JP6271441B2 - 神経突起変性に関連する疾患を診断および治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年1月27日に出願された米国仮出願第61/591,324号の利益を主張するものであり、この内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS−WebによってASCII形式で提出された配列表であって、全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2013年1月25日に作成された前記ASCIIコピーは11423USO.txtという名称であり、100,936バイトのサイズである。
5のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号96または156のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号97または157のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号98または158のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(iiii)配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(jjjj)配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(kkkk)配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号120のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号121のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(llll)配列番号124のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号125のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号126のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号128のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号130のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(mmmm)配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号137のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号138のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(nnnn)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(oooo)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(pppp)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(qqqq)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(rrrr)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(ssss)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(tttt)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(uuuu)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(vvvv)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(wwww)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(xxxx)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号44のアミノ酸配列を含むCDRとを含む可変重ドメイン鎖、および配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽ドメイン鎖;(yyyy)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖、(zzzz)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖から選択されるドメインまたは領域を含む。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5(式1−CDR−H1)(式中、Xaa1は、S、D、E、N、GおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、H、Y、L、SおよびQからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、G、D、A、TおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、I、MおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa5は、S、N、H、A、TおよびQからなる群からのアミノ酸配列である。);
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−(Xaa)n(式2−CDR−H2)(式中、nは、0または1であり、およびXaa1は、W、V、A、G、L、E、SおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、I、MおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、S、N、D、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、P、Y、G、W、H、AおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、Y、N、D、E、S、K、GおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、S、G、D、TおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、G、S、I、E、NおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、N、L、R、S、TおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、T、K、G、N、IおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、N、G、Y、TおよびKからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Y、F、NおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、A、T、V、P、LおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Q、D、PおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa14は、K、S、NおよびLからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、L、F、V、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、Q、K、RおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa17は、グリシンである。);および
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−(Xaa)n(式3−CDR−H3)(式中、nは、0から11であり、およびXaa1は、V、S、E、N、L、D、QおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、G、T、R、Y、L、I、DおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、S、V、D、G、F、Y、P、M、C、LおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、G、L、Y、N、E、K、AおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、P、S、Y、A、V、G、T、EおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、Y、V、S、L、D、G、HおよびPからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、Tyr、Asp、Gly、Ser、Phe、LeuおよびCysからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、Tyr、Lys、Asp、AlaおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、Met、Glu、Phe、Leu、Ser、Thr、ProおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、Asp、Gly、Tyr、Ser、Leu、HisおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Val、Tyr、Leu、His、Gly、TrpおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、TyrおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Tyr、GlyおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa14は、Ala、Leu、ProおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、Met、LeuおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、AspおよびGlyからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa17は、Val、AspおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸である。)
にそれぞれ対応する3つの相補性決定領域(CDR−H1、H2およびH3)を含む可変重ドメインを含む。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−(Xaa)n(式1−CDR−L1)(式中、nは、0から3であり、およびXaa1は、T、S、R、GおよびQからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、G、LおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、T、D、S、NおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、S、K、G、Q、NおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、S、L、G、I、DおよびPからなる群からのアミノ酸配列であり;Xaa6は、S、G、N、HおよびIからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、V、D、I、S、GおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、G、K、A、S、I、N、TおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、D、Y、A、C、SおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、S、A、G、L、VおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、I、C、Y、H、R、NおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、Tyr、Gly、AlaおよびValからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、ValおよびAsnからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa14は、SerおよびHisからなる群より選択されるアミノ酸である。);
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−(Xaa)n(式2−CDR−L2)(式中、nは、0から4であり、およびXaa1は、D、Q、G、V、Y、SおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、V、D、NおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、T、S、Y、NおよびKからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、K、N、D、QおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、R、G、SおよびLからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、P、S、IおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、S、H、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、Asnであり;Xaa9は、Lysであり;およびXaa10は、Glyであり;Xaa11は、Aspである。);および
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−(Xaa)n(式3−CDR−L3)(式中、nは、0から2であり、およびXaa1は、C、Q、H、F、H、L、V、I、K、YおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、S、A、T、QおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、Y、WおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、A、D、G、S、HおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、G、S、N、P、D、VおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、I、T、S、G、L、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、D、T、L、I、PおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、T、G、R、Y、D、N、W、L、FおよびPからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、L、V、G、TおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、Val、TyrおよびHisからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、LeuまたはValである。)
にそれぞれ対応する3つの相補性決定領域(CDR−L1、L2およびL3)を含む可変軽ドメインを含む。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5(式1−CDR−H1)(式中、Xaa1は、S、D、E、N、GおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、H、Y、L、SおよびQからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、G、D、A、TおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、I、MおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa5は、S、N、H、A、TおよびQからなる群からのアミノ酸配列である。);
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−(Xaa)n(式2−CDR−H2)(式中、nは、0または1であり、およびXaa1は、Y、V、A、G、L、G、SおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、I、MおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、S、N、D、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、P、Y、G、W、H、AおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、Y、N、D、E、S、K、GおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、S、G、D、TおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、G、S、I、E、NおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、N、L、R、S、TおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、T、K、G、N、IおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、N、G、Y、TおよびKからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Y、F、NおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、A、T、V、P、LおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Q、D、PおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa14は、K、S、NおよびLからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、L、F、V、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、Q、K、RおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa17は、グリシンである。);および
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−(Xaa)n(式3−CDR−H3)(式中、nは、0から11であり、およびXaa1は、V、S、E、N、L、D、QおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、G、T、R、Y、L、I、DおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、S、V、D、G、F、Y、P、M、C、LおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、G、L、Y、N、E、K、AおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、P、S、Y、A、V、G、T、EおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、Y、V、S、L、D、G、HおよびPからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、Tyr、Asp、Gly、Ser、Phe、LeuおよびCysからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、Tyr、Lys、Asp、AlaおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、Met、Glu、Phe、Leu、Ser、Thr、ProおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、Asp、Gly、Tyr、Ser、Leu、HisおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Val、Tyr、Leu、His、Gly、TrpおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、TyrおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Tyr、GlyおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa14は、Ala、Leu、ProおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、Met、LeuおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、AspおよびGlyからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa17は、Val、AspおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸である。)
にそれぞれ対応する3つの相補性決定領域(CDR−H1、H2およびH3)を含む可変重ドメインを含み;ならびに、
以下の式:
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−(Xaa)n(式1−CDR−L1)(式中、nは、0から3であり、およびXaa1は、T、S、R、GおよびQからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、G、LおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、T、D、S、NおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、S、K、G、Q、NおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、S、L、G、I、DおよびPからなる群からのアミノ酸配列であり;Xaa6は、S、G、N、HおよびIからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、V、D、I、S、GおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、G、K、A、S、I、N、TおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、D、Y、A、C、SおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、S、A、G、L、VおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、I、C、Y、H、R、NおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、Tyr、Gly、AlaおよびValからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、ValおよびAsnからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa14は、SerおよびHisからなる群より選択されるアミノ酸である。);
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−(Xaa)n(式2−CDR−L2)(式中、nは、0から4であり、およびXaa1は、D、Q、G、V、Y、SおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、V、D、NおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、T、S、Y、NおよびKからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、K、N、D、QおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、R、G、SおよびLからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、P、S、IおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、S、H、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、Asnであり;Xaa9は、Lysであり;およびXaa10は、Glyであり;Xaa11は、Aspである。);および
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−(Xaa)n(式3−CDR−L3)(式中、nは、0から2であり、およびXaa1は、C、Q、H、F、H、L、V、I、K、YおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、S、A、T、QおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、Y、WおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、A、D、G、S、HおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、G、S、N、P、D、VおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、I、T、S、G、L、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、D、T、L、I、PおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、T、G、R、Y、D、N、W、L、FおよびPからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、L、V、G、TおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、Val、TyrおよびHisからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、LeuまたはValである。)
にそれぞれ対応する3つの相補性決定領域(CDR−L1、L2およびL3)を含む可変軽ドメインも含む単離された抗体またはこの抗体断片を対象とする。
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定的であることを意図するものではない。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「and」および「the」は、文脈上特に明記されない限り、複数形に関する言及を含む。
本明細書で使用される場合、「約」は、表示されている値からおおよそ+/−10%の変動を指し得る。このような変動は、これについて具体的に言及されているか否かにかかわらず、本明細書で提供される任意の所定値に常に含まれると理解するべきである。
本明細書では、「親和性成熟抗体」は、1つ以上のCDRに対する1つ以上の改変であって、標的抗原に対する抗体の親和性(即ち、KD、kdまたはka)を、この改変をもたない親抗体と比較して改善する改変を有する抗体を指すのに使用される。例示的な親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはさらにピコモルの親和性を有するであろう。親和性成熟抗体を生産するための様々な手法が当技術分野において公知であり、バイオディスプレイを使用して調製された結合抗体ライブラリのスクリーニングが挙げられる。例えば、Marks et al,BioTechnology,10:779−783(1992)には、VHおよびVLドメインのシャッフリングによる親和性成熟が記載されている。Barbas et al,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,91:3809−3813(1994);Schier et al,Gene,169:147−155(1995);Yelton et al,J.Immunol,155:1994−2004(1995);Jackson et al,J.Immunol,154(7):3310−3319(1995);およびHawkins et al,J.Mol.Biol,226:889−896(1992)には、CDRおよび/またはフレームワーク残基のランダム変異誘発が記載されている。米国特許第6,914,128号明細書には、活性を増強するアミノ酸残基による選択的変異誘発部位および接触部位または超変異部位における選択的変異が記載されている。
本明細書で使用される場合、「抗体」および「複数の抗体」は、モノクローナル抗体、多特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体(完全または部分的ヒト化)、動物抗体、例えば限定されないが、トリ(例えば、カモまたはガチョウ)、サメ、クジラおよび非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ラクダ、ラマ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ラット、マウスなど)または非ヒト霊長類(例えば、サル、チンパンジーなど)を含む哺乳動物、組換え抗体、キメラ抗体、一本鎖Fv(「scFv」)、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、Fab断片、F(ab’)断片、F(ab’)2断片、ジスルフィド結合Fv(「sdFv」)および抗イディオタイプ(「抗Id」)抗体、二重ドメイン抗体、二重可変ドメイン(DVD)または三重可変ドメイン(TVD)抗体(二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびこの作製方法は、それぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれるWu,C,et al,Nature Biotechnology,25(11):1290−1297(2007)および国際公開第2001/058956号に記載されている。)、ならびに上記のいずれかの機能的に活性なエピトープ結合断片を指す。特に、抗体としては、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片、即ち分析物結合部位を含む分子が挙げられる。免疫グロブリン分子は、任意の型(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)またはサブクラスのものであり得る。簡素化のために、分析物に対する抗体は、本明細書では「抗分析物抗体」または単に「分析物抗体」(例えば、抗RGMa抗体またはRGMa抗体)と称されることが多い。
本明細書で使用される場合、「抗体断片」は、抗原結合部位または可変領域を含むインタクトな抗体の一部を指す。前記一部は、インタクトな抗体のFc領域の定常重鎖ドメイン(即ち、抗体のアイソタイプに応じて、CH2、CH3またはCH4)を含まない。抗体断片の例としては、限定されないが、Fab断片、Fab’断片、Fab’−SH断片、F(ab’)2断片、Fd断片、Fv断片、ダイアボディ、一本鎖Fv(scFv)分子、1つの軽鎖可変ドメインのみを含有する一本鎖ポリペプチド、軽鎖可変ドメインの3つのCDRを含有する一本鎖ポリペプチド、1つの重鎖可変領域のみを含有する一本鎖ポリペプチドおよび重鎖可変領域の3つのCDRを含有する一本鎖ポリペプチドが挙げられる。
結合定数を本明細書で説明する。本明細書で使用される場合、用語「会合速度定数」、「kon」または「ka」は、以下の方程式によって示されているように、標的抗原に対する抗体の結合速度または抗体と抗原との間の複合体形成速度を示す値を指す:
抗体(Ab)+抗原(Ag)→Ab−Ag。
抗体(Ab)+抗原(Ag)←Ab−Ag。
本明細書では、「結合タンパク質」は、例えば、ポリペプチド、抗原、化合物または他の分子または任意の種類の基質などの結合パートナーに結合して複合体を形成する単量体または多量体タンパク質を指すのに使用される。結合タンパク質は、結合パートナーに特異的に結合する。結合タンパク質としては、抗体および当技術分野において公知のおよび本明細書における下記のこの抗原結合断片およびこの他の種々の形態および誘導体、ならびに抗原分子または抗原分子上の特定の部位(エピトープ)に結合する1つ以上の抗原−結合ドメインを含む他の分子が挙げられる。従って、結合タンパク質としては、限定されないが、抗体、四量体免疫グロブリン、IgG分子、IgG1分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ヒト化抗体、親和性成熟抗体、および抗原に結合する能力を保持する任意のこのような抗体の断片が挙げられる。
本明細書では、「二特異性抗体」は、クアドローマ技術によって(Milstein et al,Nature,305(5934):537−540(1983)を参照のこと)、2つの異なるモノクローナル抗体の化学的コンジュゲーションによって(Staerz et al.,Nature,314(6012):628−631(1985)を参照のこと)、または変異をFc領域に導入するノブ・イントゥ・ホール(knob−into−hole)もしくは類似のアプローチによって(Holliger et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90(14):6444−6448(1993)を参照のこと)作製され、この結果、複数の異なる免疫グロブリン種が得られる全長抗体を指すのに使用され、このうち1つのみが、機能性二特異性抗体である。二特異性抗体は、この2つの結合アーム(一組のHC/LC)の一方上で1つの抗原(またはエピトープ)に結合し、この第2のアーム(別組のHC/LC)上で異なる抗原(またはエピトープ)に結合する。この定義によれば、二特異性抗体は、2つの別個の抗原結合アーム(特異性およびCDR配列の両方において)を有し、これが結合する各抗原に対して一価である。
本明細書では、「CDR」は、抗体可変配列内の「相補性決定領域」を指す。重鎖および軽鎖の可変領域それぞれに3つのCDRがあり、これらは、各可変領域の「CDR1」、「CDR2」および「CDR3」と指定されている。本明細書で使用される場合、用語「CDRセット」は、抗原に結合する単一の可変領域中に存在する3つのCDRの一群を指す。これらのCDRの正確な境界は、異なるシステムに従って異なって定義されている。Kabat(Kabat et al,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987)and(1991))によって記載されているシステムは、抗体の任意の可変領域に適用可能な一義的な残基ナンバリングシステムを提供するだけではなく、3つのCDRを定義する正確な残基境界も提供する。これらのCDRは、「KabatのCDR」と称され得る。Chothiaおよび共同研究者(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol,196:901−917(1987);およびChothia et al,Nature,342:877−883(1989))は、KabatのCDR内の特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにもかかわらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの下位部分は、「L1」、「L2」および「L3」または「H1」、「H2」および「H3」と指定され、ここで、「L」および「H」は、軽鎖領域および重鎖領域をそれぞれ指定する。これらの領域は、「ChothiaのCDR」と称され得、KabatのCDRと重複する境界を有する。KabatのCDRと重複するCDRを定義する他の境界は、Padlan,FASEB J.,9:133−139(1995)およびMacCallum,J.Mol.Biol,262(5):732−745(1996)によって記載されている。さらに他のCDR境界定義は、本明細書のシステムの1つに厳密には従わない場合があるが、それでもなおKabatのCDRと重複し、特定の残基または残基群またはCDR全体でさえ抗原結合に有意な影響を与えないという予測または実験的知見を踏まえて、短くなることもあるし、または長くなることもある。本明細書で使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従って定義されたCDRを用い得るが、特定の実施形態は、KabatまたはChothiaによって定義されるCDRを使用する。
「成分」、「複数の成分」または「少なくとも1つの成分」は、一般に、本明細書に記載される方法および当技術分野において公知の他の方法に従って、試験試料、例えば、患者の尿、血清または血漿試料をアッセイするためのキットに含まれ得る捕捉抗体、検出またはコンジュゲート較正用物質、対照、感度パネル、容器、緩衝液、希釈液、塩、酵素、酵素の補助因子、検出試薬、前処理試薬/溶液、基質(例えば、溶液として)、停止溶液などを指す。アッセイで使用するために、幾つかの成分は溶液性のものでもよいし、または再構成用に凍結乾燥したものでもよい。
本明細書で使用される場合、「コンセンサス」または「コンセンサス配列」は、特定抗原の複数のサブタイプのアライメント分析に基づいて構築された合成核酸配列または対応するポリペプチド配列を指す。前記配列は、特定抗原の複数のサブタイプまたはセロタイプに対する広範な免疫を誘導するのに使用され得る。融合タンパク質などの合成抗原をコンセンサス配列(またはコンセンサス抗原)に操作することができる。
本明細書で使用される場合、「対照」は、対象とする分析物、例えば、RGMa(例えば、膜結合RGMa、可溶性RGMa、膜結合RGMaの断片、可溶性RGMaの断片、RGMa(膜結合RGMaまたは可溶性RGMa)の変異体またはこれらの任意の組み合わせ)を含まないことが公知の組成物(「陰性」)、または対象とする分析物、例えば、RGMa(例えば、膜結合RGMa、可溶性RGMa、膜結合RGMaの断片、可溶性RGMaの断片、RGMa(膜結合RGMaまたは可溶性RGMa)の変異体またはこれらの任意の組み合わせ)を含むことが公知の組成物(「陽性対照」)を指す。陽性対照は、既知濃度のRGMaを含み得る。本明細書では、「対照」、「陽性対照」および「較正用物質」は、既知濃度のRGMaを含む組成物を指すのに互換的に使用され得る。「陽性対照」は、アッセイの性能特性を確立するのに使用され得、試薬(例えば、分析物)の完全性の有用な指標である。「正常対照」は、鉄関連疾患または障害がない試料または被験体を指し得る。
本明細書で使用される場合、抗体の「誘導体」は、非改変(genuine)抗体または親抗体と比較して、アミノ酸配列に1つ以上の改変を有する抗体を指し、改変されたドメイン構造を示し得る。誘導体は、ネイティブな抗体に見られる典型的なドメイン構造およびアミノ酸配列を依然としてとることができ、標的(抗原)に特異的に結合することができる。抗体誘導体の典型的な例は、他のポリペプチドにカップリングされた抗体、再配置された抗体ドメイン、または抗体断片である。誘導体はまた、少なくとも1つのさらなる化合物、例えば、共有結合または非共有結合によって連結されているタンパク質ドメインを含み得る。連結は、当技術分野において公知の方法による遺伝子融合に基づくものであり得る。本発明に従って用いられる抗体を含む融合タンパク質中に存在するさらなるドメインは、好ましくは、柔軟なリンカー、有利には、さらなるタンパク質ドメインのC末端と抗体のN末端との間の距離(またはこの逆も同様である。)を結ぶのに十分な長さの複数の親水性ペプチド結合アミノ酸を含むペプチドリンカーによって連結され得る。抗体は、生物学的活性または固体支持体に対する選択的結合に適切なコンフォメーションを有するエフェクター分子、例えば、生物学的に活性な物質(例えば、サイトカインまたは成長ホルモン)、化学薬剤、ペプチド、タンパク質または薬物に連結され得る。
本明細書では、「二重特異性抗体」は、この2つの結合アーム(一組のHC/LC)のそれぞれにおいて2つの異なる抗原(またはエピトープ)に結合することができる全長抗体を指すのに使用される(国際公開第02/02773号を参照のこと)。従って、二重特異性結合タンパク質は、同一の特異性および同一のCDR配列を有する2つの同一の抗原結合アームを有し、これが結合する各抗原に対して二価である。
本明細書では、「二重可変ドメイン」は、結合タンパク質上の2つ以上の抗原結合部位を指すのに使用され、二価(2つの抗原結合部位)、四価(4つの抗原結合部位)または多価結合タンパク質であり得る。DVDは、単一特異性、即ち、1つの抗原(または1つの特異的エピトープ)に結合することができるか、または多重特異性、即ち、2つ以上の抗原(即ち、同じ標的抗原分子の2つ以上のエピトープまたは異なる標的抗原の2つ以上のエピトープ)に結合することができる。好ましいDVD結合タンパク質は、2つの重鎖DVDポリペプチドおよび2つの軽鎖DVDポリペプチドを含み、「DVD免疫グロブリン」または「DVD−Ig」と称される。従って、このようなDVD−Ig結合タンパク質は、四量体であり、IgG分子を連想させるが、IgG分子よりも多くの抗原結合性の部位を提供する。従って、四量体DVD−Ig分子の半分はそれぞれ、IgG分子の半分の一方を連想させ、重鎖DVDポリペプチドおよび軽鎖DVDポリペプチドを含むが、単一の抗原結合ドメインを提供するIgG分子の一組の重鎖および軽鎖とは異なり、DVD−Igの一組の重鎖および軽鎖は、2つ以上の抗原結合部位を提供する。
「エピトープ」もしくは「複数のエピトープ」または「対象とするエピトープ」は、認識される任意の分子上の部位であって、この特異的な結合パートナー上の相補的部位に結合することができる部位を指す。分子および特異的結合パートナーは、特異的結合対の一部である。例えば、エピトープは、ポリペプチド、タンパク質、ハプテン、炭水化物抗原(例えば、限定されないが、糖脂質、糖タンパク質またはリポ多糖)または多糖上にあり得る。この特異的結合パートナーは、限定されないが、抗体であり得る。
本明細書で使用される場合、「フレームワーク」(FR)または「フレームワーク配列」は、CDRを除いた残りの可変領域配列を指す。CDR配列の正確な定義は、様々なシステムによって決定することができるので(例えば、上記を参照のこと)、フレームワーク配列の意味は、これに対応して様々な解釈がなされる。6つのCDR(軽鎖のCDR−L1、−L2および−L3ならびに重鎖のCDR−H1、−H2および−H3)はまた、軽鎖および重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の4つの小領域(FR1、FR2、FR3およびFR4)に分け、ここで、CDR1はFR1とFR2との間に位置し、CDR2はFR2とFR3との間に位置し、CDR3はFR3とFR4との間に位置する。他のものによって言及される場合、フレームワーク領域は、特定の小領域をFR1、FR2、FR3またはFR4と指定せずに、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内のFRを一体としたもの表す。本明細書で使用される場合は、FRは、4つの小領域のうち1つを表し、複数のFRは、フレームワーク領域を構成する4つの小領域のうち2つ以上を表す。
本明細書で使用される場合、「機能的抗原結合部位」は、標的抗原に結合することができる結合タンパク質(例えば、抗体)上の部位を意味し得る。抗原結合部位の抗原結合親和性は、抗原結合部位が由来する親結合タンパク質、例えば、親抗体ほど強くなくてもよいが、抗原に結合する能力は、抗原に結合するタンパク質、例えば、抗体を評価するための様々な公知の方法のいずれか1つを使用して測定可能でなければならない。さらに、本明細書では、多価タンパク質の抗原結合部位それぞれの抗原結合親和性は、定量的に同じである必要はない。
本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含み得る。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロにおけるランダム変異誘発および部位特異的変異誘発によって、またはインビボにおける体細胞変異によって導入される変異)を含み得る。しかしながら、本明細書で使用される場合、用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列が、ヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含まないものとする。
本明細書では、「ヒト化抗体」は、非ヒト種(例えば、マウス)由来の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列を含むが、VHおよび/またはVL配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」、即ち、ヒト生殖系列可変配列とより類似するように変更されている抗体を説明するのに使用される。「ヒト化抗体」は、対象とする抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク(FR)領域と、非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域(CDR)とを含む抗体またはこの変異体、誘導体、類似体もしくは断片である。本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、CDRとの関連では、非ヒト抗体CDRのアミノ酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を有するCDRを指す。ヒト化抗体は、CDR領域の全部または実質的に全部が、非ヒト免疫グロブリン(即ち、ドナー抗体)のものに対応し、フレームワーク領域の全部または実質的に全部が、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである少なくとも1つの、通常2つの可変ドメイン(Fab、Fab’、F(ab’)2、FabC、Fv)の実質的に全部を含む。一実施形態では、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)、通常、ヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含む。幾つかの実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖と、重鎖の少なくとも可変ドメインとを含有する。抗体はまた、重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、CH3およびCH4領域を含み得る。幾つかの実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖のみを含有する。幾つかの実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含有する。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメインおよび/またはヒト化重鎖のみを含有する。
本明細書では、2つ以上のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列との関連で使用される場合、「同一」または「同一性」は、当該配列が、指定領域にわたって指定割合の同一残基を有することを意味し得る。2つの配列を最適にアライメントし、指定領域にわたって2つの配列を比較し、両配列で同一残基が存在する位置の数を決定して一致位置の数を得て、一致位置の数を指定領域の位置の総数で割り、この結果に100を乗じて配列同一性の割合を得ることによって、前記割合を計算することができる。2つの配列が異なる長さのものであるか、またはアライメントにより1つ以上の付着末端が生じ、指定の比較領域に単一配列のみが含まれる場合には、単一配列の残基を計算の分母に含めるが、分子には含めない。
本明細書で使用される場合、「単離されたポリヌクレオチド」は、ポリヌクレオチド(例えば、ゲノム、cDNAまたは合成起源またはこれらの組み合わせ)を意味し得、この起源によって、単離されたポリヌクレオチドは、天然では「単離されたポリヌクレオチド」が共に見られるポリヌクレオチドの全部または一部と会合していないか;天然では連結していないポリヌクレオチドと作動可能に連結されているか;または天然ではより長い配列の一部として存在しないものである。
本明細書で使用される場合、「標識」および「検出可能な標識」は、抗体と分析物との間の反応を検出可能にするために抗体または分析物に結合された部分を指し、このようにして標識された抗体または分析物は、「検出可能に標識された」と称される。標識は、視覚的手段または機器的手段によって検出可能なシグナルを生成し得る。種々の標識としては、シグナル生成物質、例えば、色素原、蛍光化合物、化学発光化合物、放射性化合物などが挙げられる。標識の代表例としては、光を生成する部分、例えば、アクリジニウム化合物、および蛍光を生成する部分、例えば、フルオレセインが挙げられる。他の標識は、本明細書に記載されている。これに関して、部分これ自体は検出可能ではなくてもよいが、さらに別の部分と反応して検出可能になり得る。用語「検出可能に標識された」の使用は、このような標識を包含するものとする。
「連結配列」または「連結ペプチド配列」は、対象とする1つ以上のポリペプチド配列(例えば、全長、断片など)に接続された天然または人工のポリペプチド配列を指す。用語「接続された」は、連結配列と、対象とするポリペプチド配列との結合を指す。このようなポリペプチド配列は、好ましくは、1つ以上のペプチド結合によって結合される。連結配列は、約4から約50アミノ酸の長さを有し得る。好ましくは、連結配列の長さは、約6から約30アミノ酸である。アミノ酸の置換、付加または欠失によって天然の連結配列を改変して、人工の連結配列を作ることができる。例示的な連結配列としては、限定されないが、以下のものが挙げられる:(i)アミノ酸配列HHHHHH(配列番号148)を有する6XHisタグ(配列番号148)などのヒスチジン(His)タグは、対象とするポリペプチドおよび抗体の単離および精製を容易にするために連結配列として有用である;(ii)Hisタグのようなエンテロキナーゼ切断部位は、対象とするタンパク質および抗体の単離および精製に使用される。多くの場合、エンテロキナーゼ切断部位は、対象とするタンパク質および抗体の単離および精製において、Hisタグと共に使用される。種々のエンテロキナーゼ切断部位が、当技術分野において公知である。エンテロキナーゼ切断部位の例としては、限定されないが、アミノ酸配列DDDDK(配列番号149)およびこの誘導体(例えば、ADDDDK(配列番号150)など)が挙げられる;(iii)一本鎖可変領域断片の軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域を連結または接続するために、種々の配列を使用することができる。他の連結配列の例は、Bird et al,Science 242:423−426(1988);Huston et al,PNAS USA 85:5879−5883(1988);およびMcCafferty et al,Nature 348:552−554(1990)に見られ得る。さらなる機能、例えば、薬物の結合または固体支持体への結合のために、連結配列を改変することもできる。本開示との関連では、モノクローナル抗体は、例えば、Hisタグ、エンテロキナーゼ切断部位またはこの両方などの連結配列を含有し得る。
本明細書では、「多価結合タンパク質」は、2つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質(本明細書では、「抗原結合ドメイン」とも称される。)を指すのに使用される。多価結合タンパク質は、好ましくは、3つ以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般に、天然に存在する抗体ではない。用語「多重特異性結合タンパク質」は、同じ標的分子の2つ以上の異なるエピトープに結合することができる結合タンパク質を含む、2つ以上の関連または非関連標的に結合することができる結合タンパク質を指す。
「所定のカットオフ」および「所定のレベル」は、一般に、種々の臨床パラメータ(例えば、疾患の重症度、進行/非進行/改善など)と既に結びつけられているかまたはこれらに関連付けられている所定のカットオフ/レベルに対してアッセイ結果を比較することによって、診断/予測/治療効果の結果を評価するのに使用されるアッセイカットオフ値を指す。本発明の開示は、例示的な所定のレベルを提供する。しかしながら、カットオフ値は、イムノアッセイの性質(例えば、用いられる抗体など)に応じて変化し得ることが周知である。さらに、この開示に基づいて、他のイムノアッセイについてのイムノアッセイ特異的カットオフ値を得るために、本明細書における開示を他のイムノアッセイに対して適合させることは、十分に当技術分野における通常の技術範囲内である。所定のカットオフ/レベルの厳密な値はアッセイ間で変化し得るのに対して、本明細書に記載されている相関関係は一般に適用可能であるはずである。
本明細書に記載される診断アッセイで使用される場合、「前処理試薬」、例えば、溶解、沈殿および/または可溶化試薬は、任意の細胞を溶解し、および/または試験試料中に存在する任意の分析物を可溶化するものである。さらに本明細書に記載されているように、前処理は、すべての試料に必要ではない。とりわけ、分析物(即ち、RGMa(例えば、膜結合RGMa、可溶性RGMa、膜結合RGMaの断片、可溶性RGMaの断片、RGMa(膜結合RGMaまたは可溶性RGMa)の変異体またはこれらの任意の組み合わせ))を可溶化することは、試料中に存在する任意の内在性結合タンパク質からの分析物の放出を伴う。前処理試薬は、均一(分離段階を必要としない)または不均一(分離段階を必要とする。)であり得る。不均一前処理試薬を使用する場合、アッセイの次の段階へ進む前に、沈殿した分析物結合タンパク質が試験試料から除去される。前処理試薬は、(a)1つ以上の溶媒および塩、(b)1つ以上の溶媒、塩および洗浄剤、(c)洗浄剤、(d)洗浄剤および塩、または(e)細胞溶解および/もしくは分析物の可溶化に適切な任意の試薬または試薬の組み合わせを場合により含み得る。
本明細書に記載されるイムノアッセイおよびキットとの関連では、「品質管理試薬」は、限定されないが、較正用物質、対照および感度パネルを含む。「較正用物質」または「標準」は、通常、分析物、例えば、抗体または分析物の濃度を内挿するための較正(標準)曲線を確立するのに(例えば、1つ以上、例えば複数)使用される。または、所定の正/負のカットオフに近い単一の較正用物質を使用することができる。「感度パネル」を構成するために、複数の較正用物質(即ち、2つ以上の較正用物質または様々な量の較正用物質)を併せて使用することができる。
「組換え抗体」および「複数の組換え抗体」は、組換え技術によって、1つ以上のモノクローナル抗体の全部または一部をコードする核酸配列を適切な発現ベクター中にクローニングし、続いて、適切な宿主細胞中で抗体を発現させることを含む1つ以上の段階によって調製された抗体を指す。この用語は、限定されないが、組換え的に生産されたモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体(完全または部分的にヒト化)、抗体断片から形成された多重特異性または多価構造、二官能性抗体、ヘテロコンジュゲートAb、DVD−Ig(登録商標)および本明細書の(i)に記載される他の抗体を含む。(二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびこの作製方法は、Wu,C.,et al.,Nature Biotechnology,25:1290−1297(2007)に記載されている。)本明細書で使用される場合、用語「二官能性抗体」は、ある抗原性部位に対する特異性を有する第1のアームと、異なる抗原性部位に対する特異性を有する第2のアームとを含む抗体を指し、即ち、二官能性抗体は二重特異性を有する。
「試料」、「試験試料」および「患者の試料」は、本明細書では互換的に使用され得る。尿、血清、血漿、羊水、脳脊髄液、胎盤細胞もしくは組織、内皮細胞、白血球または単球の試料などの試料は、患者から得られた状態のまま直接使用することができ、または本明細書で考察される幾つかの方法もしくは当技術分野において公知の別の方法で試料の特性を改変するために、例えば、ろ過、蒸留、抽出、濃縮、遠心分離、干渉成分の不活性化および試薬の追加などによって前処理することができる。
「一連の較正組成物」は、既知濃度のCys−CRGMaを含む複数の組成物を指し、これらの組成物はそれぞれ、Cys−CRGMaの濃度が一連の較正組成物における他の組成物と異なる。
「固相」は、不溶であるか、または後続反応によって不溶となり得る任意の材料を指す。固相は、捕捉剤を誘引および固定化する固有の能力について選択され得る。または、固相は、これに、捕捉剤を誘引および固定化する能力を有する連結剤を付着することができる。連結剤は、例えば、捕捉剤自体または捕捉剤にコンジュゲートした帯電物質に関して逆帯電した帯電物質を含み得る。一般に、連結剤は、固相上に固定化された(固相に結合した)および結合反応を通じて捕捉剤を固定化する能力を有する任意の(好ましくは特異的な)結合パートナーであり得る。連結剤によって、アッセイの実施の前またはアッセイの実施の間に、捕捉剤が固相材料に間接的に結合することが可能になる。固相は、例えば、プラスチック、誘導体化されたプラスチック、磁性金属もしくは非磁性金属、ガラスまたはケイ素であり得、例えば、試験管、マイクロタイターウェル、シート、ビーズ、微粒子、チップおよび当業者に公知の他の構造物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「特異的結合」または「特異的に結合すること」は、抗体、タンパク質またはペプチドと、第2の化学種との相互作用を指し得、ここで、相互作用は、化学種上の特定の構造(例えば、抗原決定基またはエピトープ)の存在に依存する;例えば、抗体は、タンパク質一般にではなく、特定のタンパク質構造を認識して結合する。抗体が、エピトープ「A」に対して特異的である場合には、標識された「A」および抗体を含有する反応物中のエピトープA(または遊離の、標識されていないA)を含有する分子の存在は、抗体に結合している標識されたAの量を減少させる。
「特異的結合パートナー」は、特異的結合対のメンバーである。特異的結合対は、化学的または物理的手段によって互いに特異的に結合する2つの異なる分子を含む。従って、一般的なイムノアッセイの抗原および抗体の特異的結合対に加えて、他の特異的結合対としては、ビオチンおよびアビジン(またはストレプトアビジン)、炭水化物およびレクチン、相補的ヌクレオチ配列、エフェクターおよび受容体分子、補助因子および酵素、酵素および酵素阻害剤などが挙げられ得る。さらに、特異的結合対としては、元の特異的結合メンバーの類似体であるメンバー、例えば、分析物類似体が挙げられ得る。免疫反応特異的結合メンバーとしては、単離されているかまたは組換え的に生産されたかにかかわらず、抗原、抗原断片およびモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含む抗体、ならびにこれらの複合体および断片が挙げられる。
本明細書では、「ストリンジェントな条件」は、6x塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(SSC)中、約45℃で、フィルタに結合したDNAにハイブリダイズさせ、続いて、0.2xSSC/0.1%SDS中、約50から65℃で1回以上洗浄することを説明するのに使用される。用語「高ストリンジェントな条件下」は、6xSSC中、約45℃で、フィルタに結合した核酸にハイブリダイズさせ、続いて、0.1xSSC/0.2%SDS中、約68℃で1回以上洗浄すること、または他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下を指す。例えば、Ausubel,F.M.et al,eds.,1989,Current Protocols in Molecular Biology,Vol.1,Green Publishing Associates,Inc.and John Wiley&Sons,Inc.,New York at pages 6.3.1−6.3.6 and 2.10.3を参照のこと。
本明細書では、「治療する」、「治療すること」または「治療」はそれぞれ、このような用語が適用される疾患またはこのような疾患の1つ以上の症候を、回復、軽減またはこの進行を阻害することを説明するのに互換的に使用される。被験体の症状によって、この用語はまた、疾患を予防することを指し、疾患の発症を予防すること、または疾患に関連する症候を予防することを含む。治療は、急性的に実施してもよいし、慢性的に実施してもよい。この用語はまた、疾患に伴う苦痛の前に、疾患またはこのような疾患に関連する症候の重症度を減少させることを指す。苦痛の前の疾患の重症度のこのような予防または減少は、本発明の抗体または医薬組成物を、投与時点では疾患に罹患していない被験体に投与することを指す。「予防すること」はまた、疾患またはこのような疾患に関連する1つ以上の症候の再発の予防を指す。「治療」および「治療的に」は、「治療すること」について上に定義したような治療行為を指す。
本明細書で使用される場合、「トレーサー」は、標識にコンジュゲートした分析物または分析物断片、例えば、フルオレセイン部分にコンジュゲートしたCys−CRGMaを指し、ここで、標識にコンジュゲートした分析物は、分析物に特異的な抗体上の部位に対して分析物と有効に競合することができる。
本明細書では、「変異体」は、アミノ酸の挿入、欠失または保存的置換によってアミノ酸配列が異なるが、少なくとも1つの生物学的活性を保持するペプチドまたはポリペプチドを説明するのに使用される。「生物学的活性」の代表例としては、特異的抗体によって結合される能力、または免疫反応を促進する能力が挙げられる。本明細書では、変異体はまた、少なくとも1つの生物学的活性を保持するアミノ酸配列を有する参照タンパク質と実質的に同一のアミノ酸配列を有するタンパク質を説明するのに使用される。アミノ酸の保存的置換、即ち、アミノ酸を、同様の特性(例えば、親水性および荷電領域の程度および分布)の異なるアミノ酸と置換することは、当技術分野では、通常、微小変化を含むと認識されている。これらの微小変化は、部分的には、当技術分野において理解されるように、アミノ酸の疎水性親水性指数を考慮することによって同定され得る。Kyte et al.,J.Mol.Biol.157:105−132(1982)。アミノ酸の疎水性親水性指数は、この疎水性および電荷を考慮することに基づいている。同様の疎水性親水性指数のアミノ酸は、置換してもタンパク質機能を依然として保持し得るということが当技術分野において公知である。一態様では、±2の疎水性親水性指数を有するアミノ酸が置換される。アミノ酸の親水性はまた、生物学的機能を保持するタンパク質をもたらす置換を明らかにするのに使用され得る。ペプチドとの関連でアミノ酸の親水性を考慮することによって、抗原性および免疫原性と十分に相関すると報告されている有用な尺度であるこのペプチドの最大局所平均親水性を算出することが可能になる。全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,554,101号明細書を参照のこと。当技術分野において理解されるように、同様の親水性値を有するアミノ酸の置換は、生物学的活性、例えば、免疫原性を保持するペプチドをもたらし得る。置換は、互いに±2以内の親水性値を有するアミノ酸を用いて実施され得る。アミノ酸の疎水性指数および親水性値は両方とも、アミノ酸の特定の側鎖によって影響を受ける。この知見と一致して、生物学的機能と適合するアミノ酸置換は、疎水性、親水性、電荷、大きさおよび他の特性によって明らかにされるように、アミノ酸、特に、これらのアミノ酸の側鎖の相対類似性に依存すると理解される。「変異体」はまた、抗RGMa抗体の抗原反応性断片であって、対応する抗RGMa抗体断片とはアミノ酸配列が異なるが依然として抗原反応性であり、RGMaに対する結合について、対応する抗RGMa抗体断片と競合することができる抗原反応性断片を指すのに使用され得る。「変異体」はまた、タンパク質分解、リン酸化または他の翻訳後修飾などによって異なってプロセシングされるが、この抗原反応性を依然として保持するポリペプチドまたはこの断片を説明するのに使用され得る。
本明細書では、「ベクター」は、連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を説明するのに使用される。ベクターの一種は、「プラスミド」であり、これは、さらなるDNAセグメントがライゲーションされ得る環状の二本鎖DNAループを指す。別の種類のベクターは、ウイルスベクターであり、さらなるDNAセグメントがウイルスゲノム中にライゲーションされ得る。ある特定のベクターは、これらが導入されている宿主細胞において自己複製することができる(例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター)は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノム中に組み込まれることができ、これにより、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、ある特定のベクターは、これらが作動可能に連結されている遺伝子の発現を指示することができる。このようなベクターは、本明細書では、「組換え発現ベクター」(または単に「発現ベクター」)と称される。一般に、組換えDNA技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。プラスミドは、最もよく使用される形態のベクターであるので、「プラスミド」および「ベクター」は互換的に使用され得る。しかしながら、同等の機能を果たす他の形態の発現ベクター、例えば、ウイルスベクター(例えば、複製欠陥レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス)を使用することができる。これに関して、本開示との関連では、RNA型のベクター(RNAウイルスベクターを含む。)も用途があり得る。
神経突起変性疾患および障害を治療する方法に使用するための抗体が本明細書で提供される。本明細書に記載される抗体の幾つかは、RGMaに結合するが、反発性ガイダンス分子c(「RGMc」)との反応性を最小化または排除するのを選択したものである。例えば、表4を参照すると、PRO融合由来モノクローナル抗体AE12−1およびAE12−1変異体(AE12−1F、AE12−1H、AE12−1L、AE12−1V、AE12−1I、AE12−1KおよびAE12−1Y)は、RGMcと交差反応せずに(低検出)RGMa中和活性を示す。RGMaに対して生じる抗体はRGMcと交差反応し得ることが多く、高静脈内用量では、肝細胞における鉄蓄積をもたらし得るので、本明細書に記載される抗体のRGMaに対する特異的結合は治療上有益である。さらに、これらの抗体の高選択性は、広い治療用量域または治療範囲をもたらす。
47アミノ酸の予測N末端シグナルペプチドと、C末端GPI結合シグナルとを有する450アミノ酸のタンパク質として存在し得るヒトRGMaは、神経発達および細胞生存において役割を果たす分泌分子であるネトリンの受容体でもある膜貫通タンパク質ネオゲニンに結合することによって、網膜軸索の誘導を調節すると最初に提案された。網膜軸索の誘導に加えて、RGMaは、成体ラットにおける軸索成長を阻害することが示されている。Yamashita et al.,Current Opinion in Neurobiology(2007)17:1−6を参照のこと。これらの機構と一致して、RGMa発現は脊髄損傷後に増加するが、この間にRGMaを阻害すると軸索成長が増強される。Kitayama et al,PLoS One,(2011)Vol.6(9),pages 1−9;およびHata et al,J.Cell Biol.(2006)173:47−58を参照のこと。RGMa発現はまた、局所的脳虚血または外傷性脳損傷を患っているヒトの病変部位および瘢痕組織でアップレギュレートしている。Yamashita et al.,Current Opinion in Neurobiology(2007)17:1−6;Schwab et al,Arch Neurol(2005)22:2134−2144;およびMuramatsu et al,Nat.Medicine(2011)17:488−94を参照のこと。
抗体は、RGMa、この断片またはこの変異体に結合する抗体である。抗体は、抗RGMa抗体またはこの変異体もしくは誘導体の断片であり得る。抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であり得る。抗体は、キメラ抗体、一本鎖抗体、親和性成熟抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体または抗体断片、例えば、Fab断片またはこれらの混合物であり得る。抗体断片または誘導体は、F(ab’)2、FvまたはscFv断片を含み得る。抗体誘導体は、ペプチド模倣によって生産され得る。さらに、一本鎖抗体の生産について記載されている技術を、一本鎖抗体を生産するために適合させることができる。
抗体は、RGMa(配列番号65)、配列番号66、配列番号74、これらの断片またはこれらの変異体に免疫特異的に結合し得、少なくとも1.0x10−3s−1、少なくとも1.0x10−4s−1、少なくとも1.0x10−5s−1、少なくとも1.0x10−6s−1のkoff(またはkd)を有し得るか、または1.0x10−3s−1から1.0x10−6s−1、1.0x10−3s−1から1.0x10−5s−1もしくは1.0x10−3s−1から1.0x10−4s−1の範囲のkoff(またはkd)を有する。断片は、配列番号66または配列番号74であり得る。
(a)重鎖および軽鎖のCDR
抗体は、RGMa(配列番号65)、配列番号66、配列番号74、これらの断片またはこれらの変異体に免疫特異的に結合し得、表1に示されている可変重鎖および/または可変軽鎖を含み得る。抗体は、RGMa、この断片またはこの変異体に免疫特異的に結合し得、また表1に示されている重鎖または軽鎖のCDR配列の1つ以上を含み得る。抗体の軽鎖は、カッパ鎖またはラムダ鎖であり得る。例えば、表1を参照のこと。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5(式1−CDR−H1)(式中、Xaa1は、S、D、E、N、GおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、H、Y、L、SおよびQからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、G、D、A、TおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、I、MおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa5は、S、N、H、A、TおよびQからなる群からのアミノ酸配列である。);
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−(Xaa)n(式2−CDR−H2)(式中、nは、0または1であり、およびXaa1は、W、V、A、G、L、E、SおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、I、MおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、S、N、D、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、P、Y、G、W、H、AおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、Y、N、D、E、S、K、GおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、S、G、D、TおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、G、S、I、E、NおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、N、L、R、S、TおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、T、K、G、N、IおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、N、G、Y、TおよびKからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Y、F、NおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、A、T、V、P、LおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Q、D、PおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa14は、K、S、NおよびLからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、L、F、V、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、Q、K、RおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa17は、グリシンである。);および
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−(Xaa)n(式3−CDR−H3)(式中、nは、0から11であり、およびXaa1は、V、S、E、N、L、D、QおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、G、T、R、Y、L、I、DおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、S、V、D、G、F、Y、P、M、C、LおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、G、L、Y、N、E、K、AおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、P、S、Y、A、V、G、T、EおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、Y、V、S、L、D、G、HおよびPからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、Tyr、Asp、Gly、Ser、Phe、LeuおよびCysからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、Tyr、Lys、Asp、AlaおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、Met、Glu、Phe、Leu、Ser、Thr、ProおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、Asp、Gly、Tyr、Ser、Leu、HisおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Val、Tyr、Leu、His、Gly、TrpおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、TyrおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Tyr、GlyおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa14は、Ala、Leu、ProおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、Met、LeuおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、AspおよびGlyからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa17は、Val、AspおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸である。)
にそれぞれ対応する3つの相補性決定領域(CDR−H1、H2およびH3)を含む可変重ドメインを含み得る。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−(Xaa)n(式1−CDR−L1)(式中、nは、0から3であり、およびXaa1は、T、S、R、GおよびQからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、G、LおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、T、D、S、NおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、S、K、G、Q、NおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、S、L、G、I、DおよびPからなる群からのアミノ酸配列であり;Xaa6は、S、G、N、HおよびIからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、V、D、I、S、GおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、G、K、A、S、I、N、TおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、D、Y、A、C、SおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、S、A、G、L、VおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、I、C、Y、H、R、NおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、Tyr、Gly、AlaおよびValからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、ValおよびAsnからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa14は、SerおよびHisからなる群より選択されるアミノ酸である。);
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−(Xaa)n(式2−CDR−L2)(式中、nは、0から4であり、およびXaa1は、D、Q、G、V、Y、SおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、V、D、NおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、T、S、Y、NおよびKからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、K、N、D、QおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、R、G、SおよびLからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、P、S、IおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、S、H、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、Asnであり;Xaa9は、Lysであり;およびXaa10は、Glyであり;Xaa11は、Aspである。);および
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−(Xaa)n(式3−CDR−L3)(式中、nは、0から2であり、およびXaa1は、C、Q、H、F、H、L、V、I、K、YおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、S、A、T、QおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、Y、WおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、A、D、G、S、HおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、G、S、N、P、D、VおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、I、T、S、G、L、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、D、T、L、I、PおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、T、G、R、Y、D、N、W、L、FおよびPからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、L、V、G、TおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、Val、TyrおよびHisからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、LeuまたはValである。)
にそれぞれ対応する3つの相補性決定領域(CDR−L1、L2およびL3)を含む可変軽ドメインを含み得る。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5(式1−CDR−H1)(式中、Xaa1は、S、D、E、N、GおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、H、Y、L、SおよびQからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、G、D、A、TおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、I、MおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa5は、S、N、H、A、TおよびQからなる群からのアミノ酸配列である。);
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−(Xaa)n(式2−CDR−H2)(式中、nは、0または1であり、およびXaa1は、Y、V、A、G、L、G、SおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、I、MおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、S、N、D、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、P、Y、G、W、H、AおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、Y、N、D、E、S、K、GおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、S、G、D、TおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、G、S、I、E、NおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、N、L、R、S、TおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、T、K、G、N、IおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、N、G、Y、TおよびKからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Y、F、NおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、A、T、V、P、LおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Q、D、PおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa14は、K、S、NおよびLからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、L、F、V、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、Q、K、RおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa17は、グリシンである。);および
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−(Xaa)n(式3−CDR−H3)(式中、nは、0から11であり、およびXaa1は、V、S、E、N、L、D、QおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、G、T、R、Y、L、I、DおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、S、V、D、G、F、Y、P、M、C、LおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、G、L、Y、N、E、K、AおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、P、S、Y、A、V、G、T、EおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、Y、V、S、L、D、G、HおよびPからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、Tyr、Asp、Gly、Ser、Phe、LeuおよびCysからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、Tyr、Lys、Asp、AlaおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、Met、Glu、Phe、Leu、Ser、Thr、ProおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、Asp、Gly、Tyr、Ser、Leu、HisおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Val、Tyr、Leu、His、Gly、TrpおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、TyrおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Tyr、GlyおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa14は、Ala、Leu、ProおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、Met、LeuおよびPheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、AspおよびGlyからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa17は、Val、AspおよびTyrからなる群より選択されるアミノ酸である。)
にそれぞれ対応する3つの相補性決定領域(CDR−H1、H2およびH3)を含む可変重ドメインを含み;ならびに、
以下の式:
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−(Xaa)n(式1−CDR−L1)(式中、nは、0から3であり、およびXaa1は、T、S、R、GおよびQからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、G、LおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、T、D、S、NおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、S、K、G、Q、NおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、S、L、G、I、DおよびPからなる群からのアミノ酸配列であり;Xaa6は、S、G、N、HおよびIからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、V、D、I、S、GおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、G、K、A、S、I、N、TおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、D、Y、A、C、SおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、S、A、G、L、VおよびNからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、I、C、Y、H、R、NおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa12は、Tyr、Gly、AlaおよびValからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、ValおよびAsnからなる群より選択されるアミノ酸であり;およびXaa14は、SerおよびHisからなる群より選択されるアミノ酸である。);
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−(Xaa)n(式2−CDR−L2)(式中、nは、0から4であり、およびXaa1は、D、Q、G、V、Y、SおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、V、D、NおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、T、S、Y、NおよびKからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、K、N、D、QおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、R、G、SおよびLからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、P、S、IおよびEからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、S、H、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、Asnであり;Xaa9は、Lysであり;およびXaa10は、Glyであり;Xaa11は、Aspである。);および
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−(Xaa)n(式3−CDR−L3)(式中、nは、0から2であり、およびXaa1は、C、Q、H、F、H、L、V、I、K、YおよびAからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa2は、S、A、T、QおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa3は、Y、WおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa4は、A、D、G、S、HおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa5は、G、S、N、P、D、VおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa6は、I、T、S、G、L、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa7は、D、T、L、I、PおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa8は、T、G、R、Y、D、N、W、L、FおよびPからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa9は、L、V、G、TおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa10は、Val、TyrおよびHisからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、LeuまたはValである。)
にそれぞれ対応する3つの相補性決定領域(CDR−L1、L2およびL3)を含む可変軽ドメインも含む。
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Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17。
抗体は、様々な技術によって調製され得る。一般に、組換え体であり得る抗体の生産を可能にするためには、抗体は、従来の技術による、または抗体遺伝子、重鎖および/または軽鎖を適切な細菌または哺乳動物細胞宿主にトランスフェクトすることによるモノクローナル抗体の作製を含む細胞培養技術によって生産され得る。用語「トランスフェクション」の種々の形態は、外因性DNAを原核生物または真核生物の宿主細胞に導入するためによく使用される多種多様な技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、DEAE−デキストラントランスフェクションなどを包含するものとする。原核生物または真核生物の宿主細胞のいずれかにおいて、本発明の抗体を発現させることが可能であるが、このような真核細胞(特に、哺乳動物細胞)は、適切に折り畳まれた免疫学的に活性な抗体を組み立て分泌する可能性が原核細胞よりも高いので、好ましくは真核細胞、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞で抗体を発現させる。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換えおよびファージディスプレイ技術またはこれらの組み合わせの使用を含む、当技術分野において公知の多種多様な技術を使用して調製され得る。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野において公知であり、例えば、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,second edition,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,1988);Hammerling,et al.,In Monoclonal Antibodies and T−Cell Hybridomas,(Elsevier,N.Y.,1981)に教示されるものを含むハイブリドーマ技術を使用して生産され得る。本明細書では、用語「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ技術によって生産される抗体に限定されないことも留意されたい。用語「モノクローナル抗体」は、任意の真核生物クローン、原核生物クローンまたはファージクローンを含む単一クローンに由来する抗体を指すのであって、これが生産される方法を指すのではない。
本発明の抗体は、当技術分野において公知の幾つかの技術のいずれかによって生産され得る。例えば、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターが、標準技術によって宿主細胞中にトランスフェクトされている宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の種々の形態は、外因性DNAを原核生物または真核生物の宿主細胞に導入するためによく使用される様々な技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、DEAE−デキストラントランスフェクションなどを包含するものとする。原核生物または真核生物の宿主細胞のいずれかにおいて、本発明の抗体を発現させることが可能であるが、このような真核細胞(特に、哺乳動物細胞)は、適切に折り畳まれた免疫学的に活性な抗体を組み立て分泌する可能性が原核細胞よりも高いので、好ましくは真核細胞、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞で抗体を発現させる。
ヒト化抗体は、対象とする抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク(FR)領域と、非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域(CDR)とを含む抗体またはこの変異体、誘導体、類似体もしくは部分であり得る。ヒト化抗体は、所望の抗原に結合する非ヒト種抗体由来の抗体であって、非ヒト種由来の1つ以上の相補性決定領域(CDR)と、ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域とを有する抗体に由来し得る。
抗体は、医薬組成物中の一成分であり得る。医薬組成物はまた、医薬として許容される担体を含有し得る。本発明の抗体を含む医薬組成物は、限定されないが、障害の診断、検出またはモニタリングにおいて;障害またはこの1つ以上の症候の予防、治療、管理または改善において;および/または研究において使用される。特定の実施形態では、組成物は、本発明の1つ以上の抗体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、本発明の1つ以上の抗体と、標的RGMa活性が有害である障害を治療するための本発明の抗体以外の1つ以上の予防剤または治療剤とを含む。さらなる実施形態では、予防剤または治療剤は、障害またはこの1つ以上の症候の予防、治療、管理または改善に有用であることが公知であるか、またはこれらにおいて使用されていたか、またはこれらにおいて現在使用されている。これらの実施形態に従って、組成物は、担体、希釈液または賦形剤をさらに含み得る。
任意の被験体において、被験体が神経突起変性障害を有するかについての評価が行われ得る。評価は、予防療法、維持療法または緩和療法などの治療法の適切な経過を示し得る。従って、神経突起変性の疾患/障害を治療、予防、調節または軽減する方法が本明細書で提供される。抗体は、これを必要とする被験体に投与され得る。抗体は、治療有効量で投与され得る。
神経突起障害/疾患は、神経突起損傷およびシナプス機能障害が存在する任意の疾患または障害であり得る。この損傷および機能障害は、十分な髄鞘形成を欠く神経および/または軸索離断に起因し得る。神経突起変性障害または疾患は、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、ハンチントン病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、特発性炎症性脱髄疾患、ビタミンB12欠乏症、橋中央ミエリン溶解、脊髄癆、横断性脊髄炎、デビック病、進行性多病巣性白質脳症、視神経炎、および神経突起変性に関連する他の網膜症、例えば、緑内障、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症、外傷性中枢神経系損傷または大脳白質委縮症であり得る。神経突起変性障害または疾患は、ミエリンと称される脂肪(リポタンパク質)から構成される組織層による十分なラッピングを欠く神経線維に起因し得る。これらの層は、ミエリン鞘を形成する。ミエリン鞘により、電気インパルスは、神経線維に沿って素早く正確に伝導され得る。ミエリン鞘が損傷または喪失すると、神経は、電気インパルスを正常に伝導しない。場合により、ミエリン鞘が損傷または喪失した結果として、神経線維も損傷し得る。
MSの臨床経過は、4つの主要カテゴリ(またはサブタイプ):再発寛解型(RRMS)、二次進行型(SPMS)、一次進行型(PMS)および進行再発型(PRMS)に分けられ得る。臨床的安定の介在期間を伴って数カ月または数年毎に臨床的再発を有する患者は、RRMSを定義する。10歳代または20歳代では、RRMSは、女性では男性よりも2倍超多い可能性がある。RRMSとは対照的に、SPMSを有する患者は、再発間に進行性悪化を示す。RRMS患者は、時間と共に、神経機能が徐々に低下することを特徴とするSPMSに変わり得る。MS患者の約15%は、晩期発症と、神経機能が疾患発症から間断なく悪化することとを特徴とするPPMSを有する。良性MSは、初期診断後15年超経過した後でも依然として移動可能であり、軽度の障害のみを示すRRMS患者と任意に定義されている(Expanded Disability Status Scale[EDSS])。通常、これらの患者は、初回発作後に進行をほとんど示さないかまたは全く示さず、治療的介入を必要としない;しかしながら、MSの発症から5年までにこのMS型を診断することは不可能である。
パーキンソン病は西半球全体で広まっており、1817年に医師James Parkinsonによって最初に報告された。パーキンソン病は手足の振戦として最初に検出され得、最終的には3つの他の兆候:(i)「歯車」様の動きおよび「鉛管様」硬直を特徴とする硬直;(ii)運動緩慢または動作緩慢、および(iii)前屈姿勢および歩行障害に関連する姿勢の不安定を含むまでに進行し得る。これらの動作変化は運動機能障害の特徴であるが、加えて、全パーキンソン病患者の40%では精神障害も存在し得る。
活性酸素種(ROS)は数種類の組織を攻撃し得、ROSへの慢性的な曝露は種々の生物学的機能を弱め、神経突起変性障害および疾患を含む数種類の深刻な障害のリスクを増加させ得る。ROSはニューロンを攻撃し、細胞死を誘導し得る。例えば、低濃度の過酸化水素によるニューロンの治療は、神経突起ビーズ(neurite beading)と称されることもある有害な神経突起形態変化に影響を与えることによって、神経突起損傷を誘導し得る。神経突起ビーズは、過酸化水素で治療されたニューロンの死滅誘導前の初期神経変性事象の1つであり得る。
アルツハイマー病(AD)は、高齢者における認知症の主な原因である。通常は家族歴を判断しないので、遺伝型ADはめったに存在しないが、ほとんどの患者は散発性ADを有すると分類される。病理学的には、ADはニューロンおよびシナプスの変性、および老人斑および神経原線維濃縮体の数が、同年齢の非認知症個体と比較して増加することを特徴とする。
米国における外傷性脳損傷(TBI)の発生率は、控えめに見積もっても毎年200万人よりも多く、約500,000人が入院している。これらのうち、約70,000人から90,000人の頭傷害生存者は回復不能の障害がある。
被験体は哺乳動物であり得、ヒトであり得る。被験体は、神経突起変性障害または疾患を有し得るか、またはこれらを発症するリスクを有し得る。被験体は、神経突起変性障害または疾患の治療を既に受けていてもよい。
被験体が神経突起変性疾患または障害を有するかを決定するための方法が本明細書で提供される。膜結合RGMaレベルを測定し、対照試料におけるRGMaレベルと比較し得る。対照試料は、正常組織由来のものであり得る。対照と比較したRGMaレベルの変化は、被験体が神経突起変性疾患または障害を有することを示し得る。例えば、正常対照と比較したRGMaレベルの増加は、被験体が神経突起変性疾患または障害を有することを示し得る。RGMaレベルは、本明細書に記載される抗体を使用して測定され得る。
試料は、被験体由来の任意の組織試料であり得る。試料は、被験体由来のタンパク質を含み得る。試料は、血清、血漿または組織生検であり得る。試料は、被験体から得られた状態のまま直接使用することもできるし、または試料の特性を改変するための前処理の後に使用することもできる。前処理としては、抽出、濃縮、干渉成分の不活性化および/または試薬の追加を挙げることができる。
体試料中に存在するRGMaの存在または量は、例えば、RGMaに対する本明細書に記載される抗体(モノクローナルまたはポリクローナル)またはこの断片を使用して、質量分析、イムノアッセイまたは免疫組織化学(例えば、組織生検の切片を用いる。)によって容易に決定され得る。抗RGMa抗体およびこの断片は、上記のように生産され得る。他の検出方法としては、例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,143,576号明細書;同第6,113,855号明細書;同第6,019,944号明細書;同第5,985,579号明細書;同第5,947,124号明細書;同第5,939,272号明細書;同第5,922,615号明細書;同第5,885,527号明細書;同第5,851,776号明細書;同第5,824,799号明細書;同第5,679,526号明細書;同第5,525,524号明細書;および同第5,480,792号明細書に記載されているものが挙げられる。
RGMaおよび/またはこのペプチドは、イムノアッセイを使用して分析され得る。RGMaの存在または量は、本明細書に記載される抗体を使用し、RGMaに対する特異的結合を検出することによって決定され得る。例えば、抗体またはこの断片は、配列番号65を含むポリペプチドまたはこの断片に特異的に結合し得る。抗体またはこの断片は、配列番号66を含むポリペプチドまたはこの断片に特異的に結合し得る。
サンドイッチELISAは、2つの抗体層(即ち、捕捉抗体および検出抗体)間の抗原の量を測定する。測定するべきRGMaは、抗体に結合することができる少なくとも2つの抗原部位を含有し得る。サンドイッチELISAでは、捕捉抗体および検出抗体として、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のいずれかが使用され得る。
フォワード競合形式では、既知濃度の標識RGMa、RGMa断片またはこのRGMa変異体のアリコートを用いて、RGMa抗体(例えば、本発明の抗体)に対する結合について試験試料中のRGMaまたはRGMa断片と競合させる。
リバース競合アッセイでは、固定化RGMaペプチド、RGMa断片またはこのRGMa変異体を、試験試料および少なくとも1つの標識抗体と連続してまたは同時に接触させることができる。好ましくは、抗体は、配列番号65または66の少なくとも3つの連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有するエピトープに特異的に結合する。RGMaペプチド、RGMa断片またはRGMa変異体は、サンドイッチアッセイ形式との関連で前述した固体支持体などの固体支持体に結合させることができる。RGMaペプチド断片は、配列番号65または66を含むアミノ酸配列を有し得る。
蛍光偏光アッセイでは、抗体またはこの機能活性断片を最初に、RGMaまたはこのRGMa断片を含むと疑われる未標識試験試料と接触させて、未標識RGMa−抗体複合体を形成させ得る。次いで、未標識RGMa−抗体複合体を、蛍光標識RGMa、RGMa断片またはこのRGMa変異体と接触させる。標識RGMa、RGMa断片またはRGMa変異体は、抗体またはこの機能活性断片に対する結合について、試験試料中の任意の未標識RGMaまたはRGMa断片と競合する。形成された標識RGMa−抗体複合体の量を求め、標準曲線を用いることによって試験試料中のRGMaの量を求める。
質量分析(MS)のみを用いて、または他の方法と組み合わせて使用することができる。他の方法としては、イムノアッセイ、および特定のポリヌクレオチドを検出するための上記方法が挙げられる。質量分析法を用いて、1つ以上のバイオマーカーの存在および/または量を決定することができる。MS分析は、例えば、直接−スポットMALDI−TOFまたは液体クロマトグラフィーMALDI−TOF質量分析などのマトリックス支援レーザー脱着/イオン化(MALDI)飛行時間(TOF)MS分析法を含み得る。幾つかの実施形態では、MS分析は、例えば、液体クロマトグラフィー(LC)ESI−MSなどのエレクトロスプレー・イオン化(ESI)MSを含む。質量分析は、市販のスペクトロメーターを用いて行うことができる。生体試料中のバイオマーカーペプチドの存在および量を検出するためにMALDI−TOF MSおよびESI−MSを含むMS分析を利用する方法が使用され得る。ガイダンスについては、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,925,389号明細書、同第6,989,100号明細書;および同第6,890,763号明細書を参照のこと。
対照試料を含めることが望ましい場合がある。対照試料は、上記被験体由来の試料と同時に分析され得る。被験体試料から得られた結果を、対照試料から得られた結果と比較し得る。生体試料のアッセイ結果を比較し得る標準曲線が提供され得る。このような標準曲線は、アッセイ単位の、即ち、蛍光標識が使用される場合には蛍光シグナルの強度の関数として、マーカーのレベルを示す。複数のドナーから採取した試料を用いて、正常組織における対照RGMaレベル、および上記特徴の1つ以上を有し得るドナーから採取した組織における「リスクのある」RGMaレベルについて、標準曲線を提供し得る。
被験体を治療または診断するのに使用され得るキットが本明細書で提供される。キットは、抗体と、抗体を投与するための手段とを含み得る。キットは、キットを使用し、分析、モニタリングまたは治療を行うための説明書をさらに含み得る。
抗RGMaヒトモノクローナル抗体の生産および単離
PRO融合mRNAディスプレイ技術、プールされたヒト膵臓、扁桃腺、PBMCおよびリンパ節を使用して、RGMa抗原:100nMビオチン標識ヒトまたはラットRGMaに対して、抗体ライブラリを8ラウンドにわたって選択した。PRO融合技術は、それぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2010/0099103号明細書および同第2010/0105569号明細書に記載されている。選択したsc−Fv断片を完全ヒトIgGに再編成した。RGMaベースのELISAでIgGをスクリーニングした後、ヒトおよびラットRGMaに対する陽性結合体としてAE12−1からAE12−8を同定した。
抗体の特性決定
ヒトRGMa(hRGMa)およびラットRGMaに対する結合、ならびにhRGMcに対する交差反応性を調べるために、8つのPRO融合mAb(AE12−1、AE12−2、AE12−3、AE12−4、AE12−5、AE12−6、AE12−7およびAE12−8)を直接結合ELISAによって試験した。これらのmAbのいずれが、hRGMaに対する結合についてh5F9.23と競合するかを試験するために、hRGMa競合ELISAを用いた。h5F9.23は、ラットハイブリドーマ由来のヒト化抗RGMaリードmAbであり、RGMaのN末端ドメインに結合することが公知である。h5F9.23は、以下の配列を有する:
抗体変異体および結合データ
表4は、AE12−1 VL CDR3(配列番号8)のCys残基を置換することによって、改善されたhRGMa親和性を有する変異体を作製することができることを示す。配列番号67から73を参照のこと。例えば、表4を参照すると、抗体クローンAE12−1−Yは少なくとも10倍増加したhRGMa親和性を示し、AE12−1−Fは5倍増加したhRGMa親和性を示した。他のものは、親のAE12−1と同程度の親和性を示した。すべての変異体が、MSDベースの細胞結合アッセイでは、SH−SY5Y細胞に対するhRGMaの結合を遮断し、BMPレポーターアッセイではRGMa活性を中和したがRGMc活性を中和せず、予備処方研究では高い熱安定性および優れた溶解性を示した。
神経突起伸長
図1、2および15に示されているように、AE12−1は、SH−SY5Y細胞およびラット海馬一次ニューロンで示されているように全長hRGMaおよびhRGMa断片を完全に中和した。ここに示されているように、このhRGMa断片は、配列番号65のアミノ酸47から127に対応する:
インビボ研究
図3および4に示されているように、AE12−1は、病変部周囲(0から500μm)の網膜神経節細胞軸索の反発性成長を増強した(n=ラット3から5匹/群)。図3を参照のこと。抗体AE12−1は、病変からさらに離れた領域(500から1000μm)への網膜神経節細胞軸索の反発性成長も増強した(n=ラット3から5匹/群)。
ラット視神経挫滅実験
AE12−1は、ラット視神経挫滅実験で活性であった。図8を参照のこと。雄性ウィスターラットの眼の2から4mm後ろに、片側視神経挫滅損傷を施した。ラットを6週間経過観察し(8群、n=6)、抗体を10mg/kg、1mg/kgまたは0.1mg/kgのいずれかで週1回静脈内投与した。hIgG1対照を10mg/kgで週1回静脈内投与した(n=ラット6匹)。AE12−1治療ラットでは、再生線維は視神経挫滅損傷を越えて成長することができたのに対して、対照抗体hIgG1治療ラットでは、再生線維は、損傷を克服することができなかったため損傷部に蓄積した。図8を参照のこと。
モノクローナル抗体AE12−1を用いたヒトRGMa(hRGMa)のエピトープマッピング
モノクローナル抗体AE12−1について、エピトープマッピング研究を行った。データにより、AE12−1に対するエピトープは、RGMaのN末端領域に位置することが示唆された。幾つかのhRGMa構築物を用いて、AE12−1に対するエピトープを決定しようと試みた。これらの構築物には、以下のものが含まれていた:
組換え生産したpelB−M−[RGMA(47−168)]−6His(配列番号148として開示されている「6His」)(エシェリキア・コリ(E.coli))。抗原は、ChemTag#16211、S100緩衝液、pH8、25mM Tris、100mM NaCl、1mM DTT、10%(v/v)グリセロール中、0.41mg/mLである。この第1の抗原構築物の配列は、
緩衝液A:100mM NaHCO3、500mM NaCl、pH8;
緩衝液B:100mM NaHCO3、100mM NaCl、pH8;
緩衝液C:100mM NaOAc、500mM NaCl、pH4;および
緩衝液D:100mM Tris−HCl、500mM NaCl、pH8。
毒性研究
肝細胞における鉄蓄積、および脾臓における鉄の減少は、RGMc中和に起因し得るので、本明細書に記載されるRGMa選択的モノクローナル抗体のトキシコキネティクスおよび忍容性を研究した。研究では、RGMa選択的モノクローナル抗体をスプラーグドーリーラットに投与すると、肝細胞における鉄蓄積、および脾臓における鉄の枯渇が起こらないと予想される。
RGMa選択的モノクローナル抗体AE12−1およびAE12−1Yは、ヒト化モノクローナル抗体5F9と同様に、視神経損傷ラットモデルにおいて、挫滅損傷した視神経軸索の再生を誘導する
視神経挫滅(「視神経損傷」とも称される。)モデルは、視神経線維の再生を刺激し、網膜神経節細胞の大規模な細胞死を軽減する種々の物質を試験するための動物モデルを提供する。
抗体の全身送達については、ヒト化RGMaおよびRGMc−遮断5F9抗体(h5F9)(n=動物8匹)(ヒト化抗体5F9は、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2010/0028340号明細書に記載されている。)、本明細書に記載されるRGMa選択的ヒト抗体AE12−1、および同様に本明細書に記載される近縁のRGMa mAb AE12−1Y、およびヒト同位体対照抗体(hIgG)(n=動物8匹)を用いて、雄性ウィスターラットを全身静脈内(iv)治療した。10mg/kgの投与抗体をラットに週1回静脈内注射し、視神経挫滅直後に注射を開始した。すべてのラットに5回注射し、挫滅損傷の6週間後に動物を安楽死させた。実験は盲検化されており、組織の単離、加工、切片の調製および定量分析は、それぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれるP.Monnier et al.,J.Neurosci.,31:10494−10505(2011)およびKoeberle et al,Neuroscience,169:495−504(2010)に記載されているように行った。ラット視神経の合成画像を作成し、挫滅部位を特定し、500μmにわたって挫滅部位を越えて伸長しているGAP−43陽性線維を計数した。図16に示されているように、3つのRGMa抗体−h5F9、AE12−1およびAE12−1Yはすべて、hIgGで治療した対照動物とは対照的に、挫滅部位を越えて有意な再生成長を誘導した。
RGMa選択的モノクローナル抗体AE12−1およびAE12−1Yは、ヒト化抗体5F9と同様に、変性から網膜神経線維束(RNLF)を保護する
RNLF変性の保護を観察するために、新たなラボラトリーアッセイ法を使用した。この方法は、視神経挫滅を有するラットであって、抗体5F9、AE12−1、AE2−1Yおよび対照抗体ヒトIgGで全身治療したラットの眼の成体ラット網膜を移植および分析することに基づいている。この方法は、P.Monnier et al,J.Neurosci.,31:10494−10505(2011)およびKoeberle et al,Neuroscience,169:495−504(2010).P.Monnier et al,J.Neurosci.,31:10494−10505(2011)およびKoeberle et al,Neuroscience,169:495−504(2010)によって記載されている方法を改変したものである。10mg/kgの投与抗体を、Charles River Laboratories(Germany)から入手した成体雄性ウィスターラットに週1回静脈内注射し、視神経挫滅直後に注射を開始した。すべてのラットに5回注射し、挫滅損傷の6週間後に動物を安楽死させた。
セボフルラン(8%;Abbott GmbH Co.&KG,Delkenheim,Germany)で動物を深麻酔し、この直後に胸郭を切開することによって屠殺し、4%パラホルムアルデヒド(PFA)溶液を左心室に通して灌流した。結合組織を調整して眼を解剖し、網膜の調製を行うまで4%PFA中に入れた。
Axiovisionソフトウェアを使用して、各網膜の無作為に選択した画像(n=12)を選択し、各画像について神経線維数を決定した。これらの実験では、各群:h5F9 MAb群、hIgG対照MAb群ならびにAE12.1およびAE12−1Y MAb群について、視神経を挫滅した5から8つの網膜を使用した。GraphPad prismプログラムを使用して、データ分析および統計分析を実施した。
RGMa抗体は、限局性脊髄実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、機能回復を促進する
Kerschensteinerら(Am.J.Pathol.164:1455−69,2004)は、大きな炎症性病変が脊髄、脳および視神経で無作為に広がらないが、脊髄または他の脳領域のいずれかでこれを選択的に誘発することができる限局性局所EAEモデルを開発した。この限局性または標的化EAEモデルを使用して、MS脊髄病変によく似た大きな炎症性病変を脊髄後索で誘発して、皮質脊髄路を侵す。このモデルでは、ミエリンタンパク質MOGでラットを最初に免疫感作する。免疫感作の2から3週間後、MOG抗体の力価を測定し、免疫反応が陽性の動物にサイトカイン混合物(250ngのTNFα、150UのIFNg)を胸部レベル8(thoracical level 8)(T8)に局所注射した。サイトカイン注射後1週間以内に、ラットは後肢の運動障害を発症し、尾の麻痺および歩行障害は、EAEスコア2.5に達した。サイトカイン注射の4週間後、このスコアは、EAEスコア1に改善した(Kerschensteiner et al.,Am.J.Pathol.164:1455−69,2004)。
Claims (16)
- 反発性ガイダンス分子a(Repulsive Guidance Molecule a)(「RGMa」)に結合する単離された抗体であって、配列番号2のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)1と、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変重鎖、および、配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号8又は配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む可変軽鎖を含む、単離された抗体。
- ヒト抗体、免疫グロブリン分子、ジスルフィド連結Fv、モノクローナル抗体、親和性成熟、scFv、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多重特異性抗体、Fab、二重特異性抗体、DVD、Fab’、二特異性抗体、F(ab’)2およびFvからなる群より選択される、請求項1に記載の単離された抗体。
- ヒト抗体である、請求項2に記載の単離された抗体。
- 抗体が、ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgE定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメインおよびヒトIgA定常ドメインからなる群より選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- ヒトIgG1定常ドメインが配列番号140、141、142または143を含む、請求項4に記載の単離された抗体。
- ヒトIgG1定常ドメインが配列番号143からなる、請求項4に記載の単離された抗体。
- 配列番号2、配列番号3および配列番号4の相補性決定領域(CDR)残基を含む可変重ドメインと、配列番号6、配列番号7および配列番号8の相補性決定領域(CDR)残基を含む可変軽ドメインとを含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 配列番号2、配列番号3および配列番号4の相補性決定領域(CDR)残基を含む可変重ドメインと、配列番号6、配列番号7および配列番号73の相補性決定領域(CDR)残基を含む可変軽ドメインとを含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 配列番号147に示される可変重鎖配列と、配列番号146に示される可変軽鎖配列とを含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 免疫接着分子、イメージング剤および治療剤からなる群より選択される薬剤をさらに含む、請求項1に記載の抗体。
- イメージング剤が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群より選択される、請求項10に記載の抗体。
- 放射性標識が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群より選択される、請求項11に記載の抗体。
- 請求項1に記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の抗体を含む、神経突起変性に関連する疾患または障害を治療、予防、調節または軽減するための医薬組成物。
- 神経突起変性障害が、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、ビタミンB12欠乏症、橋中央ミエリン溶解、脊髄癆、横断性脊髄炎、デビック病、進行性多病巣性白質脳症、視神経炎、外傷性CNS損傷、虚血性脳卒中、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症および大脳白質委縮症からなる群より選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- RGMaエピトープPCKILKCNSEFWSATSGSHAPAS(hRGMaの47位から69位)(配列番号79)に結合する、請求項8に記載の単離された抗体。
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