JP2009538924A - Appの神経活性断片 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、仮出願でなく、すべての目的でその全体が参照により組み込まれている2006年6月1日出願の第60/810,245号の利益を請求するものである。
アミノ酸置換を保存的置換または非保存的置換に分類するため、アミノ酸を以下の通りに群別する。グループI(疎水性側鎖):ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;グループII(中性の親水性側鎖):cys、ser、thr;グループIII(酸性の側鎖):asp、glu;グループIV(塩基性の側鎖):asn、gln、his、lys、arg;グループV(鎖の配向に影響する残基):gly、pro;およびグループVI(芳香族側鎖):trp、tyr、phe。保存的置換は、同じクラス内におけるアミノ酸間の置換に関与する。非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを別のメンバーと交換するステップを構成する。
本出願は、部分的には、ヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP)の新規の神経活性断片の同定を前提とする。断片は、APPのAβ領域に由来する配列を含むが、上流にも及ぶ。断片は通常水溶液中で可溶性であり、前述でAβ「オリゴマー」として分類したのと同一の分子量分画において単離することができるのが通例である。大半のバンドは約10kDa以上であり、Aβ二量体または三量体の予測分子量には対応しない。Aβオリゴマーとの分子量の類似性およびAβ抗体に対する交差反応性のために、本断片は、擬似オリゴマー(fauxligomers)として知られる場合がある。断片とその小断片は、脳内におけるAβの沈着を特徴とするアルツハイマー病および他のアミロイド形成性疾患を治療する免疫療法における免疫原として用いることができる。APPの上流にある断片の一部に対する抗体、またはAβと上流配列との間の境界も、このような治療法において用いることができる。断片は、疾患の診断もしくは予後予測または作用物質のスクリーニングで検出することができるマーカーとしても有用である。アルツハイマー病のトランスジェニック動物における、こうした断片のレベルを低減する能力について、作用物質をスクリーニングする。
APP695、APP751、およびAPP770とは、それぞれ、ヒトAPP遺伝子がコードする、695、751、および770アミノ酸長のポリペプチドを指す。Kangら、Nature、第325巻、773頁、1987年;Ponteら、Nature、第331巻、525頁、1988年;およびKitaguchiら、Nature、第331巻、530頁、1988年を参照のこと。ヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP)内のアミノ酸には、別段に示さない限り、APP695アイソフォーム(配列番号2)の配列に従う番号が指定される。ヒト以外の種に由来するAPPにおけるアミノ酸は、配列を最大限に整列した場合のヒトAPPにおいて対応するアミノ酸の番号と同様に番号付けする。モルモットAPPは、548および551位を含む複数の位置において、ヒトAPPとは異なる。
本発明は、神経毒性を与えるAPP断片の新規のクラスを提供する。断片は、場合によっては、界面活性剤なしでも、中性pHのトリス/NaCl緩衝液中で、例えば、図8および/または図9Aおよび図9Bに示す濃度範囲において可溶性である。断片は、APPをコードする核酸をトランスフェクトしたトランスジェニック動物モデル、初代皮質細胞、および細胞系において見出されている。類似の分子量を有する断片は、アルツハイマー病患者においても見出すことができる。断片は、単離された形態においても提供される。断片は、例えば、実施例に記載の条件下において、ヒト皮質ニューロンに対する毒性を示すことが好ましい。断片は、APPのAβ領域の上流の配列の存在を特徴とする。上流の配列は、APPの551〜595または596位の間の少なくとも25の連続したアミノ酸であることが通例である。一部の断片は、APPの551〜595または596位の間の各残基を含む。断片は、約50〜200アミノ酸、好ましくは、80〜100アミノ酸、85〜95アミノ酸の長さを有する。こうして、断片は、APPのN末端の実質的な部分(例えば、少なくとも約100〜約400)を欠く。一部の断片は、APPのC末端までいっぱいに延びるのでなく、残基676〜695からなるAPP断片に対して惹起された13G8など、APPのC末端抗体に対する特異的結合を欠く。一部の断片は、APPのAβ領域からの配列およびその上流の付加配列を含む。一部のこのような断片は、第1のセグメントがAβに由来し、第2のセグメントがAβの上流にあり、第1および第2のセグメントがAPPの連続した断片を形成する第1および第2のセグメントを含む。例えば、一部の断片は、APPの残基548または551に始まり残基636、637、638、または639(それぞれ、Aβ40、Aβ41、Aβ42、およびAβ43のC末端)まで延びるAPPのセグメントを含む。好ましい断片は、APPの548〜638位に由来する残基からなる。一部の断片は、APPの残基516〜525および/または536〜545を含む。一部の断片は、APPの444〜550の間の残基に始まり、同636、637、638、または639からなる群から選択される残基に終わる。一部の断片は、APPの444〜550の間の残基に始まり、636〜675位の間の残基に終わる。一部の断片は、APPの444〜550位の間の残基に始まり、同残基595または596〜675の間の位置に終わる。一部の断片は、APPの残基535または536に始まり、同残基634、635、636、637、638、639、640、641、または642からなる群から選択される残基に終わる。一部の断片は、APPの残基516に始まり、同残基634、635、636、637、638、639、640、641、または642に終わる。好ましい断片は、APP516〜638、APP516〜639、APP536〜638、APP536〜639を含む。
本発明は、ヒトアミロイド前駆体タンパク質の残基444〜595、444〜596、または444〜592内のエピトープに特異的に結合する抗体を提供する。一部の抗体は、548および551位においてヒトAPPと異なるモルモットAPPには特異的に結合せず、ヒトAPPに特異的に結合する能力を特徴とする。一部の抗体は、ヒトAPPの残基540〜595、または同540〜596内のエピトープに特異的に結合する。一部の抗体は、ヒトAPPの残基545〜595、または同545〜596内のエピトープに特異的に結合する。一部の抗体は、ヒトAPPの残基545〜555内のエピトープに特異的に結合する。一部の抗体は、ヒトAPPの残基530〜580内のエピトープに特異的に結合する。
本発明の新規の断片は、アルツハイマー病および脳内におけるAβの沈着を特徴とする他の疾患の治療に有用な薬理活性について作用物質をスクリーニングするのに有用である。スクリーニングは、アルツハイマー病のトランスジェニック動物モデルまたはAPPを発現する細胞において実施するのが通例である。トランスジェニック動物モデルは、APPを発現し、これをAβおよび他の断片にプロセシングする。その1つまたは複数が本発明の断片である。同様に、APPを発現する細胞は、これをAβおよび本発明の1つまたは複数の断片にプロセシングする。該方法は、トランスジェニック動物モデルまたは細胞を被験作用物質に接触させるステップと、該動物の脳内または細胞培地内における本発明の断片のレベルを測定するステップとを伴う。断片は、脳から実施例に記載の可溶性分画中に抽出することができる。脳内また細胞培地内における断片のレベルは、スクリーニングされている作用物質で処置していない対照のトランスジェニック動物または細胞中における断片の対応するレベルと比較する。本発明の断片レベルが測定誤差の通常の限界を超えて低下する場合は、スクリーニングされている作用物質が、アルツハイマー病および脳内におけるAβの沈着を特徴とする他の疾患の治療に有用な薬理活性を有することを示す。
ペプチドの免疫原は、適切な担体分子に連結することにより、該ペプチドに対する抗体を含む免疫応答を引き起こす一助となるコンジュゲートを形成することができる。単一の作用物質は、単一の担体に連結することができ、作用物質の多重コピーは、後に相互に連結し合う担体の多重コピーに連結することができ、作用物質の多重コピーは、担体の単一コピーに連結することができ、または作用物質の単一コピーは、担体の多重コピーもしくは異なる担体に連結することができる。適切な担体は、血清アルブミン、キーホールリンペットヒモシアニン、免疫グロブリン分子、Qβ(国際公開第04/016282号)、サイログロブリン、オボアルブミン、破傷風トキソイド、あるいはジフテリア菌、大腸菌、コレラ菌もしくはピロリ菌などの他の病原菌に由来するトキソイドまたは弱毒化した毒素誘導体を含む。T細胞エピトープも、適切な担体分子である。他の適切な担体は、B型肝炎ウイルス、百日咳菌、破傷風菌、ペルツサリア・トラキタリーナ(Pertusaria trachythallina)、大腸菌、トラコーマクラミジア、ジフテリア菌、熱帯熱マラリア原虫、およびマンソン住血吸虫に由来するヘルパーT細胞無差別エピトープ(米国特許第6,906,169号、米国特許出願第2003−0068325号、および国際公開第2002/096350号を参照のこと)を含む。他の担体は、破傷風毒素、百日咳毒素、ジフテリア毒素、麻疹ウイルスFタンパク質、B型肝炎ウイルス表面抗原、トラコーマクラミジア主要外膜タンパク質、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト周囲タンパク質、マンソン住血吸虫トリオースリン酸イソメラーゼ、または大腸菌TraTに由来するヘルパーT細胞エピトープ(国際公開第01/42306号を参照のこと)である。
インフルエンザ赤血球凝集素:HA307〜319
マラリアスポロゾイト周囲タンパク質:T3エピトープ EKKIAKMEKASSVFNV(配列番号3)
B型肝炎ウイルス表面抗原:HBsAg19〜28 FFLLTRILTI(配列番号4)
熱ショックタンパク質65:hsp65153〜171 DQSIGDLIAEAMDKVGNEG(配列番号5)
カルメット−ゲラン桿菌 QVHFQPLPPAVVKL(配列番号6)
破傷風トキソイド:TT830〜844 QYIKANSKFIGITEL(配列番号7)
破傷風トキソイド:TT947〜967 FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE(配列番号8)
HIVgp120T1:KQIINMWQEVGKAMYA(配列番号9)
APPセグメントに対する免疫応答は、本発明の新規の断片およびその小断片、他のペプチド免疫原、または受動免疫感作に用いる抗体およびその成分鎖をコードする核酸の投与によっても誘発することができる。このような核酸は、DNAまたはRNAでありうる。免疫原または抗体をコードする核酸セグメントは、目的とする患者の標的細胞におけるDNAセグメントの発現を可能とするプロモーターおよびエンハンサーなどの調節エレメントに連結されることが通例である。軽鎖または重鎖免疫グロブリン遺伝子に由来するプロモーターおよびエンハンサーエレメントまたはCMV主要中間初期プロモーターおよび同エンハンサーが、発現を導くのに適する。連結された調節エレメントおよびコード配列は、ベクター内にクローン化されることが多い。二本鎖抗体を投与する場合は、同一または別個のベクターにおいて該二本鎖をクローン化することができる。
治療しやすい患者は、疾患の危険性があるが症状を示さない個体のほか、現在症状を示す患者をも含む。治療対象となる疾患は、アルツハイマー病、ならびに、ダウン症および軽度の認知障害など、脳内におけるAβの沈着を特徴とする他の疾患を含む。アルツハイマー病の場合、十分に長生きするほとんどだれもが、アルツハイマー病に罹患する危険性がある。従って、本方法は、対象患者の危険性に対する評価の必要なしに、一般の集団に予防的に実施することができる。本方法は、特に、アルツハイマー病の既知の遺伝的危険性を有する個体に有用である。このような個体は、本疾患を経験した親族を有する個体、遺伝的または生化学的マーカーの解析によりその危険性が決定される個体を含む。アルツハイマー病への危険性の遺伝的マーカーは、APP遺伝子における突然変異、特に、ハーディー変異およびスウェーデン変異と呼ばれる717位ならびに670および671位における突然変異を含む(Hardy、TINS、前出、を参照のこと)。危険性の他のマーカーは、プレセニリン遺伝子であるPS1およびPS2、ならびにアポE4における突然変異、AD、高コレステロール血症、またはアテローム性動脈硬化の家族歴である。現在アルツハイマー病に罹患する個体は、特徴的な認知症のほか、上述の危険性因子の存在からも認知することができる。加えて、ADを有する個体を同定する多数の診断検査が可能である。これらは、CSF中のタウレベルおよびAβ42レベルの測定を含む。タウレベルの上昇およびAβ42レベルの低下が、ADの存在を意味する。アルツハイマー病に罹患する個体は、実施例セクションで論じるADRDA基準によっても診断することができる。
予防的な適用の場合、本発明の作用物質(ペプチドまたは抗体)を含む薬剤組成物または薬剤は、アルツハイマー病に罹患しやすい、またはこれ以外にアルツハイマー病の危険性がある患者に、該疾患の生化学的、組織学的、および/または行動学的症状、その合併症、ならびに該疾患の発症中に存在する病理的な中間表現型を含む、該疾患の危険性を除去もしくは低減する、同重症度を軽減する、または同発症を遅延させるのに十分な量で投与される。治療的な適用の場合、組成物または薬剤は、このような疾患が推測される、または既にこれに罹患する患者に、その合併症、ならびに該疾患の発症における病理的な中間表現型を含む、該疾患の(生化学的、組織学的、および/または行動学的)症状を治癒させる、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。こうして、該疾患を有するまたは有すると推測される患者の症状を少なくとも部分的に緩和するまたはそのさらなる悪化を抑制するレジメンは、患者が該疾患から完全に治癒するかどうかに関わりなく、患者を治療する。一部の方法において、作用物質の投与は、いまだ特徴的なアルツハイマー病の病態を発現していない患者における筋認知的な障害を軽減または除去する。
Claims (54)
- ヒトアミロイド前駆体タンパク質の残基444〜595(APP695の番号付け)内のエピトープに特異的に結合する抗体。
- モルモットアミロイド前駆体タンパク質に対する特異的結合性を欠く、請求項1に記載の抗体。
- ヒトアミロイド前駆体タンパク質の残基551〜570内のエピトープに特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- ヒトアミロイド前駆体タンパク質の残基530〜580内のエピトープに特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- ヒトアミロイド前駆体タンパク質の残基576〜595内のエピトープに特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- ヒトアミロイド前駆体タンパク質の残基545〜555内のエピトープに特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- ヒトアミロイド前駆体タンパク質に対する特異的結合についてモノクローナル抗体8E5と競合する、請求項1に記載の抗体。
- ヒトアミロイド前駆体タンパク質に対する特異的結合について18B10と競合する、請求項1に記載の抗体。
- 8E5またはそのヒト化形態もしくはキメラ形態である、請求項1に記載の抗体。
- 18B10またはそのヒト化形態もしくはそのキメラ形態である、請求項1に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜10のいずれかに記載の抗体。
- アルツハイマー病を予防的または治療的に処置する方法であって、前記疾患に罹患しているまたは前記疾患の危険性がある患者に、APPのアミノ酸516〜595の間の少なくとも4つの連続した残基を含む断片の治療的に有効なレジメンを施し、それによって前記疾患を予防的または治療的に処置するステップを含む方法。
- 断片が、APPのアミノ酸551〜595の間の少なくとも5つの連続した残基を含む、請求項12に記載の方法。
- 断片が、APPのアミノ酸544〜596または597の間の少なくとも7つの連続した残基を含む、請求項12に記載の方法。
- 断片が、APPの残基551〜595を含む、請求項12に記載の方法。
- 断片が、APPの残基551〜638を含む、請求項12に記載の方法。
- 施すステップで、各々がAPPの残基551〜595の間の少なくとも4つの連続したアミノ酸を含む複数の断片を投与する、請求項12に記載の方法。
- 断片が、APPの残基551〜595の間の4〜20個の連続したアミノ酸を含む、請求項12に記載の方法。
- 断片が、APPの残基516〜595の間の4〜20個の連続したアミノ酸を含む、請求項12に記載の方法。
- 断片が、APPの残基551〜595の間の4〜10個の連続したアミノ酸を含む、請求項12に記載の方法。
- 断片が、APPの残基516〜595の間の4〜10個の連続したアミノ酸を含む、請求項12に記載の方法。
- 断片が第1および第2のセグメントを含み、第1のセグメントがAβのセグメントであり、第2のセグメントがAβの上流にあるAPPのセグメントである、請求項12に記載の方法。
- 第1および第2のセグメントが、ヒトAPPの連続したセグメントである、請求項12に記載の方法。
- 断片がコンジュゲートとして担体と連結し、担体が、断片に対する抗体を含む免疫応答を引き起こす一助となる、請求項12に記載の方法。
- アジュバントを患者に投与するステップをさらに含み、アジュバントが断片に対する抗体を含む免疫応答を引き起こす一助となる、請求項12に記載の方法。
- Aβに対する抗体または前記抗体を生成する免疫原を投与するステップをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 免疫原を投与し、免疫原がAβの断片である、請求項12に記載の方法。
- アルツハイマー病を予防的または治療的に処置する方法であって、前記疾患に罹患するまたは前記疾患の危険性がある患者に、(a)ヒトAPPの残基516〜595内のエピトープに特異的に結合する抗体、または(b)このような抗体を生成する免疫原、のいずれかの治療的に有効なレジメンを施し、それによって前記疾患を予防的または治療的に処置するステップを含む方法。
- 抗体が、ヒトAPPの残基530〜595内のエピトープに特異的に結合する、請求項28に記載の方法。
- 抗体が、請求項2から8のいずれかにおいて定義される、請求項28に記載の方法。
- 抗体が、APP断片のN未満に結合する末端特異的抗体であり、N末端が残基535〜555の間のアミノ酸残基である、請求項28に記載の方法。
- 抗体が、APP516〜638またはAPP536〜638のN末端に結合する末端特異的抗体である、請求項28に記載の方法。
- Aβに対する抗体または前記抗体を生成する免疫原を投与するステップをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 免疫原を投与し、免疫原がAβの断片である、請求項28に記載の方法。
- アルツハイマー病を治療するのに有用な活性について作用物質をスクリーニングする方法であって、
非ヒトトランスジェニック動物を作用物質と接触させるステップであって、非ヒトトランスジェニック動物が、APPをコードするセグメントを含むゲノムを含み、セグメントがAβおよび他の断片にプロセシングされるアミロイド前駆体タンパク質へと発現されるステップと、
APPの551〜595位の間の少なくとも25アミノ酸を含む50〜150アミノ酸の水溶性APP断片を抽出するステップと、
可溶性APP断片の量を、作用物質で処置していない対照トランスジェニックマウスの量と比較するステップであって、可溶性断片の量の減少から、作用物質がアルツハイマー病の治療に有用な活性を有することを示すステップと
を含む方法。 - APPがヒトAPPである、請求項35に記載の方法。
- 断片が、ヒトAPPの残基551〜638を含む、請求項35に記載の方法。
- 断片が、抗体8E5および/または18B10によって特異的に結合されうる、請求項35に記載の方法。
- 断片が、APP516〜638、APP516〜639、APP536〜638、またはAPP536〜639である、請求項35に記載の方法。
- アルツハイマー病を治療するのに有用な活性について作用物質をスクリーニングする方法であって、
単離された細胞を作用物質と接触させるステップであって、細胞がAPPをコードする核酸を含み、核酸が、Aβおよび他の断片にプロセシングされるアミロイド前駆体タンパク質へと発現されるステップと、
APPの551〜595位の間の少なくとも25アミノ酸を含む50〜150アミノ酸の水溶性APP断片を培地内で検出するステップと、
可溶性APP断片の量を、作用物質で処置していない対照細胞の量と比較するステップであって、可溶性断片の量の減少から、作用物質がアルツハイマー病の治療に有用な活性を有することを示すステップと
を含む方法。 - 単離された細胞に、APPをコードする核酸を含む構築物をトランスフェクトする、請求項40に記載の方法。
- 水溶性断片が、APP516〜638、APP516〜639、APP536〜638、またはAPP536〜639である、請求項40に記載の方法。
- アルツハイマー病を治療するのに有用な活性について作用物質をスクリーニングする方法であって、
APPの551〜595位の間の少なくとも25アミノ酸を含む50〜150アミノ酸の水溶性APP断片を、細胞集団および作用物質と接触させるステップと、
作用物質のない状態で可溶性断片と接触させた対照細胞集団から残存した細胞と比較して、生細胞数を比較するステップであって、作用物質の存在下における生細胞の増加から、作用物質がアルツハイマー病の治療に有用な活性を有することを示すステップと
を含む方法。 - 細胞が神経細胞である、請求項43に記載の方法。
- 水溶性断片が、APP516〜638、APP516〜639、APP536〜638、またはAPP536〜639である、請求項43に記載の方法。
- ヒトAPPの551〜595位の間の少なくとも25アミノ酸を含む50〜150アミノ酸のアミロイド前駆体タンパク質の単離された断片。
- ヒトAPPの残基551〜638を含む、請求項43に記載の単離された断片。
- ヒトAPPの残基551〜638からなる、請求項43に記載の単離された断片。
- 断片が、100アミノ酸以下の長さである、請求項43に記載の単離された断片。
- 断片が、抗体8E5および/または18B10によって特異的に結合される、請求項43に記載の単離された断片。
- APP516〜638、APP516〜639、APP536〜638、およびAPP536〜639である、特許請求に係る単離された断片。
- ヒトアミロイド前駆体タンパク質の残基596および597を含むエピトープにおいて、ヒトアミロイド前駆体タンパク質に特異的に結合する抗体。
- ヒトAPP断片のN末端に特異的に結合する末端特異的抗体であって、N末端アミノ酸がヒトAPPの残基535〜555の間に位置する末端特異的抗体。
- APP516〜638またはAPP536〜638のN末端に特異的に結合する、特許請求に係る末端特異的抗体。
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