JP2538474B2 - 生物学的活性分子の細胞内配達のための陽イオン脂質 - Google Patents
生物学的活性分子の細胞内配達のための陽イオン脂質Info
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Description
蛋白質、ペプチド、および薬剤分子の配達を、膜内外輸
送を容易にすることによって、または生物学的表面への
癒着を促進することによって高めるために使用される陽
イオン脂質に関する。この発明は特にアンモニウム基を
含む陽イオン脂質に関する。
ために細胞に入る必要はない、なぜならそれらは細胞表
面レセプタを介して細胞表面に作用すること、または細
胞外成分に相互作用することのいずれかによって動作す
るからである。しかしながら、蛋白質およびポリヌクレ
オチドを含む天然の生物学的分子およびその類似体、ま
たは細胞より小さいかもしくは分子のレベルで細胞機能
に影響を及ぼすことが可能である薬剤のような外来物質
は、その効果を生じるために好ましくは細胞内に組込ま
れる。これらの薬剤にとって、細胞膜はそれらに対して
不浸透性の選択的バリアを与える。
物質のランダムな導入を防ぐ選択的バリアであるよう
に、ヒトの体は全生体に類似の防護機能を果たす保護膜
によって取囲まれる。これらの膜は皮膚、胃の粘膜、鼻
の粘膜などを含む。これらの膜は毒性物質の侵入を防ぐ
保護機能を果たす一方で、潜在的に有益な治療物質の体
内への通過をも妨げ得る。細胞膜の複合組成物は、内因
性および外因性蛋白質とともに、リン脂質、糖脂質、お
よびコレステロールを含み、その機能はCa++および他の
金属イオン、陰イオン、ATP、細糸、微小管、酵素なら
びにCa++結合蛋白質を含む細胞質成分によって影響を及
ぼされる。構造的および細胞質細胞成分の間の相互作用
ならびにその外部信号への応答は、細胞型内でおよびそ
れらの間で示される膜選択性の原因である輸送プロセス
を構成する。
内配達は、細胞内膜融合の自然プロセスを利用すること
によって、またはエンドサイトーシスおよび飲細胞運動
を含む細胞の自然輸送メカニズムの直接アクセスによっ
て達成された(ダズグーンズ,エヌ、(Duzgunes,
N.)、「サブセルラー・バイオケミストリー」(Subcel
lular Biochemistry)11:195−286(1985年))。
胞膜の脂質組成物に非常に類似した脂質製剤に関連付け
ることによって克服され得る。これらの脂質は接触する
と細胞膜と融合することが可能であり、かつこのプロセ
スにおいて、関連のある物質は細胞内で配達される。脂
質複合体は細胞膜と融合することによるだけではなく、
細胞膜と挿入されるべき分子との間の電荷反発を克服す
ることによっても細胞内輸送を容易にすることが可能で
ある。製剤の脂質は細胞膜のリン脂質のような両親媒性
脂質を含み、かつ水性系で中空の脂質小嚢またはリポソ
ームを形成する。この特性はリポソーム内に配達される
べき物質を取込むために使用可能であり、他の応用で
は、興味ある薬剤分子は中空の水性内部に取込まれるよ
りはむしろ、内因性膜成分として脂質小嚢に組込まれる
ことが可能である。
能なDNAおよびmRNAを哺乳類の細胞に導入することによ
って達成可能であり、これはトランスフェクションと呼
ばれる有用な技術である。このように導入された遺伝子
配列は内生的な蛋白質合成酵素を使用することによって
遺伝子によってコードされる対応する蛋白質を発生する
ことが可能である。多くの病気の治療は、標的細胞の内
部に留まることが可能であり、標的細胞の局所環境に分
泌され、またはその効果を生じるために体循環に分泌さ
れ得るペプチドの誘発された細胞内生産によって高めら
れ得る。
導入するための様々な技術は、細胞膜を貫通する固有の
能力を有する、ベクターおよびレトロウィルスの組換え
を含む、ウィルスベクターの使用を含む。しかしなが
ら、外因性DNAを細胞の染色体材料に組込むためにかか
るウィルス剤を使用することはゲノムへの損傷の危険を
伴い、かつ悪性のトランスフォーメーションを誘発する
可能性を伴う。生体内でその使用を制限するこのアプロ
ーチの他の局面は、これらの方法によって達成されるDN
Aのゲノムへの統合はそれがコードするペプチドの発現
に対する制御の喪失を意味し、その結果一時的な治療を
達成することが困難であり、かつ治療の潜在的な望まれ
ない副作用を後退させるかまたは停止することが困難ま
たは不可能であるかもしれない。
じられ、かつDNAの細胞内発現へのこのアプローチを使
用するいくつかの有望な結果が得られた(マニノ,アー
ル・ジェイ(Mannino,R.J.)フールド−フォゲライト,
エス(Fould−Fogerite,S.)、「バイオテクニークス
6」(Biotechniques6)、682−690(1988年)、イタ
ニ,ティー(Itani,T.)、アリガ,エイチ(Ariga,
H.)、ヤマグチ,エヌ(Yamaguchi,N.)、タダクマ,テ
ィー(Tadakuma,T.)&ヤスダ,ティー(Yasuda,T.)、
「遺伝子56」(Gene 56)、267−276(1987年)、ニク
ラーウ,シィー(Nicolau,C.)、レグランド,エイ(Le
grand,A.)&グロウス,ジィー・イー(Grosse,G.
E.)、Meth.Enz.149、157−176(1987年)、ストラウビ
ンガー,アール・エム(Straubinger,R.M.)&パパハジ
ョポウラス,ディー(Papahadjopoulos,D.)、Meth.En
z.101、512−527(1983年)、ワーング,シィー・ワイ
(Wang,C.Y.)&ハワーング,エル(Huang,L)、Proc N
atl.Acad.Sci.USA 847851−7855(1987年))が、しか
しながら、その方法論は基本的な問題を有する。困難な
点の主なものは、リポソームが標的細胞表面と融合でき
ずに、食細胞的に摂取されることである。食作用された
リポソームはリソソーム区画に配達され、そこでポリヌ
クレオチドは消化酵素の作用にさらされ、劣化され、低
効率の発現につながる。
小さな小嚢における正に荷電された合成陽イオン脂質、
N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル]−N,
N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)が、自
発的にDNAと相互作用して組織培養細胞の細胞膜の負に
荷電された脂質と融合することが可能な脂質−DNA複合
体を形成することが可能であり、結果としてDNAの摂取
および発現の双方をもたらすという発見であった(フェ
ルグナー,ピィ・エル(Felgner,P.L.)他のProc.Natl.
Acad.Sci.、USA84:7413−7417(1987年)およびエプス
タイン,ディー(Eppstein,D.)他の米国特許第4,897,3
55号)。他はリン脂質との組合わせでDOTMA類似体、1,2
−ビス(オレオイルオキシ)−3−(トリメチルアンモ
ニオ)プロパン(DOTAP)をうまく使用して、DNA−複合
化小嚢を形成した。高度に陰イオン性のポリヌクレオチ
ドを生きている組織培養細胞に配達するための有効な薬
剤であるリポフェクチン(Lipofectin)(商標)試薬
(ベセスダ・リサーチ・ラボラトリーズ(Bethesda Res
earch Laboratories)、ゲイゼルズバーグ(Gaithersbu
rg)、メリーランド(Maryland))は、複合体を形成す
るために、負に荷電されたポリヌクレオチドと自発的に
相互作用する正に荷電されたDOTMAリポソームを含む。
十分に正に荷電されたリポソームが使用された場合、結
果として生じる複合体の正味の電荷もまた正である。こ
のように調製された正に荷電された複合体は負に荷電さ
れた細胞表面に自発的に付着し、プラズマ膜と融合し、
かつ機能しうるポリヌクレオチドを、たとえば組織培養
細胞に効率的に配達する。
チド配達のための従来のリポソーム技術に関連する多く
の問題を克服するが、生体外および生体内応用の双方に
関連するいくつかの問題が残る。まず、陽イオン脂質媒
介配達の効率は他の方法に比べて比較的高いが、生産さ
れる遺伝子生産物の絶対レベルは典型的に平均細胞当り
わずか数百転写である。このように、有用な方法論を達
成するために10ないし1000倍のファクタで配達および発
現を改良できれば望ましいであろう。第2に、DOTMAの
ような既知の陽イオン脂質は組織培養細胞に有毒である
ので、ゆえに生体外毒性を低減する何らかの改良があれ
ばこの方法論を強化するであろう。
の陽イオン脂質の使用に関連して現われている。ロイタ
ー(Loyter)は機能し得るタバコモザイクウィルスを植
物プロトプラストに転移することが可能な四級アンモニ
ウム界面活性剤を含む小嚢を調製した。(バラス,エヌ
(Ballas,N.)、ザカイ,エヌ(Zakai,N.)、セラ,ア
イ(Sela,I.)およびロイター,エイ(Loyter.A.)、Bi
ochim.Biophys Acta 939 8−18(1988年))。ハワー
ングはマウスの線維芽細胞にトランスフェクトされたク
ロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子
から機能し得る発現を得るために、セチルトリメチルア
ンモニウムブロミドを使用した(ピナドゥウェイジ,ピ
ィー(Pinnaduwage,P.)、シュミット,エル(Schmitt,
L.)およびハワーング,エル、Biochim.Biophys Acta 9
85 33−37(1989年))。ベイア(Behr)はスペルミン
の新規の脂質親和性誘導体は一次下垂体細胞をトランス
フェクトすることが可能であることを示した(ベイア,
ジェイーピィー(Behr,J−P)、デメネイクス,ビィー
(Demeneix,B.)、レフラ,ジェイ−ピィー(Loeffler,
J−P)およびペレズ−ムトゥル,ジェイ(Perez−Mutu
l,J.)、Proc.Natl.Acad.Sci.USA86 6982−6986(1989
年))。最後に、ジョン・シルビアス(John Silvius)
はエイブル(Eibl)(エイブル,エイチ(Eibl,H.)お
よびウリイ,ピィー(Woolley,P.)Biophys.Chem.10 2
61−271(1979年))によって最初に合成された陽イオ
ン脂質(DOTAP)は、負に荷電されたリポソームと融合
することが可能であり、かつ機能し得るDNAおよびRNAを
組織培養線維芽細胞に配達することが可能なリポソーム
を形成することを示した(スタマテイトス,エル(Stam
atatos,L.)、レベンティス,アール(Leventis,R.)、
ズーカマン,エム・ジェイ(Zuckermann,M.J.)&シル
ビアス,ジェイ・アール(Silvius,J.R.)、「バイオケ
ミストリ27」(Biochemistry 27)3917−3925(1988
年))。他の研究所は合成陽イオン両親媒性化合物から
形成される小嚢の物理的特性を研究した(ルーパート,
エル・エイ・エム(Rupert,L.A.M.)、ヘクストラ,デ
ィー(Hoekstra,D.)、およびエングベルツ,ジェイ・
ビィー・エフ・エヌ(Engberts,J.B.F.N.)Am.Chem.So
c.108:2628−2631(1985年);カルモナ−リベイロ,エ
イ・エム(Carmona−Ribeiro,A.M.)、ヨシダ,エル・
エス(Yoshida,L.S.)およびチャイモビッチ,エイチ
(Chaimovich,H.)J.Phys Chem89 2928−2933(1985
年);ルーパート,エル・エイ・エム、エングベルツ,
ジェイ・ビィー・エフ・エヌおよびヘクストラ,ディ
ー、J.Amer.Chem.Soc.108:3920−3925(1986年))。
拡張することは実行可能ではない。生体内では、DOTMA
または現在の市販のスタンダードであるリポフェクチン
のようなジエーテル脂質は、不十分に代謝されるエーテ
ル結合のために体に蓄積することが予期される。そして
最後にこの陽イオン脂質トランスフェクション法は血清
によって抑制されることが報告されており、生体内応用
のために、100%血清のような複合的な生物学的環境で
トランスフェクションを生じさせる条件が明らかにされ
る必要がある。
のリポフェクション技術は以前に知られた方法より効率
的でありかつ満足のいくものであり、一時的であるとと
もに安定したトランスフェクションおよびペプチド発現
を可能にするが、何の因子がトランスフェクションプロ
セスの効率を制御し、かつどのようにそれが最適化され
得るかは理解されていない。上述の系の利点を有する
が、その固有の制限を有しない細胞内配達系を発展させ
るためにこれらの因子を決定することは望ましいであろ
う。
なポリヌクレオチドの細胞への安定しかつ一時的なトラ
ンスフェクションをより効果的に実行する陽イオン脂質
を提供することである。
有機分子を含む治療的な興味のある他の分子を細胞によ
り効果的に配達する陽イオン脂質を提供することであ
る。
より効果的であるだけではなく、低減された生体内およ
び生体外毒性を有するように代謝可能でもある陽イオン
脂質を提供することである。
ェクション双方において最適に効果的な、新規の陽イオ
ン脂質を含むトランスフェクション製剤を提供すること
である。
ランスフェクションに対する血清存在の影響を示すデー
タを表わす。
する影響を示す。
PおよびDOTMAを使用するRNAトランスフェクションの有
効性に対する影響を示す。
する際の一連の陽イオン脂質の比較有効性に対する影響
を示す。
Aおよびローゼンタール抑制因子(Rosenthal Inhibito
r)の対応する誘導体の比較有効性を示す。
リンの相対的濃度の上昇の、細胞培養における遺伝子生
産物の発現によって示されるようなDNAトランスフェク
ション効率に対する影響を示す。
ランスフェクション活性を示す。
中性リン脂質の、DNAトランスフェクションの効率に対
する影響を示す。
テロールの、DNAトランスフェクションの効率に対する
影響を示す。
かつ植物および動物の細胞への、ポリヌクレオチド、蛋
白質、小さな有機分子および薬剤を含む生物活性剤の細
胞内配達で使用するのに適当な新規の陽イオン脂質の化
合物を提供する。
2−、−O−C(O)−、または−O−であり、 R1およびR2は同一または異なり、かつH、またはC1な
いしC23アルキルもしくはアルケニルであり、さらに R3、R4、R5、R6およびR7は以下に規定されるとおりで
ある。
々にC1ないしC23アルキル基であり、R5が−(CH2)x−
であり、R6が欠けており、R7がHであり、かつR1および
R2が0から6の不飽和部位を個々に有し、かつ以下の構
造 CH3−(CH2)a−(CH=CH−CH2)b−(CH2)c− を有し、aおよびcの和は1から23であり、かつbは0
ないし6である。
る、つまりY1およびY2が類似でありかつ−O−C(O)
−である化合物である。これらの化合物は細胞によって
容易に代謝され、かつゆえに現在既知のトランスフェク
ション剤の毒性がない。
レオイル−3−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロキ
シエチルアンモニウムおよびその塩類である。
つ−O−CH2−であるそれらの化合物である。これらの
化合物はエーテル結合されたアルキル基を有し、トラン
スフェクション特性において現在既知の陽イオン脂質よ
り優れていることが発見された。このクラスの化合物の
具体的な例は、1,2−O−ジオレイル−3−ジメチルア
ミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムおよ
びその塩類である。細胞内配達のための有用な陽イオン
脂質はまたY1およびY2が異なりかつ−O−CH2−かまた
は−O−C(O)−のいずれかである化合物を含む。こ
れらの化合物は、エーテルおよびエステル結合の双方に
よって付加されたアルキル基を有し、低い毒性および改
良されたトランスフェクション特性の組合わされた特性
を有するであろう。このクラスの特に好ましい化合物
は、1−O−オレイル−2−オレオイル−3−ジメチル
アミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムお
よびその塩類である。
脂質は、β−ヒドロキシエタノールアミン部のヒドロキ
シルで付加された付加的な陽イオン基を含む一般構造の
付加物である。このクラスの化合物の好ましい実施例に
おいて、付加的な陽イオン基はジアミノカルボン酸リン
カーを介してヒドロキシル基に付加されたリシル基によ
って与えられる。グリシルスペーサはリンカーをヒドロ
キシル基に接続させ得る。このクラスの特に好ましい化
合物は、3,5−(N,N−ジリシル)−ジアミノベンゾイル
−3−(DL−1,2−ジオレオイル−ジメチルアミノプロ
ピル−β−ヒドロキシエチルアミン)、および3,5−
(N,N−ジリシル)ジアミノベンゾイル−グリシル−3
−(DL−1,2−ジオレオイル−ジメチルアミノプロピル
−β−ヒドロキシエチルアミン)である。
ペルミン、スペルミジン、ヒストン、またはDNAを結合
することが知られている他の分子のような陽イオン性の
アミンを含有する基を付加することによって与えられ得
る。このクラスの化合物の好ましい実施例は、L−スペ
ルミン−5−カルボキシル−3−(DL−1,2−ジオレオ
イル−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチル
アミン)である。これらの陽イオン基はひいては付加さ
れたリシン、スペルミン、または他のアミン含有基上の
アルキル四級化基を介して陽イオン脂質化合物にさらに
疎水性領域を与え得る。
アルキル置換基とグリセロール部との間のエーテル結合
と置換されるエステル結合を有する既知の陽イオン脂質
の類似体であり、生体内での使用に適した毒性の少ない
より容易に代謝される化合物を与える。これらの類似体
は以下の一般構造を有し、 またはその光学異性体を有し、 Y1およびY2は異なり、かつ−O−CH2−、−O−C
(O)−または−O−のいずれかであり、 R1およびR2は個々にC1ないしC23アルキルもしくはア
ルケニルまたはHであり、さらに R3、R4、R5およびXは以下に規定されるとおりであ
る。
よび効果的なトランスフェクションを促進する量のリゾ
ホスファチドを含むトランスフェクションのための脂質
製剤が提供され、それは以下の構造を有し Yは−O−CH2−および−O−C(O)−からなるグル
ープから選択され、 RはC10ないしC23アルキルもしくはアルケニルであ
り、さらに Zは頭基である。
フェクションのための好ましい製剤は、効果的なトラン
スフェクションを促進する量のリゾホスファチドととも
にここに述べられた構造を有するこの発明の新規の陽イ
オン化合物を含む。リゾホスファチドは中性のまたは負
の頭基を有してもよい。リゾホスファチジルコリンおよ
びリゾホスファチジルエタノールアミンは好ましく、か
つ1−オレオイルリゾホスファチジルコリンは特に好ま
しい。リゾホスファチド脂質は、陽イオン性脂質に対す
るリゾ脂質のモル比0.5で製剤に有利に存在する。
ン脂質のリゾ形、DOTMAまたはDOTAPもまたトランスフェ
クションの有効性を増大するために使用され得る。これ
らのリゾ形は製剤の総陽イオン脂質の約3分の1までの
効果的な量で有利に存在する。
質を含むリポソーム製剤が提供され、陽イオン脂質は水
性媒質において小嚢の形状である。リポソーム製剤の脂
質はホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、スフィンゴミエリン、またはコレステロールか
らなるグループから選択された中性脂質種をさらに含み
得る。これらの製剤における陽イオン対中性脂質種の好
ましいモル比は、約9/1から1/9であり、約5/5のモル比
は特に好ましい。リポソーム製剤はリゾホスファチジル
コリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、または
陽イオン脂質種のリゾ形からなるグループから選択され
るリゾ脂質をさらに含み得る。
的な量の治療剤とともにここに開示された構造のいずれ
かを有するこの発明の陽イオン脂質を含む製薬生産物が
提供される。これらの組成物に存在する陽イオン脂質は
活性治療剤の細胞内配達を容易にする。局所使用、腸内
使用および腸管外使用のための生産物が与えられる。1
つの製薬生産物において、治療剤はステロイドであり、
他においては、治療剤は非ステロイド系抗炎症剤であ
る。
ルス性ヌクレオシド類似体または好ましくは抗ウィルス
性ヌクレオシド類似体の脂質誘導体であり、それはホス
ファチジル誘導体、またはジホスフェートジグリセリド
誘導体である。抗ウィルス性ヌクレオシドはジデオキシ
ヌクレオシド、ジデヒドロヌクレオシド、ヌクレオシド
のハロゲン化もしくはアジド誘導体、または非環式ヌク
レオシドであり得る。好ましい実施例において、抗ウィ
ルス性ヌクレオシドの脂質誘導体は、(3′−アジド−
3′−デオキシ)チミジン−5′−ジホスホ−3−ジア
シルグリセロール(AZTジホスフェートジグリセリ
ド)、およびジデオキシチミジンジホスフェートジグリ
セリドである。特に好ましい実施例において、抗ウィル
ス性ヌクレオシドの脂質誘導体は、アシクロビルもしく
はガンシクロビルのジホスフェートジグリセリドまたは
1−(2−デオキシ−2′−フルオロ−1−β−D−ア
ラビノフラノシル)−5−ヨードシトシン(FIAC)もし
くは1(2′−デオキシ−2′−フルオロ−1−β−D
−アラビノフラノシル)5−ヨードウラシル(FIAU)の
ジホスフェートジグリセリド誘導体である。
クレオチドである。これらの実施例の1つにおいて、治
療ポリヌクレオチドはリボザイムまたはアンチセンスRN
AもしくはDNAである。好ましい実施例において、製剤は
アンチセンスDNAもしくはRNAまたはHIVに抗して向けら
れるリボザイムを含む。特に好ましい実施例において、
治療ポリヌクレオチドはアンチセンスDNAもしくはRNAま
たはHIVのrevトランスアクチベータに抗して向けられる
リボザイムである。かかる剤の一例は28−merホスホロ
チオエート(phosphorothioate)アンチセンスポリヌク
レオチドである。代替的に、治療ポリヌクレオチドは免
疫原、天然ホルモンまたは天然ホルモンの合成類似体を
コードするものであってもよいし、または病気の状態で
不足したかまたは欠けた遺伝子生産物をコードするポリ
ヌクレオチド配列であってもよく、前記遺伝子生産物に
関連する治療の必要があるヒトへの前記生産物の投与は
治療効果を有する。
チドによってコードされたものに対応する治療蛋白質ま
たはポリペプチドを含んでもよい。
される賦形剤中の薬理学的に効果的な量の治療剤ととも
にここに開示された構造のいずれかを有するこの発明の
新規の陽イオン脂質を含む局所用途のための製薬調製物
を提供する。好ましい治療剤はステロイド、非ステロイ
ド系抗炎症剤、抗ウィルス性ヌクレオシドまたはこれら
の抗ウィルス性ヌクレオシドのリン脂質誘導体、リボザ
イムまたはアンチセンスRNAもしくはDNA配列である治療
ポリヌクレオチド、治療蛋白質もしくはポリペプチドを
コードするポリヌクレオチド、または治療蛋白質もしく
はポリペプチドそれ自体である。治療蛋白質またはポリ
ペプチドはたとえば遺伝病、免疫原、天然ホルモンまた
は天然ホルモンの合成類似体に欠けているかまたはない
ものであってもよい。
含まれるものは単純ヘルペスの治療のための局所製剤で
あり、製薬的に許容される賦形剤中の薬理学的に効果的
な濃度のアシクロビル、ガンシクロビル、1−(2−デ
オキシ−2′−フルオロ−1−β−D−アラビノフラノ
シル)−5−ヨードシトシン(FIAC)または1(2′−
デオキシ−2′−フルオロ−1−β−D−アラビノフラ
ノシル)5−ヨードウラシル(FIAU)とともにこの発明
の陽イオン脂質を含む。好ましい実施例において、この
調製物はアシクロビル、ガンシクロビル、FIACまたはFI
AUのホスホグリセリド誘導体を含む。
かの細胞に生物学的活性剤を導入するための方法が提供
され、この方法はこの発明の陽イオン脂質を含む脂質小
嚢を調製するステップと、生物活性剤の細胞へのトラン
スフェクションまたは輸送を容易にするためにこれらの
脂質小嚢を使用するステップとを含む。細胞内輸送は、
生物活性剤を脂質小嚢に組込むかまたは被包し、かつ従
来のリポソーム方法のように細胞を脂質小嚢に接触する
ことによって、または代替的に、従来のトランスフェク
ション方法に従って生物活性剤とともに陽イオン脂質を
含む、空の脂質小嚢に細胞を同時に接触することによっ
て達成され得る。どちらの戦略のプロセスにおいても、
生物活性剤は細胞によって摂取される。この方法の好ま
しい実施例において、生物活性剤は蛋白質、ポリヌクレ
オチド、抗ウィルス性ヌクレオシドまたは薬剤である。
特に好ましい実施例において、生物活性剤はアンチセン
スRNAもしくはDNA配列またはリボザイムである。この方
法の一実施例に従って、接触するステップは生体外で発
生する。この方法は脊椎動物の病気の治療に適用可能で
あり、脊椎動物に対する病気の治療に特異的な薬理学的
に効果的な量の治療剤とともに、上に述べられた構造を
有する陽イオン脂質の任意の1つを含み、かつ治療剤が
細胞に組込まれることを可能にする製薬調製物を投与す
るステップを含み、それによってその病気は効果的に治
療される。生物活性剤は生体内または生体外で動物の細
胞に配達される。生物活性剤の生体外配達は動物から取
り除かれた細胞上で実行され得る。細胞は動物の体に戻
され、それによってその動物は治療される。
局所適用、調製物の体腔へのもしくは前記脊椎動物の組
織への注射、または前記調製物の経口投与を含む。生物
学的活性剤はポリペプチドをコードする、たとえば、DN
AまたはmRNAのようなポリヌクレオチドであることが可
能であり、前記ポリペプチドは前記DNAまたは前記mRNA
が前記細胞に摂取された後発現される。さらに他の実施
例において、生物学的活性剤は薬剤である。
可能な薬剤の使用より効果的な細胞内配達を提供する。
さらにこれらの脂質は生体内および生体外処置で使用さ
れた場合細胞により毒性のない種を含む。
の説明および添付の請求の範囲からより完全に明らかに
なるであろう。
合物を含むこの発明の陽イオン脂質(CL)およびこれら
の陽イオン脂質の付加物は、トランスフェクション処置
で使用されるべき脂質小嚢またはリポソームを調製する
ために、または蛋白質、ポリペプチド、小さな有機分子
および治療興味のある薬剤の細胞内配達を同様に容易に
するために製剤で有利に使用される。付加物は細胞膜と
相互作用する際に脂質の有効性を高める付加的な陽イオ
ンおよび疎水性基をさらに含む。
び付加物が、トランスフェクションおよび他の細胞内配
達法のための脂質製剤で使用するための非常に効果的な
化合物であることを本発明者らは発見した。C18(ステ
アロイル)脂肪酸を含むこの型の化合物の単一の種は、
ローゼンタール,エイ・エフ(Rosenthal,A.F.)および
アール・ピィー・ガイア(R.P.Geyer)によって、J.Bio
l.Chem.235(8):2202−2206(1960年)に記載され
た。ホスホリパーゼAの抑制因子(ローゼンタール抑制
因子、RI)であるローゼンタール化合物は、それ自体は
トランスフェクションまたは細胞内配達のプロモータと
して効果はない。トランスフェクション特性を与える際
に非常に効果的であると本発明者らが発見したRI分子へ
の修正は、好ましい長鎖脂肪酸基の置換、RIのグリセロ
ール部と脂肪族基との間の好ましいアシル(エステル)
またはアルキル(エーテル)結合の選択、および細胞膜
との相互作用を促進するヒドロキシル部への基の付加で
ある。これらの化合物は欧州特許出願第0187 702号(1
986年)で説明された陽イオン脂質を含むいずれの現在
既知のものよりトランスフェクション能力において優れ
ていることが証明された。
によって化合物を称することにする。
オレオイル誘導体であって、 DORIジエステル:DL−1,2−ジオレオイル−3−ジメチル
アミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム DORIEジエーテル:DL−1,2−O−ジオレイル−3−ジメ
チルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウ
ム DORIエステル/エーテル:DL−1−O−オレイル−2−
オレオイル−3−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロ
キシエチルアンモニウム または DL−1−オレオイル−2−O−オレイル−3−ジメチル
アミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム を含む。
て、 DPRIジエステル:DL1,2−ジパルミトイル−3−ジメチル
アミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム DPRIジエーテル:DL1,2−O−ジパルミチル−3−ジメチ
ルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム
を含む。
−N,N,N−トリメチルアンモニウム DOTAP:DL−1,2−ジオレオイル−3−プロピル−N,N,N−
トリメチルアンモニウム DPTMA:DL−(2,3−ジパルミチル)−3−プロピル−N,
N,N−トリメチルアンモニウム DLYS−DABA−DORIジエステル,ジエーテルまたはエステ
ル/エーテル:DORIのリシン含有付加物であって、グリ
シルスペーサによってDORIに随意に結合されるジアミノ
安息香酸リンカーによってβ−ヒドロキシエチル部のヒ
ドロキシル基に付加されるリシン基を有する。
ル/エーテル:上述のDORI化合物の類似体であるが、DP
RIを含む。
エーテル:DORIのスペルミン含有付加物であって、β−
ヒドロキシエチル部のヒドロキシル基に付加されたスペ
ルミンを有する。
エーテル:上述のDORI化合物の類似体であるが、DPRIを
含む。
テル/エーテル:DORIのスペルミン含有付加物であっ
て、グリシルスペーサによってDORIに随意に結合される
ジアミノ安息香酸リンカーによってβ−ヒドロキシエチ
ル部のヒドロキシル基に付加されるスペルミン基を有す
る。
−、−O−C(O)−、または−O−であり、 R1およびR2は同一または異なり、かつH、またはC1な
いしC23アルキルもしくはアルケニルであり、 R3およびR4は同一または異なり、かつC1ないしC24ア
ルキルまたはHであり、 R5はC1ないしC24アルキル直鎖または分枝鎖であり、 R6は−C(O)−(CH2)m−NH−、アルキル、アリ
ールもしくはアラルキルであるジアミノカルボン酸、ま
たは前記ジアミノカルボン酸に結合された−C(O)−
(CH2)m−NH−であるか、または欠けているかであ
る。
はDNA結合特異性を有する蛋白質であり、R7部のアミン
はR3、R4、またはR5基で四級化されるか、または R7は側鎖上で正に荷電された基を有するL−またはD
−アルファアミノ酸であり、かかるアミノ酸はアルギニ
ン、ヒスチジン、リシンまたはオルニチンまたはそれら
の類似体を含み、またはこれらと同一のアミノ酸におい
てR7部のアミンはR3、R4またはR5基で四級化されるか、
または R7はL−またはD−アルファアミノ酸を含むグループ
から選択されるポリペプチドであり、そこにおいてアミ
ノ酸残基の少なくとも1つはアルギニン、ヒスチジン、
リシン、オルニチンまたはそれらの類似体を含み、 nは1ないし8であり、 mは1ないし18であり、さらに Xは非毒性のアニオンである。
質のクラス内の構造−トランスフェクション活性関係を
決定し、かつこれらの関係は効率的なトランスフェクシ
ョンを予言する際に有用であることを発見した。本発明
者らはしたがってトランスフェクション製剤で使用する
のに適したこのクラスの合成陽イオン脂質を提供する。
エーテル結合を含む長鎖脂肪族(R1およびR2)基を有す
るCLはエステル結合を有するものより好まれ、不飽和R1
およびR2基を有するCLは対応する飽和基を有するCLより
好まれ、かつ四級アンモニウム基上の極性のヒドロキシ
エチル基の置換基を有するRIの類似体のようなCLは、ア
ルキル基、たとえばDOTMAのメチル置換基と置換された
ものより効果的である。
の陽イオン脂質は少なくとも1つのアルキルエーテル基
を含む構造を有するRIの誘導体である。陽イオン脂質の
このクラスの具体的なメンバーは不飽和の一部位を有す
る長鎖アルキル基を有し、かつ以下の構造を有するDORI
ジエーテル(DORIE)である。
対して、アシル結合によって付加された長鎖R1およびR2
脂肪族基を有するCLは好ましい。したがって、他の好ま
しい実施例において、この発明の陽イオン脂質は式Iの
構造特性を有するRIの誘導体を含むが、以下の構造を有
するたとえばDORIジエステルのような少なくとも1つの
アシル基を含む。
オン脂質は細胞膜への結合を高めるように作用する様々
な種とエタノールアミン部のヒドロキシル基で置換され
る。好ましい実施例において、エタノールアミンのアミ
ン基は四級化される。
ルミジンなどのような化合物、または多重アミノ基を有
する他の化合物、またはヒストン、またはアルギニンお
よびヒスチジンのような塩基性アミノ酸が豊富な類似の
蛋白質である。ヒストン、スペルミン、およびスペルミ
ジンのような陽イオン物質は、負に荷電された細胞膜表
面を結合しかつ調整することが知られている。たとえ
ば、脂質誘導のスペルミン状の構造は哺乳類の内分泌細
胞への遺伝子輸送を効率的に調整することが報告されて
いる(ベイア,ジェイ・ピィー他のProc.Natl.Acad.Sc
i.USA86:6982−6986(1989年))。本発明者らはアミノ
酸およびスペルミンに由来する陽イオン脂質および陽イ
オン構造の双方の有利な特性を組合わせる一連の分子を
設計した。これらの分子はカルボン酸基によって、DOR
I、DORIEまたはDPRIのような脂質のエタノールアミン基
のヒドロキシル部にスペルミンを結合することによって
調製される。
ルボキシル−3−(DL−1,2−ジパルミトイル−ジメチ
ルアミノプロピル−β−ヒドロキシルアミンによって表
わされ、SPC−DPRI−ジエステルと示され、以下の構造
を有する。
シンはリンカー分子によって脂質の同一のヒドロキシル
部に結合される。リンカー分子は任意のジアミノカルボ
ン酸、それによってリシンが同時に多重結合部位に結合
可能な分枝分子においてペンダントとして固定される2
つのアミノ部位を有するアルキル、アリールまたはアラ
ルキルのいずれであってもよい。好ましい実施例におい
て、リンカー分子は任意のアルキルアミノ酸であっても
よいスペーサアームによってヒドロキシ脂質のヒドロキ
シル基に結合される。グリシンは好ましいスペーサアー
ムである。この型の代表的な陽イオン脂質は、ジアミノ
安息香酸およびグリシンスペーサによってDPRIのヒドロ
キシル部に結合されて、3,5−(N,N−ジ−リシル)−ジ
アミノベンゾイル−グリシル−3−(DL−1,2−ジパル
ミトイル−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロキシエ
チルアミン)を形成するリシンを含む。この脂質は、DL
YS−DABA−GLY−DPRI−ジエステルと示され、以下の構
造を有する。
さらに以下の構造 を有するDLYS−DABA−GLY−DORI−ジエーテルである。
しくは類似体もしくは誘導体または関連の分子を含むこ
れらの塩基性アミノ酸のような他の塩基性アミノ酸が結
合されるリンカーまたはスペーサアームを含むことが可
能であり、それらは1−メチルヒスチジンまたは3−メ
チルヒスチジンのようなたとえば置換基を有することに
よって構造的に修正される。これらのアミノ酸またはそ
の類似体のポリマーは同一の態様でリンカーに付加され
得る。
びリンカーによってこの発明の陽イオン脂質に付加され
るアミン含有基は、アルキル、アルケニル、アリールな
らびにR3、R4、およびR5のアラルキル基によるアミンの
四級化によって脂質構造にさらに疎水性領域を与え得
る。このように、付加的な陽イオン基およびある場合に
は付加的な疎水性基を同様に含む組立てられた脂質付加
物は、細胞膜との相互作用が可能な付加的な部位を組込
み、それによって陽イオン脂質の細胞内配達能力を増大
する。
内で使用される場合の双方において使用される陽イオン
脂質が代謝可能でありかつゆえに非毒性であり、さらに
エーテル結合されたアルキル基を有する脂質種と関連す
る実質的なトランスフェクション特性を保持することは
重要である。したがって、本発明者らは以下の式を有す
るこの発明の他の局面に従う陽イオン脂質、 またはその光学な異性体を合成し、この式において Y1およびY2は異なり、かつ−O−CH2−、−O−C
(O)−、またはOHのいずれかであり、 R1およびR2は個々に欠けているかまたはC1ないしC23
アルキルもしくはアルケニルであり、 R3、R4およびR5は同一または異なり、かつH、C1ない
しC14アルキル、C7ないしC11アリールもしくはアラルキ
ル、またはR3、R4、およびR5のうちの少なくとも2つは
一緒に摂取されてキヌクリジノ、ピペリジノ、ピロリジ
ノ、またはモルホリノを形成し、 nは1ないし22であり、さらに Xは非毒性アニオンである。
するための脂質小嚢またはリポソームの調製のための製
剤において他の脂質と組合わされる。この製剤は好まし
くは正に荷電された脂質、負に荷電された脂質、中性脂
質およびコレステロールまたは類似のステロールの混合
物から調製される。正に荷電された脂質はこの発明の陽
イオン脂質のうちの1つだけであってもよいし、これら
の混合物、または陽イオン脂質DOTMA、DOTAP、もしくは
その類似体との組合わせるこの発明の陽イオン脂質のう
ちの1つであってもよい。中性および負に荷電された脂
質は天然のもしくは合成リン脂質またはモノ−、ジ−、
もしくはトリアシルグリセロールのいずれかであっても
よい。天然のリン脂質は典型的に動物および植物源から
のものであり、たとえばホスファチジルコリン、ホスフ
ァチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、ホス
ファチジルセリン、またはホスファチジルイノシトール
などである。合成リン脂質は典型的に同一の脂肪酸基を
有するものであり、ジミリストイルホスファチジルコリ
ン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジ
ルコリンおよび対応する合成ホスファチジルエタノール
アミンおよびホスファチジルグリセロールを含むが、そ
れらに制限されない。中性脂質はホスファチジルコリ
ン、カルジオリピン、ホスファチジルエタノーアミン、
モノ−、ジ−、もしくはトリアシルグリセロール、また
はその類似体であってもよい。負に荷電された脂質はホ
スファチジルグリセロール、ホスファチジン酸または類
似のリン脂質類似体であってもよい。コレステロール、
糖脂質、脂肪酸、スフィンゴ糖脂質、プロスタグランジ
ン、ガングリオシド、ネオビー(neobee)、ニオソーム
(niosome)、または任意の他の天然もしくは合成両親
媒性化合物のような他の添加物もまた、リポソームの調
製のために従来から既知であるようにリポソーム製剤で
使用され得る。
イオン脂質は約0.1モル%と100モル%との間の濃度、好
ましくは5ないし100モル%、および最も好ましくは20
と100モル%との間の濃度で存在可能である。中性脂質
は約0と99.9モル%との間、好ましくは0ないし95モル
%、および最も好ましくは0ないし80モル%の濃度で存
在可能である。正味の正の電荷を有する脂質小嚢または
リポソームを生産するために、正に荷電された成分の量
は負に荷電された成分の量を超えなければならない。負
に荷電された脂質は約0ないし49モル%の間、および好
ましくは0ないし40モル%で存在可能である。コレステ
ロールまたは類似のステロールは0ないし80モル%で、
好ましくは0ないし50モル%で存在可能である。
発的に集まって大きさが不均質の一次リポソームを形成
可能である。したがって、好ましい方法に従って、少な
くとも1つの陽イオン脂質種を含むこの発明の脂質試薬
は、例12の方法に従ってリポソームとして調製される。
成分脂質はクロロホルムのような溶剤に溶解し、その混
合物はガラス容器の内部表面上の膜として蒸発乾固し
た。水性溶剤中に懸濁すると、両親媒性脂質分子は集ま
って一次リポソームを形成する。もしたとえば生物活性
物質のような他の分子が水性溶剤中に存在すれば、これ
らはリポソーム内に捕えられるであろう。そうでなけれ
ば、空のリポソームが形成されるであろう。その脂質誘
導体の形状の生物活性物質は、リポソーム製剤の成分脂
質に加えられて水和するとすぐリポソームの壁に組込ま
れ得る。
によって選択された平均直径まで低減される。この発明
のCLはトランスフェクション処置に先立って均一の大き
さの小嚢に形成され、その方法は文献に発行されかつ当
業者に既知の小嚢生産のための方法に従い、それはたと
えばフェルグナー,ピィー・エル(Felgner,P.L.)他の
Proc.Natl.Acad.Sci.,USA84:7413−7417(1987年)によ
って説明される水性溶液中の脂質からなる自発的に形成
されたリポソームの音波処理、またはジェイ・ウイルシ
ャット(J.Wilschut)他の「バイオケミストリ」(Bioc
hemistry)19:6011−6021(1980年)の逆相蒸発法、ま
たは凍結融解およびエクストルージョン(メイヤ,エル
(Mayer,L.)、Biochim.Biophys.Acta858:161−168(19
86年)などである。単一ラメラ構造および直径が約50な
いし約200μmの均一の大きさを有する生理学的生体内
用途に適したリポソームを調製するために、一次リポソ
ームは凍結融解およびエクストルージョンプロセスによ
って好ましくは処理される。
ham,A.)他のJ.Mol.Biol.23:238−252(1965年)、オル
ソン,エフ(Olson,F.)他のBiochim.Biophys.Acta557:
9−23(1979年)、ゾウカ,エフ(Szoka F.)他のProc.
Natl.Acad.Sci.USA75:4194−4198(1978年)、メイヒュ
ー,イー(Mayhew,E.)他のBiochim.Biophys.Acta775:1
69−175(1984年)、キム,エス(Kim,S.)他のBiochi
m.Biophys.Acta728:339−348、およびフクナガ,エム
(Fukunaga,M.)他のEndocrinol.115:751−761(1984
年)によって開示されるものを含むが、それらに制限さ
れない。
レベルによって決定されるように陽イオン脂質媒介トラ
ンスフェクションの効率に影響を及ぼすことを発見し
た。
ための脂質製剤に組込むことは、トランスフェクション
の効率を増す効果を有する。
ンスフェクション製剤(リポフェクチン(商標))にモ
ノオレオイルリゾホスファチジルコリンを、0.5のリゾ
ホスファチド対DOTMAのモル比までの量で添加すること
は、β−ガラクトシダーゼをコードするDNAを細胞へト
ランスフェクトする効率を100%より多い量増大可能で
ある。
熱力学的な複合力、および水性媒質を有する脂質極性頭
基の相互作用的な自由エネルギは、脂質小嚢のジオメト
リおよび構造を決定する。エントロピーは小さな構造に
味方し、かつ充填圧迫は密な充填に対抗する。したがっ
て、水性媒地において、一本鎖脂質の均一系のためのエ
ントロピー的に好ましい構造は、約15ないし20オングス
トローム単位の相対的に小さな半径を有する単一層ミセ
ル構造であり、一方その脂質鎖はそれほど密に充填でき
ない二本鎖脂質の対応する系のためのものは、約50オン
グストロームの肉厚を有する水性内部を有する二重層構
造である(イスラーイラクビリ,ジェイ・エヌ(Israel
achvili,J.N.)他のBiochim.Biophys.Acta470:185−201
(1977年))。
各々の外部脂質膜を一体に融合させる。膜融合は生物学
的プロセスで広く発生する現象である。脂質小嚢が細胞
膜の脂質二重層と融合することを引起こすのはこの現象
であり、それによって脂質小嚢の内容物は細胞質に配達
される。しかしながら、脂質小嚢の融合的特性がお互い
にその凝集を引起こす場合、その直径はトランスフェク
ションに効果的な範囲の直径を超えて増大することが可
能である。小嚢の凝集を結果としてもたらす陽イオン脂
質小嚢の融合的挙動は、脂質製剤の陽イオン極性頭基と
相互作用する水性媒質中のアニオンの存在によって誘発
される(ダズグーンズ,エヌ(Duzgunes,N.)他の「バ
イオケミストリ」(Biochemistry)29:9179−9184(198
9年))。
凝集につながる融合的挙動に対抗する一方で、小嚢内容
物が細胞に配達されることを許容する融合的挙動を維持
すると考えられる。一本鎖脂質は脂質系の熱力学的な平
衡をシフトしてより密な充填を許容し、かつ凝集に抵抗
するように形成された脂質小嚢の安定性に味方する。し
かしながら、一本鎖脂質のレベルが増大するにつれて、
トランスフェクションの効率はもはや改良されず、それ
どころか減少する。この結果は細胞膜との融合を抑制す
る脂質小嚢の融合に対する抵抗性の増大、または一本鎖
(リゾ)脂質の有毒特性、または両方の効果のためであ
るかもしれない。
極性頭基を含み、かつトランスフェクションを促進する
ことが可能な量の一本脂質鎖を有する両親媒性脂質を含
む一方で、製剤から集まった脂質小嚢の細胞膜との融合
を達成する能力を保存したままである。
に荷電された頭基を有するリン脂質のリゾホスファチド
を含む。中性の頭基を有するリン脂質が好ましい。特に
好ましいリゾホスファチド種はリゾホスファチジルコリ
ンおよびリゾホスファチジルエタノールアミンである。
他の適した一本鎖リゾ脂質は式Iまたは式IIの陽イオン
脂質化合物のいずれかを含み、Y1およびR1全体かまたは
Y2およびR2全体のいずれかは−OHである。この目的のた
めに好ましい陽イオン脂質は、ここに開示されたローゼ
ンタール抑制因子エステルおよびエーテル誘導体、およ
びDOTMA、DOTAPおよび類似の飽和類似体のリゾ形を含
み、典型的にC14、C16およびC18アルキル鎖を含む。
二重脂質鎖陽イオン脂質の濃度に対して0.5までのモル
比濃度において効果的であることが発見された。
における中性脂質の存在はトランスフェクションの効率
を低減するように思われる。DOPEまたはDOPCの存在はRN
AトランスフェクションにおけるDOTMAの有効性を低減し
たが、一方でコレステロールは抑制的でなくなった(例
17および18、図3−4)。しかしながら、DORIは5/5の
モル比のDOPEと結合されたときにDNAトランスフェクシ
ョンにおいて最も効果的であった(例22、図8)。この
結果はトランスフェクトされたポリヌクレオチドの物理
的構造に関連するかもしれない。
るように思われるが、トランスフェクション法それ自体
における、つまり血清のない場合に形成された陽イオン
脂質/ポリヌクレオチド複合体を添加した後の血清の存
在はわずかに抑制的であるにすぎない(例15および2
2)。前の結果は血清がトランスフェクションを抑制す
ることを示しているように思われるが、しかしながらこ
れらの実験(図1−5)は血清があるときでさえ比較的
よい活性を示す。
範囲にわたって効果的に実行され得る。pSV2−1acZのCO
S.7細胞へのトランスフェクションは、5000細胞/ウェ
ルから40000細胞/ウェルでの融合性の高い細胞までの
細胞密度で例14Bの方法に従って実行された。融合性の
高い細胞の成功したトランスフェクションは、細胞分割
がDNAの発現または機能的配達のいずれにとっても必要
とされないことを示すが、しかしながら最適の発現は20
000細胞/ウェル(90%融合性)で観察された。細胞密
度を5000ないし10000細胞/ウェルにさらに減少する
と、最適発現のより低い脂質濃度へのシフトにつながっ
た。この結果はより高い毒性(細胞当りのより多い量の
陽イオン脂質)のためであり、かつ一般にはより少ない
数の細胞に対応するより低い発現のためであるかもしれ
ない。
使用するpSV2−1acZのトランスフェクションが、多数の
異なる細胞株に対して行なわれた。50pg/ウェルから200
00pg/ウェルの広い範囲のβ−ガラクトシダーゼ活性
は、これらの細胞間で以下のように決定された。
謝因子の双方の差によっておそらくは引起こされる。そ
れは遺伝子生産物の収率が優先される場合は考慮するべ
き因子である。
AまたはDOTAPなどの他の既知の陽イオン脂質との組合わ
せのいずれかで、リポソームまたは他の脂質小嚢の使用
を含む任意の方法で有利に使用されて、生体外または生
体内のいずれかで細胞内で物質を配達することが可能で
ある。代謝可能なエステル結合を有するこれらの脂質は
生体内使用に好ましい。
使用する方法に対応するトランスフェクション方法を含
み、それはリポフェクチン(商法)のような市販の陽イ
オン脂質調製物を含み、かつ従来の陽イオン脂質技術お
よび方法を使用する。したがって、ここに開示される脂
質組成物は、治療的に活性なポリペプチドをコードする
DNAまたはmRNA配列の細胞内配達を容易にするために使
用可能であり、それは米国特許出願連続番号第326,305
号および第467,881号において説明され、これらの出願
は引用によりここに援用される。それらは発現された遺
伝子生産物、ポリペプチドまたは蛋白質それ自体のリポ
ソーム配達のために同様に使用され得る。このようにDN
AおよびmRNAポリヌクレオチドまたは蛋白質の陽イオン
脂質媒介配達は、デュシェーヌ(Duchenne)ジストロフ
ィー(クンケル,エル(Kunkel,L.)およびホフマン,
イー(Hoffman,E.)Brit.Med.Bull.45(3):630−643
(1989年))または嚢胞性線維症(グッドフェロー,ピ
ィー(Goodfellow,P.)「ネイチャ」(Nature),341(6
238):102−3(1989年9月14日))などの欠陥遺伝子
またははその生産物が、識別された任意の遺伝子病を治
療するための欠乏したまたはない遺伝子生産物を供給す
ることによって、遺伝子病のための治療法を提供するこ
とが可能である。
原をコードするポリヌクレオチドまたは免疫原それ自体
のいずれかを配達することによって免疫ポリペプチドを
細胞に与えることも可能である。
A、RNAまたは蛋白質とともに生体内で動物の細胞に直接
注射することにって適用され得る。しかしながら、陽イ
オン脂質は細胞の生体外トランスフェクションを容易に
するのに特に効果的であることが最近示された。したが
って、上述の治療法は陽イオン脂質配達法を使用する動
物の細胞のいくつかの生体外トランスフェクション、お
よび細胞の動物への再導入によって代替的に行なわれ得
る。陽イオン脂質を使用して高い効率で細胞をトランス
フェクトする能力は免疫化のための代替の方法を提供す
る。抗原のための遺伝子が陽イオン脂質媒介配達によっ
て動物から除去された細胞に導入される。トランスフェ
クトされた細胞はここで抗原を発現し、免疫系が(今
の)内因性抗原に今応答することが可能である動物に再
注射される。このプロセスはアジェバントまたはリンフ
ォカインまたはかかるリンフォカインをコードする遺伝
子を一緒に注射することによって高められ、さらにリン
パ系細胞を刺激することが可能である。
リン酸カルシウム、DEAEデキストランまたは電気穿孔法
より便利でかつ効率的である。
リヌクレオチドは、Ts'o,p.他のAnnals New York Acad.
Sci.570:220−241(1987年)によって説明されるよう
に、遺伝子生産物の生産を排除または低減するのに有用
なアンチセンスポリヌクレオチド配列を含む、様々な技
術の負に荷電された新規のオリゴヌクレオチドである。
不足しかつ合成するのに費用がかかるこれらのオリゴヌ
クレオチド種の多くは、通常の現行法に従って、負に荷
電された脂質のリポソームに被包によって非効率的にと
らえられる。本発明者らはこれらのオリゴヌクレオチド
が100%に近い効率で陽イオンリポソーム内にとらえら
れることを示す実験研究をしている。ハンペル(Hampe
l)他の「核酸研究」(Nucleic Acids Research)18
(2):299−304(1990年)によって説明されるような
「ヘアピン」型、またはチェクス,ティー(Cech,T.)
およびバース,ビー(Bass,B.)のAnnual Rev.Biochem.
55:599−629(1986年)によって説明される「ハンマー
ヘッド」型のいずれかのリボザイムまたは触媒性RNA種
の、開示された陽イオン脂質による、配達もまたこの発
明の範囲内である。
明され、かつその標的としてHIVゲノムのrev部位を有す
るもののようなアンチセンスポリヌクレオチドまたはリ
ボザイムのいずれかの配達である(「サイエンティフィ
ック・アメリカン」(Scientific American)、1988年1
0月、頁56−57)。マツクラ、エム(Matsukura,M.)他
のProc,Nat'l.Acad.Sci.86:4244−4248(1989年)は、
その部位に特異的な28−merホスホロチオエート化合物
抗HIV(抗−revトランスアクチベータ)を説明する。
抗ウィルス性の効果を有する、ジデオキシヌクレオチ
ド、ジデヒドロヌクレオチドなどのヌクレオシドまたは
ヌクレオチド類似体、5−トリフルオロメチル−2′−
デオキシウリジンまたは5−フルオロウラシルなどのハ
ロ−置換されたプリンまたはピリミジン環を有するヌク
レオシドまたはヌクレオチド類似体、3′−アジド−
3′デオキシチミジン(AZT)などのハロ−およびアジ
ド−置換されたリボース部を有するヌクレオシドまたは
ヌクレオチド類似体、リボース部(炭素環式ヌクレオシ
ド)で酸素の代わりに置換された炭素を有するヌクレオ
シド類似体、またはアシクロビルまたはガンシクロビル
(DHPG)などの非環式ペントースを有するヌクレオチド
類似体のリポソーム配達を含む。かかる類似体のリポソ
ーム配達は、ホステトラ(Hostetler)およびリッチマ
ン(Richman)によって1987年9月に出願された米国特
許出願第099,755号に開示される。これらの類似体の抗
ウィルス性能力はそれらがリン脂質誘導体として細胞に
与えられた場合増大することが発見されている。これら
の誘導体は細胞への投与のためにリポソーム構造に組込
まれることが可能であり、それによって標的細胞に非常
に多くの量の薬剤を配達することが可能な、より毒性の
少ないより安定したリポソーム複合体を形成する。ヌク
レオシド類似体の効果的な抗ウィルス性脂質誘導体は、
ホスファチジル2′,3′−ジデオキシヌクレオシド、
2′3′−ジデヒドロ−ヌクレオシド、3′−アジド−
2′−デオキシヌクレオシド、3′−フルオロデオキシ
ヌクレオシドおよび3′−フルオロジデオキシヌクレオ
シド、9−β−D−アラビノフラノシルアデニン(ara
A)、1−β−D−アラビノフラノシルシチジン(ara
C)、非環式リボース基を有するアシクロビルおよびガ
ンシクロビルなどのヌクレオシド、またはジホスフェー
トジグリセリド誘導体と同一のヌクレオシド類似体を含
む。陽イオン脂質媒介リポソーム配達を使用するHIV感
染の治療のための抗ウィルス性または抗レトロウィルス
性ヌクレオシド類似体の脂質誘導体の好ましい種は、
3′−アジド−2′,3′−ジデオキシピリミジン、3′
−ハロピリミジンジデオキシヌクレオシド、または
2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシヌクレオ
シドのリン脂質誘導体、たとえばホスファチジル3′−
アジド−3′−デオキシチミジン(p AZT)またはホス
ファチジル2−クロロデオキシアデノシンである。ヘル
ペス、サイトメガロウィルスおよびB型肝炎感染を含む
あるウィルス感染症は、アシクロビル、ガンシクロビ
ル、1−(2−デオキシ−2′−フルオロ−1−β−D
−アラビノフラノシル)−5−ヨードシトシン(FIAC)
または1(2′−デオキシ−2′フルオロ−1−β−D
−アラビノフラノシル)5−ヨードウラシル(FIAU)を
含むヌクレオシド類似体で効果的に治療される。これら
の薬剤のリン脂質誘導体、好ましくはホスファチジルお
よびジホスフェートジグリセリド誘導体は、この発明に
従う陽イオン脂質リポソーム配達系を使用してこれらの
病気に投与され得る。抗ウィルス性ヌクレオシドの脂質
誘導体の構造、合成およびリポソーム配達の詳細は、米
国特許出願連続番号第216,412号、第319,485号および第
373,088号において示され、引用によりここに援用す
る。
には、インターロイキン−2、腫瘍壊死因子、組織プラ
ズミノゲンアクチベータ、因子VIII、エリトロポイエチ
ン、表皮成長因子、成長ホルモン放出因子、神経成長因
子などの成長因子ならびに組織インスリン、カルシトニ
ンおよびヒト成長ホルモンなどのホルモンと同様にリシ
ン、ジフテリア毒素またはコブラ毒因子のような病気ま
たは悪性の細胞を排除することが可能である毒性ペプチ
ドなどの生理学種を含むペプチドである。
かつダズグーンズ,エヌ(Duzgunes,N.)、「サブセル
ラー・バイオケミストリー」(Subcellular Biochemist
ry)11:195−286(1985年)に説明されたような方法に
従って、細胞内で配達されるべき様々な他の薬剤の被包
に対しても考えられる。配達されるべき材料は、蛋白質
またはポリペプチド、特に負に電荷された分子、モノク
ローナル抗体、RNA安定化因子および他の転写および翻
訳調節因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザ
イムおよび細胞内活性を進行させる任意の分子であり得
る。かかる被包はさらに述べられた薬剤を細胞外環境の
物質により非生産的腐骨形成からさらに保護する。
な道筋によって、かつ様々な部位に配達するための製薬
製剤において使用され、所望の治療効果を達成すること
が可能である。治療薬剤の局部または全身系の配達は、
体腔への製剤の適用または挿入、エーロゾルの吸入また
はガス注入を含む投与によって、または筋肉、静脈、皮
内、腹膜、皮下および局所的投与を含む腸管外導入によ
って達成され得る。これらの製剤における陽イオン脂質
の効果は、その細胞内配達を容易にすることによってそ
こに含まれる治療薬剤の能力および効率を高めることで
ある。
である。標的粘膜は口、鼻咽頭および胃、または膣もし
くは肛門直腸粘膜を含む胃腸管の粘膜であり得る。他の
標的組織は耳および目の組織の接近可能な表面および管
であり得る。局所的製剤に存在する陽イオン脂質は、保
護膜のバリヤ特性をかき乱すことによって、またはアゾ
ン(Azone)(商標)のような分散促進剤または浸透促
進剤を導入することによって、またはこれらの浸透促進
剤の活性を促進することによって、皮膚の角質層のよう
な標的組織への生物活性分子の導入を容易にするように
作用し得る。
述のような製剤中で配達され得る。1つのかかるクラス
は局所的適用のためのリポソーム製剤で調製され得るス
テロイド系抗炎症剤を含む。このクラスの薬剤はシナラ
ー(Synalar)(商標)として利用可能なヒドロコルチ
ゾン、フルオシノロンアセニド(シンテックス(Synte
x)、パロ・アルト(Palo Alto)、カリフォルニア(Ca
lifornia)94303)、リデックス(Lidex)(商標)とし
て利用可能なフルオシノニド(fluocinonide)(シンテ
ックス、パロ・アルト、カリフォルニア 94303)、お
よびデカデルム(Decaderm)(商標)(メルク、シャー
プ・アンド・ドーム(Merck,Sharp and Dohme)、ウェ
ストポイント(West Point)、ペンシルバニア(Pennsy
lania)19486)として利用可能なデキサメタゾンを含
む。
シン、トブラマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシ
ン、テトラサイクリン、エリスロマイシンなどの局所的
抗生物質、過酸化ベンゾイルなどの酸化剤、クロトリマ
ゾール、ミコナゾール、ニスタチン(nystatin)、ラク
トコナゾール(lactoconazole)、エコナゾール(econa
zole)およびトルナフテートなどの抗真菌剤、ざそうの
治療のためのレチン酸、ならびに単純ヘルペスの治療の
ための薬剤を含み、かつアシクロビルおよびガンシクロ
ビルなどの抗ウィルス性ヌクレオシド類似体を含む調製
物である。これらのヌクレオシド類似体製剤は好ましく
は抗ウィルス剤の脂質誘導体、特に米国出願連続番号第
373,088号に開示されたようなホスファチジルグリセロ
ール誘導体を含み、かつそれ自体がこの発明の1つ以上
の陽イオン脂質を含むリポソームに組込まれ得る。
または細胞増殖抑制剤、免疫調節剤、生物活性ペプチド
またはオリゴヌクレオチド、日焼止め剤または化粧品を
含む局所的調製物である。局所的用途のための調製物
は、クリーム、ローション、軟膏またはゲルの形状の親
水性および疎水性塩基を使って便利に調製され、代替的
に、この調製物は皮膚にスプレーされる液体の形状であ
ってもよい。陽イオン脂質の効果は真皮の薄層コルニア
ムを介して活性抗ウィルス剤の調製を容易にすることで
ある。
薬剤がチモロール、ベータキソロール(betaxolol)、
レボブナロール(levobunalol)、ピロカルピン(piloc
arpine)、ならびに局所的適用のために開示された抗生
物質およびコルチコステロイドであるものである。
口で、局所的にまたは全身に配達され得る他の薬剤のグ
ループは、たとえば1−アセチルサリチル酸(アスピリ
ン、バイエル(Bayer))、フェルデン(Feldene)(商
標)(ファイザー(Pfizere)、ニューヨーク(New Yor
k)、ニューヨーク10017)として利用可能なピロキカム
(piroxicam)、クリノリル(Clinoril)(商標)(メ
ルク・シャープ・アンド・ドーム、ウェスト・ポイン
ト、ベンシルバニア19486)として利用可能な(Z)−
5−フルオロ−2−メチル−1−[[p−アルコール
(メチルスルフィニル)−フェニル]メチレン]1−H
−インデン−3−酢酸(サリンダック(sulindac))、
ボルタレン(Voltaren)(商標)(チバ・ガイギー(Ci
ba−Geigy)、サミット(Summit)、ニュージャージ(N
ew Jersey))として利用可能な2−[(2,6−ジクロロ
フェニル)アミノ]−ベンゼン酢酸、一ナトリウム塩
(ジクロフェナック(diclofenac))、ドロビド(Dolo
bid)(商標)、(メルク・シャープ・アンド・ドー
ム)として利用可能な2′,4′−ジフルオロ−4−ヒド
ロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(ジフルニサル(di
flunisal))、インドシン(Indocin)(商標)(メル
ク・シャープ・アンド・ドーム)として利用可能な1−
(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル
−1H−インドール−3−酢酸(インドメタシン)、アド
ビル(Advil)(商標)(メルク・シャープ・アンド・
ドーム)として利用可能な1−(4−クロロベンゾイ
ル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3
−酢酸(インドメタシン)、アドビル(Advil)(商
標)(ホワイトホール・ラボラトリーズ・インコーポレ
ーテッド(Whitehall Laboratories,Inc.)、ニューヨ
ーク、NY10017)として利用可能な(±)−2−(p−
イソブチルフェニル)プロピオン酸(イブプロフェン
(ibuprofen))、メクロメン(Meclomen)(商標)
(パーク−デイビス(Parke−Devis)、モリス・プレー
ンズ(Morris Plains)、ニュージャージ07950)として
利用可能な、N−(2)、6−ジクロロ−m−トリル)
アントラニル酸(メクロフェノメート(meclophenomat
e))、ナルホン(Nalfon)(商標)(ディスタ・プロ
ダクツ・カンパニー(Dista Products Co.)、インディ
アナポリス(Indianapolis)、インディアナ(Indian
a)46285)として利用可能な、フェノプロフェン(feno
profen)、アリル酢酸誘導体、ナプロシン(Naprosyn)
(商標)(シンテックス、パロ・アルト、カリフォルニ
ア94303)として利用可能な2−ナフタレン酢酸、6−
メトキシ−アルファ−メチル−,(+)(ナプロキシン
(naproxyn))、トレクチン(Tolectin)(商標)(マ
クニール・ファーマシューテカル(McNeil Pharmaceuti
cal)、スプリング・ハウス(Sprinig House)、ペンシ
ルバニア19477)として利用可能な、1−メチル−5−
(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸エ
ステル二水和物(トルメチン(tolmetin)、およびその
誘導体および同族体などのような非ステロイド系抗炎症
剤である。
よび形状は、薬剤または他の治療剤と組合わせて、投与
の意図される経路に従って変化可能である。
懸濁液、またはゲルの形状、または好ましくはたとえば
錠剤またはカプセルのような投薬単位形態であってもよ
い。錠剤は滑石、植物油、ポリオール、ゴム、ゼラチ
ン、澱粉および他の担体のような習慣的に使用される他
の成分と組合わせて調合され得る。脂質小嚢は溶液、懸
濁液、またはエマルションにおいて適当な液体担体に分
散されるか、またはそれと組合わされ得る。
管外組成物は、注射の前に液体に溶かすための液体また
は固体形状またはエマルションのいずれかとして調製さ
れ得る。かかる調製物は滅菌されており、静脈に注射さ
れるべき液体は等張でなければならない。適当な賦形剤
はたとえば水、デキストロース、食塩水およびグリセロ
ールである。
の形状で鼻、喉または気管支通路などの体腔に配達する
ための液体、エマルションまたは懸濁液中に存在しても
よい。これらの調製物における陽イオン脂質および他の
混合剤に対する活性成分の割合は投与形態が必要とする
ように変化する。
イオン脂質は、例1ないし5に説明されるようなアミノ
基の四級化が後に続く、3−ジメチルアミノプロパンジ
オールのアシルおよびアルキル置換によって合成され得
る。ジエチル誘導体を形成するためのジオールの第一級
および第二級アルコール基のアルキル置換は、1,2−O
−ジオレオイル−3−ジメチルアミノプロピル−β−ヒ
ドロキシエチルアンモニウムアセテートの合成について
例1で説明されるように、3−ジメチルアミノ−1,2−
プロパンジオールをベンゼンのような中性溶剤の中でア
ルキルまたはアルケニルメタンスルホネートで処理する
ことによって達成される。ジエステル誘導体を形成する
ための第一級および第二級ルコール基のアシル置換は、
DL−1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアミノプロピル
−β−ヒドロキシエチルアンモニウムアセテートの合成
について例3で述べられるように、延長された時間の間
高められた温度で適当な溶剤の中で、ハロゲン化アシル
で3−ジメチルアミノプロパンジオールを処理すること
によって達成される。混合されたアシル/アルキル誘導
体の合成は、たとえばベンジル化によって出発ジオール
の第一級または第二級アルコール基をブロックして、ア
ルキルまたはアルケニルメタンスルホネートと縮合する
と、1−O−ベンジル−、2−O−アルキルグリセロー
ル誘導体を生成するリゾ化合物を形成することによって
達成される。ハロゲン化アシルでのアシル化が後に続く
脱ベンジル化は、1−アシル、2−O−アルキル誘導体
を生成する。代替的に、ジオールはアルキルメタンスル
ホネートでアルキル化され、1−アルキル、2−リゾ誘
導体は例6、パートAで説明されるように、アシル無水
物で分離されかつアシル化され得る。
の形状で四級化基での処理によって、4−ジメチルアミ
ノピリジンのような塩基性触媒の存在するところで実行
される。
ル抑制因子付加物の合成 多重アミノ基が存在する陽イオン脂質組成物の1つの
型は、本来塩基性であり、かつ塩基性分子に付加された
カルボキシル基を介してたとえばヒストン、スペルミン
またはスペルミジンのようなDNAに結合することが知ら
れている型の分子(ジェイ−ピィー・ベイア他のProc.N
atl.Acad.Sci.USA86:6982−6986(1989年))を、たと
えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のような
縮合剤を使用して、DORIまたはDPRIジエステル、ジエー
テルまたはエステル/エーテルの利用可能なヒドロキシ
ル基に付加することによって調製される。
ヒドロキシ脂質の利用可能なヒドロキシル基に結合する
ことが可能であり、かつリシンに結合することが可能な
少なくとも2つの部位を有するリンカー分子を使用す
る。このアプローチはジアミノ安息香酸を介して2つの
リシン基をDPRI−ジエステルに付加することによって例
証される。
誘導体の合成 式IIに対応し、かつそれらに付加されるアシルおよび
アルキル基の双方を有する陽イオン脂質は、3−(ジア
ルキルアミノ)−1,2−プロパンジオール(その公式3
に示される)が例6の方法に従って混合されたアシル/
エーテル誘導体に変換されることを除いて、米国特許第
4,897,355号に説明されるように本質的に合成され、そ
れは引用によりここに援用される。
ル結合またはエーテル結合のいずれかによってグリセロ
ール部に結合されるアルキル鎖を含むように合成され得
る。したがって、この分子はジエステル、ジエーテル、
1−エーテル−2−エステルまたは1−エステル−2−
エーテルのいずれであってもよい。構造トランスフェク
ション活性関係は、最適のポリヌクレオチド配達のため
に、分子はジエーテル型であるはずであることを示す
が、これらの分子は生体内で代謝することが困難であ
り、かつ体内での脂質の蓄積による毒性効果を結果とし
てもたらすことが予期される。ジエステル化合物は容易
に代謝されるはずであるが、しかしながら、これらの化
合物は対応するジエーテル陽イオン脂質ほどポリヌクレ
オチドを配達する際に活性的ではない。エーテル−エス
テル分子はジエーテル分子とジエステル分子との間の中
間のトランスフェクション活性を有するが、ジエーテル
分子と違って、エーテル−エステル分子は体によって代
謝されかつ排せつされ得る。たとえば血小板凝集因子、
1−O−アルキル−2−アセチル−sn−グリセロ−3−
ホスホコリンのような類似のリン脂質は、肺および皮膚
の線維芽細胞の上皮性細胞を含む数個の細胞型によって
代謝される(クマー,アール(Kumar,R.)他、Biochim.
Biophys.Acta917:33−41(1987年))。陽イオン脂質の
エステル/エーテル種のこの特徴は、リポソーム媒介ト
ランスフェクションが生体内、たとえば気管への注入で
非常に効率的に発生し得ることを示す研究の点からみて
重要である(ブリグハム,ケイ・エル(Brigham,K.L.)
他のAmer.J.of the Medical Sciences)298(4):278
−281(1989年))。エーテル/エステル分子の改良さ
れたトランスフェクション活性および代謝性のために、
これらの薬剤は生体外および生体内の双方で特定の利点
を有するであろう。
囲内に含まれる。かかる塩類は無機酸および有機酸を含
む製薬的に非毒性の酸から調製され得る。かかる酸は塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエ
ン酸、グルタミン酸、乳酸などを含む。製薬的に受入れ
可能な塩類の調製については、エス・エム・バージ(S.
M.Berge)他の「ジャーナル・オブ・ファーマシューテ
ィカル・サイエンシズ」(Journal of Pharmaceutical
Sciences)、66:1−19(1977年)を見られたく、引用に
よりここに援用する。この発明の陽イオン脂質試薬は、
空のリポソームのような水性溶液で調製されかつ貯蔵さ
れてもよいし、または選択された生物活性物質のための
カプセル化剤として後に使用されるように製剤後に乾燥
して貯蔵されてもよい。
タ 細胞内配達を達成する際に陽イオン脂質種の有効性を
正確に評価することは、構造活性関係が最適化されたス
タンダード製剤および方法を使用して決定されることを
必要とする。
果的なトランスフェクション剤であると知られている陽
イオン脂質を使用し最適の条件を調べた。
な方法上の問題は、いかにして血清がトランスフェクシ
ョン方法に導入されるかに関する。例15および16の研究
は、脂質小嚢がポリヌクレオチド分子とともに複合体を
形成する第1のステップにおける血清の存在はトランス
フェクションに抑制的であることを示す。しかしなが
ら、複合体が血清のないところで生じることをまず可能
にする場合は、これらの複合体はかかる抑制なしに低い
濃度(5ないし15%)の血清を含む組織培養培地に添加
され得る。図1と比較して、図2においてmRNAの機能し
得る配達および発現の大幅な増加が発生することに注意
されたい。
クトされた細胞はより効率的に遺伝子生産物を発現する
だけではなく、顕微鏡下においても目に見えて健康的で
ある。トリパンブルー排除試験を使用する毒性研究は、
細胞が血清のあるところではより高い陽イオン脂質濃度
に抵抗することが可能であることを示す。
フェクトする際に24の陽イオン脂質製剤の有効性をルシ
フェラーゼメッセージを含むメッセンジャーRNAと比較
することによって示された。図3は陽イオン脂質投与反
応および血清効果を示すリポフェクチン(商標)(DOTM
A:DOPE 50:50)を使用するトランスフェクションから
得られた結果を示す。より高い脂質濃度が血清のある場
合に最大反応を得るために必要とされる。
ように見えるので、中性リン脂質成分を欠く代替の製剤
がテストされた。トランスフェクション製剤は例7、8
および9の方法に従って、中性リン脂質成分がある場合
とない場合の双方で調製された。陽イオン脂質DOTMAは
単独またはコレステロールと組合わされてのいずれかで
製剤に組合わされ、かつ以下の例18の表で示されるよう
に中性脂質DOPEを含む類似の製剤と比較された。最も高
い活性は特にコレステロールが存在する場合にリン脂質
成分を欠く製剤で発生する。トランスフェクションの同
一の組から取られた図4は、リン脂質を含まない新しく
規定された陽イオン脂質組成物(DOTMA/DOPE/コレステ
ロール 70/0/30)がずっと高いレベルのmRNA発現を生
じ(2つの図3および図4のy−軸上の目盛を比較され
たい)、かつこの試薬は血清の存在する場合および存在
しない場合において類似の活性を有することを示す。
説明されるように決定された最適のトランスフェクショ
ン条件下、つまりリン脂質成分を含まない70/30のCL/コ
レステロール比での脂質製剤を使用し、かつ脂質小嚢お
よびmRNAの第1段階の結合が血清のない場合に発生する
ことを許容するような条件下で評価された。前の例と同
様に、組織培養3T3マウス細胞はルシフェラーゼ酵素を
コードするRNAでトランスフェクトされた。市販で入手
されるローゼンタール抑制因子(RI)、DL−2,3−ジス
テアロイルオキシプロピル(ジメチル)−β−ヒドロキ
シエチル臭化アンモニウム(シグマ(Sigma)、セント
・ルイス(St.Louis)、MO.)は、例11に従って脂質小
嚢として調製され、かつトランスフェクションで使用す
るための陽イオン脂質として非常に弱い活性を有するこ
とが発見された。RIのDPRIジエステル(ジパルミトイ
ル)およびDORIジエステル(ジオレオイル)誘導体が合
成された。本発明者らはまた、(2,3−ジパルミトイ
ル)−prop−1−イル−N,N,N−トリメチルアンモニウ
ム(DPTMA))、DOTMAの類似体、効果的な薬剤であると
知られる陽イオン脂質を合成した。DOTMA自体と同様に
合成された脂質、N−[1−(2,3−ジオレイルオキ
シ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムが、
ルシフェラーゼRNAで組織培養細胞をトランスフェクト
する能力について評価された。データは図5に示され
る。最初の発見はローゼンタール抑制因子の親水性部位
に存在するヒドロキシエチル部は、この基を欠く対応す
る陽イオン脂質に比べて陽イオン脂質のトランスフェク
ト有効性を増大するということである。さらに、この発
明の代表的な陽イオン脂質、DORI、はたとえそれが前の
例で示されるエーテル基を欠いているとしても、DOTMA
より効果的なトランスフェクト剤であり、優れたトラン
スフェクト活性を与える。これらの実験の最適化された
トランスフェクト条件下において、DOTMAは市販のリポ
フェクチンと比べて大きく高められたトランスフェクト
特性を有することに注目されたい。さらに、より優れた
トランスフェクト剤DORIは代謝可能な非毒性トランスフ
ェクト剤として優れている。
的なトランスフェクションは適用に最も効果的な陽イオ
ン脂質、最適なトランスフェクション製剤および最適の
トランスフェクション方法の使用を選択することを必要
とすることを示す。
の発明の範囲を制限するものとは解釈されるべきではな
い以下の例によってよりよく理解され得る。
ル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムアセテート(DO
RIジエーテル)の合成 ステップ(a):オレイルメタンスルホネート 滴下漏斗を備えた500mlの三口フラスコにおいて、5.0
g(18.7mmole)のオレイルアルコール(Nuチェック(Ch
eck)Prep.イリージアン(Elysian)、MN56028)が6.67
mlの乾燥ピリジンおよび100mlの蒸留されたばかりのク
ロロホルムに溶解された。この溶液は氷浴で冷やされ、
50mlの乾燥クロロホルムに溶解された3.22g(28.14mmol
e)のメタンスルホニルクロリド(Nuチェック(Prep)
が1時間の間1滴ずつ添加された。反応混合物は室温で
さらに4時間攪拌することが許容された。反応時間の終
りに、30mlの冷たい氷水および50mlのジエチルエーテル
が添加された。有機層が50mlの0.5N冷HCLで二度洗浄さ
れ、その後50mlの冷たい0.5N重炭酸ナトリウムで洗浄さ
れた。最後に、有機相は無水硫酸ナトリウムによって乾
燥され、ロータリーエバポレータ上で真空下で蒸発され
た。生産物は45mlの無水エタノールで溶解され、−20℃
で結晶化された。純粋な長い針状物のオレイルメタンス
ルホネートが90%収率で入手された。
ミノプロピルグリセロール ラセミ3−(ジメチルアミノ)−1,2プロパンジオー
ル(アルドリッチ・ケミカル(Aldrich Chemical)、ミ
ルウォーキー(Milwaukee)、ウィスコンシン(Wiscono
sin)、1.5g、8.3mmole、および100mlの蒸留されたばか
りの乾燥ベンゼン中の水酸化カリウム3.7gが、分子ふる
いを含むソックスレー(Soxhlet)器具を備えた300mlの
三口丸底フラスコで2時間還流された。100mlの乾燥ベ
ンゼンに溶解されたオレイルメタンスルホネート5.78g
はこの反応混合物にゆっくり滴下され、還流はさらに4
時間続けられた。反応期間の終りに、冷たい水およびジ
エチルエーテルが添加された。有機相は酸および重炭酸
で上記のように連続的に洗浄された。黄色の粗生成物は
シリカゲルGプレート上の薄層クロマトグラフィー上に
3つのスポットを与え、容積で(50/15/5/5/2)のクロ
ロホルム/アセトン/メタノール/酢酸/水で展開され
た。必要とされる化合物は以下のようにケイ酸カラムク
ロマトグラフィーによって精製された。約3.0gの上記材
料がシリカCC7、バイオラッド(BioRad)(40.0g)カラ
ム上で充填され、クロロホルム(200ml)、クロロホル
ム/メタノール5%(200ml)、10%(250ml)で、およ
び最後にメタノール(500ml)で連続的に溶出された。
純粋な化合物は10%メタノールフラクションで溶出さ
れ、上記系において展開されるシリカゲルGプレート上
でクロマトグラフィーにかけたとき、0.45のRf値を与え
た。
ミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムアセ
テート 18mlのジメチルホルムアミド中のラセミ1,2−O−ジ
オレイル−3−ジメチルアミノプロピルグリセロール、
2.1g(3.4mmol)、および4mlの2−ブロモエタノール
(オールドリッチ・ケミカル、ミルウォーキー、ウィス
コンシン)が、100mlの丸底フラスコに添加され、45℃
で36時間攪拌された。反応期間の終りに、この混合物は
減圧下で凝集され、生成物はシリカゲルカラムを通過す
ることによって精製された。この化合物は少量のクロロ
ホルムに溶解され、1x18カラムに充填された30gmのシリ
カゲル60、70−270メッシュ上にチャージされた。純粋
な化合物はクロロホルム中の8%メタノールで溶出さ
れ、上記系において展開されたシリカゲルGプレート上
で0.21のRf値を与えた。最後に、臭化物塩は生成物をホ
ワットマン(Whatman)DE−52セルロース(アセテート
形)カラムを通過させることによってアセテートに変換
された。生産物は50/50クロロホルム/メタノール溶出
液中で入手された。化合物は−20℃でアセトニトリル中
で結晶化された。
ロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムアセテート
(DPRIジエーテル)の合成 この化合物は上記方法でパルミチルアルコールをオレ
イルアルコールと置換することによって合成された。
ピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムアセテート 21mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の10gの塩化オレ
オイルに対して、1.6gのRac−3−(ジメチルアミノ)
−1,2プロパンジオールおよび5mlのトリブチルが添加さ
れた。この混合物は48時間の間60−65℃に加熱された。
この混合物が室温まで冷却された後、50mlの蒸留された
ばかりのジイソプロピルエーテルが添加され、この混合
物は加熱沸騰された。この反応混合物は再び室温まで冷
却され、濾過された。濾液は真空下で蒸発され、この生
成物はアセトニトリルで結晶化された。純粋のジオレオ
イル−3−ジメチルアミノプロピルグリセロールが上の
例1で説明されたようにジメチルホルムアミド中の2−
ブロモエタノールでの処理によって四級化にさらに供さ
れた。
ロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム(DPRIジエ
ステル) この化合物は上記方法の塩化オレオイルの代わりに塩
化パルミトイルを使用することによって合成された。
ルアンモニウムクロリド(DOTAP) 4℃まで冷やされた、15mlの蒸留されたばかりのクロ
ロホルムおよび10mlの無水ピリジン中に溶解された2.0g
の3−(ジメチルアミノ)−1,2−プロパンジオールに
対して、50mlのクロロホルム中に溶解された12.6gの塩
化オレオイルが1時間の期間にわたって1滴ずつ添加さ
れた。この反応物は一晩攪拌されたままにされ、それか
ら50mlの冷水およびエーテルを添加することによって中
止された。有機相は0.5N HCLおよび0.5N重炭酸ナトリ
ウムで2回洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、真空下で蒸発された。この生成物は例1で述べられ
たようにケイ酸カラムクロマトグラフィーによって精製
された。この純粋な化合物は以下のように塩化メチルで
次に四級化され、つまり500mgの純粋な化合物が蛋白質
加水分解管に添加され、塩化メチル(オールドリッチ・
ケミカル、ミルウォーキー、ウィスコンシン)が、5ml
の塩化メチルで満たされるまで液体窒素中で管を反復冷
却することによって管に凝縮された。この管は再び融解
され、冷凍され、かつオイルポンプで蒸発されて、任意
の残余空気を除去した。最後にこの管は密封され、70℃
で維持された加熱された金属ブロックの中に72時間置か
れた。反応期間の後、この管は0℃まで冷却され、それ
から未反応の塩化メチルを蒸発するために開けられた。
黄色のワックスが−20℃でアセトニトリルから結晶化さ
れた。化合物のさらなる精製がシリカゲル60カラム上で
行なわれた。この純粋な化合物はクロロホルム中の200m
lの10%メタノールで溶出され、上記溶媒系で展開され
た場合、シリカゲルGプレート上で.23のRf値を与え
た。
ルアンモニウムクロリド(DPTMAジエステル)の合成 この化合物は上記方法で塩化オレオイルの代わりに塩
化パルミトイルを使用することによって合成された。
有するアルキル、アシルおよびアシル/アルキル誘導体
の混合物は、出発材料の第一級およびまたは第二級アル
コールをブロックするという既知の方法を使用すること
によって合成され得る。
似体は、3−(ジメチルアミノ)−1,2−プロパンジオ
ール(1.0mol)の第一ヒドロキシル基のベンジル化によ
って、0.9molの塩化ベンジルと合成されて、パルミチン
またはオレインメタンスルホネートと縮合して、1−O
−アルキル、2−O−ベンジル−3−ジメチルアミノプ
ロピルグリセロールを与えるリゾ化合物を入手した。塩
化パルミチン酸での結果として生ずる化合物のアシル化
が後に続く脱ベンジル化および上に説明されたのと類似
の条件下での四級化は、必要とされる化合物を与えた。
アルキル/アシル類似体の合成は2つのルートによって
達成された。
ール(1.0mol)は0.7molのパルミチンメタンスルホネー
トと反応して、1−O−パルミチル−2−リゾ−3−ジ
メチルアミノプロピルグリセロールを得た。上記リゾ化
合物の無水オレイン酸でのアシル化はアルキル/アシル
誘導体を与えた。
リ・リサーチ・ラボラトリ(Serdary Research Laborat
ory))の第一級アルコール基は、ts−ClおよびNaIで保
護され、第二ヒドロキシル基はそれから無水オレイン酸
でアシル化されて、アルキル/アシルヨードヒドリン誘
導体を得る。ジメチルアミンでのヨードヒドリン誘導体
のさらなる処理は必要とされる生成物を与えた。これら
の化合物は上に説明された方法を使用することによって
四級化される。
3−(DL−1,2−ジパルミトイル−ジメチルアミノプロ
ピル−β−ヒドロキシエチルアミン)(DLYS−DABA−DP
RIジエステル) ステップ1:ジ−t−ブチルオキシカルボニル−3,5−ジ
−アミノ安息香酸(Bis−Boc−DABA) 大量の3,5−ジ−アミノ安息香酸(1.52g;10mmol)、
トリエチルアミン(2.8ml、10mmol)および二炭酸ジ−
t−ブチル(4.5g;22mmol)(オールドリッチ・ケミカ
ル・カンパニー、ミルウォーキー、WI)がDMF(10ml)
に溶解され、室温で24時間攪拌された。この溶剤は真空
下で蒸発され、生成物は溶離剤としてクロロホルムを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけられ、
標題の化合物を入手した。
l)が上の方法7.3および7.4に述べられた方法の後で結
合された。
ステル 化合物#6(2mmol)はTFA(10ml)で30分間室温で処
理され、BOC保護基を除去した。この溶剤を蒸発した
後、生成物は縮合剤としてDCCを使用してBis−Boc−リ
シン(5mmol)と反応した。溶剤を蒸発した後分離され
た生成物はTFAを使用して脱保護され、上の7.4に述べら
れたように精製された。
グリシル−3−(DL−1,2−ジパルミトイル−ジメチル
アミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアミン)(DLYS
−DABA−GLY−DPRI ジエステル) ステップ1:ジ−t−ブチルオキシカルボニル−3,5−ジ
−アミノ安息香酸(Bis−Boc−DABA) 上記の例7と同様。
l)が例8のステップ3および4に述べられた方法の後
で結合された。
ル 上のステップ2からの化合物のBis−Boc−DABA(3.52
g、10mmol)が、30分間室温でTFA(10ml)で処理され、
Boc保護基を除去した。TFAは蒸発され、生成物は例8で
述べられたように上記ステップ1からのBis−Boc−DABA
と結合された。
−DPRI ジエステル 上記ステップ3からの化合物(2mmol)が30分間室温
でTFA(10ml)で処理されて、BOC保護基を除去した。溶
剤を蒸発した後、生成物は縮合剤としてDCCを使用してB
is−Boc−リシン(5mmol)と反応した。溶剤を蒸発した
後分離された生成物はTFAを使用して脱保護され、例8
のステップ4に説明されるように精製された。
なDORI誘導体は、結合方法でDORIを置換することによっ
て合成され得る。
2−ジパルミトイル−ジメチルアミノプロピル−β−ヒ
ドロキシエチルアミン(SPC−DPRI ジエステル)の合
成 公表された方法(ジェイ・−ピィー・ベイア他、Pro
c.Natl.Acad.Sci.,USA,86、頁6982−6986、1989年)に
従って調製されたL−5−カルボキシテトラブチルオキ
シカルボニルスペルミン(テトラ−BOC−Sper−COOH)
(664mg;1mmol)が、8.3に述べられたようにDPRI(1mmo
l)に結合された。生成物は脱保護され、クロマトグラ
フィーによって精製されてSPC−DPRI ジエステルを調
製した。
オキシ)−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン(DO
TAP)もまたエル、スタマテイトス他の「バイオケミス
トリー」(Biochemistry)27:3917−3925(1988年)、
またはエイチ・エイブル他の「バイオフィジカル・ケミ
ストリー」(Biophysical Chemistry)10:261−271(19
79年)によって報告されたように調製され得る。
−1,2−プロパンジオール(オールドリッチ、ミルウォ
ーキー、WI)は、5mmolの乾燥ピリジンを含む乾燥した
アルコールフリーのジエチルエーテル(20ml)中の3mmo
lの塩化オレオイル(オレイン酸および塩化オキサリル
から調製されたばかりの)で20℃で48時間アシル化され
た。ピリジニウム塩酸塩の沈殿物が濾過して取除かれ、
濾液は窒素下で濃縮され、10mlのヘキサンに再び溶解さ
れた。このヘキサン溶液は同量の1:1メタノール/0.1N
HCOONa水溶液、pH3.0で3回、1:1メタノール/0.1N NaO
H水溶液で3回、および1%NaCl水溶液で1回洗浄され
た。粗3−ブロモ−1,2−ビス−(オレオイルオキシ)
プロパンは、それから25℃で乾燥ジメチルスルホキシド
(30ml)中の15%トリメチルアミンの溶液で密封された
管の中で72時間攪拌された。この反応の生成物はクロロ
ホルム(200ml)に溶解され、それは1:1メタノール/100
mM HCOONa水溶液、pH3.0で繰り返し洗浄され、真空内
で蒸発されて薄い黄色のオイルを生成した。この材料は
ケイ酸(Bio−Sil Aビオーラド・ラボラトリーズ(Bi
o−Rad Laboratories))のカラム上で精製され、クロ
ロホルム中の0−15%勾配のメタノールで溶出され、9
−10%メタノールで純粋な形状の所望の生成物を与え
た。
トン/CH3OH/CH3COOH/Hで展開された薄層クロマトグラフ
ィープレート(シリカゲルG)上の0.4のRfで移動する
色のない粘性のあるオイルであった。
オイルホスファチジルグリセロール(DOPG)およびジオ
レオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)が、
アバンティ・ポーラ・リピッズ(Avanti polar Lipid
s)、(ペルハム(Pelham)、アラバマ(Alabam))か
ら購入された。DOTMAはエプスタイン,ディー他の米国
特許第4,879,355号、またはフェルグナー・ピー・エル
他のPNAS84:7413−7417(1987年)に従って合成され、D
OTAPは例10に従って合成された。DOPG/DOPC小嚢は音波
処理バイアルへの窒素ガスの流れの下で50mgのDOPGおよ
び50mgのDOPCを乾燥することによって調製された。この
サンプルは一晩真空ポンプ上に置かれ、翌日脱イオン水
を使って10mg/ml総脂質の濃度に水和された。このサン
プルは倒立カップ(inverted cup)(浴型)プローブを
備えるシステムモデル350音波処理機を最大設定で使用
することによって、キャップされたバイアルの中で2時
間音波処理され、この浴は15℃で循環された。代替的
に、負に荷電された小嚢は多重ラメラ小嚢(MLV)を生
産するために音波処理なしで調製することもできるし、
またはヌクレポア膜(nuclepore membrane)を介するエ
クストルージョンによって、分離サイズの単一ラメラ小
嚢を生産することも可能である。他の方法もまた利用可
能であり、当業者に既知である。DOTMAまたはDOTAP小嚢
はまさに類似の態様で調製された。
オチド溶液を40−100ug/mlで0.5mlの音波処理されたDOT
MA/PEまたはDOTAP/PEリポソームと、一定の穏やかな渦
を伴いながらシリンジによってゆっくり添加することに
よって混ぜることによって調製された。希釈されたポリ
ヌクレオチドおよびリポソーム溶液は、室温で濃縮され
た保存溶液からジブコ(Gibco)/BRL、ゲイゼルズベル
グ(Gaithersburg)、メリーランド(Maryland)から入
手されるオプティーMEM低減血清培地(Opti−MEM Reduc
ed Serum Media)への希釈によって調製された。この方
法は結果として組織培養の細胞にポリヌクレオチドを自
発的に配達する正に荷電された複合体を生じる。正に荷
電されたリポソームのポリヌクレオチドに対する異なっ
た比率がこの要求に合うように使用され得る。これらの
方法は本質的にフェルグナー・ピー・エル他のPNAS84:7
413−7417(1987年)、ならびにフェルグナー・ピーお
よびエム・ホーム(M.Holm)の「フォーカス」(Focu
s)11(2)1989年春号において述べられるようなもの
である。
ように実行された。
m)、または1x107の懸濁細胞が、そうでないと記されな
い限り以下のようにトランスフェクトされた。細胞はオ
プティーMEM低減血清培地(ジブコ)で一度洗浄され、
それからオプティーMEMで覆われたインキュベータに戻
された。オプティーMEM培地(Opti−MEM Medium)のア
リコート(Aliquots)(4ml)は12x75mmポリスチレンス
ナップキャップ管におかれ、50ugのリポフェクチン試薬
が添加された。EcoR V線形にされたpIBI31から転写さ
れたキャップされたmRNAとキャップされない担体RNAと
の混合物(マローン・アール(Malone,R.)他のProc.Na
t′l Acad.Sci.USA86:6077−6081(1989年)による)
が、それからRNAの総量20ugまで培地/脂質混合物に添
加された。この混合物は直ちに攪拌された。細胞がイン
キュベータから除去され、培地が除去され、かつオプテ
ィーMEM/脂質/RNA混合物が添加された。細胞はそれから
そうでないと記されない限り8時間インキュベータに戻
され、説明されるように取入れられた。
が、トランスフェクションの前にダルベッコ修飾イーグ
ル培地(Dulblcco's Modified Eagles Medium)、(DME
M)+10%(v/v)仔ウシ血清(CS)で維持された。
に従うDNAトランスフェクションは、96−ウェルプレー
トで以下のように行なわれた。
はウェル当り20000ないし40000の細胞がまかれた。
ヌクレオチド調製物の希釈が、以下の表で述べられるス
キームに従って2つの別個96−ウェルプレートにおける
二次元連続希釈によって実行された。
が同量のポリヌクレオチドを対応する脂質マイクロウェ
ルに移すことによって混合された。
た。
イクロタイタプレートの各ウェルで細胞に添加された。
各ウェルの脂質およびポリヌクレオチドの最終希釈およ
びモル比は以下の表に示される。
された。トランスフェクション後4−24時間で、オプテ
ィメム(Optimem)(商標)中の10%血清のアリコート
が各ウェルに添加された。
または全細胞溶解産物が発現活性に対して検定された。
ころでは、発現は基質として2−ニトロフェニル−β−
D−ガラクトピラノシド(ONPG)またはクロロフェニル
レッド−β−D−ガラクトピラノシド(CPRG)を使用し
て、405nmでマイクロタイタリーダを使ってプレートを
読んで、比色的にモニタされた。
による) トランスフェクションの前の陽イオン脂質およびポリヌ
クレオチドの最終濃度、およびそのモル比 陽イオン脂質(nmole/ml):列ごとに2X連続希釈 ポリヌクレオチド(nmole/ml):平均ヌクレオチドMW=
330:行ごとに2X連続希釈 脂質/ポリヌクレオチド混合物を細胞を含むプレートに
添加 例15:血清抑制効果の証明 ルシフェラーゼRNA発現はますます高くなる濃度のウ
シ胎児血清が存在するところで、例14に述べられた方法
に従って、陽イオン脂質媒介トランスフェクション後の
3T3細胞で決定された。トランスフェクション製剤は80
%DOTMAおよび20%DOPEを含む脂質混合物におけるルシ
フェラーゼmRNA(HYCLONE)からなった。トランスフェ
クションを実行する際に、血清は脂質およびRNAを混ぜ
るのに先立って陽イオン脂質溶液およびRNA保存溶液の
双方に添加された。
クションに対する血清の著しい抑制効果を示す。パーセント血清 ルシフェラーゼ活性 0 1716 5 71.1 10 47.0 15 35.6 20 29.9 対照 3.9 例16:血清抑制効果に対向するための2段階プロトコル 例15に述べられたものに続く実験において、この方法
はDOTMA:DOPE 80:20が血清を添加する前にmRNA溶液と
混ぜられることを除いては同一である。以下のデータお
よび図2に示されるデータは低い血清濃度での著しいト
ランスフェクション増強効果を示す。図1および図2の
y軸目盛の違いに注意されたい。
(CL)としてDOTMAまたはDOTAPのいずれかを使用して調
製された。電荷密度の効果は、ジオレオイルホスファチ
ジルエタノールアミン(DOPE)またはジオレオイルホス
ファチジルコリン(DOPC)のいずれであってもよい中性
リン脂質に対する陽イオン脂質種のモル%を増大させる
ことによって評価された。各製剤は33モル%コレステロ
ールを有する場合および有しない場合で調製された。4
つの異なったレベルの脂質、50、75、100、および125μ
gが、5μgルシフェラーゼメッセージおよび15μgリ
ボソームRNAからなる合計20μgの固定されたRNAレベル
でテストされた。最適脂質濃度でのピークレベルを含む
発現のレベルは以下に挙げられ、かつ図3においてプロ
ットされる。
重大の製剤問題を示す。
の機能し得る活性および発現を低減する。
ジエステル化合物)より活性である。
抑制効果を有しない。
有効性 例17のデータは増大する量の中性リン脂質(DOPEまた
はDOPC)を含む製剤はますます活性がなくなることを示
したので、中性リン脂質成分を欠くいくつかの代替の製
剤がテストされた。4つの異なるレベルの脂質、50、7
5、100、および125μgが、5μgのルシフェラーゼメ
ッセージおよび15μgのリボソームRNAからなる合計で2
0μgの固定されたRNAレベルでテストされた。最適脂質
濃度でのピークレベルを含む発現のレベルは以下に挙げ
られ、かつ図4においてプロットされる。
いずれかおよび30モル%コレステロールからなる製剤
は、血清のないところで最高活性の原因となることを示
す。以下のデータは血清のある場合の最良活性はコレス
テロールを含む製剤を伴って発生することを示す。たと
えば、製剤70/0/30において、100/0/0における30%のDO
TMAをコレステロールと置換することがコレステロール
の存在のために活性の著しい増強を示す。
活性に対する様々な構造変更の効果を比較するために、
DOTMA、DPTMA、DPRIジエステルおよびDORIジエステルを
含む製剤が前の例で説明されたように調製され、かつ例
14Aで説明されたようにルシフェラーゼ酵素をコードす
るRNAを有する組織培養細胞のトランスフェクションに
おいて使用された。DOTMAはリポフェクチン(商標)で
発見される陽イオン脂質である。しかしながら、この実
験において、すべての脂質製剤は70モル%陽イオン脂質
および30モル%コレステロールで調製され、この比率は
ここに使用されるDOTMA製剤をリポフェクチン(商標)
試薬より3−4倍活性にさせるために示される比率であ
る。0.012から0.300μgの脂質の範囲は、5μgのルシ
フェラーゼメッセージおよび15μgのリボソームRNAを
含む固定量のRNAをトランスフェクトするために使用さ
れた。その結果は以下の表およびまた図5に示される。
あることが示される。市販されているローゼンタール抑
制因子(RI)がテストされ、非常に弱い活性を有するこ
とが発見された(データを示さず)が、しかしながらジ
パルミトイル誘導体(DPRIジエステル)はDOTMAの対応
するジパルミトイル誘導体(DPTMA)より数倍活性であ
った。この理由のためにローゼンタール抑制因子のジオ
レオイル誘導体は合成され、それはDOTMAより活性であ
ることが発見された。この分析に基づいて、DOTMA誘導
体のRIに存在するヒドロキシエチル部を伴う四級化は陽
イオン脂質の活性をさらに改良するであろう。
実質的に異なる陽イオン脂質が製造可能であり、かつい
くつかの類似体はDOTMAより活性であることを示す。こ
こに示され、かつ図5に示されるDOTMA製剤は市販のリ
ポフェクチン(商標)スタンダードよりはるかに活性で
あることに特に注目されたい。
のリゾ脂質の効果 DOTMA/DOPE(リポフェクチン(商標))におけるリゾ
ホスファチジルコリン(1−オレオイルリゾホスファチ
ジルコリン)を含む脂質製剤の生体外トランスフェクシ
ョン効率は、COS.7細胞におけるpSV2−1acZプラスミド
からのベータ−ガラクトシダーゼの遺伝子発現によって
評価された。
よびDNAを使用してマイクロウェルプレートウェルにお
いて、かつ血清のない場合にトランスフェクトされた。
チン(商標)のトランスフェクション脂質製剤、リポフ
ェクチン(商標)、およびリゾホスファチジルコリン
が、96−ウェルプレートのオプティメム(商標)中で保
存溶液(DNA:160μg/ml;脂質:0.747mM)からの連続希釈
物として調製され、対応する希釈物が一緒に混ぜられ
た。100mlの量のDNA−脂質混合物が液体から分離吸引さ
れた約20000のCOS.7細胞を含む各マイクロタイタウェル
に添加された。このプレートは4時間37℃(5%CO2)
でインキュベートされ、その時オプティメム中の50mlの
30%ウシ血清が各ウェルに添加されて10%の血清濃度を
生成した。37℃でさらに24時間インキュベートした後、
オプティメム(商標)中の100mlの容量の10%仔ウシ血
清が各ウェルに添加され、インキュベーションは37℃で
さらに24時間続けられた。48時間後、トランスフェクシ
ョン試薬は吸引され、50μlの細胞溶解緩衝液(250mM
トリス(Tris)中の0.1%トリトン−X100、pH8)が各ウ
ェルに添加された。このプレートは−70℃で凍結され、
−70℃と室温との間で3回の凍結融解サイクルにさらさ
れた。50μlの量のPBS(0.5%BSAを含む)が各ウェル
に添加され、その後2mg/mlの濃度で150μlのβ−ガラ
クトシダーゼ基質ONPGを添加した。405nmでの吸収度は
標準曲線から読まれた。陽イオン脂質によって示される
トランスフェクション活性に対する様々な構造変更の効
果を比較するために、DOTMA、DPTMA、DPRIジエステルお
よびDORIジエステルを含む製剤が前の例で説明されたよ
うに調製され、例14Aで説明されたようにルシフェラー
ゼ酵素をコードするRNAを有する組織培養細胞のトラン
スフェクションで使用された。DOTMAはリポフェクチン
(商標)で発見される陽イオン脂質である。以下の4つ
の製剤がテストされた。
クトシダーゼのpg発現を示す。
と、モル比が適切である場合にはトランスフェクション
効率を高める。
は最適であるように見える。
率は図6a−6dの三次元プロットにおいて示される。
効率 DOTMA/DOPE 5/5、DORI/DOPE5/5,およびDORIE/DOPE
5/5を含む陽イオン脂質製剤が、例14Bの方法に従ってウ
ェル当り40000細胞の密度でCOS.7細胞をトランスフェク
トするために使用された。図および以下の表で示される
ように、DORIおよびDORIE類似体はDOTMAと比較して優れ
たトランスフェクション活性を示す。エステル結合体を
有する陽イオン脂質とエーテル結合体を有する陽イオン
脂質(DORIEと比較されたDORI)との間には有効性にお
いて何ら重要な差は見られなかった。しかしながら、四
級アンモニウムの窒素に結合されたヒドロキシエチル部
(DORIおよびDORIE)は、DOTMAのメチル基と比較して活
性を改良するように見える。
ランスフェクションの効率に対する効果 A.中性リン脂質 増大する濃度のジオレオイルホスファチジルエタノー
ルアミン(DOPE)がDORIに添加され、この脂質製剤は例
14Bの方法に従ってpSV2−1acZを使ってCOS.7細胞を2000
0細胞/ウェルの密度でトランスフェクトするために使
用された。この製剤は図8および以下の表に示されるよ
うにβ−ガラクトシダーゼ活性の発現によってその比較
トランスフェクト効率について評価された。
DORIに添加され、この脂質製剤は例14Bの方法に従ってp
SV2−1acZを使ってCOS.7細胞を40000細胞/ウェルの密
度でトランスフェクトするために使用された。同一の細
胞が比較値のためにDORI/DOPEを使用してトランスフェ
クトされた。この製剤は図9および以下の表に示される
ようにβ−ガラクトシダーゼ活性の発現による比較トラ
ンスフェクト効率について評価された。
正、改良および応用があり、この発明はかかる実施例を
カバーすることが意図される。この発明をある好ましい
実施例の面で説明してきたが、開示の全範囲は以下の請
求の範囲を参照して判断されるものとする。
Claims (12)
- 【請求項1】以下の構造を有する化合物。 Y1およびY2は、同一または異なり、かつ−O−C(O)
−、または−O−であり、 R1はH、またはC1ないしC24アルキルもしくはアルケニ
ルであり、 R2はC1ないしC24アルキルまたはアルケニルであり、 R3およびR4は、同一または異なり、かつC1ないしC24ア
ルキルまたはHであり、 R5はC1ないしC24のアルキル直鎖または分枝鎖であり、 R6は−C(O)−(CH2)m−NH−、または、アルキ
ル、アリールもしくはアラルキルであるジアミノカルボ
ン酸エステル基、または前記ジアミノカルボン酸エステ
ル基に連結された−C(O)−(CH2)m−NH−、また
は欠けており、 R7はH、スペルミン、スペルミジン、ヒストンもしくは
DNA結合特異性を有する蛋白質、またはこれらと同一の
基においてR7の部分であるアミン官能基がR3、R4もしく
はR5基で四級化されたものであり、または R7は側鎖上の正に荷電された基を有するL−またはD−
アルファアミノ酸であり、前記アミノ酸はアルギニン、
ヒスチジン、リシンもしくはオルニチンまたはそれらの
類似体を含み、または、そこにおいてR7の部分であるア
ミンはR3、R4またはR5基で四級化され、または R7はL−またはD−アルファアミノ酸からなるグループ
から選択されるポリペプチドであり、そこにおいてアミ
ノ酸残基の少なくとも1つはアルギニン、ヒスチジン、
リシン、オルニチン、またはそれらの類似体を含み、 nは1ないし8であり、 mは1ないし18であり、かつ Xは非毒性アニオンである。 - 【請求項2】R3およびR4は個々にC1ないしC23アルキル
基であり、R5は−(CH2)m−であり、R6は欠けてお
り、R7はHであり、かつR1およびR2は個々に0から6の
不飽和部位を有し、かつ以下の構造 CH3−(CH2)a−(CH=CH−CH2)b−(CH2)c− を有し、aとcの和は1から23であり、かつbは0ない
し6である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】Y1およびY2は等しく、かつ−O−C(O)
−である、請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】DL−1,2−ジオレオイル−3−ジメチルア
ミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムおよ
びその塩である、請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】Y1およびY2は等しく、かつ−O−である、
請求項2に記載の化合物。 - 【請求項6】1,2−O−ジオレイル−3−ジメチルアミ
ノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムおよび
その塩である、請求項5に記載の化合物。 - 【請求項7】Y1およびY2は異なり、かつ−O−または−
O−C(O)−のいずれかである、請求項2に記載の化
合物。 - 【請求項8】1−O−オレイル−2−オレイル−3−ジ
メチルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニ
ウムおよびその塩である、請求項7に記載の化合物。 - 【請求項9】3,5−(N,N−ジリシル)−ジアミノベンゾ
イル−3−(DL−1,2−ジオレオイル−ジメチルアミノ
プロピル−β−ヒドロキシエチルアミン)。 - 【請求項10】3,5−(N,N−ジリシル)−ジアミノベン
ゾイルグリシル−3−(DL−1,2−ジオレオイル−ジメ
チルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアミン)。 - 【請求項11】L−スペルミン−5−カルボキシル−3
−(DL−1,2−ジオレオイルジメチルアミノプロピル−
β−ヒドロキシエチルアミン)。 - 【請求項12】以下の構造を有する化合物またはその光
学異性体。 Y1およびY2は、異なり、かつ−O−C(O)−または−
O−のいずれかであり、 R1はC1ないしC24アルキルもしくはアルケニル、または
Hであり、 R2はC1ないしC24アルキルまたはアルケニルであり、 R3、R4およびR5は、同一または異なり、かつH、C1ない
しC14アルキル、C7ないしC11アリールもしくはアルカリ
ール、またはR3、R4およびR5のうちの少なくとも2つが
一緒にされて、キヌクリジノ(quinuclidino)、ピペリ
ジノ(piperidino)、ピロリジノ(pyrrolidino)、ま
たはモルホリノ(morpholino)を形成するものであり、
かつ Xは非毒性アニオンである。
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