JP6990355B2 - ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール及びそれを用いた複合体 - Google Patents
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Description
[1] 式(1)で示される、ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール。
本明細書における「ヘテロ二官能性」とは、二つの異なる化学反応可能な官能基を有することを意味し、「単分散ポリエチレングリコール」とは、特定のエチレングリコール鎖長を有する成分が90%以上含まれる化合物のことである。また、「キラル中心を有さない」とは、鏡像と重ね合わせることが可能であることを意味する。
群(I):生体機能性分子のアミノ基と反応して共有結合を形成することが可能な官能基
下記の(a)、(b1)、(b2)、(c)、(d)、(e)および(f)
群(II):生体機能性分子のチオール基と反応して共有結合を形成することが可能な官能基
下記の(a)、(b1)、(b2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)および(l)
群(III):生体機能性分子のアルデヒド基またはカルボキシ基と反応して共有結合を形成することが可能な官能基
下記の(g)、(i)、(j)、(k)および(o)
群(IV):生体機能性分子のアルキニル基と反応して共有結合を形成することが可能な官能基
下記の(g)、(i)、(j)、(k)および(n)
群(V):生体機能性分子のアジド基と反応して共有結合を形成することが可能な官能基
下記の(l)および(m)
群(VI):生体機能性分子のハロゲン化アルキル基、アルキルスルホン酸エステルまたはアリールスルホン酸エステルと反応して共有結合を形成することが可能な官能基
下記の(g)、(i)および(o)
ン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン(nimustine)、ラニムスチン(ranimustine);抗生物質、例えばエネジイン(enediyne)抗生物質(例えばカリケアマイシン(calicheamicin)、特に、カリケアマイシンガンマ1およびカリケアマイシンシータI、例えばAngew Chem Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994)を参照;ダイネマイシン(dynemicin)、ダイネマイシンAを含む;エスペラマイシン(esperamicin);ならびに、ネオカルジノスタチンクロモフォア(neocarzinostatin chromophore)および関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質クロモモフォア類)、アクラシノマイシン類(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン(azaserine)、ブレオマイシン類(bleomycins)、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin);クロモマイシン類(chromomycins)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、デトルビシン(detorubicin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン(epirubicin)、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン(idarubicin)、マルセロマイシン(marcellomycin)、ナイトマイシン類(nitomycins)、ミコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン類(olivomycins)、ペプロマイシン(peplomycin)、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン(streptonigrin)、ストレプトゾシン(streptozocin)、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス(ubenimex)、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin);代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えばフルダラビン(fludarabine)、6-メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン(doxifluridine)、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU;アンドロゲン類、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎薬(anti-adrenals)、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充薬、例えばフロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド(aldophosphamide glycoside);アミノレブリン酸;アムサクリン(amsacrine);ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン(bisantrene);エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン(demecolcine);ジアジコン(diaziquone);エルフォミチン(elfomithine);エリプチニウムアセテート(elliptinium acetate);エポチロン(epothilone);エトグルシド(etoglucid);硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン(lentinan);ロニダミン(lonidamine);マイタンシノイド類、例えばマイタンシン (maytansine)およびアンサミトシン類(ansamitocins);ミトグアゾン(mitoguazone);ミトキサントロン(mitoxantrone);モピダモール(mopidamol);ニトラクリン(nitracrine);ペントスタチン(pentostatin);フェナメット(phenamet);ピラルビシン(pirarubicin);ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン(sizofiran);スピロゲルマニウム(spirogermanium);テヌアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジクオン(triaziquone);2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(trichothecenes)、(特にT-2トキシン、ベラクリン(verracurin)A、ロリジン(roridin)Aおよびアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール(mitobronitol);ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(arabinoside)(“Ara-C”);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド類(taxoids)、例えばパクリタキセル(paclitaxel)(TAXOL(登録商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology)およびドキセタキセル(doxetaxel)(TAXOTERE(登録商標)、Rhone-Poulenc Rorer);クロラムブシル;ゲムシタビン(gemcitabine);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;プラチナ類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(vinorelbine);ナベルビン(navelbine);ノバントロン(novantrone);テニポシド(teniposide);ダウノマイシン(daunomycin);アミノプテリン;ゼローダ(xeloda);イバンドロネート(ibandronate);CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオミチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン(capecitabine);ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体。腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば次のものもこの定義に含まれる:例えばタモキシフェン、ラロキシフェン(raloxifene)、アロマターゼを阻害する4(5)-イミダゾール類、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストン(onapristone)、およびトレミフェン(toremifene)(ファレストン(Fareston))を含む抗エストロゲン薬;ならびに抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、ロイプロリド(leuprolide)、およびゴセレリン(goserelin);siRNAならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体。本発明と共に用いることができる他の化学療法薬が、米国特許出願公開第2008/0171040号明細書または米国特許出願公開第2008/0305044号明細書において開示されており、それらをそのまま援用する。
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管および冷却管を装備した500mLの四つ口フラスコにトリスヒドロキシメチルアミノメタン(30.3g, 250mmol)、炭酸ナトリウム(5.30g, 50mmol)、脱水メタノール(237g)およびベンゾニトリル(5.15g, 50mmol)を仕込み、65℃にて24時間反応を行った。ろ過を行い、溶媒を減圧留去した後、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンを加えて溶解し、10wt%食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をTHFに溶解し、ヘキサンを加えて結晶化を行い、ろ過することによって式(24)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
3.06(2H, brs, -OH),
3.65-3.81(4H, dd, >C(CH 2OH)2),
4.38(2H, s, -CNO-CH 2 -),
7.32-7.83(5H, m, arom.H)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した100mLの三つ口フラスコにドデカエチレングリコールモノメチルエーテル(10.4g, 18.5mmol)、トルエン(52.0g)、トリエチルアミン(2.44g, 24.1mmol)、塩化メタンスルホニル(2.34g, 20.4mmol)を仕込み、40℃にて3時間反応を行った。ジクロロメタンを加えて希釈した後に水洗を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し式(25)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
3.08(3H, s, -O-SO2-CH 3 ),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.45-3.85(46H, m, CH3-O-(CH 2 CH 2O)11-CH 2 CH2-O-SO2-CH3),
4.38(2H, m, -CH 2 -O-SO2-CH3)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50mLの三つ口フラスコに式(24)の化合物(0.21g, 1.01mmol)、脱水THF(7.70g)、式(25)の化合物(2.46g, 3.84mmol)、1M t-ブトキシカリウムTHF溶液(3.72g, 4.04mmol)を仕込み、50℃にて4時間反応を行った。ジクロロメタン、25wt%食塩水を加えて水洗を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し式(26)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
3.38(6H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.75(100H, m, >C(CH 2O)2-, -O-(CH 2 CH 2O)12-, -CNO-CH 2 -),
4.36(2H, s, -CNO-CH 2 -),
7.37-7.94(5H, m, arom.H)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した100mLの三つ口フラスコに式(26)の化合物(1.13g, 0.877mmol)、蒸留水(31.1g)を加え溶解させた。85%リン酸(0.43ml)を加えてpH1.5に調整した後、50℃にて3時間反応を行った。次に冷却しながら400g/L水酸化ナトリウム水溶液(5.58ml)を加えた後、50℃にて6時間反応を行った。続いて、6N塩酸を加えてpH 2.0に調整した後、トルエン、クロロホルムを加えて洗浄を行った。25%食塩水となるように食塩を加えた後、400g/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH 12.5に調整した。トルエンを用いて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し式(27)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
3.08(1H, brs, -OH),
3.38(6H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.80(102H, m, >C(CH 2O)2-, -O-(CH 2 CH 2O)12-, >CNH2-CH 2 -OH)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50mLの三つ口フラスコに式(27)の化合物(0.800g, 0.663mmol)、6-マレイミドヘキサン酸(0.161g, 0.762mmol)、DMT-MM(0.263g, 0.762mmol)、アセトニトリル(8.00g)、トリエチルアミン(0.081g, 0.796mmol)を仕込み、25℃にて7時間反応を行った。pH 3.0クエン酸緩衝液(9.60g)を加えた後、トルエンを用いて洗浄を行った。クロロホルムを用いて抽出を行った後、有機層を10%食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し式(28)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.31(2H, m, -CH 2 CH2CH2-CONH-),
1.62(4H, m, -CH 2 CH2CH 2 CH2-CONH-),
2.18(2H, t, -CH 2 -CONH-),
3.38(6H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.85(104H, m, >C(CH 2O)2-, -O-(CH 2 CH 2O)12-, >CNH-CH 2 -OH, -CH 2 -maleimide)
4.62(1H, t, -OH),
6.23(1H, s, -CH2-CONH-),
6.69(2H, s, -maleimide)
撹拌子を入れた4 mlスクリュー管に式(28)の化合物(0.050g, 0.036mmol)、N-メチルモルホリン(0.036g, 0.357mmol)、炭酸(4-ビスニトロフェニル)(0.087g, 0.286mmol)、脱水アセトニトリル(0.281g)を加え、窒素雰囲気、25℃にて10時間反応を行った。蒸留水(0.018g, 1.00mmol)、N-メチルモルホリン(0.022g, 0.214mmol)を加え、25℃にて6時間撹拌した後、ジクロロメタンを用いて希釈した。pH 3.0クエン酸緩衝液を用いて水洗後、さらにpH 10.0ほう酸緩衝液、25%食塩水を用いて水洗を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し式(29)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.31(2H, m, -CH 2 CH2CH2-CONH-),
1.59(4H, m, -CH 2 CH2CH 2 CH2-CONH-),
2.16(2H, t, -CH 2 -CONH-),
3.38(6H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.85(102H, m, >C(CH 2O)2-, -O-(CH 2 CH 2O)12-, -CH 2 -maleimide)
4.70(1H, s, >CNH-CH 2 -OCOO-),
6.02(1H, s, -CH2-CONH-),
6.69(2H, s, -maleimide),
7.35-8.35(4H, m, arom.H)
撹拌子を入れた4mlスクリュー管にドキソルビシン塩酸塩(4.08mg、 7.03μmol)、N,N-ジイソプロピルアミン(1.98mg、 14.7 μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド、および式(29)の化合物(10.0mg、 6.39μmol)を仕込み、4時間反応を行った。ジクロロメタンで希釈後、5wt%リン酸二水素ナトリウム・十二水和物水溶液を用いて水洗後、さらにイオン交換水を用いて水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去し、式(30)の薬物-リンカー化合物を得た。
1H-NMR(CD3Cl, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.23-1.31(5H, m), 1.55-1.65(4H, m), 1.75-1.88(2H, m),
2.08(2H, t), 2.14-2.39(2H, m), 2.88(1H, dd),
3.02(1H, s), 3.18(2H, dd) 3.38(3H, s),
3.41-3.90(110H, m), 4.03-4.06(1H, m), 4.09(3H, s),
4.12-4.14(1H, m), 4.22-4.47(1H, m), 4.65(1H, s),
4.77(2H, d), 5.33(1H, s), 5.42-5.44(1H, m),
5.53(1H, s), 6.16(1H, s), 6.69(2H, s),
7.41(1H, d), 7.80(1H, t), 8.06(1H, d)
実施例7で得た式(30)の薬物-リンカー化合物について、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)カラムを用いたHPLC測定を下記の測定条件にて行った。測定結果のチャートを図1に示した。
・HPLC装置:Alliance (Waters)
・カラム:TSKgel Butyl-NPR(4.6×35mm、2.5μm;東ソー株式会社)
・流速:0.8mL/分
・分析時間:45分
・カラム温度:25℃
・注入量:100μL
・検出器:フォトダイオードアレイ(測定波長:200-600nm)
・移動相A:1.5M硫酸アンモニウムを含む、50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)
・移動相B:50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)を80%とイソプロピルアルコールを20%含む混合溶液
・グラジエントプログラム:0%-0%(0分-2.5分)、0%-100%(2.5分-35分)、100%-0%(35.1分-45分)
マウスで産生されたモノクローナル抗インターロイキン-1β抗体(0.500mg,Sigma-Aldrich)をリン酸緩衝食塩水(PBS, 0.500mL)に溶解した。この溶液0.048mLを0.5mLのポリプロピレン製チューブに入れ、ここに50.0mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA, 0.006mL)、0.800mMのトリス(2-カルボキシメチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)水溶液(0.006mL;抗 体に対して15当量)を加え、混合物を37℃で1時間振とうした。上記溶液へ、N,N-ジメチルアセトアミドと式(30)の化合物を2.50mM含む溶液(0.007mL;抗体に対して53当量)を添加し、混合物を20℃で1時間さらに振とうした。N-アセチルシステインの2.50mM水溶液(0.007mL; 抗体に対して53当量)を添加し、得られた混合物を20℃で1時間さらに振とうした。PBS(10mL)を用いて平衡化したNAP-5カラム(GE Healthcare Life Science)に上記で得られた溶液を充填し、PBSで溶出させることで、抗体画分を分取した。
抗体-薬物複合体における1抗体あたりの平均結合数は、抗体-薬物複合体水溶液の280nm及び495nmの二波長におけるUV吸光度を測定したのちに下記の計算を行うことで、算出することができる。
ある波長における全吸光度は系内に存在する全ての吸収化学種の吸光度の和に等しい[吸光度の加成性]ことから、抗体と薬物の複合化反応前後において、抗体及び薬物のモル吸光係数に変化がないと仮定すると、抗体-薬物複合体における抗体濃度及び薬物濃度は、下記の関係式で示される。
A280=AD,280+AA,280=εD,280CD+εA,280CA 式(i)
A495=AD,495+AA,495=εD,495CD+εA,495CA 式(ii)
ここで、A280は280nmにおける抗体-薬物複合体水溶液の吸光度を示し、A495は495nmにおける抗体-薬物複合体水溶液の吸光度を示し、AA,280は280nmにおける抗体の吸光度を示し、AA,495は495nmにおける抗体の吸光度を示し、AD,280は280nmにおける薬物-リンカー化合物の吸光度を示し、AD,495は495nmにおける薬物-リンカー化合物の吸光度を示し、εA,280は280nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εA,495は495nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εD,280は280nmにおける薬物-リンカー化合物のモル吸光係数を示し、εD,495は495nmにおける薬物-リンカー化合物のモル吸光係数を示し、CAは抗体-薬物複合体における抗体濃度を示し、CDは抗体-薬物複合体における薬物濃度を示す。
ここで、εA,280、εA,495、εD,280、εD,495は、事前に用意した値(推定値もしくは化合物のUV測定から得られた実測値)が用いられる。εA,495は、通常、ゼロである。εD,280及びεD,495は、用いる薬物-リンカー化合物をあるモル濃度に溶解させた溶液の吸光度を測定することで、ランベルト・ベールの法則(吸光度=モル濃度×モル吸光係数×セル光路長)によって、得ることができる。抗体-薬物複合体水溶液のA280及びA495を測定し、これらの値を式(i)及び(ii)に代入して連立方程式を解くことによって、CA及びCDを求めることができる。さらにCDをCAで除することで1抗体あたりの薬物平均結合数が求めることができる。
モル吸光係数εA,280=206,999(推定値)、εA,495=0、εD,280=8067(実測値)、εD,495=8121(実測値)を用いて上記の連立方程式を解き、1抗体あたりの薬物平均結合数は8.4であった。
実施例7で得た式(30)の薬物-リンカー化合物について、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)カラムを用いたHPLC測定を下記の測定条件にて行った。測定波長495nmにおける結果のチャートを図3に示した。
・HPLC装置:Allianc (Waters)
・カラム:TSKgel Butyl-NPR(4.6×35mm、2.5μm;東ソー株式会社)
・流速:0.8mL/分
・分析時間:45分
・カラム温度:25℃
・注入量:100μL
・検出器:紫外可視分光高度計(測定波長:495nmおよび280nm)
・移動相A:1.5M硫酸アンモニウムを含む、50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)
・移動相B:50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)を80%とイソプロピルアルコールを20%含む混合溶液
・グラジエントプログラム:0%-0%(0分-2.5分)、0%-100%(2.5分-35分)、100%-0%(35.1分-45分)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した300mLの四つ口フラスコにテトラエチレングリコールモノメチルエーテル(23.0g, 110mmol)、トルエン(115g)、トリエチルアミン(14.5g, 143mmol)、塩化メタンスルホニル(13.9g, 121mmol)を仕込み、40℃にて2時間反応を行った。ジクロロメタンを加えて希釈した後に水洗を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し式(31)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
3.08(3H, s, -O-SO2-CH 3 ),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.45-3.85(14H, m, CH3-O-(CH 2 CH 2O)4-CH 2 CH2-O-SO2-CH3),
4.38(2H, m, -CH 2 -O-SO2-CH3)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した500mLの四つ口フラスコに式(24)の化合物(5.00g, 24.1mmol)、脱水THF(138g)、式(31)の化合物(16.6g, 57.9mmol)、1M t-ブトキシカリウムTHF溶液(52.6g, 33.7mmol)を仕込み、50℃にて4時間反応を行った。ジクロロメタン、25wt%食塩水を加えて水洗を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し式(32)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
3.38(6H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.75(36H, m, >C(CH 2O)2-, -O-(CH 2 CH 2O)4-, -CNO-CH 2 -),
4.36(2H, s, -CNO-CH 2 -),
7.37-7.94(5H, m, arom.H)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した500mLの四つ口フラスコに式(32)の化合物(12.0g, 20.4mmol)、蒸留水(168g)を加え溶解させた。85%リン酸(6.3ml)を加えてpH1.5に調整した後、50℃にて2時間反応を行った。次に冷却しながら400g/L水酸化ナトリウム水溶液(72.9ml)を加えた後、50℃にて5時間反応を行った。続いて、6N塩酸を加えてpH 2.0に調整した後、トルエン、クロロホルムを加えて洗浄を行った。25%食塩水となるように食塩を加えた後、400g/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH 12.5に調整した。トルエンを用いて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し式(33)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
3.08(1H, brs, -OH),
3.38(6H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.80(38H, m, >C(CH 2O)2-, -O-(CH 2 CH 2O)4-, >CNH2-CH 2 -OH)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した100mLの三つ口フラスコに式(33)の化合物(3.00g, 5.98mmol)、6-マレイミドヘキサン酸(1.45g, 6.88mmol)、DMT-MM(1.90g, 6.88mmol)、アセトニトリル(30.0g)、トリエチルアミン(0.726g, 7.18mmol)を仕込み、25℃にて5時間反応を行った。pH 3.0クエン酸緩衝液(36.0g)を加えた後、トルエンを用いて洗浄を行った。クロロホルムを用いて抽出を行った後、有機層を10%食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し式(34)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.31(2H, m, -CH 2 CH2CH2-CONH-),
1.62(4H, m, -CH 2 CH2CH 2 CH2-CONH-),
2.18(2H, t, -CH 2 -CONH-),
3.38(6H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.85(40H, m, >C(CH 2O)2-, -O-(CH 2 CH 2O)4-, >CNH-CH 2 -OH, -CH 2 -maleimide)
4.64(1H, t, -OH),
6.23(1H, s, -CH2-CONH-),
6.69(2H, s, -maleimide)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50mLの三つ口フラスコに式(34)の化合物(2.50g, 3.60mmol)、N-フェニルモルホリン(1.47g, 9.00mmol)、p-ニトロフェニルクロロホルメート(1.45g, 7.20mmol)、ジクロロメタン(47.7g)を加え、25℃にて2時間反応を行った。蒸留水(0.39g, 21.6 mmol)、N-フェニルモルホリン(1.47g, 9.00mmol)を加え、25℃にて6時間撹拌した後、ヘキサンを用いて希釈した。0.2M塩酸を用いて水洗後、さらにpH 10ほう酸緩衝液、10%食塩水を用いて水洗を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルに溶解した。ヘキサン、t-ブタノールを加えて洗浄した後、溶媒を減圧留去して式(35)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.31(2H, m, -CH 2 CH2CH2-CONH-),
1.59(4H, m, -CH 2 CH2CH 2 CH2-CONH-),
2.16(2H, t, -CH 2 -CONH-),
3.38(6H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.85(38H, m, >C(CH 2O)2-, -O-(CH 2 CH 2O)4-, -CH 2 -maleimide)
4.70(1H, s, >CNH-CH 2 -OCOO-),
6.08(1H, s, -CH2-CONH-),
6.69(2H, s, -maleimide),
7.35-8.35(4H, m, arom.H)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した100mLの三つ口フラスコに2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(13.1g, 125mmol)、炭酸ナトリウム(2.65g, 25mmol)、脱水メタノール(19.8g)およびベンゾニトリル(2.58g, 25 mmol)を仕込み、実施例1と同様に反応および精製を行い、式(36)の化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.33(3H, s, >CCH 3 -CH2-OH),
3.49-3.60(2H, dd, >CCH3-CH 2 -OH),
4.10-4.53(2H, dd, -CNO-CH 2 -),
7.43-7.93(5H, m, arom.H)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50 mLの三つ口フラスコに式(36)の化合物(0.130g, 0.680mmol)、脱水THF(1.87g)、式(25)の化合物(0.651g, 1.02mmol)、1M
t-ブトキシカリウムTHF溶液(0.928g, 1.02mmol)を仕込み、実施例3と同様に反応および精製を行い、式(37)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.37(3H, s, >CCH 3 -CH2-O-CH2-),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.80(50H, m, >CCH3-CH 2 -O-CH2-, -O-(CH 2 CH 2O)12-,-CNO-CH 2 -),
4.01-4.47(2H, dd, -CNO-CH 2 -),
7.38-7.95(5H, m, arom.H)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50mLの三つ口フラスコに式(37)の化合物(0.160g, 0.218mmol)、蒸留水(4.40g)を加え溶解させた。85%リン酸(0.11ml)を加えてpH 1.5に調整した後、50℃にて6時間反応を行った。次に冷却しながら400g/L水酸化ナトリウム水溶液(1.40ml)を加えた後、50℃にて5時間反応を行った。続いて、6N塩酸を加えてpH 2.0に調整した後、トルエン、クロロホルムを加えて洗浄を行った。以降、実施例4と同様に精製を行い、式(38)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.03(3H, s, >CCH 3 -CH2-O-),
2.91(1H, brs, -OH),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.30-3.85(52H, m, >CCH3-CH 2 -O-CH2-, -O-(CH 2 CH 2O)12-, >CCH3-CH 2 -OH)
撹拌子を入れた4 mlスクリュー管に式(38)の化合物(0.0920g, 0.142mmol)、6-マレイミドヘキサン酸(0.0345g, 0.163mmol)、DMT-MM(0.0564g, 0.163mmol)、アセトニトリル(0.980g)、トリエチルアミン(0.0172g, 0.170mmol)を仕込み、25℃にて5時間反応を行った。pH 3.0クエン酸緩衝液(1.10 g)を加えた後、トルエンを用いて洗浄を行った。以降、実施例5と同様に精製を行い、式(39)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.27(3H, s, >CCH 3 -CH2-O-), 1.32(2H, m, -CH 2 CH2CH2-CONH-),
1.63(4H, m, -CH 2 CH2CH 2 CH2-CONH-), 2.18(2H, t, -CH 2 -CONH-),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.80(54H, m, >CCH3-CH 2 -O-CH2-, -O-(CH 2 CH 2O)12-, >CCH3-CH 2 -OH, -CH 2 -maleimide)
4.62(1H, brs, -OH), 6.20(1H, s, -CH2-CONH-),
6.69(2H, s, -maleimide)
撹拌子を入れた4mlスクリュー管に式(39)の化合物(0.050g, 0.0595mmol)、N-メチルモルホリン(0.0601g, 0.595mmol)、炭酸(4-ビスニトロフェニル)(0.145g, 0.476mmol)、脱水アセトニトリル(0.467g)を加え、窒素雰囲気、25℃にて4時間反応を行った。蒸留水(0.030g, 1.67mmol)、N-メチルモルホリン(0.0361g, 0.357mmol)を加え、25℃にて6時間撹拌した後、ジクロロメタンを用いて希釈した。以降、実施例5と同様に精製を行い、式(40)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.32(2H, m, -CH 2 CH2CH2-CONH-), 1.45(3H, s, >CCH 3 -CH2-O-),
1.60(4H, m, -CH 2 CH2CH 2 CH2-CONH-), 2.15(2H, t, -CH 2 -CONH-),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.41-3.80(52H, m, >CCH3-CH 2 -O-CH2-, -O-(CH 2 CH 2O)12-, -CH 2 -maleimide),
4.51-4.59(2H, dd, >CCH3-CH 2 -OCOO-),
5.92(1H, s, -CH2-CONH-), 6.68(2H, s, -maleimide),
7.39-8.29(4H, m, arom.H)
撹拌子を入れた4 mlスクリュー管にドキソルビシン塩酸塩(6.34mg、 10.9μmol)、N,N-ジイソプロピルアミン(2.95mg、 22.9μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド、および式(40)の化合物(10.0mg、 9.94μmol)を仕込み、4時間反応を行った。ジクロロメタンで希釈後、5wt%リン酸二水素ナトリウム・十二水和物水溶液を用いて水洗後、さらにイオン交換水を用いて水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去し、式(41)の薬物-リンカー化合物を得た。
1H-NMR(CD3Cl, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.25-1.34(8H, m), 1.55-1.65(4H, m), 1.75-1.88(2H, m),
2.06-2.10(2H, m), 2.16-2.38(2H, m), 2.88(1H, dd),
3.00(1H, s), 3.18(2H, dd) 3.38(3H, s),
3.41-3.90(60H, m), 4.03-4.06(1H, m), 4.09(3H, s),
4.12-4.14(1H, m), 4.61(1H, s), 4.77(2H, d),
5.32(1H, s), 5.43-5.48(1H, m), 5.53(1H, s),
6.06(1H, d), 6.68(2H, s), 7.41(1H, d),
7.80(1H, t), 8.06(1H, d)
比較例6で得た式(41)の薬物-リンカー化合物について、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)カラムを用いたHPLC測定を実施例8と同じ測定条件にて行った。測定結果のチャートを図2に示した。
マウスで産生されたモノクローナル抗インターロイキン-1β抗体(0.500mg,Sigma-Aldrich)をリン酸緩衝食塩水(PBS,0.500mL)に溶解した。この溶液0.048mLを0.5mLのポリプロピレン製チューブに入れ、ここに50.0mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA,0.006mL)、0.800mMのトリス(2-カルボキシメチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)水溶液(0.006mL;抗体に対して15当量)を加え、混合物を37℃で1時間振とうした。上記溶液へ、N,N-ジメチルアセトアミドと式(41)の化合物を2.50mM含む溶液(0.007mL;抗体に対して53当量)を添加し、混合物を20℃で1時間さらに振とうした。N-アセチルシステインの2.50mM水溶液(0.007mL; 抗体に対して53当量)を添加し、得られた混合物を20℃で1時間さらに振とうした。PBS(10mL)を用いて平衡化したNAP-5カラム(GE Healthcare Life Science)に上記で得られた溶液を充填し、PBSで溶出させることで、抗体画分を分取した。
実施例10と同様の方法にて薬物平均結合数を算出し、1抗体あたりの薬物平均結合数は8.5であった。
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50mLの三つ口フラスコにテトラコサエチレングリコールモノメチルエーテル(2.05g, 1.88mmol)、トルエン(10.3g)、トリエチルアミン(0.552g, 5.45mmol)、塩化メタンスルホニル(0.478g, 4.17mmol)を仕込み、25℃にて8時間反応を行った。ジクロロメタンを加えて希釈した後に水洗を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し式(42)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
3.09(3H, s, -O-SO2-CH 3 ),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.45-3.85(94H, m, CH3-O-(CH 2 CH 2O)23-CH 2 CH2-O-SO2-CH3),
4.38(2H, m, -CH 2 -O-SO2-CH3)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50 mLの三つ口フラスコに式(36)の化合物(0.174g, 0.910mmol)、脱水THF(2.86g)、式(42)の化合物(1.38g, 1.18mmol)、1M t-ブトキシカリウムTHF溶液(1.82g, 2.00mmol)を仕込み、実施例3と同様に反応および精製を行い、式(43)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.37(3H, s, >CCH 3 -CH2-O-CH2-),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.80(98H, m, >CCH3-CH 2 -O-CH2-, -O-(CH 2 CH 2O)24-),
4.01-4.47(2H, dd, -CNO-CH 2 -),
7.38-7.95(5H, m, arom.H)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50 mLの三つ口フラスコに式(43)の化合物(0.909g, 0.720mmol)、蒸留水(25.0g)を加え溶解させた。85%リン酸(0.250ml)を加えてpH 1.5に調整した後、50℃にて6時間反応を行った。次に冷却しながら400g/L水酸化ナトリウム水溶液(7.63ml)を加えた後、50℃にて10時間反応を行った。続いて、6N塩酸を加えてpH2.0に調整した後、トルエン、クロロホルムを加えて洗浄を行った。以降、実施例4と同様に精製を行い、式(44)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.03(3H, s, >CCH 3 -CH2-O-),
3.00(1H, brs, -OH),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.30-3.85(100H, m, >CCH3-CH 2 -O-CH2-, -O-(CH 2 CH 2O)24-, >CCH3-CH 2 -OH)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50mLの三つ口フラスコに式(44)の化合物(0.729g, 0.620mmol)、6-マレイミドヘキサン酸(0.164g, 0.775mmol)、DMT-MM(0.214g, 0.775mmol)、アセトニトリル(7.29g)、トリエチルアミン(0.082g, 0.806mmol)を仕込み、25℃にて3時間反応を行った。pH 3.0クエン酸緩衝液(8.75g)を加えた後、トルエンを用いて洗浄を行った。以降、実施例5と同様に精製を行い、式(45)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.23(3H, s, >CCH 3 -CH2-O-),
1.32(2H, m, -CH 2 CH2CH2-CONH-),
1.63(4H, m, -CH 2 CH2CH 2 CH2-CONH-),
2.18(2H, t, -CH 2 -CONH-),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.40-3.80(102H, m, >CCH3-CH 2 -O-CH2-, -O-(CH 2 CH 2O)24-, >CCH3-CH 2 -OH, -CH 2 -maleimide)
4.71(1H, brs, -OH),
6.26(1H, s, -CH2-CONH-),
6.69(2H, s, -maleimide)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌子、Dean-stark管および冷却管を装備した50mLの三つ口フラスコに式(45)の化合物(0.600g, 0.438mmol)、N-フェニルモルホリン(0.179g, 1.10mmol)、p-ニトロフェニルクロロホルメート(0.177g, 0.876mmol)、ジクロロメタン(5.81g)を加え、25℃にて3時間反応を行った。蒸留水(0.047g, 2.63 mmol)、N-フェニルモルホリン(0.179g, 1.10mmol)を加え、25℃にて6時間撹拌した後、ヘキサンを用いて希釈した。以降、実施例16と同様に精製を行い式(46)の化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.28(2H, m, -CH 2 CH2CH2-CONH-),
1.41(3H, s, >CCH 3 -CH2-O-),
1.63(4H, m, -CH 2 CH2CH 2 CH2-CONH-),
2.15(2H, t, -CH 2 -CONH-),
3.38(3H, s, -O-CH 3 ),
3.41-3.80(100H, m, >CCH3-CH 2 -O-CH2-, -O-(CH 2 CH 2O)24-, -CH 2 -maleimide),
4.51-4.60(2H, dd, >CCH3-CH 2 -OCOO-),
6.01(1H, s, -CH2-CONH-),
6.69(2H, s, -maleimide),
7.38-8.36(4H, m, arom.H)
撹拌子を入れた4mlスクリュー管にドキソルビシン塩酸塩(5.40mg、 9.31μmol)、N,N-ジイソプロピルアミン(2.51mg、 19.4μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド、および式(35)の化合物(13.0mg、 8.47μmol)を仕込み、4時間反応を行った。その後、実施例7と同様に精製を行い、式(47)の薬物-リンカー化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 内部標準TMS); δ(ppm):
1.25-1.34(8H, m), 1.55-1.65(4H, m), 1.75-1.88(2H, m),
2.06-2.10(2H, m), 2.16-2.38(2H, m), 2.88(1H, dd),
3.00(1H, s), 3.18(2H, dd), 3.38(3H, s),
3.41-3.90(103H, m), 4.03-4.06(1H, m),
4.09(3H, s), 4.12-4.14(1H, m), 4.61(1H, s),
4.77(2H, d), 5.32(1H, s), 5.43-5.48(1H, m),
5.53(1H, s), 6.06(1H, d), 6.68(2H, s),
7.41(1H, d), 7.80(1H, t), 8.06(1H, d)
比較例6で得た式(41)の薬物-リンカー化合物について、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)カラムを用いたHPLC測定を実施例11と同じ測定条件にて行った。測定波長495nmにおける結果のチャートを図4に示した。
比較例15で得た式(47)の薬物-リンカー化合物について、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)カラムを用いたHPLC測定を実施例11と同じ測定条件にて行った。測定波長495nmにおける結果のチャートを図5に示した。
Claims (6)
- 式(1)で示される、ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール。
X1およびY1はそれぞれ生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なる;
R1は炭素数1~7の炭化水素基または水素原子であり;
nは3~72の整数であり;
A1は-NHC(O)-(CH 2 ) m1 -または-NHC(O)-(CH 2 ) m1 -L 2 -(CH 2 ) m2 -で表され、L2はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1およびm2はそれぞれ独立して1~5の整数を表し;および
B1は-(CH 2 ) m3 -または-(CH 2 ) m3 -L 4 -(CH 2 ) m4 -で表され、L4はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m3およびm4はそれぞれ独立して1~5の整数を表す。)
- 式(1)で示される、ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール。
X1およびY1はそれぞれ生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なる;
R1は炭素数1~7の炭化水素基または水素原子であり;
nは3~72の整数であり;
A1は-O-(CH 2 ) m1 -または-O-(CH 2 ) m1 -L 2 -(CH 2 ) m2 -で表され、L2はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1およびm2はそれぞれ独立して1~5の整数を表し;および
B1は-CH 2 -または-CH 2 -L 4 -(CH 2 ) m4 -で表され、L4はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m4は1~5の整数を表す。)
- 式(1)で示される、ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール。
X1およびY1はそれぞれ生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なる;
R1は炭素数1~7の炭化水素基または水素原子であり;
nは3~72の整数であり;
A1は-C(O)NH-(CH 2 ) m1 -または-C(O)NH-(CH 2 ) m1 -L 2 -(CH 2 ) m2 -で表され、L2はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1およびm2はそれぞれ独立して1~5の整数を表し;および
B1は-CH 2 -または-CH 2 -L 4 -(CH 2 ) m4 -で表され、L4はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m4は1~5の整数を表す。)
- 式(1)で示される、ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール。
X1およびY1はそれぞれ生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なる;
R1は炭素数1~7の炭化水素基または水素原子であり;
nは3~72の整数であり;
A1は-C(O)NH-(CH 2 ) m1 -または-C(O)NH-(CH 2 ) m1 -L 2 -(CH 2 ) m2 -で表され、L2はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1およびm2はそれぞれ独立して1~5の整数を表し;および
B1は-C(O)NH-(CH 2 ) m3 -または-C(O)NH-(CH 2 ) m3 -L 4 -(CH 2 ) m4 -で表され、L4はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m3およびm4はそれぞれ独立して1~5の整数を表す。)
- 式(1)で示される、ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコール。
X1およびY1はそれぞれ生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なり、X 1 およびY 1 が、それぞれ独立して式(a)、式(b1)、式(b2)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)、式(l)、式(m)、式(n)および式(o)からなる群から選択され、
R1は炭素数1~7の炭化水素基または水素原子であり;
nは3~72の整数であり;
A1は-L1-(CH2)m1-、-L1-(CH2)m1-L2-(CH2)m2-または単結合を表し、L1はエーテル結合、アミド結合、ウレタン結合、2級アミノ基または単結合を表し、L2はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1およびm2はそれぞれ独立して1~5の整数を表し;および
B1は-L3-(CH2)m3-、-L3-(CH2)m3-L4-(CH2)m4-または単結合を表し、L3はアミド結合または単結合を表し、L4はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m3およびm4はそれぞれ独立して1~5の整数を表す。)
式(e)中、R3は塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選択されるハロゲン原子であり;および
式(l)中、R4は水素原子または炭素数1~5の炭化水素基である。)
- 式(2)で示される、ヘテロ二官能性単分散ポリエチレングリコールを含んで成る抗体-薬物複合体。
X2とY2との一方が抗体であり、他方が薬物であり;
R1は炭素数1~7の炭化水素基または水素原子であり;
nは3~72の整数であり;
A2は、-L1-(CH2)m1-L5-、-L1-(CH2)m1-L2-(CH2)m2-L5-または単結合を表し、L1はエーテル結合、アミド結合、ウレタン結合、2級アミノ基または単結合を表し、L2はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1およびm2はそれぞれ独立して1~5の整数を表し、L5はアミド結合、ウレタン結合、チオエーテル結合、ジスルフィド結合、カーボネート結合、エステル結合、エーテル結合、1H-1,2,3-トリアゾール-1,4-ジイル構造、2級アミノ基、ヒドラジド基、オキシアミド基もしくはこれらを含む炭化水素基であり;および
B2は-L3-(CH2)m3-L6-、-L3-(CH2)m3-L4-(CH2)m4-L6-または単結合を表し、L3はアミド結合または単結合を表し、L4はエーテル結合、アミド結合またはウレタン結合を表し、m3およびm4はそれぞれ独立して1~5の整数を表し、L6はアミド結合、ウレタン結合、チオエーテル結合、ジスルフィド結合、カーボネート結合、エステル結合、エーテル結合、1H-1,2,3-トリアゾール-1,4-ジイル構造、2級アミノ基、ヒドラジド基、オキシアミド基もしくはこれらを含む炭化水素基である。)
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Takahiro Muraoka et al.,Supporting Information A structured Monodisperse PEG for the Effective Suppression of Protein Aggregation,Angewante Chemie International Edition,2013年,52,9,S2-S33 |
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