JPS61161246A - 置換アルキルートリ置換アンモニウム界面活性剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明＋ｊ：、　Ｎ、−（ω、ω−１−ノアルー１ギノ
）−およびＮ−（ω、ω−ノアルアルギノ）−アルカ−
１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−１−り置換アンモニウム界面活
性剤に関オろちのである。

［発明の背景および構成１ 本発明はクリヤ［ｌ−ルをにｌ；礎と市ろ陽イオン化合
物に関」る。

本発明に係る化合物は、式（１） ％式％（１） １式中、Ｔ（’およびＴ（２は同一であるか、または異
なイζ、炭素原ｒ−１１１Ｇ〜２２個１／）アルキル」
′たけアル）−１ニルであり、Ｉえ３、Ｒ’および［３
１０［司−・であるか、ま）゛こ（」異ム゛つて、水素
、炭素原子数１〜８　ｆｌｌ’ｉｌのアルギル、アリー
ル、炭素原子数７〜１１ｆ１７・１のアラルギルでやり
、また（」Ｒ３、ＲＩによびＩＮ′の；１らの２６し７
くは３個が一緒にム゛っている場合、ギヌクリジノ、ピ
ペリジノ、ピロリジへまたはモルホリノを形成し、ｎ　
ＩＪ：　Ｉ〜８であり、×（」製薬上許容し得ろ陰イオ
ンであろ］また（」その光学異性体によって説明される
。

これらの化合物は、陽イオン界面活性剤を適用ｉ〜るこ
とかできろ多くの用途のい４゛れにら使用するごとがて
きる。例えば、これらは、工業的用途、食物または飼ギ
」、医薬製剤、美容関係の組成物、また（Ｊ界面活性剤
が使用できるその他の分野て使用オろごとができろ３、 これらの化合物は薬学的に非毒性の化合物であるため、
美容術に、例えばメ　ギャップ、［−１釦、アイソヤド
ー物質にも使用でき、さらにマニギ：Ｊア、ポデーロー
シミ１ン、保湿クリーム等にム使＋１１できろ。これら
の化合物はさらに、中独また（」他の物質と組み合わ且
て、ノヤンプ−、ヘアーＪンティンヨナ−、パーマ液ム
１．＜は直毛イ１剤のよＪ）な毛髪への適用のために、
また（Ｊヘアクリーム、ゲル等の成分として使用できろ
。

特に興味深いのは、これらの化合物を医薬製剤、特に軟
膏、ゲル、ペースト、クリ−１，等のごとき局所製剤に
使用することであり、中でもリポソームを含め医薬製剤
の製造のための使用である。ごの製剤の堅ろう性け、製
剤を作るために使用する水溶液の量に依存する。本発明
化合物を含有するかかる製剤の場合、水溶液において不
溶の、またはごくわずか１．か溶解しない薬物を可溶化
することができ、その結果、生体に対してより高い薬物
濃度を提供することができろ。

医薬製剤の場合、本化合物（」、クリーム、ぺ−スト、
／７’ル、コロイド分散液等の製剤に対し陽イオン界面
活性剤が許容され得る情況で使用することかできろ。そ
の他の情報については、レミン）・ンス・ファーマシ：
Ｊ−ティカル・ザイ」、ンンズ（１（ｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ　　Ｔ月＋ａｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ）第１Ｔｉ版（マッシ・パフリッシング・カン
パニー。

イ　ス！・ン、ペンンルハニア）（＋９８０）、アーザ
−・オーツル編Ｊ［たはその他の医薬製剤に関４−る標
べＱ的？ｊ論文を参照できる。

本発明化合物（Ｊ１リポソームの製造に特に有用である
。リボソー〕、（」、通例球状の、同心の脂質二層構造
から成る微細な小胞（また（Ｊ泡）である。

構造的に（」、リポソームは数百オンゲスト「Ｊ−ム〜
数分の１ミリメートルの長管形ないし球形の太きさお、
Ｊ−び球状の範囲である。全体の球状にかかわりなく、
この二層構造（」、一般に、各々の薄膜をその隣接物か
ら隔てている水層を伴う、閉じた同心の薄膜として構成
されている。小胞の犬きざは、通常直径２０〜３０，０
００ｎｍの範囲である。

薄層間の液体の層は、通常３〜１０ｎｍである。

最ムｊ去い用語において（Ｊｌ　　リポソーム（Ｊｌま
た（」そイ１以（二の界面〆１も外削かＩ〕〕製造され
ろ３７例えば陽イオン性、中性、１へイオン性Ｗ面活性
剤等、いかなる型の界面活性剤もリボソ　ノ、に使用可
能であると煮えられてきたが、下に６：Ｉ電（７たリボ
ソー）、（」、経験上、今［１まで完全に取り組まれて
いない幾つかの問題点を有している。リボソー）、の製
造に今ｌ」まで使用されてきた第二級アミン類（」、小
胞自体の貯蔵ができろ程充分化学的に安定でない（短い
貯蔵寿命）か、また（コ、そのアミンの４ｉＩｉ造が、
リポソーム構造から浸出し得るようなものであるかのい
ずれかであった。さらに、第二級アミンの１つであるス
テアロイルアミンは毒性の懸念があり、よってリボソー
ｌ・の−成分としての使用が制限される。式（１）の化
合物はこれらの欠点を有１．ていない。式（１）の化合
物のエーテル結合（Ｊ、リボソー１・中で非常に安定で
ある。式（１）の化合物はステアロイルアミン類および
その他の第二級アミン類がそうであるようにリポソーム
母体から浸出することもなく、また他の方法で拡散する
こともない３、毒性（」式（Ｉ）の化合物については全
く無関係である。

正に荷電した医薬製剤、特にリボソー１−（」薬学上好
都合なものである。唾乳類の細胞（Ｊ負に荷電している
ため、正に荷電している物質が提供されると、膜への４
７１着および膜による吸収がより良くなる結果となる。

典型的に（ｊ、本発明に係るリポソーム調製物は薬物０
０５〜１０重量％、その界面活性剤構成成分の１〜１０
０％を式（１）の化合物が占めている界面活性剤１〜２
０重里％、および水溶液、即ち＋００容里％とするに足
る量の、塩および緩衝液を含んでも含まなくてもよい水
からなる。特に好ま１．いのは、１〜５％の薬物および
界面活性剤成分の５０重量％また（Ｊそれ以」−を占め
る式（１）の化合物を含有する製剤である。最も好まし
いのは、薬物５重量％、唯一の界面活性剤成分であって
２００重量の屑で存在する式（１）の化合物、および１
００容量％とするに足る（、Ｓ）量の水溶液を含有する
製剤である。

１６一 式（１）の化合物を用いて製造された本発明に係る製剤
、特にリポソーム（」、範型（貰の１重ｆ４％％または
それ以」二を占める式（Ｉ）の化合物を、中性リポソー
ム形成物質と共に使用１．た場合に（」、正に荷電した
物質の性質を示す。したがって、リポソームの製造に用
いられるその他の賦形剤、界面活性剤等を、この製剤に
使用することができろ。製剤中に１％また（」それ以」
二の式（Ｈの化合物が存在ずろ限り、式（Ｉ）の化合物
と第二の界面活性剤とのいかなる組め合わせを用いても
よい。

使用可能な第二の界面活性剤は、例えば三成分系また（
ｊ複合脂質、クリセリド、セリド、ニトリドおよびステ
リド、即ち親水基がリン酸、カルボン酸、硫酸、アミノ
、ヒドロキシまた（」コリン基であり、親油基がアルキ
ルもしくはアルケニル、ボリオキシアルギレンまたは少
なくとち１個の芳香族もしくはシクロアルギル基により
置換されているアルキル基である、幾つかの化合物のう
ちの１つである。ポリエヂレンオキンまた（Ｊグリコー
ル基を用いることができる。本製剤への組み合わせに好
適な他の界面活性剤は、マクーヂＪオンズ・ティターン
エンツ・アンド・エマルノファイアーズ（ＭｃＣｕｔｃ
ｈｅｏｎ’ｓ　　ＤｅｔＯｒｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　
Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）　；じよびマクーヂエオンズ
・ファンクノジナル・マテアリアルズ（ＭｃＣｕｔｃｈ
ｅｏｎ’ｓ　　Ｆｕｎｃｔｉ−ｏｎｎａｌ　　Ｍａｔｅ
ｒｉａｌｓ）　（アルレット・パブ・カンパニー、リッ
ジウッド、ニュージャー）−１米国）に見出すことがで
きる。

好ましい第二の界面活性剤はリン脂質関連物質、例え（
Ｊ゛レノヂンボスファヂジル」−タノールアミン、リソ
レノヂン、リソポスファヂジルエタノールアミン、ホス
ファチンルセリン、ホスファヂノルイノノト−ル、スフ
ィンゴミエリン、セファリン、カルノオリピン、ホスフ
ァデシン酸、セレブロシド類、ソセヂルホスファート、
ボスファヂノルコリンおよびジパルミトイルポスファヂ
ノルコリンである。さらに、リン非含有脂質は、例えば
パルミチン酸セチル、グリセリルリンンオレア−１・、
ステアリン酸へキザテノル、ミリスチン酸イソプ〔ノビ
ル、アムポテリン酸アクリル酸重合体、トリエタノール
アミン−ラウリルスルフアート、アルツノノイル−アリ
ールスルホナ−１・等である、。

その他の添加物（ｊ１長鎖アル：〕−ル類およびフォー
ル類、例えばコレステ［７−ルのようム゛ステ〔ｌ−ル
類、例えばリン酸ノセヂルナトリウムのような脂肪アル
コールのリン酸エステル類、例えば硫酸セヂルナトリウ
ムのようなアルギルスルフアート類、ポリペプチドのよ
うなある種の重合体、および蛋白質であってよい。

典型的には、リポツームロ、その全体の大きさおよび薄
層構造の性質に基づき、３つの種類に分（プることかで
きる。１９７７（ＩＥＩ２月のニコーヨーク学術Ｈ学会
議（ｔｈｅ　　Ｎ　ｅｗ　　Ｙ　ｏｒｋ　　Ａ　ｃａｄ
ｔ＋ｍｙＳ　ｃｉｅｎｃｅｓ　　Ｍｅｅｔｉｎｇ）での
１リポソームならびに生物学および医学にＪ’ｉｂｌろ
その用途１において提唱されたこの３分類とは、多層小
胞（ＭＬＶ）、小型単層小胞（ＳＵＶ）および大型単層
小胞（１，、ＬＪＶ）である。

ＳＵＶは直径がおよそ２０〜５０ｎｍの範囲であって、
水の区画をとりまく単一の脂質二層構造から成っている
。ＳＵＶが全く均一の大きさの単一区画の小胞であるの
に対し、ＭＬＶは大きさが１０゜０００ｎｍまで詰しく
ｙ１４なり、その構造（ｊ多区画であって、１以上の二
層構造を含んでいろ。ｌ、　Ｕ　Ｖリボソー）、（Ｊ約
６００ｎｍ〜３０，０００ｎｍの範囲という大きな直径
の故にこのように命名され、これは１以上の二層構造を
含む。

リポソームは数多くの方法により製造できるが、その全
てが３種の異なる型のリポソームを生成ずろ訳ではない
。例えば金属プローブをＭＬＶの懸濁液中に直接浸漬す
ることによる超音波拡散（Ｊ、ＳＵＶを製造する一般的
方法である。

ＭＬＶ級のリポソームの製造は、通常、適当な何機溶媒
に脂質を溶解し、次にこの溶媒を気体または空気流の下
で乾燥することを含む。これにより、容器の表面に乾燥
脂質の薄い膜が残る。次いで水溶液を、容器の壁面から
１肘質物質を遊離させるために振とうしながら、容器に
導入する。この方法は脂質を拡散し、その結果脂質（Ｊ
脂質凝集体またはリポソームを形成する。

Ｌ　Ｕ　Ｖ種のリポソームは、脂質の薄膜を蒸留水また
はある種の水溶液で徐々に水和ケることにより製造でき
ろ。

別法として、リポソーム（」凍結乾燥によって製造でき
る。この方法は、脂質を窒素気流−トで乾燥して膜にす
ることからなる。次いてこの膜を揮発性溶媒に溶解し、
凍結ｊ７、凍結乾燥装置に入れて溶媒を除去する。薬物
を含有する医薬製剤を製造するためには、その薬物の溶
液を凍結乾燥した脂質に加え、１〜かる後リポソームを
生成さ口゛る。

種々の型のリボソー１、を製造する様々な方法か定期刊
行物および特許文献に記載されている。リボソー１・製
剤に関する特別な論証および情報については、パカノお
よびウエインンコタイン［アニコアル・レビコー・オブ
・バイオフィックス・アント・バイオエンジニアリング
（Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　１ｌｉｏ−ｐｈｙｓｉｃ、　Ｂ
ｉｏｅｎｇ、）７．　４３５−６８（１９７８）］なら
びにススジおよびパパハンヨボーロス［アニコアル・レ
ヒコ−・オブ・バイオフィックス・アント・バイオエン
ジニアリング（Ａｎｎ、　Ｒ（！Ｖ、　Ｂｉｏ−ｐｈｙ
ｓｉｃ、　＋３ｉｏｅｎｇ、）９−１４６７−５０８　
（１９８０）１による論証、ならびに数多くの特許文献
、例えば米国時Ｆ１４，２２９．３　Ｇ　０号、４，２
２４，１７９号、ｄ、１２７，３４４号１．’ｌ、１９
３，８９３号、４．２１７．３４　／Ｉ号、４，２４１
，０４６号、４゜０７８．０５２号および４，２３５，
８７１号を参照できる。

本発明化合物はＤ　、Ｌ−異性体のラセミ混合物として
、Ｊ′には個々の［）またけ■７異性体として製造でき
ろ。■〕または：　ｒ、、ｙ出発物質を利用することが
できろため、ある種の本化合物（」個々の異性体と１、
て容易に製造できる。しかしながら、特定の異性体を指
定しない限り、本発明（月〕、Ｉ７−ラセミ体と同様、
純粋なＩ〕または■７異性体の両者を包含するものと解
ずろべきである。

式（１）の化合物ｉｌｌ　１個の不斉部位（＊とじて上
に示した）参有オろので、ノアステレオマ　として存在
しｉＵる。式（１）の個々の異性体化合物（」、本明細
書中では、時には「配列用［川」とも呼ばれるＩ（月〕
ΔＤのＲ−８規約を用いて命名しである。

Ｒ−８規約の記載は、例えば「イントロダクノヨン・ト
つ・オーガニック・ケミストリー（Ｉ　ｎ　ｔ　ｒｏｄ
ｕｃ−Ｌｉｏ　　ｔｏ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）Ｊ　（Δ、ストライトウィーザー・ジコニ
アお上ひＣヒ　スコック著、マクミラン・パブリソノン
グ・カンパニー、ニコーヨ−り、１９７６）１１０〜１
１７Ｉ頁に見出すことができる。適当な場合に（」、化
合物の光学活性は当該化合物の溶液が偏光面を回転ざ■
ろ方向を示す（＋）、（−）また（」（±）にＪ−って
表示できる。

［定義］ 炭素原子数６〜２２個のアルギルとは、６〜２２個の炭
素原子を有する完全に飽和したアルカンの直鎖または分
枝鎖基を示）２、ヘキシル、ｌ＼プヂル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデノル、ドブノル、！・リデンル、
テトラゾノル、ベンタデノル、ヘギザデノル、ヘプタデ
シル、オフタテノル、ノナデノル、エイコノル、ヘンエ
イコソルおよびドコンルを包含する。

炭素原子数６〜２２個のアルケニルとは、１よたけそれ
以上の不飽和結合を有ずろ炭素原子数６〜２２個の任意
の不飽和炭素の直鎖または分枝鎖基をさし、ヘギセニル
、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウン
デセニル、ドブニル、ｌ・リゾセニル、テトラゾノル、
ペンタデセニル、ヘギザデセニル、ヘプタテセニル、オ
クタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイ
コソエニル、およびドーＪセニルを包含する。

炭素原子数１〜８個のアルキルと（Ｊ１メチル、ｌデル
、プロピルおよびブヂル等、オクチル基を含めオクチル
基までの直鎖または分枝鎖アルギル基、ならびにこれら
の化合物の位置異性体である基をさす。

アリールはヘンゼンまたはナフタレン等をさす。

炭素原子数７〜ｌ　Ｉ　ｆｉ、’Ｕのアラルギルとは、
ヘンシル基、フェネチル、３−フェニルプロピル等のよ
うにベンゼン環が結合しているアルギル基を有する基を
さす。

薬物とは、人または動物における疾病の予防、診断、緩
解、処置または治療に使用する、食物以外の任意の治療
または予防物質をさす。

製薬」二許容し得る陰イオンと（Ｊｌ　それ自身非１１
を性であり、またはその他の点で製薬上許容でき、かつ
化合物を製薬」−非許容性に（、ない陰イオンである。

このような陰イオンの例（」、フルオリド、クロリド、
プロミド、およびヨーノドのごときハライド陰イオンで
ある。硫酸、亜硫酸、リン酸、および硝酸のごとき無機
陰イオンちまた使用することかできる。有機陰イオンは
、酢酸、プ〔ｌピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、
修酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルポン酸、　ｐ−ト
ルエンスルホン酸、等の単純な有機酸から誘導できる。

ｒＺＪと（Ｊｌその化合物のシス形をさす。

式（１）の好ましい化合物は、ＩＮ’および１じが同一
で、炭素原子数Ｃ１ｏ　”　Ｃ２゜のアルギル、また（
Ｊ炭素原子数Ｃ１ｏ−Ｃ２ｏのアルケニルであり、Ｉｔ
　’、Ｒ４およびＲ５がｌデルまたｌ」ｌデルであり、
ｎが１〜４であり、Ｘがハライドイオンである化合物で
ある。やはり好ましいの（」、Ｒ１が炭素原子数１４〜
２２個のアルギルまたけアルケニルであり、Ｒ２が炭素
原子数６〜１４個のアルキルまたはアルケニル基である
化合物である３、 最も好ましいのは以下のラセミ化合物およびそれらの光
学異性体である Ｎ−（２，３−ジーオクタデンルオギン）−プロパ−　
１−イルーＩマ、Ｎ、Ｎｌ−リメチルアンモニウムクロ
リト、 Ｎへ（２，３−ジー（９−（Ｚ）−オクタデンルオギノ
））−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−１−リメヂルア
ンモニウムクロリド、 Ｎ−（２，３−ン−）４−（Ｚ）−デセニルオキシ乃−
プロバー１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムクａリド、 Ｎ〜（２，３−ジーヘキザデンルオギン）−プ（ｌパー
１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメヂルアンモニウムクＶコ
リド、 Ｎ−（２，３−ノーデノルオキシ）−プロパル１−イル
−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニ１：ノノ、り１゛ノ
リ　ド、 Ｎ−（２ｔ＼ギ→）−テンルオギノ　３−テノルオキノ
）−プ（ツバ−１−イノ「−Ｎ、Ｎ、Ｉで　）・リノチ
ルアンモニウムク［１ｊＪｌ・、 Ｎ−（２−−ヘギサデシルオギン−３−”ｊ−ノルオキ
ノ）−プ〔ｌパー　１−イルーＮ、Ｎ−ツメデルアミン
塩酸塩、 Ｎ−（９，１０−〕−デシルオオキシ−テカー１−イル
ーＦ寸、Ｎ、Ｎ−１−リメチルアンモニウトり「ｌリ　
ド、 Ｎ−（５，６−ノー（９−（Ｚ）　　オクタデセニルオ
キシ））−ヘギザー１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル
アンモニウムク「１すＩＳｌおよびＮ−（３，４−ジー
（９１７−）−オクタデセニルオキシ）−ブタ−１−イ
ルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウムク［ｌリド。

［発明の記載］ 本発明化合物は、ｎの値に応じて２種の方法によって製
造する。ｎ　カ月であり、本化合物がクリセ〔Ｊ−ルに
最も類似する場合、本発明化合物＋ｊ：　Ｉ）−マンニ
ト−ルから誘導する。マンニ１、−ルの２個の中央のヒ
トロギノｔｒｋを最初にケタールの生成、例えばアセト
ニドの生成によって保護４−る。次に残りの４個のヒド
ロキン基を、適当な長鎖脂肪酸を用いてエーテルに変換
する。次いでこの分子を各々３個の炭素原子を有する２
個のアルデヒ１ζ単ｈ１．ｒに化学的に分割するが、こ
こで２個の炭素は長鎖アルキルまた（Ｊアルケニル基で
置換されている。

次いてこのアルデヒド官能基を第三級アミンに変換し、
次に酸トｊ加塩または第四級アンモニウム化合物のいず
れかへとさらに変換ジーる。この方法を以下のように反
応式ｌによって例示する。

反応式Ｉ Ｃ１１２−Ｃ１ｌ−ＣＪＪ−Ｃ１ｌ−ＣＪＩ−ＣＩ−Ｊ
、　−にＣＨ２Ｃｌ（ＣＩＩ　　ＣＨＣ１ｆ　　ＧＩＩ
２→１　　　１＋１１１ ＣＨ２−ＣＨ−’ＣＩ−ｒ−Ｃ）Ｌ−ＣＨ−ＣＩＩ、−
Ｒ’ＯＲ”ＯｒＩｏ　　　ＯＩＩ　　０Ｒ２０Ｒ’ＣＨ
２−Ｃｌ２−　Ｃｌ−ｌｏ　　→ Ｒ’ＯＲ２０ ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＩ−１２→ Ｒ’ＯＲ”ＯＮ　　（Ｒ）。

ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＩ−１２ Ｒ’ＯＲ’ＯＮ＋（Ｒ）３Ｘ− この反応式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であり、
Ｒは上記のＲ３、ＩＩ’および丁１５と同じ意義を有す
る。以下の反応式および実施例中、アセトニドという用
語とイソプロピリジンという用語は互換性を持って使用
していることに留意されたい。

式ＩのＩ）−マノＩ・二―−ル−３，４−アセト二１・
（」既知の化合物でＡ）す、ウィギノス、ｌ・　１・゛
、ツヤナル・オツ・ケミカル・ソサエティ（、Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）　　Ｉ　３　　（１９４６）またはモルペイ
ン、０およびティセラント１Ｍ　５ジヤーナル・オブ・
ケミプＬ）し・ソザ、、Ｉ−ティ、パー；）−ンス・ト
ランザクノーｙンズ（、Ｊ　、　Ｃｈｃｍ、　Ｓｏｃ、
　Ｐｅｒｋｉｎｓ　　Ｔｒａｎｓａ−ｃｔｉｏｎｓ）　
Ｉ　　（６）、１３７９（＋り７９）の方法に従って製
造できろ。式１の化合物を生成ずろため（こ（」、アセ
トン（こ入れた■〕−マンニー１・−ルおよび２．２　
ンメトギノプ［１パンの混合物に過塩素酸を加え、１，
２：　３．４：　５．（’ｉ−ｈリイソプｔフピリノン
ー１）−マンニド　ルを生成ケろ。次いでこの化合物を
７０％酢酸に溶解し、１１７２時間加熱し、酢酸エチル
から結晶化するとＩ〕−マンニトール−３，４−アセト
二Ｆが得られろ。

化合物２を生成ずろためには、アセトニドをンメチルホ
ルムアミド、シエチルホルノ、アミド等のごとき適当な
極性溶媒に溶解する。ここに、水素化すｌ・リウ１３の
ような強塩基を室温下に加えろ。

次いてこの混合物を、撹拌しながら好ましく（」約３０
〜１００℃、より好ましく（」約５０°Ｃに、およそ３
０〜９０分間、好土Ｌ　＜　ｔＪ約６０分間加熱づ−ろ
。次いでここに、オレオイルアルコールのトニルエンス
ルポン酸ニスアルまたは１−ブ［ｌモヘギザデカンで代
表されろ所望の鎖長のアルギル化剤を加えろ。アルギル
化剤の添加後、を晶度を約５０°Ｃおよび１５０℃の間
、好まし１１約９０℃に」−げ、さらに最長２時間、好
ましくは約２時間撹拌オろ。塩基／加熱／アルギル化剤
／加熱の工程を５回反復する。最初の添加において（Ｊ
、塩Ｊ１ζは使用するアセト二Ｆの量に対し等モル量を
加え、アルギル化剤（」等モル量を加えろ。化合物２を
生成するために、加熱しながら１モル重の塩基を加え、
続いて加熱しながら１モルｍのアルギル化エステルを加
え、撹拌ずろとい・うこの工程を４回反復セる（合計５
回）。

化合物３、マンニトールテトラエーテルセＩ・二１・で
代表されるケタールを加水分解゛４−ろことによって製
造する。この加水分解（」、テトラヒ−３１＝ トロフランのような極性の水溶性有機溶媒を使用する１
相反応どして実施する。好ましくはこの加水分解は、ト
リフルオロ酢酸中の水１０％溶液によって行なう。有機
溶媒中のマンニトールテトラエーテル（化合物３）の溶
液および酸水溶液を、イつずかに加温して、即ちおよそ
５０℃またはこの前後でおよそ１時間撹拌する。次いで
溶媒を蒸発させ、残った酸を、トルエンのような溶媒を
用いる共沸蒸留によって除去する。

アルデヒド４は、ジオール３を、り［７０ホルムにより
最も良く代表される溶媒中で、酸化剤、好ましくは四酢
酸鉛のごとき酸化体で処理することにより製造する。こ
の反応を実施するには、わずかにモル過剰の四酢酸鉛を
使用する。混合物をほぼ周囲温度で最長４時間、好まし
くは約２時間撹拌し、この時点でエチレングリコールを
添加し、引き続き速やかに相当量の水を加えることによ
り、過剰の四酢酸鉛の反応を停止させる。得られた粗製
アルデヒドは常法により回収し、ざらに精製することな
く次工程に直接使用することができる。

３２一 式５の化合物を生成ずろため、塩酸）置換アミン（置換
基は」二のＲ３、Ｉｔ４およびＲ’の意義をＩＦ・）−
る）をアルコール、好ましくはメタノールに溶解し、こ
の溶液に２／３モル量の無水酢酸すトリウノ、を加える
。この混合物を約１時間室を品で撹拌し、生成する塩化
ナトリウムを濾去４″ろ。次にこのメタノール溶液を、
−」二で得た粗製アルデヒドに加える。第２の溶媒、好
ましくはテトラヒト［１フランを次にこの混合物に加え
、続いて分子篩を加える。

次いでこの混合物に、わずかにモル過剰の還元剤、好ま
しくは水素化シアノはう素ナトリウｌ、を加え、混合物
をわずかな昇温下、好ましくは約７１ｏ〜６０℃で最長
３日間撹拌する。次に、有機溶媒を加え、ここにＨ　Ｃ
　ｌカスを吹き込むことにより、この生成物を塩酸塩に
変換する。

次に、塩化アルキルまたはアラルギルを、１・り置換ア
ミン物質を入れた反応容器中に圧縮１，、この後反応容
器を密封し、約５０℃〜１００’Ｃ、好ましくは約７０
℃で最長４８時間加熱することにより、四級アンモニウ
ム化合物を製造１″ろ。ごの方法により式（１）のテト
う置換アンモニウムクロリド生成物（ここで各１１　Ｔ
；Ｊ前に定義した１１３．１１４またｉＪ　Ｒ５であっ
てよいが、ただし１工３、Ｒ’、Ｊ：たは■也５のい′
４′れかがアリールとして定義されるとき、そのアリー
ル基は１・り置換アミン」−に存在する）が得られる。

別法として、１１が１であり、Ｒ１およびＲ２が同一で
ない式（１）の化合物を製造したい場合（」、以下の反
応式１１の流れ図によって製造することかできる。

反応式１１ ％式％ この反応式中、旧まベンジルである。Ｉｔ’およびｎ２
ｉｊｉ’＋ｉｊ記と同意義であり、Ｉｉ’は１１２と（
Ｊ異なる３゜ 式７の２．５−ンベンジルーＩ）−マンニト−ル（，１
１バゲット、Ｎ、わ、１；びストリブレヒル、ツヤ−ナ
ル・オブ・ケミカル・ソザ」、ティ・パーキン１　　（
、Ｌ　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　　Ｐｅｒｋｉｎ　　
Ｔ　　）、　１３２３（＋９７７）の方法により製造し
た。濃硫酸を、シメチルホル１＼アミド中のＤ−マンニ
Ｉ・−ルおよびベンズアルデヒドの溶液に加える。室温
で３日間撹拌した後、この溶液を氷水、炭酸カリウムお
よび石油エーテルの混合物中に注ぐ。次にこの１゜３　
４．６−ノー〇−ベンジリデンーＤ−マンニト−ルを塩
化ベンジルに溶解し、水酸化カリウム末を加える。この
混合物を１４０°Ｃに３０間加熱し、次いで冷却し、水
で希釈する。クロロホルムで抽出し、続いて水洗すると
２，５−ソー０−ベンジル−１，３・４．６−ジーＯ−
ベンジリデンーＤ−マンニトールが得られる。この化合
物をエタノールおよび水に溶解し、ＩＭＴ−（Ｃｊ２．
で処理する。４１／２時間還流した後、反応混合物を冷
却し、炭酸バリウムで反応停止させ、蒸発乾固する。固
体の残留物を熱酢酸エチルと共に摩砕し、次いでこれを
蒸発させると２．５−ジー０−ベンジル−Ｄ−マンニ）
・−ルが生成する。

ジベンジル−Ｄ−マンニトールを乾燥溶媒、例−３６〜 えばアセトンに溶解し、ここに１／２モル量の硫酸銅お
よび少量の濃硫酸を加える。この溶液を周囲温度で約４
８時間撹拌し、この時点で混合物を弱塩基、好ましくＩ
Ｉ炭酸ナトリウムにより反応をしずめ、さらに反応が逐
行される時間だけ撹拌する。溶媒（コケタールの供給源
でもある。

１位および６位のヒドロギシ基を次に強塩基および１−
ハロアルギルまたは１−ハロアルケニル基によってエー
テル化する。ケタールを、ギンレン、トルエン等のよう
な非極性溶媒に溶解し、これに水酸化カリウム末のよう
な粉末塩基および１−ハロアルキルまたは１−ハロアル
ケニル物質を加える。化合物８を生成するためにこの混
合物を約４時間加熱還流する。

次に、テトラヒドロフラン／メタノールのごとき適当な
溶媒中での接触水素添加分解により、２個のベンジ゛ル
基を除去する。１０％パラジウム／炭素のような重金属
触媒を使用する。この反応は、適当な水素添加分解装置
中で、この例では、約６０６Ｃ〜８０８Ｃに加熱し、約
６０ｐｓｉの水素下で約４８時間実施する。

０１ｊ述の水素添加分解で得られたノオールを、化合物
９の製造のために」−に記載したのと同一の方式でエー
テル化する。

テトう置換■〕−マンニトールー３．４−ケタールが得
られたならば、式２から式（１）に至る変換の際」−に
説明ｊ刃こ一連の工程によって、これを式（Ｄに変換す
る。

ｎが２〜８である化合物は、対応するトリオールから製
造する。この反応工程に対する式は、以下の反応式１１
＋に述へる。この式は、ｎが１である化合物Ｉの製造に
ら使用できろ。

反応式ＩＩ＋ １１ｏｃｌ＋２−−ｃｎａｌｌ　　（ＣＩＩ２）ｎ−Ｉ
Ｃｌｌ、Ｏ１１→Ｃ１１２−ＣＩＩ−（Ｃ１１２）ｎ−
、ＣｌＩ２０ＣＩＩ２ＣＩｌ＝　ＣＩＩ、→Ｃ１１，−
ＣＩＩ、−（ＣＩＬ）ｎ−、ＣＩＩ、）Ｃ１１２ＣＩｌ
＝　Ｃ１１，→Ｒ’０　１ｉ２０ Ｉ　Ｇ　　　　　　Ｃ１１２−Ｃ１１，（Ｃｌｌ、）ｎ
−、ＣＩｌ、Ｏ１ｌ→１ｉ’ＯＲ２０ この反応式中、ＩＩ’およびＲ２１Ｊ：　１ｊｉｉ　記
と同、ひ義である。式（１）においてＲは１３、Ｉｔ’
およびＲ’と同一である。

式１２の化合物（Ｊ文献で知られているか、にたは化学
物質供給会社から溝入できるか、または本明細書中に示
すように製造することができる。

式１３のケタール、好ましくはアセトニドを、適当なト
リオールをアセトンに溶解し、少量の濃硫酸を添加する
ことによって製造する。この反応ｉ−＋、溶液を室温で
最長約４時間、好ましく（」約２時間撹拌することによ
り逐行できる。次に得られたケタールを標ベヘ的な分離
手段によって回収する。

次いで、未反応の１位のヒドロキン基を、アリルエーテ
ルすなわち化合物１４を形成させることにより保護する
。この反応は、該アルコールをジメチルホルムアミドの
ような乾燥した双極性非プロトン性溶媒に溶解すること
によって実施する。

水素化すトリウムのような強塩基（等モル量）をアルコ
ールに加え、これを周囲温度で規定の時間撹拌し、次い
で同じ時間８０℃〜１００℃に温める。次に塩化アリル
の約５０％モル過剰量を、４温下に撹拌しつつ添加する
。撹拌および加熱はさらに３０〜１２０分間、好ましく
は約６０分間継続する。次いで生成物を抽出し、クロマ
トグラフィ一手段でさらに精製する。

次に、強酸の希釈溶液、例えばｌＮｌＩＣ，９によって
ケタールを化合物Ｉ５に加水分解するが、この反応はメ
タノール、エタノール等のような極性溶媒中で実施する
。加水分解を逐行さ且ろため、反応混合物は幾分加熱す
る。好Ｊ゛シ＜は溶液（」約２時間約５０℃に加熱する
。

ジオールずなイつち化合物Ｉ５を、式１から式２に至る
変換に際して上」−に述べたと同一の方法により、ジエ
ーテル、化合物１６に変換する。ここで再び水素化ナト
リウムのような強酸基および適当なアルキルまたまアル
ケニルアル−１−ルのトノルエステルまたはハライドを
用いて、ジメチルホルムアミドのような乾燥１刀こ双極
性非プ〔１１・ン性溶媒中でエーテル化を行なう。１モ
ル当量のアルギル化剤を各回毎に使用して、この反応を
２回反復する。前述のとおり、この反応（Ｊ昇温下、好
ましくは５０°Ｃ〜１５０℃、より詳細には約９０８Ｃ
で行なう。

次に、ウィルギンソン触媒［トリス（トリフＪニルポス
フィン）、塩化ロジウム１に３１−〇、酸媒質中で、１
（）″Ｉアリルエーテル、化合物１６を加水分解する。

溶媒け」゛４−チルのごとき極性溶媒とし、好ま＋、　
＜　ｉＪテトラヒト 共に用いろ。トす」、−チル／触媒混合物を数時間、好
ましく（Ｊ約３時間還流し、この時点で追加の酸（ＩＮ
ＩＩＣｆｆｉ）を加え、還流をさらに数時間、およそ３
〜４時間継続七ろ。これらの条件で、アリルエーテルか
ら化合物Ｉ７に至る加水分解が実施できる。

まず、ｐ−トル上ンスルポン酸エステル中間体すなわち
化合物Ｉ８を作り、ここにジ置換アミンを加え、アミン
化合物ずなわし化合物１９を形成さＵ゛ろことにより、
アルコ１ールオなわ１ろ化合物１７をアミンに変換する
。例示を用いれば、アルコ−１しをピリンンのような適
当な溶媒に溶解し、ごこにｐ−１ルエンスルホニルクロ
リドを加えろ、。

この混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで氷水中で冷
却し、生成物を抽出手段によって回収ずろ。

ｔｌ　１生成物を直らにジ置換アミン、好ましくｉＪン
アルギルアミンに溶解１，、周囲〆晶度で約１１−１密
月容器に入れて１・り置換アミンの形成を行なう。

式１７の化合物をｐ−１−ル丁４ンスルホニルクｌ’７
リトと反応さＵ−ζ１１１製のトシラ　）・よするご−
遭こより、アル：１　ルすなわち化合物１７を、Ｒ’、
＋１”および／よたはＩ（°゛か窒素を有４′ろ環を形
成している四級アミンに変換ずろごとらできろ。この化
合物をメチルエチル）ｒｌ・ンに溶解（−２、ヨウ化す
ｌ・リウノ、を加える。混合物を５時間還流する。

得られたヨードプロパン化合物をジクロ［１メタンに溶
解１，、適当な環状含窒素化合物を加えろ４，この混合
物を加圧反応器に封入し、１００℃で４８時間加熱し、
この後り［１７トタラフイーを行な・）と、１工３、１
Ｐおよび■ｚ５が含窒素環、例えはギヌクリジンを形成
する適当４ｆ四扱アンモニウノ、化合物が得られる。別
法と１，て、アルコールす／．ｊ：　１つち化合物１７
をトノラード４−なわし化合物Ｉ８に変換し、次いでこ
れを密封加圧反応器中で反応ざ且て含ヨウ素化合物の生
成を経「に四級化合物を形成させろ。

ムしＲ３、Ｒ４およびＲ’のうち２個が含窒素環、例え
ばピロリジン、ペピリンンまたはモルポリンを形成して
いるならば、アル−ノール１７を１〕記のようにアミン
１つに変換する。次いで、化合物５から式（１）の化合
物に至る反応の際に上で述へたと同一の方法に従って、
アミン１つをジ置換アミン塩酸塩と反応さｌ−て式（１
）の対応化合物を生成オろ。

トリ置換アミンすなわち化合物Ｉ９は、この生成物を単
離ずろ手段として、最ら簡便には酸ト１加塩、好ましく
は塩酸塩に変換する。

次いで、」−の式（１）の製造に対して述べたと同一の
方法で、四級アンモニウム生成物すなわち式（Ｉ）を製
造する。

以下の実施例は、当該化合物と製造を例示し、医薬製剤
におけろその使用およびリポソームの製造の例を提供す
るものである。これらの実施例は単に例示のためのもの
であって、いかなる場合も限定を行なうことを意図して
はいない。

製造例１　　１．２＋３．４：５．６−）リイソプロピ
リジンーＤーマンニトール 過塩素酸（３．５＋４、７０％）を、アセトン（１００
ｍ，Ｍ）に入れたＩ）−マンニトール（１００ｇ）およ
び２．２−ジメトギシプロパン（７００ｍ児）の混合物
に添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、
重炭酸ナトリウ１、（５ｇ）を加えた。

この混合物を室温で１時間撹拌し、次にシ濾過１刃：二
。

Ｐ液を当初の１７２容量に濃縮し、水（５００ｍ，ｉ２
）で希釈して標記化合物を得た。

製造例２　Ｄ−マンニトール３，４−アセトニド １、２：３，４　　：５，６−）リイソブロピリジンー
Ｄーマンニトール（９０ｇ）を７０％酢酸（２　５　０
ｍ児）に溶解し、１　５時間４５℃に加熱した。混合物
を減圧濃縮して油状物よした。この油状物をトルエン（
１５０ｍｊＬ）に再懸詞し、再び減圧濃縮した。得られ
た油状物を酢酸エチル（４、００Ｊ）に溶解し、−５℃
に冷却した。この混合物から標記化合物を結晶化した。

実施例］　　１，３：４，６　　−ジー０−ベンジリデ
ン−■）　マン、ニー１・−ル ノメチルポルノ、アミ］・（（ｉ　００ｍｊ２）　　に
入れた１）　マンニー１・−ル（２（１０ｇ’）および
ｌ＼ンズアアルヒト’（２４［］　＋Ｊ、）の溶液に、
濃硫酸（４０ｍ、Ｉｕ）を加えた。ごの溶液を室温で３
１−１間撹拌した後、混合物を、氷水（６リツトル）、
炭酸カリウノ、（６０ｇ）および石油エーテル（１リッ
トル）の撹拌混合物中に注いだ。得らイまた固体をシ濾
過に、Ｊ−〜て集め、石油エーヴルで洗ａ１シ２、熱り
じノ［１ポルノ・と］（にＩＩＬ砕して標記化合物を１
７だ。ｍ、ｐ、１９０〜１９１０Ｃ８ 実施例２２，５−ジー０−／＼ンノルー１，３４、（ｉ
−ジー０−／＼ンノリデンーＤ−マンニト−ル 水酸化カリウム末（３７ｇ）を、塩化ベンジル（６４＝
兇）に溶解した１、３：４．Ｇ−シー０−ペンノリデン
−１）−マンニー１・−ル（］Ｏｇ）をｊ川えた。この
混合物を３時間１４０℃に加熱し、次いで冷却ｊ７、水
（２００ｍｊ２）で希釈ｊ刃こ。タロロポルムで抽出し
、続いて水洗し蒸発させると固体が得られ、これを石４
１１エーテルから結晶化して標記化合物を得た。ｍ、ｐ
、Ｉ（１２〜１０３°Ｃ６実施例３２．５−シー０−ヘ
ンツルーＤ−マンニト−ル Ｊ、タノール（１５０ｍ、Ｃ）および水（２２ｍり（ご
溶解した２、５−ジ−０−ヘンンル−１，３４，６−〕
−〕０−７＼ンノリデンーＤ−マンニト−ル＋０．９ｇ
）を＋Ｍ＋ｒｃｆｆｉ　（７ｍｆ）で処理１刀こ。

この混合物を４，５時間遍流した後、冷却し、炭酸ハリ
ウノ、で反応を停止１−さ■、蒸発乾固（２だ。固体の
残留物を熱酢酸エチルと）（に１ｑ砕し、次いで蒸発さ
■て標記化合物を得）こ。ｍ、ｐ、ＩＩ６〜１１７°ｃ
。

実施例４　１，２．１０−テカン）・リオール９−テセ
ンー１−オール（２５，０ｇ、１６０　ｍＭ）を、ｔ−
ブタノール（１００Ｊ）、アセトン（９（］　ｎ＋４）
および水（１０Ｊ）から成る溶液に溶解した。この溶液
に、トリメデルアミン−Ｎ−オキシド（２６，６ｇ、　
　２４０　ｍＭ）およびｔ−ブタノール（２５０ｍ、ｅ
）中の四酸化オスミラＪ−（５（１−４７＝ Ｏｍｇ）の溶液２　ｍｆ４を加えた。得られた溶液を窒
素雰囲気下で２０時間撹拌し、次いで１０％重亜硫酸す
トリウ１、（５０ｍｊ２）を加えた。混合物を濃縮し、
トリクＣ７Ｃツメタンに取り、２回水洗１７、Ｎａ２ｓ
ｏ４で乾燥し、濃縮すると１．２．１０−デカントリオ
ールがＡＩ＋状物として得られた。ごの物質はざらに精
製ずろことなく、下の実施例１６〜２２に記載した方法
に従って対応する式（１）の化合物の製造に使用した。

実施例５２，５−ジー０−ベンジル−■〕−マンニト−
ルー３．４−アセトニド 乾燥アセｌ−ン（１０００ｍｊｕ）に溶解した２、５−
ン−０−ベンジル−■）−マンニト−ル（４８ｇ。

１３３ｍＭ）を硫酸銅（ＩＩＸＩ　Ｏｇ、６２．６ｍＭ
）および濃硫酸（２ｍｆｌ）で処理した。室温で４８時
間撹拌した後、炭酸すトリウム固体の添加により反応停
止させ、この後３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
濃縮し、残留物をヘキザン／酢酸エチルから結晶化して
標記化合物３８．０ｇを得た。ｍｐ、７３−７１０ｃ。

次にこの標記化合物を、下の実施例１６〜２２の方法を
用いて反応させ、Ｎ−（９，１０−ノー（９−（Ｚ）−
オクタデセニルオキノ））−デカ−１−イルーＮ、Ｎ、
Ｎｉ・リメチルアンモニウムクロリドを得る。

実施例６２．５−ジー０−ベンツルー１．６−ジデノル
ーＤ−マンニト−ル−３，４−アセト二Ｆ ギシレン（３００ｍｊ２）に入れた２、５−シー０−ペ
ンシルーＤ−マンニト−ル−３，／Ｉ−アセトニド（１
０，Ｏｇ、　２５　ｍＭ）　、水酸化カリウム末（２３
ｇ’）および臭化デシル（４（］　ｎ＋４）の混合物を
４時間還流した。混合物を冷却し、ヘキサノ（３００ｍ
ｆｌ）で希釈し、過剰の塩をデカンテーションして除き
、乾燥シリカゲル（Ｉ　ｋｇ）のカラ１３に適用した。

ヘキサノ、続いてヘギザン中の０〜５０％エーテルのグ
ラジェントにＪ−り溶出して、標記化合物を油状物とし
て得た。

実施例７１．６−シデシルーＤ−マンニト−ル−３，４
−アセトニド 実施例６のノベンジル化合物（６０ｇ、８．８ｍＭ）を
テトラヒドロフラン／メタノール（１１，１００ｍりに
溶解した。窒素を数分間通気した後、１０％パラノウム
／炭素（１ｇ）を加え、混合物を６０ｐｓｉの水素の下
？こ７０℃で４８時時間上う（また。この混合物をシ濾
過し、濃縮して、標記化合物（４，３ｇ）を白色固体と
して得た。ｍ−１）、３６〜３９℃。

実施例８　Ｉ、６−シデシルー２，５−シヘキザテシル
ーＤ−マンニト−ル−３，１１−アセト二１・ １．６−ノデンルーＤ−マンニト−ル−３，４−アセト
二ＦＣ４，３ｇ、　８．５７ｍＭ　）、１；よびフＩＪ
モヘギザデカン（７，８４ｇ、２５．７ｍＭ）をキルン
（４０ｍｊｕ）に溶解し、ＫＯＩ−１（５，０ｇ）を加
えた。

この混合物を　１．５時間還流しつつ撹拌した。混合物
を冷却後、ノリカゲル（乾燥、２００ｇ　）カラム１−
にデカンテーションし、ヘギザン、続いてヘギザン中の
３％エーテルで溶出し、標記化合物（７，３ｇ）を油状
物として得た。

下の実施例１０．ＩＩおｊ；び１２に開示１．へ方法に
従い、（Ｓ）Ｎ、−（３−デシルオキノー２−ヘキザデ
ンルオギノ）−プロパ　Ｉ−、イルーＮ、Ｎ−ジメチル
アミン塩酸塩［ｍ、　ｐ、　　４５〜４８℃、［ｆｆ１
２５Ｄ−１８、７°（ＣＩ（Ｃ、ｅ　、）］および（Ｓ
）Ｎ−（３−デシルオキシ−２−ヘギザデンルオキジ）
−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメデルアンモニ
ウムクロリド［ｍ、ｐ、　ｓ　ｓ　−９００ｃ、　［α
’］２ｉ、）＝２４７°（ｃ　ｒ−ｒ　ｃ克。）］を生
成する。

実施例９１，２，５．６−チトラオレオイルーＤ−マン
ニト−ル−３，４−アセトニドＤ−マンニトール−３，
４−アセト二１・’（５，０ｇ、２２．５２ｍＭ）をシ
メチルホル１、アミド（２００＋ｎ４、減圧十に水素化
カルシウムより蒸留）に溶解した。この溶液に水素化ナ
トリウム（１０８ｇ、２２．５２ｍＭ、５０％４１１中
分散）を加え、混合物を５０°Ｃに加熱し、１時間撹拌
した（機域的撹拌装置を要する）。得られた混合物にオ
レオイルアルコールのトニルエンスルポナ−１−（９，
５ｇ。

２２．５２ｍＭ）を加えた。温度を９０°Ｃに上げ、撹
拌を１時間継続した。

水素化すトリウノ、（同量）の添加および１時間の撹拌
、続くオレオイルトノラ−１・（同量）の添加および１
時間の撹拌、という工程を全て９０°Ｃの定温で４回反
復した（計５回）。反応混合物を室温、：１５で冷却さ
せ、徐々に塩化すトリウムの飽和溶液゛（５００Ｊ）に
注いノド。得られた混合物をヘギザンで抽出（３ｘ２５
０ｍ児）し、乾燥（炭酸カリウｌえ）ン、濃縮した。粗
生成物を、ヘギザン中θ〜５％ノエチルエーテルのグラ
ジェントで溶出ずろシリカ（１０００ｇ）クロマトグラ
フィーに例ずと、標記化合物１３．９３ｇが粘性油状物
として得られノこ。

実施例１０　１，２，５．６−チトラオレオイルーＤ−
マンニト−ル テトラヒトＯ’７ラン（Ｉ　ＯＯｍ４）中の１．２゜５
．６−チトラオレオイルーＤ−マンニトール−３，４−
アセト＝）；’（２４，０ｇ、ｌ　９．６２　ｍＭ）の
溶液に、Ｉ−１２０・　ｌ・リフルオロ酢酸（１９，１
００ｍｊＬ）を加えた。この溶液を５０°Ｃで１時間撹
拌し、〔１−タリーエバポレーターで油状物となるまで
濃縮した。トルエン（２００Ｊ）を加え、蒸発させて残
余の酸を共沸により除いた。１［［生成物をジエチルエ
ーテル（ｌ　ＯＯｍｊｕ）に溶解し、水酸化アンモニウ
ムの飽和水溶液（Ｉ　ＯｍＲ，）を加えた。この混合物
を２時間撹拌し、次いで」−−チル相を２回水洗し、乾
燥（硫酸マグネンウ１３）シ濃縮した。この粗生成物は
、続く反応に好適であった：少量をノリカゲルカラムク
［１７トグラフイー（１０％酢酸エチル／ヘギザン）で
精製し、所望のジオールの分析用試料を粘性の油状物と
して得た。

実施例１１　　Ｎ−（２，３−ジー（９−（Ｚ）−オク
タデセニルオキシ））プロパー１−イルーＮ、Ｎ−ジメ
チルアミン 前実施例に記載した粗製のジオールｌ、２，５゜６−チ
トラオレオイルーＤ−マンニト−ルをクロロホルム（５
００Ｊ）に溶解し、四酢酸鉛（１１゜８ｇ、２６．０　
ｍＭ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、次にエヂ
レンクリコール（５ｍ、ｅ）、続いて速やかに水（ｌｏ
ｏｍｊｕ）を加えた。水相を吸引して除き、有機相を飽
和塩化ナトリウト溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シラｌ、）し、４１）状物となるまで濃縮して粗製のア
ルデヒドを得、これを直らに次工程に使用した。

メタノール（１５０ｍ兇）中の塩酸ジメチルアミン（３
５，５ｇ　、　４．３５　ｍＭ）の溶液に、無水酢酸す
ｌ・リウム（２４ｇ、２８２ｍＭ）を加えた。この混合
物を１時間撹拌し、生成する塩化ナトリウムを枦去し、
この透明なメタノール溶液をｆロアルデヒドに加えた。

テトラヒドロフラン（１５０ｍ、４１）を加え、次いで
３オングストロームの分子篩（約２０ｇ）にか（Ｊた。

水素化シアノはう素すトリウム（］　、５ｇ、２３．９
ｍＭ）を加え、混合物を５０℃で３日間撹拌した。１１
１反応反応物をセライトで濾過（１：Ｉのテトラヒドロ
フランで洗浄）シ、溶液をｌＮｌ−１（４で強酸性とし
、１７２時間撹拌した。

次にｌＯ％Ｎ　ａ　ＯＨで溶液を強塩基性とし、ンエチ
ルエーテルで抽出（３×２００ｍりした。この粗生成物
を、クロロポルム中Ｏ〜１０％メタノールのグラジェン
トを用いるシリカゲル力ラムクロマトク゛ラフイーによ
り精製して、標記のンメヂルアミノ生成物を粘性の油状
物として得た。

」二の生成物（１００ｍｇ）をエーテル（Ｉ　Ｏｍ、９
）に溶解し、Ｉ（Ｃ，９ガスで飽和した酢酸エチル］＋
ｉを加えることにより、標題化合物の塩酸塩を製造した
。得られた溶液を濃縮し、高度真空下にて４時装置いた
。得られた生成物はＳ異性体のゴム状固体であった。

同様の方法により、実施例１０から得られる適当なジオ
ール化合物を使用して以下の化合物を製造した： （Ｓ）Ｎ−（２，３−ン−へギザデンルオキシ）−プロ
パ−１−イル−Ｎ、Ｎ−、ジメチルアミン塩酸塩、ｍ、
ｐ、４９−５０°Ｃ１ｒα］”’Ｄ−８、３９゜（ＣＨ
Ｃ，ｅ３）。

実施例１２　　Ｎ−（２，３−ノー（９−（Ｚ）−オク
タデセニルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−１−リメチルアンモニウムクロリドジメチルア
ミノ生成物Ｎ−（２，３−ジー（９−（Ｚ）−オクタデ
セニルオキシ））−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ−ツメチ
ルアミン（］　Ｏｇ　）をパール加圧反応器に入れ、−
７８°Ｃに冷却した。塩化メチル（約５０Ｊ、）をこの
反応容器中に凝縮させ、次いで密封し７０℃に４８時間
加熱した。反応容器を冷却し、開（）て塩化メチルを窒
素気流の下で蒸発させた。粗生成物をアセトコＩ・シル
から結晶化し、標記化合物（Ｓ）Ｎ−（２，３−ジー（
９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プロパ−１−イ
ルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメデルアンモニウムクロリドを灰
白色の固体として得た。

［α］２５Ｄ−２０，０°（ＣＩ（ＣＩ。）。

Ｎ−（２，３−ジー（Ｌ−（Ｚ）−オクタデセニルオキ
シ））−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ−ジメチルアミンの
代わりに適当な前駆体を用いる外は同様の方法により以
下の化合物Ｉを製造する　：（Ｓ）Ｎ−（２，３−ジー
デシルオキシ）−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−１リ
メチルアンモニウムクロリド、ｍ、ｐ、８７〜８８℃、 ［α］２５Ｄ−２６．５°（ＣＨＣ，ｉ３）。

（Ｓ）Ｎ−（２，３−ジ−ヘキサデシルオキシ）−プロ
パ−１〜イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニウムク
ロリド、［α］２５Ｄ−２３４°（ＣＩ−ＬＯＩ（）、 （Ｓ）Ｎ−（２，３−ジ〜（４−（Ｚ）−デセニルオキ
ン））−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−１−リメヂル
アンモニウムクロリド、ろう状、 ［α］２５ＤＯ°（ＣＩ−ＴＣＪ２，３）。

（Ｓ）Ｎ−（２，３−ジ−トコシルオキソ）−プロパ−
１−イル−Ｎ、Ｎ、１１−）リメチルアンモニウムクロ
リト、ｍ、ｐ、１６１〜１６３℃、［αコ２５Ｄ−１５
７°　（ＣＨＣム）。

および、 （±）Ｎ−（２，３−ジー（９−（Ｚ）−オクタデセニ
ルオキシ）−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ルアンモニウムクロリド、ｍ、ｐ、３５〜３８°Ｃ，Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ。）５３　５　　　（
ｔ　　　、　　　Ｊ＝５Ｈｚ　　、　　　４Ｈ）、　　
４　、１５〜３　、９０（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．
４０（ｍ　、　　３１■）、３．４９（ｓ　、９Ｈ）、
３．４３（ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　。

４Ｈ）、２．０１（ｍ　、８Ｈ）、１．５６（ｍ　、４
）−（）、１．２７（ｍ　、４０Ｔｌ）、０．８８（ｔ
　　、　　Ｊ　＝７１１ｚ　、　　（ｉ　ＮＯ）。

実施例１３２．３−ジ（９−（７，）−オクタデセニル
）プロパン−１−オール 実施例１０に記載した粗製のノオール１．２゜５．６−
チトラオレオイルーＤ−マンニ＋−−−ルをクロロホル
ノ、（５００＋４）に溶解し、四酢酸鉛（Ｉ　１．８ｇ
、２６．０ｍＭ）を加えた。、この混合物を２時間撹拌
し、次いでエチレングリコール（５ｍり、続いて速やか
に水（１００ｎ４）を加えた。

水相を吸引して除き、ａ桟用を飽和塩化す）・リウム溶
液で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、油状物
どなるまで濃縮して粗製のアルデヒドを得、これを直ち
に次工程に使用した。

粗製の２，３−ノー（！ＩＪ−（Ｚ）−オクタデセニル
）プロパン−１−アール（１０，０ｇ　、　　１６．９
　ｍＭ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１・　１
．２００Ｊりに溶解し、０°Ｃに冷却した。水素化硼素
すトリウム（３，１３ｇ　、８５．０　ｍＭ）を加え、
混合物を一夜撹拌した。この溶液を＋Ｎｔ−ｒｃ４でｐ
Ｈ＜２に酸性化し、エーテルで希釈し、水洗し、濃縮し
、カラ！２クロマトクラフィー　（りｒＪ　Ｃｌポルノ
・）にイ」ずと、標記化合物がＡ１１状物としてｊ’Ｊ
らイ１ノご。

実施例１４２．３−ン−（をン−（Ｚ）−オクタデセニ
ルオキシ）−１−ヨードブ［Ｊパンアルコール２，３−
）（９−（７，）−オクタデセニル）プロパン−１−オ
ール（５，Ｏｇ　、　８．、’ｉ　６ｍＭ）をピリソン
（５０ｍｉ、）に溶解し、ｒ）−１−ルエンスルホニル
ク〔ノリｌ；’（１，９１ｇ、１０，ＯｍＭ）を加えた
。溶液を２４時間撹拌し７、次いて氷水に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、水層か酸性を持続オろようになるまで＋Ｎ
ｒｒｃ４で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム
）し、濃縮ｊ、て粗製のトノラ−１・を得た。この物質
をメチルエチルケトン（５０ｍｊｉｊ）に溶解し、ヨウ
化すトリウム（１５ｇ、１０．０ｍＭ）を加えて５時間
還流した。溶媒を除去し、残留物をエーテルに取り水洗
した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーに（＝ｌず
と標記化合物が油状物として得られた。

５９一 実施例１５　　Ｎ−（２，３−ジー（９−（Ｚ）−オク
タデセニルオキシ））プロパン−１−イルーキヌクリジ
ニウムクロリド 実施例１４のヨードプロパン（２，Ｏｇ、２．８２　ｍ
Ｍ）をジクロロメタン（Ｉ　　ｗ４）に溶解し、キヌク
リンン（１，５７ｇ　、　　Ｉ　４　、　Ｉ　　ｍＭ）
を加えた。

この溶液を加圧反応器に封入し、１００℃で４８時間加
熱した。粗生成物を、シリカゲルを小量詰めたクロマト
グラフィー（クロロホルム中０〜５％メタノール）に付
し、次いでダウエックス２−Ｘ８でイオン交換（塩化物
形、メタノールで溶出）し、標記化合物、（Ｓ）Ｎ−（
２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ））プ
ロパン−１−イルーキヌクリジニウムヨーノドを得た。

ｍ、　ｐ、　　８１〜８３℃、Ｃα１”Ｄ−３３，５°
（ＣＨＣ，ｅ３）。

適当な出発物質を用いる外は同様の方法により以下の化
合物Ｉを製造した （±）Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ノーへキサデンルオ
ギン）−プロパ−１−イル−ピロリジニウムクロリド、
ｍ、　ｐ、　　７１〜７３℃、（±）Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，３−）〜ヘギザデシルオギン）−プロパ−１−イ
ル−ピペリジニウムクロリド、ｍ、ｒ）、１１１〜１１
６℃、（±）Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ノーｌ＼キザ
デシルオキン）−プロパ−１−イル−モルホリニウムク
ロリド、ｍ、Ｉ）、１１８〜１２１０Ｃ６実施例１６５
．６−イツプロピリジンーヘキザンー１−オール １．２．６−ヘキザントリオール（３１ｇ、０゜２３ｍ
Ｍ）をアセトン（１５０ｍｊｕ）と共に撹拌ノした。こ
の混合物に濃硫酸（５滴）を加えた。得られた溶液を室
温で２時間撹拌した。反応溶液をシェヂルエーテルで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、濃縮して標記化合物（３１ｇ）を透
明な油状物として得た。

実施例１７５．６−イツプロピリジンーヘキザンー１−
アリルエーテル 実施例１６のヘキサン−１〜オール（３０ｇ。

１７２ｍＭ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５００ｍ４
）に溶解した。この溶液に水酸化ナトリウム（８．２８
ｇ、　　Ｉ　７２ｍｔｖｌ、５０％浦中分散）を加え、
混合物を室温で１Ｘ２時間撹拌し、次いで１Ｘ２時間９
０℃に加温した。混合物に塩化アリル（２１ｍ、＋２．
．２５８ｍＭ）を加え、撹拌を１時間続けた。

？食後この混合物を水にｔ）ミき、エーテルで抽出（２
Ｘ　Ｉ　００ｍｊｌｉ）した。合わせたエーテル抽出液
を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム、）し、濃縮
した。ソリ力ゲルクロマトグラフイ−（ｌ＼ギサン中１
０％エ　チル）により標記化合物を透明な油状物として
得た。　ｂｐ　＝７０°Ｃ（０，ＯＩ　　ｍｍｍｍ１Ｉ
。

実施例１８５．６−ジ−ヒドロキシ−へギザノー１−ア
リルエーテル エタノール（１００ｍｊｉ！、）に５．６−イツプ［７
ピリジンーへギザノー１−アリルエーテル（２０ｇ１９
３．９ｍＭ）を溶解し、ここにｌＮ−１−ＩＣ４２０ｍ
ｆｉを加えた。次いで溶液を２時間５０℃に加熱した。

得られた溶液を濃縮１２、次にクロロホルム（１００ｍ
りに取り、塩水で洗浄（２Ｘ１０ｍ、Ｍ）ｔ、、乾燥（
硫酸す）・リウム）し、濃縮すると標記化合物が透明な
油状物として得られた。

実施例１９５．６−ジー（９−（７，）−オクタデセニ
ルオキシ）−へギザノー１−アリルエーテル 実施例１８の生成物（３，１１５ｇ　、１９．８３ｍＭ
）を乾燥ツメデルホルムアミド（６０ｍＪｌりに溶解し
た。この溶液に水素化ナトＩ月りム（９５１ｍｇ、１９
．８ｍＭ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、オレオ
イルトシラート（８，３７ｇ、１９．８ｍＭ）を加えた
。撹拌を１時間続（Ｊでから、２回１」の当量の水素化
ナトリウム（９５１ｍｇ、　　１９．８ｍＭ）を加えた
。１５分後、２回［］の当量のオレオイルＩ・ソラート
（８，３７ｇ、１９．８ｍＭ）を加え、撹拌を１時間続
（」た。反応混合物を水に注ぎ、エルチルで抽出（２×
１００ｍ、＋２．）シた。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中０〜５％エーテル）により標記化
合物３．５ｇが透明な油状物として得られノこ。

実施例２０５．６−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセニルオ
キシ）−ヘキサジ−１−オール実施例Ｉ９のトリエーテ
ル（３，２０ｇ、４．７４　　ｍＭ）をエタノール／テ
トラヒドロフラン（１：Ｉ、３０Ｊ）に溶解し、ウィル
キンソンの触媒（トリス（トリフェニルホスフィン）、
塩化ロノウム、２００ｍｇ）、続いてｏ、ｔＮ−ｒ−ｒ
ｃｆｆｉ（Ｉ　　ｍ克）を加えた。この混合物を３時間
還流し、次いでＩ　Ｎ−１（Ｃｊｕ（５ｍＪｌ）を加え
、４時間還流した。

溶液を冷却し濃縮した。ジエチルエーテルを加え、塩水
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、ソリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％エー
テル）に付して標記のアルコール２５６ｇを油状物とし
て得た。

実施例２１　（±）Ｎ−（５，６−ジー（９−（Ｚ）−
オクタデセニルオキシ））−へキザーＩ−イルーＮ、Ｎ
−ツメデルアミン 実施例２０から得た置換へギザンー■−オール（２，５
０ｇ、３．９４ｍＭ）ピリジン（２０ｍＪｕ）に溶解し
、ｐ−トルエンスルボニルクロリド（０，９０ｇ　、　
４．７３　ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で一夜撹
拌し、次いで氷水に注ぎ１Ｘ２時間撹拌した。得られた
混合物をエーテルで抽出し、エーロ４− チル相を０．１−ＮＴ−（（４で洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、濃縮した。この粗製中間体を直しにジ
メチルアミンに溶解し、室温で２０時間封入管中に置い
た。この管を０°Ｃに冷却し、開いた。ジメチルアミン
を窒素気流下に蒸発させた。

粗生成物をシリカゲルツノラムクロマトグラフィー（ク
ロロポルム中０〜５％メタノール）に付すと、標記生成
物が極ぬで濃厚な油状物として得られた。

実施例１１に記載のように塩酸塩を製造した。これもや
はり油状物であった。ＮＭＰ（３０（１ＭＩｌｚ。

ＣＤＣ１３）５．４０−５．３０（ｍ　、４　ＩＩ）、
３６５〜３．５０（ｍ　、　　ｌ　Ｈ）、３５０〜３．
３０（ｍ、６１（）、３．０５〜２．９０　　（ｍ　、
　　２＋−１）、２７９（ｓ　、６Ｈ）、２．１０〜１
．６５　　（ｍ　、　　Ｉ　ＩＨ）、３．６５−１．４
５　　（ｍ　、　　８１（）、１４５〜１．１５　　（
ｍ　、　４４１（）、０．９５〜０．８０（ｍ　。

６１（）。

適当な出発物質を使用する外は同梯の方法により以下の
化合物１を製造した・ （二（ニ）−（３，４−ジー　（９−（Ｚ）−オクタデ
セニルオキノ））−ブタ−１−イルーＮ、Ｎ−ジメチル
アミン塩酸塩、油状物、ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣ
兇。）５．３３（Ｌ　、Ｊ＝５１（ｚ　、４Ｈ）、３゜
８５〜３．１５（ｍ　、　　ｌ　８Ｉ（）、２．２０〜
１．８０（ｍ、８１（）、Ｉ　、７０−］　、００（ｍ
　、　　５０Ｉ−１）、０．８８（ｔ　　　、　　　Ｊ
＝７Ｈｚ　　、　６Ｉ（）、（±）Ｎ−（９，Ｉｏ−ジ
〜（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ））−デカ−１
−イルーＮ、Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、ろう状物質、
ＮＭＲ（９０ＭＩ−Ｔｚ　、ＤＣＪ１３）５．３４　　
（ｔ　、Ｊ＝５Ｈｚ　。

４ＬＩ）、４．６５−４．２５（ｍ　、９Ｈ）、２．８
１（ｓ　、　３Ｔ−Ｄ、２．７５（ｓ　、３Ｈ）、２．
２０〜１゜７５（ｍ、８Ｈ）、１．７５〜１．００　　
（ｍ　、６２１（）、　　０．８８（ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ
　、６Ｉ（）。

実施例２２　（±）Ｎ−（５，６−ジー（９−（Ｚ）−
オクタデセニルオキシ））−ヘキサ−１−イル−Ｎ、Ｎ
、Ｎ−）リメチルアンモニウムクロリドこの生成物は実
施例１２？こ開示したと同一の方法で製造した。

（±）Ｎ−（５，６−ジー（９−（Ｚ）−オクタデセニ
ルオキシ））−ヘキサ−１−イルーＮ、Ｎ−ンメヂルア
ミン塩酸塩、油状物、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣ
，ｅｓ　）５．３５（ｔ　、Ｊ＝５ｆｒｚ　。

４Ｈ）、３．７０−３．３０（ｍ　、７１（）、２．９
７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ　、６Ｈ）、２１０〜１
７　０（ｍ　　、　　　Ｉ　　０Ｔ−ｒ）、　　１．７
０　〜１．１　０　　　（ｍ　　、　　　５９Ｉ４）、
０．８８（ｔ　、Ｊ＝７Ｈ２，６Ｉ（）、（±）Ｎ−（
５，６−ジー（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ））
−ヘキサ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニ
ウムクロリド浦状物。

同様の方法により、適当な出発物質を使用して以下の化
合物を製造した・ （±）Ｎ−（９，１０−ジー（Ｌ−（Ｚ）−オクタデセ
ニルオキシ乃デカーー１〜イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ルアンモニウムクロリド、油状物、ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ　、ＣＤＣ克。）５．４０〜５３０（ｔ　、　　、Ｊ
−ｔｌ（ｚ　、　４１−Ｄ、３’、７０−３．３０（ｍ
。

９Ｔ１）、３．４６　　（ｓ　、　　９Ｉ−Ｉ）、２．
１０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．６５　　
（ｍ　、　　２Ｎ）、１．６０〜１．２０　　（ｍ　、
５０１（）、０．８８（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ　、６Ｈ）、 （±）Ｎ−（３，４−ノーへギザデシルオギン）ブタ−
１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ〜トリメチルアンモニウムクロリ
ド、ｍ、ｐ、１７７〜１７９°ｃ。

実施例２３ 以下の組成物は、本化合物の医薬製剤への使用を例示す
るものである。

１）Ｎ−（２，３−ジー（９−（Ｚ：）−オクタデセニ
ルオキシ））−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメ
デルアンモニウムクロリド３４ｍｇおよび９−（１，３
−ジヒドロキシ−２−プロポキンメチル）グアニンシバ
ルミタート６　、３　ｍｇをクロロホルム／メタノール
（２・　３２　Ｊ、）に溶解した。窒素気流下に溶媒を
除き、−夜減圧に維持した。乾燥した膜を５０ｍＭリン
酸緩衝化食塩水（ｐＨ７，４）Ｉ　　ｍａｌ中に懸濁し
、超音波処理して透明にした。

２）ジクロロメタン２０Ｊ、にフルオシノロンアセトニ
ド［６α、９α−ジフルオロ−Ｉｆβ。

１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシ−プレ＝６８
− ブナ−１，４−ジエンー３，２０−ジオン−１６゜１７
−アセトニド］０．０２５ｍｇおよびＮ−（２，３−ジ
ー（Ｌ−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ））−プロパ−
１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメデルアンモニウムクロリ
ド０．２５ｇを溶解することにより、局所製剤を製造し
た。溶媒を窒素気流中で乾燥膜が得られるまで蒸発させ
た。この脱湿合物を一夜減圧に維持し、ジクロロメタン
を完全に蒸発させた。次に乾燥した膜を１％塩化ナトリ
ウム溶液２５ｍ夕に懸濁した。この懸濁液を、視覚的に
透明になるまで超音波処理した。

３）フルオシノニド［６α、９α−ジフルオロ−１１β
、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシ−プレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６．１７−ア
セドニドー２１−アセタート］　０．０２５　ｍｇおよ
びＮ−（２，３−ジー（９〜（Ｚ）−オクタデセニルオ
キシ））−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメデル
アンモニウムクロリド１０ｇをジクロロメタン２０ｍ！
に溶解し、次ぬこれを乾燥膜が得られるまで窒素気流中
で蒸発させた。この脱湿合物を一夜減圧に維持して残余
のンクロロメタンを蒸発さ±ｌた。得られた膜を１％塩
化ナトリウム溶液２５＋ｎ４に懸濁し、視覚的に透明に
なるまで超音波処理１．た。

４）りｏロホルム２　ＪにＮ−（２，３−ノー（９−（
Ｚ）−オクタデセニルオギン））−プロパ−１−イルー
Ｎ、Ｎ、Ｎ−４リメヂルアンモニウムクロリド１６０ｍ
ｇおよび硝酸ブ）・コナゾール［＋−［４−（り「Ｊ「
７フエニル）−２−（２，６−ノクロロフエニルヂオ）
−ｎ−フチル」イミダゾ−ルニトラー　ド］２０ｍｇを
溶解した。窒素気流中でクロロホルムを除去し、残留物
を一夜減圧に維持して残余のクロロポルムを除いた。得
られた膜を、手で振とうおよび撹拌することにより精製
水２ｍ！に懸濁した。

５）ジアラキドイルポスファチジルコリン６０ｍｇおよ
びＮ−（２，３−シー（９−（Ｚ、）−オクタデセニル
オギノ））−プロパ−１−イル−Ｎ、Ｎ。

Ｎ−トリメデルアンモニウムクロリド５　、４　ｍｇを
クロロホルム２　ｍｌに溶解し、クロロホルムを窒素気
流中で除去し、−夜減圧に維持して残った溶媒を除いた
。得られた膜を、過度の発泡を避＋ｌＪるために穏やか
に摩砕することにより、β−インターフェロン２０００
万単位。含有する精製水２ｍ児に懸濁した。

６）Ｎ−（２，３−ジー（９〜（Ｚ）−オクタデセニル
オギン））−プロパ−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ルアンモニウムクロリド３０ｍｇおよび６−０−ステア
ロイル−Ｎ−アセチルーツ、ラミルーし一α−アミノブ
ヂリルーＤ−イソグルタミン３　ｍｇをクロロポルムに
溶解した。溶媒の大半を除去するために窒素気流を使用
し、残りを減圧下に除いた。得られた膜を精製水１ｍｊ
２．に懸濁し、透明になるまで超音波で処理した。

７）ジステアロイルホスファチノルコリン　２゜２２　
ｍｇ　、　Ｎ−（２，３−シー（９−（Ｚ）−オクタデ
セニルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ、Ｎ。

Ｎ−１−リメチルアンモニウムクロリドＩ　　ｍｇおよ
びコレステロール０．２３ｍｇをクロロホルム１ｍ！に
溶解した。溶媒を窒素気流の下で除去し、残留物を一夜
減圧に維持した。乾燥した模を、８％ｌ・す）・ンＸ　
−１００（０，５ｍＪｌｊ）を含有する６ｍＭのリン酸
緩衝化食塩水に懸濁した。ここにレクヂン親和カラム精
製化牛ヘルペス抗原５０７１ｇを加えた。次いでパック
されたバイオビーズを加え（トルトンＸ−１ｏｏを除く
ため）、５５℃で２時間穏やかに振とうし、このバイオ
ビーズをデカンテーションで余いた。

８）ジオレオイルホスファチジルコリン１４μｍｏｌｅ
およびＮ−（２，３−ノー（９−（Ｚ）−オクタデセニ
ルオギン））−プロパ−１−イル−Ｎ、Ｎ。

Ｎ−トリメデルアンモニウムクロリド６μモルをクロロ
ホルム２　ｍｆｌに溶解し、次いで窒素気流中で乾燥し
た。得られた乾燥した膜を１／２時間減圧下に維持して
、この後、膜をシクロヘキザン１ｍρに溶解し、１００
ｍｊｉｊの丸底フラスコに移してドライアイス」二で凍
結した。次にフラスコを凍結乾燥装置に取り付ＩＪ、ン
クロヘキザンを除去した。

次いでマウスのγインターフエロン溶液［０，２ｍｊｉ
！［５００，０００単位／　ｍ　１　）を、リン酸１カ
リ＝７２− ラム１０ｍＭ、塩化ナトリウム２　ｍＭおよび塩化カリ
ウム３　ｍＭを含む緩衝液（水酸化）Ｊリウムで１）Ｉ
（８，０に調節）に懸濁した］をこの凍結乾燥した脂質
に加えると、リポソームが形成された。続いてこのリポ
ソームを、リン酸緩衝液を必要に応じて用いて、使い易
い濃度に希釈した。

同様の方法により、リポソーム中に濃度の薬物ざが入っ
ているものを製造することができる。膜に添加する水溶
液の量を変えることにより、最終的なリポソーム製剤中
の薬物濃度を　０．０５〜１０重量％の間で変化させる
このができる。

実施例２４ 本発明に係る化合物およびリポソームの使用により、薬
物を可溶化する能力が増大する。この方法においては、
通常不溶性またはあまり溶解しない薬物が生体ひ対しよ
り大きな濃度を示を示し得る。

例えば、 本発明化合物のいずれをも共存させない場合、１−［４
，−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ンタ［１
０フエニルヂオ）−ｎ−ブヂル］イミダゾール硝酸塩は
水性緩衝液（リン酸緩衝化食塩水、Ｉ）Ｈ７、４）に不
溶性である。

−１−の薬物の　０．３％可溶性調製物を以ドの方法を
用いて製Ｊ告した １　−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−
ンクＣ７ｌ：７フエニルヂオ）−ｎ−ブヂル］イミダゾ
ール硝酸塩１８ｍｇＢよびＮ−（２，３−ノー　（９−
（Ｚ）−オクタデセニルオギン）−プロパ−１−イル−
Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニウムク［ｌリド４Ｆ３
２ｍｇを塩化メヂレンに溶解した。塩化メヂレンを窒素
気流の下で蒸発ざ且、乾燥した膜を一夜減圧下にＥ（ｌ
：持した。この乾燥した膜をリン酸緩衝化食塩水（ｐＬ
Ｉ７．４）に懸副し、超音波処理して透明とした。

特許出願人　ノンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーボレイテソＩＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか、または異
   なって、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケ
   ニル基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であ
   るか、または異なって、水素、炭素原子数１〜８個のア
   ルキル、アリール、炭素原子数７〜１１個のアラルキル
   であり、またはＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうち２も
   しくは３個が一緒になっている場合、キヌクリジノ、ピ
   ロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成し、ｎ
   は１〜８であり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンである
   ］ で示される化合物またはその光学異性体。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が同一で炭素原子数１０〜２０
   個のアルケニルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が
   水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１〜４である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、（±）Ｎ−（２，３−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデ
   セニルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ−トリメ
   チルアンモニウムクロリドまたはその光学異性体である
   、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、（±）Ｎ−（２，３−ジ−（４−（Ｚ）−デセニル
   オキシ））−プロパ−１−イル−１−トリメチルアンモ
   ニウムクロリドまたはその光学異性体である、特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ５、（±）Ｎ−（３，４−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデ
   セニルオキシ））−ブタ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
   メチルアンモニウムクロリドまたはその光学異性体であ
   る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、（±）Ｎ−（５，６−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデ
   セニルオキシ））−ヘキサ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト
   リメチルアンモニウムクロリドまたはその光学異性体で
   ある、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７、Ｒ＾１およびＲ＾２が同一で炭素原子数１０〜２０
   個のアルキルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が水
   素、メチルまたはエチルであり、ｎが１〜４であり、Ｘ
   がハライドイオンである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ８、（±）Ｎ−（２，３−ジ−ヘキザデシルオキン）−
   プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
   ムクロリドまたはその光学異性体である、特許請求の範
   囲第７項記載の化合物。 ９、（±）Ｎ−（２，３−ジ−オクタデシルオキシ）−
   プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
   ムクロリドである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １０、Ｒ＾１が炭素原子数１４〜２２個のアルキルまた
   はアルケニルであり、Ｒ＾２が炭素原子数６〜１４個の
   アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
   びＲ＾５が水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１〜
   ４であり、Ｘがハライドイオンである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １１、（±）Ｎ−（２−ヘキサデシルオキシ−３デシル
   オキシ）−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
   アンモニウムクロリドまたはその光学異性体である、特
   許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２、（±）Ｎ−（２−ヘキサデシルオキシ−３−デシ
   ルオキシ）−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
   ン塩酸塩である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １３、薬物０．０５〜１０重量％、式（ I ）の化合物
   がその界面活性剤成分の１〜１００％を占める界面活性
   剤成分１〜２０％［ここで式（ I ）は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか、または異
   なって、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケ
   ニル基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であ
   るか、または異なって、水素、炭素原子数１〜８個のア
   ルキル、アリール、炭素原子数７〜１１個のアラルキル
   であり、またはＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうちの２
   もしくは３個が一緒になっている場合、キヌクリジノ、
   ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成し、
   ｎは１〜８であり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンであ
   る］ またはその光学異性体によって示される］、および１０
   ０容量％とするに足る量の水溶液からなる、リポソーム
   製剤。 １４、薬物０．０５〜１０重量％、式（ I ）の化合物
   がその界面活性剤成分の１〜１００％を占める界面活性
   剤成分１〜２０％［ここで式（ I ）は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか、または異
   なって、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケ
   ニル基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であ
   るか、または異なって、水素、炭素原子数１〜８個のア
   ルキル、アリール、炭素原子数７〜１１個のアラルキル
   であり、またはＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうちの２
   もしくは３個が一緒になっている場合、キヌクリジノ、
   ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成し、
   ｎは１〜８であり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンであ
   る］ またはその光学異性体によって示される］、および１０
   ０容量％とするに足る量の水溶液からなる、医薬製剤。 １５、該薬物が９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
   ポキシメチル）グアニンジパルミタート、６α，９α−
   ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒ
   ドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
   ン−１６，１７−アセトニド（フルオシノロンアセトニ
   ド）、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７
   α，２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエ
   ン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１
   −アセタ−ト（フルオシノニド）、１−［４−（４−ク
   ロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ
   ）−ｎ−ブチル］イミダゾール硝酸塩（ブタコナゾール
   硝酸塩）、β−インターフェロン、γ−インターフェロ
   ン、６−Ｏ−ステアロイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ
   −α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミンまたはペル
   ペス抗原である、特許請求の範囲第１４項記載の製剤。 １６、Ｒ＾１およびＲ＾２が同一で炭素原子数１０〜２
   ０個のアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４およびＲ＾５が水素、メチルまたはエチルであり、ｎ
   が１〜４であり、Ｘがハライドイオンである式（ I ）
   の化合物を有する、特許請求の範囲第１５項記載の製剤
   。 １７、該薬物が１〜５％を占め、式（ I ）が界面活性
   剤成分の５０％またはそれ以上を占める、特許請求の範
   囲第１５項記載の製剤。 １８、（±）Ｎ−（２，３−ジ−ヘキサデシルオキシ）
   −プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニ
   ウムクロリドである式（ I ）の化合物またはその光学
   異性体を有する、特許請求の範囲第１６項記載の製剤。 １９、（±）Ｎ−（２，３−ジ−オクタデシルオキシ）
   −プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニ
   ウムクロリドである式（ I ）の化合物またはその光学
   異性体を有する、特許請求の範囲第１６項記載の製剤。 ２０、（±）Ｎ−（２，３−ジ−（９−（Ｚ）−オクタ
   デシルオキシ））−プロパ−１−イルーＮ，Ｎ，Ｎ−ト
   リメチルアンモニウムクロリドである式（ I ）の化合
   物またはその光学異性体を有する、特許請求の範囲第１
   ６項記載の製剤。 ２１、Ｒ＾１およびＲ＾２が同一で炭素原子数１０〜２
   ０個のアルキル、または炭素原子数１０〜２０個のアル
   ケニルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が水素、メ
   チルまたはエチルであり、ｎが１〜４である式（ I ）
   の化合物を有する、特許請求の範囲第１４項記載の製剤
   。 ２２、Ｒ＾１が炭素原子数１４〜２２個のアルキルまた
   はアルケニルであり、Ｒ＾２が炭素原子数６〜１４個の
   異なるアルキル基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   が水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１〜４であり
   、Ｘがハライドイオンである、特許請求の範囲第１４項
   記載の製剤。 ２３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか、または異
   なって、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケ
   ニル基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であ
   るが、または異なって、水素、炭素原子数１〜８個のア
   ルキル、アリール、炭素原子数７〜１１個のアラルキル
   であり、またはＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうちの２
   もしくは３個が一緒になっている場合、キヌクリジノ、
   ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成し、
   ｎは１〜８であり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンであ
   る］ で示される化合物またはその光学異性体の製造方法であ
   って、式。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義であり、各
   Ｒ基は上でＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５を定義したよう
   に定義される］ で示される化合物を塩化アルキルまたはアラルキルと反
   応させて式（ I ）の化合物を生成することからなる方
   法。 ２４、式。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか、または異
   なって、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケ
   ニル基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうち０も
   しくは１個は同一であるか、または異なって、水素、炭
   素原子数１〜８個のアルキル、アリール、または炭素原
   子数７〜１１個のアラルキルであり、かつＲ＾３、Ｒ＾
   ４およびＲ＾５のうちの２もしくは３個は一緒になって
   キヌクリジノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリ
   ノを形成し、ｎは１〜８であり、Ｘは製薬上許容し得る
   陰イオンでで示される化合物またはその光学異性体の製
   造方法であって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義であり、Ｙ
   はハライドまたはｐ−トルエンスルホニル基である］ で示される化合物を、キヌクリジン、ピロリジン、ピペ
   リジン、またはモルホリンの群から選ばれる適当な炭化
   水素と反応させ、所望により引き続き、（ｂ）Ｒ＾３、
   Ｒ＾４およびＲ＾５のうちの２個が一緒になってピロリ
   ジノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成している工
   程（ａ）の生成物を、塩化アルキルまたはアラルキルと
   反応させて式（ I ）の化合物を生成することからなる
   方法。 ２５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか、または異
   なって、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケ
   ニル基であり、Ｒは各々同一であるか、または異なって
   、水素、炭素原子数１〜８個のアルキル、アリール、ま
   たは炭素原子数７〜１１個のアラルキルであり、または
   ２個のＲ基が一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、も
   しくはモルホリノを形成している］で示される化合物ま
   たはその光学異性体。