JPH0770011A - 置換アルキル−トリ置換アミン塩酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、Ｎ−(ω,ω−１−ジアルコキシ)
−およびＮ−(ω,ω−ジアルケノキシ)−アルカ−１−
イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリ置換アンモニウム界面活性剤製造
のための中間体を提供するものである。 【構成】 式（Ａ）: 【化１】 [式中、Ｒ¹およびＲ²は同一であるか、または異なっ
て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
基であり、Ｒは各々同一であるか、または異なって、水
素または炭素原子数１〜８個のアルキルであるか、また
は２個のＲ基が一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、
もしくはモルホリノを形成し、ｎは１〜８である]で示
される化合物またはその光学異性体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−(ω,ω−１−ジア
ルコキシ)−およびＮ−(ω,ω−ジアルケノキシ)−アル
カ−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリ置換アンモニウム界面活
性剤製造のための中間体に関するものである。

【０００２】[発明の背景および構成] 本発明は、式（Ａ）：

【化２】 [式中、Ｒ¹およびＲ²は同一であるか、または異なっ
て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
基であり、Ｒは各々同一であるか、または異なって、水
素または炭素原子数１〜８個のアルキルであり、または
２個のＲ基が一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、も
しくはモルホリノを形成し、ｎは１〜８である］で示さ
れる化合物またはその光学異性体であり、グリセロ−ル
を基礎とする陽イオン化合物の中間体に関するものであ
り、本発明の中間体の最終化合物は、式(Ｉ):

【化３】 [式中、Ｒ¹およびＲ²は同一であるか、または異なっ
て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
であり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵ は同一であるか、または異
なって、水素または炭素原子数１〜８個のアルキルであ
り、またはＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵ のうちの２もしくは３個
が一緒になっている場合、キヌクリジノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、またはモルホリノを形成し、n は１〜８で
あり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンである]またはそ
の光学異性体である。

【０００３】本発明の中間体の最終化合物は、陽イオン
界面活性剤を適用することができる多くの用途のいずれ
にも使用することができる。例えば、これらは、工業的
用途、食物または飼料、医薬製剤、美容関係の組成物、
または界面活性剤が使用できるその他の分野で使用する
ことができる。

【０００４】これらの化合物は薬学的に非毒性の化合物
であるため、美容術に、例えばメ−キャップ、口紅、ア
イシャド−物質にも使用でき、さらにマニキュア、ボデ
−ロ−ション、保湿クリ−ム等にも使用できる。これら
の化合物はさらに、単独または他の物質と組み合わせ
て、シャンプ−、ヘアコンディショナ−、パ−マ液もし
くは直毛化剤のような毛髪への適用のために、またはヘ
アクリ−ム、ゲル等の成分として使用できる。

【０００５】特に興味深いのは、これらの化合物を医薬
製剤、特に軟膏、ゲル、ペ−スト、クリ−ム等のごとき
局所製剤に使用することであり、中でもリポソ−ムを含
め医薬製剤の製造のための使用である。この製剤の堅ろ
う性は、製剤を作るために使用する水溶液の量に依存す
る。本発明化合物を含有するかかる製剤の場合、水溶液
において不溶の、またはごくわずかしか溶解しない薬物
を可溶化することができ、その結果、生体に対してより
高い薬物濃度を提供することができる。

【０００６】医薬製剤の場合、本化合物は、クリ−ム、
ペ−スト、ゲル、コロイド分散液等の製剤に対し陽イオ
ン界面活性剤が許容され得る情況で使用することができ
る。その他の情報については、レミントンズ・ファ−マ
シュ−ティカル・サイエンシズ(Ｒemington's Ｐharma
ceutical Ｓciences) 第１６版(マック・パブリッシン
グ・カンパニ−, イ−ストン, ペンシルバニア) (１９
８０), ア−サ−・オ−ソル編またはその他の医薬製剤
に関する標準的な論文を参照できる。

【０００７】これらの化合物は、リポソ−ムの製造に特
に有用である。リポソ−ムは、通例球状の、同心の脂質
二層構造から成る微細な小胞(または泡)である。構造的
には、リポソ−ムは数百オングストロ−ム〜数分の１ミ
リメ−トルの長管形ないし球形の大きさおよび球状の範
囲である。全体の球状にかかわりなく、この二層構造
は、一般に、各々の薄膜をその隣接物から隔てている水
層を伴う、閉じた同心の薄膜として構成されている。小
胞の大きさは、通常直径２０〜３０,０００nm の範囲で
ある。薄層間の液体の層は、通常３〜１０nmである。

【０００８】最も広い用語においては、リポソ−ムは１
またはそれ以上の界面活性剤から製造される。例えば陽
イオン性、中性、陰イオン性界面活性剤等、いかなる型
の界面活性剤もリポソ−ムに使用可能であると考えられ
てきたが、正に荷電したリポソ−ムは、経験上、今日ま
で完全に取り組まれていない幾つかの問題点を有してい
る。リポソ−ムの製造に今日まで使用されてきた第三級
アミン類は、小胞自体の貯蔵ができる程充分化学的に安
定でない(短い貯蔵寿命)か、または、そのアミンの構造
が、リポソ−ム構造から浸出し得るようなものであるか
のいずれかであった。さらに、第三級アミンの１つであ
るステアロイルアミンは毒性の懸念があり、よってリポ
ソ−ムの一成分としての使用が制限される。式(Ｉ)の化
合物はこれらの欠点を有していない。式(Ｉ)の化合物の
エ−テル結合は、リポソ−ム中で非常に安定である。式
(Ｉ)の化合物はステアロイルアミン類およびその他の第
三級アミン類がそうであるようにリポソ−ム母体から浸
出することもなく、また他の方法で拡散することもな
い。毒性は式(Ｉ)の化合物については全く無関係であ
る。

【０００９】正に荷電した医薬製剤、特にリポソ−ムは
薬学上好都合なものである。哺乳類の細胞は負に荷電し
ているため、正に荷電している物質が提供されると、膜
への付着および膜による吸収がより良くなる結果とな
る。

【００１０】典型的には、これらの化合物に係るリポソ
−ム調製物は薬物０.０５〜１０重量％、その界面活性
剤構成成分の１〜１００％を式(Ｉ)の化合物が占めてい
る界面活性剤１〜２０重量％、および水溶液、即ち１０
０容量％とするに足る量の、塩および緩衝液を含んでも
含まなくてもよい水からなる。特に好ましいのは、１〜
５％の薬物および界面活性剤成分の５０重量％またはそ
れ以上を占める式(Ｉ)の化合物を含有する製剤である。
最も好ましいのは、薬物５重量％、唯一の界面活性剤成
分であって２０重量％の量で存在する式(Ｉ)の化合物、
および１００容量％とするに足る(q.s.)量の水溶液を含
有する製剤である。

【００１１】式(Ｉ)の化合物を用いて製造された本発明
の中間体の最終化合物に係る製剤、特にリポソ−ムは、
総重量の１重量％またはそれ以上を占める式(Ｉ)の化合
物を、中性リポソ−ム形成物質と共に使用した場合に
は、正に荷電した物質の性質を示す。したがって、リポ
ソ−ムの製造に用いられるその他の賦形剤、界面活性剤
等を、この製剤に使用することができる。製剤中に１％
またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物が存在する限り、式
(Ｉ)の化合物と第二の界面活性剤とのいかなる組み合わ
せを用いてもよい。

【００１２】使用可能な第二の界面活性剤は、例えば三
成分系または複合脂質、クリセリド、セリド、エトリド
およびステリド、即ち親水基がリン酸、カルボン酸、硫
酸、アミノ、ヒドロキシまたはコリン基であり、親油基
がアルキルもしくはアルケニル、ポリオキシアルキレン
または少なくとも１個の芳香族もしくはシクロアルキル
基により置換されているアルキル基である、幾つかの化
合物のうちの１つである。ポリエチレンオキシまたはグ
リコ−ル基を用いることができる。本製剤への組み合わ
せに好適な他の界面活性剤は、マク−チェオンズ・ディ
タ−ジェンツ・アンド・エマルジファイア−ズ(ＭcＣut
cheon's Ｄetergents and Ｅmul‐sifiers) および
マク−チェオンズ・ファンクショナル・マテアリアルズ
(ＭcＣutcheon's Ｆuncti‐onnal Ｍaterials) (アル
レッド・パブ・カンパニー、リッジウッド、ニュ−ジャ
−ジ−、米国) に見出すことができる。

【００１３】好ましい第二の界面活性剤はリン脂質関連
物質、例えばレシチン、ホスファチジルエタノ−ルアミ
ン、リソレシチン、リソホスファチジルエタノ−ルアミ
ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシト−
ル、スフィンゴミエリン、セファリン、カルジオリピ
ン、ホスファチジン酸、セレブロシド類、ジセチルホス
ファ−ト、ホスファチジルコリンおよびジパルミトイル
ホスファチジルコリンである。さらに、リン非含有脂質
は、例えばパルミチン酸セチル、グリセリルリシンオレ
ア−ト、ステアリン酸ヘキサデシル、ミリスチン酸イソ
プロピル、アムホテリン酸アクリル酸重合体、トリエタ
ノ−ルアミン‐ラウリルスルファ−ト、アルカノイル‐
アリ−ルスルホナ−ト等である。

【００１４】その他の添加物は、長鎖アルコ−ル類およ
びジオ−ル類、例えばコレステロ−ルのようなステロ−
ル類、例えばリン酸ジセチルナトリウムのような脂肪ア
ルコールのリン酸エステル類、例えば硫酸セチルナトリ
ウムのようなアルキルスルファ−ト類、ポリペプチドの
ようなある種の重合体、および蛋白質であってよい。

【００１５】典型的には、リポソ−ムは、その全体の大
きさおよび薄層構造の性質に基づき、３つの種類に分け
ることができる。１９７７年１２月のニュ−ヨ−ク学術
科学会議(the Ｎew Ｙork ＡcademyＳciences Ｍee
ting) での 「リポソ−ムならびに生物学および医学にお
けるその用途」 において提唱されたこの３分類とは、多
層小胞(ＭＬＶ)、小型単層小胞(ＳＵＶ)および大型単層
小胞(ＬＵＶ)である。

【００１６】ＳＵＶは直径がおよそ２０〜５０nmの範囲
であって、水の区画をとりまく単一の脂質二層構造から
成っている。ＳＵＶが全く均一の大きさの単一区画の小
胞であるのに対し、ＭＬＶは大きさが１０,０００nmま
で甚しく異なり、その構造は多区画であって、１以上の
二層構造を含んでいる。ＬＵＶリポソ−ムは約６００nm
〜３０,０００nm の範囲という大きな直径の故にこのよ
うに命名され、これは１以上の二層構造を含む。

【００１７】リポソ−ムは数多くの方法により製造でき
るが、その全てが３種の異なる型のリポソ−ムを生成す
る訳ではない。例えば金属プロ−ブをＭＬＶの懸濁液中
に直接浸漬することによる超音波拡散は、ＳＵＶを製造
する一般的方法である。ＭＬＶ級のリポソ−ムの製造
は、通常、適当な有機溶媒に脂質を溶解し、次にこの溶
媒を気体または空気流の下で乾燥することを含む。これ
により、容器の表面に乾燥脂質の薄い膜が残る。次いで
水溶液を、容器の壁面から脂質物質を遊離させるために
振とうしながら、容器に導入する。この方法は脂質を拡
散し、その結果脂質は脂質凝集体またはリポソ−ムを形
成する。ＬＵＶ種のリポソ−ムは、脂質の薄膜を蒸留水
またはある種の水溶液で徐々に水和することにより製造
できる。

【００１８】別法として、リポソ−ムは凍結乾燥によっ
て製造できる。この方法は、脂質を窒素気流下で乾燥し
て膜にすることからなる。次いでこの膜を揮発性溶媒に
溶解し、凍結し、凍結乾燥装置に入れて溶媒を除去す
る。薬物を含有する医薬製剤を製造するためには、その
薬物の溶液を凍結乾燥した脂質に加え、しかる後リポソ
−ムを生成させる。

【００１９】種々の型のリポソ−ムを製造する様々な方
法が定期刊行物および特許文献に記載されている。リポ
ソ−ム製剤に関する特別な論評および情報については、
パガノおよびウェインシュタイン[アニュアル・レビュ
−・オブ・バイオフィジクス・アンド・バイオエンジニ
アリング(Ａnn．Ｒev．Ｂio‐physic．Ｂioeng.)７,４
３５〜６８(１９７８)]ならびにスゾカおよびパパハジ
ョポ−ロス[アニュアル・レビュ−・オブ・バイオフィ
ジクス・アンド・バイオエンジニアリング(Ａnn．Ｒe
v．Ｂio‐physic．Ｂioeng.)９, ４６７〜５０８(１９
８０)] による論評、ならびに数多くの特許文献、例え
ば米国特許４,２２９,３６０号、４,２２４,１７９号、
４,１２７,３４４号、４,１９３,８９３号、４,２１７,
３４４号、４,２４１,０４６号、４,０７８,０５２号お
よび４,２３５,８７１号を参照できる。

【００２０】本発明の中間体の最終化合物はＤ,Ｌ−異
性体のラセミ混合物として、または個々のＤまたはＬ異
性体として製造できる。ＤまたはＬ出発物質を利用する
ことができるため、ある種の本化合物は個々の異性体と
して容易に製造できる。しかしながら、特定の異性体を
指定しない限り、これらの化合物はＤ,Ｌ−ラセミ体と
同様、純粋なＤまたはＬ異性体の両者を包含するものと
解するべきである。

【００２１】式(Ｉ)の化合物は１個の不斉部位 (＊とし
て上に示した) を有するので、ジアステレオマ−として
存在し得る。式(Ｉ)の個々の異性体化合物は、本明細書
中では、時には 「配列規則」 とも呼ばれるＩＵＰＡＤの
Ｒ−Ｓ規約を用いて命名してある。Ｒ−Ｓ規約の記載
は、例えば 「イントロダクション・トゥ・オ−ガニック
・ケミストリ−(Ｉntroduc‐tio to Ｏrganic Ｃhem
istry)」 (Ａ．ストライトウィ−サ−・ジュニアおよび
Ｃ．ヒ−スコック著、マクミラン・パブリッシング・カ
ンパニー、ニュ−ヨ−ク、１９７６) １１０〜１１４頁
に見出すことができる。適当な場合には、化合物の光学
活性は当該化合物の溶液が偏光面を回転させる方向を示
す(＋)、(−)または(±)によって表示できる。

【００２２】[定 義]炭素原子数６〜２２個のアルキル
とは、６〜２２個の炭素原子を有する完全に飽和したア
ルカンの直鎖または分枝鎖基を示し、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エ
イコシル、ヘンエイコシルおよびドコシルを包含する。

【００２３】炭素原子数６〜２２個のアルケニルとは、
１またはそれ以上の不飽和結合を有する炭素原子数６〜
２２個の任意の不飽和炭素の直鎖または分枝鎖基をさ
し、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、
デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テ
トラデセニル、ペンタゼセニル、ヘキサデセニル、ヘプ
タデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセ
ニル、ヘンエイコソエニル、およびドコセニルを包含す
る。

【００２４】炭素原子数１〜８個のアルキルとは、メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチル等、オクチル基を含
みオクチル基までの直鎖または分枝鎖アルキル基、なら
びにこれらの化合物の位置異性体である基をさす。

【００２５】アリ−ルはベンゼンまたはナフタレン等を
さす。 炭素原子数７〜１１個のアラルキルとは、ベン
ジル基、フェネチル、３−フェニルプロピル等のように
ベンゼン環が結合しているアルキル基を有する基をさ
す。

【００２６】薬物とは、人または動物における疾病の予
防、診断、緩解、処置または治療に使用する、食物以外
の任意の治療または予防物質をさす。

【００２７】製薬上許容し得る陰イオンとは、それ自身
非毒性であり、またはその他の点で製薬上許容でき、か
つ化合物を製薬上非許容性にしない陰イオンである。こ
のような陰イオンの例は、フルオリド、クロリド、ブロ
ミド、およびヨ−ジドのごときハライド陰イオンであ
る。硫酸、亜硫酸、リン酸、および硝酸のごとき無機陰
イオンもまた使用することができる。有機陰イオンは、
酢酸、プロピオン酸、グリコ−ル酸、ピルビン酸、修
酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p−トルエ
ンスルホン酸、等の単純な有機酸から誘導できる。「Ｚ」
とは、その化合物のシス形をさす。

【００２８】式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ｒ¹およびＲ²
が同一で、炭素原子数Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀のアルキル、または炭
素原子数Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀のアルケニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およ
びＲ⁵がメチルまたはエチルであり、n が１〜４であ
り、Ｘがハライドイオンである化合物である。やはり好
ましいのは、Ｒ¹ が炭素原子数１４〜２２個のアルキル
またはアルケニルであり、Ｒ² が炭素原子数６〜１４個
のアルキルまたはアルケニル基である化合物である。

【００２９】最も好ましいのは以下のラセミ化合物およ
びそれらの光学異性体である:Ｎ−(２,３−ジ−オクタ
デシルオキシ)−プロパ−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメ
チルアンモニウムクロリド、Ｎ−(２,３−ジ−(９−
(Ｚ)−オクタデシルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ,
Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−(２,３
−ジ−)４−(Ｚ)−デセニルオキシ))−プロパ−１−イ
ル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−
(２,３−ジ−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−１−イル
−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−
(２,３−ジ−デシルオキシ)−プロパ−１−イル−Ｎ,
Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−(２−ヘ
キサデシルオキシ−３−デシルオキシ)−プロパ−１−
イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ
−（２−ヘキサデシルオキシ−３−デシルオキシ）−プ
ロパ−１−イル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、Ｎ−
(９,１０−ジ−デシルオキシ)−デカ−１−イル−Ｎ,
Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−(５,６
−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))−ヘキサ−
１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリ
ド、およびＮ−(３,４−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニ
ルオキシ)−ブタ−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルア
ンモニウムクロリド。

【００３０】[発明の記載]本発明の化合物は、n の値に
応じて２種の方法によって製造する。n が１であり、本
化合物がクリセロ−ルに最も類似する場合、本発明化合
物はＤ−マンニト−ルから誘導する。マンニト−ルの２
個の中央のヒドロキシ基を最初にケタ−ルの生成、例え
ばアセトニドの生成によって保護する。次に残りの４個
のヒドロキシ基を、適当な長鎖脂肪酸を用いてエ−テル
に変換する。次いでこの分子を各々３個の炭素原子を有
する２個のアルデヒド単位に化学的に分割するが、ここ
で２個の炭素は長鎖アルキルまたはアルケニル基で置換
されている。次いでこのアルデヒド官能基を、本発明の
化合物である第三アミン中間体に変換し、次に最終化合
物である酸付加塩または第四級アンモニウム化合物のい
ずれかへとさらに変換する。この方法を以下のように反
応式Ｉによって例示する。

【化４】

【００３１】この反応式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意
義であり、Ｒは上記のＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵ と同じ意義を
有する。以下の反応式および実施例中、アセトニドとい
う用語とイソプロピリジンという用語は互換性を持って
使用していることに留意されたい。 式ＩのＤ−マント
ニ−ル−３,４−アセトニドは既知の化合物であり、ウ
ィギンズ, Ｌ．Ｆ、ジャ−ナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティ(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.) １３ (１９４６) またはモ
ルペイン, Ｃ．およびティセランド, Ｍ．、ジャ−ナル
・オブ・ケミカル・ソサエティ, パ−キンス・トランザ
クションズ(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkins Ｔransa‐cti
ons) １ (６)、１３７９(１９７９) の方法に従って製
造できる。式Ｉの化合物を生成するためには、アセトン
に入れたＤ−マンニト−ルおよび２,２−ジメトキシプ
ロパンの混合物に過塩素酸を加え、１,２: ３,４: ５,
６−トリイソプロピリジン−Ｄ−マンニト−ルを生成す
る。次いでこの化合物を７０％酢酸に溶解し、１ 1/2時
間加熱し、酢酸エチルから結晶化するとＤ−マンニト−
ル−３,４−アセトニドが得られる。

【００３２】化合物２を生成するためには、アセトニド
をジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等のご
とき適当な極性溶媒に溶解する。ここに、水素化ナトリ
ウムのような強塩基を室温下に加える。次いでこの混合
物を、攪拌しながら好ましくは約３０〜１００℃、より
好ましくは約５０℃に、およそ３０〜９０分間、好まし
くは約６０分間加熱する。次いでここに、オレオイルア
ルコ−ルのトルエンスルホン酸エステルまたは１−ブロ
モヘキサデカンで代表される所望の鎖長のアルキル化剤
を加える。アルキル化剤の添加後、温度を約５０℃およ
び１５０℃の間、好ましくは約９０℃に上げ、さらに最
長２時間、好ましくは約１時間攪拌する。塩基／加熱／
アルキル化剤／加熱の工程を５回反復する。最初の添加
においては、塩基は使用するアセトニドの量に対し等モ
ル量を加え、アルキル化剤は等モル量を加える。化合物
２を生成するために、加熱しながら１モル量の塩基を加
え、続いて加熱しながら１モル量のアルキル化エステル
を加え、攪拌するというこの工程を４回反復する(合計
５回)。

【００３３】化合物３、マンニト−ルテトラエ−テル
は、アセトニドで代表されるケタ−ルを加水分解するこ
とによって製造する。この加水分解は、テトラヒドロフ
ランのような極性の水溶性有機溶媒を使用する１相反応
として実施する。好ましくはこの加水分解は、トリフル
オロ酢酸中の水１０％溶液によって行なう。有機溶媒中
のマンニト−ルテトラエ−テル(化合物３)の溶液および
酸水溶液を、わずかに加温して、即ちおよそ５０℃また
はこの前後でおよそ１時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発
させ、残った酸を、トルエンのような溶媒を用いる共沸
蒸留によって除去する。

【００３４】アルデヒド４は、ジオ−ル３を、クロロホ
ルムにより最も良く代表される溶媒中で、酸化剤、好ま
しくは四酢酸鉛のごとき酸化体で処理することにより製
造する。この反応を実施するには、わずかにモル過剰の
四酢酸鉛を使用する。混合物をほぼ周囲温度で最長４時
間、好ましくは約２時間攪拌し、この時点でエチレング
リコ−ルを添加し、引き続き速やかに相当量の水を加え
ることにより、過剰の四酢酸鉛の反応を停止させる。得
られた粗製アルデヒドは常法により回収し、さらに精製
することなく次工程に直接使用することができる。

【００３５】本発明の式５の化合物を生成するため、塩
酸ジ置換アミン(置換基は上のＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の意義
を有する) をアルコ−ル、好ましくはメタノ−ルに溶解
し、この溶液に2／3モル量の無水酢酸ナトリウムを加え
る。この混合物を約１時間室温で攪拌し、生成する塩化
ナトリウムを濾去する。次にこのメタノ−ル溶液を、上
で得た粗製アルデヒドに加える。第２の溶媒、好ましく
はテトラヒドロフランを次にこの混合物に加え、続いて
分子篩を加える。次いでこの混合物に、わずかにモル過
剰の還元剤、好ましくは水素化シアノほう素ナトリウム
を加え、混合物をわずかな昇温下、好ましくは約４０〜
６０℃で最長３日間攪拌する。次に、有機溶媒を加え、
ここにＨＣl ガスを吹き込むことにより、この生成物を
塩酸塩に変換する。

【００３６】次に、塩化アルキルまたはアラルキルを、
トリ置換アミン物質を入れた反応容器中に圧縮し、この
後反応容器を密封し、約５０℃〜１００℃、好ましくは
約７０℃で最長４８時間加熱することにより、四級アン
モニウム化合物を製造する。この方法により式(Ｉ)のテ
トラ置換アンモニウムクロリド生成物(ここで各Ｒは前
に定義したＲ³、Ｒ⁴またはＲ⁵であってよいが、ただし
Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵のいずれかがアリ−ルとして定義さ
れるとき、そのアリ−ル基はトリ置換アミン上に存在す
る) が得られる。

【００３７】別法として、n が１であり、Ｒ¹およびＲ²
が同一でない式(Ｉ)の化合物を製造したい場合は、以下
の反応式IIの流れ図によって製造することができる。

【化５】

【００３８】この反応式中、Ｒはベンジルである。Ｒ¹
およびＲ² は前記と同意義であり、Ｒ¹ はＲ² とは異な
る。式７の２, ５−ジベンジル−Ｄ−マンニト−ルは、
バゲット, Ｎ．およびストリブレヒル、ジャ−ナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエティ・パ−キンＩ (Ｊ．Ｃhem．
Ｓoc．Ｐerkin Ｉ )、 １３２３(１９７７)の方法によ
り製造した。濃硫酸を、ジメチルホルムアミド中のＤ−
マンニト−ルおよびベンズアルデヒドの溶液に加える。
室温で３日間攪拌した後、この溶液を氷水、炭酸カリウ
ムおよび石油エ−テルの混合物中に注ぐ。次にこの１,
３ : ４, ６ −ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニト−
ルを塩化ベンジルに溶解し、水酸化カリウム末を加え
る。この混合物を１４０℃に３日間加熱し、次いで冷却
し、水で希釈する。クロロホルムで抽出し、続いて水洗
すると２, ５−ジ−Ｏ−ベンジル−１, ３ : ４, ６ −
ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニト−ルが得られる。
この化合物をエタノ−ルおよび水に溶解し、１ＭＨＣｌ
で処理する。４ 1／2 時間還流した後、反応混合物を冷
却し、炭酸バリウムで反応停止させ、蒸発乾固する。固
体の残留物を熱酢酸エチルと共に摩砕し、次いでこれを
蒸発させると２, ５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンニト
−ルが生成する。

【００３９】ジベンジル−Ｄ−マンニト−ルを乾燥溶
媒、例えばアセトンに溶解し、ここに１／２モル量の硫
酸銅および少量の濃硫酸を加える。この溶液を周囲温度
で約４８時間攪拌し、この時点で混合物を弱塩基、好ま
しくは炭酸ナトリウムにより反応をしずめ、さらに反応
が逐行される時間だけ攪拌する。溶媒はケタ−ルの供給
源でもある。

【００４０】１位および６位のヒドロキシ基を次に強塩
基および１−ハロアルキルまたは１−ハロアルケニル基
によってエ−テル化する。ケタ−ルを、キシレン、トル
エン等のような非極性溶媒に溶解し、これに水酸化カリ
ウム末のような粉末塩基および１−ハロアルキルまたは
１−ハロアルケニル物質を加える。化合物８を生成する
ためにこの混合物を約４時間加熱還流する。

【００４１】次に、テトラヒドロフラン／メタノ−ルの
ごとき適当な溶媒中での接触水素添加分解により、２個
のベンジル基を除去する。１０％パラジウム／炭素のよ
うな重金属触媒を使用する。この反応は、適当な水素添
加分解装置中で、この例では、約６０℃〜８０℃に加熱
し、約６０psi の水素下で約４８時間実施する。前述の
水素添加分解で得られたジオ−ルを、化合物９の製造の
ために上に記載したのと同一の方式でエ−テル化する。
テトラ置換Ｄ−マンニト−ル−３, ４−ケタ−ルが得ら
れたならば、式２から式(Ｉ)に至る変換の際上に説明し
た一連の工程によって、これを式(Ｉ)に変換する。n が
２〜８である化合物は、対応するトリオ−ルから製造す
る。この反応工程に対する式は、以下の反応式III に述
べる。この式は、n が１である化合物１の製造にも使用
できる。

【化６】

【００４２】この反応式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同
意義である。式(Ｉ)においてＲはＲ³、Ｒ⁴ およびＲ⁵と
同一である。式１２の化合物は文献で知られているか、
または化学物質供給会社から構入できるか、または本明
細書中に示すように製造することができる。式１３のケ
タ−ル、好ましくはアセトニドを、適当なトリオ−ルを
アセトンに溶解し、少量の濃硫酸を添加することによっ
て製造する。この反応は、溶液を室温で最長約４時間、
好ましくは約２時間攪拌することにより逐行できる。次
に得られたケタ−ルを標準的な分離手段によって回収す
る。 次いで、未反応の１位のヒドロキシ基を、アリル
エ−テルすなわち化合物１４を形成させることにより保
護する。この反応は、該アルコ−ルをジメチルホルムア
ミドのような乾燥した双極性非プロトン性溶媒に溶解す
ることによって実施する。水素化ナトリウムのような強
塩基 (等モル量) をアルコ−ルに加え、これを周囲温度
で規定の時間攪拌し、次いで同じ時間８０℃〜１００℃
に温める。次に塩化アリルの約５０％モル過剰量を、昇
温下に攪拌しつつ添加する。攪拌および加熱はさらに３
０〜１２０分間、好ましくは約６０分間継続する。次い
で生成物を抽出し、クロマトグラフィ−手段でさらに精
製する。

【００４３】次に、強酸の希釈溶液、例えば１ＮＨＣｌ
によってケタ−ルを化合物１５に加水分解するが、この
反応はメタノ−ル、エタノ−ル等のような極性溶媒中で
実施する。加水分解を逐行させるため、反応混合物は幾
分加熱する。好ましくは溶液は約２時間約５０℃に加熱
する。ジオ−ルすなわち化合物１５を、式１から式２に
至る変換に際して上上に述べたと同一の方法により、ジ
エ−テル、化合物１６に変換する。ここで再び水素化ナ
トリウムのような強酸基および適当なアルキルまたまア
ルケニルアルコ−ルのトシルエステルまたはハライドを
用いて、ジメチルホルムアミドのような乾燥した双極性
非プロトン性溶媒中でエ−テル化を行なう。１モル当量
のアルキル化剤を各回毎に使用して、この反応を２回反
復する。前述のとおり、この反応は昇温下、好ましくは
５０℃〜１５０℃、より詳細には約９０℃で行なう。

【００４４】次に、ウィルキンソン触媒 [トリス (トリ
フェニルホスフィン )、塩化ロジウム] により、酸媒質
中で、１位アリルエ−テル、化合物１６を加水分解す
る。溶媒はエ−テルのごとき極性溶媒とし、好ましくは
テトラヒドロフランのような共溶媒と共に用いる。トリ
エ−テル／触媒混合物を数時間、好ましくは約３時間還
流し、この時点で追加の酸 (１ＮＨＣｌ) を加え、還流
をさらに数時間、およそ３〜４時間継続する。これらの
条件で、アリルエ−テルから化合物１７に至る加水分解
が実施できる。

【００４５】まず、p −トルエンスルホン酸エステル中
間体すなわち化合物１８を作り、ここにジ置換アミンを
加え、本発明の化合物である中間体第三アミン化合物す
なわち化合物１９を形成させることにより、アルコ−ル
すなわち化合物１７をアミンに変換する。例示を用いれ
ば、アルコ−ルをピリジンのような適当な溶媒に溶解
し、ここに p−トルエンスルホニルクロリドを加える。
この混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで氷水中で冷
却し、生成物を抽出手段によって回収する。粗生成物を
直ちにジ置換アミン、好ましくはジアルキルアミンに溶
解し、周囲温度で約１日密封容器に入れてトリ置換アミ
ンの形成を行なう。

【００４６】式１７の化合物を p−トルエンスルホニル
クロリドと反応させて粗製のトシラ−トとすることによ
り、アルコ−ルすなわち化合物１７を、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およ
び／またはＲ⁵ が窒素を有する環を形成している四級ア
ミンに変換することもできる。この化合物をメチルエチ
ルケトンに溶解し、ヨウ化ナトリウムを加える。混合物
を５時間還流する。得られたヨ−ドプロパン化合物をジ
クロロメタンに溶解し、適当な環状含窒素化合物を加え
る。この混合物を加圧反応器に封入し、１００℃で４８
時間加熱し、この後クロマトグラフィ−を行なうと、Ｒ
³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が含窒素環、例えばキヌクリジンを
形成する適当な四級アンモニウム化合物が得られる。別
法として、アルコ−ルすなわち化合物１７をトシラ−ト
すなわち化合物１８に変換し、次いでこれを密封加圧反
応器中で反応させて含ヨウ素化合物の生成を経ずに四級
化合物を形成させる。

【００４７】もしＲ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ のうち２個が含
窒素環、例えばピロリジン、ペピリジンまたはモルホリ
ンを形成しているならば、アルコ−ル１７を上記のよう
に本発明の化合物であるアミン中間体１９に変換する。
次いで、化合物５から式(Ｉ)の化合物に至る反応の際に
上で述べたと同一の方法に従って、アミン１９をジ置換
アミン塩酸塩と反応させて式(Ｉ)の対応化合物を生成す
る。本発明の化合物であるトリ置換アミン中間体、すな
わち化合物１９は、この生成物を単離する手段として、
最も簡便には酸付加塩、好ましくは塩酸塩に変換する。

【００４８】次いで、上の式(Ｉ)の製造に対して述べた
と同一の方法で、四級アンモニウム生成物すなわち式
(Ｉ)を製造する。

【００４９】以下に実施例と製造例を挙げて、本発明の
化合物と本発明の中間体の最終化合物とその出発原料物
質の製造法を具体的に説明する。また、製剤例を挙げ
て、本発明の中間体の最終化合物の使用方法を具体的に
説明する。ただし、これらの実施例、製造例および製剤
例は、単に例示のためのものであって、いかなる場合も
限定を行なうことを意図してはいない。

【００５０】実施例１ Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−
オクタデセニルオキシ))プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミン塩酸塩 後記製造例１２で得られた粗製ジオール、すなわち１,
２,５,６−テトラオレオイル−Ｄ−マンニトールをクロ
ロホルム(５００mｌ)に溶解し、四酢酸鉛(１１.８g、２
６.０mＭ) を加えた。この混合物を２時間攪拌し、次に
エチレングリコール(５mｌ)、続いて速やかに水(１００
mｌ)を加えた。水相を吸引して除き、有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、油状物となるまで濃縮して粗製のアルデヒドを得、
これを直ちに次工程に使用した。メタノール(１５０mｌ)
中の塩酸ジメチルアミン(３５.５g、４３５mＭ)の溶液
に、無水酢酸ナトリウム(２４g 、２８２mＭ)を加え
た。この混合物を１時間攪拌し、生成する塩化ナトリウ
ムを濾去し、この透明なメタノール溶液を上記粗製アル
デヒドに加えた。テトラヒドロフラン(１５０mｌ)を加
え、次いで３オングストロ−ムの分子篩 (約２０g)にか
けた。水素化シアノほう素ナトリウム(１.５g、２３.９
mＭ)を加え、混合物を５０℃で３日間攪拌した。反応混
合物をセライトで濾過(１：１のテトラヒドロフランで
洗浄)し、溶液を１ＮＨＣｌで強酸性とし、１／２時間
攪拌した。次に１０％ＮaＯＨで溶液を強塩基性とし、
ジエチルエーテルで抽出(３×２００mｌ)した。この粗
生成物を、クロロホルム中０〜１０％メタノールのグラ
ジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、標記ジメチルアミンを粘性の油状物と
して得た。この油状物(１００mg)をエーテル(１０mｌ)
に溶解し、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル３滴を加え
ることにより、標記ジメチルアミン塩酸塩を製造した。
得られた溶液を濃縮し、高度真空下にて４時間置いた。
得られた生成物はＳ異性体のゴム状固体であった。同様
の方法により、適当なジオ−ルを使用して以下の化合物
を製造した : (Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−
１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩 酸塩、m．p.４９〜５０℃、[α]_D ²⁵ −８.３９°(ＣＨ
Ｃｌ₃)。

【００５１】製造例Ａ Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−
オクタデセニルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド 実施例１で得られたジメチルアミン化合物、すなわちＮ
−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))−
プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン(１０g )を
パ−ル加圧反応器に入れ、−７８℃に冷却した。塩化メ
チル(約５０ mｌ)をこの反応容器中に凝縮させ、次いで
密封し７０℃に４８時間加熱した。反応容器を冷却し、
開けて塩化メチルを窒素気流の下で蒸発させた。粗生成
物をアセトニトリルから結晶化し、標記物質(Ｓ)Ｎ−
(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ)−プ
ロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム
クロリドを灰白色の固体として得た。 [α]_D ²⁵−２０.０°(ＣＨＣｌ₃)。 同様の方法により、適当なジメチルアミン化合物を使用
して以下の化合物を製造した : (Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−デシルオキシ)−プロパ−１−イ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、
m．p．８７〜８８℃、[α]_D ²⁵−２６.５°(ＣＨＣ
ｌ₃)。 (Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−
１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリ
ド、[α]_D ²⁵−２３.４°(ＣＨ₃ＯＨ)、 (Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−(４−(Ｚ)−デセニルオキシ))−
プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムクロリド、ろう状、[α]_D ²⁵ ０°(ＣＨＣｌ₃)。 (Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−ドコシルオキシ)−プロパ−１−
イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、
m．p．１６１〜１６３℃、[α]_D ²⁵−１５.７°(ＣＨＣ
ｌ₃)、 (±)Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ) −プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
モニウムクロリド、m．p．３５〜３８℃、ＮＭＲ (３０
０ＭＨz 、ＣＤＣｌ₃ )５.３５ ( t，Ｊ＝５Ｈz，４
Ｈ)、４.１５〜３.９０( m，２Ｈ)、３.８０〜３.４０
( m，３Ｈ)、３.４９( s，９Ｈ)、３.４３(t，Ｊ＝７Ｈ
z，４Ｈ)、２.０１( m，８Ｈ)、１.５６( m，４Ｈ)、
１.２７( m，４０Ｈ)、０.８８( t，Ｊ＝７Ｈz，６Ｈ
Ｏ)。

【００５２】製造例Ｂ Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−
オクタデセニルオキシ))プロパ−１−イル−キヌクリジ
ニウムクロリド 後記製造例１４で得られた２，３−ジ−（９−(Ｚ)−オ
クタデセニルオキシ)−１−ヨ−ドプロパン(２.０g 、
２.８２ mＭ)をジクロロメタン(１mｌ)に溶解し、キヌ
クリジン(１.５７g、１４.１mＭ)を加えた。この溶液を
加圧反応器に封入し、１００℃で４８時間加熱した。粗
生成物を、シリカゲルを小量詰めたクロマトグラフィー
(クロロホルム中０〜５％メタノ−ル)に付し、次いでダ
ゥエックス２−Ｘ８でイオン交換(塩化物形、メタノー
ルで溶出)し、標記化合物、(Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ(９−
(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))プロパ−１−イル−キヌ
クリジニウムヨ−ジドを得た。 m．p．８１〜８３℃、[α]_D ²⁵ −３３.５°(ＣＨＣ
ｌ₃）。 同様の方法により、適当なヨードプロパン化合物を使用
して以下の化合物を製造した : (±)Ｎ−メチル−Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキ
シ)−プロパ−１−イル−ピロリジニウムクロリド、m．
p．７１〜７３℃、(±)Ｎ−メチル−Ｎ−(２，３−ジ−
ヘキサデシルオキシ)−プロパ−１−イル−ピペリジニ
ウムクロリド、m．p．１１１〜１１６℃、(±)Ｎ−メチ
ル−Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−
１−イル−モルホリニウムクロリド、m．p．１１８〜１
２１℃。

【００５３】実施例２ (±)Ｎ−(５，６−ジ−(９−
(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))−ヘキサ−１−イル−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩 後記製造例１８で得られた５，６−ジ−(９−（Ｚ)−オ
クタデセニルオキシ)−ヘキサン−１−オール(２.５０
g、３.９４mＭ)をピリジン(２０mｌ)に溶解し、p−トル
エンスルホニルクロリド(０.９０g、４.７３mＭ)を加え
た。この混合物を室温で一夜攪拌し、次いで氷水に注ぎ
１／２時間攪拌した。得られた混合物をエーテルで抽出
し、エーテル相を０.１−ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濃縮した。この粗製中間体を直ちに
ジメチルアミンに溶解し、室温で２０時間封入管中に置
いた。この管を０℃に冷却し、開いた。ジメチルアミン
を窒素気流下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム中０〜５％メタノ
−ル)に付すと、標記生成物が極めて濃厚な油状物とし
て得られた。この油状物から実施例１に記載したように
塩酸塩を製造したが、これもやはり油状物であった。Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣｌ₃ ) ５.４０〜５.３０( m
, ４Ｈ)、３.６５〜３.５０( m , １Ｈ)、３.５０〜
３.３０( m ,６Ｈ)、３.０５〜２.９０ ( m , ２Ｈ)、
２.７９( s , ６Ｈ)、２.１０〜１.６５ ( m , １１
Ｈ)、１.６５〜１.４５ ( m , ８Ｈ)、１.４５〜１.１
５ ( m ,４４Ｈ)、０.９５〜０.８０( m ,６Ｈ)。 同様の方法により、適当な１−オール化合物を使用して
以下の化合物を製造した : (±)−(３, ４−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ))−ブタ−１−イル−Ｎ, Ｎ−ジメチルアミン塩酸
塩、油状物、ＮＭＲ(９０ＭＨz ,ＣＤＣｌ₃ ) ５.３３
( t , Ｊ＝５Ｈz , ４Ｈ)、３.８５〜３.１５( m , １
８Ｈ)、２.２０〜１.８０( m , ８Ｈ)、１.７０〜１.０
０( m , ５０Ｈ)、０.８８( t , Ｊ＝７Ｈz ,６Ｈ)、
(±)Ｎ−(９, １０−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオ
キシ))−デカ−１−イル−Ｎ, Ｎ−ジメチルアミン塩酸
塩、ろう状物質、ＮＭＲ (９０ＭＨz , ＣＤＣｌ₃ )
５.３４ ( t , Ｊ＝５Ｈz , ４Ｈ)、４.６５〜４.２５
( m , ９Ｈ)、２.８１( s , ３Ｈ)、２.７５( s , ３
Ｈ)、２.２０〜１.７５( m , ８Ｈ)、１.７５〜１.００
( m , ６２Ｈ)、０.８８( t , Ｊ＝７Ｈz ,６Ｈ)。

【００５４】製造例Ｃ (±)Ｎ−(５, ６−ジ− (９−
(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))−ヘキサ−１−イル−
Ｎ, Ｎ, Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド 実施例２で得られたジメチルアミン化合物を製造例Ａと
同様の方法で処理して標記の化合物を製造した。(±)Ｎ
−(５, ６−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))−
ヘキサ−１−イル−Ｎ, Ｎ, Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムクロリド、油状物。同様の方法により、適当なジメチ
ルアミン化合物を使用して以下の化合物を製造した : (±)Ｎ−(９, １０−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオ
キシ))デカ−１−イル−Ｎ, Ｎ, Ｎ−トリメチルアンモ
ニウムクロリド、油状物、ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣ
ｌ₃ ) ５.４０〜５.３０（ t , Ｊ＝ tＨz , ４Ｈ)、
３.７０〜３.３０( m ，９Ｈ)、３.４６ ( s , ９Ｈ)、
２.１０〜１.９０( m , ８Ｈ)、１.８５〜１.６５( m ,
２Ｈ)、１.６０〜１.２０ ( m , ５０Ｈ)、０.８８( t
, Ｊ＝７Ｈz , ６Ｈ)、(±)Ｎ−(３, ４−ジ−ヘキサ
デシルオキシ)ブタ−１−イル−Ｎ, Ｎ, Ｎ−トリメチ
ルアンモニウムクロリド、m．p．１７７〜１７９℃。

【００５５】製造例１ １, ２ : ３, ４ : ５, ６−ト
リイソプロピリデン−Ｄ−マンニトール 過塩素酸(３.５mｌ、７０％)を、アセトン(１００mｌ)
に入れたＤ−マンニトール(１００g)および２, ２−ジ
メトキシプロパン(７００mｌ)の混合物に添加した。こ
の混合物を室温で１８時間攪拌した後、重炭酸ナトリウ
ム（５g）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌
し、次に濾過した。濾液を当初の１／２容量に濃縮し、
水(５００mｌ)で希釈して標記化合物を得た。

【００５６】製造例２ Ｄ−マンニトール−３, ４−ア
セトニド １, ２ : ３, ４ : ５, ６−トリイソプロピリデン−Ｄ
−マンニトール(９０g)を７０％酢酸(２５０mｌ) に溶
解し、１.５ 時間４５℃に加熱した。混合物を減圧濃縮
して油状物とした。この油状物をトルエン(１５０mｌ)
に再懸濁し、再び減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸
エチル(４００mｌ)に溶解し、−５℃に冷却した。この
混合物から標記化合物を結晶化した。

【００５７】製造例３ １, ３ : ４, ６ −ジ−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｄ−マンニトール ジメチルホルムアミド(６００mｌ)に入れたＤ−マンニ
トール(２００g)およびベンズアルデヒド(２４０mｌ)の
溶液に、濃硫酸(４０mｌ)を加えた。この溶液を室温で
３日間攪拌した後、混合物を、氷水(６リットル)、炭酸
カリウム(６０g)および石油エーテル(１リットル)の攪
拌混合物中に注いだ。得られた固体を濾過によって集
め、石油エーテルで洗浄し、熱クロロホルムと共に摩砕
して標記化合物を得た。m．p.１９０〜１９１℃。

【００５８】製造例４ ２, ５−ジ−Ｏ−ベンジル−
１, ３: ４, ６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニト
ール 水酸化カリウム末(３７g)を、塩化ベンジル(６4mｌ)に
溶解した１, ３ : ４,６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−
マンニトール(１０g)を加えた。この混合物を３時間１
４０℃に加熱し、次いで冷却し、水(２００mｌ)で希釈
した。クロロホルムで抽出し、続いて水洗し蒸発させる
と固体が得られ、これを石油エーテルから結晶化して標
記化合物を得た。m．p．１０２〜１０３℃。

【００５９】製造例５ ２, ５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−マンニトール エタノール(１５０mｌ)および水(２２mｌ)に溶解した
２, ５−ジ−Ｏ−ベンジル−１, ３：４，６−ジ−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−マンニトール(１０.９g)を１ＭＨＣ
ｌ₃（７mｌ)で処理した。この混合物を４.５時間還流し
た後、冷却し、炭酸バリウムで反応を停止させ、蒸発乾
固した。固体の残留物を熱酢酸エチルと共に摩砕し、次
いで蒸発させて標記化合物を得た。m．p．１１６〜１１
７℃。

【００６０】製造例６ １, ２, １０−デカントリオー
ル ９−デセン−１−オール (２５.０g、１６０mＭ)を、ｔ
−ブタノール(１００mｌ)、アセトン(９０mｌ)および水
(１０mｌ)から成る溶液に溶解した。この溶液に、トリ
メチルアミン−Ｎ−オキシド(２６.６g、２４０mＭ)お
よびｔ−ブタノール(２５０mｌ)中の四酸化オスミウム
(５００mg)の溶液２mｌを加えた。得られた溶液を窒素
雰囲気下で２０時間攪拌し、次いで１０％重亜硫酸ナト
リウム(５０mｌ)を加えた。混合物を濃縮し、トリクロ
ロメタンに取り、２回水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃
縮すると１, ２, １０−デカントリオールが油状物とし
て得られた。

【００６１】製造例７ ２, ５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−マンニトール−３, ４−アセトニド 乾燥アセトン(１０００mｌ)に溶解した２, ５−ジ−Ｏ
−ベンジル−Ｄ−マンニトール(４８g、１３３mＭ)を硫
酸銅(II)(１０g、６２.６mＭ)および濃硫酸(２mｌ)で処
理した。室温で４８時間攪拌した後、炭酸ナトリウム固
体の添加により反応停止させ、この後３時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸
エチルから結晶化して標記化合物３８.０gを得た。m．
p．７３〜７４℃。

【００６２】製造例８ ２, ５−ジ−Ｏ−ベンジル−
１, ６−ジデシル−Ｄ−マンニトール−３, ４−アセト
ニド キシレン(３００mｌ)に入れた２, ５−ジ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｄ−マンニトール−３, ４−アセトニド(１０.０
g、２５mＭ)、水酸化カリウム末(２３g)および臭化デシ
ル(４０mｌ)の混合物を４時間還流した。混合物を冷却
し、ヘキサン(３００mｌ）で希釈し、過剰の塩をデカン
テ−ションして除き、乾燥シリカゲル(１kg)のカラムに
適用した。ヘキサン、続いてヘキサン中の０〜５０％エ
ーテルのグラジェントにより溶出して、標記化合物を油
状物として得た。

【００６３】製造例９ １, ６−ジデシル−Ｄ−マンニ
トール−３, ４−アセトニド 製造例８のジベンジル化合物(６.０g、８.８mＭ)をテト
ラヒドロフラン／メタノ−ル(１：１、１００mｌ)に溶
解した。窒素を数分間通気した後、１０％パラジウム／
炭素(１g)を加え、混合物を６０psiの水素の下に７０℃
で４８時間振とうした。この混合物を濾過し、濃縮し
て、標記化合物(４.３g)を白色固体として得た。m．p．
３６〜３９℃。

【００６４】製造例１０ １, ６−ジデシル−２, ５−
ジヘキサデシル−Ｄ−マンニトール−３, ４−アセトニ
ド １, ６−ジデシル−Ｄ−マンニトール−３, ４−アセト
ニド(４.３g、８.５７mＭ)およびブロモヘキサデカン
(７.８４g、２５.７mＭ)をキシレン(４０mｌ)に溶解
し、ＫＯＨ(５.０g)を加えた。この混合物を１.５時間
還流しつつ攪拌した。混合物を冷却後、シリカゲル(乾
燥、２００g)カラム上にデカンテーションし、ヘキサ
ン、続いてヘキサン中の３％エーテルで溶出し、標記化
合物(７.３g)を油状物として得た。下記の製造例１２お
よび前記の実施例１および製造例Ａに開示した方法に従
い、(Ｓ)Ｎ−(３−デシルオキシ−２−ヘキサデシルオ
キシ)−プロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ−ジメチルアミン塩
酸塩 [m．p．４５〜４８℃、[α]_D ²⁵−１８.７°(ＣＨ
Ｃｌ₃)]および(Ｓ)Ｎ−(３−デシルオキシ−２−ヘキサ
デシルオキシ)−プロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ，Ｎ−トリ
メチルアンモニウムクロリド[m.p.８８〜９０℃、[α]
²⁵Ｄ−２４.７°(ＣＨＣｌ₃)］を製造した。

【００６５】製造例１１ １, ２, ５, ６−テトラオレ
オイル−Ｄ−マンニトール−３, ４−アセトニド Ｄ−マンニトール−３, ４−アセトニド(５.０g、２２.
５２mＭ)をジメチルホルムアミド(２００mｌ、減圧下に
水素化カルシウムより蒸留)に溶解した。この溶液に水
素化ナトリウム(１.０８g、２２.５２mＭ、５０％油中
分散)を加え、混合物を５０℃に加熱し、１時間攪拌し
た(機械的攪拌装置を要する)。得られた混合物にオレオ
イルアルコールのトルエンスルホナート(９.５g、２２.
５２mＭ)を加えた。温度を９０℃に上げ、攪拌を１時間
継続した。水素化ナトリウム(同量)の添加および１時間
の攪拌、続くオレオイルトシラート(同量)の添加および
１時間の攪拌、という工程を全て９０℃の定温で４回反
復した(計５回)。反応混合物を室温まで冷却させ、徐々
に塩化ナトリウムの飽和溶液 ( ５００mｌ)に注いだ。
得られた混合物をヘキサンで抽出(３×２５０mｌ)し、
乾燥(炭酸カリウム)し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサ
ン中０〜５％ジエチルエーテルのグラジエントで溶出す
るシリカ(１０００g)クロマトグラフィーに付すと、標
記化合物１３.９３ gが粘性油状物として得られた。

【００６６】製造例１２ １，２, ５, ６−テトラオレ
オイル−Ｄ−マンニトール テトラヒドロフラン(１００mｌ)中の１, ２，５, ６−
テトラオレオイル−Ｄ−マンニトール−３, ４−アセト
ニド(２４.０g、１９.６２mＭ)の溶液に、Ｈ₂Ｏ：トリ
フルオロ酢酸(１：９、１００mｌ)を加えた。この溶液
を５０℃で１時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで
油状物となるまで濃縮した。トルエン(２００mｌ)を加
え、蒸発させて残余の酸を共沸により除いた。粗生成物
をジエチルエーテル(１００mｌ)に溶解し、水酸化アン
モニウムの飽和水溶液(１０mｌ)を加えた。この混合物
を２時間攪拌し、次いでエーテル相を２回水洗し、乾燥
(硫酸マグネシウム)し濃縮した。この粗生成物は、続く
反応に好適であった：少量をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(１０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、所
望のジオールの分析用試料を粘性の油状物として得た。

【００６７】製造例１３ ２, ３−ジ(９−(Ｚ)−オク
タデセニル)プロパン−１−オール 製造例１２で得られた粗製１, ２, ５, ６−テトラオレ
オイル−Ｄ−マンニトールをクロロホルム(５００mｌ)
に溶解し、四酢酸鉛(１１.８g、２６.０mＭ)を加えた。
この混合物を２時間攪拌し、次いでエチレングリコール
(５mｌ)、続いて速やかに水(１００mｌ)を加えた。水相
を吸引して除き、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、油状物となるま
で濃縮して粗製のアルデヒドを得、これを直ちに次工程
に使用した。粗製の２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデ
セニル)プロパン−１−アール(１０.０g、１６.９mＭ)
をテトラヒドロフラン／メタノール(１：１、２００m
ｌ)に溶解し、０℃に冷却した。水素化硼素ナトリウム
(３.１３g、８５.０mＭ)を加え、混合物を一夜攪拌し
た。この溶液を１ＮＨＣｌでpＨ＜２に酸性化し、エー
テルで希釈し、水洗し、濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム)に付すと、標記化合物が油状物とし
て得られた。

【００６８】製造例１４ ２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オ
クタデセニルオキシ)−１−ヨ−ドプロパン ２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニル)−プロパン−
１−オ−ル(５.０g、８.３６mＭ)をピリジン(５０ mｌ)
に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(１.９１g、
１０.０mＭ)を加えた。溶液を２４時間攪拌し、次いで
氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、水層が酸性を持続する
ようになるまで１ＮＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濃縮して粗製のトシラートを得
た。この物質をメチルエチルケトン(５０mｌ)に溶解
し、ヨウ化ナトリウム(１.５g、１０.０mＭ)を加えて５
時間還流した。溶媒を除去し、残留物をエーテルに取り
水洗した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーに付す
と標記化合物が油状物として得られた。

【００６９】製造例１５ ５, ６−イソプロピリデン−
ヘキサン−１−オール １, ２, ６−ヘキサントリオール(３１g、０.２３mＭ)
をアセトン(１５０mｌ)と共に攪拌した。この混合物に
濃硫酸(５滴)を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪
拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濃縮して標記化合物(３１g)を透明な油状物として
得た。

【００７０】製造例１６ ５, ６−イソプロピリデン−
ヘキサン−１−アリルエーテル 製造例１５で得られた５，６−イソプロピリデン−ヘキ
サン−１−オール(３０g、１７２mＭ)を乾燥ジメチルホ
ルムアミド(５００mｌ)に溶解した。この溶液に水酸化
ナトリウム(８.２８g、１７２mＭ、５０％油中分散)を
加え、混合物を室温で１／２時間攪拌し、次いで１／２
時間９０℃に加温した。混合物に塩化アリル(２１mｌ、
２５８mＭ)を加え、攪拌を１時間続けた。冷却後この混
合物を水に注ぎ、エーテルで抽出(２×１００mｌ)し
た。合わせたエーテル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(ヘキサン中１０％エーテル)により標記化合物
を透明な油状物として得た。bp＝７０℃ (０.０１ mmＨ
g)。

【００７１】製造例１７ ５, ６−ジ−ヒドロキシ−ヘ
キサン−１−アリルエーテル エタノール(１００mｌ)に５, ６−イソプロピリデン−
ヘキサン−１−アリルエーテル(２０g、９３.９mＭ)を
溶解し、ここに１Ｎ−ＨＣｌ ２０mｌを加えた。次いで
溶液を２時間５０℃に加熱した。得られた溶液を濃縮
し、次にクロロホルム(１００mｌ)に取り、塩水で洗浄
(２×１０mｌ)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する
と標記化合物が透明な油状物として得られた。

【００７２】製造例１８ ５, ６−ジ−(９−(Ｚ)−オ
クタデセニルオキシ)−ヘキサン−１−アリルエーテル 製造例１７の生成物(３.４５g、１９.８３mＭ)を乾燥ジ
メチルホルムアミド(60mｌ)に溶解した。この溶液に水
素化ナトリウム(９５１mg、１９.８mＭ)を加えた。混合
物を９０℃に加熱し、オレオイルトシラート(８.３７
g、１９.８mＭ)を加えた。攪拌を１時間続けてから、２
回目の当量の水素化ナトリウム(９５１mg、１９.８mＭ)
を加えた。１５分後、２回目の当量のオレオイルトシラ
ート(８.３７g、１９.８mＭ)を加え、攪拌を１時間続け
た。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出(２×１０
０mｌ)した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン中０〜５％エーテル)により標記化合物３.５gが
透明な油状物として得られた。

【００７３】製造例１９ ５, ６−ジ−(９−(Ｚ)−オ
クタデセニルオキシ)−ヘキサン−１−オール 製造例１８で得られたアリルエーテル化合物(３.２０
g、４.７４mＭ)をエタノール／テトラヒドロフラン
(１：１、３０mｌ)に溶解し、ウィルキンソンの触媒(ト
リス(トリフェニルホスフィン)、塩化ロジウム、２００
mg)、続いて０.１Ｎ−ＨＣｌ(１mｌ)を加えた。この混
合物を３時間還流し、次いで１Ｎ−ＨＣｌ(５mｌ)を加
え、４時間還流した。溶液を冷却し濃縮した。ジエチル
エーテルを加え、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキ
サン中５〜５０％エーテル)に付して標記アルコール
２．５６gを油状物として得た。

【００７４】製剤例１ 以下の組成物は、本発明化合物を使用した医薬製剤を例
示するものである。 １）Ｎ−(２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ))−プロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ, Ｎ−トリメチルアン
モニウムクロリド３４mgおよび９−(１, ３−ジヒドロ
キシ−２−プロポキシメチル) グアニンジパルミテート
６.３mgをクロロホルム／メタノ−ル(２：１、２mｌ)に
溶解した。窒素気流下に溶媒を除き、一夜減圧に維持し
た。乾燥した膜を５０ mＭリン酸緩衝化食塩水(pＨ７.
４)１ mｌ中に懸濁し、超音波処理して透明にした。

【００７５】２）ジクロロメタン２０mｌにフルオシノ
ロンアセトニド[６α，９α−ジフルオロ−１１β，１
６α, １７α, ２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−
１, ４−ジエン−３, ２０−ジオン−１６,１７−アセ
トニド]０.０２５mgおよびＮ−(２, ３−ジ−(９−(Ｚ)
−オクタデセニルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ,
Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド０.２５gを溶
解することにより、局所製剤を製造した。溶媒を窒素気
流中で乾燥膜が得られるまで蒸発させた。この膜混合物
を一夜減圧に維持し、ジクロロメタンを完全に蒸発させ
た。次に乾燥した膜を１％塩化ナトリウム溶液２５mｌ
に懸濁した。この懸濁液を、視覚的に透明になるまで超
音波処理した。

【００７６】３) フルオシノニド [６α, ９α−ジフル
オロ−１１β, １６α, １７α, ２１−テトラヒドロキ
シ−プレグナ−１, ４−ジエン−３, ２０−ジオン、１
６,１７−アセトニド−２１−アセテ−ト]０.０２５mg
およびＮ−( ２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニル
オキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ, Ｎ−トリメチル
アンモニウムクロリド１.０gをジクロロメタン２０mｌ
に溶解し、次にこれを乾燥膜が得られるまで窒素気流中
で蒸発させた。この膜混合物を一夜減圧に維持して残余
のジクロロメタンを蒸発させた。得られた膜を１％塩化
ナトリウム溶液２５mｌに懸濁し、視覚的に透明になる
まで超音波処理した。

【００７７】４) クロロホルム２mｌにＮ−(２, ３−ジ
−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))−プロパ−１−
イル−Ｎ, Ｎ, Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド１
６０mgおよび硝酸ブトコナゾール[１−[４−(クロロフ
ェニル)−２−(２, ６−ジクロロフェニルチオ)− n−
ブチル]イミダゾールニトラード]２０mgを溶解した。窒
素気流中でクロロホルムを除去し、残留物を一夜減圧に
維持して残余のクロロホルムを除いた。得られた膜を、
手で振とうおよび攪拌することにより精製水２mlに懸濁
した。

【００７８】５) ジアラキドイルホスファチジルコリン
６０mgおよびＮ−(２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセ
ニルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ,Ｎ−トリメ
チルアンモニウムクロリド５.４mgをクロロホルム２mｌ
に溶解し、クロロホルムを窒素気流中で除去し、一夜減
圧に維持して残った溶媒を除いた。得られた膜を、過度
の発泡を避けるために穏やかに摩砕することにより、β
−インターフェロン２０００万単位を含有する精製水２
mｌに懸濁した。

【００７９】６) Ｎ−(２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタ
デセニルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ, Ｎ−ト
リメチルアンモニウムクロリド３０mgおよび６−Ｏ−ス
テアロイル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−α−アミノ
ブチリル−Ｄ−イソグルタミン３mgをクロロホルムに溶
解した。溶媒の大半を除去するために窒素気流を使用
し、残りを減圧下に除いた。得られた膜を精製水１mｌ
に懸濁し、透明になるまで超音波で処理した。

【００８０】７) ジステアロイルホスファチジルコリン
２.２２mg、Ｎ−(２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセ
ニルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ，Ｎ−トリメ
チルアンモニウムクロリド１mgおよびコレステロール
０.２３mgをクロロホルム１mｌに溶解した。溶媒を窒素
気流の下で除去し、残留物を一夜減圧に維持した。乾燥
した模を８％トリトンＸ−１００(０.５mｌ)を含有する
６mＭのリン酸緩衝化食塩水に懸濁した。ここにレクチ
ン親和カラム精製化牛ヘルペス抗原５０μgを加えた。
次いでパックされたバイオビーズを加え(トルトンＸ−
１００を除くため)、５５℃で２時間穏やかに振とう
し、このバイオビーズをデカンテーションで余いた。

【００８１】８) ジオレオイルホスファチジルコリン１
４μモルおよびＮ−(２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデ
セニルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ,Ｎ−トリ
メチルアンモニウムクロリド６μモルをクロロホルム２
mｌに溶解し、次いで窒素気流中で乾燥した。得られた
乾燥した膜を１／２時間減圧下に維持して、この後、膜
をシクロヘキサン１mｌに溶解し、１００mｌの丸底フラ
スコに移してドライアイス上で凍結した。次にフラスコ
を凍結乾燥装置に取り付け、シクロヘキサンを除去し
た。次いでマウスのγインターフェロン溶液[０.２mｌ
(５００,０００単位／mｌ)を、リン酸１カリウム１０m
Ｍ、塩化ナトリウム２mＭおよび塩化カリウム３mＭを含
む緩衝液(水酸化カリウムで pＨ８.０に調節)に懸濁し
た]をこの凍結乾燥した脂質に加えると、リポソームが
形成された。続いてこのリポソームを、リン酸緩衝液を
必要に応じて用いて、使い易い濃度に希釈した。同様の
方法により、リポソーム中に薬物が他の濃度で入ってい
るものを調製することができる。膜に添加する水溶液の
量を変えることにより、最終的なリポソーム製剤中の薬
物濃度を０.０５〜１０重量％の間で変化させることが
できる。

【００８２】製剤例２ 本発明化合物およびリポソームの使用により、薬物の可
溶化能を増大することが出来る。この方法により、通常
不溶性または難溶性の薬物を生体に対しより大きな濃度
で与えることが出来る。 例えば、本発明化合物のいずれをも共存させない場合、
１−[４−(４−クロロフェニル)−２−（２, ６−ジク
ロロフェニルチオ)− n−ブチル]イミダゾール硝酸塩は
水性緩衝液(リン酸緩衝化食塩水、pＨ７.４)に不溶性で
ある。しかるに、下記の方法により上記薬物の０.３％
可溶性調製物を製造することが出来た:１−[４−(４−
クロロフェニル)−２−(２, ６−ジクロロフェニルチ
オ)− n−ブチル]イミダゾール硝酸塩１８mgおよびＮ−
(２, ３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ)−プ
ロパ−１−イル−Ｎ, Ｎ, Ｎ−トリメチルアンモニウム
クロリド４８２mgを塩化メチレンに溶解した。塩化メチ
レンを窒素気流の下で蒸発させ、乾燥した膜を一夜減圧
下に維持した。この乾燥した膜をリン酸緩衝化食塩水(p
Ｈ７.４)に懸濁し、超音波処理して透明とした。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/10 295/08 (72)発明者 フィリップ・ルイス・フェルグナー アメリカ合衆国カリフォルニア94022、ロ ス・アルトス、フレモント・アベニュー 1080番 (72)発明者 ゴードン・ヘンリー・ジョーンズ アメリカ合衆国カリフォルニア95014、キ ュパーティノ、エドワード・ウエイ21550 番 (72)発明者 リチャード・ボルトン・ロマン アメリカ合衆国アラバマ36532、フェアホ ープ、ペカン・ストリート104番

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ａ）: 【化１】 [式中、Ｒ¹およびＲ²は同一であるか、または異なっ
   て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
   基であり、Ｒは各々同一であるか、または異なって、水
   素または炭素原子数１〜８個のアルキルであるか、また
   は２個のＲ基が一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、
   もしくはモルホリノを形成し、ｎは１〜８である]で示
   される化合物またはその光学異性体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹およびＲ²が同一で炭素原子数１０〜
   ２０個のアルケニルであり、Ｒが同一または異なって、
   メチルまたはエチルであり、ｎが１〜４である、請求項
   １記載の化合物。