JP2022512865A - 相同二量体型二重特異性抗体およびその調製方法と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:9、10および11に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:12、13および14に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:17、18および19に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:20、21および22に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:25、26および27に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:28、29および30に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iv)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:33、34および35に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:36、37および38に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:41、42および43に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:44、45および46に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:49、50および51に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:52、53および54に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:57、58および59に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:60、61および62に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iv)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:65、66および67に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:68、69および70に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:73、74および75に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:76、77および78に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:81、82および83に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:84、85および86に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:89、90および91に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:92、93および94に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:97、98および99に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:100、101および102に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:105、106および107に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:108、109および110に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:113、114および115に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:116、117および118に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:121、122および123に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:124、125および126に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:129、130および131に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:132、133および134に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:137、138および139に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:140、141および142に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:145、146および147に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:148、149および150に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:153、154および155に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:156、157および158に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:161、162および163に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:164、165および166に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:169、170および171に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:172、173および174に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:177、178および179に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:180、181および182に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:185、186および187に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:188、189および190に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:209、210および211に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:212、213および214に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:217、218および219に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:220、221および222に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iv)VHドメインが、SEQ ID NO:39に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:40に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:47に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:48に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:55に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:56に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:63に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:64に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iv)VHドメインが、SEQ ID NO:71に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:72に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:79に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:80に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:87に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:88に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:95に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:96に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:103に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:104に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:111に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:112に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:119に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:120に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:127に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:128に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:135に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:136に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:143に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:144に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:151に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:152に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:159に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:160に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:167に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:168に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:175に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:176に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:183に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:184に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:191に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:192に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:215に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:216に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:223に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:224に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる。
(i)SEQ ID NO:264に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:264に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:264に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:283に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:283に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:283に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:266に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:266に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:266に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:268に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:268に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:268に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:270に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:270に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:270に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:272に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:272に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:272に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:274に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:274に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:274に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:8に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:8に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:8に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:277に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:277に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:277に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:279に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:279に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:279に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:281に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:281に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:281に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(i)SEQ ID NO:285に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:285に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:285に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである。
(a)二重特異性抗体の融合遺伝子を取得し、二重特異性抗体の発現ベクターを構築することと、(b)遺伝子工学的手法により上記発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクションすることと、(c)前記二重特異性抗体の産生が許容された条件で上記宿主細胞を培養することと、(d)産生された前記抗体を分離、精製することとを含む本発明に係る二重特異性抗体を調製する方法であって、
ステップ(a)に記載の発現ベクターは、プラスミド、細菌およびウイルスから選ばれる1種または複数種であり、好ましくは、前記発現ベクターはPCDNA3.1であり、
ステップ(b)は、遺伝子工学的手法により構築したベクターを宿主細胞にトランスフェクションし、前記宿主細胞は、原核細胞、酵母、またはCHO細胞、NS0細胞もしくは他の哺乳動物細胞のような哺乳動物細胞を含み、好ましくはCHO細胞であり、
ステップ(d)は、タンパク質Aアフィニティークロマトグラフィー、イオン交換、疎水性クロマトグラフィー、またはモレキュラーシーブ方法を含む通常の免疫グロブリン精製方法により、前記二重特異性抗体を分離、精製する方法を更に提供する。
[発明の詳細]
Her2 ヒト表皮成長因子受容体2
BiAb 二重特異性抗体(bispecific antibody)
CDR Kabat番号システムで規定された免疫グロブリンの可変領域における相補性決定領域
EC50 50%の効能または結合を産生する濃度
ELISA 酵素結合免疫吸着測定
FR 抗体のフレームワーク領域:CDR領域を除外する免疫グロブリンの可変領域
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
IL-2 インターロイキン2
IFN インターフェロン
IC50 50%の抑制を産生する濃度
IgG 免疫グロブリンG
Kabat Elvin A Kabatにより提唱された免疫グロブリンの比較および番号システム
mAb モノクローナル抗体
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
V領域 異なる抗体間の配列が可変なIgG鎖セグメントであり、軽鎖の109-位のKabat残基および重鎖の113-位の残基まで延在する
VH 免疫グロブリンの重鎖の可変領域
VK 免疫グロブリンのκ軽鎖の可変領域
KD 平衡解離定数
ka 結合速度定数
kd 解離速度定数
更なる態様において、本発明の抗体に含まれる重鎖および軽鎖の可変領域に含まれるアミノ酸配列は、本発明に係る好ましい抗体のアミノ酸配列と相同であり、且つ、ここで、前記抗体は、本発明に係る、例えば、Her2×CD3二重特異性抗体の所望の機能特性を保留する。
「保存的修飾」という用語は、アミノ酸修飾が該アミノ酸配列を含む抗体の結合特徴に著しく影響を及ぼすまたは改変することがないことを意味する。このような保存的修飾は、アミノ酸の置換、付加および欠失を含む。修飾は、本分野で知られている標準的技術、例えば、定点変異誘導およびPCRにより媒介される利点により本発明の抗体に導入することができる。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基を、類似する側鎖を有するアミノ酸残基で置換することを指す。本分野で、類似する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーについては既に詳細に説明した。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、電荷を持たない極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、β-分岐側鎖(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。従い、同一側鎖ファミリーに由来する他のアミノ酸残基で本発明の抗体CDR領域における1つまたは複数のアミノ酸残基を置換することができる。
ここで使用される「FcRn」とは、IgG抗体のFc領域と結合する少なくとも一部がFcRn遺伝子によりコードされるタンパク質を指す。FcRnは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ子およびサルを含んでもよいが、これらに限定されない任意の生物体に由来してもよい。機能性FcRnタンパク質は、よく重鎖および軽鎖と呼ばれる2本のポリペプチドを含み、軽鎖はβ-2-マイクログロブリンであり、重鎖はFcRn遺伝子によりコードされる。
IgGの血漿半減期は、FcRnとの結合に依存し、一般的にpH6.0の時に結合し、pH7.4(血漿pH)の時に解離する。両者の結合サイトに対する研究により、pH6.0の時に結合能力が増加するようにIgGにおけるFcRnと結合するサイトを改造する。FcRnとの結合に重要なヒトFcγドメインのいくつかの残基の突然変異が、血清半減期を増加できることが既に証明されている。T250、M252、S254、T256、V308、E380、M428およびN434(EU番号)における突然変異が、FcRnとの結合親和性を増加または低減できることが報告されている(Roopenian DCら、Nat.Rev.Immunol.,7:715~725、2007)。韓国特許番号KR10-1027427は、増加されたFcRnとの結合親和性を有するトラスツズマブ(Herceptin、Genentech)の変異体を開示し、且つ、これらの変異体は、257C、257M、257L、257N、257Y、279Q、279Y、308Fおよび308Yから選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含む。韓国特許公開番号KR2010-0099179は、ベバシズマブ(Avastine、Genentech)の変異体を提供し、且つ、これらの変異体は、N434S、M252Y/M428L、M252Y/N434SおよびM428L/N434Sに含まれるアミノ酸修飾により、増加された体内半減期を示す。また、Hintonらも、T250QとM428Lとの2つの変異体が、それぞれFcRnとの結合を3倍および7倍増加させることを発見した。2つのサイトを同時に変異させると、結合が28倍増加する。アカゲザル体内で、M428LまたはT250QM/428Lの変異体は、血漿半減期が2倍増加することを示す(Hinton PRら、J.Immunol.,176:346~356、2006)。新生児受容体(FcRn)との結合親和性が増強されたFc変異体に含まれるより多くの突然変異サイトは、中国発明特許CN201280066663.2を参照することができる。また、5種のヒト由来抗体のFc断片をT250Q/M428L変異させることが、FcとFcRnとの相互作用を改善するだけでなく、且つ、その後の体内薬物動態学試験において、皮下注射で投与すると、Fc突然変異抗体が野生型抗体と比べて薬物動態学パラメータが改善され、例えば、体内暴露量が増加し、除去率が低下し、皮下生物利用度が向上したことが発見されたという研究がある(Datta-Mannan Aら、MAbs.Taylor&Francis、4:267~273、2012)。
本発明に係る「FcγRとの結合を抑制する改変」とは、Fcポリペプチド鎖におけるFcγRIIA、FcγRIIBおよび/またはFcγRIIIAとの結合を抑制する1つまたは複数の挿入、欠失、または置換を指し、前記結合は、例えば、競合ベースの結合実験(PerkinElmer、Waltham、MA)により測定される。これらの改変は、二重特異性抗体の一部であるFcポリペプチド鎖に含まれてもよい。より具体的には、Fcγ受容体(FcγR)との結合を抑制する改変は、L234A、L235A、またはN297位のグリコシル化を抑制する任意の改変を含み、N297での任意の置換を含む。また、N297位のグリコシル化を抑制する改変と共に、別のジスルフィド架橋を確立することにより二量体のFc領域を安定化する別の改変も予測されている。FcγRとの結合を抑制する改変の更なる実例は、一方本のFcポリペプチド鎖でのD265Aの改変と、他方本のFcポリペプチド鎖でのA327Qの改変とを含む。上記いくつかの突然変異は、Xu Dら、Cellular Immunol.,200:16~26、2000に記載され、ここで、上記突然変異およびその活性評価を記載している部分は、引用の方式で本発明に援用される。以上はEU番号に基づくものである。
本発明に係る「半減期を延長するFcの改変」とは、同じFcポリペプチドを含むが、改変を含まない類似するFcタンパク質の半減期と比べ、Fcポリペプチド鎖で、改変を含むFcポリペプチド鎖のタンパク質の体内半減期を延長させる改変を指す。前記改変は、二重特異性抗体の一部であるFcポリペプチド鎖に含まれてもよい。T250Q、M252Y、S254TおよびT256E(250-位のトレオニンがグルタミンに変わり、252-位のメチオニンがチロシンに変わり、254-位のセリンがトレオニンに変わり、256-位のトレオニンがグルタミン酸に変わり、EU番号に基づいて番号を付ける)の改変は、半減期を延長するFcの改変であり、合わせて、単独で、または任意に組み合わせて使用することができる。これらの改変および他のいくつかの改変は、米国特許7083784に詳細に記述されている。米国特許7083784におけるこのような改変を記載している部分は、引用の方式により本発明に援用される。
本分野の任意の既知の方法で本発明の二重特異性抗体を調製することができる。二重特異性抗体の早期の構築方法には、化学架橋法、またはハイブリッド-ハイブリドーマ法もしくはクワドローマ法がある(例えば、Staerz UDら、Nature、314:628-31、1985、Milstein Cら、Nature、305:537-540、1983、Karpovsky Bら、J.Exp.Med.,160:1686-1701、1984)。化学カップリング法は、2つの異なるモノクローナル抗体を化学カップリングの方式で連結し、二重特異性モノクローナル抗体を調製することである。例えば、2種の異なるモノクローナル抗体の化学結合、または、例えば、2つのFab断片のような2つの抗体断片の化学結合である。ハイブリッド-ハイブリドーマ法は、細胞ハイブリダイゼーション法または三元ハイブリドーマの方式で二重特異性モノクローナル抗体を生成することであり、これらの細胞ハイブリドーマまたは三元ハイブリドーマが、構築されたハイブリドーマの融合、または確立されたハイブリドーマとマウスから得られたリンパ球との融合により得られる。これらの技術はBiAbの製造に使用されるが、抗原結合サイトを含む異なる組み合わせの混合群が生成し、タンパク質の発現が難しく、ターゲットBiAbを精製する必要があり、収率が低く、生産コストが高い等のような産生された様々な問題により、このような複合体は使用されにくくなる。
「腫瘍表面抗原」という用語は、腫瘍細胞または内部の表面にあるまたは提示することができる抗原を指す。いくつかの癌細胞抗原は、いくつかの正常細胞の表面にも発現し、腫瘍-関連抗原と呼ぶことができる。正常細胞と比べると、これらの腫瘍-関連抗原は、腫瘍細胞に過発現でき、または正常組織と比べて腫瘍組織の構造が密でないため、前記抗原は腫瘍細胞で抗体と結合しやすい。これらの抗原は、正常細胞により提示せずに腫瘍細胞のみにより提示することができる。腫瘍抗原は、腫瘍細胞のみに発現してもよいし、または正常細胞と比べた腫瘍特異的突然変異を表してもよい。対応する抗原は、腫瘍-特異性抗原と呼ぶことができる。
上述したように、二重特異性抗体は、エフェクター細胞タンパク質および標的細胞タンパク質に結合することができる。例えば、前記標的細胞タンパク質は、癌細胞、病原体により感染された細胞、または疾患(例えば、炎性、自己免疫疾患)を媒介する細胞の表面に発現することができる。いくつかの実施形態において、高レベルの発現が必要ではないが、該標的細胞タンパク質は標的細胞の表面に高度に発現することができる。いくつかの実施形態において、該標的細胞タンパク質は標的細胞の表面に発現しないか、または低発現する。
「癌」という用語は、体内の異常細胞が制御されずに成長することを特徴とする疾患を指す。「癌」は、良性癌、悪性癌、休眠腫瘍または微転移を含む。癌は、原発性悪性細胞または腫瘍(例えば、細胞が被験者の体内の原始悪性疾患または腫瘍サイト以外の部位にマイグレーションされていない腫瘍)および続発性悪性細胞または腫瘍(例えば、転移による腫瘍が悪性細胞に転移されるか、または腫瘍細胞が原始腫瘍サイトと異なる二次サイトにマイグレーションされる)を含む。癌は、血液学悪性腫瘍も含む。「血液学的悪性腫瘍」は、リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ悪性腫瘍、および脾癌およびリンパ節腫瘍を含む。
本発明は、二重特異性抗体、または本発明の抗体をコードする核酸、またはポリヌクレオチド、または免疫コンジュゲート、または医薬組成物が1種または複数種の活性治療剤(例えば、化学治療剤)または他の予防または治療モード(例えば、放射線)と組み合わせることができる使用を含む。このような組み合わせ療法において、各活性剤は、常に異なる相補的な作用メカニズムを有し、組み合わせ療法は相乗効果をもたらす可能性がある。組み合わせ療法は、免疫反応に影響を及ぼす(例えば、反応を増強または活性化する)治療剤と、腫瘍/癌細胞に影響を及ぼす(例えば、抑制または死滅する)治療剤とを含む。組み合わせ療法は、薬剤耐性癌細胞の発生の可能性を低減することができる。組み合わせ療法は、試薬のうちの1種または複数種に関連する副作用を減少または除去するために、試薬のうちの1種または複数種の試薬用量の減少を許容する。このような組み合わせ療法は、潜在的な疾患、病症、または病状に対して相乗的な治療または予防作用を有することができる。
Claims (63)
- 2本の同じポリペプチド鎖により共有結合で4価の相同二量体を形成し、各本のポリペプチド鎖は、N端からC端まで、腫瘍関連抗原に特異的に結合する第1の一本鎖Fv、エフェクター細胞抗原CD3に特異的に結合する第2の一本鎖Fv、およびFc断片を順に含む二重特異性抗体であって、
第1の一本鎖Fvと第2の一本鎖Fvとはリンカーペプチドを介して連結され、第2の一本鎖FvとFc断片とは直接連結されるか、またはリンカーペプチドを介して連結され、且つ、前記Fc断片はCDC、ADCCおよびADCP等のエフェクター機能を有しない、二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvに含まれるVHドメインとVLドメインとはリンカーペプチドを介して連結され、且つ、前記リンカーペプチドのアミノ酸配列は(GGGGX)nであり、XはSerまたはAlaを含み、XはSerであることが好ましく、nは1~5の自然数であり、nは3であることが好ましい、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記腫瘍関連抗原は、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD39、CD40、CD47、CD52、CD73、CD74、CD123、CD133、CD138、BCMA、CA125、CEA、CS1、DLL3、DLL4、EGFR、EpCAM、FLT3、gpA33、GPC-3、Her2、MEGE-A3、NYESO1、PSMA、TAG-72、CIX、葉酸塩結合タンパク質、GD2、GD3、GM2、VEGF、VEGFR2、VEGFR3、カドヘリン(Cadherin)、インテグリン(Integrin)、メソテリン(Mesothelin)、Claudin18、αVβ3、α5β1、ERBB3、c-MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、B7タンパク質ファミリー、ムチンファミリー(Mucin)、FAP、およびテネイシン(Tenascin)を含んでもよいが、これらに限定されず、好ましくは、前記腫瘍関連抗原は、CD19、CD20、CD22、CD30、CD38、BCMA、CS1、EpCAM、CEA、Her2、EGFR、CA125、Mucin1、GPC-3、およびMesothelinである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の一本鎖Fvは、CD19に特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:9、10および11に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:12、13および14に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:17、18および19に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:20、21および22に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:25、26および27に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:28、29および30に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iv)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:33、34および35に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:36、37および38に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CD20に特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:41、42および43に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:44、45および46に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:49、50および51に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:52、53および54に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:57、58および59に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:60、61および62に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iv)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:65、66および67に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:68、69および70に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CD22に特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:73、74および75に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:76、77および78に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:81、82および83に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:84、85および86に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CD30に特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:89、90および91に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:92、93および94に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:97、98および99に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:100、101および102に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、EpCAMに特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:105、106および107に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:108、109および110に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:113、114および115に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:116、117および118に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CEAに特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:121、122および123に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:124、125および126に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:129、130および131に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:132、133および134に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:137、138および139に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:140、141および142に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、Her2に特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:145、146および147に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:148、149および150に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:153、154および155に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:156、157および158に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:161、162および163に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:164、165および166に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、EGFRに特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:169、170および171に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:172、173および174に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:177、178および179に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:180、181および182に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(iii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:185、186および187に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:188、189および190に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、GPC-3に特異的に結合し、そのVHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:193、194および195に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:196、197および198に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列である、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の一本鎖Fvは、Mesothelinに特異的に結合し、そのVHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:201、202および203に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:204、205および206に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列である、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の一本鎖Fvは、Mucin1に特異的に結合し、
(i)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:209、210および211に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:212、213および214に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
(ii)VHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:217、218および219に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:220、221および222に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CA125に特異的に結合し、そのVHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:225、226および227に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:228、229および230に示すとおりであるか、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列である、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の一本鎖Fvは、CD19に特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iv)そのVLドメインが、SEQ ID NO:39に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、そのVLドメインが、SEQ ID NO:40に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1または4に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CD20に特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:47に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:48に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:55に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:56に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:63に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:64に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iv)VHドメインが、SEQ ID NO:71に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:72に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1または5に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CD22に特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:79に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:80に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:87に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:88に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1または6に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CD30に特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:95に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:96に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:103に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインがSEQ ID NO:104に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1または7に記載の二重特異性抗体。 - より好ましくは、前記第1の一本鎖Fvは、EpCAMに特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:111に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:112に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:119に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:120に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1または8に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CEAに特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:127に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:128に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:135に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:136に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:143に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:144に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1または9に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、Her2に特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:151に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:152に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:159に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:160に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:167に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:168に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1または10に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、EGFRに特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:175に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:176に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:183に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:184に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(iii)VHドメインが、SEQ ID NO:191に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:192に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
ことを特徴とする請求項1または11に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、GPC-3に特異的に結合し、そのVHドメインが、SEQ ID NO:199に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:200に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含む、ことを特徴とする請求項1または12に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の一本鎖Fvは、Mesothelinに特異的に結合し、そのVHドメインが、SEQ ID NO:207に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:208に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含む、ことを特徴とする請求項1または13に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の一本鎖Fvは、Mucin1に特異的に結合し、
(i)VHドメインが、SEQ ID NO:215に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:216に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
(ii)VHドメインが、SEQ ID NO:223に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:224に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含むグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項1または14に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の一本鎖Fvは、CA125に特異的に結合し、そのVHドメインが、SEQ ID NO:231に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:232に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含む、ことを特徴とする請求項1または15に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の一本鎖Fvに含まれるVHドメインとVLドメインとはリンカーペプチドを介して連結され、且つ、前記リンカーペプチドのアミノ酸配列は(GGGGX)nであり、XはSerまたはAlaを含み、XはSerであることが好ましく、nは1~5の自然数であり、nは3であることが好ましい、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の一本鎖Fvは、体外結合親和性分析において、約50nMよりも大きい、または100nMよりも大きい、または300nMよりも大きい、または500nMよりも大きいEC50値でエフェクター細胞に結合し、より好ましくは、前記二重特異性抗体の第2の一本鎖Fvは、ヒトCD3に結合できるだけでなく、更にカニクイザルまたはアカゲザルのCD3に特異的に結合することもできる、ことを特徴とする請求項1または28に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の一本鎖FvのVHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:241、242および243に示すとおりであるか、または上記配列と少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似するまたは1つ以上のアミノ酸置換を有する配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:244、245および246に示すとおりであるか、または上記配列と少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似するまたは1つ以上のアミノ酸置換を有する配列である、ことを特徴とする請求項29に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の一本鎖FvのVHドメインに含まれるHCDR1、HCDR2およびHCDR3が、それぞれSEQ ID NO:249、250および251に示すとおりであるか、または上記配列と少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似するまたは1つ以上のアミノ酸置換を有する配列であり、そのVLドメインに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3が、それぞれSEQ ID NO:252、253および254に示すとおりであるか、または上記配列と少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似するまたは1つ以上のアミノ酸置換を有する配列である、ことを特徴とする請求項29に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の一本鎖Fvは、CD3に特異的に結合し、そのVHドメインが、SEQ ID NO:247に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:248に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含む、ことを特徴とする請求項30に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の一本鎖Fvは、CD3に特異的に結合し、そのVHドメインが、SEQ ID NO:255に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含み、そのVLドメインが、SEQ ID NO:256に示すアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかとほぼ同じ(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはより高度に類似する、または1つ以上のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有する)配列を含む、ことを特徴とする請求項31に記載の二重特異性抗体。
- 前記連結第1の一本鎖Fvと第2の一本鎖Fvとのリンカーペプチドはフレキシブルペプチドおよびリジッドペプチドで構成され、且つ、前記フレキシブルペプチドは2つ以上のアミノ酸を含み、好ましくは、Gly(G)、Ser(S)、Ala(A)、およびThr(T)といういくつかのアミノ酸から選ばれ、より好ましくは、前記フレキシブルペプチドはGおよびS残基を含み、最も好ましくは、前記フレキシブルペプチドのアミノ酸組成の構造の一般式は、GxSy(GGGGS)zであり、ただし、x、yおよびzは0以上の整数で、x+y+z≧1であり、前記リジッドペプチドは、天然ヒト絨毛性性腺刺激ホルモンのβ-サブユニットのカルボキシル基の末端の118~145-位のアミノ酸で構成される全長配列またはその裁断された断片に由来し、好ましくは、前記リジッドペプチドはSSSSKAPPPSを含む、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記リンカーペプチドは、SEQ ID NO:258に示すアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項34に記載の二重特異性抗体。
- 前記Fc断片と第2の一本鎖Fvとを連結するリンカーペプチドは、1~20個のアミノ酸を含み、好ましくは、Gly(G)、Ser(S)、Ala(A)、およびThr(T)といういくつかのアミノ酸から選ばれ、より好ましくは、Gly(G)およびSer(S)から選ばれ、更に好ましくは、前記リンカーペプチドの組成が(GGGGS)nであり、n=1、2、3、または4である、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記Fc断片は、ヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域に由来するヒンジ領域、CH2およびCH3ドメインを含み、好ましくは、Fc断片は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEの重鎖定常領域から選ばれ、より好ましくは、Fc断片は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の重鎖定常領域から選ばれ、更に好ましくは、Fc断片は、ヒトIgG1、またはIgG4の重鎖定常領域から選ばれ、且つ、前記Fc断片は、由来する天然配列と比べて1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または付加を有する、ことを特徴とする請求項1または36に記載の二重特異性抗体。
- 前記Fc断片は、低減または除去されたエフェクター機能(ADCP、ADCCおよびCDC効果)を有するアミノ酸の置換、欠失、または付加を含む、ことを特徴とする請求項37に記載の二重特異性抗体。
- 前記Fc断片は、EU番号システムに基づいて確定されたL234A/L235A/P331Sのアミノ酸置換を含む、ことを特徴とする請求項38に記載の二重特異性抗体。
- 前記Fc断片は、
(i)新生児受容体(FcRn)との結合親和性が増強されるという性質と、
(ii)低減または除去されたグリコシル化という性質と、
(iii)低減または除去された荷電不均一性という性質と、
の1種または複数種の性質を有するアミノ酸の置換、欠失、または付加を更に含む、ことを特徴とする請求項38または39に記載の二重特異性抗体。 - 前記Fc断片は、
(i)EU番号システムに基づいて確定されたM428L、T250Q/M428L、M428L/N434S、またはM252Y/S254T/T256Eのアミノ酸置換と、
(ii)EU番号システムに基づいて確定されたN297Aのアミノ酸置換と、
(iii)EU番号システムに基づいて確定されたK447のアミノ酸欠失と、
の1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または付加を更に含む、ことを特徴とする請求項40に記載の二重特異性抗体。 - 前記Fc断片のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:263に示すように、由来する天然配列と比べ、L234A/L235A/N297A/P331S/T250Q/M428LというEU番号システムに基づいて確定された6つのアミノ酸の置換または代替を有し、且つ、EU番号システムに基づいて確定されたK447が欠失または削除される、ことを特徴とする請求項40に記載の二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体は、ヒトCD19およびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:264に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:264に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:264に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトCD19およびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:283に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:283に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:283に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトCD20およびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:266に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:266に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:266に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトCD22およびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:268に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:268に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:268に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトCD30およびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:270に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:270に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:270に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトEpCAMおよびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:272に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:272に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:272に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトCEAおよびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:274に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:274に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:274に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトHer2およびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:8に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:8に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:8に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトEGFRおよびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:277に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:277に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:277に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトGPC-3およびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:279に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:279に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:279に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトMesothelinおよびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:281に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:281に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:281に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体は、ヒトMucin1およびCD3に結合し、そのアミノ酸配列は、
(i)SEQ ID NO:285に示す配列、
(ii)SEQ ID NO:285に示す配列と比べて1つまたは複数の置換、欠失、または付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換、欠失、または付加)を有する配列、
または
(iii)SEQ ID NO:285に示す配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列、
のとおりである、ことを特徴とする請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 請求項1~54のいずれか1項に記載の二重特異性抗体をコードするDNA分子。
- SEQ ID NO:265、267、269、271、273、275、276、278、280、282、284、または286に示すヌクレオチド配列を有する、請求項55に記載のDNA分子。
- 請求項55または56に記載のDNA分子を含むベクター。
- 請求項57に記載のベクターを含む宿主細胞であって、前記宿主細胞は、原核細胞、酵母、または哺乳動物細胞を含み、好ましくはCHO細胞である、宿主細胞。
- 請求項1~54のいずれか1項に記載の二重特異性抗体および医薬的に許容される賦形剤、ベクター、または希釈剤を含む、医薬組成物。
- (a)二重特異性抗体の融合遺伝子を取得し、二重特異性抗体の発現ベクターを構築することと、(b)遺伝子工学的手法により上記発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクションすることと、(c)前記二重特異性抗体の産生が許容された条件で上記宿主細胞を培養することと、(d)産生された前記抗体を分離、精製することとを含む請求項1~54のいずれか1項に記載の二重特異性抗体を調製する方法であって、
ステップ(a)に記載の発現ベクターは、プラスミド、細菌およびウイルスから選ばれる1種または複数種であり、好ましくは、前記発現ベクターは、pCDNA3.4ベクターであり、
ステップ(b)は、遺伝子工学的手法により構築したベクターを宿主細胞にトランスフェクションし、前記宿主細胞は、原核細胞、酵母、またはCHO細胞、NS0細胞もしくは他の哺乳動物細胞のような哺乳動物細胞を含み、好ましくはCHO細胞であり、
ステップ(d)は、タンパク質Aアフィニティークロマトグラフィー、イオン交換、疎水性クロマトグラフィー、またはモレキュラーシーブ方法を含む通常の免疫グロブリン精製方法により、前記二重特異性抗体を分離、精製する、方法。 - 請求項1~54のいずれか1項に記載の二重特異性抗体の、癌/腫瘍を治療、予防、または緩和する薬剤の調製における使用であって、
前記癌の実例は、中皮腫、扁平上皮腫、骨髄腫、骨肉腫、膠芽腫、神経膠腫、悪性上皮性腫瘍、腺癌、メラノーマ、肉腫、急性および慢性白血病、リンパ腫および髄膜腫、ホジキン病、セザリー症候群、多発性骨髄腫、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、喉頭癌、乳癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、膣癌、胃癌、腎細胞癌、腎癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝臓胆管癌、骨癌、皮膚癌および血液癌、鼻腔と副鼻腔癌、鼻咽頭癌、口腔癌、中咽頭癌、喉頭癌、喉下部癌、唾液腺癌、縦隔膜癌、胃癌、小腸癌、結腸癌、直腸および肛門領域の癌、尿管癌、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、外陰癌、内分泌系癌、中枢神経系癌および形質細胞腫を含んでもよいが、これらに限定されない、使用。 - 患者/被験者個体に治療有効量の二重特異性抗体を投与することを含む、請求項1~54のいずれか1項に記載の二重特異性抗体を免疫応答または機能の増強または刺激に用いる方法。
- 請求項1~54のいずれか1項に記載の二重特異性抗体を腫瘍の治療、進展の遅延、再発の低減/抑制に用いる方法であって、
有効量の前記二重特異性抗体を、疾患または病症に罹患する個体に投与または使用することを含み、前記腫瘍の実例は、中皮腫、扁平上皮腫、骨髄腫、骨肉腫、膠芽腫、神経膠腫、悪性上皮性腫瘍、腺癌、メラノーマ、肉腫、急性および慢性白血病、リンパ腫および髄膜腫、ホジキン病、セザリー症候群、多発性骨髄腫、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、喉頭癌、乳癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、膣癌、胃癌、腎細胞癌、腎癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝臓胆管癌、骨癌、皮膚癌および血液癌、鼻腔と副鼻腔癌、鼻咽頭癌、口腔癌、中咽頭癌、喉頭癌、喉下部癌、唾液腺癌、縦隔膜癌、胃癌、小腸癌、結腸癌、直腸および肛門領域の癌、尿管癌、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、外陰癌、内分泌系癌、中枢神経系癌および形質細胞腫を含んでもよいが、これらに限定されない、方法。
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