表現型の解析のために、単球をＣＤ３抗体、ＣＤ１９抗体、ＣＤ５６抗体、ＣＤ１１ｂ抗体、ＣＤ１４抗体及びＣＤ１６抗体で３０分、４℃で染色した。試料をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、フローサイトメーターＢＤ ＬＲＳＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で解析した。データは、様々な単球試料を用いたいくつかの独立した実験を代表するものであり（〇及び□）、テトラマーのみの場合と比較して、抗ＬＩＬＲＢ抗体の存在下におけるＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の平均率（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ試料の±標準誤差）として記録されている。１４個の抗ＬＩＬＲＢ１抗体のうちの５個、及び１２個の抗－ＬＩＬＲＢ２抗体のうちの６個が、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合をブロックした。１４個の抗ＬＩＬＲＢ１抗体のうちの９個、及び１２個の抗ＬＩＬＲＢ２抗体のうちの５個が、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合を増大させた。アイソタイプコントロール抗体のいずれも、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合に影響を及ぼさなかった。 初代ヒト単球に関して、例示的なＨＬＡ－Ｇブロック抗ＬＩＬＲＢ抗体のＨＬＡ－Ｇ結合プロファイルをフローサイトメトリーによって求めたものを示している。データは、様々な単球試料を用いたいくつかの独立した実験を代表するものであり（〇及び□）、テトラマーのみの場合と比較して、抗ＬＩＬＲＢ抗体の存在下におけるＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の平均率（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ試料の±標準誤差）として記録されている。ＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの古典的単球への結合が示されている。アイソタイプコントロール抗体のいずれも、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合に影響を及ぼさなかった。 初代ヒト単球に関して、例示的なＨＬＡ－Ｇブロック抗ＬＩＬＲＢ抗体のＨＬＡ－Ｇ結合プロファイルをフローサイトメトリーによって求めたものを示している。データは、様々な単球試料を用いたいくつかの独立した実験を代表するものであり（〇及び□）、テトラマーのみの場合と比較して、抗ＬＩＬＲＢ抗体の存在下におけるＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の平均率（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ試料の±標準誤差）として記録されている。ＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの中間単球への結合が示されている。アイソタイプコントロール抗体のいずれも、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合に影響を及ぼさなかった。 初代ヒト単球に関して、例示的なＨＬＡ－Ｇブロック抗ＬＩＬＲＢ抗体のＨＬＡ－Ｇ結合プロファイルをフローサイトメトリーによって求めたものを示している。データは、様々な単球試料を用いたいくつかの独立した実験を代表するものであり（〇及び□）、テトラマーのみの場合と比較して、抗ＬＩＬＲＢ抗体の存在下におけるＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の平均率（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ試料の±標準誤差）として記録されている。ＰＥ ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１テトラマーの非古典的単球への結合が示されている。アイソタイプコントロール抗体のいずれも、ＨＬＡ－Ｇテトラマーの単球への結合に影響を及ぼさなかった。

本開示は、新規な抗ＬＩＬＲＢ１抗体及び抗ＬＩＬＲＢ２抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、対象において免疫応答を調節するように、例えば、がんまたは自己免疫疾患を治療するように作用する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、アレルギー性炎症を治療するように作用する。

本発明の理解を促すために、以下では、多数の用語及び語句を定義する。

本明細書で使用する場合、下記の用語はそれぞれ、この節において、その用語に関連付けられた意味を有する。

「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、本明細書では、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは２つ以上（すなわち少なくとも１つ）であることを指す目的で使用されている。例として、「要素」（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。

「約」は、本明細書で使用する場合、量、持続時間などのような測定可能な値を指すときには、所定の値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらに好ましくは±１％、さらに好ましくは±０．１％変動することを含むように意図されている。このような変動は、開示されている方法を実施するのに適するものとする。

本明細書では、「抗原結合ドメイン」または「ＡＢＤ」は、ポリペプチド配列の一部として存在するときには、６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）からなる一組であって、本明細書で論じられているような標的抗原と特異的に結合する一組を意味する。すなわち、「抗原結合ドメイン」は、本明細書で概説されているような標的抗原と結合する。当該技術分野において知られているように、これらのＣＤＲは概して、重鎖可変領域のＣＤＲからなる第１の一組（ｖｈＣＤＲ、ＶＨＣＤＲまたはＣＤＲ－ＨＣ）と、軽鎖可変領域のＣＤＲからなる第２の一組（ｖｌＣＤＲ、ＶＬＣＤＲまたはＣＤＲ－ＬＣ）として存在し、それぞれの一組は、３つのＣＤＲ、すなわち、重鎖においてはｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、軽鎖においてはｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む。ＣＤＲは、可変重鎖ドメイン及び可変軽鎖ドメインにそれぞれ存在し、これらのドメインが一体となってＦｖ領域を形成する。したがって、場合によっては、抗原結合ドメインの６個のＣＤＲは、可変重鎖及び可変軽鎖が寄与するものである。「Ｆａｂ」形式では、６個のＣＤＲからなる一組は、可変重鎖ドメイン（ｖｈまたはＶＨ。ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む）、ならびに可変軽鎖ドメイン（ｖｌまたはＶＬ。ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む）という２つの異なるポリペプチド配列が寄与するものであるとともに、ｖｈドメインのＣ末端が、重鎖のＣＨ１ドメインのＮ末端に結合しており、ｖｌドメインのＣ末端が、定常軽鎖ドメインのＮ末端に結合している（すなわち、軽鎖を形成している）。ｓｃＦｖ形態では、概して、本明細書で概説されているようなリンカーの使用を通じて、ＶＨドメイン及びＶＬドメインが共有結合されて、１つのポリペプチド配列になっており、（Ｎ末端から開始して）ｖｈ－リンカー－ｖｌまたはｖｌ－リンカー－ｖｈのいずれかであることができ、概して、前者が好ましい（使用する形態に応じて、それぞれの側に任意のドメインリンカーを含む）。当該技術分野において理解されているように、ＣＤＲは、可変重鎖ドメイン及び可変軽鎖ドメインのそれぞれにおいて、フレームワーク領域によって隔てられており、軽鎖可変領域では、これらは、ＦＲ１－ｖｌＣＤＲ１－ＦＲ２－ｖｌＣＤＲ２－ＦＲ３－ｖｌＣＤＲ３－ＦＲ４であり、重鎖可変領域では、これらは、ＦＲ１－ｖｈＣＤＲ１－ＦＲ２－ｖｈＣＤＲ２－ＦＲ３－ｖｈＣＤＲ３－ＦＲ４であり、そのフレームワーク領域は、ヒト生殖細胞系列の配列と高い同一性を示す。本発明の抗原結合ドメインとしては、Ｆａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖが挙げられる。

「抗体」という用語は、最も広い意味で使用されており、例えば、インタクトな免疫グロブリンまたは抗原結合部分が含まれる。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技法によって、またはインタクト抗体の酵素的切断もしくは化学切断によって作製し得る。したがって、抗体という用語には、２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる従来型の四量体抗体、ならびにＦｖ、Ｆａｂ及びｓｃＦｖのような抗原結合断片が含まれる。場合によっては、本発明は、本明細書で概説されているような抗原結合ドメインを少なくとも１つ含む二重特異性抗体を提供する。

本明細書では、「改変」とは、ポリペプチド配列においてアミノ酸を置換、挿入及び／または欠失するか、あるいはタンパク質に化学的に連結された部分に変更を加えることを意味する。例えば、改変は、タンパク質に結合した糖鎖またはＰＥＧ構造の変更であってよい。本明細書では、「アミノ酸の改変」とは、ポリペプチド配列においてアミノ酸を置換、挿入及び／または欠失することを意味する。明瞭化のために、別段に断りのない限り、アミノ酸の改変は常に、ＤＮＡによってコードされたアミノ酸、例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡにおいてコドンを有する２０アミノ酸に対するものである。

本明細書では、「アミノ酸置換」または「置換」とは、親ポリペプチド配列内の特定の位置のアミノ酸を異なるアミノ酸に置き換えることを意味する。特に、いくつかの実施形態では、置換は、その特定の位置に天然では見られないアミノ酸、天然ではその生物内で見られないか、またはいずれの生物でも見られないかのいずれかであるアミノ酸への置換である。例えば、Ｍ２５２Ｙという置換は、２５２位のメチオニンがチロシンに置き換えられているバリアントポリペプチド、この場合にはＦｃバリアントを指す。明瞭化のために、核酸のコード配列を変化させるが、開始アミノ酸を変化させないように操作したタンパク質（例えば、ＣＧＧ（アルギニンをコードする）をＣＧＡ（これもなお、アルギニンをコードする）に置き換えて、宿主生物での発現レベルを上昇させる）は、「アミノ酸置換」ではなく、すなわち、同じタンパク質をコードする新たな遺伝子を作製しても、そのタンパク質が、そのアミノ酸が開始される特定の位置に、同じアミノ酸を有する場合には、アミノ酸置換ではない。

「バリアントタンパク質」、「タンパク質バリアント」または「バリアント」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアミノ酸の改変により、親タンパク質とは異なるタンパク質を意味する。タンパク質バリアントとは、タンパク質自体、タンパク質を含む組成物、またはそのタンパク質をコードするアミノ配列を指すこともある。好ましくは、タンパク質バリアントは、親タンパク質と比べて、アミノ酸改変を少なくとも１つ有し、例えば、親タンパク質と比べて、アミノ酸改変を約１～約７０個、好ましくはアミノ酸改変を約１～約５個有する。下記のように、いくつかの実施形態では、親ポリペプチド、例えばＦｃ親ポリペプチドは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４に由来するＦｃ領域のようなヒト野生型配列である。本発明におけるタンパク質バリアント配列は、好ましくは、親タンパク質配列との同一性が少なくとも約８０％であり、最も好ましくは、同一性が少なくとも約９０％であり、より好ましくは、同一性が少なくとも約９５％～９８％～９９％である。バリアントタンパク質は、バリアントタンパク質自体、タンパク質バリアントを含む組成物、またはバリアントタンパク質をコードするＤＮＡ配列を指すことがある。

したがって、「抗体バリアント」または「バリアント抗体」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアミノ酸改変により、親抗体とは異なる抗体を意味し、「ＩｇＧバリアント」または「バリアントＩｇＧ」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアミノ酸改変により、親ＩｇＧ（この場合も、多くの場合には、ヒトＩｇＧ配列に由来する）とは異なる抗体を意味し、「免疫グロブリンバリアント」または「バリアント免疫グロブリン」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアミノ酸改変により、親免疫グロブリン配列とは異なる免疫グロブリン配列を意味する。「Ｆｃバリアント」または「バリアントＦｃ」は、本明細書で使用する場合、Ｆｃドメインにアミノ酸改変を含むタンパク質を意味する。本発明のＦｃバリアントは、そのバリアントを構成するアミノ酸改変に従って定義する。すなわち、例えば、Ｍ２５２Ｙまたは２５２Ｙは、親Ｆｃポリペプチドに対して、２５２位に置換チロシンを有するＦｃバリアントであり、そのナンバリングは、ＥＵインデックスによるものである。同様に、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅは、親Ｆｃポリペプチドに対して、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅという置換を有するＦｃバリアントを定義する。野生型アミノ酸の同一性が定められていない場合もあり、その場合には、上記のバリアントは、２５２Ｙ／２５４Ｔ／２５６Ｅと称する。置換を示す順序は任意であり、すなわち、例えば、２５２Ｙ／２５４Ｔ／２５６Ｅは、２５４Ｔ／２５２Ｙ／２５６Ｅと同じＦｃバリアントであるなどであることに留意されたい。抗体に関する本発明で論じられているすべての位置において、別段に断りのない限り、アミノ酸位置のナンバリングは、可変領域のナンバリングについては、Ｋａｂａｔによるものであり、Ｆｃ領域を含む定常領域については、ＥＵインデックスによるものである。ＫａｂａｔまたはＥＵのナンバリングスキームにおけるようなＥＵインデックスまたはＥＵインデックスは、ＥＵ抗体のナンバリングを指す（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ６３：７８－８５（参照により、全体が本明細書に援用される））。改変は、付加、欠失または置換であることができる。置換は、天然のアミノ酸、及び場合によっては、合成アミノ酸を含むことができる。

本明細書で使用する場合、「タンパク質」は本明細書では、少なくとも２つのアミノ酸が共有結合したものを意味し、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド及びペプチドが含まれる。ペプチジル基が、天然のアミノ酸及びペプチド結合を構成し得る。

「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」は、本明細書で使用する場合、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ及びＣＬという免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを意味する。Ｆａｂは、この領域が単離状態のもの、または完全長抗体、抗体断片もしくはＦａｂ融合タンパク質の文脈における、この領域を指してよい。

「Ｆｖ」、「Ｆｖ断片」または「Ｆｖ領域」は、本明細書で使用する場合、１つの抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含むポリペプチドを意味する。当業者には明らかとなるように、これらは概して、２本の鎖で構成されているか、または（概して、本明細書で論じられているようなリンカーを用いて）組み合わせて、ｓｃＦｖを形成することができる。

「アミノ酸」及び「アミノ酸同一性」は、本明細書で使用する場合、ＤＮＡ及びＲＮＡによってコードされる２０個の天然のアミノ酸のうちの１つを意味する。

「親ポリペプチド」は、本明細書で使用する場合、バリアントを生成するために後で改変される出発ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、天然のポリペプチド、または天然のポリペプチドのバリアントもしくは操作済みの型であってよい。親ポリペプチドは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、または親ポリペプチドをコードするアミノ酸配列を指してよい。したがって、「親免疫グロブリン」は、本明細書で使用する場合、バリアントを生成するために改変される未改変の免疫グロブリンポリペプチドを意味し、「親抗体」は、本明細書で使用する場合、バリアント抗体を生成するために改変される未改変の抗体を意味する。「親抗体」には、下に概説されているように、組み換え作製された既知の市販の抗体が含まれることに留意されたい。

「重鎖定常領域」は、本明細書では、抗体、概して、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４に由来するＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３部分を意味する。

「標的抗原」は、本明細書で使用する場合、所定の抗体の可変領域が特異的に結合する分子を意味する。本発明のケースでは、標的抗原は、ＬＩＬＲＢタンパク質である。

「標的細胞」は、本明細書で使用する場合、標的抗原を発現する細胞を意味する。

「可変領域」は、本明細書で使用する場合、免疫グロブリンの領域のうち、免疫グロブリンκ鎖遺伝子座を構成するＶ．κ．遺伝子、免疫グロブリンλ鎖遺伝子座を構成するＶ．λ．遺伝子及び／または免疫グロブリン重鎖遺伝子座を構成するＶＨ遺伝子のいずれかによって実質的にコードされるＩｇドメインを１つ以上含む領域を意味する。

「野生型またはＷＴ」は、本明細書では、アレルのバリエーションを含め、自然界で見られるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を意味する。ＷＴタンパク質は、意図的に改変されたものではないアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する。

「位置」は、本明細書で使用する場合、タンパク質の配列内での位置を意味する。位置は、順次にナンバリングされていてもよいし、または確立済みの形態、例えば、抗体ナンバリングのためのＥＵインデックスに従ったものであってよい。

「残基」は、本明細書で使用する場合、タンパク質内の位置、及びその関連するアミノ酸同一性を意味する。例えば、アスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７またはＮ２９７ともいう）は、タンパク質配列内の２９７位の残基である。

本発明の抗体は概して、組み換え体である。「組み換え体」は、抗体が、外来性の宿主細胞内で組み換え核酸技法を用いて生成されていることを意味する。

タンパク質配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、親配列と候補配列をアラインメントし、必要な場合には、ギャップを導入して、配列同一性パーセントが最大になるようするとともに、いずれの保存的置換も配列同一性の一部として考慮しないとした後に、所定の（親）配列内のアミノ酸残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義するものである。アミノ酸配列同一性パーセントを求めることを目的とするアラインメントは、当該技術分野の技術の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）というソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを用いて行うことができる。当業者は、比較する配列の全長にわたって最大のアラインメントを得るのに必要とされるいずれかのアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを判断できる。具体的なプログラムの１つは、米国特許出願公開第２０１６０２４４５２５（参照により、本明細書に援用される）の段落［０２７９］～［０２８０］に概説されているＡＬＩＧＮ－２というプログラムである。核酸配列の別の近似アラインメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，２：４８２－４８９（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって行われるものである。このアルゴリズムは、Ｄａｙｈｏｆｆ，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ ｅｄ．，５ ｓｕｐｐｌ．３：３５３－３５８，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ＵＳＡによって開発されたとともに、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４（６）：６７４５－６７６３（１９８６）によって正規化されたスコアリングマトリックスを用いることによって、アミノ酸配列に適用できる。

配列の同一性パーセントを求めるために、このアルゴリズムを実装した例は、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって、「ＢｅｓｔＦｉｔ」というユーティリティアプリケーションにおいて提供されている。この方法のデフォルトパラメーターは、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｍａｎｕａｌ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８（１９９５）（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から入手可能）に記載されている。本発明の関連において、同一性パーセントを定める別の方法は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈが著作権を有するとともに、Ｊｏｈｎ Ｆ．Ｃｏｌｌｉｎｓ及びＳｈａｎｅ Ｓ．Ｓｔｕｒｒｏｋによって開発され、ＩｎｔｅｌｌｉＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）によって流通されているプログラムのＭＰＳＲＣＨパッケージを用いるものである。このパッケージスイートから、Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを採用でき、このアルゴリズムでは、スコア表にデフォルトパラメーター（例えば、ギャップオープンペナルティ１２、ギャップエクステンションペナルティ１、及びギャップ６）を用いる。生成されたデータから、「Ｍａｔｃｈ」の値によって「配列同一性」が示される。配列間の同一性パーセントまたは類似性パーセントを計算するのに適する他のプログラムは、当該技術分野において概ね知られており、例えば、別のアラインメントプログラムはＢＬＡＳＴであり、デフォルトパラメーターで使用する。例えば、ＢＬＡＳＴＮ及びＢＬＡＳＴＰは、ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｄｅ＝ｓｔａｎｄａｒｄ、ｆｉｌｔｅｒ＝ｎｏｎｅ、ｓｔｒａｎｄ＝ｂｏｔｈ、ｃｕｔｏｆｆ＝６０、ｅｘｐｅｃｔ＝１０、Ｍａｔｒｉｘ＝ＢＬＯＳＵＭ６２、Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ＝５０ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ、ｓｏｒｔ ｂｙ＝ＨＩＧＨ ＳＣＯＲＥ、Ｄａｔａｂａｓｅｓ＝ｎｏｎ－ｒｅｄｕｎｄａｎｔ、ＧｅｎＢａｎｋ＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ＧｅｎＢａｎｋ ＣＤＳ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｓ＋Ｓｗｉｓｓ ｐｒｏｔｅｉｎ＋Ｓｐｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲというデフォルトパラメーターを用いて使用できる。これらのプログラムの詳細は、ｈｔｔｐ：／／ ｉｎ ｆｒｏｎｔ ｏｆ ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉを入力することによって指定されるインターネットアドレスで見ることができる。

本発明のアミノ酸配列（「本発明の配列」）と親アミノ酸配列との同一性の程度は、その２つの配列アラインメント内での完全一致数を「本発明の配列」の長さまたは親配列の長さのうち短い方で除した値として計算する。その結果を同一性パーセントとして表す。

いくつかの実施形態では、２つ以上のアミノ酸配列は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％または９０％同一である。いくつかの実施形態では、２つ以上のアミノ酸配列は、少なくとも９５％、９７％、９８％、９９％またはさらには１００％同一である。

特定の抗原もしくはエピトープへの「特異的な結合」、特定の抗原もしくはエピトープ「に特異的に結合する」または特定の抗原もしくはエピトープ「に特異的な」とは、非特異的な相互作用とは測定可能な状態で異なる結合を意味する。特異的な結合は、例えば、概して、同様の構造の分子であって、結合活性を有さない分子であるコントロール分子の結合と比べて、分子の結合を求めることによって測定できる。例えば、特異的な結合は、標的と類似しているコントロール分子との競合によって求めることができる。

「Ｋａｓｓｏｃ」または「Ｋａ」と言う用語は、本明細書で使用する場合、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度を指すように意図されている一方で、「Ｋｄｉｓ」または「Ｋｄ」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指すように意図されている。「Ｋ_Ｄ」という用語は、本明細書で使用する場合、解離定数を指すように意図されており、この定数は、Ｋａに対するＫｄの比率（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される。抗体のＫ_Ｄ値は、当該技術分野において十分に確立された方法を用いて求めることができる。いくつかの実施形態では、抗体のＫ_Ｄを求める方法は、表面プラズモン共鳴を用いることによる方法、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムのようなバイオセンサーシステムを用いることによる方法である。いくつかの実施形態では、抗体のＫ_Ｄは、Ｂｉｏ－Ｌａｙｅｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙによって求める。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄ値は、固定化して測定する。別の実施形態では、Ｋ_Ｄ値は、抗体（例えば、親マウス抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体バリアント）を固定化して測定する。ある特定の実施形態では、Ｋ_Ｄ値は、二価結合モードで測定する。別の実施形態では、Ｋ_Ｄ値は、一価結合モードで測定する。

「疾患」には、ヒトを含む動物の健康状態であって、その動物がホメオスタシスを維持できず、その疾患を改善しないと、動物の健康状態が悪化し続ける状態が含まれる。

これに対して、ヒトを含む動物における「障害」には、その動物がホメオスタシスを維持できるが、動物の健康状態が、その障害の非存在下での状態よりも好ましくない健康状態が含まれる。障害は、未治療のままにしても、必ずしも、動物の健康状態をさらに低下させるわけではない。

「治療」、「治療すること」、「治療する」などの用語は、所望の薬理的及び／または生理的な作用を得ることを指す。その作用は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防するか、または疾患もしくはその症状の確率を低下させるという観点では、予防的であってもよいし、及び／または疾患及び／またはその疾患に起因する有害作用を部分的または完全に治癒させるという観点では、治療的であってもよい。「治療」には、本明細書で使用する場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の治療のいずれも網羅され、（ａ）その疾患に対する素因を有すると見られるが、その疾患であるとまだ診断されていない対象において、その疾患が生じないように予防すること、（ｂ）その疾患を抑制すること、すなわち、発現または進行を抑止すること、ならびに（ｃ）その疾患を軽減すること、すなわち、その疾患を好転させること及び／または疾患の症状を１つ以上軽減することが含まれる。「治療」には、疾患または状態の非存在下でも、薬理的な作用をもたらすために薬剤を送達することも含まれるように意図されている。例えば、「治療」には、例えばワクチンの場合に、疾患状態の非存在下で、免疫応答を誘発するか、または免疫を付与することができる組成物を送達することが含まれる。

本明細書で使用する場合、「哺乳動物」という用語は、いずれかの哺乳動物を指し、その動物としては、マウス及びハムスターのような齧歯目の哺乳動物、ならびにウサギのようなウサギ目の哺乳動物が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ネコ科の動物（ネコ）及びイヌ科の動物（イヌ）を含め、食肉目の動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ウシ亜科の動物（ウシ）及びイノシシ科の動物（ブタ）を含む偶蹄目の動物、またはウマ科の動物（ウマ）を含む奇蹄目の動物である。哺乳動物は、霊長目の動物、新世界ザルもしくは旧世界ザル（サル）、または真猿亜目（ヒト及び類猿人）の動物であるのが最も好ましい。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、カニクイザルである。

「好転」という用語、及びその用語から派生した語は、本明細書で使用する場合、必ずしも、１００％の好転または完全な好転を暗示するわけではない。むしろ、当業者が、潜在的な利益または治療効果があると認識する好転の程度は様々である。この点において、開示されている方法は、哺乳動物において、いずれかの量のいずれかのレベルで、がんを好転させることができる。さらに、本発明の方法によって実現する好転としては、疾患、例えばがんの状態または症状の１つ以上の好転を挙げることができる。また、本発明における目的では、「好転」には、疾患の発症を遅らせること、症状の発現を遅らせること、及び／またはその状態の発現を遅らせることを含めることができる。進行性の疾患及び障害に関しては、「好転」には、疾患もしくは障害の進行を減速させること、疾患もしくは障害の症状の進行を減速させること、及び／またはその状態の進行を減速させることを含めることができる。

組成物の「有効量」または「治療有効量」としては、その組成物の投与を受けた対象に、有益な作用をもたらすのに十分である組成物の量が挙げられる。送達ビヒクルの「有効量」としては、組成物を有効に結合または送達するのに十分な量が挙げられる。

「個体」、「宿主」、「対象」または「患者」は、診断、治療または療法が望まれるいずれかの哺乳動物対象、特にヒトを意味する。他の対象としては、カニクイザル、ウシ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマなどを挙げてよい。

「～と組み合わせて」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、第２の療法剤の全投与クール中に、第１の療法剤を投与する場合、第２の療法剤の投与と重複している期間に、第１の療法剤を投与する場合、例えば、第２の療法剤の投与前に第１の療法剤の投与を開始し、第２の療法剤の投与が終了する前に、第１の療法剤の投与を終了する場合、第１の療法剤の投与前に、第２の療法剤の投与を開始し、第１の療法剤の投与が終了する前に、第２の療法剤の投与が終了する場合、第２の療法剤の投与を開始する前に、第１の療法剤の投与を開始し、第１の療法剤の投与が終了する前に、第２の療法剤の投与が終了する場合、第１の療法剤の投与を開始する前に、第２の療法剤の投与を開始し、第２の療法剤の投与が終了する前に、第１の療法剤の投与が終了する場合の使用を指す。したがって、「組み合わせて」も、２つ以上の療法剤の投与を伴うレジメンを指すことができる。「～と組み合わせて」も、本明細書で使用する場合、同じ製剤または異なる製剤で、同じ経路または異なる経路によって、同じ種類または異なる種類の剤形で投与し得る２つ以上の療法剤の投与を指す。

「アレルギー性炎症」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの特定のアレルゲンに対する局所または全身の過敏性反応を指す。「アレルギー性炎症」の症状は、作用及び強度が大きく異なることがある。

「コードする」には、遺伝子、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡのようなポリヌクレオチド内のヌクレオチドからなる特異的な配列が、生物学的プロセスにおいて、ヌクレオチドからなる所定の配列（すなわち、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ及びｍＲＮＡ）、またはアミノ酸からなる所定の配列のいずれかを有する他のポリマー及び巨大分子を合成するための鋳型として機能する固有の特性、ならびにその特性に起因する生物学的特性が含まれる。したがって、例えば、細胞またはその他の生物学的システム内で、遺伝子に対応するｍＲＮＡの転写及び翻訳により、タンパク質が産生される場合、その遺伝子は、タンパク質をコードする。コード鎖、すなわち、ｍＲＮＡ配列と同一であるとともに、通常、配列表に示されるヌクレオチド配列と、遺伝子またはｃＤＮＡの転写の際に鋳型として用いられる非コード鎖の両方とも、タンパク質、またはその遺伝子もしくはｃＤＮＡの他の産物をコードするものとして称することができる。

「核酸」という用語には、一本鎖、二本鎖、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含むいずれかの形態で、ヌクレオチドを２つ以上有するＲＮＡ分子またはＤＮＡ分子が含まれる。「ヌクレオチド配列」という用語には、一本鎖形態の核酸のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド内のヌクレオチドの順序が含まれる。

「核酸コンストラクト」とは、自然界では一緒には見られない機能的ユニットを１つ以上含むように構築された核酸配列を意味する。例としては、環状、直鎖状、二本鎖の染色体外ＤＮＡ分子（プラスミド）、コスミド（λファージに由来するＣＯＳ配列を含むプラスミド）、非天然の核酸配列を含むウイルスゲノムなどが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「機能可能に連結された」という用語には、第２のポリヌクレオチドとともに機能する関係にあるポリヌクレオチド、例えば、２つのポリヌクレオチドの少なくとも１つが、もう一方のポリヌクレオチドに基づき、特徴付けられた生理作用を発揮できるような形で、その核酸部分内に配置された２つのポリヌクレオチドを含む一本鎖または二本鎖の核酸部分が含まれる。例として、遺伝子のコード領域に機能可能に連結されたプロモーターは、そのコード領域の転写を促すことができる。機能可能な連結を示しているときに定められている順序は、重要ではない。例えば、「そのプロモーターは、そのヌクレオチド配列に機能可能に連結されている」及び「そのヌクレオチド配列は、そのプロモーターに機能可能に連結されている」という語句は、本明細書では同義的に用いられており、同等とみなす。場合によっては、所望のタンパク質をコードする核酸が、プロモーター／調節配列をさらに含むときには、そのプロモーター／調節配列は、細胞内で所望のタンパク質の発現を駆動するように、その所望のタンパク質をコードする配列の５’末端に位置する。

「オリゴヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」及び「核酸分子」という用語は、本明細書では同義的に用いられており、いずれかの長さのヌクレオチド（リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれか）のポリマー形態を指す。すなわち、この用語には、一本鎖、二本鎖または多重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド、あるいは、プリン塩基及びピリミジン塩基、またはその他の天然のヌクレオチド塩基、化学もしくは生化学的に修飾されたヌクレオチド塩基、非天然のヌクレオチド塩基もしくは誘導体化されたヌクレオチド塩基を含むポリマーが含まれるが、これらに限らない。ポリヌクレオチドの主鎖は、（ＲＮＡもしくはＤＮＡで典型的に見ることができるように）糖及びリン酸基、または修飾もしくは置換された糖もしくはリン酸基を含むことができる。

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、活性剤と、不活性または活性な担体との組み合わせを指し、その担体により、その組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの診断または治療での利用に特に適するようになる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳剤（例えば、油／水型または水／油型の乳剤など）、及び様々な種類の湿潤剤のような標準的な医薬用担体のいずれかを指す。その組成物は、安定剤及び保存剤も含むことができる。担体、安定剤及びアジュバントの例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。

本明細書の全体を通じて、組成物が、具体的な成分を有するか、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）か、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載されている場合、または、プロセス及び方法が、具体的な工程を有するか、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）か、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載されている場合には、それに加えて、本発明の組成物であって、列挙されている成分から本質的になるか、またはそれらからなる組成物が存在すること、ならびに本発明に記載のプロセス及び方法であって、列挙されている処理工程から本質的になるか、またはそれらからなるプロセス及び方法が存在するが想定されている。

以下には、本発明の様々な態様が複数の節で示されているが、１つの特定の節に記載されている、本発明の態様は、いずれの特定の節にも限定されるものではない。

Ｉ．抗体
本開示は、新規な抗ＬＩＬＲＢ１抗体及び抗－ＬＩＬＲＢ２抗体を提供する。このような抗体はそれぞれ、ヒトＬＩＬＲＢ１もしくはヒトＬＩＬＲＢ２に結合し、及び／またはヒトＬＩＬＲＢ１もしくはヒトＬＩＬＲＢ２の機能的特性に作用を及ぼす。表１には、組み合わせると、表１に定められているようにＬＩＬＲＢ１抗体となる重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のペプチド配列が列挙されている。表２には、組み合わせると、表１に定められているようにＬＩＬＲＢ２抗体となる重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のペプチド配列が列挙されている。本明細書に開示されているＬＩＬＲＢ１抗体及びＬＩＬＲＢ２抗体のいずれでも、いくつかの実施形態では、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、Ｆａｂ形態で配置されている。いくつかの実施形態では、その重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、ｓｃＦｖを形成するように、合わせて融合されている。ＣＤＲ配列は、ＩｇＢＬＡＳＴ（Ｙｅ，Ｊ．，Ｍａ，Ｎ．，Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ａｎｄ Ｏｓｔｅｌｌ，Ｊ．Ｍ．（２０１３）ＩｇＢＬＡＳＴ：ａｎ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏｏｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４１（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ Ｉｓｓｕｅ），Ｗ３４－Ｗ４０．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｔ３８２）によって求めた。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ１抗体は、アミノ酸配列が配列番号１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。明らかであろうが、本明細書でＬＩＬＲＢ及び／または抗ＬＩＬＲＢ抗体に言及する場合にはいずれも、ＬＩＬＲＢ１及び／またはＬＩＬＲＢ２を含め、いずれのＬＩＬＲＢバリアントも含まれる。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号２１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号２５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号２９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号２６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号３２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号３３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号３７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号３４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号４０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号４１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号４５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号４２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号４３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号４８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号４９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号５３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号５０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号５１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号５２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号５４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号５５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号５６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号５７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号６１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号５８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号５９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号６０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号６２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号６３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号６４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号６５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号６９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号６６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号６７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号６８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号７０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号７２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号７３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号７７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号７４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号７５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号７６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号７８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号８１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号８５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号８２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号８３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号８４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号８６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号８７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号８９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号９３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号９０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号９１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号９２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号９４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号９５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号９６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号９７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１０１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号９８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号９９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１００を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１０２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１０３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１０４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１０５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１０９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１０６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１０７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１０８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１１０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１１１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１１２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１１３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１１７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１１４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１１５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１１６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１１８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１１９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１２０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１２１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１２５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１２２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１２３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１２４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１２６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１２７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１２８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１２９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１３３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１３０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１３１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１３２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１３４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１３５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１３６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１３７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１４１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１３８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１３９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１４０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１４２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１４３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１４４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１４５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１４９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１４６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１４７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１４８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１５０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１５２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１５３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１５７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１５４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１５５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１５６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１５８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６０を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１６１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１６５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１６２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１６３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１６４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１６６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１６７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６８を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１６９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１７３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１７０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１７１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１７２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１７４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１７５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１７６を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１７７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１８１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１７８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１７９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１８０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１８２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１８３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１８４を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１８５と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１８９と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１８６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１８７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１８８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１９０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１９１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１９２を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号１９３と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号１９７と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号１９４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１９５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１９６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１９８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１９９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２００を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号２０１と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号２０４と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号２０２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２０３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２０５を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２０６を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２０７を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

いくつかの実施形態では、本開示における抗ＬＩＬＲＢ抗体は、アミノ酸配列が配列番号２０８と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号２１２と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、配列番号２０９を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２１０を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２１１を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２１３を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２１４を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２１５を含むｖｌＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このような６個のＣＤＲのうちの１つ以上は、アミノ酸改変を１個、２個、３個、４個または５個有する。さらなる実施形態では、１つのＣＤＲがアミノ酸置換を１個または２個含み、その改変抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒトＬＩＬＲＢへの結合を維持している。

重鎖可変領域、軽鎖可変領域及び／またはＣＤＲにおける配列バリアントのうち、本明細書に記載されている配列バリアントに加えて、重鎖可変領域（複数可）及び／または軽鎖可変領域（複数可）のフレームワーク領域（複数可）を変更することができる。いくつかの実施形態では、フレームワーク領域（例えば、ＣＤＲを除く領域）におけるバリアントは、生殖細胞系列の配列との同一性を少なくとも約８０％、８５％、９０％または９５％に維持している。バリアントは、軽鎖Ｖ遺伝子、軽鎖Ｊ遺伝子、重鎖Ｖ遺伝子、重鎖Ｊ遺伝子及び重鎖Ｄ遺伝子のアレルのいずれか１つとの同一性を少なくとも約８０％、８５％、９０％または９５％に維持するように作製できる。

いくつかの実施形態では、フレームワーク領域において、生殖細胞系遺伝子の配列との同一性を少なくとも約８０％、８５％、９０％または９５％に維持しているバリエーションが加えられているのに対して、６個のＣＤＲは、変化していない。

いくつかの実施形態では、両方のフレームワーク領域に、生殖細胞系遺伝子の配列との同一性を少なくとも約８０％、８５％、９０％または９５％に維持しているバリエーションが加えられている。ＣＤＲは、アミノ酸改変（例えば、一連のＣＤＲにおける１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸改変）を有することができる（すなわち、６個の一連のＣＤＲにおける変化の総数が、６個未満のアミノ酸改変であるとともに、いずれかの組み合わせのＣＤＲが変化している限りは、ＣＤＲを改変でき、例えば、ｖｌＣＤＲ１に１個の変化、ｖｈＣＤＲ２に１個の変化、ｖｈＣＤＲ３に０個の変化が存在してよいなどである）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ１及び／またはＣＤＲ２は、アミノ酸改変を有することができる（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２または両方のいずれかにおいて、１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸改変を有することができる）一方で、ＣＤＲ３は、改変を含まない。

当業者は、本明細書に記載されているアミノ酸配列から、重鎖及び軽鎖のＣＤＲ及び／または可変領域のアミノ酸配列を選択して、適宜、それらのアミノ酸配列と、抗体の重鎖及び軽鎖のフレームワーク領域及び／または定常領域のアミノ酸配列とを組み合わせることによって、本発明による抗ＬＩＬＲＢ抗体を設計できるであろう。本発明で説明されている抗体のフレームワーク領域及び／または定常領域（Ｆｃドメイン）は、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ウマまたはサルのようないずれかの種の抗体から得ることができる。

いくつかの実施形態では、定常領域は、ヒトに由来し、ＩｇＧサブタイプ、ＩｇＡサブタイプ、ＩｇＭサブタイプ、ＩｇＥサブタイプ及びＩｇＤサブタイプまたはそれらのバリアントの重鎖定常領域に由来する重鎖定常領域、ならびにκサブタイプもしくはλサブタイプ、またはそれらのバリアントに由来する軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含むヒトＩｇＧに由来する。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域のアミノ酸配列は、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の定常領域と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一である。いくつかの別の実施形態では、定常領域のアミノ酸配列は、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ウマまたはサルのような別の哺乳動物の抗体の定常領域と少なくとも８０％、８５％、９０％または９５％同一である。いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、ヒンジ、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及び任意にＣＨ１ドメインを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、様々な種、例えば、キメラ抗体及び／またはヒト化抗体を形成する種に由来する混合物から得ることができる。概ね、「キメラ抗体」及び「ヒト化抗体」の両方とも、２つ以上の種に由来する領域を併せ持つ抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は従来、マウス（または場合によってはラット）に由来する可変領域（複数可）と、ヒトに由来する定常領域（複数可）を含む。「ヒト化抗体」は概して、可変ドメインのフレームワーク領域を、ヒト抗体で見られる配列に置き換えたものを有する非ヒト抗体を指す。概して、ヒト化抗体では、抗体全体は、ＣＤＲを除き、ヒト起源のポリヌクレオチドによってコードされるか、または、そのＣＤＲ内以外は、当該抗体と同一である。ヒト以外の生物に由来する核酸によって一部または全部がコードされるＣＤＲを、ヒト抗体の可変領域のβシートフレームワークに移植して抗体を作製し、その抗体の特異性は、移植されたＣＤＲによって決定する。このような抗体の作製は、例えば、ＷＯ９２／１１０１８、Ｊｏｎｅｓ，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６（いずれも、参照により全体的に援用される）に記載されている。最初の移植済みコンストラクトにおいて失われる親和性を回復するために、所定のアクセプターフレームワーク残基を対応のドナー残基に「復帰変異」させることが、必要となる場合が多い（ＵＳ５５３０１０１、ＵＳ５５８５０８９、ＵＳ５６９３７６１、ＵＳ５６９３７６２、ＵＳ６１８０３７０、ＵＳ５８５９２０５、ＵＳ５８２１３３７、ＵＳ６０５４２９７、ＵＳ６４０７２１３（いずれも、参照により全体的に援用される））。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分、典型的には、ヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分も含むのが最適となるので、典型的には、ヒトＦｃ領域を含むことになる。ヒト化抗体は、例えばＲｏｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：６３９－６５４（参照により、全体的に援用される）に記載されているように、免疫系が遺伝子操作されたマウスを用いて作製することもできる。非ヒト抗体をヒト化及び形状変更する様々な技法及び方法は、当該技術分野において周知である（Ｔｓｕｒｕｓｈｉｔａ ＆ Ｖａｓｑｕｅｚ，２００４，Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌｓ，５３３－５４５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＵＳＡ）及びその文献で引用されている参照文献（いずれも、参照により全体的に援用される）を参照されたい）。ヒト化の方法としては、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８；Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，ＵＳＡ ８６：１００２９－３３、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９－１０３５、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，ＵＳＡ ８９：４２８５－９、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７（２０）：４５９３－９、Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：４１８１－４１８５、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ １１：３２１－８（いずれも、参照により全体的に援用される）に記載されている方法が挙げられるが、これらに限らない。非ヒト抗体の可変領域の免疫原性を低減するためのヒト化方法またはその他の方法としては、例えばＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：９６９－９７３（参照により、全体的に援用される）に記載されているような表面再処理方法を挙げてよい。その他のヒト化方法には、ＣＤＲの部分のみを移植することが伴うことがあり、Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：１１１９－１１２５、Ｄｅ Ｐａｓｃａｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６－３０８４（いずれも、参照により全体的に援用される）に記載されている方法が挙げられるが、これらに限らない。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、特定のヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン重鎖遺伝子に由来する重鎖可変領域、及び／または特定のヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン軽鎖遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む。このような抗体は、例えば、天然の体細胞変異または部位特異的変異の意図的な導入により、ヒト生殖細胞系列の配列と比べて、アミノ酸の違いを含んでよい。しがしながら、ヒト化抗体は典型的には、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、アミノ酸配列が少なくとも８０％同一であり、他の種の生殖細胞系列の免疫グロブリンのアミノ酸配列（例えば、マウス生殖細胞系列の配列）と比較したときに、その抗体を、ヒト配列に由来するものであると定めるアミノ酸残基を含む。ある特定の場合では、ヒト化抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、アミノ酸配列が少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％、またはさらには少なくとも９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であってよい。典型的には、特定のヒト生殖細胞系列の配列に由来するヒト化抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と異なるアミノ酸が１０～２０個以下となる。ある特定の場合では、ヒト化抗体は、生殖細胞系列の免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とは異なるアミノ酸が５個以下、またはさらには４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下であってよい。

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、当該技術分野において知られているように、ヒト化されているとともに、親和性成熟が行われている。ヒト化及び親和性成熟には、例えば米国特許第７，６５７，３８０号に記載されているように、構造ベースの方法を用いてよい。選択ベースの方法を用いて、抗体の可変領域のヒト化及び／または親和性成熟を行ってもよく、その方法としては、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９４：１５１－１６２、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１６）：１０６７８－１０６８４、Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（３７）：２２６１１－２２６１８、Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：８９１０－８９１５、Ｋｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １６（１０）：７５３－７５９（いずれも、参照により全体的に援用される）に記載されている方法が挙げられるが、これらに限らない。

ＩＩ．抗体の特徴
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ１抗体は、ヒトＬＩＬＲＢ１に結合し、本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ２抗体は、ヒトＬＩＬＲＢ２に結合する。いくつかの実施形態では、抗－ＬＩＬＢＲ抗体のヒトＬＩＬＲＢへの結合は、フローサイトメトリーによって測定する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ヒト対象に投与したときの免疫原性が低い。これらの抗体は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ３に由来するＦｃドメインを含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの抗体は、ヒト免疫グロブリンに由来するフレームワーク領域を用いてヒト化されている。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、Ｔ細胞の応答性に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、様々な種類のＴ細胞刺激に応答する、活性化マーカーの表面発現を調節する。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、Ｔ細胞刺激に応答する、ＰＢＭＣによるサイトカイン産生を調節する。

いくつかの実施形態では、記載されている抗ＬＩＬＲＢ１抗体及び抗ＬＩＬＲＢ２抗体は、ＬＩＬＲＢアンタゴニストとして作用する。その結果、そのような抗ＬＩＬＲＢ１抗体は、ＬＩＬＲＢ１の活性を阻害し、抗ＬＩＬＲＢ２抗体は、ＬＩＬＲＢ２の活性を阻害する。

いくつかの別の実施形態では、本明細書に記載されている抗ＬＩＲＢ１抗体及び抗ＬＩＬＲＢ２は、アゴニストとして作用する。その結果、そのような抗ＬＩＬＲＢ１抗体は、ＬＩＬＲＢ１の活性を促進し、そのような抗ＬＩＬＲＢ２抗体は、ＬＩＬＲＢ２の活性を促進する。

抗ＬＩＬＲＢ抗体がＴ細胞機能に及ぼす作用は、当該技術分野において知られているとともに、本明細書に記載されている様々な方法を用いてアッセイできる。したがって、その抗ＬＩＬＲＢ抗体は、ＬＩＬＲＢアンタゴニストまたはＬＩＬＲＢアゴニストとして機能できる

ＩＩＩ．本発明の核酸
本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ抗体をコードする核酸、そのような核酸を含む発現ベクター、ならびにそのような核酸及び／または発現ベクターでトランスフォーメーションした宿主細胞も、本開示に含まれる。当業者には明らかとなるように、本明細書に示されているタンパク質配列は、遺伝暗号の縮退により、考え得るいずれかの数の核酸配列によってコードでき、当業者であれば、本明細書に示されているアミノ酸配列に基づき、そのような核酸配列を容易に特定できるであろう。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体及び／またはＬＩＬＲＢ結合ドメインをコードする核酸組成物も、本発明に含まれる。当業者には明らかとなるように、抗原結合ドメインの場合には、その核酸組成物は概して、重鎖可変領域をコードする第１の核酸と、軽鎖可変領域をコードする第２の核酸を含む。ｓｃＦｖの場合には、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単一の核酸が、本明細書に記載されているリンカーによって隔てられたものを作製することができる。従来型の抗体の場合には、その核酸組成物は概して、重鎖をコードする第１の核酸と、軽鎖をコードする第２の核酸を含み、重鎖と軽鎖は、細胞内で発現すると、自発的にアセンブルされて、２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる「従来型の」四量体形態になる。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体及び／またはＬＩＬＲＢ結合ドメインをコードする核酸組成物は、コドン最適化された型またはバリアントである。

当該技術分野において知られているように、本発明の成分をコードする核酸は、発現ベクターに導入でき、宿主細胞に応じて、そのベクターを用いて、本発明の抗体を産生できる。これらの２つの核酸は、１つの発現ベクターまたは２つの異なる発現ベクターに導入できる。概して、それらの核酸は、発現ベクター内で、いずれかの数の調節エレメント（プロモーター、複製起点、選択可能なマーカー、リボソーム結合部位、誘導因子など）に機能可能に連結できる。その発現ベクターは、染色体外ベクターまたは組み込み型ベクターであることができる。

本発明の核酸及び／または発現ベクターは、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞及び真菌細胞を含め、当該技術分野において周知であるいずれかの種類の宿主細胞に導入できる。トランスフェクション後、細胞バンク作製のために、限界希釈、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ、顕微鏡法またはＣｌｏｎｅｐｉｘのように、当該技術分野において知られている方法を用いて、単一細胞クローンを単離できる。クローンは、バイオリアクターでのスケールアップ及び抗体の発現維持に適する条件下で培養できる。抗体は、遠心分離、デプスろ過、細胞溶解、ホモジナイズ、凍結融解、アフィニティー精製、ゲルろ過、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びミックスモードクロマトグラフィーを含め、当該技術分野において知られている方法を用いて単離及び精製できる。

ＩＶ．治療用途
本開示は、対象において免疫応答を調節する方法を提供し、その方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ抗体、または抗ＬＩＬＲＢ抗体を含む医薬組成物を有効量投与することを含む。

いくつかの実施形態では、免疫応答を調節する方法であって、本開示に含まれる方法は、対象におけるＬＩＬＲＢ活性を阻害することを含み、さらなる実施形態では、そのような方法は、その対象に、ＬＩＬＲＢアンタゴニストとして作用する抗ＬＩＬＲＢ抗体を有効量投与すること、またはアンタゴニストの抗ＬＩＬＲＢ抗体を含む医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、免疫応答を調節する方法であって、本開示に含まれる方法は、対象におけるＬＩＬＲＢ活性を促進することを含み、さらなる実施形態では、このような方法は、その対象に、ＬＩＬＲＢアゴニストとして作用する抗ＬＩＬＲＢ抗体を有効量投与すること、またはアゴニストの抗ＬＩＬＲＢ抗体を含む医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、免疫応答を刺激し得る。別の実施形態では、アンタゴニストは、免疫応答を阻害し得る。いくつかの実施形態では、アゴニストは、免疫応答を刺激し得る。別の実施形態では、アゴニストは、免疫応答を阻害し得る。

本開示は、対象においてがんを治療する方法も提供し、このような方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ抗体、またはそのような抗ＬＩＬＲＢ抗体を含む医薬組成物を有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療するがんは、そのがん細胞の表面上に、ＬＩＬＲＢを発現する。いくつかの実施形態では、治療するがんは、対応する非がん性組織と比べて、ＬＩＬＲＢをアップレギュレートする。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象は、リンパ球細胞、骨髄系細胞、単球、単球由来の破骨細胞、顆粒球、樹状細胞、破骨細胞及びマスト細胞前駆細胞を含む１種類以上の免疫細胞上に、ＬＩＬＲＢを発現する。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象は、単球、単球由来の破骨細胞、顆粒球、樹状細胞、破骨細胞及びマスト細胞前駆細胞を含む１種類以上の免疫細胞上に、高レベルのＬＩＬＲＢを発現する。

いくつかの実施形態では、そのがんは、骨髄性白血病、Ｂリンパ球性白血病または骨髄腫である。

いくつかの別の実施形態では、そのがんは、脳腫瘍、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、食道癌、白血病、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、精巣癌または子宮癌である。さらに別の実施形態では、そのがんは、血管新生腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、小細胞癌、神経芽腫、肉腫（例えば、血管肉腫もしくは軟骨肉腫）、喉頭癌、耳下腺癌、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌、末端性黒子型黒色腫、日光角化症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星状細胞系腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、骨癌、骨髄癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／脈絡叢癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、消化器系癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、内皮細胞癌、脳室上衣細胞癌、上皮細胞癌、ユーイング肉腫、眼及び眼窩の癌、女性生殖器癌、限局性結節性過形成、胆嚢癌、胃幽門洞癌、胃底癌、ガストリノーマ、グリオブラストーマ、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝胆道癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮内扁平上皮細胞新生物、肝内胆管癌、侵襲性扁平上皮細胞癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、骨盤癌、大細胞癌、大腸癌、平滑筋肉腫、悪性黒子メラノーマ、リンパ腫、男性生殖器癌、悪性メラノーマ、悪性中皮腫、髄芽腫、髄様上皮腫、髄膜癌、中皮癌、転移癌、口腔癌、粘表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系疾癌、神経上皮腺癌、結節型メラノーマ、非上皮性皮膚癌、燕麦細胞癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、漿液性乳頭状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎癌、扁平上皮細癌、横紋筋癌、中皮下癌、表在拡大型メラノーマ、Ｔ細胞白血病、舌癌、未分化癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体癌、ぶどう膜メラノーマ、膣癌、疣状癌、ビポーマ、外陰癌、高分化癌、またはウィルムス腫瘍である。

いくつかの別の実施形態では、治療するがんは、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫のような非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病または中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫のようなＢ細胞リンパ腫である。ある特定の別の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫または末梢性Ｔ細胞リンパ腫のようなＴ細胞リンパ腫である。

本開示は、対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法も提供し、その方法は、その対象に、ＬＩＬＲＢのモジュレーターとして作用する抗ＬＩＬＲＢ抗体を有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療する対象は、リンパ球細胞、骨髄系細胞、単球、単球由来の破骨細胞、顆粒球、樹状細胞、破骨細胞及びマスト細胞前駆細胞を含む１種以上の免疫細胞上に、ＬＩＬＲＢを発現する。いくつかの実施形態では、治療する対象は、リンパ球細胞、骨髄系細胞、単球、単球由来の破骨細胞、顆粒球、樹状細胞、破骨細胞及びマスト細胞前駆細胞を含む１種類以上の免疫細胞上に、高レベルのＬＩＬＲＢを発現する。いくつかの実施形態では、ＬＩＬＲＢは、その対象において、自己反応性免疫細胞（例えば、その自己免疫疾患が発現する部位、例えば、多発性硬化症を罹患している対象のリンパ節及び中枢神経系、関節リウマチを罹患している対象の関節、ならびにセリアック病を罹患している対象の胃腸管のＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、内皮細胞及びマクロファージ）上に高レベルで発現する。ＬＩＬＲＢアンタゴニストとして作用する抗ＬＩＬＲＢ抗体を投与すると、ＬＩＬＲＢ活性を阻害できる。ＬＩＬＲＢアゴニストとして作用する抗ＬＩＬＲＢ抗体を投与すると、ＬＩＬＲＢ活性を促進できる。

いくつかの実施形態では、治療する自己免疫障害または炎症性障害は、ぜん息、多発性硬化症、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、クッシング症候群、１型糖尿病、移植片対宿主疾患、グレーブス病、ギランバレー症候群、ループスエリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、全身性ループスエリテマトーデス、移植片拒絶反応または血管炎である。

いくつかの別の実施形態では、治療する自己免疫障害としては、急性散在性脳脊髄膜炎（ＡＤＥＭ）、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗シンテターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性膵炎、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ぶどう膜炎、バロー病／バロー同心性硬化症、ベーチェット病、ベルジェ病、ビッカースタッフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、がん、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性閉塞性肺疾患、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分２欠損症、接触皮膚炎、頭部動脈炎、ＣＲＥＳＴ症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴス病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、びまん皮膚硬化型全身性強皮症、円板状ループスエリテマトーデス、ドレスラー症候群、薬剤誘発性ループス、湿疹、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性肺炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維化肺胞炎（すなわち特発性肺線維症）、胃炎、胃腸類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本脳症、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹（別名：妊娠性類天疱瘡）、汗腺膿瘍、ヒューズ・ストーヴィン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎（別名：若年性関節リウマチ）、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ疾患、ルポイド肝炎（別名：自己免疫性肝炎）、マジード症候群、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発性血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合性結合組織病、限局性強皮症、ムッカ・ハーベルマン病（別名：急性痘瘡状苔癬状粃糠疹）、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、メニエール病、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、眼類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌に関連する小児自己免疫性精神神経障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルク症候群、扁平部炎、パーソネージ・ターナー症候群、尋常性天疱瘡、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、スティッフパーソン症候群、スティル病、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、スイート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少症、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化型脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限らない。

本開示は、対象においてアレルギー性炎症を治療する方法も提供し、その方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ抗体のいずれか１つ、または本明細書に記載されている組成物のいずれか１つを有効量投与することを含む。

いくつかの実施形態では、治療するアレルギー性炎症は、アレルギー性ぜん息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎に関するものであってよい。

本開示は、破骨細胞の分化を調節する方法も提供し、その方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ抗体のいずれか１つ、または本明細書に記載されている組成物のいずれか１つを有効量投与することを含む。
いくつかの実施形態では、破骨細胞の分化の調節は、骨粗しょう症、骨形成異常症、骨減少症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、甲状腺中毒症、全身性肥満細胞症、成人低ホスファターゼ症、副腎皮質機能亢進症、骨形成不全症、パジェット病、クッシング病／症候群、ターナー症候群、ゴーシェ病、エーラス・ダンロス症候群、マルファン症候群、メンケス症候群、ファンコーニ症候群、多発性骨髄腫、高カルシウム血症、低カルシウム血症、関節炎、歯周病、くる病（ビタミンＤ依存性（Ｉ型及びＩＩ型）、ならびにＸ連鎖性低リン血性くる病を含む）またはその他の形態のビタミンＤ欠乏（慢性腎臓病もしくは腎不全と関連するビタミンＤ欠乏など）、骨線維形成不全症、骨硬化性障害（濃化異骨症、及びマクロファージ媒介性の炎症プロセスを原因とする損傷など）からなる群から選択される状態を罹患しているか、またはその状態を罹患しやすい患者において、骨量減少または骨吸収を治療するのに特に有用であることがある。

Ｖ．併用療法
本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ抗体は、追加の治療剤と組み合わせて使用して、がん、自己免疫障害及びアレルギー性炎症を治療できる。抗ＬＩＬＲＢ抗体は、追加の治療剤と組み合わせて使用して、破骨細胞の分化を調節することもできる。

がんを治療する際に、併用療法の一部として使用し得る例示的な治療剤としては、例えば、放射線、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、酢酸エリプチニウム、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、フォルメスタン、インターフェロンα、インターフェロン２α、インターフェロンβ、インターフェロンγ、コロニー刺激因子１、コロニー刺激因子２、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン２、黄体形成ホルモン放出因子、及び上記薬剤の変種のうち、そのコグネイト受容体への結合が異なるとともに、血清中半減期が増減していることのある変種が挙げられる。

がんを治療する際に、併用療法の一部として使用し得る追加の種類の薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びアテゾリズマブのように、（ｉ）細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、（ｉｉ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、（ｉｉｉ）ＰＤＬ１、（ｉｖ）ＬＡＧ３、（ｖ）Ｂ７－Ｈ３、（ｖｉ）Ｂ７－Ｈ４及び（ｖｉｉ）ＴＩＭ３の１つ以上を阻害する薬剤が挙げられる。

がんを治療する際に、併用療法の一部として使用し得るさらに他の薬剤は、非チェックポイントターゲットを標的とするモノクローナル抗体薬剤（例えばハーセプチン）及び非細胞毒性薬剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）である。

抗がん剤のさらに別のカテゴリーとしては例えば、（ｉ）ＡＬＫ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ａ２Ａアンタゴニスト、塩基除去修復阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤、ＣＤＣ７阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤、ＤＮＡ－ＰＫ及びｍＴＯＲの両方の阻害剤、ＤＮＭＴ１阻害剤、ＤＮＭＴ１阻害剤＋２－クロロデオキシアデノシン、ＨＤＡＣ阻害剤、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＬＫ阻害剤、ＭＴＨ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ１及びＤＨＯＤＨの両方の阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ－ＩＩ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤及びＷＥＥ１阻害剤から選択される阻害剤、（ｉｉ）ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＴＮＦＲＳＦ２５またはＩＣＯＳのアゴニスト、ならびに（ｉｉｉ）ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＧＭ－ＣＳＦ及びＧ－ＣＳＦから選択されるサイトカインが挙げられる。本発明の抗体は、がんを原発巣から外科的摘出する際の補助剤としても使用できる。

自己免疫障害または炎症性障害を治療するか、その進行を遅らせるか、その再発を予防するか、またはその症状を緩和するために、抗ＬＩＬＲＢ抗体との併用療法の一部として使用し得る例示的な治療剤としては、例えば、様々な既知の抗炎症療法剤及び／または免疫抑制療法剤のいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、その抗炎症療法剤及び／または免疫抑制療法剤としては、メトトレキサート、シクロスポリンＡ（例えば、シクロスポリンマイクロエマルジョンを含む）、タクロリムス、副腎皮質ステロイド、スタチン、インターフェロンβ、非ステロイド性抗炎症剤及び６－ＭＰ（メルカプトプリン、６－メルカプトプリンまたはプリネトールともいう）が挙げられるが、これらに限らない。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体と組み合わせるための抗炎症療法剤及び／または免疫抑制療法剤としては、ＴＯＰＫ阻害剤（例えば、ＯＴＳ９６４（（Ｒ）－９－（４－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）フェニル）－８－ヒドロキシ－６－メチルチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン）（Ｏｎｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アクシチニブ、ダサチニブ、イコチニブ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばトポテカン）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト（例えば、フィンゴリモド、ＫＲＰ－２０３）、抗Ｔ細胞免疫グロブリン（例えばＡｔＧａｍ）、抗ＩＬ－２受容体抗体（例えばダクリズマブ）、アミド（ＣＴＸ）、イホスファミド（ＩＦＯ）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）、ダウノルビシン（ＤＮＲ）、ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチン（ＶＢＬ）、エトポシド（ＶＰ１６）、フェルメール（Ｖｕｍｏｎ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ブレキナル、レフルノミド、ＬＥＡ－２９Ｙ、抗ＣＤ３抗体（例えばＯＫＴ３）、アスピリン、Ｂ７－ＣＤ２８ブロッキング分子（例えば、ベラタセプト、アバタセプト）、ＣＤ４０－ＣＤ１５４ブロッキング分子（抗ＣＤ４０抗体）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及び抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）が挙げられるが、これらに限らない。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体と組み合わせるための抗炎症療法及び／または免疫抑制療法としては、例えば、ＴＮＦα、ＣＦＡ、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、プロテアソーム阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗炎症薬、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、リポ多糖体、ＵＶ光、及びＴＮＦαシグナル伝達経路の細胞内媒介物質の投与によって、自己免疫細胞を除去することが挙げられる。このような薬剤は、ＴＮＦα受容体シグナル伝達から下流の経路を遮断することによって、自己反応性リンパ球のアポトーシスを誘導するか、またはＴＮＦα受容体結合の下流で作用する。（Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）１２：１４１、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｃｅｌｌ（１９９６）８７：１３）。

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体は、自己免疫疾患を治療するか、または別段に緩和する外科的な方法と併用する。

アレルギー性炎症を治療するか、その進行を遅らせるか、その再発を予防するか、またはその症状を緩和するために、抗ＬＩＬＲＢ抗体との併用療法剤の一部として使用し得る例示的な治療剤としては、例えば、様々な既知の抗炎症療法剤及び／または免疫抑制療法剤のいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＬＲＢ抗体と組み合わせるための抗炎症療法剤及び／または免疫抑制療法剤としては、短時間作用型β２アゴニスト、長時間作用型β２アゴニスト、抗コリン剤、副腎皮質ステロイド、全身性副腎皮質ステロイド、マスト細胞安定剤、ロイコトリエン修飾薬、メチルキサンチン、β２アゴニスト、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルホルモテロール、ホルモテロール、サルメテロール、イプラトロピウム及びチオトロピウムを含む抗コリン剤、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含む副腎皮質ステロイド、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロイトンを含むロイコトリエン修飾薬、クロモリン及びネドクロミルを含むマスト細胞安定剤、テオフィリンを含むメチルキサンチン、イプラトロピウム及びアルブテロール、フルチカゾン及びサルメテロール、ブデソニド及びホルモテロールを含む複合薬、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン及びヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤、タクロリムス及びピメクロリムスを含む免疫系調節薬、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限らない。

別の実施形態では、アレルギー性炎症を治療するか、その進行を遅らせるか、その再発を予防するか、またはその症状を緩和するために、抗ＬＩＬＲＢ抗体との併用療法剤の一部として使用し得る治療剤としては、自己免疫障害または炎症性障害用に定められている治療剤も挙げてよい。

破骨細胞の活性を調節するために、抗ＬＩＬＲＢ抗体との併用療法剤の一部として使用し得る例示的な治療剤としては、ビスホスホネート、カルシトニン、エストロゲン補充薬、スクレロスチン抗体、ＲＡＮＫＬ抗体、副甲状ペプチド、ラネル酸ストロンチウム、ＴＮＦα阻害剤、コロニー刺激因子１阻害剤、コロニー刺激因子１受容体阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、Ｖ－ＡＴＰａｓｅ阻害剤及びグルカゴン様ペプチド２が挙げられるが、これらに限らない。

その抗体及び追加の治療剤の量、ならびに相対的な投与タイミングは、所望の併用治療効果を得られるように選択してよい。例えば、併用療法剤の投与が必要な患者に、併用療法剤を投与するときには、それらの併用治療剤、またはそれらの治療剤を含む医薬組成物もしくは組成物は、いずれかの順序で、例えば、順次に、時間的に重複させて、一緒に、同時になどで投与してもよい。さらに、例えば、追加の治療剤（複数可）が、その予防的効果もしくは治療的効果を発揮する時間に、多特異的に結合するタンパク質を投与してもよいし、または多特異的に結合するタンパク質が、その予防的効果もしくは治療的効果を発揮する時間に、追加の治療剤（複数可）を投与してもよい。

ＶＩ．医薬組成物及び投与
本開示は、本明細書に記載されている抗ＬＩＬＲＢ抗体を治療有効量含む医薬組成物／製剤も特徴とする。その組成物は、様々な薬物送達系で使用するために調合できる。その組成物中には、適切な調合のために、１つ以上の生理学的に許容される賦形剤または担体を含めることができる。本開示での使用に適する製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，１７ｔｈ ｅｄ．，１９８５に見られる。薬物送達の方法の簡潔な論評については、例えば、Ｌａｎｇｅｒの文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３，１９９０）を参照されたい。

本開示の抗体は、凍結乾燥製剤または液体水性医薬製剤に存在することができる。本発明で該当する水性担体は、薬学的に許容される（ヒトへの投与用として安全かつ無毒である）とともに、液体製剤の調製に有用である担体である。例示的な担体としては、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル液またはデキストロース溶液が挙げられる。

本開示の抗体は、タンパク質及び乾燥保護剤を含む凍結乾燥製剤に存在できる。その乾燥保護剤は、糖、例えば二糖であってよい。ある特定の実施形態では、その乾燥保護剤は、スクロースまたはマルトースである。その凍結乾燥製剤は、緩衝剤、界面活性剤、増量剤及び／または保存剤の１つ以上も含んでよい。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対する毒性を伴うことなく、特定の患者、組成物及び投与経路に、所望の治療応答をもたらすのに有効である活性成分量を得るように変動させてよい。成人で、投与１回当たり０．１ｍｇ～１ｇの範囲、好ましくは０．５ｍｇ～５００ｍｇの範囲の活性抗体で投与してよい。あるいは、患者の用量は、患者のおおよその体重または表面積に合わせてカスタムメイドすることができる。適切な投与量を求める際のその他の要因としては、治療または予防する疾患または状態、その疾患の重症度、投与経路、ならびに患者の年齢、性別及び病状を挙げることができる。治療に適切な投与量を求めるのに必要な計算のさらなる精密化は通常、特に、本明細書に開示されている投与量の情報及びアッセイに鑑み、当業者が行う。その投与量は、適切な用量－応答データと併せて、投与量を求めるための既知のアッセイの利用を通じて求めることもできる。個々の患者の投与量は、その疾患の進行をモニタリングするのに応じて調整できる。患者において、ターゲティング可能なコンストラクトまたは複合体の血中レベルを測定して、有効濃度に到達するか、または有効濃度を維持するために、その投与量を調整する必要があるか把握できる。ゲノム薬理学を用いて、ターゲティング可能なコンストラクト及び／または複合体、ならびにその投与量が、所定の個体に有効である可能性が最も高いか求めてもよい（Ｓｃｈｍｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３０８：４３－５３，２００１、Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３０８：３３－４１，２００１）。

複数用量を１日、１週間、１カ月もしくは１年に１回以上、またはさらには２～２０年に１回与えてもよい。当業者は、ターゲティング可能なコンストラクトまたは複合体の滞留時間及び濃度を体液または組織において測定した結果に基づき、反復投薬速度を容易に推定できる。本発明の投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、胸膜内投与、髄腔内投与、腔内投与、カテーテルを通じた潅流による投与、または直接病巣内注射による投与であることができる。本発明は、１日に１回以上、１週間に１回以上、１カ月に１回以上、及び１年に１回以上投与してよい。

これまでに概説してきた本発明は、下記の実施例を参照することによって、さらに容易に理解されるであろう。この実施例は、本発明のある特定の態様及び実施形態を例示する目的で含まれているに過ぎず、本発明を限定するようには意図されていない。

実施例１－ＬＩＬＲＢ１モノクローナル抗体及びＬＩＬＲＢ２モノクローナル抗体の、ｂｉｏａｃｏｒｅによる親和性データ
表面プラズモン共鳴計器Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００（Ｃｙｔｉｖｉａ）を用いて、マウス抗ヒトＬＩＬＲＢ１抗体及びマウス抗ヒトＬＩＲＢ２抗体の解離定数（Ｋｄ）を求めた。ＬＩＬＲＢ１またはＬＩＬＲＢ２の組み換えヒトＦｃタグ付き細胞外ドメイン（ＬＩＬＲＢ１－ＦｃまたはＬＩＬＲＢ２－Ｆｃ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）をバイオセンサーチップＢｉａｃｏｒｅ ＣＭ５上に、アミンカップリングによって、相対単位（ＲＵ）４０～５０の密度で固定化した。精製マウスモノクローナル抗体をそのバイオセンサーに、ＨＢＳ－ＥＰ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＳ（ｐＨ７．４）、１５０ＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％（ｖ／ｖ）のＳｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０）において３．７ｎＭ、１１ｎＭ、３３ｎＭ、１００ｎＭ及び３００ｎＭという一連の濃度で、５０μＬ／分の流速で注入した。チップの再生は、１０ｍＭのグリシン－ＨＣｌ（ｐＨ１．７）を３０秒注入することによって行った。付属のＢｉａｃｏｒｅ Ｘ１００という解析ソフトウェアを用いて、応答データをフィッティングすることによって、親和性パラメーターを求めた。

参照による援用
本明細書で言及されている特許文献及び科学論文のそれぞれの開示内容の全体は、参照により、あらゆる目的で援用される。

均等物
本発明は、本発明の趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化してよい。したがって、上記の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載されている本発明を限定するものではなく、例示的なものとみなす。すなわち、本発明の範囲は、上記の明細書ではなく、添付の請求項によって示されており、その請求項の均等物の意味及び範囲内となるあらゆる変更が、本発明に含まれるように意図されている。

Claims (24)

1. ヒトＬＩＬＲＢ１またはヒトＬＩＬＲＢ２と結合する抗体であって、
   ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｅ）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｆ）配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｇ）配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｈ）配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｉ）配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｊ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｋ）配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｌ）配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｍ）配列番号９７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｎ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｏ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｐ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｑ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｒ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｓ）配列番号１４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｔ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｕ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｖ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｗ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｘ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｙ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   ｚ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、または
   ａａ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来するｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来するｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
   を含む前記抗体。
2. ヒトＬＩＬＲＢ１またはヒトＬＩＬＲＢ２と結合する抗体であって、
   ａ）配列番号２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｂ）配列番号１０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｃ）配列番号１８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２４を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｄ）配列番号２６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号３２を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｅ）配列番号３４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号３５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号３６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号３８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号３９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号４０を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｆ）配列番号４２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号４３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号４４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号４６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号４７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号４８を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｇ）配列番号５０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号５１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号５２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号５４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号５５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号５６を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｈ）配列番号５８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号５９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号６０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号６２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号６３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号６４を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｉ）配列番号６６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号６７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号６８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号７０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号７２を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｊ）配列番号７４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号７５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号７６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号７８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号７９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８０を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｋ）配列番号８２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号８３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号８４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号８６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号８７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８８を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｌ）配列番号９０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号９１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号９２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号９４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号９５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号９６を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｍ）配列番号９８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号９９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１００を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１０２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１０３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１０４を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｎ）配列番号１０６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１０７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１０８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１１０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１１１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１１２を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｏ）配列番号１１４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１１５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１１６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１１８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１１９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１２０を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｐ）配列番号１２２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１２３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１２４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１２６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１２７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１２８を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｑ）配列番号１３０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１３１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１３２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１３４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１３５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１３６を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｒ）配列番号１３８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１３９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１４０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１４２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１４３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１４４を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｓ）配列番号１４６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１４７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１４８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１５０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１５２を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｔ）配列番号１５４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１５５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１５６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１５８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１５９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６０を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｕ）配列番号１６２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１６３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１６４を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１６６を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１６７を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１６８を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｖ）配列番号１７０を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１７１を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１７２を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１７４を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１７５を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１７６を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｗ）配列番号１７８を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１７９を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１８０を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１８２を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１８３を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１８４を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｘ）配列番号１８６を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１８７を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１８８を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１９０を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１９１を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号１９２を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｙ）配列番号１９４を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号１９５を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号１９６を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号１９８を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号１９９を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２００を含むｖｌＣＤＲ３、
   ｚ）配列番号２０２を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２０３を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２０５を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２０６を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２０７を含むｖｌＣＤＲ３、または
   ａａ）配列番号２０９を含むｖｈＣＤＲ１、配列番号２１０を含むｖｈＣＤＲ２、配列番号２１１を含むｖｈＣＤＲ３、配列番号２１３を含むｖｌＣＤＲ１、配列番号２１４を含むｖｌＣＤＲ２、及び配列番号２１５を含むｖｌＣＤＲ３、
   を含む前記抗体。
3. ヒトＬＩＬＲＢ１またはヒトＬＩＬＲＢ２と結合する抗体であって、
   ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｅ）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｆ）配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｇ）配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｈ）配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｉ）配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｊ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｋ）配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｌ）配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｍ）配列番号９７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｎ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｏ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｐ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｑ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｒ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｓ）配列番号１４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｔ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｕ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｖ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｗ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｘ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｙ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   ｚ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
   ａａ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
   を含む前記抗体。
4. 前記抗体が、ヒトＩｇＧと少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を有する定常領域を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体。
5. 前記ヒトＩｇＧが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４からなる群から選択されている、請求項４に記載の抗体。
6. 前記ＩｇＧが、ＩｇＧ１である、請求項５に記載の抗体。
7. 前記ＩｇＧが、ＩｇＧ２である、請求項５に記載の抗体。
8. 先行請求項のいずれかに記載の抗体をコードする核酸組成物。
9. 請求項８に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第１の核酸が第１の発現ベクターに含まれ、第２の核酸が第２の発現ベクターに含まれている前記発現ベクター組成物。
10. 請求項８に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物であって、第１の核酸及び第２の核酸が、１つの発現ベクターに含まれている前記発現ベクター組成物。
11. 請求項９または１０に記載の発現ベクター組成物を含む宿主細胞。
12. 抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現する条件下で、請求項１１に記載の前記宿主細胞を培養することと、前記抗体を回収することを含む前記方法。
13. 請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
14. 対象において免疫応答を調節する方法であって、前記対象に、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体、または請求項１３に記載の組成物を有効量投与することを含む前記方法。
15. 対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体、または請求項１３に記載の組成物を有効量投与することを含む前記方法。
16. 前記がんが、ＬＩＬＲＢ１またはＬＩＬＲＢ２をアップレギュレートする、請求項１５に記載の方法。
17. 前記抗体を１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、がんを治療する、請求項１５～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記追加の治療剤が、他の免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記他の免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びアテゾリズマブからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 対象において自己免疫疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体、または請求項１３に記載の組成物を有効量投与することを含む前記方法。
21. 前記抗体を１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、自己免疫疾患を治療する、請求項２０に記載の方法。
22. 対象においてアレルギー性炎症を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体、または請求項１３に記載の組成物を有効量投与することを含む前記方法。
23. 前記抗体を１つ以上の追加の医薬と組み合わせて、アレルギー性炎症を治療する、請求項２２に記載の方法。
24. 先行請求項のいずれかに記載されているような抗体を、先行請求項のいずれかに記載されているような方法に従って使用すること。
    

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