CN117321083A - Lilrb1和lilrb2结合分子及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供新颖抗LILR抗体、包含此类抗体的药物组合物和使用此类抗体和药物组合物来治疗例如癌症、自身免疫性疾病或过敏性炎症的疾病的治疗方法。

Description

LILRB1和LILRB2结合分子及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年3月11日提交的美国临时专利申请第63/159,613号的优先权，所述专利申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及结合至LIRB受体家族的一个或多个成员的抗体，特别是结合至LILRB1和/或LILRB2，例如人类LILRB1和/或LILRB2(hLILRB1和/或LILRB2)的抗体，以及其包含此类抗体的药物组合物。本发明还涵盖使用本发明的抗体来检测人类LILRB1和/或LILRB2或调节人类LILRB1和/或LILRB2在包括炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症的各种疾病治疗中的活性的方法。

发明背景

人类白细胞免疫球蛋白样受体[LILR，也称为免疫球蛋白样转录物(ILT)]家族属于配对受体超家族，所述配对受体具有根据其胞质尾区中存在或不存在基于酪氨酸的信号传导基序来传输刺激或抑制信号的潜力。人类LILR由六个刺激性受体(LILRA1-6)和五个抑制性受体(LILRB1-5)组成。LILR主要表达于骨髓和淋巴细胞和一些非免疫细胞上，并且表达模式在受体之间不同。多形现象和拷贝数变化促成人类内的多样性。受体接合引起受体内基于酪氨酸的基序(LILRB)或相关衔接分子(LILRA)的胞内磷酸化。下游信号传导事件可由磷酸酶如SHP1、SHP2和SHIP介导。一般来说，LILR活性可引起先天性和适应性免疫功能的上调或下调，对不同细胞类型具有一系列影响。某些LILR也在神经元活性和蚀骨细胞发育中起调控作用。

LILRB1广泛地表达于骨髓细胞，以及B细胞和T细胞和自然杀手(NK)细胞的亚群上。LILRB2-5更受限于骨髓细胞和树突状细胞(DC)。已鉴定出LILRB的配体和信号通路中的一部分。LILRB1和LILRB2是最佳表征受体并且都结合至经典(HLA-A、HLA-B和HLA-C)和非经典(HLA-E、HLA-F、HLA-G和HLA-H)I类MHC或I类HLA分子，以及结合至血管生成素样蛋白质家族成员。因为LILRB的免疫抑制性功能与经典免疫检查点蛋白(CTLA-4和PD-1)的功能类似，所以提出LILRB与配体之间的相互作用来充当免疫检查点。例如，LILRB1和LILRB2通过HLA-G在癌细胞上的接合抑制免疫细胞活化并产生可间接支持肿瘤发育的调节性T细胞(Treg)和抑制性抗原呈递细胞(APC)。此外，癌细胞上的β₂-微球蛋白(β2M)相关I类MHC与巨噬细胞上的LILRB1的相互作用引起免疫监视丧失。LILRB2与配体之间的相互作用是否还充当吞噬作用检查点是未知的。LILRB还可表示用于诱导移植耐受性以防止同种异体移植排斥反应的目标。LILRB(尤其是LILRB2和LILRB4)对于诱导APC的耐受性表型和引起免疫耐受性的T细胞抑制级联而言是关键的。LILRB1和LILRB2还可通过结合至HLA-G介导移植耐受性。除免疫细胞以外，LILRB由癌细胞表达并且可支持恶性转化和复发以及癌症干细胞的活性。总体而言，这些发现揭示LILRB作为免疫检查点分子和肿瘤维持因子的双重作用。适用于调节从LILRB的信号传导的药剂的开发可在涉及免疫系统失调的疾病中具有极大益处，所述疾病包括癌症、炎症性疾病和自身免疫性疾病以及移植排斥反应。

发明内容

在一个方面，本发明涉及新颖抗LILRB抗体。在一些实施方案中，本发明的抗体结合人类LILRB1或LILRB2。

在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQID NO:109的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ IDNO:121的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQID NO:129的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。

在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:189的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:204的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:208的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。

在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:2的vhCDR1、包含SEQ IDNO:3的vhCDR2、包含SEQ ID NO:4的vhCDR3、包含SEQ ID NO:6的vlCDR1、包含SEQ ID NO:7的vlCDR2和包含SEQ ID NO:8的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQID NO:10的vhCDR1、包含SEQ ID NO:11的vhCDR2、包含SEQ ID NO:12的vhCDR3、包含SEQ IDNO:14的vlCDR1、包含SEQ ID NO:15的vlCDR2和包含SEQ ID NO:16的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:18的vhCDR1、包含SEQ ID NO:19的vhCDR2、包含SEQ ID NO:20的vhCDR3、包含SEQ ID NO:22的vlCDR1、包含SEQ ID NO:23的vlCDR2和包含SEQ ID NO:24的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:26的vhCDR1、包含SEQ ID NO:27的vhCDR2、包含SEQ ID NO:28的vhCDR3、包含SEQ ID NO:30的vlCDR1、包含SEQ ID NO:31的vlCDR2和包含SEQ ID NO:32的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:34的vhCDR1、包含SEQ ID NO:35的vhCDR2、包含SEQ IDNO:36的vhCDR3、包含SEQ ID NO:38的vlCDR1、包含SEQ ID NO:39的vlCDR2和包含SEQ IDNO:40的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:42的vhCDR1、包含SEQ ID NO:43的vhCDR2、包含SEQ ID NO:44的vhCDR3、包含SEQ ID NO:46的vlCDR1、包含SEQ ID NO:47的vlCDR2和包含SEQ ID NO:48的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:50的vhCDR1、包含SEQ ID NO:51的vhCDR2、包含SEQ ID NO:52的vhCDR3、包含SEQ ID NO:54的vlCDR1、包含SEQ ID NO:55的vlCDR2和包含SEQ ID NO:56的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:58的vhCDR1、包含SEQ IDNO:59的vhCDR2、包含SEQ ID NO:60的vhCDR3、包含SEQ ID NO:62的vlCDR1、包含SEQ IDNO:63的vlCDR2和包含SEQ ID NO:64的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:66的vhCDR1、包含SEQ ID NO:67的vhCDR2、包含SEQ ID NO:68的vhCDR3、包含SEQ ID NO:70的vlCDR1、包含SEQ ID NO:71的vlCDR2和包含SEQ ID NO:72的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:74的vhCDR1、包含SEQ ID NO:75的vhCDR2、包含SEQ ID NO:76的vhCDR3、包含SEQ ID NO:78的vlCDR1、包含SEQ ID NO:79的vlCDR2和包含SEQ ID NO:80的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ IDNO:82的vhCDR1、包含SEQ ID NO:83的vhCDR2、包含SEQ ID NO:84的vhCDR3、包含SEQ IDNO:86的vlCDR1、包含SEQ ID NO:87的vlCDR2和包含SEQ ID NO:88的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:90的vhCDR1、包含SEQ ID NO:91的vhCDR2、包含SEQ ID NO:92的vhCDR3、包含SEQ ID NO:94的vlCDR1、包含SEQ ID NO:95的vlCDR2和包含SEQ ID NO:96的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:98的vhCDR1、包含SEQ ID NO:99的vhCDR2、包含SEQ ID NO:100的vhCDR3、包含SEQ ID NO:102的vlCDR1、包含SEQ ID NO:103的vlCDR2和包含SEQ ID NO:104的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:106的vhCDR1、包含SEQ ID NO:107的vhCDR2、包含SEQID NO:108的vhCDR3、包含SEQ ID NO:110的vlCDR1、包含SEQ ID NO:111的vlCDR2和包含SEQ ID NO:112的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:114的vhCDR1、包含SEQ ID NO:115的vhCDR2、包含SEQ ID NO:116的vhCDR3、包含SEQ ID NO:118的vlCDR1、包含SEQ ID NO:119的vlCDR2和包含SEQ ID NO:120的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:122的vhCDR1、包含SEQ ID NO:123的vhCDR2、包含SEQ ID NO:124的vhCDR3、包含SEQ ID NO:126的vlCDR1、包含SEQ ID NO:127的vlCDR2和包含SEQ ID NO:128的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:130的vhCDR1、包含SEQ ID NO:131的vhCDR2、包含SEQ ID NO:132的vhCDR3、包含SEQ ID NO:134的vlCDR1、包含SEQ ID NO:135的vlCDR2和包含SEQ ID NO:136的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:138的vhCDR1、包含SEQ ID NO:139的vhCDR2、包含SEQ ID NO:140的vhCDR3、包含SEQ ID NO:142的vlCDR1、包含SEQ ID NO:143的vlCDR2和包含SEQ ID NO:144的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:146的vhCDR1、包含SEQ ID NO:147的vhCDR2、包含SEQ ID NO:148的vhCDR3、包含SEQ ID NO:150的vlCDR1、包含SEQ ID NO:151的vlCDR2和包含SEQ ID NO:152的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:154的vhCDR1、包含SEQ ID NO:155的vhCDR2、包含SEQ ID NO:156的vhCDR3、包含SEQ ID NO:158的vlCDR1、包含SEQ ID NO:159的vlCDR2和包含SEQ ID NO:160的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:162的vhCDR1、包含SEQ ID NO:163的vhCDR2、包含SEQ ID NO:164的vhCDR3、包含SEQ ID NO:166的vlCDR1、包含SEQ ID NO:167的vlCDR2和包含SEQ ID NO:168的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:170的vhCDR1、包含SEQ ID NO:171的vhCDR2、包含SEQ ID NO:172的vhCDR3、包含SEQ ID NO:174的vlCDR1、包含SEQ ID NO:175的vlCDR2和包含SEQ ID NO:176的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:178的vhCDR1、包含SEQ ID NO:179的vhCDR2、包含SEQ ID NO:180的vhCDR3、包含SEQ ID NO:182的vlCDR1、包含SEQ ID NO:183的vlCDR2和包含SEQ ID NO:184的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:186的vhCDR1、包含SEQ ID NO:187的vhCDR2、包含SEQ ID NO:188的vhCDR3、包含SEQ ID NO:190的vlCDR1、包含SEQ ID NO:191的vlCDR2和包含SEQ ID NO:192的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:194的vhCDR1、包含SEQ ID NO:195的vhCDR2、包含SEQ ID NO:196的vhCDR3、包含SEQ ID NO:198的vlCDR1、包含SEQ ID NO:199的vlCDR2和包含SEQ ID NO:200的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:202的vhCDR1、包含SEQ ID NO:203的vhCDR2、包含SEQ ID NO:205的vlCDR1、包含SEQ ID NO:206的vlCDR2和包含SEQ ID NO:207的vlCDR3。在一些实施方案中，本发明的抗体包含：包含SEQ ID NO:209的vhCDR1、包含SEQ ID NO:210的vhCDR2、包含SEQ ID NO:211的vhCDR3、包含SEQ ID NO:213的vlCDR1、包含SEQ ID NO:214的vlCDR2和包含SEQ ID NO:215的vlCDR3。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQID NO:157的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQID NO:161的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:189的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:204的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:208的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗体包含具有与人类IgG至少90％同一的氨基酸序列的恒定区。在一些实施方案中，所述人类IgG选自由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4组成的组。在一些实施方案中，所述IgG为IgG1。在一些实施方案中，所述IgG为IgG2。

在一些实施方案中，本公开提供编码如本文所公开的抗LILRB抗体的核酸组合物。

在一些实施方案中，本公开提供包含如本文所公开的核酸组合物的表达载体组合物，其中所述第一核酸包含于第一表达载体中并且所述第二核酸包含于第二表达载体中。

在一些实施方案中，本公开提供包含如本文所公开的核酸组合物的表达载体组合物，其中所述第一核酸和所述第二核酸包含于单一表达载体中。

在一些实施方案中，本公开提供包含如本文所公开的表达载体组合物的宿主细胞。

在一些实施方案中，本公开提供制备抗体的方法，所述方法包括在表达所述抗体的条件下培养如本文中所公开的宿主细胞并且回收所述抗体。

在一些实施方案中，本公开提供包含如本文所公开的抗体的组合物，和药学上可接受的载剂或稀释剂。

在一些实施方案中，本公开提供调节受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所公开的抗体或组合物。

在一些实施方案中，本公开提供治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所公开的抗体或组合物。在一些实施方案中，所述癌症上调LILRB1或LILRB2。在一些实施方案中，所述抗体与一种或多种用于治疗癌症的额外治疗剂组合。在一些实施方案中，所述额外治疗剂为其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述其他免疫检查点抑制剂选自由伊匹单抗(Ipilimumab)、纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)和阿特珠单抗(Atezolizumab)组成的组。

在一些实施方案中，本公开提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文中所公开的抗体或组合物。在一些实施方案中，所述抗体与一种或多种用于治疗自身免疫性疾病的额外治疗剂组合。

在一些实施方案中，本公开提供治疗受试者的过敏性炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所公开的抗体或组合物。在一些实施方案中，所述抗体与一种或多种额外治疗剂组合以治疗过敏性炎症。

本公开还提供如本文，包括段落[0005]-[0020]中所描述的抗体的用途，根据如本文，包括段落[0005]-[0020]中所描述的方法。

附图说明

当结合附图阅读时，可从以下描述中最好地理解本发明。附图中包括以下图：

图1A-1B显示呈二维流式细胞术(FCM)表示形式，称为分位数等高线图(机率图)的原代单核细胞群体的表达。来自健康人类供体的外周血获自大学医疗网络(UniversityHealth Network)的血液病恶性肿瘤组织库(Hematology Malignancy Tissue)。通过制造商说明书(GE Healthcare Life Sciences)使用Ficoll-Paque PLUS通过密度梯度离心由血液制备外周血单核细胞(PBMC)。通过制造商说明书(Miltenyi Biotech)使用人类Pan单核细胞分离试剂盒由PBMC纯化单核细胞。PBMC和单核细胞是新鲜使用或分别在90％热灭活胎牛血清(FBS)和10％二甲亚砜(DMSO)中以20×10⁶个细胞/小瓶和5×10⁶个细胞/小瓶进行冷冻，并储存于液氮中直至使用。经纯化单核细胞用Ghost Dye Violet 510存活力染料(Tonbo Biosciences)和CD3、CD19、CD56、CD11b、CD14和CD16抗体染色，并且在BDLRSFortessa流式细胞仪(BD Biosciences)上进行分析。所述图描绘通过门控CD3^-CD19^-CD56^-CD11b⁺CD14⁺⁺CD16^-细胞对经典单核细胞(C)、通过门控CD3^-CD19-CD56^-CD11b⁺CD14⁺CD16⁺细胞对中间体单核细胞(INT)和通过门控CD3^-CD19^-CD56^-CD11b⁺CD14⁺CD16⁺⁺细胞对非经典单核细胞(NC)的表达。经纯化样品内的门控细胞百分比描绘于图内部。在图1B中，如在图1A中并且使用太平洋蓝抗LILRB1(克隆GHI/75；BioLegend,Inc.)或APC抗LILRB2(克隆287219；BD Biosciences)抗体对纯化单核细胞进行染色，并且在BD LRSFortessa流式细胞仪(BD Biosciences)上分析。图描绘通过门控经典(C)、中间体(INT)和非经典(NC)单核细胞的相对LILRB1(左侧图)或LILRB2(右侧图)表达。LILRB1或LILRB2染色的特异性是通过用IgG1同型对照抗体(BioLegend公司)染色所有以上细胞亚群来确定。数据代表利用不同人类单核细胞样品进行的若干独立实验。

图2A-2C显示如通过流式细胞术所确定，示例性抗LILRB抗体相对于原代人类单核细胞的HLA-G结合概况。经纯化单核细胞用FACS缓冲液(DPBS+2％BSA+2mM EDTA)洗涤，用人类TruStain FcX(BioLegend公司)和正常小鼠血清封闭的Ghost染料紫色510存活力染料(Tonbo Biosciences)和Fc受体(FcR)染色。在4℃下将2μg各抗LILRB抗体或同型对照抗体(BioLegend公司)添加至100μLFACS缓冲液中的100,000个单核细胞中持续30分钟。然后将1μL的PE HLA-G*01:01四聚体(Creative Biolabs)添加至每个样品并染色，避光，在4℃下持续30分钟。然后在4℃下使单核细胞用CD3、CD19、CD56、CD11b、CD14和CD16抗体染色持续30分钟，用于细胞表面表型分析。用FACS缓冲液洗涤样品，离心，重悬于FACS缓冲液中并且在BD LRSFortessa流式细胞仪(BD Biosciences)上进行分析。数据表示使用不同单核细胞样品(圆形和方形)进行的若干独立实验，并且报告为在抗LILRB抗体存在下PE HLA-G*01:01四聚体结合相对于双重复样品的单独四聚体±标准误差的平均百分比平均荧光强度(MFI)。结合至经典、中间体和非经典单核细胞的PE HLA-G*01:01四聚体分别示于图2A、图2B和图2C中。十四个抗LILRB1抗体中的五个和十二个抗LILRB2抗体中的六个阻断了结合至单核细胞的HLA-G四聚体。十四个抗LILRB1抗体中的九个和十二个抗LILRB2抗体中的五个增加了结合至单核细胞的HLA-G四聚体。同型对照抗体中无一者影响来自结合单核细胞的HLA-G四聚体。

图3A-3C显示如通过流式细胞术所确定，示例性HLA-G封闭抗LILRB抗体相对于原代人类单核细胞的HLA-G结合概况。数据表示使用不同单核细胞样品(圆形和方形)进行的若干独立实验，并且报告为在抗LILRB抗体存在下PE HLA-G*01:01四聚体结合相对于双重复样品的单独四聚体±标准误差的平均百分比平均荧光强度(MFI)。结合至经典、中间体和非经典单核细胞的PE HLA-G*01:01四聚体分别示于图3A、图3B和图3C中。同型对照抗体中无一者影响来自结合单核细胞的HLA-G四聚体。

具体实施方式

本公开提供新颖抗LILRB1和抗LILRB2抗体。在一些实施方案中，本文所描述的抗体用来调节受试者的免疫反应，和例如用于治疗癌症或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，本文所描述的抗体用于治疗过敏性炎症。

为促进对本发明的理解，下文定义多个术语和短语。

如本文所用，以下术语中的每一者在此章节中具有与其相关的含义。

冠词“一(a/an)”在本文中用于指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“元件”意指一个或超过一个元件。

如本文所用，当涉及例如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意在涵盖±20％或±10％、更优选±5％、甚至更优选±1％的偏差，并且更优选偏离指定值±0.1％，因为所述偏差适于进行所公开的方法。

本文中的“抗原结合域”或“ABD”意指一组六个互补决定区(CDR)，其在作为多肽序列的一部分存在时特异性结合如本文所论述的靶抗原。因此，如本文所概述，“抗原结合域”结合靶抗原。如本领域中已知，这些CDR通常以可变重链CDR的第一集合(vhCDR或VHCDR或CDR-HC)和可变轻链CDR的第二集合(vlCDR或VLCDR或CDR-LC)形式存在，各自包含三个CDR：重链的vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3和轻链的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。CDR分别存在于可变重链和可变轻链域中，并且共同形成Fv区。因此，在一些情况下，抗原结合域的六个CDR是由可变重链和可变轻链提供。在“Fab”形式中，6个CDR的组是由两种不同多肽序列可变重链域(vh或VH；含有vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3)和可变轻链域(vl或VL；含有vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)提供，其中vh域的C末端连接至重链的CH1域的N末端，并且vl域的C末端连接至恒定轻域的N末端(并且因此形成轻链)。在scFv格式中，VH和VL域通常经由使用如本文所概述的接头共价附接至单一多肽序列中，所述单一多肽序列可为(始于N末端)vh-接头-vl或vl-接头-vh，其中前者通常是优选的(取决于所使用的形式，在每一侧上包括任选的域接头)。如本领域中所理解，CDR由可变重链域和可变轻链域中的每一者中的框架区隔开：对于轻链可变区，这些为FR1-vlCDR1-FR2-vlCDR2-FR3-vlCDR3-FR4，并且对于重链可变区，这些为FR1-vhCDR1-FR2-vhCDR2-FR3-vhCDR3-FR4，其中框架区显示出与人类种系序列的高同一性。本发明的抗原结合域包括Fab、Fv和scFv。

术语“抗体”以最广泛意义使用，并且包括例如完整免疫球蛋白或抗原结合部分。抗原结合部分可通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学裂解来产生。因此，术语抗体包括两条重链和两条轻链的传统四聚抗体，以及抗原结合片段如Fv、Fab和scFv。在一些情况下，本发明提供包括至少一个如本文所概述的抗原结合域的双特异性抗体。

本文中的“修饰”意指多肽序列中的氨基酸取代、插入和/或缺失或化学连接至蛋白质的部分的改变。例如，修饰可为附接至蛋白质的改变的碳水化合物或PEG结构。本文中的“氨基酸修饰”意指多肽序列中的氨基酸取代、插入和/或缺失。为清楚起见，除非另外说明，否则氨基酸修饰始终针对由DNA编码的氨基酸，例如在DNA和RNA中具有密码子的20个氨基酸。

本文中的“氨基酸取代”或“取代”意指用不同氨基酸取代在亲本多肽序列中的特定位置处的氨基酸。特别是，在一些实施方案中，取代为不在特定位置天然存在的氨基酸，即不在有机体内天然存在或不在任何有机体中天然存在的氨基酸。例如，取代M252Y是指变体多肽，在此情况下为Fc变体，其中位置252处的甲硫氨酸被酪氨酸代替。为清楚起见，已经工程化以改变核酸编码序列但不改变起始氨基酸(例如，将CGG(编码精氨酸)交换为CGA(仍编码精氨酸)以增加宿主生物体表达水平)的蛋白质不为“氨基酸取代”；即，尽管产生了编码相同蛋白质的新型基因，但如果蛋白质在其起始的特定位置具有相同氨基酸，则其不为氨基酸取代。

如本文所用的“变体蛋白质”或“蛋白质变体”或“变体”意指借助于至少一个氨基酸修饰而不同于亲本蛋白质的蛋白质。蛋白质变体可指蛋白质本身、包含蛋白质的组合物或编码其的氨基序列。优选地，蛋白质变体具有与亲本蛋白质相比的至少一个氨基酸修饰，例如与亲本相比的约一个至约七十个氨基酸修饰，并且优选约一个至约五个氨基酸修饰。如下所述，在一些实施方案中，亲本多肽(例如Fc亲本多肽)为人类野生型序列，例如来自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc区。本文中的蛋白质变异序列将优选与亲本蛋白质序列具有至少约80％同一性，并且最优选至少约90％同一性，更优选至少约95％至98％至99％同一性。变体蛋白质可指变体蛋白质本身、包含蛋白质变体的组合物或编码其的DNA序列。

因此，如本文所用的“抗体变体”或“变体抗体”意指借助于至少一个氨基酸修饰而不同于亲本抗体的抗体，如本文所用的“IgG变体”或“变体IgG”意指借助于至少一个氨基酸修饰不同于亲本IgG(同样，在许多情况下，不同于人类IgG序列)的抗体，并且如本文所用的“免疫球蛋白变体”或“变体免疫球蛋白”意指借助于至少一个氨基酸修饰而不同于亲本免疫球蛋白序列的免疫球蛋白序列。如本文所用的“Fc变体”或“变体Fc”意指包含Fc域中的氨基酸修饰的蛋白质。本发明的Fc变体是根据构成其的氨基酸修饰来定义。因此，例如M252Y或252Y为相对于亲本Fc多肽在位置252处具有取代酪氨酸的Fc变体，其中编号是根据EU索引。同样，M252Y/S254T/T256E定义具有取代M252Y、S254T和T256E(相对于亲本Fc多肽)的Fc变体。野生型氨基酸的同一性可为非特定的，在此情况下前述变体被称为252Y/254T/256E。应指出，提供取代的次序是任意的，也就是说，例如，252Y/254T/256E是与254T/252Y/256E相同的Fc变体，等等。对于本发明中论述的所有关于抗体的位置，除非另外说明，否则氨基酸位置编号是根据Kabat针对可变区编号并且是根据恒定区(包括Fc区)的EU索引。EU索引或如在Kabat中的EU索引或EU编号方案是指EU抗体的编号(Edelman等人,1969,Proc NatlAcad Sci USA 63:78-85，其通过引用整体并入本文)。修饰可为添加、缺失或取代。取代可包括天然存在的氨基酸和在一些情况下合成氨基酸。

如本文所用，本文中“蛋白质”意指至少两种包括蛋白质、多肽、寡肽和肽的共价连接的氨基酸。肽基可包含天然存在的氨基酸和肽键。

如本文所用的“Fab”或“Fab区”意指包含VH、CH1、VL和CL免疫球蛋白域的多肽。Fab可指分离的此区域，或在全长抗体、抗体片段或Fab融合蛋白质的情况下的此区域。

如本文所用的“Fv”或“Fv片段”或“Fv区”意指包含单一抗原结合域(ABD)的VL和VH域的多肽。如本领域技术人员应了解，这些通常由两条链组成，或者可组合(通常用如本文所论述的接头)以形成scFv。

如本文所用的“氨基酸”和“氨基酸同一性”意指通过DNA和RNA编码的20种天然存在的氨基酸中的一者。

如本文所用的“亲本多肽”意指随后经修饰以产生变体的起始多肽。亲本多肽可为天然存在的多肽，或天然存在的多肽的变体或工程化形式。亲本多肽可指多肽本身、包含亲本多肽的组合物或编码其的氨基酸序列。因此，如本文所用的“亲本免疫球蛋白”意指经修饰以产生变体的未修饰免疫球蛋白多肽，并且如本文所用的“亲本抗体”意指经修饰以产生变体抗体的未修饰抗体。应注意，“亲本抗体”包括已知的商业上，以重组方式产生的抗体，如下文所概述。

本文中的“重链恒定区”意指抗体的CH1-铰链-CH2-CH3部分，通常来自人类IgG1、IgG2或IgG4。

如本文所用的“靶抗原”意指通过给定抗体的可变区特异性结合的分子。在本发明的情况下，靶抗原为LILRB蛋白质。

如本文所用的“靶细胞”意指表达靶抗原的细胞。

如本文所用的“可变区”意指免疫球蛋白的区域，其包含一个或多个基本上由分别构成κ、λ和重链免疫球蛋白遗传基因座的V.κ、V.λ和/或VH基因中的任一者编码的Ig域。

本文的“野生型或WT”意指自然界中发现的氨基酸序列或核苷酸序列，包括等位基因变体。WT蛋白质具有未经刻意修饰的氨基酸序列或核苷酸序列。

如本文所用的“位置”意指蛋白质的序列中的位置。位置可按顺序编号或根据建立的形式编号，例如用于抗体编号的EU索引。

如本文中所用的“残基”意指在蛋白质和其相关氨基酸身分中的位置。例如，天冬酰胺297(也称为Asn297或N297)为蛋白质序列中位置297处的残基。

本发明的抗体通常为重组的。“重组”意指抗体是使用重组核酸技术在外源性宿主细胞中产生的。

相对于蛋白质序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”定义为在比对序列并且必要时引入空位以达到最大序列同一性百分比后，并且在不将任何保守性取代视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中与特定(亲本)序列中的氨基酸残基同一的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可以本领域的技能范围内的各种方式实现，例如使用公开可用的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于测量比对的适当参数，包括用于实现所比较序列的全长内的最大比对所需的任何算法。一个特定程序是通过引用并入本文的美国公开第20160244525号段落[0279]至[0280]所概述的ALIGN-2程序。核酸序列的另一个近似比对由Smith和Waterman的局部同源性算法Advances in Applied Mathematics,2:482-489(1981)提供。此算法可通过使用Dayhoff,Atlas of Protein Sequences and Structure,M.O.Dayhoff编,增刊5.3:353-358,National Biomedical Research Foundation,Washington,D.C.,USA开发并由Gribskov,Nucl.Acids Res.14(6):6745-6763(1986)标准化的计分矩阵施加至氨基酸序列。

用以确定序列的同一性百分比的此算法的实现方式的一个实例由“BestFit”实用申请中的遗传计算机群(Madison,WI)提供。此方法的默认参数描述于Wisconsin SequenceAnalysis Package Program Manual,第8版(1995)(可获自Genetics Computer Group,Madison,WI)中。在本发明的上下文中建立百分比同一性的另一种方法是使用由爱丁堡大学(University of Edinburgh)拥有版权、由John F.Collins和Shane S.Sturrok开发并由IntelliGenetics,Inc.(Mountain View,CA)发行的MPSRCH程序包。由此包装套件，可使用Smith-Waterman算法，其中默认参数用于计分表(例如，空位开放罚分12、空位扩展罚分1和空位6)。根据所产生的数据，“匹配”值反映“序列同一性”。用于计算序列之间的同一性或相似性百分比的其他适合的程序通常是本领域中已知的，例如，与默认参数一起使用的另一种比对程序为BLAST。例如，可使用BLASTN和BLASTP，其使用以下默认参数：遗传密码＝标准；过滤器＝无；链＝两者；截止值＝60；期望值＝10；矩阵＝BLOSUM62；描述＝50个序列；分选方式＝HIGH SCORE；数据库＝非冗余，GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDStranslations+Swiss protein+SPupdate+PIR。这些程序的细节可见于通过在blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi之前放置http://而定位的互联网地址。

本发明的氨基酸序列(“发明序列”)与亲本氨基酸序列之间的同一性程度计算为两个序列的比对中精确匹配的数目除以“发明序列”的长度或亲本序列的长度(无论哪个最短)。结果以同一性百分比表示。

在一些实施方案中，两个或更多个氨基酸序列为至少50％、60％、70％、80％或90％同一。在一些实施方案中，两个或更多个氨基酸序列为至少95％、97％、98％、99％或甚至100％同一。

“特异性结合”特定抗原或表位或“特异性结合至”特定抗原或表位或“对特定抗原或表位具有特异性”意指与非特异性相互作用可测量地不同的结合。特异性结合可例如通过与对照分子的结合相比确定分子的结合来测量，对照分子通常为具有不具结合活性的类似结构的分子。例如，特异性结合可通过与类似于靶标的对照分子竞争来确定。

如本文所用的术语“kassoc”或“ka”旨在是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率，而如本文所用的术语“kdis”或“kd”旨在是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。如本文所用的术语“K_D”旨在是指解离常数，其获自kd与ka的比率(即kd/ka)并以摩尔浓度(M)表示。可使用本领域中公认的方法确定抗体的K_D值。在一些实施方案中，确定抗体的K_D的方法是通过使用表面等离子体共振，例如通过使用例如系统的生物传感器系统。在一些实施方案中，抗体的K_D是通过生物层干涉术(Bio-Layer Interferometry)确定。在一些实施方案中，用固定化测量K_D值。在其他实施方案中，K_D值是用固定的抗体(例如，亲本小鼠抗体、嵌合抗体或人源化抗体变体)测量。在某些实施方案中，以二价结合模式测量K_D值。在其他实施方案中，K_D值以单价结合模式测量。

“疾病”包括动物(包括人类)的健康状态，其中所述动物无法维持体内平衡，并且其中如果所述疾病未改善，则所述动物的健康状况持续恶化。

相比之下，动物(包括人类)的“病症”包括所述动物能够维持体内平衡，但其中所述动物的健康状态不如将在不存在病症的情况有利。如果不进行治疗，则病症未必造成动物的健康状态进一步恶化。

术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等是指获得所需药理学和/或生理学效果。在完全或部分预防疾病或其症状的发生或降低其疾病或症状的可能性方面，所述作用可为预防性的，和/或在部分或完全治愈疾病和/或可归因于疾病的副作用方面，所述作用可为治疗性的。如本文所用，“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人类的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防可能易患疾病但尚未诊断出患有所述疾病的受试者中出现所述疾病；(b)抑制疾病，即遏制其发展或进展；和(c)缓解疾病，即促使疾病消退和/或缓解一种或多种疾病症状。“治疗”还意在涵盖递送试剂以便提供药理学效应，即使在不存在疾病或疾患的情况下也如此。例如，“治疗”涵盖可在不存在疾病状况的情况下引发免疫反应或赋予免疫性的组合物的递送，例如在疫苗的情况下。

如本文所用，术语“哺乳动物”是指任何哺乳动物，包括(但不限于)啮齿目(Rodentia)的哺乳动物(如小鼠和仓鼠)和兔形目(Logomorpha)的哺乳动物(如兔)。在一些实施方案中，哺乳动物来自食肉目(Carnivora)，包括猫科动物(猫)和犬科动物(犬)。在一些实施方案中，哺乳动物来自偶蹄目(Artiodactyla)，包括牛科动物(奶牛)和猪科动物(猪)，或奇蹄目(Perssodactyla)，包括马科动物(马)。最优选地，哺乳动物为灵长目、四足猴目或猴目(猴)或类人猿目(人类和猿)。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。在一些实施方案中，所述哺乳动物为食蟹猕猴。

如本文所用，术语“消退”以及源自其的词语未必暗示100％或完全消退。实际上，存在不同程度的消退，本领域普通技术人员认可其具有潜在益处或治疗作用。就此而言，所公开的方法可提供任何量的对哺乳动物的癌症的任何水平的癌症消退。此外，通过本发明方法提供的消退可包括使疾病(例如癌症)的一种或多种疾患或症状消退。此外，出于本文中的目的，“消退”可涵盖延迟疾病发作、延迟症状发作和/或延迟其疾患发作。就进行性疾病和病症而言，“消退”可涵盖减缓疾病或病症进展、减缓疾病或病症的症状进展和/或减缓其疾患的进展。

组合物的“有效量”或“治疗有效量”包括足以向施用组合物的受试者提供有益效应的组合物的量。递送媒介物的“有效量”包括足以有效结合或递送组合物的量。

“个体”或“宿主”或“受试者”或“患者”意指需要诊断、治疗或疗法的任何哺乳动物受试者，特别是人类。其他受试者可包括食蟹猕猴、牛、狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马等。

如本文所用的术语“与……的组合”是指其中例如在施用第二疗法的整个过程期间施用第一疗法的用途；其中第一疗法施用持续与第二疗法的施用重叠的一段时间，例如其中第一疗法的施用在第二疗法的施用之前开始并且第一疗法的施用在第二疗法的施用结束之前结束；其中第二疗法的施用在第一疗法的施用之前开始并且第二疗法的施用在第一疗法的施用结束之前结束；其中第一疗法的施用在第二疗法的施用开始之前开始并且第二疗法的施用在第一疗法的施用结束之前结束；其中第二疗法的施用在第一疗法的施用开始之前开始并且第一疗法的施用在第二疗法的施用结束之前结束。因此，“组合地”还可指涉及施用两种或更多种疗法的方案。如本文所用的“与……的组合”还指施用两种或更多种疗法，所述疗法可以相同或不同制剂形式、通过相同或不同途径和以相同或不同剂型类型施用。

如本文所用的术语“过敏性炎症”是指对至少一种特定过敏原的局部或一般性过敏反应。“过敏性炎症”症状可在作用和强度方面极大不同。

“编码”包括多核苷酸如基因、cDNA或mRNA中核苷酸的特定序列的固有特性，以充当用于在具有核苷酸的限定序列(即，rRNA、tRNA和mRNA)或氨基酸的限定序列和自其所得的生物特性的生物过程中合成其他聚合物和大分子的模板。因此，如果例如与基因相对应的mRNA的转录和翻译在细胞或其他生物系统中产生蛋白质，则基因编码所述蛋白质。核苷酸序列与mRNA序列同一并且通常提供于序列表中的编码链与用作基因或cDNA转录的模板的非编码链都可称为编码所述基因或cDNA的蛋白质或其他产物。

术语“核酸”包括RNA或DNA分子，其具有超过一个呈任何形式的核苷酸，包括单链、双链、寡核苷酸或多核苷酸。术语“核苷酸序列”包括呈单链形式的核酸形式的寡核苷酸或多核苷酸中的核苷酸的排序。

“核酸构建体”意指经构建以包含未在自然界中一起发现的一个或多个功能单元的核酸序列。实例包括圆形、线性、双链、染色体外DNA分子(质粒)、粘粒(含有来自λ噬菌体的COS序列的质粒)、包括非天然核酸序列的病毒基因组等。

如本文所用的术语“可操作地连接”包括具有与第二多核苷酸的功能关系的多核苷酸，例如单链或双链核酸部分，其包含以一种方式布置于核酸部分内的两种多核苷酸，所述方式使得两种多核苷酸中的至少一者能够对另一者发挥其表征的生理作用。举例来说，可操作地连接至基因的编码区的启动子能够促进编码区的转录。当指示可操作地连接时指定的次序并不重要。例如，短语“启动子可操作地连接至核苷酸序列”和“核苷酸序列可操作地连接至启动子”在本文中可互换使用并且视为等效的。在一些情况下，当编码所需蛋白质的核酸进一步包含启动子/调控序列时，所述启动子/调控序列安置于所需蛋白质编码序列的5'端，使得其驱动所需蛋白质在细胞中的表达。

术语“寡核苷酸”、“多核苷酸”和“核酸分子”在本文中可互换使用，是指任何长度的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)的聚合形式。因此，此术语包括但不限于单链、双链或多链DNA或RNA、基因组DNA、cDNA、DNA-RNA杂交体或包含嘌呤和嘧啶碱基或其他天然、经化学或生物化学修饰、非天然或衍生的核苷酸碱基的聚合物。多核苷酸的主链可包含糖和磷酸酯基团(如通常可于RNA或DNA中发现)，或经修饰或取代的糖或磷酸酯基团。

如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载剂的组合，此组合使得所述组合物特别适合于体内或离体诊断或治疗用途。

如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指任何标准药物载剂，如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如油/水或水/油乳液)，和各种类型的润湿剂。组合物还可包括稳定剂和防腐剂。关于载剂、稳定剂和佐剂的实例，参见例如Martin,Remington'sPharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]。

在通篇说明书中，在组合物描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或在工艺和方法描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，另外经考虑存在基本上由所列组分组成或由所列组分组成的本发明的组合物，并且存在基本上由所列处理步骤组成或由所列处理步骤组成的根据本发明的工艺和方法。

本发明的各种方面如下阐述于各章节中；然而，一个特定章节中所述的本发明的方面不限于任何特定章节。

I.抗体

本公开提供新颖抗LILRB1和抗LILRB2抗体。此类抗体分别结合至和/或影响人类LILRB1或人类LILRB2的功能特性。表1列出重链可变区和轻链可变区的肽序列为LILRB1抗体，所述重链可变区和轻链可变区呈如表1中所指定的组合形式。表2列出重链可变区和轻链可变区的肽序列为LILRB2抗体，所述重链可变区和轻链可变区呈如表1中所指定的组合形式。对于本文所公开的LILRB1和LILRB2抗体，在一些实施方案中，重链可变区和轻链可变区是以Fab格式排列。在一些实施方案中，重链可变区和轻链可变区融合在一起形成scFv。CDR序列通过IgBLAST(Ye,J.,Ma,N.,Madden,T.L.和Ostell,J.M.(2013)IgBLAST：animmunoglobulin variabledomain sequence analysis tool.Nucleic Acids Res.41(WebServer Issue),W34-W40.doi:10.1093/nar/gkt382)确定

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在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB1抗体包括具有与SEQ ID NO:1具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:5具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:2的vhCDR1、包含SEQID NO:3的vhCDR2、包含SEQ ID NO:4的vhCDR3、包含SEQ ID NO:6的vlCDR1、包含SEQ IDNO:7的vlCDR2和包含SEQ ID NO:8的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。如将了解，本文中任何提及LILRB和/或抗LILRB抗体涵盖任何LILRB变体，包括LILRB1和/或LILRB2。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:9具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:13具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:10的vhCDR1、包含SEQID NO:11的vhCDR2、包含SEQ ID NO:12的vhCDR3、包含SEQ ID NO:14的vlCDR1、包含SEQ IDNO:15的vlCDR2和包含SEQ ID NO:16的vlCDR3。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:17具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:21具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:18的vhCDR1、包含SEQID NO:19的vhCDR2、包含SEQ ID NO:20的vhCDR3、包含SEQ ID NO:22的vlCDR1、包含SEQ IDNO:23的vlCDR2和包含SEQ ID NO:24的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:25具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:29具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:26的vhCDR1、包含SEQID NO:27的vhCDR2、包含SEQ ID NO:28的vhCDR3、包含SEQ ID NO:30的vlCDR1、包含SEQ IDNO:31的vlCDR2和包含SEQ ID NO:32的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:33具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:37具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:34的vhCDR1、包含SEQID NO:35的vhCDR2、包含SEQ ID NO:36的vhCDR3、包含SEQ ID NO:38的vlCDR1、包含SEQ IDNO:39的vlCDR2和包含SEQ ID NO:40的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:41具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:45具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:42的vhCDR1、包含SEQID NO:43的vhCDR2、包含SEQ ID NO:44的vhCDR3、包含SEQ ID NO:46的vlCDR1、包含SEQ IDNO:47的vlCDR2和包含SEQ ID NO:48的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:49具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:53具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:50的vhCDR1、包含SEQID NO:51的vhCDR2、包含SEQ ID NO:52的vhCDR3、包含SEQ ID NO:54的vlCDR1、包含SEQ IDNO:55的vlCDR2和包含SEQ ID NO:56的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:57具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:61具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:58的vhCDR1、包含SEQID NO:59的vhCDR2、包含SEQ ID NO:60的vhCDR3、包含SEQ ID NO:62的vlCDR1、包含SEQ IDNO:63的vlCDR2和包含SEQ ID NO:64的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:65具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:69具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:66的vhCDR1、包含SEQID NO:67的vhCDR2、包含SEQ ID NO:68的vhCDR3、包含SEQ ID NO:70的vlCDR1、包含SEQ IDNO:71的vlCDR2和包含SEQ ID NO:72的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:73具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:77具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:74的vhCDR1、包含SEQID NO:75的vhCDR2、包含SEQ ID NO:76的vhCDR3、包含SEQ ID NO:78的vlCDR1、包含SEQ IDNO:79的vlCDR2和包含SEQ ID NO:80的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:81具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:85具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:82的vhCDR1、包含SEQID NO:83的vhCDR2、包含SEQ ID NO:84的vhCDR3、包含SEQ ID NO:86的vlCDR1、包含SEQ IDNO:87的vlCDR2和包含SEQ ID NO:88的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:89具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:93具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:90的vhCDR1、包含SEQID NO:91的vhCDR2、包含SEQ ID NO:92的vhCDR3、包含SEQ ID NO:94的vlCDR1、包含SEQ IDNO:95的vlCDR2和包含SEQ ID NO:96的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:97具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:101具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:98的vhCDR1、包含SEQID NO:99的vhCDR2、包含SEQ ID NO:100的vhCDR3、包含SEQ ID NO:102的vlCDR1、包含SEQID NO:103的vlCDR2和包含SEQ ID NO:104的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:105具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:109具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:106的vhCDR1、包含SEQID NO:107的vhCDR2、包含SEQ ID NO:108的vhCDR3、包含SEQ ID NO:110的vlCDR1、包含SEQID NO:111的vlCDR2和包含SEQ ID NO:112的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:113具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:117具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:114的vhCDR1、包含SEQID NO:115的vhCDR2、包含SEQ ID NO:116的vhCDR3、包含SEQ ID NO:118的vlCDR1、包含SEQID NO:119的vlCDR2和包含SEQ ID NO:120的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:121具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:125具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:122的vhCDR1、包含SEQID NO:123的vhCDR2、包含SEQ ID NO:124的vhCDR3、包含SEQ ID NO:126的vlCDR1、包含SEQID NO:127的vlCDR2和包含SEQ ID NO:128的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:129具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:133具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:130的vhCDR1、包含SEQID NO:131的vhCDR2、包含SEQ ID NO:132的vhCDR3、包含SEQ ID NO:134的vlCDR1、包含SEQID NO:135的vlCDR2和包含SEQ ID NO:136的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:137具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:141具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:138的vhCDR1、包含SEQID NO:139的vhCDR2、包含SEQ ID NO:140的vhCDR3、包含SEQ ID NO:142的vlCDR1、包含SEQID NO:143的vlCDR2和包含SEQ ID NO:144的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:145具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:149具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:146的vhCDR1、包含SEQID NO:147的vhCDR2、包含SEQ ID NO:148的vhCDR3、包含SEQ ID NO:150的vlCDR1、包含SEQID NO:151的vlCDR2和包含SEQ ID NO:152的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:153具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:157具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:154的vhCDR1、包含SEQID NO:155的vhCDR2、包含SEQ ID NO:156的vhCDR3、包含SEQ ID NO:158的vlCDR1、包含SEQID NO:159的vlCDR2和包含SEQ ID NO:160的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:161具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:165具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:162的vhCDR1、包含SEQID NO:163的vhCDR2、包含SEQ ID NO:164的vhCDR3、包含SEQ ID NO:166的vlCDR1、包含SEQID NO:167的vlCDR2和包含SEQ ID NO:168的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:169具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:173具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:170的vhCDR1、包含SEQID NO:171的vhCDR2、包含SEQ ID NO:172的vhCDR3、包含SEQ ID NO:174的vlCDR1、包含SEQID NO:175的vlCDR2和包含SEQ ID NO:176的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:177具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:181具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:178的vhCDR1、包含SEQID NO:179的vhCDR2、包含SEQ ID NO:180的vhCDR3、包含SEQ ID NO:182的vlCDR1、包含SEQID NO:183的vlCDR2和包含SEQ ID NO:184的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:185具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:189具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:186的vhCDR1、包含SEQID NO:187的vhCDR2、包含SEQ ID NO:188的vhCDR3、包含SEQ ID NO:190的vlCDR1、包含SEQID NO:191的vlCDR2和包含SEQ ID NO:192的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:193具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:197具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:194的vhCDR1、包含SEQID NO:195的vhCDR2、包含SEQ ID NO:196的vhCDR3、包含SEQ ID NO:198的vlCDR1、包含SEQID NO:199的vlCDR2和包含SEQ ID NO:200的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:201具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:204具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:202的vhCDR1、包含SEQID NO:203的vhCDR2、包含SEQ ID NO:205的vlCDR1、包含SEQ ID NO:206的vlCDR2和包含SEQ ID NO:207的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

在一些实施方案中，本公开中的抗LILRB抗体包括具有与SEQ ID NO:208具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQ ID NO:212具有至少80％(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变区。

在一些实施方案中，所述抗LILRB抗体包括包含SEQ ID NO:209的vhCDR1、包含SEQID NO:210的vhCDR2、包含SEQ ID NO:211的vhCDR3、包含SEQ ID NO:213的vlCDR1、包含SEQID NO:214的vlCDR2和包含SEQ ID NO:215的vlCDR3。在一些实施方案中，此类6个CDR中的一者或多者具有1、2、3、4或5个氨基酸修饰。在其他实施方案中，单一CDR含有1或2个氨基酸取代，并且经修饰的抗LILRB抗体保持结合至人类LILRB。

除了本文在重链和轻链可变区和/或CDR中描述的序列变体之外，还可在重链和/或轻链可变区的框架区中作出改变。在一些实施方案中，框架区中的变体(例如，不包括CDR)保留与种系序列至少约80％、85％、90％或95％同一性。可产生变体以保留与轻链V-GENE、轻链J-GENE、重链V-GENE、重链J-GENE和重链D-GENE等位基因中的任一者具有至少约80％、85％、90％或95％同一性。

在一些实施方案中，在框架区中进行变型，其保留与种系基因序列的至少80％、85％、90％或95％同一性，同时保持6个CDR不变。

在一些实施方案中，在框架区中进行变型，其保留与种系基因序列的至少80％、85％、90％或95％同一性。CDR可具有氨基酸修饰(例如，在CDR组中的1、2、3、4或5个氨基酸修饰(即，CDR可经修饰，只要6个CDR组中的变化的总数目低于6个氨基酸修饰即可，其中CDR的任何组合发生变化；例如，vlCDR1中可能有一个变化，vhCDR2中有两个变化，vhCDR3中无变化等)。在一些实施方案中，CDR1和/或CDR2可具有氨基酸修饰(例如，CDR1、CDR2或两者中的1、2、3、4或5个氨基酸修饰)，而CDR3不含修饰。

通过适当时从本文所描述的那些选择CDR的氨基酸序列和/或重链和轻链的可变区并且将其与抗体的重链和轻链的框架区和/或恒定区的氨基酸序列组合，本领域技术人员将能够设计根据本发明的抗LILRB抗体。本发明中所描述的抗体框架区和/或恒定区(Fc域)可来源于任何物种的抗体，例如人类、兔、犬、猫、小鼠、马或猴。

在一些实施方案中，恒定区源自人类，并且包括源自IgG、IgA、IgM、IgE和IgD亚型或其变体的那些的重链恒定区和源自κ或λ亚型或其变体的轻链恒定区。在一些实施方案中，重链恒定区源自人类IgG，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在一些实施方案中，重链恒定区的氨基酸序列与人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区具有至少80％、85％、90％或95％同一性。在一些其他实施方案中，恒定区的氨基酸序列与来自另一哺乳动物(如兔、犬、猫、小鼠、马或猴)的抗体恒定区具有至少80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，抗体恒定区包括铰链、CH2域、CH3域和任选地CH1域。

在一些实施方案中，本文所描述的抗体可源自来自不同物种的混合物，例如形成嵌合抗体和/或人源化抗体。一般来说，“嵌合抗体”和“人源化抗体”是指使来自超过一个物种的区组合的抗体。例如，“嵌合抗体”传统上包含来自小鼠(或在一些情况下，大鼠)的可变区和来自人类的恒定区。“人源化抗体”通常是指已用人类抗体中发现的序列交换可变域框架区的非人类抗体。通常，在人源化抗体中，除CDR之外的整个抗体由人类来源的多核苷酸编码，或除在其CDR内之外，与此类抗体同一。一些或全部由来源于非人类生物体的核酸编码的CDR移植至人类抗体可变区的β折叠框架中以形成抗体，其特异性由移植的CDR决定。此类抗体的形成描述于例如WO 92/11018；Jones,1986,Nature 321:522-525；Verhoeyen等人,1988,Science239:1534-1536中，其都通过引用整体并入。常常需要使所选受体框架残基“回复突变”成对应供体残基以恢复初始移植构建体中损失的亲和力(US 5530101；US5585089；US 5693761；US 5693762；US 6180370；US 5859205；US 5821337；US 6054297；US6407213，都通过引用整体并入)。人源化抗体最佳还应包含免疫球蛋白恒定区的至少一部分，通常为人类免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区，并且因此应通常包含人类Fc区。人源化抗体也可使用具有遗传工程化免疫系统的小鼠产生，如例如Roque等人,2004,Biotechnol.Prog.20:639-654所描述，其通过引用整体并入。用于使非人类抗体人源化和重塑的多种技术和方法是本领域中众所周知的(参见Tsurushita和Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of BCells,533-545,Elsevier Science(USA)和其中所引用的参考文献，其都通过引用整体并入)。人源化方法包括但不限于以下文献中所述的方法：Jones等人,1986,Nature 321:522-525；Riechmann等人,1988；Nature332:323-329；Verhoeyen等人,1988,Science,239:1534-1536；Queen等人,1989,Proc Natl Acad Sci,USA 86:10029-33；He等人,1998,J.Immunol.160:1029-1035；Carter等人,1992,Proc Natl Acad Sci,USA 89:4285-9,Presta等人,1997,CancerRes.57(20):4593-9；Gorman等人,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181-4185；O'Connor等人,1998,Protein Eng 11:321-8，其都通过引用整体并入。人源化或降低非人类抗体可变区免疫原性的其他方法可包括表面重修方法，如例如Roguska等人,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:969-973中所述，所述文献通过引用整体并入。其他人源化方法可涉及移植仅部分CDR，包括(但不限于)Tan等人,2002,J.Immunol.169:1119-1125；DePascalis等人,2002,J.Immunol.169:3076-3084中所述的方法，其都通过引用整体并入。

在一些实施方案中，本发明的抗体包含源自特定人类种系重链免疫球蛋白基因的重链可变区和/或来自特定人类种系轻链免疫球蛋白基因的轻链可变区。此类抗体可含有与人类种系序列相比的氨基酸差异，归因于例如天然存在的体细胞突变或有意引入定点突变。然而，人源化抗体通常在氨基酸序列方面与由人类种系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列至少80％同一，并且含有当与其他物种的种系免疫球蛋白氨基酸序列(例如，鼠类种系序列)相比时鉴定抗体来源于人类序列的氨基酸残基。在某些情况下，人源化抗体在氨基酸序列上可与由人类种系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列至少95％、96％、97％、98％或99％，或甚至至少96％、97％、98％或99％同一。通常，来源于特定人类种系序列的人源化抗体与由人类种系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列相比将显示不超过10-20个氨基酸差异。在某些情况下，人源化抗体可显示与由种系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列不超过5个，或甚至不超过4、3、2或1个氨基酸差异。

在一些实施方案中，本公开的抗体为人源化和亲和力成熟的，如本领域中已知。可采用基于结构的方法用于人源化和亲和力成熟，例如如美国专利第7,657,380号中所述。基于选择的方法可用以使抗体可变区人源化和/或亲和力成熟，包括(但不限于)Wu等人,1999,J.Mol.Biol.294:151-162；Baca等人,1997,J.Biol.Chem.272(16):10678-10684；Rosok等人,1996,J.Biol.Chem.271(37):22611-22618；Rader等人,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:8910-8915；Krauss等人,2003,Protein Engineering 16(10):753-759中所述的方法，其都通过引用整体并入。

II.抗体的特征

在一些实施方案中，本文所描述的抗LILRB1和抗LILRB2抗体分别结合至人类LILRB1或LILRB2。在一些实施方案中，抗LILBR抗体与人类LILRB的结合是通过流式细胞术测量。

在一些实施方案中，本文所描述的抗LILRB抗体当施用人类受试者中时显示低免疫原性。这些抗体可含有源自人类IgG1、人类IgG2或人类IgG3的Fc域。在一些实施方案中，使用来源于人类免疫球蛋白的框架区来使这些抗体人源化。

在一些实施方案中，抗LILRB抗体影响T细胞的反应性。在一些实施方案中，抗LILRB抗体响应于不同类型的T细胞刺激来调控活化标志物的表面表达。在一些实施方案中，抗LILRB抗体响应于T细胞刺激来调控PBMC产生细胞因子。

在一些实施方案中，所描述的抗LILRB1和LILRB2抗体充当LILRB拮抗剂。因此，此类抗LILRB1和LILRB2抗体分别抑制LILRB1和LILRB2的活性。

在一些其他实施方案中，本文所描述的抗LIRB1和抗LILRB2抗体充当激动剂。因此，此类抗LILRB1和抗LILRB2抗体分别促进LILRB1和LILRB2的活性。

抗LILRB抗体对T细胞功能的影响可使用本领域中已知和本文所描述的多种方法测定。因此，抗LILRB抗体可充当LILRB拮抗剂或LILRB激动剂。

III.本发明的核酸

本公开还涵盖编码本文所描述的抗LILRB抗体的核酸以及含有此类核酸的表达载体和用此类核酸和/或表达载体转化的宿主细胞。如本领域技术人员所了解，由于遗传密码的简并性，本文所描绘的蛋白质序列可由任何数目的可能的核酸序列编码，并且本领域技术人员可基于本文所提供的氨基酸序列容易地鉴定此类核酸序列。

在一些实施方案中，本发明还涵盖编码抗LILRB抗体和/或LILRB结合域的核酸组合物。如本领域技术人员应了解，在抗原结合域的情况下，核酸组合物通常包括编码重链可变区的第一核酸和编码轻链可变区的第二核酸。在scFv的情况下，可制备由本文所描述的接头分离的编码重链可变区和轻链可变区的单一核酸。在传统抗体的情况下，核酸组合物通常包括编码重链的第一核酸和编码轻链的第二核酸，其将在细胞中表达时自发地组装成两个重链和两个轻链的“传统”四聚形式。

在一些实施方案中，编码抗LILRB抗体和/或LILRB结合域的核酸组合物为经密码子优化的型式或变体。

如本领域中已知，编码本发明的组分的核酸可被并入表达载体中，并且取决于宿主细胞，用于产生本发明的抗体。这两种核酸可并入单一表达载体或两种不同表达载体中。通常，核酸可操作地连接至表达载体中的多种调控元件(启动子、复制起点、可选择标志物、核糖体结合位点、诱导剂等)。表达载体可为染色体外载体或整合载体。

本发明的核酸和/或表达载体可引入本领域中众所周知的任何类型的宿主细胞中，包括哺乳动物、细菌、酵母、昆虫和真菌细胞。转染后，可使用本领域中已知的方法(例如有限稀释、ELISA、FACS、显微术或Clonepix)分离出单细胞克隆用于生成细胞库。可在适于生物反应器规模扩大的条件下培养克隆，并维持抗体的表达。抗体可使用本领域中已知的方法分离和纯化，所述方法包括离心、深度过滤、细胞溶解、均质化、冷冻-解冻、亲和纯化、凝胶过滤、离子交换色谱法、疏水性相互作用交换色谱法和混合模式色谱法。

IV.治疗性应用

本公开提供一种调节受试者的免疫反应的方法，并且所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所描述的抗LILRB抗体或含有抗LILRB抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，调节本公开涵盖的免疫反应的方法包括抑制受试者的LILRB活性，并且在其他实施方案中，此类方法包括向所述受试者施用有效量的充当LILRB拮抗剂的抗LILRB抗体，或施用含有拮抗性抗LILRB抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，调节本公开涵盖的免疫反应的方法包括促进受试者的LILRB活性，并且在其他实施方案中，此类方法包括向所述受试者施用有效量的充当LILRB激动剂的抗LILRB抗体，或施用含有激动性抗LILRB抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，拮抗剂可刺激免疫反应。在其他实施方案中，拮抗剂可抑制免疫反应。在一些实施方案中，激动剂可刺激免疫反应。在其他实施方案中，激动剂可抑制免疫反应。

本公开还提供治疗受试者的癌症的方法，并且此类方法包括向所述受试者施用有效量的本文所描述的抗LILRB抗体或含有此类抗LILRB抗体的药物组合物。在一些实施方案中，待治疗的癌症在癌细胞表面上表达LILRB。在一些实施方案中，待治疗的癌症相比于对应非癌性组织上调LILRB。在一些实施方案中，待治疗的受试者在一种或多种类型的免疫细胞上表达LILRB，包括淋巴细胞、骨髓细胞、单核细胞、单核细胞衍生的破骨细胞、粒细胞、树突状细胞、破骨细胞和祖细胞肥大细胞。在一些实施方案中，待治疗的受试者在一种或多种类型的免疫细胞上表达高水平LILRB，包括单核细胞、单核细胞衍生的破骨细胞、粒细胞、树突状细胞、破骨细胞和祖细胞肥大细胞。

在一些实施方案中，癌症为骨髓性白血病、B淋巴性白血病或骨髓瘤。

在一些其他实施方案中，癌症为脑癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、睾丸癌或子宫癌。在另外其他实施方案中，癌症为血管化肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、神经母细胞瘤、肉瘤(例如，血管肉瘤或软骨肉瘤)、喉癌、腮腺癌、胆道癌、甲状腺癌、肢端雀斑痣性黑素瘤、光化性角化症、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓白血病、腺样囊性癌症、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、肛管癌、肛门癌、肛肠癌、星形胶质细胞肿瘤、巴索林腺癌(bartholin glandcarcinoma)、基底细胞癌、胆癌、骨癌、骨髓癌、支气管癌、气管腺体癌、类癌、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳突瘤/癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓白血病、透明细胞癌、结缔组织癌、囊腺瘤、消化系统癌、十二指肠癌、内分泌系统癌、内真皮窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、内皮细胞癌、室管膜癌、上皮细胞癌、尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、眼眶癌、女性生殖器癌、病灶性结节性增生、胆囊癌、胃窦癌、胃底癌、胃泌素瘤、神经胶母细胞瘤、升糖素瘤、心脏癌、血管母细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝胆癌、肝细胞癌、霍奇金病(Hodgkin's disease)、回肠癌、胰岛素瘤、上皮内瘤、上皮间鳞状细胞瘤、肝内胆管癌、侵袭性鳞状细胞癌、空肠癌、关节癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、骨盆癌、大细胞癌、大肠癌、平滑肌肉瘤、恶性雀斑样癌、黑素瘤、淋巴瘤、男性生殖器癌、恶性黑素瘤、恶性间内皮瘤、神经管胚细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌、间皮癌、转移性癌、口腔癌、粘液表皮样癌瘤、多发性骨髓瘤、肌肉癌、鼻腔癌、神经系统癌、神经上皮腺节状黑素瘤、非上皮皮肤癌、燕麦细胞癌、少突胶质细胞癌、口腔癌、骨肉瘤、乳头状浆液性腺癌、阴茎癌、咽癌、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺母细胞瘤、直肠癌、肾细胞癌、呼吸系统癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、窦癌、皮肤癌、小细胞癌、小肠癌、平滑肌癌、软组织癌、生长抑素分泌肿瘤、脊柱癌、鳞状细胞癌、横纹肌癌、间皮下癌、浅表扩散黑素瘤、T细胞白血病、舌癌、未分化性瘤、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿系统癌、宫颈癌、子宫体癌症、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、疣癌、血管活性肠肽瘤、外阴癌、分化癌或威尔姆斯肿瘤(Wilmstumor)。

在一些其他实施方案中，待治疗的癌症为非霍奇金淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤为B细胞淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或原发中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。在某些其他实施方案中，非霍奇金淋巴瘤为T细胞淋巴瘤，例如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀手/T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂层炎样T细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤。

本公开还提供治疗受试者的自身免疫或炎症性病症的方法，并且所述方法包括向所述受试者施用有效量的充当LILRB的调节剂的抗LILRB抗体。在一些实施方案中，待治疗的受试者在一种或多种类型的免疫细胞上表达LILRB，包括淋巴细胞、骨髓细胞、单核细胞、单核细胞衍生的破骨细胞、粒细胞、树突状细胞、破骨细胞和祖细胞肥大细胞。在一些实施方案中，待治疗的受试者在一种或多种类型的免疫细胞上表达高水平LILRB，包括淋巴细胞、骨髓细胞、单核细胞、单核细胞衍生的破骨细胞、粒细胞、树突状细胞、破骨细胞和祖细胞肥大细胞。在一些实施方案中，LILRB在自身反应性免疫细胞上以高水平在受试者中表达(例如，在自身免疫性疾病发展部位处(例如患有多发性硬化的受试者中的淋巴结和中枢神经系统、患有类风湿性关节炎的受试者中的关节和患有乳糜泻的受试者中的胃肠道)的T细胞、B细胞、自然杀手细胞、树突状细胞、内皮细胞和巨噬细胞)。施用充当LILRB拮抗剂的抗LILRB抗体可抑制LILRB活性。施用充当LILRB激动剂的抗LILRB抗体可促进LILRB活性。

在一些实施方案中，待治疗的自身免疫或炎性病症为哮喘、多发性硬化、阿狄森氏病(Addison's disease)、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病(Crohn's disease)、库欣综合征(Cushing's Syndrome)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫氏病(Grave's disease)、格林-巴利综合征(syndrome)、红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、类肉瘤病、硬皮病、全身性红斑狼疮、移植排斥或血管炎。

在一些其他实施方案中，待治疗的自身免疫病症包括(但不限于)急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、无丙种球蛋白血病(Agammaglobulinemia)、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、特应性过敏、特应性皮炎、自身免疫再生不良性贫血、自身免疫心肌病、自身免疫肠病、自身免疫溶血性贫血、自身免疫肝炎、自身免疫内耳疾病、自身免疫淋巴增生综合征、自身免疫胰腺炎、自身免疫周围神经病变、自身免疫多内分泌综合征、自身免疫孕酮皮炎、自身免疫血小板减少性紫癫、自身免疫风疹、自身免疫葡萄膜炎、巴洛病/同心圆性硬化(Balo concentric sclerosis)、白塞病(Behcet'sdisease)、伯杰氏病(Berger'sdisease)、比克斯塔夫脑炎(Bickerstaffs encephalitis)、Blau综合征、大疱性类天疱疮、癌症、卡斯特曼病(Castleman's disease)、乳糜泻、恰加斯病(Chagas disease)、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病、慢性阻塞性肺病、慢性复发性多焦点骨髓炎、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮、科冈综合征(Cogan syndrome)、冷凝集素病、补体成分2缺乏症、接触性皮炎、颅动脉炎、CREST综合征、皮肤白细胞破裂性血管炎、德戈斯病(Dego'sdisease)、德尔肯氏病(Dercum'sdisease)、疱疹样皮炎、皮肌炎、弥漫性皮肤全身性硬化、盘状红斑狼疮、卓斯勒综合征(Dressler'ssyndrome)、药物诱导的狼疮、湿疹、子宫内膜异位、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞胃肠炎、嗜曙红细胞肺炎、后天大疱性表皮松懈、结节性红斑、胎儿成红细胞增多症、原发性混合性冷凝球蛋白血症、伊文氏综合征(Evan's syndrome)、进行性骨化性纤维发育不良、纤维化肺泡炎(或特发性肺部纤维化)、胃炎、肠胃性类天疱疮、肾小球肾炎、古德帕斯特综合征(Goodpasture's syndrome)、桥本氏脑病(Hashimoto's encephalopathy)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、亨诺-许兰紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠性疱疹(又称妊娠期类天疱疮)、化脓性汗腺炎、休斯-斯托文综合征(Hughes-Stovinsyndrome)、低丙种免疫球蛋白血症(Hypogammaglobulinemi)、特发性炎症性脱髓鞘疾病、特发性肺部纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年特发性关节炎(又称青少年类风湿性关节炎)、川崎病(Kawasaki's disease)、兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、白细胞破裂性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、线性IgA疾病、类狼疮肝炎(又称自身免疫肝炎)、玛基德综合征(Majeedsyndrome)、显微镜下结肠炎、显微多血管炎、米勒-飞世尔综合征(Miller-Fishersyndrome)、混合式结缔组织疾病、硬斑病、穆哈-哈伯曼疾病(Mucha-Habermann disease)(又称急性苔藓痘疮样糠疹)、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、梅尼埃病(Ménière'sdisease)、发作性睡病、视神经脊髓炎、神经肌强直、眼部瘢痕性类天疱疮、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、阵发性风湿症、PANDAS(与链球菌相关的儿童自身免疫神经精神病症)、副肿瘤小脑退化、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、帕瑞隆伯格综合征(Parry Romberg syndrome)、睫状体扁平部炎、帕森吉-特纳综合征(Parsonage-Turner syndrome)、寻常天疱疮、静脉性脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性炎症性神经病、纯红血球发育不全、坏疽性脓皮病、拉斯莫森氏脑炎(Rasmussen'sencephalitis)、雷诺现象(Raynaud phenomenon)、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、复发性多软骨炎、腿不宁综合征、腹膜后纤维化、风湿热、精神分裂症、斯密特综合征(Schmidtsyndrome)、施尼兹勒综合征(Schnitzler syndrome)、巩膜炎、血清病、修格兰氏综合征(syndrome)、脊椎关节病、僵体综合征、斯蒂尔氏病(Still'sdisease)、亚急性细菌心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征(Susac'ssyndrome)、斯威特氏综合征(Sweet'ssyndrome)、西德纳姆舞蹈病(Sydenham chorea)、交感神经眼炎、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、血小板减少症、托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、未分化脊椎关节病、荨麻疹血管炎、白斑病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)。

本公开还提供治疗受试者的过敏性炎症的方法，并且所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所描述的抗LILRB抗体中的任一者或本文所描述的组合物中的任一者。

在一些实施方案中，待治疗的过敏性炎症可与过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎相关。

本公开还提供调节破骨细胞分化的方法，并且所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所描述的抗LILRB抗体中的任一者或本文所描述的组合物中的任一者。

在一些实施方案中，调节破骨细胞分化可特别适用于治疗患有或易患上选自由以下组成的组的疾患的患者的骨质流失或骨骼再吸收：骨质疏松、骨营养不良、骨质减少、骨质软化、甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、性腺功能减退症、甲状腺中毒症、全身性肥大细胞增多症、成人低碱性磷酸酶血症、肾上腺皮质亢进、成骨不全、佩吉特氏病(Paget's disease)、库欣氏病/综合征(Cushing'sdisease/syndrome)、特纳综合征(Tumersyndrome)、戈谢病(Gaucher disease)、埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlossyndrome)、马凡氏综合征(Marfan's syndrome)、孟克斯氏综合征(Menkes'syndrome)、范康尼氏综合征(Fanconi's syndrome)、多发性骨髓瘤、高钙血症、低钙血症、关节炎、牙周病、佝偻病(包括维生素D依赖性、I型和II型和X连锁低磷酸盐血性佝偻病)或其他形式的维生素D缺乏症(例如与慢性肾脏病或肾衰竭相关的维生素D缺乏症)、骨纤维发育不全、骨硬化性病症(例如致密性骨发育障碍)和由巨噬细胞介导的炎症性过程引起的损伤。

V.组合疗法

本文所描述的抗LILRB抗体可用于与额外治疗剂组合以治疗癌症、自身免疫病症和过敏性炎症。抗LILRB抗体也可与额外治疗剂组合使用以调节破骨细胞分化。

可作为组合疗法的一部分用于治疗癌症的示例性治疗剂包括例如放射线、丝裂霉素(mitomycin)、维甲酸(tretinoin)、利铂莫司汀(ribomustin)、吉西他滨(gemcitabine)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、克拉屈滨(cladribine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、甲氨蝶呤(methotrexate)、多柔比星(doxorubicin)、卡波醌(carboquone)、喷司他丁(pentostatin)、二胺硝吖啶(nitracrine)、净司他丁(zinostatin)、西曲瑞克(cetrorelix)、来曲唑(letrozole)、雷替曲塞(raltitrexed)、道诺霉素(daunorubicin)、法屈唑(fadrozole)、福莫司汀(fotemustine)、胸腺法新(thymalfasin)、索布佐生(sobuzoxane)、奈达铂(nedaplatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、比卡鲁胺(bicalutamide)、长春瑞宾(vinorelbine)、维司力农(vesnarinone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、丙谷胺(proglumide)、依利醋铵(elliptiniumacetate)、酮色林(ketanserin)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依曲替酯(etretinate)、异维甲酸(isotretinoin)、链脲菌素(streptozocin)、尼莫司汀(nimustine)、长春地辛(vindesine)、氟他胺(flutamide)、佐吉能锭(drogenil)、氨硫嘌呤(butocin)、卡莫氟(carmofur)、雷佐生(razoxane)、裂皱菌素(sizofilan)、卡铂(carboplatin)、二溴卫矛醇(mitolactol)、替加氟(tegafur)、异环磷酰胺(ifosfamide)、泼尼氮芥(prednimustine)、毕西巴尼(picibanil)、左旋咪唑(levamisole)、替尼泊苷(teniposide)、英丙舒凡(improsulfan)、依诺他滨(enocitabine)、麦角乙脲(lisuride)、羟次甲氢龙(oxymetholone)、他莫昔芬(tamoxifen)、孕酮(progesterone)、美雄烷(mepitiostane)、环硫雄醇(epitiostanol)、福美司坦(formestane)、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、地尼白介素、白细胞介素-2、促黄体生成激素释放因子和可表现出与其同源受体的差异性结合并且增加或降低血清半衰期的前述药剂的变化形式。

可以作为组合疗法的一部分用于治疗癌症的另一类药剂为免疫检查点抑制剂。示例性免疫检查点抑制剂包括抑制以下中的一者或多者的药剂：(i)细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)、(ii)程序性细胞死亡蛋白1(PD1)、(iii)PDL1、(iv)LAG3、(v)B7-H3、(vi)B7-H4和(vii)TIM3，例如伊匹单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和阿特珠单抗。

可作为组合疗法的一部分用于治疗癌症的其他药剂为靶向非检查点目标的单克隆抗体剂(例如赫赛汀(herceptin))和非细胞毒性剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)。

抗癌剂的其他类别包括例如：(i)选自以下的抑制剂：ALK抑制剂、ATR抑制剂、A2A拮抗剂、碱基切除修复抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂、CDC7抑制剂、CHK1抑制剂、周期蛋白依赖型激酶抑制剂、DNA-PK抑制剂、DNA-PK与mTOR的抑制剂、DNMT1抑制剂、DNMT1抑制剂+2-氯-脱氧腺苷、HDAC抑制剂、Hedgehog信号通路抑制剂、IDO抑制剂、JAK抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MELK抑制剂、MTH1抑制剂、PARP抑制剂、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、PARP1与DHODH的抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓朴异构酶-II抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR抑制剂和WEE1抑制剂；(ii)OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25或ICOS的激动剂；和(iii)选自IL-12、IL-15、GM-CSF和G-CSF的细胞因子。本发明的抗体也可用作手术去除原发病灶癌症的佐剂。

可与抗LILRB抗体作为组合疗法的一部分用于治疗自身免疫或炎性病症、延迟其进展、预防其复发或缓解其症状的示例性治疗剂包括例如多种已知抗炎剂和/或免疫抑制性疗法中的任一者。在一些实施方案中，抗炎剂和/或免疫抑制性疗法包括(但不限于)甲氨蝶呤、环孢素A(包括例如环孢素微乳剂)、他克莫司、皮质类固醇、斯他汀、干扰素β、非类固醇抗炎剂和6-MP(巯基嘌呤，也称为6-巯基嘌呤或嘌呤托)。

在一些实施方案中，用于与抗LILRB抗体组合的抗炎剂和/或免疫抑制性疗法包括(但不限于)TOPK抑制剂(例如，OTS964((R)-9-(4-(1-(二甲氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮)(Oncotherapy Science))、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿西替尼、达沙替尼、埃克替尼)、拓朴异构酶抑制剂(例如，拓朴替康)、神经鞘氨醇-1-磷酸盐受体激动剂(例如，芬戈莫德、KRP-203)、抗T细胞免疫球蛋白(例如，AtGam)、抗IL-2受体抗体(例如，达利珠单抗)、酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿德力霉素(ADM)、道诺霉素(DNR)、长春新碱(VCR)、长春碱(VBL)、依托泊苷(VP16)、维米尔(Vumon)、卡铂(CBP)、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、布喹那、来氟米特、LEA-29Y、抗CD3抗体(例如OKT3)、阿司匹林、B7-CD28封端分子(例如贝拉西普、阿巴西普)、CD40-CD154封端分子(抗CD40抗体)、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎性类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)。

在一些实施方案中，用于与抗LILRB抗体组合的抗炎性和/或免疫抑制性疗法包括自身免疫细胞的消融，例如通过施用TNF-α、CFA、白细胞介素-1(IL-1)、蛋白酶体抑制剂、NFκB抑制剂、消炎药、组织纤维蛋白溶酶原活化因子(TPA)、脂多糖、UV光和TNF-α信号通路的胞内介体。此类药剂通过中断TNF-α受体信号传导下游的路径或作用于TNF-α受体结合下游来诱导自身反应性淋巴细胞的细胞凋亡。(Baldwin等人,Ann.Rev.Immunol.(1996)12:141；Baltimore,Cell(1996)87:13)。

在一些实施方案中，抗LILRB抗体与治疗自身免疫性疾病或以其他方式缓解自身免疫性疾病的手术方法结合使用。

可与抗LILRB抗体作为组合疗法的一部分用于治疗过敏性炎症、延迟其进展、预防其复发或缓解其症状的示例性治疗剂包括例如多种已知抗炎性和/或免疫抑制性疗法中的任一者。在一些实施方案中，用于与抗LILRB抗体组合的抗炎性和/或免疫抑制性疗法包括(但不限于)：短效β2-激动剂、长效β2-激动剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、全身性皮质类固醇、肥大细胞稳定剂、白三烯调节剂、甲基黄嘌呤、β2-激动剂、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、阿福特罗、福莫特罗、沙美特罗、抗胆碱能剂，包括异丙托铵和噻托铵；皮质类固醇，包括倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、糠酸莫米松、曲安西龙、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松；白三烯调节剂，包括孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通；肥大细胞稳定剂，包括色甘酸和奈多罗米；甲基黄嘌呤，包括茶碱；组合药物，包括异丙托铵和沙丁胺醇、氟替卡松和沙美特罗、布地奈德和福莫特罗；抗组胺，包括羟嗪、苯海拉明、洛拉他定、西替利嗪和皮质醇；免疫系统调节药物，包括他克莫司和吡美莫司；环孢素；硫唑嘌呤；霉酚酸酯；和其组合。

在其他实施方案中，可与抗LILRB抗体作为组合疗法的一部分用于治疗过敏性炎症、延迟其进展、预防其复发或缓解其症状的治疗剂还可包括针对自身免疫或炎症性病症指定的那些治疗剂。

可与抗LILRB抗体作为组合疗法的一部分用于调节破骨细胞活性的示例性治疗剂包括(但不限于)双膦酸盐、降钙素、雌激素替代物、硬骨素抗体、RANKL抗体、甲状旁腺肽、雷奈酸锶、TNFα抑制剂、集落刺激因子-1抑制剂、集落刺激因子-1受体抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂、V-ATP酶抑制剂和胰高血糖素样肽2。

可选择抗体和额外治疗剂的量和相对施用时序以便实现所需组合治疗效果。例如，当向需要此类施用的患者施用组合疗法时，组合的治疗剂或包含所述治疗剂的药物组合物或组合物可以任何次序(例如依序、并行、一起、同时等)施用。此外，例如，可在额外治疗剂发挥其预防或治疗效果的时间期间施用多特异性结合蛋白，或反之亦然。

VI.药物组合物和施用

本公开的特征还在于含有治疗有效量的本文所描述的抗LILRB抗体的药物组合物/制剂。组合物可经配制用于多种药物递送系统。为适当配制，组合物中还可包括一种或多种生理学上可接受的赋形剂或载剂。适用于本公开中的制剂见于Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,Pa.,第17版,1985中。关于药物递送方法的简要综述，参见例如Langer(Science249:1527-1533,1990)。

本公开的抗体可以冻干制剂或液态水性药物制剂形式存在。本文所关注的水性载剂是药学上可接受(对于施用至人类而言为安全且无毒的)并且可用于制备液体制剂的水性载剂。说明性载剂包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。

本公开的抗体可存在于包括蛋白质和冻干保护剂的冻干制剂中。冻干保护剂可为糖，例如双糖。在某些实施方案中，冻干保护剂为蔗糖或麦芽糖。冻干制剂还可包括缓冲剂、表面活性剂、增积剂和/或防腐剂中的一种或多种。

可改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以便获得一定量的活性成分，所述量的活性成分对于特定患者、组合物和施用模式有效地实现所需治疗反应，而对患者无毒。对于成人，其可以每次施用0.1mg至1g的范围并且优选0.5mg至500mg活性抗体的范围施用。或者，可以根据患者的大致体重或表面积定制患者的剂量。判定适当剂量的其他因素可包括待治疗或预防的疾病或疾患、疾病的严重程度、施用途径以及患者的年龄、性别和医学疾患。本领域技术人员依常规方式，尤其根据剂量信息和本文所公开的测定，进一步改进为确定适当治疗剂量所必需的计算。还可以经由使用用于确定剂量的已知测定，结合使用适当的剂量反应数据来确定剂量。可在监测疾病进展时调整个别患者的剂量。可测量患者中的可靶向构建体或复合物的血液水平以了解是否需要调整剂量以达到或维持有效浓度。药物基因组学可用于确定哪些可靶向的构建体和/或复合物和其剂量最可能对既定个体有效(Schmitz等人,Clinica Chimica Acta 308:43-53,2001；Steimer等人,ClinicaChimica Acta 308:33-41,2001)。

可每日给与剂量一次或多次、每周一次、每月一次或每年一次，或甚至每2年至20年一次。本领域普通技术人员可容易地基于体液或组织中的可靶向构建体或复合物的滞留时间和浓度测量值估计给药的重复率。本发明的施用可为静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、胸膜内、鞘内、腔内、经由导管灌注或直接病灶内注射。这可每天施用一次或多次、每周一次或多次、每月一次或多次和每年一次或多次。

实施例

现已大体描述本发明，将参考以下实施例更容易地理解本发明，所述实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的包括在内，并且不旨在限制本发明。

实施例1-LILRB1和LILRB2单克隆抗体bioacore亲和力数据

使用Biacore X100表面等离子体共振仪器(Cytivia)确定用于小鼠抗人类LILRB1和LIRB2抗体的解离常数(Kd)。LILRB1或LILRB2的重组人类Fc标记的胞外域(LILRB1-Fc或LILRB2-Fc；R&D系统)通过在40-50个相对单位(RU)密度下的胺偶联固定于Biacore CM5生物传感器芯片上。经纯化的小鼠单克隆抗体以3.7、11、33、100和300nM在HBS-EP缓冲液(10mM HEPS pH 7.4，150M NaCl，3mMEDTA，0.005％v/v表面活性剂P20)中的一系列浓度以50μL/min的流动速率注射于生物传感器上。芯片再生通过30s注射10mM甘氨酸-HCl(pH1.7)来实现。通过使用所附Biacore X100分析软件拟合反应数据来确定亲和力参数。

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通过引用并入

本文所提及的专利文件和科学论文各自的完整公开内容通过引用并入用于所有目的。

等同物

本发明可在不偏离其精神或基本特征的情况下以其他特定形式来实施。因此，前述实施方案应在所有方面中视为说明性的而非限制本文中所描述的本发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而非前述描述指示，并且本文旨在涵盖权利要求等同物的意义和范围内的所有变化。

Claims (24)

1.一种结合人类LILRB1或LILRB2的抗体，所述抗体包含：

a)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:5的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

b)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:13的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

c)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

d)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

e)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:37的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

f)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

g)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

h)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:61的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

i)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:69的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

j)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:77的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

k)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:85的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

l)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:93的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

m)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:101的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

n)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:109的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

o)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:117的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

p)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:125的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

q)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:133的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

r)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:141的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

s)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:149的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

t)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:157的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

u)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:165的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

v)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:173的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

w)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:181的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

x)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:189的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

y)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:197的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；

z)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:204的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3；或

aa)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含SEQ ID NO:208的氨基酸序列的重链可变区的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，并且所述轻链可变区包含来自包含SEQ IDNO:212的氨基酸序列的轻链可变区的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。

2.一种结合人类LILRB1或LILRB2的抗体，所述抗体包含：

a)包含SEQ ID NO:2的vhCDR1、包含SEQ ID NO:3的vhCDR2、包含SEQ ID NO:4的vhCDR3、包含SEQ ID NO:6的vlCDR1、包含SEQ ID NO:7的vlCDR2和包含SEQ ID NO:8的vlCDR3；

b)包含SEQ ID NO:10的vhCDR1、包含SEQ ID NO:11的vhCDR2、包含SEQ ID NO:12的vhCDR3、包含SEQ ID NO:14的vlCDR1、包含SEQ ID NO:15的vlCDR2和包含SEQ ID NO:16的vlCDR3；

c)包含SEQ ID NO:18的vhCDR1、包含SEQ ID NO:19的vhCDR2、包含SEQ ID NO:20的vhCDR3、包含SEQ ID NO:22的vlCDR1、包含SEQ ID NO:23的vlCDR2和包含SEQ ID NO:24的vlCDR3；

d)包含SEQ ID NO:26的vhCDR1、包含SEQ ID NO:27的vhCDR2、包含SEQ ID NO:28的vhCDR3、包含SEQ ID NO:30的vlCDR1、包含SEQ ID NO:31的vlCDR2和包含SEQ ID NO:32的vlCDR3；

e)包含SEQ ID NO:34的vhCDR1、包含SEQ ID NO:35的vhCDR2、包含SEQ ID NO:36的vhCDR3、包含SEQ ID NO:38的vlCDR1、包含SEQ ID NO:39的vlCDR2和包含SEQ ID NO:40的vlCDR3；

f)包含SEQ ID NO:42的vhCDR1、包含SEQ ID NO:43的vhCDR2、包含SEQ ID NO:44的vhCDR3、包含SEQ ID NO:46的vlCDR1、包含SEQ ID NO:47的vlCDR2和包含SEQ ID NO:48的vlCDR3；

g)包含SEQ ID NO:50的vhCDR1、包含SEQ ID NO:51的vhCDR2、包含SEQ ID NO:52的vhCDR3、包含SEQ ID NO:54的vlCDR1、包含SEQ ID NO:55的vlCDR2和包含SEQ ID NO:56的vlCDR3；

h)包含SEQ ID NO:58的vhCDR1、包含SEQ ID NO:59的vhCDR2、包含SEQ ID NO:60的vhCDR3、包含SEQ ID NO:62的vlCDR1、包含SEQ ID NO:63的vlCDR2和包含SEQ ID NO:64的vlCDR3；

i)包含SEQ ID NO:66的vhCDR1、包含SEQ ID NO:67的vhCDR2、包含SEQ ID NO:68的vhCDR3、包含SEQ ID NO:70的vlCDR1、包含SEQ ID NO:71的vlCDR2和包含SEQ ID NO:72的vlCDR3；

j)包含SEQ ID NO:74的vhCDR1、包含SEQ ID NO:75的vhCDR2、包含SEQ ID NO:76的vhCDR3、包含SEQ ID NO:78的vlCDR1、包含SEQ ID NO:79的vlCDR2和包含SEQ ID NO:80的vlCDR3；

k)包含SEQ ID NO:82的vhCDR1、包含SEQ ID NO:83的vhCDR2、包含SEQ ID NO:84的vhCDR3、包含SEQ ID NO:86的vlCDR1、包含SEQ ID NO:87的vlCDR2和包含SEQ ID NO:88的vlCDR3；

l)包含SEQ ID NO:90的vhCDR1、包含SEQ ID NO:91的vhCDR2、包含SEQ ID NO:92的vhCDR3、包含SEQ ID NO:94的vlCDR1、包含SEQ ID NO:95的vlCDR2和包含SEQ ID NO:96的vlCDR3；

m)包含SEQ ID NO:98的vhCDR1、包含SEQ ID NO:99的vhCDR2、包含SEQ ID NO:100的vhCDR3、包含SEQ ID NO:102的vlCDR1、包含SEQ ID NO:103的vlCDR2和包含SEQ ID NO:104的vlCDR3；

n)包含SEQ ID NO:106的vhCDR1、包含SEQ ID NO:107的vhCDR2、包含SEQ ID NO:108的vhCDR3、包含SEQ ID NO:110的vlCDR1、包含SEQ ID NO:111的vlCDR2和包含SEQ ID NO:112的vlCDR3；

o)包含SEQ ID NO:114的vhCDR1、包含SEQ ID NO:115的vhCDR2、包含SEQ ID NO:116的vhCDR3、包含SEQ ID NO:118的vlCDR1、包含SEQ ID NO:119的vlCDR2和包含SEQ ID NO:120的vlCDR3；

p)包含SEQ ID NO:122的vhCDR1、包含SEQ ID NO:123的vhCDR2、包含SEQ ID NO:124的vhCDR3、包含SEQ ID NO:126的vlCDR1、包含SEQ ID NO:127的vlCDR2和包含SEQ ID NO:128的vlCDR3；

q)包含SEQ ID NO:130的vhCDR1、包含SEQ ID NO:131的vhCDR2、包含SEQ ID NO:132的vhCDR3、包含SEQ ID NO:134的vlCDR1、包含SEQ ID NO:135的vlCDR2和包含SEQ ID NO:136的vlCDR3；

r)包含SEQ ID NO:138的vhCDR1、包含SEQ ID NO:139的vhCDR2、包含SEQ ID NO:140的vhCDR3、包含SEQ ID NO:142的vlCDR1、包含SEQ ID NO:143的vlCDR2和包含SEQ ID NO:144的vlCDR3；

s)包含SEQ ID NO:146的vhCDR1、包含SEQ ID NO:147的vhCDR2、包含SEQ ID NO:148的vhCDR3、包含SEQ ID NO:150的vlCDR1、包含SEQ ID NO:151的vlCDR2和包含SEQ ID NO:152的vlCDR3；

t)包含SEQ ID NO:154的vhCDR1、包含SEQ ID NO:155的vhCDR2、包含SEQ ID NO:156的vhCDR3、包含SEQ ID NO:158的vlCDR1、包含SEQ ID NO:159的vlCDR2和包含SEQ ID NO:160的vlCDR3；

u)包含SEQ ID NO:162的vhCDR1、包含SEQ ID NO:163的vhCDR2、包含SEQ ID NO:164的vhCDR3、包含SEQ ID NO:166的vlCDR1、包含SEQ ID NO:167的vlCDR2和包含SEQ ID NO:168的vlCDR3；

v)包含SEQ ID NO:170的vhCDR1、包含SEQ ID NO:171的vhCDR2、包含SEQ ID NO:172的vhCDR3、包含SEQ ID NO:174的vlCDR1、包含SEQ ID NO:175的vlCDR2和包含SEQ ID NO:176的vlCDR3；

w)包含SEQ ID NO:178的vhCDR1、包含SEQ ID NO:179的vhCDR2、包含SEQ ID NO:180的vhCDR3、包含SEQ ID NO:182的vlCDR1、包含SEQ ID NO:183的vlCDR2和包含SEQ ID NO:184的vlCDR3；

x)包含SEQ ID NO:186的vhCDR1、包含SEQ ID NO:187的vhCDR2、包含SEQ ID NO:188的vhCDR3、包含SEQ ID NO:190的vlCDR1、包含SEQ ID NO:191的vlCDR2和包含SEQ ID NO:192的vlCDR3；

y)包含SEQ ID NO:194的vhCDR1、包含SEQ ID NO:195的vhCDR2、包含SEQ ID NO:196的vhCDR3、包含SEQ ID NO:198的vlCDR1、包含SEQ ID NO:199的vlCDR2和包含SEQ ID NO:200的vlCDR3；

z)包含SEQ ID NO:202的vhCDR1、包含SEQ ID NO:203的vhCDR2、包含SEQ ID NO:205的vlCDR1、包含SEQ ID NO:206的vlCDR2和包含SEQ ID NO:207的vlCDR3；或

aa)包含SEQ ID NO:209的vhCDR1、包含SEQ ID NO:210的vhCDR2、包含SEQ ID NO:211的vhCDR3、包含SEQ ID NO:213的vlCDR1、包含SEQ ID NO:214的vlCDR2和包含SEQ ID NO:215的vlCDR3。

3.一种结合人类LILRB1或LILRB2的抗体，所述抗体包含：

a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链可变区；

b)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区；

c)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链可变区；

d)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的轻链可变区；

e)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区；

f)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区；

g)包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区；

h)包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区；

i)包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的轻链可变区；

j)包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；

k)包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区；

l)包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的轻链可变区；

m)包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的轻链可变区；

n)包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的轻链可变区；

o)包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的轻链可变区；

p)包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的轻链可变区；

q)包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列的轻链可变区；

r)包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列的轻链可变区；

s)包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列的轻链可变区；

t)包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的轻链可变区；

u)包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列的轻链可变区；

v)包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的轻链可变区；

w)包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的轻链可变区；

x)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:189的氨基酸序列的轻链可变区；

y)包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的轻链可变区；

z)包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:204的氨基酸序列的轻链可变区；或

aa)包含SEQ ID NO:208的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的轻链可变区。

4.如前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含具有与人类IgG至少90％同一的氨基酸序列的恒定区。

5.如权利要求4所述的抗体，其中所述人类IgG选自由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4组成的组。

6.如权利要求5所述的抗体，其中所述IgG为IgG1。

7.如权利要求5所述的抗体，其中所述IgG为IgG2。

8.一种核酸组合物，所述核酸组合物编码前述权利要求中任一项所述的抗体。

9.一种表达载体组合物，所述表达载体组合物包含根据权利要求8所述的核酸组合物，其中所述第一核酸包含于第一表达载体中并且所述第二核酸包含于第二表达载体中。

10.一种表达载体组合物，所述表达载体组合物包含根据权利要求8所述的核酸组合物，其中所述第一核酸和所述第二核酸包含于单一表达载体中。

11.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求9或10所述的表达载体组合物。

12.一种制备抗体的方法，所述方法包括在其中表达所述抗体的条件下培养权利要求11的所述宿主细胞以及回收所述抗体。

13.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-7中任一项所述的抗体和药学上可接受的载剂或稀释剂。

14.一种调节受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或根据权利要求13所述的组合物。

15.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或根据权利要求13所述的组合物。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症上调LILRB1或LILRB2。

17.根据权利要求15-16中任一项所述的方法，其中所述抗体与一种或多种额外治疗剂组合以治疗癌症。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述额外治疗剂为其他免疫检查点抑制剂。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述其他免疫检查点抑制剂选自由伊匹单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和阿特珠单抗组成的组。

20.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或根据权利要求13所述的组合物。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述抗体与用于治疗自身免疫性疾病的一种或多种额外治疗剂组合。

22.一种治疗受试者的过敏性炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或根据权利要求13所述的组合物。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述抗体与一种或多种额外治疗剂组合以治疗过敏性炎症。

24.如前述权利要求中任一项中所描述的抗体的用途，其根据如前述权利要求中任一项中所描述的方法。