JP7125979B2 - 異所性骨化の治療又は予防のための医薬組成物 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
(i)配列番号1に示されるアミノ酸配列中の38番目のグルタミン酸、39番目のグリシン、59番目のイソロイシン、60番目のアスパラギン、61番目のアスパラギン酸、62番目のグリシン、63番目のフェニルアラニン、64番目のヒスチジン、65番目のバリン、66番目のチロシン、102番目のアスパラギン、104番目のトレオニン、106番目のグルタミン、107番目のロイシンの各残基を含むエピトープ、又は、
(ii)配列番号1に示されるアミノ酸配列中の38番目のグルタミン酸、39番目のグリシン、40番目のロイシン、59番目のイソロイシン、60番目のアスパラギン、61番目のアスパラギン酸、62番目のグリシン、63番目のフェニルアラニン、64番目のヒスチジン、65番目のバリン、66番目のチロシン、及び104番目のトレオニンの各残基を含むエピトープ、
に結合する、前記(1)~(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
配列番号5、配列番号6、及び配列番号7;
配列番号11、配列番号12、及び配列番号13;
配列番号18、配列番号19、及び配列番号20;又は
配列番号24、配列番号25、及び配列番号26;
に示されるアミノ酸配列からなり、並びに、
軽鎖配列が、CDRL1、CDRL2、CDRL3を有する可変領域を含み、前記CDRL1、CDRL2、及びCDRL3はそれぞれ、
配列番号8、配列番号9、及び配列番号10;
配列番号8、配列番号17、及び配列番号10;
配列番号14、配列番号15、及び配列番号16;
配列番号21、配列番号22、及び配列番号23;又は
配列番号27、配列番号28、及び配列番号29;
に示されるアミノ酸配列からなる、前記(1)~(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
a1)配列番号31で示されるアミノ酸配列の20番目~142番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a2)配列番号33で示されるアミノ酸配列の20番目~142番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a3)配列番号34で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a4)配列番号36で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a5)配列番号38で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a6)配列番号39で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a7)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;
a8)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列;又は
a9)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列に1もしくは数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列;
であり、並びに、
軽鎖可変領域配列が、
b1)配列番号32で示されるアミノ酸配列の21番目~133番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b2)配列番号35で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b3)配列番号37で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b4)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;
b5)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列;又は
b6)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列に1もしくは数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列;
である、前記(1)~(11)のいずれかに記載の医薬組成物。
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-039066号の開示内容を包含する。
本明細書中において、「遺伝子」という語には、DNAのみならずmRNA、cDNA及びcRNAも含まれるものとする。
本明細書中において、「ポリヌクレオチド」という語は核酸と同じ意味で用いており、例えばDNA、RNA、プローブ、オリゴヌクレオチド、及びプライマーなども含まれている。
本明細書中において、「ポリペプチド」と「蛋白質」は区別せずに用いている。
本明細書中において、「RNA画分」とは、RNAを含んでいる画分をいう。
本明細書中において、「細胞」には、動物個体内の細胞、培養細胞も含んでいる。
本明細書中において、「ALK2」は、ALK2蛋白質と同じ意味で用いており、野生型及び変異体(「変異型」ともいう。)を含む。
ALK2遺伝子は、骨格筋組織を含む軟組織において異所性骨形成を誘導するBMPの受容体の一種をコードするFOPの責任遺伝子である。家族性、及び孤発性FOP症例からは、アミノ酸置換を伴った変異型ALK2が見出されている。ヒトALK2の活性化型変異としては、配列番号1のアミノ酸配列中、L196P(196番目のロイシンがプロリンに置換された変異)、delP197_F198insL(「PF197-8L」とも称する)(197番目のプロリン及び198番目のフェニルアラニンが欠失し、ロイシンが挿入された変異)、R202I(202番目のアルギニンがイソロイシンに置換された変異)、R206H(206番目のアルギニンがヒスチジンに置換された変異)、Q207E(207番目のグルタミンがグルタミン酸に置換された変異)、R258S(258番目のアルギニンがセリンに置換された変異)、R258G(258番目のアルギニンがグリシンに置換された変異)、G325A(325番目のグリシンがアラニンに置換された変異)、G328E(328番目のグリシンがグルタミン酸に置換された変異)、G328R(328番目のグリシンがアルギニンに置換された変異)、G328W(328番目のグリシンがトリプトファンに置換された変異)、G356D(356番目のグリシンがアスパラギン酸に置換された変異)、R375P(375番目のアルギニンがプロリンに置換された変異)等が知られている。
本発明において「変異を検出する」とは、原則として、ゲノムDNA上の変異を検出することを意味するが、当該ゲノムDNA上の変異が転写産物における塩基の変化や翻訳産物におけるアミノ酸の変化に反映される場合には、これら転写産物や翻訳産物における当該変化を検出すること(即ち、間接的な検出)をも含む意味である。
ALK2を介したBMPシグナル伝達により、異所性骨化及び/又は脳腫瘍が惹起される。
本発明において用いられるALK2に対する抗体は、公知の方法(例えば、Kohler and Milstein,Nature(1975)256,p.495-497、Kennet,R.ed.,Monoclonal Antibodies,p.365-367,Plenum Press,N.Y.(1980))に従って得ることができる。すなわち、ALK2に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによりハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることができる。取得された抗体はALK2に対する結合性及びクロスリンク能を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選別できる。
配列番号5、配列番号6、及び配列番号7;
配列番号11、配列番号12、及び配列番号13;
配列番号18、配列番号19、及び配列番号20;又は
配列番号24、配列番号25、及び配列番号26;
に示されるアミノ酸配列からなり、並びに、
軽鎖配列が、CDRL1、CDRL2、CDRL3を有する可変領域を含み、前記CDRL1、CDRL2、及びCDRL3はそれぞれ、
配列番号8、配列番号9、及び配列番号10;
配列番号8、配列番号17、及び配列番号10;
配列番号14、配列番号15、及び配列番号16;
配列番号21、配列番号22、及び配列番号23;又は
配列番号27、配列番号28、及び配列番号29;
に示されるアミノ酸配列からなる、抗ALK2抗体、或いは、前記ALK2への結合に対して前記抗ALK2抗体と競合する、かつ前記ALK2をクロスリンクする性質及びBMPシグナル伝達を抑制する性質を有する抗体。
a1)配列番号31で示されるアミノ酸配列の20番目~142番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a2)配列番号33で示されるアミノ酸配列の20番目~142番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a3)配列番号34で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a4)配列番号36で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a5)配列番号38で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a6)配列番号39で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a7)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;
a8)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列;又は
a9)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列に1もしくは数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列;
であり、並びに、
軽鎖可変領域配列が、
b1)前記配列番号32で示されるアミノ酸配列の21番目~133番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b2)前記配列番号35で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b3)前記配列番号37で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b4)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;
b5)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列;又は
b6)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列に1もしくは数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列;
である、抗ALK2抗体、或いは、前記ALK2への結合に対して前記抗ALK2抗体と競合する、かつ前記ALK2をクロスリンクする性質及びBMPシグナル伝達を抑制する性質を有する抗体。
ヒトキメラ化抗ALK2抗体の例としては、WO2016/121908の実施例5に記載のcA2-15A、cA2-27Dを挙げることができる。
本発明に用いられる抗体は、多量化して抗原に対する親和性を高めたものであってもよい。多量化する抗体としては、1種類の抗体であっても、同一の抗原の複数のエピトープを認識する複数の抗体であってもよい。抗体を多量化する方法としては、IgG CH3ドメインと2つのscFvとの結合、ストレプトアビジンとの結合、へリックスーターン‐へリックスモチーフの導入等を挙げることができる。
本発明は、患者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中のALK2の活性化型変異の有無を検出し、ALK2の活性化型変異を有し、330番目のアミノ酸残基(ヒトALK2配列の場合プロリン残基)に変異がない患者に対し、抗ALK2抗体を投与することを含む、ALK2の活性化型変異に起因する疾患の治療及び/又は予防方法を提供する。ALK2の活性化型変異に起因する疾患としては、例えば、進行性骨化性線維形成異常症(FOP)、進行性骨異形成(POH)、外傷性の異所性骨化、人工関節置換術後の異所性骨化、びまん性橋膠腫(DIPG)、脊椎関節炎(SpA)、強直性脊椎炎(AS)、貧血、薄毛等を挙げることができ、好ましくは進行性骨化性線維形成異常症(FOP)、進行性骨異形成(POH)、外傷性の異所性骨化、又は人工関節置換術後の異所性骨化であり、より好ましくは進行性骨化性線維形成異常症(FOP)であるが、ALK2の活性化型変異に起因する疾患であれば、これらに限定されない。FOPの患者には手足の指の癒合又は変形、頚椎の癒合又は変形なども見られ、難聴も認められるが、これらもALK2の活性化型変異に起因する疾患に含まれる。
本発明における上記抗ALK2抗体及び該抗体を含む医薬組成物を投与することによってALK2蛋白質の変異(例えば、ALK2の活性化型変異)を有する患者を有効に治療及び/又は予防するために、以下の方法を実施することができる。
(第1の方法の工程(b))
ALK2の活性化型変異を有し、かつ330番目のアミノ酸残基に変異がない患者を抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による副作用の発現リスクが低いと判定する工程、
(第2の方法の工程(b))
ALK2の活性化型変異を有し、かつ330番目のアミノ酸残基に変異がない患者を抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による治療及び/又は予防応答性があると判定する工程、
(第3の方法の工程(b))
ALK2の活性化型変異を有し、かつ330番目のアミノ酸残基に変異がない患者を抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による治療及び/又は予防の対象患者として選別する工程、
の少なくとも1つを行うことをさらに含むことができる。これによって、抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による治療及び/又は予防に適格な患者であるか、患者に副作用を与えないか、などを判定したのち、適格と認められた患者に対し、抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片を投与し治療効果を引き出すことができるという、いわゆるオーダーメード治療を患者に対し実施することができる。
抗ALK2抗体(27D-H2L2_LALA)のBMPシグナル伝達活性化作用のルシフェラーゼレポーターアッセイによる評価
抗ALK2抗体(27D-H2L2_LALA)のFab(27D-H2L2_Fab)及びF(ab')2(27D-H2L2_F(ab’)2)の調製
2)-1
27D-H2L2_LALAのFab化
27D-H2L2_LALAをPapain from Papaya latex (SIGMA-ALDRICH)により限定的に切断し、HiLoad 26/600 Superdex 200 pg(GE Healthcare)でFc断片等を除去した後、HiTrap MabSelect SuRe,1 mL(GE Healthcare)で未反応の27D-H2L2_LALAを分離し、Fabを回収した。
27D-H2L2_LALAのF(ab')2化
27D-H2L2_LALAをEndoproteinase Glu-C(SIGMA-ALDRICH)により限定的に切断し、HiTrap MabSelect SuRe,10 mL(GE Healthcare)で未反応の27D-H2L2_LALAを分離した後、Bio-Scale CHT Type I、5 mL(BIO-RAD)を用いてF(ab')2を回収した。
抗ALK2抗体のFab(27D-H2L2_Fab)及びF(ab')2(27D-H2L2_F(ab’)2)におけるBMPシグナル伝達活性化作用のルシフェラーゼレポーターアッセイによる評価
実施例2にて作製した27D-H2L2_Fab及び27D-H2L2_F(ab’)2を介したBMP細胞内シグナル伝達の活性化作用は、BMP特異的なルシフェラーゼレポーターを用いて解析した。比較対照として、全長の抗ALK2抗体である27D-H2L2_LALAを用いた。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、実施例1と同様の方法にて行った。
抗ALK2抗体によるALK2分子のクロスリンク活性のin vitro評価
実施例1、3で確認された27D-H2L2_LALA及び27D-H2L2_F(ab’)2によるBMP特異的ルシフェラーゼレポーターの活性化作用が、ALK2分子のクロスリンクによる可能性を検証する目的で、NanoBiTアッセイ(Promega社製)を行った。pBit1.1-C[TK/LgBiT]とpBit2.1-C[TK/SmBiT]Vector(Promega社製)に全長ヒトALK2を挿入した発現ベクターを構築した。C2C12細胞を、5×103細胞/穴となるように、ルシフェラーゼアッセイ用96穴白色プレート(Greiner社製)に播種し、15%FBSを含むDMEM培地中で、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。翌日、2種類のALK2発現プラスミドをLipofectamine 2000(Invitrogen社製)を用いて導入した。2.5時間後、培地を新鮮なOPTI-MEM I(LifeTechnologies社製)に交換した後に、さらに一晩培養した。翌日、段階希釈した抗体をNano-Glo Live Cell Assay System(Promega社製)基質と共に添加し、15分間培養したのちにルシフェラーゼ活性をプレートリーダーGENios(TECAN社製)で測定した。
抗ALK2抗体によるBMP特異的ルシフェラーゼレポーターの活性化作用に対する182及び330番目のアミノ酸置換が与える影響の検証
5)-1
ヒト・カニクイザル・イヌ・ラット・マウスの全長ALK2のアミノ酸配列のアラインメント
配列アラインメントの結果を図4に示す。ヒト、カニクイザル、イヌ、ラット及びマウスのALK2細胞内領域のアミノ酸を比較すると、182番と330番のアミノ酸残基が異なっていた。
抗ALK2抗体によるBMP特異的ルシフェラーゼレポーターの活性化作用に対する182及び330番目のアミノ酸置換が与える影響の検証
ヒトとマウスのALK2の細胞内領域で異なるD182E及びP330Sの役割を解析するために、それぞれヒトALK2の野生型及びR206H変異体に、D182E又はP330S変異を導入したpcDEF3を用いた発現ベクターを構築した。HEK293A細胞を、1×104細胞/穴となるように、ルシフェラーゼレポーターアッセイ用96穴白色プレート(Greiner社製)に播種し、10%FBSを含むDMEM培地中で、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。翌日、ALK2発現ベクターとpGL4.26/Id1WT4F-luc(Genes Cells,7,949(2002))、phRL SV40(Promega社製)を、Lipofectamine 2000(Invitrogen社製)を用いて導入した。2.5時間後、培地を段階希釈した抗体A2-27Dを含む新鮮なOPTI-MEM I(LifeTechnologies社製)に交換し、さらに1晩培養した。翌日、Dual-Glo Luciferase Assay System(Promega社製)を用いて、Firefly、及びRenillaのルシフェラーゼ活性をプレートリーダーGENios(TECAN社製)で測定した。
抗ALK2抗体によるBMP特異的ルシフェラーゼレポーターの活性化作用に対する330番目のアミノ酸置換が与える影響の検証
ヒトALK2のP330の役割を解析するために、ヒトALK2の野生型及びR206H変異体に、それぞれP330D,P330E、P330A、P330V変異を導入したpcDEF3を用いた発現ベクターを構築した。また、マウスALK2のS330の役割を解析するために、マウスALK2の野生型及びR206H変異体に、それぞれS330P変異を導入した発現ベクターを構築した。実施例5と同様の方法で、これらの発現ベクターをHEK293A細胞に導入し、A2-27Dを含む培地で一晩培養したのち、ルシフェラーゼ活性を測定した。
4種類の抗ALK2抗体(27D-H2L2_LALA、15A-H4L6_IgG2、A2-11E、A2-25C)のBMPシグナル伝達活性化作用のルシフェラーゼレポーターアッセイによる評価
実験に用いた抗ALK2抗体(27D-H2L2_LALA、15A-H4L6_IgG2、A2-11E、A2-25C)はWO2016/121908の実施例12、11及び1に記載の方法により作製した。
R206H変異以外の様々な変異型ALK2に対する抗ALK2抗体によるBMP特異的ルシフェラーゼレポーターの活性化作用の検証
FOP及びDIPGで見出された14種類のヒトALK2変異体(L196P,P197F198del_insL(PF197-8Lとも称する),R202I,R206H,Q207E,R258G,R258S,G325A,G328E,G328R,G328V,G328W,G356D,R375P)と、構成的活性型変異体Q207D変異を導入したpcDEF3を用いた発現ベクターを構築した。これらを実施例5、6と同様にHEK293細胞に過剰発現させて、段階希釈したA2-27Dを含む培地で一晩培養したのち、ルシフェラーゼ活性を測定した。このとき、G328V変異体は他の変異体の1/3量(例えば、他の変異体が37.5ng/穴のとき12.5ng/穴である)、Q207D変異体は1/20量(例えば、他の変異体が37.5ng/穴のとき1.875ng/穴である)となるようにアッセイに使用された。
配列番号30:ヒト化hA2-15A-L4のアミノ酸配列。
配列番号31:ヒト化hA2-15A-H4のアミノ酸配列。
配列番号32:ヒト化hA2-15A-L6のアミノ酸配列。
配列番号33:ヒト化hA2-15A-H4_IgG2タイプのアミノ酸配列。
配列番号34:ヒト化hA2-27D-H2のアミノ酸配列。
配列番号35:ヒト化hA2-27D-L2のアミノ酸配列。
配列番号36:ヒト化hA2-27D-H3のアミノ酸配列。
配列番号37:ヒト化hA2-27D-L4のアミノ酸配列。
配列番号38:ヒト化hA2-27D-H2_LALAのアミノ酸配列。
配列番号39:ヒト化hA2-27D-H3_LALAのアミノ酸配列。
Claims (31)
- 異所性骨化を有する患者の治療及び/又は予防方法に使用するための医薬組成物であって、
前記方法が、(a)患者のアクチビン様キナーゼ2(ALK2)の活性化型変異の有無を検出する工程;(b)ALK2の活性化型変異を有する患者を選別する工程;(c)患者のALK2の330番目のアミノ酸残基に変異がないことを確認する工程;及び(d)選別された患者に抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片を投与する工程を含み、
前記患者が異所性骨化の原因であるALK2蛋白質の活性化型変異を有し、かつ前記ALK2の330番目のアミノ酸残基がプロリンであり、並びに、
前記組成物の有効成分が、前記ALK2と結合する性質、前記ALK2をクロスリンクする性質、及びBMPシグナル伝達を抑制する性質を含む抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片である、
ことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 前記ALK2がG328V変異を有していない、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記工程(c)がさらに、患者のALK2がG328V変異を有していないことを確認する工程を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記工程(c)がさらに、ALK2の330番目のアミノ酸残基に変異を有する患者を除外する工程を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記工程(c)がさらに、ALK2のG328V変異を有する患者を除外する工程を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片が、配列番号1に示されるアミノ酸配列の21番目~123番目のアミノ酸残基からなるポリペプチドに特異的に結合する、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片が、
(i)配列番号1に示されるアミノ酸配列中の38番目のグルタミン酸、39番目のグリシン、59番目のイソロイシン、60番目のアスパラギン、61番目のアスパラギン酸、62番目のグリシン、63番目のフェニルアラニン、64番目のヒスチジン、65番目のバリン、66番目のチロシン、102番目のアスパラギン、104番目のトレオニン、106番目のグルタミン、及び107番目のロイシンの各残基を含むエピトープ、又は、
(ii)配列番号1に示されるアミノ酸配列中の38番目のグルタミン酸、39番目のグリシン、40番目のロイシン、59番目のイソロイシン、60番目のアスパラギン、61番目のアスパラギン酸、62番目のグリシン、63番目のフェニルアラニン、64番目のヒスチジン、65番目のバリン、66番目のチロシン、及び104番目のトレオニンの各残基を含むエピトープ、
に結合する、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片が、請求項7に記載の抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片とALK2への結合に対し競合する、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ダイアボディ、多特異性抗体、又はF(ab’)2である、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の重鎖配列が、CDRH1、CDRH2、CDRH3を有する可変領域を含み、前記CDRH1、CDRH2、及びCDRH3はそれぞれ、
配列番号5、配列番号6、及び配列番号7;
配列番号11、配列番号12、及び配列番号13;
配列番号18、配列番号19、及び配列番号20;又は
配列番号24、配列番号25、及び配列番号26;
に示されるアミノ酸配列からなり、並びに、
軽鎖配列が、CDRL1、CDRL2、CDRL3を有する可変領域を含み、前記CDRL1、CDRL2、及びCDRL3はそれぞれ、
配列番号8、配列番号9、及び配列番号10;
配列番号8、配列番号17、及び配列番号10;
配列番号14、配列番号15、及び配列番号16;
配列番号21、配列番号22、及び配列番号23;又は
配列番号27、配列番号28、及び配列番号29;
に示されるアミノ酸配列からなる、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の重鎖可変領域配列が、
a1)配列番号31で示されるアミノ酸配列の20番目~142番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a2)配列番号33で示されるアミノ酸配列の20番目~142番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a3)配列番号34で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a4)配列番号36で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a5)配列番号38で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a6)配列番号39で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
a7)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;
a8)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列;又は
a9)前記a1)からa6)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列に1もしくは数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列;
であり、並びに、
軽鎖可変領域配列が、
b1)配列番号32で示されるアミノ酸配列の21番目~133番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b2)配列番号35で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b3)配列番号37で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列;
b4)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;
b5)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列;又は
b6)前記b1)からb3)のアミノ酸配列から選択されるいずれか一つのアミノ酸配列に1もしくは数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列;
である、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗ALK2抗体が、配列番号31で示されるアミノ酸配列の20番目~142番目のアミノ酸残基からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号32で示されるアミノ酸配列の21番目~133番目のアミノ酸残基からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖からなる抗体、配列番号33で示されるアミノ酸配列の20番目~142番目のアミノ酸残基からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号32で示されるアミノ酸配列の21番目~133番目のアミノ酸残基からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖からなる抗体、配列番号34で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号35で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖からなる抗体、配列番号36で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号37で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖からなる抗体、配列番号38で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号35で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖からなる抗体、或いは、配列番号39で示されるアミノ酸配列の20番目~140番目のアミノ酸残基からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号37で示されるアミノ酸配列の21番目~129番目のアミノ酸残基からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖からなる抗体である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記ALK2の活性化型変異が、L196P、delP197_F198insL、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G325A、G328E、G328R、G328W、G356D、及びR375Pから選択される少なくとも一つである、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ALK2の活性化型変異が、R206H変異である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記異所性骨化が、進行性骨化性線維形成異常症(FOP)である、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 脳腫瘍を有する患者の治療及び/又は予防方法に使用するための医薬組成物であって、 前記方法が、(a)患者のALK2の活性化型変異の有無を検出する工程;(b)ALK2の活性化型変異を有する患者を選別する工程;(c)患者のALK2の330番目のアミノ酸残基に変異がないことを確認する工程;及び(d)選別された患者に抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片を投与する工程を含み、
前記患者が脳腫瘍の原因であるALK2タンパク質の活性化型変異を有し、並びに、
前記組成物の有効成分が、前記ALK2と結合する性質、前記ALK2をクロスリンクする性質、及びBMPシグナル伝達を抑制する性質を含む抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片である、
ことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 前記患者のALK2の330番目のアミノ酸残基がプロリンである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記ALK2の活性化型変異が、R206H、R258G、G328E、G328W、及びG356Dから選択される少なくとも一つである、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
- 前記抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片が、請求項6~12のいずれか1項に定義される抗ALK2抗体又はその抗原結合断片である、請求項16~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記脳腫瘍が、びまん性橋膠腫(DIPG)である、請求項16~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ALK2と結合する性質、ALK2をクロスリンクする性質、及びBMPシグナル伝達を抑制する性質を有する抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による副作用の発現リスクを予測する方法であって、(a)患者由来の生物学的試料におけるALK2の活性化型変異及び330番目のアミノ酸残基の変異の有無を検出する工程;及び(b)ALK2の活性化型変異を有し、かつ330番目のアミノ酸残基に変異がない患者を抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による副作用の発現リスクが低いと判定する工程を含む、前記方法。
- ALK2と結合する性質、ALK2をクロスリンクする性質、及びBMPシグナル伝達を抑制する性質を有する抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による治療及び/又は予防応答性を予測する方法であって、(a)患者由来の生物学的試料におけるALK2の活性化型変異及び330番目のアミノ酸残基の変異の有無を検出する工程;及び(b)ALK2の活性化型変異を有し、かつ330番目のアミノ酸残基に変異がない患者を抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による治療及び/又は予防応答性があると判定する工程を含む、前記方法。
- ALK2と結合する性質、ALK2をクロスリンクする性質、及びBMPシグナル伝達を抑制する性質を有する抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による治療及び/又は予防の対象患者を選別する方法であって、(a)患者由来の生物学的試料におけるALK2の活性化型変異及び330番目のアミノ酸残基の変異の有無を検出する工程;及び(b)ALK2の活性化型変異を有し、かつ330番目のアミノ酸残基に変異がない患者を抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与による治療及び/又は予防の対象患者として選別する工程を含む、前記方法。
- 前記抗ALK2抗体又は該抗体の抗原結合断片の投与が、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与である、請求項21~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(b)がさらに、ALK2の活性化型変異がG328V変異ではないことを確認する工程を含む、請求項21~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ALK2の活性化型変異が、L196P、delP197_F198insL、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G325A、G328E、G328R、G328W、G356D、及びR375Pから選択される少なくとも一つである、請求項21~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ALK2の活性化型変異が、R206H、R258G、G328E、G328W、及びG356Dから選択される少なくとも一つである、請求項21~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、異所性骨化又は脳腫瘍に罹患している、請求項21~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、異所性骨化に罹患している、請求項28に記載の方法。
- 前記患者が、進行性骨化性線維形成異常症(FOP)又はびまん性橋膠腫(DIPG)に罹患している、請求項21~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、進行性骨化性線維形成異常症(FOP)に罹患している、請求項30に記載の方法。
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