CN116507641A - 结合素-4抗体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公开提供与结合素‑4结合的抗体及其抗体片段。此类抗体和抗体片段通过单独使用或是与其他试剂联合以用于治疗癌症。
Description
相关申请的交叉引用
本国际专利申请要求2020年9月4日提交的美国临时专利申请第63/074,864号和2021年3月26日提交的美国临时专利申请第63/166,622号的优先权，其均通过引用整体并入本文。
序列表
本申请包含以ASCII格式通过电子提交的序列表，通过引用其全文并入本文。所述创建于2021年9月3日的ASCII副本，名为“122863_5003_WO_Sequence_Listing.TXT”，大小为48,000字节。
技术领域
本公开涉及与结合素-4(Nectin-4)结合的抗体及其片段。本公开还涉及包含这些抗体的治疗和诊断组合物以及使用该组合物治疗和/或诊断癌症的方法。
背景技术
人结合素(Nectin)家族包含9个同源物(结合素-1至结合素-4和结合素样-1至-5)(Duraivelan等人，Sci Rep，10:9434，2020)。结合素蛋白(结合素-1、结合素-2、结合素-3和结合素-4)是钙非依赖性免疫球蛋白超家族(IgSF)细胞粘附分子，其以同嗜或异嗜反式相互作用以介导在上皮细胞中在粘附连接(adherens junction)处的细胞-细胞粘附。在正常上皮细胞中，粘附连接决定了细胞极性，这是一种在肿瘤发生过程中经常丢失的特性。
结合素-1、-2、-3和-4表达为单程I型糖蛋白，特征是具有共同的结构域排布(organization)，由具有三个串联的免疫球蛋白样结构域/环的细胞外结构域(ECD)组成，所述结构域/环排列为N末端Ig样可变结构域(D1)，之后是两个Ig样恒定结构域(D2和D3)。结合素通过V结构域与V结构域的结合相互作用而彼此相互作用，从而产生支持细胞-细胞粘附的反式异嗜相互作用网络。结合素-3/结合素-1、结合素-3/结合素-2、结合素-1/结合素-4之间的异嗜性相互作用已有报道(Harrison等人，Nat Struct Mol Biol,19(9):906-915,2012)。除了在细胞-细胞粘附中的作用外，结合素还在调节各种生理性的细胞活动、病毒进入和免疫调节中发挥重要作用。
结合素(源自拉丁语“necto”，意思是“结合(to connect)”)通过其ECD的其Ig样V结构域与其他细胞表面分子上的结合素相互作用。结合素首先在同一细胞上结合形成顺式二聚体，然后通过与相邻细胞上的结合素或免疫球蛋白超家族(IgSF)的其他成员形成同嗜性或异嗜性反式二聚体以促进细胞-细胞粘附(Miyoshi等人，Am J Nephrol,27:590,2007)。据报道，异嗜性反式二聚体比同嗜性反式二聚体形成更强的细胞-细胞相互作用。每种结合素的结合特异性不同(例如，结合素-4结合自己和结合素-1)。
结合素家族成员与其他细胞表面分子相互作用的能力显著扩展了它们的相互作用网络。由于结合素家族的几个成员与IgSF的另一成员发生异嗜性反式相互作用，这些成员可以发挥免疫调节功能。已知这些相互作用会影响多种免疫细胞类型的功能，包括自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、树突状细胞(DC)和T淋巴细胞。不仅几个已知的结合素家族伴侣IgSF成员，而且已知一些结合素识别共同的结合伴侣。例如，结合素-2和PVR都识别CD226、TIGIT和结合素-3(Duraivelan等人，Sci Rep,10:9434,2020)。
据报道，结合素-4在各种上皮细胞癌中上调，如乳腺癌(Fabre-Lafay等人，BMCCancer,7:73,2007)、肺癌(Takano等人，Cancer Res,69(16):6694-03,2009)、卵巢癌(Derycke等人，Am J Clin Pathol,5:835-845,2010)、胰腺癌(Nishiwada等人，J Exp ClinCancer Res,34(1):30,2015)、胆囊癌(Zhang等人，Cancer Lett,375:179-189,2016)和胃癌(Zhang等人，Hum Pathol,72:107-116,2018)。这些癌症通常具有结合素-4基因座的拷贝数增加或局灶性扩增(Pavlova等人，Elife,2:e00358,2013)。
最近，越来越多的证据表明结合素有助于肿瘤发生并发挥促进转移的作用。特别是，结合素-4与癌细胞粘附、迁移、增殖和上皮-间质转化有关。据报道，在乳腺癌、胰腺癌和肺癌中，结合素-4的过表达或患者血清中的检测或可溶性结合素-4与肿瘤进展和/或不良生存率有关(Fabre-Lafay等人，BMC Cancer,7:73,2007，Takano等人，Cancer Res,69(16):6694-03,2009，Derycke等人，Am J Clin Pathol,5:835-845,2010，Nishiwada等人，J ExpClin Cancer Res,34(1):30,2015和Lattanzio等人，Oncogenesis,3:e118,2014)。
提供可以单独或与其他试剂联合用于基于抗体的免疫治疗的有效、安全和特异性的抗结合素-4抗体的需求尚未得到满足。
发明内容
本公开通过提供与结合素-4(包括，例如存在于癌细胞表面上的结合素-4)结合的抗结合素-4抗体及其片段解决了上述需求。这些抗体及其片段的特征是独特的CDR序列组、对结合素-4的特异性，可以作为单一疗法或作为与其他抗癌剂的联合疗法用于癌症免疫治疗。更具体地，本公开涉及与人结合素-4结合的抗体，以及其在用于调节(例如，拮抗)定位于肿瘤微环境的细胞中的结合素-4介导的活性中的用途。
根据一些实施方案，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含一组六个互补决定区(CDR)序列，其选自：选自SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13和15的重链(HC)可变区的三个CDR以及选自SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14和16的轻链(LC)可变区的三个CDR，或与SEQ ID NO:1-16中任一个的CDR具有至少90％、95％或99％的序列同一性的其类似物或衍生物，只要该抗体或其片段保留与结合素-4的结合。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含含有CDR1：SEQ ID NO:17、CDR2：SEQ ID NO:18和CDR3：SEQ ID NO:19的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:20、CDR2：SEQ ID NO:21和CDR3：SEQ ID NO:22的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含含有CDR1：SEQ ID NO:23、CDR2：SEQ ID NO:24和CDR3：SEQ ID NO:25的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:26、CDR2：SEQ ID NO:27和CDR3：SEQ ID NO:28的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含含有CDR1：SEQ ID NO:29、CDR2：SEQ ID NO:30和CDR3：SEQ ID NO:31的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:32、CDR2：SEQ ID NO:33和CDR3：SEQ ID NO:34的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含含有CDR1：SEQ ID NO:35、CDR2：SEQ ID NO:36和CDR3：SEQ ID NO:37的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:38、CDR2：SEQ ID NO:39和CDR3：SEQ ID NO:40的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含含有CDR1：SEQ ID NO:41、CDR2：SEQ ID NO:42和CDR3：SEQ ID NO:43的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:44、CDR2：SEQ ID NO:45和CDR3：SEQ ID NO:46的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含含有CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:48和CDR3：SEQ ID NO:49的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51和CDR3：SEQ ID NO:52的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含含有CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:53和CDR3：SEQ ID NO:54的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:55、CDR2：SEQ ID NO:56和CDR3：SEQ ID NO:52的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含含有CDR1：SEQ ID NO:57、CDR2：SEQ ID NO:58和CDR3：SEQ ID NO:59的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51和CDR3：SEQ ID NO:60的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含选自SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13和15的可变重链序列、或与SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13或15具有至少90％、95％或99％的序列同一性的其类似物或衍生物，只要该抗体或其片段保留与结合素-4的结合。
在其他实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含选自SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14和16的可变轻链序列，或与SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14或16具有至少90％、95％或99％的序列同一性的其类似物或衍生物，只要该抗体或其片段保留与结合素-4的结合。
在其他实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含选自SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13和15的可变重链序列以及选自SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14和16的可变轻链序列。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含选自以下组合的可变重链序列和可变轻链序列：
(a)包含SEQ ID NO:1的可变重链序列和包含SEQ ID NO:2的可变轻链序列；
(b)包含SEQ ID NO:3的可变重链序列和包含SEQ ID NO:4的可变轻链序列；
(c)包含SEQ ID NO:5的可变重链序列和包含SEQ ID NO:6的可变轻链序列；
(d)包含SEQ ID NO:7的可变重链序列和包含SEQ ID NO:8的可变轻链序列；
(e)包含SEQ ID NO:9的可变重链序列和包含SEQ ID NO:10的可变轻链序列；
(f)包含SEQ ID NO:11的可变重链序列和包含SEQ ID NO:12的可变轻链序列；
(g)包含SEQ ID NO:13的可变重链序列和包含SEQ ID NO:14的可变轻链序列；以及
(h)包含SEQ ID NO:15的可变重链序列和包含SEQ ID NO:16的可变轻链序列。
在一些实施方案中，提供了包含共价连接至细胞毒性剂的与结合素-4结合的抗体或其片段的免疫偶联物，其中该抗体或其片段包含选自以下组合的可变重链序列和可变轻链序列：
(a)包含SEQ ID NO:1的可变重链序列和包含SEQ ID NO:2的可变轻链序列；
(b)包含SEQ ID NO:3的可变重链序列和包含SEQ ID NO:4的可变轻链序列；
(c)包含SEQ ID NO:5的可变重链序列和包含SEQ ID NO:6的可变轻链序列；
(d)包含SEQ ID NO:7的可变重链序列和包含SEQ ID NO:8的可变轻链序列；
(e)包含SEQ ID NO:9的可变重链序列和包含SEQ ID NO:10的可变轻链序列；
(f)包含SEQ ID NO:11的可变重链序列和包含SEQ ID NO:12的可变轻链序列；
(g)包含SEQ ID NO:13的可变重链序列和包含SEQ ID NO:14的可变轻链序列；以及
(h)包含SEQ ID NO:15的可变重链序列和包含SEQ ID NO:16的可变轻链序列。
在一些实施方案中，提供了包含共价连接至细胞毒性剂的与结合素-4结合的抗体或其片段的免疫偶联物，其中该抗体包含(a)含有CDR1：SEQ ID NO:17、CDR2：SEQ ID NO:18和CDR3：SEQ ID NO:19的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:20、CDR2：SEQ ID NO:21和CDR3：SEQ ID NO:22的轻链可变区；(b)含有CDR1：SEQ ID NO:23、CDR2：SEQ ID NO:24和CDR3：SEQ ID NO:25的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:26、CDR2：SEQ ID NO:27和CDR3：SEQ ID NO:28的轻链可变区；(c)含有CDR1：SEQ ID NO:29、CDR2：SEQ ID NO:30和CDR3：SEQ ID NO:31的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:32、CDR2：SEQ ID NO:33和CDR3：SEQ ID NO:34的轻链可变区；(d)CDR1：SEQ ID NO:35、CDR2：SEQ ID NO:36和CDR3：SEQ ID NO:37；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:38、CDR2：SEQ ID NO:39和CDR3：SEQ ID NO:40的轻链可变区；和/或(e)含有CDR1：SEQ ID NO:41、CDR2：SEQ ID NO:42和CDR3：SEQ ID NO:43的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:44、CDR2：SEQ ID NO:45和CDR3：SEQ ID NO:46的轻链可变区；和/或(f)含有CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:48和CDR3：SEQ IDNO:49的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51和CDR3：SEQ IDNO:52的轻链可变区；和/或(g)含有CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:53和CDR3：SEQID NO:54的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:55、CDR2：SEQ ID NO:56和CDR3：SEQID NO:52的轻链可变区或(h)含有CDR1：SEQ ID NO:57、CDR2：SEQ ID NO:58和CDR3：SEQ IDNO:59的重链可变区；和/或含有CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51和CDR3：SEQ IDNO:60的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体及其抗体片段包含表1中公开的一种或多种重链可变区CDR和/或表2中公开的一种或多种轻链可变区CDR。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段单独或组合地表现出以下结构和功能特征中的一种或多种：(a)对人结合素-4具有特异性、(b)不结合人结合素-1、人结合素-2或人结合素-3，(c)与在结合素-4的N末端Ig样V结构域中的表位结合，(d)在与结合素-4结合后，从结合素-4阳性细胞的表面内化，(e)与食蟹猴结合素-4发生交叉反应；(f)与大鼠和/或鼠结合素-4发生交叉反应，(g)破坏人结合素-4/结合素-1结合相互作用，(h)破坏人结合素-4/TIGIT结合相互作用，(i)减少在人肿瘤细胞上结合素-4的细胞表面蛋白表达的水平，或(j)指导表达内源水平的结合素-4的人细胞的ADCC。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其片段特异性结合表达内源水平的结合素-4的人细胞、和/或结合经工程化以过表达结合素-4的宿主细胞，并且不显示与人结合素-1、结合素-2或结合素-3的细胞外结构域结合(例如，特异性结合)。
在一些实施方案中，结合素-4抗体或抗体片段以低于100nM的亲和力与人结合素-4结合。
在一些实施方案中，结合素-4抗体或抗体片段与结合素-4的N末端Ig样V结构域中的表位结合。在可替选的实施方案中，结合素-4抗体或抗体片段与结合素-4的Ig样C结构域中的表位结合。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体特异性结合肿瘤细胞表面出现的人结合素-4，并诱导结合素-4的内化。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体特异性结合出现在肿瘤细胞表面的人结合素-4，指导ADCC介导的对肿瘤细胞的杀伤。
在一些实施方案中，结合素-4抗体或抗体片段与食蟹猴结合素-4以EC50<5nM发生交叉反应性结合。在其他实施方案中，结合素-4抗体或抗体片段结合人和食蟹猴结合素-4，以相等或更低的结合亲和力与大鼠和/或鼠结合素-4发生交叉反应性结合。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段阻断，包括部分阻断人结合素-4/结合素-1的结合相互作用。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段阻断，包括部分阻断人结合素-4/TIGIT(具有Ig和ΤΠΜ结构域的T细胞免疫受体)的结合相互作用。
在一些实施方案中，将抗结合素-4抗体或其抗体片段掺入免疫偶联物中，所述免疫偶联物包含与一种或多种细胞毒性剂偶联的抗结合素-4抗体或其抗体片段，所述细胞毒性剂如化疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如，细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白质毒素，酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素(即放射性偶联物)。
在一些实施方案中，结合素-4抗体是单克隆抗体。本公开提供非人亲本(例如，小鼠)抗结合素-4抗体及其抗体片段以及其使用方法。本领域技术人员将认识到该公开的抗体可以针对预期用途进行修饰，如转换成嵌合抗体或进行人源化以用作人治疗性抗体或片段。在可替选的实施方案中，结合素-4抗体是双特异性抗体。
一般而言，人源化的结合素-4抗体或其片段可以包含基本上至少一个、通常是两个可变结构域的全部，其中所有、或基本上所有的高变环对应于本文公开的亲本鼠抗结合素-4抗体公开的高变环，所有的、或基本上所有的框架(FR)区都源自合适的人共有免疫球蛋白序列。人源化抗体或其片段可以任选地包含人免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。例如，本公开包括N4_mAb 6抗体的任何人源化版本(包含源自SEQ ID NO:11中提供的VH序列和SEQ ID NO:12中提供的VL序列的CDR区)、N4_mAb 7抗体的任何人源化版本(包含源自SEQ ID NO:13中提供的VH序列和SEQ ID NO:14中提供的VL序列的CDR区)和N4_mAb 8抗体的任何人源化版本(包含源自SEQ ID NO:15中提供的VH序列和SEQ ID NO:16中提供的VL序列的CDR区)。
在一些实施方案中，结合素-4抗体或抗体片段是重组抗体(例如，嵌合抗体、人源化抗体或双特异性抗体)，包含六(6)个CDR，其全部源自本文公开的单个抗结合素-4抗体的VH或VL结构域。例如，结合剂可以包含抗结合素-4抗体(称为“N4_mAb 1”)的全部六个CDR区。在代表性示例中，抗体或其抗体片段可以包含SEQ ID NO:17-19和SEQ ID NO:20-22的氨基酸序列，其代表本文称为“N4_mAb 1”的鼠抗人结合素-4抗体的可变重链区的CDR1、CDR2和CDR3以及可变轻链区的CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，结合素-4抗体是全长抗体。在一些实施方案中，抗结合素-4抗体是抗体片段。在进一步的实施方案中，抗体片段选自：Fab、Fab'、F(ab’)2、Fd、Fv、scFv和scFv-Fc片段、单链抗体、微型抗体和双抗体。
结合素-4抗体及其抗体片段可以用于治疗癌症。这种用于治疗或癌症的方法可以包括向需要其的受试者施用包含结合素-4抗体或其抗体片段的组合物或制剂。例如，结合素-4抗体或其抗体片段可以单独施用(例如，作为单一疗法)、或与其他免疫治疗剂和/或化学疗法组合施用。在具体实施方案中，结合素-4抗体或其片段用于制备适合介导杀死表达结合素-4的癌细胞的ADC。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解前述发明内容以及以下本公开的具体实施方式。出于阐明本公开的目的，图中所示的是目前优选的实施方案。然而，应当理解本公开不限于所示的精确安排、实施例和手段。
图1提供了鼠抗结合素-4抗体的VH和VL结构域的氨基酸序列及其各自的CDR序列(Kabat编号)。提供了序列标识符，在可变结构域序列中对CDR加上下划线。
图2显示了通过ELISA测量的嵌合结合素-4抗体与重组结合素-4(细胞外结构域)的结合。
图3A和图3B显示结合素-4抗体与表达结合素-4的细胞的结合。图3A显示了嵌合结合素-4抗体与异位表达人结合素-4的CHO-结合素-4细胞的结合。图3B显示嵌合结合素-4抗体与SKBR3细胞的结合。SKBR3是内源性表达结合素-4的人乳腺癌细胞系。
图4A和图4B表明结合素-4抗体诱导结合素-4依赖性抗体内吞作用。图4A显示在异位表达人结合素-4的CHO-结合素-4细胞中的嵌合结合素-4抗体的内吞作用(通过间接细胞杀伤表现)。图4B显示嵌合结合素-4抗体对SKBR3细胞的内吞作用。SKBR3是内源性表达结合素-4的人乳腺癌细胞系。
图5A和图5B显示在T47D细胞中结合素-4抗体内化的动力学和一致的(conincidental)膜结合素-4水平。T47D是内源性表达结合素-4的人乳腺癌细胞系。图5A显示了结合素-4抗体的内化动力学。图5B显示了在内化的同一时间点测量的膜结合素-4蛋白的相对水平。
图6A和图6B显示了结合素-4抗体诱导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)的能力。图6A显示了T47D中结合素-4抗体的ADCC活性，图6B显示了在SKBR3细胞中的ADCC活性。T47D和SKBR3都是内源性表达结合素-4的人乳腺癌细胞系。
具体实施方式
为了可以更容易地理解本公开，以下特别定义某些技术和科学术语。除非在本文其他地方特别定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
在整个本公开中，将使用以下缩写：
mAb或Mab或MAb——单克隆抗体。
CDR——互补决定区。
VH或VH——重链可变区。
VL或VL——轻链可变区。
FR——抗体框架区。
术语“结合素-4”(N4)或“结合素-4蛋白”包括人结合素-4，特别是结合素-4的天然序列多肽、同种型、嵌合多肽、所有同源物、片段和前体。以NCBI参考序列提供人、食蟹猴、大鼠和鼠(murine)结合素-4的氨基酸序列：NP_112178.2(人)(SEQ ID NO:61)、XP_005541277.1(食蟹猴(SEQ ID NO:62)、NP_001102546.1(大鼠)(SEQ ID NO:63)和NP_082169.2(小鼠)(SEQ ID NO:64)。食蟹猴、大鼠和小鼠中的结合素-4的直系同源物与人蛋白分别具有>99％、～94％和～92％的同源性。
术语“结合素-1”或“结合素-1蛋白”包括人结合素-1(N1)，特别是结合素-1的天然序列多肽、同种型、嵌合多肽、所有同源物、片段和前体。NCBI参考序列NP_002846.3(人)SEQID NO:65中提供了人结合素-1的氨基酸序列。
如本文所用，术语“TIGIT”是指“具有Ig和ΤΠΜ结构域的T细胞免疫受体”，是免疫球蛋白的PVR(脊髓灰质炎病毒受体)家族的成员，其结合至PVR/CD 155、结合素-2/CD112和结合素-4(Reches等人，J Immunotherapy Cancer,8:e000266,2020)。TIGIT也称为TIGIT、WUCAM、Vstm3和Vsig9。除非另有说明或从上下文中清楚指出，本文对TIGIT的引用是指人TIGIT。
术语“免疫球蛋白超家族”(IgSF)是指包含一个或多个免疫球蛋白样(Ig样)结构域的蛋白质超家族。大多数IgSF蛋白定位在细胞表面，或在细胞的识别、结合或粘附过程中分泌和发挥作用。在人基因组中编码约500种非抗体、非T细胞受体(TCR)IgSF蛋白。大多数IgSF成员是I型跨膜蛋白，通常由细胞外结构域、单个跨膜结构域和细胞质内的尾部组成，细胞外结构域包含一个或多个Ig样结构域(可变(V)结构域或恒定(C)结构域)。
本文所用的术语“抗体”以最广义使用，包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。
示例性抗体(如IgG)包含两条重链和两条轻链。每条重链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。VH和VL区可以进一步细分为高变区(称为互补决定区(CDR))，其间散布有更保守的区，称为框架区(FR)。每个VH和VL由3个CDR和4个FR组成，按以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
高变区通常包含以下氨基酸残基：轻链可变区中的约氨基酸残基24-34(LCDR1；“L”表示轻链)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)以及在重链可变区中的约31-35B(HCDR1；“H”表示重链)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；Kabat等人，SEQUENCES OF PROTEINS OFIMMUNOLOGICAL INTEREST，第五版Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.(1991)和/或形成高变环的那些残基(例如，轻链可变区中的残基26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)以及重链可变区中的26-32(HCDR1)、53-55(HCDR2)和96-101(HCDR3)；Chothia和Lesk(1987)J.Mol.Biol.196：901-917)。
本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，例如，构成群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了可能的变体抗体，例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生的(这些变体通常以少量存在)。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂的每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰词“单克隆”表示从基本上同质的抗体群体中获得的抗体的特性，不应被解释为需要通过任何方法产生抗体。例如，根据本公开使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤法、重组DNA法、噬菌体展示法和利用含有全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，在本文中描述这些方法和制备单克隆抗体的其他示例性方法。
术语“嵌合”抗体是指重组的抗体，其中重链和/或轻链的部分与源自特定物种的、或属于特定抗体类别或亚类的抗体中相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段(只要其表现出期望的生物活性)。此外，可以进行互补决定区(CDR)接枝以改变抗体分子的某些特性，包括亲和力或特异性。通常，可变结构域是从实验动物(如啮齿动物)的抗体(“亲本抗体”)中获得的，而恒定结构域序列是从人抗体中获得的，因此所得的嵌合抗体可以指导在人受试者中效应功能，并且与嵌合抗体所源自的亲本(例如，小鼠)抗体相比，较少可能地引起不利的免疫反应。
术语“人源化抗体”是指经工程化以在重链和/或轻链的可变区中包含一个或多个人框架区以及非人(例如，小鼠、大鼠或仓鼠)互补决定区(CDR)的抗体。在某些实施方案中，除CDR区外，人源化抗体包含完全为人的序列。与非人源化抗体相比，人源化抗体对人的免疫原性通常较低，因此在某些情况下可提供治疗益处。本领域技术人员将了解人源化抗体，也将了解用于其产生的合适技术。参见例如，Hwang,W.Y.K.,等人，Methods 36:35，2005；Queen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:10029-10033,1989；Jones等人，Nature,321:522-25,1986；Riechmann等人，Nature,332:323-27,1988；Verhoeyen等人；Science,239:1534-36,1988；Orlandi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86:3833-37，1989；美国专利第5,225,539；5,530,101；5,585,089；5,693,761；5,693,762；6,180,370号；和Selick等人，WO90/07861，其每一篇均通过引用其整体并入本文。
“人抗体”是具有与人产生的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列的抗体，和/或已经使用本领域技术人员已知的制备人抗体的任何技术制备的抗体。人抗体的该定义特异性地排除了包含非人抗原结合的残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人抗体，包括在Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss,第77页(1985)；Boerner等人，J.Immunol，147(I)：86-95(1991)描述的方法。还参见vanDijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol,5:368：-74(2001)。可以通过将抗原施用至转基因动物以制备人抗体，所述转基因动物已被修饰以响应抗原挑战而产生此类抗体，但该转基因动物的内源性基因座已失效，例如，免疫的HuMab小鼠(参见，例如，关于HuMab小鼠的Nils Lonber等人，1994,Nature 368：856-859、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645、WO 92/03918和WO 01/09187)、xenomice(参见，例如关于XENOMOUSETM技术的美国专利第6,075,181和6,150,584号)或Trianni小鼠(参见，例如WO 2013/063391、WO2017/035252和WO 2017/136734)。
抗体的“类别(class)”是指其重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。抗体主要有五类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中若干可进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
术语抗体的“抗原结合结构域”(或简称为抗体的“结合结构域”)或类似术语指保留特异性结合抗原复合物的能力的抗体的一个或多个片段。包含在术语抗体的“抗原结合部分”中的结合片段的示例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)；(vi)分离的互补决定区(CDR)和(vii)两个或更多个分离的CDR的组合，其可以任选地通过合成接头连接。
抗体的“可变结构域”(V结构域)介导结合并赋予特定抗体的抗原特异性。然而，可变性并未均匀分布在可变结构域的110个氨基酸跨度中。取而代之的是，V区由称为框架区(FR)的15-30个氨基酸的相对不变的延伸组成，由本文称为“高变区”或CDR的每个长度为9-12个氨基酸的极端可变的较短区隔开。如本领域技术人员将理解的，CDR的准确编号和放置在不同编号系统中可以不同。然而，应当理解可变重链序列和/或可变轻链序列的公开包括相关CDR的公开。因此，每个可变重链区的公开是vhCDR(例如vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3)的公开，每个可变轻链区的公开是vlCDR(例如，vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)的公开。
本文所用术语“互补决定区”或“CDR”是指主要负责介导特异性抗原识别的重链和轻链多肽的可变区内的短多肽序列。每个VL和每个VH中各有三个CDR(称为CDR1、CDR2和CDR3)。除非本文另有说明，否则CDR和框架区根据Kabat编号方案注释(Kabat E.A.，等人，1991，Sequences of proteins of Immunological interest，In：NIH出版物第91-3242号，US Department of Health and Human Services,Bethesda,Md)。
在其他实施方案中，抗体的CDR可以根据MacCallum RM等人，(1996)J Mol Biol262：732-745确定，通过引用其整体并入本文，或根据Lefranc M-P,(1999)TheImmunologist 7：132-136和Lefranc M-P等人，(1999)Nucleic Acids Res 27：209-212中描述的IMGT编号系统，每一个都通过引用其整体并入本文。参见，例如，Martin A“ProteinSequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains,"in AntibodyEngineering,Kontermann and Diibel编，第31章，第422-439页，Springer-Verlag,Berlin(2001)，其通过引用全文并入本文。在其他实施方案中，抗体的CDR可根据AbM编号方案确定，其是指AbM高变区，其代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折中(compromise)，并由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件(Oxford Molecular Group，Inc.)使用，其通过引用全文纳入本文。
“框架”或“框架区”或“FR”是指除高变区(HVR)残基以外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。
“人共有框架”是表示人免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常见的氨基酸残基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自可变结构域序列的亚组。通常，序列亚组是如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，NIHPublication 91-3242,Bethesda Md.(1991)，第1-3卷中的亚组。在一个实施方案中，对于VL，亚组是如上文Kabat等人所述的亚组κI。在一个实施方案中，对于VH，亚组是如上文Kabat等人所述的亚组Ill。
“铰链区”通常定义为从人IgG1的216-238(EU编号)或226-251(Kabat编号)的延伸。铰链可以进一步分成三个不同的区，上铰链、中铰链(例如，核心)和下铰链。
本文中的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，其包含至少一部分恒定区。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施方案中，人IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基末端。但是，Fc区的C末端赖氨酸(Lys447)可存在或不存在。除非本文另有说明，Fc区或恒定区的氨基酸残基编号按照EU编号系统，也称为EU指数，描述在Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)。
“阻断”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其结合的抗原的生物活性的抗体。某些阻断抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。
术语“效应功能”，源自抗体Fc区与某些Fc受体的相互作用，包括但不一定限于C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、FcyR介导的效应功能(如ADCC)和抗体依赖性的细胞介导的吞噬作用(ADCP)以及下调细胞表面受体。此类效应功能通常需要Fc区与抗原结合结构域(例如，抗体可变结构域)组合。
与参考抗体“结合相同表位的抗体”是指与参考抗体相比接触一组重叠的抗原氨基酸残基的抗体，或在竞争测定法中以50％或更多地阻断参考抗体与其抗原结合的抗体。例如，可以通过测定与抗原复合的抗体的晶体结构、或通过进行氢/氘交换来确定与抗原接触的抗体的氨基酸残基。在一些实施方案中，位于抗原以内的抗体残基视为与抗原接触。在一些实施方案中，与参考抗体结合相同表位的抗体在竞争测定法中将参考抗体与其抗原的结合阻断50％或更多，并且相反地，参考抗体在竞争测定法中将抗体与其抗原的结合阻断50％或更多。
术语“抗体片段”是指除完整抗体之外的分子，其包含与抗原(所述抗原为完整抗体结合的抗原)结合的完整抗体的一部分。抗体片段的示例包括但不限于Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab)2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段(称为“Fab”片段)和残留的“Fc”片段，这一名称反映了易于结晶的能力。Fab片段由完整的轻(L)链以及重(H)链的可变区结构域(VH)和一条重链的第一恒定结构域(CH1)组成。胃蛋白酶处理抗体产生单个大F(ab)2片段，其大致对应于两个二硫键连接的Fab片段，其具有二价抗原结合活性并且仍能够交联抗原。Fab片段与Fab’片段的不同之处在于，在CH1结构域的羧基末端有额外的几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab’-SH在本文指Fab’，其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离巯基。F(ab’)2抗体片段最初是作为其间有铰链半胱氨酸的Fab’片段对产生的。还已知抗体片段的其他化学偶联。
“Fv”由紧密的非共价结合的一个重链可变区结构域和一个轻链可变区结构域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠产生六个高变环(H链和L链各有3个环)，其为抗原结合提供氨基酸残基并赋予抗体抗原结合特异性。
“单链Fv”也缩写为“sFv”或“scFv”，是包含连接成单个多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选地，sFv多肽进一步包含VH和VL结构域之间的多肽接头，其使sFv能够形成抗原结合期望的结构。有关sFv的综述，参见Plückthun，The Pharmacology ofMonoclonal Antibodies，113卷，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，New York，269-315页(1994)。
术语抗体的“抗原结合结构域”或(或简称为“抗体的结合结构域”)或类似术语指保留特异性结合抗原复合物的能力的抗体的一个或多个片段。包含在术语抗体的“抗原结合部分”中的结合片段的示例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)；(vi)分离的互补决定区(CDR)和(vii)两个或更多个分离的CDR的组合，其可以任选地通过合成接头连接。
术语“多特异性抗体”在最广泛的意义上使用，并特异性地覆盖包含重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)的抗体，其中VH-VL单元具有多表位特异性(即，能够结合一个生物分子上的两个不同表位、或不同生物分子上的每个表位)。这种多特异性抗体包括，但不限于全长抗体、具有两个或更多个VL和VH结构域的抗体、双特异性双抗体和三抗体。“多表位特异性”是指特异性结合相同或不同靶标上两个或更多个不同表位的能力。
“双重特异性(dual specificity)”或“双特异性(bispecificity)”是指特异性结合相同或不同靶标上的两个不同表位的能力。然而，与双特异性抗体相反，双重特异性抗体具有氨基酸序列相同的两个抗原结合臂，并且每个Fab臂能够识别两个抗原。双重特异性允许抗体作为单个Fab或IgG分子与两种不同抗原以高亲和力相互作用。根据一个实施方案，IgG1形式的多特异性抗体以5μM至0.001pM、3μM至0.001pM、1μM至0.001pM、0.5μM至0.001pM或0.1μM至0.001pM的亲和力结合每个表位。“单特异性”是指仅结合一个表位的能力。多特异性抗体可以具有与完整免疫球蛋白分子相似的结构，并包括Fc区，例如IgG的Fc区。此类结构包括，但不限于IgG-Fv、IgG-(scFv)2、DVD-Ig、(scFv)2-(scFv)2-Fc和(scFv)2-Fc-(scFv)2。在IgG-(scFv)2的情况下，scFv可以连接到重链或轻链的N末端或C末端。
如本文所用，术语“双特异性抗体”是指对至少两种不同抗原具有结合特异性的单克隆抗体，通常是人或人源化抗体。在本公开中，结合特异性中的一种可以针对结合素-4，另一种可以针对任何其他抗原，例如针对细胞表面蛋白、受体、受体亚基、组织特异性抗原、病毒衍生蛋白、病毒编码的包膜蛋白、细菌衍生蛋白或细菌表面蛋白等。
如本文所用，术语“双抗体”指包含两条多肽链的二价抗体，其中每条多肽链包含通过接头连接的VH和VL结构域，所述接头太短(例如，由五个氨基酸组成的接头)以至于不允许同一肽链上的VH和VL结构域在分子内结合。这种构型迫使每个结构域与另一条多肽链上的互补结构域配对，从而形成同二聚体结构。因此，术语“三抗体”是指包含三条肽链的三价抗体，每条肽链包含通过接头连接的一个VH结构域和一个VL结构域，所述接头过分短(例如，由1-2个氨基酸组成的接头)以至于不允许同一肽链内的VH和VL结构域的分子内结合。
当用于描述本文公开的各种抗体时，术语“分离的抗体”是指已经从表达它的细胞或细胞培养物中鉴定和分离和/或回收的抗体。分离的抗体或抗体片段可以包括抗体或抗体片段的变体，所述变体具有在抗体或抗体片段的生产、纯化和/或储存期间出现的一个或多个共翻译或翻译后的修饰。其天然环境中的污染物成分是通常会干扰多肽诊断或治疗用途的物质，可以包括酶、激素和其他蛋白质溶质或非蛋白质溶质。在一些实施方案中，将分离的抗体纯化至大于95％或99％的纯度，如通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)方法测定。关于抗体纯度评估方法的综述，参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B 848:79-87,2007。在优选的实施方案中，将抗体纯化至：(1)足以通过使用转杯测序仪获得至少15个残基的N末端或内部氨基酸序列的程度，或(2)在使用考马斯蓝或优选银染色的非还原或还原条件下通过SDS-PAGE达到均质。
关于抗体与靶标分子的结合，术语“特异性结合(specific binding)”或“特异性结合至(specifically binds to)”或“特异于(specific for)”特定多肽或特定多肽靶标上的表位是指可测量地与非特异性相互作用不同的结合。例如，可以通过测定与对照分子的结合相比的分子的结合，来测量特异性结合。例如，可以通过与类似于靶标的对照分子(例如，过量的未标记靶标)竞争，来测定特异性结合。在这种情况下，如果标记靶标与探针的结合被过量的未标记靶标竞争性抑制，则指示特异性结合。如本文所用，术语“特异性结合(specific binding)”或“特异性地结合至(specifically binds to)”或“特异于(specific for)”特定多肽或特定多肽靶标上的表位，可以表现为，例如，分子对于靶标的Kd为10-4M或更低、或者10-5M或更低、或者10-6M或更低、或者10-7M或更低、或者10-8M或更低、或者10-9M或更低、或者10-10M或更低、或者10-11M或更低或者10-12M或更低，或Kd在10-4M至10-6M、或10-6M至10-10M或10-7M至10-9M的范围内。本领域技术人员将理解，亲和力和KD值是负相关。通过低KD值测量对抗原的高亲和力。在一个实施方案中，术语“特异性结合”是指其中分子结合至结合素-4或结合素-4表位而基本上不结合任何其他多肽或多肽表位的结合。
如本文所用，术语“特异性结合结合素-4”是指抗体或抗原结合片段识别和结合出现在正常或恶性细胞的表面上的内源性人结合素-4的能力，而不识别和结合人结合素-1、结合素-2或结合素-3或任何其他人结合素家族同源物。
本文所用的术语“亲和力”是指抗体与表位的结合强度。抗体的亲和力由解离常数Kd给出，定义为[Ab]×[Ag]/[Ab-Ag]，其中[Ab-Ag]是抗体-抗原复合物的摩尔浓度，[Ab]是未结合抗体的摩尔浓度，以及[Ag]是未结合抗原的摩尔浓度。亲和力常数Ka由1/Kd定义。确定mAb亲和力的方法可以见于Harlow等人，Antibodies：A Laboratory Manual,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1988),Coligan等人，编，Current Protocols in Immunology,Greene Publishing Assoc.and WileyInterscience,N.Y.,(1992,1993)和Muller,Meth.Enzymol.92:589-601(1983)，其参考文献通过引用全部并入本文。本领域熟知的一种测定mAb亲和力的标准方法是使用表面等离子体共振(SPR)筛选(例如，通过使用BIAcoreTM SPR分析设备进行分析)。
“表位”是本领域术语，其指抗体与其抗原之间相互作用的一个或多个位点。描述见于(Janeway，C，Jr.，P.Travers等人(2001)，Immunobiology:the immune system inhealth and disease.第II部分，第3-8节，New York,Garland Publishing,Inc.)。“抗体通常只能识别大分子(如蛋白质)表面的一小部分区……[某些表位]可能由来自[抗原]多肽链不同部分的氨基酸组成，这些氨基酸通过蛋白质折叠聚集在一起。这类抗原决定簇被称为构象表位或不连续表位，因为所识别的结构由在抗原氨基酸序列中不连续但在三维结构中聚集在一起的蛋白质的区段组成。相反，由多肽链的单个区段组成的表位被称为连续表位或线性表位”(Janeway,C.Jr.,P.Travers等人(2001)，Immunobiology:the immunesystem in health and disease.第II部分，第3-8节.New York,Garland Publishing,Inc.)。
如本文所用，术语“KD”是指平衡解离常数，其由kd与ka的比率(即，kd/ka)获得，表示为摩尔浓度(M)。抗体的KD值可以使用本领域公知的方法来确定。确定抗体KD的优选方法包括生物层干涉法(BLI)分析(优选使用Fortebio Octet RED装置)、表面等离子共振(优选使用生物传感器系统(如表面等离子共振系统))、或流式细胞术和Scatchard分析。
关于试剂和特定活性(例如，结合细胞、抑制酶活性、激活或抑制免疫细胞)的“EC50”，是指试剂产生其关于这种活性的最大反应或效应的50％的有效浓度。关于试剂和特定活性的“EC100”是指试剂产生其关于这种活性的实质上最大反应的有效浓度。
如本文所用，术语“抗体-药物偶联物”(ADC)是指由重组单克隆抗体通过合成接头共价连接至细胞毒性剂(称为有效载荷)所组成的免疫偶联物。免疫偶联物(抗体-药物偶联物，ADC)是一类高效的基于抗体的癌症治疗剂。ADC由重组单克隆抗体通过合成接头共价连接至细胞毒性剂(称为有效载荷)组成。ADC结合了单克隆抗体的特异性和小分子化疗药物的效力，有助于将高细胞毒性的小分子药物部分直接靶向递送至肿瘤细胞。
如本文所用，术语“内吞作用”是指真核细胞将质膜片段、细胞表面受体和来自细胞外液的组分内化的过程。内吞作用机制包括受体介导的内吞作用。术语“受体介导的内吞作用”是指配体在与其靶标结合后触发膜内陷和收缩、内化并运输到胞质溶胶中、或转移到适当的细胞内区室中的生物学机制。
术语“旁观者效应(bystander effect)”是指靶细胞介导的杀死与抗体药物偶联物靶向的肿瘤细胞相邻的健康细胞。旁观者效应通常是由以下引起的：疏水性细胞毒性药物的细胞外流能够扩散出抗原阳性的靶细胞并进入相邻的抗原阴性的健康细胞。旁观者效应的存在或不存在可以归因于用于产生免疫偶联物的接头和偶联化学的方面。
如本文所用，术语“基于抗体的免疫治疗”和“免疫治疗”用于泛指任何形式的疗法，其依赖于抗结合素-4抗体、包含抗结合素-4抗体或其抗体片段或CDR的双特异性分子、抗原结合结构域或融合蛋白的靶向特异性，以介导对表达结合素-4的细胞进行直接或间接作用。该术语意指包括使用裸抗体、双特异性抗体(包括T细胞接合，NK细胞接合和其他免疫细胞/效应细胞接合形式)、抗体药物偶联物的治疗方法，使用经工程化以包含结合素-4特异性嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T)或NK细胞(CAR-NK)的细胞疗法，和包含结合素-4特异性结合剂的溶瘤病毒，以及通过递送抗结合素-4抗体的抗原结合序列并在体内表达相应抗体片段的基因疗法。
结合素蛋白家族
结合素家族的成员被表达为单程(single-pass)I型糖蛋白，其特征在于共同的结构域排布，由胞外域中的三个Ig样结构域(膜远端IgV结构域之后是两个IgC结构域)、跨膜区和细胞质结构域组成(Samanta等人，Cell Mol Life Sci,72(4):645-658,2015)，其通过衔接蛋白afadin与肌动蛋白细胞骨架结合。
许多病毒利用IgSF成员蛋白以促进病毒的向性运动、附着和随后进入宿主细胞。在结合素家族的几个成员被发现作为细胞粘附分子的生理功能之前，它们被识别为病毒受体。最初，结合素家族的成员被多个小组独立识别为病毒进入受体，并根据观察到的功能命名。结合素-1、-2和-3最开始被描述为与脊髓灰质炎病毒受体(PVR、necl-5、CD155)同源的分子，因此命名为脊髓灰质炎病毒受体相关(PRR)蛋白(结合素1/PRR1/CD111、结合素2/PRR2/CD112和结合素3/PRR3)(Reymond等人，J Biol Chem,276(46):43205-15,2001)，随后分别命名为CD111、CD112和CD113。随后，证明结合素-4识别麻疹病毒血凝素(MV-H)，并作为麻疹病毒进入的上皮细胞受体(Samanta等人，Cell Mol Life Sci,72(4):645-658,2015)。
结合素-4(也称为脊髓灰质炎病毒受体样4，PVRL4)于2001年首次被描述为结合素-1的新配体。更具体地说，结合素-4被描述为结合素家族的afadin相关的成员，其通过V结构域相互作用与结合素-1而不是结合素-2、结合素-3或PVR进行反式相互作用(Reymond等人，J Biol Chem,276(46):43205-15,2001)。
结合素通过首先在细胞表面形成同型顺式二聚体，然后以同嗜性和异嗜性方式在相邻细胞上形成反式二聚体，从而起到细胞粘附分子的作用。每种结合素的结合特异性不同。结合素-4与自身和结合素-1结合(Reymond等人，J Biol Chem,276(46):43205-15,2001,Fabre等人，J Biol Chem,277(30):27006-27013,2002)。细胞-细胞接触被认为是由相邻细胞上的结合素之间的相互作用引发的。随后，钙粘蛋白-连环蛋白复合物被募集到基于结合素的细胞间粘附位点，钙粘蛋白在相邻细胞上发生反式相互作用，从而形成粘附连接(Boylan等人，Oncotarget,8(6):9717-9738,2017)。
结合素蛋白的胞外域具有30％到55％的氨基酸序列同一性。结合素通过其细胞质结构域中的结合基序与肌动蛋白细胞骨架afadin(F-肌动蛋白结合蛋白)相连，参与上皮和内皮接合的组织。在与其他细胞粘附分子(CAM)和信号转导分子的复杂相互作用中，调节多种不同的生理细胞活动，如运动、增殖、存活、分化、极化和病毒进入。
结合素家族成员与其他在哺乳动物中的细胞表面分子相互作用的能力显著扩展了它们的相互作用网络。已知结合素与以下产生顺式相互作用：其他细胞表面膜受体(如血小板衍生的生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、催乳素受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)和整合素(如整合素αvβ3和整合素α6β4)，不仅调节细胞-细胞粘附，还调节细胞迁移、增殖、分化和存活(Kedashiro等人，Sci Rep,9:18997,2019)。
由于与免疫球蛋白超家族的另一个成员的异嗜性反式相互作用，结合素家族的若干成员可以发挥免疫调节功能。已知这些相互作用会影响多种免疫细胞类型的功能，包括自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、树突状细胞(DC)和T淋巴细胞。不仅已知的结合素家族中的若干个与IgSF成员相互作用，而且已知一些结合素识别共同的结合伴侣。例如，结合素-2和PVR都识别CD226、TIGIT和结合素-3(Duraivelan等人，Sci Rep,10:9434,2020)。
使用算法将蛋白质分类为功能相关家族的生物信息学分析预测另外五个IgSF成员CD96(TACTILE)、CD226(DNAM-1)、TIGIT(WUCAM、VSTM3)、CRTAM和CD200在功能和进化上与结合素和结合素样蛋白相关，可以代表结合素家族成员的结合伴侣(Rubinstein等人，Structure,21(5):766-776,2013)。迄今为止，除CD200外，所有这些蛋白质都已被报道与结合素-/结合素样家族的成员结合(Rubenstein等人)。
结合素-4
通过生物信息学搜索使用来自已知的结合素蛋白的胞外域序列以识别相关的序列，首次识别出结合素-4(Reymond等人，J Biol Chem,276(46):43205-15,2001)。人结合素-4是从人气管中克隆出来的，被描述为在正常人组织中具有受限表达模式的抗原。
Reymond及其同事将结合素-4识别为结合素-1的新型配体(Reymond等人，J BiolChem,276(46):43205-15,2001)，基于他们的发现：i)可溶性的嵌合重组结合素-4胞外域(结合素-4-Fc)与表达结合素-1的细胞相互作用，但不与表达PVR/CD155、结合素-2或结合素-3的细胞相互作用，相反，结合素-1Fc与表达结合素-4的细胞结合；ii)结合素-1-Fc将在COS细胞中表达的结合素-4沉淀，和iii)在结合素-4-Fc和结合素-1-Fc可溶性重组蛋白之间观察到彼此之间的体外物理相互作用(Reymond,N等人)。还检测到结合素-4-Fc/结合素-4-Fc相互作用，表明结合素-4具有同嗜性和异嗜性。
人结合素-4基因包含九个外显子，其编码结合素-4粘附受体，是含有510个氨基酸的55.5kDa蛋白质。根据蛋白质知识数据库UniProtKb，结合素-4(Q96NY8)包含N末端信号肽(1-31个氨基酸)、具有三个免疫球蛋白样亚结构域(V-型1、32-144个氨基酸，C2-型1、148-237个氨基酸，C2-型2、248-331个氨基酸)的细胞外结构域(32-349个氨基酸)、跨膜结构域(350-370个氨基酸)和细胞质结构域(371-510个氨基酸)。
据报道，结合素-4的V样结构域足以介导其与结合素-1的反式相互作用，并且膜近端的结合素-4C样结构域有助于增加反式相互作用的亲和力(Fabre等人，J Biol Chem,277(30):27006-27013,2002)。结合素-4和结合素-3在结合素-1的V样结构域中具有共同的结合区(Harrison等人，Nat Struct Mol Biol,19(9):906-915,2012)。
据报道，结合素-4/结合素-1反式相互作用被表位定位于结合素-1的V样结构域的抗结合素-1单克隆抗体(R1.302)所阻断(Reymond等人，J Biol Chem,276(46):43205-15,2001)。随后的出版物证实，特异性针对结合素-4的Ig样V结构域的单克隆抗体阻断了经工程化以过表达人结合素-4的卵巢癌细胞系(NIH:OVCAR5)与结合素-1的粘附(Boylan等人，Oncotarget,8(6):9717-9738,2017)。
靶向结合素-4用于癌症免疫治疗
由于结合素-4在膀胱癌中具有高水平的mRNA表达，因此将结合素-4确定为使用抑制消减杂交潜在的ADC靶标(Challita-Eid等人，Cancer Res，76(10)：3003-13，2016)。结合素-4最初被描述为肿瘤特异性抗原(TSA)，因为早期出版物报道了结合素-4在人胎盘的内皮细胞中表达受限(Reymond等人，J Biol Chem，276(46):43205-15,2001)，在正常成人组织中缺乏表达，在包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的各种癌组织中重新表达(Fabre-Lafay等人，BMC Cancer,7:73,2007,Takano等人，Cancer Res,69(16):6694-03,2009，Derycke等人，Am J Clin Pathol,5:835-845,2010,Pavlova等人，Elife,2:e00358,2013,Nishiwada等人，J Exp Clin Cancer Res,34(1):30,2015,Challita-Eid等人，CancerRes,76(10):3003-13,2016)。
使用针对人结合素-4的细胞外结构域的鼠抗体(M22-244b3)和正常人体组织标本组(代表36个人体器官)的免疫组织化学(IHC)研究结果表明：在正常组织中以低至中等水平表达比以前报道的更广泛(Challita-Eid等人)，并确定了可以具有增加引发靶标抗结合素-4毒性风险的正常组织。据报道，在人皮肤角质细胞，皮肤附属物(汗腺和毛囊)以及膀胱、胃、乳房、食道和唾液腺(导管)的上皮细胞中存在低水平的弱至中度均匀染色(Challita-Eid等人，Reymond等人，JBiol Chem,276(46):43205-15,2001,Brancati等人，Am J Hum Gen,87:265-273,2010)，表明结合素-4更像是肿瘤-相关抗原(TAA)而不是TSA。
结合素-4在多种癌症中过表达，特别是尿路上皮癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌(Challita-Eid等人，Cancer Res,76(10):3003-13,2016,Fabre-Lafay等人，BMCCancer,7:73,2007，Takano等人，Cancer Res,69(16):6694-03,2009，Derycke等人，Am JClin Pathol,5:835-845,2010)。在代表7种不同适应症(例如，膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌和食道癌)的代表34个肿瘤的人癌症肿瘤微阵列(TMA)中，结合素-4表达的广泛免疫组织化学确定在评估的癌症适应症中，69％的TMA标本对结合素-4呈阳性。在膀胱、乳腺和胰腺肿瘤中观察到结合素-4整体表达的最高频率。在卵巢癌、肺癌、头颈癌和食道癌样本中，具有中度至强染色的结合素-4阳性样本的流行率通常较低(Chalittta-Eid等人)。在癌症中观察到更高的结合素-4表达水平，理论上提供了一个治疗窗口，其特征在于抗结合素-4靶向ADC和基于抗体的免疫治疗具有可接受的安全性特征(Challita-Eid等人，Cancer Res,76(10):3003-13,2016，和Shim等人，Biomolecules,10(3):360,2020)。
上皮癌进展的早期阶段以遗传变化为特征，这些变化赋予在没有细胞外基质锚定的情况下存活和增殖的能力。癌细胞对失去锚定(anchorage)的耐受能力对于癌细胞的存活和肿瘤发生的病理进展(例如，侵入底层间质、渗入血管和作为远端位点的转移性生长)至关重要(Pavlova等人，Elife,2:e00358,2013)。在TL-HMEC(用SV40大T抗原转导的hTERT永生化人乳腺上皮细胞)中，对于使细胞增殖不依赖于基质锚定的基因进行功能增强筛选，识别出结合素-4(Pavlova等人，Elife,2:e00358,2013)。
Pavlova等人进一步报道，结合素-4驱动TL-HMEC快速结合成悬浮的多细胞簇，针对结合素-4细胞外结构域的抗体可以用于破坏观察到的簇形成。在抗结合素-4抗体存在的情况下，细胞聚集被完全消除。类似地，靶向结合素-1的细胞外区的抗体也抑制了结合素-4诱导的细胞聚集。
Pavlova等人进一步证明结合素-4通过与相邻细胞上的结合素-1受体结合(这种相互作用以不依赖于基质附着的方式触发整合素β4/SHP-2/c-Src激活)，从而促使肿瘤细胞相互聚集。Pavlova等人提出一种模型，其中肿瘤特异性细胞-细胞接触，并且通过结合素-4/结合素-1相互作用的信号传导为细胞-基质的信号传导提供替代物，赋予了能够逃避失巢凋亡(即在细胞失去对细胞外基质(ECM)和相邻细胞的附着时诱导细胞凋亡)的存活优势。
在旨在确定构成卵巢癌进展的细胞功能(即细胞粘附、球体形成、迁移和增殖)中结合素-4的生物学显著性的研究结果中，报道了体外数据，表明针对结合素-4的IgV样结构域的mAb几乎完全阻断了卵巢癌细胞对结合素-1的粘附(Boylan等人,Oncotarget,8(6):9717-9738,2017)。Boylan等人注意到，Pavlova在乳腺癌的小鼠异种移植模型中使用了相同的抗结合素-4抗体，观察到与用对照IgG治疗的肿瘤相比，体内肿瘤细胞粘附的破坏和肿瘤生长减少，根据综合结果推测阻断结合素-4细胞粘附可以是抗结合素-4抗体用于癌症免疫治疗的治疗疗效的重要组成部分(Boylan等人)。
报告临床前研究结果的出版物评估使用抗结合素-4ADC作为单一治疗用于治疗表达结合素-4的肿瘤，验证了基于抗结合素-4抗体的免疫治疗剂的临床开发。例如，据报道，AGS-22M6E ADC单一治疗抑制了人膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的四种小鼠异种移植模型中肿瘤的生长。M-Rabet等人随后的出版物证实了结合素-4是原发性和转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗靶标，基于以下观察：使用不同的抗结合素-4抗体制备的ADC(N41 mAb-vcMMAE)(WO 2017/042210)在免疫功能低下的NSG小鼠中开发的三种TNBC模型中，在体外和体内诱导了针对原发性肿瘤、转移性病变和局部复发的完全和持久的反应(M-Rabet等人，Annals of Oncology,28(4):769-776,2017)。
结合素-4/TIGIT
TIGIT属于免疫球蛋白超家族，已知与人结合素家族成员相互作用，包括脊髓灰质炎病毒受体(PVR、或CD155或Necl-5)、PVRL2(CD112或结合素-2)、CD113(结合素-3)(Stanietsky等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，106:17585-63，2009，Yu等人，Nat Immunol,10:48-57,2009,Boles等人，Eur J Immunol，39:695-703，2009)。
TIGIT由大多数NK细胞和多个T细胞亚组(包括记忆T细胞和调节性T细胞)表达(Yu等人(2009)以及在CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上表达(Reches等人，J ImmunotherapyCancer,8:e000266,2020)。在与PVR或结合素-2相互作用后，TIGIT抑制T细胞或NK细胞效应功能的激活。TIGIT对T细胞激活的抑制归因于免疫调节树突状细胞的产生(Yu,X.等人Nat.Immunol.(10)48–57(2009)。PVR是TIGIT、TACTILE和DNAM-1的共同配体。DNAM-1(CD226)是共刺激反受体，与TIGIT二者竞争PVR结合。然而，PVR/受体相互作用的结合亲和力有很大不同，TIGIT对PVR的亲和力高于DNAM-1或TACTILE(Yu等人，2009)。TIGIT对PVR配体结合的优势有利于效应细胞抑制而不是效应细胞共刺激。由于TIGIT在限制抗肿瘤反应方面貌似核心的作用，TIGIT已成为特别有吸引力的癌症治疗靶标。
最近，结合素-4被确定为TIGIT的功能性配体，已发表的数据表明结合素-4/TIGIT相互作用抑制自然杀伤细胞活性(Reches等人，J Immunotherapy Cancer,8:e000266,2020)。Reches等人的出版物还报告说，能够阻断结合素-4/TIGIT相互作用的抗体增强了体外和体内的肿瘤细胞杀伤力(Reches等人和WO 2019/215782)，并推测使用抗结合素-4抗体阻断结合素-4/TIGIT相互作用可以导致特异性和显著诱导针对肿瘤的免疫反应。
抗结合素-4抗体
本公开的抗结合素-4抗体(N4_mAb 1至N4_mAb 8)特异性结合人结合素-4并破坏结合素-4/结合素-1和/或结合素-4/TIGIT结合相互作用。这些抗体及其片段的特征在于独特的CDR序列组、对结合素-4的特异性，可作为单一治疗或与其他抗癌剂组合用于癌症免疫治疗。更具体地，本公开涉及与人结合素-4结合的抗体，以及其用于调节结合素-4介导的定位于肿瘤微环境的细胞活性的用途。
在一些实施方案中，所公开的抗体可以是特异性结合人结合素-4的单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体、或其抗原结合部分。在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段单独或组合地表现出以下结构和功能特征中的一种或多种：(a)对人结合素-4具有特异性，(b)不结合人结合素-1、人结合素-2或人结合素-3，(c)与在结合素-4的N末端Ig样V结构域中的表位结合，(d)在结合之后，从结合素-4阳性细胞的表面内化，(e)与食蟹猴结合素-4发生交叉反应；(f)与大鼠和/或鼠结合素-4发生交叉反应，(g)破坏(包括减少)人结合素-4/结合素-1的结合相互作用(h)破坏(包括减少)人结合素-4/TIGIT的结合相互作用，(i)减少在人肿瘤细胞上的结合素-4的细胞表面蛋白表达的水平，或者(j)指导表达内源水平的结合素-4的人细胞的ADCC。
基于最大结合能力、EC50、细胞表面内化和细胞毒性的体外评估，可以评价本公开的抗结合素-4抗体及其片段是否适合用作基于ADC的靶向抗体或抗体片段用于治疗癌症。在其他实施方案中，本公开的抗结合素-4抗体或其片段可以用于诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性活性CDC，或、和/或阻断在结合素-4/结合素-1或结合素-4/TIGIT轴中的致癌受体信号，或中和分泌的结合素-4。
在一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含具有表1中公开的一组CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的VH。例如，抗结合素-4抗体或其抗体片段可以包含与表1中公开的一个或多个抗结合素-4抗体中的那些CDR对应的一组CDR(例如，N4_mAb 1的CDR)。
在另一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含具有表2中公开的一组CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的VL。例如，抗结合素-4抗体或其抗体片段可以包含与表2中公开的一个或多个抗结合素-4抗体中的那些CDR对应的一组CDR(例如，N4_mAb 2的CDR)。
在可替选的实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含具有表1公开的一组CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的VH以及具有表2公开的一组CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的VL。在一个实施方案中，抗体可以是特异性结合人结合素-4的单克隆抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、人源化抗体或人抗体、或其抗原结合部分。在一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含形成为嵌合抗体或人源化抗体的N4_mAb 1、N4_mAb 2、N4_mAb 3、N4_mAb 4、N4_mAb 5、N4_mAb 6、N4_mAb 7或N4_mAb 8抗体的全部六个CDR区。
表1：抗结合素-4抗体可变重链的CDR序列
表2：抗结合素-4可变轻链的CDR序列
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在一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含具有一组互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)的VH，所述互补决定区选自：
(i)CDR1：SEQ ID NO:17、CDR2：SEQ ID NO:18、CDR3：SEQ ID NO:19；
(ii)CDR1：SEQ ID NO:23、CDR2：SEQ ID NO:24、CDR3：SEQ ID NO:25；
(iii)CDR1：SEQ ID NO:29、CDR2：SEQ ID NO:30、CDR3：SEQ ID NO:31；
(iv)CDR1：SEQ ID NO:35、CDR2：SEQ ID NO:36、CDR3：SEQ ID NO:37；
(v)CDR1：SEQ ID NO:41、CDR2：SEQ ID NO:42、CDR3：SEQ ID NO:43；
(vi)CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:48、CDR3：SEQ ID NO:49；
(vii)CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:53、CDR3：SEQ ID NO:54；以及
(viii)CDR1：SEQ ID NO:57、CDR2：SEQ ID NO:58、CDR3：SEQ ID NO:59。
在一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含具有一组互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)的VL，所述互补决定区选自：
(i)CDR1：SEQ ID NO:20、CDR2：SEQ ID NO:21、CDR3：SEQ ID NO:22；
(ii)CDR1：SEQ ID NO:26、CDR2：SEQ ID NO:27、CDR3：SEQ ID NO:28；
(iii)CDR1：SEQ ID NO:32、CDR2：SEQ ID NO:33、CDR3：SEQ ID NO:34；
(iv)CDR1：SEQ ID NO:38、CDR2：SEQ ID NO:39、CDR3：SEQ ID NO:40；
(v)CDR1：SEQ ID NO:44、CDR2：SEQ ID NO:45、CDR3：SEQ ID NO:46；
(vi)CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51、CDR3：SEQ ID NO:52；
(vii)CDR1：SEQ ID NO:55、CDR2：SEQ ID NO:56、CDR3：SEQ ID NO:52以及
(viii)CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51、CDR3：SEQ ID NO:60。
在另一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含：
(a)具有选自以下的一组互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)的VH：
(i)CDR1：SEQ ID NO:17、CDR2：SEQ ID NO:18、CDR3：SEQ ID NO:19；
(ii)CDR1：SEQ ID NO:23、CDR2：SEQ ID NO:24、CDR3：SEQ ID NO:25；
(iii)CDR1：SEQ ID NO:29、CDR2：SEQ ID NO:30、CDR3：SEQ ID NO:31；
(iv)CDR1：SEQ ID NO:35、CDR2：SEQ ID NO:36、CDR3：SEQ ID NO:37；
(v)CDR1：SEQ ID NO:41、CDR2：SEQ ID NO:42、CDR3：SEQ ID NO:43；
(vi)CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:48、CDR3：SEQ ID NO:49；
(vii)CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:53、CDR3：SEQ ID NO:54；以及
(viii)CDR1：SEQ ID NO:57、CDR2：SEQ ID NO:58、CDR3：SEQ ID NO:59，以及
(b)具有选自以下的一组互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)的VL：
(i)CDR1：SEQ ID NO:20、CDR2：SEQ ID NO:21、CDR3：SEQ ID NO:22；
(ii)CDR1：SEQ ID NO:26、CDR2：SEQ ID NO:27、CDR3：SEQ ID NO:28；
(iii)CDR1：SEQ ID NO:32、CDR2：SEQ ID NO:33、CDR3：SEQ ID NO:34；
(iv)CDR1：SEQ ID NO:38、CDR2：SEQ ID NO:39、CDR3：SEQ ID NO:40；
(v)CDR1：SEQ ID NO:44、CDR2：SEQ ID NO:45、CDR3：SEQ ID NO:46；
(vi)CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51、CDR3：SEQ ID NO:52；
(vii)CDR1：SEQ ID NO:55、CDR2：SEQ ID NO:56、CDR3：SEQ ID NO:52以及
(viii)CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51、CDR3：SEQ ID NO:60。
在一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含具有一组互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)的VH和VL的组合，所述互补决定区选自：
(i)VH：CDR1：SEQ ID NO:17、CDR2：SEQ ID NO:18、CDR3：SEQ ID NO:19、VL：CDR1：SEQ ID NO:20、CDR2：SEQ ID NO:21、CDR3：SEQ ID NO:22；
ii)VH：CDR1：SEQ ID NO:23、CDR2：SEQ ID NO:24、CDR3：SEQ ID NO:25、VL：CDR1：SEQ ID NO:26、CDR2：SEQ ID NO:27、CDR3：SEQ ID NO:28；
(iii)VH：CDR1：SEQ ID NO:29、CDR2：SEQ ID NO:30、CDR3：SEQ ID NO:31、VL：CDR1：SEQ ID NO:32、CDR2：SEQ ID NO:33、CDR3：SEQ ID NO:34；
(iv)VH：CDR1：SEQ ID NO:35、CDR2：SEQ ID NO:36、CDR3：SEQ ID NO:37、VL：CDR1：SEQ ID NO:38、CDR2：SEQ ID NO:39、CDR3：SEQ ID NO:40；
(v)VH：CDR1：SEQ ID NO:41、CDR2：SEQ ID NO:42、CDR3：SEQ ID NO:43、VL：CDR1：SEQ ID NO:44、CDR2：SEQ ID NO:45、CDR3：SEQ ID NO:46；
(vi)VH：CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:48、CDR3：SEQ ID NO:49、VL：CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51、CDR3：SEQ ID NO:52；
(vii)VH：CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:53、CDR3：SEQ ID NO:54、VL：CDR1：SEQ ID NO:55、CDR2：SEQ ID NO:56、CDR3：SEQ ID NO:52；
(viii)VH：CDR1：SEQ ID NO:57、CDR2：SEQ ID NO:58、CDR3：SEQ ID NO:59以及VL：CDR1：SEQ ID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51、CDR3：SEQ ID NO:60。
在一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含选自SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13和15的可变重链序列；和/或选自SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14和16的可变轻链序列。
在一个实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含一对可变重链和可变轻链序列，其选自以下组合：包含SEQ ID NO:1的可变重链序列和包含SEQ ID NO:2的可变轻链序列；包含SEQ ID NO:3的可变重链序列和包含SEQ ID NO:4的可变轻链序列；包含SEQ IDNO:5的可变重链序列和包含SEQ ID NO:6的可变轻链序列；包含SEQ ID NO:7的可变重链序列和包含SEQ ID NO:8的可变轻链序列；包含SEQ ID NO:9的可变重链序列和包含SEQ IDNO:10的可变轻链序列；包含SEQ ID NO:11的可变重链序列和包含SEQ ID NO:12的可变轻链序列；包含SEQ ID NO:13的可变重链序列和包含SEQ ID NO:14的可变轻链序列；包含SEQID NO:15的可变重链序列和包含SEQ ID NO:16的可变轻链序列。本领域技术人员将进一步理解，可变轻链和可变重链可以独立选择、或混合以及匹配，以制备抗结合素-4抗体或其抗体片段，其包含不同于以上鉴定的成对的可变重链和可变轻链的组合。
在可替选的实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含一对可变重链和可变轻链序列，其选自以下组合：与SEQ ID NO:1具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:2具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；与SEQ ID NO:3具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:4具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；与SEQ ID NO:5具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:6具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；与SEQ ID NO:7具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:8具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；与SEQID NO:9具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:10具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；与SEQ ID NO:11具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:12具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；与SEQ ID NO:13具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:14具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；与SEQ ID NO:15具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQID NO:16具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列。有利地，此类抗体或其片段保留对结合素-4的结合特异性。本领域技术人员将进一步理解，可变轻链和可变重链可以独立选择或混合以及匹配，以制备抗结合素-4抗体，其包含不同于以上鉴定的成对的可变重链和可变轻链的组合。
在一些实施方案中，抗体是全长抗体。在其他实施方案中，抗体是抗体片段，包括例如选自以下的抗体片段：Fab、Fab'、F(ab’)2、Fv、结构域抗体(dAbs)和互补决定区(CDR)片段、单链抗体(scFv)、嵌合抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体和含有足以使结合素-4与多肽特异性结合的免疫球蛋白的至少一部分的多肽。
在一些实施方案中，本文公开的抗结合素-4抗体的可变区结构域可以在C末端氨基酸共价连接到至少一个其他抗体结构域或其片段。因此，例如，可变区结构域中存在的VH结构域可以与免疫球蛋白CH1结构域或其片段连接。类似地，VL结构域可以连接到CK结构域或其片段。以这种方式，例如，抗体可以是Fab片段，其中抗原结合结构域包含相关的VH和VL结构域，其C末端分别共价连接到CH1和CK结构域。CH1结构域可以用其他的氨基酸延伸，例如，以提供铰链区或如Fab片段中存在的铰链区结构域的一部分，或提供其他的结构域，例如抗体CH2和CH3结构域。
因此，在一个实施方案中，抗体片段包含至少一个如本文所述的CDR。如本文所述，抗体片段可以包含至少两个、三个、四个、五个或六个CDR。抗体片段进一步可以包含本文所述抗体的至少一个可变区结构域。可变区结构域可以是任何尺寸或氨基酸组分，并且通常将包含至少一个负责与人结合素-4结合的CDR序列，例如本文描述的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和/或CDR-L3，并且其与一个或多个框架序列相邻或在框内。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗结合素-4抗体是人抗体。在可替选的实施方案中，抗结合素-4抗体是鼠抗体。在一些实施方案中，抗结合素-4抗体是嵌合抗体、双特异性抗体或人源化抗体。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段单独或组合地表现出以下结构和功能特征中的一种或多种：(a)对人结合素-4具有特异性，(b)不结合人结合素-1、人结合素-2或人结合素-3，(c)与在结合素-4的N末端Ig样V结构域中的表位结合，(d)在结合之后，从结合素-4阳性细胞的表面内化，(e)与食蟹猴结合素-4发生交叉反应；(f)与大鼠和/或鼠结合素-4发生交叉反应，(g)破坏，包括减少人结合素-4/结合素-1的结合相互作用，(h)破坏，包括减少人结合素-4/TIGIT的结合相互作用，(i)减少在人肿瘤细胞上的结合素-4的细胞表面蛋白表达的水平，或(j)指导表达内源水平的结合素-4的人细胞的ADCC。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含一个或多个保守的氨基酸取代。本领域技术人员将认识到保守的氨基酸取代是一个氨基酸被具有相似结构或化学性质的另一个氨基酸(如，例如相似的侧链)取代。本领域中描述了示例性的保守取代，例如，Watson等人，Molecular Biology of the Gene，The Benjamin/Cummings PublicationCompany，第4版(1987)。
“保守修饰”是指不显著影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特征的氨基酸修饰。保守修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。保守取代是指氨基酸被具有相似侧链的氨基酸残基替换。具有相似侧链的氨基酸残基家族定义明确，包括具有以下侧链的氨基酸：酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸)、芳香族侧链(例如，苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、酪氨酸)、脂肪族侧链(例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸)、酰胺(例如，天冬酰胺、谷氨酰胺)、β-支链侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和含硫侧链(半胱氨酸、蛋氨酸)。此外，多肽中的任何天然残基也可以被丙氨酸取代，如先前关于丙氨酸扫描诱变所描述的那样(MacLennan等人，(1998)Acta Physiol Scand增刊643：55-67；Sasaki等人(1998)Adv Biophys 35：1-24)。本公开的抗体的氨基酸取代可以通过已知方法进行，例如通过PCR诱变(美国专利第4,683,195号)。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含可变重链序列，其含有与SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13或15中所示氨基酸序列具有至少约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的序列同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段保留包含SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13或15中的可变重链序列的抗结合素-4抗体或其抗体片段的结合和/或功能活性。在其他进一步的实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13和15的可变重链序列以及具有一个或多个保守氨基酸取代，例如重链可变序列中的1、2、3、4、5、1-2、1-3、1-4或1-5个保守氨基酸取代。在又进一步的实施方案中，一个或多个保守氨基酸取代落在SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13或中的一个或多个框架区(基于Kabat的编号系统)。
在具体实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含与SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13或15所示的抗结合素-4重链可变区序列具有至少约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的序列同一性的可变重链序列，包含框架区中的一个或多个保守氨基酸取代(基于Kabat的编号系统)，以及保留包含如SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13或15所示的可变重链序列以及如SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14或16所示的可变轻链序列的抗结合素-4抗体或其抗体片段的结合和/或功能活性。
在一些实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含可变轻链序列，其含有与SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14或16所示的氨基酸序列具有至少约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的序列同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段保留了包含SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14或16的可变轻链序列的抗结合素-4抗体或其抗体片段的结合和/或功能活性。在其他进一步的实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14或16的可变轻链序列以及具有一个或多个保守氨基酸取代，例如轻链可变序列中的1、2、3、4、5、1-2、1-3、1-4或1-5个保守氨基酸取代。在又进一步的实施方案中，一个或多个保守氨基酸取代落在SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14或16中的一个或多个框架区(基于Kabat的编号系统)。
在具体实施方案中，抗结合素-4抗体或其抗体片段包含与SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14或16所示的抗结合素-4轻链可变区序列具有至少约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的序列同一性的可变轻链序列，包含框架区中的一个或多个保守氨基酸取代(基于Kabat的编号系统)，并保留包含如1、3、5、7、9、11、13或15所示的可变重链序列以及如SEQID NO:2、4、6、8、10、12、14或16所示的可变轻链序列的抗结合素-4抗体或其抗体片段的结合和/或功能活性。
结合特征
本公开的抗体(N4_mAb 1、N4_mAb 2、N4_mAb 3、N4_mAb 4、N4_mAb 5、N4_mAb 6、N4_mAb 7和N4_mAb 8)及其抗体片段特异性结合出现在正常或恶性细胞表面的人结合素-4，但不特异性结合人结合素-1、结合素-2或结合素-3的细胞外结构域。
抗体通常以高亲和力特异性结合其同源抗原，由10-7至10-11M或更小的解离常数(KD)反映出来。任何大于约10-6的KD通常被认为指示非特异性结合。如本文所用，与抗原“特异性结合”的抗体是指以高亲和力结合抗原和基本相同的抗原的抗体，这意味着具有10-7M或更小的KD，优选10-8M或更小，甚至更优选5×10-9M或更小，最优选在10-8M至10-10M之间或更小，但不以高亲和力结合不相关的抗原。本公开的抗体以高亲和力结合人结合素-4ECD，通过SPR确定的KD范围为1.72×10-8M至3.75×10-10M。N4_mAb 6、N_mAb 7和N4_mAb 8代表最高亲和力的组，其中KD小于4×10-10M。
如本文所用，术语“交叉反应”是指本文所述的抗人结合素-4特异性抗体结合来自不同物种的结合素-4的能力。例如，本文所述的抗体也可以结合来自另一物种的结合素-4(例如，食蟹猴、或大鼠、或小鼠结合素-4)。如本文所用，交叉反应性可以通过在结合测定法(例如，SPR、ELISA)中检测与纯化抗原的特异性反应性或、与生理性表达结合素-4的细胞结合或其他功能性相互作用来测量。用于确定交叉反应性的方法包括如本文所述的标准结合测定法，例如，通过使用2000SPR仪器(Biacore AB，Uppsala，瑞典)的表面等离子共振(SPR)分析、或流式细胞术技术。
本公开的人结合素-4抗体N4_mAb 1至N4_mAb 8都以显著的亲和力结合来自食蟹猴的结合素-4。它们对大鼠结合素-4的结合亲和力各不相同，其中N4_mAb5、N4_mAb 6、N4_mAb 7和N4_mAb 8最强。它们对小鼠结合素-4的结合弱或没有结合。
嵌合和人源化抗体
在一些实施方案中，本文提供的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体描述见于，例如美国专利第4,816,567号；和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。在一个示例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(如猴子)的可变区)和人恒定区。在进一步的示例中，嵌合抗体是“类别转换”抗体，其中类别或亚类已从亲本抗体的类别或亚类改变。嵌合抗体包括其抗体片段。
抗体可以制备为具有鼠可变区和人恒定区的嵌合抗体或其抗体片段。重链恒定区使用共有人IgG1恒定区序列(Uniprot P01857)，而轻链恒定区使用共有人κ恒定区序列(UniProt P01834)。可以选择人IgG1，因为其是嵌合抗体生成最常见的亚型之一，可以提供效应功能。可以使用人κ恒定区，因为所有亲本鼠抗体都是小鼠κ轻链。
在某些实施方案中，嵌合抗体是人源化抗体。通常，非人抗体被人源化以降低对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR(例如CDR(或其部分))源自非人抗体，FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如，HVR残基所来源的抗体)的相应残基所取代，例如以恢复或提高抗体结合特异性或亲和力。
人源化抗体及其制造方法已综述在，例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008)，并进一步描述在，例如Riechmann等人，Nature332:323-329(1988)；Queen等人，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利第5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人，Methods36:25-34(2005)(描述特异性决定区(SDR)接枝)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述“重铺(resurfacing)”)；Dall'Acqua等人，Methods 36:43-60(2005)(描述“FR改组”)；和Osbourn等人，Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人，Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述FR改组的“引导选择”方法)。
可以用于人源化的人框架区包括，但不限于使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见，例如，Sims等人J.Immunol.151:2296(1993年))；源自轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见，例如，Carter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)和Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993))；人成熟(体细胞突变的)框架区或人种系框架区(参见，例如，Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008)；和源自筛选FR文库的框架区(参见，例如，Baca等人，J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人，J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
结合素-4内化和剂量依赖性细胞毒性
对结合素-4特异性的本公开抗体能够介导结合素-4的内化(包括诱导内化)，当存在ADC偶联的二抗时，这导致剂量依赖性细胞毒性。在过表达结合素-4的CHO细胞系中，观察到的细胞杀死的EC50范围是从0.21nM至0.63nM，在癌细胞系SKBR3中，细胞杀死的EC50范围是从0.61nM至2.14nM。
基于抗体的免疫治疗
基于抗体的免疫治疗使用靶向肿瘤抗原的抗体的目的是消除癌细胞而不损害正常组织。因此，基于抗体的免疫治疗在肿瘤学中的疗效和安全性在很大程度上取决于预期的作用机理、免疫系统的相关效应功能以及肿瘤特异性或肿瘤相关的靶抗原的性质。
抗体-药物偶联物(ADC)是一类高效的基于抗体的癌症治疗剂。ADC由重组单克隆抗体通过合成接头共价连接至细胞毒性剂(称为有效载荷)组成。ADC结合了单克隆抗体的特异性和小分子化疗药物的效力，有助于将高细胞毒性的小分子药物部分直接靶向递送至肿瘤细胞。ADC的靶向性质允许增加药物效力以及有限的全身性暴露。这些特性共同提供了具有较少副作用和更广泛的治疗窗口的期望特征(Peters等人，Biosci Rep,35(4):e00225,2015)。
通常，一旦ADC结合癌细胞表面上的抗原，ADC就会内化并沿着核内体/溶酶体途径输送、降解。在溶酶体中，有效载荷是通过溶酶体酶对接头的特定切割、或对抗体的一般降解而释放的。然后，释放的细胞毒性化合物离开溶酶体，积聚到必要的阈值水平，最终导致被靶向的癌细胞死亡。理想的ADC是保留mAb的选择性和杀伤能力，同时仍然能够释放量大到足以杀死肿瘤细胞的细胞毒性药物。
适合用作ADC靶标的细胞表面抗原的特征在于两个重要特性：(i)被靶细胞高水平表达，在正常组织中受限或无表达，以及(ii)在响应抗体结合时内化(例如，有效的内化)。结合素-4在多种癌症中过表达，特别是膀胱癌、肺癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌和卵巢癌(Challita-Eid等人，Cancer Res,76(10):3003-13,2016,Fabre-Lafay等人，BMCCancer,7:73,2007，Takano等人，Cancer Res,69(16):6694-03,2009，Derycke等人，Am JClin Pathol,5:835-845,2010)。还知道，对结合素-4特异性的单克隆抗体能够介导结合素-4的诱导和有效内化(Doronina等人，Nat Biotechnol，21:778-784，2003，(M-Rabet等人，Annals of Oncology，28(4):769-776,2017，WO2012/047724、US 8,637,642、WO2004/016799、US 7,968,090、WO2017/042210、US 10,675,048)。因此，本公开的抗结合素-4抗体(N4_mAb 1至N4_mAb 8)适合用作基于ADC的靶向抗体，用于开发基于抗体的免疫治疗以治疗癌症。
可以通过本领域技术人员已知的任何技术使用任何合适的有效载荷药物、合成的接头和偶联化学实现抗体-药物偶联物的产生。本领域技术人员将了解ADC，还将意识到开发ADC需要评价若干因素，包括靶抗原生物学、抗体的特异性、有效载荷药物的细胞毒性和作用机制、接头的稳定性和切割、接头附着的位点以及偶联化学产生的ADC异质性的水平。对于每个抗体附着的细胞毒性分子的数量，异质性可以导致产生每个抗体含有非有效物质(specie)(无药物有效载荷)和具有超过4个药物部分(高载荷)的物质的药物产物，所述物质具有被更快速清除并且导致毒性的潜力。此外，非有效物质(non-potent specie)(没有细胞毒性的有效载荷的抗体)的存在可以通过竞争与ADC靶抗原的结合以降低效力。因此，期望生产具有抗体的均质混合物的ADC药物产品，其特征在于一致的药物：抗体比率(DAR)。
目前在临床评价中的大多数ADC候选物都将三种主要类药物(即美登木素生物碱、奥瑞他汀和PBD二聚体)之一作为细胞毒性有效载荷；但是还使用其他类别的有效载荷，如，加利车霉素(对于吉妥珠单抗(gemtuzumab)奥佐米星(ozogamicin)和依普妥珠单抗(inotuzumab)奥佐米星)、杜卡霉素(duocarmycin)、依喜替康(exatecan)或SN-38(Shim等人，Biomolecules,10(3):360,2020)。一般而言，细胞毒性药物可以用作微管蛋白抑制剂(奥瑞他汀和美登木素生物碱)，也可以用作DNA结构的破坏剂发挥作用，包括杜卡霉素(DNA烷基化)、加利车霉素(DNA双链切割)、喜树碱类似物(拓扑异构酶抑制剂)(如SN-38和依喜替康)或吡咯苯二氮卓(PBD)二聚体(DNA链交联)(Shim等人)。
接头的关键功能之一是保持ADC在血液循环中的稳定性，同时允许被靶细胞内化后释放毒素。在识别合适的接头过程中要考虑的重要参数包括接头的可切割性以及偶联化学的细节(即连接的位置和性质)。
从广义上讲，接头分为两大类：可切割和不可切割。可切割的接头利用了血流中正常生理条件与癌细胞的细胞质中存在的细胞内条件之间的差异(Peters等人，Biosci Rep,35(4):e00225,2015)。ADC抗原复合物被内化后，微环境的变化触发接头的切割，释放出细胞毒性的有效载荷，有效将毒性靶向表达靶抗原的癌细胞。从广义上讲，有三种类型的可切割接头：肼、二硫化物和肽接头。相反，不可切割的接头仅依赖于在ADC抗原内化后在溶酶体中降解的过程。在ADC-抗原复合物内化之后，在溶酶体内的蛋白酶降解抗体的蛋白质结构，留下与接头连接的单个氨基酸(通常是半胱氨酸或赖氨酸)，并且释放到细胞质中的细胞毒性剂作为活性药物。众所周知，接头化学是ADC的特异性、效力、活性和安全性的重要决定因素。
本领域技术人员将认识到，有许多用于化学修饰蛋白质的技术，适合于将接头有效载荷偶联至TSA-或TAA-特异性抗体。本领域技术人员将认识到，不同的偶联化学方法将对药物附着的数量和位点进行不同水平的控制，潜在地影响产生的抗结合素-4ADC的药代动力学、毒性和治疗窗口。抗体-药物偶联物可以根据常规技术通过将药物与抗体结合制备。将治疗性部分偶联至抗体的技术是本领域技术人员公知的，参见，例如，Arnon等人，“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”，在Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy中，Reisfeld等人(编辑)，第243-56页(AlanR.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人，“Antibodies For Drug Delivery”，在ControlledDrug Delivery中(第二版)，Robinson等人(编辑)，第623-53页(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe，“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:AReview”，在Monoclonal Antibodies'84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等人，(编辑)，第475-506页(1985)；“Analysis,Results,And FutureProspective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In CancerTherapy”,在Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy中,Baldwin等人(编辑)，第303-16页(Academic Press1985)和Thorpe等人，“The Preparation AndCytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates”,Immunol.Rev.,62:119-58(1982)。
本领域技术人员将理解，除了常规偶联技术(涉及与抗体中存在的表面暴露的赖氨酸或半胱氨酸残基偶联，或是作为天然氨基酸序列组合物的结果)，还有许多其他位点特异性药物偶联的方法可以用于制备抗结合素-4特异性的免疫偶联物。
位点特异性的偶联化学方法旨在产生相对均质的ADC产物，而不会改变抗体的结合亲和力。一般而言，三种策略主要用于抗体的位点特异性偶联：使用工程化的半胱氨酸、将非天然的氨基酸掺入以及酶偶联：使用经设计与细菌酶(例如，转谷氨酰胺酶、糖基转移酶、分类酶或甲酰甘氨酸生成酶)特异性反应的抗体的反应位点，以位点特异性的方式生成翻译后修饰的蛋白质。将治疗性部分位点特异性地偶联至抗体的技术是本领域技术人员公知的，包括，且不限于以下公开的方法：美国专利第7,723,485；8,937,161；9,000,130；9,884,127；9,717,803；10,639,291；10,357,472号，美国专利申请公布第US 2015/0283259；US 2017/0362334；US 2018/0140714号；以及国际公布第WO 2013/092983；WO 2013/092998；WO 2014/072482；WO 2014/202773；WO 2014/202775；WO 2015/155753；WO 2015/191883；WO 2016/102632；WO 2017/059158；WO 2018/140590和WO 2018/185526号。
可以将ADC设计为不仅杀死靶抗原阳性细胞，而且还通过通常称为“旁观者效应”的机制杀死附近的其他细胞(与其表面上是否表达靶抗原无关)(Kovtun等人，Cancer Res,66(6):3214-21,2006)。尽管旁观者效应破坏了ADC的绝对靶标特异性的概念，但在治疗缺少靶抗原同质表达的实体瘤时，旁观者效应可以是有利的。已知，在混合的细胞测定法中，恩诺单抗(Enfortumab vedotin)通过从结合素-4阳性的细胞中释放出细胞可渗透的MMAE，杀死结合素-4阴性的癌细胞，从而发挥旁观者效应(Liu等人，摘要5581，在AmericanAssociation of Cancer Research Virtual Meeting II海报展示中，2020)。恩诺单抗的旁观者效应的文献支持针对结合素-4的ADC的未来临床研究：针对结合素-4的ADC单独或与其他检查点抑制剂联合使用，用于治疗以结合素-4的异质性表达为特征的肿瘤。
恩诺单抗
恩诺单抗-ejfv是第一个，也是FDA批准的唯一一个针对结合素-4的ADC。恩诺单抗(AGS-22M6E)由全人IgG1-κ抗结合素-4抗体(AGS-22C3)通过蛋白酶可切割的接头(马来酰亚胺己酰基缬氨酸-瓜氨酸)与小分子单甲基澳瑞他汀E(MMAE，微管破裂剂)偶联组成(参见，例如WO 2012/047724、US 8,637,642、US 9,078,931、US 9,962,454)。ADC与在细胞表面表达的结合素-4结合，整个复合物被内化。MMAE从复合物上被切割下来，导致细胞内微管网络的破坏，从而导致细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。
用于产生恩诺单抗的亲本抗体(AGS-22M6)是通过用人结合素-4的细胞外结构域(ECD)免疫种系(Amgen/Abgenix)产生的。AGS-22M6与在人PC3(前列腺癌)宿主细胞表面表达的转染的人、猴和大鼠结合素-4结合(Challita-Eid等人，Cancer Res,76(10):3003-13,2016)。AGS-22M6识别在结合素-4的第一个Ig样结构域中的表位，在体外阻断结合素-4/结合素-1的反式相互作用，但尚未报道对细胞活力产生任何影响(Challita-Eid等人)。值得注意的是，亲本抗体在任何临床前模型中均不介导抗肿瘤活性，恩诺单抗疗效与结合的细胞毒性有效载荷以及结合素-4表达相关。
恩诺单抗于2019年12月首次获得美国食品药品监督管理局的批准，用于患有局部晚期和转移性尿路上皮癌患者，所述患者既往已经接受免疫检查点抑制剂(即，程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)疗法)和基于铂的化疗的治疗，这二者或者作为新的辅助治疗、或者作为在局部晚期和转移情况下的辅助治疗。尿路上皮癌占膀胱癌的90％以上，始于膀胱和附近器官的内衬细胞。含有铂的化学疗法，PD-1和PD-L1抑制剂是膀胱癌患者的标准治疗，这是在美国第六常见的癌症。
已发表的报告表明，在恩诺单抗与表达结合素-4的癌细胞(即，膀胱癌细胞系T24-结合素-4)结合之后，恩诺单抗/结合素-4复合物被内化，并在细胞内溶酶体区室中被分解代谢(Doronina等人，Nat Biotechnol,21:778-784,2003)。由此产生的MMAE在细胞内释放到细胞质中，已知可诱导生长停滞在G2/M期，之后凋亡细胞死亡(Francisco,JA等人，Blood,102:1458，2003)。如预期的那样，较高水平的细胞毒性细胞杀死与较高的细胞内MMAE释放水平相关。对于未偶联的用于制备ADC的亲本抗体(AGS-22M6)，未报告其细胞毒性活性。
在其非临床发育期间，恩诺单抗在表达结合素-4的细胞系和动物模型中表现出抗肿瘤活性。恩诺单抗抑制了在人膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的小鼠异种移植模型中表达结合素-4的肿瘤的生长。恩诺单抗治疗显著抑制了所有四种肿瘤类型的生长，导致膀胱和乳腺异种移植物的肿瘤消退(Challita-Eid等人，Cancer Res，76(10):3003-13，2016)。据报道，基于恩诺单抗ADC的免疫治疗在膀胱癌异种移植模型(植入在裸鼠中的T-24细胞)中的作用为超越的靶向奥瑞他汀递送、细胞周期停滞和包括旁观者细胞杀死的凋亡、免疫原性细胞死亡(ICD)(包括三磷酸腺苷和HMGB1的细胞外释放)、免疫细胞招募和抗原提呈细胞激活(Liu等人，摘要5581，在American Association of Cancer Research VirtualMeeting II展示的海报，2020)。
FDA根据在多中心II期EV-2011试验中观察到的响应率和响应的持久性，批准了恩诺单抗的加速批准(ClinicalTrials.gov，识别号NCT03219333)。EV-201试验招募了125例患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，其既往接受了PD-1或PD-L1抑制剂和基于铂的化学疗法的治疗。患者在28天的周期中的第1、8和15天以1.25mg/kg接受恩诺单抗-ejfv，直到疾病进展或出现无法接受的毒性。总响应率(反映具有一定量的肿瘤缩小的患者百分比)为44％，其中12％具有完全响应，32％具有部分响应。响应的中位持续时间为7.6个月(Rosenberg等人，J Clin Oncol,37(29):2592-2600,2019)。
EV-201研究还招募第二个组(组2)的患者，这些患者既往接受过抗PD-1/L1治疗并且是顺铂不合格的(之前没有接受铂治疗)，以确定是否会观察到类似的益处。在2期EV-202试验(ClinicalTrials.gov识别号NCT04225117)中，还在其他实体瘤中评价了恩诺单抗，包括激素受体阳性/HER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、非鳞状非小细胞肺癌、头颈癌和胃癌，以及食道癌。
此外，III期试验(EV-301；ClinicalTrials.gov识别号NCT03474107)，在既往接受过铂和抗PD-1/L1治疗的患者中比较恩诺单抗单一治疗与单试剂化疗，可以确定恩诺单抗在此类患者群体中的生存优势。还在更大范围的尿路上皮癌患者的群体中评价恩诺单抗，包括在一线环境中，其中在I/II期试验中，将恩诺单抗与抗PD-1和/或基于铂的疗法(EV-103；ClinicalTrials.gov识别号：NCT03288545)联合进行研究。
产生抗体的方法
可以通过本领域已知的任何方法制备抗结合素-4抗体或其抗体片段。例如，可以使用可溶性重组结合素-4(N4)蛋白、或其与载体蛋白偶联的N4肽的片段免疫接受者(recipient)。可以使用任何合适的免疫方法。此类方法可以包括佐剂、其他免疫刺激剂、重复加强免疫以及使用一种或多种免疫途径。
任何合适的人结合素-4来源都可以用作产生本文公开的组合物和方法的非人或人抗结合素-4抗体的免疫原。
可以使用不同形式的结合素-4抗原以引发免疫反应，用于识别有生物活性的抗结合素-4抗体。因此，引发性的结合素-4抗原可以是单个表位、多个表位、或整个蛋白单独或与一种或多种免疫原性增强剂组合。在一些方面，引发性的抗原是分离的可溶性全长蛋白质，或包含少于全长序列的可溶性蛋白质(例如，使用包含人结合素-4的V样结构域或人结合素-4的C样结构域的一个或两个的肽进行免疫)。如本文所用，术语“部分”指适于构成目的抗原的免疫原性表位的最少数量的氨基酸或核酸。可以使用适于转化目的细胞的任何遗传载体，包括但不限于腺病毒载体、质粒和非病毒载体，如阳离子脂质体。
需要从各种哺乳动物宿主(如小鼠、啮齿动物、灵长类、人等)制备单克隆抗体(mAb)。制备此类单克隆抗体的技术描述于，例如Sties等人(编)BASIC AND CLINICALIMMUNOLOGY(第四版)Lance Medical Publication,Los Altos,CA以及其中引用的参考：Harlow和Lane(1988)ANTIBODIES:A LABORATORY MANUAL CSH Press；Goding(1986)MONOCLONAL ANTIBODIES:PRINCIPLES AND PRACTICE(第二版)Academic Press,New York,NY。通常，来自使用期望抗原免疫的动物的脾细胞是永生化的，通常与骨髓瘤细胞融合。参见Kohler和Milstein(196)Eur.J.Immunol.6:511-519。永生化的替代方法包括用爱泼斯坦巴尔病毒、癌基因或逆转录病毒转化，或本领域已知的其他方法。参见，例如，Doyle等人(编辑1994和定期增刊)CELL AND TISSUE CULTURE:LABORATORY PROEDURES,John Wiley andSons,New York,NY。筛选由单个永生化细胞产生的克隆以产生对抗原具有期望的特异性和亲和力的抗体，且可以通过各种技术(包括注射到脊椎动物宿主的腹膜腔中)提高由这种细胞产生的单克隆抗体的产量。可替选地，可以通过从人B细胞筛选DNA文库来分离编码单克隆抗体或其抗原结合片段的DNA序列，根据例如Huse等人(1989)，Science 246：1275-1281概述的一般操作方案。因此，抗体可以通过本领域技术人员熟悉的多种技术获得。
其他合适的技术包括选择噬菌体、酵母、病毒或相似载体中的抗体文库。参见，例如Huse等人，见上；和Ward等人(1989)Nature 341：544-546。本文公开的多肽和抗体可以在修饰或不修饰的情况下使用，包括嵌合的或人源化抗体。通常，多肽和抗体将通过共价或非共价地连接提供可检测信号的物质进行标记。已知有多种标记和偶联技术，在科学和专利文献中均有广泛报道。合适的标记包括放射性核素、酶、底物、辅因子、抑制剂、荧光部分、化学发光部分、磁性颗粒等。教导使用此类标记物的专利包括美国专利号3,817,837；3,850,752；3,9396,345；4,277,437；4,275,149；和4,366,241。此外，可以产生重组免疫球蛋白，参见Cabilly美国专利号4,816,567；和Queen等人(1989)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10023；或在转基因小鼠中制备，参见Nils Lonberg等人(1994),Nature368:856-859；和Mendez等人(1997)Nature Genetics 15:146-156；TRANSGENIC ANIMALS ANDMETHODS OF USE(WO 2012/62118)，Medarex,Trianni,Abgenix,Ablexis,OminiAb,Harbour以及其他技术。
在一些实施方案中，产生的抗体与结合素-4和/或结合素家族的其他相关成员结合的能力可以使用标准结合测定法进行评估，如表面等离子共振(SPR)、FoteBio(BLI)、ELISA、蛋白质印迹、免疫荧光、流式细胞术分析、趋化性测定法和细胞迁移测定法。在一些方面，还可以评估产生的抗体阻断/抑制结合素-4与结合素-1或TIGIT结合的能力，或者结合素-4与表达结合素-4的细胞结合时有效地内化的能力。
从杂交瘤或宿主细胞中制备的抗体组合物可以使用，例如羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析以及亲和色谱进行纯化，其中亲和色谱是通常的纯化技术。蛋白质A作为亲和配体的适用性取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白Fc结构域的种类和同种型。蛋白质A可以用于纯化基于人γ1、γ2或γ4重链的抗体(参见，例如Lindmark等人，1983J.Immunol.Meth.62：1-13)。建议将蛋白质G用于所有小鼠同种型和人γ3(参见，例如Guss等人，1986EMBO J.5：1567-1575)。与亲和配体连接的基质通常是琼脂糖，但也可使用其他基质。机械性稳定的基质，如可控孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯，可实现比琼脂糖更快的流速和更短的加工时间。当抗体包含CH3结构域时，Bakerbond ABXTM树脂(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)用于纯化。根据待回收的抗体，也可使用其他蛋白质纯化技术，如离子交换柱分馏、乙醇沉淀、反相HPLC、硅胶色谱、肝素SEPHAROSETM色谱、阴离子或阳离子交换树脂(如，聚天冬氨酸柱)色谱、色谱聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀。
在任何初步纯化步骤之后，可使用pH在约2.5-4.5之间的洗脱缓冲液对包含目的抗体和污染物的混合物进行低pH的疏水相互作用色谱，通常在低盐浓度(例如，约0-0.25M盐)进行。
还包括核酸，其在本文定义的低、中和高严谨条件下，与由编码本公开的抗体或抗体片段的分离的多核苷酸序列所表示的核苷酸序列的全部或部分(例如，编码可变区的部分)杂交。杂交核酸的杂交部分通常为至少15(例如20、25、30或50)个核苷酸长。杂交核酸的杂交部分与编码抗结合素-4多肽(例如，重链或轻链可变区)的核酸的一部分或全部序列或其互补序列具有至少80％，例如至少90％，至少95％，或至少98％的同一性。本文所述类型的杂交核酸可以用作，例如克隆探针、引物(例如，PCR引物)或诊断探针。
多核苷酸、载体和宿主细胞
其他实施方案包括包含编码抗结合素-4抗体或其抗体片段的序列的分离的多核苷酸，包含该多核苷酸的载体和细胞，以及用于产生抗体的重组技术。分离的多核苷酸可以编码任何期望形式的抗结合素-4抗体，包括，例如全长单克隆抗体、Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段、由抗体片段形成的双抗体、线性抗体、单链抗体分子、嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体和多特异性抗体。
一些实施方案包括分离的多核苷酸，其包含编码具有SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13和15的氨基酸序列的抗体或抗体片段的重链可变区的序列。一些实施方案包括分离的多核苷酸，其包含编码具有SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14和16中的任一个的氨基酸序列的抗体或抗体片段的轻链可变区的序列。
在一个实施方案中，分离的多核苷酸序列编码具有轻链可变区和重链可变区的抗体或抗体片段，其包含氨基酸序列：
(a)包含SEQ ID NO:1的可变重链序列和包含SEQ ID NO:2的可变轻链序列；
(b)包含SEQ ID NO:3的可变重链序列和包含SEQ ID NO:4的可变轻链序列；
(c)包含SEQ ID NO:5的可变重链序列和包含SEQ ID NO:6的可变轻链序列；
(d)包含SEQ ID NO:7的可变重链序列和包含SEQ ID NO:8的可变轻链序列；
(e)包含SEQ ID NO:9的可变重链序列和包含SEQ ID NO:10的可变轻链序列；
(f)包含SEQ ID NO:11的可变重链序列和包含SEQ ID NO:12的可变轻链序列；
(g)包含SEQ ID NO:13的可变重链序列和包含SEQ ID NO:14的可变轻链序列；或者
(h)包含SEQ ID NO:15的可变重链序列和包含SEQ ID NO:16的可变轻链序列。
在另一个实施方案中，分离的多核苷酸序列编码具有轻链可变区和重链可变区的抗体或抗体片段，其包含氨基酸序列：
(a)与SEQ ID NO:1具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:2具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；
(b)与SEQ ID NO:3具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:4具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；
(c)与SEQ ID NO:5具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:6具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；
(d)与SEQ ID NO:7具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:8具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；
(e)与SEQ ID NO:9具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ ID NO:10具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；
(f)与SEQ ID NO:11具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ IDNO:12具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；
(g)与SEQ ID NO:13具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ IDNO:14具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列；或者
(h)与SEQ ID NO:15具有90％、95％或99％同一性的可变重链序列和与SEQ IDNO:16具有90％、95％或99％同一性的可变轻链序列。
如本领域已知，包含编码抗结合素-4抗体或其抗体片段的序列的多核苷酸可以与一种或多种调节或控制序列融合，可以包含在合适的表达载体或本领域已知的宿主细胞中。每个编码重链或轻链可变结构域的多核苷酸分子可以独立地融合到编码恒定结构域(如人恒定结构域)的多核苷酸序列，从而能够产生完整的抗体。可选择地，可将多核苷酸或其部分融合在一起从而提供生产单链抗体的模板。
为了重组生产，将编码抗体的多核苷酸插入可复制的载体中用于克隆(DNA的扩增)或表达。许多用于表达重组抗体的合适载体是可用的。载体组分通常包括，但不限于以下的一种或多种：信号序列、复制起点、一种或多种标记物基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。
抗结合素-4抗体或其抗体片段也可以作为融合多肽产生，其中抗体或片段与异源多肽(如信号序列、或在成熟蛋白或多肽的氨基末端具有特异性切割位点的其他多肽)融合。所选择的异源信号序列通常是被宿主细胞识别和加工(即，被信号肽酶切割)的序列。对于不识别和加工抗结合素-4抗体信号序列的原核宿主细胞，信号序列可以被原核信号序列取代。信号序列可以是，例如碱性磷酸酶、青霉素酶、脂蛋白、热稳定肠毒素II前导序列等。对于酵母分泌，天然信号序列可以被以下取代：例如，从酵母转化酶α-因子(包括酵母属(Saccharomyces)和克鲁维酵母属(Kluyveromyces)α因子前导序列)、酸性磷酸酶、白色念珠菌(C.albicans)糖淀粉酶获得的前导序列或WO90/13646中描述的信号。在哺乳动物细胞中，可以使用哺乳动物信号序列以及病毒分泌前导序列，例如单纯疱疹gD信号。这种前体区的DNA在阅读框中与编码抗结合素-4抗体的DNA连接。
表达和克隆载体含有使载体在一种或多种选择的宿主细胞中复制的核酸序列。通常，在克隆载体中，该序列是使载体独立于宿主染色体DNA复制的序列，包括复制起点或自主复制序列。多种细菌、酵母和病毒的此类序列是公知的。来自质粒pBR322的复制起点适用于大多数革兰氏阴性菌，2-υ.质粒起点适用于酵母，各种病毒起点(SV40、多瘤病毒、腺病毒、VSV和BPV)可以用于在哺乳动物细胞中克隆载体。一般而言，哺乳动物表达载体不需要复制起点组分(通常可以使用SV40起点，只是因为其含有早期启动子)。
表达和克隆载体可以含有编码选择性标记物的基因，以促进表达的识别。典型的选择性标记物基因编码赋予对抗生素或其他毒素(例如，氨苄青霉素、新霉素、甲氨蝶呤或四环素)抗性的蛋白质，或者可选择地，编码与营养缺陷型互补的蛋白，或者另外可选择地，编码提供在复合介质中不存在的特定营养物质的蛋白，例如为杆菌(Bacilli)编码D-丙氨酸消旋酶的基因。
抗体组合物和治疗方法
本公开还提供了组合物，包括，例如包含抗结合素-4抗体或其抗体片段的药物组合物，用于治疗患有癌症(包括，例如源自上皮细胞的原发性或转移性癌症)的患者。在具体的实施方案中，将本文所述的组合物施用至癌症患者以杀死肿瘤细胞。例如，本文所述的组合物可以用于治疗以存在表达或过表达结合素-4的癌细胞为特征的实体瘤的患者。在某些方面，本公开的组合物可以用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、胆囊癌或尿路上皮癌。
在某些方面，癌症的治疗表示尤其需要联合策略的领域，因为两种、三种、四种甚至更多种癌症药物/疗法的联合作用经常产生协同效应，比单一治疗方法的影响强得多。本文提供的试剂和组合物(例如，药物组合物)可以单独使用，也可以与常规的治疗方案(如手术、放疗、化疗和/或骨髓移植(自体、同基因性、同种异体性或无关的))联合使用。也可以将试剂和组合物与以下的一种或多种联合使用：抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、免疫检查点抑制剂、共刺激分子、激酶抑制剂、血管生成抑制剂、小分子靶向治疗药物和多表位策略。因此，在本公开的另一个实施方案中，癌症治疗可以有效地与其他各种药物联合。
在一种治疗方法中，包含抗结合素-4抗体的药物组合物可以进一步包含与抗结合素-4抗体或抗体片段偶联或未偶联的治疗剂或毒性剂。在具体的实施方案中，抗结合素-4抗体用于将具有细胞毒性有效载荷的ADC靶向表达和/或过表达结合素-4的肿瘤。
本公开的结合素-4抗体可以单独施用、或与其他用于治疗癌症的组合物联合施用。在一个实施方案中，本公开的抗体可以单独施用或与其他免疫治疗剂(包括其他用于治疗癌症的抗体)联合施用。例如，在一个实施方案中，其他免疫治疗剂是针对选自以下的免疫检查点分子的抗体：人程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)，PD-L1和PD-L2，淋巴细胞激活基因3(LAG3)，NKG2A，B7-H3，B7-H4，CTLA-4，GITR，VISTA，CD137，TIGIT及其任何组合。在可替选的实施方案中，第二个免疫治疗剂是针对肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)的抗体。每种组合代表本公开的单独实施方案。
本文讨论的治疗剂的组合可以作为双特异性或多特异性结合剂或融合蛋白的组分，或者可以作为药学上可接受的载体中的单个组分同时施用。可替选地，可以将治疗剂的组合作为药学上可接受的载体分开的组合物同时施用，各组合物含有药学上可接受的载体中的每种试剂。在另一个实施方案中，可以顺序施用治疗剂的组合。
药物组合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂按照常规技术进行配制，例如，那些公开于Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第19版，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.,1995中的技术。在一些方面，将药物组合物施用至受试者以治疗癌症。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，载体适于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如，通过注射或输注)。根据施用途径，活性化合物(即，抗体、双特异性和多特异性分子)可以包被在材料中以保护化合物免受酸和其他可能使化合物失活的自然条件的作用。
通常，注射施用的组合物是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，药物还可以包含增溶剂和局部麻醉剂(如利多卡因)以减轻注射部位的疼痛。通常，成分以单位剂型单独提供或混合在一起提供，例如，作为密封容器(如指示活性剂量的安瓿或小袋)中的干燥冻干粉或无水浓缩物。当药物是通过输注施用时，则可以使用含有无菌药物级水或盐水的输液瓶进行分配。当药物是通过注射施用时，则可以提供一安瓿注射用无菌水或盐水，以便可以在施用前混合成分。
本公开的组合物可以通过本领域已知的多种方法施用。如本领域技术人员将理解的，施用途径和/或模式将根据期望结果而变化。活性化合物可以与将保护化合物避免快速释放的载体(如控制释放制剂，包括植入物、透皮贴剂和微囊化递送系统)一起制备。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。此类制剂的制备方法通常是本领域技术人员已知的。参见，例如Sustainedand Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson编，Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
在可替选的实施方案中，常规的基于病毒和非病毒的基因转移方法可以用于在哺乳动物细胞或靶标组织中导入编码本文所述抗体或其衍生物的核酸。此类方法可以用于将编码抗体的核酸在体外施用于细胞。在一些实施方案中，施用编码抗体或其衍生物的核酸用于体内或离体基因疗法用途。在其他实施方案中，基因递送技术用于在基于细胞或动物模型中研究抗体的活性。非病毒载体递送系统包括DNA质粒、裸核酸和与递送载体(如脂质体)复合的核酸。病毒载体递送系统包括DNA和RNA病毒，其在递送至细胞后具有游离或整合的基因组。此类方法在本领域是公知的。
编码本公开的工程化多肽的核酸的非病毒递送方法包括脂质转染、显微注射、基因枪法、病毒体、脂质体、免疫脂质体、聚阳离子或脂质：核酸偶联物、裸DNA、人工病毒粒子和试剂增强的DNA摄取。脂质转染方法和脂质转染试剂是本领域公知的(例如，TransfectamTM和LipofectinTM)。适于多核苷酸的有效受体识别脂质转染的阳离子和中性脂质包括Felgner、WO 91/17424、WO 91/16024的那些。可以向细胞(离体施用)或靶标组织(体内施用)递送。包含靶向的脂质体(如免疫脂质复合物)的脂质：核酸复合物的制备是本领域技术人员公知的。
使用基于RNA或DNA病毒的系统来递送编码本文描述的抗体的核酸利用了高度进化的过程，用于将病毒靶向身体中的特定细胞并将病毒有效载荷运输到细胞核。病毒载体可以直接施用于患者(体内)，或者其可以用于体外处理细胞并将修饰的细胞施用至患者(离体)。用于递送本公开的多肽的常规的基于病毒的系统可以包括用于基因转移的逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒和单纯疱疹病毒载体。病毒载体是目前在靶细胞和组织中进行基因转移的最有效和最通用的方法。通过逆转录病毒、慢病毒和腺相关病毒基因转移方法，整合到宿主基因组中是可能的，通常导致插入的转基因的长期表达。此外，已在许多不同的细胞类型和靶标组织中观察到高转导效率。
药物组合物中活性成分的剂量水平可以变化，以获得有效实现对特定受试者、组合物和施用模式的期望治疗响应并且对受试者无毒性的活性成分的量。所选择的剂量水平将取决于各种药代动力学因素，包括采用的本公开的特定组合物的活性，施用途径，施用时间，采用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，待治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和既往病史以及医学领域公知的类似因素。
本文所述的药物组合物可以以有效量施用。“有效量”是指单独或与其他剂量一起实现期望反应或期望效果的量。在治疗特定疾病或特定病状的情况下，期望的反应优选涉及抑制疾病的病程。这包括减缓疾病的进展，特别是中断或逆转疾病的进展。
非治疗用途
在啮齿动物和人中已经描述了可溶性(sN4)和跨膜结合素-4同种型(Reymond等人，J Biol Chem,276(46):43205-15,2001)。可溶性结合素-4是由金属蛋白酶ADAM17/TACE可溶性N4(Fabre-Lafay等人，J Biol Chem,289(20):19543-19550,2005)和ADAM10(Buchanan等人，J Biol Chem，292(15):6339-6351，2017)在细胞表面通过蛋白水解切割产生的，可以在乳腺癌、卵巢癌和肺癌患者的血清中检测到(Buchanan等人，Fabre-Lafay等人，BMC Cancer，7:73，2007，Takano等人Cancer Res,69(16):6694-03,2009)。
一些临床调查显示，结合素-4可以作为肿瘤生物标记物，其在癌症组织中的过表达与癌症的进展和患者的不良生存率显著相关(Fabre-Lafay等人，BMC Cancer，7:73，2007，Siddharth等人，Int J Biochem Cell Biol，102:151-160，2018，Nishiwada等人，JExp Clin Cancer Res，34(1):30，2015，Zhang等人，Oncology Lett18:1163-1170，2019，Derycke等人，Am J Clin Pathol，5:835-845，2010，Deng等人，Cancer Cell Int，19:106，2019)。
据报道，在人乳腺癌组织及其血清中，结合素-4的膜性和可溶性形式都有异常表达(Fabre-Lafay等人，BMC Cancer,7:73,2007)，以及结合素-4被建议作为有用的组织学和血清学肿瘤相关标记物，以及作为乳腺癌患者预后的预测因子(Fabre-Lafay等人，BMCCancer，7:73，2007，M-Rabet等人，Annals of Oncology，28(4):769-776，2017，Siddharth等人，Int J Biochem Cell Biol，102:151-160，2018)。在人胰腺癌中，结合素-4的过表达显著促进了癌细胞的增殖以及有助于肿瘤内血管生成(Nishiwada等人，J Exp ClinCancer Res，34(1):30，2015)。已经证明，与正常胃组织相比，在人胃癌组织中发现了较高的结合素-4表达，结合素-4的表达水平与癌细胞分化、淋巴结转移、晚期TNM阶段和患者的更加不良的预后显著相关(Zhang等人，Hum Pathol，72:107-116，2018)。据报道，结合素-4在食道癌和大肠癌中过表达(Deng等人，Cancer Cell Int，19:106，2019；Zhang等人，Oncology Lett 18:1163-1170，2019)。
结合素-4的检测可以是肿瘤进展的有用预后预测因子。此类方法包括将来自受试者的生物样品与抗结合素-4抗体或其抗体片段接触，检测抗体与结合素-4的结合。“生物样品”指从个体、细胞系、组织培养物或其他可能表达结合素-4的细胞来源获得的任何生物样品。获取用于免疫组织化学分析的组织活检样本和用于检测人受试者血清或血浆中可溶性蛋白的体液的方法是本领域公知的。
抗结合素-4抗体或抗体片段也可以用于诊断测定法中以检测和/或定量结合素-4蛋白，例如，检测结合素-4在特定细胞、组织或血清中的表达。抗结合素-4抗体可以诊断性地用于，例如监测疾病的发展或进展以作为临床测试方法的一部分，例如用于确定给定治疗和/或预防方案的疗效。
在一些实施方案中，例如，出于诊断目的去使用可检测部分标记抗体将是有利的。可获得许多可检测的标记，包括放射性同位素、荧光标记、酶底物标记等。可以使用各种已知技术将标记与抗体间接偶联。例如，抗体可以与生物素偶联，上述三大类标记中的任何一种都可以与亲和素偶联，反之亦然。生物素选择性地与亲和素结合，因此标记可以以这种间接方式与抗体偶联。可替选地，为了实现标记与抗体的间接偶联，可以将抗体与小的半抗原(如地高辛)偶联，并且将上述不同类型的标记之一与抗半抗原抗体(例如，抗地高辛抗体)偶联。因此，可以实现标记与抗体的间接偶联。
示例性放射性同位素标记包括35S、14C、125I、3H和131I。抗体可以使用放射性同位素进行标记，其可以使用的技术描述见于，例如，Current Protocols in Immunology，第1和2卷，1991，Coligen等人编，Wiley-Interscience，New York，N.Y.出版。例如，可以通过闪烁计数来测量放射性。
可获得的示例性荧光标记包括衍生自以下的标记：稀土螯合物(铕螯合物)或荧光素及其衍生物、罗丹明及其衍生物、丹磺酰、丽莎明、藻红蛋白和德州红。荧光标记可以通过已知技术与抗体偶联，例如，如在Current Protocols in Immunology中公开的那些。荧光可以使用荧光计进行定量。存在本领域已知的各种充分表征的酶-底物标记(参见，例如美国专利第4,275,149号)。该酶通常催化显色底物的化学变化，这可以使用各种技术进行测量。例如，改变可以是底物颜色的变化，这可以通过分光光度法进行测量。可替选地，酶可以改变底物的荧光或化学发光。上面描述了用于定量荧光变化的技术。化学发光底物通过化学反应被电子激发，然后可以发射可以(例如使用化学发光计)测量的光，或者向荧光受体提供能量。
酶标记的示例包括萤光素酶，如萤火虫萤光素酶和细菌萤光素酶(美国专利第4,737,456号)、萤光素、2,3-二氢酞嗪二酮、苹果酸脱氢酶、脲酶、过氧化物酶(如辣根过氧化物酶(HRPO))、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、溶菌酶、糖类氧化酶(如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)、杂环氧化酶(如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶)、乳过氧化物酶、微过氧化物酶等。用于将酶与抗体偶联的技术描述在，例如，O'Sullivan等人，1981，Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use inEnzyme Immunoassay,in Methods in Enzym.(J.Langone&H.Van Vunakis编)，Academicpress，N.Y.，73：147-166。
酶底物组合的示例包括，例如：以过氧化氢酶为底物的辣根过氧化物酶(HRPO)，其中过氧化氢酶氧化染料前体，如邻苯二胺(OPD)或3,3’,5,5’-四甲基联苯胺盐酸盐(TMB)；以对硝基苯磷酸盐为显色底物的碱性磷酸酶(AP)；和β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)，其具有显色底物(如对硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或发荧光底物4-甲基伞形酮基-β-D-半乳糖苷酶。
在另一个实施方案中，使用的抗结合素-4抗体或其抗体片段是未标记的，其用结合抗结合素-4抗体或其抗体片段的标记的抗体进行检测。
本文所述的抗体及其抗体片段可以用于任何已知的测定方法，如竞争性结合测定法、直接和间接夹心测定法以及免疫沉淀测定法。参见，例如，Zola，MonoclonalAntibodies:A Manual of Techniques，第147-158页(CRC Press,Inc.1987)。
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在尚未指出的程度上，本领域普通技术人员将理解，本文描述和示范的各种实施方案中的任一个均可以被进一步修改，以纳入本文公开的任何其他实施方案中显示的特征。
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实施例
一般方法
描述了用于蛋白质纯化的方法，包括免疫沉淀、色谱法和电泳。参见，例如，Coligan等人(2000)Current Protocols in Protein Science，第1卷，John Wiley andSons,Inc.，New York。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生以及蛋白质的糖基化。参见，例如，Coligan等人(2000)Current Protocols in Protein Science，第2卷，John Wiley and Sons,Inc.，New York；Ausubel等人(2001)Current Protocols inMolecular Biology，第3卷，John Wiley and Sons,Inc.,NY,N.Y.,16.0.5-16.22.17页；Sigma-Aldrich,Co.(2001)Products for Life Science Research,St.Louis,Mo.；45-89页；Amersham Pharmacia Biotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.,384-391页。描述了多克隆和单克隆抗体的生产、纯化和片段化。Coligan等人(2001)Current Protcolsin Immunology，第1卷，John Wiley and Sons,Inc.,New York；Harlow and Lane(1999)Using Antibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；Harlow and Lane，同上。
根据制造商的方法，通过HiTrap蛋白G柱纯化含有抗结合素-4抗体的杂交瘤或细胞培养上清液(GE，目录号17040401)。简而言之，用5CV的DPBS(Gibco，目录号14190-136)平衡上清液，在环境温度和3分钟的驻留时间中通过注射器/输液泵(Legato 200，KDS)上样。使用5CV的DPBS洗涤柱，使用4CV的pH 2.8洗脱缓冲液(Fisher Scientific，目录号PI21004)进行洗脱。将洗脱液分级，用1MTris-HCL，pH 8.5(Fisher Scientific，目录号50-843-270)中和级分，用A280(DropSense96，Trinean)进行测定。合并峰级分，将缓冲液交换至DPBS。将离心过滤器(EMD Millipore，目录号UFC803024)在DPBS中以4,000×g平衡2分钟。将纯化的样品上样，加入DPBS，将样品以4,000×g旋转5至10分钟，直到总DPBS体积达到≥6DV。通过A280分析最终合并物。
描述了分子生物学的标准方法。参见，例如，Maniatis等人(1982)MolecularCloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold SpringHarbor，N.Y.；Sambrook和Russell(2001)Molecular Cloning，第三版，Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；Wu(1993)Recombinant DNA，第217卷，Academic Press,San Diego，加利福尼亚州。标准方法还见于Ausbel等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology，第1-4卷，John Wiley and Sons,Inc.NewYork,N.Y.，其描述在细菌细胞中进行克隆和DNA诱变(第1卷)、在哺乳动物细胞和酵母中进行克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白表达(第3卷)和生物信息学(第4卷)。
通过使用基于电穿孔的转染用表达智人(Homo sapiens)结合素-4(NCBI登录号NM_030916.2)的基于pcDNA3.1的质粒转染选择的宿主细胞(即，CHO-K1)，产生稳定的表达人结合素-4的细胞系。遗传因子(geneticin)用于选择整合的细胞。在遗传因子选择7-10天之后，使用PE偶联抗结合素-4抗体(R&D Systems，目录号FAB2659P)，通过FACS分离稳定的克隆。扩增后，稳定的克隆通过流式细胞术进一步证实了结合素-4的表达。
如下所述确定杂交瘤克隆的重链和轻链可变区的序列。使用来自Qiagen(Germantown，MD，USA)的RNeasy Plus微型试剂盒从1-2×106个杂交瘤细胞中提取总RNA。通过使用来自Takara(Mountainview，CA，USA)的SMARTer RACE 5’/3’试剂盒进行5’RACE反应以生成cDNA。使用Takara Universal Primer Mix组合针对合适的免疫球蛋白的3’小鼠恒定区的基因特异性引物，使用来自NEB(Ipswitch，MA，USA)的Q5高保真(High-Fidelity)DNA聚合酶进行PCR，以扩增重链和轻链的可变区。扩增的重链和轻链可变区在2％琼脂糖凝胶上运行，切下合适的条带，然后使用来自Qiagen的Mini Elute Gel Extraction试剂盒对凝胶进行纯化。使用来自Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)的Zero Blunt PCR Cloning试剂盒克隆纯化的PCR产物，并将其转化到来自Takara的Stellar感受态大肠杆菌细胞中，并铺板于LB琼脂+50ug/ml卡那霉素平板上。通过GeneWiz(South Plainfield，NJ，USA)进行直接菌落Sanger测序。使用IMGT V-QUEST分析得到的核苷酸序列，以鉴定生产性重排并分析翻译的蛋白质序列。基于Kabat编号确定CDR。
将选择的VH或VL链进行PCR扩增，克隆到基于pcDNA3.4的表达载体中，该载体具有来自人IgG1(Uniprot P01857)或人κ轻链(Uniprot P01834)的恒定区。按照供应商的Expi293表达系统操作方案，将表达成对的重链和轻链的质粒转染到Expi293细胞(ThermoFisher Scientific)中。转染后五天，通过离心收集培养上清液。通过使用蛋白A柱和缓冲液交换为PBS pH 7.2，通过1步亲和纯化将嵌合抗体纯化。
可以获得流式细胞术的方法，包括荧光激活的细胞分选检测系统参见，例如Owens等人(1994)Flow Cytometry Principles for Clinical LaboratoryPractice，John Wiley and Sons，Hoboken，N.J.；Givan(2001)Flow Cytometry，第二版；Wiley-Liss,Hoboken,N.J.；Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry，John Wiley andSons，Hoboken，N.J。可以获得适用于修饰核酸(包括核酸引物和探针)、多肽和抗体的荧光试剂，例如，用作诊断试剂。Molecular Probes(2003)Catalogue,Molecular Probes,Inc.，Eugene,Oreg.；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,Mo。
表征配体/受体相互作用的标准技术是可获得的。参见，例如，Coligan等人(2001)Current Protocols in Immunology，第四卷，John Wiley,Inc.,New York。本领域技术人员还熟知适于表征具有特定作用机制的抗体的抗体功能表征的标准方法。
基于在WO 2012/047724发布的公开可获得的信息，基于完全人抗结合素-4抗体恩诺单抗(AGS-22M6)制备内部结合素-4特异性抗体，本文称为“阳性对照1”(PC1)(VH，SEQ IDNO:7；和VL,SEQ ID NO:8)。PC1抗体用于通过实施例中使用的转染剂和肿瘤细胞系证实结合素-4表达，以及用于建立用于评价和表征本文公开的抗结合素-4特异性抗体的结合和功能测定法。基于在WO 2019/215728中发布的公开可获得的信息，制备第二个内部结合素-4抗体，本文称为“阳性对照2”(PC2)(VH，SEQ ID NO:37；和VL，SEQ ID NO:38)。在阻断TIGIT和结合素-4之间相互作用的测定法中，PC2抗体用作对照。
可获得用于确定，例如抗原性片段、前导序列、蛋白质折叠、功能结构域、CDR注释、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库。
实施例1：抗结合素-4抗体的生成
通过用重组人结合素-4蛋白免疫Balb/c小鼠生成小鼠抗结合素-4抗体。
免疫：Balb/c小鼠用重组人结合素-4蛋白进行腹膜内(IP)和皮下(SC)免疫。通过眼眶后采血对免疫反应进行监测。通过ELISA、流式细胞术(FACS)或成像(如下所述)筛选血浆，并将具有足够抗结合素-4滴度的小鼠用于融合。用免疫原通过腹膜内或静脉内对小鼠进行加强免疫，然后处死小鼠，切除脾脏和淋巴结。
选择产生抗结合素-4抗体的小鼠：为选择产生与结合素-4结合的抗体的小鼠，通过ELISA、FACS或成像筛选来自免疫小鼠的血清以结合重组结合素-4蛋白、或表达结合素-4的细胞系(CHO-结合素-4)、或表达结合素-4的内源细胞系(T-47D，购自ATCC)，而不结合不表达结合素-4的亲本CHO细胞系。对于ELISA而言，简而言之，将包被有重组人结合素-4的ELISA板与来自免疫小鼠的血清的稀释液在室温下孵育1小时，洗涤测定板，然后使用HRP标记的抗小鼠IgG抗体以检测特异性抗体结合。使用ELISA酶标仪(Biotek)读取板。对于FACS而言，简而言之，将CHO-结合素-4细胞、或亲本CHO细胞或表达结合素-4的内源细胞(T-47D)与来自免疫小鼠的血清稀释液一起孵育。洗涤细胞，用Alexa 647标记的山羊抗小鼠IgG抗体(Invitrogen，目录号：A21235，批号：2161043)检测特异性抗体结合。流式细胞术分析在流式细胞术仪器(Intellicyte，IQue plus，Sartorius)上进行。此外，通过成像测试小鼠血清。简而言之，将CHO-结合素-4或T-47D细胞与来自免疫小鼠的血清稀释液一起孵育。洗涤细胞，用多聚甲醛固定，洗涤，用Alexa488山羊抗小鼠二抗和赫斯特染料(Hoechst,Invitrogen)检测特异性抗体结合。在成像机器(Cytation 5，Biotek)上扫描和分析板。如上所述，通过ELISA、成像和FACS对杂交瘤上清液测试结合素-4特异性结合。
产生针对结合素-4的mAb的杂交瘤的生成：为了生成产生本公开的小鼠抗体的杂交瘤，将脾细胞和淋巴结细胞从免疫的小鼠中分离出，与合适的永生化细胞系(如小鼠骨髓瘤细胞系)融合。为了产生抗原特异性抗体，对所得的杂交瘤进行筛选。例如，将来自免疫小鼠的脾细胞、淋巴结细胞的单细胞悬浮液通过电融合与等数量的Sp2/0非分泌的小鼠IgG骨髓瘤细胞(ATCC，CRL 1581)融合。将细胞置于平底96孔组织培养板中，之后在选择介质(HAT介质)中孵育2周，然后切换至杂交瘤培养介质。在细胞铺板约10-14天后，如上所述通过ELISA、成像或FACS筛选各孔的上清液。将分泌抗体的杂交瘤转移至24孔板，再次筛选，如果所述杂交瘤对抗结合素-4仍然是阳性，则使用单细胞分选器通过分选对阳性杂交瘤进行亚克隆。然后在体外培养稳定的亚克隆，以产生少量抗体用于纯化和表征。
实施例2：抗结合素-4特异性抗体的结合
还通过ELISA评估了所公开的抗结合素-4抗体的结合特异性。简而言之，将人重组结合素-4蛋白直接包被至ELISA板。然后，将纯化的抗体添加到板中，之后通过山羊抗小鼠IgG-HRP进行检测。添加ABTS底物后，使用ELISA酶标仪(Biotek)读取ELISA板。图2中描述的对照：PC1指参考抗体(已知是结合素-4特异性重组抗体，由Novarock Biotherapeutics制造，批号：03042020KD)；阴性对照是人IgG1(Dendritics，目录号：DDXCH01P-100，批号：DDXCH01-028)。
图2显示了本公开的8种结合素-4特异性抗体的结合活性。N4_mAb 1至N4_mAb 8以剂量依赖性方式与人结合素-4蛋白结合。此外，阳性对照也以剂量依赖性方式与人结合素-4蛋白结合。人IgG1不与人结合素-4蛋白结合。
八种抗结合素-4抗体N4_mAb 1至N4_mAb 8和阳性对照抗体的ELISA结合EC50值列于下表3中。
表3：结合素-4抗体与人结合素-4重组蛋白的结合
| 抗体 | ELISA EC50(nM) |
| N4_mAb 1 | 0.14 |
| N4_mAb 2 | 0.12 |
| N4_mAb 3 | 1.51 |
| N4_mAb 4 | 1.12 |
| N4_mAb 5 | 0.13 |
| N4_mAb 6 | 0.03 |
| N4_mAb 7 | 0.04 |
| N4_mAb8 | 0.14 |
| PC1 | 0.34 |
图2和表3的结果表明，抗人结合素-4特异性抗体的特征在于通过ELISA以低EC50值与人结合素-4结合。
还通过FACS评估本公开的抗结合素-4抗体的结合特异性。简而言之，将CHO-结合素-4细胞(相对于亲本CHO细胞)或表达结合素-4的内源细胞系(T-47D)与纯化的重组抗体的稀释液一起孵育。洗涤细胞，用Alexa 647标记的山羊抗小鼠IgG抗体检测特异性抗体结合。流式细胞术分析在流式细胞术仪器(Intellicyte，IQue plus，Sartorius)上进行。
图3A和图3B显示了本公开的结合素-4特异性抗体的结合活性。图3A显示抗结合素-4抗体N4_mAb 1至N4_mAb 8以剂量依赖性方式结合人CHO-结合素-4细胞；阳性对照也以剂量依赖的方式结合CHO-结合素-4细胞。阴性对照人IgG1不与CHO-结合素-4细胞结合。图3B显示抗结合素-4抗体N4_mAb 1至N4_mAb8以剂量依赖性方式与内源性表达结合素-4的细胞系SKBR3结合。阳性对照也以剂量依赖的方式结合SKBR3细胞。
表4显示了本公开的八种结合素-4抗体的结合EC50值。通过FACS，N4_mAb1至N4_mAb 8抗体结合CHO-结合素-4细胞和SKBR3细胞。
表4：通过FACS，结合素-4抗体与表达结合素-4的细胞系结合
图3A和图3B以及表4的结果通过FACS表明，抗人结合素-4特异性抗体以低EC50值与CHO-结合素-4细胞和SKBR3细胞结合。
本公开的抗结合素-4特异性抗体与重组人结合素-4的结合动力学是使用BIAcore3000系统通过表面等离子体共振(SPR)确定的。简而言之，按照Flow cell4上的应用向导，通过胺偶联化学方法将抗人IgG抗体固定至CM5芯片(GE，目录号BR-1000-12，批号10283568)。Flow cell 3保持未修改，用作减去系统仪器噪音和漂移的参考池。使用双空白(Fc3和空白分析物缓冲液)运行Fc4-3检测。抗体样品在HBS-EP中稀释至1μg/mL，以10uL/分钟的流速注入1分钟。将分析物重组人结合素4-His蛋白从10稀释至0.156nM(1:4稀释，在HBS-EP缓冲液中稀释5点至0nM)，以50uL/分钟的速度注射2分钟，然后解离6分钟。所有分析均使用双空白、Fc3和空白分析物缓冲液进行，以减少背景。使用BIAevaluation软件(4.1.1版)对数据进行分析，通过全局拟合的1:1结合与质量转移模型来确定表观结合动力学。
表5中提供了本公开的抗结合素-4抗体的结合KD值。结果指示，抗结合素-4特异性抗体与人重组结合素-4结合，KD值范围为1.72E-08至3.75E-10M。
表5：SPR结合KD
| 抗体 | KD(M) |
| N4_mAb 1 | 1.25E-9 |
| N4_mAb 2 | 8.84E-10 |
| N4_mAb 3 | 1.72E-8 |
| N4_mAb 4 | 1.26E-9 |
| N4_mAb 5 | 1.58E-9 |
| N4_mAb 6 | 3.92E-10 |
| N4_mAb 7 | 3.90E-10 |
| N4_mAb 8 | 3.75E-10 |
实施例3：阻断结合素-1与表达结合素-4的细胞结合
通过FACS确定，本公开的结合素-4特异性抗体阻断结合素-1与表达结合素-4的细胞(转染了人结合素-4的CHO细胞)结合的能力。简而言之，将CHO-结合素-4细胞与本公开的结合素-4的纯化重组抗体的稀释液一起孵育。然后，将具有His标签的生物素化的人结合素-1(ACROBiosystems，目录号：PV1-H5223，批号：733-38GS1-47，0.75 ug/ml)添加到板中。孵育30分钟后，洗涤细胞，然后将链霉亲和素Alexa 647(1：1000)添加到样品中。孵育30分钟后，在流式细胞仪(Intellicyte，IQue plus，Sartorius)上分析样品对于结合素-1的阻断活性。该阻断测定法中使用的阳性对照抗体是参考抗体(已知为重组的结合素-4特异性抗体，由Novarock Biotherapeutics制造，批号：03042020KD)。
在表6中的数据显示，本公开的抗结合素-4抗体(N4_mAb 1至N4_mAb 8)以低EC50值(0.12-130 nM)阻断人结合素-1与结合素-4-CHO细胞结合。阳性对照还阻断人结合素-1与CHO-结合素-4细胞的结合(EC50 0.16 nM)。
表6：通过FACS的抗结合素-4抗体阻断结合素-1与CHO-结合素-4细胞结合
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实施例4：阻断TIGIT与表达结合素-4的细胞结合
通过FACS评估本公开的结合素-4特异性抗体阻断TIGIT与CHO-结合素-4细胞结合的能力。简而言之，CHO-结合素-4细胞与本公开的纯化重组抗体的稀释液一起孵育。然后，将生物素化的人TIGIT蛋白(SinoBiologic，目录号：10917-H08H-B，批号：LC13AP0902)添加到板中。孵育30分钟后，洗涤细胞，然后将链霉亲和素Alexa 647(1:1000)添加到样品中。孵育30分钟后，在流式细胞仪(Intellicyte，IQue plus，Sartorius)上分析样品对TIGIT的阻断活性。该阻断测定法中使用的阳性对照抗体是PC2，是具有已知阻断活性的结合素-4抗体。
表7中的数据显示，本公开的抗结合素-4抗体(N4_mAb 1至N4_mAb 8)阻断人TIGIT与CHO-结合素-4细胞的结合(EC50范围为0.13-3.11 nM)。阳性对照还阻断人TIGIT与CHO-结合素-4细胞结合(EC50 0.85 nM)。
表7：抗结合素-4抗体阻断TIGIT与CHO-结合素-4细胞的结合
实施例5：抗体对结合素家族蛋白的结合特异性
通过ELISA或Gator结合测定法测试了本公开的抗结合素-4抗体(N4-mAb 1至N4-mAb 8)与人结合素家族蛋白的结合：即，结合素-1(ACROBiosystems，目录号：PV1-H5223，批号：733-38GS1-47)、结合素-2(ACROBiosystems，目录号：PV2-H52E2，批号：1982-61MS1-FD)和结合素3(ACROBiosystems，目录号：PV3-H52E4，批号：1984-61MS1-AC)。结合素-4抗体均不结合结合素-1、结合素-2或结合素-3(数据未显示)。
实施例6：结合素-4抗体结合结构域测定
人结合素-4的细胞外部分(SEQ ID NO:61)有3个结构域：一个Ig样V型结构域(氨基酸32至144)和两个Ig样C型结构域(分别为氨基酸148至237和248至331)。为了确定结合素-4抗体的结合结构域，制备了三种基于pcDNA3.1的表达质粒：一种编码全长人结合素-4，一种编码缺失氨基酸148至331的变体(ΔC结构域)，以及一种表达缺失氨基酸32至147的变体(ΔV结构域)。使用TransIT-293转染试剂(Mirus Bio)将质粒转染到人293T细胞(ATCC)中，通过流式细胞术测量本公开的抗体对瞬时表达的结合素-4变体的结合亲和力。
表8显示了抗体的结合强度：“+++”表示EC50小于5nM，“-”指示EC50高于最高测试的抗体浓度(133nM)。除N4_mAb 4之外的所有抗体都结合缺少Ig样C型结构域的变体，其亲和力与结合全长人结合素-4的亲和力相似。然而，这些抗体无法结合缺少Ig样V型结构域的变体，表明这些抗体各自的结合表位都在Ig样V结构域内。N4_mAb4是独特的，其结合表位在Ig样C型结构域(氨基酸148-331)内。
表8：与具有结构域缺失的人结合素-4变体的结合
实施例7：跨物种的结合素-4结合
将编码来自食蟹猴(SEQ ID NO:62)、大鼠(SEQ ID NO:63)或小鼠(SEQ ID NO:64)的结合素-4蛋白的cDNA分别克隆到基于pcDNA3.1的哺乳动物表达质粒中。以实施例6中描述的类似方式将各个质粒转染至人293T细胞。通过流式细胞术测量本公开的人结合素-4抗体与在293T细胞表面瞬时表达的物种特异性结合素-4的结合EC50。
结合强度在表9中报告，分为四类，EC50值小于5nM的最强结合定义为“+++”，结合EC50值在5nM至25nM之间定义为“++”，结合EC50值在25nM至133nM之间标记为“+”，以及约133nM的结合EC50指示为“-”。所有抗体都与来自食蟹猴的结合素-4结合，对来自啮齿动物物种的结合素-4显示出不同的亲和力。
表9：与来自不同物种的结合素-4的结合
| 抗结合素-4mAb | 食蟹猴结合素-4 | 大鼠结合素-4 | 小鼠结合素-4 |
| N4_mAb 1 | +++ | - | - |
| N4_mAb 2 | +++ | ++ | ++ |
| N4_mAb 3 | +++ | + | - |
| N4_mAb 4 | +++ | + | - |
| N4_mAb 5 | +++ | +++ | + |
| N4_mAb 6 | +++ | +++ | ++ |
| N4_mAb 7 | +++ | +++ | ++ |
| N4_mAb 8 | +++ | +++ | ++ |
实施例8：抗结合素-4介导的细胞毒性
与结合素-4阳性细胞结合的本公开的结合素-4特异性抗体的内吞作用是通过基于细胞毒性的内吞作用测定法测量的，其使用与靶标结合的抗体与抗人IgG Fc-MMAF抗体的共内化作用。
CHO-结合素4和SKBR3细胞系在生长介质(分别为F12K+10％ FBS和McCoy 5a介质+10％ FBS)中培养。收获细胞，将其重悬于其各自的生长介质中，接种到测定板中。细胞在37℃中孵育过夜。将抗结合素4抗体与MMAF偶联的Fab抗hFc片段(Moradec，目录号AH-202AF-50)一起孵育30分钟，然后添加到细胞板中，再孵育96小时。添加Cell titer glo(Promega，目录号G7570)，以评估每个孔中的细胞生存力。使用Neo2酶标仪(BioTek)定量信号。
如表10和图4A所示，抗结合素-4抗体的主要组在CHO-结合素-4细胞中诱导源自内吞作用的细胞毒性，其中EC50值范围为0.21nM至0.63nM。类似地，如表10和图4B所示，抗结合素-4抗体组在SKBR3细胞中诱导源自内吞作用的细胞毒性，其中EC50值范围为0.61-2.14nM。
在内源性表达结合素-4的乳腺肿瘤细胞系T47D中，主要抗体组也表现出了源自内吞作用的细胞毒性(数据未显示)。
表10：抗结合素-4抗体的内吞作用
实施例9：抗体内化的动力学和结合素-4蛋白水平
在T47D细胞中测量选择的抗结合素-4抗体的内化动力学和结合素-4蛋白水平。简而言之，使用标记试剂盒(ThermoFisher，目录号A20181)通过Alexa Flour488标记指定的抗体。标记的抗体与T47D细胞在37℃中孵育0、1、4和24小时。在每个时间点，将细胞转移至4℃，添加未标记的抗体以与膜结合素-4蛋白结合。然后固定细胞，添加Alexa Flour 647标记的二抗。然后通过Cytation 5(BioTek)对板进行两种染料(绿色和红色)成像。
图5A显示了选择的抗结合素-4抗体的内化动力学。所有四种抗体都显示出从0小时至24小时的时间依赖性内化。在同一时间点，对膜结合素-4的水平定量，结果如图5B所示。在这些抗体中，N4_mAb 2显示出更快的内化，但也导致膜结合素-4耗尽。其他三种抗体对细胞表面结合素-4蛋白水平没有显示出显著影响。
实施例10：在内源性表达结合素-4的肿瘤细胞中的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)
通过生物发光测定法测量抗结合素-4抗体的ADCC活性。简而言之，抗结合素-4抗体在含有RPMI+4％的低IgG FBS的测定缓冲液中连续稀释，添加到单个靶细胞系(T47D或SKBR3)和ADCC效应细胞的混合物中。ADCC效应细胞是表达CD16a的Jurkat细胞，其识别结合的结合素-4抗体的Fc部分后被激活。按照制造商的说明(Promega，目录号E6130)，使用Promega生物发光测定法检测效应细胞的激活。
如图6A所示，仅在T47D细胞上观察到N4_mAb 4的ADCC活性。包括PC1在内的其他抗体均未显示ADCC活性。在SKBR3细胞上，N4_mAb 4也表现出很强的ADCC活性，而N4 mAb 2表现出非常轻微的活性，所有其他抗体均未表现出ADCC活性(图6B)。
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尽管阐述本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在特定实施例中阐述的数值被尽可能精确地报告。但是，任何数值都固有地包含某些误差，这些误差必定是由它们各自的测试测量中的标准偏差引起的。
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应当理解，本文公开的本公开的实施方案是本公开的原理的说明。可以采用的其他修改是在本公开的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可以根据本文的教导来利用本公开的替代配置。因此，本公开不限于精确地示出和描述的那些。
尽管本文已经通过参考各种特定的材料、方法和实施例描述和阐明本公开，但是应当理解，本公开并不限于为此目的选择的材料和方法的具体组合。如本领域技术人员所理解的，可以隐含这些细节的许多变化。说明书和实施例旨在仅被认为是示例性的，本公开的真实范围和精神由所附权利要求指示。本申请中引用的所有参考文献、专利和专利申请均通过引用整体并入本文。
序列表
<110> 新石生物制药有限公司
<120> 结合素-4抗体及其用途
<130> 122863-5003-WO
<150> 63/074,864
<151> 2020-09-04
<150> 63/166,622
<151> 2021-03-26
<160> 65
<170> PatentIn version 3.5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 6_VH
<400> 49
Gly Leu Tyr Tyr Phe Asp Phe
1 5
<210> 50
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 6_VL
<400> 50
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asn Asn Asp Val Ala
1 5 10
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 6_VL
<400> 51
Tyr Ala Ser Asn Arg Asp Thr
1 5
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 6_VL
<400> 52
Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 7_VH
<400> 53
Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Ala Gly Ile Lys Ser Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 7_VH
<400> 54
Gly Val Tyr Phe Phe Asp Tyr
1 5
<210> 55
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 7_VL
<400> 55
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asn Asn Asp Val Ser
1 5 10
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 7_VL
<400> 56
Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 57
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 8_VH
<400> 57
Ser Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 8_VH
<400> 58
Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Asn Phe Arg
1 5 10 15
Asp
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 8_VH
<400> 59
Gly Ile Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列_N4_mAb 8_VL
<400> 60
His Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 61
<211> 510
<212> PRT
<213> 智人
<400> 61
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly
20 25 30
Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val Val Leu Gly Gln Asp Ala
35 40 45
Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser Gly Glu Gln Val Gly Gln
50 55 60
Val Ala Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu Gly Ala Gln Glu Leu Ala
65 70 75 80
Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val Ser Pro Ala Tyr Glu Gly
85 90 95
Arg Val Glu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Val
100 105 110
Leu Leu Arg Asn Ala Val Gln Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg
115 120 125
Val Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gln Ala Arg Leu Arg Leu Arg
130 135 140
Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu
145 150 155 160
Glu Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser
165 170 175
Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu Val Lys Gly Thr Thr Ser
180 185 190
Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Val Thr Ser Glu Phe
195 200 205
His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gln Pro Leu Thr Cys Val
210 215 220
Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gln Asp Gln Arg Ile Thr His Ile Leu
225 230 235 240
His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val Arg Gly Leu Glu Asp Gln
245 250 255
Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser
260 265 270
Glu Gly Gln Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro
275 280 285
Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro
290 295 300
Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val Cys His Val Ser Asn Glu
305 310 315 320
Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gln Val Thr Val Asp Val Leu Asp Pro Gln
325 330 335
Glu Asp Ser Gly Lys Gln Val Asp Leu Val Ser Ala Ser Val Val Val
340 345 350
Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val
355 360 365
Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gln Gln Met Thr Gln
370 375 380
Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg
385 390 395 400
Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gln Pro Glu Glu Ser Val
405 410 415
Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu
435 440 445
Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gln Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gln Asp Glu Gly Ile Lys Gln
465 470 475 480
Ala Met Asn His Phe Val Gln Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro
485 490 495
Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val
500 505 510
<210> 62
<211> 510
<212> PRT
<213> 食蟹猴
<400> 62
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly
20 25 30
Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val Val Leu Gly Gln Asp Ala
35 40 45
Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser Gly Glu Gln Val Gly Gln
50 55 60
Val Ala Trp Ala Arg Ala Asp Ala Gly Glu Gly Ala Gln Glu Leu Ala
65 70 75 80
Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val Ser Pro Ala Tyr Glu Gly
85 90 95
Arg Val Glu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Val
100 105 110
Leu Leu Arg Asn Ala Val Gln Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg
115 120 125
Val Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gln Ala Arg Leu Arg Leu Arg
130 135 140
Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu
145 150 155 160
Glu Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser
165 170 175
Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu Val Lys Gly Thr Thr Ser
180 185 190
Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Val Thr Ser Glu Phe
195 200 205
His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gln Pro Leu Thr Cys Val
210 215 220
Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gln Asp Gln Arg Ile Thr His Ile Leu
225 230 235 240
His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val Arg Gly Leu Glu Asp Gln
245 250 255
Asn Leu Trp His Val Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser
260 265 270
Glu Gly Gln Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro
275 280 285
Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro
290 295 300
Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val Cys His Val Ser Asn Glu
305 310 315 320
Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gln Val Thr Val Asp Val Leu Asp Pro Gln
325 330 335
Glu Asp Ser Gly Lys Gln Val Asp Leu Val Ser Ala Ser Val Val Val
340 345 350
Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val
355 360 365
Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gln Gln Met Thr Gln
370 375 380
Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg
385 390 395 400
Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gln Pro Glu Glu Ser Val
405 410 415
Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu
435 440 445
Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gln Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Ser Gly Arg Thr Glu Glu Glu Glu Asp Gln Asp Glu Gly Ile Lys Gln
465 470 475 480
Ala Met Asn His Phe Val Gln Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro
485 490 495
Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val
500 505 510
<210> 63
<211> 508
<212> PRT
<213> 褐家鼠
<400> 63
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Phe Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Tyr Ser Ala Gly Glu
20 25 30
Leu Glu Thr Ser Asp Leu Val Thr Val Val Leu Gly Gln Asp Ala Lys
35 40 45
Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Pro Asp Glu Gln Val Gly Gln Val
50 55 60
Ala Trp Ala Arg Val Asp Pro Asn Glu Gly Thr Arg Glu Leu Ala Leu
65 70 75 80
Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val Ser Pro Ala Tyr Glu Asp Arg
85 90 95
Val Glu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Asp Pro Leu Asp Gly Ser Ile Leu
100 105 110
Leu Arg Asn Ala Val Gln Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Val
115 120 125
Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gln Ala Arg Met Arg Leu Arg Val
130 135 140
Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Pro Leu Glu Glu
145 150 155 160
Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro
165 170 175
Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu Val Lys Gly Thr Gln Ser Ser
180 185 190
Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Val Thr Ser Glu Phe His
195 200 205
Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gln Pro Leu Thr Cys Val Val
210 215 220
Ser His Pro Gly Leu Leu Gln Asp Gln Arg Ile Thr His Thr Leu Gln
225 230 235 240
Val Ala Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val Arg Gly Leu Glu Asp Gln Asn
245 250 255
Leu Trp His Val Gly Arg Glu Gly Ala Thr Leu Lys Cys Leu Ser Glu
260 265 270
Gly Gln Pro Pro Pro Lys Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu
275 280 285
Pro Ser Gly Val Arg Val Lys Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu
290 295 300
Thr Thr Glu His Ser Gly Val Tyr Val Cys His Val Ser Asn Glu Leu
305 310 315 320
Ser Ser Arg Ala Ser Gln Val Thr Val Glu Val Leu Asp Pro Glu Asp
325 330 335
Pro Gly Lys Gln Val Asp Leu Val Ser Ala Ser Val Val Val Val Gly
340 345 350
Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val Val Leu
355 360 365
Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gln Gln Met Thr Gln Lys Tyr
370 375 380
Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His
385 390 395 400
Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gln Pro Glu Glu Ser Val Gly Leu
405 410 415
Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr
435 440 445
Val Arg Glu Ile Glu Thr Gln Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly
450 455 460
Arg Thr Glu Glu Glu Asp Asp Gln Asp Glu Gly Ile Lys Gln Ala Met
465 470 475 480
Asn His Phe Val Gln Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly
485 490 495
Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val
500 505
<210> 64
<211> 508
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 64
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu
1 5 10 15
Arg Leu Leu Phe Leu Ala Ser Phe Thr Gly Gln Tyr Ser Ala Gly Glu
20 25 30
Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val Val Leu Gly Gln Asp Ala Lys
35 40 45
Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Pro Asp Glu Gln Val Gly Gln Val
50 55 60
Ala Trp Ala Arg Val Asp Pro Asn Glu Gly Ile Arg Glu Leu Ala Leu
65 70 75 80
Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val Asn Pro Ala Tyr Glu Asp Arg
85 90 95
Val Glu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Asp Pro Leu Asp Gly Ser Val Leu
100 105 110
Leu Arg Asn Ala Val Gln Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Val
115 120 125
Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gln Ala Arg Met Arg Leu Arg Val
130 135 140
Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Pro Leu Glu Glu
145 150 155 160
Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro
165 170 175
Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu Val Lys Gly Thr Gln Ser Ser
180 185 190
Arg Ser Phe Thr His Pro Arg Ser Ala Ala Val Thr Ser Glu Phe His
195 200 205
Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gln Pro Leu Thr Cys Val Val
210 215 220
Ser His Pro Gly Leu Leu Gln Asp Arg Arg Ile Thr His Thr Leu Gln
225 230 235 240
Val Ala Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val Arg Gly Leu Glu Asp Gln Asn
245 250 255
Leu Trp Gln Val Gly Arg Glu Gly Ala Thr Leu Lys Cys Leu Ser Glu
260 265 270
Gly Gln Pro Pro Pro Lys Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu
275 280 285
Pro Ser Gly Val Arg Val Lys Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu
290 295 300
Thr Thr Glu His Ser Gly Val Tyr Val Cys His Val Ser Asn Glu Leu
305 310 315 320
Ser Ser Arg Asp Ser Gln Val Thr Val Glu Val Leu Asp Pro Glu Asp
325 330 335
Pro Gly Lys Gln Val Asp Leu Val Ser Ala Ser Val Ile Ile Val Gly
340 345 350
Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val Val Leu
355 360 365
Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gln Gln Met Thr Gln Lys Tyr
370 375 380
Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His
385 390 395 400
Ser His His Ser Asp Pro Arg Ser Gln Pro Glu Glu Ser Val Gly Leu
405 410 415
Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr
435 440 445
Val Arg Glu Ile Glu Thr Gln Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly
450 455 460
Arg Thr Glu Glu Asp Asp Asp Gln Asp Glu Gly Ile Lys Gln Ala Met
465 470 475 480
Asn His Phe Val Gln Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly
485 490 495
Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val
500 505
<210> 65
<211> 517
<212> PRT
<213> 智人
<400> 65
Met Ala Arg Met Gly Leu Ala Gly Ala Ala Gly Arg Trp Trp Gly Leu
1 5 10 15
Ala Leu Gly Leu Thr Ala Phe Phe Leu Pro Gly Val His Ser Gln Val
20 25 30
Val Gln Val Asn Asp Ser Met Tyr Gly Phe Ile Gly Thr Asp Val Val
35 40 45
Leu His Cys Ser Phe Ala Asn Pro Leu Pro Ser Val Lys Ile Thr Gln
50 55 60
Val Thr Trp Gln Lys Ser Thr Asn Gly Ser Lys Gln Asn Val Ala Ile
65 70 75 80
Tyr Asn Pro Ser Met Gly Val Ser Val Leu Ala Pro Tyr Arg Glu Arg
85 90 95
Val Glu Phe Leu Arg Pro Ser Phe Thr Asp Gly Thr Ile Arg Leu Ser
100 105 110
Arg Leu Glu Leu Glu Asp Glu Gly Val Tyr Ile Cys Glu Phe Ala Thr
115 120 125
Phe Pro Thr Gly Asn Arg Glu Ser Gln Leu Asn Leu Thr Val Met Ala
130 135 140
Lys Pro Thr Asn Trp Ile Glu Gly Thr Gln Ala Val Leu Arg Ala Lys
145 150 155 160
Lys Gly Gln Asp Asp Lys Val Leu Val Ala Thr Cys Thr Ser Ala Asn
165 170 175
Gly Lys Pro Pro Ser Val Val Ser Trp Glu Thr Arg Leu Lys Gly Glu
180 185 190
Ala Glu Tyr Gln Glu Ile Arg Asn Pro Asn Gly Thr Val Thr Val Ile
195 200 205
Ser Arg Tyr Arg Leu Val Pro Ser Arg Glu Ala His Gln Gln Ser Leu
210 215 220
Ala Cys Ile Val Asn Tyr His Met Asp Arg Phe Lys Glu Ser Leu Thr
225 230 235 240
Leu Asn Val Gln Tyr Glu Pro Glu Val Thr Ile Glu Gly Phe Asp Gly
245 250 255
Asn Trp Tyr Leu Gln Arg Met Asp Val Lys Leu Thr Cys Lys Ala Asp
260 265 270
Ala Asn Pro Pro Ala Thr Glu Tyr His Trp Thr Thr Leu Asn Gly Ser
275 280 285
Leu Pro Lys Gly Val Glu Ala Gln Asn Arg Thr Leu Phe Phe Lys Gly
290 295 300
Pro Ile Asn Tyr Ser Leu Ala Gly Thr Tyr Ile Cys Glu Ala Thr Asn
305 310 315 320
Pro Ile Gly Thr Arg Ser Gly Gln Val Glu Val Asn Ile Thr Glu Phe
325 330 335
Pro Tyr Thr Pro Ser Pro Pro Glu His Gly Arg Arg Ala Gly Pro Val
340 345 350
Pro Thr Ala Ile Ile Gly Gly Val Ala Gly Ser Ile Leu Leu Val Leu
355 360 365
Ile Val Val Gly Gly Ile Val Val Ala Leu Arg Arg Arg Arg His Thr
370 375 380
Phe Lys Gly Asp Tyr Ser Thr Lys Lys His Val Tyr Gly Asn Gly Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Ala Gly Ile Pro Gln His His Pro Pro Met Ala Gln Asn Leu
405 410 415
Gln Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Asp Glu Lys Lys Ala Gly Pro Leu Gly
420 425 430
Gly Ser Ser Tyr Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Gly Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Glu Arg Lys Val Gly Gly Pro His Pro Lys Tyr Asp Glu Asp Ala
450 455 460
Lys Arg Pro Tyr Phe Thr Val Asp Glu Ala Glu Ala Arg Gln Asp Gly
465 470 475 480
Tyr Gly Asp Arg Thr Leu Gly Tyr Gln Tyr Asp Pro Glu Gln Leu Asp
485 490 495
Leu Ala Glu Asn Met Val Ser Gln Asn Asp Gly Ser Phe Ile Ser Lys
500 505 510
Lys Glu Trp Tyr Val
515
Claims (21)
1.一种抗结合素-4抗体，其包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中VH区和VL区包含一组选自以下的CDR：
(a)VH：CDR1：SEQ ID NO:17、CDR2：SEQ ID NO:18、CDR3：SEQ ID NO:19；VL：CDR1：SEQID NO:20、CDR2：SEQ ID NO:21、CDR3：SEQ ID NO:22；
(b)VH：CDR1：SEQ ID NO:23、CDR2：SEQ ID NO:24、CDR3：SEQ ID NO:25；VL：CDR1：SEQID NO:26、CDR2：SEQ ID NO:27、CDR3：SEQ ID NO:28；
(c)VH：CDR1：SEQ ID NO:29、CDR2：SEQ ID NO:30、CDR3：SEQ ID NO:31；VL：CDR1：SEQID NO:32、CDR2：SEQ ID NO:33、CDR3：SEQ ID NO:34；
(d)VH：CDR1：SEQ ID NO:35、CDR2：SEQ ID NO:36、CDR3：SEQ ID NO:37；VL：CDR1：SEQID NO:38、CDR2：SEQ ID NO:39、CDR3：SEQ ID NO:40；
(e)VH：CDR1：SEQ ID NO:41、CDR2：SEQ ID NO:42、CDR3：SEQ ID NO:43；VL：CDR1：SEQID NO:44、CDR2：SEQ ID NO:45、CDR3：SEQ ID NO:46；
(f)VH：CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:48、CDR3：SEQ ID NO:49；VL：CDR1：SEQID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51、CDR3：SEQ ID NO:52；
(g)VH：CDR1：SEQ ID NO:47、CDR2：SEQ ID NO:53、CDR3：SEQ ID NO:54；VL：CDR1：SEQID NO:55、CDR2：SEQ ID NO:56、CDR3：SEQ ID NO:52；或
(h)VH：CDR1：SEQ ID NO:57、CDR2：SEQ ID NO:58、CDR3：SEQ ID NO:59；VL：CDR1：SEQID NO:50、CDR2：SEQ ID NO:51、CDR3：SEQ ID NO:60。
2.根据权利要求1所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体包含：
(a)具有SEQ ID NO:1所示序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:2所示序列的轻链可变区；
(b)具有SEQ ID NO:3所示序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:4所示序列的轻链可变区；
(c)具有SEQ ID NO:5所示序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:6所示序列的轻链可变区；
(d)具有SEQ ID NO:7所示序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:8所示序列的轻链可变区；
(e)具有SEQ ID NO:9所示序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:10所示序列的轻链可变区；
(f)具有SEQ ID NO:11所示序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:12所示序列的轻链可变区；
(g)具有SEQ ID NO:13所示序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:14所示序列的轻链可变区；或者
(h)具有SEQ ID NO:15所示序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:16所示序列的轻链可变区。
3.根据权利要求1所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体是鼠抗体。
4.根据权利要求1所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体是嵌合抗体。
5.根据权利要求1所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体与细胞毒性剂偶联。
7.根据权利要求1所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体是全长抗体。
8.根据权利要求1所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体是抗体片段。
9.根据权利要求8所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体片段选自：Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、scFv和scFv-Fc片段、单链抗体、微型抗体和双抗体。
10.根据权利要求1所述的抗结合素-4抗体，其中所述抗体与人结合素-4结合。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其用于通过抑制结合素-4与结合素-1的结合调节免疫系统。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其用于通过抑制结合素-4与TIGIT的结合调节免疫系统。
14.根据权利要求11所述的药物组合物用于治疗癌症的用途。
15.一种在需要其的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用权利要求11所述的药物组合物。
16.一种用于诊断受试者中癌症的方法，所述方法包括使生物样品与权利要求1至10中任一项的抗体或抗体片段接触。
17.一种分离的多核苷酸，其包含编码权利要求1至10中任一项所述的抗结合素-4抗体的序列。
18.根据权利要求17所述的分离的多核苷酸，其编码如SEQ ID NO:1至17中任一个所示的氨基酸序列。
19.一种载体，其包含权利要求18所述的多核苷酸。
20.一种宿主细胞，其包含权利要求18所述的多核苷酸和/或权利要求19所述的载体。
21.一种用于生产权利要求1所述的抗结合素-4抗体的生产方法，所述方法包括培养权利要求20所述的宿主细胞。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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