TWI852980B - Ｌ ｉ ｌ ｒ ｂ ３ 結合分子及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供新穎抗LILRB3抗體，包含該等抗體之醫藥組合物，以及使用該等抗體及醫藥組合物治療諸如癌症、自體免疫疾病或過敏性炎症之疾病的治療方法。本發明亦可用於調節破骨細胞分化。

Description

ＬＩＬＲＢ３結合分子及其用途

本揭示案係關於特異性結合LILRB3、例如人類LILRB3(hLILRB3)之抗體，及其包含該等LILRB3結合抗體之醫藥組合物。本發明亦涵蓋使用本發明抗體來偵測人類LILRB3或調節人類LILRB3活性以治療多種疾病(包括發炎性疾病、自體免疫疾病及癌症)之方法。

人類白細胞Ig樣受體(LILR)家族屬於配對受體之超家族，該等受體具有根據其胞質尾中是否存在基於酪胺酸之信號傳導基元來傳遞刺激性或抑制性信號的潛力。人類LILR由五種刺激性受體(LILRA1-5)、六種抑制性受體(LILRB1-6)及兩種假基因組成。LILR在各種細胞諸如淋巴樣及髓樣細胞上表現，且不同受體之間的表現模式不同。多態現象及複本數變異有助於人類內之多樣性。一般而言，LILR活性可導致對不同細胞類型具有一系列影響之先天性及適應性免疫功能的上調或下調。近來研究發現，癌細胞、詳言之造血癌細胞表現若干LILRB家族成員，且該等成員可支持癌症發展及復發以及癌症幹細胞之活性。

人類LILRB3(亦稱為CD85A、ILT5、LIR3或HL9)含有4個細胞外免疫球蛋白結構域、1個跨膜結構域及4個基於細胞質免疫受體酪胺酸之抑制基元(ITIM)。已報導LILRB3在單核細胞、單核細胞衍生之破骨細胞、粒細胞、樹突狀細胞、破骨細胞及祖細胞肥大細胞上之表現。LILRB3之配位體尚未鑑定，且對LILRB3之功能知之甚少。總體而言，該等發現表明，可用於調節來自LILRB3之信號傳導之藥劑的開發將在涉及免疫系統失調之疾病(包括發炎性疾病、自體免疫疾病及癌症)中具有重大益處。

在一態樣中，本發明係關於新穎抗LILRB3抗體。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:2之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:3之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:4之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:5之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:6之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:11之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:12之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:13之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:14之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:15之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:16之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:17之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:18之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:21之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:22之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:23之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:24之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO:25之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:26之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:27之vhCDR1、包含SEQ ID NO:28之vhCDR2、包含SEQ ID NO:29之vhCDR3、包含SEQ ID NO:30之vlCDR1、包含SEQ ID NO:31之vlCDR2及包含SEQ ID NO:32之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:33之vhCDR1、包含SEQ ID NO:34之vhCDR2、包含SEQ ID NO:35之vhCDR3、包含SEQ ID NO:36之vlCDR1、包含SEQ ID NO:37之vlCDR2及包含SEQ ID NO:38之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:39之vhCDR1、包含SEQ ID NO:40之vhCDR2、包含SEQ ID NO:41之vhCDR3、包含SEQ ID NO:42之vlCDR1、包含SEQ ID NO:43之vlCDR2及包含SEQ ID NO:44之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:45之vhCDR1、包含SEQ ID NO:46之vhCDR2、包含SEQ ID NO:47之vhCDR3、包含SEQ ID NO:48之vlCDR1、包含SEQ ID NO:49之vlCDR2及包含SEQ ID NO:50之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:51之vhCDR1、包含SEQ ID NO:52之vhCDR2、包含SEQ ID NO:53之vhCDR3、包含SEQ ID NO:54之vlCDR1、包含SEQ ID NO:55之vlCDR2及包含SEQ ID NO:56之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:57之vhCDR1、包含SEQ ID NO:58之vhCDR2、包含SEQ ID NO:59之vhCDR3、包含SEQ ID NO:60之vlCDR1、包含SEQ ID NO:61之vlCDR2及包含SEQ ID NO:62之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:63之vhCDR1、包含SEQ ID NO:64之vhCDR2、包含SEQ ID NO:65之vhCDR3、包含SEQ ID NO:66之vlCDR1、包含SEQ ID NO:67之vlCDR2及包含SEQ ID NO:68之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:69之vhCDR1、包含SEQ ID NO:70之vhCDR2、包含SEQ ID NO:71之vhCDR3、包含SEQ ID NO:72之vlCDR1、包含SEQ ID NO:73之vlCDR2及包含SEQ ID NO:74之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:75之vhCDR1、包含SEQ ID NO:76之vhCDR2、包含SEQ ID NO:77之vhCDR3、包含SEQ ID NO:78之vlCDR1、包含SEQ ID NO:79之vlCDR2及包含SEQ ID NO:80之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:81之vhCDR1、包含SEQ ID NO:82之vhCDR2、包含SEQ ID NO:83之vhCDR3、包含SEQ ID NO:84之vlCDR1、包含SEQ ID NO:85之vlCDR2及包含SEQ ID NO:86之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:87之vhCDR1、包含SEQ ID NO:88之vhCDR2、包含SEQ ID NO:89之vhCDR3、包含SEQ ID NO:90之vlCDR1、包含SEQ ID NO:91之vlCDR2及包含SEQ ID NO:92之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:93之vhCDR1、包含SEQ ID NO:94之vhCDR2、包含SEQ ID NO:95之vhCDR3、包含SEQ ID NO:96之vlCDR1、包含SEQ ID NO:97之vlCDR2及包含SEQ ID NO:98之vlCDR3。在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:99之vhCDR1、包含SEQ ID NO:100之vhCDR2、包含SEQ ID NO:101之vhCDR3、包含SEQ ID NO:102之vlCDR1、包含SEQ ID NO:103之vlCDR2及包含SEQ ID NO:104之vlCDR3。

在一些實施例中，本文所述之抗LILRB3抗體結合人類LILRB3。

在另一態樣中，本發明係關於編碼任何一種本文所述之抗LILRB3抗體之核酸組合物。

本發明之另一態樣係關於表現載體組合物，其包括任何一種本文所述之核酸組合物。在一些實施例中，第一核酸包含在第一表現載體中且第二核酸包含在第二表現載體中。在一些其他實施例中，第一核酸及第二核酸包含在單一表現載體中。

本發明之另一態樣係關於宿主細胞，其包括任何一種本文所述之表現載體。亦提供製備抗LILRB3抗體之方法，且該方法包括在表現該等抗體之條件下培養該宿主細胞，且回收該等抗體。

在另一態樣中，本發明係關於組合物，其包含任何一種本文所述之抗LILRB3抗體，及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。

亦描述在個體中調節免疫反應之方法，且該方法包括向該個體投與有效量之任何一種本文所述之抗LILRB3抗體或任何一種本文所述之組合物。在一些實施例中，該方法包括向該個體投與有效量之充當LILRB3拮抗劑之抗LILRB3抗體，或其醫藥組合物。在一些實施例中，該方法包括向該個體投與有效量之充當LILRB3促效劑之抗LILRB3抗體，或其醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體中之癌症的方法，且該方法包括向該個體投與有效量之本文所述之抗LILRB3抗體或任何一種本文所述之組合物。在一些實施例中，與相應之非癌組織相比，欲治療之癌症上調LILRB3。在一些實施例中，欲治療之個體在造血細胞上表現高LILRB3量。欲治療之癌症可為任何癌症。在一些實施例中，抗LILRB3抗體與一或多種額外治療劑組合使用以治療癌症。在一些實施例中，該等抗癌治療劑為其他免疫檢查點抑制劑，諸如伊匹單抗(Ipilimumab)、納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)及阿妥珠單抗(Atezolizumab)。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體中之自體免疫疾病之方法，且該方法包括向該個體投與有效量之任何一種本文所述之抗LILRB3抗體或任何一種本文所述之組合物。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體中之自體免疫疾病之方法，且該方法包括向該個體投與有效量之本文所述之抗LILRB3抗體或任何一種本文所述之組合物。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體中之過敏性炎症之方法，且該方法包括向該個體投與有效量之任何一種本文所述之抗LILRB3抗體或任何一種本文所述之組合物。

在另一態樣中，本發明係關於調節破骨細胞分化之方法，且該方法包括向該個體投與有效量之任何一種本文所述之抗LILRB3抗體或任何一種本文所述之組合物。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2019年1月18日申請之美國臨時申請案第62/794,064號之優先權，該臨時申請案之內容出於所有目的以全文引用的方式明確併入本文中。 序列表

本申請案包含序列表，該序列表已以ASCII格式電子提交且以引用的方式整體併入本文中。該ASCII複本創建於2020年1月15日，命名為011506-5022_ST25.txt且大小為72千位元組。

本揭示案提供新穎抗LILRB3抗體。在一些實施例中，抗LILRB3抗體用於調節個體中之免疫反應，且例如治療癌症或自體免疫疾病。在一些實施例中，抗LILRB3抗體用於治療過敏性炎症。在一些實施例中，抗LILRB3抗體調節破骨細胞分化。

為促進對本發明之理解，下面對許多術語及短語進行定義。

如本文所用，以下術語各自具有在本章節中與其相關之含義。

冠詞「一個」及「一種」在本文中用於指一個/種或一個/種以上(亦即，至少一個/種)該冠詞之語法對象。舉例來說，「一個/種元件」意指一個/種元件或一個/種以上之元件。

當涉及諸如量、持續時間及其類似物之可測量值時，如本文所用之「約」意欲涵蓋相比於指定值±20%或±10%、更佳±5%、甚至更佳±1%及進一步更佳±0.1%之變化，因為該等變化適合於執行所揭示之方法。

本文中之「抗原結合結構域」或「ABD」意指一組六個互補判定區(CDR)，當作為多肽序列之一部分存在時，其特異性結合如本文所討論之靶抗原。因此，「抗原結合結構域」結合如本文所概述之靶抗原。如此項技術中已知，該等CDR通常以第一組可變重CDR(vhCDR或VHCDR或CDR-HC)及第二組可變輕CDR(vlCDR或VLCDR或CDR-LC)之形式存在，各組包含三個CDR：對於重鏈為vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3且對於輕鏈為vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3。該等CDR分別存在於可變重鏈結構域及可變輕鏈結構域中，且一起形成Fv區。因此，在一些情況下，抗原結合結構域之六個CDR由可變重鏈及可變輕鏈貢獻。在「Fab」形式中，該組6個CDR由兩個不同之多肽序列貢獻，亦即可變重鏈結構域(vh或VH；含有vhCDR1、vhCDR2及vhCDR3)及可變輕鏈結構域(vl或VL；含有vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3)，其中vh結構域之C末端連接至重鏈CH1結構域之N末端，且vl結構域之C末端連接至恆定輕鏈結構域之N末端(因而形成輕鏈)。在scFv形式中，VH及VL結構域通常經由使用如本文所概述之連接子共價連接至單一多肽序列中，該多肽序列可為(自N末端起始)vh-連接子-vl或vl-連接子-vh，前者通常為較佳，取決於所用之形式，在每側包括視情況選用之結構域連接子。如此項技術中所理解，CDR在各可變重鏈及可變輕鏈結構域中由構架區隔開：對於輕鏈可變區，該等為FR1-vlCDR1-FR2-vlCDR2-FR3-vlCDR3-FR4，且對於重鏈可變區，該等為FR1-vhCDR1-FR2-vhCDR2-FR3-vhCDR3-FR4，其中構架區顯示與人類生殖系序列之高一致性。本發明之抗原結合結構域包括Fab、Fv及scFv。

術語「抗體」以最廣義使用，且包括例如完整之免疫球蛋白或抗原結合部分。抗原結合部分可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化學裂解來產生。因此，術語抗體包括兩個重鏈及兩個輕鏈之傳統四聚體抗體，以及抗原結合片段諸如Fv、Fab及scFv。在一些情況下，本發明提供雙特異性抗體，其包括至少一個如本文所概述之抗原結合結構域。

本文中之「修飾」意指多肽序列中之胺基酸取代、插入及/或缺失或化學連接至蛋白質之部分的改變。舉例而言，修飾可為連接至蛋白質之改變的碳水化合物或PEG結構。本文中之「胺基酸修飾」意指多肽序列中之胺基酸取代、插入及/或缺失。為清楚起見，除非另有說明，否則胺基酸修飾始終為DNA編碼之胺基酸，例如在DNA及RNA中具有密碼子之20種胺基酸。

本文中之「胺基酸取代」或「取代」意指用不同胺基酸置換親本多肽序列中特定位置之胺基酸。特定言之，在一些實施例中，取代意指在特定位置之非天然存在之胺基酸，其在生物體內或在任何生物體中不是天然存在的。舉例而言，取代M252Y係指變異體多肽，在該情況下為Fc變異體，其中第252位之甲硫胺酸經酪胺酸置換。為清楚起見，經工程改造以改變核酸編碼序列但不改變起始胺基酸(例如將CGG(編碼精胺酸)交換為CGA(仍編碼精胺酸)以增加宿主生物表現量)之蛋白質並非「胺基酸取代」；亦即，儘管產生編碼相同蛋白質之新基因，但是若該蛋白質在其起始之特定位置具有相同胺基酸，則其並非胺基酸取代。

如本文所用之「變異體蛋白質」或「蛋白質變異體」或「變異體」意指由於至少一個胺基酸修飾而不同於親本蛋白質之蛋白質。蛋白質變異體可指蛋白質本身，包含該蛋白質之組合物或編碼該蛋白質之胺基酸序列。較佳地，蛋白質變異體與親本蛋白質相比具有至少一個胺基酸修飾，例如，與親本相比具有約1至約70個胺基酸修飾，且較佳地具有約1至約5個胺基酸修飾。如下所述，在一些實施例中，親本多肽，例如Fc親本多肽，為人類野生型序列，諸如來自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之Fc區。本文之蛋白質變異體序列將較佳與親本蛋白質序列具有至少約80%一致性，且最佳至少約90%一致性，更佳至少約95%-98%-99%一致性。變異體蛋白質可指變異體蛋白質本身，包含該蛋白質變異體之組合物或編碼其之DNA序列。

因此，如本文所用之「抗體變異體」或「變異體抗體」意指由於至少一個胺基酸修飾而不同於親本抗體之抗體，如本文所用之「IgG變異體」或「變異體IgG」意指由於至少一個胺基酸修飾而與親本IgG (此外，在許多情況下，與人類IgG序列)不同之抗體，且如本文所用之「免疫球蛋白變異體」或「變異體免疫球蛋白」意指由於至少一個胺基酸修飾而與親本免疫球蛋白序列不同之免疫球蛋白序列。如本文所用之「Fc變異體」或「變異體Fc」意指在Fc結構域中包含胺基酸修飾之蛋白質。根據組成其之胺基酸修飾來定義本發明之Fc變異體。因此，例如M252Y或252Y為在相對於親本Fc多肽之位置252處具有取代酪胺酸之Fc變異體，其中編號係根據EU索引。同樣地，M252Y/S254T/T256E定義相對於親本Fc多肽具有取代M252Y、S254T及T256E之Fc變異體。野生型胺基酸之身分可能未指定，在該情況下，上述變異體稱為252Y/254T/256E。應注意，提供取代之次序為任意的，亦即，例如252Y/254T/256E為與254T/252Y/256E相同之Fc變異體，諸如此類。對於本發明中討論之與抗體有關之所有位置，除非另有說明，否則胺基酸位置編號係根據Kabat(對於可變區編號)且係根據EU索引(對於恆定區，包括Fc區)。EU索引或如Kabat中之EU索引或EU編號方案係指EU抗體編號(Edelman等人, 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85，以引用的方式完全併入本文中。)修飾可為添加、缺失或取代。取代可包括天然存在之胺基酸，且在一些情況下可包括合成胺基酸。

如本文所用，本文中之「蛋白質」意指至少兩個共價連接之胺基酸，其包括蛋白質、多肽、寡肽及肽。肽基可包含天然存在之胺基酸及肽鍵。

如本文所用之「Fab」或「Fab區」意指包含VH、CH1、VL及CL免疫球蛋白結構域之多肽。Fab可指獨立之該區域，或在全長抗體、抗體片段或Fab融合蛋白之情況下之該區域。

如本文所用之「Fv」或「Fv片段」或「Fv區」意指包含單個抗原結合結構域(ABD)之VL及VH結構域的多肽。如熟習此項技術者將理解，該等通常由兩條鏈組成，或者可組合(通常利用如本文所討論之連接子)以形成scFv。

如本文所用之「胺基酸」及「胺基酸一致性」意指由DNA和RNA編碼之20種天然存在之胺基酸之一。

如本文所用之「親本多肽」意指隨後經修飾以產生變異體之起始多肽。親本多肽可為天然存在之多肽，或者天然存在之多肽之變異體或工程改造形式。親本多肽可指多肽本身，包含親本多肽之組合物，或編碼其之胺基酸序列。因此，如本文所用之「親本免疫球蛋白」意指經修飾以產生變異體之未修飾的免疫球蛋白多肽，且如本文所用之「親本抗體」意指經修飾以產生變異體抗體之未修飾抗體。應注意，「親本抗體」包括如下文所概述之已知的商業重組產生抗體。

本文中之「重鏈恆定區」意指抗體之CH1-鉸鏈-CH2-CH3部分，通常來自人類IgG1、IgG2或IgG4。

如本文所用之「靶抗原」意指與給定抗體之可變區特異性結合之分子。在本情況下，靶抗原為LILRB3蛋白。

如本文所用之「靶細胞」意指表現靶抗原之細胞。

如本文所用之「可變區」意指包含一或多個實質上由分別構成κ、λ及重鏈免疫球蛋白遺傳基因座之Vκ、Vλ及/或VH基因中之任何一者編碼之Ig結構域的免疫球蛋白區域。

本文中之「野生型或WT」意指在自然界中發現之胺基酸序列或核苷酸序列，包括等位基因變異。WT蛋白具有未經有意修飾之胺基酸序列或核苷酸序列。

如本文所用之「位置」意指蛋白質序列中之位置。位置可依序編號，或根據公認形式，例如用於抗體編號之EU索引。

如本文所用之「殘基」意指蛋白質中之位置及其相關胺基酸一致性。舉例而言，天冬醯胺酸297 (亦稱為Asn297或N297)為蛋白質序列中第297位之殘基。

本發明之抗體通常為重組的。「重組」意指使用重組核酸技術在外源宿主細胞中產生抗體。

關於蛋白質序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列及引入空隙(必要時，為達成最大序列一致性百分比)後，且不將任何保守取代考慮作為序列一致性之一部分，候選序列中與特定(親本)序列中之胺基酸殘基一致之胺基酸殘基的百分比。為了確定胺基酸序列一致性百分比之目的，可以此項技術中之技能範圍內的各種方式來達成比對，例如，使用諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體之公眾可用電腦軟體。熟習此項技術者可確定用於量測比對之適當參數，包括在所比較序列之全長上達成最大比對所需的任何演算法。一種特定程式為在美國公開案第20160244525號之段落[0279]至[0280]概述之ALIGN-2程式，該公開案以引用的方式併入本文中。Smith及Waterman, Advances in Applied Mathematics, 2:482-489 (1981)之局部同源性演算法提供核酸序列之另一近似比對。可藉由使用由Dayhoff, Atlas of Protein Sequences and Structure, M.O. Dayhoff編, 5增刊3:353-358, National Biomedical Research Foundation, Washington, D.C., USA開發之評分矩陣將該演算法應用於胺基酸序列，且藉由Gribskov, Nucl. Acids Res. 14(6):6745-6763 (1986)正規化。

由Genetics Computer Group (Madison, WI)在「BestFit」實用應用程式中提供實現該演算法以確定序列一致性百分比的實例。該方法之默認參數描述於Wisconsin Sequence Analysis Package Program Manual, 第8版(1995) (可獲自Genetics Computer Group, Madison, WI)中。在本發明之上下文中確定百分比一致性之另一方法為使用由愛丁堡大學擁有版權、由John F. Collins及Shane S. Sturrok開發且由IntelliGenetics, Inc. (Mountain View, CA)發行之MPSRCH套裝軟體。根據該套裝軟體，可使用Smith-Waterman演算法，其中將默認參數用於評分表(例如，空隙開放罰分為12，空隙延伸罰分為1且空隙為6)。根據生成之數據，「匹配」值反映「序列一致性」。用於計算序列之間的一致性或相似性百分比的其他合適程式在此項技術中通常已知，例如，另一比對程式為與默認參數一起使用之BLAST。舉例而言，可使用以下默認參數來使用BLASTN及BLASTP：遺傳密碼=標準；過濾器=無；鏈=兩條；截止值=60；期望值=10；矩陣= BLOSUM62；描述=50個序列；排序依據=高分；數據庫=非冗餘，GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS轉譯+Swiss蛋白+Spupdate+PIR。該等程式之詳情可見於位於http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi之互聯網地址。

本發明之胺基酸序列(「發明序列」)與親本胺基酸序列之間的一致性程度計算為兩個序列比對中之精確匹配數除以「發明序列」之長度或親本序列之長度(以最短者計)。結果以一致性百分比表示。

在一些實施例中，兩個或兩個以上之胺基酸序列具有至少50%、60%、70%、80%或90%一致性。在一些實施例中，兩個或兩個以上之胺基酸序列具有至少95%、97%、98%、99%或甚至100%一致性。

「特異性結合」或「特異性結合於」特定抗原或抗原決定基或者對特定抗原或抗原決定基「具特異性」意指與非特異性相互作用可量測地不同的結合。可例如藉由確定與對照分子結合相比之分子結合來量測特異性結合，該對照分子通常為不具有結合活性之相似結構之分子。舉例而言，特異性結合可藉由與靶標相似之對照分子競爭來確定。

如本文所用之術語「K_締合 」或「Ka」意欲指特定抗體-抗原相互作用之締合速率，而如本文所用之術語「K_解離 」或「Kd」意欲指特定抗體-抗原相互作用之解離速率。如本文所用，術語「K_D 」意欲指解離常數，其自Kd與Ka之比率(亦即Kd/Ka)獲得且表示為莫耳濃度(M)。抗體之K_D 值可使用此項技術中公認之方法確定。在一些實施例中，用於確定抗體之K_D 之方法係藉由使用表面電漿共振，例如藉由使用生物感應器系統，諸如BIACORE®系統。在一些實施例中，抗體之K_D 係藉由生物層干涉術確定。在一些實施例中，K_D 值係在固定之情況下量測。在其他實施例中，K_D 值係用固定之抗體(例如，親本小鼠抗體、嵌合抗體或人源化抗體變異體)量測。在某些實施例中，K_D 值係以二價結合模式量測。在其他實施例中，K_D 值係以單價結合模式量測。

「疾病」包括動物(包括人類)之一種健康狀況，其中動物無法維持體內平衡，且其中若疾病未得到改善，則動物之健康狀況繼續惡化。

相反，動物(包括人類)中之「病症」包括一種健康狀況，其中動物能夠維持體內平衡，但其中該動物之健康狀況與其不存在該病症時相比不太有利。若不進行治療，則病症不一定會導致動物之健康狀況進一步下降。

術語「治療」及其類似形式係指獲得所需之藥理及/或生理作用。就完全或部分預防疾病或其症狀或者減少疾病或其症狀之可能性而言，該效果可為預防性，及/或就疾病之部分或完全治癒及/或歸因於疾病之副作用而言，該效果可為治療性。如本文所用，「治療」涵蓋哺乳動物、特定言之人類中疾病之任何治療，且包括：(a)預防疾病在可能易患該疾病但尚未診斷為患有該疾病之個體中發生；(b)抑制疾病，亦即阻止其發展或進展；及(c)緩解疾病，亦即引起疾病消退及/或緩解一或多種疾病症狀。「治療」亦意在涵蓋即使不存在疾病或病狀之情況下亦可提供藥理作用之藥劑傳遞。舉例而言，「治療」涵蓋傳遞組合物，該組合物可於不存在疾病狀況之情況下引發免疫反應或賦予免疫力，例如在疫苗之情況下。

如本文所用，術語「哺乳動物」係指任何哺乳動物，包括但不限於嚙齒目(Rodentia)哺乳動物，諸如小鼠及倉鼠，以及兔形目(Logomorpha)哺乳動物，諸如兔。在一些實施例中，哺乳動物來自食肉目(Carnivora)，包括貓科動物(貓)及犬科動物(狗)。在一些實施例中，哺乳動物來自偶蹄目(Artiodactyla)，包括牛科動物(牛)及豬科動物(豬)，或奇蹄目(Perssodactyla)，包括馬科動物(馬)。最佳地，哺乳動物為靈長目(Primates)、猿目(Ceboids)或猴目(Simoids) (猴)，或類人目(Anthropoids) (人類及猿)。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，哺乳動物為食蟹猴。

如本文所用，術語「消退」以及由此衍生之詞並不一定意味著100%或完全消退。相反，存在不同程度之消退，一般技術者將其視為具有潛在之益處或治療效果。在該方面，所揭示之方法可提供哺乳動物中癌症的任何數量任何程度之消退。此外，本發明方法提供之消退可包括疾病(例如癌症)之一或多種病狀或症狀消退。此外，出於本文之目的，「消退」可涵蓋延遲疾病之發作，延遲症狀之發作及/或延遲其病狀之發作。關於進行性疾病及病症，「消退」可涵蓋減慢疾病或病症之進展，減慢疾病或病症之症狀的進展，及/或減慢其病狀之進展。

組合物之「有效量」或「治療有效量」包括足以向投與組合物之個體提供有益作用的組合物之量。傳遞媒劑之「有效量」包括足以有效結合或傳遞組合物之量。

「個體(individual)」或「宿主」或「個體(subject)」或「患者」意指希望對其進行診斷、處理或治療之任何哺乳動物個體，特定言之人類。其他個體可包括食蟹猴、牛、狗、貓、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、馬，等等。

如本文所用，術語「與……組合」係指以下用途：其中例如在第二療法之整個投藥過程中投與第一療法；其中第一療法之投與時段與第二療法之投與重疊，例如，其中第一療法之投與開始於第二療法之投與之前且第一療法之投與結束於第二療法之投與結束之前；其中第二療法之投與開始於第一療法之投與之前且第二療法之投與結束於第一療法之投與結束之前；其中第一療法之投與開始於第二療法之投與開始之前且第二療法之投與結束於第一療法之投與結束之前；其中第二療法之投與開始於第一療法之投與開始之前且第一療法之投與結束於第二療法之投與結束之前。因此，「組合」亦可指涉及兩種或兩種以上療法之投與的方案。如本文所用之「與……組合」亦指可以相同或不同調配物，藉由相同或不同途徑，且以相同或不同劑型類型投與之兩種或兩種以上療法的投與。

如本文所用之術語「過敏性炎症」係指對至少一種特定過敏原之局部或全身的超敏反應。「過敏性炎症」症狀之影響及強度可能相差很大。

「編碼」包括聚核苷酸(諸如基因、cDNA或mRNA)中之特定核苷酸序列的固有特性，以用作在生物過程中合成具有限定核苷酸序列(亦即rRNA、tRNA及mRNA)或限定胺基酸序列及由此產生之生物特性之其他聚合物及大分子的模板。因此，例如，若對應於該基因之mRNA之轉錄和轉譯在細胞或其他生物系統中產生蛋白質，則該基因編碼該蛋白質。核苷酸序列與mRNA序列相同且通常在序列表中提供之編碼鏈，以及用作基因或cDNA轉錄模板之非編碼鏈，皆可稱為編碼該基因或cDNA之蛋白質或其他產物。

術語「核酸」包括具有一個以上核苷酸的任何形式之RNA或DNA分子，包括單鏈、雙鏈、寡核苷酸或聚核苷酸。術語「核苷酸序列」包括核酸單鏈形式之寡核苷酸或聚核苷酸中核苷酸的次序。

「核酸構築體」意指已經構築為包含自然界中未發現在一起之一或多個功能單元的核酸序列。實例包括環狀、線性、雙鏈、染色體外DNA分子(質體)、黏粒(含有來自λ噬菌體之COS序列之質體)、包括非天然核酸序列之病毒基因組及其類似物。

如本文所用之術語「可操作地連接」包括與第二聚核苷酸具有功能關係之聚核苷酸，例如單鏈或雙鏈核酸部分，該單鏈或雙鏈核酸部分包含以下述方式排列在核酸部分內之兩個聚核苷酸：兩個聚核苷酸中之至少一者能夠對另一者發揮其表徵之生理作用。舉例而言，與基因之編碼區可操作地連接的啟動子能夠促進編碼區之轉錄。指示可操作地連接時所指定的次序並不重要。舉例而言，短語「啟動子可操作地連接至核苷酸序列」及「核苷酸序列可操作地連接至啟動子」在本文中可互換使用且被視為等效。在一些情況下，當編碼所需蛋白質之核酸進一步包含啟動子/調控序列時，該啟動子/調控序列位於所需蛋白編碼序列之5'端，使得其驅動細胞中所需蛋白質之表現。

本文可互換使用之術語「寡核苷酸」、「聚核苷酸」及「核酸分子」係指任何長度之核苷酸之聚合形式，亦即核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸。因此，該術語包括但不限於單鏈、雙鏈或多鏈DNA或RNA，基因組DNA、cDNA、DNA-RNA雜合物，或包含嘌呤及嘧啶鹼基或其他天然、化學或生物化學修飾、非天然或衍生之核苷酸鹼基的聚合物。聚核苷酸之主鏈可包含糖及磷酸酯基團(通常可見於RNA或DNA中)，或經修飾或取代之糖或磷酸酯基團。

如本文所用之術語「破骨細胞」為具有源自造血幹細胞之豐富嗜酸細胞質之大的多核細胞，其在骨組織之吸收及去除中起作用。

如本文所用，術語「醫藥組合物」係指活性劑與惰性或活性載劑之組合，使得該組合物尤其適合於活體內或離體之診斷或治療用途。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指任何標準醫藥載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳液(例如，油/水或水/油乳液)及各種類型之濕潤劑。該等組合物亦可包含穩定劑及防腐劑。對於載劑、穩定劑及佐劑之實例，參見例如Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 第15版, Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]。

遍及本說明書，當組合物經描述為具有、包括或包含特定組分時，或當製程及方法經描述為具有、包括或包含特定步驟時，預期另外存在基本上由所列舉之組分組成或由所列舉之組分組成的本發明組合物，且存在基本上由所列舉之處理步驟組成或由所列舉之處理步驟組成的根據本發明之製程及方法。

本發明之各個態樣在以下章節中闡述；然而，在一個特定章節中描述之本發明之態樣不限於任何特定章節。 I. 抗體

本揭示案提供新穎抗LILRB3抗體。該等抗體結合及/或影響人類LILRB3之功能特性。表1列出重鏈可變區及輕鏈可變區之肽序列，其如表1所示組合為LILRB3抗體。在一些實施例中，重鏈可變區及輕鏈可變區以Fab形式排列。在一些實施例中，重鏈可變區及輕鏈可變區融合在一起形成scFv。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:1具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:2具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:27之vhCDR1、包含SEQ ID NO:28之vhCDR2、包含SEQ ID NO:29之vhCDR3、包含SEQ ID NO:30之vlCDR1、包含SEQ ID NO:31之vlCDR2及包含SEQ ID NO:32之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:3具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:4具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:33之vhCDR1、包含SEQ ID NO:34之vhCDR2、包含SEQ ID NO:35之vhCDR3、包含SEQ ID NO:36之vlCDR1、包含SEQ ID NO:37之vlCDR2及包含SEQ ID NO:38之vlCDR3。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:5具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:6具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:39之vhCDR1、包含SEQ ID NO:40之vhCDR2、包含SEQ ID NO:41之vhCDR3、包含SEQ ID NO:42之vlCDR1、包含SEQ ID NO:43之vlCDR2及包含SEQ ID NO:44之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:7具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:8具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:45之vhCDR1、包含SEQ ID NO:46之vhCDR2、包含SEQ ID NO:47之vhCDR3、包含SEQ ID NO:48之vlCDR1、包含SEQ ID NO:49之vlCDR2及包含SEQ ID NO:50之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:9具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:10具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:51之vhCDR1、包含SEQ ID NO:52之vhCDR2、包含SEQ ID NO:53之vhCDR3、包含SEQ ID NO:54之vlCDR1、包含SEQ ID NO:55之vlCDR2及包含SEQ ID NO:56之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:11具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:12具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:57之vhCDR1、包含SEQ ID NO:58之vhCDR2、包含SEQ ID NO:59之vhCDR3、包含SEQ ID NO:60之vlCDR1、包含SEQ ID NO:61之vlCDR2及包含SEQ ID NO:62之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:13具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:14具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:63之vhCDR1、包含SEQ ID NO:64之vhCDR2、包含SEQ ID NO:65之vhCDR3、包含SEQ ID NO:66之vlCDR1、包含SEQ ID NO:67之vlCDR2及包含SEQ ID NO:68之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:15具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:16具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:69之vhCDR1、包含SEQ ID NO:70之vhCDR2、包含SEQ ID NO:71之vhCDR3、包含SEQ ID NO:72之vlCDR1、包含SEQ ID NO:73之vlCDR2及包含SEQ ID NO:74之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:17具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:18具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:75之vhCDR1、包含SEQ ID NO:76之vhCDR2、包含SEQ ID NO:77之vhCDR3、包含SEQ ID NO:78之vlCDR1、包含SEQ ID NO:79之vlCDR2及包含SEQ ID NO:80之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:19具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:20具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:81之vhCDR1、包含SEQ ID NO:82之vhCDR2、包含SEQ ID NO:83之vhCDR3、包含SEQ ID NO:84之vlCDR1、包含SEQ ID NO:85之vlCDR2及包含SEQ ID NO:86之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:21具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:22具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:87之vhCDR1、包含SEQ ID NO:88之vhCDR2、包含SEQ ID NO:89之vhCDR3、包含SEQ ID NO:90之vlCDR1、包含SEQ ID NO:91之vlCDR2及包含SEQ ID NO:92之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:23具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:24具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:93之vhCDR1、包含SEQ ID NO:94之vhCDR2、包含SEQ ID NO:95之vhCDR3、包含SEQ ID NO:96之vlCDR1、包含SEQ ID NO:97之vlCDR2及包含SEQ ID NO:98之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

在一些實施例中，本揭示案中之抗LILRB3抗體包括胺基酸序列與SEQ ID NO:25具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO:26具有至少80% (例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)一致性之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體包括包含SEQ ID NO:99之vhCDR1、包含SEQ ID NO:100之vhCDR2、包含SEQ ID NO:101之vhCDR3、包含SEQ ID NO:102之vlCDR1、包含SEQ ID NO:103之vlCDR2及包含SEQ ID NO:104之vlCDR3。在一些實施例中，該6個CDR中之一或多者具有1、2、3、4或5個胺基酸修飾。在其他實施例中，單個CDR含有1或2個胺基酸取代，且經修飾之抗LILRB3抗體保持與人類LILRB3結合。

除了本文所述之重鏈及輕鏈可變區及/或CDR中的序列變異體之外，亦可在一或多個重及/或輕可變區之一或多個構架區中作出改變。在一些實施例中，構架區中之變異體(例如，不包括CDR)與生殖系序列保持至少約80%、85%、90%或95%一致性。可以製成保持與輕鏈V-GENE、輕鏈J-GENE、重鏈V-GENE、重鏈J-GENE及重鏈D-GENE等位基因中之任何一者具有至少約80%、85%、90%或95%一致性的變異體。

在一些實施例中，在構架區中進行變異，其保持與生殖系基因序列之至少80%、85%、90%或95%一致性，同時保持6個CDR不變。

在一些實施例中，在兩個構架區中都進行變異，其保持與生殖系基因序列之至少80%、85%、90%或95%一致性。CDR可具有胺基酸修飾(例如，CDR組中之1、2、3、4或5個胺基酸修飾(亦即，CDR可經修飾，只要6個CDR組中之變化總數少於6個胺基酸修飾即可，其中CDR之任何組合均有變化；例如，vlCDR1中可存在一個變化，vhCDR2中可存在兩個變化，vhCDR3中無變化，等等)。

藉由自本文所述之彼等中選擇重鏈及輕鏈之CDR及/或可變區之胺基酸序列，且適當地將其與抗體之重鏈及輕鏈之構架區及/或恆定區的胺基酸序列組合，熟習此項技術者將能夠設計根據本發明之抗LILRB3抗體。本發明中所述之抗體構架區及/或恆定區(Fc結構域)可源自任何物種之抗體，諸如源自人類、兔、狗、貓、小鼠、馬或猴。

在一些實施例中，恆定區係源自人類，且包括源自IgG、IgA、IgM、IgE及IgD亞型或其變異體之重鏈恆定區，及源自κ或λ亞型或其變異體之輕鏈恆定區。在一些實施例中，重鏈恆定區係源自人類IgG，包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區之胺基酸序列與人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定區具有至少80%、85%、90%或95%一致性。在一些其他實施例中，恆定區之胺基酸序列與來自另一哺乳動物諸如兔、狗、貓、小鼠、馬或猴之抗體恆定區具有至少80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，抗體恆定區包括鉸鏈、CH2結構域、CH3結構域及視情況CH1結構域。

在一些實施例中，本文所述之抗體可源自來自不同物種之混合物，例如，形成嵌合抗體及/或人源化抗體。一般而言，「嵌合抗體」及「人源化抗體」皆係指組合來自一個以上物種之區域的抗體。舉例而言，「嵌合抗體」傳統上包含來自小鼠(或在一些情況下為大鼠)之可變區及來自人類之恆定區。「人源化抗體」通常係指已將可變結構域構架區交換為在人類抗體中存在之序列的非人類抗體。通常，在人源化抗體中，除CDR外之整個抗體由人類源之聚核苷酸編碼或除其CDR外與該抗體相同。CDR之一部分或全部由源於非人類生物體之核酸編碼，將該等CDR移植至人類抗體可變區之β摺疊構架中以產生抗體，該抗體之特異性由移植之CDR確定。該等抗體之產生描述於例如WO 92/11018；Jones, 1986, Nature 321:522-525；Verhoeyen等人, 1988, Science 239:1534-1536，該等文獻全部以引用的方式併入本文中。通常需要將所選擇之受體構架殘基「回復突變」為相應之供體殘基以恢復在初始移植構築體中喪失之親和力(US 5530101；US 5585089；US 5693761；US 5693762；US 6180370；US 5859205；US 5821337；US 6054297；US 6407213，全部均以引用的方式併入)。人源化抗體最佳地亦將包含免疫球蛋白恆定區之至少一部分，通常為人類免疫球蛋白之恆定區，因此通常將包含人類Fc區。人源化抗體亦可使用具有基因工程免疫系統之小鼠來產生，如例如在以引用的方式整體併入之Roque等人, 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654中所述。用於使非人類抗體人源化及重塑之多種技術及方法為此項技術中眾所周知(參見Tsurushita及Vasquez, 2004, Humanization of Monoclonal Antibodies, Molecular Biology of B Cells, 533-545, Elsevier Science (USA)，及其中引用之參考文獻，全部均以引用的方式併入)。人源化方法包括但不限於以下中所述之方法：Jones等人, 1986, Nature 321:522-525；Riechmann等人,1988；Nature 332:323-329；Verhoeyen等人, 1988, Science, 239:1534-1536；Queen等人, 1989, Proc Natl Acad Sci, USA 86:10029-33；He等人, 1998, J. Immunol. 160: 1029-1035；Carter等人, 1992, Proc Natl Acad Sci, USA 89:4285-9；Presta等人, 1997, Cancer Res. 57(20):4593-9；Gorman等人, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4181-4185；O'Connor等人, 1998, Protein Eng 11:321-8，全部均以引用的方式併入。人源化或降低非人類抗體可變區免疫原性之其他方法可包括表面重塑法(resurfacing method)，如例如在以引用的方式整體併入的Roguska等人, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969-973中所述。其他人源化方法可涉及僅部分CDR之移植，包括但不限於Tan等人, 2002, J. Immunol. 169:1119-1125；De Pascalis等人, 2002, J. Immunol. 169:3076-3084中所述之方法，所述文獻全部均以引用的方式併入。

在一些實施例中，本發明之抗體包含源自特定人類生殖系重鏈免疫球蛋白基因之重鏈可變區及/或源自特定人類生殖系輕鏈免疫球蛋白基因之輕鏈可變區。與人類生殖系序列相比，該等抗體可含有胺基酸差異，此係由於例如天然存在之體細胞突變或有意引入定點突變。然而，人源化抗體之胺基酸序列通常與由人類生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列具有至少80%一致性，且與其他物種之生殖系免疫球蛋白胺基酸序列(例如鼠類生殖系序列)相比，其含有將抗體鑑定為源自人類序列之胺基酸殘基。在某些情況下，人源化抗體之胺基酸序列與由人類生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%或甚至至少96%、97%、98%或99%一致性。通常，衍生自特定人類生殖系序列之人源化抗體將顯示與由人類生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列相比不超過10-20個胺基酸差異。在某些情況下，人源化抗體可顯示與由生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列相比不超過5個、或甚至不超過4個、3個、2個或1個胺基酸差異。

在一些實施例中，如此項技術中已知，本揭示案之抗體為人源化且親和力成熟的。基於結構之方法可用於人源化及親和力成熟，例如如美國專利第7,657,380號中所述。可採用基於選擇之方法來人源化及/或親和成熟抗體可變區，包括但不限於以下中所述之方法：Wu等人, 1999, J. Mol. Biol. 294:151-162；Baca等人, 1997, J. Biol. Chem. 272(16):10678-10684；Rosok等人, 1996, J. Biol. Chem. 271(37): 22611-22618；Rader等人, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915；Krauss等人, 2003, Protein Engineering 16(10):753-759，所述文獻全部均以引用的方式併入。 II. 抗體之特徵

在一些實施例中，本文所述之抗LILRB3抗體結合人類LILRB3。在一些實施例中，抗LILBR3抗體與人類LILRB3之結合係藉由流式細胞術，諸如實例1中所述之例示性檢定進行量測。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體當投與至人類個體時顯示低免疫原性。該等抗體可含有源自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG3之Fc結構域。在一些實施例中，使用源自人類免疫球蛋白之構架區將該等抗體人源化。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體影響T細胞之反應性。在一些實施例中，抗LILRB3抗體回應於不同類型之T細胞刺激來調節活化標記物之表面表現，諸如實例3中所述之例示性檢定。在一些實施例中，抗LILRB3抗體回應於T細胞刺激來調節PBMC之細胞因子產生，諸如實例4中所述之例示性檢定。

在一些實施例中，所述之抗LILRB3抗體充當LILRB3拮抗劑。因此，該等抗LILRB3抗體抑制LILRB3之活性。

在一些其它實施例中，本文所述之抗LILRB3抗體充當LILRB3促效劑。因此，該等抗LILRB3抗體促進LILRB3之活性。

抗LILRB3抗體對T細胞功能之影響可使用此項技術中已知且本文描述之多種方法來檢定。因此，抗LILRB3抗體可用作LILRB3拮抗劑或LILRB3促效劑。 III. 本發明之核酸

本揭示案亦涵蓋編碼本文所述之抗LILRB3抗體之核酸，以及含有該等核酸之表現載體及用該等核酸轉化之宿主細胞及/或表現載體。如熟習此項技術者將理解，由於遺傳密碼之簡併性，本文所述之蛋白質序列可由任何數目之可能的核酸序列編碼，且熟習此項技術者可基於本文提供之胺基酸序列容易地鑑定該等核酸序列。

在一些實施例中，本發明亦涵蓋編碼抗LILRB3抗體及/或LILRB3結合結構域之核酸組合物。如熟習此項技術者將理解，在抗原結合結構域之情況下，核酸組合物通常包括編碼重鏈可變區之第一核酸及編碼輕鏈可變區之第二核酸。在scFv之情況下，可以製備編碼由本文所述之連接子隔開之重鏈可變區及輕鏈可變區的單個核酸。在傳統抗體之情況下，核酸組合物通常包括編碼重鏈之第一核酸及編碼輕鏈之第二核酸，其在細胞中表現後將自發組裝成兩個重鏈及兩個輕鏈之「傳統」四聚體形式。

在一些實施例中，編碼抗LILRB3抗體及/或LILRB3結合結構域之核酸組合物為密碼子最佳化形式或變異體。

如此項技術中已知，可以將編碼本發明組分之核酸併入表現載體中，且取決於宿主細胞，用於產生本發明之抗體。可以將該兩個核酸併入單個表現載體中或兩個不同之表現載體中。通常，核酸可與表現載體中任何數目之調節元件(啟動子、複製起點、可選擇標記物、核糖體結合位點、誘導子等)可操作地連接。表現載體可為染色體外或整合載體。

可將本發明之核酸及/或表現載體引入此項技術中眾所周知的任何類型之宿主細胞，包括哺乳動物、細菌、酵母、昆蟲及真菌細胞。轉染後，可以使用此項技術中已知之方法(諸如有限稀釋、ELISA、FACS、顯微鏡或Clonepix)分離單細胞純系以生成細胞庫。純系可在適合生物反應器放大且維持抗體表現之條件下培養。可使用此項技術中已知之方法分離及純化抗體，該等方法包括離心、深層過濾、細胞裂解、均質化、冷凍-解凍、親和純化、凝膠過濾、離子交換層析、疏水相互作用交換層析及混合模式層析。 IV. 治療應用

本揭示案提供調節個體中之免疫反應之方法，且該方法包括向該個體投與有效量的本文所述之抗LILRB3抗體，或含有抗LILRB3抗體之醫藥組合物。

在一些實施例中，本揭示案所涵蓋之調節免疫反應之方法包括抑制個體中之LILRB3活性，且在進一步之實施例中，該等方法包括向該個體投與有效量的充當LILRB3拮抗劑之抗LILRB3抗體，或藉由投與含有拮抗性抗LILRB3抗體之醫藥組合物。

在一些實施例中，本揭示案所涵蓋之調節免疫反應之方法包括促進個體中之LILRB3活性，且在進一步之實施例中，該等方法包括向該個體投與有效量的充當LILRB3促效劑之抗LILRB3抗體，或藉由投與含有促效性抗LILRB3抗體之醫藥組合物。

在一些實施例中，拮抗劑可刺激免疫反應。在其他實施例中，拮抗劑可抑制免疫反應。在一些實施例中，促效劑可刺激免疫反應。在其他實施例中，促效劑可抑制免疫反應。

本揭示案亦提供治療個體中之癌症的方法，且該等方法包括向該個體投與有效量的抗LILRB3抗體或含有該抗LILRB3抗體之醫藥組合物。在一些實施例中，欲治療之癌症在癌細胞表面上表現LILRB3。在一些實施例中，與相應之非癌組織相比，欲治療之癌症上調LILRB3。在一些實施例中，欲治療之個體在一或多種類型之免疫細胞上表現LILRB3，所述免疫細胞包括淋巴樣細胞、髓樣細胞、單核細胞、單核細胞衍生之破骨細胞、粒細胞、樹突狀細胞、破骨細胞及祖細胞肥大細胞。在一些實施例中，欲治療之個體在一或多種類型之免疫細胞上表現高LILRB3量，該等免疫細胞包括單核細胞、單核細胞衍生之破骨細胞、粒細胞、樹突狀細胞、破骨細胞及祖細胞肥大細胞。在一些實施例中，欲治療之個體在造血癌細胞上表現高LILRB3量。在一些實施例中，欲治療之癌症對靶向其他免疫檢查點諸如CTLA-4、PD-1或PD-L1之現有免疫調節抗體無反應。

在一些實施例中，該癌症為髓樣白血病、B淋巴樣白血病或骨髓瘤。

在一些其他實施例中，該癌症為腦癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、食管癌、白血病、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、睾丸癌或子宮癌。在其他實施例中，該癌症為血管化腫瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、神經母細胞瘤、肉瘤(例如血管肉瘤或軟骨肉瘤)、喉癌、腮腺癌、膽道癌、甲狀腺癌、肢端雀斑樣痣性黑色素瘤、光化性角化病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓樣白血病、腺樣囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星形細胞腫瘤、巴氏腺癌(bartholin gland carcinoma)、基底細胞癌、膽道癌、骨癌、骨髓癌、支氣管癌、支氣管腺癌、類癌瘤、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡叢乳頭狀瘤/癌、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓樣白血病、透明細胞癌、結締組織癌、囊腺瘤、消化系統癌症、十二指腸癌、內分泌系統癌症、內胚竇瘤、子宮內膜增生、子宮內膜基質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、內皮細胞癌、室管膜癌、上皮細胞癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、眼眶癌、女性生殖器癌、局灶性結節性增生、膽囊癌、胃竇癌、胃底癌、胃泌素瘤、膠質母細胞瘤、胰高血糖素瘤、心臟癌、血管母細胞瘤、血管內皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝膽癌、肝細胞癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、迴腸癌、胰島素瘤、上皮內瘤形成、上皮間鱗狀細胞瘤形成、肝內膽管癌、浸潤性鱗狀細胞癌、空腸癌、關節癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨盆癌、大細胞癌、大腸癌、平滑肌肉瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、淋巴瘤、男性生殖器癌、惡性黑色素瘤、惡性間皮腫瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、腦膜癌、間皮癌、轉移癌、口腔癌、黏液表皮樣癌、多發性骨髓瘤、肌肉癌、鼻腔癌、神經系統癌症、神經上皮腺癌、結節性黑色素瘤、非上皮性皮膚癌、燕麥細胞癌、少突膠質細胞癌、口腔癌、骨肉瘤、乳頭狀漿液性腺癌、陰莖癌、咽癌、垂體瘤、漿細胞瘤、假性肉瘤、肺母細胞瘤、直腸癌、腎細胞癌、呼吸系統癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌、鼻竇癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑肌癌、軟組織癌、生長抑素分泌腫瘤、脊柱癌、鱗狀細胞癌、橫紋肌癌、間皮下癌、淺表擴散性黑色素瘤、T細胞白血病、舌癌、未分化癌、輸尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿系統癌症、子宮頸癌、子宮體癌、葡萄膜黑色素瘤、陰道癌、疣狀癌、血管活性腸多肽瘤、外陰癌、高分化癌或威爾姆氏瘤(Wilms tumor)。

在一些其他實施例中，欲治療之癌症為非霍奇金氏淋巴瘤，諸如B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。在某些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為B細胞淋巴瘤，諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞性淋巴瘤、毛細胞白血病或原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。在某些其他實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為T細胞淋巴瘤，諸如前驅T淋巴母細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、結外自然殺傷/T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤或外周T細胞淋巴瘤。

本揭示案亦提供治療個體中之自體免疫或發炎性病症的方法，且該方法包括向該個體投與有效量的充當LILRB3調節劑之抗LILRB3抗體。在一些實施例中，欲治療之個體在一或多種類型之免疫細胞上表現LILRB3，該等免疫細胞包括淋巴樣細胞、髓樣細胞、單核細胞、單核細胞衍生之破骨細胞、粒細胞、樹突狀細胞、破骨細胞及祖細胞肥大細胞。在一些實施例中，欲治療之個體在一或多種類型之免疫細胞上表現高LILRB3量，該等免疫細胞包括淋巴樣細胞、髓樣細胞、單核細胞、單核細胞衍生之破骨細胞、粒細胞、樹突狀細胞、破骨細胞及祖細胞肥大細胞。在一些實施例中，LILRB3在個體中在自體反應性免疫細胞(例如，在自體免疫疾病發展部位上之T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、內皮細胞及巨噬細胞，例如，罹患多發性硬化症之受試者中之淋巴結及中樞神經系統、罹患類風濕性關節炎之受試者中之關節及罹患乳糜瀉之受試者中之胃腸道)上以高量表現。投與充當LILRB3拮抗劑之抗LILRB3抗體可抑制LILRB3活性。投與充當LILRB3促效劑之抗LILRB3抗體可促進LILRB3活性。

在一些實施例中，欲治療之自體免疫或發炎性病症為哮喘、多發性硬化症、愛迪生氏症(Addison's disease)、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、庫欣氏症候群(Cushing's Syndrome)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、格雷夫斯病(Graves' disease)、格里-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、結節病、硬皮病、全身性紅斑狼瘡、移植排斥或血管炎。

在一些其他實施例中，欲治療之自體免疫病症包括但不限於急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、無伽瑪球蛋白血症、斑禿、強直性脊椎炎、抗磷脂症候群、抗合成酶症候群、異位性過敏症、異位性皮膚炎、自體免疫再生障礙性貧血、自體免疫心肌病、自體免疫腸病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫內耳疾病、自體免疫淋巴增生症候群、自體免疫胰腺炎、自體免疫周邊神經病、自體免疫多內分泌症候群、自體免疫孕酮性皮膚炎、自體免疫血小板減少性紫癜、自體免疫蕁麻疹、自體免疫葡萄膜炎、巴洛病(Balo disease)/巴洛同心性硬化症、白塞氏病(Behcet's disease)、伯傑氏病(Berger's disease)、比克斯塔夫腦炎(Bickerstaffs encephalitis)、布勞症候群(Blau syndrome)、大皰性類天疱瘡、癌症、卡斯曼病(Castleman's disease)、腹腔疾病、恰加斯病(Chagas disease)、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病、慢性阻塞性肺病、慢性復發性多灶性骨髓炎、Churg-Strauss症候群、瘢痕性類天疱瘡、科根症候群(Cogan syndrome)、冷凝集素病、補體成分2缺乏症、接觸性皮膚炎、顱動脈炎、CREST症候群、皮膚白細胞碎裂性血管炎、德戈氏病(Dego's disease)、德爾肯氏病(Dercum's disease)、疱疹樣皮膚炎、皮肌炎、彌漫性皮膚系統性硬化症、盤狀紅斑狼瘡、德萊斯特氏症候群(Dressler's syndrome)、藥物誘發性狼瘡、濕疹、子宮內膜異位症、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性肺炎、後天性大皰性表皮松解、結節性紅斑、胎兒紅細胞增多症、基本混合性冷球蛋白血症、埃文氏症候群(Evan's syndrome)、進行性骨化性纖維發育不良、纖維化肺泡炎(或特發性肺纖維化)、胃炎、胃腸道類天疱瘡、腎小球腎炎、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、橋本氏腦病(Hashimoto's encephalopathy)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、亨諾-許蘭紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹(亦稱為妊娠類天疱瘡)、化膿性汗腺炎、休斯-斯托文症候群(Hughes-Stovin syndrome)、低伽瑪球蛋白血症、特發性發炎性脫髓鞘疾病、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫癜、IgA腎病、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、青少年特發性關節炎(亦稱為青少年類風濕性關節炎)、川崎氏病(Kawasaki's disease)、朗伯-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、白細胞碎裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、線性IgA病、狼瘡樣肝炎(亦稱為自體免疫肝炎)、Majeed症候群、微觀結腸炎、微觀多血管炎、米勒-費雪症候群(Miller-Fisher syndrome)、混合性結締組織病、硬斑病、穆徹-哈伯曼病(Mucha-Habermann disease) (亦稱為急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹)、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、梅尼埃氏病(Ménière's disease)、發作性睡病、視神經脊髓炎、神經性肌強直、眼瘢痕性類天疱瘡、眼陣攣性肌陣攣症候群、奧德甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、回紋型風濕病、PANDAS (與鏈球菌相關之小兒自體免疫神經精神病症)、副腫瘤性小腦變性、陣發性夜間血紅蛋白尿(PNH)、帕羅症候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體平坦部炎、帕森斯-特納症候群(Parsonage-Turner syndrome)、尋常性天疱瘡、靜脈周圍性腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、風濕性多肌痛、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、進行性發炎性神經病、純紅細胞發育不良、壞疽性膿皮病、拉斯穆森氏腦炎(Rasmussen's encephalitis)、雷諾現象(Raynaud phenomenon)、雷特氏症候群(Reiter's syndrome)、復發性多軟骨炎、腿不寧症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、精神分裂症、施密特症候群(Schmidt syndrome)、施尼茨勒症候群(Schnitzler syndrome)、鞏膜炎、血清病、乾燥症候群(Sjögren's syndrome)、脊椎關節病、僵人症候群、斯蒂爾氏病(Still's disease)、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克症候群(Susac's syndrome)、斯威特氏症候群(Sweet's syndrome)、薛登漢氏舞蹈症(Sydenham chorea)、交感性眼病、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、血小板減少症、托洛薩-亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、橫貫性脊髓炎、潰瘍性結腸炎、未分化性脊椎關節病、蕁麻疹性血管炎、白癜風、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。

本揭示案亦提供治療個體中之過敏性炎症的方法，且該方法包括向該個體投與有效量的任何一種本文所述之抗LILRB3抗體或任何一種本文所述之組合物。

在一些實施例中，欲治療之過敏性炎症可與過敏性哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎有關。

本揭示案亦提供調節破骨細胞分化之方法，且該方法包括向個體投與有效量的任何一種本文所述之抗LILRB3抗體或任何一種本文所述之組合物。

在一些實施例中，調節破骨細胞分化對於在罹患病狀或疑似罹患病狀之患者中治療骨損失或骨吸收可為特別有用，所述病狀選自由以下組成的群組：骨質疏鬆、骨營養不良、骨質減少、骨軟化症、副甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能亢進、性腺機能減退、甲狀腺毒症、全身性肥大細胞增多症、成人低磷酸酯酶症、腎上腺皮質機能亢進、成骨不全症、佩吉特氏病(Paget's disease)、庫欣氏病/症候群(Cushing's disease/syndrome)、圖默氏症候群(Tumer syndrome)、高雪氏病(Gaucher disease)、埃勒斯-丹洛斯症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、馬凡氏症候群(Marfan's syndrome)、孟克斯氏症候群(Menkes' syndrome)、範可尼氏症候群(Fanconi's syndrome)、多發性骨髓瘤、高鈣血症、低鈣血症、關節病、牙周疾病、佝僂病(包括I型及II型維生素D依賴性以及x連鎖性低磷血症性佝僂病)或其他形式之維生素D缺乏症諸如與慢性腎臟疾病或腎衰竭相關之維生素D缺乏症、骨纖維發育不全、骨硬化性病症諸如膿性囊腫及由巨噬細胞介導之發炎過程引起的損害。 V. 組合療法

本文所述之抗LILRB3抗體可與額外治療劑組合使用以治療癌症、自體免疫病症及過敏性炎症。抗LILRB3抗體亦可與額外治療劑組合使用以調節破骨細胞分化。

可用作治療癌症之組合療法之一部分的例示性治療劑包括例如放射線、絲裂黴素(mitomycin)、維甲酸(tretinoin)、核莫司汀(ribomustin)、吉西他濱(gemcitabine)、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、克拉屈濱(cladribine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、甲胺喋呤(methotrexate)、小紅莓(doxorubicin)、卡波醌(carboquone)、噴司他汀(pentostatin)、二胺硝吖啶(nitracrine)、淨司他丁(zinostatin)、西曲瑞克(cetrorelix)、來曲唑(letrozole)、雷地曲塞(raltitrexed)、道諾黴素(daunorubicin)、法倔唑(fadrozole)、福莫司汀(fotemustine)、胸腺法新(thymalfasin)、索布佐生(sobuzoxane)、奈達鉑(nedaplatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、比卡魯胺(bicalutamide)、長春瑞濱(vinorelbine)、維司立農(vesnarinone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、丙穀醯胺(proglumide)、依利醋銨(elliptinium acetate)、酮舍林(ketanserin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依曲替酯(etretinate)、異維A酸(isotretinoin)、鏈佐星(streptozocin)、尼莫斯汀(nimustine)、長春地辛(vindesine)、氟他胺(flutamide)、drogenil、butocin、卡莫氟(carmofur)、雷佐生(razoxane)、裂褶菌素(sizofilan)、卡鉑(carboplatin)、二溴衛矛醇(mitolactol)、替加氟(tegafur)、異環磷醯胺(ifosfamide)、潑尼莫司汀(prednimustine)、必醫你舒(picibanil)、左旋咪唑(levamisole)、替尼泊苷(teniposide)、英丙舒凡(improsulfan)、依諾他濱(enocitabine)、麥角乙脲(lisuride)、羥甲烯龍(oxymetholone)、他莫昔芬(tamoxifen)、孕酮、美皮西坦(mepitiostane)、環硫雄醇(epitiostanol)、福美司坦(formestane)、干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、群落刺激因子-1、群落刺激因子-2、地尼白介素(denileukin diftitox)、介白素-2、黃體生成激素釋放因子以及可展現與其同源受體之差異結合及增加或減少之血清半衰期之上述藥劑的變化形式。

可用作治療癌症之組合療法之一部分的另一類藥劑為免疫檢查點抑制劑。例示性免疫檢查點抑制劑包括抑制以下中之一或多者的藥劑：(i)細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA4)，(ii)漸進式細胞死亡蛋白1 (PD1)，(iii) PDL1，(iv) LAG3，(v) B7-H3，(vi) B7-H4，及(vii) TIM3，諸如伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及阿妥珠單抗。

可用作治療癌症之組合療法之一部分的其他試劑為靶向非檢查點靶標(例如赫賽汀(herceptin))之單株抗體劑及非細胞毒性劑(例如酪胺酸激酶抑制劑)。

其他類別之抗癌劑包括例如：(i)選自以下之抑制劑：ALK抑制劑、ATR抑制劑、A2A拮抗劑、鹼基切除修復抑制劑、Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑、布魯頓酪胺酸激酶抑制劑、CDC7抑制劑、CHK1抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、DNA-PK抑制劑、DNA-PK與mTOR之抑制劑、DNMT1抑制劑、DNMT1抑制劑加2-氯-脫氧腺苷、HDAC抑制劑、刺蝟信號傳導路徑抑制劑、IDO抑制劑、JAK抑制劑、mTOR抑制劑、MEK抑制劑、MELK抑制劑、MTH1抑制劑、PARP抑制劑、磷酸肌醇3-激酶抑制劑、PARP1與DHODH之抑制劑、蛋白酶體抑制劑、拓撲異構酶-II抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、VEGFR抑制劑及WEE1抑制劑；(ii) OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25或ICOS之促效劑；及(iii)選自IL-12、IL-15、GM-CSF及G-CSF之細胞因子。本發明之抗體亦可用作自原發灶手術切除癌症之輔助劑。

可用作與抗LILRB3抗體一起用於治療自體免疫或發炎性病症、延遲自體免疫或發炎性病症之進展、預防自體免疫或發炎性病症之復發或減輕自體免疫或發炎性病症之症狀之組合療法之一部分的例示性治療劑包括例如多種已知抗炎及/或免疫抑制療法中之任一者。在一些實施例中，該等抗炎及/或免疫抑制療法包括但不限於甲胺喋呤、環孢菌素A (包括例如環孢菌素微乳劑)、他克莫司(tacrolimus)、皮質類固醇、他汀類藥物、干擾素β、非甾體抗炎劑及6-MP (巰基嘌呤，亦稱為6-巰基嘌呤或Purinethol)。

在一些實施例中，與抗LILRB3抗體組合之抗炎及/或免疫抑制療法包括但不限於TOPK抑制劑(例如OTS964 ((R)-9-(4-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)苯基)-8-羥基-6-甲基噻吩并[2,3-c]喹啉4(5H)-酮) (Oncotherapy Science))，酪胺酸激酶抑制劑(例如阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、埃克替尼(icotinib))，拓撲異構酶抑制劑(例如拓撲替康(topotecan))，鞘胺醇-1-磷酸受體促效劑(例如芬戈莫德(fingolimod)、KRP-203)，抗T細胞免疫球蛋白(例如AtGam)，抗IL-2受體抗體(例如達利珠單抗(daclizumab))，醯胺(CTX)，異環磷醯胺(IFO)，阿黴素(adriamycin) (ADM)，道諾黴素(DNR)，長春新鹼(VCR)，長春鹼(VBL)，依託泊苷(VP16)，維米爾(vermeer) (Vumon)，卡鉑(CBP)，他克莫司，西羅莫司(sirolimus)，依維莫司(everolimus)，硫唑嘌呤(azathioprine)，布喹那(brequinar)，來氟米特(leflunomide)，LEA-29Y，抗CD3抗體(例如OKT3)，阿司匹林，B7-CD28阻斷分子(例如貝拉西普(belatacept)、阿巴西普(abatacept))，CD40-CD154阻斷分子(抗CD40抗體)，乙醯胺苯酚(acetaminophen)，布洛芬(ibuprofen)，萘普生(naproxen)，吡羅昔康(piroxicam)及抗炎類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))。

在一些實施例中，與抗LILRB3抗體組合之抗炎及/或免疫抑制療法包括例如藉由投與TNF-α、CFA、介白素-1 (IL-1)、蛋白酶體抑制劑、NFκB抑制劑、抗炎藥物、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、脂多糖、紫外線及TNF-α信號傳導路徑之細胞內介體來消融自體免疫細胞。該等藥劑藉由中斷TNF-α受體信號傳導下游之路徑來誘導自體反應性淋巴細胞之凋亡或在TNF-α受體結合下游起作用。(Baldwin等人, Ann. Rev. Immunol.(1996) 12:141；Baltimore, Cell (1996) 87:13)。

在一些實施例中，抗LILRB3抗體與治療或以其他方式減輕自體免疫疾病之外科手術方法結合使用。

可用作與抗LILRB3抗體一起用於治療過敏性炎症、延遲過敏性炎症之進展、預防過敏性炎症之復發或減輕過敏性炎症之症狀之組合療法之一部分的例示性治療劑包括例如多種已知抗炎及/或免疫抑制療法中之任一者。在一些實施例中，與抗LILRB3抗體組合之抗炎及/或免疫抑制療法包括但不限於：短效β2促效劑，長效β2促效劑，抗膽鹼能藥，皮質類固醇，全身性皮質類固醇，肥大細胞穩定劑，白三烯調節劑，甲基黃嘌呤，β2促效劑，沙丁胺醇(albuterol)，左旋沙丁胺醇，吡布特羅(pirbuterol)，阿福特羅(artformoterol)，福莫特羅(formoterol)，沙美特羅(salmeterol)，抗膽鹼能藥，包括異丙托銨(ipratropium)及噻托銨(tiotropium)；皮質類固醇，包括倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、曲安西龍(triamcinolone)、甲潑尼龍(methyprednisolone)、潑尼松龍、潑尼松(prednisone)；白三烯調節劑，包括孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton)；肥大細胞穩定劑，包括色甘酸(cromolyn)及奈多羅米(nedocromil)；甲基黃嘌呤，包括茶鹼；組合藥物，包括異丙托銨與沙丁胺醇，氟替卡松與沙美特羅，布地奈德與福莫特羅；抗組胺藥，包括羥嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)及氫化可的松(hydrocortisone)；免疫系統調節藥物，包括他克莫司及吡美莫司(pimecrolimus)；環孢菌素；硫唑嘌呤；黴酚酸酯；及其組合。

在其他實施例中，可用作與抗LILRB3抗體一起用於治療過敏性炎症、延遲過敏性炎症之進展、預防過敏性炎症之復發或減輕過敏性炎症之症狀之組合療法之一部分的例示性治療劑亦可包括指定用於自體免疫或發炎性病症之彼等治療劑。

可用作與抗LILRB3抗體一起用於調節破骨細胞活性之組合療法之一部分的例示性治療劑包括但不限於雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素替代物、骨硬化蛋白抗體、RANKL抗體、副甲狀腺肽、雷奈酸鍶、TNFα抑制劑、群落刺激因子-1抑制劑、群落刺激因子-1受體抑制劑、組織蛋白酶K抑制劑、V-ATP酶抑制劑及胰高血糖素樣肽2。

可選擇抗體及額外治療劑之量以及相對投藥時間，以達成所需之組合治療效果。舉例而言，當向需要該投藥之患者投與組合療法時，可以任何次序，例如依次、並行、一起、同時及其類似物，投與組合形式之治療劑，或包含該等治療劑之醫藥組合物或組合物。此外，例如，可以在一或多種額外治療劑發揮其預防或治療作用期間投與多特異性結合蛋白，反之亦然。 VI. 醫藥組合物及投藥

本揭示案亦提供包含治療有效量之本文所述之抗LILRB3抗體的醫藥組合物/調配物。該組合物可以配製用於多種藥物傳遞系統。組合物中亦可包含一或多種生理上可接受之賦形劑或載劑以進行適當調配。用於本揭示案之合適調配物可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 第17版, 1985。關於藥物傳遞方法之簡要評述，參見例如Langer (Science 249:1527-1533, 1990)。

本揭示案之抗體可以凍乾調配物或液體水性醫藥調配物存在。本文相關水性載劑為醫藥學上可接受(對於人類投藥安全且無毒)且可用於製備液體調配物之水性載劑。例示性載劑包括無菌注射用水(SWFI)、抑菌注射用水(BWFI)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。

本揭示案之抗體可存在於包括蛋白質及凍乾保護劑之凍乾調配物中。凍乾保護劑可為糖，例如二糖。在某些實施例中，凍乾保護劑為蔗糖或麥芽糖。凍乾調配物亦可包括緩衝劑、界面活性劑、填充劑及/或防腐劑中的一或多者。

可改變本發明醫藥組合物中活性成分之實際劑量水平，以便獲得有效達成特定患者、組合物及投藥模式所需之治療反應而對患者無毒的活性成分量。對於成人，每次投藥可投與在0.1 mg至1 g範圍內且較佳在0.5 mg至500 mg範圍內之活性抗體。或者，可根據患者之大致體重或表面積調整患者之劑量。在確定適當劑量中之其他因素可包括欲治療或預防之疾病或病狀，疾病之嚴重程度，投藥途徑以及患者之年齡、性別及醫學狀況。確定適當治療劑量所必需之計算的進一步改進係由熟習此項技術者常規進行，尤其根據本文揭示之劑量資訊及檢定。亦可經由使用結合適當劑量-反應數據使用之用於確定劑量之已知檢定來確定劑量。可根據監測之疾病進展調整個別患者之劑量。可量測患者中可靶向構築體或複合物之血液含量，以查看是否需要調整劑量以達到或維持有效濃度。藥物基因組學可用於確定何種可靶向構築體及/或複合物及其劑量最可能對給定個體有效(Schmitz等人, Clinica Chimica Acta 308: 43-53, 2001；Steimer等人, Clinica Chimica Acta 308: 33-41, 2001)。

劑量可以每天、每週、每月或每年一次或多次或甚至每2至20年一次給與。一般技術者可基於可靶向構築體或複合物在體液或組織中之所量測的滯留時間及濃度，容易地估算給藥重複率。本發明之投藥可為靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、皮下、胸膜內、鞘內、腔內、藉由經導管灌注或藉由直接病灶內注射。此可以每天一次或多次，每週一次或多次，每月一次或多次及每年一次或多次投與。 實例

參考以下實例將更容易理解現經大致描述之本發明，包括該等實例僅出於說明本發明之某些態樣及實施例之目的，而無意於限制本發明。實例 1 - LILRB3 在造血細胞亞群上之表面表現

LILRB3表面表現以二維流式細胞術(FCM)表示形式(稱為分位數等高線圖(概率圖))在各種造血亞群上量測。用LILRB3 3A3抗體以及對所示細胞亞群具特異性之抗體對來自健康人類供體之外周血單核細胞(PBMC)進行染色。圖1A之圖描繪門控CD3+CD4+ T細胞、CD3+CD8+ T細胞或CD11b+單核細胞之LILRB3表現。在圖1B中，與圖1A中一樣，對來自健康人類供體之新鮮全血進行染色。圖描繪門控CD3+CD4+ T細胞、CD3+CD8+ T細胞、CD11b+單核細胞或CD11b+粒細胞之LILRB3表現。在圖內部描繪門控群體內門控細胞及LILRB3+細胞之百分比(分別為第一個及第二個數字)。在單核細胞及粒細胞上顯示LILRB3表現，且在CD4+或CD8+ T細胞上顯示低LILRB3表現。LILRB3染色之特異性係藉由將上述所有細胞亞群用IgG1同種型對照抗體染色來確定。數據代表利用不同人類血液樣本之若干獨立實驗。實例 2 - LILRB3 抗體或 LILRB3-Fc 蛋白對原發性混合淋巴細胞反應 (MLR) 中 T 細胞反應性之影響

在存在或不存在所示量之IgG1或IgG2b同種型對照抗體、LILRB3抗體、Fc蛋白或Fc-LILRB3蛋白的情況下，將來自健康人類供體之CD3+ T細胞[1×10⁵ 個細胞，效應子(E)群體]及輻照(IR)同種異體CD14+單核細胞[2×10⁵ 個細胞，刺激子(S)群體]共培養。3天後，將該等細胞用3H-胸苷標記另外18小時以量測T細胞增殖。LILRB3 7C5抗體及LILRB3 Fc蛋白抑制T細胞增殖(圖2)。所示數據代表利用不同效應子/刺激子對之若干獨立實驗，且報導為三重複孔之每分鐘平均計數(cpm) ±標準誤差。實例 3 - 與 LILRB3 7C5 抗體一起溫育之 PBMC 無法完全調節活化標記物回應於 T 細胞刺激之表面表現

在存在或不存在7C5或同種型對照抗體(20 µg/mL)及指定量之抗CD3及抗CD28抗體的情況下，培養來自健康人類供體之PBMC (2×10⁵ 個細胞)。24小時後，將細胞用對所指示之細胞亞群及活化標記物具特異性之抗體染色。在圖A中，圖描繪門控CD3+CD4+ T細胞之CD69、CD25及CD62L表現(圖3A)。在圖B中，圖描繪門控CD3+CD8+ T細胞之CD69、CD25及CD62L表現(圖3B)。LILRB3 7C5抗體可藉由抗CD3及抗CD28抗體抑制CD4+及CD8+ T細胞之活化，如由CD69 (II型C-凝集素受體)及CD25 (IL-2受體)表現降低以及CD62L (L-選擇素)脫落(shedding)減少所示。數據代表利用不同人類PBMC樣本之若干獨立實驗，且報導為三重複孔之平均螢光強度(MFI) ±標準誤差。實例 4 - LILRB3 抗體回應於 T 細胞刺激而改變 PBMC 之細胞因子產生。

在存在或不存在7C5或同種型對照抗體(20 µg/mL)、抗CD3 (1 ng/mL)及抗CD28 (100 ng/mL)抗體的情況下，培養來自健康人類供體之PBMC (2×10⁵ 個細胞)。24小時後，藉由BioLegend LEGENDplex人類Th細胞因子面板按照製造商之說明確定培養上清液中之細胞因子含量。在存在7C5之情況下，某些細胞因子(包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17及IFNγ)之含量降低，而IL-6、IL-10及TNF之含量增加(圖4)。數據代表利用不同人類PBMC樣本之若干獨立實驗，且報導為雙重複孔之7C5相對於同種型對照抗體之倍數變化。實例 5 - LILRB3 7C5 抗體不會引起來自未刺激全血之細胞因子的顯著釋放。

將來自健康人類供體(n=4)之新鮮血液用RPMI 1640培養基4:1稀釋，且在7C5或同種型對照抗體(50 μg/mL)之存在下培養4小時。LPS (1 μg/mL)用作陽性對照。藉由BioLegend LEGENDplex人類Th細胞因子面板按照製造商之說明確定血清樣本中之細胞因子含量。在不存在T細胞受體刺激之情況下，LILRB3 7C5抗體未顯示出明顯刺激作用(圖5)。數據代表若干獨立實驗，且報導為雙重複孔之7C5相對於同種型對照抗體之平均倍數變化。 以引用的方式併入

本文提及之各專利文件及科學文章之全部揭示內容出於所有目的以引用的方式併入。 等效物

在不悖離本發明之精神或基本特徵之情況下，本發明可以其他特定形式實施。前述實施例因此在所有態樣中均應視為說明性，而非限制本文所述之發明。因此，本發明之範疇由隨附申請專利範圍而非前面之描述指示，且落入申請專利範圍之等效含義及範圍內之所有改變均旨在涵蓋於其中。

當結合隨附圖式閱讀時，根據以下詳細描述可最好地理解本發明。圖式中包括以下圖：

[圖 1A ]及 [圖 1B ]顯示使用流式細胞術在各種造血亞群上之LILBR3表面表現。

[圖 2 ]顯示LILRB3抗體或LILRB3-Fc蛋白對原發性混合淋巴細胞反應(MLR)中T細胞反應性之影響。

[圖 3 ]顯示在與LILRB3 7C5抗體一起溫育後，PBMC回應於T細胞刺激而調節活化標記物之表面表現的能力。

[圖 4 ]顯示LILRB3 7C5抗體對PBMC回應於T細胞刺激而產生細胞因子之影響。

[圖 5 ]顯示當與LILRB3 7C5抗體一起溫育時未刺激血液之細胞因子釋放。

Claims (22)

1. 一種結合人類LILRB3之抗體，該抗體包含vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3，該vhCDR1包含SEQ ID NO：51，該vhCDR2包含SEQ ID NO：52，該vhCDR3包含SEQ ID NO：53，該vlCDR1包含SEQ ID NO：54，該vlCDR2包含SEQ ID NO：55且該vlCDR3包含SEQ ID NO：56。
2. 如申請專利範圍第1項之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：9之胺基酸序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列。
3. 如申請專利範圍第1或2項之抗體，其中該抗體包含胺基酸序列與人類IgG具有至少90%一致性之恆定區。
4. 如申請專利範圍第3項之抗體，其中該人類IgG係選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4組成之群組。
5. 如申請專利範圍第4項之抗體，其中該IgG為IgG1。
6. 如申請專利範圍第4項之抗體，其中該IgG為IgG2。
7. 一種核酸組合物，其編碼如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗體。
8. 一種表現載體組合物，其包含如申請專利範圍第7項之核酸組合物，其中第一核酸包含於第一表現載體中且第二核酸包含於第二表現載體中。
9. 一種表現載體組合物，其包含如申請專利範圍第7項之核酸組合物，其中第一核酸及第二核酸包含於單一表現載體中。
10. 一種宿主細胞，其包含如申請專利範圍第8或9項之表現載體組合物。
11. 一種製造抗體之方法，其包含在表現該抗體之條件下培養如申請專利範圍第10項之宿主細胞，且回收該抗體。
12. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗體及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
13. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗體或如申請專利範圍第12項之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療個體之自體免疫疾病。
14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該藥物進一步包含用於治療自體免疫疾病之一或多種額外治療劑。
15. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗體或如申請專利範圍第12項之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療個體之發炎性疾病。
16. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗體或如申請專利範圍第12項之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療個體之過敏性炎症。
17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該藥物進一步包含用於治療過敏性炎症之一或多種額外治療劑。
18. 如申請專利範圍第15項之用途，其係用於治療個體之移植排斥。
19. 如申請專利範圍第15項之用途，其係用於治療個體之移植物抗宿主病(GVHD)。
20. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該抗體與用於治療個體之移植排斥或GVHD之一或多種額外治療劑組合。
21. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗體或如申 請專利範圍第12項之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療個體之與骨損失或吸收有關的疾病，該治療係藉由調節破骨細胞分化。
22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該藥物進一步包含用於調節破骨細胞分化之一或多種額外治療劑。