JP2006508631A - 抗ccr5抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)は、標的細胞内に侵入するために、ウイルスと細胞の膜融合を誘導する(8、15、66)。ビリオンと細胞表面の間の最初の高親和性の相互作用は、CD4抗原に対するウイルス表面糖タンパク質gp120の結合である(13、30、41、42)。これは、次にgp120の高次構造上の変化を誘導し、これが、いくつかのケモカイン受容体のうちの1つと相互作用することを可能にする(4、5、21、36)。CC-ケモカイン受容体CCR5は、マクロファージ向性(R5)株の主要共受容体であり、HIV-1の性行為感染において重要な役割を演ずる(4、5、21、36)。T細胞株向性(X4)ウイルスは、標的細胞に侵入するためにCXCR4を使用し、通常は、しかし常にではないが、疾患進行の後期に、または組織培養でのウイルス増殖の結果として出現する(4、5、21、36)。いくつかの初代HIV-1単離体は、常に同じ効率ではないが、これらが両方の共受容体を使用するので、二重向性である(11、57)。gp120コアの結晶構造の解決と組み合わせた突然変異研究により、gp120上の共受容体結合部位は、いくつかの保存された残基を含むことが示された(32、53、65)。
(ii)2つの重鎖であって、それぞれの重鎖は、pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドまたはpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドのいずれかの発現産物とを含む抗CCR5抗体、またはヒト細胞表面のCCR5に結合するこのような抗体の断片を提供する。
HuPRO140-VK、HuPRO140(mut +B+D+I)-VH、およびHuPRO140 HG2-VHと称されるプラスミドは、図16、18、および17では、それぞれpVK-HuPRO140、pVg4-HuPRO140(mut B+D+I)、およびpVg4-HuPRO140 HG2を指し、それぞれ2002年2月22日にアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、Manassas、Va. U.S.A.20108に、ATCCアクセッション番号PTA4097、PTA4099、およびPTA4098の下に寄託した。これらの寄託は、特許手続上(ブダペスト条約)の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の規定に従って行った。
本明細書で使用されるものとして、「組成物」は、混合物を意味する。組成物は、被検者に経口、直腸、腟内、局所的、鼻、または非経口的な投与のために適したものを含むが、これらに限定されない。本明細書において使用されるものとして、「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内の注射または注入技術を含むが、これらに限定されない。
非ペプチジル分子は、1つまたは複数のペプチド結合を含んでいてもよい。
A=ala=アラニン R=arg=アルギニン
N=asn=アスパラギン D=asp=アスパラギン酸
C=cys=システイン Q=gln=グルタミン
E=glu=グルタミン酸 G=gly=グリシン
H=his=ヒスチジン I=ile=イソロイシン
L=leu=ロイシン K=lys=リジン
M=met=メチオニン F=phe=フェニルアラニン
P=pro=プロリン S=ser=セリン
T=thr=スレオニン W=trp=トリプトファン
Y=tyr=チロシン V=val=バリン
本明細書で使用されるものとして、「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって結合された2つ以上のアミノ酸を意味する。
met、ala、val、leu、ile;群II(中性の親水性側鎖):cys、ser、thr;群III(酸性側鎖):asp、glu;群IV(基本的側鎖):asn、gln、his、lys、arg;群V(鎖配向に影響する残基):
gly、pro;および群VI(芳香族側鎖):trp、tyr、phe。保存的な置換は、同じ分類のアミノ酸の間での置換を含む。非保存的な置換は、これらの分類のうちの1つのメンバーを別のメンバーに交換することからなる。
本発明の抗CCR5抗体またはこれらの断片と組み合わせて組成物に使用してもよいHIV-1プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル(1S-[1R*,(R*),3R*,4R*]]-N-4-[[(2<6-ジメチフェノキシ)アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-5-フェニル-l-(フェニルメチル)ペンチル]テトラヒドロ-アルファ-(1-メチルエチル)-2-オキソール(2H)-ピルイミジンアセトアミド)、サキナビル(N-tert-ブチル-デカヒドロ-2-[2(R)-ヒドロキシ-4-フェニル-3(S)-[[N-(2-キノリルカルボニル)-L-アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)-イソキノリン-(3S)-カルボキサミド)、ネルフィナビルメシレート([3S-[2(2S*,3S*,3a, 4β, 8aβ)]]-N-(1,1-ジメチエチル)デカヒドロ-2[2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾイル)アミノ]-4-(フェニルチオ)ブチル]-3-イソキノリンカルボキスアミドモノ-メタンスルホンナート)、インジナビルスルファート(([1(1S、2R),5(S))]-2,3,5-トリデオキシ-N-(2,3-ジヒドロ-2-ヒドロキシ-1H-インデン-1-イル)-5-[2-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]-4-(3-ピリジニルメチル)-1-ピペラジニル]-2-(フェニルメチル)-Dエリトロペンタオンアミドスルファート(1:1)塩)、アンプレナビル((3S)-テトラヒドロ-3-フリルN-[(1S, 2R)-3-(4-アミノ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド)-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カルバメート)、リトナビル((10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-オイック酸,5-チアゾリルメチルエステル[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)])などを含むが、これに限定されない、
本発明の抗CCR5抗体またはこれらの断片と組み合わせて使用してもよいHIV-1融合またはウイルス侵入阻害剤は、PRO542((Progenics Pharmaceuticals, Inc. , Tarrytown, NY)、T-20(Trimeris, Inc. , Durham, NC)(米国特許第5,464,933号;第6,133,418号;第6,020,459号)、T-1249(米国特許第6,345,568号;第6,258,782号)などを含む。
A.材料および方法
1)試薬
MAb2D7は、Pharmingen(San Diego,CA)から購入し、CC-およびCXC-ケモカインはR&D Systems(Minneapolis, MN)から得た。CD4-IgG2(1),可溶性(s)CD4(2),および組換えHIV-lJR-FLgp120は、Progenics Pharmaceuticals, Inc. (59)によって製造された。
L1.2-CCR5細胞(63)を5mmの酪酸ナトリウムの存在下で、16hインキュベートし、CCR5の発現を調節するサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターからの転写を活性化して、細胞表面共受容体密度の10倍の増加を生じさせた。雌Balb/cマウスには、107個のL1.2-CCR5細胞で3週間隔で腹腔内に免疫し、脾臓摘出の3日前に、107個のL1.2-CCR5細胞の静脈内ブースを投与した。脾細胞をSp2/0株化細胞と融合させた。一次スクリーンにおいて、10,000の雑種細胞腫倍養液からの上清を試験し;これらのうちの120が、以前に記載したとおり(19、38)の共鳴エネルギー移転(RET)アッセイ法で、HIV-1エンベロープを媒介した、CCR5およびCD4を天然に発現するPM1細胞(10)とHeLa-EnvJR-FL +細胞の間の融合を阻害した。最も強力に抑制性の上清を産生し、またCCR5+細胞を染色した雑種細胞腫を限界希釈によってサブクローニングした。腹水液は、抗CCR5 mAbsのPA8、PA9、PA10、PA11、PA12、およびPA14を産生する雑種細胞腫を注入されたBalb/cマウスから、Science, Inc.(Indianapolis, IN)のHarlan Bioproductsによって調製した。mAbsは、硫酸アンモニウムでの沈澱に続くプロテインAクロマトグラフィによって、個々に95kに均一に精製した。全てのmAbsは、5mg/mlの終濃度でリン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁した。
mAbs PA8〜PA12およびPA14のCCR5との細胞表面反応性を検出するために、フローサイトメトリーを使用した。酪酸ナトリウム処理したL1.2-CCR5+細胞(106)を、0.1%のアジ化ナトリウム(アジ化ナトリウム)の50μlのダルベッコのPBS(DPBS)溶液中で、20分、4℃で0.25μgの抗体と共にインキュベートした。CCR5 mAb 2D7は、ポジティブ対照として使用し、非特異的なマウスのIgG1は、ネガティブ対照として使用した。細胞を遠心し、洗浄し、1:100希釈したフィコエリトリン(PE)でラベルしたヤギ抗マウスIgG(Caltag, Burlingame, CA)と共に、1次抗体と同じインキュベーション条件下でインキュベートした。最後に、細胞をフローサイトメトリーによって解析した。PBMCを前述したように(60)単離し、刺激し、同様の方法を使用して染色した。
gp120は、製造業者の説明書の記載に従ってNHS-ビオチン(Pierce, Rockford, IL)を使用してビオチン化し、未結合のビオチンをダイアフィルトレーションによって除去した。酪酸ナトリウム処理したL1.2-CCR5+細胞を、希釈を変化させたsCD4およびビオチン化されたgp120の等モルの混合物、または1.25μg/mlのsCD4および2.5μg/mlのビオチン化されたgp120と共に、種々の濃度の抗CCR5 mAbs PA8-PA12、PA14、2D7、または非特異的なマウスのIgG1の存在下で、0.1%アジ化ナトリウムのDPBS溶液中で1時間インキュベートした。細胞をインキュベーション緩衝液で洗浄し、1:50希釈したストレプトアビジン−PE(BectonDickinson)と共に室温で1時間インキュベートした。最後に、細胞を結合緩衝液で洗浄し、蛍光プレートリーダー(Perspective Biosystems, Framingham, MA)を使用して解析した。
HeLa-EnvJR-FL +とPM1細胞の間のHIV-1エンベロープを媒介した融合の阻害を、RETアッセイ法を使用して検出した。同数(2×104)のフルオレッセインオクタデシルエステル(F18)ラベルしたエンベロープ発現細胞およびオクタデシルローダミン(R18)ラベルされたPM1細胞を、15%ウシ胎児血清のDPBS溶液に96-ウエルプレートにまいて、種々の濃度の抗CCR5 mAbs PA8-PA12、PA14、2D7、または非特異的なマウスIgG1の存在下で37℃において4時間インキュベートした。蛍光RETをCytofluorプレートリーダー(PerSeptive Biosystems)で測定し、%RETを前述したとおりに決定した(38)。
蛍光色素Indo-1AM(Molecular Probes, Eugene, OR)を5μMの終濃度で、酪酸ナトリウム処理したL1.2-CCR5+細胞に添加した。30分間37℃でインキュベーション後、細胞を一度洗浄し、ハンク緩衝食塩水に再懸濁した。細胞(106)を抗CCR5 mAbまたはPBSによって、60s後にRANTESによって経時的に刺激した。MAbs PA8-PA12およびPA14は、100μg/mで、l2D7は、20μg/mlで、並びにRANTESは、250ng/mlの濃度で使用した。また、PA14および2D7によるカルシウム流入阻害を0〜100μg/mlの範囲の広範囲にわたるmAb濃度について試験した。細胞内カルシウムレベルは、Perkin-Elmer LS-5S蛍光分光光度計を使用して、358nmで励起後に402nm(結合色素)および486nm(フリー色素)の蛍光発光の比を測定することによってモニターした。
1)抗CCR5モノクローナル抗体PA8、PA9、PA10、PA11、PA12、およびPA14Itを単離
CCR5の細胞外ドメインに対応するペプチドは、天然の細胞表面受容体に対して、ライジング(raising)特異的な、高力価の抗体反応(50)に有効ではないことが見出された。したがって、Balb/CマウスをL1.2-CCR5+細胞で免疫し、雑種細胞腫培養液上清を、これらがJR-FLエンベロープを媒介したCD4+CCR5+PM1細胞との膜融合を阻害する能力について、RETアッセイ法(19、38)で試験した。100以上の上清のウェルが細胞-細胞融合を>50%阻害したけれども、フローサイトメトリーによって示されるものとして(データ示さず)、PA8、PA9、PA10、PA11、PA12、およびPA14と名付けられた6つのみが親L1.2細胞以外のL1.2-CCR5を特異的にかつ激烈に染色した。以前の経験に基づいて、細胞-細胞融合を阻害することができるその他のmAbsは、おそらくLFA-1などの細胞表面接着分子に向けられていると仮定された(37)。雑種細胞腫PA8〜PA12およびPA14は、分泌IgG1 mAbsに対するELISA(Cappell, Durham, NC)をアイソタイピングすることによって決定した。6種の雑種細胞腫を注入したBalb/Cマウスからの腹水液を調製し、IgG1画分を精製した。PA8、PA9、PA11、PA12、およびPA14は、異なった分画電気泳動プロフィールを示したが、PA10は、PA9と非常に似たプロフィールを有し、したがって同じmAbの第2の隔離集団なのであろう(データ示さず)。
精製した抗CCR5mAbsはいずれも、親lL1.2株化細胞を染色しなかった(データ示さず)。しかし、フローサイトメトリーによって決定すると、mAbs PA9〜PA12およびPA14は、L1.2-CCRS細胞を>90%染色し、およびPA8は、>70%を染色したことから、これらはCCR5を認識したことを示す(図1)。また、我々の実験のポジティブ対照であった抗CCR5 mAb 2D7は、L1.2-CCR5+細胞の>90%を染色した。PA8〜PA12およびPA14は、全てIgG1であり、ヤギ抗マウスIgGと同様によく反応するが、2D7は、IgG2aであり、リポータ抗体と異なった反応をするであろう。したがって、mAbs PA8〜PA12およびPA14によって測定される平均蛍光強度(m.f.i.)のみを直接比較することができる。平均蛍光強度(m.f.i.)の順番は、PA12〜PA11>(2D7=)PA14〜PA10〜PA9>PA8であった。PA12 m.f.i.とPA8 m.f.i.の間の違いは3倍であった。PA8とその他のmAbsの間の染色強度の相違は、広範囲にわたる濃度(データ示さず)の全体で一定のままであり、おそらくCCR5に対するmAbの親和性の相違に対応していない。これは、PA8が、L1.2-CCR5+細胞の表面上に存在するCCR5分子のサブセットのみと相互作用することを意味する。
ウエスタンブロット法によって還元されおよび変性されたCCR5タンパク質を検出することができる抗体はなかったことから、これらが高次構造に感受性のエピトープを認識することを示する(データ示さず)。CCR5のNtおよびECLの残基の70個のアラニン点変異体のパネルを使用して、MAbエピトープマッピング研究を行った。HeLa細胞には、C末端のHAタグを付加した変異体または野生型CCR5コード配列をリポフェクトし、vTF7に感染させて共受容体発現をブーストした(23)。次いで、細胞を抗CCR5 mAbsと共にインキュベートし、これらの結合をPE-ラベルされたヤギ抗マウスIgGによってみた。第2の細胞内染色は、FITCラベルされた抗HA mAb(BabCo)で行った。この内部対照により、我々は、細胞表面上の変異体共受容体発現レベルに対して、抗CCR5 mAbsによる染色を直接基準化することができた。それゆえに、それぞれの変異体に対するmAbの結合は、野生型CCR5に対する結合の割合として現される(図4)。
ケモカイン受容体結合薬は、アゴニスト、またはより珍しくは、受容体を媒介した細胞内シグナリングのアンタゴニストであり得る。あるいは、これらは、シグナリングに対して効果を有さない可能性もある。CCR5は、3つのCC-ケモカイン、RANTES、MIP-1α、およびMIP-1βを結合し、サイトゾルカルシウムレベルを調整するシグナルを伝達することができる。したがって、我々は、種々の濃度のmAbs PA8〜PA12、PA14、および2D7のアゴニスト/アンタゴニスト活性を試験した。細胞内カルシウム濃度の変化(Ca2+)iをIndo-1-ロードしたL1.2-CCR5+細胞で測定した。どのmAbsも、(Ca2+)i変化を刺激しなかっことから、これらがCCR5のアゴニストでないことが示された。また、PA8〜PA12は、100μg/ml程度の高濃度でさえ、RANTESによって誘導されるCa2+流動を阻害することができなかったことから(図5Aおよびデータ示さず)、これらはいずれもアンタゴニストではないことを示す。これらの濃度では、フローサイトメトリーおよびgp120/CCR5結合実験で示したように(図6Dおよびデータ示さず)、L1.2-CCR5+細胞に対するmAbsの飽和結合が提供される。しかし、MAbs PA14および2D7は、RANTESによって誘導されるカルシウム流動を遮断したが、異なる能力を有する(図5A、5B)。PA14カルシウム流入阻害のIC50は、50μg/mlであり、これは、2D7(図5B)のIC50よりも約8倍高かった。RANTES、MIP-1α、およびMIP-1βで誘導されたカルシウム流動は、同濃度のPA14によってそれぞれ阻害された(データ示さず)。どのmAbsも、CXCR4を内因的に発現するL1.2-CCRS+細胞におけるSDF-1で誘導されるカルシウム流動に影響を及ぼさなかった(データ示さず)。最後に、mAbsも、CC-ケモカインも、親L1.2細胞のサイトゾルカルシウムレベルに影響を及ぼさなかった。(データ示さず)。
MAbs PA8〜PA12およびPA14は、最初は、これらがHIV-1エンベローブを媒介した細胞-細胞の融合を阻害する能力に基づいて選択した。この活性を、精製したmAbsについて確認し、定量した。予想通りに、6種全てのmAbs、並びにmAb 2D7は、RETアッセイ法において、CD4+CCR5+PM1細胞とHeLa-EnvJR-FL細胞の間の融合を遮断した。能力の順番は、2D7〜PA14>PA12>PA11>PA10〜PA9〜PA8であった(図6A)。PA14および2D7のIC50値は、それぞれ1.7μg/mlおよび1.6μg/mlであり、PA11およびPA12については、それぞれこれらが25.5μg/mlおよび10.0μg/mlであった(図3)。PA8、PA9、およびPA10は、300μg/mlで10〜15%だけ融合を阻害した。どのmAbsも、PM1細胞と、X4ウイルス由来の全長外膜タンパクを発現するHeLa-EnvLAI +細胞との間の融合に影響を及ぼさなかった(データ示さず)。
共受容体特異的な薬剤は、侵入プロセスの多くの段階で作用し、組み合わせて使用したときに、非相加作用を示すであろう。臨床的な展望から、内因性のケモカインと共受容体特異的薬剤の候補の相互作用を決定することは重要であり、疾患の進行に対していくらかの保護レベルを提供するであろう。したがって、CCR5 mAbsを、お互いにまたはRANTESと組み合わせて、またはHIV-1 gp120に結合して標的細胞に対する付着を阻害するCD4-IgG2と共に、試験した。ウイルスの融合および侵入アッセイ法において、個々に使用した薬剤およびの組み合わせについての用量反応曲線が得られた。データは、50パーセント有効原理を使用して解析した(9)。所与の効果を産生するために必要とされる単剤のまたはこれらの混合物の濃度は、Combination Index(CI)として既知の技術で定量的に比較した。1を超えるCI値は、拮抗作用を示し、CI〜1は、相加作用を示し、およびCI<1は、1つの薬剤の存在がもう一つの効果を増強する相乗効果を示す。
6種のマウスの抗CCR5 IgG1 mAbsを単離し、特徴づけた。PA8、PA9、PA11、PA12、およびPA14は、異なった分子種であるのに対して、PA9およびPA10は、解析によって区別できず、したがっておそらく同じmAbである。単離されたmAbsの全ては、天然の細胞表面タンパク質に対して生じたmAbsの場合によくあることだが、抱合体の高次構造上のエピトープを認識した。CCR5アラニン点変異体のパネルを使用して、全てのmAbsについてエピトープマッピングを行った。同様に、全てのmAbsの結合に影響を及ぼした残基は、共受容体中の高次構造上の摂動を引き起こし、mAbエピトープの一部を構成しないとみなした。2つのこのような残基、Y10およびD11のみが、HIV-1侵入に影響を及ぼすことが示された(20、52)。PA8、PA1、1およびPA12のエピトープは、Ntドメインのみに位置する。この結果と整合して、ELISAにおいて、PA8は、R31で残基D2を含むビオチン化されたNtペプチドに結合することができた(データ示さず)。しかし、その結合がQ4のみに強く依存するPA11およびPA12は、溶液中でNtペプチドに結合しなかった(データ示さず)。1つの可能性は、NtペプチドがPA11およびPA12による認識のための適当な高次構造を呈さないことであり、一方PA8の結合は、より高次構造に依存的ではないのであろう。あるいは、PA11およびPA12は、我々が変異しなかった残基と相互作用するか、またはCCR5のその他のドメインに位置するアミノ酸と弱い結合を形成するか、またはその提示が突然変異誘発によっても不変である可能性のあるペプチドバックボーン原子に結合するのかもしれない。抗体PA9、PA10、およびPA14は、CCR5のNtおよびECL2ドメイン中の残基を含むエピトープを認識したが、2D7エピトープは、ECL2のみに位置した。
mAbおよびgp120-結合アッセイ法で使用されると、mAb-結合実験に使用されるPBMC上のCCR5と同じ高次構造ではないか、または融合および侵入アッセイ法において使用されるPM1およびU87MG細胞上のCCR5と同じ高次構造ではない。
背景:多剤耐性のHIV-1の発病率の増大により、抗レトロウイルス薬の新規のクラスの検索が要求される。CCR5は、主要なHIV-1単離体に必要な融合共受容体であり、抗ウイルス療法のための有望な標的を提供する。PRO140は、インビトロでCCR5のケモカイン受容体活性に影響を及ぼさない濃度で、HIV-1の侵入および複製を強力にを阻害する抗CCR5モノクローナル抗体である。本研究において、我々は、HIV-1感染の治療的な動物モデルを使用するインビボでのPRO140の治療能力を評価した。
方法:
本明細書に記載されている方法を使用して、L1.2-CCR5細胞におけるRANTESで誘導されるカルシウム流動を遮断する能力について、およびヒトPBMCのHIV-1 CASE C 1/85の複製を遮断する能力について、ヒト化CCR5抗体(huPRO140)を試験した。
2. Allaway, G. P. , A. M. Ryder, G. A. Beaudry and P. J. Maddon. 1993. Synergistic inhibition of HIV-1 envelope-mediated cell fusion by CD4-based molecules in combination with antibodies togp120 orgp41. AIDS Res Hum Retroviruses 9: 581-587.
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SDF-la-dependent internalization of the chemokine receptor CXCR4 contributes to inhibition of HIV replication. J. Exp. Med. 186: 139-146.
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Claims (73)
- (i)2つの軽鎖であって、それぞれの軽鎖は、pVK:Hu PRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミドの発現産物を含む軽鎖と、および、
(ii)2つの重鎖であって、それぞれの重鎖は、pVgl:Hu PRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドまたはpVgl:Hu PRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドのいずれかの発現産物とを含む抗CCR5抗体、またはヒト細胞表面のCCR5に結合するこのような抗体の断片。 - 前記重鎖が、前記pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドによって発現される、請求項1に記載の抗CCR5抗体。
- 前記重鎖が、前記pVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドによって発現される、請求項1に記載の抗CCR5抗体。
- 2つの軽鎖であって、それぞれの鎖は、連続したアミノ酸を含み、そのアミノ酸配列は、配列番号:6に記載されている軽鎖と、および2つの重鎖であって、それぞれの重鎖は、連続したアミノ酸を含み、そのアミノ酸配列は、配列番号:9に記載されている重鎖と、を含む抗CCR5抗体。
- 2つの軽鎖であって、それぞれの軽鎖は、連続したアミノ酸を含み、そのアミノ酸配列は、配列番号:6に記載されている軽鎖と、2つの重鎖であって、それぞれの重鎖は、連続したアミノ酸を含み、そのアミノ酸配列は、配列番号:12に記載されている重鎖と、を含む抗CCR5抗体。
- 連続したアミノ酸を含むポリペプチドをコードする単離された核酸であって、そのアミノ酸配列は、配列番号:6に記載されている核酸。
- 前記連続したアミノ酸が、pVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミドによって発現されるアミノ酸である、請求項6に記載の核酸。
- 前記核酸が、配列番号:5に記載されている配列を含む、請求項6に記載の核酸。
- 前記核酸が、RNA、DNA、またはcDNAである、請求項6、7、または8のいずれか1項に記載の核酸。
- 連続したアミノ酸を含むポリペプチドをコードする単離された核酸であって、そのアミノ酸配列は、配列番号:9に記載されている核酸。
- 前記連続したアミノ酸が、pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドによって発現されるアミノ酸である、請求項10に記載の核酸。
- 前記核酸が、配列番号:8に記載された配列を含む、請求項10に記載の核酸。
- 前記核酸が、RNA、DNA、またはcDNAである、請求項10、11、または12のいずれか1項に記載の核酸。
- 連続したアミノ酸を含むポリペプチドをコードする単離された核酸であって、そのアミノ酸配列は、配列番号:12に記載されている核酸。
- 前記連続したアミノ酸が、pVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドによって発現されるアミノ酸である、請求項14に記載の核酸。
- 前記核酸が、配列番号:11に記載された配列を含む、請求項14に記載の核酸。
- 前記核酸が、RNA、DNA、またはcDNAである、請求項14、15、または16のいずれか1項に記載の核酸。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗CCR5抗体またはこれらの断片の少なくとも1つと、キャリアとを含む組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗CCR5抗体またはこれらの断片を含む組成物であって、放射性同位元素、毒素、ポリエチレングリコール、細胞障害性の薬剤、および検出可能なラベルからなる群より選択される物質がこれらに付着された組成物。
- CD4+細胞のHIV-1感染を阻害する方法であって、(i)2つの軽鎖であって、それぞれの軽鎖は、pVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミドの発現産物を含む軽鎖と、および(ii)2つの重鎖であって、それぞれの重鎖は、pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドまたはpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドのいずれかの発現産物を含む重鎖とを含む抗体、またはCD4+細胞表面上のCCR5に結合するこのような抗体の断片とCD4+細胞を、HIV-1の融合またはCD4+細胞に対するHIV-1感染が阻害される量および条件下で接触させることを含み、これによりCD4+細胞のHIV-1感染を阻害する方法。
- 前記CD4+細胞が、CCR5を発現する、請求項20に記載の方法。
- HIV-1に苦しむ被検者を治療する方法であって、(i)2つの軽鎖であって、それぞれの軽鎖は、pVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミドの発現産物を含む軽鎖と、および(ii)2つの重鎖であって、それぞれの重鎖は、pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドまたはpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドのいずれかの発現産物を含む重鎖とを含む抗体、またはCD4+細胞表面上のCCR5に結合するこのような抗体の断片の有効にHIV-1を治療する用量を、前記HIV-1を苦しんだ被検者を治療するために有効な条件下で前記被検者に投与することを含む方法。
- 被検者がHIV-1感染にかかるのを防止する方法であって、(i)2つの軽鎖であって、それぞれの軽鎖は、pVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミドの発現産物を含む軽鎖と、および(ii)2つの重鎖であって、それぞれの重鎖は、pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドまたはpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドのいずれかの発現産物を含む重鎖とを含む抗体、またはCD4+細胞表面上のCCR5に結合するこのような抗体の断片の有効にHIV-1感染を防止する用量を、前記被検者における前記HIV-1を防止するために有効な条件下で前記被検者に投与することを含む方法。
- 請求項22または23に記載の方法であって、前記抗CCR5抗体は、経静脈、筋肉内、および皮下の手段からなる群より選択される方法によって前記被検者に投与される方法。
- 請求項22または23に記載の方法であって、前記抗CCR5抗体は、前記被検者に連続的に投与される方法。
- 請求項22または23に記載の方法であって、前記抗CCR5抗体は、前記被検者に予め定められた周期的な間隔で投与される方法。
- 請求項22または23に記載の方法であって、前記抗CCR5抗体を検出可能なマーカーでラベルすることをさらに含む方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記検出可能なマーカーは、放射性または蛍光マーカーである方法。
- 請求項22または23に記載の方法であって、前記抗CCR5抗体の用量は、約0.1〜約100,000μg/kg前記被検者の体重の範囲で変動する方法。
- 請求項29の方法であって、前記抗CCR5抗体の用量は、前記被検者のCCR5に対する内因性のケモカイン活性を阻害しない方法。
- 抗CCR5抗体抱合体であって、少なくとも1つの重合体に結合された、(i)2つの軽鎖であって、それぞれの軽鎖は、pVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミドの発現産物を含む軽鎖と、および(ii)2つの重鎖であって、それぞれの重鎖は、pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドまたはpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドのいずれかの発現産物を含む重鎖とを含む抗体、またはCD4+細胞表面上のCCR5に結合するこのような抗体の断片を含む抱合体。
- 請求項31に記載の抗CCR5抗体抱合体であって、前記重合体は、親水性のポリビニル重合体、ポリアルキレンエーテル、ポリオキシアルキレン、ポリメタクリレート、カルボマー、分枝した多糖体、分岐のない多糖体、糖アルコールの重合体、ヘパリン、およびヘパロン(heparon)からなる群より選択される抱合体。
- 前記ポリアルキレンエーテルが、ポリエチレングリコール(PEG)またはこれらの誘導体である、請求項32に記載の抗CCR5抗体抱合体。
- 少なくとも1つのPEGが、少なくとも20kDの平均分子量を有する、請求項33に記載の抗CCR5抗体抱合体。
- 前記抱合体の見かけの大きさが、少なくとも約500kDである、請求項31に記載の抗CCR5抗体抱合体。
- 請求項31に記載の抗CCR5抗体抱合体であって、前記抱合体は、非抱合型の抗CCR5抗体またはこれらの断片と比較して、血清半減期の増大、循環における平均残留時間の増大、および血清クリアランス速度の減少の少なくとも1つを有する抱合体。
- HIV-1によるCCR5+細胞の感染を阻害する方法であって、該方法は、請求項31に記載の抱合体を、HIV-1による前記被検者のCCR5+細胞の感染を阻害するために有効な量および条件下で、HIV-1感染のリスクのある被検者に投与することを含む方法。
- 被検者のHIV-1感染を治療する方法であって、該方法は、請求項31に記載の抱合体を、被検者のHIV-1感染を治療するために有効な量および条件下で、HIV-1に感染した被検者に投与することを含む方法。
- 前記抱合体の量が、被検者のウイルス負荷の減少に有効である、請求項38に記載の方法。
- 前記抱合体の量が、被検者のCD4+細胞数の増大に有効である、請求項38に記載の方法。
- 請求項38に記載の方法であって、前記被検者に少なくとも1つの従来の抗ウイルスの薬剤を投与することをさらに含む方法。
- 前記抱合体が、経静脈、筋肉内、および皮下の手段からなる群より選択される方法によって被検者に投与される、請求項37または38に記載の方法。
- 前記抱合体が、前記被検者に連続的に投与される、請求項37または38に記載の方法。
- 前記抱合体が、前記被検者に予め定められた周期的な間隔で投与される、請求項37または38に記載の方法
- 前記抱合体を検出可能なマーカーでラベルすることをさらに含む、請求項37または38に記載の方法。
- 前記検出可能なマーカーが、放射性のまたは蛍光マーカーである、請求項45に記載の方法。
- 少なくとも2つのベクターを含む形質転換された宿主細胞であって、少なくとも1つのベクターは、前記抗CCR5抗体の重鎖をコードする核酸配列を含み、かつ少なくとも1つのベクターは、前記抗CCR5抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含み、前記抗CCR5抗体は、配列番号:9に記載されたアミノ酸配列を有する2つの重鎖と、配列番号:6に記載されたアミノ酸配列を有する2つの軽鎖とを含む、形質転換された宿主細胞。
- 少なくとも2つのベクターを含む形質転換された宿主細胞であって、少なくとも1つのベクターは、前記抗CCR5抗体の重鎖をコードする核酸配列を含み、かつ少なくとも1つのベクターは、前記抗CCR5抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含み、前記抗CCR5抗体は、配列番号:12に記載されたアミノ酸配列を有する2つの重鎖と、配列番号:6に記載されたアミノ酸配列を有する2つの軽鎖とを含む、形質転換された宿主細胞。
- 前記細胞が哺乳類細胞である、請求項47または48に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記細胞がCOS細胞、CHO細胞、または骨髄腫細胞である、請求項49に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記細胞が抗CCRS抗体を分泌する、請求項47または48に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記重鎖をコードするベクターがpVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称される、請求項47に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記重鎖をコードするベクターがpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称される、請求項48に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記軽鎖をコードするベクターがpVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称される、請求項47または48に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記重鎖をコードするベクターがpVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称され、および前記軽鎖をコードするベクターがpVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称される、請求項47に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記重鎖をコードするベクターがpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称され、および軽鎖をコードするベクターがpVK-HuPR0140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称される、請求項48に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記重鎖をコードする核酸配列が配列番号:8に記載された核酸配列を有する、請求項47に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記重鎖をコードする核酸配列が配列番号:11に記載された核酸配列を有する、請求項48に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記軽鎖をコードする核酸配列が配列番号:5に記載された核酸配列を有する請求項47または48に記載の形質転換された宿主細胞。
- 前記重鎖が配列番号:9に記載されたアミノ酸配列を含む、抗CCR5抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むベクター。
- 前記ベクターがpVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称される、請求項60に記載のベクター。
- 前記重鎖が、配列番号:12に記載されたアミノ酸配列を含む、抗CCR5抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むベクター。
- 前記ベクターがpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称される、請求項62に記載のベクター。
- 前記軽鎖が配列番号:6に記載されたアミノ酸配列を含む、抗CCR5抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むベクター。
- 前記ベクターがpVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称される、請求項64に記載のベクター。
- 抗CCR5抗体を産生するための方法であって、(i)pVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミド、および(ii)pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドまたはpVgl:PRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドをその中に含む宿主細胞を、pVK:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミドによってコードされる2つの軽鎖およびpVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドによって、またはpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドによってコードされる2つの重鎖を含む抗体の産生が可能な条件下で培養することを含み、これにより抗CCR5抗体を産生する方法。
- 抗CCR5抗体を産生するための方法であって:
a)(i)pVK:HuPRO140-VK(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミド、および(ii)pVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドまたはpVgl:PRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドで宿主細胞を形質転換することと;並びに、
b)pVK:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4097)と称されるプラスミドによってコードされる2つの軽鎖およびpVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドによって、またはpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)-VH(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドによってコードされる2つの重鎖を含む抗体の産生が可能な条件下で培養することとを含み、これにより抗CCR5抗体を産生する方法。 - 単離された形態で産生された抗CCR5抗体を回収することをさらに含む、請求項66または67に記載の方法。
- 前記宿主細胞が哺乳類細胞である、請求項66または67に記載の方法。
- 前記哺乳類宿主細胞がCOS細胞、CHO細胞、または骨髄腫細胞である、請求項69に記載の方法。
- 前記抗CCR5抗体の重鎖がpVgl:HuPRO140 HG2-VH(ATCC寄託番号PTA-4098)と称されるプラスミドによってコードされる、請求項66または67に記載の方法。
- 前記抗CCR5抗体の重鎖がpVgl:HuPRO140(mut B+D+I)(ATCC寄託番号PTA-4099)と称されるプラスミドによってコードされる、請求項66または67に記載の方法。
- 抗CCR5抗体を産生する方法に使用するためのキットであって:
a)抗CCR5抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むベクターであって、前記軽鎖は、配列番号:6に記載されたアミノ酸配列を含むベクターと;および、
b)抗CCR5抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むベクターであって、前記重鎖は、配列番号:9に記載されたアミノ酸配列を含むベクター、または抗CCR5抗体の重鎖をコードする核酸配列を含み、前記重鎖は、配列番号:12に記載されたアミノ酸配列を含むベクターとを含むキット。
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