KR20210040059A - 항체-약물 콘주게이트의 약물 부위를 인식하는 단백질 - Google Patents
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Abstract
하기 식으로 나타내는 약물과, 항체가, 링커를 개재하여 결합한 항체-약물 콘주게이트의, 약물 부위를 인식하는 단백질, 및 그 단백질을 사용하여, 상기의 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법 및 조직 분포를 확인하는 방법.
Description
본 발명은, 엑사테칸의 유도체를 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트의 약물 부위를 인식하는 단백질, 및 그 단백질을 사용하여, 상기의 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법 및 조직 분포를 확인하는 방법에 관한 것이다.
암세포 표면에 발현하는 항원에 결합하고, 또한 세포에 내재화될 수 있는 항체에, 세포 독성을 갖는 약물을 결합시킨 항체-약물 콘주게이트 (Antibody-Drug Conjugate ; ADC) 는, 암세포에 선택적으로 약물을 송달할 수 있음으로써, 암세포 내에 약물을 축적시켜, 암세포를 사멸시키는 것을 기대할 수 있다 (비특허문헌 1 ∼ 5).
저분자 화합물이나 항체와 동일하게, 항체-약물 콘주게이트의 의약품 개발에 있어서도 약물 동태 시험 (PK 시험) 의 실시는 불가결하다. 동물에 있어서의 PK 시험 결과와 약리 시험 결과 및 안전성 시험 결과의 상관 관계를 파악한 후에, 인간에 있어서의 PK 시험을 실시함으로써, 임상 시험 디자인의 책정이나 인간에서의 유효성 및 안전성의 고찰에 유용한 정보를 취득할 수 있기 때문이다.
항체-약물 콘주게이트의 PK 시험은, 투약 후의 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 것을 기본으로 실시된다. 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하기 위한 방법으로서 ELISA 법을 들 수 있다. 예를 들어, (1) 항원이 고상화된 플레이트에 항체-약물 콘주게이트를 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 그 항체-약물 콘주게이트를 인식할 수 있고, 마커로 표지화된 단백질을 그 복합체와 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 효소 반응 등에 의한 발색·발광 등에 의해 그 마커를 검출하는 스텝을 거침으로써, 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량할 수 있다.
그러나, 항체-약물 콘주게이트의 항체 부위를 인식하는 단백질을 사용한 경우, 약물을 유지한 상태의 항체-약물 콘주게이트뿐만 아니라, 약물이 유리된 상태의 항체-약물 콘주게이트 (즉, 실질적으로 항체 부위만으로 된 것) 도 포함한 혈장 중 농도가 산출되어, 정확한 정량을 실시할 수 없다.
항체-약물 콘주게이트의 약물 부위를 인식하는 단백질을 사용한 ELISA 법에 의해, 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법이 알려져 있다 (비특허문헌 6 ∼ 11).
항체-약물 콘주게이트의 하나로서, 항체와 토포이소메라아제 I 저해제인 엑사테칸의 유도체를 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트가 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 7, 비특허문헌 12 ∼ 15). 이들 항체-약물 콘주게이트는, 우수한 항종양 효과와 안전성을 가지므로, 현재, 임상 시험이 진행 중이다.
상기의 엑사테칸의 유도체를 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트에 대해, 약물을 유지한 상태에서의 혈장 중 농도를 정량하는 방법은 알려지지 않았다.
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본 발명은, 엑사테칸의 유도체를 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트의 약물 부위를 인식하는 단백질, 및 그 단백질을 사용하여, 상기의 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법 및 조직 분포를 확인하는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 특정한 면역 스크리닝에 의해 취득된 단백질이, 엑사테칸의 유도체를 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트의 약물 부위를 특이적으로 인식하는 것을 알아내었다. 또, 그 단백질을 사용한 상기의 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법 및 조직 분포를 확인하는 방법을 확립하였다.
즉, 본 발명은 이하의 [1] ∼ [51] 을 제공한다.
[1]
식
[화학식 1]
로 나타내는 약물과, 항체가, 링커를 개재하여 결합한 항체-약물 콘주게이트의 약물 부위를 인식하는 단백질.
[2]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 약물 링커가,
식
[화학식 2]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타내고, 그 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다)
로 나타내는, [1] 에 기재된 단백질.
[3]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 약물 링커가,
식
[화학식 3]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타내고, 그 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다)
으로 나타내는, [1] 에 기재된 단백질.
[4]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 약물 링커가,
식
[화학식 4]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타내고, 그 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다)
로 나타내는, [1] 에 기재된 단백질.
[5]
항체-약물 콘주게이트가, 식
[화학식 5]
(식 중, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있고, n 은 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다)
로 나타내는, [1] 에 기재된 단백질.
[6]
항체-약물 콘주게이트가, 식
[화학식 6]
(식 중, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있고, n 은 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다)
으로 나타내는, [1] 에 기재된 단백질.
[7]
항체-약물 콘주게이트가, 식
[화학식 7]
(식 중, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있고, n 은 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다)
로 나타내는, [1] 에 기재된 단백질.
[8]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 2 내지 8 의 범위인, [1] ∼ [7] 중 어느 한 항에 기재된 단백질.
[9]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [1] ∼ [8] 중 어느 한 항에 기재된 단백질.
[10]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수의 차이에 의해 그 항체-약물 콘주게이트에 대한 인식성이 실질적으로 상이하지 않은, [1] ∼ [9] 중 어느 한 항에 기재된 단백질.
[11]
식
[화학식 8]
로 나타내는 약물을 인식하는 단백질.
[12]
식
[화학식 9]
로 나타내는 약물을 인식하는 단백질.
[13]
식
[화학식 10]
으로 나타내는 약물을 인식하는 단백질.
[14]
식
[화학식 11]
로 나타내는 약물을 인식하는 단백질.
[15]
항체인 것을 특징으로 하는, [1] ∼ [14] 중 어느 한 항에 기재된 단백질.
[16]
a) 서열 번호 1 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 2 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬로 이루어지는 항체,
b) 서열 번호 7 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 8 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬로 이루어지는 항체,
c) 서열 번호 9 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 10 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬로 이루어지는 항체, 또는
d) 서열 번호 11 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 12 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 13 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 14 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, WAS 로 나타내는 트리펩티드로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬로 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, [15] 에 기재된 단백질.
[17]
서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 127 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬로 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, [16] 에 기재된 단백질.
[18]
마우스 항체인 것을 특징으로 하는, [17] 에 기재된 단백질.
[19]
서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 477 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬로 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, [17] 에 기재된 단백질.
[20]
키메라 항체인 것을 특징으로 하는, [17] 에 기재된 단백질.
[21]
토끼 키메라화 항체인 것을 특징으로 하는, [17] 에 기재된 단백질.
[22]
서열 번호 19 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 464 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 20 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬로 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, [17] 에 기재된 단백질.
[23]
[19] 또는 [22] 에 기재된 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인 것을 특징으로 하는, [15] 에 기재된 단백질.
[24]
[19] 또는 [22] 에 기재된 항체의 아미노산 서열과 적어도 95 % 의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, [15] 에 기재된 단백질.
[25]
[19] 또는 [22] 에 기재된 항체의 아미노산 서열과 적어도 99 % 의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, [15] 에 기재된 단백질.
[26]
약물에 대한 인식성에 대해, [19] 또는 [22] 에 기재된 항체와 경합하는 항체인 것을 특징으로 하는, [15] 에 기재된 단백질.
[27]
[15] ∼ [26] 중 어느 한 항에 기재된 항체의 항원 결합 단편인 것을 특징으로 하는, [1] ∼ [14] 중 어느 한 항에 기재된 단백질.
[28]
항체의 항원 결합 단편이 Fab, F(ab')2, Fab' 또는 Fv 인, [27] 에 기재된 단백질.
[29]
[1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 사용하여, 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법.
[30]
(1) 항체-약물 콘주게이트의 표적 항원이 고상화된 플레이트에 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트를 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 마커로 표지화된, [1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, [29] 에 기재된 방법.
[31]
(1) [1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질이 고상화된 플레이트에 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트를 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 그 항체-약물 콘주게이트의 항체 부위를 인식할 수 있고, 마커로 표지화된 제 2 단백질을 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, [29] 에 기재된 방법.
[32]
[1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 사용하여, 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 혈장 중 농도를 정량하는 방법.
[33]
(1) [1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질이 고상화된 플레이트에, 마커로 표지화된 경합 약물의 존재하에서, 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, [32] 에 기재된 방법.
[34]
[1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 사용하여, 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 조직 분포를 확인하는 방법.
[35]
(1) 조직 중의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을 [1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질과 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) [1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 인식할 수 있고, 마커로 표지화된 제 2 단백질을 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, [34] 에 기재된 방법.
[36]
(1) 조직 중의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을, 마커로 표지화된 [1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질과 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (2) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, [34] 에 기재된 방법.
[37]
마커가 발색 시약이고, 그 마커의 검출이 그 마커의 발색을 감지함으로써 실시되는, [30], [31], [33], [35] 또는 [36] 에 기재된 방법.
[38]
마커가 효소이고, 그 마커의 검출이 그 효소와 기질의 반응에 의해 발생한 발광 또는 발색을 감지함으로써 실시되는, [30], [31], [33], [35] 또는 [36] 에 기재된 방법.
[39]
마커가 발광 물질이고, 그 마커의 검출이 전기 화학 반응에 기초하는 그 마커의 발광을 감지함으로써 실시되는, [30], [31], [33], [35] 또는 [36] 에 기재된 방법.
[40]
[1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 코드하는 폴리뉴클레오티드.
[41]
[40] 에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
[42]
[40] 에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 형질 전환 숙주 세포.
[43]
[41] 에 기재된 벡터를 포함하는 형질 전환 숙주 세포.
[44]
[42] 또는 [43] 에 기재된 숙주 세포를 배양하는 공정, 이어서, 상기 배양 공정에서 얻어진 배양 산물로부터 단백질을 정제하는 공정을 포함하는, [1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질의 제조 방법.
[45]
[1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 포함하는 조성물.
[46]
[1] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 단백질, 또는 [45] 에 기재된 조성물을 포함하는 키트.
[47]
항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 혈장 중 농도를 정량하기 위한, [46] 에 기재된 키트.
[48]
항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 조직 분포를 확인하기 위한, [46] 에 기재된 키트.
[49]
서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 127 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체.
[50]
서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 477 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는, [49] 에 기재된 항체.
[51]
서열 번호 19 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 464 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 20 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는, [49] 에 기재된 항체.
본 발명에 의해, 엑사테칸의 유도체를 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트의 약물 부위를 인식하는 단백질, 및 그 단백질을 사용한, 상기의 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법 및 조직 분포를 확인하는 방법이 제공되었다.
도 1 은, 마우스 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 15) 을 나타낸다.
도 2 는, 마우스 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 16) 을 나타낸다.
도 3 은, 마우스 항체 1A3 중사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 17) 을 나타낸다.
도 4 는, 마우스 항체 1A3 경사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 18) 을 나타낸다.
도 5 는, 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 19) 을 나타낸다.
도 6 은, 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 20) 을 나타낸다.
도 7 은, 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 21) 을 나타낸다.
도 8 은, 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 22) 을 나타낸다.
도 9 는, 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 23) 을 나타낸다.
도 10 은, 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 24) 을 나타낸다.
도 11 은, 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 25) 을 나타낸다.
도 12 는, 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 26) 을 나타낸다.
도 13 은, 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 27) 을 나타낸다.
도 14 는, 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 28) 을 나타낸다.
도 15 는, 마우스 항체 1A3 을 캡처 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 16 은, 마우스 항체 8B2 를 캡처 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 17 은, 마우스 항체 11B1 을 캡처 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 18 은, 마우스 항체 1A3 을 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 19 는, 마우스 항체 8B2 를 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 20 은, 마우스 항체 11B1 을 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 21 은, 마우스 항체 1A3 을 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 B7-H3-ADC(I) (DAR8) 및 B7-H3-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 22 는, 마우스 항체 8B2 를 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 B7-H3-ADC(I) (DAR8) 및 B7-H3-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 23 은, 마우스 항체 11B1 을 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 B7-H3-ADC(I) (DAR8) 및 B7-H3-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 24 는, HER2-ADC(I) 의 마우스 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 25 는, HER3-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 26 은, TROP2-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 27 은, B7-H3-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 28 은, 인간 경사슬 시그널 서열 및 인간 κ 사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 29) 을 나타낸다.
도 29 는, 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 30) 을 나타낸다.
도 30 은, 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 31) 을 나타낸다.
도 31 은, 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 32) 을 나타낸다.
도 32 는, 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 33) 을 나타낸다.
도 33 은, 항 CDH6 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 34) 을 나타낸다.
도 34 는, 항 CDH6 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 35) 을 나타낸다.
도 35 는, 토끼 키메라화 항체 1A3 을 사용한 면역 염색상을 나타낸다. 인간 두경부암 세포주 FaDu 를 피하 이식한 누드 마우스에 TROP2-ADC(I) 또는 항 TROP2 Ab 를 투여했을 경우의 염색상을 비교하고 있다.
도 36 은, 토끼 키메라화 항체 1A3 을 사용한 면역 염색상을 나타낸다. GPR20 과잉 발현 인간 소화관 간질 종양 세포주 GIST-T1/GPR20 을 피하 이식한 누드 마우스에 GPR20-ADC(I) 을 투여했을 경우, 또는 미투여의 경우의 염색상을 비교하고 있다.
도 37 은, 마우스 항체 1A3 을 사용한 면역 염색상을 나타낸다. 담명 세포형 신세포암 환자로부터 채취된 종양 조직을 피하 이식한 누드 마우스에 CDH6-ADC(I) 을 투여했을 경우, 또는 미투여의 경우의 염색상을 비교하고 있다.
도 38 은, 마우스 항체 1A3 을 사용한 면역 염색상을 나타낸다. 담명 세포형 신세포암 환자로부터 채취된 종양 조직을 피하 이식한 누드 마우스에 CDH6-ADC(I) 을 투여하고, 마우스 항체 1A3 을 화합물 (2) 또는 SN-38 과 미리 혼합한 후, 면역 염색에 사용한 경우, 또는 그렇지 않은 경우의 염색상을 비교하고 있다.
도 39 는, GPR20-ADC(I) 의 마우스 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 40 은, HER2-ADC(I) 의 인간 혈청 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 41 은, 마우스 항체 1A3 의 HER2-ADC(I) 에 대한 인식에 대한 경합 저해용 화합물의 저해율을 나타낸다.
도 2 는, 마우스 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 16) 을 나타낸다.
도 3 은, 마우스 항체 1A3 중사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 17) 을 나타낸다.
도 4 는, 마우스 항체 1A3 경사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 18) 을 나타낸다.
도 5 는, 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 19) 을 나타낸다.
도 6 은, 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 20) 을 나타낸다.
도 7 은, 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 21) 을 나타낸다.
도 8 은, 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 22) 을 나타낸다.
도 9 는, 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 23) 을 나타낸다.
도 10 은, 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 24) 을 나타낸다.
도 11 은, 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 25) 을 나타낸다.
도 12 는, 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 26) 을 나타낸다.
도 13 은, 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 27) 을 나타낸다.
도 14 는, 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 28) 을 나타낸다.
도 15 는, 마우스 항체 1A3 을 캡처 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 16 은, 마우스 항체 8B2 를 캡처 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 17 은, 마우스 항체 11B1 을 캡처 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 18 은, 마우스 항체 1A3 을 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 19 는, 마우스 항체 8B2 를 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 20 은, 마우스 항체 11B1 을 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 21 은, 마우스 항체 1A3 을 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 B7-H3-ADC(I) (DAR8) 및 B7-H3-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 22 는, 마우스 항체 8B2 를 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 B7-H3-ADC(I) (DAR8) 및 B7-H3-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 23 은, 마우스 항체 11B1 을 검출 시약으로 했을 경우에 있어서의 B7-H3-ADC(I) (DAR8) 및 B7-H3-ADC(I) (DAR4) 의 검량선을 나타낸다.
도 24 는, HER2-ADC(I) 의 마우스 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 25 는, HER3-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 26 은, TROP2-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 27 은, B7-H3-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 28 은, 인간 경사슬 시그널 서열 및 인간 κ 사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 29) 을 나타낸다.
도 29 는, 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 30) 을 나타낸다.
도 30 은, 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 31) 을 나타낸다.
도 31 은, 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 32) 을 나타낸다.
도 32 는, 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 33) 을 나타낸다.
도 33 은, 항 CDH6 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 34) 을 나타낸다.
도 34 는, 항 CDH6 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 35) 을 나타낸다.
도 35 는, 토끼 키메라화 항체 1A3 을 사용한 면역 염색상을 나타낸다. 인간 두경부암 세포주 FaDu 를 피하 이식한 누드 마우스에 TROP2-ADC(I) 또는 항 TROP2 Ab 를 투여했을 경우의 염색상을 비교하고 있다.
도 36 은, 토끼 키메라화 항체 1A3 을 사용한 면역 염색상을 나타낸다. GPR20 과잉 발현 인간 소화관 간질 종양 세포주 GIST-T1/GPR20 을 피하 이식한 누드 마우스에 GPR20-ADC(I) 을 투여했을 경우, 또는 미투여의 경우의 염색상을 비교하고 있다.
도 37 은, 마우스 항체 1A3 을 사용한 면역 염색상을 나타낸다. 담명 세포형 신세포암 환자로부터 채취된 종양 조직을 피하 이식한 누드 마우스에 CDH6-ADC(I) 을 투여했을 경우, 또는 미투여의 경우의 염색상을 비교하고 있다.
도 38 은, 마우스 항체 1A3 을 사용한 면역 염색상을 나타낸다. 담명 세포형 신세포암 환자로부터 채취된 종양 조직을 피하 이식한 누드 마우스에 CDH6-ADC(I) 을 투여하고, 마우스 항체 1A3 을 화합물 (2) 또는 SN-38 과 미리 혼합한 후, 면역 염색에 사용한 경우, 또는 그렇지 않은 경우의 염색상을 비교하고 있다.
도 39 는, GPR20-ADC(I) 의 마우스 혈장 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 40 은, HER2-ADC(I) 의 인간 혈청 중 농도 측정을 위한 검량선을 나타낸다.
도 41 은, 마우스 항체 1A3 의 HER2-ADC(I) 에 대한 인식에 대한 경합 저해용 화합물의 저해율을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 형태에 대해 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시형태는, 본 발명의 대표적인 실시형태의 일례를 나타낸 것이고, 이로써 본 발명의 범위가 좁게 해석되는 일은 없다.
1. 정의
본 발명에 있어서, 「단백질」 이란, 「펩티드」 또는 「폴리펩티드」 와 동일한 의미이다.
본 발명의 단백질은, 바람직하게는, 항체 또는 항체의 항원 결합 단편이지만, 항체와 동일하게 항원을 인식하는 기능을 갖는 단백질이면, 항체 및 항체의 항원 결합 단편 이외의 단백질 (항체 얼터너티브) 이어도 된다. 항체 얼터너티브로는, 예를 들어, Fibronectin, ProteinA, Lipocalin, TrxA, A-domain, Ankyrin repeat, APPI, Ras-binding AF-6 등의 스캐폴드 단백을 들 수 있다 (Kasper Binz H. et al., Current Opinion in Biotechnology 2005, 16 : 459-469, Kasper Binz H. et al., Nature Biotechnology 23(10) 2005, 1257-1268, Skerra A., Current Opinion in Biotechnology 2007, 18 : 295-304, Nygren P., FEBS Journal 275 (2008) 2668-2676, Gronwall C. et al., Journal of Biotechnology 140 (2009) 254-269).
본 발명에 있어서, 「항체」 란, 특정한 항원을 인식하는 기능을 갖는 당단백질을 나타낸다. 항체의 구체예로는, 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 키메라 항체, 토끼화 항체, 인간화 항체, 및 인간 항체 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항원」 을 「면역원」 의 의미로 사용하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서, 「항체의 항원 결합 단편」 이란, 항원을 인식하는 기능을 유지한 항체의 부분 단편을 의미하고, 「항체의 기능성 단편」 과 동일한 의미이다. 항체의 항원 결합 단편으로는, 예를 들어, Fab, F(ab')2, scFv, Fab', 1 본쇄 면역 글로블린 등을 들 수 있지만, 그것들에 한정되는 것은 아니다. 이러한 항체의 기능성 단편은, 항체의 전체 길이 분자를 파파인, 펩신 등의 효소로 처리함으로써 얻어진 것에 더하여, 재조합 유전자를 사용하여 적당한 숙주 세포에 있어서 산생된 재조합 단백질이어도 된다.
본 발명의 단백질이 항원을 「인식한다」 란, 본 발명의 단백질이 분자간력 (정전 상호 작용, 반데르발스력, 수소 결합 등) 에 의해 항원과 결합하는 것을 의미한다. 본 발명의 단백질이 항원을 「인식한다」 란, 예를 들어, 여러 가지 면역 화학적 수법에 의해 발생하는 시그널을 검출함으로써 확인할 수 있다.
본 발명의 단백질의 항원에 대한 「인식성」 이 상이한이란, 본 발명의 단백질의 항원에 대한 결합의 강도나 성질이 실질적으로 상이한 것을 의미한다. 본 발명의 단백질의 항원에 대한 「인식성」 이 상이한지의 여부는, 예를 들어, 여러 가지 면역 화학적 수법에 의해 발생하는 시그널의 강도를 비교하는 것이나, 항원의 농도와 시그널의 강도의 상관 관계를 나타낸 검량선을 비교함으로써 확인할 수 있다.
본 발명의 단백질이 인식하는 「부위」 란, 본 발명의 단백질이 인식하는 대상 중의 특정한 부분 구조를 의미한다. 본 발명의 단백질이 인식하는 대상을 「항원」 이라고 부르고, 본 발명의 단백질이 인식하는 특정한 부위를 「에피토프」 라고 부르는 경우도 있다.
항체의 중사슬 및 경사슬에는 각각 3 지점의 상보성 결정 영역 (CDR : Complementarity determining region) 이 있는 것이 알려져 있다. 상보성 결정 영역은, 초가변 영역 (hypervariable domain) 이라고도 불리고, 항체의 중사슬 및 경사슬의 가변 영역 내에 있고, 일차 구조의 변이성이 특히 높은 부위이고, 중사슬 및 경사슬의 폴리펩티드 사슬의 일차 구조 상에 있어서, 통상, 각각 3 지점으로 분리되어 있다. 본 발명에 있어서는, 항체의 상보성 결정 영역에 대해, 중사슬의 상보성 결정 영역을 중사슬 아미노산 서열의 아미노 말단측으로부터 CDRH1, CDRH2, CDRH3 으로 표기하고, 경사슬의 상보성 결정 영역을 경사슬 아미노산 서열의 아미노 말단측으로부터 CDRL1, CDRL2, CDRL3 으로 표기한다. 이들 부위는 입체 구조 상에서 서로 근접하여, 항원에 대한 특이성을 결정하고 있다.
본 발명에 있어서, 「유전자」 란, 단백질의 아미노산을 코드하는 뉴클레오티드 서열이 포함되는 뉴클레오티드 또는 그 상보 사슬을 의미하고, 예를 들어, 단백질의 아미노산을 코드하는 뉴클레오티드 서열이 포함되는 뉴클레오티드 또는 그 상보 사슬인 폴리뉴클레오티드, 올리고 뉴클레오티드, DNA, mRNA, cDNA, cRNA 등은 「유전자」 의 의미에 포함된다. 이러한 유전자는 1 본쇄, 2 본쇄 또는 3 본쇄 이상의 뉴클레오티드이고, DNA 사슬과 RNA 사슬의 회합체, 1 개의 뉴클레오티드 사슬 상에 리보뉴클레오티드 (RNA) 와 데옥시리보뉴클레오티드 (DNA) 가 혼재되는 것 및 그러한 뉴클레오티드 사슬을 포함하는 2 본쇄 또는 3 본쇄 이상의 뉴클레오티드도 「유전자」 의 의미에 포함된다.
본 발명에 있어서, 「뉴클레오티드」 와「핵산」 은 동일한 의미이고, 예를 들어, DNA, RNA, 프로브, 올리고 뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 프라이머 등도 「뉴클레오티드」 의 의미에 포함된다. 이러한 뉴클레오티드는 1 본쇄, 2 본쇄 또는 3 개 이상의 사슬로 이루어지는 뉴클레오티드이고, DNA 사슬과 RNA 사슬의 회합체, 1 개의 뉴클레오티드 사슬 상에 리보뉴클레오티드 (RNA) 와 데옥시리보뉴클레오티드 (DNA) 가 혼재되는 것 및 그러한 뉴클레오티드 사슬을 포함하는 2 본쇄 또는 3 개 이상의 사슬의 회합체도 「뉴클레오티드」 의 의미에 포함된다.
본 발명에 있어서, 「세포」 에는, 동물 개체에서 유래하는 각종 세포, 계대 배양 세포, 초대 배양 세포, 세포주, 재조합 세포 및 미생물 등도 포함된다.
2. 항체-약물 콘주게이트
본 발명에 있어서 「항체-약물 콘주게이트」 란, 항체와 약물이, 링커를 개재하여 결합한 결합체를 의미한다.
본 발명에 있어서 「약물 링커」 란, 항체-약물 콘주게이트 중, 링커 및 약물로 이루어지는 부분 구조를 의미한다.
본 발명의 단백질은, 식
[화학식 12]
로 나타내는 약물 (이하, 「화합물 (1)」 이라고 부른다) 과, 항체가, 링커를 개재하여 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트」 라고 부른다) 의 약물 부위를 인식하는 것을 특징으로 한다.
화합물 (1) 은, 엑사테칸 (IUPAC 명 : (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-1,2,3,9,12,15-헥사하이드로-9-하이드록시-4-메틸-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온, (화학명 : (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온으로서 나타낼 수도 있다)) 이라고 불리는 항종양약이고, 토포이소메라아제 I 저해 활성을 갖는 것이 알려져 있다.
또한, 본 발명의 단백질은, 화합물 (1) 그 자체를 인식할 수도 있다.
본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 CD3 항체, 항 CD30 항체, 항 CD33 항체, 항 CD37 항체, 항 CD56 항체, 항 CD98 항체, 항 DR5 항체, 항 EGFR 항체, 항 EPHA2 항체, 항 FGFR2 항체, 항 FGFR4 항체, 항 FOLR1 항체, 항 VEGF 항체, 항 CD20 항체, 항 CD22 항체, 항 CD70 항체, 항 PSMA 항체, 항 CEA 항체, 항 Mesothelin 항체, 항 A33 항체, 항 CanAg 항체, 항 Cripto 항체, 항 G250 항체, 항 MUC1 항체, 항 GPNMB 항체, 항 Integrin 항체, 항 Tenascin-C 항체, 항 SLC44A4 항체, 항 GPR20 항체, 및 항 CDH6 항체를 들 수 있고, 바람직하게는, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 및 항 CDH6 항체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER2 항체」 란, HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type2 ; ErbB-2) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, HER2 와 결합함으로써 HER2 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 HER2 항체로는, 예를 들어, 트라스투주맙 (Trastuzumab) (미국 특허 제5821337호), 퍼투주맙 (Pertuzumab) (국제 공개 제01/00245호) 을 들 수 있고, 바람직하게는 트라스투주맙을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER3 항체」 란, HER3 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 3 ; ErbB-3) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, HER3 과 결합함으로써 HER3 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 HER3 항체로는, 예를 들어, 파트리투맙 (Patritumab ; U3-1287), U1-59 (국제 공개 제2007/077028호), MM-121 (Seribantumab), 국제 공개 2008/100624호에 기재된 항 ERBB3 항체, RG-7116 (Lumretuzumab), 및 LJM-716 (Elgemtumab) 을 들 수 있고, 바람직하게는, 파트리투맙, 및 U1-59 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 TROP2 항체」 란, TROP2 (TACSTD2 : Tumor-associated calcium signal transducer 2 ; EGP-1) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, TROP2 와 결합함으로써 TROP2 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 TROP2 항체로는, 예를 들어, hTINA1-H1L1 (국제 공개 제2015/098099호) 을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 B7-H3 항체」 란, B7-H3 (B cell antigen #7 homolog 3 ; PD-L3 ; CD276) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, B7-H3 과 결합함으로써 B7-H3 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 B7-H3 항체로는, 예를 들어, M30-H1-L4 (국제 공개 제2014/057687호) 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 GPR20 항체」 란, GPR20 (G Protein-coupled receptor 20) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, GPR20 과 결합함으로써 GPR20 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 GPR20 항체로는, 예를 들어, h046-H4e/L7 (국제 공개 제2018/135501호) 을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 CDH6 항체」 란, CDH6 (Cadherin-6) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, CDH6 과 결합함으로써 CDH6 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 CDH6 항체로는, 예를 들어, H01L02 (국제 공개 제2018/212136호) 를 들 수 있다.
본 발명의 단백질은, 바람직하게는,
식
[화학식 13]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타내고, 그 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다)
으로 나타내는 약물 링커를 갖는 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「항체-약물 콘주게이트 (I)」 이라고 부른다),
식
[화학식 14]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타내고, 그 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다)
로 나타내는 약물 링커를 갖는 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「항체-약물 콘주게이트 (II)」 라고 부른다), 또는
식
[화학식 15]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타내고, 그 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다)
로 나타내는 약물 링커를 갖는 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「항체-약물 콘주게이트 (III)」 이라고 부른다) 의 약물 부위를 특이적으로 인식하는 것을 특징으로 한다.
항체-약물 콘주게이트 (I) ∼ (III) 의 약물 링커는, 항체의 사슬 사이의 디술파이드 결합 부위 (2 지점의 중사슬-중사슬 사이, 및 2 지점의 중사슬-경사슬 사이) 에 있어서 생성된 티올기 (바꿔 말하면, 시스테인 잔기의 황 원자) 에 결합하고 있다.
본 발명의 단백질은, 보다 바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 (I) 의 약물 부위를 특이적으로 인식하는 것을 특징으로 한다.
항체-약물 콘주게이트 (I) 은, 다음 식으로 나타낼 수도 있다.
[화학식 16]
여기서, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다. 또, n 은 이른바 평균 약물 결합수 (DAR ; Drug-to-Antibody Ratio) 와 동일한 의미이고, 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다.
또한, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트의 항체 1 분자당 평균 약물 결합수의 산출은, 예를 들어, 280 ㎚ 및 370 ㎚ 의 2 파장에 있어서의 항체-약물 콘주게이트와 그 콘쥬게이션 전구체의 UV 흡광도를 측정함으로써 산출하는 방법 (UV 법) 이나, 항체-약물 콘주게이트를 환원제로 처리하여 얻어진 각 프래그먼트를 HPLC 측정에 의해 정량하여 산출하는 방법 (HPLC 법) 에 의해 실시할 수 있다.
항체-약물 콘주게이트 (I) 은, 암세포 내로 이행한 후에 링커 부분이 절단되고,
식
[화학식 17]
로 나타내는 화합물 (이하, 「화합물 (2)」 라고 부른다) 을 유리한다.
화합물 (2) 는, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트의 링커 부분이 절단됨으로써 생긴 것으로 생각되고,
식
[화학식 18]
로 나타내는 화합물 (이하, 「화합물 (3)」 이라고 부른다) 의 아미날 구조가 분해됨으로써 생긴 것으로 생각된다.
화합물 (2) 는, 항체-약물 콘주게이트 (I) 의 항종양 활성의 본체인 것으로 생각되고, 토포이소메라아제 I 저해 작용을 갖는 것이 확인되고 있다 (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15 ; 22(20) : 5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
또한, 본 발명의 단백질은, 항체-약물 콘주게이트 (I) 로부터 유리된 화합물 (2) 그 자체를 인식할 수도 있다.
항체-약물 콘주게이트 (II) 는, 다음 식으로 나타낼 수도 있다.
[화학식 19]
여기서, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다. 또, n 은 DAR 과 동일한 의미이고, 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다.
항체-약물 콘주게이트 (II) 는, 암세포 내로 이행한 후에 링커 부분이 절단되고,
식
[화학식 20]
으로 나타내는 화합물 (이하, 「화합물 (4)」 라고 부른다) 을 유리한다.
또한, 본 발명의 단백질은, 항체-약물 콘주게이트 (II) 로부터 유리된 화합물 (4) 그 자체를 인식할 수도 있다.
항체-약물 콘주게이트 (III) 은, 다음 식으로 나타낼 수도 있다.
[화학식 21]
여기서, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다. 또, n 은 DAR 과 동일한 의미이고, 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다.
항체-약물 콘주게이트 (III) 은, 암세포 내로 이행한 후에 링커 부분이 절단되고,
식
[화학식 22]
로 나타내는 화합물 (이하, 「화합물 (5)」 라고 부른다) 을 유리한다.
또한, 본 발명의 단백질은, 항체-약물 콘주게이트 (III) 으로부터 유리된 화합물 (5) 그 자체를 인식할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER2 항체-약물 콘주게이트」 란, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 HER2 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 HER2 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 21 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 22 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는 서열 번호 21 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 22 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이다.
항 HER2 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 약 8 이다.
항 HER2 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2015/115091호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER3 항체-약물 콘주게이트」 란, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 HER3 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 HER3 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 23 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 35 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 23 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 65 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 23 에 있어서 아미노산 번호 98 내지 106 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 24 에 있어서 아미노산 번호 24 내지 39 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 24 에 있어서 아미노산 번호 56 내지 62 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 24 에 있어서 아미노산 번호 95 내지 103 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 23 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 117 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 24 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 113 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
더욱 더 바람직하게는, 서열 번호 23 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 24 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
항 HER3 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 약 8 이다.
항 HER3 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2015/155998호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 TROP2 항체-약물 콘주게이트」 란, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 TROP2 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 TROP2 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 25 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 25 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 85 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 25 에 있어서 아미노산 번호 118 내지 129 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 26 에 있어서 아미노산 번호 44 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 26 에 있어서 아미노산 번호 70 내지 76 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 26 에 있어서 아미노산 번호 109 내지 117 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 25 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 140 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 26 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 129 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
더욱 더 바람직하게는, 서열 번호 25 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 26 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
항 TROP2 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이고, 더욱 더 바람직하게는 3.5 내지 4.5 이고, 더욱 더 바람직하게는 약 4 이다.
항 TROP2 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2015/098099호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트」 란, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 B7-H3 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 B7-H3 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 27 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 27 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 85 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 27 에 있어서 아미노산 번호 118 내지 130 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 28 에 있어서 아미노산 번호 44 내지 53 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 28 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 75 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 28 에 있어서 아미노산 번호 108 내지 116 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 27 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 28 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 128 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
더욱 더 바람직하게는, 서열 번호 27 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 28 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이고, 더욱 더 바람직하게는 3.5 내지 4.5 이고, 더욱 더 바람직하게는 약 4 이다.
항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2014/057687호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 GPR20 항체-약물 콘주게이트」 란, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 GPR20 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 GPR20 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 32 에 있어서 아미노산 번호 45 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 32 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 78 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 32 에 있어서 아미노산 번호 118 내지 131 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 33 에 있어서 아미노산 번호 44 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 33 에 있어서 아미노산 번호 70 내지 76 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 33 에 있어서 아미노산 번호 109 내지 117 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 32 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 142 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 33 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 129 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
더욱 더 바람직하게는, 서열 번호 32 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 33 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
항 GPR20 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 약 8 이다.
항 GPR20 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2018/135501호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 CDH6 항체-약물 콘주게이트」 란, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 CDH6 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 CDH6 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 34 에 있어서 아미노산 번호 45 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 34 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 78 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 34 에 있어서 아미노산 번호 118 내지 130 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 35 에 있어서 아미노산 번호 44 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 35 에 있어서 아미노산 번호 70 내지 76 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 35 에 있어서 아미노산 번호 109 내지 116 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 34 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 35 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 128 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하는 항체이고,
더욱 더 바람직하게는, 서열 번호 34 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 35 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
항 CDH6 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱 더 바람직하게는 약 8 이다.
항 CDH6 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2018/212136호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
3. 본 발명의 단백질의 제조
본 발명의 단백질은, 바람직하게는 항체 (이하, 「본 발명의 항체」 라고 부른다) 로서 취득할 수 있다. 본 발명의 항체는, 화합물 (1) 또는 그 유도체와 캐리어 단백이 링커를 개재하여 결합한 항원 단백질을 동물에 면역하고, 생체 내에 산생되는 항체를 채취, 정제함으로써 얻을 수 있다.
상기의 항원 단백질은, 예를 들어,
식
[화학식 23]
으로 나타내는 화합물 (이하, 「화합물 (6) 이라고 부른다」) 에, 캐리어 단백을 부가한 것을 사용할 수 있다.
캐리어 단백으로는, 저분자 화합물이나 펩티드와 같은 작은 항원이어도 면역 응답을 유발할 수 있는 단백질이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 소 사이로글로불린, 및 소 혈청 알부민 (BSA), 및 Keyhole limpet hemocyanin (KLH) 를 사용할 수 있다.
얻어진 항혈청은, 양성 대조 및 음성 대조를 사용한 ELISA 법에 의해, 원하는 성질을 갖는 것을 선별할 수 있다.
양성 대조로는, 예를 들어, 화합물 (1), 화합물 (2), 화합물 (6) 을 들 수 있고, 이들 양성 대조에 의한 높은 저해 (inhibition) 효과가 관찰되는 항혈청을 선별할 수 있다.
또한, 화합물 (1) 이 갖는 락톤 고리는, 산성 수성 용매 중 (예를 들어 pH3 정도) 에서는 폐환체 (閉環體) 에 평형이 치우치고, 염기성 수성 용매 중 (예를 들어 pH10 정도) 에서는 개환체 (開還體) 에 평형이 치우치는 것이 알려져 있지만, 락톤 고리의 개폐에 관계없이 화합물 (1) 의 기본 골격 그 자체를 인식하는 항체를 선별하는 관점에서, 락톤 고리가 환원된 화합물, 예를 들어,
식
[화학식 24]
로 나타내는 화합물 (이하, 「화합물 (7) 이라고 부른다」) 도 양성 대조로서 사용할 수 있고, 이 양성 대조에 의한 높은 저해 효과가 관찰되는 항혈청을 선별할 수 있다. 단, 화합물 (1) 과 화합물 (7) 을 동일한 정도로 인식하는 항체를 선별하는 관점에서, 화합물 (1) 보다 화합물 (7) 에 대한 인식성이 특히 높은 항체는 제외하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트 (바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 (I), (II), 및 (III)) 도 양성 대조로서 사용할 수 있고, 이들 양성 대조에 의한 높은 저해 효과가 관찰되는 항혈청을 선별할 수 있다.
한편, 화합물 (1) 의 기본 골격으로부터 멀어진 부분을 인식하는 항체를 제외하는 관점에서, 예를 들어, 링커 부근의 부분 구조인, 시클로헥산 고리로 이루어지는 화합물인,
식
[화학식 25]
로 나타내는 화합물 (이하, 「화합물 (8) 이라고 부른다」) 을 음성 대조로서 사용할 수 있다. 이 음성 대조에 의한 높은 저해 효과가 관찰되는 항혈청을 제외할 수 있다.
이상과 같이 하여 선별한 항혈청을 클로닝함으로써, 본 발명의 항체를 산생하는 세포를 취득할 수 있다.
다음으로, 공지된 방법 (예를 들어, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497, Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N. Y. (1980)) 에 따라, 본 발명의 항체를 산생하는 세포와 미엘로마 세포를 융합시킴으로써 하이브리도마를 수립하여, 모노클로날 항체를 얻을 수 있다. 이와 같은 방법의 구체적인 예는, 국제 공개 제WO09/48072호 팜플렛 (2009년 4월 16일 공개) 및 제WO10/117011호 (2010년 10월 14일 공개) 팜플렛에 기재되어 있다.
얻어진 항체는, 균일해질 때까지 정제할 수 있다. 항체의 분리, 정제는 통상적인 단백질에서 사용되고 있는 분리, 정제 방법을 사용하면 된다. 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, 필터 여과, 한외 여과, 염석, 투석, 조제용 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동, 등전점 전기 영동 등을 적절히 선택, 조합하면, 항체를 분리, 정제할 수 있지만 (Strategies for Protein Purification and Characterization : A Laboratory Course Manual, Daniel R. Marshak et al. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1996), Antibodies : A Laboratory Manual. Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory (1988)), 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피로는, 어피니티 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 흡착 크로마토그래피 등을 들 수 있다. 이들 크로마토그래피는, HPLC 나 FPLC 등의 액체 크로마토그래피를 사용하여 실시할 수 있다. 어피니티 크로마토그래피에 사용하는 칼럼으로는, 프로테인 A 칼럼, 프로테인 G 칼럼을 들 수 있다. 예를 들어 프로테인 A 칼럼으로서, Hyper D, POROS, Sepharose F. F. (파르마시아) 등을 들 수 있다. 또, 항원을 고정화시킨 담체를 사용하여, 항원에 대한 결합성을 이용하여 항체를 정제할 수도 있다.
또한, 본 발명의 항체는, 바람직하게는, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수 (DAR) 의 차이에 의해 그 항체-약물 콘주게이트에 대한 인식성이 실질적으로 상이하지 않은 것을 특징으로 한다. 이와 같은 성질을 갖는 항체인 것은, 예를 들어, 고 DAR (DAR8) 의 항체-약물 콘주게이트에 대한 검량선과, 저 DAR (DAR4) 의 항체-약물 콘주게이트에 대한 검량선을 비교하여, 실질적으로 차이가 없음으로써 확인할 수 있다.
이와 같이 하여 취득된 본 발명의 항체의 실례로는, 마우스 항체 1A3 을 들 수 있다. 마우스 항체 1A3 의 중사슬 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 나타내고, 이것을 코드하는 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 17 에 있어서 뉴클레오티드 번호 58 내지 423 에 기재된 뉴클레오티드 서열로 나타낸다. 마우스 항체 1A3 의 경사슬 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 127 에 기재된 아미노산 서열로 나타내고, 이것을 코드하는 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 18 에 있어서 뉴클레오티드 번호 61 내지 381 에 기재된 뉴클레오티드 서열로 나타낸다.
본 발명의 항체는, 마우스 항체 1A3 에서 유래하는 6 종 모든 CDR 서열을 유지하고, 또한 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트의 약물 부위를 특이적으로 인식하는 항체이면 된다. CDR 서열의 결정에는, 여러 종류의 방법이 알려져 있고, 예를 들어, Abm 의 정의, Chothia 의 정의, Kabat 의 정의, 및 Imgt (등록상표) (The international ImMunoGeneTics information 시스템 (등록상표)) 의 정의를 들 수 있다. 본 발명의 항체의 CDR 서열은 어느 방법에 의해 정의된 것이어도 된다.
Abm 의 정의에 의하면, 본 발명의 항체의 중사슬 가변 영역은, 서열 번호 1 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1 (GFTFSDYGMV), 서열 번호 2 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2 (YISSGSSAIY), 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 (PPRYDVYSAWFAY) 을 보유하고 있고, 본 발명의 항체의 경사슬 가변 영역은, 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1 (KASQDVGSAVV), 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2 (WASTRHT), 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 (QQYSSYPVT) 을 보유하고 있다.
Chothia 의 정의에 의하면, 본 발명의 항체의 중사슬 가변 영역은, 서열 번호 7 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1 (GFTFSDY), 서열 번호 8 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2 (SSGSSA), 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 (PPRYDVYSAWFAY) 을 보유하고 있고, 본 발명의 항체의 경사슬 가변 영역은, 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1 (KASQDVGSAVV), 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2 (WASTRHT), 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 (QQYSSYPVT) 을 보유하고 있다.
Kabat 의 정의에 의하면, 본 발명의 항체의 중사슬 가변 영역은, 서열 번호 9 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1 (DYGMV), 서열 번호 10 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2 (YISSGSSAIYYADTVKG), 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 (PPRYDVYSAWFAY) 을 보유하고 있고, 본 발명의 항체의 경사슬 가변 영역은, 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1 (KASQDVGSAVV), 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2 (WASTRHT), 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 (QQYSSYPVT) 을 보유하고 있다.
Imgt (등록상표) 의 정의에 의하면, 본 발명의 항체의 중사슬 가변 영역은, 서열 번호 11 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1 (GFTFSDYG), 서열 번호 12 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2 (ISSGSSAI), 및 서열 번호 13 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 (ARPPRYDVYSAWFAY) 을 보유하고 있고, 본 발명의 항체의 경사슬 가변 영역은, 서열 번호 14 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1 (QDVGSA), WAS (트립토판-알라닌-세린) 로 나타내는 트리펩티드로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 (QQYSSYPVT) 을 보유하고 있다.
본 발명의 항체에는, 상기의 모노클로날 항체에 더하여, 이종 항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 하여 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체, 예를 들어, 키메라 (Chimeric) 항체, 인간화 (Humanized) 항체, 또는 토끼화 (Rabbit type) 항체, 마우스화 항체 등도 포함된다. 이들 항체는, 이미 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
키메라 항체로는, 항체의 가변 영역과 정상 영역이 서로 이종인 항체, 예를 들어 마우스 또는 래트 유래 항체의 가변 영역을 인간 유래의 정상 영역에 접합한 키메라 항체를 들 수 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855, (1984) 참조). 또, 다른 예로는 마우스 또는 래트 유래의 항체의 가변 영역을 토끼 유래의 정상 영역에 접합한 키메라 항체 (토끼 키메라화 항체) 를 들 수 있다.
토끼 키메라화 항체의 더욱 구체적인 예로는 마우스 항체 1A3 유래의 중사슬 가변 영역과 토끼 항체 중사슬의 정상 영역을 포함함으로써 이루어지는 중사슬, 그리고, 마우스 항체 1A3 항체 유래의 경사슬 가변 영역과 토끼 항체 경사슬의 정상 영역을 포함함으로써 이루어지는 경사슬을 포함함으로써 이루어지는 항체 (토끼 키메라화 항체 1A3) 를 들 수 있다. 토끼 키메라화 항체 1A3 의 중사슬은 서열 번호 19 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 464 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지고, 토끼 키메라화 항체 1A3 의 경사슬은 서열 번호 20 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어진다.
암 연구의 비임상 동물 모델로서 마우스가 사용되는 경우가 많지만, 마우스 항체를 사용한 경우, 내인성의 마우스 IgG 와의 경합을 피하기 위해서 사용 방법이 한정적이 되어 버린다. 그래서, 토끼 키메라화 항체를 사용함으로써, 마우스 유래 샘플, 인간 유래 샘플의 양자를 동일 플랫폼에서 비교 평가가 가능해져, 트랜스레이셔널 연구에 유용해질 수 있다.
인간화 항체로는, 상보성 결정 영역 (CDR ; complementarity determining region) 만을 인간 유래의 항체에 삽입한 항체 (Nature (1986) 321, p.522-525 참조), CDR 의 서열에 더하여, 일부의 프레임 워크의 아미노산 잔기도 인간 항체에 이식한 항체 (국제 공개 제WO90/07861호 팜플렛) 를 들 수 있다. 토끼화 항체로는, 상보성 결정 영역 (CDR ; complementarity determining region) 만을 토끼 유래의 항체에 삽입한 항체, CDR 의 서열에 더하여 일부의 프레임 워크의 아미노산 잔기도 토끼 항체에 이식한 항체를 들 수 있다.
또한, 포유류 배양 세포에서 생산되는 항체의 중사슬의 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되는 것이 알려져 있고 (Journal of Chromatography A, 705 : 129-134 (1995)), 또, 동일하게 중사슬 카르복실 말단의 글리신, 리신의 2 아미노산 잔기가 결실되어, 새롭게 카르복실 말단에 위치하는 프롤린 잔기가 아미드화되는 것이 알려져 있다 (Analytical Biochemistry, 360 : 75-83 (2007)). 그러나, 이들 중사슬 서열의 결실 및 수식은, 항체의 항원 결합능 및 이펙터 기능 (보체의 활성화나 항체 의존성 세포 상해 작용 등) 에는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 본 발명에는 당해 수식을 받은 항체도 포함되고, 중사슬 카르복실 말단에 있어서 1 또는 2 개의 아미노산이 결실한 결실체, 및 아미드화된 당해 결실체 (예를 들어, 카르복실 말단 부위의 프롤린 잔기가 아미드화된 중사슬) 등을 들 수 있다. 단, 항원 결합능 및 이펙터 기능이 유지되어 있는 한, 본 발명에 관련된 항체의 중사슬의 카르복실 말단의 결실체는 상기의 종류에 한정되지 않는다. 본 발명에 관련된 항체를 구성하는 2 개의 중사슬은, 완전 길이 및 상기의 결실체로 이루어지는 군에서 선택되는 중사슬 중 어느 1 종이어도 되고, 어느 2 종을 조합한 것이어도 된다. 각 결실체의 양비 (量比) 는 본 발명에 관련된 항체를 산생하는 포유류 배양 세포의 종류 및 배양 조건에 영향을 받을 수 있지만, 본 발명에 관련된 항체의 주성분으로는 2 개의 중사슬의 쌍방에서 카르복실 말단의 하나의 아미노산 잔기가 결실되어 있는 경우를 들 수 있다.
본 발명의 항체는, 본 발명의 항체의 성질이 유지되어 있으면, 마우스 항체 1A3 또는 토끼 키메라화 항체 1A3 의 아미노산 서열과 적어도 95 % 의 동일성 (바람직하게는, 적어도 99 % 의 동일성) 을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 항체이어도 된다.
2 종류의 아미노산 서열간의 동일성은, Blast (Nucl. Acids Res., 25, p.3389-3402 (1997)) 의 디폴트 파라미터를 사용함으로써 결정할 수 있다. Blast 는, 인터넷으로 www. ncbi. nlm. nih. gov/blast 에 액세스함으로써도 사용할 수 있다.
또, 본 발명의 항체는, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 약물 부위에 대한 인식성에 대해, 마우스 항체 1A3 또는 토끼 키메라화 항체 1A3 과 경합하는 항체이어도 된다.
이상의 방법에 의해 얻어진 항체는, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 약물 부위에 대한 인식성에 대해 평가하여, 바람직한 항체를 선발할 수 있다. 항체의 성질을 비교할 때의 다른 지표의 일례로는, 항체의 안정성을 들 수 있다. 시차 주사 칼로리메트리 (DSC) 는, 단백의 상대적 구조 안정성이 양호한 지표가 되는 열변성 중점 (Tm) 을 재빠르게, 또 정확하게 측정할 수 있는 방법이다. DSC 를 사용하여 Tm 값을 측정하고, 그 값을 비교함으로써, 열안정성의 차이를 비교할 수 있다. 항체의 보존 안정성은, 항체의 열안정성과 어느 정도의 상관을 나타내는 것이 알려져 있고 (Lori Burton, et. al., Pharmaceutical Development and Technology (2007) 12, p.265-273), 열안정성을 지표로, 바람직한 항체를 선발할 수 있다. 항체를 선발하기 위한 다른 지표로는, 적절한 숙주 세포에 있어서의 수량이 높은 것, 및 수용액 중에서의 응집성이 낮은 것을 들 수 있다. 예를 들어 수량이 가장 높은 항체가 가장 높은 열안정성을 나타낸다고는 할 수 없기 때문에, 이상에서 서술한 지표에 기초하여 종합적으로 판단하여, 가장 적합한 항체를 선발할 필요가 있다.
또, 항체의 중사슬 및 경사슬의 전체 길이 서열을 적절한 링커를 사용하여 연결하여, 1 본쇄 이뮤노글로불린 (single chain immunoglobulin) 을 취득하는 방법도 알려져 있다 (Lee, H-S, et al., Molecular Immunology (1999) 36, p.61-71, Shirrmann, T. et al., mAbs (2010), 2, (1) p.1-4). 이와 같은 1 본쇄 이뮤노글로불린은 2 량체화함으로써, 본래는 4 량체인 항체와 유사한 구조와 활성을 유지하는 것이 가능하다. 또, 본 발명의 항체는, 단일 중사슬 가변 영역을 갖고, 경사슬 서열을 갖지 않는 항체이어도 된다. 이와 같은 항체는, 단일 도메인 항체 (single domain antibody : sdAb) 또는 나노보디 (nanobody) 라고 불리고 있고, 실제로 낙타 또는 라마에서 관찰되고, 항원 결합능이 유지되어 있는 것이 보고되고 있다 (Muyldemans S. et al., Protein Eng. (1994) 7(9), 1129-35, Hamers-Casterman C. et al., Nature (1993) 363(6428) 446-8). 상기의 항체는, 본 발명에 있어서의 항체의 항원 결합성 단편의 1 종으로 해석할 수도 있다.
항체 유전자를 일단 단리한 후, 적당한 숙주에 도입하여 항체를 제조하는 경우에는, 적당한 숙주와 발현 벡터의 조합을 사용할 수 있다. 항체 유전자의 구체예로는, 본 명세서에 기재된 항체의 중사슬 서열을 코드하는 유전자, 및 경사슬 서열을 코드하는 유전자를 조합한 것을 들 수 있다. 숙주 세포를 형질 전환할 때에는, 중사슬 서열 유전자와 경사슬 서열 유전자는, 동일한 발현 벡터에 삽입되어 있는 것이 가능하고, 또 다른 발현 벡터에 삽입되어 있는 것도 가능하다. 진핵 세포를 숙주로서 사용하는 경우, 동물 세포, 식물 세포, 진핵 미생물을 사용할 수 있다. 동물 세포로는, (1) 포유류 세포, 예를 들어, 원숭이의 세포인 COS 세포 (Gluzman, Y. Cell (1981) 23, p.175-182, ATCC CRL-1650), 마우스 선유아 세포 NIH3T3 (ATCC No.CRL-1658) 이나 차이니즈·햄스터 난소 세포 (CHO 세포, ATCC CCL-61) 의 디하이드로 엽산 환원 효소 결손주 (Urlaub, G. and Chasin, L. A. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1980) 77, p.4126-4220) 를 들 수 있다. 또, 원핵 세포를 사용하는 경우에는, 예를 들어, 대장균, 고초균을 들 수 있다. 이들 세포에 목적으로 하는 항체 유전자를 형질 전환에 의해 도입하여, 형질 전환된 세포를 in vitro 에서 배양함으로써 항체를 얻을 수 있다. 이상의 배양법에 있어서는 항체의 서열에 따라 수량이 상이한 경우가 있고, 동등한 결합 활성을 갖는 항체 중에서 수량을 지표로 의약으로서의 생산이 용이한 것을 선별하는 것이 가능하다.
본 발명의 항체의 아이소 타입으로서의 제한은 없고, 예를 들어 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA (IgA1, IgA2), IgD 혹은 IgE 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 IgG 또는 IgM, 더욱 바람직하게는 IgG1 또는 IgG2 를 들 수 있다.
또 본 발명의 항체는, 항체의 항원 결합부를 갖는 항체의 항원 결합성 단편 또는 그 수식물이어도 된다. 항체를 파파인, 펩신 등의 단백질 분해 효소로 처리하거나, 혹은 항체 유전자를 유전자 공학적 수법에 의해 개변하여 적당한 배양 세포에 있어서 발현시킴으로써, 그 항체의 단편을 얻을 수 있다. 이와 같은 항체 단편 중에서, 항체 전체 길이 분자가 갖는 기능의 모두 또는 일부를 유지하고 있는 단편을 항체의 항원 결합성 단편이라고 부를 수 있다.
예를 들어, 항체의 단편으로는, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 중사슬 및 경사슬의 Fv 를 적당한 링커로 연결시킨 싱글 체인 Fv(scFv), diabody (diabodies), 선상 항체, 및 항체 단편으로 형성된 다특이성 항체 등을 들 수 있다. 또, F(ab')2 를 환원 조건하에서 처리한 항체의 가변 영역의 1 가의 단편인 Fab' 도 항체의 단편에 포함된다.
또한, 본 발명의 항체는 적어도 2 종류의 상이한 항원에 대해 특이성을 갖는 다특이성 항체이어도 된다. 통상 이와 같은 분자는 2 종류의 항원에 결합하는 것이지만 (즉, 이중 특이성 항체 (bispecific antibody)), 본 발명에 있어서의 「다특이성 항체」 는, 그 이상 (예를 들어, 3 종류) 의 항원에 대해 특이성을 갖는 항체를 포함하는 것이다.
본 발명의 다특이성 항체는, 전체 길이로 이루어지는 항체, 또는 그러한 항체의 단편 (예를 들어, F(ab')2 이중 특이성 항체) 이어도 된다. 이중 특이성 항체는 2 종류의 항체의 중사슬과 경사슬 (HL 쌍) 을 결합시켜 제조할 수도 있고, 상이한 모노클로날 항체를 산생하는 하이브리도마를 융합시켜, 이중 특이성 항체 산생 융합 세포를 제조함으로써도, 제조할 수 있다 (Millstein et al., Nature (1983) 305, p.537-539).
본 발명의 항체는 1 본쇄 항체 (scFv 라고도 기재한다) 이어도 된다. 1 본쇄 항체는, 항체의 중사슬 가변 영역과 경사슬 가변 영역을 폴리펩티드의 링커로 연결함으로써 얻어진다 (Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 113 (Rosenberg 및 Moore 편, Springer Verlag, New York, p.269-315 (1994), Nature Biotechnology (2005), 23, p.1126-1136). 또, 2 개의 scFv 를 폴리펩티드 링커로 결합시켜 제조되는 BiscFv 단편을 이중 특이성 항체로서 사용할 수도 있다.
1 본쇄 항체를 제조하는 방법은 당 기술 분야에 있어서 주지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,946,778호, 미국 특허 제5,260,203호, 미국 특허 제5,091,513호, 미국 특허 제5,455,030호 등을 참조). 이 scFv 에 있어서, 중사슬 가변 영역과 경사슬 가변 영역은, 콘주게이트를 만들지 않는 링커, 바람직하게는 폴리펩티드 링커를 개재하여 연결된다 (Huston, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988), 85, p.5879-5883). scFv 에 있어서의 중사슬 가변 영역 및 경사슬 가변 영역은, 동일한 항체에서 유래해도 되고, 다른 항체에서 유래해도 된다. 가변 영역을 연결하는 폴리펩티드 링커로는, 예를 들어 12 ∼ 19 잔기로 이루어지는 임의의 1 본쇄 펩티드가 사용된다.
scFv 를 코드하는 DNA 는, 상기 항체의 중사슬 또는 중사슬 가변 영역을 코드하는 DNA, 및 경사슬 또는 경사슬 가변 영역을 코드하는 DNA 중, 그들의 서열 중 전부 또는 원하는 아미노산 서열을 코드하는 DNA 부분을 주형으로 하고, 그 양단을 규정하는 프라이머쌍을 사용하여 PCR 법에 의해 증폭시키고, 이어서, 추가로 폴리펩티드 링커 부분을 코드하는 DNA, 및 그 양단이 각각 중사슬, 경사슬과 연결되도록 규정하는 프라이머쌍을 조합하여 증폭시킴으로써 얻어진다.
또, 일단 scFv 를 코드하는 DNA 가 제조되면, 그것들을 함유하는 발현 벡터, 및 그 발현 벡터에 의해 형질 전환된 숙주을 통상적인 방법에 따라 얻을 수 있고, 또, 그 숙주를 사용함으로써, 통상적인 방법에 따라 scFv 를 얻을 수 있다. 이들의 항체 단편은, 상기와 동일하게 하여 유전자를 취득하여 발현시키고, 숙주에 의해 산생시킬 수 있다.
본 발명의 항체는, 다량화하여 항원에 대한 친화성을 높인 것이어도 된다. 다량화하는 항체로는, 1 종류의 항체이어도 되고, 동일한 항원의 복수의 에피토프를 인식하는 복수의 항체이어도 된다. 항체를 다량화하는 방법으로는, IgG CH3 도메인과 2 개의 scFv 의 결합, 스트렙토아비딘과의 결합, 헬릭스-턴-헬릭스 모티프의 도입 등을 들 수 있다.
본 발명의 항체는, 아미노산 서열이 상이한 복수 종류의 항체의 혼합물인 폴리클로날 항체이어도 된다. 폴리클로날 항체의 일례로는, CDR 이 상이한 복수 종류의 항체의 혼합물을 들 수 있다. 그러한 폴리클로날 항체로는, 상이한 항체를 산생하는 세포의 혼합물을 배양하고, 그 배양물로부터 정제된 항체를 사용할 수 있다 (WO2004/061104호 참조).
항체의 수식물로서, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 등의 각종 분자와 결합한 항체를 사용할 수도 있다.
본 발명의 항체는, 또한 이들 항체와 다른 약제가 콘주게이트를 형성하고 있는 것 (Immunoconjugate) 이어도 된다. 이와 같은 항체의 예로는, 그 항체가 방사성 물질이나 약리 작용을 갖는 화합물과 결합하고 있는 것을 들 수 있다 (Nature Biotechnology (2005) 23, p.1137-1146).
4. 본 발명의 단백질의 사용
본 발명의 단백질은, ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) 법, ECL (Electrochemiluminescence) 법, RIA (Radio Immunoassay) 법, ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) 법, 도트 블롯법, 옥터로니법, CIE (Counterimmunoelectrophoresis) 법, CLIA (Chemiluminescent immuno assay), 및 FCM (Flow Cytometry) 등의 검출 방법, 그리고 면역 조직 화학 (immunohistochemistry : IHC) 법에 이용할 수 있고, 바람직하게는, ELISA 법, ECL 법, 그리고 IHC 법에 이용할 수 있다.
ELISA 법 및 ECL 법으로는, 예를 들어, 본 발명의 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물 (본 발명에 있어서의 「포유 동물」 로는, 예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 원숭이, 토끼 등을 들 수 있지만, 포유 동물인 한 이들에 한정되지 않는다) 에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법에 이용할 수 있다.
구체적으로는, (1) 항체-약물 콘주게이트의 표적 항원이 고상화된 플레이트에 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트를 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 마커로 표지화된, 본 발명의 단백질을 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함한다.
또, (1) 본 발명의 단백질이 고상화된 플레이트에 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트를 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 그 항체-약물 콘주게이트의 항체 부위를 인식할 수 있고, 마커로 표지화된 제 2 단백질을 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함할 수도 있다.
또, ELISA 법 및 ECL 법은, 본 발명의 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물 (예를 들어, 화합물 (1), 화합물 (2), 화합물 (4), 및 화합물 (5)) 의 혈장 중 농도를 정량하는 방법에 이용할 수도 있다.
구체적으로는, (1) 본 발명의 단백질이 고상화된 플레이트에, 마커로 표지화된 경합 약물의 존재하에서, 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함한다.
IHC 법으로는, 예를 들어, 본 발명의 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 조직 분포를 정량하는 방법에 이용할 수 있다.
구체적으로는, (1) 조직 중의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을 본 발명의 단백질과 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 본 발명의 단백질을 인식할 수 있고, 마커로 표지화된 제 2 단백질을 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함한다.
또, (1) 조직 중의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을, 마커로 표지화된 본 발명의 단백질과 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (2) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명에 있어서 「마커」 란, 검출 가능한 시그널을 생성하거나, 또는 다른 기질에 대해 검출 가능한 신호를 생성하도록 유도하는, 임의의 물질을 의미한다. 이러한 마커로는, 예를 들어, 형광 물질, 효소, 효소 단편, 효소 기질, 효소 저해제, 보효소, 촉매, 염료, 발광 물질, 증감제, 및 방사성 물질을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「마커로 표지화된」 이란, 마커가 직접 또는 임의의 부분 구조 (예를 들어 링커) 를 개재하여 결합하고 있는 것을 의미한다. 비오틴과 아비딘 (또는 스트렙토아비딘) 의 상호 작용에 의한 결합도 이것에 포함된다.
본 발명의 단백질을 마커로 표지화하기 위해서는, 예를 들어, 마커를 구성 요소로 하는 시약 (활성에스테르기를 갖는 것) 을, 본 발명의 단백질의 리신 잔기와 반응시켜 아미드 결합을 형성시키면 되지만, 이것에 한정되지 않는다.
마커가 형광 물질인 경우에는, 그 마커의 검출은 그 마커의 형광을 감지함으로써 실시된다.
이와 같은 형광 물질로는, 예를 들어, DyLight (등록상표) 350, DyLight (등록상표) 405, DyLight (등록상표) 488, DyLight (등록상표) 550, DyLight (등록상표) 594, DyLight (등록상표) 633, DyLight (등록상표) 650, DyLight (등록상표) 680, DyLight (등록상표) 747, DyLight (등록상표) 755, DyLight (등록상표) 800, Alexa Fluor (등록상표) 350, Alexa Fluor (등록상표) 405, Alexa Fluor (등록상표) 488, Alexa Fluor (등록상표) 532, Alexa Fluor (등록상표) 546, Alexa Fluor (등록상표) 555, Alexa Fluor (등록상표) 568, Alexa Fluor (등록상표) 594, Alexa Fluor (등록상표) 647, Alexa Fluor (등록상표) 680, Alexa Fluor (등록상표) 750, BODIPY (등록상표) FL, Coumarin, Cy (등록상표) 3, Cy (등록상표) 5, Cy (등록상표), Fluorescein (FITC), Oregon Green (등록상표), Pacific Blue, Pacific Green, Pacific Orange, Tetramethylrhodamine (TRITC), Texas Red (등록상표) 를 들 수 있다.
또, Qdot (등록상표) 525, Qdot (등록상표) 565, Qdot (등록상표) 605, Qdot (등록상표) 655, Qdot (등록상표) 705, 및 Qdot (등록상표) 800 과 같은 나노 크리스탈이나, 알로피코시아닌 (Allophycocyanin, APC), R-피코에리트린 (R-Phycoerythrin, R-PE), 시안 형광 단백질 (Cyan Fluorescent Protein, CFP), 녹색 형광 단백질 (Green Fluorescent Protein, GFP), 및 적색 형광 단백질 (Red Fluorescent Protein, RFP) 과 같은 형광 단백질도, 형광 물질로서 사용할 수 있다.
마커가 효소인 경우에는, 그 마커의 검출이 그 효소와 기질의 반응에 의해 발생한 발광 또는 발색을 감지함으로써 실시된다.
이와 같은 효소로는, 예를 들어, 퍼옥시다아제 (예를 들어, 호스래디시 퍼옥시다아제 ; HRP 등) 를 들 수 있고, 이 경우, 효소의 기질로는, 예를 들어, TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (3,3',5,5'-tetramethylbenzidine)), DAB (3,3'-디아미노벤지딘테트라하이드로클로라이드 (3,3'-Diaminobenzidine tetrahydrochloride)), OPD (o-페닐렌디아민 (o-Phenylenediamine)), 및 ABTS (3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산 (3-Ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)) 을 들 수 있다.
또, 다른 효소로는, 알칼리포스파타아제를 들 수 있고, 이 경우, 효소의 기질로는, 예를 들어, BCIP (5-브로모-4-클로로-3-인돌일 포스페이트 (5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate)), 및 PNPP (ρ-니트로페닐 포스페이트 (ρ-nitrophenyl phosphate)) 를 들 수 있다.
또, 다른 효소로는, 루시페라아제를 들 수 있고, 이 경우, 효소의 기질로는, 예를 들어, 루시페린 (Luciferin), 및 코엘렌테라진 (Coelenterazine) 류를 들 수 있다.
또한, 그 밖의 효소로는, β-갈락토시다아제를 들 수 있고, 이 경우, 효소의 기질로는, 예를 들어, o-니트로페닐-β-D-갈락토피라노사이드 (o-nitrophenyl-β-D-galactopyranoside, ONPG) 를 들 수 있다.
마커가 발광 물질인 경우에는, 그 마커의 검출은 전기 화학 반응에 기초하는 그 마커의 발광을 감지함으로써 실시된다.
이와 같은 발광 물질로는, 예를 들어, 루테늄 착물을 들 수 있고, 바람직하게는, 루테늄-피리딘 착물을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 루테늄 (II) 트리스(비피리딜) 착물을 들 수 있다.
상기의 전기 화학 반응은, 예를 들어, 트리프로필아민 (TPA) 의 공존하에서 실시할 수 있다. 구체적으로는, 전극 반응에 의해 TPA 카티온 라디칼과 3 가의 루테늄 착물을 발생시킨 후, TPA 카티온 라디칼은 즉시 수소 이온을 상실하여, 강한 환원 작용을 갖는 TPA 라디칼이 되고, 이것이 3 가의 루테늄 착물과 반응함으로써 발광이 일어난다.
마커가 방사성 물질인 경우에는, 그 마커의 검출은, 그 마커가 발하는 방사선을 감지함으로써 실시된다.
이와 같은 방사성 물질로는, 예를 들어, 트리튬 (3H), 탄소-14 (14C), 질소-15 (15N), 황-35 (35S), 이트륨-90 (90Y), 테크네튬-99 (99Tc), 인듐-111 (111In), 요오드-125 (125I), 및 요오드-131 (131I) 등을 들 수 있다.
본 발명의 단백질은, pH 완충제, 삼투압 조절제, 염류, 안정화제, 방부제, 현색제, 증감제, 응집 방지제 등을 함유시킴으로써, 조성물 (이하, 「본 발명의 조성물」 이라고 한다.) 로서 사용할 수 있다.
본 발명의 단백질 (또는 본 발명의 조성물) 은, 어세이를 실시하는 데에 사용되는 재료 및 시약과 조합한 키트 (이하, 「본 발명의 키트」 라고 한다.) 로서 사용할 수 있다. 시약은, 그들의 안정성에 따라, 동일 또는 별개의 용기 중에 액체 또는 동결 건조된 상태로 제공될 수 있다. 본 발명의 키트 중에 제공되는 시약의 양 및 비율은, 특정한 용도에 최적인 결과를 제공하도록 선택될 수 있다. 본 발명의 키트에는, 본 발명의 단백질 (또는 본 발명의 조성물) 이외에, 예를 들어, 마커로 표지하기 위한 시약, 효소의 기질, 블로킹 시약, 폴리머 시약, 항원 부활액, 캘리브레이터, 희석용 완충액, 세정용 완충액, 고상화용 완충액, 고상화 항체, 검출용 항체, 및 마이크로타이터 웰 등이 포함될 수 있다. 또, 본 발명의 키트를 사용하기 위한 지시서 등이 포함되어 있어도 된다. 본 키트를 사용하여, 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 조직 분포의 확인이나, 혈장 중 농도의 정량 등이 가능해진다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니며, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되지 않는다. 또한, 하기 실시예에 있어서 유전자 조작에 관한 각 조작은 특별히 명시가 없는 한, 「몰레큘러 클로닝 (Molecular Cloning)」 (Sambrook, J., Fritsch, E. F. 및 Maniatis, T. 저, Cold Spring Harbor Laboratory Press 로부터 1989년에 발간) 에 기재된 방법에 의해 실시하거나, 또는 시판되는 시약이나 키트를 사용하는 경우에는 시판품의 지시서에 따라 사용하였다. 또, 본 명세서에 있어서, 특별히 기재가 없는 시약, 용매 및 출발 재료는, 시판되는 공급원으로부터 용이하게 입수 가능하다.
[실시예 1] 화합물의 합성
i) 8-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-N-(4-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-4-옥소부틸)-8-옥소옥탄아미드 (화합물 (6)) 의 합성
[화학식 26]
4-아미노-N-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]부탄아미드 (0.032 g, 0.050 m㏖) (국제 공개 제2014/057687호에 기재된 실시예 1 공정 2 에서 얻어지는 화합물) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (7 ㎕, 0.050 m㏖), 수베르산디(N-숙신이미딜) (20.4 ㎎, 0.055 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 ∼ 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 (v/v)] 로 정제하여, 표기 화합물 (16.0 ㎎, 41 %) 을 담황색 고체로서 얻었다.
ii) 4-아미노-N-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9,10-디하이드록시-4-메틸-13-옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]부탄아미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 (7)) 의 합성
[화학식 27]
공정 1 :
tert-부틸(4-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-4-옥소부틸)카르바메이트 (0.092 g, 0.148 m㏖) (국제 공개 제2014/057687호에 기재된 실시예 1 공정 1 에서 얻어지는 화합물) 를 메탄올 (1.6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하였다. 수소화붕소나트륨 (0.028 g, 0.740 m㏖) 을 첨가하고 빙랭하에서 20 분간 교반하였다. 메탄올 (10 ㎖) 및 클로로포름 (50 ㎖) 으로 희석시키고, 10 % 시트르산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 10 % 시트르산 수용액, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 95 : 5 (v/v)] 로 정제하여, 박황색 고체의 tert-부틸 (4-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-13-옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-4-옥소부틸)카르바메이트 (0.078 g, 85 %) 를 얻었다.
공정 2 :
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (0.078 g, 0.125 m㏖) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 을 첨가하여, 빙랭하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 40 분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 ∼ 클로로포름 : 메탄올 : 물 = 7 : 3 : 1 (v/v/v) 의 분배 유기층] 로 정제하였다. 얻어진 고체를 메탄올에 용해시키고, 에테르를 첨가하여 생성한 침전을 여과 채취, 진공 건조시켜, 황색 고체의 표기 화합물 (0.045 g, 56 %) 을 얻었다.
iii) 4-아미노-N-시클로헥실-부탄아미드염산염 (화합물 (8)) 의 합성
[화학식 28]
공정 1 :
4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (0.492 g, 2.42 m㏖) 을 디클로로메탄 (15 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, N-하이드록시숙신이미드 (0.279 g, 2.42 m㏖), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 ((1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Hydrochloride), EDCI)) (0.464 g, 2.42 m㏖) 를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 그 반응 용액을 시클로헥실아민 (0.200 g, 2.02 m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (2 ㎖) 에 적하하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 10 % 시트르산 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 중조수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50 ∼ 25 : 75 (v/v)] 로 정제하여, 무색 유상의 tert-부틸 N-[4-(시클로헥실아미노)-4-옥소-부틸]카르바메이트 (0.308 g, 54 %) 를 얻었다.
공정 2 :
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (0.200 g, 0.703 m㏖) 을 아세트산에틸 (50 ㎖) 및 디옥산 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 4 N 염산디옥산 (10 ㎖) 을 첨가하고 2 시간 교반하였다. 생성한 침전을 여과 채취, 진공 건조시켜, 무색 고체의 표기 화합물 (0.098 g, 63 %) 을 얻었다.
[실시예 2] 항체-약물 콘주게이트의 제조
i) 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2014/057687호에 기재된 제조 방법에 따라, 항 B7-H3 항체 (서열 번호 27 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 28 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 29]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
로 나타내는 약물 링커와, 항 B7-H3 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트 (본 발명에 있어서 「B7-H3-ADC(I)」 이라고 칭한다) 를 제조하였다.
ii) 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트의 제조 (2)
국제 공개 제2014/057687호에 기재된 제조 방법에 따라, 항 B7-H3 항체 (서열 번호 27 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 28 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 30]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항 B7-H3 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트 (본 발명에 있어서 「B7-H3-ADC(II)」 라고 칭한다) 를 제조하였다.
iii) 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트의 제조 (3)
국제 공개 제2014/057687호에 기재된 제조 방법에 따라, 항 B7-H3 항체 (서열 번호 27 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 28 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 31]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
로 나타내는 약물 링커와, 항 B7-H3 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트 (본 발명에 있어서 「B7-H3-ADC(III)」 이라고 칭한다) 를 제조하였다.
iv) 항 HER2 항체-약물 콘주게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2015/115091호에 기재된 제조 방법에 따라, 항 HER2 항체 (서열 번호 21 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 22 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 32]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
로 나타내는 약물 링커와, 항 HER2 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 HER2 항체-약물 콘주게이트 (본 발명에 있어서 「HER2-ADC(I)」 이라고 칭한다) 를 제조하였다.
v) 항 HER3 항체-약물 콘주게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2015/155998호에 기재된 제조 방법에 따라, 항 HER3 항체 (서열 번호 23 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 24 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 33]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항 HER3 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 HER3 항체-약물 콘주게이트 (본 발명에 있어서 「HER3-ADC(I)」 이라고 칭한다) 를 제조하였다.
vi) 항 TROP2 항체-약물 콘주게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2015/098099호에 기재된 제조 방법에 따라, 항 TROP2 항체 (서열 번호 25 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 26 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 34]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
로 나타내는 약물 링커와, 항 TROP2 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 TROP2 항체-약물 콘주게이트 (본 발명에 있어서 「TROP2-ADC(I)」 이라고 칭한다) 를 제조하였다.
[실시예 3] 모노클로날 항체 제조
i) 항원 단백질의 조제
항원 단백질은 화합물 (6) 에 캐리어 단백으로서 소 사이로글로불린을 부가한 것 (이하, 「항원 단백질 (1)」 이라고 부른다) 및 BSA 를 부가한 것 (이하, 「항원 단백질 (2)」 라고 부른다) 을 사용하였다.
ii) 면역
면역에는 BALB/cAnNCrlCrlj (BALB/c) 마우스 (4 개체) 및 B6D2F1/Crlj (BDF1) 마우스 (4 개체) 의 암컷 (닛폰 찰스·리버 주식회사) 을 사용하였다. 첫 회는 항원 단백질 (1) 과 Freund's Complete Adjuvant (와코우 순약사 제조) 를 혼합한 것을, 2 회째 이후는 항원 단백질 (1) 과 Freund's Incomplete Adjuvant (와코우 순약사 제조) 를 혼합한 것을 피하 및 피내에 투여하였다. 7 일마다 합계 4 회 투여하였다.
iii) 항혈청의 항체가 평가
면역 전 및 4 회 투여 후의 BALB/c 마우스 (4 개체) 및 BDF1 마우스 (4 개체) 의 혈청을 각각 200 배 내지 204800 배까지 희석시키고, 양성 대조로서 항원 단백질 (2) 및 B7-H3-ADC(II), 음성 대조로서 BSA 에 대한 항체가를 확인하였다. 항원 단백질 (2), B7-H3-ADC(II), 및 BSA 를 ELISA 용 이뮤노플레이트에 고상화시키고, 희석시킨 면역 전 및 4 회 투여 후의 마우스 혈청을 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, 호스래디시 페록시다아제-콘주게이트 항 마우스 IgG (항 마우스 IgG-HRP) 를 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, o-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드 (o-phenylenediamine dihydrochloride, OPD) 용액을 첨가하고, 발색 정지 후에 490 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 모든 개체에 있어서, 양성 대조에 대한 항체가가 상승하고 있는 것을 확인하였다.
iv) 저해 (Inhibition) ELISA
4 회 투여 후의 BALB/c 마우스 (4 개체) 및 BDF1 마우스 (4 개체) 의 혈청에, 양성 대조로서 화합물 (6), 화합물 (7) 및 화합물 (1), 음성 대상으로서 화합물 (8) 을 첨가하고, 항원 단백질 (2) 에 대한 미흡수율을 산출하였다. 50000 배 희석시킨 마우스의 혈청과 12.5, 25, 50, 100 ㎍/㎖ 로 조제한 화합물 (6), 화합물 (8), 화합물 (7) 및 화합물 (1) 을 혼합하고, 4 ℃ 에서 하룻밤 반응시킨 후, 항원 단백질 (2) 를 고상화한 ELISA 용 이뮤노플레이트에 첨가하고, 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, 항 마우스 IgG-HRP 를 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, OPD 용액을 첨가하고, 발색 정지 후에 490 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 이하 식에 의해 미흡수율을 산출하였다.
미흡수율 (%) = (a/b) × 100
a : 양성 대조 또는 음성 대상의 첨가 농도 12.5 ㎍/㎖ 의 흡광도
b : 양성 대조 또는 음성 대상 무첨가의 흡광도
어느 마우스 혈청도 양성 대조의 화합물 (6) 및 화합물 (1) 에, 개체에 따라서는 화합물 (7) 에 높은 저해 효과가 관찰되었다. 또, 음성 대상의 화합물 (8) 에는 어느 혈장에도 높은 저해 효과가 관찰되지 않았다. 그 중에서도 화합물 (7) 에 높은 저해 효과가 관찰되고 또한 화합물 (8) 에 높은 저해 효과가 관찰되지 않은 혈청을 갖는 BALB/c 마우스 및 BDF1 마우스로부터 각각 1 개체를 선택하고, 림프절 및 비장을 채취하여 하이브리도마 제조에 사용하였다.
v) 하이브리도마 제조
iv) 에서 선택한 개체의 림프절 세포 및 비장 세포와 마우스 미엘로마를 PEG 법으로 세포 융합하였다. 출현한 하이브리도마의 배양 상청을 사용하여 항체 산생 하이브리도마의 스크리닝을 실시하였다.
vi) 항원 단백질 (2) 에 대한 특이적 결합 평가
항원 단백질 (2) 를 ELISA 용 이뮤노플레이트에 고상화시키고, 2 배 희석시킨 항체 산생 하이브리도마 상청을 37 ℃ 에서 120 분 반응시켰다. 세정 후, 항 마우스 IgG-HRP 를 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, OPD 용액을 첨가하고, 발색 정지 후에 490 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. OD 값이 0.2 이상인 수치를 나타내는 배양 상청을 산생하는 하이브리도마 11 주를 양성으로서 선택하였다.
vii) 크로스 체크
vi) 에서 양성으로서 선택한 11 주에 대해, 양성 대조로서 화합물 (6), 화합물 (1), B7-H3-ADC(II), B7-H3-ADC(I) 및 B7-H3-ADC(III), 그리고 반응성 확인용 화합물로서 화합물 (8) 및 화합물 (7) 을 사용하여, 저해 (inhibition) ELISA 를 실시하였다. 2 배 희석시킨 vi) 에서 양성으로서 선택한 11 주의 배양 상청에, 양성 대조 및 반응성 확인용 화합물을 최종 농도가 25 ㎍/㎖ 가 되도록 첨가하였다. 4 ℃ 에서 하룻밤 반응시킨 후, 항원 단백질 (2) 를 고상화한 ELISA 용 이뮤노플레이트에 첨가하고, 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, 항 마우스 IgG-HRP 를 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, OPD 용액을 첨가하고, 발색 정지 후에 490 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 항원 단백질 (2) 에 대한 반응성이 높고, 양성 대조에 의한 저해 효과가 관찰된 8 주를 선택하고 일차 클로닝에 제공하였다.
viii) 일차 클로닝, 일차 스크리닝
vii) 에서 선택한 8 주를 한계 희석법으로 클로닝하였다. 하이브리도마를 60 세포/96 구멍 플레이트가 되도록 파종하고, 마우스 흉선 세포를 5 × 106 세포/구멍씩 첨가하고, 10 % FBS 함유 TIL (주식회사 면역 생물 연구소) 을 사용하여 배양하였다. vii) 과 동일한 저해 (inhibition) ELISA 를 실시하고, 특이성이 확인된 8 주 x 6 서브 클론을 선택하였다.
ix) 일차 크로스 체크
viii) 에서 선택한 8 주 x 6 서브 클론의 B7-H3-ADC(II) 및 B7-H3-ADC(I) 에 대한 반응성을 확인하였다. B7-H3 C1 도메인 LotB7_OmJ1 을 immobilized 완충액으로 1 ㎍/㎖ 로 희석시키고, Maxi-Sorp 플레이트에 100 ㎕ 씩 첨가 후, 4 ℃ 에서 하룻밤 고상화하였다. 다음날, 플레이트의 배지를 제거하고, 5 % BSA 함유 PBS 를 180 ㎕ 씩 첨가하고, 실온에서 3 시간 가만히 정지시켰다. 0.05 % Tween20 함유 PBS 로 2 회 세정 후, 0.1 ㎍/㎖ 로 조제한 B7-H3-ADC(II), 및 B7-H3-ADC(I) 을 100 ㎕ 씩 첨가 후, 실온에서 대략 1 시간 가만히 정지시켰다. 0.05 % Tween20 함유 PBS 로 2 회 세정 후, 900 ㎍/㎖ 에서 공비 3 으로 7 단계로 희석시킨 하이브리도마 상청을 50 ㎕ 씩 첨가 후, 실온에서 1 시간 가만히 정지시켰다. 0.05 % Tween20 함유 PBS 로 2 회 세정 후, 5000 배 희석시킨 Peroxidase AffiniPure 염소 항 마우스 IgG, Fcγ Fragment Specific(Jackson Immuno Research LABORATORIES,INC.) 을 100 ㎕ 씩 첨가하고, 실온에서 1 시간 가만히 정지시켰다. 0.05 % Tween20 함유 PBS 로 3 회 세정 후, HRP 기질 (OPD tablet) 을 100 ㎕ 씩 첨가하여 발색 반응을 실시하고, 1M HCl 을 100 ㎕ 씩 첨가하여 발색 반응을 정지시킨 후, ARVO (PerkinElmer 사) 로 450 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 8 주 x 6 서브 클론 모두에 있어서 B7-H3-ADC(II) 및 B7-H3-ADC(I) 에 대한 반응성이 확인되었다. 그 중에서도 반응성이 높았던 4 주 x 6 서브 클론을 일차 검량선 확인에 제공하였다.
x) 일차 검량선 확인
ix) 에서 선택한 4 주 x 6 서브 클론의 B7-H3-ADC(I) (DAR7) 과 B7-H3-ADC(I) (DAR5) 에 대한 반응성을 ELISA 로 확인하였다. AffiniPure 염소 항 마우스 IgG, Fcγ fragment specific(Jackson ImmunoResearch Inc.)을 Coating 완충액으로 1 ㎍/㎖ 로 희석시키고, Maxi-Sorp 플레이트에 100 ㎕ 씩 첨가 후, 4 ℃ 에서 하룻밤 고상화하였다. 다음날, 플레이트의 배지를 제거하고, PBS 로 세정 후에 10 % BSA 함유 PBS 를 100 ㎕ 씩 첨가하고, 37 ℃ 에서 2.5 시간 가만히 정지시켰다. 플레이트의 배지를 제거하고, 하이브리도마 4 주 x 6 서브 클론을 2 % BSA, 0.2 % 폴리소르베이트 20 (이하, 「PS20」 으로 부른다) 함유 PBS 로 10, 25 및 100 ng/㎖ 로 희석시키고, 플레이트에 100 ㎕ 씩 첨가하고, 37 ℃ 에서 1 시간 가만히 정지시켰다. 0.05 % PS20 함유 PBS 로 4 회 세정 후, 2 % BSA, 0.2 % Tween20 함유 PBS 로 B7-H3-ADC(I) (DAR7) 및 B7-H3-ADC(I) (DAR5) 를 1, 2.5, 10, 25, 100, 250 ng/㎖ 로 희석시키고, 플레이트에 100 ㎕ 씩 첨가하고, 37 ℃ 에서 1 시간 가만히 정지시켰다. 0.05 % PS20 함유 PBS 로 4 회 세정 후, 2 % BSA, 0.2 % PS20 함유 PBS 로 7500 배 희석시킨 염소 항 인간 kappa-HRP (Southern Biotechnology Associates, Inc.) 를 100 ㎕ 씩 첨가하고, 실온에서 1 시간 가만히 정지시켰다. 0.05 % PS20 함유 PBS 로 4 회 세정 후, TMB soluble 시약 (ScyTek Laboratories) 를 100 ㎕/웰로 첨가하여 발색 반응을 실시하고, TMB stop 완충액 (ScyTek Laboratories) 를 100 ㎕/웰을 첨가하여 발색 반응을 정지시킨 후, VersaMax (Molecular Devices 사 제조) 로 450 ㎚ 의 흡광도 (reference 650 ㎚) 를 측정하고, 이하 식에 의해 상대 오차를 산출하여, 값이 작은 클론을 선택하였다.
상대 오차 (%) = {(DAR7 의 측정값)/(DAR5 의 측정값) - 1} × 100
그 중에서, 4 주 x 2 서브 클론을 이차 클로닝에 제공하였다.
xi) 이차 클로닝, 스크리닝
x) 에서 선택한 4 주 x 2 서브 클론의 이차 클로닝을 실시하고, 각 클론에서 양성 웰 중에서 3 웰을 선발함으로써 합계 24 클론을 선택하고, 항원 단백질 (2) 에 대한 항체가의 확인을 vi) 과 동일하게 실시하였다. 또한 양성 대조로서 화합물 (6), 화합물 (1), B7-H3-ADC(II), B7-H3-ADC(I) 및 B7-H3-ADC(III), 그리고 반응성 확인용 화합물로서 화합물 (8) 및 화합물 (7) 을 사용하여, vii) 과 동일하게 저해 (inhibition) ELISA 를 실시하였다.
xii) 이차 검량선 확인
xi) 에서 선택한 24 클론 중, 화합물 (1) 과 비교하여 화합물 (7) 에 대한 반응성이 특히 높은 6 클론을 제외한 18 클론에 대해, HER2-ADC(I) (DAR8), HER2-ADC(I) (DAR4), 및 HER2-ADC(I) (DAR2) 에 대한 반응성 및 검량선을 Gyrolab xP workstation (GYROS PROTEIN Technologies) 으로 확인하였다. 캡처 시약은 Biotin-SP-conjugated AffiniPure 염소 항 마우스 IgG, Fcγ specific(Jackson Immuno Research LABORATORIES、INC.)을 사용하고 0.01 % PS20 함유 PBS 로 172.5 nM 으로 조제하였다. 세포 배양 상청은 Rexxip CCS (GYROS PROTEIN Technologies) 로 200 ng/㎖ 로 조제하였다. HER2-ADC(I) (DAR8), HER2-ADC(I) (DAR4), 및 HER2-ADC(I) (DAR2) 은 0.01 % PS20 함유 PBS 로 모두 1000 ng/㎖ 에서 4 배 공비로 6 단계로 희석시켜 조제하였다. 검출 시약은 염소 항 인간 kappa (Southern Biotechnology Associates, Inc.) 를 Alexa Fluor (등록상표) 647 라벨링 키트 (Thermo Fisher Scientific Inc.) 로 표지한 것을 사용하고, Rexxip F 로 10 nM 으로 조제하였다. 상기에 조제한 시약, 세포 배양 상청 및 검량선 시료를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab Bioaffy 200 과 함께 Gyrolab xP workstation 에 세트하고, 4-Step(2xC)-A-D (wizard method) 로 측정하였다. 검량선은 Gyrolab Evaluator Software 를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 부여 ; 반응 (Response)) 로 회귀하였다. 평가한 18 클론은 모두 HER2-ADC(I) 의 DAR 에 의존하지 않고, 또, 주간의 반응성의 차이도 관찰되지 않았기 때문에, 동일 주에서 IgG 농도가 높은 3 클론 (1A3, 8B2, 11B1) 을 선택하고, 소량 생산을 실시하였다.
xiii) ProteinA 정제 항체의 조제와 크로스 체크
xii) 에서 선택한 3 클론 (1A3, 8B2, 11B1) 에 대해, 무혈청 배지 (ASF104(N)) 로 롤러 보틀 배양하고, 배양 상청을 회수 후에 0.45 ㎛ 의 필터로 여과하고 ProteinA 칼럼으로 정제하였다. 항원 단백질 (2) 를 50 ng/well/50 ㎕ 첨가하고 고상화한 ELISA 용 이뮤노플레이트에, ProteinA 정제한 3 클론을 5 ㎍/㎖ 에서 2 배 공비로 10 단계 희석시킨 용액 50 ㎕ 를 첨가하고 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, 항 마우스 IgG-HRP 를 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 세정 후, OPD 용액을 첨가하고, 발색 정지 후에 490 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 어느 ProteinA 정제 항체도 항원 단백질 (2) 와 양호한 반응성을 나타냈다.
xiv) ProteinA 정제 항체의 검량선 확인
xiii) 에서 ProteinA 정제한 3 클론 (1A3, 8B2, 11B1) 에 대해, HER2-ADC(I) (DAR8), 및 HER2-ADC(I) (DAR4), 그리고 B7-H3-ADC(I) (DAR8), 및 B7-H3-ADC(I) (DAR4) 에 대한 반응성을 Gyrolab xP workstation 을 사용하여 확인하였다.
캡처 시약은, ProteinA 정제 후의 3 클론을 EZ-Link NHS-LC-Biotin (Thermo Fisher Scientific Inc.) 으로 비오틴 표지한 것을 사용하고, 0.01 % PS20 함유 PBS 로 700 nM 으로 조제하였다. HER2-ADC(I) (DAR8) 과 HER2-ADC(I) (DAR4) 는 Rexxip HN 으로, 모두 1000 ng/㎖ 에서 4 배 공비로 6 단계로 희석시켜 조제하였다. 검출 시약은 염소 항 인간 kappa (Southern Biotechnology Associates, Inc.) 를 Alexa Fluor (등록상표) 647 라벨링 키트로 표지한 것을 사용하고, Rexxip F 로 10 nM 으로 조제하였다. 조제한 시약 및 항체-약물 콘주게이트 (검량선 시료) 를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab Bioaffy 200 과 함께 Gyrolab xP work station 에 세트하고, 200-3W-001-A (wizard method) 로 측정하였다. 검량선은 Gyrolab Evaluator Software 를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 부여 ; 반응 (Response)) 로 회귀하였다. 클론 1A3 의 검량선을 도 15 에, 클론 8B2 의 검량선을 도 16 에, 클론 11B1 의 검량선을 도 17 에 나타낸다. 어느 클론에 대해서도 HER2-ADC(I) 과의 사이에서 DAR 에 의존하지 않는 반응성을 나타냈다.
또한 캡처 시약으로서, EZ-Link NHS-LC-Biotin 으로 비오틴 표지한 인간 Her2/ErbB2 단백질 (ACROBiosystems), 및 동일하게 비오틴 표지한 B7-H3 C1 도메인을 사용하고, 0.01 % PS20 함유 PBS 로 700 nM 으로 조제하였다. HER2-ADC(I) (DAR8) 및 HER2-ADC(I) (DAR4), 그리고 B7-H3-ADC(I) (DAR8) 및 B7-H3-ADC(I) (DAR4) 에 대해서는 Rexxip HN 으로, 모두 1000 ng/㎖ 에서 4 배 공비로 6 단계로 희석시켜 조제하였다. 검출 시약은 ProteinA 정제 후의 3 클론 (1A3, 8B2, 11B1) 을 DyLight650 (등록상표) 라벨링 키트 (Thermo Fisher Scientific Inc.) 로 표지한 것을 사용하고, Rexxip F 로 10 nM 으로 조제하였다. 조제한 시약 및 항체-약물 콘주게이트의 검량선 시료를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab Bioaffy 200 과 함께 Gyrolab xP workstation 에 세트하고, 200-3W-001-A (wizard method) 로 측정하였다. 검량선은 Gyrolab Evaluator Software 를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 부여 ; 반응 (Response)) 로 회귀하였다. HER2-ADC(I) 과의 반응성에 대해, 클론 1A3 의 검량선을 도 18 에, 클론 8B2 의 검량선을 도 19 에, 클론 11B1 의 검량선을 도 20 에 나타낸다. 또, B7-H3-ADC(I) 과의 반응성에 대해, 클론 1A3 의 검량선을 도 21 에, 클론 8B2 의 검량선을 도 22 에, 클론 11B1 의 검량선을 도 23 에 나타낸다. 어느 클론에 대해서도 HER2-ADC(I) 및 B7-H3-ADC(I) 과의 사이에서 DAR 에 의존하지 않는 반응성을 나타냈다.
이상의 결과로부터, 어느 클론에 대해서도 DAR 그리고 항체 부분의 차이에 의존하지 않고 항체-약물 콘주게이트에 대한 반응성을 나타내고, 또한 캡처 시약과 검출 시약 어느 쪽에도 사용 가능한 것이 확인되었다. 이 중에서 가장 시그널값이 컸던 클론 1A3 을 선택하여, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트의 검출에 사용하는 것으로 하였다.
xv) 마우스 모노클로날 항체의 아이소 타입 결정
xiv) 에서 취득한 클론 1A3 에 관련된 마우스 모노클로날 항체 (이하, 「마우스 항체 1A3」 이라고 부른다) 의 아이소 타입은, 마우스 모노클로날 isotyping test kit (AbD Serotec 사 제조) 에 의해 결정되었다. 그 결과, 아이소 타입은 IgG2b, κ 사슬인 것이 확인되었다.
xvi) 모노클로날 항체의 유전자 클로닝 및 N 말단 아미노산 서열 해석
마우스 항체 1A3 산생 하이브리도마로부터, TRIzol 시약 (LIFE TECHNOLOGIES) 를 사용하여 총 RNA 를 조제하였다. 정제한 마우스 항체 1A3 의 N 말단 아미노산 서열 해석 (Edman 분해법) 을 실시하였다. 또한 항체 유전자 클로닝에 의해, 클론 1A3 의 뉴클레오티드 서열을 해석하였다. 항체 유전자 클로닝의 결과, 중사슬 가변 영역·경사슬 가변 영역 모두 각각 1 종류의 서열이 얻어지고, 정제한 마우스 항체 1A3 의 N 말단 아미노산 서열 해석의 결과와 항체 유전자 클로닝에 의해 얻어진 클론 1A3 의 뉴클레오티드 서열의 N 말단 아미노산 서열은 일치하는 것이 확인되었다.
마우스 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열을 서열 번호 15 에 기재하였다. 서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 19 에 기재된 아미노산 서열은 시그널 서열을 나타내고, 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열은 중사슬 가변 영역을 나타내고, 아미노산 번호 142 내지 477 에 기재된 아미노산 서열은 중사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
마우스 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열을 서열 번호 16 에 기재하였다. 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 20 에 기재된 아미노산 서열은 시그널 서열을 나타내고, 아미노산 번호 21 내지 127 에 기재된 아미노산 서열은 경사슬 가변 영역을 나타내고, 아미노산 번호 128 내지 234 에 기재된 아미노산 서열은 경사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
마우스 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열을 서열 번호 17 에 기재하였다. 서열 번호 17 에 있어서 뉴클레오티드 번호 1 내지 57 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 시그널 서열을 나타내고, 뉴클레오티드 번호 58 내지 423 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 중사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드한다.
마우스 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열을 서열 번호 18 에 기재하였다. 서열 번호 18 에 있어서 뉴클레오티드 번호 1 내지 60 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 시그널 서열을 나타내고, 뉴클레오티드 번호 61 내지 459 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 중사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드한다.
또, CDR 의 해석을 실시하였다.
Abm 의 정의에 의하면, 마우스 항체 1A3 중사슬 가변 영역은, 서열 번호 1 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1 (GFTFSDYGMV), 서열 번호 2 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2 (YISSGSSAIY), 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 (PPRYDVYSAWFAY) 을 보유하고 있고, 마우스 항체 1A3 경사슬 가변 영역은, 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1 (KASQDVGSAVV), 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2 (WASTRHT), 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 (QQYSSYPVT) 을 보유하고 있는 것이 판명되었다.
Chothia 의 정의에 의하면, 마우스 항체 1A3 중사슬 가변 영역은, 서열 번호 7 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1 (GFTFSDY), 서열 번호 8 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2 (SSGSSA), 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 (PPRYDVYSAWFAY) 을 보유하고 있고, 마우스 항체 1A3 경사슬 가변 영역은, 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1 (KASQDVGSAVV), 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2 (WASTRHT), 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 (QQYSSYPVT) 을 보유하고 있는 것이 판명되었다.
Kabat 의 정의에 의하면, 마우스 항체 1A3 중사슬 가변 영역은, 서열 번호 9 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1 (DYGMV), 서열 번호 10 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2 (YISSGSSAIYYADTVKG), 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 (PPRYDVYSAWFAY) 을 보유하고 있고, 마우스 항체 1A3 경사슬 가변 영역은, 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1 (KASQDVGSAVV), 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2 (WASTRHT), 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 (QQYSSYPVT) 을 보유하고 있는 것이 판명되었다.
Imgt (등록상표) 의 정의에 의하면, 마우스 항체 1A3 중사슬 가변 영역은, 서열 번호 11 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1 (GFTFSDYG), 서열 번호 12 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2 (ISSGSSAI), 및 서열 번호 13 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 (ARPPRYDVYSAWFAY) 을 보유하고 있고, 마우스 항체 1A3 경사슬 가변 영역은, 서열 번호 14 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1 (QDVGSA), WAS (트립토판-알라닌-세린) 로 나타내는 트리펩티드로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 (QQYSSYPVT) 을 보유하고 있는 것이 판명되었다.
[실시예 4] 비임상 시험의 혈장 중 농도 측정
실시예 2 에서 취득한 마우스 항체 1A3 을 사용하여, HER2-ADC(I) 의 마우스 혈장 중 농도, 그리고 HER3-ADC(I), TROP2-ADC(I), 및 B7-H3-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정법을 구축하였다. 마우스 항체 1A3 은 검출 시약으로서 DyLight650 (등록상표) 또는 Alexa Fluor (등록상표) 647 표지하여 사용하는 것이 가능하고, 어느 것을 사용해도 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 측정할 수 있다. 또한 DAR 그리고 항체 부분의 차이에 의존하지 않고 검량선을 작성할 수 있고, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도 측정에 사용할 수 있다.
i) HER2-ADC(I)
HER2-ADC(I) 의 마우스 혈장 중 농도 측정법을 Gyrolab xP workstation 으로 구축하였다. 캡처 시약으로서 Biotinylated 마우스 항-(항 HER2 Ab) 이디오타입 Ab (여기서, 「(항 HER2 Ab)」 는, 서열 번호 21 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 22 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체를 나타낸다) (13C1) (IBL) 을 사용하여, 0.1 % PS20 함유 PBS 로 350 nM 으로 조제하였다. 검량선 시료는 Rexxip HN 으로 100 배 희석시킨 마우스 혈장으로 HER2-ADC(I) 의 농도가 0, 0.150, 0.200, 0.600, 1.60, 4.00, 16.0, 40.0, 100, 140 ㎍/㎖ 가 되도록 조제하였다. 검출 시약은 마우스 항체 1A3 을 DyLight650 (등록상표) 라벨링 키트로 라벨화한 것을 사용하고, Rexxip F 로 10 nM 으로 조제하였다. 이들 조제한 시약 및 검량선 시료를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab Bioaffy 200 과 함께 Gyrolab xP workstation 에 세트하였다. 측정 wizard 는 200-3W-002-A(PMT1) 을 사용하였다. 회귀 해석은 Gyrolab Evaluator 3.3.9.175 를 사용하여 5-파라미터 로지스틱 모델로 실시하였다. 검량선을 도 24 에 나타낸다.
총 항체 (항 HER2 항체 및 HER2-ADC(I)) 의 마우스 혈장 중 농도 측정법을 Gyrolab xP workstation 으로 구축하였다. 캡처 시약으로서 Biotinylated 마우스 항-(항 HER2 Ab) 이디오타입 Ab (13C1) (IBL) 을 사용하여, 0.1 % PS20 함유 PBS 로 350 nM 으로 조제하였다. 검량선 시료는 Rexxip HN 으로 100 배 희석시킨 마우스 혈장으로 HER2-ADC(I) 의 농도가 0, 0.150, 0.200, 0.600, 1.60, 4.00, 16.0, 40.0, 100, 140 ㎍/㎖ 가 되도록 조제하였다. 검출 시약은 Alexa Fluor (등록상표) 647 항 인간 IgG, Fcγ Antibode (Jackson Immno Research Laboratories, Inc.) 를 Rexxip F 로 10 nM 으로 조제하였다. 이들 조제한 시약 및 검량선 시료를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab Bioaffy 200 과 함께 Gyrolab xP workstation 에 세트하였다. 측정 wizard 는 200-3W-002-A(PMT1) 을 사용하였다. 회귀 해석은 Gyrolab Evaluator 3.3.9.175 를 사용하여 5-파라미터 로지스틱 모델로 실시하였다.
농도 측정 결과를 표 1 에 나타낸다.
ii) HER3-ADC(I)
HER3-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정법을 Gyrolab xP workstation 으로 구축하고, 밸리데이션을 취득하였다. 캡처 시약으로서 EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin (Thermo Fisher Scientific Inc.) 으로 비오틴 표지한 HER3 (재조합 인간 ErbB-3/HER3 단백질, ACRObiosystems) 을 사용하여, 0.1 % PS20 함유 PBS 로 700 nM 으로 조제하였다. 검량선 시료는 원숭이 혈장으로 HER3-ADC(I) 의 농도가 0, 0.0750, 0.l00, 0.250, 0.750, 2.25, 6.75, 20.0, 38.0, 48.0 ㎍/㎖ 가 되도록 조제한 것을 사용하고, 또한 폴리소르베이트 20 함유 PBS 및 Rexxip AN (GYROS PROTEIN Technologies) 으로 100 배 희석시켰다. 검출 시약은 마우스 항체 1A3 을 Alexa Fluor (등록상표) 647 라벨링 키트로 라벨화한 것을 사용하고, Rexxip F 로 10 nM 으로 조제하였다. 이들 조제한 시약 및 검량선 시료를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab xP workstation 에 세트하였다. 측정 wizard 는 200-3W-002-A(PMT5) 를 사용하였다. 회귀 해석은 Gyrolab Evaluator 3.3.7.171 을 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 : 반응 (Response)) 로 실시하였다. 검량선을 도 25 에 나타낸다.
iii) TROP2-ADC(I)
TROP2-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정법을 Gyrolab xP workstation 으로 구축하고, 밸리데이션을 취득하였다. 캡처 시약으로서 EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin 으로 비오틴 표지한 new hTrop2 (Lot 번호 V35, 다이이치 산쿄 (주)) 를 사용하여, 0.1 % PS20 함유 PBS 로 350 nM 으로 조제하였다. 검량선 시료는 원숭이 혈장으로 TROP2-ADC(I) 의 농도가 0, 0.00750, 0.0100, 0.0250, 0.0750, 0.250, 0.750, 2.50, 7.50, 10.0 ㎍/㎖ 가 되도록 조제한 것을 사용하고, 또한 Rexxip HN (GYROS PROTEIN Technologies) 으로 10 배 희석시켰다. 검출 시약은 마우스 항체 1A3 을 Alexa Fluor (등록상표) 647 라벨링 키트로 라벨화한 것을 사용하고, Rexxip F 로 10 nM 으로 조제하였다. 이들 조제한 시약 및 검량선 시료를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab xP workstation 에 세트하였다. 측정 wizard 는 200-3W-002-A(PMT1) 을 사용하였다. 회귀 해석은 Gyrolab Evaluator 3.3.7.171 을 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 : 반응 (Response)) 로 실시하였다. 검량선을 도 26 에 나타낸다.
iv) B7-H3-ADC(I)
B7-H3-ADC(I) 의 원숭이 혈장 중 농도 측정법을 Gyrolab xP workstation 으로 구축하고, 밸리데이션을 취득하였다. 캡처 시약으로서 EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin (Thermo Fisher Scientific Inc.) 으로 비오틴 표지한 B7-H3 C1 도메인 (Lot 번호 B7_OmJ1, 다이이치 산쿄 (주)) 을 사용하여, 0.1 % PS20 함유 PBS 로 700 nM 으로 조제하였다. 검량선 시료는 원숭이 혈장으로 B7-H3-ADC(I) 의 농도가 0, 0.0750, 0.l00, 0.250, 0.750, 2.25, 6.75, 20.0, 38.0, 48.0 ㎍/㎖ 가 되도록 조제한 것을 사용하고, 또한 폴리소르베이트 20 함유 PBS 및 Rexxip HN (GYROS PROTEIN Technologies) 으로 50 배 희석시켰다. 검출 시약은 마우스 항체 1A3 을 Alexa Fluor (등록상표) 647 라벨링 키트로 라벨화한 것을 사용하고, Rexxip F 로 10 nM 으로 조제하였다. 이들 조제한 시약 및 검량선 시료를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab xP workstation 에 세트하였다. 측정 wizard 는 200-3W-001-A(PMT5) 를 사용하였다. 회귀 해석은 Gyrolab Evaluator 3.3.7.171 을 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 : 반응 (Response)) 로 실시하였다. 검량선을 도 27 에 나타낸다.
[실시예 5] 마우스 항체 1A3 을 사용한 면역 염색
i) 인간 유래 피하 이식 종양을 사용한 염색성의 확인
고도 면역 부전 마우스 (NOG 마우스) 에 인간 유래 종양을 피하 이식한다. 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트 투여 후에 그 종양 조직을 채취하여 파라핀 포매 (包埋) 표본을 제조하고, 마우스 항체 1A3 의 염색성을 검토한다. 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트 미투여의 NOG 마우스로부터 채취한 종양 조직을 음성 대조로 한다. 탈파라핀 및 항원 부활은 Autostainer Link 용 전처리 시스템 (PT Link : DAKO 사 제조), 및 항원 부활액 (Target Retrieval Solution Low pH : DAKO 사 제조) 을 사용하여 실시한다. 그 후의 염색 작업은 자동 염색 장치 (다코 Autostainer Link48 : DAKO 사 제조) 를 사용하여 실시한다. EnVision FLEX WASH 완충액 (DAKO 사 제조) 으로 세정한 후, Peroxidase Block 3 % H2O2 (DAKO 사 제조) 를 첨가하여 인큐베이트하고, EnVision FLEX WASH 완충액으로 세정한다. Protein Block serum free (DAKO 사 제조) 를 첨가하여, 인큐베이트하고, Air blow 로 액을 제거한다. 마우스 항체 1A3 을 REAL Antibody Diluent (DAKO 사 제조) 로 희석시키고, 반응시킨다. EnVision FLEX WASH 완충액으로 세정 후, EnVision+ System-HRP Labelled Polymer 항 마우스 #K4000 (DAKO 사 제조) 을 첨가하고, 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액으로 세정한다.
DAKO Liquid DAB + Substrate Chromogen 시스템을 첨가하여 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액으로 세정한다. EnVision FLEX 헤마톡실린을 첨가하여 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액 및 이온 교환수로 세정한다.
본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트가 투여된 NOG 마우스에 대해 마우스 항체 1A3 은 양호한 염색성을 나타내고, 마우스 항체 1A3 의 농도의 증가에 수반하여 염색 강도가 증가하는 것을 확인한다. 또, 본 발명에 관련된 항체-약물 콘주게이트 미투여의 NOG 마우스에 대해 마우스 항체 1A3 은 염색성을 나타내지 않는 것을 확인한다. 또한, NOG 마우스는 B 세포를 결손하고 있기 때문에, 마우스 유래의 내재성 IgG 에 의한 백그라운드 염색은 관찰되지 않는 것이 알려져 있다 (Ito M, et al. Blood 100(9) : 3175-3182, 2002).
ii) 마우스 항체 1A3 의 특이성 확인
마우스 항체 1A3 을 화합물 (2) 또는 SN-38 로 미리 혼합한 후, 면역 염색에 사용한다. 혼합비는 분자량에 기초하여 항체 1A3 : 화합물 (2) : SN-38 = 0.1 : 0.04 : 0.03 으로 한다. 염색은 i) 과 동일한 방법으로 실시한다.
화합물 (2) 와의 혼합에 의해 마우스 항체 1A3 의 염색성이 소실되는 것을 확인한다. 또, SN-38 과의 혼합에 의해 마우스 항체 1A3 의 염색성은 소실되지 않는 것을 확인한다.
[실시예 6] 토끼 키메라화 항체의 제조
i) 마우스 항체 1A3 의 토끼 키메라화 항체의 디자인
마우스 항체 1A3 의 토끼 키메라화 항체 (이하, 「토끼 키메라화 항체 1A3」 이라고 부른다) 를 이하와 같이 디자인하였다. 토끼 키메라화 항체의 서열은, 토끼의 중사슬 정상 영역 IGHG*02 와 토끼의 경사슬 정상 영역 IGKC2*01 을 IMGT (등록상표) 로부터 참조하고, 클론 1A3 의 각각의 가변 영역에 연결함으로써 설계하였다.
토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열을 서열 번호 19 에 기재하였다. 서열 번호 19 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 19 에 기재된 아미노산 서열은 시그널 서열을 나타내고, 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열은 중사슬 가변 영역을 나타내고, 아미노산 번호 142 내지 464 에 기재된 아미노산 서열은 중사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열을 서열 번호 20 에 기재하였다. 서열 번호 20 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 20 에 기재된 아미노산 서열은 시그널 서열을 나타내고, 아미노산 번호 21 내지 127 에 기재된 아미노산 서열은 경사슬 가변 영역을 나타내고, 아미노산 번호 128 내지 233 에 기재된 아미노산 서열은 경사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
ii) 항체 발현 벡터 pCMA-LK 의 구축
플라스미드 pcDNA3.3-TOPO/LacZ (Invitrogen 사) 를 제한 효소 XbaI 및 PmeI 로 소화하여 얻어지는 약 5.4 kb 의 프래그먼트와, 인간 경사슬 시그널 서열 및 인간 κ 사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 29) 을 갖는 DNA 단편을 In-Fusion Advantage PCR 클로닝 키트 (CLONTECH 사) 를 사용하여 결합하여, pcDNA3.3/LK 를 제조하였다.
pcDNA3.3/LK 로부터 네오마이신 발현 유닛을 제거함으로써 pCMA-LK 를 구축하였다.
iii) 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬 발현 벡터의 구축
토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 19) 을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 30) 을 갖는 DNA 단편을 합성하였다 (GENEART 사). 서열 번호 30 에 있어서 뉴클레오티드 번호 26 내지 82 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 시그널 서열을 나타내고, 뉴클레오티드 번호 83 내지 448 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 중사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드하고, 뉴클레오티드 번호 449 내지 1417 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 정상 영역의 아미노산 서열을 코드한다.
In-Fusion HD PCR 클로닝 키트 (CLONTECH 사) 를 사용하여, 합성한 DNA 단편과 pCMA-LK 를 XbaI 및 PmeI 로 소화하여 경사슬 시그널 서열 및 인간 κ 사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 29) 을 제거한 DNA 단편을 결합함으로써, 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬 발현 벡터를 구축하였다.
iv) 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬 발현 벡터의 구축
토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 20) 을 코드하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 31) 을 갖는 DNA 단편을 합성하였다 (GENEART 사). 서열 번호 31 에 있어서 뉴클레오티드 번호 26 내지 85 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 시그널 서열을 나타내고, 뉴클레오티드 번호 86 내지 406 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 경사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드하고, 뉴클레오티드 번호 407 내지 724 에 기재된 뉴클레오티드 서열은 정상 영역의 아미노산 서열을 코드한다. iii) 과 동일한 방법으로 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬 발현 벡터를 구축하였다.
v) 토끼 키메라화 항체 1A3 의 생산
FreeStyle 293F 세포 (Invitrogen 사) 는 매뉴얼에 따라, 계대, 배양을 실시하였다. 대수 증식기의 2.4 × 109 개의 FreeStyle 293F 세포 (Invitrogen 사) 를 Optimum Growth 5L Flask (Thomson 사) 에 파종하고, FreeStyle293 expression medium (Invitrogen 사) 으로 희석시켜 1.88 × 106 세포/㎖ 로 조제하였다. 40 ㎖ 의 Opti-Pro SFM 배지 (Invitrogen 사) 에 0.48 ㎎ 의 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬 발현 벡터와 0.72 ㎎ 의 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬 발현 벡터와 3.6 ㎎ 의 Polyethyleneimine (Polyscience #24765) 을 첨가하고 조심스럽게 교반하고, 추가로 5 분간 방치한 후에 FreeStyle 293F 세포에 첨가하였다. 37 ℃, 8 % CO2 인큐베이터에서 4 시간, 90 rpm 으로 진탕 배양 후에 1200 ㎖ 의 EX-CELL VPRO 배지 (SAFC Biosciences 사), 18 ㎖ 의 GlutaMAX I (GIBCO 사), 및 60 ㎖ 의 Yeastolate Ultrafiltrate (GIBCO 사) 를 첨가하고, 37 ℃, 8 % CO2 인큐베이터에서 7 일간, 90 rpm 으로 진탕 배양하여 얻어진 배양 상청을 Disposable Capsule Filter (Advantec #CCS-045-E1H) 로 여과함으로써, 토끼 키메라화 항체 1A3 을 포함하는 배양 상청을 얻었다.
vi) 토끼 키메라화 항체 1A3 의 정제
v) 에서 얻어진 배양 상청을 rProtein A 어피니티 크로마토그래피의 1 단계 공정으로 정제하였다. 배양 상청을 PBS 로 평형화한 MabSelectSuRe 가 충전된 칼럼 (GE Healthcare Bioscience 사 제조) 에 어플라이한 후에, 칼럼 용량의 2 배 이상의 PBS 로 칼럼을 세정하였다. 다음으로 2 M 아르기닌염산염 용액 (pH4.0) 으로 용출하여, 항체가 포함되는 획분을 모았다. 그 획분을 투석 (Thermo Scientific 사, Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette) 에 의해 PBS 로의 버퍼 치환을 실시하였다. Centrifugal UF Filter Device VIVASPIN20 (분획 분자량 UF10K, Sartorius 사) 으로 항체를 농축하고, IgG 농도를 2 ㎎/㎖ 이상으로 조제하였다. 마지막에 Minisart-Plus filter (Sartorius 사) 로 여과하고, 토끼 키메라화 항체 1A3 의 정제 샘플을 얻었다.
[실시예 7] 항체-약물 콘주게이트의 제조
i) 항 GPR20 항체-약물 콘주게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2018/135501호에 기재된 제조 방법에 따라, 항 GPR20 항체 (서열 번호 32 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 33 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 35]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
로 나타내는 약물 링커와, 항 GPR20 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 GPR20 항체-약물 콘주게이트 (본 발명에 있어서 「GPR20-ADC(I)」 이라고 칭한다) 를 제조하였다.
ii) 항 CDH6 항체-약물 콘주게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2018/212136호에 기재된 제조 방법에 따라, 항 CDH6 항체 (서열 번호 34 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 35 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 36]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항 CDH6 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 CDH6 항체-약물 콘주게이트 (본 발명에 있어서 「CDH6-ADC(I)」 이라고 칭한다) 를 제조하였다.
[실시예 8] 토끼 키메라화 항체 1A3 을 사용한 면역 염색
i) 인간 유래 피하 이식 종양을 사용한 TROP2-ADC(I) 투여 후의 염색성의 확인
면역 부전 마우스 (누드 마우스) 에 인간 두경부암 세포주 FaDu 를 피하 이식하였다. TROP2-ADC(I) 투여 후에 그 종양 조직을 채취하여 파라핀 포매 표본을 제조하고, 토끼 키메라화 항체 1A3 의 염색성을 검토하였다. 또, 항 TROP2 항체 (서열 번호 25 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 26 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 이하, 「항 TROP2 Ab」 라고 칭한다.) 를 투여한 누드 마우스로부터 채취한 종양 조직을 음성 대조로 하였다. 탈파라핀 및 항원 부활은 Autostainer Link 용 전처리 시스템 (PT Link : DAKO 사 제조) 을 사용하고, 항원 부활액 (Target Retrieval Solution Low pH : DAKO 사 제조) 을 사용하여, 97 ℃ 에서 40 분간 실시하였다. 그 후의 염색 작업은 자동 염색 장치 (다코 Autostainer Link48 : DAKO 사 제조) 를 사용하여 실온에서 실시하였다. EnVision FLEX WASH 완충액 (DAKO 사 제조) 으로 1 회 세정한 후, REAL Peroxidase-Blocking Solution (DAKO 사 제조) 을 첨가하여 5 분간 인큐베이트하고, EnVision FLEX WASH 완충액으로 1 회 세정하였다. Protein Block serum free (DAKO 사 제조) 를 첨가하고, 30 분간 인큐베이트하고, Air blow 로 액을 제거하였다. 토끼 키메라화 항체 1A3 을 REAL Antibody Diluent (DAKO 사 제조) 로 0.1 ㎍/㎖ 로 희석시키고, 30 분간 반응시켰다. EnVision FLEX WASH 완충액으로 3 회 세정 후, EnVision+ System-HRP Labelled Polymer 항 토끼 (DAKO 사 제조) 을 첨가하고, 30 분 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액으로 2 회 세정하였다.
DAKO Liquid DAB+Substrate Chromogen 시스템을 첨가하여 합계 10 분 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액으로 1 회 세정하였다. EnVision FLEX 헤마톡실린을 첨가하여 5 분간 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액 및 이온 교환수로 합계 3 회 세정하였다.
도 35 에 전형적인 염색상을 나타낸다. TROP2-ADC(I) 이 투여된 동물의 피하 종양 조직에 대해 토끼 키메라화 항체 1A3 은 양호한 염색성을 나타내는 한편, 항 TROP2 Ab 가 투여된 동물의 피하 종양 조직에 대해 토끼 키메라화 항체 1A3 은 염색성을 나타내지 않았다.
ii) 인간 유래 피하 이식 종양을 사용한 GPR20-ADC(I) 투여 후의 염색성의 확인
면역 부전 마우스 (누드 마우스) 에 GPR20 과잉 발현 인간 소화관 간질 종양 세포주 GIST-T1/GPR20 을 피하 이식하였다. GPR20-ADC(I) 투여 후에 그 종양 조직을 채취하여 파라핀 포매 표본을 제조하고, 토끼 키메라화 항체 1A3 의 염색성을 검토하였다. 또, GPR20-ADC(I) 비투여 마우스로부터 채취한 종양 조직을 음성 대조로 하였다. i) 과 동일한 방법으로 염색을 실시하였다.
도 36 에 전형적인 염색상을 나타낸다. GPR20-ADC(I) 투여 동물의 피하 종양 조직에 대해 토끼 키메라화 항체 1A3 은 양호한 염색성을 나타내는 한편, GPR20-ADC(I) 비투여 동물의 피하 종양 조직에 대해 토끼 키메라화 항체 1A3 은 염색성을 나타내지 않았다.
[실시예 9] 마우스 항체 1A3 을 사용한 면역 염색
i) 인간 유래 피하 이식 종양을 사용한 CDH6-ADC(I) 투여 후의 염색성의 확인
고도 면역 부전 마우스 (NOG 마우스) 에 담명 세포형 신세포암 환자로부터 채취된 종양 조직을 피하 이식하였다. CDH6-ADC(I) 투여 후에 그 종양 조직을 채취하여 파라핀 포매 표본을 제조하고, 마우스 항체 1A3 의 염색성을 검토하였다. 또, CDH6-ADC(I) 미투여의 NOG 마우스로부터 채취한 종양 조직을 음성 대조로 하였다. 탈파라핀 및 항원 부활은 Autostainer Link 용 전처리 시스템 (PT Link : DAKO 사 제조) 을 사용하여, 항원 부활액 (Target Retrieval Solution Low pH : DAKO 사 제조), 97 ℃ 에서 40 분간 실시하였다. 그 후의 염색 작업은 자동 염색 장치 (다코 Autostainer Link48 : DAKO 사 제조) 를 사용하여 실온에서 실시하였다. EnVision FLEX WASH 완충액 (DAKO 사 제조) 으로 1 회 세정한 후, Peroxidase Block 3 % H2O2 (DAKO 사 제조) 를 첨가하여 5 분간 인큐베이트하고, EnVision FLEX WASH 완충액으로 1 회 세정하였다. Protein Block serum free (DAKO 사 제조) 를 첨가하여, 30 분간 인큐베이트하고, Air blow 로 액을 제거하였다. 마우스 항체 1A3 을 REAL Antibody Diluent (DAKO 사 제조) 로 0.03 ㎍/㎖ ∼ 0.3 ㎍/㎖ 로 희석시키고, 60 분간 반응시켰다. EnVision FLEX WASH 완충액으로 3 회 세정 후, EnVision+ System-HRP Labelled Polymer 항 마우스 #K4000 (DAKO 사 제조) 을 첨가하고, 30 분 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액으로 2 회 세정하였다.
DAKO Liquid DAB+Substrate Chromogen 시스템을 첨가하여 합계 10 분 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액으로 1 회 세정하였다. EnVision FLEX 헤마톡실린을 첨가하여 5 분간 인큐베이트한 후, EnVision FLEX WASH 완충액 및 이온 교환수로 합계 3 회 세정하였다.
도 37 에 전형적인 염색상을 나타낸다. CDH6-ADC(I) 투여 동물에 대해 마우스 항체 1A3 은 양호한 염색성을 나타내고, 마우스 항체 1A3 의 농도의 증가에 수반하여 염색 강도가 증가하였다. 한편, CDH6-ADC(I) 비투여 동물에 대해 마우스 항체 1A3 은 염색성을 나타내지 않았다. 또한, NOG 마우스는 B 세포를 결손하고 있기 때문에, 마우스 유래의 내재성 IgG 에 의한 백그라운드 염색은 관찰되지 않았다 (Ito M, et al. Blood 100(9) : 3175-3182, 2002).
ii) 마우스 항체 1A3 의 특이성 확인
마우스 항체 1A3 을 화합물 (2) 또는 SN-38 과 미리 혼합한 후, 면역 염색에 사용하였다.
또한, 화합물 (2) 는, 식
[화학식 37]
로 나타내는 화합물이다.
SN-38 은, 식
[화학식 38]
로 나타내는 화합물이다.
혼합비는 분자량에 기초하여 마우스 항체 1A3 : 화합물 (2) : SN-38 = 0.1 : 0.04 : 0.03 으로 하였다. 염색은 i) 과 동일한 방법으로 실시하였다.
도 38 에 전형적인 염색상을 나타낸다. 화합물 (2) 와의 혼합에 의해 마우스 항체 1A3 의 염색성은 소실되었지만, SN-38 과의 혼합에서는 마우스 항체 1A3 의 염색성은 소실되지 않았다. 이러한 점에서, 마우스 항체 1A3 이 조직 중의 화합물 (2) 를 특이적으로 인식하고 있는 것이 나타났다.
[실시예 10] 비임상 시험의 혈장 중 농도 측정
GPR20-ADC(I) 의 마우스 혈장 중 농도 측정법을 Gyrolab xP workstation (GYROS PROTEIN Technologies) 으로 구축하였다. 캡처 시약으로서 마우스 항체 1A3 을 라벨링 키트 (ChromaLink Biotin Protein Labeling Kit, Solulink) 로 비오틴 라벨화한 것을 사용하여, 0.1 % PS20 함유 PBS 로 700 nM 으로 조제하였다. 검량선 시료는 마우스 혈장으로 GPR20-ADC(I) 의 농도가, 0, 5, 10, 20, 50, l00, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10000 ng/㎖ 가 되도록 조제한 것을 Rexxip AN (GYROS PROTEIN Technologies) 으로 10 배 희석시켰다. 검출 시약은 마우스 항-(항 GPR20 Ab) (여기서, 「(항 GPR20 Ab)」 는, 서열 번호 32 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 33 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체를 나타낸다) 이디오타입 Ab(71C1)(IBL) 을 DyLight650 (등록상표) 라벨링 키트로 라벨화한 것을 사용하고, Rexxip F (GYROS PROTEIN Technologies) 로 10 nM 으로 조제하였다. 이들 조제한 시약 및 검량선 시료를 96 웰 PCR 플레이트에 넣고, Gyrolab xP workstation 에 세트하였다. Bioaffy200 을 사용하고, wizard 는 200-3W-002-A(PMT1) 로 측정하였다. 회귀 해석은 Gyrolab Evaluator 3.3.9.175 를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 : 반응 (Response)) 로 실시하였다. 검량선을 도 39 에 나타낸다.
[실시예 11] 임상 시험의 혈청 중 농도 측정
ECL 을 사용한 HER2-ADC(I) 의 인간 혈청 중 농도 측정법을 구축하였다. 마우스 항체 1A3 을 High Bind 플레이트 (Meso Scale Diagnostics, LLC : MSD) 에 코팅 후에 플레이트를 세정하였다. 블로킹 완충액 (BSA 가 들어있는 PS20 함유 PBS) 으로 블로킹 후에 0, 200, 400, 800, 1600, 3200, 6400, 12800, 20000 및 25600 ng/㎖ 로 조제한 HER2-ADC(I) 을 어세이 희석액으로 1000 배로 희석시켜 검량선 시료로 하였다. 또한, EZ-Link Sulfo-NHS-LC-LC Biotin (Thermo Fisher Scientific Inc.) 으로 비오틴 표지한 Biotinylated 마우스 항-(항 HER2) 이디오타입 Ab(13C1)(IBL) 과 술포 태그 스트렙토아비딘 (MSD) 을 프리인큐베이트하여 검출 용액을 조제하였다. 검량선 시료 첨가 후에 인큐베이트 및 세정한 플레이트에 검출 용액을 첨가하여, 복합체를 형성시켰다. 4 × Read 완충액 T (MSD) 를 정제수로 2 배 희석시키고, 세정 후의 플레이트에 첨가하고 MSD SECTOR Imager 6000 (컨트롤 소프트 : MSD Discovery Workbench Version 3.0.18) 으로 측정하였다. 회귀 해석은 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 : 1/Response2) 로 실시하였다. 검량선을 도 40 에 나타낸다.
[실시예 12] 마우스 항체 1A3 이 인식하는 화학 구조의 검증
마우스 항체 1A3 이 인식하는 화학 구조를 Gyrolab xP workstation (GYROS PROTEIN Technologies) 을 사용하여 HER2-ADC(I) 의 경합 저해에 의해 검증하였다. 경합 저해용 화합물로는, 화합물 (1), 화합물 (2), 화합물 (7), 화합물 (8), 화합물 (9), 화합물 (10), 화합물 (11), 토포테칸 (Topotecan), 및 루비테칸 (Rubitecan) 을 선정하였다.
또한, 화합물 (1) 은, 식
[화학식 39]
로 나타내는 화합물이다.
화합물 (2) 는, 식
[화학식 40]
으로 나타내는 화합물이다.
화합물 (7) 은, 식
[화학식 41]
로 나타내는 화합물이다.
화합물 (8) 은, 식
[화학식 42]
로 나타내는 화합물이다.
화합물 (9) 는, 식
[화학식 43]
으로 나타내는 화합물이다 (Sugimori M. et al., J Med. Chem. 1994, 3033-3039).
화합물 (10) 은, 식
[화학식 44]
로 나타내는 화합물이다 (미국 특허 제5834476호).
화합물 (11) 은, 식
[화학식 45]
로 나타내는 화합물이다 (Atsumi R. et al., Arzneimittel-Forschung 2001, 253-257).
토포테칸 (Topotecan) 은, 식
[화학식 46]
으로 나타내는 화합물이다.
루비테칸 (Rubitecan) 은, 식
[화학식 47]
로 나타내는 화합물이다.
캡처 시약으로서 마우스 항체 1A3 을 라벨링 키트 (ChromaLink Biotin Protein LABELING Kit, Solulink) 로 비오틴 라벨화한 것을 사용하여, 0.1 % PS20 함유 PBS 로 700 nM 으로 조제하였다. 경합 저해용 화합물인, 화합물 (1), 화합물 (2), 화합물 (7), 화합물 (8), 화합물 (9), 화합물 (10), 화합물 (11), 토포테칸, 및 루비테칸을 각각 DMSO 에 용해 후, 10 % 또는 20 % DMSO in Rexxip HN (GYROS PROTEIN Technologies) 으로 희석시키고, 0, 1 및 100 ㎍/㎖ 로 조제 후에 700 nM 의 마우스 항체 1A3 용액을 등량 첨가하여 혼화하고, 실온·어두운 곳에서 1 시간 이상 반응시켰다. HER2-ADC(I) 은 Rexxip HN 으로, 0, 0.244, 0.977, 3.91, 15.6, 62.5, 250, 1000 ng/㎖ 로 조제하였다. 검출 시약은 마우스 항 (항 HER2 Ab) 이디오타입 Ab(13C1)(IBL) 을 DyLight650 (등록상표) 라벨링 키트로 라벨화한 것을 사용하고, Rexxip F (GYROS PROTEIN Technologies) 로 10 nM 으로 조제하였다. 상기의 용액을 Gyrolab xP workstation 에 세트하고, Gyrolab Bioaffy 200 을 사용하여 200-3W-002-A(PMT5) 로 측정하였다. 회귀 해석은 Gyrolab Evaluator 3.4.0.24 를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델 (가중 : 반응 (Response)) 로 실시하였다. 경합 저해용 화합물의 농도마다 HER2-ADC(I) 의 검량선을 제조하고, HER2-ADC(I) 농도의 250 ng/㎖ 시의 반응 (Respose) 을 화합물 비첨가 (농도 0 ng/㎖) 와 비교한 저해율 (%) 을 산출하였다.
저해율 그래프를 도 41 에 나타낸다. 화합물 (1), 화합물 (2), 화합물 (7), 및 화합물 (9) 는 강한 경합 저해를 나타냈다. 한편, 화합물 (8), 화합물 (10), 화합물 (11), 토포테칸, 및 루비테칸은 경합 저해를 나타내지 않았다. 이 결과로부터, 마우스 항체 1A3 은, 화합물 (1) 의 기본 골격으로 이루어지고 4 위치의 메틸기가 유지된 화학 구조를 특이적으로 인식하는 것이 나타났다.
서열표 프리텍스트
서열 번호 1 : CDRH1
서열 번호 2 : CDRH2
서열 번호 3 : CDRH3
서열 번호 4 : CDRL1
서열 번호 5 : CDRL2
서열 번호 6 : CDRL3
서열 번호 7 : CDRH1
서열 번호 8 : CDRH2
서열 번호 9 : CDRH1
서열 번호 10 : CDRH2
서열 번호 11 : CDRH1
서열 번호 12 : CDRH2
서열 번호 13 : CDRH3
서열 번호 14 : CDRL1
서열 번호 15 : 마우스 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 16 : 마우스 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 17 : 마우스 항체 1A3 중사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열
서열 번호 18 : 마우스 항체 1A3 경사슬 가변 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열
서열 번호 19 : 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 20 : 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 21 : 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 22 : 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 23 : 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 24 : 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 25 : 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 26 : 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 27 : 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 28 : 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 29 : 인간 경사슬 시그널 서열 및 인간 κ 사슬 정상 영역의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열
서열 번호 30 : 토끼 키메라화 항체 1A3 중사슬의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열
서열 번호 31 : 토끼 키메라화 항체 1A3 경사슬의 아미노산 서열을 코드하는 뉴클레오티드 서열
서열 번호 32 : 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 33 : 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 34 : 항 CDH6 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 35 : 항 CDH6 항체 경사슬의 아미노산 서열
SEQUENCE LISTING
<110> DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED
<120> PROTEIN RECOGNIZING DRUG MOIETY OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE
<130> DSPCT-FP1911
<150> JP2018-140912
<151> 2018-07-27
<160> 35
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Gly Met Val
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Ala Ile Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Pro Pro Arg Tyr Asp Val Tyr Ser Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ser Ala Val Val
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Val Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 8
Ser Ser Gly Ser Ser Ala
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 9
Asp Tyr Gly Met Val
1 5
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<213> Mus musculus
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Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
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Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Gly
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Ile Ser Ser Gly Ser Ser Ala Ile
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13
Ala Arg Pro Pro Arg Tyr Asp Val Tyr Ser Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 14
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 14
Gln Asp Val Gly Ser Ala
1 5
<210> 15
<211> 477
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 15
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asp Tyr Gly Met Val Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Met
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Pro Pro Arg Tyr Asp Val Tyr Ser Ala Trp Phe
115 120 125
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr
130 135 140
Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly Asp Thr Thr
145 150 155 160
Gly Ser Ser Val Thr Ser Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Ser Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Leu Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Met Ser Ser Ser
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Ser
210 215 220
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Lys Lys Leu Glu Pro
225 230 235 240
Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Cys Pro Pro Cys Lys Glu Cys
245 250 255
His Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile
260 265 270
Phe Pro Pro Asn Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Thr Pro Lys
275 280 285
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln
290 295 300
Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
305 310 315 320
Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Ile Arg Val Val Ser Thr Leu
325 330 335
Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys
340 345 350
Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys
355 360 365
Ile Lys Gly Leu Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Pro
370 375 380
Ala Glu Gln Leu Ser Arg Lys Asp Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Val
385 390 395 400
Gly Phe Asn Pro Gly Asp Ile Ser Val Glu Trp Thr Ser Asn Gly His
405 410 415
Thr Glu Glu Asn Tyr Lys Asp Thr Ala Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
420 425 430
Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Met Lys Thr Ser Lys Trp Glu
435 440 445
Lys Thr Asp Ser Phe Ser Cys Asn Val Arg His Glu Gly Leu Lys Asn
450 455 460
Tyr Tyr Leu Lys Lys Thr Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 16
<211> 234
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 16
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
20 25 30
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Val Gly Ser Ala Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro
50 55 60
Asp Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly
85 90 95
Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser
100 105 110
Ser Tyr Pro Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
130 135 140
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
165 170 175
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
195 200 205
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
210 215 220
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230
<210> 17
<211> 504
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 17
atggactcca ggctcaattt agttttcctt gtccttattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgaagctgg tggagtctgg gggaggctta gtgcagcctg gagggtcccg gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcagtgac tacggaatgg tgtggattcg acaggctcca 180
gggagggggc tggagtgggt tgcatacatt agtagtggca gtagtgccat ctactatgca 240
gacacagtga aaggccgatt caccatctcc agagacaatc ccaagaacac cctgttcctg 300
caaatgaaca gtctaaggtc tgaggactcg gccatgtatt tctgtgcaag gcccccccgt 360
tatgatgttt actctgcctg gtttgcttac tggggccaag ggactctggt cactgtctct 420
gcagccaaaa caacaccccc atcagtctat ccactggccc ctgggtgtgg agatacaact 480
ggttcctccg tgactctggg atgc 504
<210> 18
<211> 459
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 18
atggagacac attctcaggt ctttgtatac atgttgctgt ggttgtctga tgttgaagga 60
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat ctgtaggaga cagggtcagc 120
atcacctgca aggccagtca ggatgtgggt agtgctgtag tctggtatca acagaaacct 180
gggcactctc ctgacctact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 240
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcacgctca ccattggcaa tgtgcagtct 300
gaagacttgg cagattattt ctgtcagcaa tatagcagct atcctgtcac gttcggaggg 360
gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 420
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtg 459
<210> 19
<211> 464
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 19
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asp Tyr Gly Met Val Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Met
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Pro Pro Arg Tyr Asp Val Tyr Ser Ala Trp Phe
115 120 125
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gln Pro
130 135 140
Lys Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Cys Gly Asp Thr Pro
145 150 155 160
Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Leu Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Thr Leu Thr Asn Gly Val Arg
180 185 190
Thr Phe Pro Ser Val Arg Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Ser Val Thr Ser Ser Ser Gln Pro Val Thr Cys Asn Val Ala
210 215 220
His Pro Ala Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Ala Pro Ser Thr
225 230 235 240
Cys Ser Lys Pro Thr Cys Pro Pro Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Asp Asp Pro
275 280 285
Glu Val Gln Phe Thr Trp Tyr Ile Asn Asn Glu Gln Val Arg Thr Ala
290 295 300
Arg Pro Pro Leu Arg Glu Gln Gln Phe Asn Ser Thr Ile Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Thr Leu Pro Ile Thr His Gln Asp Trp Leu Arg Gly Lys Glu Phe
325 330 335
Lys Cys Lys Val His Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Pro Leu Glu Pro Lys Val Tyr Thr Met
355 360 365
Gly Pro Pro Arg Glu Glu Leu Ser Ser Arg Ser Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Met Ile Asn Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Lys
385 390 395 400
Asn Gly Lys Ala Glu Asp Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Asn Lys Leu Ser Val Pro Thr Ser
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Glu Trp Gln Arg Gly Asp Val Phe Thr Cys Ser Val Met His Glu Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 20
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35 40 45
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85 90 95
Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser
100 105 110
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115 120 125
Asp Pro Val Ala Pro Ser Val Leu Leu Phe Pro Pro Ser Lys Glu Glu
130 135 140
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145 150 155 160
Pro Ser Asp Ile Thr Val Thr Trp Lys Val Asp Gly Thr Thr Gln Gln
165 170 175
Ser Gly Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Ser Pro Glu Asp Asn Thr
180 185 190
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195 200 205
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<210> 21
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-HER2 antibody
<400> 21
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 22
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-HER2 antibody
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 23
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-HER3 antibody
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-HER3 antibody
<400> 24
Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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165 170 175
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180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-TROP2 antibody
<400> 25
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
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Glu Asp Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp
115 120 125
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
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370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 26
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-TROP2 antibody
<400> 26
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
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50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
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Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 27
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-B7-H3 antibody
<400> 27
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 28
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-B7-H3 antibody
<400> 28
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
50 55 60
Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser
100 105 110
Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 29
<211> 449
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
gcctccggac tctagagcca ccatggtgct gcagacccag gtgttcatct ccctgctgct 60
gtggatctcc ggcgcgtacg gcgatatcgt gatgattaaa cgtacggtgg ccgccccctc 120
cgtgttcatc ttccccccct ccgacgagca gctgaagtcc ggcaccgcct ccgtggtgtg 180
cctgctgaat aacttctacc ccagagaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct 240
gcagtccggg aactcccagg agagcgtgac cgagcaggac agcaaggaca gcacctacag 300
cctgagcagc accctgaccc tgagcaaagc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg 360
cgaggtgacc caccagggcc tgagctcccc cgtcaccaag agcttcaaca ggggggagtg 420
ttaggggccc gtttaaacgg gggaggcta 449
<210> 30
<211> 1442
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide
<400> 30
ccagcctccg gactctagag ccaccatgaa gcacctgtgg ttctttctgc tgctggtggc 60
cgctcctaga tgggtgctgt ctgaagtgaa gctggtggaa tctggcggcg gactggttca 120
acctggcggc tctagaaagc tgagctgtgc cgccagcggc ttcaccttta gcgattacgg 180
catggtctgg atccggcagg ctcctggaag aggccttgag tgggtcgcct acatcagctc 240
tggaagcagc gccatctact acgccgacac cgtgaagggc agattcacca tcagccggga 300
caaccccaag aataccctgt tcctgcagat gaacagcctg cggagcgagg actccgccat 360
gtacttttgt gcccggcctc ctagatacga cgtgtacagc gcttggtttg cctactgggg 420
ccagggcaca ctggttacag tttctgccgg acagcccaag gctccctccg tttttccact 480
ggctccctgc tgtggcgata cccctagctc tacagtgacc ctgggctgtc tggtcaaggg 540
ctatctgcct gagcctgtga ccgtgacctg gaatagcggc accctgacca acggcgtgcg 600
gacatttcct agcgtcagac agagcagcgg cctgtactct ctgagcagcg tggtgtctgt 660
gaccagcagc tctcagccag tgacctgcaa tgtggcccat cctgccacca acaccaaggt 720
ggacaaaacc gtggctccca gcacctgtag caagcccaca tgtcctccac ctgagctgct 780
cggaggcccc agcgtgttca tctttccacc taagcctaag gacaccctga tgatcagcag 840
aacccctgaa gtgacctgtg tggtggtgga cgtgtcccag gatgatcccg aggtgcagtt 900
cacctggtac atcaacaacg agcaagtgcg gaccgccaga cctcctctga gagagcagca 960
gttcaacagc accatcagag tggtgtccac actgcccatc acacaccagg attggctgcg 1020
gggcaaagaa ttcaagtgca aggtgcacaa caaggccctg cctgctccta tcgagaaaac 1080
catcagcaag gccagaggcc agccactgga acccaaggtg tacacaatgg gccctccaag 1140
agaggaactg agcagcagat ccgtgtctct gacctgcatg atcaacggct tctaccccag 1200
cgacatcagc gtggaatggg agaagaatgg caaggccgag gacaactaca agacaacccc 1260
tgccgtgctg gatagcgacg gcagctactt cctgtacaac aagctgtccg tgcctaccag 1320
cgaatggcag cggggagatg tgtttacctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca 1380
ctacacccag aagtccatca gcaggtcccc aggcaaatga gtttaaacgg gggaggctaa 1440
ct 1442
<210> 31
<211> 749
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide
<400> 31
ccagcctccg gactctagag ccaccatggt tctgcagaca caggtgttca tcagcctgct 60
gctgtggatc tctggcgcct acggcgatat cgtgatgacc cagagccaca agttcatgag 120
caccagcgtg ggcgacagag tgtccatcac ctgtaaagcc agccaggatg tgggctctgc 180
cgtcgtgtgg tatcagcaga agccaggcca ctctcctgac ctgctgatct actgggccag 240
caccagacat accggcgtgc ccgatagatt cacaggctct ggcagcggca ccgacttcac 300
actgacaatc ggcaacgtgc agagcgagga cctggccgat tacttctgcc agcagtacag 360
cagctacccc gtgacatttg gcggaggcac caagctggaa atcaagaggg atcccgtggc 420
tccctccgtg ctgctgtttc ctccaagcaa agaggaactg accaccggca ccgccaccat 480
tgtgtgtgtg gccaacaagt tctaccccag cgacatcacc gtgacctgga aggtggacgg 540
cacaacacag cagagcggca tcgagaacag caagacccct cagagccccg aggacaacac 600
atacagcctg agcagcaccc tgagcctgac aagcgcccag tacaatagcc acagcgtgta 660
cacatgcgag gtggtgcagg gaagcgcctc tcctatcgtg cagtccttca acagaggcga 720
ctgctgagtt taaacggggg aggctaact 749
<210> 32
<211> 472
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-GPR20 antibody
<400> 32
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Tyr Ile Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Lys Tyr Met Gly Phe Ile Asn Pro Gly Ser Gly His Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Thr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Gly Phe Leu Arg Ile Ile Thr Lys
115 120 125
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 33
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-GPR20 antibody
<400> 33
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Thr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser
35 40 45
Val Ser Thr Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Gln Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Gly Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn
100 105 110
Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 34
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-CDH6 antibody
<400> 34
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1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
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50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Glu Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
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225 230 235 240
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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
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275 280 285
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
Claims (51)
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 2 내지 8 의 범위인, 단백질. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, 단백질. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수의 차이에 의해 그 항체-약물 콘주게이트에 대한 인식성이 실질적으로 상이하지 않은, 단백질. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 15 항에 있어서,
a) 서열 번호 1 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 2 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체,
b) 서열 번호 7 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 8 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체,
c) 서열 번호 9 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 10 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는
d) 서열 번호 11 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 12 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 13 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고 서열 번호 14 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, WAS 로 나타내는 트리펩티드로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 16 항에 있어서,
서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 127 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 17 항에 있어서,
마우스 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 17 항에 있어서,
서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 477 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 17 항에 있어서,
키메라 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 17 항에 있어서,
토끼 키메라화 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 17 항에 있어서,
서열 번호 19 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 464 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 20 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 15 항에 있어서,
제 19 항 또는 제 22 항에 기재된 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 15 항에 있어서,
제 19 항 또는 제 22 항에 기재된 항체의 아미노산 서열과 적어도 95 % 의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 15 항에 있어서,
제 19 항 또는 제 22 항에 기재된 항체의 아미노산 서열과 적어도 99 % 의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 15 항에 있어서,
약물에 대한 인식성에 대해, 제 19 항 또는 제 22 항에 기재된 항체와 경합하는 항체인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 1 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 15 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 항체의 항원 결합 단편인 것을 특징으로 하는, 단백질. - 제 27 항에 있어서,
항체의 항원 결합 단편이 Fab, F(ab')2, Fab' 또는 Fv 인, 단백질. - 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 사용하여, 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트의 혈장 중 농도를 정량하는 방법.
- 제 29 항에 있어서,
(1) 항체-약물 콘주게이트의 표적 항원이 고상화된 플레이트에 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트를 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 마커로 표지화된, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 그 복합체와 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 29 항에 있어서,
(1) 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질이 고상화된 플레이트에 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트를 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 그 항체-약물 콘주게이트의 항체 부위를 인식할 수 있고, 마커로 표지화된 제 2 단백질을 그 복합체와 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 사용하여, 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 혈장 중 농도를 정량하는 방법.
- 제 32 항에 있어서,
(1) 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질이 고상화된 플레이트에, 마커로 표지화된 경합 약물의 존재하에서, 혈장 중의 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 사용하여, 항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 그 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 조직 분포를 확인하는 방법.
- 제 34 항에 있어서,
(1) 조직 중의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질과 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, (2) 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 인식할 수 있고, 마커로 표지화된 제 2 단백질을 그 복합체와 접촉시켜, 추가적인 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (3) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 34 항에 있어서,
(1) 조직 중의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물을, 마커로 표지화된 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질과 접촉시켜 복합체를 형성시키는 스텝, 이어서 (2) 그 마커를 검출하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 30 항, 제 31 항, 제 33 항, 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
마커가 형광 물질이고, 그 마커의 검출이 그 마커가 발하는 형광을 감지함으로써 실시되는, 방법. - 제 30 항, 제 31 항, 제 33 항, 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
마커가 효소이고, 그 마커의 검출이 그 효소와 기질의 반응에 의해 생기는 발광 또는 발색을 감지함으로써 실시되는, 방법. - 제 30 항, 제 31 항, 제 33 항, 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
마커가 발광 물질이고, 그 마커의 검출이 전기 화학 반응에 기초하는 그 마커의 발광을 감지함으로써 실시되는, 방법. - 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 코드하는 폴리뉴클레오티드.
- 제 40 항에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제 40 항에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 형질 전환 숙주 세포.
- 제 41 항에 기재된 벡터를 포함하는 형질 전환 숙주 세포.
- 제 42 항 또는 제 43 항에 기재된 숙주 세포를 배양하는 공정, 이어서, 상기 배양 공정에서 얻어진 배양 산물로부터 단백질을 정제하는 공정을 포함하는, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질을 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질, 또는 제 45 항에 기재된 조성물을 포함하는 키트.
- 제 46 항에 있어서,
항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 혈장 중 농도를 정량하기 위한, 키트. - 제 46 항에 있어서,
항체-약물 콘주게이트가 투여된 포유 동물에 있어서의 항체-약물 콘주게이트 및/또는 그 항체-약물 콘주게이트로부터 유리된 약물의 조직 분포를 확인하기 위한, 키트. - 서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 127 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체.
- 제 49 항에 있어서,
서열 번호 15 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 477 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 16 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는, 항체. - 제 49 항에 있어서,
서열 번호 19 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 464 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 20 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는, 항체.
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