WO2011136369A1 - カチオン性脂質 - Google Patents
カチオン性脂質 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2011136369A1 WO2011136369A1 PCT/JP2011/060459 JP2011060459W WO2011136369A1 WO 2011136369 A1 WO2011136369 A1 WO 2011136369A1 JP 2011060459 W JP2011060459 W JP 2011060459W WO 2011136369 A1 WO2011136369 A1 WO 2011136369A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- same
- different
- piperidin
- carbon atoms
- single bond
- Prior art date
Links
- -1 Cationic lipid Chemical class 0.000 title claims abstract description 366
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 123
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 123
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 58
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 86
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 58
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 54
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 49
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 44
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 43
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 claims description 20
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 16
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 12
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 claims description 12
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 claims description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 claims description 8
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 149
- 239000002585 base Substances 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 50
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 20
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 19
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 10
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 0 CC(C)(CC*)N Chemical compound CC(C)(CC*)N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 8
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SNUPNOSJSJKCJM-HJWRWDBZSA-N [(z)-hexadec-9-enyl] methanesulfonate Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCOS(C)(=O)=O SNUPNOSJSJKCJM-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- QUOSHABXDRGFTJ-FUSLGWTGSA-N (3r,4r)-1-benzyl-3,4-bis[(z)-hexadec-9-enoxy]pyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](OCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)[C@H](OCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)CN1CC1=CC=CC=C1 QUOSHABXDRGFTJ-FUSLGWTGSA-N 0.000 description 6
- YCEZZDNWLVQCRU-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoethyl Chemical group N[CH]CN YCEZZDNWLVQCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- IPUNHVUYNTUXAW-PLNWJTEHSA-N (3s,4s)-3,4-bis[[(z)-hexadec-9-enoxy]methyl]pyrrolidine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC[C@@H]1CNC[C@H]1COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC IPUNHVUYNTUXAW-PLNWJTEHSA-N 0.000 description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 5
- VBERTJJIGJKADR-VMNXYWKNSA-N 1-[2,3-bis[(z)-hexadec-9-enoxy]propyl]pyrrolidine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(OCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)CN1CCCC1 VBERTJJIGJKADR-VMNXYWKNSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZXRCCEPQXIESOM-BHPLGYCWSA-N (3s,4s)-3,4-bis[[(z)-hexadec-9-enoxy]methyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC[C@@H]1CN(C)C[C@H]1COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC ZXRCCEPQXIESOM-BHPLGYCWSA-N 0.000 description 4
- VRWVIPXUHSUKQO-IQRFGFHNSA-N 2,3-bis[(z)-hexadec-9-enoxy]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCC VRWVIPXUHSUKQO-IQRFGFHNSA-N 0.000 description 4
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 101100447432 Danio rerio gapdh-2 gene Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003290 ribose derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- YVBLIUSISNDAIL-OCQXTOTRSA-N (3r,4r)-1-benzyl-3,4-dihexadecoxypyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](OCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](OCCCCCCCCCCCCCCCC)CN1CC1=CC=CC=C1 YVBLIUSISNDAIL-OCQXTOTRSA-N 0.000 description 3
- ZHWOFCPGHCSEBW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihexadecoxypropyl)pyrrolidine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)CN1CCCC1 ZHWOFCPGHCSEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 3
- RBIXIOAAHMKWGM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihexadecoxy-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCC RBIXIOAAHMKWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCMHUGYTOGXZIW-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propane-1,2-diol Chemical compound CN(C)CC(O)CO QCMHUGYTOGXZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFPZRSWYUKWRIQ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1CCCC1 MFPZRSWYUKWRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEYAIJVWIPIWPT-VMNXYWKNSA-N 4-[2,3-bis[(z)-hexadec-9-enoxy]propyl]morpholine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(OCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)CN1CCOCC1 BEYAIJVWIPIWPT-VMNXYWKNSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- FESYLDKBOOCXRD-UHFFFAOYSA-N hexadecyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(C)(=O)=O FESYLDKBOOCXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJDCDULCYVON-KKRDLOEPSA-N (3r,4r)-1-benzyl-3,4-bis[(z)-tetradec-9-enoxy]pyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](OCCCCCCCC\C=C/CCCC)[C@H](OCCCCCCCC\C=C/CCCC)CN1CC1=CC=CC=C1 HYZJDCDULCYVON-KKRDLOEPSA-N 0.000 description 2
- PVSJEJSYGJGSDH-LJEWAXOPSA-N (3r,4r)-1-benzyl-3,4-di(tetradecoxy)pyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](OCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](OCCCCCCCCCCCCCC)CN1CC1=CC=CC=C1 PVSJEJSYGJGSDH-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- QJRIUWQPJVPYSO-GHMZBOCLSA-N (3r,4r)-1-benzylpyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](O)CN1CC1=CC=CC=C1 QJRIUWQPJVPYSO-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- AWVNSMZECRWANX-ZIPJECGISA-N (3s,4s)-1-benzyl-3,4-bis[[(z)-hexadec-9-enoxy]methyl]pyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)[C@H](COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)CN1CC1=CC=CC=C1 AWVNSMZECRWANX-ZIPJECGISA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 1-Palmitoyl-2-oleoylglycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIZIOHLLYXVEHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)CC1=CC=CC=C1 MIZIOHLLYXVEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 108010018070 Proto-Oncogene Proteins c-ets Proteins 0.000 description 2
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 2
- HLFKLRXUZKUZOP-STQMWFEESA-N [(3s,4s)-1-benzyl-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound C1[C@@H](CO)[C@H](CO)CN1CC1=CC=CC=C1 HLFKLRXUZKUZOP-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- NONFBHXKNNVFMO-UHFFFAOYSA-N [2-aminoethoxy(tetradecanoyloxy)phosphoryl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OP(=O)(OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NONFBHXKNNVFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 2
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZEIYBPGWHWECHV-UHFFFAOYSA-N nitrosyl fluoride Chemical compound FN=O ZEIYBPGWHWECHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-17c-((R)-1-methyl-4-isopropyl-hexen-(4c)-yl)-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[3-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypropoxy]propoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1OC(OCCCOCCCOC2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLKJIMFLWBCHA-GJVMBIMVSA-N (3r,4r)-3,4-bis[(z)-hexadec-9-enoxy]-1-methylpyrrolidine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCO[C@@H]1CN(C)C[C@H]1OCCCCCCCC\C=C/CCCCCC SDLKJIMFLWBCHA-GJVMBIMVSA-N 0.000 description 1
- TUKARQDCKVHFLA-VSQPZENTSA-N (3r,4r)-3,4-bis[(z)-hexadec-9-enoxy]pyrrolidine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCO[C@@H]1CNC[C@H]1OCCCCCCCC\C=C/CCCCCC TUKARQDCKVHFLA-VSQPZENTSA-N 0.000 description 1
- WWJZCFUVHQPKBU-KGLNMSPQSA-N (3r,4r)-3,4-bis[(z)-tetradec-9-enoxy]pyrrolidine Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCCO[C@@H]1CNC[C@H]1OCCCCCCCC\C=C/CCCC WWJZCFUVHQPKBU-KGLNMSPQSA-N 0.000 description 1
- MLQSHSIXEPJHRW-ROJLCIKYSA-N (3r,4r)-3,4-di(tetradecoxy)pyrrolidine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO[C@@H]1CNC[C@H]1OCCCCCCCCCCCCCC MLQSHSIXEPJHRW-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- ALOWZRMCZAYSTJ-LQFQNGICSA-N (3r,4r)-3,4-dihexadecoxypyrrolidine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO[C@@H]1CNC[C@H]1OCCCCCCCCCCCCCCCC ALOWZRMCZAYSTJ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L (R)-2-Hydroxy-3-(phosphonooxy)-propanal Natural products O=C[C@H](O)COP([O-])([O-])=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 1-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CN(C)C)O1 BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- VNAYNYLMGVVNPX-RYOQUFEFSA-N 2-[(z)-hexadec-9-enoxy]-n-[2-[(z)-hexadec-9-enoxy]ethyl]-n-methylethanamine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCN(C)CCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCC VNAYNYLMGVVNPX-RYOQUFEFSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 2-azaniumylethyl [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTACQVCHVAUOKN-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propane-1,2-diol Chemical compound CCN(CC)CC(O)CO LTACQVCHVAUOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical class O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBNUEHCOOXOHR-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1CCOCC1 VZBNUEHCOOXOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 5alpha-isofucostan-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYGYYHDAUBQSK-YWEYNIOJSA-N CCNCC/C(/C)=C\C Chemical compound CCNCC/C(/C)=C\C ZCYGYYHDAUBQSK-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- QLGVEDZIZIASHB-IUYQGCFVSA-N C[C@H](O)O[C@@H](C)Cl Chemical compound C[C@H](O)O[C@@H](C)Cl QLGVEDZIZIASHB-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000204432 Candidatus Sodalis pierantonius str. SOPE Species 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde 3-phosphate Chemical compound O=C[C@H](O)COP(O)(O)=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N DOSPA trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCNC(=O)C(CCCNCCCN)NCCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N Fucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C=C[C@@H]4C[C@H](O)CC[C@@]4(C)[C@@H]3CC[C@@]12C)C(C)C GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N Isofucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N 0.000 description 1
- 101710172072 Kexin Proteins 0.000 description 1
- 108010017123 Kruppel-Like Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004434 Kruppel-Like Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIYSMVTWXONJN-UHFFFAOYSA-N N(CCO)CCO.C(C1=CC=CC=C1)N(CCO)CCO Chemical compound N(CCO)CCO.C(C1=CC=CC=C1)N(CCO)CCO PQIYSMVTWXONJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 description 1
- 102000004053 Proto-Oncogene Proteins c-ets Human genes 0.000 description 1
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 1
- 230000026279 RNA modification Effects 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- JBICRWQZIOJPNB-SREVYHEPSA-N [(z)-tetradec-9-enyl] methanesulfonate Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCCOS(C)(=O)=O JBICRWQZIOJPNB-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- XXVPMXXHCOYGBB-RKIRMMBSSA-N [H-].[Na+].C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H]([C@@H](C1)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC Chemical compound [H-].[Na+].C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H]([C@@H](C1)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC XXVPMXXHCOYGBB-RKIRMMBSSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N fucosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC\C(=C/C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010299 mechanically pulverizing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- LJXHNSOZTMOZFS-CLFAGFIQSA-N n,n-diethyl-2,3-bis[(z)-hexadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(CC)CC)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCC LJXHNSOZTMOZFS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N n,n-dimethyl-1,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC(C)C(N(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- SHHTUKUQKILIDO-UHFFFAOYSA-N tetradecyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(C)(=O)=O SHHTUKUQKILIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
- C07C211/21—Monoamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/88—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle
Definitions
- the present invention relates to a novel cationic lipid that facilitates introduction of a nucleic acid into, for example, a cell, a novel composition containing the cationic lipid, and the like.
- Cationic lipids are amphipathic molecules that generally have a lipophilic region containing one or more hydrocarbon groups and a hydrophilic region containing at least one positively charged polar head group. Cationic lipids and macromolecules such as nucleic acids form a positively charged complex, making it easier for macromolecules such as nucleic acids to pass through the plasma membrane of the cell and enter the cytoplasm. Lipids are useful. This process, which can be performed in vitro and in vivo, is known as transfection. Typically, cationic lipids are used alone or in combination with neutral lipids such as phospholipids. Combining cationic and neutral lipids is known to be useful because vesicles containing aligned lipid bilayers can be readily formed.
- Many different types of cationic lipids have been synthesized for use in transfection and are currently commercially available. Examples of such cationic lipids include Lipofectin, Lipofectin ACE, Lipofect AMINE, Transfeactam, and DOTAP.
- N- [1- (2,3-dioleyloxy) propyl] -N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTMA) and the like disclosed in Patent Document 1 are the cationic lipids originally developed.
- DOTMA and others are characterized by a propanaminium group with a quaternary nitrogen that gives the molecule a cationic site, and a pair of higher hydrocarbons that are ether linked to the propyl backbone of the molecule.
- the quaternary nitrogen is trisubstituted with a relatively short alkyl chain such as a methyl group.
- Structurally similar cationic lipid N- (2,3-di- (9- (Z) -octadecenoyloxy))-prop-1-yl-N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTAP)
- DOTAP N-trimethylammonium chloride
- -Dioleyloxy-N- [2- (sperminecarboxamido) ethyl] -N, N-dimethyl-1-propanaminium trifluoroacetic acid (DOSPA) etc. provides a quaternary nitrogen that gives the molecule a cationic site It is characterized by having a propanaminium group and a pair of higher hydrocarbons ether-linked to the propyl backbone of the molecule, and the quaternary nitrogen is trisubstituted with a relatively short alkyl chain such as a methyl group and a hydroxyalkyl.
- Patent Document 4 discloses, for example, 1,2-dilinoleyloxy-N, N-dimethylaminopropane (DLinDMA) and the like.
- DLinDMA and others have developed higher functional alkyl groups of DOTAP and DOTMA, which are structurally similar cationic lipids, with the aim of developing more flexible cationic lipids and thereby enhancing membrane fluidity of liposomes. Characterized by a higher alkyl group containing at least two sites.
- Patent Document 5 discloses, for example, 2,2-dilinoleyl-4-dimethylaminomethyl- [1,3] -dioxolane (DLin-K-DMA) and the like.
- An object of the present invention is to provide a novel cationic lipid that facilitates introduction of a nucleic acid into, for example, a cell and the like, a novel composition containing the cationic lipid, and the like.
- the present invention relates to the following (1) to (25).
- R 1 and R 2 are the same or different and are (Z) -pentadecenyl, (Z) -hexadecenyl or (Z) -heptadecenyl, or R 1 and R 2 together are di ((Z ) -Tetradecenyl) methylene, di ((Z) -pentadecenyl) methylene or di ((Z) -hexadecenyl) methylene,
- the dotted line is a single bond or does not exist, If the dotted line is a single bond, m is 1, a and b are 0, X 1 and X 2 are hydrogen atoms, X 4 is methylene, X 3 and Y are absent, L 3 is a single bond, R 3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or the same
- X 4 is alkylene, X 3 and Y are absent, L 3 is a single bond, R 3 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 3 to 6 carbons, pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or the same or different 1 to 3 amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl Or morpholinyl-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, and L 1 and L 2 may be the same or different and each represents -O-, -CO-O-, or -O-CO- Is there m is 1 or 2, a and b are the same or different and are 0 to 3, X 1 and X 2
- alkyl having 3 to 6 carbon atoms, X 3 and Y are absent, L 3 is a single bond, R 3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidine -3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or the same or different amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkyl 1 to 6 carbon alkyl or 3 to 6 alkenyl substituted with carbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, and L 1 and L 2 are —O—, m is 1 or 2, a and b are the same or different and are 0 to 3, X 1 and X 2 together form a single bond or alkylene, and X 4 has 1 to 6 carbon atoms.
- an alkenyl having 3 to 6 carbon atoms X 3 and Y are absent, L 3 is a single bond, R 3 is a hydrogen atom, and L 1 and L 2 are the same or different, and -, -CO-O- or -O-CO- m is 1 or 2, a and b are the same or different and are 0 to 3, X 1 and X 2 together form a single bond or alkylene, and X 4 has 1 to 6 carbon atoms.
- alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, X 3 and Y are absent, L 3 is —CO— or —CO—O—, and R 3 is pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3- Yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl or the same or different one to three amino, monoalkylamino, dialkylamino, tri
- Is CO-, or m is 1 or 2
- a and b are the same or different and are 0 to 3
- X 1 and X 2 together form a single bond or alkylene
- 4 is an adjacent nitrogen atom
- L 3 and R 3 forms pyrrolidine
- piperidine X 3 and Y are absent
- L 1 and L 2 are —O—.
- (2) The cationic lipid according to (1), wherein X 1 and X 2 are combined to form a single bond or alkylene.
- L 3 is a single bond
- R 3 is a hydrogen atom, methyl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or the same or different 1 to 3 amino, monoalkylamino , Dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl substituted alkyl of 1 to 6 carbons or alkenyl of 3 to 6 carbons, L
- L 3 is —CO— or —CO—O—
- R 3 is pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or the same or different one to three amino, mono Alkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl substituted C1-6 alkyl or C3-6 alkenyl , At least one of the substituents is amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, and L 1 and L 2 are the same —CO—O— or —O—CO
- the cationic lipid according to (1) or (2), which is-.
- R 1 and R 2 are the same or different and are tetradecyl, (Z) -tetradecenyl, pentadecyl, hexadecyl or heptadecyl, or R 1 and R 2 taken together are di (tridecyl) methylene, di (Z) -tridecenyl) methylene, di (tetradecyl) methylene, di (pentadecyl) methylene or di (hexadecyl) methylene, m is 1 or 2,
- the dotted line is a single bond
- X 4 is alkylene
- X 3 and Y do not exist
- L 3 is a single bond
- R 3 is a hydrogen atom, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or the same or different, 1 to 3 amino, monoalkyla
- (11) A composition comprising the cationic lipid according to any one of (1) to (10) and a nucleic acid.
- a composite particle of the cationic lipid according to any one of the above (1) to (10) and a nucleic acid, or a composite of a combination of the cationic lipid with a neutral lipid and / or a polymer and a nucleic acid A composition comprising liposomes composed of particles and a lipid bilayer encapsulating the composite particles.
- the nucleic acid is a nucleic acid having an action of suppressing expression of a target gene using RNA interference (RNAi).
- RNAi RNA interference
- (16) A method for introducing the nucleic acid into a cell using the composition according to any one of (11) to (15).
- the cell is a cell in a mammalian tumor or inflammation site.
- the method according to (16) or (17) above, wherein the cell is a cell located in the liver, lung, kidney or spleen of a mammal.
- the method of introducing into a cell is a method of intravenous administration.
- (20) A method for treating cancer or inflammatory disease, comprising administering the composition according to (15) to a mammal.
- (21) The method according to (20) above, wherein the method of administration is intravenous administration.
- a medicament for use in the treatment of a disease comprising administering the composition to a mammal, comprising the composition according to (14).
- the medicament according to the above (22), wherein the method of administration is intravenous administration.
- a therapeutic agent for cancer or inflammatory disease comprising the composition according to (15) above, wherein the composition is administered to a mammal and used for the treatment of cancer or inflammatory disease.
- composition containing the novel cationic lipid and nucleic acid of the present invention is administered to mammals and the like, whereby the nucleic acid can be easily introduced into, for example, cells.
- the expression rate of mRNA of the target gene after the preparations obtained in Examples 13 to 18 are introduced into the human liver cancer-derived cell line HepG2 cells is shown.
- the vertical axis represents the mRNA expression rate of the target gene when the negative control is 1
- the horizontal axis represents the nucleic acid concentration (nM), the compound number of the cationic lipid used, and the example number.
- nM nucleic acid concentration
- the expression rate of target gene mRNA after the preparations obtained in Examples 19 to 24 are introduced into cells.
- the expression rate of the target gene mRNA after the preparations obtained in Comparative Examples 1 to 6 were introduced into cells.
- the cationic lipid of the present invention has the formula (I)
- R 1 and R 2 are the same or different and are (Z) -pentadecenyl, (Z) -hexadecenyl or (Z) -heptadecenyl, or R 1 and R 2 together are di ((Z ) -Tetradecenyl) methylene, di ((Z) -pentadecenyl) methylene or di ((Z) -hexadecenyl) methylene,
- the dotted line is a single bond or does not exist, If the dotted line is a single bond, m is 1, a and b are 0, X 1 and X 2 are hydrogen atoms, X 4 is methylene, X 3 and Y are absent, L 3 is a single bond, R 3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or the same
- X 4 is alkylene, X 3 and Y are absent, L 3 is a single bond, R 3 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 3 to 6 carbons, pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or the same or different 1 to 3 amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl Or morpholinyl-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, and L 1 and L 2 may be the same or different and each represents -O-, -CO-O-, or -O-CO- Is there m is 1 or 2, a and b are the same or different and are 0 to 3, X 1 and X 2
- alkyl having 3 to 6 carbon atoms, X 3 and Y are absent, L 3 is a single bond, R 3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidine -3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or the same or different amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkyl 1 to 6 carbon alkyl or 3 to 6 alkenyl substituted with carbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, and L 1 and L 2 are —O—, m is 1 or 2, a and b are the same or different and are 0 to 3, X 1 and X 2 together form a single bond or alkylene, and X 4 has 1 to 6 carbon atoms.
- an alkenyl having 3 to 6 carbon atoms X 3 and Y are absent, L 3 is a single bond, R 3 is a hydrogen atom, and L 1 and L 2 are the same or different, and -, -CO-O- or -O-CO- m is 1 or 2, a and b are the same or different and are 0 to 3, X 1 and X 2 together form a single bond or alkylene, and X 4 has 1 to 6 carbon atoms.
- alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, X 3 and Y are absent, L 3 is —CO— or —CO—O—, and R 3 is pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3- Yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl or the same or different one to three amino, monoalkylamino, dialkylamino, tri
- Is CO-, or m is 1 or 2
- a and b are the same or different and are 0 to 3
- X 1 and X 2 together form a single bond or alkylene
- 4 is an adjacent nitrogen atom, taken together with L 3 and R 3 to form pyrrolidine, piperidine, X 3 and Y are absent, L 1 and L 2 are -O-), or formula (IA )
- R 1 and R 2 are the same or different and are tetradecyl, (Z) -tetradecenyl, pentadecyl, hexadecyl or heptadecyl, or R 1 and R 2 taken together are di (tridecyl) methylene, di (Z) -tridecenyl) methylene, di (tetradecyl) methylene, di (pentadecyl) methylene or di (hexadecyl) methylene, m is 1 or 2,
- the dotted line is a single bond
- X 4 is alkylene
- X 3 and Y do not exist
- L 3 is a single bond
- R 3 is a hydrogen atom, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or the same or different, 1 to 3 amino, monoalkyla
- alkylene examples include methylene, ethylene, propylene and the like.
- alkyl having 1 to 6 carbon atoms examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, cyclopropylmethyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, tert-pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neopentyl, Hexyl and the like, more preferably methyl, ethyl, propyl and the like.
- alkenyl having 3 to 6 carbon atoms examples include allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, and preferably allyl.
- alkyl moiety in the substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms and the alkenyl moiety in the substituted alkenyl having 3 to 6 carbon atoms are substituted positions from the aforementioned alkyl having 1 to 6 carbon atoms and alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, respectively. It is synonymous with the thing except the hydrogen atom.
- Examples of pharmaceutically acceptable anions include inorganic ions such as chloride ion, bromide ion, nitrate ion, sulfate ion and phosphate ion, acetate ion, oxalate ion, maleate ion, fumarate ion and citrate ion. And organic acid ions such as benzoate ion and methanesulfonate ion.
- pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2-yl and morpholin-3-yl are each a ring. Includes those in which a hydrogen atom on a nitrogen atom is converted to methyl or ethyl.
- Monoalkylamino and dialkylamino are each 1 and the same or different two alkyl having 1 to 6 carbon atoms (as defined above), amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidinyl, piperidyl or Any amino substituted with morpholinyl-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms (as defined above) may be used.
- amino, monoalkylamino and dialkylamino may each form ammonio, monoalkylammonio and dialkylammonio by coordination of hydrogen ions to a lone pair of electrons on the nitrogen atom.
- Amino, monoalkylamino and dialkylamino include ammonio, monoalkylammonio and dialkylammonio, respectively.
- Trialkylammonio is the same or different and is substituted with 3 or 1 alkyl having the same carbon number (as defined above), or amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl Any ammonio substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms (as defined above) may be used.
- trimethylammonio ethyldimethylammonio, diethylmethylammonio, triethylammonio, tripropylammonio, tributylammonio
- Examples include tripentylammonio, trihexylammonio, tris (aminoethyl) ammonio, (aminoethyl) dimethylammonio, bis (aminoethyl) methylammonio, and the like, preferably trimethylammonio, triethylammonio, tris ( Aminoethyl ) Ammonio, (aminoethyl) dimethylammonio, bis (aminoethyl) methylammonio and the like.
- ammonio, monoalkylammonio and dialkylammonio, and trialkylammonio in which a hydrogen ion is coordinated to a lone electron pair on the nitrogen atom of amino, monoalkylamino and dialkylamino are pharmaceutically acceptable.
- a salt may be formed with the obtained anion (as defined above).
- Alkoxy includes alkyl having 1 to 6 carbon atoms (as defined above), or alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl (as described above). Hydroxy) substituted with the same meaning), for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, aminoethoxy, methylaminoethoxy and the like, preferably methoxy, ethoxy, aminoethoxy, methylamino And ethoxy.
- Monoalkylcarbamoyl and dialkylcarbamoyl include one and the same or different two alkyl having 1 to 6 carbon atoms (as defined above), or amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidinyl, piperidyl Or carbamoyl substituted with morpholinyl-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms (as defined above), for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, methylpropylcarbamoyl, butylmethylcarbamoyl, methylpentylcar
- L 1 and L 2 are more preferably the same —O—, —CO—O— or —O—CO—.
- R 1 and R 2 bonded to —O— or —O—CO— are the same or different, More preferred is Z) -hexadec-6-enyl or (Z) -hexadec-9-enyl.
- R 1 and R 2 bonded to —CO—O— are the same or different and are represented by (Z) -pentadeca-5-enyl or More preferred is (Z) -pentadeca-8-enyl.
- R 1 and R 2 are the same, or R 1 and R 2 together are a dialkylmethylene, dialkenylmethylene or dialkynyl having the same alkyl, alkenyl or alkynyl moiety. More preferably, methylene is formed.
- a and b are more preferably 0 or 1 at the same time.
- X 1 and X 2 together form a single bond or alkylene.
- X 1 and X 2 together form a single bond or alkylene.
- R 3 is a hydrogen atom, methyl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, the same or different Alternatively, an alkenyl having 3 to 6 carbon atoms is more preferable, and an alkyl having 1 to 6 carbon atoms or an alkenyl having 3 to 6 carbon atoms substituted with a hydrogen atom, methyl or the same or different amino, hydroxy, or carbamoyl.
- a hydrogen atom methyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, aminomethyl, 1,2-diaminoethyl, 2-aminoethyl, 1,3-diaminopropyl, 1,4-diaminobutyl, 1,5-diaminopentyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl Most preferred are 5-aminopentyl, 2-carbamoylethyl and the like. It is also a more preferred form of the invention that when X 1 and X 2 together form a single bond, L 3 is —CO— or —CO—O—, preferably —CO—. One of them.
- R 3 is aminomethyl, 1,2-diaminoethyl, 2-aminoethyl, 1,3-diaminopropyl, 1,4-diaminobutyl, 1,5-diaminopentyl, 3-aminopropyl, 4 -Aminobutyl, 5-aminopentyl and the like are more preferable, and 1,2-diaminoethyl, 1,3-diaminopropyl, 1,4-diaminobutyl and 1,5-diaminopentyl are most preferable.
- a and b are the same or different and are 1 to 3, preferably 1. One.
- L 1 and L 2 are the same —CO—O— or —O—CO—, preferably —CO—O—, and R 3 is methyl.
- X 1 and X 2 are combined to form a single bond, it is also possible that X 3 is alkyl having 1 to 6 carbons or alkenyl having 3 to 6 carbons, preferably methyl.
- L 1 and L 2 are more preferably the same —CO—O— or —O—CO—, and most preferably —CO—O—. .
- R 3 is a hydrogen atom, methyl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or the same or different 1 to 3 1 to 6 carbon atoms or 3 to 6 carbon atoms substituted with two amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl More preferably, a hydrogen atom, methyl or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, which is the same or different and substituted with 1 to 3 amino, hydroxy or carbamoyl, more preferably a hydrogen atom, Methyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, amino Til, 1,2-diamin
- L 3 is more preferably a single bond.
- L 1 and L 2 are more preferably —O—.
- R 3 is a hydrogen atom, methyl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or the same or different 1 to 3 amino, monoalkyl Amino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl substituted C1-6 alkyl or C3-6 alkenyl Are more preferred, hydrogen atom, methyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, aminomethyl, 2-aminoethyl 1,5-diaminopentyl,
- L 1 and L 2 are most preferably —O—.
- X 3 does not exist
- Y does not exist
- L 3 is a single bond
- R 3 is a hydrogen atom
- L 1 and L 2 are the same —CO—O— or —O—CO.
- - Preferably -CO-O- is also one of the more preferred embodiments of the present invention.
- L 1 and L 2 are more preferably the same —CO—O— or —O—CO—.
- R 3 is pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or the same or different 1 to 3 amino groups, Monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl substituted 1-6 alkyl or alkenyl having 3-6 carbons More preferably, at least one of the substituents is amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, R 3 is aminomethyl, 1,2-diaminoeth
- R 3 is aminomethyl, 1,2-diaminoethyl, 2-aminoethyl, 1,3-diaminopropyl, 3-aminopropyl, 1,4-diamino Butyl, 4-aminobutyl, 1,5-diaminopentyl, 5-aminopentyl and the like are more preferable.
- R 3 is aminomethyl, 1-hydroxy-2-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1,3-diaminopropyl, 3-aminopropyl, 1,
- 4-diaminobutyl, 4-aminobutyl, 1,5-diaminopentyl, 5-aminopentyl, and L 1 and L 2 are the same —O—. is there.
- X 3 is not present or is methyl.
- X 4 preferably forms alkylene.
- R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , X 4 , a, b, m and dotted line are the same as defined above, and Z represents a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoro (Representing leaving groups such as lomethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.)
- Step 1 and 2 Compound (IIb) is isolated by treating Compound (IIa) and Compound (IIIa) in a solvent at a temperature between room temperature and 150 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of a base for 5 minutes to 100 hours. Can be manufactured. Further, Compound (Ia) is isolated by treating Compound (IIb) and Compound (IIIb) in a solvent at a temperature between room temperature and 150 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of a base for 5 minutes to 100 hours. Can be manufactured.
- Examples of the solvent include toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like, and these can be used alone or in combination. it can.
- Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide and the like.
- Compound (IIa) is a commercially available product or a known method (for example, “Chem. Pharm. Bull”, 1991, Vol. 39, p. 2219), International Publication No. 2006/10036. No. pamphlet) or a method equivalent thereto or the method described in Reference Examples.
- Compound (IIIa) and Compound (IIIb) are commercially available products or known methods (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 13, Synthesis of Organic Compounds I, 5th edition, p.374, Maruzen (2005)) or It can be obtained by a similar method.
- Compound (Ia) in the case where R 1 and R 2 are the same can be obtained by using 2 equivalents or more of compound (IIIa) in Step 1.
- L 1 and L 2 are —CO—O—
- L 3 is a single bond
- X 3 and Y are not present
- compound (Ib) can be produced by the following method it can.
- Step 3 and 4 Compound (IIc) is obtained by treating compound (IIa) and compound (IVa) in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent for 5 minutes to 100 hours, It can be produced by isolation. Further, compound (Ib) is obtained by treating compound (IIc) and compound (IVb) in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent for 5 minutes to 100 hours. And can be produced by isolation. In steps 3 and 4, 0.01 to 30 equivalents of additive and / or 1 equivalent to a large excess of base can be added to promote the reaction.
- Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Examples thereof include N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide, and these can be used alone or in combination.
- condensing agent examples include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexaflurane.
- examples thereof include fluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, and the like.
- the additive include 1-hydroxybenztriazole, 4-dimethylaminopyridine and the like.
- Examples of the base include potassium acetate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] -7-Undecene.
- Compound (IVa) and Compound (IVb) are commercially available products or known methods (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 16, Synthesis of Organic Compounds IV, 5th edition, p.1, Maruzen (2005)) or It can be obtained by a similar method.
- Compound (Ib) when R 1 and R 2 are the same can be obtained by using 2 equivalents or more of compound (IVa) in Step 3.
- L 1 and L 2 are —O—CO—
- L 3 is a single bond
- X 3 and Y are not present
- compound (Ic) can be produced by the following method. it can.
- Step 5 and 6 Compound (IIe) is obtained by treating Compound (IId) and Compound (Va) in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent for 5 minutes to 100 hours, It can be produced by isolation. Further, compound (Ic) is obtained by treating compound (IIe) and compound (Vb) in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent for 5 minutes to 100 hours. And can be produced by isolation. In steps 5 and 6, 0.01 to 30 equivalents of additive and / or 1 equivalent to a large excess of base can be added to promote the reaction.
- Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Examples thereof include N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide, and these can be used alone or in combination.
- Examples of the condensing agent are the same as those in Production Method 2.
- Examples of the additive include 1-hydroxybenztriazole, 4-dimethylaminopyridine and the like.
- Examples of the base include potassium acetate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] -7-Undecene.
- Compound (IId) is a commercially available product or obtained by a known method (for example, 5th edition Experimental Chemistry Course 16 Synthesis of Organic Compounds IV, 5th edition, p.1, Maruzen (2005)) or a method analogous thereto. be able to.
- Compound (Va) and Compound (Vb) are commercially available products or known methods (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 14, Synthesis of Organic Compounds II, 5th edition, p.1, Maruzen (2005)) or It can be obtained by a similar method.
- Compound (Ic) when R 1 and R 2 are the same can be obtained by using 2 equivalents or more of compound (Va) in Step 5.
- Process 7 Compound (Id) is treated with Compound (VI) and 1-chloroethyl chloroformate in an inert solvent at a temperature between -20 ° C and 230 ° C for 5 minutes to 100 hours, followed by 1 to large excess It can be produced by adding an amount of alcohol and treating at a temperature between -20 ° C and 230 ° C for 5 minutes to 100 hours.
- Examples of the inert solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl. Examples thereof include acetamide and N-methylpyrrolidone, and these are used alone or in combination. Examples of the alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like, and these can be used alone or in combination.
- Compound (VI) can be obtained by a method according to the method of production method 1, production method 2 or production method 3.
- L 3 is a single bond
- R 3 is —CHR A R B
- R A and R B are the same or different and are a hydrogen atom, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and 3 to 5 carbon atoms.
- Compound (Ie) is preferably compound (Id) in the presence of 1 to 10 equivalents of compound (VII), preferably 1 to a large excess of reducing agent and preferably 1 to 10 equivalents of acid in a solvent. Then, it can be produced by reacting at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
- Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N -Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
- Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
- Examples of the acid include hydrochloric acid and acetic acid.
- Compound (VII) is a commercially available product or a known method (for example, 5th edition Experimental Chemistry Course 15, Synthesis of Organic Compounds III ”, 5th edition, p.1, Maruzen (2005), 5th edition Experimental Chemistry Course 15 Synthesis of Organic Compounds III ”, 5th Edition, p.153, Maruzen (2005)) or similar.
- Step 9 Compound (If) comprises compound (Id) with compound (VIII) in the absence of solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of an additive, and / or preferably 1 to 10 if necessary. It can be produced by reacting at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours in the presence of an equivalent amount of base.
- solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N -Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, pyridine, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
- Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7- Undecene (DBU).
- Examples of the additive include sodium iodide, potassium iodide, tetra n-butylammonium iodide and the like.
- Compound (VIII) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 13, Synthesis of Organic Compounds I, 5th edition, p.374, Maruzen (2005)) or It can be obtained accordingly.
- Process 10 Compound (Ig) is obtained by treating compound (Id) and compound (IX) in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. with 1 equivalent to a large excess of condensing agent for 5 minutes to 100 hours. Can be manufactured. At this time, the reaction can be accelerated by adding preferably 0.01 to 10 equivalents of an additive and / or preferably 1 to a large excess of a base if necessary.
- Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N -Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
- Examples of the condensing agent, additive, and base are the same as those in Production Method 2.
- Compound (IX) is a commercially available product or can be obtained according to a known method (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 16, Synthesis of Organic Compounds IV, 5th edition, p.1, Maruzen (2005)). it can.
- Step 11 Compound (Ih) is obtained by reacting Compound (Id) with Compound (X) in the absence of a solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of an additive, and / or preferably 1 to 10 if necessary. It can be produced by reacting at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours in the presence of an equivalent amount of base.
- the solvent and additive include the same as those in Production Method 2.
- Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and the like.
- Compound (X) is a commercially available product or a known method (for example, “Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.)”, 1981, Vol. 103, p. 4194-4199). Or it can obtain by the method according to it.
- L 3 is a single bond
- R 3 is —CH 2 —C (OH)
- R C R D R C and R D are the same or different and each represents a hydrogen atom having 1 to 4 carbon atoms.
- Compound (Ii) can be produced by treating compound (Id) and compound (XI) in a solvent or without solvent at a temperature between 0 ° C. and 230 ° C. for 5 minutes to 100 hours.
- the solvent include methanol, ethanol, 1-propanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide. , N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like, and these may be used alone or in combination.
- Compound (XI) is a commercially available product or a known method (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 17, Synthesis of Organic Compounds V ”, 5th edition, p.186, Maruzen (2005)) or can be obtained according thereto. it can.
- Step 13 and 14 Compound (Ij-A) can be produced by treating compound (If) and compound (XII) in a solvent or without solvent at a temperature between 0 ° C. and 230 ° C. for 5 minutes to 100 hours. .
- Compound (Ij) can be produced by treating compound (Ij-A) with a Y-type anion exchange resin.
- solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N -Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, pyridine and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
- Compound (XII) is a commercially available product or a known method (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Lecture 13, Synthesis of Organic Compounds I, 5th edition, p.374, Maruzen (2005)) or obtained according to it. it can.
- (Ij) can be manufactured by omitting step 14.
- the conversion of the functional group contained in R 1 , R 2 or R 3 in compound (I) can be carried out by a known method (for example, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, RC Laloc (Larock), a method described in Vch Verlagsgesellschaft Mbh (1999), etc.] or similar methods.
- the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
- the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
- Compound (IA) can be obtained by production in the same manner as in the production method of compound (I).
- a hydrogen ion may be coordinated to a lone pair on the nitrogen atom in the structure, and the nitrogen atom forms a salt with a pharmaceutically acceptable anion (as defined above).
- the compound (I) also includes a compound in which a hydrogen ion is coordinated to a lone electron pair on the nitrogen atom.
- the case where X 3 does not exist includes the case where hydrogen ions are coordinated.
- compounds (I) and (IA) there may exist stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers and the like, but compounds (I) and (IA) Including these, all possible isomers and mixtures thereof are included.
- each atom in compounds (I) and (IA) may be replaced with the corresponding isotope atoms, respectively, and compounds (I) and (IA) have been replaced with these isotope atoms.
- some or all of the hydrogen atoms in the compounds (I) and (IA) may be hydrogen atoms having an atomic weight of 2 (deuterium atoms).
- a compound in which part or all of each atom in compounds (I) and (IA) is replaced with the corresponding isotope atom is produced by a method similar to the above production method using a commercially available building block. be able to.
- a compound in which some or all of the hydrogen atoms in the compounds (I) and (IA) are replaced with deuterium atoms is, for example, 1) deuterium peroxide and deuterating carboxylic acid under basic conditions. Hydrogenation method (see U.S. Pat. No. 3,849,458), 2) A method of deuterating alcohol, carboxylic acid, etc. using iridium complex as a catalyst and deuterium as a deuterium source Chemical Society (see J. Am. Chem. Soc.), Vol. 124, No.
- the nucleic acid used in the present invention may be any molecule as long as it is a molecule in which nucleotides and / or molecules having functions equivalent to the nucleotides are polymerized, such as RNA that is a polymer of ribonucleotides, Examples include DNA, which is a polymer of deoxyribonucleotides, chimeric nucleic acids composed of RNA and DNA, and nucleotide polymers in which at least one nucleotide of these nucleic acids is substituted with a molecule having a function equivalent to that of the nucleotide.
- a derivative containing at least one molecule obtained by polymerizing a nucleotide and / or a molecule having a function equivalent to the nucleotide is also included in the nucleic acid of the present invention.
- uridine U in RNA and thymine T in DNA can be replaced with each other.
- nucleotide derivatives examples include nucleotide derivatives.
- the nucleotide derivative may be any molecule as long as it is a modified molecule, but for example, to improve nuclease resistance or stabilize from other degradation factors compared to RNA or DNA, In order to increase affinity with complementary strand nucleic acid, to increase cell permeability, or to visualize, a molecule in which ribonucleotides or deoxyribonucleotides are modified is preferably used.
- nucleotide derivatives include sugar-modified nucleotides, phosphodiester bond-modified nucleotides, base-modified nucleotides, and the like.
- any or all of the chemical structure of the sugar of the nucleotide may be modified or substituted with any substituent, or may be substituted with any atom.
- '-Modified nucleotides are preferably used.
- Examples of the modifying group of the sugar-modified nucleotide include 2′-cyano, 2′-alkyl, 2′-substituted alkyl, 2′-alkenyl, 2′-substituted alkenyl, 2′-halogen and 2′-O-cyano.
- a crosslinked structure-type artificial nucleic acid having a structure in which the modifying group at the 2 ′ position is crosslinked to the carbon atom at the 4 ′ position, more specifically, the oxygen atom at the 2 ′ position and the 4 ′ position Locked Nucleic Acid (LNA) in which the carbon atom at the position is cross-linked via methylene, and Ethylene bridged nucleic acid (ENA) [Nucleic Acid Research, 32, e175 (2004) And the like are also included in the ribose substituted with a modifying group at the 2 ′ position in the present invention.
- BNA crosslinked structure-type artificial nucleic acid
- the modifying group of the sugar moiety-modified nucleotide can also define a preferred range based on its size, and the size corresponding to the size of -O-butyl is preferred from the size of fluoro, and the size of -O-methyl To a size corresponding to the size of -O-ethyl is more preferable.
- the alkyl in the modifying group of the sugar moiety-modified nucleotide is synonymous with the alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the cationic lipid of the present invention.
- the alkenyl in the modifying group of the sugar moiety-modified nucleotide is synonymous with the alkenyl having 3 to 6 carbon atoms in the cationic lipid of the present invention.
- Examples of the halogen in the modifying group of the sugar-modified nucleotide include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
- amino acids in amino acid residues include aliphatic amino acids (specifically, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, etc.), hydroxy amino acids (specifically, serine, threonine, etc.), acidic amino acids (specifically, Is aspartic acid, glutamic acid, etc.), acidic amino acid amide (specifically, asparagine, glutamine, etc.), basic amino acid (specifically, lysine, hydroxylysine, arginine, ornithine, etc.), sulfur-containing amino acid (specifically Cysteine, cystine, methionine, etc.), imino acids (specifically, proline, 4-hydroxyproline, etc.) and the like.
- aliphatic amino acids specifically, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, etc.
- hydroxy amino acids specifically, serine, threonine, etc.
- acidic amino acids specifically, Is aspartic acid
- substituent of substituted alkyl and substituted alkenyl in the sugar group-modified nucleotide modification group include, for example, halogen (as defined above), hydroxy, sulfanyl, amino, oxo, -O-alkyl (the alkyl portion of the -O-alkyl is -S-alkyl (the alkyl part of the -S-alkyl is the same as the alkyl), -NH-alkyl (the alkyl part of the -NH-alkyl is the same as the alkyl), dialkylaminooxy ( Two alkyls of the dialkylaminooxy are the same or different and are the same as the above alkyl), dialkylamino (the two alkyls of the dialkylamino are the same or different and are the same as the alkyl), dialkylaminoalkyleneoxy (the dialkylaminoalkyleneoxy And the two alkyls are the same or different and are the same as
- any or all of the chemical structure of the nucleotide phosphodiester bond modified or substituted with any substituent or any atom may be used.
- a nucleotide in which a phosphodiester bond is replaced with a phosphorothioate bond a nucleotide in which a phosphodiester bond is replaced with a phosphorodithioate bond, a nucleotide in which a phosphodiester bond is replaced with an alkylphosphonate bond, or a phosphate
- examples thereof include nucleotides in which a diester bond is substituted with a phosphoramidate bond.
- the base-modified nucleotide may be any nucleotide as long as it is a part or all of the nucleotide base chemical structure modified or substituted with an arbitrary substituent, or substituted with an arbitrary atom.
- the oxygen atom is substituted with a sulfur atom
- the hydrogen atom is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- the methyl group is substituted with a hydrogen atom or an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms
- Examples thereof include those in which an amino group is protected with a protecting group such as an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- nucleotide derivative a nucleotide, sugar moiety, a phosphodiester bond or a nucleotide derivative modified with at least one of a base, lipid, phospholipid, phenazine, folate, phenanthridine, anthraquinone, acridine, fluorescein, rhodamine, coumarin, Examples include dyes and other chemical substances added.
- 5′-polyamine addition nucleotide derivatives Specifically, 5′-polyamine addition nucleotide derivatives, cholesterol addition nucleotide derivatives, steroid addition nucleotide derivatives, bile acid addition nucleotide derivatives, vitamin addition nucleotide derivatives, Cy5 Additional nucleotide derivatives, Cy3-added nucleotide derivatives, 6-FAM-added nucleotide derivatives, biotin-added nucleotide derivatives and the like can be mentioned.
- the nucleotide derivative may form a cross-linked structure such as an alkylene structure, a peptide structure, a nucleotide structure, an ether structure, an ester structure, or a structure combining at least one of these with other nucleotides or nucleotide derivatives in the nucleic acid. Good.
- the nucleic acid used in the present invention is preferably a nucleic acid that suppresses the expression of the target gene, and more preferably a nucleic acid that has an action of suppressing the expression of the target gene using RNA interference (RNAi).
- RNAi RNA interference
- the target gene used in the present invention is not particularly limited as long as it is a gene that produces and expresses mRNA, for example, a gene related to tumor or inflammation is preferable, for example, vascular endothelial growth factor (vascular endothelial growth factor, hereinafter (Abbreviated VEGF), vascular endothelial growth factor receptor (vascular endothelial growth factor receptor, hereafter abbreviated as VEGFR), fibroblast growth factor, fibroblast growth factor receptor, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor receptor, Hepatocyte growth factor, hepatocyte growth factor receptor, Kruppel-like factor (hereinafter abbreviated as KLF), Ets transcription factor, nuclear factor, genes encoding proteins such as hypoxia inducer, etc.
- VEGF vascular endothelial growth factor
- VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
- fibroblast growth factor fibroblast growth factor receptor
- platelet-derived growth factor platelet-derived growth factor
- VEGF gene VEGFR gene, fibroblast growth factor gene, fibroblast growth factor receptor gene, platelet-derived growth factor gene, platelet-derived increase Factor receptor gene, hepatocyte growth factor gene, hepatocyte growth factor receptor gene, KLF gene, Ets transcription factor gene, nuclear factor gene, and a hypoxia-inducible factor gene, and the like.
- a gene expressed in the liver, lung, kidney or spleen is preferable.
- the above-mentioned gene related to tumor or inflammation hepatitis B virus genome, hepatitis C virus genome , Apolipoprotein (APO), hydroxymethylglutaryl (HMG) CoA reductase, kexin 9 type serine protease (PCSK9), factor 12, glucagon receptor, glucocorticoid receptor, leukotriene receptor, thromboxane A2 receptor,
- APO hydroxymethylglutaryl
- PCSK9 kexin 9 type serine protease
- factor 12 glucagon receptor
- glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
- leukotriene receptor thromboxane A2 receptor
- examples thereof include genes encoding proteins such as histamine H1 receptor, carbonic anhydrase, angiotensin converting enzyme, renin, p53, tyros
- the nucleic acid that suppresses the expression of the target gene includes, for example, a nucleic acid that includes a base sequence complementary to a part of the base sequence of a gene encoding a protein (target gene) and suppresses the expression of the target gene.
- a nucleic acid such as a double-stranded nucleic acid such as siRNA (short interference RNA) or miRNA (micro RNA), an antisense nucleic acid such as shRNA (short hairpin RNA), or a ribozyme single-stranded nucleic acid may be used.
- a double-stranded nucleic acid is preferably used.
- a nucleic acid containing a base sequence complementary to a part of the base sequence of mRNA of a target gene is called an antisense strand nucleic acid
- a nucleic acid containing a base sequence complementary to the base sequence of an antisense strand nucleic acid is a sense strand.
- a sense strand nucleic acid refers to a nucleic acid capable of forming a double strand forming part by pairing with an antisense strand nucleic acid, such as a nucleic acid itself consisting of a partial base sequence of a target gene.
- a double-stranded nucleic acid refers to a nucleic acid in which two strands are paired and have a duplex forming part.
- the duplex forming part refers to a part where nucleotides constituting the double-stranded nucleic acid or a derivative thereof constitute a base pair to form a duplex.
- the base pair constituting the duplex forming part is usually 15 to 27 base pairs, preferably 15 to 25 base pairs, more preferably 15 to 23 base pairs, further preferably 15 to 21 base pairs, and 15 to 19 base pairs. Base pairs are particularly preferred.
- a nucleic acid comprising a partial sequence of the mRNA of the target gene, or 1 to 3 bases, preferably 1 to 2 bases, more preferably 1 base is substituted or missing in the nucleic acid.
- a nucleic acid that is lost or added and has an activity of suppressing the expression of the target protein is preferably used.
- the length of the single-stranded nucleic acid constituting the double-stranded nucleic acid is usually 15 to 30 bases, preferably 15 to 29 bases, more preferably 15 to 27 bases, still more preferably 15 to 25 bases, and 17 to 23 bases. Bases are particularly preferred, with 19-21 bases being most preferred.
- the antisense strand, the sense strand, or both of the nucleic acids constituting the double-stranded nucleic acid have an additional nucleic acid that does not form a duplex on the 3 ′ side or 5 ′ side following the duplex forming part. May be.
- the part that does not form a double chain is also referred to as a protrusion (overhang).
- the double-stranded nucleic acid having a protruding portion one having a protruding portion consisting of 1 to 4 bases, usually 1 to 3 bases at the 3 ′ end or 5 ′ end of at least one strand is used.
- the overhang can have only the antisense strand, only the sense strand, and both the antisense strand and the sense strand, but a double-stranded nucleic acid having an overhang on both the antisense strand and the sense strand is preferably used.
- nucleic acid that suppresses the expression of the target gene for example, a nucleic acid molecule that generates the above-mentioned double-stranded nucleic acid by the action of a ribonuclease such as Dicer (International Publication No. 2005/089287 pamphlet), 3 'end or 5' It is also possible to use a double-stranded nucleic acid that does not have a terminal overhang.
- Dicer International Publication No. 2005/089287 pamphlet
- the antisense strand has a sequence of at least the 1st to 17th bases from the 5 ′ end to the 3 ′ end, and the target gene mRNA is continuous 17 It is a base sequence complementary to the base sequence.
- the antisense strand has a sequence of the 1st to 19th bases from the 5 ′ end side to the 3 ′ end side, and the mRNA of the target gene is continuous.
- the base sequence complementary to the 19 base sequence, the base sequence from 1 to 21 is the base sequence complementary to the continuous 21 base sequence of the target gene mRNA, or 1 to The 25th base sequence is a base sequence complementary to the 25 base sequence of the mRNA of the target gene.
- nucleic acid used in the present invention is siRNA
- preferably 10 to 70%, more preferably 15 to 60%, and still more preferably 20 to 50% of the sugar in the nucleic acid is modified at the 2 ′ position.
- Ribose substituted with substituted with a modifying group at the 2′-position of ribose means that the hydroxyl group at the 2′-position is substituted with the modifying group, and the configuration is the same as the hydroxyl group at the 2′-position of ribose. However, the configuration is preferably the same as that of the hydroxyl group at the 2 ′ position of ribose.
- the ribose substituted with the modifying group at the 2 ′ position is included in the 2′-modified nucleotide in the sugar modified nucleotide, and the ribose modifying group substituted with the modifying group at the 2 ′ position is modified with the 2′-modified nucleotide. Synonymous with group.
- the nucleic acid used in the present invention includes a derivative in which an oxygen atom or the like contained in a phosphoric acid part or an ester part in the structure of the nucleic acid is substituted with another atom such as a sulfur atom.
- the sugar that binds to the 5 ′ terminal base of the antisense strand and the sense strand has a 5′-position hydroxyl group such as a phosphate group or the above-mentioned modifying group, or a nucleolytic enzyme in vivo or the like. It may be modified by a group that is converted to the above-mentioned modifying group.
- the sugar that binds to the 3 'terminal base of the antisense strand and the sense strand has a phosphate group or the above-mentioned modifying group, or a phosphate group or a nucleolytic enzyme in vivo in each 3' position. It may be modified by a group that is converted to the above-mentioned modifying group.
- the single-stranded nucleic acid consists of 15 to 27 bases of the target gene, preferably 15 to 25 bases, more preferably 15 to 23 bases, further preferably 15 to 21 bases, and particularly preferably 15 to 19 bases.
- a nucleic acid comprising a complementary sequence of the sequence, or a nucleic acid in which 1 to 3 bases, preferably 1 to 2 bases, more preferably 1 base is substituted, deleted or added in the nucleic acid and has an activity of suppressing the expression of the target protein.
- Any single-stranded nucleic acid of 15 to 30 bases, preferably 15 to 29 bases, more preferably 15 to 27 bases, further preferably 15 to 25 bases, particularly preferably 15 to 23 bases is suitable. Used.
- the single-stranded nucleic acid one obtained by linking the antisense strand and the sense strand constituting the double-stranded nucleic acid via a spacer sequence may be used.
- the spacer oligonucleotide is preferably a 6- to 12-base single-stranded nucleic acid molecule, and the sequence at the 5 ′ end is preferably 2 Us.
- An example of the spacer oligonucleotide is a nucleic acid having a UUCAAGAGA sequence. Either the antisense strand or the sense strand connected by the spacer oligonucleotide may be on the 5 ′ side.
- the single-stranded nucleic acid is preferably a single-stranded nucleic acid such as shRNA having a double-strand formation portion with a stem-loop structure.
- Single-stranded nucleic acids such as shRNA are usually 50 to 70 bases in length.
- a nucleic acid having a length of 70 bases or less, preferably 50 bases or less, more preferably 30 bases or less, designed to produce the above single-stranded nucleic acid or double-stranded nucleic acid by the action of ribonuclease or the like may be used. Good.
- the nucleic acid used in the present invention may be produced using a known RNA or DNA synthesis method and RNA or DNA modification method. For example, it can be obtained by requesting chemical synthesis from Hokkaido System Science Co., Ltd.
- the composition of the present invention includes, for example, a composite particle of the cationic lipid of the present invention and a nucleic acid, or a composite particle of a combination of the cationic lipid of the present invention and a neutral lipid and / or polymer and a nucleic acid. And fine particles composed of the composite particles and lipid membranes encapsulating the composite particles. Examples of the lipid fine particles include compositions containing liposomes composed of the composite particles and a lipid bilayer encapsulating the composite particles.
- the composite particles include a complex of a membrane composed of a nucleic acid and a lipid bilayer, a complex of a nucleic acid and a liposome, a complex of a nucleic acid and a micelle, and preferably a complex of a nucleic acid and a micelle or a nucleic acid And a complex of liposomes.
- the composition in the present invention can be produced by a known production method or a similar method, and may be produced by any production method.
- a known liposome preparation method can be applied to the production of a liposome which is one of the compositions.
- Known liposome preparation methods include, for example, Bangham et al.'S liposome preparation method [“J. Mol. Biol.”, 1965, Vol. 13, p.238- 252], ethanol injection method [“Journal of Cell Biology”, 1975, Vol. 66, pp. 621-634], French press method [“FBS Letters (FEBS Lett.) ”, 1979, Vol. 99, p. 210-214], freeze-thaw method [“ Arch. Biochem. Biophys.
- liposomes for example, an antioxidant such as citric acid, ascorbic acid, cysteine or ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), for example, an isotonic agent such as glycerin, glucose or sodium chloride can be added. is there.
- an antioxidant such as citric acid, ascorbic acid, cysteine or ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)
- EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
- isotonic agent such as glycerin, glucose or sodium chloride
- Liposomes can also be produced by dissolving lipids or the like in an organic solvent such as ethanol and distilling off the solvent, and then adding physiological saline or the like and stirring to form liposomes.
- composition of the present invention can be prepared, for example, by dissolving the cationic lipid of the present invention in chloroform in advance, and then adding and mixing an aqueous solution of nucleic acid and methanol to form a cationic lipid / nucleic acid complex.
- a method in which a layer is taken out and polyethylene glycolated phospholipid, neutral lipid and water are added to form a water-in-oil (W / O) emulsion and processed by the reverse phase evaporation method Nucleic acid is dissolved in an acidic electrolyte aqueous solution, lipid (in ethanol) is added, and the concentration of ethanol is lowered to 20 v / v% to prepare the nucleic acid-encapsulated liposome, sizing filtration, and dialysis After the excess ethanol is removed, the sample is further dialyzed after raising the pH to remove nucleic acids adhering to the liposome surface (see Japanese translation of PCT publication No. 2002-501511 and Biokimika et al.
- Physica Acta Biochimica et Biophysica Acta
- 2001 years, 1510 Volume can be prepared by p.152-166 reference) and the like.
- a composite particle of the cationic lipid of the present invention and a nucleic acid or a composite particle of a combination of the cationic lipid of the present invention and a neutral lipid and / or polymer and a nucleic acid, and the composite Liposomes composed of lipid bilayer membranes encapsulating particles can be produced according to the production methods described in, for example, WO 02/28367 pamphlet and WO 2006/080118 pamphlet.
- the neutral lipid may be any of simple lipids, complex lipids or derived lipids, and examples thereof include, but are not limited to, phospholipids, glyceroglycolipids, sphingoglycolipids, sphingoids, and sterols.
- phospholipids in neutral lipids include phosphatidylcholine (specifically soybean phosphatidylcholine, egg yolk phosphatidylcholine (EPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), palmitoyloleoylphosphatidylcholine (POPC), dimyristoylphosphatidylcholine).
- EPC egg yolk phosphatidylcholine
- DSPC distearoylphosphatidylcholine
- DPPC dipalmitoylphosphatidylcholine
- POPC palmitoyloleoylphosphatidylcholine
- dimyristoylphosphatidylcholine dimyristoylphosphatidylcholine
- DMPC dioleoylphosphatidylcholine
- DOPC dioleoylphosphatidylcholine
- phosphatidylethanolamine specifically distearoyl phosphatidylethanolamine (DSPE), dipalmitoyl phosphatidylethanolamine (DPPE), dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE)), Dimyristoylphosphoethanolamine (DMPE), 16-0-monomethyl PE, 16-0-dimethyl PE, 18-1-trans PE, palmitoyl oleoyl-phosphatidylethanolamine ( POPE), 1 -stearoyl-2-oleoyl-phosphatidylethanolamine (SOPE), etc.), glycerophospholipids (specifically phosphatidylserine, phosphatidic acid, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, palmitoyloleoylphosphatidylglycerol (PO
- Examples of the glyceroglycolipid in the neutral lipid include sulfoxyribosyl glyceride, diglycosyl diglyceride, digalactosyl diglyceride, galactosyl diglyceride, glycosyl diglyceride and the like.
- glycosphingolipid in the neutral lipid examples include galactosyl cerebroside, lactosyl cerebroside, ganglioside and the like.
- Examples of the sphingoid in the neutral lipid include sphingan, icosasphingan, sphingosine or derivatives thereof.
- As the derivative for example, —NH 2 such as sphingan, icosasphingan or sphingosine —NHCO (CH 2 ) x CH 3 (wherein x is an integer of 0 to 18, among which 6, 12 or 18 is preferable. ) And the like.
- sterols in neutral lipids include cholesterol, dihydrocholesterol, lanosterol, ⁇ -sitosterol, campesterol, stigmasterol, brassicasterol, ergocasterol, fucosterol or 3 ⁇ - [N- (N ', N'-dimethyl Aminoethyl) carbamoyl] cholesterol (DC-Chol) and the like.
- macromolecules include proteins, albumin, dextran, polyfect, chitosan, dextran sulfate, such as poly-L-lysine, polyethyleneimine, polyaspartic acid, styrene maleic acid copolymer, isopropylacrylamide-acrylpyrrolidone copolymer
- examples include micelles composed of one or more polymers such as a polymer, a polyethylene glycol-modified dendrimer, polylactic acid, polylactic acid polyglycolic acid or polyethylene glycolated polylactic acid, or a salt thereof.
- the salts in the polymer include, for example, metal salts, ammonium salts, acid addition salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
- the metal salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
- the ammonium salt include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
- the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate or phosphate, and organic acid salts such as acetate, maleate, fumarate or citrate.
- organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
- amino acid addition salts include addition salts such as glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid or lysine.
- composition in the present invention can contain, for example, a lipid derivative or fatty acid derivative of one or more substances selected from sugars, peptides, nucleic acids, and water-soluble polymers, or a surfactant.
- a lipid derivative or fatty acid derivative of one or more substances selected from sugars, peptides, nucleic acids, and water-soluble polymers or a surfactant.
- One or more lipid derivatives or fatty acid derivatives or surfactants selected from sugars, peptides, nucleic acids and water-soluble polymers may be contained in the composite particles, or may be used in addition to the composite particles.
- the lipid derivative or fatty acid derivative or surfactant of one or more substances selected from sugars, peptides, nucleic acids and water-soluble polymers is preferably a glycolipid or a lipid derivative or fatty acid derivative of a water-soluble polymer. More preferred are water-soluble polymer lipid derivatives or fatty acid derivatives.
- a lipid derivative or fatty acid derivative or surfactant of one or more substances selected from sugars, peptides, nucleic acids and water-soluble polymers is a part of the molecule and other components of the composition such as hydrophobic affinity, electrostatic It is a substance with a two-sided property, which has the property of binding by mechanical interaction, etc., and the other part has the property of binding to the solvent at the time of production of the composition by, for example, hydrophilic affinity, electrostatic interaction, etc. Is preferred.
- lipid derivatives or fatty acid derivatives of sugars, peptides or nucleic acids include sugars such as sucrose, sorbitol, and lactose, such as casein-derived peptides, egg white-derived peptides, soybean-derived peptides, peptides such as glutathione, or DNA, RNA, plasmids Nucleic acids such as siRNA and ODN and neutral lipids listed in the definition of the composition or the cationic lipid of the present invention or fatty acids such as stearic acid, palmitic acid, myristic acid, lauric acid, etc. And the like.
- examples of the sugar lipid derivative or fatty acid derivative include glyceroglycolipid and glycosphingolipid mentioned in the definition of the composition.
- water-soluble polymer lipid derivative or fatty acid derivative examples include polyethylene glycol, polyglycerin, polyethyleneimine, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polyacrylamide, oligosaccharide, dextrin, water-soluble cellulose, dextran, chondroitin sulfate, polyglycerin, Chitosan, polyvinylpyrrolidone, polyaspartic acid amide, poly-L-lysine, mannan, pullulan, oligoglycerol, etc.
- composition or the cationic lipid of the present invention and the neutral lipids mentioned in the definition of the composition or the cationic lipid of the present invention, Or, for example, those formed by binding with fatty acids such as stearic acid, palmitic acid, myristic acid or lauric acid, and more preferably lipid derivatives such as polyethylene glycol derivatives and polyglycerin derivatives Others mentioned fatty acid derivative, more preferably, a lipid derivative or a fatty acid derivative of a polyethylene glycol derivative.
- lipid derivatives or fatty acid derivatives of polyethylene glycol derivatives include polyethylene glycolated lipids (specifically, polyethylene glycol-phosphatidylethanolamine (more specifically, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine).
- polyethylene glycol -2000 -N- [methoxy (polyethylene glycol) -2000] (PEG-DSPE), 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [methoxy (polyethylene glycol) -2000] (PEG-DMPE Etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, Cremophor EL, etc.), polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters (specifically polyoxyethylene sorbitan monooleate, etc.) or polyethylene glycol fatty acid esters, etc. More preferably, polyethylene glycolated lipids are mentioned. .
- lipid derivatives or fatty acid derivatives of polyglycerin derivatives include polyglycerinized lipids (specifically polyglycerin-phosphatidylethanolamine) and polyglycerin fatty acid esters, and more preferably polyglycerinized lipids. can give.
- surfactant examples include polyoxyethylene sorbitan monooleate (specifically, polysorbate 80), polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (specifically, Pluronic F68), sorbitan fatty acid ester (specifically, sorbitan) Monolaurate, sorbitan monooleate, etc.), polyoxyethylene derivatives (specifically polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene lauryl alcohol, etc.), glycerin fatty acid ester or polyethylene glycol alkyl ether, etc. are preferred, Examples thereof include polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, glycerin fatty acid ester or polyethylene glycol alkyl ether.
- composition in the present invention is a liposome
- surface modification of the composition such as a liposome with a polymer, a polyoxyethylene derivative or the like can be arbitrarily performed [Radics, Martin (F. Martin), “Stealth Liposomes” (USA), CRC Press Inc., 1995, p. 93-102].
- the polymer that can be used for the surface modification include dextran, pullulan, mannan, amylopectin, and hydroxyethyl starch.
- polyoxyethylene derivative include polysorbate 80, Pluronic F68, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene lauryl alcohol, and PEG-DSPE.
- the composition can contain one or more lipid derivatives or fatty acid derivatives or surfactants selected from sugars, peptides, nucleic acids and water-soluble polymers.
- the average particle size of the composition in the present invention can be freely selected as desired, but is preferably the following composition size.
- the method for adjusting the average particle size of the liposome include, for example, an extrusion method, a method of mechanically pulverizing large multilamellar liposomes (MLV) (specifically, using a manton gourin, a microfluidizer, etc.) RHMuller, S. Benita, B. Bohm, “Emulsion and ⁇ Nanosuspensions for the Emulsion and Nanosuspensions for the Formulation of Poorly Soluble Drugs) ”, Scientific Publishers Stuttgart, 1998, p.267-294].
- MLV large multilamellar liposomes
- a method of producing a composite for example, a composite comprising a combination of two or more selected from lipid aggregates, liposomes, polymer micelles, etc., may be prepared by simply mixing lipids, polymers, etc. in water. Further, a sizing process, a sterilization process, and the like can be added. In addition, the complex can be produced in various solvents such as acetone or ether.
- the average particle size of the composition in the present invention is preferably about 10 nm to 1000 nm, more preferably about 30 nm to 300 nm, and further preferably about 50 nm to 200 nm.
- the nucleic acid in the composition of the present invention can be introduced into the cell.
- a method of administering the composition of the present invention to a mammalian cell in vitro may be performed according to a known transfection procedure that can be performed in vitro.
- the method of administering the composition of the present invention to a mammalian cell in vivo may be performed according to known transfection procedures that can be performed in vivo.
- the composition of the present invention when the composition of the present invention is intravenously administered to mammals including humans, it is delivered to, for example, an organ or site in which cancer or inflammation has occurred, and the composition of the present invention is contained in the cells of the delivery organ or site.
- the organ or site where cancer or inflammation has occurred is not particularly limited, and examples thereof include stomach, large intestine, liver, lung, spleen, pancreas, kidney, bladder, skin, blood vessel, and eyeball.
- the composition of the present invention is intravenously administered to mammals including humans, so that it is delivered to, for example, blood vessels, liver, lungs, spleen and / or kidney, and the composition of the present invention is delivered into cells of the delivery organ or site Nucleic acids in the product can be introduced. Liver, lung, spleen and / or kidney cells may be normal cells, cells associated with cancer or inflammation or cells associated with other diseases. If the nucleic acid in the composition of the present invention is a nucleic acid having an inhibitory action on target gene expression using RNA interference (RNAi), RNA or the like that suppresses gene expression is introduced into mammalian cells in vivo. And the expression of genes and the like can be suppressed.
- RNAi RNA interference
- the administration subject is preferably a human.
- the target gene in the composition of the present invention is a gene associated with, for example, a tumor or inflammation
- the composition of the present invention is treated with a therapeutic or preventive agent for cancer or inflammatory disease, preferably a solid cancer or blood vessel or blood vessel. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for nearby inflammation.
- the target gene in the composition of the present invention is a gene related to angiogenesis, the proliferation of vascular smooth muscle, angiogenesis, etc. can be suppressed. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for cancer or inflammatory diseases accompanied by muscle growth and angiogenesis.
- the present invention also provides a method for treating cancer or inflammatory disease, wherein the composition of the present invention described above is administered to a mammal.
- the administration subject is preferably a person, more preferably a person suffering from cancer or an inflammatory disease.
- the composition of the present invention can also be used as a tool for obtaining POC (Proof of concept) in an in vivo screening system for a therapeutic or prophylactic agent for cancer or inflammatory diseases.
- composition of the present invention for example, stabilizes the nucleic acid in biological components such as blood components (for example, blood, digestive tract, etc.), reduces side effects, or accumulates drugs in tissues or organs containing target gene expression sites. It can also be used as a preparation for the purpose of increasing the amount.
- composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a therapeutic agent or preventive agent for pharmaceutical cancer or inflammatory disease, it is desirable to use the most effective administration route for treatment.
- Oral administration such as rectal, subcutaneous, intramuscular or intravenous, or oral administration can be mentioned, preferably intravenous administration or intramuscular administration can be mentioned, and intravenous administration is more preferred.
- the dose varies depending on the disease state, age, administration route, etc. of the administration subject, but for example, it may be administered such that the daily dose converted to nucleic acid is about 0.1 ⁇ g to 1000 mg.
- Examples of the preparation suitable for intravenous administration or intramuscular administration include injections, and the dispersion of the composition prepared by the above-described method can be used as it is in the form of injections, for example.
- the dispersion can be used after removing the solvent, for example, by filtration, centrifugation, etc., or the dispersion can be used after lyophilization, and / or an excipient such as mannitol, lactose, trehalose, maltose or glycine.
- the added dispersion can be lyophilized for use.
- injections for example, water, acid, alkali, various buffers, physiological saline or amino acid infusion, etc.
- an injection can be prepared by adding an antioxidant such as citric acid, ascorbic acid, cysteine or EDTA or an isotonic agent such as glycerin, glucose or sodium chloride. Moreover, it can also be cryopreserved by adding a cryopreservation agent such as glycerin.
- trans-3,4-bis (((Z) -hexadec-9-enyloxy) methyl) pyrrolidine (Compound 7)
- trans-1-benzyl-3,4-bis (((Z) -hexadec-9-enyloxy) methyl) pyrrolidine (335 mg, 0.503 mmol) obtained in Reference Example 3 was used.
- compound 7 (260 mg, 89.7%) was obtained.
- Compounds 13 to 17 can be obtained in the same manner as in Examples 1 to 12 or Reference Examples 9 to 13, and compounds 14 to 17 can be obtained in the same manner as in International Publication No. 2009/086558. .
- Reference Example 11 1- (2,3-bis (hexadecyloxy) propyl) pyrrolidine (Compound A-3)
- 3- pyrrolidin-1-yl) propane-1,2-diol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 150 mg, 1.03 mmol) and hexadecyl methanesulfonate (Nu-Chek Prep, Inc.
- Compound A-3 (52.3 mg, 8.52%) was obtained using 1.33 g, 4.13 mmol).
- Reference Example 13 4- (2,3-bis ((Z) -hexadec-9-enyloxy) propyl) morpholine (Compound A-5)
- 3-morpholinopropane-1,2-diol Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 101 mg, 0.628 mmol
- (Z) -hexadec-9-enyl methanesulfonate (Nu-Chek Prep , Inc., 500 mg, 1.57 mmol) was used to obtain compound A-5 (65.0 mg, 17.1%).
- nucleic acid used in Examples 13 to 24 below is a sense strand [5′-GmUCAmUCACACmUGAAmUACCAAmU-3 ′ (the sugar bound to the base to which m is attached is ribose substituted with 2′-O-methyl.
- apo-b siRNA Anti-APO-B siRNA that suppresses expression, and each sense strand and antisense strand was obtained from Nippon Easy Tea Co., Ltd. or Hokkaido System Science Co., Ltd., and prepared by annealing (hereinafter referred to as apo-b siRNA).
- apo-b siRNA / distilled water 24 mg / mL was added to Tris-EDTA buffer (200 mM Tris-HCl, 20 mM EDTA, manufactured by Invitrogen) and 20 mM citrate buffer (pH 5). 0.0), and a 1.5 mg / mL apo-b siRNA aqueous solution (2 mM Tris-EDTA buffer, pH 5.0) was prepared.
- the obtained lipid solution was heated to 37 ° C., and then 100 ⁇ L was transferred to a preparation preparation container, and 100 ⁇ L of the obtained apo-b siRNA aqueous solution was added with stirring.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound 2.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 139.3 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13 except that Compound 1 was changed to Compound 3.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 126.5 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13 except that Compound 1 was changed to Compound 4.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 120.6 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound 5.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 120.5 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound 6.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 116.1 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13 except that Compound 1 was changed to Compound 7.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 143.5 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13 except that Compound 1 was changed to Compound 8.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 123.9 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound 9.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 130.6 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound 10.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 154.2 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13 except that Compound 1 was changed to Compound 11.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 133.8 nm.
- a preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound 12.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 157.2 nm.
- Comparative Example 1 A preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound A-1 in Reference Example 9.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 153.0 nm.
- Comparative Example 2 A preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound A-2 of Reference Example 10.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 134.9 nm.
- Comparative Example 3 A preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound A-3 in Reference Example 11.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 136.6 nm.
- Comparative Example 4 A preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound A-4 in Reference Example 12.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 145.2 nm.
- Comparative Example 5 A preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound A-5 in Reference Example 13.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 135.0 nm.
- Comparative Example 6 A preparation was obtained in the same manner as in Example 13, except that Compound 1 was changed to Compound VI-1 of Reference Example 1.
- the average particle size of the liposomes in the preparation was 132.0 nm.
- Table 4 shows the structural formulas of Compounds A-1 to A-5 and Compound VI-1 used in Comparative Examples.
- Test example 1 The preparations obtained in Examples 13 to 24 and Comparative Examples 1 to 6 were introduced into human liver cancer-derived cell line HepG2 cells (HB-8065) by the following methods. Each formulation diluted with Optimem (Opti-MEM, GIBCO, 31985) so that the final concentration of nucleic acid is 3-100 nM was dispensed into 96-well culture plates by 20 ⁇ L, then 1.25% HepG2 cells suspended in MEM containing fetal bovine serum (FBS, SAFC Biosciences, 12203C) were seeded at a cell number of 6250/80 ⁇ L / well, and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 Each formulation was introduced into HepG2 cells by culturing under conditions.
- Optimem Opti-MEM, GIBCO, 31945555
- FBS fetal bovine serum
- the universal probe library (Universal Probe Library, Roche Applied Science, 04683633001) as a probe, ABI7900HT Fast (manufactured by ABI), described in the attached instruction manual PCR reaction of the apo-b gene and the constitutively expressed gene glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, hereinafter referred to as gapdh) gene
- gapdh glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase
- the mRNA amplification amount was measured, and the semi-quantitative value of apo-b mRNA was calculated using the gapdh mRNA amplification amount as an internal control.
- the amount of apo-b mRNA and the amount of gapdh mRNA amplification were measured in the same manner, and the amount of gapdh mRNA amplification was used as an internal control to calculate the semi-quantitative value of apo-b mRNA.
- the results of the expression rate of apo-b mRNA calculated from the calculated semi-quantitative value of apo-b mRNA, with the semi-quantitative value of apo-b mRNA in the negative control as 1, for Examples 13-24 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 6 are shown in FIG.
- the vertical axis represents the mRNA expression rate of the target gene when the negative control is 1
- the horizontal axis represents the nucleic acid concentration (nM), the compound number of the used cationic lipid, and the example number.
- the preparations obtained in Examples 13 to 24 compositions containing anti-APO-B siRNA that suppresses the expression of apo-b gene and each of compounds 1 to 12
- the expression rate of apo-b gene mRNA is suppressed after introduction into human hepatoma-derived cell line HepG2 cells.
- the preparations obtained in Comparative Examples 1 to 6 anti-APO-B siRNA that suppresses the expression of apo-b gene, and each of compounds A-1 to 5 and VI-1)
- the composition of the present invention can introduce nucleic acid into cells and the like, and the cationic lipid of the present invention is a novel cationic lipid that facilitates introduction into cells. became.
- composition containing the novel cationic lipid and nucleic acid of the present invention is administered to mammals and the like, whereby the nucleic acid can be easily introduced into, for example, cells.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Description
典型的には、カチオン性脂質は、単独で用いられるかまたはリン脂質などの中性脂質と組み合わされる。カチオン性脂質と中性脂質とを組み合わせることは、整列した脂質二重層を含む小胞を容易に形成できることから有用であることが知られている。カチオン性脂質が単独でまたは中性脂質と組み合わされて形成する小胞、またはリポソームは、表面に多数のプラス荷電を有し、この荷電により、ポリヌクレオチドまたはマイナスに帯電したたんぱく質などの他のアニオン分子と複合体を形成できる。ポリヌクレオチド/カチオン性脂質/中性脂質複合体の表面上の残りの総カチオン荷電により、細胞膜表面の主にマイナスの電荷と強い相互反応を起こすことが可能である。
多くの異なる種類のカチオン性脂質が、トランスフェクションに使用するために合成されており、現在市販されている。このようなカチオン性脂質には、例えば、Lipofectin、Lipofectin ACE、Lipofect AMINE、Transfeactam、DOTAP等がある。
特許文献1中で開示される、N-[1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)等は、当初に開発されたカチオン性脂質のひとつである。DOTMA等は、分子にカチオン部位を与える、第四級窒素を有するプロパナミニウム基、および分子のプロピルバックボーンにエーテル結合する一対の高級炭化水素により特徴付けられる。第四級窒素は、メチル基などの比較的短鎖のアルキル鎖で三置換されている。構造上類似のカチオン性脂質、N-(2,3-ジ-(9-(Z)-オクタデセノイルオキシ))-プロパ-1-イル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)は、エーテル結合したアルキル基ではなく、アシル基を含む。
特許文献2および3中で開示される、例えば、N-[1-(2,3-ジオレイルオキシプロピル)]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチル臭化アンモニウム(DORIE)、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2-(スペルミンカルボキシアミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパナミニウムトリフルオロ酢酸(DOSPA)等は、分子にカチオン部位を与える、第四級窒素を有するプロパナミニウム基、および分子のプロピルバックボーンにエーテル結合する一対の高級炭化水素により特徴付けられ、さらに第四級窒素は、メチル基などの比較的短鎖のアルキル鎖とヒドロキシアルキルで三置換されていることにより特徴付けられる。
また、特許文献4中には、例えば、1,2-ジリノレイルオキシ- N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)等が開示されている。DLinDMA等は、より柔軟なカチオン性脂質を開発すること、それによりリポソーム等の膜流動性を高めることを目的に、構造上類似のカチオン性脂質であるDOTAPおよびDOTMAの高級アルキル基を、不飽和部位を少なくとも2ヵ所含む高級アルキル基としたことにより特徴付けられる。また、特許文献5中には、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)等が開示されている。
(1) 式(I)
点線は、単結合であるか、または存在せず、
点線が単結合である場合には、
mは1であり、aおよびbは0であり、X1およびX2は水素原子であり、X4はメチレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは0であり、X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、X1およびX2は水素原子であり、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は水素原子であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が-CO-または-CO-O-であり、R3はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、または
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3が炭素数1~6のアルキルまたは炭素数3~6のアルケニルであり、Yは製薬上許容し得る陰イオンであり、L3は単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
点線が存在しない場合には、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は水素原子であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が-CO-または-CO-O-であり、R3はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、または
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は隣接する窒素原子、L3およびR3と一緒になってピロリジン、ピペリジンを形成し、X3およびYは存在せず、L1およびL2は-O-である)で表されるカチオン性脂質。
(2) X1およびX2が、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成する前記(1)記載のカチオン性脂質。
(3) L3が単結合であり、R3が水素原子、メチル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2が-O-である前記または(2)記載のカチオン性脂質。
(4) L3が-CO-または-CO-O-であり、R3がピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルであり、L1およびL2が同一の-CO-O-または-O-CO-である前記(1)または(2)記載のカチオン性脂質。
(5) X3が存在しないか、メチルである前記(1)~(4)のいずれかに記載のカチオン性脂質。
(6) L1およびL2が-O-または-O-CO-であり、R1およびR2が(Z)-ヘキサデカ-6-エニルまたは(Z)-ヘキサデカ-9-エニルである前記(1)~(5)のいずれかに記載のカチオン性脂質。
(7) L1およびL2が-CO-O-であり、R1およびR2が(Z)-ペンタデカ-5-エニルまたは(Z)-ペンタデカ-8-エニルである前記前記(1)~(5)のいずれかに記載のカチオン性脂質。
(8) 式(IA)
mは、1または2であり、
点線は、単結合であり、
X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、
X4はアルキレンであり、
X3およびYは存在せず、
L3が単結合であり、
R3は水素原子、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、
R3が水素原子の場合には、
aおよびbは、同一または異なって0~3であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
R3がピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルの場合には、
aおよびbは0であり、L1およびL2は-O-であるか、または
aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-である)で表されるカチオン性脂質。
(9) aおよびbが、ともに0または1である前記(1)~(8)のいずれかに記載のカチオン性脂質。
(10) X4がメチレンまたはエチレンである前記(1)~(9)のいずれかに記載のカチオン性脂質。
(11) 前記(1)~(10)のいずれかに記載のカチオン性脂質および核酸を含有する組成物。
(12) 前記(1)~(10)のいずれかに記載のカチオン性脂質と核酸との複合粒子、または該カチオン性脂質に中性脂質および/または高分子を組み合わせたものと核酸との複合粒子を含有する組成物。
(13) 前記(1)~(10)のいずれかに記載のカチオン性脂質と核酸との複合粒子、または該カチオン性脂質に中性脂質および/または高分子を組み合わせたものと核酸との複合粒子および該複合粒子を封入する脂質二重膜から構成されたリポソームを含有する組成物。
(14) 核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である前記(11)~(13)のいずれかに記載の組成物。
(15) 標的遺伝子が、腫瘍または炎症に関連する遺伝子である前記(14)記載の組成物。
(16) 前記(11)~(15)のいずれかに記載の組成物を用いて該核酸を細胞内に導入する方法。
(17) 細胞が、ほ乳類の腫瘍または炎症部位にある細胞である前記(16)記載の方法。
(18) 細胞が、ほ乳類の肝臓、肺、腎臓または脾臓にある細胞である前記(16)または(17)記載の方法。
(19) 細胞内に導入する方法が、静脈内投与する方法である前記(17)または(18)記載の方法。
(20) 前記(15)に記載の組成物を哺乳動物に投与する癌または炎症疾患の治療方法。
(21) 投与する方法が、静脈内投与である前記(20)記載の方法。
(22) 前記(14)に記載の組成物を含む、該組成物を哺乳動物に投与して、疾患の治療に用いるための医薬。
(23) 投与する方法が、静脈内投与である前記(22)記載の医薬。
(24) 前記(15)に記載の組成物を含む、該組成物を哺乳動物に投与して、癌または炎症疾患の治療に用いるための癌または炎症疾患の治療剤。
(25) 投与する方法が、静脈内投与である前記(24)記載の癌または炎症疾患の治療剤。
点線は、単結合であるか、または存在せず、
点線が単結合である場合には、
mは1であり、aおよびbは0であり、X1およびX2は水素原子であり、X4はメチレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは0であり、X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、X1およびX2は水素原子であり、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は水素原子であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4アルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が-CO-または-CO-O-であり、R3はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、または
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3が炭素数1~6のアルキルまたは炭素数3~6のアルケニルであり、Yは製薬上許容し得る陰イオンであり、L3は単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
点線が存在しない場合には、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は水素原子であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が-CO-または-CO-O-であり、R3はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、または
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は隣接する窒素原子、L3およびR3と一緒になってピロリジン、ピペリジンを形成し、X3およびYは存在せず、L1およびL2は-O-である)、または
式(IA)
mは、1または2であり、
点線は、単結合であり、
X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、
X4はアルキレンであり、
X3およびYは存在せず、
L3が単結合であり、
R3は水素原子、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、
R3が水素原子の場合には、
aおよびbは、同一または異なって0~3であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
R3がピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルの場合には、
aおよびbは0であり、L1およびL2は-O-であるか、または
aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-である)で表される。
以下、式(I)および式(IA)で表される化合物をそれぞれ化合物(I)および化合物(IA)ということもある。他の式番号の化合物についても同様である。
本発明において、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノは、それぞれ、窒素原子上の孤立電子対に、水素イオンが配位して、アンモニオ、モノアルキルアンモニオおよびジアルキルアンモニオを形成していてもよく、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノは、それぞれアンモニオ、モノアルキルアンモニオおよびジアルキルアンモニオを包含する。
本発明において、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノの窒素原子上の孤立電子対に、水素イオンが配位したアンモニオ、モノアルキルアンモニオおよびジアルキルアンモニオ、ならびにトリアルキルアンモニオは、製薬上許容し得る陰イオン(前記と同義)と塩を形成していてもよい。
また、L1およびL2の少なくとも1つが-O-または-O-CO-である場合には、-O-または-O-CO-に結合するR1およびR2は同一もしくは異なって、(Z)-ヘキサデカ-6-エニルまたは(Z)-ヘキサデカ-9-エニルであることがより好ましい。
なお、いずれの場合も、R1およびR2は、同一であるか、またはR1およびR2が一緒になって、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分が同一であるジアルキルメチレン、ジアルケニルメチレンもしくはジアルキニルメチレンを形成することがさらに好ましい。
なお、aおよびbが、同時に1である場合には、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成することがより好ましい。
また、X1およびX2が、一緒になって単結合を形成する場合に、L3が-CO-または-CO-O-、好ましくは-CO-であることも、本発明のより好ましい形態の1つである。この場合には、R3がアミノメチル、1,2-ジアミノエチル、2-アミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、1,4-ジアミノブチル、1,5-ジアミノペンチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル等がさらに好ましく、1,2-ジアミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、1,4-ジアミノブチル、1,5-ジアミノペンチルであることが最も好ましい。
また、X1およびX2が、一緒になって単結合を形成する場合に、aおよびbは、同一または異なって1~3、好ましくは1であることも、本発明のより好ましい形態の1つである。この場合に、L1およびL2が同一の-CO-O-または-O-CO-、好ましくは-CO-O-であり、R3がメチルであることも、本発明のさらに好ましい形態の1つである。
また、X1およびX2が、一緒になって単結合を形成する場合に、X3が炭素数1~6のアルキルまたは炭素数3~6のアルケニル、好ましくはメチルであることも、本発明のより好ましい形態の1つである、この場合、L1およびL2は同一の-CO-O-または-O-CO-であることがさらに好ましく、-CO-O-であることが最も好ましい。
また、X1およびX2が、水素原子である場合には、aおよびbは、同時に0であることがより好ましい。
また、L3が単結合の場合には、R3は水素原子、メチル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであることがより好ましく、水素原子、メチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、アミノメチル、2-アミノエチル、1,5-ジアミノペンチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、2-カルバモイルエチル、2-ジメチルカルバモイルエチル、1-メチルピペリジン-4-イル等がさらに好ましく、水素原子、メチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-アミノエチル、1,5-ジアミノペンチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、2-カルバモイルエチル等がさらに好ましく、いずれの場合も、L1およびL2は-O-であることが最も好ましい。
なお、X3が存在せず、Yも存在せず、L3が単結合で、R3が水素原子の場合には、L1およびL2が同一の-CO-O-または-O-CO-、好ましくは-CO-O-であることも、本発明のより好ましい形態の1つである。
また、L3が-CO-または-CO-O-の場合には、R3はピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルであることがより好ましく、R3はアミノメチル、1,2-ジアミノエチル、2-アミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、3-アミノプロピル、1,4-ジアミノブチル、4-アミノブチル、1,5-ジアミノペンチル、5-アミノペンチル、(N,N-ジメチルアミノ)メチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、1-アミノ-2-ヒドロキシエチル等がさらに好ましく、R3はアミノメチル、1,2-ジアミノエチル、2-アミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、3-アミノプロピル、1,4-ジアミノブチル、4-アミノブチル、1,5-ジアミノペンチル、5-アミノペンチル等がさらに好ましい。
L3が-CO-または-CO-O-の場合に、R3がアミノメチル、1-ヒドロキシ-2-アミノエチル、2-アミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、3-アミノプロピル、1,4-ジアミノブチル、4-アミノブチル、1,5-ジアミノペンチル、5-アミノペンチルであり、L1およびL2は同一の-O-であることも、本発明のさらに好ましい形態の1つである。
また、bが0の場合には、X4はアルキレンを形成することが好ましい。
化合物(I)のうち、L1およびL2が-O-であり、L3は単結合であり、X3およびYは存在しない、化合物(Ia)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(IIb)は、化合物(IIa)と化合物(IIIa)を溶媒中、室温と150℃の間の温度で、1~30当量の塩基存在下、5分間から100時間処理し、単離することにより製造することができる。さらに、化合物(Ia)は、化合物(IIb)と化合物(IIIb)を溶媒中、室温と150℃の間の温度で、1~30当量の塩基存在下、5分間から100時間処理し、単離することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド等があげられる。
化合物(IIIa)および化合物(IIIb)は、市販品または公知の方法(例えば、第5版実験化学講座13 有機化合物の合成I」、第5版、p.374、丸善(2005年))もしくはそれに準じた方法で得ることができる。
R1とR2が同一の場合の化合物(Ia)は、工程1において、2当量以上の化合物(IIIa)を用いることで得ることができる。
化合物(I)のうち、L1およびL2が-CO-O-であり、L3は単結合であり、X3およびYは存在しない、化合物(Ib)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(IIc)は、化合物(IIa)と化合物(IVa)を溶媒中、-20℃と150℃の間の温度で、1~30当量の縮合剤の存在下、5分間から100時間処理し、単離することにより製造することができる。さらに、化合物(Ib)は、化合物(IIc)と化合物(IVb)を溶媒中、-20℃と150℃の間の温度で、1~30当量の縮合剤の存在下、5分間から100時間処理し、単離することにより製造することができる。工程3および4において、0.01~30当量の添加剤および/または1当量~大過剰量の塩基を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルホロホスファート、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化 2-クロロ-1-メチルピリジニウム等があげられる。
添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンズトリアゾール、4-ジメチルアミノピリジン等があげられる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等があげられる。
R1とR2が同一の場合の化合物(Ib)は、工程3において、2当量以上の化合物(IVa)を用いることで得ることができる。
化合物(I)のうち、L1およびL2が-O-CO-であり、L3は単結合であり、X3およびYは存在しない、化合物(Ic)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(IIe)は、化合物(IId)と化合物(Va)を溶媒中、-20℃と150℃の間の温度で、1~30当量の縮合剤の存在下、5分間から100時間処理し、単離することにより製造することができる。さらに、化合物(Ic)は、化合物(IIe)と化合物(Vb)を溶媒中、-20℃と150℃の間の温度で、1~30当量の縮合剤の存在下、5分間から100時間処理し、単離することにより製造することができる。工程5および6において、0.01~30当量の添加剤および/または1当量~大過剰量の塩基を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、製造法2と同じものがあげられる。
添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンズトリアゾール、4-ジメチルアミノピリジン等があげられる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等があげられる。
化合物(Va)および化合物(Vb)は、市販品または公知の方法(例えば、第5版実験化学講座14 有機化合物の合成II」、第5版、p.1、丸善(2005年))もしくはそれに準じた方法で得ることができる。
R1とR2が同一の場合の化合物(Ic)は、工程5において、2当量以上の化合物(Va)を用いることで得ることができる。
化合物(I)のうち、L3は単結合であり、R3は水素原子であり、X3およびYが存在しない、化合物(Id)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(Id)は、化合物(VI)とクロロぎ酸1-クロロエチルを不活性溶媒中で、-20℃と230 ℃の間の温度で、5分間から100時間処理し、続いて1~大過剰量のアルコールを加えて-20℃と230 ℃の間の温度で、5分間から100時間処理することにより製造することができる。
不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I)のうち、L3は単結合であり、R3は-CHRARB(RAおよびRBは同一または異なって水素原子、炭素数1~5のアルキル、炭素数3~5のアルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~5のアルキルもしくは炭素数3~5のアルケニルであるか、または隣接する炭素原子と一緒になってピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イルもしくはピペリジン-4-イルを形成し、RAおよびRBがともに水素原子である場合を除き、RAおよびRBのアルキル、置換されたアルキルのアルキル部分、アルケニルおよび置換されたアルケニルのアルケニル部分の炭素数の総和は1~5であり、RAおよびRBのいずれかがピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イルまたはモルホリン-3-イルである場合には、該RAおよびRBのもう一方は水素原子、炭素数1~5のアルキル、炭素数3~5のアルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1つもしくは2つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~5のアルキルもしくは炭素数3~5のアルケニルであり、RAおよびRBが置換されたアルキルまたはアルケニルである場合には、該置換基の総数は2または3である)であり、X3およびYが存在しない、化合物(Ie)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(Ie)は、化合物(Id)を好ましくは1~10当量の化合物(VII)と、溶媒中、好ましくは1~大過剰量の還元剤および必要により好ましくは1~10当量の酸の存在下、-20℃と150℃の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。
酸としては、例えば塩酸、酢酸等があげられる。
化合物(I)のうち、L3が単結合で、X3およびYが存在しない、化合物(If)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(If)は、化合物(Id)を、化合物(VIII)と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1~10当量の添加剤の存在下、および/または必要により好ましくは1~10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ピリジン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等があげられる。
添加剤としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム等があげられる。
化合物(I)のうち、L3が-CO-で、X3およびYが存在しない、化合物(Ig)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(Ig)は、化合物(Id)と化合物(IX)とを溶媒中で、-20℃と150℃の間の温度で、1当量~大過剰量の縮合剤で5分間から100時間処理することにより製造することができる。このとき、必要により好ましくは0.01~10当量の添加剤の存在下、および/または必要により好ましくは1~大過剰量の塩基を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
縮合剤、添加剤および塩基としては、それぞれ製造法2と同じものがあげられる。
化合物(I)のうち、L3が-CO-O-で、X3およびYが存在しない、化合物(Ih)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(Ih)は、化合物(Id)を、化合物(X)と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1~10当量の添加剤の存在下、および/または必要により好ましくは1~10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃の間の温度で、5分間~72時間反応させることにより製造することができる。
溶媒および添加剤としては、製造法2と同じものがあげられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等があげられる。
化合物(I)のうち、L3は単結合であり、R3は-CH2-C(OH)RCRD(RCおよびRDは同一または異なって水素原子、炭素数1~4のアルキル、炭素数3~4のアルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1つもしくは2つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~4のアルキルもしくは炭素数3~4のアルケニルであり、RCおよびRDがともに水素原子である場合を除き、RCおよびRDのアルキル、置換されたアルキルのアルキル部分、アルケニルおよび置換されたアルケニルのアルケニル部分の炭素数の総和は1~4であり、RCおよびRDのいずれかがピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イルまたはモルホリン-3-イルである場合には、該RCおよびRDのもう一方は水素原子、炭素数1~4のアルキル、炭素数3~4のアルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは1つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~4のアルキルもしくは炭素数3~4のアルケニルであり、RCおよびRDが置換されたアルキルまたはアルケニルである場合には、該置換基の総数は2である)であり、X3およびYが存在しない、化合物(Ii)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(Ii)は、化合物(Id)と化合物(XI)を溶媒中または無溶媒で、0℃と230 ℃の間の温度で、5分間から100時間処理することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I)のうち、L3が単結合であり、X3が炭素数1~6のアルキルまたは炭素数3~6のアルケニルであり、Yが製薬上許容し得る陰イオンである化合物(Ij)は以下の方法によって製造することができる。
化合物(Ij-A)は、化合物(If)と化合物(XII)を溶媒中または無溶媒で、0℃と230 ℃の間の温度で、5分間から100時間処理することにより製造することができる。化合物(Ij)は、化合物(Ij-A)をY型の陰イオン交換樹脂で処理することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
また、ZとYが同一の場合には、工程14を省略することにより(Ij)を製造することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(IA)は、上記化合物(I)の製造法と同様に製造することにより得ることができる。
化合物(I)および(IA)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、化合物(I)および(IA)には、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(I)および(IA)中の水素原子の一部またはすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。
化合物(I)および(IA)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)および(IA)中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1)過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸などを重水素化する方法(米国特許第3849458号明細書参照)、2)イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸などを重水素化する方法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J.Am.Chem.Soc.), Vol.124,No.10,2092(2002)参照]、3)パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[リピッズ(LIPIDS),Vol.9,No.11, 913(1974)参照]、4)白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウムなどの金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法(特公平5-19536号公報、特開昭61-277648号公報および特開昭61-275241号公報参照)、5)パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅などの触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法(特開昭63-198638号公報参照)などを用いて合成することもできる。
ヌクレオチド誘導体としては、ヌクレオチドに修飾を施した分子であればいかなる分子であってもよいが、例えばRNAまたはDNAと比較して、ヌクレアーゼ耐性を向上させるかもしくはその他の分解因子から安定化させるため、相補鎖核酸とのアフィニティーをあげるため、細胞透過性をあげるため、または可視化させるために、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドに修飾を施した分子等が好適に用いられる。
ヌクレオチド誘導体としては、例えば糖部修飾ヌクレオチド、リン酸ジエステル結合修飾ヌクレオチド、塩基修飾ヌクレオチド等があげられる。
糖部修飾ヌクレオチドとしては、ヌクレオチドの糖の化学構造の一部あるいは全てに対し、任意の置換基で修飾もしくは置換したもの、または任意の原子で置換したものであればいかなるものでもよいが、2’-修飾ヌクレオチドが好ましく用いられる。
糖部修飾ヌクレオチドの修飾基として、2’-シアノ、2’-ハロゲン、2’-O-シアノ、2’-アルキル、2’-置換アルキル、2’-O-アルキル、2’-O-置換アルキル、2’-O-アルケニル、2’-O-置換アルケニル、2’-Se-アルキル、2’-Se-置換アルキルが好ましく、2’-シアノ、2’-フルオロ、2’-クロロ、2’-ブロモ、2’-トリフルオロメチル、2’-O-メチル、2’-O-エチル、2’-O-イソプロピル、2’-O-トリフルオロメチル、2'-O-[2-(メトキシ)エチル]、2'-O-(3-アミノプロピル)、2'-O-[2-(N,N-ジメチル)アミノオキシ]エチル、2'-O-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル]、2'-O-{2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]エチル}、2'-O-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]、2’-Se-メチル等がより好ましく、2’-O-メチル、2’-O-エチル、2’-フルオロ等がさらに好ましく、2’-O-メチル、2’-O-エチルがもっとも好ましい。
また、糖部修飾ヌクレオチドの修飾基は、その大きさから好ましい範囲を定義することもでき、フルオロの大きさから-O-ブチルの大きさに相当するものが好ましく、-O-メチルの大きさから-O-エチルの大きさに相当する大きさのものがより好ましい。
糖部修飾ヌクレオチドの修飾基におけるアルケニルは、本発明のカチオン性脂質における炭素数3~6のアルケニルと同義である。
糖部修飾ヌクレオチドの修飾基におけるハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アミノ酸残基におけるアミノ酸としては、例えば脂肪族アミノ酸(具体的には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等)、ヒドロキシアミノ酸(具体的には、セリン、トレオニン等)、酸性アミノ酸(具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸等)、酸性アミノ酸アミド(具体的には、アスパラギン、グルタミン等)、塩基性アミノ酸(具体的には、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン等)、含硫アミノ酸(具体的には、システイン、シスチン、メチオニン等)、イミノ酸(具体的には、プロリン、4-ヒドロキシプロリン等)等があげられる。
糖部修飾ヌクレオチドの修飾基における置換アルキルおよび置換アルケニルの置換基としては、例えば、ハロゲン(前記と同義)、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、オキソ、-O-アルキル(該-O-アルキルのアルキル部分は前記アルキルと同義)、-S-アルキル(該-S-アルキルのアルキル部分は前記アルキルと同義)、-NH-アルキル(該-NH-アルキルのアルキル部分は前記アルキルと同義)、ジアルキルアミノオキシ(該ジアルキルアミノオキシの2つのアルキルは同一または異なって前記アルキルと同義)、ジアルキルアミノ(該ジアルキルアミノの2つのアルキルは同一または異なって前記アルキルと同義)、ジアルキルアミノアルキレンオキシ(該ジアルキルアミノアルキレンオキシの2つのアルキルは同一または異なって前記アルキルと同義であり、アルキレン部分は前記アルキルから水素原子が1つ除かれたものを意味する)等があげられ、置換数は好ましくは1~3である。
塩基修飾ヌクレオチドとしては、ヌクレオチドの塩基の化学構造の一部あるいは全てに対し、任意の置換基で修飾もしくは置換したもの、または任意の原子で置換したものであればいかなるものでもよく、例えば、塩基内の酸素原子が硫黄原子で置換されたもの、水素原子が炭素数1~6のアルキル基で置換されたもの、メチル基が水素原子もしくは炭素数2~6のアルキル基で置換されたもの、アミノ基が炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のアルカノイル基等の保護基で保護されたものがあげられる。
さらに、ヌクレオチド誘導体として、ヌクレオチドまたは糖部、リン酸ジエステル結合もしくは塩基の少なくとも一つが修飾されたヌクレオチド誘導体に脂質、リン脂質、フェナジン、フォレート、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、色素など、別の化学物質を付加したものもあげられ、具体的には、5’-ポリアミン付加ヌクレオチド誘導体、コレステロール付加ヌクレオチド誘導体、ステロイド付加ヌクレオチド誘導体、胆汁酸付加ヌクレオチド誘導体、ビタミン付加ヌクレオチド誘導体、Cy5付加ヌクレオチド誘導体、Cy3付加ヌクレオチド誘導体、6-FAM付加ヌクレオチド誘導体、およびビオチン付加ヌクレオチド誘導体等があげられる。
また、ヌクレオチド誘導体は、核酸内の他のヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体とアルキレン構造、ペプチド構造、ヌクレオチド構造、エーテル構造、エステル構造、およびこれらの少なくとも一つを組み合わせた構造等の架橋構造を形成してもよい。
標的遺伝子のmRNAの一部の塩基配列に対して相補的な塩基配列を含む核酸をアンチセンス鎖核酸といい、アンチセンス鎖核酸の塩基配列に対して相補的な塩基配列を含む核酸をセンス鎖核酸ともいう。センス鎖核酸は、標的遺伝子の一部の塩基配列からなる核酸そのもの等、アンチセンス鎖核酸と対合して二重鎖形成部ができる核酸をいう。
二本鎖核酸とは、二本の鎖が対合し二重鎖形成部を有する核酸をいう。二重鎖形成部とは、二本鎖核酸を構成するヌクレオチドまたはその誘導体が塩基対を構成して二重鎖を形成している部分をいう。二重鎖形成部を構成する塩基対は、通常15~27塩基対であり、15~25塩基対が好ましく、15~23塩基対がより好ましく、15~21塩基対がさらに好ましく、15~19塩基対が特に好ましい。
二本鎖核酸を構成するアンチセンス鎖、センス鎖のいずれか一方、または両方の核酸は、二重鎖形成部に続く3’側または5’側に二重鎖を形成しない追加の核酸を有してもよい。この二重鎖を形成しない部分を突出部(オーバーハング)ともいう。
突出部を有する二本鎖核酸としては、少なくとも一方の鎖の3’末端または5’末端に1~4塩基、通常は1~3塩基からなる突出部を有するものが用いられるが、2塩基からなる突出部を有するものが好ましく用いられ、dTdTまたはUUからなる突出部を有するものがより好ましく用いられる。突出部は、アンチセンス鎖のみ、センス鎖のみ、およびアンチセンス鎖とセンス鎖の両方に有することができるが、アンチセンス鎖とセンス鎖の両方に突出部を有する二本鎖核酸が好ましく用いられる。
また、二重鎖形成部に続いて標的遺伝子のmRNAと一部または全てが一致する配列、または、二重鎖形成部に続いて標的遺伝子のmRNAの相補鎖の塩基配列と一致する配列を用いてもよい。さらに、標的遺伝子の発現を抑制する核酸としては、例えばDicer等のリボヌクレアーゼの作用により前記の二本鎖核酸を生成する核酸分子(国際公開第2005/089287号パンフレット)や、3’末端や5’末端の突出部を有していない二本鎖核酸などを用いることもできる。
また、アンチセンス鎖およびセンス鎖の3’末端の塩基に結合する糖は、それぞれ3’位の水酸基が、リン酸基もしくは前記の修飾基、または生体内の核酸分解酵素等でリン酸基もしくは前記の修飾基に変換される基によって修飾されていてもよい。
一本鎖核酸として、上記の二本鎖核酸を構成するアンチセンス鎖およびセンス鎖を、スペーサー配列を介して連結してしたものを用いてもよい。スペーサーオリゴヌクレオチドとしては6~12塩基の一本鎖核酸分子が好ましく、その5’末端側の配列は2個のUであるのが好ましい。スペーサーオリゴヌクレオチドの例として、UUCAAGAGAの配列からなる核酸があげられる。スペーサーオリゴヌクレオチドによってつながれるアンチセンス鎖およびセンス鎖の順番はどちらが5’側になってもよい。該一本鎖核酸としては、ステムループ構造によって二重鎖形成部を有するshRNA等の一本鎖核酸であることが好ましい。shRNA等の一本鎖核酸は、通常50~70塩基長である。
リボヌクレアーゼ等の作用により、上記の一本鎖核酸または二本鎖核酸を生成するように設計した、70塩基長以下、好ましくは50塩基長以下、さらに好ましくは30塩基長以下の核酸を用いてもよい。
本発明の組成物のうち、本発明のカチオン性脂質と核酸との複合粒子、または本発明のカチオン性脂質に中性脂質および/または高分子を組み合わせたものと核酸との複合粒子および該複合粒子を封入した脂質二重膜から構成されたリポソームは、例えば、国際公開第02/28367号パンフレットおよび国際公開第2006/080118号パンフレット参照等に記載の製造方法に従って製造することができる。
インビトロで本発明の組成物を、ほ乳類の細胞に投与する方法は、インビトロにおいて行うことのできる公知のトランスフェクションの手順に従って行えばよい。
本発明の組成物中の核酸が、RNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸であれば、インビボでほ乳類の細胞内に、遺伝子の発現を抑制するRNA等を導入することができ、遺伝子等の発現の抑制ができる。投与対象は、人であることが好ましい。
また、本発明の組成物における標的遺伝子が、例えば腫瘍または炎症に関連する遺伝子であれば、本発明の組成物を、癌または炎症疾患の治療剤または予防剤、好ましくは固形癌または血管もしくは血管近傍の炎症の治療剤または予防剤として使用することができる。具体的には、本発明の組成物における標的遺伝子が、血管新生に関連する遺伝子等であれば、血管平滑筋の増殖や血管新生等を抑制できるので、本発明の組成物を、例えば血管平滑筋の増殖や血管新生を伴う癌または炎症疾患の治療剤または予防剤として使用することができる。
即ち、本発明は、上記説明した本発明の組成物を哺乳動物に投与する癌または炎症疾患の治療方法も提供する。投与対象は、人であることが好ましく、癌または炎症疾患に罹患している人がより好ましい。
また、本発明の組成物は、癌または炎症疾患の治療剤または予防剤に関するインビボのスクリーニング系においてピーオーシー[POC(Proof of concept)]取得のツールとして使用することもできる。
投与量は、投与対象の病状や年齢、投与経路などによって異なるが、例えば核酸に換算した1日投与量が約0.1μg~1000mgとなるように投与すればよい。
注射剤の場合、前記の組成物の分散液または前記の溶媒を除去または凍結乾燥した組成物に、例えば水、酸、アルカリ、種々の緩衝液、生理的食塩液またはアミノ酸輸液等を混合して注射剤を調製することが好ましい。また、例えばクエン酸、アスコルビン酸、システインもしくはEDTA等の抗酸化剤またはグリセリン、ブドウ糖もしくは塩化ナトリウム等の等張化剤等を添加して注射剤を調製することも可能である。また、例えばグリセリン等の凍結保存剤を加えて凍結保存することもできる。
なお、実施例および参考例に示されたプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270MHz、300MHzまたは400MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いているが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
(3R,4R)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオール(ダイバーキン(Diverchim S.A.)社製、146 mg, 0.753 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム(油性, 60%, 241 mg, 6.03 mmol)を加えた後、加熱還流下30分間撹拌した。反応混合物に(Z)-ヘキサデカ-9-エニル メタンスルホナート(ニューチェック・プレップ(Nu-Chek Prep,Inc)社製、600 mg, 1.88 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を滴下し、加熱還流下4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応を水で停止させた。得られた混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0~98/2)で精製することにより化合物VI-1(231 mg, 48.0 %)を得た。
ESI-MS m/z: 639(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28-1.37(m, 36H), 1.50-1.60(m, 4H), 2.01(q, J = 5.9 Hz, 8H), 2.50(dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 2H), 2.85(dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 2H), 3.34-3.47(m, 4H), 3.59(q, J = 12.6 Hz, 2H), 3.83(t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.29-5.40(m, 4H), 7.20-7.34(m, 5H).
WO2009027820を参考にして合成したtrans-ジエチル 1-ベンジルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(830 mg, 2.72 mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(24 mL)に溶解させ、0℃で水素化アルミニウムリチウム(206 mg, 5.44 mmol)を加え、室温で1.3時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物、クロロホルム、セライトを加え、室温でさらに撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加えた後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。ヘキサンを加え固体をろ取することで(trans-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール(565 mg, 93.9%)を得た。
ESI-MS m/z: 222(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17-2.28(m, 2H), 2.35(dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 2.77(dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.56-3.68(m, 6H), 7.22-7.34(m, 5H).
水素化ナトリウム(油性, 60%, 217 mg, 5.42 mmol)のトルエン(6 mL)懸濁液に、参考例2で得られた(trans-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール(150 mg, 0.678 mmol)のトルエン(4.2 mL)溶液を撹拌しながらゆっくりと添加した後、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、540 mg, 1.70 mmol)のトルエン(1.8 mL)溶液を滴下した。得られた混合物を加熱還流下4.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。得られた混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0~97/3)で精製することにより、trans-1-ベンジル-3,4-ビス(((Z)-ヘキサデカ-9-エニルオキシ)メチル)ピロリジン(372 mg, 82.3%)を得た。
ESI-MS m/z: 667(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28-1.35(m, 36H), 1.49-1.57(m, 4H), 1.95-2.10(m, 10H), 2.37(dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 2H), 2.67(dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 2H), 3.31-3.44(m, 8H), 3.57(dd, J = 18.1, 13.0 Hz, 2H), 5.29-5.40(m, 4H), 7.19-7.32(m, 5H).
ジエタノールアミン(1.80 g, 17.1 mmol)のクロロホルム(46 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.99 mL, 17.1 mmol)とベンジル ブロミド(1.36 mL, 11.4 mmol)を添加し、加熱還流下5時間撹拌した。反応溶液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートした。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=0/100~12/88)で精製することによりN-ベンジルジエタノールアミン(1.77 g, 79.4%)を得た。
ESI-MS m/z: 196(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29(br s, 2H), 2.73(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.63(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.71(s, 2H), 7.24-7.37(m, 5H).
参考例3と同様の方法で、参考例4で得られたN-ベンジルジエタノールアミン(277 mg, 1.42 mmol)および(Z)-ヘキサデカ-9-エニル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、1.13 g, 3.55 mmol)を用い、N-ベンジル-N,N-ビス(2-((Z)-ヘキサデカ-9-エニルオキシ)エチル)アミン(739 mg, 81.4%)を得た。
ESI-MS m/z: 641(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.28-1.35(m, 36H), 1.49-1.58(m, 4H), 2.01(q, J = 5.5 Hz, 8H), 2.74(t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.37(t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.50(t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.71(s, 2H), 5.29-5.40(m, 4H), 7.19-7.35(m, 5H).
(3R,4R)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオール(Diverchim S.A.社製、150 mg, 0.776 mmol)をジメチルスルホキシド(4 mL)に溶解させ、水酸化カリウム(348 mg, 6.21 mmol)を加え、100℃で15分間撹拌した。反応溶液にテトラデシル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、568 mg, 1.94 mmol)のジメチルスルホキシド(4 mL)溶液を加え、100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム100%)で精製することにより(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(テトラデシルオキシ)ピロリジン(449 mg, 98.6 %)を得た。
ESI-MS m/z: 587(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25-1.33(m, 44H), 1.51-1.60(m, 4H), 2.50(dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 2H), 2.85(dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 2H), 3.35-3.47(m, 4H), 3.59(q, J = 12.8 Hz, 2H), 3.83(t, J = 4.7 Hz, 2H), 7.21-7.33(m, 5H).
参考例3と同様の方法で、(3R,4R)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオール(Diverchim S.A.社製、80.0 mg, 0.414 mmol)および(Z)-テトラデカ-9-エニル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、301 mg, 1.04 mmol)を用い、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス((Z)-テトラデカ-9-エニルオキシ)ピロリジン(119 mg, 49.5%)を得た。
ESI-MS m/z: 583(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.28-1.37(m, 28H), 1.51-1.60(m, 4H), 1.98-2.05(m, 8H), 2.50(dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 2H), 2.85(dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 3.35-3.47(m, 4H), 3.59(q, J = 12.6 Hz, 2H), 3.83(t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.29-5.40(m, 4H), 7.21-7.34(m, 5H).
参考例6と同様の方法で、(3R,4R)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオール(Diverchim S.A.社製、100 mg, 0.517 mmol)およびヘキサデシル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、415 mg, 1.29 mmol)を用い、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(ヘキサデシルオキシ)ピロリジン(324 mg, 97.6%)を得た。
ESI-MS m/z: 643(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.25-1.33(m, 52H), 1.50-1.58(m, 4H), 2.50(dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 2H), 2.85(dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 2H), 3.35-3.47(m, 4H), 3.59(q, J = 12.8 Hz, 2H), 3.83(t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.20-7.33(m, 5H).
参考例1で得られた化合物VI-1(208 mg, 0.326 mmol)を1,2-ジクロロエタン(4 mL)に溶解させ、クロロぎ酸1-クロロエチル(東京化成工業社製、0.107 mL, 0.978 mmol)を加え130℃で1時間撹拌した。反応溶液にメタノール(4 mL)を加え、130℃でさらに1時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0~92/8)で精製した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、減圧下濃縮することで化合物1(160 mg, 89.2 %)を得た。
ESI-MS m/z: 549(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.27-1.36(m, 34H), 1.50-1.59(m, 4H), 1.82(br s, 3H), 2.01(q, J = 6.2 Hz, 8H), 2.84(dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 2H), 3.10(dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 2H), 3.43(t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.77(dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 5.29-5.40(m, 4H).
実施例1で得られた化合物1(107 mg, 0.195 mmol)を1,2-ジクロロエタン(1.5 mL)、メタノール(1.5 mL)に溶解させ、ホルムアルデヒド(0.145 mL, 1.95 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(アクロスオーガニクス(Acros Organics)社製, 207 mg, 0.976 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0~96/4)で精製することで化合物2(107 mg, 97.4 %)を得た。
ESI-MS m/z: 563(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.27-1.38(m, 34H), 1.52-1.62(m, 4H), 1.67(br s, 2H), 2.01(q, J = 6.1 Hz, 8H), 2.32(s, 3H), 2.47(dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 2H), 2.83(dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 2H), 3.36-3.49(m, 4H), 3.81(t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.29-5.41(m, 4H).
水素化ナトリウム(油性, 60%, 222 mg, 5.55 mmol)のトルエン(2 mL)懸濁液に、N-メチルジエタノールアミン(東京化成工業社製、82.6 mg, 0.693 mmol)のトルエン(2 mL)溶液を撹拌しながらゆっくりと添加した後、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、530 mg, 1.66 mmol)のトルエン(2 mL)溶液を滴下した。得られた混合物を加熱還流下2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応を水で停止させた。得られた混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0~98/2)で精製することにより化合物3(199 mg, 50.9%)を得た。
ESI-MS m/z: 565(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29(br s, 36H), 1.51-1.56(m, 4H), 1.97-2.04(m, 8H), 2.33(s, 3H), 2.64(t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.41(t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.52(t, J = 6.1 Hz, 4H), 5.28-5.40(m, 4H).
実施例3と同様の方法で、3-(ジメチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(東京化成工業社製、178 mg, 1.49 mmol)および(Z)-ヘキサデカ-9-エニル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、1.19 g, 3.74 mmol)を用い化合物4(714 mg, 84.6 %)を得た。
ESI-MS m/z: 565(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.27-1.35(m, 34H), 1.51-1.62(m, 6H), 2.01(q, J = 5.9 Hz, 8H), 2.26(s, 6H), 2.32-2.45(m, 2H), 3.41-3.63(m, 7H), 5.29-5.40(m, 4H).
実施例3と同様の方法で、3-(ジエチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(東京化成工業社製、209 mg, 1.42 mmol)および(Z)-ヘキサデカ-9-エニル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、1.13 g, 3.55 mmol)を用い化合物5(545 mg, 64.9 %)を得た。
ESI-MS m/z: 593(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.26-1.35(m, 34H), 1.51-1.61(m, 6H), 2.01(q, J = 5.9 Hz, 8H), 2.43-2.64(m, 6H), 3.39-3.62(m, 7H), 5.29-5.40(m, 4H).
実施例3と同様の方法で、3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(東京化成工業社製、210 mg, 1.44 mmol)および(Z)-ヘキサデカ-9-エニル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、1.15 g, 3.61 mmol)を用い化合物6(654 mg, 76.8 %)を得た。
ESI-MS m/z: 591(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26-1.35(m, 34H), 1.51-1.60(m, 4H), 1.62-1.66(m, 2H), 1.72-1.77(m, 4H), 2.01(q, J = 6.3 Hz, 8H), 2.44-2.69(m, 6H), 3.41-3.64(m, 7H), 5.29-5.40(m, 4H).
実施例1と同様の方法で、参考例3で得られたtrans-1-ベンジル-3,4-ビス(((Z)-ヘキサデカ-9-エニルオキシ)メチル)ピロリジン(335 mg, 0.503 mmol)を用い、化合物7(260 mg, 89.7%)を得た。
ESI-MS m/z: 577(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29-1.35(m, 36H), 1.50-1.59(m, 4H), 1.96-2.07(m, 10H), 2.70(dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 2H), 3.06(dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 2H), 3.28-3.46(m, 8H), 5.30-5.40(m, 4H).
実施例7で得られた化合物7(175 mg, 0.304 mmol)を1,2-ジクロロエタン(3 mL)、メタノール(3 mL)に溶解させ、ホルムアルデヒド(0.226 mL, 3.04 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(アクロスオーガニクス(Acros Organics)社製、322 mg, 1.52 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0~93/7)で精製することで、化合物8(174 mg, 97.1%)を得た。
ESI-MS m/z: 591(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26-1.35(m, 36H), 1.50-1.59(m, 4H), 1.98-2.11(m, 10H), 2.33(s, 3H), 2.39(dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H), 2.67(dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 2H), 3.31-3.45(m, 8H), 5.30-5.40(m, 4H).
実施例1と同様の方法で、参考例5で得られたN-ベンジル-N,N-ビス(2-((Z)-ヘキサデカ-9-エニルオキシ)エチル)アミン(700 mg, 1.09 mmol)を用い、化合物9(516 mg, 85.9%)を得た。
ESI-MS m/z: 550(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26-1.35(m, 36H), 1.52-1.63(m, 4H), 2.01(q, J = 5.5 Hz, 8H), 2.80(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.42(t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.53(t, J = 5.3 Hz, 4H), 5.30-5.40(m, 4H).
実施例1と同様の方法で、参考例6で得られる(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(テトラデシルオキシ)ピロリジン(454 mg, 0.775 mmol)を用い、化合物10(331 mg, 86.1 %)を得た。
ESI-MS m/z: 497(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.26-1.34(m, 41H), 1.50-1.59(m, 4H), 1.66(br s, 4H), 2.82(dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 3.09(dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 2H), 3.40-3.46(m, 4H), 3.76(dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H).
実施例1と同様の方法で、参考例7で得られた(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス((Z)-テトラデカ-9-エニルオキシ)ピロリジン(100 mg, 0.172 mmol)を用い、化合物11(71.4 mg, 84.0%)を得た。
ESI-MS m/z: 492(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-0.92(m, 6H), 1.29-1.35(m, 26H), 1.50-1.59(m, 4H), 1.64(br s, 3H), 2.02(q, J = 5.9 Hz, 8H), 2.82(dd, J = 12.5, 2.9 Hz, 2H), 3.09(dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 2H), 3.37-3.49(m, 4H), 3.76(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 2H), 5.30-5.40(m, 4H).
実施例1と同様の方法で、参考例8で得られた(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(ヘキサデシルオキシ)ピロリジン(288 mg, 0.449 mmol)を用い、化合物12(210 mg, 84.8%)を得た。
ESI-MS m/z: 553(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.26-1.34(m, 50H), 1.50-1.59(m, 4H), 1.66-1.68(m, 3H), 2.82(dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 2H), 3.09(dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 2H), 3.43(td, J = 6.6, 0.7 Hz, 4H), 3.76(dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H).
3-(ジメチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(東京化成工業社製、110 mg, 0.923 mmol)をジメチルスルホキシド(12 mL)に溶解させ、水酸化カリウム(414 mg, 7.38 mmol)を加え、100℃で15分間撹拌した。溶液へヘキサデシル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、1.18 g, 3.69 mmol)を加え、100℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル =100/0~0/100)で精製することにより化合物A-1(28.5 mg, 5.44 %)を得た。
ESI-MS m/z: 569(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26-1.33(m, 46H), 1.52-1.62(m, 10H), 2.28(s, 6H), 2.41(br s, 2H), 3.41-3.63(m, 7H).
3-(ジメチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(東京化成工業社製、106 mg, 0.893 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、(Z)-9-ヘキサデセン酸(東京化成工業社製、0.556 mL, 1.97 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド(394 mg, 2.06 mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(27 mg, 0.223 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0~97/3)で精製することにより化合物A-2(495 mg, 93.5 %)を得た。
ESI-MS m/z: 593(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.26-1.35(m, 32H), 1.56-1.66(m, 4H), 2.01(q, J = 5.3 Hz, 8H), 2.26-2.33(m, 10H), 2.44(dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 2H), 4.09(dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.36(dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 5.15-5.23(m, 1H), 5.28-5.41(m, 4H).
参考例9と同様の方法で、3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(東京化成工業社製、150 mg, 1.03 mmol)およびヘキサデシル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、1.33 g, 4.13 mmol)を用い化合物A-3(52.3 mg, 8.52 %)を得た。
ESI-MS m/z: 595(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.21-1.34(m, 50H), 1.51-1.61(m, 4H), 1.75-1.85(m, 6H), 2.48-2.74(m, 6H), 3.41-3.63(m, 7H).
参考例10と同様の方法で、3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(東京化成工業社製、52 mg, 0.357 mmol)および(Z)-9-ヘキサデセン酸(東京化成工業社製、0.222 mL, 0.786 mmol)を用い化合物A-4(201 mg, 91.0 %)を得た。
ESI-MS m/z: 619(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26-1.35(m, 32H), 1.56-1.64(m, 4H), 1.71-1.76(m, 4H), 2.01(q, J = 6.5 Hz, 8H), 2.30(td, J = 7.5, 2.0 Hz, 4H), 2.50-2.55(m, 4H), 2.63(dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 4.10(dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 4.38(dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 5.16-5.25(m, 1H), 5.28-5.40(m, 4H).
実施例10と同様の方法で、3-モルホリノプロパン-1,2-ジオール(東京化成工業社製、101 mg, 0.628 mmol)および(Z)-ヘキサデカ-9-エニル メタンスルホナート(Nu-Chek Prep,Inc社製、500 mg, 1.57 mmol)を用い化合物A-5(65.0 mg, 17.1 %)を得た。
ESI-MS m/z: 607(M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.26-1.35(m, 36H), 1.52-1.59(m, 4H), 2.01(q, J = 6.3 Hz, 8H), 2.45-2.52(m, 6H), 3.41-3.71(m, 11H), 5.29-5.40(m, 4H).
以下の実施例13~24において用いた核酸は、センス鎖[5'-GmUCAmUCACACmUGAAmUACCAAmU-3'(mが付された塩基に結合する糖は、2’-O-メチルで置換されているリボースである)]と、アンチセンス鎖[5'-AUUGGUAUUCAGUGUGAUGACAC-3'(5’末端をリン酸化してある)]の塩基配列からなる、アポリポプロテインB(Apolipoprotein-B、以下apo-bと表す) 遺伝子の発現を抑制する抗APO-B siRNAであり、センス鎖およびアンチセンス鎖それぞれをニッポンイージーティー社、または北海道システムサイエンス社から入手し、アニーリングさせることにより調製した(以下apo-b siRNAという)。
得られた脂質溶液を37℃に加温した後、100 μLを製剤調製用の容器に移し、得られたapo-b siRNA水溶液100 μLを攪拌下で加えた。得られた脂質核酸混合懸濁液200 μLに、20 mM クエン酸緩衝液(300 mM NaCl含有, pH6.0)200 μLを攪拌下で加え、さらにダルベッコリン酸バッファー(DPBS、インビトロジェン(Invitrogen)製)662 μLを滴下してsiRNA濃度を10 μMとし、製剤を得た。
粒子径測定装置(マルバーン(Zetasizer Nano ZS)社製)で製剤中のリポソームの平均粒子径を測定したところ、140.3 nmであった。
化合物1を、参考例9の化合物A-1にした以外、実施例13と同様にして製剤を得た。該製剤中のリポソームの平均粒子径は153.0 nmであった。
化合物1を、参考例10の化合物A-2にした以外、実施例13と同様にして製剤を得た。該製剤中のリポソームの平均粒子径は134.9 nmであった。
化合物1を、参考例11の化合物A-3にした以外、実施例13と同様にして製剤を得た。該製剤中のリポソームの平均粒子径は136.6 nmであった。
化合物1を、参考例12の化合物A-4にした以外、実施例13と同様にして製剤を得た。該製剤中のリポソームの平均粒子径は145.2 nmであった。
化合物1を、参考例13の化合物A-5にした以外、実施例13と同様にして製剤を得た。該製剤中のリポソームの平均粒子径は135.0 nmであった。
化合物1を、参考例1の化合物VI-1にした以外、実施例13と同様にして製剤を得た。該製剤中のリポソームの平均粒子径は132.0 nmであった。
実施例13~24および比較例1~6で得られた各製剤を、それぞれ以下の方法により、ヒト肝がん由来細胞株HepG2細胞(HB-8065)に導入した。
核酸の最終濃度が3-100nMとなるように、オプティメム(Opti-MEM、ギブコ(GIBCO)社、31985)で希釈した各製剤を、96ウェルの培養プレートに、20μLずつ分注した後、1.25%ウシ胎仔血清(FBS、SAFCバイオサイエンス(SAFC Biosciences)社、12203C)を含むMEMに懸濁させたHepG2細胞を、細胞数6250/80μL/ウェルとなるように播種し、37℃、5%CO2条件下で培養することで、各製剤をHepG2細胞内に導入した。また陰性対照の群として何も処理しない細胞を播種した。
各製剤を導入した細胞を37℃の5%CO2インキュベーター内で24時間培養し、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水(PBS、GIBCO社、14190)で洗浄し、Cells-to-Ct Kit(アプライドバイオサイエンス(ABI)社、AM1728)を用いて、製品に添付された説明書に記載された方法に従い、全RNAの回収と、得られた全RNAを鋳型とする逆転写反応によるcDNAの作製とを行った。
得られたcDNAを鋳型とし、ユニバーサルプローブライブラリ(Universal Probe Library、ロシュ アプライドサイエンス(Roche Applied Science)社、04683633001)をプローブとして、ABI7900HT Fast(ABI社製)を用い、添付された使用説明書に記載された方法に従ってPCR反応させることにより、apo-b遺伝子および構成的発現遺伝子であるグリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素(D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase、以下gapdhと表す)遺伝子をPCR反応させてmRNA増幅量をそれぞれ測定し、gapdhのmRNA増幅量を内部対照として、apo-bのmRNAの準定量値を算出した。また、陰性対照の群における、apo-bのmRNA量およびgapdhのmRNA増幅量を同様にそれぞれ測定し、gapdhのmRNA増幅量を内部対照として、apo-bのmRNAの準定量値を算出した。
算出されたapo-bのmRNAの準定量値を、陰性対照におけるapo-bのmRNAの準定量値を1として求めたapo-bのmRNAの発現率の結果を、実施例13~24については図1および2に、比較例1~6については図3に示す。なお、縦軸は陰性対照を1とした場合の標的遺伝子のmRNAの発現率を表し、横軸は核酸濃度(nM)、使用したカチオン性脂質の化合物番号および実施例番号を示す。
よって、本発明の組成物は、核酸を細胞内等に導入することができ、本発明のカチオン性脂質は、細胞内に導入することを容易にする新規なカチオン性脂質であることが明らかとなった。
配列番号2-siRNA アンチセンス鎖
配列番号2-5'-リン酸化アデノシン(5'-phosphorylated Adenosine)
Claims (25)
- 式(I)
点線は、単結合であるか、または存在せず、
点線が単結合である場合には、
mは1であり、aおよびbは0であり、X1およびX2は水素原子であり、X4はメチレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは0であり、X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、X1およびX2は水素原子であり、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は水素原子であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3およびYは存在せず、L3が-CO-または-CO-O-であり、R3はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、または
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4はアルキレンであり、X3が炭素数1~6のアルキルまたは炭素数3~6のアルケニルであり、Yは製薬上許容し得る陰イオンであり、L3は単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
点線が存在しない場合には、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は炭素数1~6のアルキル、炭素数3~6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が単結合であり、R3は水素原子であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、X3およびYは存在せず、L3が-CO-または-CO-O-であり、R3はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、または
mは1または2であり、aおよびbは、同一または異なって0~3であり、X1およびX2は、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X4は隣接する窒素原子、L3およびR3と一緒になってピロリジン、ピペリジンを形成し、X3およびYは存在せず、L1およびL2は-O-である)で表されるカチオン性脂質。 - X1およびX2が、一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成する請求項1記載のカチオン性脂質。
- L3が単結合であり、R3が水素原子、メチル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、L1およびL2が-O-である請求項1または2記載のカチオン性脂質。
- L3が-CO-または-CO-O-であり、R3がピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルであり、L1およびL2が同一の-CO-O-または-O-CO-である請求項1または2記載のカチオン性脂質。
- X3が存在しないか、メチルである請求項1~4のいずれかに記載のカチオン性脂質。
- L1およびL2が-O-または-O-CO-であり、R1およびR2が(Z)-ヘキサデカ-6-エニルまたは(Z)-ヘキサデカ-9-エニル請求項1~5のいずれかに記載のカチオン性脂質。
- L1およびL2が-CO-O-であり、R1およびR2が(Z)-ペンタデカ-5-エニルまたは(Z)-ペンタデカ-8-エニルである請求項1~5のいずれかに記載のカチオン性脂質。
- 式(IA)
mは、1または2であり、
点線は、単結合であり、
X1およびX2は一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、
X4はアルキレンであり、
X3およびYは存在せず、
L3が単結合であり、
R3は水素原子、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルであり、
R3が水素原子の場合には、
aおよびbは、同一または異なって0~3であり、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
R3がピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1~3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1~6のアルキルもしくは炭素数3~6のアルケニルの場合には、
aおよびbは0であり、L1およびL2は-O-であるか、または
aおよびbは、同一または異なって0~3であり、かつaとbがともに0ではなく、L1およびL2は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-である)で表されるカチオン性脂質。 - aおよびbが、ともに0または1である請求項1~3のいずれかに記載のカチオン性脂質。
- X4がメチレンまたはエチレンである請求項1~9のいずれかに記載のカチオン性脂質。
- 請求項1~10のいずれかに記載のカチオン性脂質および核酸を含有する組成物。
- 請求項1~10のいずれかに記載のカチオン性脂質と核酸との複合粒子、または該カチオン性脂質に中性脂質および/または高分子を組み合わせたものと核酸との複合粒子を含有する組成物。
- 請求項1~10のいずれかに記載のカチオン性脂質と核酸との複合粒子、または該カチオン性脂質に中性脂質および/または高分子を組み合わせたものと核酸との複合粒子および該複合粒子を封入する脂質二重膜から構成されたリポソームを含有する組成物。
- 核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である請求項11~13のいずれかに記載の組成物。
- 標的遺伝子が、腫瘍または炎症に関連する遺伝子である前記(14)記載の組成物。
- 請求項11~15のいずれかに記載の組成物を用いて該核酸を細胞内に導入する方法。
- 細胞が、ほ乳類の腫瘍または炎症部位にある細胞である請求項16記載の方法。
- 細胞が、ほ乳類の肝臓、肺、腎臓または脾臓にある細胞である請求項16または17記載の方法。
- 細胞内に導入する方法が、静脈内投与する方法である請求項17または18記載の方法。
- 請求項15に記載の組成物を哺乳動物に投与する癌または炎症疾患の治療方法。
- 投与する方法が、静脈内投与である請求項20記載の方法。
- 請求項14に記載の組成物を含む、該組成物を哺乳動物に投与して、疾患の治療に用いるための医薬。
- 投与する方法が、静脈内投与である請求項22記載の医薬。
- 請求項15に記載の組成物を含む、該組成物を哺乳動物に投与して、癌または炎症疾患の治療に用いるための癌または炎症疾患の治療剤。
- 投与する方法が、静脈内投与である請求項24記載の癌または炎症疾患の治療剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11775150.3A EP2567952A4 (en) | 2010-04-28 | 2011-04-28 | CATIONIC LIPID |
US13/643,338 US20130129811A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-04-28 | Cationic lipid |
JP2012512924A JP5902617B2 (ja) | 2010-04-28 | 2011-04-28 | カチオン性脂質 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010104159 | 2010-04-28 | ||
JP2010-104159 | 2010-04-28 | ||
JP2010132712 | 2010-06-10 | ||
JP2010-132712 | 2010-06-10 | ||
JP2010-209938 | 2010-09-17 | ||
JP2010209938 | 2010-09-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2011136369A1 true WO2011136369A1 (ja) | 2011-11-03 |
Family
ID=44861661
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2011/060459 WO2011136369A1 (ja) | 2010-04-28 | 2011-04-28 | カチオン性脂質 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130129811A1 (ja) |
EP (1) | EP2567952A4 (ja) |
JP (1) | JP5902617B2 (ja) |
WO (1) | WO2011136369A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012108397A1 (ja) * | 2011-02-08 | 2012-08-16 | 第一三共株式会社 | 新規脂質 |
WO2013065825A1 (ja) * | 2011-11-02 | 2013-05-10 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
JPWO2011136368A1 (ja) * | 2010-04-28 | 2013-07-22 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
JP2015500835A (ja) * | 2011-12-07 | 2015-01-08 | アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 活性作用物質の送達のための生分解性脂質 |
WO2016002753A1 (ja) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9365610B2 (en) | 2013-11-18 | 2016-06-14 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Asymmetric ionizable cationic lipid for RNA delivery |
US9593077B2 (en) | 2013-11-18 | 2017-03-14 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
HUE060907T2 (hu) | 2014-06-25 | 2023-04-28 | Acuitas Therapeutics Inc | Új lipidek és lipid nanorészecske formulációk nukleinsavak bevitelére |
EP3275448A4 (en) | 2015-03-24 | 2019-05-01 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | LIPID NANOPARTICLES CONTAINING NUCLEIC ACIDS |
DK3313829T3 (da) | 2015-06-29 | 2024-06-17 | Acuitas Therapeutics Inc | Lipider og lipide nanopartikelformuleringer til levering af nukleinsyrer |
HUE061564T2 (hu) | 2015-10-28 | 2023-07-28 | Acuitas Therapeutics Inc | Új lipidek és lipid nanorészecske készítmények nukleinsavak bevitelére |
US10526284B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-01-07 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
US10383952B2 (en) | 2016-12-21 | 2019-08-20 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
WO2018191657A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for delivery of active agents |
AU2018256877B2 (en) | 2017-04-28 | 2022-06-02 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
CA3073020A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
WO2019036028A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICULAR FORMULATIONS |
WO2019036030A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS |
EP3908568B1 (en) | 2019-01-11 | 2024-06-26 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents |
AU2021308681A1 (en) | 2020-07-16 | 2023-03-09 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Cationic lipids for use in lipid nanoparticles |
CN117263882B (zh) * | 2023-11-21 | 2024-02-23 | 深圳瑞吉生物科技有限公司 | 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用 |
Citations (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3849458A (en) | 1966-01-21 | 1974-11-19 | Incentive Res & Dev Ab | Method for deuterating organic compounds |
JPS61161246A (ja) | 1985-01-07 | 1986-07-21 | シンテツクス(ユー・エス・エイ)インコーポレイテツド | 置換アルキルートリ置換アンモニウム界面活性剤 |
JPS61275241A (ja) | 1985-05-29 | 1986-12-05 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法 |
JPS61277648A (ja) | 1985-06-03 | 1986-12-08 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法 |
JPS63198638A (ja) | 1987-01-17 | 1988-08-17 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシャフト | 重水素化した有機化合物の製造方法 |
US5049386A (en) | 1985-01-07 | 1991-09-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
WO1991016024A1 (en) | 1990-04-19 | 1991-10-31 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
JPH0519536B2 (ja) | 1984-12-21 | 1993-03-17 | Mitsubishi Rayon Co | |
JP2572554B2 (ja) | 1984-08-08 | 1997-01-16 | ザ リポソーム カンパニー、インコーポレーテッド | リポソームからの薬剤の放出速度低減方法 |
WO1997019675A2 (en) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Vical Incorporated | Complex cationic lipids |
JP2659136B2 (ja) | 1988-09-28 | 1997-09-30 | イッサム リサーチ デベロップメント カンパニー オブ ザ ヒーブルー ユニバーシティー オブ エルサレム | 両親媒性分子を有効に充填かつ制御放出するリポソーム |
JP2000508642A (ja) * | 1996-04-09 | 2000-07-11 | バイカル インコーポレイテッド | 四級サイトフェクチン |
JP2002501511A (ja) | 1997-05-14 | 2002-01-15 | イネックス ファーマスーティカルズ コーポレイション | 脂質小胞への荷電した治療剤の高率封入 |
JP2002508765A (ja) | 1997-06-23 | 2002-03-19 | アルザ コーポレイション | リポソーム被包ポリヌクレオチド組成物および方法 |
WO2002028367A1 (fr) | 2000-10-04 | 2002-04-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de revetement de particules fines avec un film de lipides |
JP2002515024A (ja) * | 1995-09-27 | 2002-05-21 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 活性サイトフェクチン:ポリヌクレオチドトランスフェクション複合体を製造するための多官能価陽イオンサイトフェクチン、配合物及び方法 |
WO2005089287A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | City Of Hope | Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded rna |
WO2005121348A1 (en) | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
WO2006010036A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-26 | Carbo Ceramics, Inc. | Method for producing solid ceramic particles |
WO2006080118A1 (ja) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 標的遺伝子の発現を抑制する組成物 |
JP2006254877A (ja) * | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Fukuoka Prefecture | 糖脂質を含んだキャリア及びそれを用いた遺伝子導入法 |
JP2006282604A (ja) * | 2005-04-01 | 2006-10-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | 金属キレート構造を有するグリセリンエステル誘導体 |
WO2009027820A2 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Purdue Pharma L.P. | Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof |
WO2009086558A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
JP2009536030A (ja) * | 2006-05-05 | 2009-10-08 | モレキュラー、トランスファー、インコーポレイテッド | 真核細胞のトランスフェクションのための新規試薬 |
US20100055169A1 (en) * | 2008-04-16 | 2010-03-04 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1830200A (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-13 | Vanderbilt University | Cationic liposomes for gene transfer |
EP1264874B1 (en) * | 2001-06-08 | 2005-03-02 | Kao Corporation | Softener composition |
CN1207867C (zh) * | 2001-09-28 | 2005-06-22 | 中国科学院研究生院 | 一种安全的数字签名系统及其数字签名方法 |
WO2009132131A1 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Amino lipid based improved lipid formulation |
CN102245590B (zh) * | 2008-10-09 | 2014-03-19 | 泰米拉制药公司 | 改善的氨基脂质和递送核酸的方法 |
MX359674B (es) * | 2008-11-10 | 2018-10-05 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Lipidos y composiciones novedosas para el suministro de terapeuticos. |
WO2010080724A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel lipid nanoparticles and novel components for delivery of nucleic acids |
IL292615B2 (en) * | 2009-07-01 | 2023-11-01 | Protiva Biotherapeutics Inc | Nucleic acid-lipid particles, preparations containing them and their uses |
JP5902616B2 (ja) * | 2010-04-28 | 2016-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
-
2011
- 2011-04-28 US US13/643,338 patent/US20130129811A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-28 EP EP11775150.3A patent/EP2567952A4/en not_active Withdrawn
- 2011-04-28 JP JP2012512924A patent/JP5902617B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-28 WO PCT/JP2011/060459 patent/WO2011136369A1/ja active Application Filing
Patent Citations (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3849458A (en) | 1966-01-21 | 1974-11-19 | Incentive Res & Dev Ab | Method for deuterating organic compounds |
JP2572554B2 (ja) | 1984-08-08 | 1997-01-16 | ザ リポソーム カンパニー、インコーポレーテッド | リポソームからの薬剤の放出速度低減方法 |
JPH0519536B2 (ja) | 1984-12-21 | 1993-03-17 | Mitsubishi Rayon Co | |
JPS61161246A (ja) | 1985-01-07 | 1986-07-21 | シンテツクス(ユー・エス・エイ)インコーポレイテツド | 置換アルキルートリ置換アンモニウム界面活性剤 |
US5049386A (en) | 1985-01-07 | 1991-09-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
JPS61275241A (ja) | 1985-05-29 | 1986-12-05 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法 |
JPS61277648A (ja) | 1985-06-03 | 1986-12-08 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法 |
JPS63198638A (ja) | 1987-01-17 | 1988-08-17 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシャフト | 重水素化した有機化合物の製造方法 |
JP2659136B2 (ja) | 1988-09-28 | 1997-09-30 | イッサム リサーチ デベロップメント カンパニー オブ ザ ヒーブルー ユニバーシティー オブ エルサレム | 両親媒性分子を有効に充填かつ制御放出するリポソーム |
WO1991016024A1 (en) | 1990-04-19 | 1991-10-31 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
JP2002515024A (ja) * | 1995-09-27 | 2002-05-21 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 活性サイトフェクチン:ポリヌクレオチドトランスフェクション複合体を製造するための多官能価陽イオンサイトフェクチン、配合物及び方法 |
WO1997019675A2 (en) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Vical Incorporated | Complex cationic lipids |
JP2000508642A (ja) * | 1996-04-09 | 2000-07-11 | バイカル インコーポレイテッド | 四級サイトフェクチン |
JP2002501511A (ja) | 1997-05-14 | 2002-01-15 | イネックス ファーマスーティカルズ コーポレイション | 脂質小胞への荷電した治療剤の高率封入 |
JP2002508765A (ja) | 1997-06-23 | 2002-03-19 | アルザ コーポレイション | リポソーム被包ポリヌクレオチド組成物および方法 |
WO2002028367A1 (fr) | 2000-10-04 | 2002-04-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de revetement de particules fines avec un film de lipides |
WO2005089287A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | City Of Hope | Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded rna |
WO2005121348A1 (en) | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
WO2006010036A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-26 | Carbo Ceramics, Inc. | Method for producing solid ceramic particles |
WO2006080118A1 (ja) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 標的遺伝子の発現を抑制する組成物 |
JP2006254877A (ja) * | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Fukuoka Prefecture | 糖脂質を含んだキャリア及びそれを用いた遺伝子導入法 |
JP2006282604A (ja) * | 2005-04-01 | 2006-10-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | 金属キレート構造を有するグリセリンエステル誘導体 |
JP2009536030A (ja) * | 2006-05-05 | 2009-10-08 | モレキュラー、トランスファー、インコーポレイテッド | 真核細胞のトランスフェクションのための新規試薬 |
WO2009027820A2 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Purdue Pharma L.P. | Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof |
WO2009086558A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
US20100055169A1 (en) * | 2008-04-16 | 2010-03-04 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
Non-Patent Citations (26)
Title |
---|
"Emulsion and Nanosuspensions for the Formulation of Poorly Soluble Drugs", 1998, SCIENTIFIC PUBLISHERS, pages: 267 - 294 |
"Jikken Kagaku Kouza 14", 2005, MARUZEN, article "Synthesis of Organic Compounds II", pages: 1 |
"Jikken Kagaku Kouza 15", 2005, MARUZEN, article "Synthesis of Organic Compounds III", pages: 153 |
"Jikken Kagaku Kouza 16", 2005, MARUZEN, article "Synthesis of Organic Compounds IV", pages: 1 |
"Jikken Kagaku Kouza", 2005, MARUZEN, article "Synthesis of Organic Compounds I", pages: 374 |
"Jikken Kagaku Kouza", 2005, MARUZEN, article "Synthesis of Organic Compounds III", pages: 1 |
"Jikken Kagaku Kouza", 2005, MARUZEN, article "Synthesis of Organic Compounds IV", pages: 1 |
"Jikken Kagaku Kouza", 2005, MARUZEN, article "Synthesis of Organic Compounds V", pages: 186 |
ACC. CHEM. RES., vol. 32, 1999, pages 624 |
ARCH. BIOCHEM. BIOPHYS., vol. 212, 1981, pages 186 - 194 |
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1510, 2001, pages 152 - 166 |
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 39, 1991, pages 2219 |
D. D. LASIC; F. MARTIN: "Stealth Liposomes", 1995, CRC PRESS INC., pages: 93 - 102 |
FEBS LETT., vol. 99, 1979, pages 210 - 214 |
J. AM. CHEM. SOC., vol. 122, 2000, pages 6900 |
J. AM. CHEM. SOC., vol. 123, 2001, pages 4653 |
J. AM. CHEM. SOC., vol. 124, no. 10, 2002, pages 2092 |
J. CE7L. BIOL., vol. 66, 1975, pages 621 - 634 |
J. MOL. BIOL., vol. 13, 1965, pages 238 - 252 |
JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 103, 1981, pages 4194 - 4199 |
LIPIDS, vol. 9, no. 11, 1974, pages 913 |
NUCLEIC ACID RESEARCH, vol. 32, 2004, pages E175 |
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 75, 1978, pages 4194 - 4198 |
R.C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations", 1999, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT MBH |
See also references of EP2567952A4 |
T. W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS INC. |
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9845306B2 (en) | 2010-04-28 | 2017-12-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cationic lipid |
JPWO2011136368A1 (ja) * | 2010-04-28 | 2013-07-22 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
US9920028B2 (en) | 2010-04-28 | 2018-03-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cationic lipid |
US9408914B2 (en) | 2010-04-28 | 2016-08-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cationic lipid |
JP5902616B2 (ja) * | 2010-04-28 | 2016-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
WO2012108397A1 (ja) * | 2011-02-08 | 2012-08-16 | 第一三共株式会社 | 新規脂質 |
WO2013065825A1 (ja) * | 2011-11-02 | 2013-05-10 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
AU2012333477B2 (en) * | 2011-11-02 | 2017-05-04 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cationic lipid |
US11590229B2 (en) | 2011-12-07 | 2023-02-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
US11382979B2 (en) | 2011-12-07 | 2022-07-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
US11679158B2 (en) | 2011-12-07 | 2023-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
JP2018111707A (ja) * | 2011-12-07 | 2018-07-19 | アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 活性作用物質の送達のための生分解性脂質 |
US11246933B1 (en) | 2011-12-07 | 2022-02-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
JP2015500835A (ja) * | 2011-12-07 | 2015-01-08 | アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 活性作用物質の送達のための生分解性脂質 |
US11633479B2 (en) | 2011-12-07 | 2023-04-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
US11633480B2 (en) | 2011-12-07 | 2023-04-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
US11400158B2 (en) | 2011-12-07 | 2022-08-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
US11612657B2 (en) | 2011-12-07 | 2023-03-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
WO2016002753A1 (ja) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
JPWO2016002753A1 (ja) * | 2014-06-30 | 2017-06-01 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
CN106458884A (zh) * | 2014-06-30 | 2017-02-22 | 协和发酵麒麟株式会社 | 阳离子性脂质 |
US10500158B2 (en) | 2014-06-30 | 2019-12-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cationic lipid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2567952A1 (en) | 2013-03-13 |
JPWO2011136369A1 (ja) | 2013-07-22 |
EP2567952A4 (en) | 2015-11-25 |
US20130129811A1 (en) | 2013-05-23 |
JP5902617B2 (ja) | 2016-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5902617B2 (ja) | カチオン性脂質 | |
JP5902616B2 (ja) | カチオン性脂質 | |
JP6182458B2 (ja) | カチオン性脂質の組み合わせを含有する脂質ナノ粒子 | |
JP6182457B2 (ja) | カチオン性脂質を含有するドラックデリバリーシステムのための脂質ナノ粒子 | |
JP2018030844A (ja) | カチオン性脂質 | |
JP6226476B2 (ja) | カチオン性脂質 | |
JP6495408B2 (ja) | カチオン性脂質 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11775150 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2012512924 Country of ref document: JP |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2011775150 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2011775150 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13643338 Country of ref document: US |