JP2003245091A - ＩＬ−２レセプターのｐ５５Ｔａｃタンパク質に特異的なキメラ免疫グロブリン - Google Patents

ＩＬ−２レセプターのｐ５５Ｔａｃタンパク質に特異的なキメラ免疫グロブリン

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、さ
らに治療製剤および他の用途に適当である形態において
容易に且つ経済的に生産される改良形のヒト化免疫グロ
ブリン、およびそれを用いる治療用医薬組成物を提供す
ること。 【解決手段】 少なくとも108Ｍ-1の親和性で抗原に結
合可能であり、かつヒト受容体免疫グロブリン軽鎖およ
び重鎖由来のフレームワーク領域、および供与体グロブ
リン由来のKabatら（"Sequences ofProteins of Immuno
logical Interest", Kabat,E.ら、U.S.Department of H
ealth andHuman Services,(1983)）により定義される相
補性決定領域（ＣＤＲ）を有するヒト化免疫グロブリン
の生産方法に関する。この方法は、受容体免疫グロブリ
ンの少なくとも１つの非ＣＤＲフレームワークアミノ酸
を供与体免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸と置換
する工程を包含し、この置換は所定の位置で行われる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は一般に、新規治療薬
を開発するための組換えＤＮＡ技術とモノクローナル抗
体技術の組合せに関し、更に詳しくは、非免疫原性抗体
の製造およびそれらの利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳類では、外来物質、即ち抗原、と特
異的に相互作用する２つのタイプの細胞によって免疫応
答が媒介される。それらの細胞タイプの１つであるＢ細
胞は、抗体の生産を担う。第二の細胞クラスであるＴ細
胞は、Ｂ細胞とＴ細胞を含む広範な他の造血細胞の両者
の生体内機能を調節する様々な細胞サブセットを包含す
る。
【０００３】Ｔ細胞がこの調節に力を及ぼす１つの方法
は、最初はＴ細胞増殖因子と命名されたインターロイキ
ン−２（IL−２）として知られるリンホカインの生産を
通してである。ＩＬ−２の主な機能はＴ細胞の刺激と維
持であると思われる。実際、或る免疫学者はＩＬ−２が
全免疫応答の中心にあるだろうと考えている〔Farrar,
J.ら、Immunol.Rev. 63:129-166（1982）参照、これは
参考として本明細書に組み込まれる〕。
【０００４】その生物学的作用を及ぼすために、ＩＬ−
２は特異的な高親和性膜レセプターと相互作用する〔Gr
eene,W.、ら、Progress inHematology XIV, E.Brown
編、Grune and Statton, New York (1986）、283〜
頁〕。ヒトＩＬ−２レセプターは複雑な多重鎖の糖タン
パク質であり、１本の鎖はTacペプチドとして知られ約5
5kDのサイズである〔Leonard，W.ら、J.Biol.Chem. 26
0：1872(1985)参照、これは参考として本明細書中に組
み込まれる〕。このタンパク質をコードする遺伝子が単
離されており、そして21アミノ酸のシグナルペプチドを
含む272アミノ酸のペプチドを推定している〔Leonard,
W.ら、Nature 311：626（1984）参照〕。p55Tacタンパ
ク質のＮ−末端の219アミノ酸は明らかに細胞外領域を
含んで成る〔Leonard, W.ら、Science 230:633-639（1
984）参照、これは参考として本明細書に組み込まれ
る〕。
【０００５】ヒトＩＬ−２レセプターの構造と機能の解
明のほとんどは、特異的反応性モノクローナル抗体の開
発のためである。特に、抗−Tacとして知られるマウス
モノクローナル抗体〔Uchiyamaら、J.Immunol.,126:139
3（1981）〕は、ＩＬ−２レセプターがＴ細胞上だけで
なく、単球−マクロファージ群、肝臓のクッパー細胞、
皮膚のランゲルハンス細胞およびもちろん活性化された
Ｔ細胞上でも検出され得ることを示した。重要なことに
は、静止Ｔ細胞、Ｂ細胞または循環しているマクロファ
ージは、典型的にはＩＬ−２レセプターを提示しない
〔Herrmannら、J.Exp.Med.162:1111（1985）〕。
【０００６】抗−Tacモノクローナル抗体は、ＩＬ−２
相互作用を必要とするリンパ球機能を明らかにするため
にも用いられており、そして細胞培養における細胞毒性
およびサプレッサーＴリンパ球の発生を含む様々なＴ細
胞機能を抑制することが示されている。また、抗−Tac
および他の抗体を用いた研究に基づき、様々な障害、特
に成人Ｔ細胞白血病がＴ細胞による不適当なＩＬ−２レ
セプター発現に関係づけられている。
【０００７】より最近になって、ＩＬ−２レセプターは
Ｔ細胞介在性疾患に対する新規治療アプローチの理想的
な標的であることが示された。ＩＬ−２レセプター特異
的抗体、例えば抗−Tacモノクローナル抗体を単独でま
たは免疫複合体（例えばリシンＡ鎖、同位体等との免疫
複合体）として用いて、ＩＬ−２レセプターを有する細
胞を効果的に除去できることが提唱されている。例えば
それらの薬剤は、理論上はＩＬ−２レセプターを発現し
ている白血病細胞、或る種のＢ細胞、または病気状態に
関与する活性化されたＴ細胞を排除することができ、そ
の上さらに必要とされる時には成熟正常Ｔ細胞およびそ
れらの前駆体の保持によって正常Ｔ細胞免疫応答を開始
する能力を保証する。一般に、他のＴ細胞特異的薬剤の
多くは本質的に全ての周辺のＴ細胞を破壊し得、このこ
とは薬剤の治療効能を制限する。全体に、ＩＬ−２レセ
プターに特異的な適当なモノクローナル抗体の使用は、
自己免疫疾患、器官移植および活性化されたＴ細胞によ
る任意の望ましくない応答において療法的効用を有する
ことができる。実際、例えば抗−Tac抗体を使って臨床
試験が開始されている〔一般に、Waldman,T.ら、Cancer
Res. 45:625（1985）およびWaldman,T.,Science 232:72
7-732(1986)を参照のこと；これらは参考として本明細
書中に組み込まれる〕。
【０００８】不運にも、抗-Tacおよび他の非ヒトモノク
ローナル抗体の使用は、特に下記に説明されるような繰
り返し治療摂生において、幾つかの欠点を有する。例え
ば、マウスモノクローナル抗体はヒト補体を十分に結合
せず、そしてヒトにおいて使用すると他の重要な免疫グ
ロブリン機能特性を欠く。
【０００９】おそらくより重要なのは、抗-Tacおよび他
の非ヒトモノクローナル抗体が、ヒト患者に注入すると
免疫原性となるであろう実質的長さのアミノ酸配列を含
むことである。外来抗体の注入後、抗体に対して患者に
より惹起された免疫応答が非常に強力であり、最初の処
置後の抗体の治療効用を本質的に排除しうることを多数
の研究が示している。更に、様々な病気を処置するため
に増加する数の異なるマウスまたは他の抗原性（ヒトに
対して）モノクローナル抗体が開発されることが期待さ
れ得るので、任意の異なる非ヒトモノクローナル抗体で
の第一または第二の処置後、無関係の治療のためでさえ
もその後の処置が無効または危険になり得る。
【００１０】いわゆる「キメラ抗体」（例えば、ヒト定
常領域に連結されたマウス可変領域）は幾らか好結果で
あることが判明したが、重要な免疫原性の問題が残って
いる。一般に、多数のヒト抗原と同じく、ヒトＩＬ−２
レセプターと反応するヒト免疫グロブリンの生産は、典
型的なヒトモノクローナル抗体生産技術を使うことは非
常に困難である。同様に、いわゆる「ヒト化された」抗
体（例えばＥＰＯ公報No.0239400を参照のこと）を作製
するために組換えＤＮＡ技術を使用することは、一部は
予想不可能な結合親和性のためである不確かな結果を提
供する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って、ヒトにおいて
実質的に非免疫原性であり、さらに治療製剤および他の
用途に適当である形態において容易に且つ経済的に生産
される改良形のヒト化免疫グロブリン、例えばヒトＩＬ
−２レセプターに特異的なもの、に対する要求が存在す
る。本発明はそれらおよび他の要求を満たす。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、例えばＴ細胞
により媒介されるヒト障害の処置において有用である新
規組成物を提供し、該組成物は、ＩＬ−２レセプターへ
のヒトＩＬ−２の結合を特異的に阻止することができそ
して／またはヒトＩＬ−２レセプター上のp55Tacタンパ
ク質に結合することができるヒト化免疫グロブリンを含
有する。該免疫グロブリンは、２対の軽鎖／重鎖複合体
を有し、典型的には少なくとも１対がヒトフレームワー
ク領域セグメントに機能的に連結されたマウス相補性決
定領域を含んで成る鎖を有する。例えば、追加の天然由
来のマウスアミノ酸残基を有するかまたは有しないマウ
ス相補性決定領域を用いて、約108Ｍ-1よりも強力な親
和力レベルにおいてヒトＩＬ−２レセプターに結合する
ことができるヒト化抗体を生産することができる。
【００１３】結合性断片または他の誘導体を包含する免
疫グロブリンは、様々な組換えＤＮＡ技術により、トラ
ンスフェクトされた細胞、好ましくは不死化された真核
細胞、例えばミエローマまたはハイブリドーマ細胞中で
の最大発現を使って生産することができる。ヒト様免疫
グロブリンフレームワーク領域をコードする第一の配列
と所望の免疫グロブリン相補性決定領域をコードする第
二の配列を含んで成るポリヌクレオチドは、合成的にま
たは適当なcDNAとゲノムＤＮＡセグメントを結合するこ
とによって作製することができる。
【００１４】ヒト化免疫グロブリンは、実質的に純粋な
形態で単独に、または細胞毒性物質、例えば放射性核
種、リボソーム阻害タンパク質もしくは細胞表面におい
て活性な細胞毒性物質と複合体化して、使用することが
できる。それらの化合物は全て、特にＴ細胞により媒介
される障害を処置することにおいて有用であろう。ヒト
化免疫グロブリンまたはそれらの複合体は、投与の形式
に依存するであろう医薬上許容される剤形において調製
することができる。
【００１５】本発明は、供与体免疫グロブリンからの１
または複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫
グロブリンからのフレームワーク領域を有するヒト化免
疫グロブリン鎖を設計するための新規方法も提供する。
好ましい方法は、供与体免疫グロブリンのフレームワー
クまたは可変領域のアミノ酸配列をヒト免疫グロブリン
鎖のコレクション中の対応する配列と比較し、そして該
コレクションからより相同性の高い配列の１つをヒト免
疫グロブリンとして選択することを含んで成る。ヒト免
疫グロブリンまたは受容体免疫グロブリン配列は、典型
的には少なくとも10〜20の免疫グロブリン鎖配列のコレ
クションから選択され、そして通常は該コレクション中
のいずれかの配列の供与体免疫グロブリン配列に最も高
い相同性を有するだろう。ヒト免疫グロブリンフレーム
ワーク配列は、供与体免疫グロブリンフレームワーク配
列に対して典型的には約65〜70％またはそれ以上の相同
性を有するだろう。供与体免疫グロブリンは重鎖または
軽鎖（または両方）のいずれであってもよく、そしてヒ
トコレクションは同じ種類の鎖を含有するだろう。ヒト
化された軽鎖または重鎖を用いて、部分または全長のヒ
ト定常領域および別のタンパク質を含むかまたは含まな
い、２対の軽鎖／重鎖を有する完全なヒト化免疫グロブ
リンまたは抗体を形成せしめることができる。
【００１６】本発明の別の態様によれば、上記の比較段
階と共にまたは別々に、受容体免疫グロブリン中の追加
のアミノ酸をＣＤＲ−供与体免疫グロブリン鎖からのア
ミノ酸と置き換えることができる。更に特定的には、供
与体免疫グロブリンからのフレームワークアミノ酸によ
る受容体免疫グロブリンのヒトフレームワークアミノ酸
の更なる任意の置換は、次のような免疫グロブリン中の
位置において行うことができる： （ａ）受容体免疫グロブリンのヒトフレームワーク領域
中の該アミノ酸がその位置に稀であり、そして供与体免
疫グロブリン中の対応するアミノ酸がヒト免疫グロブリ
ン中のその位置に普通である；（ｂ）該アミノ酸がＣＤ
Ｒの１つのすぐ近くである；または（Ｃ）該アミノ酸が
三次元免疫グロブリンモデルにおいてＣＤＲの約３Å以
内にあり、そしてヒト化免疫グロブリンのＣＤＲまたは
抗原と相互作用することができると予想される。
【００１７】ヒト化免疫グロブリン鎖は、典型的には、
ＣＤＲに加えて供与体免疫グロブリンからの少なくとも
約３アミノ酸を含んで成り、通常は少なくともその１つ
が供与体免疫グロブリン中のＣＤＲのすぐ近くであろ
う。３つの位置基準のうちのいずれか１つまたは全部を
使うことにより重鎖および軽鎖を各々設計することがで
きる。
【００１８】完全な抗体に結合される時、本発明のヒト
化された軽鎖および重鎖はヒトにおいて実質的に非免疫
原性であり、そして供与体免疫グロブリンと実質的に同
じ抗原（例えばエピトープを含むタンパク質または他の
化合物）への親和力を保持しているだろう。それらの親
和力レベルは約108Ｍ-1以上から様々に異なることがで
き、そして抗原への供与体免疫グロブリンのもとの親和
力の約４倍以内であろう。
【００１９】本願発明は、少なくとも108Ｍ-1の親和性
で抗原に結合可能であり、かつヒト受容体免疫グロブリ
ン軽鎖および重鎖由来のフレームワーク領域、および供
与体グロブリン由来のKabatら（"Sequences ofProteins
of Immunological Interest", Kabat,E.ら、U.S.Depar
tment of Health andHuman Services,(1983)）により定
義される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有するヒト化免疫
グロブリンの生産方法に関する。この方法は、受容体免
疫グロブリンの少なくとも１つの非ＣＤＲフレームワー
クアミノ酸を供与体免疫グロブリン由来の対応するアミ
ノ酸と置換する工程を包含する。この置換は以下の位置
で行われる： （ａ）受容体免疫グロブリンのヒトフレームワーク領域
中のアミノ酸がその位置においてまれであり、そして供
与体免疫グロブリンの対応するアミノ酸がヒト免疫グロ
ブリン配列中のその位置において普通である、位置；ま
たは（ｂ）上記アミノ酸がヒト化免疫グロブリンの配列
におけるＣＤＲの１つの隣りである、位置；または
（ｃ）上記アミノ酸が、ヒト化免疫グロブリンのＣＤＲ
と相互作用し得る側鎖原子を有する、位置。
【００２０】ある実施態様では、上記置換は、重鎖の非
ＣＤＲ可変領域において行われる。
【００２１】ある実施態様では、上記抗原に対する上記
ヒト化免疫グロブリンの親和性は、上記供与体免疫グロ
ブリンの親和性の４倍以内である。
【００２２】本願発明はまた、上記の方法により得られ
るヒト化免疫グロブリンに関する。
【００２３】本願発明は、ヒト受容体免疫グロブリン由
来の非ＣＤＲフレームワーク領域をコードする第１配
列、および１つ以上のＣＤＲをコードする第２配列を含
むポリヌクレオチドに関する。上記ポリヌクレオチド
は、上記免疫グロブリンに含まれる免疫グロブリン鎖を
コードする。
【００２４】本願発明は、上記の単数ポリヌクレオチド
または複数のポリヌクレオチドによりトランスフェクト
された細胞株に関する。
【００２５】本願発明は、上記ヒト化免疫グロブリンの
調製方法に関する。上記方法は、上記細胞株を培養する
工程およびこの細胞培養培地からヒト化免疫グロブリン
を単離する工程を包含する。
【００２６】本願発明は、Ｔ細胞媒介障害の治療のため
の医薬組成物に関する。この医薬組成物は、医薬上許容
される剤形で処方された上記ヒト化免疫グロブリンまた
はそれらの結合性断片を含有する。
【００２７】
【発明の実施の形態】本発明の一態様によれば、所望の
エピトープ、例えばヒトＴ細胞上のＩＬ−２レセプター
上のエピトープ、と特異的に反応するヒト化免疫グロブ
リンが提供される。それらの免疫グロブリンは、少なく
とも約108Ｍ-1、好ましくは109Ｍ-1〜1010Ｍ-1またはそ
れ以上の結合親和力を有し、例えばヒトＩＬ−２レセプ
ターへのＩＬ−２の結合を阻止することができる。ヒト
化免疫グロブリンは、ヒト様フレームワークを有し、そ
してp55 Tacタンパク質上のエピトープと特異的に反応
する免疫グロブリン、典型的にはマウス免疫グロブリン
からの相補性決定領域（CDR）を有することができる。
本発明の免疫グロブリンは、経済的に大量に生産するこ
とができ、例えば、種々の技術によるヒト患者における
Ｔ細胞介在性障害の処置において、用途を見出す。
【００２８】基本的な抗体構造単位は４量体を含むこと
が知られている。各４量体は全く同じ２対のポリペプチ
ド鎖から成り、各対は１本の「軽」（約25kD）鎖と１本
の「重」（約50−70kD）鎖を有する。各鎖のNH2−末端
は、主に抗原認識を担う約100〜110またはそれ以上のア
ミノ酸の可変領域で始まる。各鎖のCOOH−末端は、主に
エフェクター機能を担う定常領域を限定する。
【００２９】軽鎖はκまたはλのいずれかとして分類さ
れる。重鎖はγ、μ、α，δまたはεとして分類（およ
び細分類）され、そしてそれぞれ IgG，IgM，IgA，IgD
およびIgE として抗体のイソタイプを限定する。軽鎖お
よび重鎖中の可変および定常領域は、約12またはそれよ
り多数のアミノ酸の“Ｊ”領域により連結され、重鎖は
約12またはそれより多数のアミノ酸の“Ｄ”領域も含む
〔一般に、Fundamental Immunology, Paul, W.編、第７
章、第131−166頁、RavenPress, N.Y.（1984）を参照の
こと；これは参考として本明細書中に組み込まれる〕。
【００３０】各軽鎖／重鎖対の可変領域は抗原結合部位
を形成する。鎖は全て、３つの超可変領域によって結合
された比較的保存されたフレームワーク領域という同じ
一般構造を示す〔“Sequences of Proteins of Immunol
ogicalInterest”, Kabat,E.．ら、U.S.Department of
Health and Human Services, （1983）；並びにChothia
およびLesk, J.Mol.Biol., 196：901−917（1987）を参
照のこと。これらは参考として本明細書中に組み込まれ
る〕。KabatらおよびChothiaらにより定義されるこれら
のＣＤＲの位置は、例えばKabatらにより提供されるよ
うな、免疫グロブリン配列についての一貫した番号付け
スキームを用いれば、同一の番号によって定義され得
る。従って、当業者は、個々の免疫グロブリンのＣＤＲ
の位置を容易に特定することができる。各対の二本鎖か
らのＣＤＲは、フレームワーク領域によって整列され、
特異的エピトープヘの結合を可能にする。
【００３１】本明細書中で使用する「免疫グロブリン」
なる用語は、免疫グロブリン遺伝子により実質的にコー
ドされる１または複数のポリペプチドから成るタンパク
質について呼称する。認識される免疫グロブリン遺伝子
としては、κ,λ,α,γ,δ,εおよびμ定常領域遺伝
子、並びに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げ
られる。免疫グロブリンは抗体の他に様々な形態で存在
することができ、例えば、Fv，FabおよびF(ab)2並びに
一本鎖を包含する〔例えば、Hustonら、Proc.Nat.Acad.
Sci.U.S.A., 85：5879−5883（1988）およびBirdら、Sc
ience，242：423−426（1988）。これらは参考として本
明細書中に組み込まれる〕。〔一般に、Hoodら、“Immu
nology”，Benjamin, N.Y.,第２版（1984）；並びにHun
kapillerおよびHood，Nature，323：15−16（1986）を
参照のこと。これらは参考として本明細書中に組み込ま
れる〕。
【００３２】キメラ抗体は、典型的には遺伝子操作によ
って軽鎖および重鎖遺伝子が異なる種に属する免疫グロ
ブリン遺伝子セグメントから作製されている抗体であ
る。例えば、マウスモノクローナル抗体由来の遺伝子の
可変（Ｖ）セグメントをヒト定常（Ｃ）セグメント、例
えばγ1およびγ3に結合することができる。典型的な療
法用キメラ抗体はマウス抗体からのＶまたは抗原結合領
域とヒト抗体からのＣまたはエフェクター領域とから成
るハイブリッドタンパク質である（例えば、A.T.C.C.登
録番号CRL 9688は抗−Tacキメラ抗体を分泌する）が、
他の哺乳動物種を使用することもできる。
【００３３】本明細書中で使用する「フレームワーク領
域」なる用語は、Kabatら、前掲により定義されたよう
に、単一種において異なる免疫グロブリン間で比較的保
存される免疫グロブリン軽鎖および重鎖可変領域の部分
について呼称する。本明細書中で使用する「ヒト様フレ
ームワーク領域」なる用語は、各々存在する鎖において
ヒト免疫グロブリン中のものと等しい少なくとも約70ま
たはそれ以上のアミノ酸残基、典型的には75〜85または
それ以上のアミノ酸残基を含んで成るフレームワーク領
域である。
【００３４】本明細書中で使用する「ヒト化免疫グロブ
リン」なる用語は、ヒト様フレームワーク領域を含んで
成る免疫グロブリンについて言及し、この場合、存在す
る任意の定常領域がヒト免疫グロブリン定常領域と実質
的に相同であり、即ち少なくとも約85〜90％、好ましく
は約95％が同一である。よって、おそらくＣＤＲを除く
ヒト化免疫グロブリンの全ての部分が、１または複数の
生来のヒト免疫グロブリン配列の対応部分と実質的に相
同である。例えば、ヒト化免疫グロブリンはマウス可変
領域／ヒト定常領域キメラ抗体を包含しないだろう。
【００３５】本発明の別の一般的観点によれば、ヒト化
された免疫グロブリン鎖を含んで成る抗体の親和力を増
加させるために、ヒト化免疫グロブリン鎖のフレームワ
ーク中の限定された数のアミノ酸が受容体Ｉｇよりもむ
しろ供与体Ｉｇ中のそれらの位置のアミノ酸と同じであ
るように選択される基準も含まれる。
【００３６】本発明のこの観点は、（例としてＣＤＲの
入手源としてマウス抗体を使って）ヒト化抗体を生産す
る従来方法における親和力の低下の２つの原因が、下記
のためであるというモデルに基づく： （１）マウスＣＤＲをヒトフレームワークと結合する
時、ＣＤＲに密接したフレームワーク中のアミノ酸がマ
ウスの代わりにヒトになる。理論に結び付けようとせず
に、本発明者らは、それらの変更されたアミノ酸が供与
体マウス抗体中とは異なる静電的または疎水的力を生じ
るため、それらがわずかにＣＤＲを歪め、そして歪めら
れたＣＤＲは供与抗体中のＣＤＲが行うのと同じくらい
効果的な抗原との接触を行うことができないと考える； （２）また、ＣＤＲに密接しているがその一部ではない
（即ちまだフレームワークの一部である）元のマウス抗
体中のアミノ酸は、親和力の原因である抗原との接触を
行うことができる。全てのフレームワークアミノ酸がヒ
トにされるので、抗体がヒト化される時にそれらのアミ
ノ酸は失われる。
【００３７】それらの問題を回避するため、および所望
の抗原に対し非常に強力な親和力を有するヒト化抗体を
生産するために、本発明はヒト化免疫グロブリンを設計
するのに次の４つの基準を使用する。それらの基準を単
独でまたは必要な時は組み合わせて使用し、所望の親和
力または他の特徴を獲得することができる。
【００３８】基準Ｉ：受容体として、ヒト化しようとす
る供与体免疫グロブリンに非常に相同である特定のヒト
免疫グロブリンからのフレームワークを使用するか、ま
たは多数のヒト抗体からの共通のフレームワークを使用
すること。ここで、用語「多数の」とは、「少なくとも
約10〜20の」を意味する。例えば、データバンク（例え
ばNational Biomedical Research FoundationProtein I
dentification Resource）中のヒト重鎖（軽鎖）可変領
域に対するマウス重鎖（軽鎖）可変領域の配列の比較
は、異なるヒト領域に対する相同性の程度が典型的には
約40％から約60−70％まで大幅に異なることを示す。受
容体免疫グロブリンとして、供与体免疫グロブリンの重
鎖（それぞれ軽鎖）に最も相同であるヒト重鎖（それぞ
れ軽鎖）の１つを選択することにより、供与体免疫グロ
ブリンから受容体免疫グロブリンに移る際にほとんどア
ミノ酸が変化しないであろう。よって、ヒト化免疫グロ
ブリン鎖を含んで成るヒト化抗体の正確な全形状が供与
抗体の形状と非常によく似ており、ＣＤＲを歪める見込
みを減らすことができる。
【００３９】典型的には、重鎖フレームワークを提供す
るために、少なくとも約10〜20の別個のヒト重鎖の代表
的コレクションの中の３〜５の最も相同な重鎖可変領域
配列のうちの１つが受容体として選択され、軽鎖につい
ても同様にして選択されるだろう。好ましくは、１〜３
の最も相同な領域のうちの１つが使用されるだろう。選
択された受容体免疫グロブリン鎖は、供与体免疫グロブ
リンに対してフレームワーク領域内が最も好ましくは少
なくとも約65％の相同性を有するだろう。
【００４０】いかにして受容体免疫グロブリンを選択す
るかにかかわらず、受容体よりもむしろ供与体中のそれ
らの位置のアミノ酸と同じになるようにヒト化免疫グロ
ブリン鎖のフレームワーク中の少数のアミノ酸を選択す
ることによって、より高い親和力を獲得することができ
る。好ましくは、それらの基準の１つを満足するほとん
どまたは全てのアミノ酸位置において、供与体アミノ酸
が実際に選択されるだろう。
【００４１】基準II：ヒト受容体免疫グロブリンのフレ
ームワーク中のアミノ酸が、普通でない〔即ち「まれで
ある」；本明細書中で使用されるこの用語「まれであ
る」とは、代表的なデータバンク中のヒト重鎖（それぞ
れ軽鎖）Ｖ領域配列の10％以下しかその位置に存在しな
いアミノ酸を示す〕場合、またはその位置の供与体アミ
ノ酸がヒト配列に典型的である〔即ち「普通である」；
本明細書中で使用されるこの用語「普通である」とは、
代表的なデータバンク中の25％以上の配列に存在するア
ミノ酸を示す〕場合、受容体よりもむしろ供与体アミノ
酸が選択されるだろう。この基準は、ヒトフレームワー
ク中の普通でないアミノ酸が抗体構造を破壊しないこと
を保証するのに役立つ。更に、普通でないアミノ酸をた
またまヒト抗体に典型的である供与抗体からのアミノ酸
で置換することにより、ヒト化抗体を低免疫原性にする
ことができる。
【００４２】基準III：ヒト化免疫グロブリン鎖中の３
つのＣＤＲのすぐ近くの位置において、受容体アミノ酸
よりもむしろ供与体アミノ酸が選択されるだろう。それ
らのアミノ酸は、おそらく特にＣＤＲ中のアミノ酸と相
互作用し、もし受容体から選択されれば供与体ＣＤＲを
破壊しそして親和力を低下させるであろう。更に、近隣
のアミノ酸は抗原と直接相互作用し〔Amitら、Science,
233,747-753（1986）、これは参考として本明細書中に
組み込まれる〕、供与体からそれらのアミノ酸を選択す
ることは元の抗体における親和力を提供する全ての抗原
接触を維持するのに望ましいかもしれない。
【００４３】基準IV：典型的には元の供与抗体の３次元
モデルは、ＣＤＲの外側の幾つかのアミノ酸がＣＤＲに
密接しておりそして水素結合、ファンデルワールス力、
疎水的相互作用等によりＣＤＲ中のアミノ酸と相互作用
する相当な確率を有することを示す。それらのアミノ酸
位置では、受容体免疫グロブリンアミノ酸よりもむしろ
供与体アミノ酸が選択され得る。この基準に従ったアミ
ノ酸は、通常はＣＤＲ中の或る部位の約３Å単位内に側
鎖原子を有し、そして確立された化学的力、例えば上記
に列挙した力に従ってＣＤＲ原子と相互作用することが
できるような原子を含まなければならない。抗体などの
タンパク質のモデルを作成するためのコンピュータープ
ログラムが一般に利用可能であり、そして当業者に周知
である〔Loewら、Int.J.Quant.Chem., Quant.Biol.Sym
p.,15:55−66（1988）；Bruccoleriら、Science，233：
755−758（1986）を参照のこと。これら全てが参考とし
て本明細書中に組み込まれる〕。それらは本発明の部分
を構成しない。実際、全ての抗体が類似の構造を有する
ので、Brookhaven Protein DataBankから入手可能であ
る既知の抗体を必要であれば別の抗体の荒モデルとして
利用することができる。商業的に入手可能であるコンピ
ュータープログラムを用いてコンピューター画面にそれ
らのモデルを表示し、原子間の距離を算出し、そして種
々のアミノ酸相互作用の可能性を評価することができ
る。
【００４４】ヒト化抗体は、ヒト療法において使用され
るマウス抗体または或る場合にはキメラ抗体を上回る少
なくとも３つの潜在的利点を有する： １）エフェクター部分がヒトであるため、ヒト免疫系の
その他の部分と良好に反応することができる〔例えば、
補体依存性細胞障害作用（CDC）または抗体依存性細胞
障害作用（ADCC）により、より効果的に標的細胞を破壊
する〕。◇ ２）ヒト免疫系は外来物としてヒト化抗体のフレームワ
ークまたは定常領域を認識しないであろう。従ってその
ような注入抗体に対する抗体応答は全体的に外来のマウ
ス抗体または部分的に外来のキメラ抗体に対するよりも
小さいであろう。◇ ３）注入されたマウス抗体は、通常の抗体の半減期より
もずっと短いヒト循環中の半減期を有することが報告さ
れている〔D.Shawら、J.Immuol.,138：4534−4538（198
7）〕。注入されたヒト化抗体は、おそらく天然のヒト
抗体により類似した半減期を有し、より少量または少頻
度の用量を与えることを可能にするだろう。
【００４５】本発明は、ＥＰＡ公報No.0239400に記載さ
れたものに関して改善されたヒト化免疫グロブリン（例
えば、ヒトＩＬ−２レセプターに結合することができ
る）に特に向けられる。その出願明細書（その開示は本
発明の範囲から除去される）は、或る種の免疫グロブリ
ンについて、受容体抗体の軽鎖または重鎖可変領域中の
ＣＤＲ領域を異なる特異性の抗体からのＣＤＲの類似部
分（典型的には溶媒の影響を受けやすい部分）で置換す
ることを記載している。また、その出願明細書は、或る
種の免疫グロブリンについて、抗原結合部位から（溶媒
に）影響されやすい残基を単に移動する可能性を記載し
ており、この残基は明らかに幾つかのフレームワーク領
域を含むことができる〔特に、Amitら、Science,233：7
47−753（1986）に記載されたような抗原結合に関与す
ることが既知である残基、またはおそらく鎖間相互作用
に必須である残基−ただしそれらの選択については該出
願明細書において不十分な指針しか与えられていな
い〕。例えば、本発明の好ましい態様は、全ＣＤＲアミ
ノ酸およびＣＤＲの１つ（または好ましくは各々）のす
ぐ近くのフレームワークアミノ酸を置換することを伴
う。一般に、例えばコンホメーション（および普通はそ
れらの抗原結合特異性）を維持するためにＣＤＲと連絡
をとる任意のフレームワーク残基が、上記に詳細に記載
された本発明の好ましい態様の範囲内に特に含まれる。
【００４６】１つの観点において、本発明は、所望のエ
ピトープ、例えばヒトＩＬ−２レセプター上のエピトー
プ、に結合することができる免疫グロブリン（例えば抗
−Tac モノクローナル抗体）からの重鎖および／また
は軽鎖ＣＤＲ（典型的には上述したような別のアミノ酸
残基を有する）をコードする組換えＤＮＡセグメントに
向けられる。それらの領域をコードするＤＮＡセグメン
トは、典型的にはヒト様フレームワーク領域をコードす
るＤＮＡセグメントに結合されるだろう。例えば、発現
時に抗−Tac重鎖および軽鎖超可変領域（ヒト様フレー
ムワーク領域と共に）を含んで成るポリペプチド鎖をコ
ードする好ましいＤＮＡ配列がそれぞれ図３と図４に示
されている。コドン縮重および重要でないアミノ酸置換
のため、後述するようにそれらの配列の代わりに他の配
列を容易に用いることができる。
【００４７】前記ＤＮＡセグメントは、典型的には、ヒ
ト化抗体のコード配列に作用可能に連結した発現調節Ｄ
ＮＡ配列、例えば天然由来のまたは異種のプロモー夕ー
領域、を更に含むだろう。好ましくは発現調節配列は、
真核生物宿主細胞を形質転換またはトランスフェクショ
ンせしめることができるベクター中の真核生物プロモー
ター系であろうが、原核生物宿主用の調節配列を用いる
ことができる。ベクターが適当な宿主中に組み込まれれ
ば、宿主はヌクレオチド配列の高レベル発現に適当な条
件下で維持され、そして所望する時、軽鎖、重鎖、軽鎖
／重鎖二量体もしくは完全な抗体、結合性断片または他
の免疫グロブリン形態の収得および精製を行うことがで
きる。
【００４８】ヒト定常領域ＤＮＡ配列は、周知の方法に
従って、種々のヒト細胞から、好ましくは不死化された
Ｂ細胞から単離することができる（Kabat、前掲およびW
P 87／02671を参照のこと）。例えば、ヒトκ免疫グロ
ブリン定常およびＪ領域遺伝子および配列はHeiterら、
Cell 22：197−207（1980）中に記載されており、そし
てヒト免疫グロブリンＣγ1遺伝子のヌクレオチド配列
はEllisonら、Nucl.Acid Res. 10：4071（1982）中に記
載されている（その両者は参考として本明細書中に組み
込まれる）。本発明の免疫グロブリンを作製するための
ＣＤＲは、所望の抗原（例えばヒトＩＬ−２レセプタ
ー）に結合することができるモノクローナル抗体から同
様にして誘導され、そしてマウス、ラット、ウサギまた
は抗体を生産することができる他の脊椎動物を含む任意
の便利な哺乳動物起源において生産されるだろう。ＤＮ
Ａ配列の適当な起源細胞並びに免疫グロブリンの発現お
よび分泌のための宿主細胞は、多数の入手源、例えばア
メリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手
することができる〔”Catalogue of CellLines andHybr
idomas”、第５版（1985）Rockville，Maryland，U.S.
A.；これは参考として本明細書中に組み込まれる〕。
【００４９】本明細書中に特定的に記載のヒト化免疫グ
ロブリンに加えて、他の「実質的に相同の」変更免疫グ
ロブリンを容易に設計することができ、そして当業者に
周知の様々な組換えＤＮＡ技術を使って製造することが
できる。例えば、ＩＬ−２レセプター免疫グロブリンに
ついては、フレームワーク領域は幾つかのアミノ酸置
換、末端および中間の付加および削除等により一次構造
レベルで図３および図４の配列と異なることができる。
更に、本発明のヒト化免疫グロブリンを基準として、種
々の異なるヒトフレームワーク領域を単独でまたは組合
せて用いることができる。一般に、遺伝子の修飾は種々
の周知の技術、例えば部位特異的突然変異誘発〔Gillma
nおよび Smith, Gene 8：81−97（1979）並びにRobert
sら、Nature 328：731−734（1987）を参照のこと；こ
の両者は参考として本明細書中に組み込まれる〕により
容易に達成することができる。あるいは、一次抗体構造
の一部分のみを含んで成るポリペプチド断片を製造する
ことができ、この断片は１または複数の免疫グロブリン
活性（例えば補体結合活性）を有する。また多数の遺伝
子と同様、免疫グロブリン関連遺伝子は、各々が１また
は複数の別個の生物活性を有する別々の機能性領域を含
むため、該遺伝子を別の遺伝子からの機能性領域（例え
ば酵素；1987年12月15日提出の一般譲渡されたU.S.S.N.
132,387を参照のこと。これは参考として本明細書中に
組み込まれる）と融合させ、新規性質を有する融合タン
パク質（例えば免疫毒素）を製造することができる。
【００５０】最終的に所望のヒト化抗体を発現すること
ができる本発明の核酸配列は、様々な異なるポリヌクレ
オチド（ゲノムＤＮＡまたはcDNA、RNA、合成オリゴヌ
クレオチド等）および成分（例えばＶ，Ｊ，ＤおよびＣ
領域）から、そして様々な異なる技術により、形成せし
めることができる。適当なゲノム配列を連結することが
現在最も一般的な製造方法であるが、cDNA配列を使用し
てもよい〔ヨーロッパ特許公報No.0239400およびReichm
an,L.ら、Nature332：323−327（1987）を参照のこと。
この両者は参考として本明細書中に組み込まれる〕。
【００５１】前に述べたように、該ＤＮＡ配列を発現調
節配列に作用可能に連結した（即ち、機能を保証するよ
うに配置させた）後で該配列が宿主中で発現されるだろ
う。それらの発現ベクターは、典型的にはエピソームと
してまたは宿主染色体ＤＮＡの組込み部分として宿主中
で複製可能である。一般に、発現ベクターは、所望のＤ
ＮＡ配列により形質転換された細胞の検出を可能にする
ために選択マーカー、例えばテトラサイクリンまたはネ
オマイシン耐性遺伝子を含むだろう（例えば、米国特許
第4,704,362号を参照のこと；これは参考として本明細
書中に組み込まれる）。
【００５２】大腸菌（E. coli）は本発明のＤＮＡ配列
をクローニングするのに特に有用な原核生物宿主であ
る。使用に適当な他の微生物宿主としては、バシラス
菌、例えばバシラス・サブチリス（Bacillus subtili
s）、並びに他の腸内細菌、例えばサルモネラ菌（Salmo
nella）、セラチア菌（Serratia）および種々のシュー
ドモナス菌（Pseudomonas）種が挙げられる。それらの
原核生物宿主では、典型的には宿主細胞と適合性である
発現調節配列（例えば複製開始点）を含むであろう発現
ベクターを作製することもできる。加えて、任意の数の
種々の周知のプロモーター、例えばラクトースプロモー
ター系、トリプトファン（trp）プロモーター系、β−
ラクタマーゼプロモーター系、またはλファージからの
プロモーター系が存在するだろう。プロモーターは、典
型的には所望によりオペレーター配列と共に発現を調節
し、そして転写および翻訳を開始および終了させるため
のリボソーム結合部位等を有するだろう。
【００５３】他の微生物、例えば酵母を発現に用いるこ
ともできる。サッカロミセス（Saccharomyces）は好ま
しい宿主であり、適当なベクターは、発現調節配列、例
えば３−ホスホグリセレートキナーゼおよび他の解糖酵
素プロモーターを包含するプロモーター、並びに所望に
より複製開始点、終結配列等を有する。
【００５４】微生物に加えて、哺乳動物組織細胞培養物
を用いて本発明のポリペプチドを発現および生産せしめ
ることもできる〔Winnacker,“From Genes toClone
s”、VCH Publishers, N.Y.，N.Y.（1987）を参照のこ
と；これは参考として本明細書中に組み込まれる〕。完
全な免疫グロブリンを分泌することができる多数の適当
な宿主細胞系が技術の現状において開発されているため
実際は真核細胞が好ましい。そのような真核細胞として
は、ＣＨＯ細胞系、種々のＣＯＳ細胞系、HeLa細胞、ミ
エローマ細胞系等が挙げられるが、好ましくは形質転換
されたＢ細胞またはハイブリドーマである。それらの細
胞のための発現ベクターは、発現調節配列、例えば複製
開始点、プロモーター、エンハンサー〔Queen,C.ら、Im
munol.Rev.89:49−68（1986）；これは参考として本明
細書中に組み込まれる〕、および必要なプロセシング情
報部位、例えばリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス
部位、ポリアデニル化部位、および転写ターミネーター
配列を含むことができる。好ましい発現調節配列は、エ
ンハンサーを有するSV40〔MulliganおよびBerg，Scienc
e 209：1422−1427（1980）を参照のこと〕、免疫グロ
ブリン遺伝子、アデノウイルス、ウシ乳頭腫ウイルス等
に由来するプロモーターである。
【００５５】着目のＤＮＡセグメント（例えば、重鎖お
よび軽鎖コード配列並びに発現調節配列）を含むベクタ
ーは、細胞宿主のタイプに依存して異なる周知の方法に
より、宿主細胞中に移すことができる。例えば、原核細
胞には塩化カルシウムトランスフェクション法が常用さ
れ、一方他の細胞宿主にはリン酸カルシウム処理または
エレクトロポレーションが使用され得る〔一般には、Ma
niatisら、MolecularCloning：A Laboratory Manual，C
old SpringHarbor Press（1982）を参照のこと；これは
参考として本明細書中に組み込まれる〕。
【００５６】一度発現されれば、本発明の完全抗体、そ
れらの二量体、個々の軽鎖および重鎖、または他の免疫
グロブリン形態を当業界の標準法、例えば硫酸アンモニ
ウム沈澱、アフィニティーカラム、カラムクロマトグラ
フィー、ゲル電気泳動等に従って精製することができる
〔一般的には、Scopes,R.、ProteinPurification，Spri
nger-Verlag，N.Y.（1982）を参照のこと〕。少なくと
も約90〜95％均質の実質的に純粋な免疫グロブリンが好
ましく、98〜99％またはそれ以上の均質が医薬用途に好
ましい。部分的にまたは所望の時には均質まで精製され
れば、療法的に（体外的を含む）またはアッセイ方法、
免疫蛍光染色法等を開発しそして実施する際に該ポリペ
プチドを使用することができる〔一般的には、Immunolo
gicalMethods、第ＩおよびII巻、LefkovitsおよびPerni
s編、AcademicPress，New York，N.Y.（1979および198
1）を参照のこと〕。
【００５７】本発明において例示されるＩＬ−２レセプ
ター特異抗体は、典型的にはＴ細胞介在性の病気状態を
処置することにおいて個々に用いられるだろう。通常、
病気に関連する細胞がＩＬ−２レセプターを有すると同
定された場合、ヒトＩＬ−２レセプターへのＩＬ−２の
結合を阻止することができるヒト化抗体が適当であ
る（”Treating Human Malignancies andDisorders”と
題するU.S.S.N.085,707を参照のこと；これは参考とし
て本明細書中に組み込まれる）。例えば、処置に適する
典型的な病気状態として、器官移植、例えば心臓、肺、
腎臓、肝臓等の移植を行う患者における移植拒絶反応お
よび対宿主性移植片病が挙げられる。他の病気として
は、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、
関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡および重症筋無力症が
挙げられる。
【００５８】本発明のヒト化抗体は、別の抗体、特に病
気の一因となる細胞上の別のマーカーと反応するヒトモ
ノクローナル抗体と組合せて使用することもできる。例
えば、適当なＴ細胞マーカーとしては、第一回国際白血
球分化ワークショップ（First International Leukocyt
e Differentiation Workshop）、LeukocyteTyping，Ber
nardら編、Springer−Verlag，N.Y.（1984）（これは参
考として本明細書中に組み込まれる）により命名された
いわゆる「分化のクラスター（Clusters ofDifferentia
tion）」中に分類されるものを挙げることができる。
【００５９】該抗体は、化学療法剤または免疫抑制剤と
共に与えられる別々に投与される組成物として使用する
ことができる。典型的には、そのような薬剤としては、
シクロスポリンＡまたはプリン類似体（例えばメトトレ
キセート、６−メルカプトプリン等）が挙げられるだろ
うが、当業者に周知である多数の他の薬剤（例えばシク
ロホスファミド、プレドニソン等）も使用することがで
きる。
【００６０】本発明の好ましい医薬組成物は、免疫毒素
における当該抗体の使用を含んで成る。免疫毒素は２つ
の成分により特徴づけられ、そして試験管内または生体
内において選択細胞を殺すのに特に有用である。第一成
分は、付着または吸収すると細胞に対して通常は致命的
である細胞毒性物質である。「デリバリー賦形剤」とし
て知られる第二成分は、毒性物質を特定の細胞タイプ、
例えばガンを含む細胞に供給するための手段を提供す
る。この２成分は通常は様々な周知の化学的方法のいず
れかによって一緒に化学的に結合される。例えば、細胞
毒性物質がタンパク質でありそして第二成分が完全な免
疫グロブリンである時、結合は異種二価性架橋剤、例え
ばSPDP、カルボジイミド、グルタルアルデヒド等による
ことができる。種々の免疫毒素の製造が当業界で周知で
あり、例えば“MonoclonalAntibody-Toxin Conjugate
s：Aiming the Magic Bullet”、Thorpeら、Monoclonal
Antibodies in Clitical Medicine，Academic Press，1
68−190（1982）中に見つけることができる。これは参
考として本明細書中に組み込まれる。
【００６１】様々な細胞毒性物質が免疫毒素における使
用に適当である。細胞毒性物質としては、放射性核種、
例えばヨウ素−131、イットリウム−90、レニウム−188
およびビスマス−212；多数の化学療法剤、例えばビン
デシン、メトトレキセート、アドリアマイシンおよびシ
スプラチン；並びに細胞毒性タンパク質、例えば、リボ
ソーム阻害タンパク質様アメリカヤマゴボウ抗ウイルス
タンパク質、シュードモナス外毒素Ａ、リシン、ジフテ
リア毒素、リシンＡ鎖等；または細胞表面で活性な物
質、例えばホスホリパーゼ酵素（例えばホスホリパーゼ
Ｃ）を挙げることができる。〔1988年12月28日に提出さ
れた一般譲渡されたU.S.S.N.07／290,968;“Chimeric T
oxins”、OlsnesおよびPhil，Parmac.Ther., 25：355−
381（1982）；並びに“Monoclonal Antibodies for Can
cerDetection and Therapy”、BaldwinおよびByers編、
159−179，224−266頁、Academic Press（1985）を参照
のこと。これら全てが参考として本明細書中に組み込ま
れる〕。
【００６２】免疫毒素のデリバリー成分は、本発明のヒ
ト化免疫グロブリンを含むだろう。好ましくは完全な免
疫グロブリンまたはそれらの結合性断片、例えばFabが
使用される。典型的には、免疫毒素中の抗体はヒト IgM
またはIgG イソタイプのものであるだろう。しかし所望
の時には他の哺乳動物定常領域を用いることもできる。
【００６３】本発明のヒト化抗体およびそれの医薬組成
物は、特に非経口、即ち皮下、筋肉内または静脈内投与
に有用である。非経口投与用組成物は、通常、許容され
る担体、好ましくは水性担体中に溶解された抗体の溶液
または混合物を含んで成るだろう。様々な水性担体、例
えば水、緩衝化された水、0.4％食塩水、0.3％グリシン
等を使用することができる。それらの溶液は無菌であ
り、通常は粒状物質を含まない。それらの組成物は、常
用される周知の滅菌技術により滅菌することができる。
該組成物は、適切な生理的条件に必要である時は医薬上
許容される補助物質、例えばpH調整剤および緩衝剤、毒
性調整剤等、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含
有することができる。それらの組成物中の抗体の濃度は
広範囲に渡り異なることができ、即ち、少なくとも約0.
5％未満から、通常は少なくとも約１％から、15〜20重
量％ほどまでに及ぶことができ、そして液体の体積、粘
度等に主として基づいて、選択された特定の投与形式に
従って選択されるだろう。
【００６４】筋肉内注射用の典型的医薬組成物は、１ml
の無菌緩衝液と50mgの抗体を含むように調製することが
できる。静脈点滴注入用の典型的医薬組成物は、250ml
の無菌リンガー液と150mgの抗体を含むように調製する
ことができる。非経口投与可能な組成物の実際の調製方
法は当業者に既知であるかまたは明白であり、そして例
えばRemington's Pharmaceutical Science、第15版、Ma
ck Publishing Company, Easton, Pennsylvania（198
0）中に詳細に記載されており、これは参考として本明
細書中に組み込まれる。
【００６５】本発明の抗体は貯蔵のために凍結乾燥する
ことができ、そして使用前に適当な担体中で再構成する
ことができる。この技術は従来の免疫グロブリンに関し
て効果的であることが示されており、当業界で既知の凍
結乾燥および再構成技術を用いることができる。凍結乾
燥と再構成は様々な程度の抗体活性の低下をもたらし得
ること（例えば従来の免疫グロブリンでは、IgM抗体は
IgG抗体よりも大きな活性低下を有する傾向がある）、
そして使用レベルを調整して埋め合わせなければならな
いことがあることは、当業者により明白であろう。
【００６６】本発明のヒト化抗体またはそれの混合物を
含有する組成物は、予防および／または治療処置のため
に投与することができる。治療用途においては、組成物
は、既に病気にかかっている患者に、病気を治癒するか
または少なくとも部分的に緩和するのに十分な量で投与
される。これを達成するのに適切な量は「治療的有効
量」と定義される。この用途に有効な量は、感染の重度
および患者自身の免疫系の一般状態に依存するであろ
う。しかし通常は、用量あたり約１〜約200mgの抗体、
より好ましくは患者あたり5〜25mgの用量が使用される
だろう。本発明の材料は通常は深刻な病気状態、即ち命
にかかわるかまたはもしかすると命にかかわる状況にお
いて使用されるだろうことを念頭に置かなげればならな
い。そのような場合、本発明のヒト化抗体により達成さ
れる外来性物質の最小化および「外来物質」拒絶の低確
率の点からみて、実質的過剰量の抗体を投与することが
可能でありそして治療医により望ましいと感じられるか
もしれない。
【００６７】予防用途においては、本発明の抗体または
それの混合物を含有する組成物は、患者の抵抗性を高め
るためにまだ病気状態でない患者に投与される。そのよ
うな量は「予防的有効量」として定義される。この用途
の場合、正確な量は患者の健康状態および免疫の一般レ
ベルに依存するが、通常は用量あたり0.1〜25mg、特に
患者あたり0.5〜2.5mgであろう。好ましい予防用途は、
腎臓移植拒絶の防止である。
【００６８】本発明のヒト化抗体は、更に試験管内にお
いて広範な用途を見い出すことができる。一例として、
Ｔ細胞の型決定、特異的ＩＬ−２レセプターを有する細
胞または該レセプターの断片の単離、ワクチンの調製等
に模範的な抗体を利用することができる。
【００６９】診断目的に、抗体を標識してもよくまたは
未標識であってもよい。未標識抗体は、ヒト化抗体と反
応性である別の標識抗体（二次抗体）、例えばヒト免疫
グロブリン定常領域に特異的な抗体と組合せて使用する
ことができる。あるいは抗体を直接標識してもよい。様
々な標識、例えば放射性核種、蛍光団、酵素、酵素基
質、酵素補因子、酵素阻害剤、リガンド（特にハプテ
ン）、等を使用することができる。多数の型式のイムノ
アッセイが利用可能であり、そして当業者に周知であ
る。
【００７０】細胞活性に対する保護もしくは検出または
選択された抗原の存在の検出において問題の抗体を使用
するためにキットを供給することもできる。本発明の問
題の抗体組成物は、単独でまたは所望の細胞タイプに特
異的な追加の抗体と共に、普通は１つの容器に凍結乾燥
形態で提供することができる。抗体は標識もしくは毒素
と接合されていても未接合であってもよく、緩衝液、例
えばTris、リン酸塩、炭酸塩等の緩衝液、安定剤、殺菌
剤、不活性タンパク質、例えば血清アルブミン等、およ
び使用説明書のセットと共にキット中に含まれる。一般
にそれらの材料は活性抗体の量を基にして約５重量％未
満、通常は抗体濃度を基にして少なくとも約0.001重量
％の合計量において存在するだろう。しばしは、活性成
分を希釈するための不活性増量剤または賦形剤を含める
ことが望ましく、この場合賦形剤は全組成の約1〜99重
量％で存在することができる。キメラ抗体を結合するこ
とができる二次抗体をアッセイにおいて使用することが
でき、これは通常は別の容器中に存在するだろう。二次
抗体は典型的には標識と接合され、上述の抗体製剤と同
様にして製剤化される。
【００７１】次の実施例は例示の目的で与えられ、限定
のためではない。
【００７２】
【実施例】（実験） ＜ヒト化軽鎖および重鎖遺伝子の設計＞ヒト化抗体のフ
レームワークを提供するためにヒト抗体Ｅｕの配列（Se
quences of Proteins of Immunological Interest, Kab
at,E.ら、U.S.Dept.ofHealthand Human Services，198
3）を使用した。というのは、抗−Tacの重鎖のアミノ酸
配列がNational Biomedical FoundationProtein Identi
fication Resource中の他のいずれの重鎖配列よりもこ
の抗体の重鎖に相同性が高かったためである。
【００７３】ヒト化重鎖の配列を選択するために、抗−
Tac重鎖配列（一般譲渡されたU.S.S.N.の186,862と223,
037を参照のこと。これらは参考として本明細書中に組
み込まれる）をＥｕ重鎖配列と整列した（図１）。各位
置において、その位置が次のカテゴリーのいずれか１つ
に入らない限り、Ｅｕアミノ酸をヒト化配列のために選
択した。次のカテゴリーのいずれか１つに入る場合、抗
−Tacアミノ酸を選択した。◇ （１）その位置が、Kabatら、前掲により定義されたよ
うな相補性決定領域（CDR）中にある（アミノ酸31−3
5，50−66，99−106）； （２）その位置ではＥｕアミノ酸がヒト重鎖配列にまれ
であり、一方抗−Tacアミノ酸がその位置でヒト重鎖配
列に典型的であった（アミノ酸27，93，95，98，107−1
09，111）； （３）その位置が抗−Tac重鎖のアミノ酸配列中のＣＤ
Ｒのすぐ近くであった（アミノ酸30と67）； （４）抗−Tac抗体の３次元モデルが、該アミノ酸が抗
原結合部位に物理的に密接していることを示唆した（ア
ミノ酸48と68）。
【００７４】幾つかのアミノ酸はそれらのカテゴリーの
うちの複数に入るが、それらは１つのカテゴリーにのみ
挙げてある。
【００７５】ヒト化軽鎖の配列を選択するために、抗−
Tac軽鎖配列をＥｕ軽鎖の配列と整列させた（図２）。
その位置が同じくカテゴリー（１）〜（４）のうちの１
つに入らない限り、Ｅｕアミノ酸を各位置において選択
した（カテゴリー定義中の重鎖を軽鎖で置き換える）： （１）ＣＤＲ（アミノ酸24−34，50−56，89−97）。◇ （２）Ｅｕよりも抗−Tacアミノ酸がより典型的である
（アミノ酸48と63）。◇ （３）ＣＤＲに近い（アミノ酸なし；Ｅｕと抗−Tacは
それらの位置全てにおいて既に同じであった）。◇ （４）結合領域に３次元的に近接している可能性（アミ
ノ酸60）。
【００７６】重鎖（図３）と軽鎖（図４）の実際のヌク
レオチド配列は次のようにして選択した。
【００７７】（１）該ヌクレオチド配列は上述のように
して選択したアミノ酸配列をコードする。
【００７８】（２）それらのコード配列の5'側のヌクレ
オチド配列はリーダー（シグナル）配列、即ち MOPC 63
抗体の軽鎖のリーダーおよびPCH 108A抗体の重鎖のリー
ダー（Kabatら、前掲）をコードする。それらのリーダ
ー配列を抗体の典型として選択した。
【００７９】（３）コード配列の3'側のヌクレオチド配
列は、抗−Tac配列の一部分であるマウス軽鎖Ｊ５セグ
メントおよびマウス重鎖Ｊ５セグメントに従う配列であ
る。それらの配列はスプライス供与配列を含有するため
に含まれる。
【００８０】（４）配列の各末端には、Xba I部位での
切断およびベクターの Xba I部位へのクローニングを可
能にするための Xba I部位が存在する。
【００８１】＜ヒト化軽鎖および重鎖遺伝子の作製＞重
鎖を合成するために、Applies Biosystems 380B DNA合
成装置を使って４つのオリゴヌクレオチド HES12，HES
13，HES14，HES15（図５Ａ）を合成した。それらのオリ
ゴヌクレオチドの２つは、重鎖の各鎖の一部であり、そ
して各オリゴヌクレオチドはアニーリングを可能にする
ために約20ヌクレオチドが次のヌクレオチドとオーバー
ラップしている（図５Ｂ）。該オリゴヌクレオチドは一
緒にすると、Xba I部位での切断を可能にするために各
末端に幾つかの余分なヌクレオチドを有する完全なヒト
化重鎖をカバーする。該オリゴヌクレオチドをポリアク
リルアミドゲルから精製した。
【００８２】各オリゴヌクレオチドを、標準手順（Mani
atis、前掲を参照のこと）によりＡＴＰとＴ４ポリヌク
レオチドキナーゼを使ってリン酸化した。リン酸化した
オリゴヌクレオチドをアニーリングするために、それら
を各々約3.75μMの濃度において４０μlのＴＡ（３３mM
Tris酢酸塩、pH7.9, 66mM酢酸カリウム、10mM酢酸マグ
ネシウム）中に一緒に懸濁し、４分間95℃に加熱し、そ
して４℃にゆっくり冷却した。各オリゴヌクレオチドの
反対鎖を合成することにより該オリゴヌクレオチドから
完全な遺伝子を合成するために（図５Ｂ）、次の成分を
100μlの最終容量において添加した： 10μl アニールしたオリゴヌクレオチド 各0.16mM デオキシリボヌクレオチド 0.5mM ＡＴＰ 0.5mM ＤＴＴ 100μg／ml ＢＳＡ 3.5μg／ml T4 g43タンパク質（ＤＮＡポリメラー
ゼ） 25μg／ml T4 g44／62タンパク質（ポリメラーゼ補助
タンパク質） 25μg／ml 45タンパク質（ポリメラーゼ補助タンパク
質）
【００８３】この混合物を37℃で30分間インキュベート
した。次いで10uのT4 DNAリガーゼを添加し、そして37
℃で30分間インキュベートした。70℃で15分間反応液を
インキュベートすることにより、ポリメラーゼとリガー
ゼを不活性化した。遺伝子をXba Iで消化するために、
反応液に200μg／mlのＢＳＡと1mMのＤＴＴを含む50μl
の２×TA、43μlの水、および５μl中の50uの Xba Iを
添加した。反応液を37℃で３時間インキュベートし、そ
してゲル上で泳動した。ゲルから431bpの Xba I断片を
精製し、そして標準法によりプラスミドpUC19の Xba I
部位中にクローニングした。４つのプラスミド単離物を
精製し、ジデオキシ法を使って配列決定した。そのうち
の１つが正しい配列を有した（図３）。
【００８４】軽鎖を合成するために、４つのオリゴヌク
レオチドJFD1，JFD2，JFD3，JFD4（図６Ａ）を合成し
た。それらのオリゴヌクレオチドの２つは、軽鎖の各鎖
の一部であり、そして各オリゴヌクレオチドはアニーリ
ングを可能にするために約20ヌクレオチドが次のヌクレ
オチドとオーバーラップしている（図６Ｂ）。該オリゴ
ヌクレオチドは一緒にすると、Xba I部位での切断を可
能にするために各末端に幾つかの余分なヌクレオチドを
有する完全なヒト化軽鎖をカバーする。該オリゴヌクレ
オチドをポリアクリルアミドゲルから精製した。
【００８５】軽鎖遺伝子はそれらのオリゴヌクレオチド
から２部分において合成した。JFD1とJFD2各々0.5μgを
20μlのシークエナーゼ緩衝液（40mM Tris−HCl，pH7.
5，20mM塩化マグネシウム、50mM塩化ナトリウム）中に
混合し、70℃に３分間加熱し、そして該オリゴヌクレオ
チドをアニーリングさせるためにゆっくりと23℃まで放
冷した。JFD3とJFD4も同様にして処理した。各反応液を
DTT 10mMおよび各デオキシヌクレオチド0.5mMにし、6.5
ｕのシークエナーゼ（USBiochemicals）を最終容量24μ
lにおいて添加し、そして37℃で１時間インキュベート
して該ヌクレオチドの反応方向鎖を合成した。各反応液
にXba IとHindIIIを添加してＤＮＡを消化した（JFD2と
JFD3がオーバーラップする領域の中、従って合成された
ＤＮＡの各々の中にHindIII部位が存在する；図６
Ｂ）。反応液をポリアクリルアミドゲル上で泳動し、Xb
a I−HindIII断片を精製し、そして標準法によりpUC18
中にクローニングした。各断片について数個のプラスミ
ド単離物をジデオキシ法により配列決定し、そして正し
いものを選択した。
【００８６】＜ヒト化軽鎖および重鎖を発現させるため
のプラスミドの作製＞重鎖Xba I断片が挿入されているp
UC19プラスミドから該断片を単離し、そして標準法によ
り正しい方向においてベクターpVγ1（一般に譲渡され
たU.S.S.N223,037を参照のこと）のXba I部位に挿入
し、プラスミドpHuGTAC1（図７）を作製した。このプラ
スミドは、適当な宿主細胞中にトランスフェクトすると
高レベルの完全重鎖を発現するだろう。
【００８７】２つの軽鎖Xba I−HindIII断片が挿入され
ている各pUC18プラスミドからそれらの断片を単離し
た。ベクタープラスミドpVκ1（一般に譲渡されたU.S.
S.N.223,037を参照のこと）をXba Iで切断し、標準法に
より脱リン酸しそして２断片を連結せしめた。所望の反
応生成物は次のような環状形を有する：ベクター−XbaI
−断片１−HindIII−断片２−Xba I−ベクター。数個の
プラスミド単離物を制限マッピングと配列決定により分
析し、この形態を有する１つのプラスミドを選択した。
このプラスミドpHuLTAC（図８）は完全なヒト化軽鎖
（図４）を含有し、適当な宿主細胞中にトランスフェク
トすると高レベルの軽鎖を発現するだろう。
【００８８】＜ヒト化抗体の合成および親和力＞プラス
ミドpHuGTAC1およびpHuLTACをマウスSp2／0細胞中にト
ランスフェクトし、そして該プラスミドを組み込んだ細
胞を、プラスミド上のgptおよびhyg遺伝子（図７，８）
により付与されるミコフェノール酸および／またはヒグ
ロマイシンＢに対する耐性に基づいて標準法により選択
した。それらの細胞がＩＬ−２レセプターに結合する抗
体を分泌したことを確かめるために、細胞からの上清を
ＩＬ−２レセプターを発現することが知られているHUT
−102細胞と共にインキュベートした。洗浄後、細胞を
フルオレセイン接合ヤギ抗ヒト抗体と共にインキュベー
トし、洗浄し、そしてFACSCANサイトフルオロメーター
上で蛍光について分析した。結果（図９Ａ）は、ヒト化
抗体がそれらの細胞には結合するが、ＩＬ−２レセプタ
ーを発現しないJurkat T細胞には結合しない（図９
Ｄ）ことを明らかに示す。対照として、もとのマウス抗
−Tac抗体を用いてそれらの細胞を染色すると同様な結
果を与えた（図９Ｂ、Ｃ）。
【００８９】更なる実験のために、ヒト化抗体を生産す
る細胞をマウスに注入し、そして生じた腹水を回収し
た。標準法に従ってAffigel−10支持体（Bio−RadLabor
atories, Inc., Richmond,CA）上に調製されたヤギ抗ヒ
ト免疫グロブリン抗体のアフィニティーカラムに通過さ
せることにより、腹水からヒト化抗体を実質上均質まで
精製した。もとの抗−Tac抗体に比較してヒト化抗体の
親和力を測定するために、競合的結合実験を行った。約
５×105個のHUT−102細胞を既知量（10−40ng）の抗−T
ac抗体とヒト化抗−Tac抗体と共に４℃で10分間インキ
ュベートした。次いで細胞に100ngのビオチン化抗−Tac
を添加し、そして４℃で30分間インキュベートした。こ
の量の抗−Tacは細胞上の結合部位を飽和するのに十分
であり、大過剰であってはならないことが予め決定され
ている。0.1％アジ化ナトリウムを含む2mlのリン酸塩緩
衝化塩溶液（PBS）で細胞を２回洗浄した。次いで250ng
のフィコエリトリン接合アビジンと共に細胞を４℃で30
分間インキュベートし、この接合アビジンは既に細胞に
結合しているビオチン化抗−Tacに結合した。細胞を上
記のように再び洗浄し、１％パラホルムアルデヒドを含
むＰＢＳ中で固定し、そしてFACSCANサイトフルオロメ
ーター上で蛍光分析した。
【００９０】第一段階における競合体としての抗−Tac
抗体の使用量を増加していくと（10−40ng）、第二段階
において細胞に結合することができたビオチン化抗−Ta
cの量を減少させ、従って最終段階において結合したフ
ィコエリトリン接合アビジンの量を減少させ、こうして
蛍光を減少させた（図１０Ａ）。当量（20ng）の抗−Ta
cおよび競合体として使ったヒト化抗−Tacは、蛍光をほ
ぼ同じ程度に減少させた（図１０Ｂ）。このことは、そ
れらの抗体がほぼ同じ親和力（３〜４倍以内）を有する
ことを示す。というのは、もし一方がずっと大きな親和
力を有するなら、より有効にビオチン化抗−Tacと競争
し、従って蛍光をもっと滅少させたであろうからであ
る。
【００９１】＜ヒト化抗体の生物学的性質＞ヒトの病気
の処置における最適な使用のため、ヒト化抗体はＩＬ−
２レセプターを発現している体内のＴ細胞を破壊するこ
とができるべきである。抗体が標的細胞を破壊し得る１
つの機構は、ADCCと略される抗体依存性細胞障害作用
〔Fundamental Immunology, Paul,W.編、Raven Pres
s，NewYork（1984），681頁〕であり、この場合抗体
は、標的細胞と標的を溶解することができるマクロファ
ージのようなエフェクター細胞との間に架橋を形成す
る。ヒト化抗体と元のマウス抗−Tac 抗体がADCCを媒介
することができるかどうかを決定するために、標準法に
よりクロム放出アッセイを行った。詳しくは、ＩＬ−２
レセプターを発現するヒト白血病HUT−102細胞を51Ｃｒ
と共にインキュベートし、それらにこの放射性核種を吸
収させた。次いでHUT−102 細胞を過剰量の抗−Tacまた
はヒト化抗−Tac抗体のいずれか一方と共にインキュベ
ートした。次にヒト組換えＩＬ−２との約20時間のイン
キュべーションによって活性化された通常の精製ヒト末
梢血単核細胞である30：1または100：1の比のエフェク
ター細胞と共に４時間インキュベートした。標的HUT−1
02細胞の溶解を示す51Ｃｒの放出を測定し、そしてバッ
クグラウンドを差し引いた（表１）。その結果は、どち
らの比のエフェクター細胞においても、抗−Tacは有意
な数の標的細胞を溶解しなかった（５％未満）が、一方
ヒト化抗体は溶解した（20％より多く）ことを示す。従
って、ヒト化抗体は、Ｔ細胞白血病または他のＴ細胞介
在性の病気を治療することにおいて、おそらく元のマウ
ス抗体よりも効果的であろう。
【００９２】
【表１】
【００９３】上記から、本発明のヒト化免疫グロブリン
が他の抗体の多数の利点を提供することは明らかであろ
う。例えば、抗−Tacマウスモノクローナル抗体と比較
すると、本発明のヒト化ＩＬ−２レセプター免疫グロブ
リンは、より経済的に生産することができ、そして実質
的に少ない外来アミノ酸配列を含むことができる。ヒト
患者への注入後に抗原性となる可能性の減少は、上記の
基準に従って設計された免疫グロブリンにとって有意な
療法的改善を意味する。
【００９４】本発明を明確化および理解のために説明お
よび実施例により幾分詳細に記載してきたが、上述の請
求の範囲内で幾つかの変更および改良を行い得ることは
明らかであろう。
【００９５】
【発明の効果】本願発明により、ヒトにおいて実質的に
非免疫原性であり、さらに治療製剤および他の用途に適
当である形態において容易に且つ経済的に生産される改
良形のヒト化免疫グロブリンが得られ、さらにそれを用
いる治療用医薬組成物が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】抗−Tac重鎖（上行）およびＥｕ重鎖（下行）
の配列の比較を示す図である。アミノ酸の１文字記号が
用いられている。各行の最初のアミノ酸に左側に番号を
付けてある。２つの配列中の同じアミノ酸は線でつなが
れている。３つのＣＤＲには下線が付してある。ヒト化
抗−Tac重鎖においてＥｕアミノ酸よりもむしろ抗−Tac
アミノ酸が使用された他のアミノ酸位置は星印で示され
ている。
【図２】抗−Tac軽鎖（上行）およびＥｕ軽鎖（下行）
の配列の比較を示す図である。アミノ酸の１文字記号が
用いられている。各行の最初のアミノ酸に左側に番号を
付けてある。２つの配列中の同じアミノ酸は線でつなが
れている。３つのＣＤＲには下線が付してある。ヒト化
抗−Tac軽鎖においてＥｕアミノ酸よりもむしろ抗−Tac
アミノ酸が使用された他のアミノ酸位置は星印で示され
ている。
【図３】ヒト化抗−Tac重鎖可変領域遺伝子のヌクレオ
チド配列を示す図である。タンパク質をコードする遺伝
子の部分についての翻訳アミノ酸配列がヌクレオチド配
列の下に示されている。該遺伝子の始まりと終わりのヌ
クレオチドTCTAGAは XbaI 部位である。成熟重鎖配列は
アミノ酸＃20のＱで始まる。
【図４】ヒト化抗−Tac軽鎖可変領域遺伝子のヌクレオ
チド配列を示す図である。タンパク質をコードする遺伝
子の部分についての翻訳アミノ酸配列がヌクレオチド配
列の下に示されている。該遺伝子の始まりと終わりのヌ
クレオチドTCTAGAはXbaI 部位である。成熟軽鎖配列は
アミノ酸＃21のＤで始まる。
【図５Ａ】ヒト化抗−Tac重鎖遺伝子を合成するのに用
いた、5'から3'方向に記載した４つのオリゴヌクレオチ
ドの配列を示す図である。
【図５Ｂ】前記オリゴヌクレオチドの相対位置を示す図
である。矢印は各オリゴヌクレオチドの3'方向を指して
いる。
【図６Ａ】ヒト化抗−Tac軽鎖遺伝子を合成するのに用
いた、5'から3'方向に記載した４つのオリゴヌクレオチ
ドの配列を示す図である。
【図６Ｂ】前記オリゴヌクレオチドの相対位置を示す図
である。矢印は各オリゴヌクレオチドの3'方向を指して
いる。JFD2とJFD3とのオーバーラップ中のHindIII部位
の位置が示されている。
【図７】ヒト化抗−Tac重鎖を発現させるのに用いるプ
ラスミドpHuGTAC1の略図である。関係する制限部位が示
されており、そして重鎖のコード領域が箱として表示さ
れている。免疫グロブリン（Ig）プロモーターからの転
写方向が矢印により示されている。ＥH＝重鎖エンハン
サー、Hyg＝ヒグロマイシン耐性遺伝子。
【図８】ヒト化抗−Tac軽鎖を発現させるのに用いるプ
ラスミドpHuLTACの略図である。関係する制限部位が示
されており、そして軽鎖のコード領域が箱として表示さ
れている。Ｉｇプロモーターからの転写方向が矢印によ
り示されている。
【図９】抗−Tac抗体またはヒト化抗−Tac抗体に次いで
標識としてフルオレセイン接合ヤギ抗マウスＩｇ抗体ま
たはヤギ抗ヒトＩｇ抗体でそれぞれ染色されたHut−102
およびJurkat細胞のフルオロサイトメトリーを示す図で
ある（Ａ〜Ｄ）。各パネルにおいて、点線曲線は第一抗
体が削除された時の結果を示し、実線曲線は記載された
第一および第二（接合）抗体を含む時の結果を示す。
【図１０Ａ】指摘されるような0〜40ngの抗−Tac、次い
でビオチン化抗−Tac、次にフィコエリトリン接合アビ
ジンで染色されたHut−102細胞のフルオロサイトメトリ
ーを示す図である。
【図１０Ｂ】指摘の抗体、次いでビオチン化抗−Tac、
次にフィコエリトリン接合アビジンで染色されたHut−1
02細胞のフルオロサイトメトリーを示す図である。
フロントページの続き (71)出願人 598004642 2375 Ｇａｒｃｉａ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｏ ｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ 94043 Ｕ．Ｓ．Ａ (72)発明者 カリー エル．クイーン アメリカ合衆国， カリフォルニア 94304， パロ アルト， オーク クリ ーク ドライブ 1300 (72)発明者 ハロルド エドウィン セリク アメリカ合衆国， カリフォルニア 94002， ベルモント， サニー スロー プ アベニュ 1673 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA61 CA02 EA04 4C085 AA33 DD62 4H045 AA11 AA20 BA10 BA41 CA40 DA51 DA75 EA22 EA27 FA74

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】抗原に結合可能なヒト化免疫グロブリンの
    生産方法であって、超可変領域の外側の少なくとも１つ
    のアミノ酸を置換する工程を包含し、該アミノ酸置換が
    非ヒト供与体免疫グロブリンの非超可変領域由来であ
    り、そして該ヒト化免疫グロブリンにおける超可変領域
    以外の可変領域アミノ酸配列が、受容体ヒト免疫グロブ
    リン可変領域アミノ酸配列と同一の少なくとも７０アミ
    ノ酸残基を含み、そして該超可変領域が該非ヒト供与体
    免疫グロブリン由来である、方法。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の方法であって、前記ヒト
    化免疫グロブリンが、ｐ５５ Ｔａｃタンパク質と特異
    的に反応するか、ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−
    ２）レセプターへのヒトＩＬ−２の結合を阻害し得る
    か、あるいはヒトＩＬ−２レセプターに結合し得る、方
    法。
  3. 【請求項３】前記ヒト化免疫グロブリンが、約１０８Ｍ
    −１またはそれより強い抗原への結合親和力を示す、請
    求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記ヒト化免疫グロブリンが、供与体免疫
    グロブリンの結合親和力の４倍以内で、抗原に対する結
    合親和力を示す、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】前記ヒト化免疫グロブリンの成熟軽鎖およ
    び重鎖可変領域タンパク質配列が以下の成熟タンパク質
    配列と相同である、請求項２または３に記載の方法： 【化１】 および 【化２】
  6. 【請求項６】前記ヒト化免疫グロブリンがＩｇＧ１免疫
    グロブリンイソタイプである、請求項１から５のいずれ
    かに記載の方法。
  7. 【請求項７】前記置換が前記ヒト化免疫グロブリンの配
    列における超可変領域の隣りである、請求項１から６の
    いずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】前記置換が重鎖の非超可変領域である、請
    求項１、３、および４のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】請求項１から７のいずれかに記載の方法に
    より入手し得る、ヒト化免疫グロブリン。
  10. 【請求項１０】請求項８に記載の方法により入手し得
    る、ヒト化免疫グロブリン。
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