JPH09191900A - 抗体の可変ドメインの免疫原性を減少させる方法 - Google Patents
抗体の可変ドメインの免疫原性を減少させる方法Info
- Publication number
- JPH09191900A JPH09191900A JP4124923A JP12492392A JPH09191900A JP H09191900 A JPH09191900 A JP H09191900A JP 4124923 A JP4124923 A JP 4124923A JP 12492392 A JP12492392 A JP 12492392A JP H09191900 A JPH09191900 A JP H09191900A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mammalian species
- human
- antibody
- amino acid
- murine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 72
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 48
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 34
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 31
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 24
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 10
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 43
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 39
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 39
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 27
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 15
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 13
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 12
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 12
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 10
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 9
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 9
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 9
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 9
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 8
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 7
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 108010058966 bacteriophage T7 induced DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 101150076489 B gene Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000658545 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Type I restriction enyme HindI endonuclease subunit Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010021757 Polynucleotide 5'-Hydroxyl-Kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000008422 Polynucleotide 5'-hydroxyl-kinase Human genes 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 241000195628 Chlorophyta Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001024703 Homo sapiens Nck-associated protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001131829 Homo sapiens P protein Proteins 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000005717 Myeloma Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045503 Myeloma Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100036946 Nck-associated protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- CESGKXMBHGUQTB-VONOSFMSSA-N [(1S,2S,6R,10S,11R,13S,14R,15R)-1,6,14-trihydroxy-8-(hydroxymethyl)-4,12,12,15-tetramethyl-5-oxo-13-tetracyclo[8.5.0.02,6.011,13]pentadeca-3,8-dienyl] tetradecanoate Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 CESGKXMBHGUQTB-VONOSFMSSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000047119 human OCA2 Human genes 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009390 immune abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000009377 nuclear transmutation Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
- C07K16/467—Igs with modifications in the FR-residues only
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 本願発明は、第一哺乳動物種の免疫原性を第
二の哺乳動物種の免疫原性に変換させるという免疫グロ
ブリン表面アミノ酸を同定及び置換させることに対する
独特な方法に関する。 【効果】 本願発明の方法は同時に免疫原性を変化さ
せ、更にリガンド結合特性を厳格に保存し、外側のアミ
ノ酸残基の賢明な置換はリガインド結合特性に影響を与
えず免疫原性を大幅に変化させる。
二の哺乳動物種の免疫原性に変換させるという免疫グロ
ブリン表面アミノ酸を同定及び置換させることに対する
独特な方法に関する。 【効果】 本願発明の方法は同時に免疫原性を変化さ
せ、更にリガンド結合特性を厳格に保存し、外側のアミ
ノ酸残基の賢明な置換はリガインド結合特性に影響を与
えず免疫原性を大幅に変化させる。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】ネズミモノクロ−ナル抗体の同定及び生産
はヒト疾患においてこれらの精妙な特異的分子の数多く
の治療学的適用を導いている。分子生物学の技術は、ク
ラス交換した分子の官能性を相補性定着の獲得あるいは
喪失により改良させたこの分子の創製を許容することに
より、更に多くの抗体の有用性を増大させている。生物
活性分子の大きさは抗体の組織標的有用性を高めるため
に、クラスをＩｇＭからＩｇＧに変更するか、Ｆ（ａ
ｂ）2 の創製における大部分のＨ鎖定常領域あるいはＦ
ｖ抗体の形成において不要である重鎖及び軽鎖定常領域
を取り除くかによって減少させることもできる。抗体の
これら全ての治療学的形態に対する共通点は、分子をリ
ガンドへ導く必須ＣＤＲ（相補性決定領域）及びこれら
後者の構造を支持し更にＣＤＲの位置を指示するフレイ
ムワ−ク残基（ＦＲ）を有することである（Winter Eur
opean Patent Application, Publication No.239,400;R
iechmann et al., Nature 332:323-327(1988))。多くの
抗体構造の結晶学的解析は限定数のル−プモチ−フ中で
配列変換したほぼ完全なＣＤＲ残基からなっていること
を示す（Padlan and Sheriff,1990)。ＣＤＲをその一次
配列の価値ある超可変性と結合するこれらの構造を形成
する必要性は抗原結合部位における変換を導きしかし限
定数の可能性を有している。従って、超突然変異性及び
ＣＤＲに対して反復性の限定した一次配列は一種の動物
から得られる抗原から由来するＣＤＲが別の動物種から
由来するものと同じであることを示唆している。すなわ
ち、それらは免疫原性が低く、とりわけ非外来状況にお
いて受容者たる微生物に存在する場合はそうである。
はヒト疾患においてこれらの精妙な特異的分子の数多く
の治療学的適用を導いている。分子生物学の技術は、ク
ラス交換した分子の官能性を相補性定着の獲得あるいは
喪失により改良させたこの分子の創製を許容することに
より、更に多くの抗体の有用性を増大させている。生物
活性分子の大きさは抗体の組織標的有用性を高めるため
に、クラスをＩｇＭからＩｇＧに変更するか、Ｆ（ａ
ｂ）2 の創製における大部分のＨ鎖定常領域あるいはＦ
ｖ抗体の形成において不要である重鎖及び軽鎖定常領域
を取り除くかによって減少させることもできる。抗体の
これら全ての治療学的形態に対する共通点は、分子をリ
ガンドへ導く必須ＣＤＲ（相補性決定領域）及びこれら
後者の構造を支持し更にＣＤＲの位置を指示するフレイ
ムワ−ク残基（ＦＲ）を有することである（Winter Eur
opean Patent Application, Publication No.239,400;R
iechmann et al., Nature 332:323-327(1988))。多くの
抗体構造の結晶学的解析は限定数のル−プモチ−フ中で
配列変換したほぼ完全なＣＤＲ残基からなっていること
を示す（Padlan and Sheriff,1990)。ＣＤＲをその一次
配列の価値ある超可変性と結合するこれらの構造を形成
する必要性は抗原結合部位における変換を導きしかし限
定数の可能性を有している。従って、超突然変異性及び
ＣＤＲに対して反復性の限定した一次配列は一種の動物
から得られる抗原から由来するＣＤＲが別の動物種から
由来するものと同じであることを示唆している。すなわ
ち、それらは免疫原性が低く、とりわけ非外来状況にお
いて受容者たる微生物に存在する場合はそうである。
【０００２】ハイブリド−マで産生するモノクロ−ナル
抗体は免疫化したネズミから最も容易に得られる。ヒト
を源とする同様な試薬の研究は十分量の抗体を生ずる細
胞の長期間の培養を維持できないことにより挫折してい
る。ヒトを源とする細胞を人に使用すべき試薬の産生に
使用した場合調節的な面から更なる問題が生ずる。これ
らの点を考慮して、悪性腫瘍の画像化及び処置、毒性シ
ョックに対する防御のための予防的投与、移植拒絶反応
の改変、及び急性炎症反応を和らげるためにネズミモノ
クロ−マル抗体の使用が広まっている。完全ネズミある
いは不完全ネズミ（ネズミ−ヒトのキメラ）抗体は抗体
に直接免疫応答を禁ずる受容者の治療に使用されてい
る。これらの反応は治療の持続時間並びに有効性を限定
するものである。
抗体は免疫化したネズミから最も容易に得られる。ヒト
を源とする同様な試薬の研究は十分量の抗体を生ずる細
胞の長期間の培養を維持できないことにより挫折してい
る。ヒトを源とする細胞を人に使用すべき試薬の産生に
使用した場合調節的な面から更なる問題が生ずる。これ
らの点を考慮して、悪性腫瘍の画像化及び処置、毒性シ
ョックに対する防御のための予防的投与、移植拒絶反応
の改変、及び急性炎症反応を和らげるためにネズミモノ
クロ−マル抗体の使用が広まっている。完全ネズミある
いは不完全ネズミ（ネズミ−ヒトのキメラ）抗体は抗体
に直接免疫応答を禁ずる受容者の治療に使用されてい
る。これらの反応は治療の持続時間並びに有効性を限定
するものである。
【０００３】抗原結合特性を維持しつつ非ヒト抗体の免
疫原性を最小化するあるいは完全になくすことが種々試
みられている。まず、キメラ抗体がネズミ可変領域及び
ヒト定常ドメインに融和した会合したＣＤＲを含有させ
て構築された。以下の参考文献はキメラ抗体技術を一般
的に記載している；Lobuglio et al.,Proc.Natl.Acad.S
ci.USA 86:4220-4224(1989);U.S.Patent 4,816,567;PCT
Internationao Publication No.WO87/02671(May,7,198
7);European Patent Publication No.255,694(February
10,1988);European Patent Publication No.274,394(J
uly 13,1988);European Patent Publication No.323,80
6(July 12, 1989);;PCT InternationalPublication No.
WO89/00999(February 9,1989); European Patent Publi
cationNo.327,000(August 9,1989);European Patent Pu
blication No.328,404(August16,1989); European Pate
nt Publication No.332,424(September 13, 1989)。こ
れらの文献では免疫原性はより低くなっているがネズミ
可変領域フレイムワ−ク残基への免疫応答が約半分の受
容者に認められることを示している。更に、”外来性”
天然キメラ抗体は適当な定常ドメインを融合する前にヒ
ト支持フレイムワ−クへネズミモノクロ−ナルからのＣ
ＤＲのみを移植することにより達成されている(Winter
European Patent Application,Publication No.239,40
0;Riechmann et al.,Nature 332:32-327(1988))。ＣＤ
Ｒ接合を達成するに使用される方法はしばしば不完全”
ヒト化”抗体を与える。言うなれば、得られた抗体は親
和性（アビジチ−）を失っているか（通常２−３倍、最
良で）あるいは元の親和性を保つ試みにおいて重要数の
ネズミフレイムワ−ク残基を対応する選択したヒトフレ
イムワ−クに置き換えたもののどちらかである。後者に
おいて、改変した”ヒト化”抗体の免疫原性はａプライ
オリを予測するに困難である。
疫原性を最小化するあるいは完全になくすことが種々試
みられている。まず、キメラ抗体がネズミ可変領域及び
ヒト定常ドメインに融和した会合したＣＤＲを含有させ
て構築された。以下の参考文献はキメラ抗体技術を一般
的に記載している；Lobuglio et al.,Proc.Natl.Acad.S
ci.USA 86:4220-4224(1989);U.S.Patent 4,816,567;PCT
Internationao Publication No.WO87/02671(May,7,198
7);European Patent Publication No.255,694(February
10,1988);European Patent Publication No.274,394(J
uly 13,1988);European Patent Publication No.323,80
6(July 12, 1989);;PCT InternationalPublication No.
WO89/00999(February 9,1989); European Patent Publi
cationNo.327,000(August 9,1989);European Patent Pu
blication No.328,404(August16,1989); European Pate
nt Publication No.332,424(September 13, 1989)。こ
れらの文献では免疫原性はより低くなっているがネズミ
可変領域フレイムワ−ク残基への免疫応答が約半分の受
容者に認められることを示している。更に、”外来性”
天然キメラ抗体は適当な定常ドメインを融合する前にヒ
ト支持フレイムワ−クへネズミモノクロ−ナルからのＣ
ＤＲのみを移植することにより達成されている(Winter
European Patent Application,Publication No.239,40
0;Riechmann et al.,Nature 332:32-327(1988))。ＣＤ
Ｒ接合を達成するに使用される方法はしばしば不完全”
ヒト化”抗体を与える。言うなれば、得られた抗体は親
和性（アビジチ−）を失っているか（通常２−３倍、最
良で）あるいは元の親和性を保つ試みにおいて重要数の
ネズミフレイムワ−ク残基を対応する選択したヒトフレ
イムワ−クに置き換えたもののどちらかである。後者に
おいて、改変した”ヒト化”抗体の免疫原性はａプライ
オリを予測するに困難である。
【０００４】抗体結合部位のリガンド結合特性は、いく
つかの近接残基が抗原結合において含まれていることが
見出されたにもかかわらず、ＣＤＲの構造及び相対的位
置によりまず決定される(Davies et al.,Ann.Rev.Bioch
em.59:439-473(1990))。特異性はＣＤＲ構造が、お互い
に相互作用し、そして可変ドメインの残りと相互作用す
る場合にのみ”ヒト化”抗体において厳密に維持され
る。カギとなる残基は”外来性”及び内部ドメイン接触
残基を表し、免疫監視に対し直に入手可能なこれらの表
面暴露された残基は構造的残基を含まないべきである。
つかの近接残基が抗原結合において含まれていることが
見出されたにもかかわらず、ＣＤＲの構造及び相対的位
置によりまず決定される(Davies et al.,Ann.Rev.Bioch
em.59:439-473(1990))。特異性はＣＤＲ構造が、お互い
に相互作用し、そして可変ドメインの残りと相互作用す
る場合にのみ”ヒト化”抗体において厳密に維持され
る。カギとなる残基は”外来性”及び内部ドメイン接触
残基を表し、免疫監視に対し直に入手可能なこれらの表
面暴露された残基は構造的残基を含まないべきである。
【０００５】従って、本発明の目的は一種の哺乳類種の
モノクロ−ナル抗体を別の哺乳類種のモノクロ−ナル抗
体へ変換する手段を提供することである。他の目的はモ
ノクロ−ナル抗体の外側上における種特異性あるいは免
疫原性に反応するアミノ酸残基を同定することである。
もうひとつの目的は第一種の抗体が第二種において免疫
原性とならないように一種の外部アミノ酸残基を第二種
の外部アミノ酸残基で賢明に置換あるいは化粧張りさせ
ることである。更なる目的は相補性決定領域においてで
は無く、抗体分子の重鎖及び軽鎖のフレ−ムワ−ク領域
においてのみ置換を行うことである。本発明の別の目的
は置換アミノ酸残基を組み込んだ新規なＤＮＡ配列を提
供することである。他の目的は改変した抗体に対するＤ
ＮＡ配列を含有するベクタ−を提供することである。他
の目的は化粧張りした抗体に対するＤＮＡ配列を含有す
るベクタ−を用いて形質転換した真核あるいは原核宿主
を提供することである。
モノクロ−ナル抗体を別の哺乳類種のモノクロ−ナル抗
体へ変換する手段を提供することである。他の目的はモ
ノクロ−ナル抗体の外側上における種特異性あるいは免
疫原性に反応するアミノ酸残基を同定することである。
もうひとつの目的は第一種の抗体が第二種において免疫
原性とならないように一種の外部アミノ酸残基を第二種
の外部アミノ酸残基で賢明に置換あるいは化粧張りさせ
ることである。更なる目的は相補性決定領域においてで
は無く、抗体分子の重鎖及び軽鎖のフレ−ムワ−ク領域
においてのみ置換を行うことである。本発明の別の目的
は置換アミノ酸残基を組み込んだ新規なＤＮＡ配列を提
供することである。他の目的は改変した抗体に対するＤ
ＮＡ配列を含有するベクタ−を提供することである。他
の目的は化粧張りした抗体に対するＤＮＡ配列を含有す
るベクタ−を用いて形質転換した真核あるいは原核宿主
を提供することである。
【０００６】第一哺乳動物種の免疫原性を第二の哺乳動
物種の免疫原性に変換させるという免疫グロブリン表面
アミノ酸を同定及び置換させることに対する独特な方法
を開示する。この方法は同時に免疫原性を変化させ、更
にリガンド結合特性を厳格に保存するであろう。外側の
アミノ酸残基の賢明な置換はリガインド結合特性に影響
を与えず免疫原性を大幅に変化させる。
物種の免疫原性に変換させるという免疫グロブリン表面
アミノ酸を同定及び置換させることに対する独特な方法
を開示する。この方法は同時に免疫原性を変化させ、更
にリガンド結合特性を厳格に保存するであろう。外側の
アミノ酸残基の賢明な置換はリガインド結合特性に影響
を与えず免疫原性を大幅に変化させる。
【０００７】本発明は、ネズミモノクローナル抗体のリ
ガンド結合特性をそっくり保存しながら、その免疫原性
を低下させるという、「ヒト化(humanization)」の手法
に関する。タンパク質の抗原性は主としてその表面性状
に依存するので、異種あるいは同種異型抗体の免疫原性
は他方の哺乳動物種の抗体に通常見られるものとは異な
る露出残基を取り替えることにより低下できるはずであ
る。この賢明な外部残基の取り替えは内部ドメインある
いはドメイン間接触に殆どもしくは全く影響を与えない
ものであるべきである。すなわち、改変が当該可変領域
のフレームワーク残基に限られ、その結果としてリガン
ド結合特性は改変による影響を受けないことが望まれ
る。この方法は、抗体の支持残基を攪乱せずにその外表
面すなわち表皮だけを改変することから、「化粧張り(v
eneering) 」と称される。
ガンド結合特性をそっくり保存しながら、その免疫原性
を低下させるという、「ヒト化(humanization)」の手法
に関する。タンパク質の抗原性は主としてその表面性状
に依存するので、異種あるいは同種異型抗体の免疫原性
は他方の哺乳動物種の抗体に通常見られるものとは異な
る露出残基を取り替えることにより低下できるはずであ
る。この賢明な外部残基の取り替えは内部ドメインある
いはドメイン間接触に殆どもしくは全く影響を与えない
ものであるべきである。すなわち、改変が当該可変領域
のフレームワーク残基に限られ、その結果としてリガン
ド結合特性は改変による影響を受けないことが望まれ
る。この方法は、抗体の支持残基を攪乱せずにその外表
面すなわち表皮だけを改変することから、「化粧張り(v
eneering) 」と称される。
【０００８】この「化粧張り」の手法は、Kabatら, "Se
quences of Proteins of Immunological Interest（免
疫学的に重要なタンパク質の配列）", 第４版, Bethesd
a, Maryland: National Institute of Health, 1987に
集成されているヒト抗体可変ドメインについての利用可
能な配列データ、このデータベースの追録、およびこれ
以外の米国あるいは他の国でアクセス可能なデータベー
ス（核酸およびタンパク質の両方）を利用する。これら
の種々の配列を取り込んだサブグループを（図１〜図
７）に提示する。そこには各フレームワークの位置に最
も頻繁に現れるアミノ酸が表示される。また、種々のＪ
ミニ遺伝子（J-minigene）の配列も併せて提示する。こ
れらのアミノ酸の溶媒アクセス可能性は、ヒトおよびマ
ウス抗体断片の既知の三次元構造から導かれ、それも併
せて提示する。
quences of Proteins of Immunological Interest（免
疫学的に重要なタンパク質の配列）", 第４版, Bethesd
a, Maryland: National Institute of Health, 1987に
集成されているヒト抗体可変ドメインについての利用可
能な配列データ、このデータベースの追録、およびこれ
以外の米国あるいは他の国でアクセス可能なデータベー
ス（核酸およびタンパク質の両方）を利用する。これら
の種々の配列を取り込んだサブグループを（図１〜図
７）に提示する。そこには各フレームワークの位置に最
も頻繁に現れるアミノ酸が表示される。また、種々のＪ
ミニ遺伝子（J-minigene）の配列も併せて提示する。こ
れらのアミノ酸の溶媒アクセス可能性は、ヒトおよびマ
ウス抗体断片の既知の三次元構造から導かれ、それも併
せて提示する。
【０００９】抗体ＫＯＬおよびＪ５３９の可変ドメイン
の高解像度Ｘ線結晶学を、ProteinData Bank（Bernstei
nら, J. Mol. Biol. 112: 535-542 1977; file 2FB4 fo
r KOLおよびfile 2FBJ for J529）を初めとした広範な
精査にかけた。その溶媒アクセス可能性をPadlan Prote
ins: Struct. Funct. Genet. 7: (1990)に記載されるよ
うにして算出した。
の高解像度Ｘ線結晶学を、ProteinData Bank（Bernstei
nら, J. Mol. Biol. 112: 535-542 1977; file 2FB4 fo
r KOLおよびfile 2FBJ for J529）を初めとした広範な
精査にかけた。その溶媒アクセス可能性をPadlan Prote
ins: Struct. Funct. Genet. 7: (1990)に記載されるよ
うにして算出した。
【００１０】「化粧張り」の方法には２つの段階があ
る。第１の段階では、第１の動物種すなわちマウスの可
変ドメインのフレームワークを、第２の動物種すなわち
ヒトの対応するフレームワークと比較する。なお本発明
は、あらゆる動物種の抗体の抗原性を改変しようとする
ものである。本発明がネズミ抗体をヒト抗体に変換する
ことを示しているのは、単に例示のためであるにすぎな
い。次いで、最も相同性が高いヒト可変領域と対応する
ネズミ領域の残基同士を比較する。これはまた、各マウ
ス配列が最もよく似ているヒトサブグループを決定する
ことにもなる。第２の段階では、マウスフレームワーク
のうちヒト対応部と異なるものを、そのヒト対応部に存
在する残基によって置き換える。このスイッチングは少
なくとも部分的に露出している残基（図１〜図７中のｍ
ＥおよびＥｘ）についてのみ生じさせる。「化粧張り」
マウス抗体中で保存されるものは次の通りである：その
ＣＤＲ、ＣＤＲに隣接する残基、埋没もしくはほぼ埋没
した残基（図１〜図７中のｍＢおよびＢｕ）、およびド
メイン間接触に関与していると思われる残基（図１〜図
７中の太字）。
る。第１の段階では、第１の動物種すなわちマウスの可
変ドメインのフレームワークを、第２の動物種すなわち
ヒトの対応するフレームワークと比較する。なお本発明
は、あらゆる動物種の抗体の抗原性を改変しようとする
ものである。本発明がネズミ抗体をヒト抗体に変換する
ことを示しているのは、単に例示のためであるにすぎな
い。次いで、最も相同性が高いヒト可変領域と対応する
ネズミ領域の残基同士を比較する。これはまた、各マウ
ス配列が最もよく似ているヒトサブグループを決定する
ことにもなる。第２の段階では、マウスフレームワーク
のうちヒト対応部と異なるものを、そのヒト対応部に存
在する残基によって置き換える。このスイッチングは少
なくとも部分的に露出している残基（図１〜図７中のｍ
ＥおよびＥｘ）についてのみ生じさせる。「化粧張り」
マウス抗体中で保存されるものは次の通りである：その
ＣＤＲ、ＣＤＲに隣接する残基、埋没もしくはほぼ埋没
した残基（図１〜図７中のｍＢおよびＢｕ）、およびド
メイン間接触に関与していると思われる残基（図１〜図
７中の太字）。
【００１１】ヒトおよびネズミ配列は、多くの場合、重
鎖および軽鎖のＮ末端がいずれも異なる。これらのＮ末
端はＣＤＲ表面に隣接しており、リガンド結合に巻き込
まれる位置にある。したがって、これらのネズミ末端は
その「化粧張り」体においても保存すべきである。
鎖および軽鎖のＮ末端がいずれも異なる。これらのＮ末
端はＣＤＲ表面に隣接しており、リガンド結合に巻き込
まれる位置にある。したがって、これらのネズミ末端は
その「化粧張り」体においても保存すべきである。
【００１２】なお、ある種のアミノ酸を取り替えること
は可変領域ドメインの三次元構造あるいは静電的相互作
用に重大な影響を与える可能性がある。すなわち、プロ
リン、グリシン、あるいは電荷を帯びたアミノ酸を取り
替える場合には注意が必要である。
は可変領域ドメインの三次元構造あるいは静電的相互作
用に重大な影響を与える可能性がある。すなわち、プロ
リン、グリシン、あるいは電荷を帯びたアミノ酸を取り
替える場合には注意が必要である。
【００１３】これらの規準および後述の手順を用いて、
第１の哺乳動物種すなわちヒト以外の動物のモノクロー
ナル抗体（ｍＭＡｂ）のＣＤＲ（軽鎖および重鎖の双
方）を第２の哺乳動物種すなわちヒトのものに見せかけ
たフレームワークに組み込んだ組換えＤＮＡ配列を調製
する。これは、その動物モノクローナル抗体の抗原特異
性を有する組換えヒト抗体の発現のために哺乳動物細胞
にトランスフェクションさせるのに使用できる。さらに
本発明は、改変された抗体を構築し発現する方法を包含
し、その方法は：（ｉ）ＣＤＲを含む可変領域ドメイン
の変異および組立、並びにＣＤＲおよびＦＲの領域を含
む可変領域ドメインの変異および組立；（ｉｉ）細胞に
トランスフェクションさせたときに親和性(avidity) お
よび特異性の決定に十分なタンパク質分泌を起こさせる
少なくとも１つの可変領域を含む発現ベクターの調製；
および (iii)適当な細胞系での重鎖および軽鎖発現ベク
ターの同時増幅からなる。本発明は、ヒト以外の動物の
モノクローナル抗体からのＣＤＲを、その性状がヒト免
疫グロブリンに見せかけられたフレームワークに組み込
むための遺伝子組換え法を提供するものであり、それに
より得られる組換え抗体はヒトに投与されたときに免疫
原性が弱いか、または免疫原性を示さない。組換え免疫
グロブリンは、治療の目的で投与されたときに自己タン
パク質と認識されるものであることが好ましい。この
「化粧張り」法による組換え抗体は、ヒトに投与された
ときに免疫原性が弱いかまたは免疫原性がないことか
ら、治療剤として有用である。本発明はさらに、（以下
に述べるように）適当なフレームワーク領域を特定し
て、あらゆるヒト以外の動物のモノクローナル抗体を、
「ヒトのものに見せかけた」組換えモノクローナル抗体
に変換する遺伝子組換え法を包含するものである。上記
ヒト以外の動物のモノクローナル抗体としては、Van Vo
orhisら, J. Exp. Med. 158: 126-145 (1983) に記載さ
れたヒト白血球に結合するネズミモノクローナル抗体
や、American Type Culture Collection (ATCC) が維持
するHybridoma Cell Bankに寄託され、ＡＴＣＣのカタ
ログ、Cell Lines 8 Hybridomas, No.6, 1988に記載さ
れたハイブリドーマによって生産される適当なｍＭＡｂ
が含まれるが、それらに限定されるものではない。
第１の哺乳動物種すなわちヒト以外の動物のモノクロー
ナル抗体（ｍＭＡｂ）のＣＤＲ（軽鎖および重鎖の双
方）を第２の哺乳動物種すなわちヒトのものに見せかけ
たフレームワークに組み込んだ組換えＤＮＡ配列を調製
する。これは、その動物モノクローナル抗体の抗原特異
性を有する組換えヒト抗体の発現のために哺乳動物細胞
にトランスフェクションさせるのに使用できる。さらに
本発明は、改変された抗体を構築し発現する方法を包含
し、その方法は：（ｉ）ＣＤＲを含む可変領域ドメイン
の変異および組立、並びにＣＤＲおよびＦＲの領域を含
む可変領域ドメインの変異および組立；（ｉｉ）細胞に
トランスフェクションさせたときに親和性(avidity) お
よび特異性の決定に十分なタンパク質分泌を起こさせる
少なくとも１つの可変領域を含む発現ベクターの調製；
および (iii)適当な細胞系での重鎖および軽鎖発現ベク
ターの同時増幅からなる。本発明は、ヒト以外の動物の
モノクローナル抗体からのＣＤＲを、その性状がヒト免
疫グロブリンに見せかけられたフレームワークに組み込
むための遺伝子組換え法を提供するものであり、それに
より得られる組換え抗体はヒトに投与されたときに免疫
原性が弱いか、または免疫原性を示さない。組換え免疫
グロブリンは、治療の目的で投与されたときに自己タン
パク質と認識されるものであることが好ましい。この
「化粧張り」法による組換え抗体は、ヒトに投与された
ときに免疫原性が弱いかまたは免疫原性がないことか
ら、治療剤として有用である。本発明はさらに、（以下
に述べるように）適当なフレームワーク領域を特定し
て、あらゆるヒト以外の動物のモノクローナル抗体を、
「ヒトのものに見せかけた」組換えモノクローナル抗体
に変換する遺伝子組換え法を包含するものである。上記
ヒト以外の動物のモノクローナル抗体としては、Van Vo
orhisら, J. Exp. Med. 158: 126-145 (1983) に記載さ
れたヒト白血球に結合するネズミモノクローナル抗体
や、American Type Culture Collection (ATCC) が維持
するHybridoma Cell Bankに寄託され、ＡＴＣＣのカタ
ログ、Cell Lines 8 Hybridomas, No.6, 1988に記載さ
れたハイブリドーマによって生産される適当なｍＭＡｂ
が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００１４】動物モノクローナル抗体からのＣＤＲ配列
は次のようにして誘導される。ネズミハイブリドーマ、
たとえば、Wrightら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:
5699-5703 (1983) に記載される１Ｂ４ミエローマ細
胞、Beattyら, J. Immunol. 131: 2913-2918 (1983) に
記載される６０．３細胞、Sanchez-Madridら, J. Exp.M
ed. 158: 1785-1803 (1983)に記載されるＴＳ１／１８
細胞、あるいはLeukocyte Typing lll, Springer-Verla
g, New York (1983)に記載されるようなその他の抗ＣＤ
１８またはＣＤ１１モノクローナル抗体およびハイブリ
ドーマから、イソチオシアン酸グアニジニウムを用いて
細胞を可溶化する標準的な方法（Chirgwinら, Biochem.
18: 5294-5299[1979]）を用いて全ＲＮＡを抽出する。
以下に開示する独特な方法で「化粧張り」することがで
きる動物ＭＡｂの例としては、ネズミ１Ｂ４ ｍＭＡｂ
を主として用いることにする。本発明は、あらゆるヒト
以外の動物の免疫グロブリンを、「ヒトのものに見せか
けた」免疫グロブリンに変換することを包含するもので
ある。また、「ヒトのものに見せかけた」免疫グロブリ
ン（Ｉｇ）とは、カッパもしくはラムダ軽鎖のいずれ
か、または次の重鎖アイソタイプのいずれか１つを含み
得るものとする（アルファ、デルタ、イプシロン、ガン
マおよびミュー）。
は次のようにして誘導される。ネズミハイブリドーマ、
たとえば、Wrightら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:
5699-5703 (1983) に記載される１Ｂ４ミエローマ細
胞、Beattyら, J. Immunol. 131: 2913-2918 (1983) に
記載される６０．３細胞、Sanchez-Madridら, J. Exp.M
ed. 158: 1785-1803 (1983)に記載されるＴＳ１／１８
細胞、あるいはLeukocyte Typing lll, Springer-Verla
g, New York (1983)に記載されるようなその他の抗ＣＤ
１８またはＣＤ１１モノクローナル抗体およびハイブリ
ドーマから、イソチオシアン酸グアニジニウムを用いて
細胞を可溶化する標準的な方法（Chirgwinら, Biochem.
18: 5294-5299[1979]）を用いて全ＲＮＡを抽出する。
以下に開示する独特な方法で「化粧張り」することがで
きる動物ＭＡｂの例としては、ネズミ１Ｂ４ ｍＭＡｂ
を主として用いることにする。本発明は、あらゆるヒト
以外の動物の免疫グロブリンを、「ヒトのものに見せか
けた」免疫グロブリンに変換することを包含するもので
ある。また、「ヒトのものに見せかけた」免疫グロブリ
ン（Ｉｇ）とは、カッパもしくはラムダ軽鎖のいずれ
か、または次の重鎖アイソタイプのいずれか１つを含み
得るものとする（アルファ、デルタ、イプシロン、ガン
マおよびミュー）。
【００１５】ネズミカッパ軽鎖可変領域のフレームワー
ク１（ＦＲ１）と軽鎖定常ドメインの間の配列、あるい
はネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域のフレームワーク１と
重鎖定常ＣＨ１ドメインの間の配列を表す、縮重オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマーの対（図８）をApplie
d Biosystem ３８１Ａ ＤＮＡシンセサイザー上で合成
し、濃ＮＨ4ＯＨ処理により樹脂からはずし、ＮＡＰ−
５カラム上でのＨ2Ｏ溶出により脱塩する。全ＲＮＡ
（約２μｇ）を、Moloney ＭＬＶ逆転写酵素約２００ユ
ニット（ＢＲＬ）および上記重鎖もしくは軽鎖定常領域
のいずれかのための相補鎖プライマー約１０ピコモルを
用いて、４２℃で３０分間逆転写する。逆転写酵素を約
９５℃で約５分間加熱して失活させ、反応系がＰＣＲ緩
衝液約１００μＬ中に各プライマー対それぞれ約５０ピ
コモルおよびＴａｑポリメラーゼ約２．５ユニットを含
むようにする。約４５サイクルの増幅（９４℃で２分；
５５℃で２分；７２℃で２分）の後、予想される４００
＋塩基対（ｂｐ）のＤＮＡ断片のゲル精製を行う。これ
らのＤＮＡをＴ４ポリヌクレオチドキナーゼを用いて末
端ホスホリル化した後、ｐＳＰ７２（Promega） のよう
な平滑末端化中間体プラスミド中にサブクローニングす
る。これらのＰＣＲ増幅配列を含む多数のクローンを増
殖させ、Sequenase （商品名）並びにＴ７およびＳＰ６
特異的シーケンシングプライマーを用いてＤＮＡ配列の
決定を行う。誘導されるアミノ酸配列の解析により、ネ
ズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域を表す単一のＤＮＡ配列を
得る。「ネズミ型の外観を見せる」フレームワーク残基
とヒト可変領域に適合する残基との置換は以下の独特な
方法を用いて行われる。適当なヒトフレームワークは下
記の規準にしたがって決定される。ｍ１Ｂ４フレームワ
ークと十分な相同性をもった軽鎖可変領域フレームワー
クはヒトＬＥＮフレームワーク（ＦＲ）であることがわ
かった。Ｌｅｎ ＦＲはネズミ１Ｂ４に対して９０％の
相似性と８１％の同一性を示す。この配列をそのリーダ
ー配列、３’イントロン配列、および移植したｍ１Ｂ４
のＣＤＲとともに、Daughertyら, Nucleic Acids Res.
19: (1991)に記載されるようにして中間体ベクターｐＧ
ＥＭ３Ｚ（Promega） 中にサブクローニングする。ポリ
メラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅で４つのＤＮＡ断片を
作るのに必要なプライマーである約８個のオリゴデオキ
シヌクレオチドプライマー（図９）を合成する。続いて
上記４つのＤＮＡ断片のＰＣＲによる遺伝子組換えを行
うため、末端オリゴデオキシヌクレオチドプライマーを
除くすべてのプライマーに、そのＣＤＲおよび少なくと
も１５塩基の５’末端相補部は改変していない「化粧張
り」ＭＡｂ１Ｂ４軽鎖に対応する配列を組み込む。「化
粧張り」法を例示するために、ネズミ１Ｂ４軽鎖の中の
ものを表すＣＤＲの移植されたセットを予め含ませたＬ
ＥＮ軽鎖可変領域を変異を入れる鋳型として用い、「化
粧張り」フレームワーク配列の創製が容易にできるよう
にする。適当なプライマー対（Ｓ１とＶ９、Ｖ１０とＶ
１１など）それぞれ約５０ピコモルを、ＣＤＲを移植し
たＬＥＮフレームワークを含むプラスミドＤＮＡ約１０
ｎｇ、およびＴａｑＤＮＡポリメラーゼ約２．５ユニッ
トと合わせて、ＰＣＲ増幅約２５サイクル（１サイク
ル：９４℃で１分；５５℃で２分；７２℃で２分）を行
う。４回の反応の産物をアガロースゲル電気泳動で精製
し、各ＤＮＡ断片それぞれ約１０ｎｇずつを末端オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマー（Ａ１およびＡ２、図
１０）およびＴａｑＤＮＡポリメラーゼと合わせる。合
わせた断片を約２５サイクルＰＣＲ増幅する（１サイク
ル：９４℃で２分；５５℃で２分：７２℃で２分）。増
幅したＤＮＡをＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｂａＩを用いて
制限酵素消化した後、アガロースゲル電気泳動で精製
し、これをヒトカッパ軽鎖定常領域を含む中間体ベクタ
ーｐＳＰ７２（Promega） の適合部位にサブクローニン
グする（図１１）。ヒトＢ細胞系（ＧＭ０１０１８Ａ:
NIGMS Human Genetic Mutant Cell Repository, Instit
ute for Medical Research, Canden, NJ）から精製した
ゲノムＤＮＡ約１μｇを、カッパ軽鎖定常領域に対する
スプライスアクセプター、エクソン、および３’非翻訳
領域の一部を含む約９２０塩基対断片のＰＣＲ増幅のた
めの鋳型（図８）として用いる。このＰＣＲ産物をアガ
ロースゲル電気泳動で精製し、制限酵素ＢａｍＨ１で消
化し、予めＢａｍＨ１で線状にしたｐＳＰ７２中にサブ
クローニングする。１Ｂ４「化粧張り」軽鎖可変領域お
よびヒトＤＮＡのＰＣＲ増幅により得られるヒトカッパ
定常領域の両方を含む中間体ベクターｐＳＰ７２を含む
個々のクローンを、「化粧張り」軽鎖可変領域のＤＮＡ
配列の決定に用いる。組換え抗体の「化粧張り」重鎖部
分は、Flanagan及びRabbits, Nature 300: 709-713 (19
82)により作成されたラムダライブラリーから得られる
ヒトのガンマ４サブタイプの定常領域に融合させたネズ
ミ１Ｂ４重鎖可変領域の変異体から誘導される。この
「化粧張り」重鎖の可変領域はシグナル配列を表す５つ
のＤＮＡ断片、変異を起こしたネズミ重鎖可変領域の一
部、およびイントロン配列からなる（図１２）。前にネ
ズミ１Ｂ４のＣＤＲ配列の決定に用いられた重鎖可変領
域を含む中間体ｐＳＰ７２から得られるプラスミドＤＮ
Ａ鋳型約１０ｎｇから、ＰＣＲ増幅によりこれらの５つ
のＤＮＡ断片を生成するのに必要なプライマーを表すオ
リゴデオキシヌクレオチドプライマー対（図９）を合成
する。シグナル断片、可変領域断片、およびイントロン
を含む断片の増幅は上記と同様に行う。アガロースゲル
で精製した産物をそれぞれ約１０ｎｇずつ、末端オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマー対と合わせ（図１
２）、このＰＣＲで作ったインビトロ組換え鋳型を、上
記の標準的手法を用いて増幅する。ヒトの重鎖ガンマ４
定常領域（図１３）を含むＨｉｎｄＩＩＩ及びＢａｍＨ
１消化した発現ベクター中にサブクローニングする前
に、この組換え体を同様に消化してアガロースゲルで精
製する。個々のクローンについて、Sequenase 並びにＴ
７及びＳＰ６特異的シーケンシングプライマーを用いた
ＤＮＡ配列決定を行い、そのうちの１つを以降の発現の
ために用いる。このガンマ４重鎖定常領域は、プラスミ
ドｐＡＴ８４から誘導される約６．７ＫｂのＨｉｎｄＩ
ＩＩ断片として、中間体プラスミドｐＳＰ７２のＨｉｎ
ｄＩＩＩ部位にサブクローニングする。次いでこのプラ
スミドを鋳型ＤＮＡとして用い、ＰＣＲ増幅および図８
に示すプライマー対を用いてガンマ４定常領域の短縮形
をサブクローニングする。真核生物発現ベクターは以下
のようにして構築される。
ク１（ＦＲ１）と軽鎖定常ドメインの間の配列、あるい
はネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域のフレームワーク１と
重鎖定常ＣＨ１ドメインの間の配列を表す、縮重オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマーの対（図８）をApplie
d Biosystem ３８１Ａ ＤＮＡシンセサイザー上で合成
し、濃ＮＨ4ＯＨ処理により樹脂からはずし、ＮＡＰ−
５カラム上でのＨ2Ｏ溶出により脱塩する。全ＲＮＡ
（約２μｇ）を、Moloney ＭＬＶ逆転写酵素約２００ユ
ニット（ＢＲＬ）および上記重鎖もしくは軽鎖定常領域
のいずれかのための相補鎖プライマー約１０ピコモルを
用いて、４２℃で３０分間逆転写する。逆転写酵素を約
９５℃で約５分間加熱して失活させ、反応系がＰＣＲ緩
衝液約１００μＬ中に各プライマー対それぞれ約５０ピ
コモルおよびＴａｑポリメラーゼ約２．５ユニットを含
むようにする。約４５サイクルの増幅（９４℃で２分；
５５℃で２分；７２℃で２分）の後、予想される４００
＋塩基対（ｂｐ）のＤＮＡ断片のゲル精製を行う。これ
らのＤＮＡをＴ４ポリヌクレオチドキナーゼを用いて末
端ホスホリル化した後、ｐＳＰ７２（Promega） のよう
な平滑末端化中間体プラスミド中にサブクローニングす
る。これらのＰＣＲ増幅配列を含む多数のクローンを増
殖させ、Sequenase （商品名）並びにＴ７およびＳＰ６
特異的シーケンシングプライマーを用いてＤＮＡ配列の
決定を行う。誘導されるアミノ酸配列の解析により、ネ
ズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域を表す単一のＤＮＡ配列を
得る。「ネズミ型の外観を見せる」フレームワーク残基
とヒト可変領域に適合する残基との置換は以下の独特な
方法を用いて行われる。適当なヒトフレームワークは下
記の規準にしたがって決定される。ｍ１Ｂ４フレームワ
ークと十分な相同性をもった軽鎖可変領域フレームワー
クはヒトＬＥＮフレームワーク（ＦＲ）であることがわ
かった。Ｌｅｎ ＦＲはネズミ１Ｂ４に対して９０％の
相似性と８１％の同一性を示す。この配列をそのリーダ
ー配列、３’イントロン配列、および移植したｍ１Ｂ４
のＣＤＲとともに、Daughertyら, Nucleic Acids Res.
19: (1991)に記載されるようにして中間体ベクターｐＧ
ＥＭ３Ｚ（Promega） 中にサブクローニングする。ポリ
メラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅で４つのＤＮＡ断片を
作るのに必要なプライマーである約８個のオリゴデオキ
シヌクレオチドプライマー（図９）を合成する。続いて
上記４つのＤＮＡ断片のＰＣＲによる遺伝子組換えを行
うため、末端オリゴデオキシヌクレオチドプライマーを
除くすべてのプライマーに、そのＣＤＲおよび少なくと
も１５塩基の５’末端相補部は改変していない「化粧張
り」ＭＡｂ１Ｂ４軽鎖に対応する配列を組み込む。「化
粧張り」法を例示するために、ネズミ１Ｂ４軽鎖の中の
ものを表すＣＤＲの移植されたセットを予め含ませたＬ
ＥＮ軽鎖可変領域を変異を入れる鋳型として用い、「化
粧張り」フレームワーク配列の創製が容易にできるよう
にする。適当なプライマー対（Ｓ１とＶ９、Ｖ１０とＶ
１１など）それぞれ約５０ピコモルを、ＣＤＲを移植し
たＬＥＮフレームワークを含むプラスミドＤＮＡ約１０
ｎｇ、およびＴａｑＤＮＡポリメラーゼ約２．５ユニッ
トと合わせて、ＰＣＲ増幅約２５サイクル（１サイク
ル：９４℃で１分；５５℃で２分；７２℃で２分）を行
う。４回の反応の産物をアガロースゲル電気泳動で精製
し、各ＤＮＡ断片それぞれ約１０ｎｇずつを末端オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマー（Ａ１およびＡ２、図
１０）およびＴａｑＤＮＡポリメラーゼと合わせる。合
わせた断片を約２５サイクルＰＣＲ増幅する（１サイク
ル：９４℃で２分；５５℃で２分：７２℃で２分）。増
幅したＤＮＡをＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｂａＩを用いて
制限酵素消化した後、アガロースゲル電気泳動で精製
し、これをヒトカッパ軽鎖定常領域を含む中間体ベクタ
ーｐＳＰ７２（Promega） の適合部位にサブクローニン
グする（図１１）。ヒトＢ細胞系（ＧＭ０１０１８Ａ:
NIGMS Human Genetic Mutant Cell Repository, Instit
ute for Medical Research, Canden, NJ）から精製した
ゲノムＤＮＡ約１μｇを、カッパ軽鎖定常領域に対する
スプライスアクセプター、エクソン、および３’非翻訳
領域の一部を含む約９２０塩基対断片のＰＣＲ増幅のた
めの鋳型（図８）として用いる。このＰＣＲ産物をアガ
ロースゲル電気泳動で精製し、制限酵素ＢａｍＨ１で消
化し、予めＢａｍＨ１で線状にしたｐＳＰ７２中にサブ
クローニングする。１Ｂ４「化粧張り」軽鎖可変領域お
よびヒトＤＮＡのＰＣＲ増幅により得られるヒトカッパ
定常領域の両方を含む中間体ベクターｐＳＰ７２を含む
個々のクローンを、「化粧張り」軽鎖可変領域のＤＮＡ
配列の決定に用いる。組換え抗体の「化粧張り」重鎖部
分は、Flanagan及びRabbits, Nature 300: 709-713 (19
82)により作成されたラムダライブラリーから得られる
ヒトのガンマ４サブタイプの定常領域に融合させたネズ
ミ１Ｂ４重鎖可変領域の変異体から誘導される。この
「化粧張り」重鎖の可変領域はシグナル配列を表す５つ
のＤＮＡ断片、変異を起こしたネズミ重鎖可変領域の一
部、およびイントロン配列からなる（図１２）。前にネ
ズミ１Ｂ４のＣＤＲ配列の決定に用いられた重鎖可変領
域を含む中間体ｐＳＰ７２から得られるプラスミドＤＮ
Ａ鋳型約１０ｎｇから、ＰＣＲ増幅によりこれらの５つ
のＤＮＡ断片を生成するのに必要なプライマーを表すオ
リゴデオキシヌクレオチドプライマー対（図９）を合成
する。シグナル断片、可変領域断片、およびイントロン
を含む断片の増幅は上記と同様に行う。アガロースゲル
で精製した産物をそれぞれ約１０ｎｇずつ、末端オリゴ
デオキシヌクレオチドプライマー対と合わせ（図１
２）、このＰＣＲで作ったインビトロ組換え鋳型を、上
記の標準的手法を用いて増幅する。ヒトの重鎖ガンマ４
定常領域（図１３）を含むＨｉｎｄＩＩＩ及びＢａｍＨ
１消化した発現ベクター中にサブクローニングする前
に、この組換え体を同様に消化してアガロースゲルで精
製する。個々のクローンについて、Sequenase 並びにＴ
７及びＳＰ６特異的シーケンシングプライマーを用いた
ＤＮＡ配列決定を行い、そのうちの１つを以降の発現の
ために用いる。このガンマ４重鎖定常領域は、プラスミ
ドｐＡＴ８４から誘導される約６．７ＫｂのＨｉｎｄＩ
ＩＩ断片として、中間体プラスミドｐＳＰ７２のＨｉｎ
ｄＩＩＩ部位にサブクローニングする。次いでこのプラ
スミドを鋳型ＤＮＡとして用い、ＰＣＲ増幅および図８
に示すプライマー対を用いてガンマ４定常領域の短縮形
をサブクローニングする。真核生物発現ベクターは以下
のようにして構築される。
【００１６】ここにおいて発現ベクターとは、適当な宿
主内での遺伝子のクローニングコピーの転写およびそれ
らのｍＲＮＡの翻訳に必要なＤＮＡ配列をいう。そのよ
うなベクターは、真核生物遺伝子を細菌、緑藻類、植物
細胞、酵母細胞、昆虫細胞、動物細胞など種々の宿主内
で発現するのに用いることができる。免疫グロブリンは
また多くのウイルス系内で発現させてもよい。特別に設
計されたベクターでは、細菌−酵母あるいは細菌−動物
細胞のように宿主間でのＤＮＡのシャトリングを行うこ
とができる。適当に構築された発現ベクターというの
は、宿主細胞中での自己複製のための複製起点、選択マ
ーカー、限定された数の有用な制限酵素切断点、高いコ
ピー数を得る能力、および強力なプロモーターを含む必
要がある。プロモーターとは、ＲＮＡポリメラーゼに対
し、ＤＮＡに結合してＲＮＡの合成を開始するように指
示するＤＮＡ配列をいう。強力なプロモーターというの
は、高い頻度でｍＲＮＡ合成を開始させるものである。
発現ベクターにはクローニングベクター、改変クローニ
ングベクター、特別に設計されたプラスミドあるいはウ
イルスなどを含めてもよく、またこれらに限定されるも
のでもない。重鎖免疫グロブリン分子はネオマイシン
（Ｇ４１８）耐性マーカーを擁するプラスミドから転写
され、一方、軽鎖免疫グロブリンはヒグロマイシンＢ耐
性マーカーを擁するプラスミドから転写される。これら
のプラスミドは、その薬剤耐性部分を除いて同一であ
る。免疫グロブリン発現ベクターの元となる好ましいベ
クターは、ｐＤ５（Berkner and Sharp, Nucl. Acids R
es. 13: 841-857 [1985]）という真核生物発現ベクター
であり、これはアデノウイルス複製起点、ＳＶ４０エン
ハンサー領域、アデノウイルス主要後期プロモーター、
アデノウイルス２三分節系リーダー配列、アデノウイル
ス第３リーダーに由来するの５’スプライスドナー、免
疫グロブリン座に由来する３’スプライスアクセプタ
ー、ベクターの受け入れに続いてＢａｍＨ１部位に入る
マルチクローニング部位、およびＳＶ４０の後期ポリア
デニル化シグナルを含んでいる（図１４）。複製起点を
ＥｃｏＲ１およびＫｐｎＩによる消化で除去し、ｎｅｏ
選択マーカー遺伝子（プラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫ１
−ＤＨＦＲから約１．８ＫｂのＥｃｏＲ１／ＢａｍＨ１
断片として誘導される）およびＩｇ重鎖エンハンサー
（鋳型としてヒトＤＮＡ、プライマー対として図８に掲
げたオリゴデオキシヌクレオチドを用い、それをＢｇｌ
ＩＩで消化するＰＣＲ増幅断片として得られる）を表す
２つの断片で置き換える。得られる発現ベクターはネオ
マイシン遺伝子の転写に必要なＴＫプロモーターの小部
分を欠いていることがわかる。これは図８に掲げたプラ
イマー対を用いてＣＭＶＩＥ−ＡＫ１−ＤＨＦＲのＤＮ
Ａから誘導される約０．１４ＫｂのＰＣＲ増幅断片をＥ
ｃｏＲ１部位に挿入したことにより置き換えられてい
る。得られる重鎖発現ベクター（ｐ８９４１）をＨｉｎ
ｄＩＩＩおよびＸｂａＩ部位の標準法を用いた除去によ
り改変する。このベクターをヒグロマイシンＢ選択マー
カーを発現するものに変換するために、まずＥｃｏＲ１
消化してネオマイシン耐性カセットを除去し、次に５’
突出末端をＤＮＡポリメラーゼによって埋め、さらにＳ
ａｌＩ消化する。約１．９ＫｂのヒグロマイシンＢ発現
カセット、すなわちヒグロマイシンＢ遺伝子とその両側
に隣接するＴＫプロモーターおよびＴＫポリアデニル化
シグナル（プラスミドｐＬ６９０、Gritz and Davies,
Gene 25: 179-188 [1981]中の１．８ＫｂのＢａｍＨ１
断片として得られる）を、ＢａｍＨ１消化によりプラス
ミドｐＡＬ−２から切り出し、中間体ベクターｐＳＰ７
２のＢａｍＨ１部位にサブクローニングする。このベク
ターからＳｍａＩおよびＳａｌＩ消化によりヒグロマイ
シンＢカセットを切り出し、上述のように線状化され平
滑末端およびＳａｌＩ末端をもつＤＮＡ断片となった発
現ベクター中にクローニングする（図１５）。
主内での遺伝子のクローニングコピーの転写およびそれ
らのｍＲＮＡの翻訳に必要なＤＮＡ配列をいう。そのよ
うなベクターは、真核生物遺伝子を細菌、緑藻類、植物
細胞、酵母細胞、昆虫細胞、動物細胞など種々の宿主内
で発現するのに用いることができる。免疫グロブリンは
また多くのウイルス系内で発現させてもよい。特別に設
計されたベクターでは、細菌−酵母あるいは細菌−動物
細胞のように宿主間でのＤＮＡのシャトリングを行うこ
とができる。適当に構築された発現ベクターというの
は、宿主細胞中での自己複製のための複製起点、選択マ
ーカー、限定された数の有用な制限酵素切断点、高いコ
ピー数を得る能力、および強力なプロモーターを含む必
要がある。プロモーターとは、ＲＮＡポリメラーゼに対
し、ＤＮＡに結合してＲＮＡの合成を開始するように指
示するＤＮＡ配列をいう。強力なプロモーターというの
は、高い頻度でｍＲＮＡ合成を開始させるものである。
発現ベクターにはクローニングベクター、改変クローニ
ングベクター、特別に設計されたプラスミドあるいはウ
イルスなどを含めてもよく、またこれらに限定されるも
のでもない。重鎖免疫グロブリン分子はネオマイシン
（Ｇ４１８）耐性マーカーを擁するプラスミドから転写
され、一方、軽鎖免疫グロブリンはヒグロマイシンＢ耐
性マーカーを擁するプラスミドから転写される。これら
のプラスミドは、その薬剤耐性部分を除いて同一であ
る。免疫グロブリン発現ベクターの元となる好ましいベ
クターは、ｐＤ５（Berkner and Sharp, Nucl. Acids R
es. 13: 841-857 [1985]）という真核生物発現ベクター
であり、これはアデノウイルス複製起点、ＳＶ４０エン
ハンサー領域、アデノウイルス主要後期プロモーター、
アデノウイルス２三分節系リーダー配列、アデノウイル
ス第３リーダーに由来するの５’スプライスドナー、免
疫グロブリン座に由来する３’スプライスアクセプタ
ー、ベクターの受け入れに続いてＢａｍＨ１部位に入る
マルチクローニング部位、およびＳＶ４０の後期ポリア
デニル化シグナルを含んでいる（図１４）。複製起点を
ＥｃｏＲ１およびＫｐｎＩによる消化で除去し、ｎｅｏ
選択マーカー遺伝子（プラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫ１
−ＤＨＦＲから約１．８ＫｂのＥｃｏＲ１／ＢａｍＨ１
断片として誘導される）およびＩｇ重鎖エンハンサー
（鋳型としてヒトＤＮＡ、プライマー対として図８に掲
げたオリゴデオキシヌクレオチドを用い、それをＢｇｌ
ＩＩで消化するＰＣＲ増幅断片として得られる）を表す
２つの断片で置き換える。得られる発現ベクターはネオ
マイシン遺伝子の転写に必要なＴＫプロモーターの小部
分を欠いていることがわかる。これは図８に掲げたプラ
イマー対を用いてＣＭＶＩＥ−ＡＫ１−ＤＨＦＲのＤＮ
Ａから誘導される約０．１４ＫｂのＰＣＲ増幅断片をＥ
ｃｏＲ１部位に挿入したことにより置き換えられてい
る。得られる重鎖発現ベクター（ｐ８９４１）をＨｉｎ
ｄＩＩＩおよびＸｂａＩ部位の標準法を用いた除去によ
り改変する。このベクターをヒグロマイシンＢ選択マー
カーを発現するものに変換するために、まずＥｃｏＲ１
消化してネオマイシン耐性カセットを除去し、次に５’
突出末端をＤＮＡポリメラーゼによって埋め、さらにＳ
ａｌＩ消化する。約１．９ＫｂのヒグロマイシンＢ発現
カセット、すなわちヒグロマイシンＢ遺伝子とその両側
に隣接するＴＫプロモーターおよびＴＫポリアデニル化
シグナル（プラスミドｐＬ６９０、Gritz and Davies,
Gene 25: 179-188 [1981]中の１．８ＫｂのＢａｍＨ１
断片として得られる）を、ＢａｍＨ１消化によりプラス
ミドｐＡＬ−２から切り出し、中間体ベクターｐＳＰ７
２のＢａｍＨ１部位にサブクローニングする。このベク
ターからＳｍａＩおよびＳａｌＩ消化によりヒグロマイ
シンＢカセットを切り出し、上述のように線状化され平
滑末端およびＳａｌＩ末端をもつＤＮＡ断片となった発
現ベクター中にクローニングする（図１５）。
【００１７】１Ｂ４「化粧張り」カッパー軽鎖の発現
は、このシストロンを、ヒトカッパ定常領域を含むｐＳ
Ｐ７２系の中間体クローニングベクター（ｐ８９５２）
から、ヒグロマイシンＢ選択性の真核生物発現ベクター
に移すことにより行われる（図１１）。ｐ８９５２のＳ
ｐｅＩおよびＣｌａＩを用いた制限酵素消化によって得
られる約１．５ＫｂのＤＮＡ断片をアガロースゲル電気
泳動で精製し、予め線状化して同じ２つの制限酵素で消
化した後にアガロースゲル精製した発現ベクターにつな
ぐ。重鎖真核生物発現ベクターは２段階で構築される。
まず、ネズミ１Ｂ４改変重鎖可変領域を含むｐ８９５０
ベクターをＢｇｌＩＩおよびＢａｍＨ１で消化する。ア
ガロースゲル精製した０．７５Ｋｂの断片をｐ８９４１
ベクターのＢａｍＨ１部位につなぎ、この断片を正しい
向きで含む組換え体クローンを同定する。そのようなク
ローンの１つからのプラスミドＤＮＡをＢａｍＨ１消化
で線状化し、プラスミドｐＡＴ８４からＰＣＲ増幅によ
り誘導されたヒトガンマ４定常領域の短縮形を表す１．
７８ＫｂのＢａｍＨ１断片とつなぐ。これらのインサー
トを正しい向きで含むクローンを同定した後、プラスミ
ドＤＮＡ（ｐ８９５３とよばれる）を増殖精製して受容
体の哺乳動物細胞へのトランスフェクションに用いる。
１Ｂ４「化粧張り」ＩｇＧ４重鎖および１Ｂ４「化粧張
り」カッパ軽鎖をそれぞれコードする等量（約１０μ
ｇ）のプラスミドを、標準のリン酸カルシウム沈降法で
サル腎臓細胞系ＣＶ−１Ｐまたはヒト胎児腎臓細胞系２
９３にトランスフェクションする。培養の上清をトラッ
プＥＬＩＳＡ法（後述する）で検定し、ヒトのカッパー
軽鎖／ヒトＩｇＧ４免疫グロブリンを含んでいることを
確認する。Ｉｍｍｌｏｎ ２（Dynatech Labs.）９６穴
プレートを、約０．１ＭのＮａＨＣＯ3 緩衝液（ｐＨ
８．２）中約５μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトカッパ軽鎖定
常ドメインモノクローナル抗体（cat. # MC009, The Bi
nding Site, Inc., SanDiego, CA）により約４℃で一晩
コーティングし、約０．１ＭのＮａＨＣＯ3中約１％の
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）により約２５℃で約１時
間ブロックする。この工程およびそれに続くすべての工
程の後にリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄を行った。次
に、ウェルを組換え抗ＣＤ１８抗体を含む馴致培地、ま
たはプロテインＡ−セファロース（Pharmacia Fine Che
micals）クロマトグラフィーでヒトＩｇＧ４ミエローマ
血清（cat. # BP026, The Binding Site, Inc.）から精
製された所定量のヒトＩｇＧ４／カッパーを加える。約
０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで希釈す
る。約１００μＬずつ３連で約３７℃にて約１時間培養
し、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬにわたる濃
度のＩｇＧ４を用いて標準検量線を作成する。結合して
十分に組上がったヒトＩｇＧ４（本来のＩｇＧ４または
組換え１Ｂ４ヒト「化粧張り」ＩｇＧ４のいずれかが構
築される）を、約１％のＢＳＡを含むリン酸塩緩衝液
（ＰＢＳ）中１：５００に希釈したアルカリホスファタ
ーゼに結合したマウス抗ヒトＩｇＧ４ Ｆｃモノクロー
ナル抗体（cat. # 05-3822, Zymed Laboratories, In
c.）試料約１００μＬを用いて検出する。約３７℃にお
ける約１時間の培養及びそれに続く洗浄の後、全サンプ
ルを０．１Ｍの２，２’−アミノメチル−プロパンジオ
ール緩衝液（ｐＨ１０．３）中１ｍｇ／ｍＬのｐ−ニト
ロフェニルホスフェート溶液で約２５℃にて約３０分間
培養することにより結合体の量を検出する。ウェルの吸
光度を４０５ｎｍに設定したＵＶ Ｍａｘ ＥＬＩＺＡ
プレートリーダー（Molecular Devices） を用いて測定
する。トランスフェクションされたヒト２９３細胞また
はサル腎臓ＣＶ１Ｐ細胞により分泌された抗体を、過渡
的発現を経るかあるいは安定したクローンの単離の後
に、プロテインＡクロマトグラフィーにより単離し、組
換えヒト抗ＣＤ１８抗体の濃度を上記のトラップＥＬＩ
ＺＡで測定し、これを活性化したヒトＰＭＮ表面上での
放射能ラベルしたネズミ１Ｂ４のＣＤ１８リガンドへの
結合と競合させるのに用いる。ｒ抗ＣＤ１８抗体構築体
の親和性は、刺激を受けたヒトＰＭＮに対する125 Ｉ−
ｍ１Ｂ４との競合的可溶性結合アッセイを用いて決定す
る。精製ネズミ抗ＣＤ１８モノクローナル抗体（５０μ
ｇ）はクロラミンＴを用いてヨード化する（Hunter, W.
M.およびGreenwood, F. C., Nature 194: 495-496, 19
62）。放射ラベルした抗体は、０．１Ｍリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．０）で平衡化したＢｉｏ−Ｓｉｌ ＴＳＫ
２５０( Biorad, Richmond, CA）ゲル濾過ＨＰＬＣカラ
ム（１−３００×１０3 ダルトンの蛋白質を分画）で精
製する。溶出した液の放射活性はインラインディテクタ
ー（ベックマン、モデル１７０；Beckman, Fullerton,
CA）でモニターし、全蛋白質量はクラトススペクトロフ
ロー５７５ディテクター（Kratos, Mawah, N. J.）を用
いてＯＤ280 で測定する。ＯＤ28 0 と放射活性の一致し
た単一の125 Ｉ−１Ｂ４のピークがインジェクション後
約６分で３０秒溶出する。生成物の比放射活性約１０μ
Ｃｉ／μｇで９７−９９％のカウントが１０％トリクロ
ロ酢酸で沈殿する。この放射ラベルした抗体の結合はヒ
トＰＭＮで評価するが、このＰＭＮは不連続フィコール
／ハイペーク（Hypaque)勾配（English, D.およびAnder
son, B. R., J. Immunol. Methods 5: 249-255, 1974）
で精製し、約１００ｎｇ／ｍｌのホルボールミリステー
トアセテートで約３７℃、約２０分間活性化する（Lo
ら, J. Exp. Med. 169 : 1779-1793,1989）。ＰＭＮ表
層上のＣＤ１８分子に対する抗体の親和性を測定するに
は、約１×１０5 個の活性化ＰＭＮを、段階濃度のラベ
ルしてない１Ｂ４抗体（約１０-7−１０-15 Ｍ）の存在
下において約１．３ｎｇの125 Ｉ−１Ｂ４（２．８ｘ１
０-11 Ｍ）を含む結合バッファー中にて４℃で約１時間
かき混ぜながらインキュベートする。この結合バッファ
ーはハンクスバランスソルト溶液などで、約２０ｍＭヘ
ペス（ｐＨ７．２）、約０．１４ユニットのアプロチニ
ン（シグマ）と約２％ヒト血清アルブミンを含む。細胞
に結合した１Ｂ４は結合しなかった抗体から分離するた
め０．５Ｍシュークロースクッションを通過させる遠心
（４，８００×ｇで３分間）を行なう。遠心管をドライ
アイスの上で凍結し、先端を切って、ＬＫＢガンマカウ
ンターでカウントする。125 Ｉ−１Ｂ４に対する抗ＣＤ
１８抗体のＩＣ50は、４変数フィッタープログラム（Ro
dbard, D, Munson, P, J.,および Delean,「医学におけ
るラジオイムノアッセイと関連手法」国際原子力機関、
ウイーン、第１巻 469-504、 1978）を用いて算出する。
ＣＤ１８リガンドに対する「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体
の親和性は、同様な方法でネズミ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４抗体
と捕獲ＥＬＩＺＡで測定した段階量のラベルしてない
「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体を用いて測定する。結合ア
ッセイの結果を図１３に示す。この結果は「化粧張り」
重鎖と軽鎖組換え１Ｂ４抗体の親和性はネズミ１Ｂ４モ
ノクローナル抗体のそれと同等であることを示す。この
結果は、ヒトのアイソタイプと推定できる抗体が、ネズ
ミの原抗体からそのフレームワーク残基に多くの点変異
を導入する遺伝子組換えによって構築され、その抗原に
対する親和性を失うことなくヒトカッパおよびガンマ４
定常ドメインに融合した形で発現し得ることを示すもの
である。この結果から、フレームワーク領域内での点変
異は、ネズミ１Ｂ４軽鎖及び重鎖ＣＤＲの状態に変更を
与えるものではないと言える。ネズミモノクローナル抗
体の中に見られる相補性領域と置き換えられた相補性領
域を含む組換えヒト抗体を構築した多くのこれまでの例
において、リガンドすなわち抗原に対する親和性が失わ
れるという結果を招いている。すなわち、ネズミの相補
性領域のトランスミューテーションは可能ではあるが、
親和性の維持は保証されていなかったのである。上述の
手法は、フレームワーク領域および個々のフレームワー
ク領域のアミノ酸の性質に細心の注意を払うことによ
り、１９８７年９月３０日に公開されたWinterの欧州特
許出願第２３９４００号において採用されている「遺伝
的に」ヒト型のフレームワークへのＣＤＲの移送（「ヒ
ト化」）に伴うその親和性の喪失をもたらさずに、「ヒ
ト化」を達成し得ることを示すものである。たとえばネ
ズミ１Ｂ４のＣＤＲと適合するヒトフレームワーク配列
を特定するために、ネズミ１Ｂ４のフレームワークと高
度の配列相同性を有するヒトフレームワークを特定す
る。配列相同性は同一の残基および進化論的に保存され
るアミノ酸置換を用いて測る。相同性の検索はＣＤＲ配
列を除去したネズミ１Ｂ４フレームワーク配列を用いて
行う。この配列を用いて、多数のソースに由来するヒト
免疫グロブリン配列のデータベースを検索する。高度の
配列相同性を有する配列については、個々にそのヒト化
フレームワーク配列としての可能性を検討する。このよ
うにしてネズミＣＤＲにその本来のネズミフレームワー
クと最も類似した構造を与えるヒト相同物を選択し、
「化粧張り」可変領域の構築のための鋳型とする（図１
６）。十分な相同性を有するヒトフレームワークが集め
られた配列の中から特定されなかった場合には、ヒトゲ
ノムＤＮＡから強く関連する可変領域の群を遺伝子組換
え技術によって単離してもよい。すなわち、変性した
５’上流オリゴデオキシヌクレオチドプライマーを種々
のヒトＦＲ１領域の各アミノ末端の中で保存されている
配列から設計し、ＣＤＲをヒトの配列中に移送したいと
思っているネズミモノクローナル抗体から決定されるＦ
Ｒ配列の様式を借りた変性３’下流オリゴデオキシヌク
レオチドプライマーと対にしてもよい。次に、これらの
プライマー対を用いてこれらにはさまれるＤＮＡ配列を
ヒトゲノム鋳型からＰＣＲ増幅する。そして得られるＤ
ＮＡをクローニングすれば、個々のものから誘導される
ＤＮＡ配列は種々のネズミ関連ヒト可変領域を記述する
こととなる。フレームワーク残基における体性変異が少
ないこと、およびマウスとヒトとの間のアミノ酸配列が
保存されていることが、このアプローチを可能にしてい
る。
は、このシストロンを、ヒトカッパ定常領域を含むｐＳ
Ｐ７２系の中間体クローニングベクター（ｐ８９５２）
から、ヒグロマイシンＢ選択性の真核生物発現ベクター
に移すことにより行われる（図１１）。ｐ８９５２のＳ
ｐｅＩおよびＣｌａＩを用いた制限酵素消化によって得
られる約１．５ＫｂのＤＮＡ断片をアガロースゲル電気
泳動で精製し、予め線状化して同じ２つの制限酵素で消
化した後にアガロースゲル精製した発現ベクターにつな
ぐ。重鎖真核生物発現ベクターは２段階で構築される。
まず、ネズミ１Ｂ４改変重鎖可変領域を含むｐ８９５０
ベクターをＢｇｌＩＩおよびＢａｍＨ１で消化する。ア
ガロースゲル精製した０．７５Ｋｂの断片をｐ８９４１
ベクターのＢａｍＨ１部位につなぎ、この断片を正しい
向きで含む組換え体クローンを同定する。そのようなク
ローンの１つからのプラスミドＤＮＡをＢａｍＨ１消化
で線状化し、プラスミドｐＡＴ８４からＰＣＲ増幅によ
り誘導されたヒトガンマ４定常領域の短縮形を表す１．
７８ＫｂのＢａｍＨ１断片とつなぐ。これらのインサー
トを正しい向きで含むクローンを同定した後、プラスミ
ドＤＮＡ（ｐ８９５３とよばれる）を増殖精製して受容
体の哺乳動物細胞へのトランスフェクションに用いる。
１Ｂ４「化粧張り」ＩｇＧ４重鎖および１Ｂ４「化粧張
り」カッパ軽鎖をそれぞれコードする等量（約１０μ
ｇ）のプラスミドを、標準のリン酸カルシウム沈降法で
サル腎臓細胞系ＣＶ−１Ｐまたはヒト胎児腎臓細胞系２
９３にトランスフェクションする。培養の上清をトラッ
プＥＬＩＳＡ法（後述する）で検定し、ヒトのカッパー
軽鎖／ヒトＩｇＧ４免疫グロブリンを含んでいることを
確認する。Ｉｍｍｌｏｎ ２（Dynatech Labs.）９６穴
プレートを、約０．１ＭのＮａＨＣＯ3 緩衝液（ｐＨ
８．２）中約５μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトカッパ軽鎖定
常ドメインモノクローナル抗体（cat. # MC009, The Bi
nding Site, Inc., SanDiego, CA）により約４℃で一晩
コーティングし、約０．１ＭのＮａＨＣＯ3中約１％の
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）により約２５℃で約１時
間ブロックする。この工程およびそれに続くすべての工
程の後にリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄を行った。次
に、ウェルを組換え抗ＣＤ１８抗体を含む馴致培地、ま
たはプロテインＡ−セファロース（Pharmacia Fine Che
micals）クロマトグラフィーでヒトＩｇＧ４ミエローマ
血清（cat. # BP026, The Binding Site, Inc.）から精
製された所定量のヒトＩｇＧ４／カッパーを加える。約
０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで希釈す
る。約１００μＬずつ３連で約３７℃にて約１時間培養
し、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬにわたる濃
度のＩｇＧ４を用いて標準検量線を作成する。結合して
十分に組上がったヒトＩｇＧ４（本来のＩｇＧ４または
組換え１Ｂ４ヒト「化粧張り」ＩｇＧ４のいずれかが構
築される）を、約１％のＢＳＡを含むリン酸塩緩衝液
（ＰＢＳ）中１：５００に希釈したアルカリホスファタ
ーゼに結合したマウス抗ヒトＩｇＧ４ Ｆｃモノクロー
ナル抗体（cat. # 05-3822, Zymed Laboratories, In
c.）試料約１００μＬを用いて検出する。約３７℃にお
ける約１時間の培養及びそれに続く洗浄の後、全サンプ
ルを０．１Ｍの２，２’−アミノメチル−プロパンジオ
ール緩衝液（ｐＨ１０．３）中１ｍｇ／ｍＬのｐ−ニト
ロフェニルホスフェート溶液で約２５℃にて約３０分間
培養することにより結合体の量を検出する。ウェルの吸
光度を４０５ｎｍに設定したＵＶ Ｍａｘ ＥＬＩＺＡ
プレートリーダー（Molecular Devices） を用いて測定
する。トランスフェクションされたヒト２９３細胞また
はサル腎臓ＣＶ１Ｐ細胞により分泌された抗体を、過渡
的発現を経るかあるいは安定したクローンの単離の後
に、プロテインＡクロマトグラフィーにより単離し、組
換えヒト抗ＣＤ１８抗体の濃度を上記のトラップＥＬＩ
ＺＡで測定し、これを活性化したヒトＰＭＮ表面上での
放射能ラベルしたネズミ１Ｂ４のＣＤ１８リガンドへの
結合と競合させるのに用いる。ｒ抗ＣＤ１８抗体構築体
の親和性は、刺激を受けたヒトＰＭＮに対する125 Ｉ−
ｍ１Ｂ４との競合的可溶性結合アッセイを用いて決定す
る。精製ネズミ抗ＣＤ１８モノクローナル抗体（５０μ
ｇ）はクロラミンＴを用いてヨード化する（Hunter, W.
M.およびGreenwood, F. C., Nature 194: 495-496, 19
62）。放射ラベルした抗体は、０．１Ｍリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．０）で平衡化したＢｉｏ−Ｓｉｌ ＴＳＫ
２５０( Biorad, Richmond, CA）ゲル濾過ＨＰＬＣカラ
ム（１−３００×１０3 ダルトンの蛋白質を分画）で精
製する。溶出した液の放射活性はインラインディテクタ
ー（ベックマン、モデル１７０；Beckman, Fullerton,
CA）でモニターし、全蛋白質量はクラトススペクトロフ
ロー５７５ディテクター（Kratos, Mawah, N. J.）を用
いてＯＤ280 で測定する。ＯＤ28 0 と放射活性の一致し
た単一の125 Ｉ−１Ｂ４のピークがインジェクション後
約６分で３０秒溶出する。生成物の比放射活性約１０μ
Ｃｉ／μｇで９７−９９％のカウントが１０％トリクロ
ロ酢酸で沈殿する。この放射ラベルした抗体の結合はヒ
トＰＭＮで評価するが、このＰＭＮは不連続フィコール
／ハイペーク（Hypaque)勾配（English, D.およびAnder
son, B. R., J. Immunol. Methods 5: 249-255, 1974）
で精製し、約１００ｎｇ／ｍｌのホルボールミリステー
トアセテートで約３７℃、約２０分間活性化する（Lo
ら, J. Exp. Med. 169 : 1779-1793,1989）。ＰＭＮ表
層上のＣＤ１８分子に対する抗体の親和性を測定するに
は、約１×１０5 個の活性化ＰＭＮを、段階濃度のラベ
ルしてない１Ｂ４抗体（約１０-7−１０-15 Ｍ）の存在
下において約１．３ｎｇの125 Ｉ−１Ｂ４（２．８ｘ１
０-11 Ｍ）を含む結合バッファー中にて４℃で約１時間
かき混ぜながらインキュベートする。この結合バッファ
ーはハンクスバランスソルト溶液などで、約２０ｍＭヘ
ペス（ｐＨ７．２）、約０．１４ユニットのアプロチニ
ン（シグマ）と約２％ヒト血清アルブミンを含む。細胞
に結合した１Ｂ４は結合しなかった抗体から分離するた
め０．５Ｍシュークロースクッションを通過させる遠心
（４，８００×ｇで３分間）を行なう。遠心管をドライ
アイスの上で凍結し、先端を切って、ＬＫＢガンマカウ
ンターでカウントする。125 Ｉ−１Ｂ４に対する抗ＣＤ
１８抗体のＩＣ50は、４変数フィッタープログラム（Ro
dbard, D, Munson, P, J.,および Delean,「医学におけ
るラジオイムノアッセイと関連手法」国際原子力機関、
ウイーン、第１巻 469-504、 1978）を用いて算出する。
ＣＤ１８リガンドに対する「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体
の親和性は、同様な方法でネズミ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４抗体
と捕獲ＥＬＩＺＡで測定した段階量のラベルしてない
「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体を用いて測定する。結合ア
ッセイの結果を図１３に示す。この結果は「化粧張り」
重鎖と軽鎖組換え１Ｂ４抗体の親和性はネズミ１Ｂ４モ
ノクローナル抗体のそれと同等であることを示す。この
結果は、ヒトのアイソタイプと推定できる抗体が、ネズ
ミの原抗体からそのフレームワーク残基に多くの点変異
を導入する遺伝子組換えによって構築され、その抗原に
対する親和性を失うことなくヒトカッパおよびガンマ４
定常ドメインに融合した形で発現し得ることを示すもの
である。この結果から、フレームワーク領域内での点変
異は、ネズミ１Ｂ４軽鎖及び重鎖ＣＤＲの状態に変更を
与えるものではないと言える。ネズミモノクローナル抗
体の中に見られる相補性領域と置き換えられた相補性領
域を含む組換えヒト抗体を構築した多くのこれまでの例
において、リガンドすなわち抗原に対する親和性が失わ
れるという結果を招いている。すなわち、ネズミの相補
性領域のトランスミューテーションは可能ではあるが、
親和性の維持は保証されていなかったのである。上述の
手法は、フレームワーク領域および個々のフレームワー
ク領域のアミノ酸の性質に細心の注意を払うことによ
り、１９８７年９月３０日に公開されたWinterの欧州特
許出願第２３９４００号において採用されている「遺伝
的に」ヒト型のフレームワークへのＣＤＲの移送（「ヒ
ト化」）に伴うその親和性の喪失をもたらさずに、「ヒ
ト化」を達成し得ることを示すものである。たとえばネ
ズミ１Ｂ４のＣＤＲと適合するヒトフレームワーク配列
を特定するために、ネズミ１Ｂ４のフレームワークと高
度の配列相同性を有するヒトフレームワークを特定す
る。配列相同性は同一の残基および進化論的に保存され
るアミノ酸置換を用いて測る。相同性の検索はＣＤＲ配
列を除去したネズミ１Ｂ４フレームワーク配列を用いて
行う。この配列を用いて、多数のソースに由来するヒト
免疫グロブリン配列のデータベースを検索する。高度の
配列相同性を有する配列については、個々にそのヒト化
フレームワーク配列としての可能性を検討する。このよ
うにしてネズミＣＤＲにその本来のネズミフレームワー
クと最も類似した構造を与えるヒト相同物を選択し、
「化粧張り」可変領域の構築のための鋳型とする（図１
６）。十分な相同性を有するヒトフレームワークが集め
られた配列の中から特定されなかった場合には、ヒトゲ
ノムＤＮＡから強く関連する可変領域の群を遺伝子組換
え技術によって単離してもよい。すなわち、変性した
５’上流オリゴデオキシヌクレオチドプライマーを種々
のヒトＦＲ１領域の各アミノ末端の中で保存されている
配列から設計し、ＣＤＲをヒトの配列中に移送したいと
思っているネズミモノクローナル抗体から決定されるＦ
Ｒ配列の様式を借りた変性３’下流オリゴデオキシヌク
レオチドプライマーと対にしてもよい。次に、これらの
プライマー対を用いてこれらにはさまれるＤＮＡ配列を
ヒトゲノム鋳型からＰＣＲ増幅する。そして得られるＤ
ＮＡをクローニングすれば、個々のものから誘導される
ＤＮＡ配列は種々のネズミ関連ヒト可変領域を記述する
こととなる。フレームワーク残基における体性変異が少
ないこと、およびマウスとヒトとの間のアミノ酸配列が
保存されていることが、このアプローチを可能にしてい
る。
【００１８】重鎖および軽鎖可変領域がネズミモノクロ
ーナル抗体のＣＤＲ残基を含み、原ネズミモノクローナ
ル抗体の特異性および親和性が完全に保持された、完全
な組換えヒトＩｇＧ４抗体の構築が、ここに開示され
る。ヒトカッパー軽鎖定常領域と融合したヒトＬＥＮ配
列から誘導される「化粧張り」軽鎖フレームワークの構
築は上記に述べられている。ＣＤＲ配列を欠いたネズミ
可変領域フレームワーク配列を用いて完全なヒト可変領
域配列のデータベース検索を行う。次いで、ネズミフレ
ームワーク配列と最もよく類似するヒト配列を個々に解
析し、それらの配列のネズミフレームワーク領域との合
同性および相似性を決定する。ネズミ１Ｂ４の場合に
は、このような配列として、１Ｂ４重鎖配列と高度の相
似性および合同性を有するという理由で選択される「Ｇ
ａｌ」があるが、これに限定されるわけではない。Ｇａ
ｌ ＦＲはネズミ１Ｇ４に対して８５％の相似性と７９
％の合同性を有することがわかった。これらの値は進化
論的に保存されたアミノ酸置換についてのDayhoffの相
同性マトリクスに基づくものである（R. M. Schwartz,
M. O. Dayhoff、タンパク質の配列および構造地図（M.
O. Dayhoff編、NationalBiomedical Research Foundati
on, Washington, DC [1979]）中） （図１６）。ヒトの
ものに見せかけたフレームワーク配列中にネズミ重鎖Ｃ
ＤＲをコードする組換えＤＮＡを調製するには、以下の
手順を行う。１０個の短いオリゴデオキシヌクレオチド
の組を合成する。各対をそれぞれ別のＰＣＲ反応でネズ
ミ１Ｂ４重鎖可変領域を表すＤＮＡ鋳型と組み合わせ、
ネズミハイブリドーマ１Ｂ４のＲＮＡのＰＣＲにしたが
って上記のように増幅し単離する。かくして、約５０ピ
コモルの各プライマー対を、ネズミ１Ｂ４重鎖可変領域
を表す約１０ｎｇのプラスミドＤＮＡ、約２．５単位の
ＴａｑＤＮＡポリメラーゼと組み合わせて、約２５サイ
クルのＰＣＲ増幅を行う（１サイクル：９４℃で１分；
５５℃で１分；７２℃で１分）。５つの反応の生成物
（図１２）はシグナルペプチドをコードする領域に始ま
り可変領域をコードするドメインとＩｇＧ４定常領域配
列の間に位置する３’イントロン配列に終わり、「化粧
張り」可変領域フレームワークを作るための所望の点変
異を含む、１Ｂ４重鎖可変領域の一部をコードする。こ
れらの５つの断片をアガロースゲル電気泳動で精製し、
各ＤＮＡ断片約１０ｎｇを末端オリゴデオキシヌクレオ
チドプライマー（Ａ１およびＡ２、図９）およびＴａｑ
ＤＮＡポリメラーゼと組み合わせる。組み合わせた断片
をＰＣＲ増幅する（９４℃で２分；５５℃で２分；７２
℃で２分を２５サイクル）。５つの断片の相補性末端の
ために、ポリメラーゼ連鎖反応の重合／変性／重合のサ
イクルにより、組み合わされた配列の形成とそれに続く
増幅が生ずる。２５サイクルの増幅に続き、組み合わさ
れた０．８Ｋｂ断片アガロースゲルから電気泳動で精製
し、制限酵素ＳｐｅＩおよびＢａｍＨＩで消化する。ア
ガロースゲル電気泳動に続き、精製ＤＮＡ断片を重鎖発
現ベクターｐ８９５８に結合し、このベクター中に存在
するキメラ可変領域を置き換える。各「化粧張り」可変
領域は、その関連するヒト定常領域とともにｐＤ５系発
現ベクタープラスミド中に存在し、２９３細胞及びＣＶ
１Ｐ細胞中に一緒にトランスフェクションされ、トラン
スフェクション後４８時間で調整培地中に組換えヒト抗
体が見いだされる。この「化粧張り」組換え抗体はプロ
テインＡクロマトグラフィーで単離する。活性化ヒトＰ
ＭＮ表面上に示されるこの抗体のＣＤ１８リガンドに対
する親和性を原ネズミ１Ｂ４モノクローナル抗体と比較
する。図１７から、各抗体は６つのＣＤＲからなる同じ
組を異なるフレームワークドメイン中に含むが、それら
は同一のリガンド親和性を示すことがわかる。すなわ
ち、抗体分子の親和性は表面に露出した可変領域フレー
ムワーク残基に依存せず、ＣＤＲがもたらす適正な構造
はむしろ埋没した内部活性残基によって大きく影響され
る。原ネズミモノクローナル抗体は約１．０〜約０．７
ｎＭのＩＣ50値を示し、「化粧張り」分子も似たような
ＩＣ50値を示す。
ーナル抗体のＣＤＲ残基を含み、原ネズミモノクローナ
ル抗体の特異性および親和性が完全に保持された、完全
な組換えヒトＩｇＧ４抗体の構築が、ここに開示され
る。ヒトカッパー軽鎖定常領域と融合したヒトＬＥＮ配
列から誘導される「化粧張り」軽鎖フレームワークの構
築は上記に述べられている。ＣＤＲ配列を欠いたネズミ
可変領域フレームワーク配列を用いて完全なヒト可変領
域配列のデータベース検索を行う。次いで、ネズミフレ
ームワーク配列と最もよく類似するヒト配列を個々に解
析し、それらの配列のネズミフレームワーク領域との合
同性および相似性を決定する。ネズミ１Ｂ４の場合に
は、このような配列として、１Ｂ４重鎖配列と高度の相
似性および合同性を有するという理由で選択される「Ｇ
ａｌ」があるが、これに限定されるわけではない。Ｇａ
ｌ ＦＲはネズミ１Ｇ４に対して８５％の相似性と７９
％の合同性を有することがわかった。これらの値は進化
論的に保存されたアミノ酸置換についてのDayhoffの相
同性マトリクスに基づくものである（R. M. Schwartz,
M. O. Dayhoff、タンパク質の配列および構造地図（M.
O. Dayhoff編、NationalBiomedical Research Foundati
on, Washington, DC [1979]）中） （図１６）。ヒトの
ものに見せかけたフレームワーク配列中にネズミ重鎖Ｃ
ＤＲをコードする組換えＤＮＡを調製するには、以下の
手順を行う。１０個の短いオリゴデオキシヌクレオチド
の組を合成する。各対をそれぞれ別のＰＣＲ反応でネズ
ミ１Ｂ４重鎖可変領域を表すＤＮＡ鋳型と組み合わせ、
ネズミハイブリドーマ１Ｂ４のＲＮＡのＰＣＲにしたが
って上記のように増幅し単離する。かくして、約５０ピ
コモルの各プライマー対を、ネズミ１Ｂ４重鎖可変領域
を表す約１０ｎｇのプラスミドＤＮＡ、約２．５単位の
ＴａｑＤＮＡポリメラーゼと組み合わせて、約２５サイ
クルのＰＣＲ増幅を行う（１サイクル：９４℃で１分；
５５℃で１分；７２℃で１分）。５つの反応の生成物
（図１２）はシグナルペプチドをコードする領域に始ま
り可変領域をコードするドメインとＩｇＧ４定常領域配
列の間に位置する３’イントロン配列に終わり、「化粧
張り」可変領域フレームワークを作るための所望の点変
異を含む、１Ｂ４重鎖可変領域の一部をコードする。こ
れらの５つの断片をアガロースゲル電気泳動で精製し、
各ＤＮＡ断片約１０ｎｇを末端オリゴデオキシヌクレオ
チドプライマー（Ａ１およびＡ２、図９）およびＴａｑ
ＤＮＡポリメラーゼと組み合わせる。組み合わせた断片
をＰＣＲ増幅する（９４℃で２分；５５℃で２分；７２
℃で２分を２５サイクル）。５つの断片の相補性末端の
ために、ポリメラーゼ連鎖反応の重合／変性／重合のサ
イクルにより、組み合わされた配列の形成とそれに続く
増幅が生ずる。２５サイクルの増幅に続き、組み合わさ
れた０．８Ｋｂ断片アガロースゲルから電気泳動で精製
し、制限酵素ＳｐｅＩおよびＢａｍＨＩで消化する。ア
ガロースゲル電気泳動に続き、精製ＤＮＡ断片を重鎖発
現ベクターｐ８９５８に結合し、このベクター中に存在
するキメラ可変領域を置き換える。各「化粧張り」可変
領域は、その関連するヒト定常領域とともにｐＤ５系発
現ベクタープラスミド中に存在し、２９３細胞及びＣＶ
１Ｐ細胞中に一緒にトランスフェクションされ、トラン
スフェクション後４８時間で調整培地中に組換えヒト抗
体が見いだされる。この「化粧張り」組換え抗体はプロ
テインＡクロマトグラフィーで単離する。活性化ヒトＰ
ＭＮ表面上に示されるこの抗体のＣＤ１８リガンドに対
する親和性を原ネズミ１Ｂ４モノクローナル抗体と比較
する。図１７から、各抗体は６つのＣＤＲからなる同じ
組を異なるフレームワークドメイン中に含むが、それら
は同一のリガンド親和性を示すことがわかる。すなわ
ち、抗体分子の親和性は表面に露出した可変領域フレー
ムワーク残基に依存せず、ＣＤＲがもたらす適正な構造
はむしろ埋没した内部活性残基によって大きく影響され
る。原ネズミモノクローナル抗体は約１．０〜約０．７
ｎＭのＩＣ50値を示し、「化粧張り」分子も似たような
ＩＣ50値を示す。
【００１９】さらに本発明はＣＤ１８抗原（白血球イン
テグリン、βサブユニット）を表層に発現できる白血球
が、炎症を起こした箇所、あるいはその細胞の流入の結
果炎症がおきる組織部位や器官に流入即ち遊走すること
を阻止する方法に関するものである。本発明の方法の標
的である炎症とは、病原性微生物、たとえばグラム陰性
・陽性の細菌、寄生虫や真菌の感染の結果起こる可能性
がある。この応答はまたウイルスや、非感染性の原因た
とえば外傷、心筋梗塞や脳卒中にともなうreprefusion
、外来性抗原に対する免疫応答や自己免疫反応によっ
ても誘導される。組換えヒト抗ＣＤ１８抗体は、肺、中
枢神経系、腎臓、関節、心内膜、目、耳、皮膚胃腸管お
よび泌尿器系における炎症の治療に有用である。組換え
ヒト抗ＣＤ１８抗体が治療剤として有用である疾患の状
態は、髄膜炎のように活発な感染がが体内に存在する感
染性疾患、抗原の沈着による慢性あるいは急性二次炎
症、その他たとえば脳炎、関節炎、ブドウ膜炎、大腸
炎、糸球体腎炎、皮膚炎、乾癬、敗血症および／または
外傷に伴う呼吸困難症候などを包含するがこれに限定さ
れない。組換え抗ヒトＣＤ１８抗体に反応性を有する他
の炎症性疾患としては、これに限定されないが、急性お
よび遅延性過敏症；移植片対宿主疾患などのＴ細胞およ
び／またはマクロファージ接着／認識がからむ免疫異常
や状態；悪性貧血のような一次自己免疫状態；Ｉ型糖尿
病のような自己免疫状態に関連した感染；リューマチ性
関節炎における発赤拡大；白血球の血管外遊出が関与す
る多発性硬化症のような疾患；上にあげた二次感染のあ
るものを含む、抗原−抗体複合体により引き起こされる
疾患；免疫抑制；移植拒絶などがある。成人の呼吸困難
症候、再灌流傷害のような有害なショックや外傷による
炎症状態、白血球悪液質や転移による疾患状態も本発明
の範囲に含まれる。本発明はまた化学療法で治療用薬物
注入する際に内皮の医原性開口部での白血球−内皮付着
を阻害して白血球の侵入を防ぐ、あるいは患者から白血
球を採取するのを促進する、などの診断・治療の目的に
も応用できる。
テグリン、βサブユニット）を表層に発現できる白血球
が、炎症を起こした箇所、あるいはその細胞の流入の結
果炎症がおきる組織部位や器官に流入即ち遊走すること
を阻止する方法に関するものである。本発明の方法の標
的である炎症とは、病原性微生物、たとえばグラム陰性
・陽性の細菌、寄生虫や真菌の感染の結果起こる可能性
がある。この応答はまたウイルスや、非感染性の原因た
とえば外傷、心筋梗塞や脳卒中にともなうreprefusion
、外来性抗原に対する免疫応答や自己免疫反応によっ
ても誘導される。組換えヒト抗ＣＤ１８抗体は、肺、中
枢神経系、腎臓、関節、心内膜、目、耳、皮膚胃腸管お
よび泌尿器系における炎症の治療に有用である。組換え
ヒト抗ＣＤ１８抗体が治療剤として有用である疾患の状
態は、髄膜炎のように活発な感染がが体内に存在する感
染性疾患、抗原の沈着による慢性あるいは急性二次炎
症、その他たとえば脳炎、関節炎、ブドウ膜炎、大腸
炎、糸球体腎炎、皮膚炎、乾癬、敗血症および／または
外傷に伴う呼吸困難症候などを包含するがこれに限定さ
れない。組換え抗ヒトＣＤ１８抗体に反応性を有する他
の炎症性疾患としては、これに限定されないが、急性お
よび遅延性過敏症；移植片対宿主疾患などのＴ細胞およ
び／またはマクロファージ接着／認識がからむ免疫異常
や状態；悪性貧血のような一次自己免疫状態；Ｉ型糖尿
病のような自己免疫状態に関連した感染；リューマチ性
関節炎における発赤拡大；白血球の血管外遊出が関与す
る多発性硬化症のような疾患；上にあげた二次感染のあ
るものを含む、抗原−抗体複合体により引き起こされる
疾患；免疫抑制；移植拒絶などがある。成人の呼吸困難
症候、再灌流傷害のような有害なショックや外傷による
炎症状態、白血球悪液質や転移による疾患状態も本発明
の範囲に含まれる。本発明はまた化学療法で治療用薬物
注入する際に内皮の医原性開口部での白血球−内皮付着
を阻害して白血球の侵入を防ぐ、あるいは患者から白血
球を採取するのを促進する、などの診断・治療の目的に
も応用できる。
【００２０】組換えヒト抗ＣＤ−１８抗体またはその活
性のある断片は上に述べた疾患を治療するために用いる
ことができる。活性のある断片とは、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ
ａｂその他ＣＤ１８抗原に結合できるいかなる断片も包
含するものである。組換えヒト抗ＣＤ１８抗体は、非感
染性疾患にたいしては単独で、感染性疾患の治療の場合
には上に述べた理由から抗生物質あるいは他の抗感染薬
と組み合わせて投与することができる。投与は一般に生
理的に許容される媒体または医薬的担体中の抗体と他の
物質を包含するものである。生理的に許容される媒体ま
たは医薬的担体としてはこれに限定されないが、生理食
塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水グ
ルコース、緩衝食塩水などがある。抗体および他のどん
な抗感染薬も非経口的に投与される。静脈内、筋肉内、
皮下、腹腔内注射または投与が含まれる。投薬形態中の
抗体と混合物の量は治療する疾患の状態によて異なる。
投薬形態中に使用されるヒト抗ＣＤ１８の量は約１ｍｇ
から１００ｍｇがこのましい。抗体は、医療にあたる医
師により決められた毎日またはそれより少ない頻度で投
与される。以下の実施例は本発明を説明するものであっ
てそれに限定するものではない。
性のある断片は上に述べた疾患を治療するために用いる
ことができる。活性のある断片とは、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ
ａｂその他ＣＤ１８抗原に結合できるいかなる断片も包
含するものである。組換えヒト抗ＣＤ１８抗体は、非感
染性疾患にたいしては単独で、感染性疾患の治療の場合
には上に述べた理由から抗生物質あるいは他の抗感染薬
と組み合わせて投与することができる。投与は一般に生
理的に許容される媒体または医薬的担体中の抗体と他の
物質を包含するものである。生理的に許容される媒体ま
たは医薬的担体としてはこれに限定されないが、生理食
塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水グ
ルコース、緩衝食塩水などがある。抗体および他のどん
な抗感染薬も非経口的に投与される。静脈内、筋肉内、
皮下、腹腔内注射または投与が含まれる。投薬形態中の
抗体と混合物の量は治療する疾患の状態によて異なる。
投薬形態中に使用されるヒト抗ＣＤ１８の量は約１ｍｇ
から１００ｍｇがこのましい。抗体は、医療にあたる医
師により決められた毎日またはそれより少ない頻度で投
与される。以下の実施例は本発明を説明するものであっ
てそれに限定するものではない。
【００２１】”化粧張り”組換え抗体の調製 軽鎖の可変領域が、表面に露出したアミノ酸がヒトの軽
鎖のそれに改変されたネズミ軽鎖フレームワークからな
っている抗体を製造した。同様に重鎖の可変領域は、ネ
ズミの重鎖を点突然変異でネズミの露出アミノ酸残基か
らヒトの露出残基に置換したものから得た。軽鎖のヒト
フレームワーク部はヒトのミエローマ蛋白質ＬＥＮに由
来したものである。ＣＤ１８（ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−
１、およびｐ１５０．９５を含む白血球インテグリンＢ
ー２ファミリーのβサブユニット）に結合するネズミの
モノクローン抗体１Ｂ４からのＣＤＲおよびフレームワ
ークの配列は以下のようにして決定した。１Ｂ４と命名
されたハイブリドーマはブダペスト条約により国際寄託
機関であるアメリカンタイプカルチュアコレクション
（メリーランド州、ロックヴィル、パークローンドライ
ブ１２３０１）に寄託されている。その生存は１９８９
年６月６日に確認され、ハイブリドーマはＨＢ１０１６
４の番号を受けた。この抗体がκ軽鎖を有するＩｇＧ２
ａであることはすでに決定されている（Wrightら、Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA 80:5699-5703 (1983)) 。グ
アニジウムイソチオシアナートによる細胞の可溶化を含
む標準法を用いて１Ｂ４ミエローマ細胞から全ＲＮＡを
抽出した（Chirgwinら、Biochem. 18: 5294-5299(197
9)) 。アプライドバイオシステムズ（Applied Biosyste
ms）３８１ＡＤＮＡシンセサイザーを用い、標準的なホ
スホロアミダイド手法により、ネズミκ軽鎖可変領域の
フレームワーク１とκ軽鎖定常領域の間にある配列、あ
るいはネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域のフレームワーク
１と重鎖定常ＣＨ１領域の間にある配列を有する縮重オ
リゴヌクレオチドプライマー（図８）のセットを合成し
た。デオキシオリゴヌクレオチド（オリゴ）を樹脂から
はずすには、濃ＮＨ4 ＯＨで処理し、脱塩はメーカーの
指示どおりＮＡＰ−５カラム（ファルマシア）上Ｈ2 Ｏ
で溶出して脱塩する（オリゴが４５塩基より短い場
合）、またはＯＰＣカラム（アプライドバイオシステム
ズ）と２０％アセトニトリル溶出を用いて行なった。全
ＲＮＡ（２μｇ）は３０分間４２℃で、最終２０μｌの
バッファー（５０ｍＭトリスＨＣＬ、ｐＨ８．３、７５
ｍＭＫＣｌ、３ｍＭＭｇＣｌ2 、１０ｍＭＤＴＴ、２０
ユニットＲＮＡｓｉｎ（ファルマシア））中のモロニー
ＭＬＶ逆転写酵素（２００ユニット、ＢＲＬ）、１０pm
ole の軽鎖と重鎖の定常領域相補鎖プライマーを用いて
逆転写した。逆転写酵素を９５℃、５分で熱失活させ、
反応系中に１００μｌのＰＣＲバッファー（１０ｍＭト
リスＨＣｌ、ｐＨ８．３、５０ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭ
ＭｇＣｌＭｇＣｌ2 、０．０１％ゼラチン、２００μＭ
の各ｄＮＴＰ）、各プライマーのペアをそれぞれ５０ｐ
mole、２．５ユニットのＴａｑポリメラーゼ（パーキン
エルマー／シータス）を含むように調整した。ポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅は、Saiki ら、Science 23
0:1350-1354(1985) やその他（Mullisら、Cold Spring
Harbour Symp. Quant. Biol. 51: 263-273(1986)、Dawa
sakiトWang 、 「ＰＣＲテクノロジーその原理とＤＮＡ
増幅への応用」（Ehrlich 編、Stockton Press, NY 89-
97 ヘ゜ーシ゛ (1989)) 、同掲Tungら、99-104ヘ゜ーシ゛ ) に基
本的にしたがって行なった。ＤＮＡサーマルサイクラー
（パーキンエルマーシータス）によりサイクル（９４℃
２分、５５℃２分、７２℃２分）を４５回行なったのち
予期される４００塩基対（ｂｐ）のＤＮＡフラグメント
をゲル精製した。ＤＮＡをＴ４ポリヌクレオチドキナー
ゼ（ベーリンガーマンハイム）を用いて末端リン酸化を
行なってから平滑末端化中間体プラスミド（ｐＳＰ７
２、プロメガ）にサブクローニングした。Ｅ．ｃｏｌｉ
をＤＨ５で形質転換し、５０μｇ/ ｍＭアンピシリンを
含むＬＢ寒天培地上に撒き、Maniatisらの方法（「分子
クローニング実験技術」コールドスプリングハーバーラ
ボラトリー、コールドスプリングハーバー、ＮＹ、１９
８２年）にしたがって培養し、これらのＰＣＲ増幅配列
を含む複数のクローンを単離した。これらの菌からプラ
スミドＤＮＡをBirnboinとDolyの方法（Nucleic Acid r
es. 7:1515(1979)により抽出し、Sequenase （商標、Un
ited States Biochemicals )とＴ７およびＳＰ６特異的
シークエンシングプライマー（ベーリンガーマンハイ
ム）を用い、メーカーの指示通り、２重鎖プラスミドＤ
ＮＡのＤＮＡ配列を決定した。ネズミＩｇＧ２ａの重鎖
可変領域を表わす単一のＤＮＡ配列が得られた。κ軽鎖
可変領域についても同様であった。「化粧張り」ネズミ
軽鎖を最終的に発現させるため、１Ｂ４のＣＤＲを移植
したヒトＬＥＮフレームワークからなる鋳型内のいくつ
かの残基をネズミ１Ｂ４軽鎖フレームワーク中にある対
応する残基で置換した。ヒトＬＥＮ可変領域の残基をＭ
Ａｂ１Ｂ４に特有な残基で置換するのは次のように行な
った。ＰＣＲ増幅で４つのＤＮＡフラグメントを作るの
に必要なプライマーである８個のオリゴヌクレオチド
（図９）を合成した。末端にあたるオリゴヌクレオチド
を除く全部のオリゴヌクレオチドにＭＡｂ１Ｂ４軽鎖可
変領域フレームワーク残基に対応する配列を組み込んで
点突然変異を起こさせたが、少なくとも５’末端相補性
部分の１５塩基は変化させなかった。（図１０参照）。
適切なプライマーのペア（各５０ｐｍｏｌｅ）を、すで
に１Ｂ４ＣＤＲを移植してあるＬＥＮフレームワークを
含んだプラスミドＤＮＡ１０ｎｇ、２．５ユニットのＴ
ａｑＤＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲ反応成分およびバッフ
ァーと一緒にして２５回のＰＣＲ増幅を行なった（１サ
イクルは９４℃１分、５５℃２分、７２℃２分）。４回
の反応の産物をアガロースゲル電気泳動で精製し、各フ
ラグメント１０ｎｇを末端オリゴデオキシヌクレオチド
プライマーのペア（アンプリファイヤ）（図９および１
０）、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲ反応成分とバ
ッファーを一緒にして再結合フラグメントを上に述べた
様に２５回増幅させた（図１０参照）。増幅したＤＮＡ
をＨｉｎｄＩＩＩとＸｂａＩで切断したのち、アガロー
スゲルで精製し、ヒトκ軽鎖定常領域を含んでいる中間
ベクターｐＳＰ７２（プロメガ）にサブクローニングし
た。ヒトＢ細胞系（ＧＭ０１０１８Ａ；ＮＩＧＭＳヒト
遺伝子突然変異細胞保存施設、医学研究所（Insutitute
for Medical Research, Camden, N.J. 08103)）から精
製したＤＮＡ（１μｇ）を鋳型とし、図８に記載された
オリゴデオキシヌクレオチドプライマーと共にＰＣＲ増
幅をおこない、ヒトκ軽鎖定常領域にたいするスプライ
スアクセプターとエキソンと３’非翻訳領域の一部を有
する９２０塩基体フラグメントを増幅した。ＰＣＲプラ
イマーのペアは、κ定常領域配列（Hieterら、Cell 22:
197-207 (1980) ）に基づいて選択した。ＰＣＲ産物は
アガロースゲル電気泳動で精製し、ＢａｍＨ１エンドヌ
クレアーゼで切断し、あらかじめＢａｍＨ１で線状にし
たｐＳＰ７２（プロメガ）中にサブクローニングした。
鎖のそれに改変されたネズミ軽鎖フレームワークからな
っている抗体を製造した。同様に重鎖の可変領域は、ネ
ズミの重鎖を点突然変異でネズミの露出アミノ酸残基か
らヒトの露出残基に置換したものから得た。軽鎖のヒト
フレームワーク部はヒトのミエローマ蛋白質ＬＥＮに由
来したものである。ＣＤ１８（ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−
１、およびｐ１５０．９５を含む白血球インテグリンＢ
ー２ファミリーのβサブユニット）に結合するネズミの
モノクローン抗体１Ｂ４からのＣＤＲおよびフレームワ
ークの配列は以下のようにして決定した。１Ｂ４と命名
されたハイブリドーマはブダペスト条約により国際寄託
機関であるアメリカンタイプカルチュアコレクション
（メリーランド州、ロックヴィル、パークローンドライ
ブ１２３０１）に寄託されている。その生存は１９８９
年６月６日に確認され、ハイブリドーマはＨＢ１０１６
４の番号を受けた。この抗体がκ軽鎖を有するＩｇＧ２
ａであることはすでに決定されている（Wrightら、Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA 80:5699-5703 (1983)) 。グ
アニジウムイソチオシアナートによる細胞の可溶化を含
む標準法を用いて１Ｂ４ミエローマ細胞から全ＲＮＡを
抽出した（Chirgwinら、Biochem. 18: 5294-5299(197
9)) 。アプライドバイオシステムズ（Applied Biosyste
ms）３８１ＡＤＮＡシンセサイザーを用い、標準的なホ
スホロアミダイド手法により、ネズミκ軽鎖可変領域の
フレームワーク１とκ軽鎖定常領域の間にある配列、あ
るいはネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域のフレームワーク
１と重鎖定常ＣＨ１領域の間にある配列を有する縮重オ
リゴヌクレオチドプライマー（図８）のセットを合成し
た。デオキシオリゴヌクレオチド（オリゴ）を樹脂から
はずすには、濃ＮＨ4 ＯＨで処理し、脱塩はメーカーの
指示どおりＮＡＰ−５カラム（ファルマシア）上Ｈ2 Ｏ
で溶出して脱塩する（オリゴが４５塩基より短い場
合）、またはＯＰＣカラム（アプライドバイオシステム
ズ）と２０％アセトニトリル溶出を用いて行なった。全
ＲＮＡ（２μｇ）は３０分間４２℃で、最終２０μｌの
バッファー（５０ｍＭトリスＨＣＬ、ｐＨ８．３、７５
ｍＭＫＣｌ、３ｍＭＭｇＣｌ2 、１０ｍＭＤＴＴ、２０
ユニットＲＮＡｓｉｎ（ファルマシア））中のモロニー
ＭＬＶ逆転写酵素（２００ユニット、ＢＲＬ）、１０pm
ole の軽鎖と重鎖の定常領域相補鎖プライマーを用いて
逆転写した。逆転写酵素を９５℃、５分で熱失活させ、
反応系中に１００μｌのＰＣＲバッファー（１０ｍＭト
リスＨＣｌ、ｐＨ８．３、５０ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭ
ＭｇＣｌＭｇＣｌ2 、０．０１％ゼラチン、２００μＭ
の各ｄＮＴＰ）、各プライマーのペアをそれぞれ５０ｐ
mole、２．５ユニットのＴａｑポリメラーゼ（パーキン
エルマー／シータス）を含むように調整した。ポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅は、Saiki ら、Science 23
0:1350-1354(1985) やその他（Mullisら、Cold Spring
Harbour Symp. Quant. Biol. 51: 263-273(1986)、Dawa
sakiトWang 、 「ＰＣＲテクノロジーその原理とＤＮＡ
増幅への応用」（Ehrlich 編、Stockton Press, NY 89-
97 ヘ゜ーシ゛ (1989)) 、同掲Tungら、99-104ヘ゜ーシ゛ ) に基
本的にしたがって行なった。ＤＮＡサーマルサイクラー
（パーキンエルマーシータス）によりサイクル（９４℃
２分、５５℃２分、７２℃２分）を４５回行なったのち
予期される４００塩基対（ｂｐ）のＤＮＡフラグメント
をゲル精製した。ＤＮＡをＴ４ポリヌクレオチドキナー
ゼ（ベーリンガーマンハイム）を用いて末端リン酸化を
行なってから平滑末端化中間体プラスミド（ｐＳＰ７
２、プロメガ）にサブクローニングした。Ｅ．ｃｏｌｉ
をＤＨ５で形質転換し、５０μｇ/ ｍＭアンピシリンを
含むＬＢ寒天培地上に撒き、Maniatisらの方法（「分子
クローニング実験技術」コールドスプリングハーバーラ
ボラトリー、コールドスプリングハーバー、ＮＹ、１９
８２年）にしたがって培養し、これらのＰＣＲ増幅配列
を含む複数のクローンを単離した。これらの菌からプラ
スミドＤＮＡをBirnboinとDolyの方法（Nucleic Acid r
es. 7:1515(1979)により抽出し、Sequenase （商標、Un
ited States Biochemicals )とＴ７およびＳＰ６特異的
シークエンシングプライマー（ベーリンガーマンハイ
ム）を用い、メーカーの指示通り、２重鎖プラスミドＤ
ＮＡのＤＮＡ配列を決定した。ネズミＩｇＧ２ａの重鎖
可変領域を表わす単一のＤＮＡ配列が得られた。κ軽鎖
可変領域についても同様であった。「化粧張り」ネズミ
軽鎖を最終的に発現させるため、１Ｂ４のＣＤＲを移植
したヒトＬＥＮフレームワークからなる鋳型内のいくつ
かの残基をネズミ１Ｂ４軽鎖フレームワーク中にある対
応する残基で置換した。ヒトＬＥＮ可変領域の残基をＭ
Ａｂ１Ｂ４に特有な残基で置換するのは次のように行な
った。ＰＣＲ増幅で４つのＤＮＡフラグメントを作るの
に必要なプライマーである８個のオリゴヌクレオチド
（図９）を合成した。末端にあたるオリゴヌクレオチド
を除く全部のオリゴヌクレオチドにＭＡｂ１Ｂ４軽鎖可
変領域フレームワーク残基に対応する配列を組み込んで
点突然変異を起こさせたが、少なくとも５’末端相補性
部分の１５塩基は変化させなかった。（図１０参照）。
適切なプライマーのペア（各５０ｐｍｏｌｅ）を、すで
に１Ｂ４ＣＤＲを移植してあるＬＥＮフレームワークを
含んだプラスミドＤＮＡ１０ｎｇ、２．５ユニットのＴ
ａｑＤＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲ反応成分およびバッフ
ァーと一緒にして２５回のＰＣＲ増幅を行なった（１サ
イクルは９４℃１分、５５℃２分、７２℃２分）。４回
の反応の産物をアガロースゲル電気泳動で精製し、各フ
ラグメント１０ｎｇを末端オリゴデオキシヌクレオチド
プライマーのペア（アンプリファイヤ）（図９および１
０）、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲ反応成分とバ
ッファーを一緒にして再結合フラグメントを上に述べた
様に２５回増幅させた（図１０参照）。増幅したＤＮＡ
をＨｉｎｄＩＩＩとＸｂａＩで切断したのち、アガロー
スゲルで精製し、ヒトκ軽鎖定常領域を含んでいる中間
ベクターｐＳＰ７２（プロメガ）にサブクローニングし
た。ヒトＢ細胞系（ＧＭ０１０１８Ａ；ＮＩＧＭＳヒト
遺伝子突然変異細胞保存施設、医学研究所（Insutitute
for Medical Research, Camden, N.J. 08103)）から精
製したＤＮＡ（１μｇ）を鋳型とし、図８に記載された
オリゴデオキシヌクレオチドプライマーと共にＰＣＲ増
幅をおこない、ヒトκ軽鎖定常領域にたいするスプライ
スアクセプターとエキソンと３’非翻訳領域の一部を有
する９２０塩基体フラグメントを増幅した。ＰＣＲプラ
イマーのペアは、κ定常領域配列（Hieterら、Cell 22:
197-207 (1980) ）に基づいて選択した。ＰＣＲ産物は
アガロースゲル電気泳動で精製し、ＢａｍＨ１エンドヌ
クレアーゼで切断し、あらかじめＢａｍＨ１で線状にし
たｐＳＰ７２（プロメガ）中にサブクローニングした。
【００２２】上記のようにして得られた１Ｂ４「化粧張
り」軽鎖可変領域と、ヒトＤＮＡのＰＣＲ増幅で得られ
たヒトκ定常領域の両方を含むｓＳＰ７２中間ベクター
を表わす個々のクローンを用いて、「化粧張り」軽鎖可
変領域のＤＮＡ配列を確認した。組換え抗体の「化粧張
り」重鎖の可変領域部分は、ガンマ４サブタイプのヒト
定常領域に融合させた点突然変異ネズミ１Ｂ４重鎖可変
領域から得られた。これはフラナガンとラビッツが作成
したラムダライブラリ（Nature, 300:709-713(1982))
から入手した。「化粧張り」重鎖可変領域は５個のＤＮ
Ａフラグメントすなわち、シグナル配列、１Ｂ４重鎖可
変領域の変異を起こした部分３個、イントロン配列１個
から構成される（図１２）。前にネズミ１Ｂ４ＣＤＲと
フレームワーク配列を決定するのに用いたネズミ１Ｂ４
重鎖可変領域を含むプラスミドＤＮＡ１０ｎｇを鋳型と
したＰＣＲ増幅でこれら５つのフラグメントを作成する
のに必要なプライマーとして、オリゴデオキシヌクレオ
チドプライマーのペアを合成した。５個のフラグメント
の増幅は、すでに述べた４個の軽鎖可変領域フラグメン
トと同じように行なった。アガロースゲルで精製した産
物（各１０ｎｇ）は末端プライマーペア（図９）と一緒
にし、このＰＣＲで作られたインビトロ組換え鋳型を、
上述した「化粧張り」軽鎖可変領域からなるフラグメン
トを組み替えるのに用いた標準的方法を用いて増幅し
た。この組換え産物はＨｉｎｄＩＩとＢａｍＨ１で切断
してアガロースゲルで精製した後、同様に切断した発現
ベクターにサブクローニングした。それぞれの細菌クロ
ーンを生育させてからＤＮＡを取り、シークエナーゼ
（Sequenasa)( 商標）とＴ７とＳＰ６特異的シークエン
シングプライマーを用いてＤＮＡ配列を決定し、再構築
可変領域とその隣接配列を確認した。
り」軽鎖可変領域と、ヒトＤＮＡのＰＣＲ増幅で得られ
たヒトκ定常領域の両方を含むｓＳＰ７２中間ベクター
を表わす個々のクローンを用いて、「化粧張り」軽鎖可
変領域のＤＮＡ配列を確認した。組換え抗体の「化粧張
り」重鎖の可変領域部分は、ガンマ４サブタイプのヒト
定常領域に融合させた点突然変異ネズミ１Ｂ４重鎖可変
領域から得られた。これはフラナガンとラビッツが作成
したラムダライブラリ（Nature, 300:709-713(1982))
から入手した。「化粧張り」重鎖可変領域は５個のＤＮ
Ａフラグメントすなわち、シグナル配列、１Ｂ４重鎖可
変領域の変異を起こした部分３個、イントロン配列１個
から構成される（図１２）。前にネズミ１Ｂ４ＣＤＲと
フレームワーク配列を決定するのに用いたネズミ１Ｂ４
重鎖可変領域を含むプラスミドＤＮＡ１０ｎｇを鋳型と
したＰＣＲ増幅でこれら５つのフラグメントを作成する
のに必要なプライマーとして、オリゴデオキシヌクレオ
チドプライマーのペアを合成した。５個のフラグメント
の増幅は、すでに述べた４個の軽鎖可変領域フラグメン
トと同じように行なった。アガロースゲルで精製した産
物（各１０ｎｇ）は末端プライマーペア（図９）と一緒
にし、このＰＣＲで作られたインビトロ組換え鋳型を、
上述した「化粧張り」軽鎖可変領域からなるフラグメン
トを組み替えるのに用いた標準的方法を用いて増幅し
た。この組換え産物はＨｉｎｄＩＩとＢａｍＨ１で切断
してアガロースゲルで精製した後、同様に切断した発現
ベクターにサブクローニングした。それぞれの細菌クロ
ーンを生育させてからＤＮＡを取り、シークエナーゼ
（Sequenasa)( 商標）とＴ７とＳＰ６特異的シークエン
シングプライマーを用いてＤＮＡ配列を決定し、再構築
可変領域とその隣接配列を確認した。
【００２３】δ４重鎖定常領域はすでに、プラスミドｐ
ＡＴ８４に由来した６．７ＫｂＨｉｎｄＩＩＩ断片とし
て中間ベクターｐＳＰ７２８（プロメガ）のＨｉｎｄＩ
ＩＩ部位にサブクローニングされている。このプラスミ
ドを鋳型ＤＮＡとして用い、上で述べた標準的ＰＣＲ増
幅手順と図８にしめしたプイラマーを用いてδ４定常領
域の短縮形を得た。真核生物発現ベクターは免疫ブロブ
リンの重鎖をネオマイシン（Ｇ４１８）（Rothstein と
Rznikoff、Cell 23:191-199 (1981)) 耐性マーカーを有
するプラスミドから読み取らせ、軽鎖をヒグロマイシン
Ｂ耐性マーカー（Gritz とDavies、Gene 25: 179-188
(1983)) を有するプラスミドから読み取らせる様に構
築した。これらのプラスミドは薬剤耐性部分を除けば同
一である。
ＡＴ８４に由来した６．７ＫｂＨｉｎｄＩＩＩ断片とし
て中間ベクターｐＳＰ７２８（プロメガ）のＨｉｎｄＩ
ＩＩ部位にサブクローニングされている。このプラスミ
ドを鋳型ＤＮＡとして用い、上で述べた標準的ＰＣＲ増
幅手順と図８にしめしたプイラマーを用いてδ４定常領
域の短縮形を得た。真核生物発現ベクターは免疫ブロブ
リンの重鎖をネオマイシン（Ｇ４１８）（Rothstein と
Rznikoff、Cell 23:191-199 (1981)) 耐性マーカーを有
するプラスミドから読み取らせ、軽鎖をヒグロマイシン
Ｂ耐性マーカー（Gritz とDavies、Gene 25: 179-188
(1983)) を有するプラスミドから読み取らせる様に構
築した。これらのプラスミドは薬剤耐性部分を除けば同
一である。
【００２４】免疫グロブリン発現ベクターの祖先は、ｐ
Ｄ５真核生物発現ベクター（Berkner とSharp, Nucl. A
cids Res. 13: 841-857 (1985)) であり、これはアデノ
ウイルスの複製起点、ＳＶ４０エンハンサー領域、アデ
ノウイルス主要後期プロモーター、アデノウイルス２３
分節系リーダー、アデノウイルス第３リーダーと免疫グ
ロブリン遺伝子座に由来する３’スプライスアクセプタ
ーからの５’スプライスドナー、マルチクローニング部
位、およびＳＶ４０の後期ポリアデニル化シグナルを含
む。複製の起点はＥｃｏＲ１とＫｐｎＩで切断して除
き、ＥｃｏＲ１／ＢａｍＨ１１．８Ｋｂフラグメントと
したｎｅｏ選択マーカー遺伝子（プラスミドｐＣＭＶＩ
Ｅ−ＡＫ１−ＤＨＦＲ（Silberklang ら、「最新動物細
胞工学手法」Speir ら編、Butterworth, U.K.(1987))、
およびＩｇ重鎖エンハンサー（ヒトＤＮＡを鋳型とし、
図８にあげたオリゴヌクレオチドプライマーを用いたＰ
ＣＲ増幅フラグメントをＢｇ１ＩＩとＫｐｎＩで切断）
を組み込んだ。得られた発現ベクターはネオマイシン遺
伝子の転写に対応するＴＫプロモーターの小部分が欠け
ていることが見出された。これはＥｃｏＲ１部位に０．
１４ｋｂのＰＣＲ増幅断片（ＣＭＶＩＥ−ＡＫ１−ＤＨ
ＦＲ ＤＮＡから図８に挙げたプライマーを用いて得
た）を挿入することにより入れ替えた。得られた重鎖発
現ベクターはついでＨｉｎｄＩＩＩとＸｂａＩ部位を除
去した。このネオマイシン選択性ベクターはヒグロマイ
シンＢ選択性発現ベクター（図１５）に改変するには、
ネオマイシン耐性カセットをまずＥｃｏＲ１で切断した
のち、ＤＮＡポリメラーゼで５’突出末端を埋め、つい
でＳａｌＩで切断して除去した。１．９ｋｂヒグロマイ
シンＢ発現カセット［ヒグロマイシンＢ遺伝子とそれに
隣接するＴＫプロモーターとＴＫポリアデニル化シグナ
ル（Gritz とDavies, Gene 25: 179-188 (1983) で、プ
ラスミドｐＬＧ９−中１．９ｋｂＢａｍＨ１フラグメン
トとして存在］は、プラスミドｐＡＬ−２からＢａｍＨ
１切断により取り出し、中間ベクターｐＳＰ７２（プロ
メガ）のＢａｍＨ１部位にサブクローニングした。この
ベクターからＳｍａＩとＳａｌＩ切断によりヒグロマイ
シンＢカセットを取り出し、先に述べたように平滑末端
とＳＡｌＩ末端を持つように線状化した発現ベクターに
クローン化した。
Ｄ５真核生物発現ベクター（Berkner とSharp, Nucl. A
cids Res. 13: 841-857 (1985)) であり、これはアデノ
ウイルスの複製起点、ＳＶ４０エンハンサー領域、アデ
ノウイルス主要後期プロモーター、アデノウイルス２３
分節系リーダー、アデノウイルス第３リーダーと免疫グ
ロブリン遺伝子座に由来する３’スプライスアクセプタ
ーからの５’スプライスドナー、マルチクローニング部
位、およびＳＶ４０の後期ポリアデニル化シグナルを含
む。複製の起点はＥｃｏＲ１とＫｐｎＩで切断して除
き、ＥｃｏＲ１／ＢａｍＨ１１．８Ｋｂフラグメントと
したｎｅｏ選択マーカー遺伝子（プラスミドｐＣＭＶＩ
Ｅ−ＡＫ１−ＤＨＦＲ（Silberklang ら、「最新動物細
胞工学手法」Speir ら編、Butterworth, U.K.(1987))、
およびＩｇ重鎖エンハンサー（ヒトＤＮＡを鋳型とし、
図８にあげたオリゴヌクレオチドプライマーを用いたＰ
ＣＲ増幅フラグメントをＢｇ１ＩＩとＫｐｎＩで切断）
を組み込んだ。得られた発現ベクターはネオマイシン遺
伝子の転写に対応するＴＫプロモーターの小部分が欠け
ていることが見出された。これはＥｃｏＲ１部位に０．
１４ｋｂのＰＣＲ増幅断片（ＣＭＶＩＥ−ＡＫ１−ＤＨ
ＦＲ ＤＮＡから図８に挙げたプライマーを用いて得
た）を挿入することにより入れ替えた。得られた重鎖発
現ベクターはついでＨｉｎｄＩＩＩとＸｂａＩ部位を除
去した。このネオマイシン選択性ベクターはヒグロマイ
シンＢ選択性発現ベクター（図１５）に改変するには、
ネオマイシン耐性カセットをまずＥｃｏＲ１で切断した
のち、ＤＮＡポリメラーゼで５’突出末端を埋め、つい
でＳａｌＩで切断して除去した。１．９ｋｂヒグロマイ
シンＢ発現カセット［ヒグロマイシンＢ遺伝子とそれに
隣接するＴＫプロモーターとＴＫポリアデニル化シグナ
ル（Gritz とDavies, Gene 25: 179-188 (1983) で、プ
ラスミドｐＬＧ９−中１．９ｋｂＢａｍＨ１フラグメン
トとして存在］は、プラスミドｐＡＬ−２からＢａｍＨ
１切断により取り出し、中間ベクターｐＳＰ７２（プロ
メガ）のＢａｍＨ１部位にサブクローニングした。この
ベクターからＳｍａＩとＳａｌＩ切断によりヒグロマイ
シンＢカセットを取り出し、先に述べたように平滑末端
とＳＡｌＩ末端を持つように線状化した発現ベクターに
クローン化した。
【００２５】１Ｂ４「化粧張り」κ軽鎖の発現は、この
シストロンをｐＳＰ７２中間ベクターからヒグロマイシ
ン選択性真核生物発現ベクターに移すことにより行なっ
た（図１１）。ｖ１Ｂ４ＶＫ／ｐＳＰ７２中間体ベクタ
ーをＳｐｅＩとＣｌａＩで切断し、アガロースゲル電気
泳動で精製して得られた１．５ｋｂのＤＮＡフラグメン
トを前以て同じ２つ制限酵素で切断しアガロースゲルで
精製した線状化発現ベクターに連結した。１Ｂ４「化粧
張り」重鎖発現真核生物ベクターは、前以て１Ｂ４重鎖
のキメラ体を発現するように構築されたベクターから１
段階で構築された（図１３）。ＰＣＲ増幅で作成された
「化粧張り」重鎖可変領域（図１２）はＨｉｎｄＩＩＩ
とＢａｍＨ１で切断した。アガロースゲルで精製された
０．８ｋｂフラグメントを、ＨｉｎｄＩＩＩとＢａｍＨ
１で切断しアガロースゲルで精製したｐＤ５／ＩｇＨエ
ンハンサー／Ｎｅｏ／１ｂ４ＶＨ−短形Ｃ−ガンマ４発
現ベクターのＨｉｎｄＩＩＩとＢａｍＨ１部位に連結し
た（図１３）。可変および定常双方の領域を有するトラ
ンスフォーマントが同定された。プラスミドＤＮＡを培
養により増やし（Maniatis ら、上掲）して精製し、受
容体ほ乳動物細胞にトランスフェクトさせた（Maniatis
ら、上掲、Birbion とDoly, 上掲）。
シストロンをｐＳＰ７２中間ベクターからヒグロマイシ
ン選択性真核生物発現ベクターに移すことにより行なっ
た（図１１）。ｖ１Ｂ４ＶＫ／ｐＳＰ７２中間体ベクタ
ーをＳｐｅＩとＣｌａＩで切断し、アガロースゲル電気
泳動で精製して得られた１．５ｋｂのＤＮＡフラグメン
トを前以て同じ２つ制限酵素で切断しアガロースゲルで
精製した線状化発現ベクターに連結した。１Ｂ４「化粧
張り」重鎖発現真核生物ベクターは、前以て１Ｂ４重鎖
のキメラ体を発現するように構築されたベクターから１
段階で構築された（図１３）。ＰＣＲ増幅で作成された
「化粧張り」重鎖可変領域（図１２）はＨｉｎｄＩＩＩ
とＢａｍＨ１で切断した。アガロースゲルで精製された
０．８ｋｂフラグメントを、ＨｉｎｄＩＩＩとＢａｍＨ
１で切断しアガロースゲルで精製したｐＤ５／ＩｇＨエ
ンハンサー／Ｎｅｏ／１ｂ４ＶＨ−短形Ｃ−ガンマ４発
現ベクターのＨｉｎｄＩＩＩとＢａｍＨ１部位に連結し
た（図１３）。可変および定常双方の領域を有するトラ
ンスフォーマントが同定された。プラスミドＤＮＡを培
養により増やし（Maniatis ら、上掲）して精製し、受
容体ほ乳動物細胞にトランスフェクトさせた（Maniatis
ら、上掲、Birbion とDoly, 上掲）。
【００２６】「化粧張り」ＩｇＧ４重鎖と「化粧張り」
κ軽鎖をコードするプラスミドを同量づつ（１０μ
ｇ）、標準的リン酸カルシウム沈降法によりヒト２９３
細胞とアフリカミドリザル腎臓ＣＶ−１Ｐ細胞にトラン
スフェクトさせた。細胞の培養上清をヒトκ軽鎖を含む
ＩｇＧ４免疫グロブリンが分泌されているかどうかにつ
いて捕獲ＥＬＩＺＡ（以下に説明）を用いてアッセイし
た。１つのＥＬＩＺＡ法が馴致（conditioned)ほ乳動物
細胞培養液中に発現された１Ｂ４組換え抗体の量を定量
するために開発された。Immulon 2(Dynatech Labs)９６
穴プレートを、０．１ＭＮａＣＯ3 バッファー（ｐＨ
８．２）中５μｇ／ｍｌのマウス抗ヒトκ鎖定常領域モ
ノクローナル抗体（カタログ番号ＭＣ００９、The Bind
ing Site Inc., San Diego, CA) で一晩コーティング
し、０．１ＭＮａＣＯ3 中１％ウシ血清アルブミンで１
時間２５℃ブロックした。それに続くすべての工程後、
リン酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ついで
ウェルは、組換え抗ＣＤ−１８抗体を含む馴致培地と、
既知量のヒトＩｇＧ４（ヒトＩｇＧ４ミエローマ血清
（カタログ番号ＢＰ０２６、The Binding Site Inc．）
からプロテインＡ−セファロース（Pharmacia Fine Che
micals) クロマトグラフィで精製した。全サンプルは
０．０５％Tween -20 を含むＰＢＳで希釈した。１００
μｌづつ３連で３７℃１時間インキュベートした。１０
ｎｇ／ｍｌから１００ｎｇ／ｍｌの間のＩｇＧ４濃度を
用い標準検量曲線を作成した。結合させ完全に組み立て
られたヒトＩｇＧ４（本来のＩｇＧ４あるいは組換え
「化粧張り」１Ｂ４ヒトＩｇＧ４構築体）は、アルカリ
ホスファターゼを結合させたマウス抗ヒトＩｇＧ４Ｆｃ
モノクローナル抗体（カタログ番号０５−３８２２、Zy
nmed Laboratories, Inc.)の１：５００希釈液（１％Ｂ
ＳＡを含むＰＢＳ）１００μｌにより検出された。３７
℃１時間インキュベートしてから洗浄し、結合した酵素
複合体の量は、全サンプルを１ｍｇ/ ｍｌのｐ−ニトロ
フェニルホスフェートの０．１Ｍ２，２アミノメチルプ
ロパンジオールバッファー（ｐＨ１０．３）溶液と、２
５℃３０分間インキュベートして検出した。ウェルの吸
光度は、４０５ｎｍにセットしたＵＶ Ｍａｘ ＥＬＩ
ＺＡプレートリーダー（Molecular Devices)により測定
した。全部の上清はこの免疫グロブリンを含有したが、
その量は異なっていた。トランスフェクトされた２９３
細胞により生産された抗体はプロテインＡクロマトグラ
フィにより濃縮した。上で説明した捕獲ＥＬＩＺＡによ
り定量された組換えヒト「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体の
各種濃度を用いて、活性化されたヒト多型白血球（ＰＭ
Ｎ）上のＣＤ１８リカンドに放射ラベルしたネズミ１Ｂ
４が結合するのと拮抗させた。種々の抗ＣＤ１８抗体構
築体の親和性は、刺激を受けたヒトＰＭＮに対する125
Ｉ−ｍ１Ｂ４との競合的可溶性結合アッセイを用いて決
定した。精製ネズミ抗ＣＤ１８モノクローナル抗体（５
０μｇ；ｍ１Ｂ４）はクロラミンＴを用いてヨード化し
た（Hunter, W. M. とGreenwood, F. C., Nature194: 4
95-496, 1962) 。 放射ラベルした抗体は、０．１Ｍリ
ン酸バッファー（ｐＨ７．０）で平衡化したＢｉｏ−Ｓ
ｉｌ ＴＳＫ２５０( Biorad, Richmond,CA) ゲル濾過
ＨＰＬＣカラム（１−３００×１０3 ダルトンの蛋白質
を分画）で精製した。溶出した液の放射活性はインライ
ンディテクター（ベックマン、モデル１７０；Beckman,
Fullerton, CA) でモニターし、全蛋白質量はクラトス
スペクトロフロー５７５ディテクター（Kratos, Mawah,
N. J.) を用いＯＤ280 で測定した。ＯＤ280 と放射活
性の一致した単一の125 Ｉ−ｍ１Ｂ４のピークがインジ
ェクション後約６分で３０秒溶出した。生成物の比放射
活性は約１０μＣｉ/μｇで９７−９９％のカウントは
１０％トリクロロ酢酸で沈殿した。この放射ラベルした
抗体の結合は、ヒトＰＭＮで評価するが、このＰＭＮは
不連続フィコール/ ハイペーク（Hypaque)勾配（Englis
h, D. とAnderson, B.R., J. Immunol.Methods 5: 249^
255, 1974) で精製し、１００ｎｇ／ｍｌのホルボール
ミリステートで３７℃、２０分間活性化した（Loら、J.
Exp. Med. 169: 1779-1793, 1989)。ＰＭＮ表層上のＣ
Ｄ１８分子に対する抗体の親和性を測定するには、約１
×１０5 個の活性化ＰＭＮを、段階濃度のラベルしてな
いｍ１Ｂ４抗体（１０-7−１０-15 Ｍ）の存在下で１．
３ｎｇ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４（２．８ｘ１０-11 Ｍ）を含む
結合バッファー中で４℃、約１時間かき混ぜながらイン
キュベートした。この結合バッファーはハンクスバラン
スソルト溶液などで、２０ｍＭペペス（ｐＨ７．２）、
０．１４ユニットのアプロチン（シグマ）と２％ヒト血
清アルブミンを含む。細胞に結合した１Ｂ４は結合しな
かった抗体から分離するため０．５Ｍシュークロースク
ッションを通過させる遠心（４，８００×ｇ，３分間）
を行なった。遠心管をドライアイスの上で凍結し、先端
を切って、ＬＫＢガンマアウンターでカウントした。
125 Ｉ−ｍ１Ｂ４に対する抗ＣＤ１８抗体のＩＣ50は、
４変数フィッタープログラム（Rodbard, D, Munson, P,
J.,と Delean,「医学におけるラジオイムノアッセイと
関連手法」国際原子力機関、ウイーン、第１巻 469-50
4、 1978）を用いて算出した。ＣＤ１８リガンドにたい
する「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体の親和性は、同様な方
法でネズミ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４抗体と捕獲ＥＬＩＺＡで測
定した段階量のラベルしてない「化粧張り」抗ＣＤ１８
抗体を用いて測定した。結合アッセイの結果を図１７に
示す。この結果は「化粧張り」重鎖と軽鎖組換え１Ｂ４
抗体の親和性はネズミ１Ｂ４モノクローナル抗体のそれ
と同等であることをしめす。
κ軽鎖をコードするプラスミドを同量づつ（１０μ
ｇ）、標準的リン酸カルシウム沈降法によりヒト２９３
細胞とアフリカミドリザル腎臓ＣＶ−１Ｐ細胞にトラン
スフェクトさせた。細胞の培養上清をヒトκ軽鎖を含む
ＩｇＧ４免疫グロブリンが分泌されているかどうかにつ
いて捕獲ＥＬＩＺＡ（以下に説明）を用いてアッセイし
た。１つのＥＬＩＺＡ法が馴致（conditioned)ほ乳動物
細胞培養液中に発現された１Ｂ４組換え抗体の量を定量
するために開発された。Immulon 2(Dynatech Labs)９６
穴プレートを、０．１ＭＮａＣＯ3 バッファー（ｐＨ
８．２）中５μｇ／ｍｌのマウス抗ヒトκ鎖定常領域モ
ノクローナル抗体（カタログ番号ＭＣ００９、The Bind
ing Site Inc., San Diego, CA) で一晩コーティング
し、０．１ＭＮａＣＯ3 中１％ウシ血清アルブミンで１
時間２５℃ブロックした。それに続くすべての工程後、
リン酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ついで
ウェルは、組換え抗ＣＤ−１８抗体を含む馴致培地と、
既知量のヒトＩｇＧ４（ヒトＩｇＧ４ミエローマ血清
（カタログ番号ＢＰ０２６、The Binding Site Inc．）
からプロテインＡ−セファロース（Pharmacia Fine Che
micals) クロマトグラフィで精製した。全サンプルは
０．０５％Tween -20 を含むＰＢＳで希釈した。１００
μｌづつ３連で３７℃１時間インキュベートした。１０
ｎｇ／ｍｌから１００ｎｇ／ｍｌの間のＩｇＧ４濃度を
用い標準検量曲線を作成した。結合させ完全に組み立て
られたヒトＩｇＧ４（本来のＩｇＧ４あるいは組換え
「化粧張り」１Ｂ４ヒトＩｇＧ４構築体）は、アルカリ
ホスファターゼを結合させたマウス抗ヒトＩｇＧ４Ｆｃ
モノクローナル抗体（カタログ番号０５−３８２２、Zy
nmed Laboratories, Inc.)の１：５００希釈液（１％Ｂ
ＳＡを含むＰＢＳ）１００μｌにより検出された。３７
℃１時間インキュベートしてから洗浄し、結合した酵素
複合体の量は、全サンプルを１ｍｇ/ ｍｌのｐ−ニトロ
フェニルホスフェートの０．１Ｍ２，２アミノメチルプ
ロパンジオールバッファー（ｐＨ１０．３）溶液と、２
５℃３０分間インキュベートして検出した。ウェルの吸
光度は、４０５ｎｍにセットしたＵＶ Ｍａｘ ＥＬＩ
ＺＡプレートリーダー（Molecular Devices)により測定
した。全部の上清はこの免疫グロブリンを含有したが、
その量は異なっていた。トランスフェクトされた２９３
細胞により生産された抗体はプロテインＡクロマトグラ
フィにより濃縮した。上で説明した捕獲ＥＬＩＺＡによ
り定量された組換えヒト「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体の
各種濃度を用いて、活性化されたヒト多型白血球（ＰＭ
Ｎ）上のＣＤ１８リカンドに放射ラベルしたネズミ１Ｂ
４が結合するのと拮抗させた。種々の抗ＣＤ１８抗体構
築体の親和性は、刺激を受けたヒトＰＭＮに対する125
Ｉ−ｍ１Ｂ４との競合的可溶性結合アッセイを用いて決
定した。精製ネズミ抗ＣＤ１８モノクローナル抗体（５
０μｇ；ｍ１Ｂ４）はクロラミンＴを用いてヨード化し
た（Hunter, W. M. とGreenwood, F. C., Nature194: 4
95-496, 1962) 。 放射ラベルした抗体は、０．１Ｍリ
ン酸バッファー（ｐＨ７．０）で平衡化したＢｉｏ−Ｓ
ｉｌ ＴＳＫ２５０( Biorad, Richmond,CA) ゲル濾過
ＨＰＬＣカラム（１−３００×１０3 ダルトンの蛋白質
を分画）で精製した。溶出した液の放射活性はインライ
ンディテクター（ベックマン、モデル１７０；Beckman,
Fullerton, CA) でモニターし、全蛋白質量はクラトス
スペクトロフロー５７５ディテクター（Kratos, Mawah,
N. J.) を用いＯＤ280 で測定した。ＯＤ280 と放射活
性の一致した単一の125 Ｉ−ｍ１Ｂ４のピークがインジ
ェクション後約６分で３０秒溶出した。生成物の比放射
活性は約１０μＣｉ/μｇで９７−９９％のカウントは
１０％トリクロロ酢酸で沈殿した。この放射ラベルした
抗体の結合は、ヒトＰＭＮで評価するが、このＰＭＮは
不連続フィコール/ ハイペーク（Hypaque)勾配（Englis
h, D. とAnderson, B.R., J. Immunol.Methods 5: 249^
255, 1974) で精製し、１００ｎｇ／ｍｌのホルボール
ミリステートで３７℃、２０分間活性化した（Loら、J.
Exp. Med. 169: 1779-1793, 1989)。ＰＭＮ表層上のＣ
Ｄ１８分子に対する抗体の親和性を測定するには、約１
×１０5 個の活性化ＰＭＮを、段階濃度のラベルしてな
いｍ１Ｂ４抗体（１０-7−１０-15 Ｍ）の存在下で１．
３ｎｇ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４（２．８ｘ１０-11 Ｍ）を含む
結合バッファー中で４℃、約１時間かき混ぜながらイン
キュベートした。この結合バッファーはハンクスバラン
スソルト溶液などで、２０ｍＭペペス（ｐＨ７．２）、
０．１４ユニットのアプロチン（シグマ）と２％ヒト血
清アルブミンを含む。細胞に結合した１Ｂ４は結合しな
かった抗体から分離するため０．５Ｍシュークロースク
ッションを通過させる遠心（４，８００×ｇ，３分間）
を行なった。遠心管をドライアイスの上で凍結し、先端
を切って、ＬＫＢガンマアウンターでカウントした。
125 Ｉ−ｍ１Ｂ４に対する抗ＣＤ１８抗体のＩＣ50は、
４変数フィッタープログラム（Rodbard, D, Munson, P,
J.,と Delean,「医学におけるラジオイムノアッセイと
関連手法」国際原子力機関、ウイーン、第１巻 469-50
4、 1978）を用いて算出した。ＣＤ１８リガンドにたい
する「化粧張り」抗ＣＤ１８抗体の親和性は、同様な方
法でネズミ125 Ｉ−ｍ１Ｂ４抗体と捕獲ＥＬＩＺＡで測
定した段階量のラベルしてない「化粧張り」抗ＣＤ１８
抗体を用いて測定した。結合アッセイの結果を図１７に
示す。この結果は「化粧張り」重鎖と軽鎖組換え１Ｂ４
抗体の親和性はネズミ１Ｂ４モノクローナル抗体のそれ
と同等であることをしめす。
【００２７】「化粧張り」重鎖および軽鎖発現ベクター
は各２０μｇのプラスミドを用い、２ｍｌのカルシウム
ホスフェート沈降溶液を調製してＣＶ１Ｐサル腎臓細胞
中にコトランスフェクトされた。ＣＶ１Ｐ細胞の入った
１００ｍｍ培養皿を覆う培地中にこの１ｍｌを入れ、３
７℃で４時間後、培地を１５％グリセロールを含む１×
ＨＢＳ（Hepes buffered salts) １ｍｌと交換した。３
分間のグリセロールショック後に、１０ｍｌのＰＢＳを
加え、細胞単層を吸引し１０ｍｌのＰＢＳで一介洗浄
し、１ｍｌ当たり２００μｇのヒグロマイシンＢと８０
０μｇのＧ４１８を含む新しい培地（ＤＭＥＭ＋１０％
熱非動化新生子牛血清）を加えた。クローニングシリン
ダー（Fishney,「動物細胞培養」Alan R. Liss, Inc.
N.Y. 1983)を用いて個々のコロニーを単離してから、コ
ロニーを増殖させて生産性を試験した。＃１１と＃４８
の２つのコロニーがその発展と究極のアクセスを認める
に十分な量のｖ１Ｂ４を発現していることが見出され
た。
は各２０μｇのプラスミドを用い、２ｍｌのカルシウム
ホスフェート沈降溶液を調製してＣＶ１Ｐサル腎臓細胞
中にコトランスフェクトされた。ＣＶ１Ｐ細胞の入った
１００ｍｍ培養皿を覆う培地中にこの１ｍｌを入れ、３
７℃で４時間後、培地を１５％グリセロールを含む１×
ＨＢＳ（Hepes buffered salts) １ｍｌと交換した。３
分間のグリセロールショック後に、１０ｍｌのＰＢＳを
加え、細胞単層を吸引し１０ｍｌのＰＢＳで一介洗浄
し、１ｍｌ当たり２００μｇのヒグロマイシンＢと８０
０μｇのＧ４１８を含む新しい培地（ＤＭＥＭ＋１０％
熱非動化新生子牛血清）を加えた。クローニングシリン
ダー（Fishney,「動物細胞培養」Alan R. Liss, Inc.
N.Y. 1983)を用いて個々のコロニーを単離してから、コ
ロニーを増殖させて生産性を試験した。＃１１と＃４８
の２つのコロニーがその発展と究極のアクセスを認める
に十分な量のｖ１Ｂ４を発現していることが見出され
た。
【図１】 ＫＯＬ及びＪ５３９Ｆｖにおけるフレイムワ
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
【図２】 ＫＯＬ及びＪ５３９Ｆｖにおけるフレイムワ
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
【図３】 ＫＯＬ及びＪ５３９Ｆｖにおけるフレイムワ
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
−ク残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶＨサブグル
−プにおけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を
示す。
【図４】 ＫＯＬ ＶＬにおけるフレイムワ−ク残基の
側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶλサブグル−プにおけ
るこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示す。
側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶλサブグル−プにおけ
るこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示す。
【図５】 ＫＯＬ ＶＬにおけるフレイムワ−ク残基の
側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶλサブグル−プにおけ
るこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示す。
側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶλサブグル−プにおけ
るこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示す。
【図６】 Ｊ５３９ ＶＬＦｖにおけるフレイムワ−ク
残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶκサブグル−プ
におけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示
す。
残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶκサブグル−プ
におけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示
す。
【図７】 Ｊ５３９ ＶＬＦｖにおけるフレイムワ−ク
残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶκサブグル−プ
におけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示
す。
残基の側鎖の溶媒暴露及び種々のヒトＶκサブグル−プ
におけるこれらの位置で最もしばしば生ずる残基を示
す。
【図８】 ＰＣＲを使用するネズミκ軽鎖可変領域及び
ネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域をコ−ドするＤＮＡを単
利するに使用するプライマ−を示す。短鎖ＩｇＧ４重鎖
を生ずるためのＰＣＲプライマ−として使用したオリゴ
デオキシヌクレオチドである。ネオマイシン耐性遺伝子
の発現を促進するため、チミジンキナ−ゼ（ＴＫ）プロ
モ−タ−を再工作するためのＰＣＲにおいて使用したオ
リゴデオキシヌクレオチドである。ＩｇＨエンハンサ−
配列をクロ−ン化するためのＰＣＲにおいて使用したオ
リゴデオキシヌクレオチドプライマ−である。ヒトκ軽
鎖定常領域を生ずるためのＰＣＲプライマ−として使用
したオリゴデオキシヌクレオチドである。
ネズミＩｇＧ２ａ重鎖可変領域をコ−ドするＤＮＡを単
利するに使用するプライマ−を示す。短鎖ＩｇＧ４重鎖
を生ずるためのＰＣＲプライマ−として使用したオリゴ
デオキシヌクレオチドである。ネオマイシン耐性遺伝子
の発現を促進するため、チミジンキナ−ゼ（ＴＫ）プロ
モ−タ−を再工作するためのＰＣＲにおいて使用したオ
リゴデオキシヌクレオチドである。ＩｇＨエンハンサ−
配列をクロ−ン化するためのＰＣＲにおいて使用したオ
リゴデオキシヌクレオチドプライマ−である。ヒトκ軽
鎖定常領域を生ずるためのＰＣＲプライマ−として使用
したオリゴデオキシヌクレオチドである。
【図９】 ”化粧張り”１Ｂ４重及び軽鎖可変領域の構
築において使用したオリゴデオキシヌクレオチド並びに
ヒトシグナル及びイントロンシ−ケンスがこれらの可変
領域へ融合する必要性を示す。
築において使用したオリゴデオキシヌクレオチド並びに
ヒトシグナル及びイントロンシ−ケンスがこれらの可変
領域へ融合する必要性を示す。
【図１０】 １Ｂ４κ軽鎖可変領域の化粧張り化におい
て使用したＰＣＲレコンビネイト戦略。
て使用したＰＣＲレコンビネイト戦略。
【図１１】 ”化粧張り”κ軽鎖可変領域及びκ定常領
域の軽鎖発現ベクタ−への挿入の概略。
域の軽鎖発現ベクタ−への挿入の概略。
【図１２】 １Ｂ４κ重鎖可変領域の化粧張り化におい
て使用したＰＣＲレコンビネイト戦略。
て使用したＰＣＲレコンビネイト戦略。
【図１３】 ”化粧張り”重鎖可変領域の重鎖発現ベク
タ−への挿入の概略。
タ−への挿入の概略。
【図１４】 ネオマイシン選択的発現ベクタ−の構築の
概略。
概略。
【図１５】 ヒグロマイシン選択的発現ベクタ−の構築
の概略。
の概略。
【図１６】 ”化粧張り”−１Ｂ４、ネズミ１Ｂ４及び
ヒトＧａｌ重鎖可変領域並びに”化粧張り”１Ｂ４、ネ
ズミ１Ｂ４及びヒトＬｅｎκ軽鎖可変領域のアミノ酸配
列の完成。
ヒトＧａｌ重鎖可変領域並びに”化粧張り”１Ｂ４、ネ
ズミ１Ｂ４及びヒトＬｅｎκ軽鎖可変領域のアミノ酸配
列の完成。
【図１７】 天然のネズミ１Ｂ４（オ−プンダイアモン
ド）及びレコンビナント”化粧張り”１Ｂ４（クロ−ズ
ドダイアモンド）の競争的結合検定。
ド）及びレコンビナント”化粧張り”１Ｂ４（クロ−ズ
ドダイアモンド）の競争的結合検定。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年４月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１１】
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１３】
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１４】
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 592106041 ナショナル インスティテュート オブ ヘルス アメリカ合衆国，20852 メリーランド, ロックビル，エグゼクティブ ブウルバ ード 6011 (72)発明者 エドゥアルド エー．パドラン アメリカ合衆国，20895 メリーランド, ケンジントン，シムス ドライヴ 4006 (72)発明者 ジョージ イー．マーク ザ サード アメリカ合衆国，08550 ニュージャーシ ィ，プリンストン ジャンクション，リッ チモンド コート ４ (72)発明者 ブルース エル．ドーハーティ アメリカ合衆国，07079 ニュージャーシ ィ，サウス オレンジ，サウス リッジウ ッド アールデー．204
Claims (12)
- 【請求項１】 ａ．第一の哺乳類種の可変ドメインのフ
レ−ムワ−クと第二の哺乳類種の可変ドメインとを比較
し；ｂ．第一の哺乳類種に最も密接に対応する第二の哺
乳類種のサブグル−プを決定し；ｃ．第一の哺乳類種の
配列に最も類似する第二の哺乳類種の配列を決定し；
ｄ．第二の哺乳類種のアミノ酸残基と異なる第一の哺乳
類種のアミノ酸残基を、免疫グロブリン表面上に大部分
あるいは完全に現れているアミノ酸を使用して、同定
し；ｅ．相補性決定領域内に無くまたは相補性決定領域
に直接隣接してないこれらのアミノ酸残基のみを同定す
ることを特徴とする免疫グロブリン上の哺乳類種特異的
表面アミノ酸残基における相違を同定する方法。 - 【請求項２】 第一の哺乳類種がマウスである請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 第二の哺乳類種がヒトである請求項１記
載の方法。 - 【請求項４】 第二の哺乳類種のアミノ酸残基と異なる
第一の哺乳類種におけるアミノ酸残基を請求項１記載の
方法により同定した如く最も類似する第二の哺乳類種か
らの対応するアミノ酸残基で置き換えることを特徴とす
る第一の哺乳類種の免疫原性を有する免疫グロブリンを
第二の哺乳類種の免疫原性を有する抗体に変換させる方
法。 - 【請求項５】 第一の哺乳類種がマウスである請求項４
記載の方法。 - 【請求項６】 第二の哺乳類種がヒトである請求項４記
載の方法。 - 【請求項７】 ａ．第二の哺乳類種の表面アミノ酸残基
と異なる第一の哺乳類種の表面アミノ酸残基を請求項１
に記載した方法により同定した如く最も類似する第二の
哺乳類種の配列からの対応するアミノ酸残基で置換し、
公知の抗原に対して特異性を有する化粧張りした免疫グ
ロブリンをコ−ドするＤＮＡ配列を製造し；ｂ．この配
列を宿主細胞と親和性を持つ適当なプロモ−タ−に結合
可能な再製可能な発現ベクタ−に挿入し；ｃ．この宿主
細胞をベクタ−ｂを使用して形質転換し；ｄ．この宿主
細胞を培養し；ｅ．この宿主細胞培養物から化粧張りし
た免疫グロブリンを回収することを特徴とする方法。 - 【請求項８】 第一の哺乳類種がマウスである請求項７
記載の方法。 - 【請求項９】 第二の哺乳類種がヒトである請求項７記
載の方法。 - 【請求項１０】 公知抗原に対して特異性を有する化粧
張りした免疫グロブリンからなる組成物。 - 【請求項１１】 化粧張りした１Ｂ４抗体をコ−ドする
ＤＮＡ配列。 - 【請求項１２】フラグメントのヒト抗体の免疫原性を示
す化粧張りしたネズミ１Ｂ４抗体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70221791A | 1991-05-17 | 1991-05-17 | |
| US702217 | 1991-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09191900A true JPH09191900A (ja) | 1997-07-29 |
| JP3426615B2 JP3426615B2 (ja) | 2003-07-14 |
Family
ID=24820297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12492392A Expired - Lifetime JP3426615B2 (ja) | 1991-05-17 | 1992-05-18 | 抗体の可変ドメインの免疫原性を減少させる方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0519596B1 (ja) |
| JP (1) | JP3426615B2 (ja) |
| CA (1) | CA2068593C (ja) |
| DE (1) | DE69233482T2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002523379A (ja) * | 1998-08-19 | 2002-07-30 | 味の素株式会社 | 抗血栓薬およびヒト化抗フォンビルブランド因子モノクローナル抗体 |
| JP2012097096A (ja) * | 2004-10-25 | 2012-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp | 抗ａｄｄｌ抗体およびこの使用 |
| JP2014527806A (ja) * | 2011-09-06 | 2014-10-23 | エヌヴィーアイピー プロプライエタリー リミテッド | イヌ化抗体及びその製造方法 |
Families Citing this family (1139)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6054561A (en) * | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5811267A (en) * | 1990-10-29 | 1998-09-22 | Chiron Corporation | Isolated nucleic acid molecules encoding antigen binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
| US5849877A (en) * | 1990-10-29 | 1998-12-15 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
| US5948647A (en) * | 1990-10-29 | 1999-09-07 | Chiron Corporation | Nucleic acids encoding antigen-binding sites specific for cancer antigens |
| EP0940468A1 (en) | 1991-06-14 | 1999-09-08 | Genentech, Inc. | Humanized antibody variable domain |
| US6800738B1 (en) | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| US6146850A (en) * | 1991-11-04 | 2000-11-14 | Xoma Corporation | Proteins encoding gelonin sequences |
| US5837491A (en) * | 1991-11-04 | 1998-11-17 | Xoma Corporation | Polynucleotides encoding gelonin sequences |
| US5621083A (en) * | 1991-11-04 | 1997-04-15 | Xoma Corporation | Immunotoxins comprising ribosome-inactivating proteins |
| CA2507749C (en) * | 1991-12-13 | 2010-08-24 | Xoma Corporation | Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof |
| US5869619A (en) * | 1991-12-13 | 1999-02-09 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
| US5639641A (en) * | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| US6270766B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
| ATE182625T1 (de) * | 1993-01-12 | 1999-08-15 | Biogen Inc | Rekombinante anti-vla4 antikörpermoleküle |
| CU22615A1 (es) * | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
| US7820798B2 (en) | 1994-11-07 | 2010-10-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor-gamma |
| US7597886B2 (en) | 1994-11-07 | 2009-10-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor-gamma |
| US7429646B1 (en) | 1995-06-05 | 2008-09-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2 |
| US6001358A (en) * | 1995-11-07 | 1999-12-14 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Humanized antibodies to human gp39, compositions containing thereof |
| US6440418B1 (en) | 1995-11-07 | 2002-08-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Methods of treating autoimmune diseases with gp39-specific antibodies |
| US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
| US7964190B2 (en) | 1996-03-22 | 2011-06-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for decreasing T-cell activity |
| US6635743B1 (en) | 1996-03-22 | 2003-10-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule II and methods of use |
| WO1998052976A1 (en) * | 1997-05-21 | 1998-11-26 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
| CA2693296C (en) | 1997-12-08 | 2013-09-10 | Merck Patent Gmbh | Heterodimeric fusion proteins useful for targeted immune therapy and general immune stimulation |
| US20020147143A1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
| DE69943022D1 (de) | 1998-03-19 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences Rockville | Der gemeinsamen gamma-kette ähnlicher zytokinrezeptor |
| US20030235557A1 (en) | 1998-09-30 | 2003-12-25 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| US6818749B1 (en) | 1998-10-31 | 2004-11-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Variants of humanized anti carcinoma monoclonal antibody cc49 |
| MXPA01008098A (es) | 1999-02-12 | 2002-10-23 | Inst Genetics Llc | Inmunoglobulina humanizada reactiva con moleculas b7 y metodo de tratamiento con el mismo. |
| US6972125B2 (en) | 1999-02-12 | 2005-12-06 | Genetics Institute, Llc | Humanized immunoglobulin reactive with B7-2 and methods of treatment therewith |
| EP2357192A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-08-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
| US7534605B2 (en) | 1999-06-08 | 2009-05-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | CD44 polypeptides, polynucleotides encoding same, antibodies directed thereagainst and method of using same for diagnosing and treating inflammatory diseases |
| US6849425B1 (en) * | 1999-10-14 | 2005-02-01 | Ixsys, Inc. | Methods of optimizing antibody variable region binding affinity |
| EP1228214A2 (en) | 1999-11-12 | 2002-08-07 | MERCK PATENT GmbH | Erythropoietin forms with improved properties |
| DK1252192T3 (da) | 2000-02-11 | 2006-11-20 | Merck Patent Gmbh | Forbedring af antistofbaserede fusionsproteiners serumhalveringstid |
| CA2405550A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US20010046496A1 (en) | 2000-04-14 | 2001-11-29 | Brettman Lee R. | Method of administering an antibody |
| JP2003533987A (ja) * | 2000-05-19 | 2003-11-18 | イス ケミカル カンパニー リミテッド | 表皮成長因子収容体に対するヒト化抗体 |
| US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
| EP1294949A4 (en) | 2000-06-15 | 2004-08-25 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN TUMORNESCROSE FACTOR DELTA AND EPSILON |
| DK1294769T3 (da) | 2000-06-16 | 2011-04-26 | Human Genome Sciences Inc | Antistoffer der immunspecifikt binder til BLyS |
| DE60134158D1 (de) | 2000-06-28 | 2008-07-03 | Corixa Corp | Zusammensetzungen und verfahren für therapie und diagnose von lungenkrebs |
| DE60129695T2 (de) | 2000-06-29 | 2008-06-05 | Merck Patent Gmbh | Steigerung von durch antikörper-zytokin-fusionsproteine mediierten immunantworten durch eine kombinierte behandlung mit mitteln zur erhöhung der immunzytokinaufnahme |
| PL366307A1 (en) | 2000-10-13 | 2005-01-24 | Biogen, Inc. | Humanized anti-lt-beta-r antibodies |
| TWI327599B (en) | 2000-11-28 | 2010-07-21 | Medimmune Llc | Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment |
| WO2002060919A2 (en) | 2000-12-12 | 2002-08-08 | Medimmune, Inc. | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
| US7981420B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-07-19 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. | Therapeutic use of antibodies directed against repulsive guidance molecule (RGM) |
| CN1564826A (zh) | 2001-02-09 | 2005-01-12 | 人类基因组科学公司 | 人类g蛋白趋化因子受体(ccr5)hdgnr10 |
| CN1330664C (zh) | 2001-03-07 | 2007-08-08 | 默克专利有限公司 | 用于含杂合同种型抗体部分的蛋白质的表达技术 |
| US8231878B2 (en) | 2001-03-20 | 2012-07-31 | Cosmo Research & Development S.P.A. | Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
| US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
| US6992174B2 (en) | 2001-03-30 | 2006-01-31 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
| ATE470676T1 (de) | 2001-04-13 | 2010-06-15 | Human Genome Sciences Inc | Anti-vegf-2 antikörper |
| ATE502053T1 (de) | 2001-05-03 | 2011-04-15 | Merck Patent Gmbh | Rekombinanter, tumorspezifischer antikörper und dessen verwendung |
| EP1515982A4 (en) | 2001-05-09 | 2005-10-26 | Corixa Corp | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF PROSTATE CANCER |
| US20110313230A1 (en) | 2001-05-11 | 2011-12-22 | Terrance Grant Johns | Specific binding proteins and uses thereof |
| US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
| WO2002092771A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
| AU2002309647C1 (en) | 2001-05-25 | 2008-09-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
| EP1392360B1 (en) | 2001-06-01 | 2011-11-30 | Cornell Research Foundation, Inc. | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
| US6841154B2 (en) | 2001-06-15 | 2005-01-11 | Inhibitex, Inc. | Cross-reactive monoclonal and polyclonal antibodies which recognize surface proteins from coagulase-negative staphylococci and Staphylococcus aureus |
| US6867189B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-03-15 | Genset S.A. | Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders |
| US20040142325A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
| EP1434871B1 (en) | 2001-09-20 | 2017-01-18 | Immunex Corporation | Selection of cells expressing heteromeric polypeptides |
| WO2003032814A2 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antibodies that bind to cancer-associated antigen cd46 and methods of use thereof |
| BR0214650A (pt) | 2001-12-04 | 2005-05-03 | Merck Patent Gmbh | Imunocitoquinas com seletividade modulada |
| CA2860702C (en) | 2001-12-17 | 2019-02-26 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease |
| CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| EP1501855A4 (en) | 2002-03-21 | 2006-02-22 | Sagres Discovery Inc | NEW COMPOSITIONS AND METHODS FOR CANCER |
| WO2003086458A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
| NZ537579A (en) | 2002-06-10 | 2006-10-27 | Vaccinex Inc | C35 peptide epitopes and their analogs |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| CA2490399C (en) | 2002-06-19 | 2015-10-06 | Raven Biotechnologies, Inc. | Novel raag10 cell surface target and a family of antibodies recognizing that target |
| CA2490659C (en) | 2002-06-28 | 2014-08-19 | Syed V. S. Kashmiri | Humanized anti-tag-72 cc49 for diagnosis and therapy of human tumors |
| CA2491480A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Biogen, Inc. | Humanized anti-lymphotoxin beta receptor antibodies |
| AU2003262650B2 (en) | 2002-08-14 | 2009-10-29 | Macrogenics, Inc. | FcgammaRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
| CA2492524A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Epitomics, Inc. | Humanized rabbit antibodies |
| US8071321B2 (en) | 2002-08-29 | 2011-12-06 | Cytocure Llc | Methods for up-regulating antigen expression in tumors |
| UA89610C2 (ru) | 2002-10-08 | 2010-02-25 | Ринат Ньюросайенс Корп. | Способы лечения послеоперационной боли путем применения антагониста фактора роста нервов и композиции, которые его содержат |
| US7255860B2 (en) | 2002-10-08 | 2007-08-14 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody |
| UA80447C2 (en) | 2002-10-08 | 2007-09-25 | Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic | |
| BR0315270A (pt) | 2002-10-16 | 2005-08-30 | Euro Celtique Sa | Anticorpo isolado ou um fraguemento de anticorpo que se liga a antìgeno, anticorpo monoclonal, hibridona, molécula de ácido nucleico isolada, composição farmacêutica, artigo de fabricação, polipeptìdeo de fusão e métodos para melhorar um sintoma de um distúrbio relacionado com o ca125/0772p e para ajudar na identificação de um anticorpo ou fragmento de anticorpo que se liga a antìgeno |
| JP4757493B2 (ja) | 2002-11-13 | 2011-08-24 | レイベン バイオテクノロジーズ，インコーポレイティド | 抗原ｐｉｐａおよびそれに結合する抗体 |
| WO2004056308A2 (en) | 2002-11-26 | 2004-07-08 | Protein Design Labs, Inc. | CHIMERIC AND HUMANIZED ANTIBODIES TO α5β1 INTEGRIN THAT MODULATE ANGIOGENESIS |
| EP1572748B1 (en) | 2002-12-17 | 2010-06-23 | MERCK PATENT GmbH | Humanized antibody (h14.18) of the mouse 14.18 antibody binding to gd2 and its fusion with il-2 |
| US7276372B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-02 | Pdl Biopharma, Inc. | Antibodies against GPR64 and uses thereof |
| US9498530B2 (en) | 2002-12-24 | 2016-11-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
| US7569364B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
| BRPI0317738B8 (pt) | 2002-12-24 | 2021-05-25 | Rinat Neuroscience Corp | anticorpos anti-ngf ou fragmentos dos mesmos, seu método de fabricação, uso, polinucleotídeo, vetor e micro-organismo transgênico, bem como composição farmacêutica e kit compreendendo os referidos anticorpos ou fragmentos |
| AU2004204494B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-29 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040170982A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Morris David W. | Novel therapeutic targets in cancer |
| CA2516138A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic gpcr targets in cancer |
| US20040248798A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-12-09 | Peter Sutovsky | Contraceptive methods and compositions related to proteasomal interference |
| US7767387B2 (en) | 2003-06-13 | 2010-08-03 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic targets in cancer |
| CA2516454A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an nsaid and compositions containing the same |
| ES2347959T3 (es) | 2003-02-20 | 2010-11-26 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de anticuerpos anti-cd70-farmaco y su uso para el tratamiento del cancer. |
| PT2248899E (pt) | 2003-03-19 | 2015-09-23 | Biogen Ma Inc | Proteína de ligação do receptor nogo |
| KR20120035234A (ko) | 2003-04-11 | 2012-04-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도 |
| US7700097B2 (en) | 2003-06-27 | 2010-04-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Purification and preferential synthesis of binding molecules |
| AU2004259727A1 (en) | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Barros Research Institute | Compositions and methods for immunotherapy of cancer and infectious diseases. |
| WO2005014795A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Genenews Inc. | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
| WO2005021594A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Minimally immunogenic variants of sdr-grafted humanized antibody cc49 and their use |
| NZ545968A (en) | 2003-09-18 | 2010-01-29 | Raven Biotechnologies Inc | KID3 and KID3 antibodies that bind thereto |
| EP1631311A4 (en) | 2003-12-10 | 2007-04-11 | Millennium Pharm Inc | HUMANIZED ANTI-CCR2 ANTIBODIES AND METHOD OF USE |
| CN102993302B (zh) | 2003-12-23 | 2016-01-20 | 遗传技术研究公司 | 抗il-13抗体及其应用 |
| DE602004013372T2 (de) | 2003-12-30 | 2009-07-02 | Merck Patent Gmbh | Il-7-fusionsproteine mit antikörperportionen, deren herstellung und deren verwendung |
| WO2005063808A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Merck Patent Gmbh | Fc-ERYTHROPOIETIN FUSION PROTEIN WITH IMPROVED PHARMACOKINETICS |
| JP4987484B2 (ja) | 2004-01-22 | 2012-07-25 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 補体結合が低下した抗癌抗体 |
| DK1766093T3 (da) | 2004-02-06 | 2011-10-03 | Univ Massachusetts | Antistoffer mod clostridium difficile-toksiner og anvendelse deraf |
| SI1729795T1 (sl) | 2004-02-09 | 2016-04-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Albuminski fuzijski proteini |
| JP4960859B2 (ja) | 2004-03-12 | 2012-06-27 | バスジーン セラピューティクス，インコーポレイテッド | 血管形成及び腫瘍成長を阻害するためのポリペプチド化合物 |
| EP2332992A1 (en) | 2004-03-23 | 2011-06-15 | Biogen Idec MA Inc. | Receptor coupling agents and therapeutic uses thereof |
| EP1786463A4 (en) | 2004-03-26 | 2009-05-20 | Human Genome Sciences Inc | ANTIBODY AGAINST NOGO RECEPTOR |
| US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| SG152226A1 (en) | 2004-04-07 | 2009-05-29 | Rinat Neuroscience Corp | Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist |
| AU2005252699B2 (en) | 2004-06-07 | 2010-12-23 | Macrogenics West, Inc. | Transferrin receptor antibodies |
| ES2395094T3 (es) | 2004-06-24 | 2013-02-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Tratamiento de afecciones que implican la desmielinización |
| US20060024677A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Morris David W | Novel therapeutic targets in cancer |
| SG190665A1 (en) | 2004-07-30 | 2013-06-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
| CN101014245A (zh) | 2004-08-03 | 2007-08-08 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 神经元功能中的taj |
| NZ553162A (en) | 2004-08-16 | 2010-03-26 | Quark Biotech Inc | Double stranded siRNA compounds that inhibit RRTP801 |
| CA2486285C (en) | 2004-08-30 | 2017-03-07 | Viktor S. Goldmakher | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
| AU2005286770A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| WO2006047340A2 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Amgen Inc. | Methods for refolding of recombinant antibodies |
| US20060121042A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-06-08 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
| CN101072795B (zh) | 2004-12-06 | 2014-07-02 | 协和发酵麒麟株式会社 | 针对流感病毒m2蛋白的人单克隆抗体 |
| CA2591297C (en) | 2004-12-09 | 2015-01-13 | Stephen D. Gillies | Il-7 variants with reduced immunogenicity |
| WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
| CA2593786A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Raven Biotechnologies, Inc. | Kid31 and antibodies that bind thereto |
| JP2008538173A (ja) | 2005-01-31 | 2008-10-16 | レイベン バイオテクノロジーズ，インコーポレイティド | Ｌｕｃａ２およびそれに結合する抗体 |
| NZ556561A (en) | 2005-02-02 | 2011-08-26 | Macrogenics West Inc | Adam-9 modulators |
| JP5328156B2 (ja) | 2005-02-03 | 2013-10-30 | マクロジェニックス ウエスト， インコーポレイテッド | オンコスタチンｍレセプターに対する抗体 |
| US7569672B2 (en) | 2005-02-04 | 2009-08-04 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antibodies that bind to EphA2 and methods of use thereof |
| EP2520669A3 (en) | 2005-02-07 | 2013-02-27 | GeneNews Inc. | Mild osteoathritis biomarkers and uses thereof |
| US20060263357A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-23 | Tedder Thomas F | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
| EP1853718B1 (en) | 2005-02-15 | 2015-08-05 | Duke University | Anti-cd19 antibodies and uses in oncology |
| EP1858545A2 (en) | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Curedm Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions |
| WO2006100449A1 (en) | 2005-03-19 | 2006-09-28 | Medical Research Council | Improvements in or relating to treatment and prevention of viral infections |
| NZ561681A (en) | 2005-03-21 | 2011-01-28 | Virobay Inc | Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors |
| EP1868647A4 (en) | 2005-03-24 | 2009-04-01 | Millennium Pharm Inc | OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE |
| EP1865981A2 (en) | 2005-04-07 | 2007-12-19 | Chiron Corporation | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
| EP2083088A3 (en) | 2005-04-07 | 2009-10-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Cancer-related genes |
| AU2006236439B2 (en) | 2005-04-15 | 2012-05-03 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| CA2605507C (en) | 2005-04-19 | 2016-06-28 | Seattle Genetics, Inc. | Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof |
| MY148086A (en) | 2005-04-29 | 2013-02-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
| CN101198624B (zh) | 2005-05-06 | 2012-10-10 | 津莫吉尼蒂克斯公司 | Il-31单克隆抗体及使用方法 |
| EA013821B1 (ru) | 2005-05-25 | 2010-08-30 | Кьюрдм, Инк. | Проостровковые пептиды человека, их производные и аналоги и способы их применения |
| AU2006255101A1 (en) | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Wyeth | Anti-TrkB monoclonal antibodies and uses thereof |
| EP1899376A2 (en) | 2005-06-16 | 2008-03-19 | The Feinstein Institute for Medical Research | Antibodies against hmgb1 and fragments thereof |
| CA2613512A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| CN103146708A (zh) | 2005-06-30 | 2013-06-12 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
| EP1904652A2 (en) | 2005-07-08 | 2008-04-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
| CA2614421A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
| US7494788B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-02-24 | Molecular Kinetics, Inc. | Entropic bristle domain sequences and their use in recombinant protein production |
| EP1907425B1 (en) | 2005-07-22 | 2014-01-08 | Y's Therapeutics Co., Ltd. | Anti-cd26 antibodies and methods of use thereof |
| JP5105485B2 (ja) | 2005-08-10 | 2012-12-26 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | 変異型Ｆｃ領域を有する抗体の同定および工学的改変およびその使用方法 |
| JP5364870B2 (ja) | 2005-08-19 | 2013-12-11 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| EP2500355A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-24 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| WO2007037910A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-04-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Specific removal of activated immune cells |
| EP1928905B1 (de) | 2005-09-30 | 2015-04-15 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung |
| ATE518007T1 (de) | 2005-10-21 | 2011-08-15 | Genenews Inc | Verfahren und vorrichtung zur korrelierung der ebenen von biomarker-produkten mit erkrankungen |
| EP1942922A4 (en) | 2005-11-04 | 2011-03-30 | Genentech Inc | USE OF COMPLEMENT PATH INGRAMMERS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES |
| EP2510934A1 (en) | 2005-11-04 | 2012-10-17 | Biogen Idec MA Inc. | Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons |
| US20100028358A1 (en) | 2005-11-07 | 2010-02-04 | Wolfram Ruf | Compositions and Methods for Controlling Tissue Factor Signaling Specificity |
| PT1957106E (pt) | 2005-11-14 | 2013-12-26 | Labrys Biolog Inc | Anticorpos antagonistas dirigidos contra o péptido relacionado com o gene da calcitonina e métodos utilizando os mesmos |
| TWI461436B (zh) | 2005-11-25 | 2014-11-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 人類ｃｄ１３４（ｏｘ４０）之人類單株抗體及其製造及使用方法 |
| RU2432362C2 (ru) | 2005-11-30 | 2011-10-27 | Эбботт Лэборетриз | Моноклональные антитела и их применения |
| US8691224B2 (en) | 2005-11-30 | 2014-04-08 | Abbvie Inc. | Anti-Aβ globulomer 5F7 antibodies |
| US20090175872A1 (en) | 2005-12-02 | 2009-07-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of Conditions Involving Demyelination |
| US10183986B2 (en) | 2005-12-15 | 2019-01-22 | Industrial Technology Research Institute | Trimeric collagen scaffold antibodies |
| US20070264687A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-11-15 | Min-Yuan Chou | Recombinant triplex scaffold-based polypeptides |
| DK2270050T3 (da) | 2005-12-30 | 2013-08-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-CD19-antistoffer med nedsat immunogenicitet |
| UY30097A1 (es) | 2006-01-20 | 2007-08-31 | Atugen Ag | Usos terapeuticos de inhibidores de rtp801 |
| US8669345B2 (en) | 2006-01-27 | 2014-03-11 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor antagonists |
| EP1999148B8 (en) | 2006-03-06 | 2014-03-05 | Medlmmune, LLC | Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
| CA2645159A1 (en) | 2006-03-10 | 2008-06-26 | Michael S. Urdea | Multiplex protein fractionation |
| US9217749B2 (en) | 2006-05-31 | 2015-12-22 | Lpath, Inc. | Immune-derived moieties reactive against lysophosphatidic acid |
| US8796429B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-08-05 | Lpath, Inc. | Bioactive lipid derivatives, and methods of making and using same |
| US9274130B2 (en) | 2006-05-31 | 2016-03-01 | Lpath, Inc. | Prevention and treatment of pain using antibodies to lysophosphatidic acid |
| US9274129B2 (en) | 2006-05-31 | 2016-03-01 | Lpath, Inc. | Methods and reagents for detecting bioactive lipids |
| US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| AT503690A1 (de) | 2006-06-09 | 2007-12-15 | Biomay Ag | Hypoallergene moleküle |
| BRPI0713426A2 (pt) | 2006-06-14 | 2012-10-09 | Macrogenics Inc | métodos de tratar, diminuir a progressão, ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio, e de prevenir ou retardar o inìcio de um distúrbio |
| EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
| LT2029173T (lt) | 2006-06-26 | 2016-11-10 | Macrogenics, Inc. | Fc riib specifiniai antikūnai ir jų panaudojimo būdai |
| US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
| MX2009000709A (es) | 2006-07-18 | 2009-02-04 | Sanofi Aventis | Anticuerpo antagonista contra epha2 para el tratamiento de cancer. |
| EP2484696B1 (en) | 2006-08-28 | 2017-08-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antagonistic hLIGHT-specific human monoclonal antibodies |
| KR101501660B1 (ko) | 2006-09-01 | 2015-03-11 | 지모제넥틱스, 인코포레이티드 | Ｉｌ―31 단클론 항체의 가변 영역 서열 및 사용 방법 |
| SG10201508485UA (en) | 2006-09-08 | 2015-11-27 | Abbvie Bahamas Ltd | Interleukin - 13 binding proteins |
| WO2008033517A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Abbott Laboratories | Cell culture improvements |
| EP2500415A1 (en) | 2006-09-13 | 2012-09-19 | Abbott Laboratories | Cell culture improvements |
| JP2010506842A (ja) | 2006-10-16 | 2010-03-04 | メディミューン，エルエルシー | 半減期が短縮された分子、その組成物および使用 |
| EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| KR101581279B1 (ko) | 2006-10-27 | 2015-12-31 | 엘파스, 인크. | 스핑고신-1-포스페이트 결합을 위한 조성물 및 방법 |
| US8614103B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-12-24 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for treating sphingosine-1-phosphate (S1P) related ocular diseases and conditions |
| US7718774B2 (en) | 2006-11-08 | 2010-05-18 | Macrogenics, Inc. | TES7 and antibodies that bind thereto |
| WO2008064306A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Curedm, Inc. | Methods and compositions relating to islet cell neogenesis |
| CA2683287A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-12-18 | Patrys Limited | Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells |
| US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
| US8455622B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-06-04 | Seattle Genetics, Inc. | Variant target binding agents and uses thereof |
| CN101678100A (zh) | 2006-12-06 | 2010-03-24 | 米迪缪尼有限公司 | 治疗系统性红斑狼疮的方法 |
| RU2493167C2 (ru) | 2006-12-18 | 2013-09-20 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА-АНТАГОНИСТЫ ПРОТИВ Notch3 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С Notch3 ЗАБОЛЕВАНИЙ |
| PT2068887E (pt) | 2007-01-09 | 2014-06-23 | Biogen Idec Inc | Anticorpos sp35 e suas utilizações |
| US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
| CA2676244C (en) | 2007-01-25 | 2017-01-17 | Kwok-Kin Wong | Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease |
| EP1958645A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Biomay AG | Peptides derived from the major allergen of ragweed (Ambrosia artemisiifolia) and uses thereof |
| CN101657721B (zh) | 2007-02-16 | 2018-02-23 | 基酶有限公司 | 鉴定甲状腺疾病风险的方法 |
| US8685666B2 (en) | 2007-02-16 | 2014-04-01 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | ARL-1 specific antibodies and uses thereof |
| US8114606B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-02-14 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | ARL-1 specific antibodies |
| US9023352B2 (en) | 2007-02-20 | 2015-05-05 | Tufts University | Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant heteromultimeric neutralizing binding protein |
| EP2124952A2 (en) | 2007-02-27 | 2009-12-02 | Abbott GmbH & Co. KG | Method for the treatment of amyloidoses |
| AU2008226067B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-11-08 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies |
| WO2008115404A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-25 | Ludwing Institute For Cancer Research | Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations |
| DK2125894T3 (en) | 2007-03-22 | 2019-03-18 | Biogen Ma Inc | BINDING PROTEINS, INCLUDING ANTIBODIES, ANTIBODY DERIVATIVES AND ANTIBODY FRAGMENTS, SPECIFICALLY BINDING CD154 AND APPLICATIONS THEREOF |
| MX2009010389A (es) | 2007-03-30 | 2010-01-20 | Medimmune Llc | Formulacion de anticuerpos. |
| SG194368A1 (en) | 2007-05-04 | 2013-11-29 | Technophage Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Engineered rabbit antibody variable domains and uses thereof |
| US8962273B2 (en) | 2007-05-11 | 2015-02-24 | Genzyme Corporation | Methods of producing a secreted protein |
| DK2068927T3 (da) | 2007-05-14 | 2016-01-18 | Medimmune Llc | Fremgangsmåder til reducering af eosinofilniveauer |
| US9163091B2 (en) | 2007-05-30 | 2015-10-20 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for binding lysophosphatidic acid |
| EP2164992B1 (en) | 2007-05-30 | 2016-05-04 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for binding lysophosphatidic acid |
| AU2008265984B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-07-17 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| US20090074780A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-03-19 | David Urech | Methods of modifying antibodies, and modified antibodies with improved functional properties |
| EP2164961B1 (en) | 2007-06-25 | 2015-01-07 | ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC | Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies |
| WO2009023265A1 (en) | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Ludwig Institute For Cancer Research | Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof |
| MX346172B (es) | 2007-08-29 | 2017-03-10 | Sanofi - Aventis | Anticuerpos anti - cxcr5 humanizados, derivados de los mismos y su uso. |
| MX2010002264A (es) | 2007-08-30 | 2010-08-02 | Curedm Inc | Composiciones y métodos para utilizar péptidos proislet y sus analogos. |
| CA2698809C (en) | 2007-09-14 | 2023-10-17 | Amgen Inc. | Homogeneous antibody populations |
| WO2009039310A2 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Light inhibitors for asthma, lung and airway inflammation, respiratory, interstitial, pulmonary and fibrotic disease treatment |
| KR20170100071A (ko) | 2007-09-28 | 2017-09-01 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 인자 Ｘａ 저해제에 대한 안티도트 및 그것을 사용하는 방법 |
| US8268783B2 (en) | 2007-09-28 | 2012-09-18 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Antidotes for factor Xa inhibitors and methods of using the same |
| EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
| US8361465B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-01-29 | Lpath, Inc. | Use of anti-sphingosine-1-phosphate antibodies in combination with chemotherapeutic agents |
| HRP20151403T1 (hr) | 2007-11-05 | 2016-02-12 | Medimmune, Llc | Postupci za lijeäśenje sklerodermije |
| EP2225275A4 (en) | 2007-11-28 | 2013-04-03 | Medimmune Llc | PROTEIN FORMULATION |
| WO2009079242A2 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Aglycosylated immunoglobulin mutants |
| EA020457B1 (ru) | 2007-12-07 | 2014-11-28 | Займоджинетикс, Инк. | Молекулы гуманизированных антител, специфичных к il-31 |
| SI2242772T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-03-31 | Biotest Ag | Imunokonjugati, ki ciljajo v CD138, in njihova uporaba |
| KR101579218B1 (ko) | 2007-12-26 | 2015-12-21 | 바이오테스트 아게 | Ｃｄ138 발현성 종양 세포에 대한 표적화를 개선시키기 위한 방법 및 물질 |
| AR069981A1 (es) | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Biotest Ag | Los "anticuerpo modificado geneticamente que reconocen cd138". |
| WO2009080831A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
| EP3181588A1 (en) | 2008-01-11 | 2017-06-21 | Adheron Therapeutics, Inc. | Cadherin-11 antagonists and methods for the treatment of inflammatory joint disorders |
| CA2711771C (en) | 2008-01-11 | 2017-01-24 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized anti-.alpha.9 integrin antibodies and the uses thereof |
| ES2613963T3 (es) | 2008-01-18 | 2017-05-29 | Medimmune, Llc | Anticuerpos manipulados con cisteína para conjugación específica de sitio |
| US20100303828A1 (en) | 2008-01-31 | 2010-12-02 | INSERM Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale) | Antibodies Against Human CD39 and Use Thereof for Inhibiting T Regulatory Cells Activity |
| DK2250279T3 (en) | 2008-02-08 | 2016-08-01 | Medimmune Llc | ANTI-IFNAR1 antibodies with reduced Fc ligand affinity- |
| US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
| WO2009118300A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1 |
| CN102027013B (zh) | 2008-04-24 | 2015-01-14 | 株式会社遗传科技 | 细胞外基质蛋白的氨基酸序列rgd的特异性人源化抗体及其应用 |
| EP2899209A1 (en) | 2008-04-29 | 2015-07-29 | Abbvie Inc. | Dual Variable Domain Immunoglobulins and uses thereof |
| WO2009135181A2 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
| EP2116556B1 (en) | 2008-05-09 | 2016-03-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Antibodies to receptor of advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
| EP2599793A1 (en) | 2008-05-29 | 2013-06-05 | Nuclea Biotechnologies, Inc. | Anti-phospho-akt antibodies |
| BRPI0913406A2 (pt) | 2008-06-03 | 2018-01-09 | Abbott Lab | imunoglobulinas de domínio variável duplo e usos das mesmas |
| CN102112494A (zh) | 2008-06-03 | 2011-06-29 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
| WO2009150623A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Pfizer Inc | Treatment of chronic prostatitis |
| US20100322936A1 (en) | 2008-06-16 | 2010-12-23 | Patrys Limited | Lm-1 antibodies, functional fragments, lm-1 target antigen, and methods for making and using same |
| US8404471B2 (en) | 2008-06-26 | 2013-03-26 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods comprising glycyl-tRNA synthetases having non-canonical biological activities |
| JP5674654B2 (ja) | 2008-07-08 | 2015-02-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | プロスタグランジンｅ２二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
| CN104829718A (zh) | 2008-07-08 | 2015-08-12 | 艾伯维公司 | 前列腺素e2结合蛋白及其用途 |
| JP2011527572A (ja) | 2008-07-09 | 2011-11-04 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Ｌｉｎｇｏ抗体または断片を含む組成物 |
| US8163497B2 (en) | 2008-09-07 | 2012-04-24 | Glyconex Inc. | Anti-extended type I glycosphingolipid antibody, derivatives thereof and use |
| TWI445716B (zh) | 2008-09-12 | 2014-07-21 | Rinat Neuroscience Corp | Ｐｃｓｋ９拮抗劑類 |
| TR201802935T4 (tr) | 2008-09-19 | 2018-03-21 | Pfizer | Stabil sıvı antikor formülasyonu. |
| EP2346525A4 (en) | 2008-10-02 | 2012-05-09 | Celtaxsys Inc | METHODS OF MODULATION OF NEGATIVE CHIMOTAXIA OF IMMUNE CELLS |
| US8481033B2 (en) | 2008-10-07 | 2013-07-09 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Neutralizing antibodies and fragments thereof directed against platelet factor-4 variant 1 (PF4V1) |
| US8871202B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-10-28 | Lpath, Inc. | Prevention and treatment of pain using antibodies to sphingosine-1-phosphate |
| EP2350270B1 (en) | 2008-10-24 | 2018-03-07 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health & Human Services | Human ebola virus species and compositions and methods thereof |
| ES2631507T3 (es) | 2008-10-29 | 2017-08-31 | China Synthetic Rubber Corporation | Procedimientos y agentes para el diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular |
| US8642280B2 (en) | 2008-11-07 | 2014-02-04 | Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Teneurin and cancer |
| EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
| US8401799B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-03-19 | Lpath, Inc. | Antibody design using anti-lipid antibody crystal structures |
| EP2198884A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-23 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Monoclonal antibodies directed against LG4-5 domain of alpha3 chain of human laminin-5 |
| CA2745460C (en) | 2008-12-19 | 2021-07-13 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| JP2012514458A (ja) | 2008-12-31 | 2012-06-28 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 抗リンホトキシン抗体 |
| CA2749572A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Iq Therapeutics Bv | Combination antibodies for the treatment and prevention of disease caused by bacillus anthracis and related bacteria and their toxins |
| BRPI1007345A2 (pt) | 2009-01-20 | 2019-04-16 | H. ZADEH Homayoun | regeneração óssea de anticorpo mediado |
| WO2010087972A2 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Abbott Laboratories | Il-1 binding proteins |
| WO2010086828A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Rinat Neuroscience Corporation | Agonist anti-trkb monoclonal antibodies |
| US8852608B2 (en) | 2009-02-02 | 2014-10-07 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| US20110014190A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
| WO2010096658A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | The Cleveland Clinic Foundation | Corin as a marker for heart failure |
| GB0902916D0 (en) | 2009-02-20 | 2009-04-08 | Fusion Antibodies Ltd | Antibody therapy |
| US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
| US20120004185A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-05 | Atyr Pharma, Inc. | Polypeptide structural motifs associated with cell signaling activity |
| EP2772269A3 (en) | 2009-03-05 | 2015-01-14 | Abbvie Inc. | IL-17 binding proteins |
| EP2405920A1 (en) | 2009-03-06 | 2012-01-18 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Novel therapy for anxiety |
| CN102333791B (zh) | 2009-03-10 | 2014-06-25 | 株式会社遗传科技 | 人源化k33n单克隆抗体的生成、表达和表征 |
| AU2010226726B8 (en) | 2009-03-16 | 2014-08-14 | Pangu Biopharma Limited | Compositions and methods comprising histidyl-tRNA synthetase splice variants having non-canonical biological activities |
| WO2010106051A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Universite De La Mediterranee | Btla antibodies and uses thereof |
| CA2756186A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. | Humanized antibodies against light and uses thereof |
| US20100310576A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-12-09 | Adams Ryan A | COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING ASPARTYL-tRNA SYNTHETASES HAVING NON-CANONICAL BIOLOGICAL ACTIVITIES |
| JP2012523438A (ja) | 2009-04-10 | 2012-10-04 | タフツ メディカル センター インコーポレイテッド | メタロプロテイナーゼ−１（ｍｍｐ−１）によるｐａｒ−１活性化 |
| WO2010117057A1 (ja) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗tim-3抗体を用いた血液腫瘍治療法 |
| EP2241323A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-W and brain cancers |
| EP2419448A1 (en) | 2009-04-16 | 2012-02-22 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-tnf- antibodies and their uses |
| WO2010121093A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Lpath, Inc. | Humanized antibody compositions and methods for binding lysophosphatidic acid |
| PT2426148E (pt) | 2009-04-27 | 2015-10-26 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anticorpo anti-rá-il-3 para se utilizar no tratamento de tumores do sangue |
| US9309325B2 (en) | 2009-05-07 | 2016-04-12 | The Regents Of The University Of California | Antibodies and methods of use thereof |
| FR2945538B1 (fr) | 2009-05-12 | 2014-12-26 | Sanofi Aventis | Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide. |
| EP3683317A3 (en) | 2009-05-13 | 2020-09-30 | Genzyme Corporation | Anti-human cd52 immunoglobulins |
| US9079953B2 (en) | 2009-06-17 | 2015-07-14 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-VEGF antibodies and their uses |
| WO2010146511A1 (en) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Pfizer Limited | Treatment of overactive bladder |
| NZ597611A (en) | 2009-06-18 | 2014-03-28 | Pfizer | Anti notch-1 antibodies |
| WO2011005481A1 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
| AU2010270894A1 (en) | 2009-06-24 | 2012-02-09 | Lpath, Inc. | Methods of increasing neuronal differntiation using antibodies to lysophoshatidic acid |
| CN102625712B (zh) | 2009-07-15 | 2017-07-25 | 博尔托拉制药公司 | 用于因子xa抑制剂的解毒剂的单位剂量制剂及其使用方法 |
| JP5883384B2 (ja) | 2009-08-13 | 2016-03-15 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー | 免疫機能を調節する方法 |
| JP5762408B2 (ja) | 2009-08-13 | 2015-08-12 | クルセル ホランド ベー ヴェー | ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）に対する抗体および使用方法 |
| EP2292266A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Treating cancer by modulating copine III |
| US8623358B2 (en) | 2009-08-29 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Therapeutic DLL4 binding proteins |
| CA2771335A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of an immunoregulatory nk cell population for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
| CN102612524A (zh) | 2009-09-01 | 2012-07-25 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
| EP2480573A1 (en) | 2009-09-22 | 2012-08-01 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mex-3 |
| US20110076232A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
| AR078470A1 (es) | 2009-10-02 | 2011-11-09 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se unen especificamente al receptor epha2 |
| BR112012007760A2 (pt) | 2009-10-07 | 2015-08-25 | Macrogenics Inc | Método de atenuar fucosilação pós translacional de uma região fc de igc humana, anticorpo que se liga especificamente a um antigeno de câncer caracteristico de um cancêr polipeptideo |
| WO2011045352A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Novartis Forschungsstiftung | Spleen tyrosine kinase and brain cancers |
| UY32948A (es) | 2009-10-15 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| KR101640520B1 (ko) | 2009-10-16 | 2016-07-19 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 프로가스트린에 대한 모노클로날 항체 및 이들의 용도 |
| WO2011050242A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods |
| UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| ES2639056T3 (es) | 2009-10-28 | 2017-10-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti-EGFR y sus usos |
| EP2470901A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-07-04 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
| US20120213801A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-23 | Ekaterina Gresko | Phosphorylated Twist1 and cancer |
| TW201121568A (en) | 2009-10-31 | 2011-07-01 | Abbott Lab | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
| WO2011057188A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Canine anti-cd20 antibodies |
| US9872905B2 (en) | 2009-12-01 | 2018-01-23 | President And Fellows Of Harvard College | Modulation of NK cell antigen specific effector activity by modulation of CXCR6 (CD186) |
| SG181563A1 (en) | 2009-12-08 | 2012-07-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration |
| EP2939689B1 (en) | 2009-12-11 | 2017-09-13 | aTyr Pharma, Inc. | Glutaminyl tRNA synthetases for use in the treatment of inflammatory disorders |
| WO2011072266A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Atyr Pharma, Inc. | Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis |
| ES2594893T3 (es) | 2009-12-16 | 2016-12-23 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti HER2 y sus usos |
| US9217032B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-12-22 | Les Laboratoires Servier | Methods for treating colorectal cancer |
| US8900817B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Progastrin and liver pathologies |
| US8900588B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Methods for treating breast cancer |
| SA114360064B1 (ar) | 2010-02-24 | 2016-01-05 | رينات نيوروساينس كوربوريشن | طرق وأجسام مضادة معارضة ضد مستقبل il-7 |
| KR101853278B1 (ko) | 2010-03-02 | 2018-05-02 | 애브비 인코포레이티드 | 치료학적 ｄｌｌ４ 결합 단백질 |
| SG10201604336VA (en) | 2010-03-04 | 2016-07-28 | Macrogenics Inc | Antibodies Reactive With B7-H3, Immunologically Active Fragments Thereof And Uses Thereof |
| EP2542578A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Smoc1, tenascin-c and brain cancers |
| CN102844332B (zh) | 2010-03-11 | 2015-08-19 | 瑞纳神经科学公司 | 呈pH依赖性抗原结合的抗体 |
| SG184092A1 (en) | 2010-03-24 | 2012-10-30 | Biorealites | Prophylaxis of colorectal and gastrointestinal cancer |
| US8986689B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-03-24 | National Research Council Of Canada | Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides |
| WO2011130377A2 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Abbott Laboratories | Amyloid-beta binding proteins |
| EP2561076A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Modulating xrn1 |
| JP6066900B2 (ja) | 2010-04-26 | 2017-01-25 | エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド | システイニルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
| WO2011139799A2 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl trna synthetases |
| US8993723B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-03-31 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl-tRNA synthetases |
| EP2563912B1 (en) | 2010-04-29 | 2018-09-05 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases |
| WO2011139907A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl trna synthetases |
| AU2011245117B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-03-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-C5a antibodies and methods for using the antibodies |
| US8981045B2 (en) | 2010-05-03 | 2015-03-17 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of methionyl-tRNA synthetases |
| CA2797277C (en) | 2010-05-03 | 2021-02-23 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases |
| CA2797977C (en) | 2010-05-03 | 2019-08-20 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-trna synthetases |
| US9062302B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-06-23 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-tRNA synthetase complex |
| HRP20171144T1 (hr) | 2010-05-14 | 2017-10-06 | Abbvie Inc. | Il-1 vezujući proteini |
| CN103200953B (zh) | 2010-05-14 | 2017-02-15 | Atyr 医药公司 | 与苯丙氨酰‑β‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现 |
| CA2800375C (en) | 2010-05-27 | 2021-03-09 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-trna synthetases |
| WO2011154485A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3 |
| JP2013530981A (ja) | 2010-06-25 | 2013-08-01 | アストン ユニバーシティ | 脂質動員特性を有する糖タンパク質およびその治療的使用 |
| WO2012006500A2 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
| AU2011274472B2 (en) | 2010-07-09 | 2017-03-30 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Anti-human respiratory syncytial virus (RSV) antibodies and methods of use |
| UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| JP6116479B2 (ja) | 2010-07-12 | 2017-04-19 | エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド | グリシルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
| EP2593128B1 (en) | 2010-07-15 | 2018-01-10 | Adheron Therapeutics, Inc. | Humanized antibodies targeting the ec1 domain of cadherin-11 and related compositions and methods |
| WO2012010696A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for cancer management targeting co-029 |
| JP5726305B2 (ja) | 2010-07-26 | 2015-05-27 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 肝ガン治療のための方法及び組成物 |
| JP2013533286A (ja) | 2010-07-30 | 2013-08-22 | セントルイス ユニバーシティ | 疼痛を治療する方法 |
| MX339622B (es) | 2010-08-02 | 2016-06-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y sus usos. |
| SG188190A1 (en) | 2010-08-03 | 2013-04-30 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| JP6147665B2 (ja) | 2010-08-14 | 2017-06-14 | アッヴィ・インコーポレイテッド | アミロイドベータ結合タンパク質 |
| ES2665954T3 (es) | 2010-08-19 | 2018-04-30 | Zoetis Belgium S.A. | Anticuerpos anti-NGF y su uso |
| LT2609118T (lt) | 2010-08-23 | 2017-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-ox40 antikūnai ir jų panaudojimo būdai |
| WO2012027611A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Atyr Pharma, Inc. | INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES |
| WO2012027570A2 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| EP2614080A1 (en) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Phosphorylated twist1 and metastasis |
| WO2012040447A2 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Biomarkers for determining breast cancer bone metastasis |
| PL2621955T3 (pl) | 2010-10-01 | 2018-07-31 | National Research Council Of Canada | Przeciwciała anty-CEACAM6 i ich zastosowania |
| US9771416B2 (en) | 2010-10-25 | 2017-09-26 | National Research Council Of Canada | Clostridium difficile-specific antibodies and uses thereof |
| ES2931477T3 (es) | 2010-10-29 | 2022-12-29 | Perseus Proteomics Inc | Anticuerpo anti-CDH3 que tiene alta capacidad de internalización |
| EP2640738A1 (en) | 2010-11-15 | 2013-09-25 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Anti-fungal agents |
| WO2012068463A2 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Beth Israel Deaconess Medicall Center, Inc. | Methods of treating obesity by inhibiting nicotinamide n-methyl transferase (nnmt) |
| UA114077C2 (xx) | 2010-11-19 | 2017-04-25 | Нейтралізуюче антитіло проти ccl20 | |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| WO2012080769A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-cd277 antibodies and uses thereof |
| PH12013501255A1 (en) | 2010-12-15 | 2013-08-05 | Wyeth Llc | Anti-notch1 antibodies |
| TW201307388A (zh) | 2010-12-21 | 2013-02-16 | Abbott Lab | Ｉｌ－１結合蛋白 |
| MX2013007332A (es) | 2010-12-21 | 2014-01-23 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas de dominio variable doble biespecificas de il-1 alfa y beta y su uso. |
| PT2654790T (pt) | 2010-12-22 | 2019-05-16 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anticorpo modificado com semivida melhorada |
| EP2654789B1 (en) | 2010-12-22 | 2018-05-30 | Orega Biotech | Antibodies against human cd39 and use thereof |
| US20120171195A1 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-05 | Ravindranath Mepur H | Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use |
| WO2012101125A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Specific antibodies against human cxcl4 and uses thereof |
| DK2668210T3 (da) | 2011-01-26 | 2020-08-24 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf |
| CA3146962A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | The Rockefeller University | Treatment of angiogenesis disorders |
| AR085302A1 (es) | 2011-02-24 | 2013-09-18 | Sanofi Sa | Metodo de produccion de anticuerpos sialilados |
| PL3235508T3 (pl) | 2011-03-16 | 2021-07-12 | Sanofi | Kompozycje zawierające białko podobne do przeciwciała z podwójnym regionem v |
| EA027623B1 (ru) | 2011-03-31 | 2017-08-31 | Инсэрм (Инститют Насиональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль) | Антитела, направленные против icos, и их применения |
| ES2669310T3 (es) | 2011-04-20 | 2018-05-24 | Medimmune, Llc | Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1 |
| US20140086827A1 (en) | 2011-05-09 | 2014-03-27 | The Cleveland Clinic Foundation | Serum S100B And Uses Thereof |
| US9127065B2 (en) | 2011-05-19 | 2015-09-08 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Anti-human HER3 antibodies and uses thereof |
| KR102030531B1 (ko) | 2011-05-21 | 2019-10-10 | 마크로제닉스, 인크. | 탈면역화된 혈청-결합 도메인 및 혈청 반감기를 연장하기 위한 그것의 용도 |
| UA117072C2 (uk) | 2011-05-21 | 2018-06-11 | Макродженікс, Інк. | Cd3-зв'язувальна молекула, здатна до зв'язування з cd3 людини, і cd3, що не є людським |
| AR086543A1 (es) | 2011-05-25 | 2014-01-08 | Bg Medicine Inc | Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica |
| US9181553B2 (en) | 2011-06-06 | 2015-11-10 | Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Method of treatment of breast cancers over-expressing the SHP2 signature genes |
| WO2012170742A2 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists |
| US9244074B2 (en) | 2011-06-07 | 2016-01-26 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
| DK3006464T3 (en) | 2011-06-10 | 2018-09-17 | Canada Minister Nat Defence | ANTIRICIN ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
| AU2012267732A1 (en) | 2011-06-10 | 2014-01-09 | Medimmune Limited | Anti-Pseudomonas Psl binding molecules and uses thereof |
| JP2014527398A (ja) | 2011-06-21 | 2014-10-16 | オンコファクター コーポレイション | がんの療法および診断のための組成物および方法 |
| EP2723376B1 (en) | 2011-06-22 | 2018-12-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-axl antibodies and uses thereof |
| KR20140104945A (ko) | 2011-06-22 | 2014-08-29 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 항-ａｘｌ 항체 및 그의 용도 |
| HUE040455T2 (hu) | 2011-06-30 | 2019-03-28 | Genzyme Corp | T-sejt aktiválás inhibitorai |
| EP2543678A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
| EP2543677A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
| EP2543679A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
| AU2012283039A1 (en) | 2011-07-13 | 2014-01-30 | Abbvie Inc. | Methods and compositions for treating asthma using anti-IL-13 antibodies |
| US9120858B2 (en) | 2011-07-22 | 2015-09-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Antibodies to the B12-transcobalamin receptor |
| WO2013025779A1 (en) | 2011-08-15 | 2013-02-21 | Amplimmune, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and their uses |
| SG10201804809RA (en) | 2011-08-22 | 2018-07-30 | Cnj Holdings Inc | Clostridium difficile antibodies |
| CA2847245A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Amgen Inc. | Use of c-met protein for predicting the efficacy of anti-hepatocyte growth factor ("hgf") antibodies in esophageal and gastric cancer patients |
| UY34317A (es) | 2011-09-12 | 2013-02-28 | Genzyme Corp | Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß |
| US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
| RU2014115676A (ru) | 2011-09-21 | 2015-10-27 | Фуджиребайо Инк. | Антитела против аффинного комплекса |
| US20150044208A1 (en) | 2011-09-23 | 2015-02-12 | Technophage, Investigaçäo E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Modified Albumin-Binding Domains and Uses Thereof to Improve Pharmacokinetics |
| WO2013055911A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Znf365/zfp365 biomarker predictive of anti-cancer response |
| UY34411A (es) | 2011-10-24 | 2013-05-31 | Abbvie Inc | Inmunoenlazantes dirigidos contra esclerostina |
| AU2012328679C1 (en) | 2011-10-25 | 2018-10-25 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Free PSA antibodies as diagnostics, prognostics and therapeutics for prostate cancer |
| WO2013063419A2 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
| US9220774B2 (en) | 2011-11-01 | 2015-12-29 | Bionomics Inc. | Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies |
| EP2773373B1 (en) | 2011-11-01 | 2018-08-22 | Bionomics, Inc. | Methods of blocking cancer stem cell growth |
| WO2013067054A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Bionomics, Inc. | Antibodies and methods of treating cancer |
| AU2012332593B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-11-17 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
| WO2013067492A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof |
| US20140322216A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Glypican-3-specific antibody and uses thereof |
| EP2776838A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-09-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Early diagnostic of neurodegenerative diseases |
| WO2013068431A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | New treatment for neurodegenerative diseases |
| WO2013070821A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system |
| TWI495644B (zh) | 2011-11-11 | 2015-08-11 | Rinat Neuroscience Corp | 營養層細胞表面抗原（Ｔｒｏｐ－２）之專一性抗體類及彼等之用途 |
| CN104105708B (zh) | 2011-12-05 | 2018-04-03 | X博迪生物科学公司 | PDGF受体β结合多肽 |
| BR112014013694A2 (pt) | 2011-12-08 | 2017-06-13 | Biotest Ag | método para tratar uma doença, e, kit |
| WO2013093809A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
| BR112014015851A2 (pt) | 2011-12-30 | 2019-09-24 | Abbvie Inc | proteínas de ligação específicas duplas direcionadas contra il-13 e/ou il-17 |
| EP2800583A1 (en) | 2012-01-02 | 2014-11-12 | Novartis AG | Cdcp1 and breast cancer |
| US10800847B2 (en) | 2012-01-11 | 2020-10-13 | Dr. Mepur Ravindranath | Anti-HLA class-IB antibodies mimic immunoreactivity and immunomodulatory functions of intravenous immunoglobulin (IVIG) useful as therapeutic IVIG mimetics and methods of their use |
| US20130177574A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Paul I. Terasaki Foundation Laboratory | ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE |
| PT2804878T (pt) | 2012-01-20 | 2018-11-29 | Genzyme Corp | Anticorpos anti-cxcr3 |
| JP6271441B2 (ja) | 2012-01-27 | 2018-01-31 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 神経突起変性に関連する疾患を診断および治療するための組成物および方法 |
| WO2013119990A2 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Detection and treatment of cd30+ cancers |
| ES2690786T3 (es) | 2012-02-15 | 2018-11-22 | Novo Nordisk A/S | Anticuerpos que se unen a la proteína 1 de reconocimiento de peptidoglicano |
| US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
| WO2013120553A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1) |
| JP6200437B2 (ja) | 2012-03-16 | 2017-09-20 | ユニバーシティ ヘルス ネットワーク | Ｔｏｓｏ活性を調節するための方法および組成物 |
| US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
| UA117097C2 (uk) | 2012-03-28 | 2018-06-25 | Санофі | Антитіло проти лігандів рецептора в1 брадикініну |
| US20150266961A1 (en) | 2012-03-29 | 2015-09-24 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute | Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer |
| WO2013151649A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Sialix Inc | Glycan-interacting compounds |
| US10114023B2 (en) | 2012-04-18 | 2018-10-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Method of enhancing the efficacy of anti-hepatocyte growth factor receptor breast cancer therapy by administering an inhibitor of menaINV |
| US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
| WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| WO2013166290A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | P21 biomarker assay |
| EP2849787A4 (en) | 2012-05-14 | 2016-06-15 | Biogen Ma Inc | LINGO-2 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS INVOLVING ENGINE NEURONS |
| EP2849786B1 (en) | 2012-05-15 | 2019-11-06 | Eisai Inc. | Methods for treatment of gastric cancer |
| WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
| WO2013177386A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy |
| WO2014001368A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Orega Biotech | Il-17 antagonist antibodies |
| US20150218238A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-08-06 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1 |
| EP2870242A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-05-13 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | New treatment for neurodegenerative diseases |
| US10656156B2 (en) | 2012-07-05 | 2020-05-19 | Mepur Ravindranath | Diagnostic and therapeutic potential of HLA-E monospecific monoclonal IgG antibodies directed against tumor cell surface and soluble HLA-E |
| WO2014006115A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Novartis Ag | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction |
| UY34905A (es) | 2012-07-12 | 2014-01-31 | Abbvie Inc | Proteínas de unión a il-1 |
| AU2013289971A1 (en) | 2012-07-13 | 2015-01-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enhancing activity of CAR T cells by co-introducing a bispecific antibody |
| EP4063391A1 (en) | 2012-07-25 | 2022-09-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| WO2014028461A2 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | The Rockefeller University | Treatment and diagnosis of melanoma |
| WO2014028777A2 (en) | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Ipierian, Inc. | Methods of treating a tauopathy |
| US9695247B2 (en) | 2012-09-03 | 2017-07-04 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies directed against ICOS for treating graft-versus-host disease |
| EP2904106A4 (en) | 2012-10-01 | 2016-05-11 | Univ Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETING CURRIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| NO2760138T3 (ja) | 2012-10-01 | 2018-08-04 | ||
| WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
| WO2014058915A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | St. Jude Children's Research Hospital | Therapies based on control of regulatory t cell stability and function via a neuropilin-1:semaphorin axis |
| BR112015007780A2 (pt) | 2012-10-09 | 2017-11-28 | Biogen Idec Inc | molécula de anticorpo anti-lingo-1, seu uso para tratamento de distúrbios desmielinantes, kit e composição embalada |
| KR20150073211A (ko) | 2012-10-24 | 2015-06-30 | 내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다 | 항―캄필로박터 제주니 항체 및 그의 용도 |
| CN110818798A (zh) | 2012-10-25 | 2020-02-21 | 美国比奥维拉迪维股份有限公司 | 抗补体C1s抗体和其用途 |
| CN109793897B (zh) | 2012-10-31 | 2022-02-01 | 洛克菲勒大学 | 结肠癌的治疗和诊断 |
| SG11201503412RA (en) | 2012-11-01 | 2015-05-28 | Abbvie Inc | Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| CN116063483A (zh) | 2012-11-02 | 2023-05-05 | 美国比奥维拉迪维股份有限公司 | 抗补体C1s抗体和其用途 |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| EP2733153A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof |
| US9310374B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-04-12 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate |
| KR20150085064A (ko) | 2012-11-16 | 2015-07-22 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 단백질 화학적 변형을 위한 피크테 스펭글러 결합 |
| MY171100A (en) | 2012-11-20 | 2019-09-25 | Sanofi Sa | Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof |
| US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
| EP2925779A1 (en) | 2012-11-30 | 2015-10-07 | Institut Pasteur | Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock |
| UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| WO2014100439A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
| US10024844B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-07-17 | Hospital For Special Surgery | Identification of an inhibitor of iRhom1 or an inhibitor of iRhom2 |
| WO2014100542A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Abbvie, Inc. | High-throughput antibody humanization |
| SG10201709290XA (en) | 2012-12-21 | 2018-01-30 | Medimmune Llc | Anti-H7cr Antibodies |
| EA201690004A1 (ru) | 2012-12-27 | 2016-07-29 | Санофи | Антитела против lamp1 и конъюгаты антитела и лекарственного средства, а также их применение |
| EP2951199A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-07-20 | Univ Jefferson | Fusion proteins for the modulation of regulatory and effector T cells |
| WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
| MY190711A (en) | 2013-02-20 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
| RU2670127C2 (ru) | 2013-03-13 | 2018-10-18 | Санофи | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
| US10023608B1 (en) | 2013-03-13 | 2018-07-17 | Amgen Inc. | Protein purification methods to remove impurities |
| US9194873B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-24 | Abbott Laboratories | HCV antigen-antibody combination assay and methods and compositions for use therein |
| EP2970947A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-10-12 | Abbott Lab | RECOMBINANT HCV NS3 ANTIGENS AND THEIR MUTANTS FOR ENHANCED ANTIBODY DETECTION |
| JP6739329B2 (ja) | 2013-03-14 | 2020-08-12 | アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ | Ｈｃｖコア脂質結合ドメインモノクローナル抗体 |
| ES2699599T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-02-11 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Variantes de Fc |
| US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
| US20150010539A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-01-08 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
| AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
| EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| HK1220212A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | 抗cd25抗體及其用途 |
| TW201512219A (zh) | 2013-03-15 | 2015-04-01 | Abbvie Inc | 針對ＩＬ－１β及／或ＩＬ－１７之雙特異性結合蛋白 |
| UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
| TWI679019B (zh) | 2013-04-29 | 2019-12-11 | 法商賽諾菲公司 | 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物 |
| IL319092A (en) | 2013-05-06 | 2025-04-01 | Scholar Rock Inc | Compositions and methods for growth factor modulation |
| WO2014183885A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonist of the btla/hvem interaction for use in therapy |
| KR20160129698A (ko) | 2013-05-24 | 2016-11-09 | 메디뮨 엘엘씨 | 항-b7-h5 항체 및 이의 용도 |
| SG11201509982UA (ja) | 2013-06-06 | 2016-04-28 | Igenica Biotherapeutics Inc | |
| HUE050485T2 (hu) | 2013-06-10 | 2020-12-28 | Ipierian Inc | Tauopathia kezelési módszerei |
| US9499628B2 (en) | 2013-06-14 | 2016-11-22 | Children's Hospital Medical Center | Method of boosting the immune response in neonates |
| EP3011334A1 (en) | 2013-06-20 | 2016-04-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for diagnosing pancreatic cancer |
| MY190252A (en) | 2013-08-02 | 2022-04-08 | Pfizer | Anti-cxcr4 antibodies and antibody-drug conjugates |
| EP3030902B1 (en) | 2013-08-07 | 2019-09-25 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New screening method for the treatment friedreich's ataxia |
| TW201722994A (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-01 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-１（ｐａｉ-１）之抗體及其用途 |
| MX2016001851A (es) | 2013-08-13 | 2016-05-16 | Sanofi Sa | Anticuerpos contra el inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) y usos de los mismos. |
| WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
| CN104418947A (zh) | 2013-09-11 | 2015-03-18 | 香港大学 | 抗her2和抗-igf-ir的双特异性抗体及其用途 |
| CN111825743A (zh) | 2013-09-24 | 2020-10-27 | 范因斯坦医学研究院 | 对可冷诱导的rna结合蛋白活性进行抑制的肽 |
| EP3049085B9 (en) | 2013-09-26 | 2021-08-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Sgk1 inhibitors in the treatment of long qt syndrome |
| JP2016536018A (ja) | 2013-10-28 | 2016-11-24 | ドッツ テクノロジー コーポレイションＤＯＴＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ． | アレルゲン検出 |
| AU2014342103B2 (en) | 2013-10-31 | 2020-06-04 | Sanofi-Aventis U.S. Llc. | Specific anti-CD38 antibodies for treating human cancers |
| US10196455B2 (en) | 2013-11-07 | 2019-02-05 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Neuregulin allosteric anti-HER3 antibody |
| EA038994B1 (ru) | 2013-11-27 | 2021-11-18 | Айпириэн, Инк. | Способы лечения таупатии |
| KR102320019B1 (ko) | 2013-11-27 | 2021-11-01 | 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 | 히드라지닐-피롤로 화합물 및 콘쥬게이트 제조 방법 |
| WO2015087187A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-sclerostin antibodies |
| US9944694B2 (en) | 2013-12-13 | 2018-04-17 | Rijksuniversiteit Groningen | Antibodies against Staphylococcus aureus and uses therof |
| EP4420663A3 (en) | 2013-12-20 | 2024-10-30 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
| EP2893939A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-15 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody |
| ES2963718T3 (es) | 2014-01-21 | 2024-04-01 | Novartis Ag | Capacidad presentadora de antígenos de células CAR-T potenciada mediante introducción conjunta de moléculas co-estimuladoras |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| CA3212977A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to dengue virus and uses thereof |
| SG11201606051YA (en) | 2014-02-19 | 2016-09-29 | Jody Berry | Marburg monoclonal antibodies |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| DK3114141T3 (da) | 2014-03-06 | 2020-08-10 | Nat Res Council Canada | Insulinlignende vækstfaktor 1-receptor-specifikke antistoffer og anvendelse deraf |
| CN106459194B (zh) | 2014-03-06 | 2019-10-18 | 加拿大国家研究委员会 | 胰岛素样生长因子1受体特异性抗体及其用途 |
| DK3114140T3 (da) | 2014-03-06 | 2019-06-03 | Nat Res Council Canada | Insulinlignende vækstfaktor 1-receptorspecifikke antistoffer og anvendelser deraf |
| AU2015225867B2 (en) | 2014-03-07 | 2020-02-06 | University Health Network | Methods and compositions for modifying the immune response |
| CN113583129A (zh) | 2014-03-14 | 2021-11-02 | 诺华股份有限公司 | 针对lag-3的抗体分子及其用途 |
| US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
| US20170081411A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
| JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
| EP3119431B1 (en) | 2014-03-21 | 2024-01-24 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
| CN113150163A (zh) | 2014-03-21 | 2021-07-23 | X博迪公司 | 双特异性抗原结合多肽 |
| MX2016012873A (es) | 2014-04-04 | 2017-03-07 | Bionomics Inc | Anticuerpos humanizados que se unen al receptor 5 acoplado a proteina g que contiene repeticion rica en leucina (lgr5). |
| HUE066973T2 (hu) | 2014-04-07 | 2024-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
| TWI697503B (zh) | 2014-04-10 | 2020-07-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 抗體、產生該抗體之融合瘤、包含該抗體之藥學組成物及其用途 |
| EP3131929B1 (en) | 2014-04-16 | 2022-06-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the prevention or the treatment of bleeding episodes |
| EP3134439B1 (en) | 2014-04-21 | 2018-12-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy |
| AU2015249374A1 (en) | 2014-04-24 | 2016-12-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tumor suppressor and oncogene biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response |
| AU2015249946A1 (en) | 2014-04-25 | 2016-11-17 | The Brigham And Women's Hospital Inc. | Methods to manipulate alpha-fetoprotein (AFP) |
| AU2015259465A1 (en) | 2014-05-13 | 2016-11-17 | Bioatla Llc | Conditionally active biological proteins |
| US20170267780A1 (en) | 2014-05-16 | 2017-09-21 | Medimmune, Llc | Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties |
| DK3149163T3 (da) | 2014-05-26 | 2020-08-31 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Prohæmostatiske proteiner til behandling af blødning |
| CN108064242B (zh) | 2014-05-28 | 2022-10-21 | 阿吉纳斯公司 | 抗gitr抗体和其使用方法 |
| US10633440B2 (en) | 2014-05-29 | 2020-04-28 | Macrogenics, Inc. | Multi-chain polypeptide-containing tri-specific binding molecules that specifically bind to multiple cancer antigens |
| CN106456608B (zh) | 2014-06-06 | 2020-08-28 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 抗her2抗体-美登木素缀合物及其使用方法 |
| US20170137824A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-05-18 | Indranil BANERJEE | New treatment against influenza virus |
| EP3157535A1 (en) | 2014-06-23 | 2017-04-26 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas |
| EP3164129A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-10 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma |
| JP6671363B2 (ja) | 2014-07-15 | 2020-03-25 | イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム リミティッド | Ｃｄ４４の単離されたポリペプチドおよびその使用 |
| EP3808756A1 (en) | 2014-07-17 | 2021-04-21 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Methods for using exosomes to monitor transplanted organ status |
| KR20240029114A (ko) | 2014-07-17 | 2024-03-05 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 점도를 감소시키기 위한 trem-1 항체의 부위 지정 돌연변이유발 |
| WO2016014576A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
| EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
| US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
| RU2751660C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-07-15 | Новартис Аг | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма |
| US10752684B2 (en) | 2014-07-29 | 2020-08-25 | Cellectis | ROR1 (NTRKR1) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
| EP3194432B1 (en) | 2014-07-31 | 2019-04-10 | Cellectis | Ror1 specific multi-chain chimeric antigen receptor |
| ES2781175T3 (es) | 2014-07-31 | 2020-08-31 | Novartis Ag | Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico |
| US10851149B2 (en) | 2014-08-14 | 2020-12-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor |
| AU2015305531B2 (en) | 2014-08-19 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Anti-CD123 chimeric antigen receptor (CAR) for use in cancer treatment |
| AU2015311951B2 (en) | 2014-09-02 | 2021-04-08 | Immunogen, Inc. | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
| EP3189073B2 (en) | 2014-09-04 | 2025-06-11 | Cellectis | Trophoblast glycoprotein (5t4, tpbg) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
| ES2771926T3 (es) | 2014-09-13 | 2020-07-07 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| WO2016043577A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Academisch Medisch Centrum | Ig-like molecules binding to bmp4 |
| KR102804360B1 (ko) | 2014-09-17 | 2025-05-12 | 노파르티스 아게 | 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화 |
| US10080790B2 (en) | 2014-09-19 | 2018-09-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Staphylococcus aureus materials and methods |
| US20170298360A1 (en) | 2014-09-24 | 2017-10-19 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Lats and breast cancer |
| EA201790737A1 (ru) | 2014-10-03 | 2017-08-31 | Новартис Аг | Комбинированная терапия |
| US20170248603A1 (en) | 2014-10-06 | 2017-08-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response |
| AU2015328163B2 (en) | 2014-10-09 | 2020-10-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Multiple-variable IL-2 dose regimen for treating immune disorders |
| CA3001724A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | National Research Council Of Canada | Anti-tau antibody and uses thereof |
| TN2017000129A1 (en) | 2014-10-14 | 2018-10-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| EP3207061A1 (en) | 2014-10-18 | 2017-08-23 | Pfizer Inc | Anti-il-7r antibody compositions |
| US10316094B2 (en) | 2014-10-24 | 2019-06-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for inducing phagocytosis of MHC class I positive cells and countering anti-CD47/SIRPA resistance |
| AU2015339012B2 (en) | 2014-10-31 | 2020-11-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-CS1 antibodies and antibody drug conjugates |
| KR102781429B1 (ko) | 2014-10-31 | 2025-03-18 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 | 변형된 t 세포에서 유전자 발현의 변경 및 그의 용도 |
| EP3217989B1 (en) | 2014-10-31 | 2022-01-05 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Compositions and methods of stimulating and expanding t cells |
| JP6951973B2 (ja) | 2014-11-12 | 2021-10-20 | シージェン インコーポレイテッド | グリカン相互作用化合物及び使用方法 |
| US9879087B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-01-30 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
| EP3218394A1 (en) | 2014-11-12 | 2017-09-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
| WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
| CN107249643A (zh) | 2014-12-09 | 2017-10-13 | 艾伯维公司 | 具有细胞渗透性的bcl‑xl抑制剂的抗体药物缀合物 |
| CN107223123A (zh) | 2014-12-09 | 2017-09-29 | 艾伯维公司 | 具有低细胞渗透性的bcl‑xl抑制性化合物以及包括它的抗体药物缀合物 |
| US11001625B2 (en) | 2014-12-10 | 2021-05-11 | Tufts University | VHH based binding antibodies for anthrax and botulinum toxins and methods of making and using therefor |
| WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
| MA40671B1 (fr) | 2014-12-11 | 2020-06-30 | Pf Medicament | Anticorps anti-c10orf54 et leurs utilisations |
| CA2971517A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Universite De Nantes | Anti il-34 antibodies |
| EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
| EP3237450B1 (en) | 2014-12-22 | 2021-03-03 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
| EP3237000A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pfizer Inc | Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies |
| HK1246810A1 (zh) | 2015-01-08 | 2018-09-14 | Biogen Ma Inc. | Lingo-1對抗藥及用於治療脫髓鞘疾病的用途 |
| HK1245134A1 (zh) | 2015-01-14 | 2018-08-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 用抗lap單克隆抗體治療癌症 |
| HRP20201517T1 (hr) | 2015-01-23 | 2020-12-11 | Sanofi | Anti-cd3 protutijela, anti-cd123 protutijela i bispecifična protutijela koja se specifično vežu na cd3 i/ili cd123 |
| JP2018504145A (ja) | 2015-01-26 | 2018-02-15 | セレクティスＣｅｌｌｅｃｔｉｓ | 再発性／難治性急性骨髄性リンパ腫または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置するための、ｃｄ１２３に結合するキメラ抗原受容体を賦与された、操作されたｔ細胞受容体ノックアウト免疫細胞 |
| EP3250596A1 (en) | 2015-01-28 | 2017-12-06 | Pfizer Inc | Stable aqueous anti- vascular endothelial growth factor (vegf) antibody formulation |
| US10828353B2 (en) | 2015-01-31 | 2020-11-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for T cell delivery of therapeutic molecules |
| WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
| WO2016128349A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies specific to glycoprotein (gp) of ebolavirus and uses for the treatment and diagnosis of ebola virus infection |
| SG11201704160XA (en) | 2015-03-03 | 2017-06-29 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| EP3265483B1 (en) | 2015-03-06 | 2019-12-11 | CSL Behring Lengnau AG | Modified von willebrand factor having improved half-life |
| AU2016229238B2 (en) | 2015-03-06 | 2022-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | PD-L2 biomarkers predictive of PD-1 pathway inhibitor responses in esophagogastric cancers |
| BR112017019978A2 (pt) | 2015-03-17 | 2018-06-19 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | anticorpo ou um fragmento de ligação com antígeno, conjugado, receptor de antígeno, cadeia, conjugado de cadeia, proteína de fusão, célula t, polinucleotídeo, vetor, célula ex vivo, método para produzir uma cadeia, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, método para tratamento de câncer, glicopeptídeo, método para gerar um anticorpo |
| KR20250011240A (ko) | 2015-04-06 | 2025-01-21 | 바이오버라티브 유에스에이 인코포레이티드 | 인간화 항-c1s 항체 및 이들의 이용 방법 |
| ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
| WO2016162368A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression |
| CA2981751A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Novartis Ag | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car)- expressing cell |
| HUE057285T2 (hu) | 2015-04-13 | 2022-04-28 | Pfizer | Terápiás ellenanyagok és alkalmazásaik |
| US12128069B2 (en) | 2015-04-23 | 2024-10-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
| BR112017023829A2 (pt) | 2015-05-06 | 2018-07-31 | Janssen Biotech Inc | agentes de ligação biespecíficos de antígeno de membrana específico da próstata (psma) e usos dos mesmos |
| AU2016256911B2 (en) | 2015-05-07 | 2022-03-31 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies and methods of use thereof |
| US10906982B2 (en) | 2015-05-15 | 2021-02-02 | The General Hospital Corporation | Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor 2 antibodies |
| HUE051661T2 (hu) | 2015-05-18 | 2021-03-29 | Tcr2 Therapeutics Inc | Készítmények és gyógyászati felhasználások a TCR újraprogramozására fúziós fehérjék felhasználásával |
| US10752670B2 (en) | 2015-05-20 | 2020-08-25 | Cellectis | Anti-GD3 specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
| EP3297672B1 (en) | 2015-05-21 | 2021-09-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
| ES2803655T3 (es) | 2015-05-29 | 2021-01-28 | Agenus Inc | Aticuerpos anti-ctla-4 y métodos de uso de los mismos |
| CR20170592A (es) | 2015-05-29 | 2018-02-13 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-cd40 y sus usos |
| TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
| US10487153B2 (en) | 2015-06-10 | 2019-11-26 | National Research Council Of Canada | Carbonic anhydrase IX-specific antibodies and uses thereof |
| EP3307772B1 (en) | 2015-06-12 | 2020-09-09 | Ludwig Institute For Cancer Research Limited | Tgf-beta 3 specific antibodies and methods and uses thereof |
| TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白 |
| CN107922457B (zh) | 2015-06-19 | 2022-05-13 | 森托瑞恩生物制药公司 | 用于控制药物释放的递送系统 |
| AU2016282869B2 (en) | 2015-06-26 | 2022-08-18 | Sanofi Biotechnology SAS | Monoclonal anti-IL-1RAcP antibodies |
| CN107849105B (zh) | 2015-07-06 | 2021-09-17 | Ucb生物制药有限责任公司 | Tau结合抗体 |
| BR112017028102A2 (pt) | 2015-07-06 | 2018-09-04 | Ucb Biopharma Sprl | anticorpos de ligação à tau |
| US20180201687A1 (en) | 2015-07-07 | 2018-07-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof |
| US10287338B2 (en) | 2015-07-10 | 2019-05-14 | Miran NERSISSIAN | Factor VIII protein compositions and methods of treating of hemophilia A |
| WO2017015334A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Saint Louis University | Compositions and methods for diagnosing and treating endometriosis-related infertility |
| US20180340025A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
| US20180222982A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-08-09 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| ES2898511T3 (es) | 2015-07-30 | 2022-03-07 | Macrogenics Inc | Moléculas de unión a PD-1 y métodos de uso de las mismas |
| HK1255383A1 (zh) | 2015-07-31 | 2019-08-16 | The Research Institute At Nationwide Children's Hospital | 去除生物膜的肽及抗體 |
| WO2017023861A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating abhd2 activity |
| WO2017025458A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Gamamabs Pharma | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
| EP3331913A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
| CA2994746A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Cellectis | Cells for immunotherapy engineered for targeting cd38 antigen and for cd38 gene inactivation |
| CN114605548A (zh) | 2015-09-01 | 2022-06-10 | 艾吉纳斯公司 | 抗-pd-1抗体及其使用方法 |
| NZ740357A (en) | 2015-09-02 | 2025-05-30 | Immutep Sas | Anti-lag-3 antibodies |
| KR20250007054A (ko) | 2015-09-04 | 2025-01-13 | 프리마토프 테라퓨틱스 인크. | 인간화 항-cd40 항체 및 그의 용도 |
| TWI704159B (zh) | 2015-10-07 | 2020-09-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 新穎醣類抗體、醫藥組成物及其用途 |
| MA45429A (fr) | 2015-10-08 | 2019-05-01 | Macrogenics Inc | Polythérapie pour le traitement du cancer |
| WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
| EP3365027B1 (en) | 2015-10-14 | 2022-03-30 | Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Hu specific antibodies and their use in inhibiting biofilm |
| US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
| WO2017074774A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Yale University | Humanized anti-dkk2 antibody and uses thereof |
| US20180348224A1 (en) | 2015-10-28 | 2018-12-06 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Ch | Tenascin-w and biliary tract cancers |
| TW201720459A (zh) | 2015-11-02 | 2017-06-16 | 妮翠斯製藥公司 | Ntn1中和劑與抑制後生控制之藥物之組合治療 |
| CN108350078A (zh) | 2015-11-03 | 2018-07-31 | 默克专利股份公司 | 用于提高肿瘤选择性和抑制的双特异性抗体及其用途 |
| US20190209697A1 (en) | 2015-11-05 | 2019-07-11 | The Regents Of The University Of California | Cells labelled with lipid conjugates and methods of use thereof |
| ES2908470T3 (es) | 2015-11-09 | 2022-04-29 | Scherer Technologies Llc R P | Conjugados de anticuerpo anti-CD22-maitansina y métodos de uso de los mismos |
| AU2016353073A1 (en) | 2015-11-10 | 2018-06-07 | Visterra, Inc. | Antibody molecule-drug conjugates that specifically binds to lipopolysaccharide and uses thereof |
| IL258768B2 (en) | 2015-11-12 | 2023-11-01 | Siamab Therapeutics Inc | Compounds interacting with glycans and methods of use |
| KR102747820B1 (ko) | 2015-11-25 | 2024-12-27 | 비스테라, 인크. | April에 대한 항체 분자 및 이의 용도 |
| CA3006175A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Recombinant serine proteases |
| EP3380525B1 (en) | 2015-11-25 | 2023-11-08 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
| US10188660B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-01-29 | Abbvie Inc. | Anti-huLRRC15 antibody drug conjugates and methods for their use |
| AU2016365117A1 (en) | 2015-11-30 | 2018-05-31 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-huLRRC15 antibody drug conjugates and methods for their use |
| EP3909983A1 (en) | 2015-12-02 | 2021-11-17 | STCube & Co. Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| KR102815803B1 (ko) | 2015-12-02 | 2025-06-05 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
| US11052111B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-07-06 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart CAR devices and DE CAR polypeptides for treating disease and methods for enhancing immune responses |
| MX2018007089A (es) | 2015-12-14 | 2019-01-30 | Macrogenics Inc | Moleculas biespecificas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y metodos de uso de las mismas. |
| JP6858779B2 (ja) | 2015-12-15 | 2021-04-14 | オンコイミューン， インコーポレイテッド | キメラ及びヒト化抗ヒトｃｔｌａ４モノクローナル抗体ならびにその使用 |
| RU2018125603A (ru) | 2015-12-17 | 2020-01-21 | Новартис Аг | Комбинация ингибитора с-мет с молекулой антитела к pd-1 и ее применения |
| EP3389712B1 (en) | 2015-12-17 | 2024-04-10 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
| EP3184544A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants |
| SG11201805263TA (en) | 2015-12-31 | 2018-07-30 | Progastrine Et Cancers S A R L | Compositions and methods for detecting and treating esophageal cancer |
| BR112018013271A2 (pt) | 2015-12-31 | 2018-12-11 | Progastrine Et Cancers S A R L | composições e métodos para detectar e tratar câncer de ovário |
| JP6909795B2 (ja) | 2015-12-31 | 2021-07-28 | プロガストリン、エ、カンセル、エス、アー エル、エルＰｒｏｇａｓｔｒｉｎｅ Ｅｔ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｓ．Ａ Ｒ．Ｌ． | 胃癌の検出および治療のための組成物および方法 |
| SG11201804629XA (en) | 2015-12-31 | 2018-07-30 | Syncerus S A R L | Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence |
| US10221242B2 (en) | 2016-01-21 | 2019-03-05 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for epidermal growth factor receptor variant III and their uses |
| US20210198368A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-01 | Novartis Ag | Multispecific molecules targeting cll-1 |
| UY37127A (es) | 2016-02-17 | 2017-08-31 | Macrogenics Inc | Moléculas de unión a ror1, y métodos de uso de las mismas |
| CA3013333A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies having specificity for btla and uses thereof |
| WO2017151517A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cancer |
| AU2017225854B2 (en) | 2016-02-29 | 2020-11-19 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| AU2017225758B2 (en) | 2016-03-02 | 2023-03-16 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods and compositions for the detection and diagnosis of renal disease and periodontal disease |
| MX2018010733A (es) | 2016-03-04 | 2019-07-04 | Novartis Ag | Celulas que expresan multiples moleculas del receptor de antigeno quimerico (car) y usos de las mismas. |
| US10443054B2 (en) | 2016-03-06 | 2019-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying and treating invasive/metastatic breast cancers |
| US11921116B2 (en) | 2016-03-09 | 2024-03-05 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Enigma and CDH18 as companion diagnostics for CDK4 inhibitors |
| BR112018017276A2 (pt) | 2016-03-17 | 2019-02-05 | Numab Innovation Ag | anticorpos anti-tnf-alfa e fragmentos funcionais dos mesmos |
| LT3219726T (lt) | 2016-03-17 | 2021-01-25 | Tillotts Pharma Ag | Anti-tnf alfa antikūnai ir jų funkciniai fragmentai |
| EP3430042B1 (en) | 2016-03-17 | 2023-05-24 | Numab Innovation AG | Anti-tnfalpha-antibodies and functional fragments thereof |
| CA3016870A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Numab Innovation Ag | Anti-tnf.alpha.-antibodies and functional fragments thereof |
| SMT202000703T1 (it) | 2016-03-17 | 2021-01-05 | Tillotts Pharma Ag | Anticorpi anti-tnf alfa e frammenti funzionali di essi |
| CN109153728A (zh) | 2016-03-21 | 2019-01-04 | 埃尔斯塔治疗公司 | 多特异性和多功能分子及其用途 |
| US10745487B2 (en) | 2016-03-22 | 2020-08-18 | Bionomics Limited | Method of treating cancer by administering an anti-LGR5 monoclonal antibody |
| US11549099B2 (en) | 2016-03-23 | 2023-01-10 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
| US20170274076A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Visterra, Inc. | Formulations of antibody molecules to dengue virus |
| CA3018382A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | University Of Southern California | Chimeric antigen receptors targeting cancer |
| IL295288B2 (en) | 2016-04-04 | 2024-08-01 | Bioverativ Usa Inc | Anti-complement factor bb antibodies and uses thereof |
| US20170298119A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to zika virus and uses thereof |
| CN109069633A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 宏观基因有限公司 | 新颖的b7-h3-结合分子、其抗体药物缀合物及其使用方法 |
| SG11201809041TA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein expression |
| US11390669B2 (en) | 2016-04-27 | 2022-07-19 | Abbvie, Inc. | Methods of treatment of diseases in which IL-13 activity is detrimental using anti-IL-13 antibodies |
| EP3455359B1 (en) | 2016-05-11 | 2022-03-09 | Amgen Inc. | Direct selection of cells expressing high levels of heteromeric proteins using glutamine synthetase intragenic complementation vectors |
| TW201808336A (zh) | 2016-05-11 | 2018-03-16 | 賽諾菲公司 | 用抗ｍｕｃ１類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案 |
| PT3626273T (pt) | 2016-05-17 | 2021-03-09 | Abbvie Inc | Conjugados de fármacos com anticorpo anti-cmet e métodos para o seu uso |
| AU2017268460B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-12-14 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single domain serum albumin binding protein |
| US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
| US11649291B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-05-16 | Insmed Incorporated | Antibodies and methods of making same |
| JP7267012B2 (ja) | 2016-05-27 | 2023-05-01 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ｔｉｍ－３抗体及びその使用方法 |
| EP3464362B1 (en) | 2016-05-27 | 2020-12-09 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-4-1bb antibodies and their uses |
| EP3995511A1 (en) | 2016-05-27 | 2022-05-11 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd40 antibodies and their uses |
| US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
| JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂｈ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| UY37278A (es) | 2016-06-08 | 2018-01-31 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de fármaco y anticuerpos |
| WO2017214322A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| GB201610198D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Ucb Biopharma Sprl | Anti-ige antibodies |
| SG11201811003PA (en) | 2016-06-13 | 2019-01-30 | I Mab | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
| KR20190039937A (ko) | 2016-07-08 | 2019-04-16 | 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. | 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법 |
| WO2018013714A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Biogen Ma Inc. | Dosage regimens of lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
| JP7219376B2 (ja) | 2016-07-15 | 2023-02-08 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防 |
| CA3031289A1 (en) | 2016-07-18 | 2018-01-25 | Helix Biopharma Corp. | Car immune cells to treat cancer |
| US11365252B2 (en) | 2016-07-20 | 2022-06-21 | University Of Utah Research Foundation | CD229 CAR T cells and methods of use thereof |
| WO2018017964A2 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Emory University | Ebola virus antibodies and binding agents derived therefrom |
| WO2018023025A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
| KR102487356B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-01-12 | 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 | 종양 관련 대식세포를 표적화하는 항체 및 이의 용도 |
| SG11201900885VA (en) | 2016-08-01 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
| EP3494138A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-06-12 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
| WO2018052556A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-03-22 | Visterra, Inc. | Engineered polypeptides and uses thereof |
| MX2019002946A (es) | 2016-09-14 | 2019-09-26 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anticuerpos anti-pd-1 y sus usos. |
| KR102356187B1 (ko) | 2016-09-19 | 2022-02-08 | 아이-맵 바이오파마 (항저우) 컴퍼니 리미티드 | 항-gm-csf 항체 및 이것의 사용 |
| WO2018057618A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of aml using usp10 biomarkers and modulators |
| EP4360714A3 (en) | 2016-09-21 | 2024-07-24 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
| WO2018057735A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
| CN118005799A (zh) | 2016-09-23 | 2024-05-10 | 马伦戈治疗公司 | 包含λ轻链和κ轻链的多特异性抗体分子 |
| KR102717188B1 (ko) | 2016-10-07 | 2024-10-16 | 노파르티스 아게 | 암의 치료를 위한 키메라 항원 수용체 |
| PT3445787T (pt) | 2016-10-07 | 2021-03-15 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composições e métodos para reprogramação de recetores de célula t com o uso de proteínas de fusão |
| CN117586403A (zh) | 2016-10-11 | 2024-02-23 | 艾吉纳斯公司 | 抗lag-3抗体及其使用方法 |
| AR110677A1 (es) | 2016-10-12 | 2019-04-24 | Bioverativ Usa Inc | Anticuerpos anti-c1s y métodos para usarlos |
| CA3040343A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | California Institute For Biomedical Research | Chimeric antigen receptor effector cell switches with humanized targeting moieties and/or optimized chimeric antigen receptor interacting domains and uses thereof |
| WO2018085359A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
| US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
| US11332521B2 (en) | 2016-11-07 | 2022-05-17 | Neuracle Science Co., Ltd. | Anti-family with sequence similarity 19, member A5 antibodies and method of use thereof |
| EP3541847A4 (en) | 2016-11-17 | 2020-07-08 | Seattle Genetics, Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE |
| US11773163B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-10-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
| CN110177803A (zh) | 2016-11-22 | 2019-08-27 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重新编程的组合物和方法 |
| EA201991168A1 (ru) | 2016-11-23 | 2019-12-30 | Харпун Терапьютикс, Инк. | Белок, связывающий простатический специфический мембранный антиген |
| CA3044729A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Psma targeting trispecific proteins and methods of use |
| FI3551660T3 (fi) | 2016-12-07 | 2023-12-11 | Agenus Inc | Anti-ctla-4-vasta-aineita ja niiden käyttömenetelmiä |
| BR112019011582A2 (pt) | 2016-12-07 | 2019-10-22 | Agenus Inc. | anticorpos e métodos de utilização dos mesmos |
| HUE050399T2 (hu) | 2016-12-15 | 2020-12-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anti-OX40 antitestek és alkalmazásuk |
| EP3559028A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Visterra, Inc. | Binding polypeptides and methods of making the same |
| CA3048211A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Macrogenics, Inc. | Adam9-binding molecules, and methods of use thereof |
| TWI783957B (zh) | 2016-12-23 | 2022-11-21 | 美商伊繆諾金公司 | 靶向adam9之免疫共軛物及其使用方法 |
| JP7661008B2 (ja) | 2017-01-04 | 2025-04-14 | リサーチ インスティチュート アット ネイションワイド チルドレンズ ホスピタル | バイオフィルム関連障害の処置のための抗体断片 |
| EP3565589A1 (en) | 2017-01-04 | 2019-11-13 | Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Dnabii vaccines and antibodies with enhanced activity |
| WO2018127570A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Netris Pharma | Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs |
| WO2018127791A2 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Biosion, Inc. | Erbb2 antibodies and uses therefore |
| US20190382462A1 (en) | 2017-01-13 | 2019-12-19 | Pietro P. Sanna | Methods and compositions for treating hpa hyperactivity |
| WO2018136626A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Visterra, Inc. | Antibody molecule-drug conjugates and uses thereof |
| BR112019013238A2 (pt) | 2017-01-20 | 2020-02-11 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | Anticorpos anti-pd-1 e usos dos mesmos |
| PL3383916T3 (pl) | 2017-01-24 | 2023-06-12 | I-Mab Biopharma Us Limited | Przeciwciała anty-cd73 i ich zastosowania |
| WO2018140725A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Novartis Ag | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
| EP3577134A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-11 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
| EP3354278A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-01 | Sanofi | Neuronal cell protective effect of antibodies specific for the protofibrillar form of the beta-amyloid peptide |
| WO2018151820A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
| US11459394B2 (en) | 2017-02-24 | 2022-10-04 | Macrogenics, Inc. | Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof |
| US11535668B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-12-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
| JP7116736B2 (ja) | 2017-03-02 | 2022-08-10 | ノバルティス アーゲー | 操作されたヘテロ二量体タンパク質 |
| US11274160B2 (en) | 2017-03-02 | 2022-03-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity to Nectin-4 and uses thereof |
| JP2020510671A (ja) | 2017-03-03 | 2020-04-09 | シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド | グリカン相互作用化合物および使用の方法 |
| TWI848905B (zh) | 2017-03-14 | 2024-07-21 | 美商生物維瑞提夫美國公司 | 用於治療補體介導之疾病及病症之方法 |
| JP7596069B2 (ja) | 2017-03-15 | 2024-12-09 | リサーチ インスティチュート アット ネイションワイド チルドレンズ ホスピタル | 付随する炎症のない細菌バイオフィルムの破壊のための組成物および方法 |
| CN111010875B (zh) | 2017-03-15 | 2024-04-05 | 库尔生物制药有限公司 | 用于调节免疫应答的方法 |
| KR102584011B1 (ko) | 2017-03-16 | 2023-09-27 | 이나뜨 파르마 에스.에이. | 암 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| TWI808963B (zh) | 2017-03-22 | 2023-07-21 | 法商賽諾菲公司 | 使用人類化抗ｃｘｃｒ５抗體治療狼瘡 |
| MX2019011624A (es) | 2017-03-27 | 2019-12-05 | Celgene Corp | Metodos y composiciones para la reduccion de la inmunogenicidad. |
| WO2018180914A1 (ja) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | 日油株式会社 | 自壊性アセタールリンカーを有する親水性ポリマー誘導体及びそれを用いた複合体 |
| SG11201908996YA (en) | 2017-03-30 | 2019-10-30 | Ecs Progastrin Sa | Compositions and methods for detecting lung cancer |
| JP6990355B2 (ja) | 2017-03-30 | 2022-01-12 | 日油株式会社 | ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール及びそれを用いた複合体 |
| EP3601347B1 (en) | 2017-03-30 | 2021-11-03 | Progastrine et Cancers S.à r.l. | Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule |
| US11571459B2 (en) | 2017-04-03 | 2023-02-07 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer using PS-targeting antibodies with immuno-oncology agents |
| US11242385B2 (en) | 2017-04-13 | 2022-02-08 | Agenus Inc. | Anti-CD137 antibodies and methods of use thereof |
| CA3058541A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Gamamabs Pharma | Amhrii-binding compounds for preventing or treating lung cancers |
| KR20200014276A (ko) | 2017-04-14 | 2020-02-10 | 가마맵스 파마 | 암을 예방 또는 치료하기 위한 amhrii-결합 화합물 |
| WO2018195283A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
| WO2018193427A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof |
| EP3615052B1 (en) | 2017-04-27 | 2023-01-25 | The University of Hong Kong | Use of hcn inhibitors for treatment of cancer |
| WO2018201047A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof |
| US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| FI3618863T3 (fi) | 2017-05-01 | 2023-09-01 | Agenus Inc | Anti-TIGIT-vasta-aineita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi |
| EP3621994A4 (en) | 2017-05-12 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | MESOTHELIN BINDING PROTEINS |
| AU2018265860B2 (en) | 2017-05-12 | 2022-08-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | MSLN targeting trispecific proteins and methods of use |
| JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
| AU2018277545B2 (en) | 2017-05-31 | 2025-05-15 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 |
| WO2018222901A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
| KR20200015602A (ko) | 2017-05-31 | 2020-02-12 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도 |
| KR102505349B1 (ko) | 2017-06-02 | 2023-03-02 | 화이자 인코포레이티드 | Flt3에 특이적인 항체 및 이의 용도 |
| KR20200026209A (ko) | 2017-06-06 | 2020-03-10 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1 또는 btn1a1-리간드에 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
| WO2018226685A2 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for sensitizing cancer cells to t cell-mediated killing by modulating molecular pathways |
| EP3638295A1 (en) | 2017-06-13 | 2020-04-22 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
| CN111386347B (zh) | 2017-06-21 | 2024-08-13 | 北卡罗来纳大学教堂山分校 | 靶向癌细胞的嵌合抗原受体的方法和组合物 |
| EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| CU24606B1 (es) | 2017-06-22 | 2022-06-06 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpo que se unen a cd73 |
| CA3066747A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof |
| US11613588B2 (en) | 2017-06-28 | 2023-03-28 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
| WO2019005503A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | COMPOSITIONS AND METHODS TARGETING G12 SIGNALING FOR BRONCHODILATORY THERAPY |
| EP3431496A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Anti- isoasp7 amyloid beta antibodies and uses thereof |
| WO2019018730A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Novartis Ag | DOSAGE REGIMES FOR ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| EP3658581A1 (en) | 2017-07-24 | 2020-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies and peptides to treat hcmv related diseases |
| EP3625254B1 (en) | 2017-07-31 | 2023-12-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Three-dimensional structure-based humanization method |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| WO2019046338A1 (en) | 2017-08-28 | 2019-03-07 | Angiex, Inc. | ANTI-TM4SF1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
| MX2020002612A (es) | 2017-09-07 | 2020-07-13 | Univ Res Inst Inc Augusta | Anticuerpos de la proteina de muerte celular programada 1. |
| BR112020005671A2 (pt) | 2017-09-21 | 2020-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | anticorpos que apresentam especificidade para btn2 e usos dos mesmos |
| WO2019070726A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Visterra, Inc. | CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF |
| EP3461841B1 (en) | 2017-10-02 | 2019-09-11 | Certest Biotec, S.L. | Anti-dps antibodies and test devices for the detection of bacteria of the genus campylobacter |
| US20200271657A1 (en) | 2017-10-04 | 2020-08-27 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Articles and methods directed to personalized therapy of cancer |
| US11230601B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-01-25 | Tilos Therapeutics, Inc. | Methods of using anti-lap antibodies |
| EP3694883A1 (en) | 2017-10-12 | 2020-08-19 | Keio University | Anti aqp3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (aqp3) and use thereof |
| UA129446C2 (uk) | 2017-10-13 | 2025-04-30 | Гарпун Терап'Ютікс, Інк. | Триспецифічні білки і способи їх застосування |
| IL315737A (en) | 2017-10-13 | 2024-11-01 | Harpoon Therapeutics Inc | B-cell maturation antigen-binding proteins |
| WO2019077132A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Debiopharm International S.A. | COMBINATION PRODUCT FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2019089594A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and cytarabine |
| PE20210119A1 (es) | 2017-10-31 | 2021-01-19 | Staten Biotechnology B V | Anticuerpos anti-apoc3 y metodos de uso de estos |
| CN111587123A (zh) | 2017-11-09 | 2020-08-25 | 品通治疗有限公司 | 用于生成和使用人源化构象特异性磷酸化的τ抗体的方法和组合物 |
| EP3710034A4 (en) | 2017-11-14 | 2022-01-26 | Arcellx, Inc. | MULTIFUNCTIONAL IMMUNOCELLULAR THERAPIES |
| AU2018368731A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Combination therapies |
| US11214536B2 (en) | 2017-11-21 | 2022-01-04 | Inspirna, Inc. | Polymorphs and uses thereof |
| CA3083345A1 (en) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | Purdue Pharma L.P. | Humanized antibodies targeting human tissue factor |
| PT3717503T (pt) | 2017-11-30 | 2024-01-16 | Ladrx Corp | Profármacos de ligação a albumina de derivados de auristatina e |
| MX2020005472A (es) | 2017-11-30 | 2020-11-11 | Centurion Biopharma Corp | Sistemas de administración de fármacos a base de maitansinoide. |
| ES2920283T3 (es) | 2017-12-05 | 2022-08-02 | Progastrine Et Cancers S A R L | Terapia de combinación entre un anticuerpo antiprogastrina y la inmunoterapia para tratar el cáncer |
| JP7348899B2 (ja) | 2017-12-08 | 2023-09-21 | マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド | 多重特異性分子及びその使用 |
| SG11202005557TA (en) | 2017-12-12 | 2020-07-29 | Macrogenics Inc | Bispecific cd 16-binding molecules and their use in the treatment of disease |
| EP3737692A4 (en) | 2018-01-09 | 2021-09-29 | Elstar Therapeutics, Inc. | CALRETICULIN AND MODIFIED T-LYMPHOCYTES BINDING CONSTRUCTIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
| WO2019145537A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Ecs-Progastrin Sa | Combination of progastrin detection with other cancer biomarkers in cancer diagnosis |
| CA3089318A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting cd70 |
| MX2020008183A (es) | 2018-02-01 | 2020-09-22 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd70 y sus usos. |
| EP3752196A4 (en) | 2018-02-15 | 2022-03-23 | MacroGenics, Inc. | VARIANT DOMAINS OF CD3 BINDING AND THEIR USE IN MULTITHERAPIES FOR THE TREATMENT OF A DISEASE |
| EP3755370A4 (en) | 2018-02-23 | 2021-12-01 | Cartherics Pty. Ltd. | TREATMENT FOR T-LYMPHOCYTE DISEASE TARGETING TAG-72 |
| CN112368579B (zh) | 2018-02-27 | 2024-05-03 | Ecs前胃泌素股份有限公司 | 作为生物标记物的前胃泌素用于免疫疗法 |
| EP3759125A4 (en) | 2018-02-28 | 2021-12-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | CANCER TREATMENT METHODS USING COMBINATIONS OF ANTI-BTNL2 BLOCKING AGENTS AND IMMUNE CHECKPOINTS |
| US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
| KR102542988B1 (ko) | 2018-03-13 | 2023-06-13 | 니치유 가부시키가이샤 | 주쇄 및 측쇄에 단분산 폴리에틸렌 글리콜을 가지는 헤테로이관능성 화합물 |
| US12152073B2 (en) | 2018-03-14 | 2024-11-26 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
| WO2019178364A2 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
| GB201804701D0 (en) | 2018-03-23 | 2018-05-09 | Gammadelta Therapeutics Ltd | Lymphocytes expressing heterologous targeting constructs |
| CN111936520A (zh) | 2018-04-02 | 2020-11-13 | 百时美施贵宝公司 | 抗trem-1抗体及其用途 |
| JP2021521273A (ja) | 2018-04-12 | 2021-08-26 | メディアファーマ エス．アール．エル． | Ｌｇａｌｓ３ｂｐ抗体−薬剤結合体及びがん治療のためのその使用 |
| US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
| CA3098162A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | National Research Council Of Canada | Blood-brain barrier transmigrating therapeutic compounds and uses thereof |
| US20210230255A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-07-29 | Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini | Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof |
| US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
| EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
| US11970532B2 (en) | 2018-05-10 | 2024-04-30 | Neuracle Science Co., Ltd. | Anti-family with sequence similarity 19, member A5 antibodies and method of use thereof |
| WO2019222130A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors |
| SI3797121T1 (sl) | 2018-05-23 | 2024-09-30 | Pfizer Inc. | Protitelesa, specifična za CD3, in njihova uporaba |
| MX2020012607A (es) | 2018-05-23 | 2021-01-29 | Pfizer | Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos. |
| EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
| US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| SG11202010579XA (en) | 2018-06-01 | 2020-12-30 | Novartis Ag | Binding molecules against bcma and uses thereof |
| EA202092518A1 (ru) | 2018-06-18 | 2021-08-23 | Иннейт Фарма | Композиции и способы лечения рака |
| AU2019290134A1 (en) | 2018-06-19 | 2021-01-21 | Atarga, Llc | Antibody molecules to complement component 5 and uses thereof |
| WO2019244107A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compositions including cd3 antigen binding fragments and uses thereof |
| EA202190092A1 (ru) | 2018-06-21 | 2021-05-18 | Юманити Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы лечения и профилактики неврологических расстройств |
| KR20210061995A (ko) | 2018-06-26 | 2021-05-28 | 이뮤노젠 아이엔씨 | Adam9를 표적으로 하는 면역콘쥬게이트 및 이를 이용하는 방법들 |
| WO2020002579A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut - Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Tweak-receptor agonists for use in combination with immunotherapy of a cancer |
| WO2020003210A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation | Anti-l1cam antibodies and uses thereof |
| CA3105448A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
| EP3823991A4 (en) | 2018-07-19 | 2022-08-03 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | ANTI-PD-1 ANTIBODIES, DOSAGES AND USES THEREOF |
| CN112740043A (zh) | 2018-07-20 | 2021-04-30 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Vista受体 |
| EP3826625A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-08-24 | Magenta Therapeutics, Inc. | USE OF ANTI-CD5 ANTIBODY DRUG CONJUGATE (ADC) IN ALLOGENE CELL THERAPY |
| WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
| MX2020013428A (es) | 2018-08-21 | 2021-07-16 | Albert Einstein College Medicine | Anticuerpos monoclonales contra inmunoglobulina de celulas t y molecula que contiene dominio de mucina-3 (tim-3) humana. |
| AU2019326635B2 (en) | 2018-08-21 | 2024-05-23 | Abl Bio Inc. | Anti-PD-L1/anti-LAG3 bispecific antibodies and uses thereof |
| BR112021003416A2 (pt) | 2018-08-30 | 2021-05-18 | TCR2 Therapeutics Inc. | composições e métodos para reprogramação de tcr usando proteínas de fusão |
| EP4268831A3 (en) | 2018-09-12 | 2024-05-22 | Fred Hutchinson Cancer Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
| US20210371537A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-12-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
| WO2020056522A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | National Research Council Of Canada | Intrabodies for reducing fut8 activity |
| US12195544B2 (en) | 2018-09-21 | 2025-01-14 | Harpoon Therapeutics, Inc. | EGFR binding proteins and methods of use |
| US10815311B2 (en) | 2018-09-25 | 2020-10-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DLL3 binding proteins and methods of use |
| CN113164777B (zh) | 2018-09-27 | 2024-12-13 | 马伦戈治疗公司 | Csf1r/ccr2多特异性抗体 |
| WO2020069405A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
| JP2022503865A (ja) | 2018-09-28 | 2022-01-12 | 協和キリン株式会社 | Ｉｌ－３６抗体とその用途 |
| WO2020069409A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
| AU2019352017A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-05-06 | Staten Biotechnology B.V. | Antibodies specific for human and cynomolgus ApoC3 and methods of use thereof |
| EP3861021B1 (en) | 2018-10-05 | 2025-02-12 | Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Compositions and methods for enzymatic disruption of bacterial biofilms |
| JP2022504839A (ja) | 2018-10-10 | 2022-01-13 | ティロス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 抗ｌａｐ抗体変異体及びその使用 |
| WO2020086328A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Targeting clptm1l for treatment and prevention of cancer |
| WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
| CN113929707A (zh) | 2018-10-31 | 2022-01-14 | 尹图赛利有限公司 | 稠合杂环苯并二氮杂䓬衍生物及其用途 |
| AU2019374496A1 (en) | 2018-11-05 | 2021-05-27 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois | Humanized and variant TGF-β3 specific antibodies and methods and uses thereof |
| US20210403546A1 (en) | 2018-11-05 | 2021-12-30 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Humanized and variant tgf-beta1 specific antibodies and methods and uses thereof |
| WO2020094609A1 (en) | 2018-11-06 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
| CN113330034A (zh) | 2018-11-16 | 2021-08-31 | 阿尔伯特爱因斯坦医学院 | 针对B7-H3的IgV结构域的单克隆抗体及其用途 |
| AU2019390274A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-07-22 | Abl Bio Inc. | Anti-PD-L1/anti-4-1BB bispecific antibodies and uses thereof |
| WO2020118293A2 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
| KR102762828B1 (ko) | 2018-12-11 | 2025-02-05 | 큐32 바이오 인크. | 보체 연관 질환을 위한 융합 단백질 작제물 |
| US20220064260A1 (en) | 2018-12-14 | 2022-03-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs |
| JP7548907B2 (ja) | 2018-12-20 | 2024-09-10 | 協和キリン株式会社 | Ｆｎ１４抗体及びその使用 |
| US20210386763A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
| US10871640B2 (en) | 2019-02-15 | 2020-12-22 | Perkinelmer Cellular Technologies Germany Gmbh | Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects |
| WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
| CN114026122B (zh) | 2019-02-21 | 2024-12-31 | 马伦戈治疗公司 | 结合t细胞相关癌细胞的多功能分子及其用途 |
| EP3927746A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-12-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
| GB2597851B (en) | 2019-02-21 | 2024-05-29 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof |
| JP2022521751A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-12 | マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド | 抗ｔｃｒ抗体分子およびその使用 |
| EP3927745A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-12-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cells and uses thereof to treat autoimmune disorders |
| EP3927371A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Novartis AG | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
| EP3929212A4 (en) | 2019-02-22 | 2022-11-23 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | MODIFIED FC FRAGMENT, ANTIBODY COMPRISING THEM AND THEIR APPLICATION |
| EP3928790A4 (en) | 2019-02-22 | 2023-01-11 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Cd3 antigen binding fragment and application thereof |
| PL3930847T3 (pl) | 2019-02-26 | 2024-07-08 | Inspirna, Inc. | Przeciwciała anty-mertk o wysokim powinowactwie i ich zastosowania |
| CA3131953A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
| WO2020185763A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Cd22 antibodies and methods of using the same |
| AU2020242042A1 (en) | 2019-03-19 | 2021-09-16 | Albert Einstein College Of Medicine | Monoclonal antibodies for prevention and treatment of herpes simplex viral infections |
| WO2020188086A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof |
| WO2020193520A1 (en) | 2019-03-25 | 2020-10-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
| US20220169706A1 (en) | 2019-03-28 | 2022-06-02 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
| MX2021011830A (es) | 2019-03-29 | 2022-01-24 | Atarga Llc | Anticuerpo anti fgf23. |
| CA3135032A1 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Genzyme Corporation | Anti-alpha beta tcr binding polypeptides with reduced fragmentation |
| WO2020213084A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Keio University | Anti aqp3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (aqp3) and use thereof |
| EP3962527A4 (en) | 2019-04-30 | 2023-11-01 | Senti Biosciences, Inc. | CHIMERIC RECEPTORS AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2020223121A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating cancer using combinations of anti-cx3cr1 and immune checkpoint blockade agents |
| EP3972993A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Novartis AG | Variant cd58 domains and uses thereof |
| CR20210576A (es) | 2019-05-21 | 2021-12-15 | Novartis Ag | Moléculas de unión a cd19 y usos de las mismas |
| WO2020257289A2 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Visterra, Inc. | Humanized antibody molecules to cd138 and uses thereof |
| CN114729383A (zh) | 2019-07-02 | 2022-07-08 | 弗莱德哈钦森癌症研究中心 | 重组ad35载体及相关基因疗法改进 |
| CA3145385A1 (en) | 2019-07-08 | 2021-01-14 | Steven D. Goodman | Antibody compositions for disrupting biofilms |
| CA3146381A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Tetravalent symmetric bispecific antibodies |
| KR20220035367A (ko) | 2019-07-17 | 2022-03-22 | 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. | 항-dll3 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
| US12084484B2 (en) | 2019-07-26 | 2024-09-10 | Visterra, Inc. | Interleukin-2 agents and uses thereof |
| EP4004050A2 (en) | 2019-07-30 | 2022-06-01 | QLSF Biotherapeutics Inc. | Multispecific binding compound that bind to lfrrc15 and cd3 |
| JP2022543259A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-11 | オレガ・バイオテック | 新規ｉｌ－１７ｂ抗体 |
| CA3150762A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Aptevo Research And Development Llc | 4-1 bb and ox40 binding proteins and related compositions and methods, antibodies against 4-1 bb, antibodies against ox40 |
| CN114450027A (zh) | 2019-08-16 | 2022-05-06 | 儿童医院医疗中心 | 用cdc42特异性抑制剂治疗受试者的方法 |
| WO2021035170A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Precision Biosciences, Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
| CA3152027A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Agenus Inc. | Anti-cd96 antibodies and methods of use thereof |
| WO2021043206A1 (zh) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 一种抗tigit免疫抑制剂及应用 |
| EP3792632A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-17 | Vito NV | Immunotherapy markers |
| WO2021060439A1 (ja) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | 日油株式会社 | ペプチドリンカーを有するヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール |
| WO2021062323A1 (en) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | Stcube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
| US20220324962A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance antibodies and uses thereof |
| WO2021058729A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof |
| KR20220088438A (ko) | 2019-10-09 | 2022-06-27 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | 글리코실화된 lag3에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
| WO2021079188A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Novartis Ag | Combination therapies with venetoclax and tim-3 inhibitors |
| CA3157665A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Novartis Ag | Tim-3 inhibitors and uses thereof |
| EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
| EP3825330A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-26 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof |
| JP2023503429A (ja) | 2019-11-22 | 2023-01-30 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 白血病幹細胞を根絶することによる、急性骨髄性白血病の処置のための、アドレノメデュリン阻害剤 |
| US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
| US20230040928A1 (en) | 2019-12-09 | 2023-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
| WO2021116277A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Institut Pasteur | New antibody blocking human fcgriiia and fcgriiib |
| CA3161274A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Stephen Wald | Metal salts and uses thereof |
| BR112022011902A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Terapias de combinação |
| TWI877278B (zh) | 2019-12-30 | 2025-03-21 | 美商思進公司 | 以非海藻糖苷化抗－ｃｄ７０抗體治療癌症之方法 |
| WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
| US20230090552A1 (en) | 2020-01-08 | 2023-03-23 | Synthis Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof |
| TWI869528B (zh) | 2020-01-13 | 2025-01-11 | 美商威特拉公司 | C5ar1抗體分子及其用途 |
| CA3167413A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | Novartis Ag | Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia |
| EP4093513A4 (en) | 2020-01-24 | 2024-05-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | USE OF BIOMARKERS TO IMPROVE IMMUNOTHERAPY |
| CN115397848A (zh) | 2020-02-05 | 2022-11-25 | 拉利玛生物医药公司 | Tat肽结合蛋白及其用途 |
| JP2023527609A (ja) | 2020-02-21 | 2023-06-30 | ハープーン セラピューティクス，インク． | Ｆｌｔ３結合タンパク質および使用方法 |
| CN115515643A (zh) | 2020-02-28 | 2022-12-23 | 建新公司 | 用于优化的药物缀合的经修饰的结合多肽 |
| WO2021175954A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btnl8 and uses thereof |
| WO2021178896A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
| US20230203191A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-29 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
| WO2021197340A1 (zh) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用 |
| CN116710146A (zh) | 2020-04-03 | 2023-09-05 | 威特拉公司 | 抗体分子-药物偶联物及其用途 |
| EP4132971A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
| JP2023522393A (ja) | 2020-04-24 | 2023-05-30 | サノフイ | 抗ｃｅａｃａｍ５抗体コンジュゲートおよびセツキシマブを含有する抗腫瘍組み合わせ |
| CA3181002A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil |
| KR20230005203A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 접합체 및 folfox를 함유하는 항종양 조합 |
| CA3180321A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
| US20230087871A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-23 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfiri |
| CN113637082A (zh) | 2020-04-27 | 2021-11-12 | 启愈生物技术(上海)有限公司 | 一种靶向人claudin和人PDL1蛋白的双特异抗体及其应用 |
| US20230242647A1 (en) | 2020-05-01 | 2023-08-03 | Novartis Ag | Engineered immunoglobulins |
| US20230167193A1 (en) | 2020-05-01 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Immunoglobulin variants |
| EP3909601A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-11-17 | LeukoCom GmbH | A novel antibody binding specifically to human ceacam1/3/5 and use thereof |
| WO2021228956A1 (en) | 2020-05-12 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas |
| EP3915641A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-01 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof |
| CN116096862A (zh) | 2020-06-11 | 2023-05-09 | 诺华股份有限公司 | Zbtb32抑制剂及其用途 |
| WO2021257679A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for the manufacture of pluripotent stem cells |
| CA3187823A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to april and uses thereof |
| US12077576B2 (en) | 2020-07-02 | 2024-09-03 | Trustees Of Tufts College | VHH polypeptides that bind to Clostridium difficile toxin b and methods of use thereof |
| WO2022026592A2 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Celltas Bio, Inc. | Antibody molecules to coronavirus and uses thereof |
| WO2022031576A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for multidirectional biotransportation in virotherapeutics |
| BR112023001942A2 (pt) | 2020-08-06 | 2023-02-28 | Bioverativ Usa Inc | Citocinas inflamatórias e fadiga em indivíduo com doença mediada por complemento |
| JP2023537022A (ja) | 2020-08-07 | 2023-08-30 | バイオ－テラ ソリュ－ションズ，エルティーディー． | 抗ｐｄ－ｌ１抗体及びその応用 |
| CA3190573A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Andreas Loew | Methods of detecting trbc1 or trbc2 |
| AU2021331075A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-04-06 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
| JP2023539645A (ja) | 2020-08-26 | 2023-09-15 | マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド | Ｎｋｐ３０に結合する抗体分子およびその使用 |
| US20230321285A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-12 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| KR20230062600A (ko) | 2020-09-04 | 2023-05-09 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-ceacam5 항체 및 접합체 및 이의 용도 |
| EP3981789A1 (en) | 2020-10-12 | 2022-04-13 | Commissariat À L'Énergie Atomique Et Aux Énergies Alternatives | Anti-lilrb antibodies and uses thereof |
| JP2023545447A (ja) | 2020-10-16 | 2023-10-30 | キューエルエスエフ バイオセラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｐｄ－ｌ１に結合する多重特異性結合化合物 |
| WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
| US20240025993A1 (en) | 2020-11-06 | 2024-01-25 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| JP2023547506A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-10 | ノバルティス アーゲー | Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための抗ｃｄ１９剤及びｂ細胞標的化剤の組み合わせ療法 |
| WO2022095970A1 (zh) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 双特异抗体及其应用 |
| US20240033358A1 (en) | 2020-11-13 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
| US12187810B2 (en) | 2020-11-20 | 2025-01-07 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Glycoside dual-cleavage linkers for antibody-drug conjugates |
| KR20230117379A (ko) | 2020-12-01 | 2023-08-08 | 압테보 리서치 앤드 디벨롭먼트 엘엘씨 | 이종이량체 psma 및 cd3-결합 이중특이적 항체 |
| AU2021391924A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | The General Hospital Corporation | Methods of using interleukin-2 agents |
| TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| EP4273167A4 (en) | 2020-12-30 | 2025-03-26 | Bio Thera Solutions Ltd | ANTI-CLDN18.2 ANTIBODY, ITS PREPARATION METHOD AND ITS USE |
| CA3204628A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | John T. POIRIER | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
| WO2022153195A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-dll3 antibody-drug conjugate |
| JP2024503506A (ja) | 2021-01-20 | 2024-01-25 | ビステラ， インコーポレイテッド | インターロイキン－２変異体およびその使用 |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| CA3208974A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Bioentre Llc | Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer |
| EP4284510A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | Novartis AG | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
| EP4301777A1 (en) | 2021-03-02 | 2024-01-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating red blood cell disorders |
| US20240141026A1 (en) | 2021-03-04 | 2024-05-02 | Centre National De La Recherche Scientifique | Use of a periostin antibody for treating inflammation, fibrosis and lung diseases |
| JP2024512324A (ja) | 2021-03-05 | 2024-03-19 | ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド | 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用 |
| IL305901A (en) | 2021-03-17 | 2023-11-01 | Receptos Llc | Methods for the treatment of atopic dermatitis using antibodies against IL-13 |
| CN117321418A (zh) | 2021-03-18 | 2023-12-29 | 诺华股份有限公司 | 癌症生物标志物及其使用方法 |
| EP4313296A1 (en) | 2021-03-31 | 2024-02-07 | Bioverativ USA Inc. | Reducing surgery-associated hemolysis in cold agglutinin disease patients |
| EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| KR20240004462A (ko) | 2021-04-08 | 2024-01-11 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도 |
| CA3219609A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses |
| EP4334354A1 (en) | 2021-05-06 | 2024-03-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
| US20240280561A1 (en) | 2021-06-08 | 2024-08-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers |
| CA3218481A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | argenx BV | Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof |
| US12043671B2 (en) | 2021-06-16 | 2024-07-23 | Gundersen Lutheran Medical Foundation, Inc. | Antibodies targeting an amphiregulin-derived cell surface neo-epitope |
| US20230174651A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-06-08 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
| MX2023013915A (es) | 2021-06-29 | 2024-01-25 | Seagen Inc | Métodos para tratar el cáncer con una combinación de un anticuerpo anti-cd70 no fucosilado y un antagonista de cd47. |
| WO2023006919A1 (en) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | HUMANIZED ANTI-HUMAN βIG-H3 PROTEIN AND USES THEREOF |
| TW202321287A (zh) | 2021-07-29 | 2023-06-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 特異性靶向間皮素之經工程改造之免疫細胞及其用途 |
| AU2022324456A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-02-15 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
| EP4380691A1 (en) | 2021-08-06 | 2024-06-12 | Institut Régional du Cancer de Montpellier (ICM) | Methods for the treatment of cancer |
| AU2022325950A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-22 | Viela Bio, Inc. | Inebilizumab and methods of using the same in the treatment or prevention of igg4-related disease |
| US20250066498A1 (en) | 2021-09-03 | 2025-02-27 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses |
| TW202328188A (zh) | 2021-09-03 | 2023-07-16 | 美商Ｇｏ治療公司 | 抗醣化-cmet抗體及其用途 |
| WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
| US20240400690A1 (en) | 2021-09-30 | 2024-12-05 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-b7-h3 antibody and application thereof |
| WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
| JP2024541905A (ja) | 2021-10-28 | 2024-11-13 | ノバルティス アーゲー | 人工操作Ｆｃバリアント |
| TW202333797A (zh) | 2021-11-05 | 2023-09-01 | 法商賽諾菲公司 | 含有抗ceacam5抗體-藥物接合物及抗vegfr-2抗體之抗腫瘤組合 |
| EP4426730A1 (en) | 2021-11-05 | 2024-09-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human broadly crossreactive influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof |
| US20250034559A1 (en) | 2021-11-17 | 2025-01-30 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
| CA3238936A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Wayne A. Marasco | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
| WO2023097254A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Visterra, Inc. | Engineered antibody molecules to cd138 and uses thereof |
| EP4440594A2 (en) | 2021-11-29 | 2024-10-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions to modulate riok2 |
| WO2023102463A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Visterra, Inc. | Methods of using interleukin-2 agents |
| EP4448575A2 (en) | 2021-12-17 | 2024-10-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
| CA3241395A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Barbel SCHROFELBAUER | Antibodies and uses thereof |
| CN116333135A (zh) | 2021-12-24 | 2023-06-27 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗FRα抗体及其抗体药物偶联物和用途 |
| WO2023131901A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
| IL314524A (en) | 2022-01-28 | 2024-09-01 | Georgiamune Inc | Antibodies to programmed cell death protein 1 that are agonists for PD-1 |
| TW202342548A (zh) | 2022-02-07 | 2023-11-01 | 美商威特拉公司 | 抗獨特型(anti-idiotype)抗體分子及其用途 |
| AR128745A1 (es) | 2022-03-09 | 2024-06-12 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos y conjugados anti-ceacam5 y usos de los mismos |
| AU2023230951A1 (en) | 2022-03-09 | 2024-09-05 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
| EP4245772A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-20 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation |
| EP4249509A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-27 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain |
| EP4499687A1 (en) | 2022-03-29 | 2025-02-05 | Netris Pharma | Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor |
| EP4514381A1 (en) | 2022-04-25 | 2025-03-05 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to april and uses thereof |
| WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
| WO2023220695A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
| EP4534105A1 (en) | 2022-06-01 | 2025-04-09 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-cldn18.2 antibody, and antibody-drug conjugate and use thereof |
| WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
| WO2023240287A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bioentre Llc | Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer |
| EP4539881A1 (en) | 2022-06-15 | 2025-04-23 | Bioverativ USA Inc. | Anti-complement c1s antibody formulation |
| EP4296279A1 (en) | 2022-06-23 | 2023-12-27 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Anti-transthyretin (ttr) binding proteins and uses thereof |
| IL317947A (en) | 2022-06-24 | 2025-02-01 | Bioverativ Usa Inc | Complementary disease treatment methods |
| WO2024015953A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Danisco Us Inc. | Methods for producing monoclonal antibodies |
| WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
| WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
| WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
| AU2023324669A1 (en) | 2022-08-15 | 2025-02-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
| EP4572785A1 (en) | 2022-08-15 | 2025-06-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
| CN120129696A (zh) | 2022-09-01 | 2025-06-10 | 乔治亚大学研究基金公司 | 用于指导载脂蛋白l1诱导哺乳动物细胞死亡的组合物和方法 |
| JPWO2024053742A1 (ja) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | ||
| CN120225559A (zh) | 2022-09-12 | 2025-06-27 | 国家健康与医学研究院 | 新型抗itgb8抗体及其用途 |
| AU2023342646A1 (en) | 2022-09-15 | 2025-02-20 | Avidicure Ip B.V. | Multispecific antigen binding proteins for stimulating nk cells and use thereof |
| KR20250060305A (ko) | 2022-09-21 | 2025-05-07 | 사노피 바이오테크놀로지 | 인간화 항-il-1r3 항체 및 사용 방법 |
| WO2024068996A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
| WO2024097639A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Modernatx, Inc. | Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof |
| WO2024118866A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Modernatx, Inc. | Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof |
| WO2024133052A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Universität Basel Vizerektorat Forschung | T-cell receptor fusion protein |
| WO2024133858A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Julius-Maximilians-Universität-Würzburg | Antibodies for use as coagulants |
| US20240247069A1 (en) | 2023-01-13 | 2024-07-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fgfr3 binding molecules and methods of use thereof |
| WO2024168061A2 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Ayan Therapeutics Inc. | Antibody molecules binding to sars-cov-2 |
| WO2024167898A1 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Go Therapeutics, Inc. | ANTIBODY FUSION PROTEINS COMPRISING ANTI-GLYCO-MUC4 ANTIBODIES AND MIC PROTEIN α1-α2 DOMAINS, AND THEIR USES |
| WO2024178305A1 (en) | 2023-02-24 | 2024-08-29 | Modernatx, Inc. | Compositions of mrna-encoded il-15 fusion proteins and methods of use thereof for treating cancer |
| WO2024180085A1 (en) | 2023-02-27 | 2024-09-06 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 monoclonal antibody for treating endometriosis and associated pains |
| WO2024180192A1 (en) | 2023-03-01 | 2024-09-06 | Sanofi | Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating neuroendocrine cancers expressing ceacam5 |
| EP4427763A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-11 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-vegfr-2 antibodies and anti-pd1/pd-l1 antibodies |
| WO2024188356A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-19 | Inmagene Biopharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd. | Ilt7-targeting antibodies and uses thereof |
| EP4431526A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-18 | Emfret Analytics GmbH & Co. KG | Anti-gpvi antibodies and functional fragments thereof |
| WO2024194685A2 (en) | 2023-03-17 | 2024-09-26 | Oxitope Pharma B.V. | Anti-phosphocholine antibodies and methods of use thereof |
| WO2024194686A2 (en) | 2023-03-17 | 2024-09-26 | Oxitope Pharma B.V. | Anti-phosphocholine antibodies and methods of use thereof |
| WO2024194455A1 (en) | 2023-03-23 | 2024-09-26 | Sanofi | CEACAM5 mRNA ASSAY FOR PATIENT SELECTION IN CANCER THERAPY |
| WO2024206126A1 (en) | 2023-03-27 | 2024-10-03 | Modernatx, Inc. | Cd16-binding antibodies and uses thereof |
| WO2024206329A1 (en) | 2023-03-27 | 2024-10-03 | Modernatx, Inc. | Nucleic acid molecules encoding bi-specific secreted engagers and uses thereof |
| WO2024209089A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Use of antibody against the endothelin receptor b for diagnostic and therapeutic applications |
| TW202513094A (zh) | 2023-06-05 | 2025-04-01 | 法商賽諾菲公司 | 含有抗ceacam5抗體藥物接合物、抗pd1/pd-l1抗體及抗ctla4抗體之抗腫瘤組合 |
| WO2024258967A1 (en) | 2023-06-13 | 2024-12-19 | Synthis Therapeutics, Inc. | Anti-cd5 antibodies and their uses |
| WO2024259305A1 (en) | 2023-06-14 | 2024-12-19 | The Broad Institute, Inc. | Vhh polypeptides that bind to mesothelin, compositions and methods of use thereof |
| WO2024261239A1 (en) | 2023-06-23 | 2024-12-26 | Imcheck Therapeutics | Bispecific antibodies targeting btn3a and the pd-1/pd-l1 inhibitory axis |
| WO2025012417A1 (en) | 2023-07-13 | 2025-01-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof |
| WO2025027529A1 (en) | 2023-07-31 | 2025-02-06 | Advesya | Anti-il-1rap antibody drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2025034542A1 (en) | 2023-08-04 | 2025-02-13 | Cornell University | Gene signature panel predicting cancer response to immune checkpoint blockade and radiation therapy |
| WO2025032158A1 (en) | 2023-08-08 | 2025-02-13 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method to treat tauopathies |
| WO2025049272A1 (en) | 2023-08-25 | 2025-03-06 | The Broad Institute, Inc. | Card9 variant polypeptide and antibodies directed thereto |
| WO2025072888A2 (en) | 2023-09-28 | 2025-04-03 | Novavax, Inc. | Anti-sars-cov-2 spike (s) antibodies and their use in treating covid-19 |
| WO2025073890A1 (en) | 2023-10-06 | 2025-04-10 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method to capture circulating tumor extracellular vesicles |
| WO2025085805A1 (en) | 2023-10-20 | 2025-04-24 | OncoC4, Inc. | Anti-cd24/anti-cd3 bispecific binding proteins and uses thereof |
| GB202316777D0 (en) | 2023-11-01 | 2023-12-13 | Cambridge Entpr Ltd | New therapeutic use |
| WO2025122634A1 (en) | 2023-12-05 | 2025-06-12 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
| WO2025120583A2 (en) | 2023-12-08 | 2025-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | CD33 ANTIBODIES, CD33/Vδ2 MULTISPECIFIC ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| WO2025126157A1 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | Advesya | Anti-il-1rap binding domains and antibody-drug conjugates thereof |
| WO2025133707A1 (en) | 2023-12-19 | 2025-06-26 | Vectory Therapeutics B.V. | Anti-tdp-43 antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL162181A (en) * | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| EP0438312A3 (en) * | 1990-01-19 | 1992-07-01 | Merck & Co. Inc. | Recombinant human anti-cd18 antibodies |
-
1992
- 1992-05-12 DE DE1992633482 patent/DE69233482T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-12 EP EP92304225A patent/EP0519596B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-13 CA CA 2068593 patent/CA2068593C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-18 JP JP12492392A patent/JP3426615B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002523379A (ja) * | 1998-08-19 | 2002-07-30 | 味の素株式会社 | 抗血栓薬およびヒト化抗フォンビルブランド因子モノクローナル抗体 |
| JP2012097096A (ja) * | 2004-10-25 | 2012-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp | 抗ａｄｄｌ抗体およびこの使用 |
| JP2014527806A (ja) * | 2011-09-06 | 2014-10-23 | エヌヴィーアイピー プロプライエタリー リミテッド | イヌ化抗体及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69233482T2 (de) | 2006-01-12 |
| EP0519596B1 (en) | 2005-02-23 |
| EP0519596A1 (en) | 1992-12-23 |
| DE69233482D1 (de) | 2005-03-31 |
| CA2068593A1 (en) | 1992-11-18 |
| JP3426615B2 (ja) | 2003-07-14 |
| CA2068593C (en) | 2003-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3426615B2 (ja) | 抗体の可変ドメインの免疫原性を減少させる方法 | |
| US6797492B2 (en) | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains | |
| JP3946256B2 (ja) | ヒトインターロイキン５受容体α鎖に対する抗体 | |
| AU763491B2 (en) | Antibodies to CD23, derivatives thereof, and their therapeutic uses | |
| Thomas et al. | Inhibition of complement activity by humanized anti-C5 antibody and single-chain Fv | |
| JP3081641B2 (ja) | 抗体の調製 | |
| JP3786695B2 (ja) | 修飾した抗原性免疾グロブリンによるｔ細胞の活性化 | |
| JP5987822B2 (ja) | 癌胎児性抗原に対する抗体及びその使用 | |
| EP0438310A1 (en) | Method for producing recombinant immunoglobuline | |
| JPH05244982A (ja) | 擬人化ｂ−ｂ１０ | |
| JPH02503514A (ja) | 抗体におけるまたは抗体に関する改良 | |
| JPH01502875A (ja) | 変性抗体のまたは変性抗体に関する改良 | |
| JPH05336989A (ja) | 抗体誘導体 | |
| JPH10501697A (ja) | インターロイキン−５特異的組換え抗体 | |
| NZ276745A (en) | Antibodies recognising a tumour related antigen ca55.1 its production and use | |
| JP2010501164A (ja) | 改良された特性を持つ坑−Ｃ５ａＲ抗体 | |
| RU2746325C1 (ru) | Химерные антитела для лечения заболеваний, характеризующихся отложением амилоида | |
| CA2450828C (en) | Humanized antibodies derived from dd-3b6/22, specific for the d-dimer fragment of fibrin | |
| NO301075B1 (no) | Antistoff som er selektive for TAG-72 for diagnostisk bruk, DNA-sekvens som koder for det, ekspresjonsbærer og celle som kan uttrykke det samt blanding som omfatter antistoffet | |
| KR20120118918A (ko) | 인간화 항-ｅｍａｐｉｉ 항체 및 이의 용도 | |
| EP0440351A2 (en) | Recombinant human anti-CD18 antibodies | |
| EP0438312A2 (en) | Recombinant human anti-CD18 antibodies | |
| CA2106719C (en) | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype | |
| KR20220160670A (ko) | 항 pd-l1 및 pd-l2 항체 및 이의 유도체 및 용도 | |
| CN115989243A (zh) | 一种抗pd-l1/vegf融合蛋白 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20030402 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090509 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100509 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100509 Year of fee payment: 7 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100509 Year of fee payment: 7 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100509 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110509 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110509 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120509 Year of fee payment: 9 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130509 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130509 Year of fee payment: 10 |