JPH0662517B2 - 置換アルキルートリ置換アンモニウム界面活性剤 - Google Patents

置換アルキルートリ置換アンモニウム界面活性剤

Info

Publication number
JPH0662517B2
JPH0662517B2 JP61001235A JP123586A JPH0662517B2 JP H0662517 B2 JPH0662517 B2 JP H0662517B2 JP 61001235 A JP61001235 A JP 61001235A JP 123586 A JP123586 A JP 123586A JP H0662517 B2 JPH0662517 B2 JP H0662517B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
carbon atoms
same
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61001235A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS61161246A (ja
Inventor
デボラ・アン・エツプステイン
フイリツプ・ルイス・フエルグナー
ゴードン・ヘンリー・ジヨーンズ
リチヤード・ボルトン・ロマン
Original Assignee
シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド filed Critical シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド
Publication of JPS61161246A publication Critical patent/JPS61161246A/ja
Publication of JPH0662517B2 publication Critical patent/JPH0662517B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/88—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は、Ｎ−（ω，ω−１−ジアルコキシ）−および
Ｎ−（ω，ω−ジアルケノキシ）−アルカ−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ置換アンモニウム界面活性剤に関する
ものである。
［発明の背景および構成］ 本発明はグリセロールを基礎とする陽イオン化合物に関
する。
本発明に係る化合物は、式(Ｉ)： [式中、Ｒ1およびＲ2は同一であるか、または異なっ
て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５は同一であるか、または異
なって、水素、炭素原子数１〜８個のアルキル、アリー
ル、炭素原子数７〜１１個のアラルキルであり、または
Ｒ3、Ｒ4およびＲ５のうちの２もしくは３個が一緒にな
っている場合、キヌクリジノ、ピロリジノ、ピロリジ
ノ、またはモルホリノを形成し、ｎは１〜８であり、Ｘ
は製薬上許容し得る陰イオンである] またはその光学異性体によって説明される。
これらの化合物は、陽イオン界面活性剤を適用すること
ができる多くの用途のいずれにも使用することができ
る。例えば、これらは、工業的用途、食物または飼料、
医薬製剤、美容関係の組成物、または界面活性剤が使用
できるその他の分野を使用することができる。
これらの化合物は薬学的に非毒性の化合物であるため、
美容術に、例えばメーキャップ、口紅、アイシャドー物
質にも使用でき、さらにマニキュア、ボデーローショ
ン、保湿クリーム等にも使用できる。これらの化合物は
さらに、単独または他の物質と組み合わせて、シャンプ
ー、ヘアコンディショナー、パーマ液もしくは直毛化剤
のような毛髪への適用のために、またはヘアクリーム、
ゲル等の成分として使用できる。
特に興味深いのは、これらの化合物を医薬製剤、特に軟
膏、ゲル、ペースト、クリーム等のごとき局所製剤に使
用することであり、中でもリポソームを含め医薬製剤の
製造のための使用である。この製剤の堅ろう性は、製剤
を作るために使用する水溶液の量に依存する。本発明化
合物を含有するかかる製剤の場合、水溶液において不溶
の、またはごくわずかしか溶解しない薬物を可溶化する
ことができ、その結果、生体に対してより高い薬物濃度
を提供することができる。
医薬製剤の場合、本化合物は、クリーム、ペースト、ゲ
ル、コロイド分散液等の製剤に対し陽イオン界面活性剤
が許容され得る状況で使用することができる。その他の
情報については、レミントンズ・ファーマシューティカ
ル・サイエンシズ（Ｒemington's Ｐharmaceutical
Ｓciences）第１６版(マック・パブリッシング・カンパ
ニー，イーストン，ベンシルバニア)（１９８０），ア
ーサー・オーソル編またはその他の医薬製剤に関する標
準的な論文を参照できる。
本発明化合物は、リポソームの製造に特に有用である。
リポソームは、通例球状の、同心の脂質二層構造から成
る微細な小胞（または泡）である。構造的には、リポソ
ームは数百オングストローム〜数分の１ミリメートルの
長管形ないし球形の大きさおよび球状の範囲である。全
体の球状にかかわりなく、この二層構造は、一般に、各
々の薄膜をその隣接物から隔てている水層を伴う、閉じ
た同心の薄膜として構成されている。小胞の大きさは、
通常直径２０〜３０，０００ｎｍの範囲である。薄層間
の液体の層は、通常３〜１０ｎｍである。
最も広い用語においては、リポソームは１またはそれ以
上の界面活性剤から製造される。例えば陽イオン性、中
性、陰イオン性界面活性剤等、いかなる型の界面活性剤
もリポソームに使用可能であると考えられてきたが、正
に荷電したリポソームは、経験上、今日まで完全に取り
組まれていない幾つかの問題点を有している。リポソー
ムの製造に今日まで使用されてきた第三級アミン類は、
小胞自体の貯蔵ができる程充分化学的に安定でない(短
い貯蔵寿命)か、または、そのアミンの構造が、リポソ
ーム構造から浸出し得るようなものであるかのいずれか
であった。さらに、第三級アミンの１つであるステアロ
イルアミンは毒性の懸念があり、よってリポソームの一
成分としての使用が制限される。式(Ｉ)の化合物はこれ
らの欠点を有していない。式(Ｉ)の化合物のエーテル結
合は、リポソーム中で非常に安定である。式(Ｉ)の化合
物はステアロイルアミン類およびその他の第三級アミン
類がそうであるようにリポソーム母体から浸出すること
もなく、また他の方法で拡散することもない。毒性は式
(Ｉ)の化合物については全く無関係である。
正に荷電した医薬製剤、特にリポソームは薬学上好都合
なものである。哺乳類の細胞は負に荷電しているため、
正に荷電している物質が提供されると、膜への付着およ
び膜による吸収がより良くなる結果となる。
典型的には、本発明に係るリポソーム調製物は薬物０．
０５〜１０重量％、その界面活性剤構成成分の１〜１０
０％を式(Ｉ)の化合物が占めている界面活性剤１〜２０
重量％、および水溶液、即ち１００容量％とするに足る
量の、塩および緩衝液を含んでも含まなくてもよい水か
らなる。特に好ましいのは、１〜５％の薬物および界面
活性剤成分の５０重量％またはそれ以上を占める式(Ｉ)
の化合物を含有する製剤である。最も好ましいのは、薬
物５重量％、唯一の界面活性剤成分であって２０重量％
の量で存在する式(Ｉ)の化合物、および１００容量％と
するに足る(p.s.)量の水溶液を含有する製剤である。
式(Ｉ)の化合物を用いて製造された本発明に係る製剤、
特にリポソームは、総重量の１重量％またはそれ以上を
占める式(Ｉ)の化合物を、中性リポソーム形成物質と共
に使用した場合には、正に荷電した物質の性質を示す。
したがって、リポソームの製造に用いられるその他の賦
形剤、界面活性剤等を、この製剤に使用することができ
る。製剤中に１％またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物が存
在する限り、式(Ｉ)の化合物と第二の界面活性剤とのい
かなる組み合わせを用いてもよい。
使用可能な第二の界面活性剤は、例えば三成分系または
複合脂質、クリセリド、セリド、エトリドおよびステリ
ド、即ち親水基がリン酸、カルボン酸、硫酸、アミノ、
ヒドロキシまたはコリン基であり、親油基がアルキルも
しくはアルケニル、ポリオキシアルキレンまたは少なく
とも１個の芳香族もしくはシクロアルキル基により置換
されているアルキル基である、幾つかの化合物のうちの
１つである。ポリエチレンオキシまたはグリコール基を
用いることができる。本製剤への組み合わせに好適な他
の界面活性剤は、マクーチェオンズ・ディタージェンツ
・アンド・エマルジファイアーズ(ＭcＣutcheon's Ｄe
tergents and Ｅmulsifiers）およびマクーチェオン
ズ・ファンクショナル・マテアリアルズ(ＭcＣutcheon'
s Ｆunctionnal Ｍaterials）（アルレッド・パブ・
カンパニー、リッジウッド、ニュージャージー、米国）
に見出すことができる。
好ましい第二の界面活性剤はリン脂質関連物質、例えば
レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、リソレシ
チン、リソホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
チジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィン
ゴミエリン、セファリン、カルジオリピン、ホスファチ
ジン酸、セレブロシド類、ジセチルホスファート、ホス
ファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジル
コリンである。さらに、リン非含有脂質は、例えばパル
ミチン酸セチル、グリセリルリシンオレアート、ステア
リン酸ヘキサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、アム
ホテリン酸アクリル酸重合体、トリエタノールアミン-
ラウリルスルファート、アルカノイル-アリールスルホ
ナート等である。
その他の添加物は、長鎖アルコール類およびジオール
類、例えばコレステロールのようなステロール類、例え
ばリン酸ジセチルナトリムウのような脂肪アルコールの
リン酸エステル類、例えば硫酸セチルナトリウムのよう
なアルキルスルファート類、ポリペプチドのようなある
種の重合体、および蛋白質であってよい。
典型的には、リポソームは、その全体の大きさおよび薄
層構造の性質に基づき、３つの種類に分けることができ
る。１９７７年１２月のニューヨーク学術科学会議(the
Ｎew Ｙork Ａcademy Ｓciences Ｍeeting）での
「リポソームならびに生物学および医学におけるその用
途」において提唱されたこの３分類とは、多層小胞(Ｍ
ＬＶ)、小型単層小胞(ＳＵＶ)および大型単層小胞子(Ｌ
ＵＶ)である。
ＳＵＶは直径がおよそ２０〜５０ｎｍの範囲であって、
水の区画をとりまく単一の脂質二層構造から成ってい
る。ＳＵＶが全く均一の大きさの単一区画の小胞である
のに対し、ＭＬＶは大きさが１０，０００ｎｍまで甚し
く異なり、その構造は多区画であって、１以上の二層構
造を含んでいる。ＬＵＶリポソームは約６００ｎｍ〜３
０，０００ｎｍの範囲という大きな直径の故にこのよう
に命名され、これは１以上の二層構造を含む。
リポソームは数多くの方法により製造できるが、その全
てが３種の異なる型のリポソームを生成する訳ではな
い。例えば金属プローブをＭＬＶの懸濁液中に直接浸漬
することによる超音波拡散は、ＳＵＶを製造する一般的
方法である。
ＭＬＶ級のリポソームの製造は、通常、適当な有機溶媒
に脂質を溶解し、次にこの溶媒を気体または空気流の下
で乾燥するとを含む。これにより、容器の表面に乾燥脂
質の薄い膜が残る。次いで水溶液を、容器の壁面から脂
質物質を遊離させるために振とうしながら、容器に導入
する。この方法は脂質を拡散し、その結果脂質は脂質凝
集体またはリポソームを形成する。
ＬＵＶ種のリポソームは、脂質の薄膜を蒸留水またはあ
る種の水溶液で徐々に水和することにより製造できる。
別法として、リポソームは凍結乾燥によって製造でき
る。この方法は、脂質を窒素気流下で乾燥して膜にする
ことからなる。次いでこの膜を揮発性溶媒に溶解し、凍
結し、凍結乾燥装置に入れて溶媒を除去する。薬物を含
有する医薬製剤を製造するためには、その薬物の溶液を
凍結乾燥した脂質に加え、しかる後リポソームを生成さ
せる。
種々の型のリポソームを製造する様々な方法が定期刊行
物および特許文献に記載されている。リポソーム製剤に
関する特別な論評および情報については、パガノおよび
ウェインスタイン[アニュアル・レビュー・オブ・バイ
オフィジクス・アンド・バイオエンジニアリング(Ａan
n．Ｒev．Ｂiophysic．Ｂioeng．)７，４３５〜６８(１
９７８)]ならびにスゾカおよびパパハジョポーロス[ア
ニュアル・レビュー・オブ・バイオフィジクス・アンド
・バイオエンジニアリング(Ａann．Ｒev．Ｂiophysic．
Ｂioeng．)９，４６７〜５０８(１９８０)]による論
評、ならびに数多くの特許文献、例えば米国特許４，２
２９，３６０号、４，２２４，１７９号、４，１２７，
３４４号、４，１９３，８９３号、４，２１７，３４４
号、４，２４１，０４６号、４，０７８，０５２号およ
び４，２３５，８７１号を参照できる。
本発明化合物はＤ，Ｌ−異性体のラセミ混合物として、
または個々のＤまたはＬ異性体として製造できる。Ｄま
たはＬ出発物質を利用することができるため、ある種の
本化合物は個々の異性体として容易に製造できる。しか
しながら、特定の異性体を指定しない限り、本発明は
Ｄ，Ｌ−ラセミ体と同様、純粋なＤまたはＬ異性体の両
者を包含するものと解するべきである。
式(Ｉ)の化合物の１個は不斉部位（＊として上に示し
た）を有するので、ジアステレオマーとして存在し得
る。式(Ｉ)の個々の異性体化合物は、本明細書中で、時
には「配列規則」とも呼ばれるＩＵＰＡＤのＲ−Ｓ規約
を用いて命名してある。Ｒ−Ｓ規約の記載は、例えば
「イントロダクション・トゥ・オーガニック・ケミスト
リー(Ｉntroductio to Ｏrganic Ｃhemistry)」
（Ａ．ストライトウィーサー・ジュニアおよびＣ．ヒー
スコック著、マクミラン・パブリッシング・カンパニ
ー、ニューヨーク、１９７６）１１０〜１１４頁に見出
すことができる。適当な場合には、化合物の光学活性は
当該化合物の溶液が偏光面を回転させる方向を示(＋)、
(−)または(±)によって表示できる。
［定義］ 炭素原子数６〜２２個のアルキルとは、６〜２２個の炭
素原子を有する完全に飽和したアルカンの直鎖または分
枝鎖基を示し、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシ
ル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイ
コシルおよびドコシルを包含する。
炭素原子数６〜２２個のアルケニルとは、１またはそれ
以上の不飽和結合を有する炭素原子数６〜２２個の任意
の不飽和炭素の直鎖または分枝鎖基をさし、ヘキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウ
ンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニ
ル、ペンタゼセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニ
ル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘ
ンエイコソエニル、およびドコセニルを包含する。
炭素原子数１〜８個のアルキルとは、メチル、エチル、
プロピルおよびブチル等、オクチル基を含みオクチル基
までの直鎖または分枝鎖アルキル基、ならびにこれらの
化合物の位置異性体である基をさす。
アリールはベンゼンまたはナフタレン等をさす。
炭素原子数７〜１１個のアラルキルとは、ベンジル基、
フェネチル、３−フェニルプロピル等のようにベンゼン
環が結合しているアルキル基を有する基をさす。
薬物とは、人または動物における疾病の予防、診断、緩
解、処置または治療に使用する、食物以外の任意の治療
または予防物質をさす。
製薬上許容し得る陰イオンとは、それ自身非毒性であ
り、またはその他の点で製薬上許容でき、かつ化合物を
製薬上非許容性にしない陰イオンである。このような陰
イオンの例は、フルオリド、クロリド、ブロミド、およ
びヨージドのごときハライド陰イオンである。硫酸、亜
硫酸、リン酸、および硝酸のごとき無機陰イオンもまた
使用することができる。有機陰イオンは、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、ピルビン酸、修酸、リンゴ酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
等の単純な有機酸から誘導できる。
「Ｚ」とは、その化合物のシス形をさす。
式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2が同一で、炭
素原子数Ｃ10〜Ｃ20のアルキル、または炭素原子数Ｃ10
〜Ｃ20のアルケニルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がメチ
ルまたはエチルであり、ｎが１〜４であり、Ｘがハライ
ドイオンである化合物である。やはり好ましいのは、Ｒ
１が炭素原子数１４〜２２個のアルキルまたはアルケニ
ルであり、Ｒ２が炭素原子数６〜１４個のアルキルまた
はアルケニル基である化合物である。
最も好ましいのは以下のラセミ化合物およびそれらの光
学異性体である： Ｎ−(２，３−ジ−オクタデシルオキシ)−プロパ−１−
イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、 Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデシルオキシ))−
プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムクロリド、 Ｎ−(２，３−ジ−)４−(Ｚ)−デセニルオキシ))−プロ
パ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムク
ロリド、 Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−１−
イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、 Ｎ−(２，３−ジ−デシルオキシ)−プロパ−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、 Ｎ−(２−ヘキサデシルオキシ−３−デシルオキシ)−プ
ロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム
クロリド、 Ｎ−(２−ヘキサデシルオキシ−３−デシルオキシ)−プ
ロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、 Ｎ−(９，１０−ジ−デシルオキシ)−デカ−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、 Ｎ−(５，６−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))
−ヘキサ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニ
ウムクロリド、および Ｎ−(３，４−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))
−ブタ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムクロリド。
［発明の記載］ 本発明化合物は、ｎの値に応じて２種の方法によって製
造する。ｎが１であり、本化合物がクリセロールに最も
類似する場合、本発明化合物はＤ−マンニトールから誘
導する。マンニトールの２個の中央のヒドロキシ基を最
初にケタールの生成、例えばアセトニドの生成によって
保護する。次に残りの４個のヒドロキシ基を、適当な長
鎖脂肪酸を用いてエーテルに変換する。次いでこの分子
を各々３個の炭素原子を有する２個のアルデヒド単位に
化学的に分割するが、ここで２個の炭素は長鎖アルキル
またはアルケニル基で置換されている。次いでこのアル
デヒド官能基を第三級アミンに変換し、次に酸付加塩ま
たは第四級アンモニウム化合物のいずれかへとさらに変
換する。この方法を以下のように反応式Ｉによっ例示す
る。
この反応式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義であり、Ｒ
は上記のＲ3、Ｒ4およびＲ5と同じ意義を有する。以下
の反応式および実施例中、アセトニドという用語とイソ
プロピリジンという用語は互換性を持って使用している
ことに留意されたい。
式ＩのＤ−マントニール−３，４−アセトニドは既知の
化合物であり、ウィギンズ，Ｌ．Ｆ、ジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサエティ(Ｊ．Ｃhem. Ｓoc.）１３（１
９４６）またはモルペイン、Ｃ．およびティセランド，
Ｍ．、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ，パー
キンス・トランザクションズ(Ｊ．Ｃhem. Ｓoc. Ｐerki
ns Ｔransactions）１（６）、１３７９（１９７９）
の方法に従って製造できる。式Ｉの化合物を生成するた
めには、アセトンに入れたＤ−マンニトールおよび２，
２−ジメトキシプロパンの混合物に過塩素酸を加え、
１，２：３，４：５，６−トリイソプロピリジン−Ｄ−
マンニトールを生成する。次いでこの化合物を７０％酢
酸に溶解し、１ 1/2時間加熱し、酢酸エチルから結晶化
するとＤ−マンニトール−３，４−アセトニドが得られ
る。
化合物２を生成するためには、アセトニドをジメチルホ
ルムアミド、ジエチルホルムアミド等のごとき適当な極
性溶媒に溶解する。ここに、水素化ナトリウムのような
強塩基を室温下に加える。次いでこの混合物を、攪拌し
ながら好ましくは約３０〜１００℃、より好ましくは約
５０℃に、およそ３０〜９０分間、好ましくは約６０分
間加熱する。次いでここに、オレオイルアルコールのト
ルエンスルホン酸エステルまたは１−ブロモヘキサデカ
ンで代表される所望の鎖長のアルキル化剤を加える。ア
ルキル化剤の添加後、温度を約５０℃および１５０℃の
間、好ましくは約９０℃に上げ、さらに最長２時間、好
ましくは約１時間攪拌する。塩基／加熱／アルキル化剤
／加熱の工程を５回反復する。最初の添加においては、
塩基は使用するアセトニドの量に対し等モル量を加え、
アルキル化剤は等モル量を加える。化合物２を生成する
ために、加熱しながら１モル量の塩基を加え、続いて加
熱しながら１モル量のアルキル化エステルを加え、攪拌
するというこの工程を４回反復する（合計５回）。
化合物３、マンニトールテトラエーテルは、アセトニド
で代表されるケタールを加水分解することによって製造
する。この加水分解は、テトラヒドロフランのような極
性の水溶性有機溶媒を使用する１相反応として実施す
る。好ましくはこの加水分解は、トリフルオロ酢酸中の
水１０％溶液によって行なう。有機溶媒中のマニトール
テトラエーテル（化合物３）の溶液および酸水溶液を、
わずかに加温して、即ちおよそ５０℃またはこの前後で
およそ１時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残った
酸を、トルエンのような溶媒を用いる共沸蒸留によって
除去する。
アルデヒド４は、ジオール３を、クロロホルムにより最
も良く代表される溶媒中で、酸化剤、好ましくは四酢酸
鉛のごとき酸化体で処理することにより製造する。この
反応を実施するには、わずかにモル過剰の四酢酸鉛を使
用する。混合物をほぼ周囲温度で最長４時間、好ましく
は約２時間攪拌し、この時点でエチレングリコールを添
加し、引き続き速やかに相当量の水を加えることによ
り、過剰の四酢酸鉛の反応を停止させる。得られた粗製
アルデヒドは常法により回収し、さらに精製することな
く次工程に直接使用することができる。
式５の化合物を生成するため、塩酸ジ置換アミン(置換
基は上のＲ3、Ｒ4およびＲ5の意義を有する)をアルコー
ル、好ましくはメタノールに溶解し、この溶液に2／3モ
ル量の無水酢酸ナトリウムを加える。この混合物を約１
時間室温で攪拌し、生成する塩化ナトリウムを濾去す
る。次にこのメタノール溶液を、上で得た粗製アルデヒ
ドに加える。第２の溶媒、好ましくはテトラヒドロフラ
ンを次にこの混合物に加え、続いて分子篩を加える。次
いでこの混合物に、わずかにモル過剰の還元剤、好まし
くは水素化シアノほう素ナトリウムを加え、混合物をわ
ずかな昇温下、好ましくは約４０〜６０℃で最長３日間
攪拌する次に、有機溶媒を加え、ここにＨＣｌガスを吹
き込むことにより、この生成物を塩酸塩に変換する。
次に、塩化アルキルまたはアラルキルを、トリ置換アミ
ン物質を入れた反応容器中に圧縮し、この後反応容器を
密封し、約５０℃〜１００℃、好ましくは約７０℃で最
長４８時間加熱することにより、四級アンモニウム化合
物を製造する。この方法により式(Ｉ)のテトラ置換アン
モニウムクロリド生成物(ここで各Ｒは前に定義した
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5であってよいが、ただしＲ3、Ｒ4ま
たはＲ5のいずれかがアリールとして定義されるとき、
そのアリール基はトリ置換アミン上に存在する）が得ら
れる。
別法として、ｎが１であり、Ｒ1およびＲ2が同一でない
式(Ｉ)の化合物を製造したい場合は、以下の反応式IIの
流れ図によって製造することができる。
この反応式中、Ｒはベンジルである。Ｒ１およびＲ２は
前記と同意義であり、Ｒ１はＲ２とは異なる。
式７の２，５−ジベンジル−Ｄ−マンニトールは、バゲ
ット，Ｎ．およびストリブレヒル、ジャーナル・オブ・
ケミカル・ソサエティ・パーキンＩ（Ｊ．Ｃhem. Ｓoc.
Ｐerkn Ｉ ）、１３２３(１９７７)の方法により製造
した。濃硫酸を、ジメチルホルムアミド中のＤ−マンニ
トールおよびベンズアルデヒドの溶液に加える。室温で
３日間攪拌した後、この溶液を氷水、炭酸カリウムおよ
び石油エーテルの混合物中に注ぐ。次にこの１，３：
４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトールを塩
化ベンジルに溶解し、水酸化カリウム末を加える。この
混合物を１４０℃に３日間加熱し、次いで冷却し、水で
希釈する。クロロホルムで抽出し、続いて水洗すると
２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３−４，６−ジ−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−マンニトールが得られる。この化合
物をエタノールおよび水に溶解し、１ＭＨＣｌで処理す
る。４ 1/2時間還流した後、反応混合物を冷却し、炭酸
バリウムで反応停止させ、蒸発乾固する。固体の残留物
を熱酢酸エチルと共に摩砕し、次いでこれを蒸発させる
と２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンニトールが生成
する。
ジベンジル−Ｄ−マンニトールを乾燥溶媒、例えばアセ
トンに溶解し、ここに１／２モル量の硫酸銅および少量
の濃硫酸を加える。この溶液を周囲温度で約４８時間攪
拌し、この時点で混合物を弱塩基、好ましくは炭酸ナト
リウムにより反応をしずめ、さらに反応が逐行される時
間だけ攪拌する。溶媒はケタールの供給源でもある。
１位および６位のヒドロキシ基を次に強塩基および１−
ハロアルキルまたは１−ハロアルケニル基によってエー
テル化する。ケタールを、キシレン、トルエン等のよう
な非極性溶媒に溶解し、これに水酸化カリウム末のよう
な粉末塩基および１−ハロアルキルまたは１−ハロアル
ケニル物質を加える。化合物８を生成するためにこの混
合物を約４時間加熱還流する。
次に、テトラヒドロフラン／メタノールのごとき適当な
溶媒中での接触水素添加分解により、２個のベンジル基
を除去する。１０％パラジウム／炭素のような重金属触
媒を使用する。この反応は、適当な水素添加分解装置中
で、この例では、約６０℃〜８０℃に加熱し、約６０ps
i の水素下で約４８時間実施する。
前述の水素添加分解で得られたジオールを、化合物９の
製造のために上に記載したのと同一の方式でエーテル化
する。
テトラ置換Ｄ−マンニトール−３，４−ケタールが得ら
れたならば、式２から式(Ｉ)に至る変換の際上に説明し
た一連の工程によって、これを式(Ｉ)に変換する。
ｎが２〜８である化合物は、対応するトリオールから製
造する。この反応工程に対する式は、以下の反応式III
に述べる。この式は、ｎが１である化合物の製造にも使
用できる。
この反応式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。
式(Ｉ)においてＲはＲ3、Ｒ４およびＲ５と同一であ
る。
式１２の化合物は文献で知られているか、または化学物
質供給会社から構入できるか、または本明細書中に示す
ように製造することができる。
式１３のケタール、好ましくはアセトニドを、適当なト
リオールをアセトンに溶解し、少量の濃硫酸を添加する
ことによって製造する。この反応は、溶液を室温で最長
約４時間、好ましくは約２時間攪拌することにより逐行
できる。次に得られたケタールを標準的な分離手段によ
って回収する。
次いで、未反応の１位のヒドロキシ基を、アリルエーテ
ルすなわち化合物１４を形成させることにより保護す
る。この反応は、該アルコールをジメチルホルムアミド
のような乾燥した双極性非プロトン性溶媒に溶解するこ
とによって実施する。水素化ナトリウムのような強塩基
（等モル量）をアルコールに加え、これを周囲温度で規
定の時間攪拌し、次いで同じ時間８０℃〜１００℃に温
める。次に塩化アリルの５０％モル過剰量を、昇温下に
攪拌しつつ添加する。攪拌および加熱はさらに３０〜１
２０分間、好ましくは約６０分間継続する。次いで生成
物を抽出し、クロマトグラフィー手段でさらに精製す
る。
次に、強酸の希釈溶液、例えば１ＮＨＣｌによってケタ
ールを化合物１５に加水分解するが、この反応はメタノ
ール、エタノール等のような極性溶媒中で実施する。加
水分解を逐行させるため、反応混合物は幾分加熱する。
好ましくは溶液は約２時間約５０℃に加熱する。
ジオールすなわち化合物１５を、式１から式２に至る変
換に際して上上に述べたと同一の方法により、ジエーテ
ル、化合物１６に変換する。ここで再び水素化ナトリウ
ムのような強酸基および適当なアルキルままたアルケニ
ルアルコールのトシルエステルまたはハライドを用い
て、ジメチルホルムアミドのような乾燥した双極性非プ
ロトン性溶媒中でエーテル化を行なう。１モル当量のア
ルキル化剤を各回毎に使用して、この反応を２回反復す
る。前述のとおり、この反応は昇温下、好ましくは５０
℃〜１５０℃、より詳細には約９０℃で行なう。
次に、ウィルキンソン触媒［トリス（トリフェニルホス
フィン）、塩化ロジウム］により、酸媒質中で、１位ア
リルエーテル、化合物１６を加水分解する。溶媒はエー
テルのごとき極性溶媒とし、好ましくはテトラヒドロフ
ランのような共溶媒と共に用いる。トリエーテル／触媒
混合物を数時間、好ましくは約３時間還流し、この時点
で追加の酸（１ＮＨＣｌ）を加え、還流をさらに数時
間、およそ３〜４時間継続する。これらの条件で、アリ
ルエーテルから化合物１７に至る加水分解が実施でき
る。
まず、ｐ−トルエンスルホン酸エステル中間体すなわち
化合物１８を作り、ここにジ置換アミンを加え、アミン
化合物すなわち化合物１９を形成させることにより、ア
ルコールすなわち化合物１７をアミンに変換する。例示
を用いれば、アルコールをピリジンのような適当な溶媒
に溶解し、ここにｐ−トルエンスルホニルクロリドを加
える。この混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで氷水
中で冷却し、生成物を抽出手段によって回収する。粗生
成物を直ちにジ置換アミン、好ましくはジアルキルアミ
ンに溶解し、周囲温度で約１日密封容器に入れてトリ置
換アミンの形成を行なう。
式１７の化合物をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反
応させて粗製のトシラートとすることにより、アルコー
ルすなわち化合物１７を、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ
５が窒素を有する環を形成している四級アミンに変換す
ることもできる。この化合物をメチルエチルケトンに溶
解し、ヨウ化ナトリウムを加える。混合物を５時間還流
する。得られたヨードプロパン化合物をジクロロメタン
に溶解し、適当な環状含窒素化合物を加える。この混合
物を加圧反応器に封入し、１００℃で４８時間加熱し、
この後クロマトグラフィーを行なうと、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ５が含窒素環、例えばキヌクリジンを形成する適当
な四級アンモニウム化合物が得られる。別法として、ア
ルコールすなわち化合物１７をトシラートすなわち化合
物１８に変換し、次いでこれを密封加圧反応器中で反応
させて含ヨウ素化合物の生成を経ずに四級化合物を形成
させる。
もしＲ３、Ｒ４およびＲ５のうち２個が含窒素環、例え
ばピロリジン、ペピリジンまたはモルホリンを形成して
いるならば、アルコール１７を上記のようにアミン１９
に変換する。次いで、化合物５から式(Ｉ)の化合物に至
る反応の際に上で述べたと同一の方法に従って、アミン
１９をジ置換アミン塩酸塩と反応させて式(Ｉ)の対応化
合物を生成する。
トリ置換アミンすなわち化合物１９は、この生成物を単
離する手段として、最も簡便には酸付加塩、好ましくは
塩酸塩に変換する。
次いで、上の式(Ｉ)の製造に対して述べたと同一の方法
で、四級アンモニウム生成物すなわち式(Ｉ)を製造す
る。
以下に実施例と製造例を挙げて、本発明化合物とその出
発原料物質の製造法を具体的に説明する。また、製剤例
を挙げて、本発明化合物の使用方法を具体的に説明す
る。ただし、これらの実施例、製造例および製剤例は、
単に例示のためのでものであって、いかなる場合も限定
を行なうことを意図してはいない。
製造例Ａ Ｎ−(２，３−ジ(９−(Ｚ)−オクタデセニル
オキシ))プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩
酸塩 後記製造例１２で得られた粗製ジオール、すなわち1,2,
5,6−テトラオレオイル−Ｄ−マンニトールをクロロホ
ルム(５００ml)に溶解し、四酢酸鉛(１１．８ｇ、２
６．０mM)を加えた。この混合物を２時間撹拌し、次に
エチレングリコール(５ml)、続いて速やかに水(１００m
l)を加えた。水相を吸引して除き、有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で１回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、油状物となるまで濃縮して粗製のアルデヒドを得、
これを直ちに次工程に使用した。
メタノール(１５０ml)中の塩酸ジメチルアミン(３５．
５ｇ、４３５mM)の溶液に、無水酢酸ナトリウム(２４
ｇ、２８２mM)を加えた。この混合物を１時間撹拌し、
生成する塩化ナトリウムを濾去し、この透明なメタノー
ル溶液を上記粗製アルデヒドに加えた。テトラヒドロフ
ラン(１５０ml)を加え、次いで３オングストロームの分
子篩(約２０ｇ)にかけた。水素化シアノほう素ナトリウ
ム(１．５ｇ、２３．９mM)を加え、混合物を５０℃で３
日間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過(１：１の
テトラヒドロフランで洗浄)し、溶液を１ＮＨＣｌで強
酸性とし、１／２時間撹拌した。次に１０％NaOHで溶液
を強塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出(３×２００m
l)した。この粗生成物を、クロロホルム中０〜１０％メ
タノールのグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標記ジメチルアミンを
粘性の油状物として得た。
この油状物(１００mg)をエーテル(１０ml)に溶解し、Ｈ
Ｃｌガスで飽和した酢酸エチル３滴を加えることによ
り、標記ジメチルアミン塩酸塩を製造した。得られた溶
液を濃縮し、高度真空下にて４時間置いた。得られた生
成物はＳ異性体のゴム状固体であった。
同様の方法により、適当なジオールを使用して以下の化
合物を製造した： (Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−
１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、m.p.４９〜
５０℃、[α]25 D−８．３９゜(ＣＨＣｌ3)。
実施例１ Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニ
ルオキシ))プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
アンモニウムクロリド 製造例Ａで得られたジメチルアミン化合物、すなわちＮ
−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))プ
ロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン(１０ｇ)をパ
ール加圧反応器に入れ、−７８℃に冷却した。塩化メチ
ル(約５０ml)をこの反応容器中に凝縮させ、次いで密封
し７０℃に４８時間加熱した。反応容器を冷却し、開け
て塩化メチルを窒素気流の下で蒸発させた。粗生成物を
アセトニトリルから結晶化し、標記物質(Ｓ)Ｎ−(２，
３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ)−プロパ−
１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリ
ドを灰白色の固体として得た。
[α]25 D−２０．０゜(ＣＨＣｌ3)。
同様の方法により、適当なジメチルアミン化合物を使用
して以下の化合物を製造した： (Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−デシルオキシ)−プロパ−１−イ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、m.
p.８７〜８８℃、 [α]25 D−２６．５゜(ＣＨＣｌ3)。
(Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−
１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリ
ド、[α]25 D−２３．４゜(ＣＨ3ＯＨ)。
(Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−(４−(Ｚ)−デセニルオキシ))−
プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムクロリド、ろう状、 [α]25 D０゜(ＣＨＣｌ3)。
(Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ−ドコシルオキシ)−プロパ−１−
イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、
m.p.１６１〜１６３℃、 [α]25 D−１５．７゜(ＣＨＣｌ3)、 (±)Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
モニウムクロリド、m.p.３５〜３８℃、ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）５．３５(t，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ)、
４．１５〜３．９０(m，２Ｈ)、３．８０〜３．４０
(m，３Ｈ)、３．４９(s，９Ｈ)、３．４３(t，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，４Ｈ)、２．０１(m，８Ｈ)、１．５６(m，４Ｈ)、
１．２７(m，４０Ｈ)、０．８８(t，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ
Ｏ)。
実施例２ Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニ
ルオキシ))−プロパ−１−イル−キヌクリジニウムクロ
リド 後記製造例１４で得られた２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オ
クタデセニルオキシ)−１−ヨードプロパン(２．０ｇ、
２．８２mM)をジクロロメタン(１ml)に溶解し、キヌク
リジン(１．５７ｇ、１４．１mM)を加えた。この溶液を
加圧反応器に封入し、１００℃で４８時間加熱した。粗
生成物を、シリカゲルを小量詰めたクロマトグラフィー
(クロロホルム中０〜５％メタノール)に付し、次いでダ
ゥエックス２−Ｘ８でイオン交換(塩化物形、メタノー
ルで溶出)し、標記化合物、(Ｓ)Ｎ−(２，３−ジ(９−
(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))プロパ−１−イル−キヌ
クリジニウムヨージドを得た。m.p.８１〜８３℃、[α]
25 D−３３．５゜(ＣＨＣｌ3)。
同様の方法により、適当なヨードプロパン化合物を使用
して以下の化合物を製造した： (±)Ｎ−メチル−Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキ
シ)−プロパ−１−イル−ピロリジニウムクロリド、m.
p.７１〜７３℃、 (±)Ｎ−メチル−Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキ
シ)−プロパ−１−イル−ピペリジニウムクロリド、m.
p.１１１〜１１６℃、 (±)Ｎ−メチル−Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキ
シ)−プロパ−１−イル−モルホリニウムクロリド、m.
p.１１８〜１２１℃。
製造例Ｂ (±)Ｎ−(５，６−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデ
セニルオキシ))−ヘキサ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミン塩酸塩 後記製造例１８で得られた５，６−ジ−(９−(Ｚ)−オ
クタデセニルオキシ)−ヘキサン−１−オール(２．５０
ｇ、３．９４mM)をピリジン(２０ml)に溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド(０．９０ｇ、４．７３mM)を
加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いで氷水に
注ぎ１／２時間撹拌した。得られた混合物をエーテルで
抽出し、エーテル相を０．１−ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。この粗製中間体を直
ちにジメチルアミンに溶解し、室温で２０時間封入管中
に置いた。この管を０℃に冷却し、開いた。ジメチルア
ミンを窒素気流下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中０〜５％メ
タノール)に付すと、標記生成物が極めて濃厚な油状物
として得られた。この油状物から製造例Ａに記載したよ
うに塩酸塩を製造したが、これもやはり油状物であっ
た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)５．４０〜５．
３０(ｍ，４Ｈ)、３．６５〜３．５０(ｍ，１Ｈ)、３．
５０〜３．３０(ｍ，６Ｈ)、３．０５〜２．９０（ｍ，
２Ｈ）、２．７９(ｓ，６Ｈ)、２．１０〜１．６５
(ｍ，１１Ｈ)、１．６５〜１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．
４５〜１．１５（ｍ，４４Ｈ）、０．９５〜０．８０
(ｍ，６Ｈ)。
同様の方法により、適当な１−オール化合物を使用して
以下の化合物を製造した： (±)−(３，４−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ))−ブタ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸
塩、油状物、ＮＭＲ(９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)５．３３
(ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ)、３．８５〜３．１５(ｍ，１
８Ｈ)、２．２０〜１．８０(ｍ，８Ｈ)、１．７０〜
１．００．(ｍ，５０Ｈ)、０．８８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
６Ｈ)、 (±)Ｎ−(９，１０−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオ
キシ))−デカ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸
塩、ろう状物質、ＮＭＲ(９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)５．
３４(ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ)、４．６５〜４．２５
(ｍ，９Ｈ)、２．８１(ｓ，３Ｈ)、２．７５(ｓ，３
Ｈ)、２．２０〜１．７５(ｍ，８Ｈ)、１．７５〜１．
００（ｍ，６２Ｈ）、０．８８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６
Ｈ)。
実施例３ (±)Ｎ−(５，６−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデ
セニルオキシ))−ヘキサ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
メチルアンモニウムクロリド 製造例Ｂで得られたジメチルアミン化合物を実施例１と
同様の方法で処理して標記の化合物を製造した。
(±)Ｎ−(５，６−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ))−ヘキサ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
モニウムクロリド、油状物。
同様の方法により、適当なジメチルアミン化合物を使用
して以下の化合物を製造した： (±)Ｎ−(９，１０−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオ
キシ))−デカ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
モニウムクロリド、油状物、ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3)５．４０〜５．３０(ｔ，Ｊ＝ｔＨｚ，４Ｈ)、
３．７０〜３．３０(ｍ，９Ｈ)、３．４６（ｓ，９
Ｈ）、２．１０〜１．９０(ｍ，８Ｈ)、１．８５〜１．
６５(ｍ，２Ｈ)、１．６０〜１．２０（ｍ，５０Ｈ）、
０．８８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ)、 (±)Ｎ−(３，４−ジ−ヘキサデシルオキシ)ブタ−１−
イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、
m.p.１７７〜１７９℃。
製造例１ １，２：３，４：５，６−トリイソプロピリ
デン−Ｄ−マンニトール 過塩素酸(３．５ml、７０％)を、アセトン(１００ml)に
入れたＤ−マンニトール(１００ｇ)および２，２−ジメ
トキシプロパン(７００ml)の混合物に添加した。この混
合物を室温で１８時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム
(５ｇ)を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次
に濾過した。濾液を当初の１／２容量に濃縮し、水(５
００ml)で希釈して標記化合物を得た。
製造例２ Ｄ−マンニトール−３，４−アセトニド １，２：３，４：５，６−トリイソプロピリデン−Ｄ−
マンニトール(９０ｇ)を７０％酢酸(２５０ml)に溶解
し、１．５時間４５℃に加熱した。混合物を減圧濃縮し
て油状物とした。この油状物をトルエン(１５０ml)に再
懸濁し、再び減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチ
ル(４００ml)に溶解し、−５℃に冷却した。この混合物
から標記化合物を結晶化した。
製造例３ １，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ
−マンニトール ジメチルホルムアミド(６００ml)に入れたＤ−マンニト
ール(２００ｇ)およびベンズアルデヒド(２４０ml)の溶
液に、濃硫酸(４０ml)を加えた。この溶液を室温で３日
間撹拌した後、混合物を、氷水(６リットル)、炭酸カリ
ウム(６０ｇ)および石油エーテル(１リットル)の撹拌混
合物中に注いだ。得られた固体を濾過によって集め、石
油エーテルで洗浄し、熱クロロホルムと共に摩砕して標
記化合物を得た。m.p.１９０〜１９１℃。
製造例４ ２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３：４，６
−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトール 水酸化カリウム末(３７ｇ)を、塩化ベンジル(６４ml)に
溶解した１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−
マンニトール(１０ｇ)を加えた。この混合物を３時間１
４０℃に加熱し、次いで冷却し、水(２００ml)で希釈し
た。クロロホルムで抽出し、続いて水洗し蒸発させると
固体が得られ、これを石油エーテルから結晶化して標記
化合物を得た。m.p.１０２〜１０３℃。
製造例５ ２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンニトー
ル エタノール(１５０ml)および水(２２ml)に溶解した２，
５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｄ−マンニトール(１０．９ｇ)を１ＭＨＣｌ
３(７ml)で処理した。この混合物を4.5時間還流した
後、冷却し、炭酸バリウムで反応を停止させ、蒸発乾固
した。固体の残留物を熱酢酸エチルと共に摩砕し、次い
で蒸発させて標記化合物を得た。m.p.１１６〜１１７
℃。
製造例６ １，２，１０−デカントリオール ９−デセン−１−オール(２５．０ｇ、１６０mM)を、ｔ
−ブタノール(１００ml)、アセトン(９０ml)および水
(１０ml)から成る溶液に溶解した。この溶液に、トリメ
チルアミン−Ｎ−オキシド(２６．６ｇ、２４０mM)およ
びｔ−ブタノール(２５０ml)中の四酸化オスミウム(５
００mg)の溶液２mlを加えた。得られた溶液を窒素雰囲
気下で２０時間撹拌し、次いで１０％重亜硫酸ナトリウ
ム(５０ml)を加えた。混合物を濃縮し、トリクロロメタ
ンに取り、２回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると
１，２，１０−デカントリオールが油状物として得られ
た。
製造例７ ２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンニトー
ル−３，４−アセトニド 乾燥アセトン(１０００ml)に溶解した２，５−ジ−Ｏ−
ベンジル−Ｄ−マンニトール(４８ｇ、１３３mM)を硫酸
銅(II)(１０ｇ、６２．６mM)および濃硫酸(２ml)で処理
した。室温で４８時間撹拌した後、炭酸ナトリウム固体
の添加により反応停止させ、この後３時間撹拌した。反
応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エ
チルから結晶化して標記化合物３８．０ｇを得た。m.p.
７３〜７４℃。
製造例８ ２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデシ
ル−Ｄ−マンニトール−３，４−アセトニド キシレン(３００ml)に入れた２，５−ジ−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−マンニトール−３，４−アセトニド(１０．０
ｇ、２５mM)、水酸化カリウム末(２３ｇ)および臭化デ
シル(４０ml)の混合物を４時間還流した。混合物を冷却
し、ヘキサン(３００ml)で希釈し、過剰の塩をデカンテ
ーションして除き、乾燥シリカゲル(１kg)のカラムに適
用した。ヘキサン、続いてヘキサン中の０〜５０％エー
テルのグラジェントにより溶出して、標記化合物を油状
物として得た。
製造例９ １，６−ジデシル−Ｄ−マンニトール−３，
４−アセトニド 製造例８のジベンジル化合物(６．０ｇ、８．８mM)をテ
トラヒドロフラン／メタノール(１：１、１００ml)に溶
解した。窒素を数分間通気した後、１０％パラジウム／
炭素(１ｇ)を加え、混合物を６０psiの水素の下に７０
℃で４時間振とうした。この混合物を濾過し、濃縮し
て、標記化合物(４．３ｇ)を白色固体として得た。m.p.
３６〜３９℃。
製造例１０ １，６−ジデシル−２，５−ジヘキサデシ
ル−Ｄ−マンニトール−３，４−アセトニド １，６−ジデシル−Ｄ−マンニトール−３，４−アセト
ニド(４．３ｇ、８．５７mM)およびブロモヘキサデカン
(７．８４ｇ、２５．７mM)をキシレン(４０ml)に溶解
し、ＫＯＨ(５．０ｇ)を加えた。この混合物を1.5時間
還流しつつ撹拌した。混合物を冷却後、シリカゲル(乾
燥、２００ｇ)カラム上にデカンテーションし、ヘキサ
ン、続いてヘキサン中の３％エーテルで溶出し、標記化
合物(７．３ｇ)を油状物として得た。
下記の製造例１２および前記の製造例Ａおよび実施例１
に開示した方法に従い、(Ｓ)Ｎ−(３−デシルオキシ−
２−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミン塩酸塩、[m.p.４５〜４８℃、[α]25 D
−１８．７゜(ＣＨＣｌ3)]および(Ｓ)Ｎ−(３−デシル
オキシ−２−ヘキサデシルオキシ)−プロパ−１−イル
−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド[m.p.
８８〜９０℃、[α]25 D−２４．７゜(ＣＨＣｌ3)]を製
造した。
製造例１１ １，２，５，６−テトラオレオイル−Ｄ−
マンニトール−３，４−アセトニド Ｄ−マンニトール−３，４−アセトニド(５．０ｇ、２
２．５２mM)をジメチルホルムアミド(２００ml)、減圧
下に水素化カルシウムより蒸留)に溶解した。この溶液
に水素化ナトリウム(１．０８ｇ、２２．５２mM、５０
％油中分散)を加え、混合物を５０℃に加熱し、１時間
撹拌した(機械的撹拌装置を要する)。得られた混合物に
オレオイルアルコールのトルエンスルホナート(９．５
ｇ、２２．５２mM)を加えた。温度を９０℃に上げ、撹
拌を１時間継続した。
水素化ナトリウム(同量)の添加および１時間の撹拌、続
くオレオイルトシラート(同量)の添加および１時間の撹
拌、という工程を全て９０℃の定温で４回反復した(計
５回)。反応混合物を室温まで冷却させ、徐々に塩化ナ
トリウムの飽和溶液(５００ml)に注いだ。得られた混合
物をヘキサンで抽出(３×２５０ml)し、乾燥(炭酸カリ
ウム)し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５％
ジエチルエーテルのグラジエントで溶出するシリカ(１
０００ｇ)クロマトグラフィーに付すと、標記化合物１
３．９３ｇが粘性油状物として得られた。
製造例１２ １，２，５，６−テトラオレオイル−Ｄ−
マンニトール テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)中の１，２，５，６−
テトラオレオイル−Ｄ−マンニトール−３，４−アセト
ニド(２４．０g、１９．６２mＭ)の溶液にＨ2Ｏ：トリ
フルオロ酢酸(１：９：、１００ml)を加えた。この溶液
を５０℃で１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで
油状物となるまで濃縮した。トルエン(２００ml)を加
え、蒸発させて残余の酸を共沸により除いた。粗生成物
をジエチルエーテル(１００ml)に溶解し、水酸化アンモ
ニウムの飽和水溶液(１０ml)を加えた。この混合物を２
時間撹拌し、次いでエーテル相を２回水洗し、乾燥(硫
酸マグネシウム)し濃縮した。この粗生成物は、続く反
応に好適であった：少量をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(１０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、所望
のジオールの分析用試料を粘性の油状物として得た。
製造例１３ ２，３−ジ(９−(Ｚ)−オクタデセニル)プ
ロパン−１−オール 製造例１２で得られた粗製１，２，５，６−テトラオレ
オイル−Ｄ−マンニトールをクロロホルム(５００ml)に
溶解し、四酢酸鉛(１１．８g、２６．０mＭ)を加えた。
この混合物を２時間撹拌し、次いでエチレングリコール
(５ml)、続いて速やかに水(１００ml)を加えた。水相を
吸引して除き、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、油状物となるまで
濃縮して粗製のアルデヒドを得、これを直ちに次工程に
使用した。
粗製の２，３−ジ(９−(Ｚ)−オクタデセニル)プロパン
−１−アール(１０．０g、１６．９mＭ)をテトラヒドロ
フラン／メタノール(１：１、２００ml)に溶解し、０℃
に冷却した。水素化硼素ナトリウム(３．１３g、８５．
０mＭ)を加え、混合物を一夜撹拌した。この溶液を１Ｎ
ＨＣ１でpH＜２に酸性化し、エーテルで希釈し、水洗
し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム)
に付すと、標記化合物が油状物として得られた。
製造例１４ ２，３−ジ(９−(Ｚ)−オクタデセニルオ
キシ)−１−ヨードプロパン ２，３−ジ(９−(Ｚ)−オクタデセニル)−プロパン−１
−オール(５．０g、８．３６mＭ)をピリジン(５０ml)に
溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(１．９１g、
１０．０mＭ)を加えた。溶液を２４時間撹拌し、次いで
氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、水層が酸性を持続する
ようになるまで１ＮＨＣ１で洗浄した。有機相を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濃縮して粗製のトシラートを得
た。この物質をメチルエチルケトン(５０ml)に溶解し、
ヨウ化ナトリウム(１．５g、１０．０mＭ)を加えて５時
間還流した。溶媒を除去し、残留物をエーテルに取り水
洗した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーに付すと
標記化合物が油状物として得られた。
製造例１５ ５，６−イソプロピリゼン−ヘキサン−１
−オール １，２，６−ヘキサントリオール(３１ｇ、０．２３m
Ｍ)をアセトン(１５０ml)と共に撹拌した。この混合物
に濃硫酸(５滴)を加えた。得られた溶液を室温で２時間
撹拌した、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濃縮して標記化合物(３１ｇ)を透明な油状物と
して得た。
製造例１６ ５，６−イソプロピリデン−ヘキサン−１
−アリルエーテル 製造例１５で得られた５，６−イソプロピリデン−ヘキ
サン−１−オール(３０g、１７２mＭ)を乾燥ジメチルホ
ルムアミド(５００ml)に溶解した。この溶液に水酸化ナ
トリウム(８．２８g、１７２mＭ、５０％油中分散)を加
え、混合物を室温で１／２時間撹拌し、次いで１／２時
間９０℃に加温した。混合物に塩化アリル(２１ml、２
５８mＭ)を加え、撹拌を１時間続けた。冷却後この混合
物を水に注ぎ、エーテルで抽出(２×１００ml)した。合
わせたエーテル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー(ヘキサン中１０％エーテル)により標記化合物を透明
な油状物として得た。bp＝７０℃(０．０１mmＨg)。
製造例１７ ５，６−ジ−ヒドロキシ−ヘキサン−１−
アリルエーテル エタノール(１００ml)に５，６−イソプロピリデン−ヘ
キサン−１−アリルエーテル(２０g、９３．９mＭ)を溶
解し、ここに１Ｎ−ＨＣｌ２０mlを加えた。次いで溶液
を２時間５０℃に加熱した。得られた溶液を濃縮し、次
にクロロホルム(１００ml)に取り、塩水で洗浄(２×１
０ml)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮すると標記化
合物が透明な油状物として得られた。
製造例１８ ５，６−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニル
オキシ)−ヘキサン−１−アリルエーテル 製造例１７の生成物(３．４５g、１９．８３mM)を乾燥
ジメチルホルムアミド(６０ml)に溶解した。この溶液に
水素化ナトリウム(９５１mg、１９．８mＭ)を加えた。
混合物を９０℃に加熱し、オレオイルトシラート(８．
３７g、１９８．８mＭ)を加えた。撹拌を１時間続けて
から、２回目の当量の水素化ナトリウム(９５１mg、１
９．８mＭ)を加えた。１５分後、２回目の当量のオレオ
イルトシラート(８．３７g、１９．８mＭ)を加え、撹拌
を１時間続けた。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽
出(２×１００ml)した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン中０〜５％エーテル)により標記化合物
３．５gが透明な油状物として得られた。
製造例１９ ５，６−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニル
オキシ)−ヘキサン−１−オール 製造例１８で得られたアリルエーテル化合物(３．２０
g、４．７４mＭ)をエタノール／テトラヒドロフラン
(１：１、３０ml)に溶解し、ウィルキンソンの触媒(ト
リス(トリフェニルホスフィン)、塩化ロジウム、２００
mg)、続いて０．１Ｎ−ＨＣｌ(1ml)を加えた。この混合
物を３時間還流し、次いで１Ｎ−ＨＣｌ(５ｍml)を加
え、４時間還流した。溶液を冷却し濃縮した。ジエチル
エーテルを加え、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサ
ン中５〜５０％エーテル)に付して標記アルコール２．
５６gを油状物として得た。
製造例１ 以下の組成物は、本発明化合物を使用した医薬製剤を例
示するものである。
１）Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ))−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
モニウムクロリド３４mgおよび９−(１，３−ジヒドロ
キシ−２−プロポキシメチル)グアニンジパルミテート
６．３mgをクロロホルム／メタノール(２：１、２ml)に
溶解した。窒素気流下に溶媒を除き、一夜減圧に維持し
た。乾燥した膜を５０mＭリン酸緩衝化食塩水(pH７．
４)１ml中に懸濁し、超音波処理して透明にした。
２）ジクロロメタン２０mlにフルオシノロンアセトニド
[６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，
２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド]０．０２
５mgおよびＮ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニ
ルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチ
ルアンモニウムクロリド０．２５gを溶解することによ
り、局所製剤を製造した。溶媒を窒素気流中で乾燥膜が
得られるまで蒸発させた。この膜混合物を一夜減圧に維
持し、ジクロロメタンを完全に蒸発させた。次に乾燥し
た膜を１％塩化ナトリウム溶液２５mlに懸濁した。この
懸濁液を、視覚的に透明になるまで超音波処理した。
３）フルオシノニド[６α，９α−ジフルオロ−１１
β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６，１７−
アセトニド−２１−アセテート]０．０２５mgおよびＮ
−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))−
プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムクロリド１．０gをジクロロメタン２０mlに溶解し、
次にこれを乾燥膜が得られるまで窒素気流中で蒸発させ
た。この膜混合物を一夜減圧に維持して残余のジクロロ
メタンを蒸発させた。得られた膜を１％塩化ナトリウム
溶液２５mlに懸濁し、視覚的に透明になるまで超音波処
理した。
４）クロロホルム２mlにＮ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−
オクタデセニルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド１６０mgおよび硝
酸ブトコナゾール[１−[４−(クロロフェニル)−２−
(２，６−ジクロロフェニルチオ)−ｎ−ブチル]イミダ
ゾールニトラード]２０mgを溶解した。窒素気流中でク
ロロホルムを除去し、残留物を一夜減圧に維持して残余
のクロロホルムを除いた。得られた膜を、手で振とうお
よび撹拌することにより精製水２mlに懸濁した。
５）ジアラキドイルホスファチジルコリン６０mgおよび
Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))
−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニ
ウムクロリド５．４mgをクロロホルム２mlに溶解し、ク
ロロホルムを窒素気流中で除去し、一夜減圧に維持して
残った溶媒を除いた。得られた膜を、過度の発泡を避け
るために穏やかに摩砕することにより、β−インターフ
ェロン２０００万単位を含有する精製水２mlに懸濁し
た。
６）Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ))−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
モニウムクロリド３０mgおよび６−Ｏ−ステアロイル−
Ｎ−アセチルームラミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ
−イスグルタミン３mgをクロロホルムに溶解した。溶媒
の大半を除去するために窒素気流を使用し、残りを減圧
下に除いた。得られた膜を精製水１mlに懸濁し、透明に
なるまで超音波で処理した。
７）ジステアロイルホスファチジルコリン２．２２mg、
Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキシ))
−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニ
ウムクロリド１mgおよびコレステロール０．２３mgをク
ロロホルム１mlに溶解した。溶媒を窒素気流の下で除去
し、残留物を一夜減圧に維持した。乾燥した膜を８％ト
リトンＸ−１００(０．５ml)を含有する６mＭのリン酸
緩衝化食塩水に懸濁した。ここにレクチン親和カラム精
製化牛ヘルペス抗原５０μｇを加えた。次いでパックさ
れたバイオビーズを加え(トルトンＸ−１００を除くた
め)、５５℃で２時間穏やかに振とうし、このバイオビ
ーズをデカンテーショで余いた。
８）ジオレオイルホスファチジルコリン１４μモルおよ
びＮ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニルオキ
シ))−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
モニウムクロリド６μモルをクロロホルム２mlに溶解
し、次いで窒素気流中で乾燥した。得られた乾燥した膜
を１／２時間減圧下に維持して、この後、膜をシクロヘ
キサン１mlに溶解し、１００mlの丸底フラスコに移して
ドライアイス上で凍結した。次にフラスコを凍結乾燥装
置に取り付け、シクロヘキサンを除去した。次いでマウ
スのγインターフェロン溶液[０．２ml(５００，０００
単位／ml)を、リン酸１カリウム１０mＭ、塩化ナトリウ
ム２mＭおよび塩化カリウム３mＭを含む緩衝液(水酸化
カリウムでpH８．０に調節)に懸濁した]をこの凍結乾燥
した脂質に加えると、リポソームが形成された。続いて
このリポソームを、リン酸緩衝液を必要に応じて用い
て、使い易い濃度に希釈した。
同様の方法により、リポソーム中に薬物が他の濃度で入
っているものを調整することができる。膜に添加する水
溶液の量を変えることにより、最終的なリポソーム製剤
中の薬物濃度がを０．０５〜１０重量％の間で変化させ
ることができる。
製剤例２ 本発明化合物およびリポソームの使用により、薬物の可
溶化能を増大することが出来る。この方法により、通常
不溶性または難溶性の薬物を生体に対しより大きな濃度
で与えることが出来る。
例えば、本発明化合物のいずれをも共存させない場合、
１−[４−(４−クロロフェニル)−２−（２，６−ジク
ロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル]イミダゾール硝酸塩
は水性緩衝液(リン酸緩衝化食塩水、pH７．４)に不溶性
である。しかるに、下記の方法により上記薬物の０．３
％可溶性調整物を製造することが出来た： １−[４−(４−クロロフェニル)−２−(２，６−ジクロ
ロフェニルチオ)−ｎ−ブチル]イミダゾール硝酸塩１８
mgおよびＮ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタデセニル
オキシ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
アンモニウムクロリド４８２mgを塩化メチレンに溶解し
た。塩化メチレンを窒素気流の下で蒸発させ、乾燥した
膜を一夜減圧下に維持した。この乾燥した膜をリン酸緩
衝化食塩水(pH７．４)に懸濁し、超音波処理して透明と
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 453/02 (72)発明者 ゴードン・ヘンリー・ジヨーンズ アメリカ合衆国カリフオルニア 95014、 キユパーテイノ、エドワード・ウエイ 21550番 (72)発明者 リチヤード・ボルトン・ロマン アメリカ合衆国アラバマ 36532、フエア ホープ、ペカン・ストリート 104番

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： [式中、Ｒ1およびＲ2は同一であるか、または異なっ
    て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
    基であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５は同一であるか、または
    異なって、水素または炭素原子数１〜８個のアルキルで
    あり、またはＲ3、Ｒ4およびＲ５のうち２もしくは３個
    が一緒になっている場合、キヌクリジノ、ピロリジノ、
    ペピリジノ、またはモルホリノを形成し、ｎは１〜８で
    あり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンである] で示される化合物またはその光学異性体。
  2. 【請求項２】Ｒ1およびＲ2が同一で炭素原子数１０〜２
    ０個のアルケニルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５が水素、
    メチルまたはエチルであり、ｎが１〜４である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】(±)Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オクタ
    デセニルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト
    リメチルアンモニウムクロリドまたはその光学異性体で
    ある、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】(±)Ｎ−(２，３−ジ−(４−(Ｚ)−デセニ
    ルオキシ))−プロパ−１−イル−１−トリメチルアンモ
    ニウムクロリドまたはその光学異性体である、特許請求
    の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】(±)Ｎ−(３，４−ジ−(９−(Ｚ)−オクタ
    デセニルオキシ))−ブタ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
    メチルアンモニウムクロリドまたはその光学異性体であ
    る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  6. 【請求項６】(±)Ｎ−(５，６−ジ−(９−(Ｚ)−オクタ
    デセニルオキシ))−ヘキサ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト
    リメチルアンモニウムクロリドまたはその光学異性体で
    ある、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1およびＲ2が同一で炭素原子数１０〜２
    ０個のアルキルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５が水素、メ
    チルまたはエチルであり、ｎが１〜４であり、Ｘがハラ
    イドイオンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】(±)Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオキ
    シ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
    モニウムクロリドまたはその光学異性体である、特許請
    求の範囲第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】(±)Ｎ−(２，３−ジ−オクタデシルオキ
    シ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
    モニウムクロリドである特許請求の範囲第７項記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ１が炭素原子数１４〜２２個のアルキ
    ルまたはアルケニルであり、Ｒ２が炭素原子数６〜１４
    個のアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3、Ｒ4および
    Ｒ5が水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１〜４で
    あり、Ｘがハライドイオンである、特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】(±)Ｎ−(２−ヘキサデシルオキシ−３
    デシルオキシ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
    メチルアンモニウムクロリドまたはその光学異性体であ
    る、特許請求の範囲第１０項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】(±)Ｎ−(２−ヘキサデシルオキシ−３
    −デシルオキシ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミン塩酸塩である特許請求の範囲第１０項記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】薬物０．０５〜１０重量％、式(Ｉ)の化
    合物がその界面活性剤成分の１〜１００％を占める界面
    活性剤成分１〜２０重量％[ここで式(Ｉ)は式： [式中、Ｒ1およびＲ2は同一であるか、または異なっ
    て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
    基であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５は同一であるか、または
    異なって、水素または炭素原子数１〜８個のアルキルで
    あり、またはＲ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２もしくは３
    個が一緒になっている場合、キヌクリジノ、ピロリジ
    ノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成し、ｎは１〜
    ８であり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンである] またはその光学異性体によって示される]、および１０
    ０容量％とするに足る量の水溶液からなる、リポソーム
    製剤。
  14. 【請求項１４】薬物０．０５〜１０重量％、式(Ｉ)の化
    合物がその界面活性剤成分の１〜１００％を占める界面
    活性剤成分１〜２０重量％[ここで式(Ｉ)は式： [式中、Ｒ1およびＲ2は同一であるか、または異なっ
    て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
    基であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５は同一であるか、または
    異なって、水素または炭素原子数１〜８個のアルキルで
    あり、またはＲ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２もしくは３
    個が一緒になっている場合、キヌクリジノ、ピロリジ
    ノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成し、ｎは１〜
    ８であり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンである] またはその光学異性体によって示される]、および１０
    ０容量％とするに足る量の水溶液からなる、医薬製剤。
  15. 【請求項１５】該薬物が９−(１，３−ジヒドロキシ−
    ２−プロポキシメチル)グアニンジパルミタート、６
    α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１
    −テトラヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，
    ２０−ジオン−１６，１７−アセトニド(フルオシノロ
    ンアセトニド)、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１
    ６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−
    １，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセ
    トニド−２１−アセタート(フルオシノニド)、１−[４
    −(４−クロロフェニル)−２−(２，６−ジクロロフェ
    ニルチオ)−n−ブチル]イミダゾール硝酸塩(ブタコナゾ
    ール硝酸塩)、β−インターフェロン、γ−インターフ
    ェロン、６−Ｏ−ステアロイル−Ｎ−アセチルムラミル
    −Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミンまたは
    ペルペス抗原である、特許請求の範囲第１４項記載の製
    剤。
  16. 【請求項１６】Ｒ1およびＲ2が同一で炭素原子数１０〜
    ２０個のアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3、Ｒ4お
    よびＲ5が水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１〜
    ４であり、Ｘがハライドイオンである式(Ｉ)の化合物を
    有する、特許請求の範囲第１５項記載の製剤。
  17. 【請求項１７】該薬物が１〜５％を占め、式(Ｉ)が界面
    活性剤成分の５０％またはそれ以上を占める、特許請求
    の範囲第１５項記載の製剤。
  18. 【請求項１８】(±)Ｎ−(２，３−ジ−ヘキサデシルオ
    キシ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルア
    ンモニウムクロリドである式(Ｉ)の化合物またはその光
    学異性体を有する、特許請求の範囲第１６項記載の製
    剤。
  19. 【請求項１９】(±)Ｎ−(２，３−ジ−オクタデシルオ
    キシ)−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルア
    ンモニウムクロリドである式(Ｉ)の化合物またはその光
    学異性体を有する、特許請求の範囲第１６項記載の製
    剤。
  20. 【請求項２０】(±)Ｎ−(２，３−ジ−(９−(Ｚ)−オク
    タデシルオキシ))−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト
    リメチルアンモニウムクロリドである式(Ｉ)の化合物ま
    たはその光学異性体を有する、特許請求の範囲第１６項
    記載の製剤。
  21. 【請求項２１】Ｒ1およびＲ2が同一で炭素原子数１０〜
    ２０個のアルキル、または炭素原子数１０〜２０個のア
    ルケニルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素、メチルま
    たはエチルであり、ｎが１〜４である式(Ｉ)の化合物を
    有する、特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
  22. 【請求項２２】Ｒ１が炭素原子数１４〜２２個のアルキ
    ルまたはアルケニルであり、Ｒ２が炭素原子数６〜１４
    個の異なるアルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５が水
    素、メチルまたはエチルであり、ｎが１〜４であり、Ｘ
    がハライドイオンである、特許請求の範囲第１４項記載
    の製剤。
  23. 【請求項２３】式： [式中、Ｒ1およびＲ2は同一であるか、または異なっ
    て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
    基であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５は同一であるか、または
    異なって、水素または炭素原子数１〜８個のアルキルで
    あり、またはＲ3、Ｒ4およびＲ５のうちの２もしくは３
    個が一緒になっている場合、キヌクリジノ、ピロリジ
    ノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成し、ｎは１〜
    ８であり、Ｘは製薬上許容し得る陰イオンである] で示される化合物またはその光学異性体の製造方法であ
    って、式： [式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義であり、各Ｒ
    基は上でＲ3、Ｒ4およびＲ５を定義したように定義され
    る] で示される化合物を塩化アルキルと反応させて式(Ｉ)の
    化合物を生成することからなる方法。
  24. 【請求項２４】式： [式中、Ｒ1およびＲ2は同一であるか、または異なっ
    て、炭素原子数６〜２２個のアルキルまたはアルケニル
    基であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ５のうち０もしくは１個は
    水素または炭素原子数１〜８個のアルキルであり、かつ
    Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２もしくは３個は一緒にな
    ってキヌクリジノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモル
    ホリノを形成し、ｎは１〜８であり、Ｘは製薬上許容し
    得る陰イオンである] で示される化合物またはその光学異性体の製造方法であ
    って、 (a)式： [式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義であり、Ｙは
    ハライドまたはｐ−トルエンスルホニル基である] で示される化合物を、キヌクリジン、ピロリジン、ピペ
    リジン、およびモルホリンの群から選ばれる塩基と反応
    させ、所望により更に、 (b) Ｒ3、Ｒ4およびＲ５のうちの２個が一緒になってピ
    ロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノを形成してい
    る工程(a)の生成物を、塩化アルキルと反応させて式
    (Ｉ)の化合物を生成することからなる方法。
JP61001235A 1985-01-07 1986-01-06 置換アルキルートリ置換アンモニウム界面活性剤 Expired - Lifetime JPH0662517B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68940785A 1985-01-07 1985-01-07
US689407 1991-04-22

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6025546A Division JP2546623B2 (ja) 1985-01-07 1994-02-23 置換アルキル−トリ置換アミン塩酸塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61161246A JPS61161246A (ja) 1986-07-21
JPH0662517B2 true JPH0662517B2 (ja) 1994-08-17

Family

ID=24768317

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61001235A Expired - Lifetime JPH0662517B2 (ja) 1985-01-07 1986-01-06 置換アルキルートリ置換アンモニウム界面活性剤
JP6025546A Expired - Lifetime JP2546623B2 (ja) 1985-01-07 1994-02-23 置換アルキル−トリ置換アミン塩酸塩

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6025546A Expired - Lifetime JP2546623B2 (ja) 1985-01-07 1994-02-23 置換アルキル−トリ置換アミン塩酸塩

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0187702B1 (ja)
JP (2) JPH0662517B2 (ja)
AT (1) ATE50983T1 (ja)
AU (1) AU594654B2 (ja)
CA (1) CA1288774C (ja)
DE (1) DE3669503D1 (ja)
NZ (1) NZ214716A (ja)
ZA (1) ZA8681B (ja)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
SE464448B (sv) * 1985-04-04 1991-04-29 Int Genetic Sciences Fusogen fosfolipidvesikel innehaallande ett kvaternaert ammoniumhydroxidsalt i membranet samt ett foerfarande foer dess framstaellning
US5320906A (en) * 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
US6214804B1 (en) 1989-03-21 2001-04-10 Vical Incorporated Induction of a protective immune response in a mammal by injecting a DNA sequence
US5703055A (en) * 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5693622A (en) * 1989-03-21 1997-12-02 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences cardiac muscle of a mammal
US6867195B1 (en) 1989-03-21 2005-03-15 Vical Incorporated Lipid-mediated polynucleotide administration to reduce likelihood of subject's becoming infected
US6673776B1 (en) 1989-03-21 2004-01-06 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate, mammal, fish, bird or human
US6706694B1 (en) 1990-03-21 2004-03-16 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate
US6228844B1 (en) 1991-11-12 2001-05-08 Vical Incorporated Stimulating vascular growth by administration of DNA sequences encoding VEGF
US5264618A (en) * 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
DE4013632A1 (de) * 1990-04-27 1991-10-31 Max Planck Gesellschaft Liposomen mit positiver ueberschussladung
ES2089226T3 (es) * 1990-09-06 1996-10-01 Johnson & Son Inc S C Procedimiento para estabilizar liposomas y composiciones que los contienen.
GB2250998A (en) * 1990-12-21 1992-06-24 Unilever Plc Cosmetic cleansing composition
WO1993020038A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Gist-Brocades N.V. Selective n-acylation of amino alcohols
US5674908A (en) 1993-12-20 1997-10-07 Life Technologies, Inc. Highly packed polycationic ammonium, sulfonium and phosphonium lipids
US6995008B1 (en) 1994-03-07 2006-02-07 Merck & Co., Inc. Coordinate in vivo gene expression
JPH07308570A (ja) * 1994-05-16 1995-11-28 Hirotaka Hirata 界面活性物質を含む分子複合体
WO1997019675A2 (en) * 1995-11-30 1997-06-05 Vical Incorporated Complex cationic lipids
DE19605175A1 (de) 1996-02-13 1997-08-14 Sourovoi Andrej Dr Lipidverbindungen und deren Verwendung
ES2187812T3 (es) 1996-09-13 2003-06-16 Lipoxen Technologies Ltd Composicion de liposomas.
US7384923B2 (en) 1999-05-14 2008-06-10 Lipoxen Technologies Limited Liposomes
US6686339B1 (en) 1998-08-20 2004-02-03 Aventis Pasteur Limited Nucleic acid molecules encoding inclusion membrane protein C of Chlamydia
EP1105490A1 (en) 1998-08-20 2001-06-13 Aventis Pasteur Limited Nucleic acid molecules encoding inclusion membrane protein c of chlamydia
US6693087B1 (en) 1998-08-20 2004-02-17 Aventis Pasteur Limited Nucleic acid molecules encoding POMP91A protein of Chlamydia
PT1129064E (pt) 1998-11-12 2008-01-31 Invitrogen Corp Reagentes de transfecção
CA2721011A1 (en) 1999-10-22 2001-05-03 Aventis Pasteur Limited Modified gp100 and uses thereof
EP1792995A3 (en) 2000-05-08 2007-06-13 Sanofi Pasteur Limited Chlamydia secretory locus orf and uses thereof
WO2001085932A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Aventis Pasteur Limited Immunogenic polypeptides encoded by mage minigenes and uses thereof
EP1356820A1 (en) 2002-04-26 2003-10-29 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) DNA vaccine combined with an inducer of tumor cell apoptosis
JP2006273341A (ja) * 2005-03-28 2006-10-12 Toppan Printing Co Ltd 乾燥能力インジケーター機能付蓋
JP5072275B2 (ja) 2006-07-03 2012-11-14 テルモ株式会社 閉鎖小胞の分離方法、製剤の製造方法および評価方法
RU2459631C2 (ru) 2006-10-06 2012-08-27 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют Композиция днк для вызова иммунного ответа против опухолеассоциированных макрофагов
JP5080779B2 (ja) 2006-10-25 2012-11-21 テルモ株式会社 リポソーム製剤の製造方法
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2010109016A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Kanamycin antisense nucleic acid for the treatment of cancer
WO2011064790A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-03 Avra Laboratories Pvt. Ltd A novel process for making aliskiren, its novel intermediates and certain novel compounds
SG10201407996PA (en) 2009-12-23 2015-01-29 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
WO2011113160A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Socpra - Sciences Et Génie, S.E.C. Bacterial vaccine components from staphylococcus aureus and uses thereof
CN102884041B (zh) 2010-04-28 2015-04-15 协和发酵麒麟株式会社 阳离子性脂质
JP5902617B2 (ja) 2010-04-28 2016-04-13 協和発酵キリン株式会社 カチオン性脂質
CA2798837A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Pfizer Inc. Her-2 peptides and vaccines
JP2013095755A (ja) 2011-11-02 2013-05-20 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd カチオン性脂質
CN104159615B (zh) 2011-12-12 2017-08-18 协和发酵麒麟株式会社 含有阳离子性脂质的组合的脂质纳米粒子
JP6182457B2 (ja) 2011-12-12 2017-08-16 協和発酵キリン株式会社 カチオン性脂質を含有するドラックデリバリーシステムのための脂質ナノ粒子
MX359257B (es) 2012-05-04 2018-09-19 Pfizer Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna.
CA2878314A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Rnai pharmaceutical composition for suppressing expression of kras gene
WO2016011203A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Life Technologies Corporation Compositions with lipid aggregates and methods for efficient delivery of molecules to cells
EP3169309B1 (en) 2014-07-16 2023-05-10 Novartis AG Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
WO2017066643A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bio-Path Holding, Inc. P-ethoxy nucleic acids for liposomal formulation
US10525138B2 (en) 2015-12-25 2020-01-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compound as cationic lipid
JP6820935B2 (ja) 2016-01-19 2021-01-27 ファイザー・インク がんワクチン
WO2018072031A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Socpra Sciences Et Génies S.E.C. Vaccine constructs and uses thereof against staphylococcus infections
US11339209B2 (en) 2016-11-14 2022-05-24 Novartis Ag Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion
IT201900007060A1 (it) 2019-05-21 2020-11-21 St Superiore Di Sanita Cellule tumorali ingegnerizzate e loro usi
IT201900012540A1 (it) 2019-07-22 2021-01-22 Humanitas Mirasole Spa Inibitori di CHI3L1 e loro usi
US20220185852A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Bayer Animal Health Gmbh Methods and compositions for improved production of an antigen for use in an s. aureus vaccine
WO2024200831A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Vivadju Pvax14 nucleic acid in combination with all-trans retinoic acid (atra) and a checkpoint inhibitor for the treatment of cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3567729A (en) * 1968-01-12 1971-03-02 Swift & Co Diquaternary ammonium halides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0187702B1 (en) 1990-03-14
EP0187702A1 (en) 1986-07-16
AU594654B2 (en) 1990-03-15
ZA8681B (en) 1987-08-26
CA1288774C (en) 1991-09-10
AU5185386A (en) 1986-07-17
JP2546623B2 (ja) 1996-10-23
DE3669503D1 (de) 1990-04-19
JPH0770011A (ja) 1995-03-14
NZ214716A (en) 1989-04-26
JPS61161246A (ja) 1986-07-21
ATE50983T1 (de) 1990-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2546623B2 (ja) 置換アルキル−トリ置換アミン塩酸塩
US5545412A (en) N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5208036A (en) N-(ω, (ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω, (ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5366737A (en) N-[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N,-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4946787A (en) N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5049386A (en) N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
JP3648686B2 (ja) 脂質小胞の分散物を含有する化粧品学的または製薬学的組成物、その分散物の製造方法並に脂質小胞の分散物
AU705529B2 (en) Radiation-protective phospholipid
DE69725877T2 (de) Kationische lipid-nukleinsäure komplexe
EP0730404B1 (en) Amphiphilic imidazolinium derivatives
JPS588287B2 (ja) 脂質小球の水性分散液の製法
JPH10509418A (ja) 細胞へのポリアニオン性材料の導入のための新規組成物
JPH09505808A (ja) グアニジンの両親媒性誘導体
EP1245249A2 (fr) Utilisation d'un composé amphipathique cationique comme agent de transfection, comme adjuvant de vaccin, ou comme medicament
US7838685B2 (en) Cationic amino acid type lipid
CN101460146B (zh) 包含有机酸的前药的囊状制剂及其制备工艺
EP1819824B1 (fr) Composes analogues de lipides membranaires d'archaebacteries et compositions liposomiales integrant de tels composes
JP3011762B2 (ja) 医薬品
DE69632210T2 (de) Polyfumktionelle kationische cytofectine, formulierungen und verfahren zur herstellung aktiver cytofectin: polynukleotid transfektions-komplexe
EP0188311A2 (en) Pharmaceutical formulation of nicardipine and 1,2-dioxy-omega-trialkylammonium compounds
AU639812B2 (en) Process for the production of an injectable liposome dispersion

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term