TW202227140A - 抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體之組合 - Google Patents

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椿卓也
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Abstract

提供一種抗腫瘤效果及安全性面優異的醫藥組成物及治療方法。一種醫藥組成物及治療方法，其特徵為：組合下式(式中，A表示與抗體的結合位置)所示藥物連接子(linker)與抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體等之SIRPα-CD47交互作用抑制劑並進行投予。或一種醫藥組成物及治療方法，其特徵為：組合該抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體等之SIRPα-CD47交互作用抑制劑並進行投予，且用於藉由活化抗腫瘤免疫之作用而改善的疾病之治療。

Description

抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體之組合
本發明關於一種特徵為組合特定之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體並進行投予的醫藥組成物、及/或一種特徵為組合特定之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體並對個體進行投予的治療方法。
SIRPα(SHPS-1)是存在於巨噬細胞、樹狀細胞、嗜中性球等骨髓細胞、及神經膠細胞之Ig超家族的一次跨膜型分子(非專利文獻1)。細胞外域由1個IgV結構域與2個IgC結構域構成，關於為與CD47的結合部位之IgV結構域，在人類已報告10種類的變異型(variant)(非專利文獻2)。另一方面，細胞內域包含基於免疫受體酪胺酸的抑制模體(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs(ITIM))，且藉由與CD47的結合而誘導對為酪胺酸去磷酸酶的SHP-1、及SHP-2之結合，且傳達抑制性的訊息。
就SIRPα-CD47交互作用所致生理現象而言，係有顯示：藉由紅血球上的CD47結合至巨噬細胞上的SIRPα且傳達 “Don’t eat me”訊息，而迴避紅血球之非必要的吞噬(非專利文獻3)。另一方面，於腫瘤微小環境下亦有暗示：於腫瘤細胞高度表現的CD47結合至巨噬細胞或樹狀細胞上的SIRPα，以抑制對於腫瘤細胞的吞噬能力(phagocytic activity)。吞噬能力的抑制，係預期導致對其後的T細胞之腫瘤抗原呈現的抑制、還有腫瘤免疫反應的抑制。是以，所謂腫瘤細胞的吞噬之免疫現象，被認為就是對於腫瘤抗原之攝入(進入)的檢查點。
SIRPα-CD47為現在已被證明之唯一的吞噬抑制分子，對此分子的抑制抗體係被預期作為對於T細胞以外的標的之新的檢查點抑制劑之可能性，且帶有即使對於對以往的免疫檢查點抑制劑有抗性的患者亦顯示廣大效果之可能性。
於近年，由各公司相繼有報告關於抗SIRPα抗體之專利(專利文獻1、2及3)。於各個實施例中，顯示對各種變異型、家族分子(SIRPβ1、SIRPγ等)之結合性的不同、抗體之IgG亞型的不同等。例如，OSE-172為IgG4Pro型之抗體，對SIRPα的V1型與SIRPβ1顯示結合性，但對SIRPα的V2型與SIRPγ則不顯示結合性。KWAR23為IgG1N279A型之抗體，對10種類之全部的SIRPα變異型以及家族分子SIRPβ1及SIRPγ顯示結合性。ADU-1805為IgG2型之抗體，顯示對10種類之全部的SIRPα變異型與SIRPγ之結合性等等。尚未闡明哪一個抗體作為醫藥最為合適，正持續努力取得優異的抗體。作為此種的努力之一例，可舉出專利文獻4所記載之抗體。
使具有細胞毒性之藥物、與會與於癌細胞表面表現且可內化(internalization)於細胞之抗原結合的抗體結合而成之抗體-藥物結合物(Antibody-Drug Conjugate；ADC)，係藉由可選擇性地將藥物送達癌細胞，而可使藥物蓄積於癌細胞內且使癌細胞滅亡。作為抗體-藥物結合物之一，已知以抗體與為拓樸異構酶I抑制劑之依喜替康(Exatecan)的衍生物為構成要素之抗體-藥物結合物(專利文獻5～11、非專利文獻4～7)。
又，專利文獻5～11中記載可將上述抗體-藥物結合物與各種癌症治療劑一起投予。 但是，並未公布在併用上述抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體之情形有顯示優異的併用效果之試驗結果、或如暗示該試驗結果的科學根據。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2017/178653號 [專利文獻2]國際公開第2018/026600號 [專利文獻3]國際公開第2018/190719號 [專利文獻4]國際公開第2020/013170號 [專利文獻5]國際公開第2014/057687號 [專利文獻6]國際公開第2014/061277號 [專利文獻7]國際公開第2015/098099號 [專利文獻8]國際公開第2015/115091號 [專利文獻9]國際公開第2015/146132號 [專利文獻10]國際公開第2015/155976號 [專利文獻11]國際公開第2015/155998號
[非專利文獻] [非專利文獻1]Matozaki et al. Trends in cell biol. 2009(19) 2, 72-80 [非專利文獻2]Takenaka et al. Nat Immunol. 2007(8)12, 1313-1323 [非專利文獻3]Matozaki et al. J. Biochem. 2014(155) 6, 335-344 [非專利文獻4]Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108. [非專利文獻5]Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046. [非專利文獻6]Doi T, et al., Lancet Oncol 2017; 18： 1512-22. [非專利文獻7]Takegawa N, et al., Int. J. Cancer： 141, 1682-1689 (2017)
[發明欲解決之課題]
本發明中使用的抗體-藥物結合物(以依喜替康的衍生物為構成要素之抗體-藥物結合物)，已確認以單劑亦顯示優異的抗腫瘤效果。但是，冀望獲得一種治療法，其係藉由與作用機制不同的其他抗癌劑組合來使用，而複合性地抑制癌細胞的增殖，且可發揮更優異的抗腫瘤效果。本發明之課題為：提供一種特徵為組合特定之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體並進行投予的醫藥組成物、及/或一種特徵為組合特定之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體並對個體進行投予的治療方法。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決上述課題而專心致力進行研討，結果發現藉由組合特定之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體並進行投予，而會顯示優異的併用效果，並完成了本發明。 即，本發明提供以下的[1]～[232]。 [1] 一種醫藥組成物，係特徵為組合抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體並進行投予的醫藥組成物，其中 該抗體-藥物結合物為式
Figure 02_image003
(式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子(linker)、及抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物。 [2] [1]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 [3] [2]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [4] [3]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [5] [3]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [6] [3]至[5]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [7] [2]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [8] [7]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [9] [8]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [10] [7]～[9]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
[11] [2]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [12] [11]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [13] [12]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [14] [11]至[13]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [15] [2]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [16] [15]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [17] [16]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [18] [15]至[17]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [19] [2]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。 [20] [19]所記載之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
[21] [20]所記載之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [22] [19]至[21]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [23] [2]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [24] [23]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [25] [24]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [26] [23]至[25]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [27] [1]至[26]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)～(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 [28] [1]至[27]中任一項所記載之醫藥組成物，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。 [29] [1]至[28]中任一項所記載之醫藥組成物，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。 [30] 一種醫藥組成物，係特徵為組合抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體並進行投予的醫藥組成物，其中 該抗體-藥物結合物為式
Figure 02_image005
(式中，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 所示抗體-藥物結合物。
[31] [30]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 [32] [31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [33] [32]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [34] [32]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [35] [32]至[34]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [36] [31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [37] [36]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [38] [37]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [39] [36]至[38]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [40] [31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
[41] [40]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [42] [41]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [43] [40]至[42]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [44] [31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [45] [44]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [46] [45]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [47] [44]至[46]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [48] [31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。 [49] [48]所記載之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [50] [49]所記載之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[51] [48]至[50]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [52] [31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [53] [52]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [54] [53]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [55] [52]至[54]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [56] [30]至[55]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)～(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 [57] [30]至[56]中任一項所記載之醫藥組成物，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。 [58] [30]至[57]中任一項所記載之醫藥組成物，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。 [59] 一種治療方法，係特徵為組合抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體並對需要治療之個體進行投予的治療方法，其中 該抗體-藥物結合物為式
Figure 02_image007
(式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子、及抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物。 [60] [59]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
[61] [60]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [62] [61]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [63] [61]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [64] [61]至[63]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [65] [60]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [66] [65]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [67] [66]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [68] [65]～[67]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [69] [60]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [70] [69]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
[71] [70]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [72] [69]至[71]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [73] [60]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [74] [73]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [75] [74]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [76] [73]至[75]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [77] [60]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。 [78] [77]所記載之治療方法，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [79] [78]所記載之治療方法，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [80] [77]至[79]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
[81] [60]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [82] [81]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [83] [82]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [84] [81]至[83]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [85] [59]至[84]中任一項所記載之治療方法，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)～(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 [86] [59]至[85]中任一項所記載之治療方法，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。 [87] [59]至[86]中任一項所記載之治療方法，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。 [88] 一種治療方法，係特徵為組合抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體並對需要治療之個體進行投予的治療方法，其中 該抗體-藥物結合物為式
Figure 02_image009
(式中，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 所示抗體-藥物結合物。 [89] [88]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 [90] [89]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
[91] [90]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [92] [90]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [93] [90]至[92]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [94] [89]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [95] [94]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [96] [95]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [97] [94]至[96]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [98] [89]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [99] [98]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [100] [99]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[101] [98]至[100]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [102] [89]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [103] [102]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [104] [103]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [105] [102]至[104]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [106] [89]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。 [107] [106]所記載之治療方法，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [108] [107]所記載之治療方法，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [109] [106]至[108]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [110] [89]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
[111] [110]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [112] [111]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [113] [110]至[112]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [114] [88]至[113]中任一項所記載之治療方法，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)～(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 [115] [88]至[114]中任一項所記載之治療方法，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。 [116] [88]至[115]中任一項所記載之治療方法，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。 [117] 一種式
Figure 02_image011
(式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子、及抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物，係用以藉由與抗SIRPα抗體組合並進行投予而治療疾病。 [118] [117]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 [119] [118]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [120] [119]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
[121] [119]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [122] [119]至[121]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [123] [118]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [124] [123]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [125] [124]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [126] [123]～[125]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [127] [118]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [128] [127]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [129] [128]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [130] [127]至[129]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
[131] [130]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [132] [131]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [133] [132]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [134] [131]至[133]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [135] [118]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。 [136] [135]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [137] [136]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [138] [135]至[137]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [139] [118]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [140] [139]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
[141] [140]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [142] [139]至[141]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [143] [117]至[142]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)～(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 [144] [117]至[143]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。 [145] [117]至[144]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。 [146] 一種式
Figure 02_image013
(式中，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 所示抗體-藥物結合物，係用以藉由與抗SIRPα抗體組合並進行投予而治療疾病。 [147] [146]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 [148] [147]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [149] [148]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [150] [148]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
[151] [148]至[150]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [152] [147]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [153] [152]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [154] [153]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [155] [152]～[154]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [156] [147]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [157] [156]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [158] [157]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [159] [156]至[158]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [160] [147]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
[161] [160]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [162] [161]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [163] [160]至[162]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [164] [147]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。 [165] [164]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [166] [165]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [167] [164]至[166]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [168] [147]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [169] [168]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [170] [169]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[171] [168]至[170]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [172] [146]至[171]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)～(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 [173] [146]至[172]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。 [174] [146]至[173]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。 [175] 一種式
Figure 02_image015
(式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子、及抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物之用途，係用以製造用以藉由與抗SIRPα抗體組合並進行投予而治療疾病之醫藥。 [176] [175]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 [177] [176]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [178] [177]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [179] [177]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [180] [177]至[179]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
[181] [176]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [182] [181]所記載之用途，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [183] [182]所記載之用途，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [184] [181]～[183]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [185] [176]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [186] [185]所記載之用途，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [187] [186]所記載之用途，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [188] [185]至[187]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [189] [176]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [190] [189]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
[191] [190]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [192] [189]至[191]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [193] [176]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。 [194] [193]所記載之用途，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [195] [194]所記載之用途，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [196] [193]至[195]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [197] [176]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [198] [197]所記載之用途，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [199] [198]所記載之用途，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [200] [197]至[199]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
[201] [175]至[200]中任一項所記載之用途，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)～(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 [202] [175]至[201]中任一項所記載之用途，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。 [203] [175]至[202]中任一項所記載之用途，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。 [204] 一種式
Figure 02_image017
(式中，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 所示抗體-藥物結合物之用途，係用以製造用以藉由與抗SIRPα抗體組合並進行投予而治療疾病之醫藥。 [205] [204]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 [206] [205]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [207] [206]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [208] [206]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [209] [206]至[208]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [210] [205]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
[211] [210]所記載之用途，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [212] [211]所記載之用途，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [213] [210]～[212]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [214] [205]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [215] [214]所記載之用途，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [216] [215]所記載之用途，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [217] [214]至[216]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [218] [205]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [219] [218]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [220] [219]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[221] [218]至[220]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。 [222] [205]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。 [223] [222]所記載之用途，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [224] [223]所記載之用途，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [225] [222]至[224]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [226] [205]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [227] [226]所記載之用途，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。 [228] [227]所記載之用途，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [229] [226]至[228]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。 [230] [204]至[229]中任一項所記載之用途，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)～(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 [231] [204]至[230]中任一項所記載之用途，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。 [232] [204]至[231]中任一項所記載之用途，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、及子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。 [發明之效果]
可藉由本發明而提供一種特徵為組合特定之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體並進行投予的醫藥組成物、及/或一種特徵為組合特定之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體並對個體進行投予的治療方法。
[用以實施發明的形態]
以下，針對用以實施本發明之較佳形態進行說明。再者，以下所說明的實施形態，係表示本發明之代表性的實施形態之一例，並不藉此而狹隘地解釋本發明之範圍。
1.抗體-藥物結合物 本發明中使用的抗體-藥物結合物為式
Figure 02_image019
(式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子、及抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物。
於本發明中，係將抗體-藥物結合物之中，由連接子及藥物所構成的部分構造稱為「藥物連接子」。此藥物連接子係與於抗體之鏈間的雙硫鍵部位(2處的重鏈-重鏈間、及2處的重鏈-輕鏈間)所產生的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)結合。
本發明之藥物連接子，係以為拓樸異構酶I抑制劑之依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3’,4’：6,7]吲
Figure 110141798-A0304-12-01
并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮、(亦可表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’：6,7]吲
Figure 110141798-A0304-12-01
并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))作為構成要素。依喜替康為式
Figure 02_image021
所示之具有抗腫瘤效果的喜樹鹼(Camptothecin)衍生物。
本發明中使用的抗體-藥物結合物亦可以下式表示。
Figure 02_image023
此處，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而結合。又，n係與所謂平均藥物結合數(DAR；藥物抗體比(Drug-to-Antibody Ratio))同義，表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數。
本發明中使用的抗體-藥物結合物，係於移行至癌細胞內之後連接子部分被切斷，且游離出式
Figure 02_image025
所表示的化合物(以下，稱為化合物(A))。
上述化合物被認為是本發明中使用的抗體-藥物結合物之抗腫瘤活性的本體，已確認具有拓樸異構酶I抑制作用(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15;22(20)：5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
拓樸異構酶I藉由進行DNA之單股的切斷與再結合，而將DNA的高級結構(higher order structure)變換，為參與DNA的合成之酵素。所以，具有拓樸異構酶I抑制作用的藥劑可藉由抑制DNA的合成，而在細胞週期的S期(DNA合成期)使細胞分裂停止，且誘導細胞凋亡所致細胞死，藉此而抑制癌細胞增殖。
再者，本發明中使用的抗體-藥物結合物亦已知具有旁觀者效應(bystander effect)(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。 此旁觀者效應，係藉由本發明中使用的抗體-藥物結合物內化於標的表現癌細胞之後，上述化合物被游離，對於並未表現標的之近鄰的癌細胞亦造成抗腫瘤效果而發揮。 此旁觀者效應，係即使於本發明相關之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體組合而被使用之情形，亦發揮優異的抗腫瘤效果。
2.抗體-藥物結合物中之抗體 本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體，可源自任一之物種，但較佳為源自人類、大鼠、小鼠、及兔的抗體。抗體源自人類以外的物種之情形，係以使用周知的技術而進行嵌合化或人類化為較佳。本發明之抗體可為多株抗體，亦可為單株抗體，但以單株抗體為較佳。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體，係較佳為具有可將癌細胞作為標的之性質者，且以具備可辨識癌細胞之特性、可與癌細胞結合之特性、被攝入癌細胞內而內化之特性、及/或對於癌細胞的殺細胞活性等者為較佳。
抗體對癌細胞之結合性，可使用流式細胞分析技術來確認。往癌細胞內的抗體之攝入，可使用以下分析來確認：(1)使用會與治療抗體結合之二級抗體(螢光標識)而以螢光顯微鏡將被攝入細胞內的抗體可視化之分析(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)；(2)使用會與治療抗體結合之二級抗體(螢光標識)而測定被攝入細胞內的螢光量之分析(Molecular Biology of the Cell Vol. 15, 5268-5282, December 2004)；或(3)所謂使用會與治療抗體結合之免疫毒素，而若被攝入細胞內則釋出毒素而抑制細胞增殖之Mab-ZAP分析(Bio Techniques 28：162-165, January 2000)。就免疫毒素而言，亦能夠使用白喉毒素的催化活性區(catalytic region)與G蛋白之重組複合蛋白質。
抗體的抗腫瘤活性，在活體外可藉由測定細胞增殖的抑制活而性來確認。例如，可培養過度表現抗體之標的蛋白質的癌細胞株，以各種濃度對培養系添加抗體，測定對於病灶形成、群落形成及球形體(spheroid)增殖的抑制活性。在活體內，則例如藉由對經移植高度表現標的蛋白質的癌細胞株之裸小鼠投予抗體，且測定癌細胞的變化，而可確認抗腫瘤活性。
抗體本身具有抗腫瘤效果為較佳，但抗體-藥物結合物由於已結合會發揮抗腫瘤效果之化合物，因此抗體本身的抗腫瘤效果並非必要。從使抗腫瘤性化合物之細胞毒性(cytotoxicity)於癌細胞中特異性･選擇性地發揮之目的來看，抗體具有內化而移行癌細胞內之性質係重要，且為較佳。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體，可藉由公知手段而取得。例如，可藉由使用此領域中通常實施的方法，將為抗原之多肽對動物進行免疫，且採集於活體內所產生的抗體並精製而獲得。抗原的來源並不限定於人類，亦可將源自小鼠、大鼠等之人類以外的動物之抗原對動物進行免疫。於此情形，係藉由試驗會與所取得的異種抗原結合之抗體、和人類抗原的交叉性，而可篩選能夠應用於人類之疾病的抗體。
又，亦可依照公知方法(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497；Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y.(1980))，藉由使產生對抗抗原的抗體之抗體產生細胞與骨髓瘤細胞融合而建立融合瘤，得到單株抗體。
再者，可將編碼抗原蛋白質之基因藉由基因操作而使宿主細胞產生，以獲得抗原。具體而言，如製作能夠表現抗原基因之載體，將其導入宿主細胞而使該基因表現，且精製所表現之抗原即可。藉由使用將利用上述基因操作而得之抗原表現細胞、或是表現抗原之細胞株對動物進行免疫的方法，亦可取得抗體。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體，係較佳為以使對於人類的異種抗原性下降等為目的而經人為性地改變之基因重組型抗體，例如嵌合(Chimeric)抗體、人類化(Humanized)抗體，或較佳為僅具有源自人類之抗體的基因序列之抗體，即人類抗體。此等之抗體可使用既知方法來製造。
就嵌合抗體而言，可舉出抗體的可變區與恆定區互為異種之抗體，例如於源自人類的恆定區接合源自小鼠或大鼠之抗體的可變區而成之嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855,(1984))。
就人類化抗體而言，可舉出：僅將異種抗體的互補性決定區(CDR；complementarity determining region)併入源自人類之抗體而成的抗體(Nature(1986) 321, p.522-525)；除了藉由CDR移植法而於異種抗體之CDR的序列以外，亦將異種抗體之一部分的框架的胺基酸殘基移植至人類抗體而成的抗體(國際公開第90/07861號)；使用基因轉換突變誘發(gene conversion mutagenesis)策略而人類化而成的抗體(美國專利第5821337號)。
就人類抗體而言，可舉出使用具有包含人類抗體的重鏈與輕鏈之基因的人類染色體片段之人類抗體產生小鼠而作成的抗體(參照Tomizuka, K. et al., Nature Genetics(1997) 16, p.133-143;Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology：Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73(Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000) 97, p.722-727等。)。或者，亦可舉出藉由自人類抗體庫篩選之噬菌體展示所取得的抗體(參照Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002), 1(2), p.189-203;Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology(2002) 109(3), p.427-431等。)。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體中，亦包含抗體的修飾體。所謂該修飾體，係意指對本發明相關之抗體施予化學或生物學的修飾而成者。化學的修飾體中，係包含具有對胺基酸骨架之化學部分之鍵結、對N鍵結或O鍵結碳水化物鏈之化學部分之鍵結的化學修飾體等。生物學的修飾體中，係包含經轉譯後修飾(例如，N鍵結或O鍵結型糖鏈之附加、N末端或C末端之加工、脫醯胺化、天冬胺酸之異構化、甲硫胺酸之氧化等)者、藉由使用原核生物宿主細胞使其表現而於N末經附加甲硫胺酸殘基者等。又，為了可進行本發明相關之抗體或抗原之檢測或單離而經標識者，例如酵素標識物、螢光標識物、親和性標識物亦包含在前述修飾體的意義中。此種本發明相關之抗體的修飾體，係對於抗體之安定性及血中滯留性的改善、抗原性的降低、抗體或抗原之檢測或單離等有用。
又，藉由調節與本發明相關之抗體結合之糖鏈修飾(糖苷化(glycosylation)、脫岩藻糖(fucose)化等)，而能夠增強抗體依賴性細胞毒殺活性。就抗體之糖鏈修飾的調節技術而言，已知國際公開第99/54342號、國際公開第00/61739號、國際公開第02/31140號、國際公開第2007/133855號、及國際公開第2013/120066號等，但並不限定於此等。本發明相關之抗體中，亦包含該糖鏈修飾經調節之抗體。
再者，哺乳類培養細胞所生產的抗體中，已知其重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705： 129-134(1995))，又已知相同重鏈羧基末端的甘胺酸、離胺酸之2胺基酸殘基缺失，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360：75-83(2007))。但是，此等之重鏈序列的缺失及修飾，對於抗體的抗原結合能及效應子功能(補體的活化或抗體依賴性細胞毒殺作用等)並不造成影響。所以，本發明相關之抗體中，亦包含受到該修飾之抗體及該抗體的功能性片段，且亦包含在重鏈羧基末端有1或2個胺基酸缺失的缺失體、及經醯胺化的該缺失體(例如，羧基末端部位的脯胺酸殘基經醯胺化的重鏈)等。但是，只要保有抗原結合能及效應子功能，則本發明相關之抗體的重鏈之羧基末端的缺失體並不限定於上述種類。構成本發明相關之抗體的2條重鏈，可為選自包含完全長及上述缺失體之群組的重鏈之任一種，亦可為組合任二種而成者。各缺失體之量比會受產生本發明相關之抗體之哺乳類培養細胞的種類及培養條件所影響，但本發明相關之抗體係較佳可舉出：在2條重鏈雙方，羧基末端的1個胺基酸殘基缺失者。
就本發明相關之抗體的同型(isotype)而言，可舉出例如IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)等，但較佳可舉出IgG1、IgG2或IgG4。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體並無特別限制，但可舉出例如抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗CD3抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD56抗體、抗CD98抗體、抗DR5抗體、抗EGFR抗體、抗EPHA2抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR4抗體、抗FOLR1抗體、抗VEGF抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD70抗體、抗PSMA抗體、抗CEA抗體、抗間皮素(Mesothelin)抗體、抗A33抗體、抗CanAg抗體、抗Cripto抗體、抗G250抗體、抗MUC1抗體、抗GPNMB抗體、抗整合蛋白(Integrin)抗體、抗肌腱蛋白(Tenascin)-C抗體、抗SLC44A4抗體、抗GPR20抗體、及抗CDH6抗體，較佳可舉出抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、及抗CDH6抗體。
於本發明中，所謂「抗HER2抗體」係表示會與HER2(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2;ErbB-2)特異性地結合，且較佳為藉由與HER2結合而具有內化於HER2表現細胞之活性的抗體。
就抗HER2抗體而言，可舉出例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)(美國專利第5821337號)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)(國際公開第01/00245號)，較佳可舉出曲妥珠單抗。
於本發明中，所謂「抗HER3抗體」係表示會與HER3(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 3;ErbB-3)特異性地結合，且較佳為藉由與HER3結合而具有內化於HER3表現細胞之活性的抗體。
就抗HER3抗體而言，可舉出例如派崔單抗(Patritumab；U3-1287)、U1-59(國際公開第2007/077028號)、MM-121(西利班珠單抗(Seribantumab))、國際公開2008/100624號記載之抗ERBB3抗體、RG-7116(倫雷珠單抗(Lumretuzumab))、及LJM-716(艾吉單抗(Elgemtumab))，較佳可舉出派崔單抗、及U1-59。
於本發明中，所謂「抗TROP2抗體」係表示會與TROP2(TACSTD2：Tumor-associated calcium signal transducer 2；EGP-1)特異性地結合，且較佳為藉由與TROP2結合而具有內化於TROP2表現細胞之活性的抗體。 就抗TROP2抗體而言，可舉出例如hTINA1-H1L1(國際公開第2015/098099號)。
於本發明中，所謂「抗B7-H3抗體」係表示會與B7-H3(B cell antigen #7 homolog 3；PD-L3；CD276)特異性地結合，且較佳為藉由與B7-H3結合而具有內化於B7-H3表現細胞之活性的抗體。 就抗B7-H3抗體而言，可舉出例如M30-H1-L4(國際公開第2014/057687號)。
於本發明中，所謂「抗GPR20抗體」係表示會與GPR20(G Protein-coupled receptor 20)特異性地結合，且較佳為藉由與GPR20結合而具有內化於GPR20表現細胞之活性的抗體。 就抗GPR20抗體而言，可舉出例如h046-H4e/L7(國際公開第2018/135501號)。
於本發明中，所謂「抗CDH6抗體」係表示會與CDH6(Cadherin-6)特異性地結合，且較佳為藉由與CDH6結合而內化於CDH6表現細胞之活性的抗體。 就抗CDH6抗體而言，可舉出例如H01L02(國際公開第2018/212136號)。
3.抗體-藥物結合物之製造 用於本發明相關之抗體-藥物結合物之製造的藥物連接子中間體，係以下式表示。
Figure 02_image027
上述藥物連接子中間體可以所謂N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’：6,7]吲
Figure 110141798-A0304-12-01
并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-二側氧乙氧基)甲基]甘胺醯胺之化學名表示，可參考國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/098099號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2015/155998號、及國際公開第2019/044947號等之記載來製造。
本發明中使用的抗體-藥物結合物，可藉由使前述藥物連接子中間體、與具有硫醇基(或亦稱為氫硫基(sulfhydryl))的抗體反應而製造。
具有氫硫基的抗體可利用本發明所屬技術領域中具有通常知識者周知的方法來獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press(1996))。例如，可相對於每1個抗體內鏈間雙硫鍵而使用參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)等之還原劑0.3至3莫耳當量，在含(EDTA)等之螯合劑的緩衝液中，使其與抗體反應，以獲得抗體內鏈間雙硫鍵部分或完全被還原或具有氫硫基的抗體。
進而，可於每1個具有氫硫基的抗體使用2至20莫耳當量之藥物連接子中間體，而製造每1個抗體有2個至8個藥物結合而成之抗體-藥物結合物。
所製造的抗體-藥物結合物之每一分子抗體的平均藥物結合數的計算，可藉由以下方法進行：例如，藉由測定280nm及370nm的二波長中之抗體-藥物結合物與其結合前驅體的UV吸光度來計算之方法(UV法)、或將以還原劑處理抗體-藥物結合物而得之各片段藉由HPLC測定來定量並計算之方法(HPLC法)。
抗體與藥物連接子中間體的結合、及抗體-藥物結合物之每一分子抗體的平均藥物結合數的計算，可參考國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/098099號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2015/155998號、國際公開第2018/135501號、及國際公開第2018/212136號等之記載而實施。
於本發明中，所謂「抗HER2抗體-藥物結合物」，係表示本發明相關之抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體的抗體-藥物結合物。
抗HER2抗體係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列所構成的CDRH3之重鏈；包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列所構成的CDRL3之輕鏈。更佳為包含下述重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區之重鏈；包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區之輕鏈。進一步更佳為：包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；或包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
抗HER2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。 抗HER2抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/115091號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗HER3抗體-藥物結合物」，係表示本發明相關之抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體的抗體-藥物結合物。
抗HER3抗體係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體：包含由序列識別號3中胺基酸編號26至35所記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號3中胺基酸編號50至65所記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號3中胺基酸編號98至106所記載之胺基酸序列所構成的CDRH3之重鏈；包含由序列識別號4中胺基酸編號24至39所記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號4中胺基酸編號56至62所記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號4中胺基酸編號95至103所記載之胺基酸序列所構成的CDRL3之輕鏈。更佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號3中胺基酸編號1至117所記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區之重鏈；包含由序列識別號4中胺基酸編號1至113所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區之輕鏈。進一步更佳為：包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
抗HER3抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。 抗HER3抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/155998號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗TROP2抗體-藥物結合物」，係表示本發明相關之抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體的抗體-藥物結合物。
抗TROP2抗體係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體：包含由序列識別號5中胺基酸編號50至54所記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號5中胺基酸編號69至85所記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號5中胺基酸編號118至129所記載之胺基酸序列所構成的CDRH3之重鏈；包含由序列識別號6中胺基酸編號44至54所記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號6中胺基酸編號70至76所記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號6中胺基酸編號109至117所記載之胺基酸序列所構成的CDRL3之輕鏈。更佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號5中胺基酸編號20至140所記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區之重鏈；包含由序列識別號6中胺基酸編號21至129所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區之輕鏈。進一步更佳為：包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
抗TROP2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至5，進一步更佳為3.5至4.5，進一步更佳為約4。 抗TROP2抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/098099號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗B7-H3抗體-藥物結合物」，係表示本發明相關之抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體的抗體-藥物結合物。
抗B7-H3抗體係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體：包含由序列識別號7中胺基酸編號50至54所記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號7中胺基酸編號69至85所記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號7中胺基酸編號118至130所記載之胺基酸序列所構成的CDRH3之重鏈；包含由序列識別號8中胺基酸編號44至53所記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號8中胺基酸編號69至75所記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號8中胺基酸編號108至116所記載之胺基酸序列所構成的CDRL3之輕鏈。更佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號7中胺基酸編號20至141所記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區之重鏈；包含由序列識別號8中胺基酸編號21至128所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區之輕鏈。進一步更佳為：包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
抗B7-H3抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至5，進一步更佳為3.5至4.5，進一步更佳為約4。 本發明中使用的抗B7-H3抗體-藥物結合物可參考國際公開第2014/057687號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗GPR20抗體-藥物結合物」，係表示本發明相關之抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體的抗體-藥物結合物。
抗GPR20抗體係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體：包含由序列識別號9中胺基酸編號45至54所記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號9中胺基酸編號69至78所記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號9中胺基酸編號118至131所記載之胺基酸序列所構成的CDRH3之重鏈；包含由序列識別號10中胺基酸編號44至54所記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號10中胺基酸編號70至76所記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號10中胺基酸編號109至117所記載之胺基酸序列所構成的CDRL3之輕鏈。更佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號9中胺基酸編號20至142所記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區之重鏈；包含由序列識別號10中胺基酸編號21至129所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區之輕鏈。進一步更佳為：包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
抗GPR20抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。 抗GPR20抗體-藥物結合物可參考國際公開第2018/135501號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗CDH6抗體-藥物結合物」，係表示本發明相關之抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體的抗體-藥物結合物。
抗CDH6抗體係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體：包含由序列識別號11中胺基酸編號45至54所記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號11中胺基酸編號69至78所記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號11中胺基酸編號118至130所記載之胺基酸序列所構成的CDRH3之重鏈；包含由序列識別號12中胺基酸編號44至54所記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號12中胺基酸編號70至76所記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號12中胺基酸編號109至116所記載之胺基酸序列所構成的CDRL3之輕鏈。更佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號11中胺基酸編號20至141所記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區之重鏈；包含由序列識別號12中胺基酸編號21至128所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區之輕鏈。進一步更佳為：包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
抗CDH6抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。 抗CDH6抗體-藥物結合物可參考國際公開第2018/212136號等之記載來製造。
4.抗SIRPα抗體 SIRPα(訊息調節蛋白(signal regulatory protein α))是存在於巨噬細胞、樹狀細胞、嗜中性球等骨髓細胞、及神經膠細胞之Ig超家族的一次跨膜型分子。細胞外域由1個IgV結構域與2個IgC結構域構成，關於為與CD47的結合部位之IgV結構域，在人類已報告V1～V10之10種類的變異型。SIRPα蛋白質的細胞外IgV結構域，係構成SIRPα蛋白質的3個細胞外Ig樣結構域之中的1個IgV結構域。其中，V1及V2為主要的變異型，本發明之抗SIRPα抗體會與包含為主要的變異型之V1及V2的所有變異型結合。於本發明中，有將「SIRPα」稱為「SIRPA」之情形。
人類SIRPα蛋白質的胺基酸序列已於GenBank檢索號碼(Accession No.)：NP_001035111揭示。 本發明中使用的抗SIRPα抗體可藉由與「2.抗體-藥物結合物中之抗體」中記載之方法同樣的方法而取得。
本發明中使用的單株抗體，可將SIRPα或其片段作為免疫原而將小鼠、大鼠、兔、倉鼠、天竺鼠、馬、猴、犬、豬、牛、山羊、綿羊等之哺乳動物免疫，將脾臟細胞等與骨髓瘤細胞融合，製作融合瘤，而以融合瘤所產生分泌之抗體獲得。融合瘤可利用公知方法來製作。
作為免疫原的SIRPα可根據序列資訊化學合成，或亦可根據編碼蛋白質之DNA序列資訊而利用公知方法，以重組蛋白質獲得。
抗體的篩選可利用任意之方法進行，但較佳為：如藉由使用經編碼SIRPα之DNA轉染的動物細胞之Cell-ELISA來篩選即可。
本發明中使用的抗SIRPα抗體會抑制SIRPα與CD47的結合。 腫瘤細胞係高度表現CD47，藉由在具有吞噬能力的巨噬細胞表現之SIRPα與CD47結合且交互作用，而對巨噬細胞傳達“不要吃我(Don’t-eat-me)”訊息，逃脫巨噬細胞所致吞噬。抗SIRPα抗體係藉由抑制SIRPα與CD47的結合，而抑制“不要吃我”訊息由腫瘤細胞對巨噬細胞傳達，增強巨噬細胞所致腫瘤細胞的吞噬作用。其結果，可發揮抗腫瘤效果。作為具有吞噬能力巨噬細胞，可舉出M1型、M2型巨噬細胞等巨噬細胞或imDC(未成熟樹狀細胞)等樹狀細胞等。
此時，若抗SIRPα抗體具有效應子功能，且會與巨噬細胞等之巨噬細胞、自然殺手細胞、T細胞等之效應子細胞的Fcγ受體等之Fc受體結合，則會藉由ADCC(Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity：抗體依賴性細胞毒殺作用)、ADCP(Antibody Dependent Cellular Phagocytosis：抗體依賴性細胞吞噬能力)，而攻擊PBMC(周邊血單核細胞)巨噬細胞等之自身的效應子細胞。
為了避免對自身的細胞之攻擊，本發明中使用的抗SIRPα抗體係降低效應子功能。其結果，本發明中使用的抗SIRPα抗體僅單具有抑制SIRPα與CD47的結合之作用，並不與效應子細胞的Fc受體結合，而不發揮效應子功能。 由於本發明中使用的抗SIRPα抗體並不攻擊自身的免疫細胞，因此可無副作用地作為醫藥而安全地使用。
但是，本發明中使用的抗SIRPα抗體由於降低了效應子功能，因此單獨並不發揮充分的抗腫瘤效果。所以，與其他抗腫瘤劑併用而使用。
為了使效應子功能降低，而有抗SIRPα抗體的Fc部分不與巨噬細胞或T細胞的Fc受體結合之必要。因此，本發明中使用的抗SIRPα抗體之亞型已取代為源自IgG4者。一般在人類IgG亞型之中，IgG4已知為ADCC活性、CDC活性及/或ADCP活性等之效應子功能低的亞型(Bruggemann et al.,J.Exp.Med.,1351-1361,1987)。IgG4係在為了以於正常臟器表現之分子作為標的而使用治療用抗體之情形，作為用以迴避透過效應子功能之細胞毒殺所致毒性的IgG型式之一而利用(保疾伏(Opdivo)等)。但是，雖說IgG4亞型的效應子功能低，但也並非完全沒有。於是，本發明中使用的抗SIRPα抗體，係於重鏈恆定區導入如使效應子功能進一步降低之變異、即造成ADCC及/或ADCP活性的降低之1胺基酸以上的取代等之變異。作為該種之變異，而可舉出藉由Kabat等人所提出的EU指標(EU index)(Kabat et.al.,Sequences of proteins of immunological interest,1991 Fifth edition)所示之234位的苯丙胺酸被取代為丙胺酸(F234A)及235位的白胺酸被取代為丙胺酸(L235A)(Parekh et al.,mAbs,310-318,2012)。將此種的抗體之變異稱為FALA變異。
又，IgG4係抗體重鏈間之SS鍵的形成並不安定，因此為了提高安定性，而導入會促進抗體重鏈間之SS鍵的形成之變異。作為此種的變異，而可舉出藉由Kabat等人所提出的EU指標所示之228位的絲胺酸被取代為脯胺酸(S228P)(ANGAL et.al.,Molecular Immunology,105-108,1993)。將此抗體之變異稱為PRO變異。
本發明中使用的抗SIRPα抗體之恆定區中，亦可同時導入上述FALA變異及PRO變異(Vafa et.al.,Methods,65,114-126,2014)。亦將具有FALA變異及Pro變異雙方之變異的IgG4重鏈稱為「IgG4proFALA」型重鏈、「IgG4PFALA」型重鏈或「IgG4pf」型重鏈。
人類IgG1，係在人類IgG亞型之中，透過補體結合之CDC活性、抗體依賴性的細胞毒殺活性等效應子功能非常強(Bruggemann et al.,J.Exp.Med.,1351-1361,1987)，其在為治療用抗體且以於癌高度表現之分子為標的之情形，作為促進透過效應子功能之細胞毒殺所致癌細胞的細胞死誘導以顯示治療效果之IgG型式而被利用(曲妥珠單抗、利妥昔單抗(Rituximab)等)。作為本發明中使用的抗SIRPα抗體的同型而使用IgG1之情形，係能夠藉由取代恆定區之胺基酸殘基的一部分而調整效應子功能(參照WO88/007089、W094/28027、W094/29351)。就效應子功能經減弱之IgG1的變異體而言，可舉出IgG1 LALA(IgG1-L234A、L235A)、IgG1 LAGA(IgG1-L235A、G237A)等。作為本發明中使用的抗SIRPα抗體之恆定區，亦能夠使用經導入此等之變異的IgG1重鏈恆定區。
人類IgG2，係在人類IgG亞型之中，透過補體結合之CDC活性、抗體依賴性的細胞毒殺活性等效應子功能非常弱(Bruggemann et al.,J.Exp.Med.,1351-1361,1987)，其在為治療用抗體且以於正常臟器表現之分子作為標的之情形，作為用以迴避透過效應子功能之細胞毒殺所致毒性的IgG型式之一而被利用(地諾單抗(Denosumab)、依洛尤單抗(Evolocumab)、布羅利尤單抗(Brodalumab)等)。作為本發明中使用的抗SIRPα抗體之恆定區，亦能夠使用IgG2重鏈恆定區。
本發明中使用的抗SIRPα抗體中，亦包含抗體的修飾體。所謂該修飾體，係意指對本發明中使用的抗SIRPα抗體施予化學或生物學的修飾而成者。化學的修飾體中，係包含具有對胺基酸骨架之化學部分之鍵結、對N鍵結或O鍵結碳水化物鏈之化學部分之鍵結的化學修飾體等。生物學的修飾體中，係包含經轉譯後修飾(例如，N鍵結或O鍵結型糖鏈之附加、N末端或C末端之加工、脫醯胺化、天冬胺酸之異構化、甲硫胺酸之氧化等)者、藉由使用原核生物宿主細胞使其表現而於N末經附加甲硫胺酸殘基者等。又，為了可進行本發明中使用的抗SIRPα抗體或抗原之檢測或單離而經標識者，例如酵素標識物、螢光標識物、親和性標識物亦包含在前述修飾體的意義中。此種本發明中使用的抗SIRPα抗體的修飾體，係對於抗體之安定性及血中滯留性的改善、抗原性的降低、抗體或抗原之檢測或單離等有用。
再者，哺乳類培養細胞所生產的抗體中，已知其重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705： 129-134(1995))，又已知相同重鏈羧基末端的甘胺酸、離胺酸之2胺基酸殘基缺失，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360： 75-83(2007))。但是，此等之重鏈序列的缺失及修飾，對於抗體的抗原結合能及效應子功能(補體的活化或抗體依賴性細胞毒殺作用等)並不造成影響。所以，本發明中使用的抗SIRPα抗體中，亦包含受到該修飾之抗體及該抗體的功能性片段，且亦包含在重鏈羧基末端有1或2個胺基酸缺失的缺失體、及經醯胺化的該缺失體(例如，羧基末端部位的脯胺酸殘基經醯胺化的重鏈)等。但是，只要保有抗原結合能及效應子功能，則本發明中使用的抗SIRPα抗體的重鏈之羧基末端的缺失體並不限定於上述種類。構成本發明中使用的抗SIRPα抗體的2條重鏈，可為選自包含完全長及上述缺失體之群組的重鏈之任一種，亦可為組合任二種而成者。各缺失體之量比會受產生本發明中使用的抗SIRPα抗體之哺乳類培養細胞的種類及培養條件所影響，但本發明中使用的抗SIRPα抗體係較佳可舉出：在2條重鏈雙方，羧基末端的1個胺基酸殘基缺失者。
本發明中使用的抗SIRPα抗體，亦包含為了使對於人類的異種抗原性下降而經改變之嵌合抗體及人類化抗體。人類化抗體亦稱為CDR移植抗體。 嵌合抗體，係指由人類以外的動物之抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區、與人類抗體的輕鏈恆定區及重鏈恆定區所構成的抗體。嵌合抗體可藉由下述方法製作：從產生抗SIRPα抗體之融合瘤採集編碼輕鏈可變區之cDNA及編碼重鏈可變區之cDNA，插入至具有編碼人類抗體的輕鏈恆定區及重鏈恆定區之cDNA的表現載體，而構築嵌合抗體表現載體，且對宿主細胞導入而使其表現。
重鏈恆定區係由3個結構域C H1、C H2及C H3所構成。於本發明中使用的抗SIRPα抗體中，嵌合抗體的人類重鏈恆定區係重鏈恆定區IgG4proFALA，其為IgG4亞型的重鏈恆定區且具有Pro變異及FALA變異。又，就輕鏈恆定區而言，若屬於人類Ig即可，為κ或λ恆定區。
作為本發明中使用的抗SIRPα抗體之嵌合抗體的例子，可舉出專利文獻4(國際公開第2020/013170號)中記載之具有大鼠抗人類SIRPα單株抗體D13的可變區之嵌合抗體、抗體cD13。cD13抗體係與人類SIRPα之結合性高的抗體，且為SIRPα與CD47的結合之抑制活性高的抗體。
抗體cD13係包含由序列識別號21所表示的胺基酸序列(GASKSVRTYMH)所構成的CDRL1、由序列識別號22所表示的胺基酸序列(SASNLEA)所構成的CDRL2、由序列識別號23所表示的胺基酸序列(QQSNEPPYT)所構成的CDRL3作為輕鏈可變區之CDR(互補性決定區)，且進一步包含由序列識別號18所表示的胺基酸序列(GFTFSDYGMI)所構成的CDRH1、由序列識別號19所表示的胺基酸序列(SISSSSSYIY)所構成的CDRH2、由序列識別號20所表示的胺基酸序列(RYYGFNYPFDY)所構成的CDRH3作為重鏈可變區之CDR(圖18)。
即，本發明中使用的抗SIRPα抗體，係包含由序列識別號21所表示的胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號22所表示的胺基酸序列所構成的CDRL2、由序列識別號23所表示的胺基酸序列所構成的CDRL3，且進一步包含由序列識別號18所表示的胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號19所表示的胺基酸序列所構成的CDRH2、由序列識別號20所表示的胺基酸序列所構成的CDRH3作為重鏈可變區之CDR之抗體。
上述各CDR亦包含由在各自所表示的胺基酸序列中有1或數個、較佳為有1或2個、進一步較佳為有1個胺基酸缺失、取代、附加而成之胺基酸序列所構成的CDR。
人類化抗體(CDR移植抗體)，係指將人類以外的動物之抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區之CDR的胺基酸序列，移植至人類抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區之合適的位置而成之抗體。
本發明之人類化抗SIRPα抗體，可藉由構築下述cDNA，分別插入至具有編碼人類抗體的輕鏈恆定區及重鏈恆定區之基因的動物細胞用表現載體而構築人類化抗體表現載體，且對動物細胞導入而使其表現來製造，該cDNA係編碼將可產生藉由與人類SIRPα結合且抑制SIRPα和CD47的結合，而會增強巨噬細胞之吞噬能力的單株抗體之融合瘤所產生之人類以外的動物之抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區之CDR的胺基酸序列，移植至任意之人類抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區之框架(FR：frame work)區而成的可變區。
具體而言，如合成以連結抗體cD13之CDR與人類抗體之框架區的方式所設計之DNA序列即可。透過CDR而連結的人類抗體之框架區，係以CDR形成良好的抗原結合部位的方式來選擇。又，必要之情形，亦可以人類化抗體之CDR形成合適的抗原結合部位的方式，將抗體的可變區中之框架區的胺基酸進行取代。人類化抗體，係可藉由公知的CDR移植(CDR grafting)技術而移植CDR來製作。 上述方法中，作為具有抗體cD13的重鏈及輕鏈可變區之CDR(由序列識別號18～23所示胺基酸所構成的6個CDR)的人類化抗體之重鏈，且可變區之框架區的一部分胺基酸經取代之重鏈，可舉出專利文獻4(國際公開第2020/013170號)中記載之人類化抗體重鏈hH1及人類化抗體重鏈hH2。又，作為具有抗體D13的輕鏈可變區之CDR的人類化抗體之輕鏈，且可變區之框架區的一部分胺基酸經取代之輕鏈，可舉出同為專利文獻4(國際公開第2020/013170號)中記載之人類化抗體輕鏈hL2、人類化抗體輕鏈hL3及人類化抗體輕鏈hL4。
於序列識別號13呈示人類化抗體重鏈hH1的全長胺基酸序列。又，於序列識別號14呈示人類化抗體重鏈hH2的全長胺基酸序列。於序列識別號13及14中，由第1～19個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為訊息序列，由第20～139個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為可變區，由第140～466個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為恆定區的胺基酸序列。
本發明中使用的抗SIRPα抗體，係包含具有由序列識別號13或14的第20～139個之胺基酸殘基所構成的重鏈可變區、與由第140～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈恆定區的抗體。
於序列識別號15呈示人類化抗體輕鏈hL2的全長胺基酸序列。又，於序列識別號16呈示人類化抗體輕鏈hL3的全長胺基酸序列。進而，於序列識別號17呈示人類化抗體輕鏈hL4的全長胺基酸序列。於序列識別號15、16及17中，由第1～20個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為訊息序列，由第21～127個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為可變區，由第128～234個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為恆定區的胺基酸序列。
本發明中使用的抗SIRPα抗體，係包含具有由序列識別號15、16及17的第21～127個之胺基酸殘基所構成的可變區、與由第128～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈恆定區的抗體。
人類化抗體的重鏈恆定區，係IgG4亞型的重鏈恆定區且具有Pro變異及FALA變異之重鏈恆定區IgG4proFALA。
作為與人類SIRPα之結合性高的抗體，且SIRPα與CD47的結合之抑制活性高的抗體，可舉出由人類化抗體重鏈hH1及人類化抗體輕鏈hL3所構成的抗體(hD13_H1L3抗體)、由人類化抗體重鏈hH1及人類化抗體輕鏈hL4所構成的抗體(hD13_H1L4抗體)、由人類化抗體重鏈hH2及人類化抗體輕鏈hL2所構成的抗體(hD13_H2L2抗體)、及由人類化抗體重鏈hH2及人類化抗體輕鏈hL3所構成的抗體(hD13_H2L3抗體)。
hD13_H1L3抗體，係具有由序列識別號13的第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號16的第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈的抗體。 hD13_H1L4抗體，係具有由序列識別號13的第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號17的第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈的抗體。 hD13_H2L2抗體，係具有由序列識別號14的第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號15的第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈的抗體。 hD13_H2L3抗體，係具有由序列識別號14的第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號16的第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈的抗體。
作為本發明中使用的其他抗SIRPα抗體，可舉出專利文獻1至3中記載之抗體。 作為專利文獻1(國際公開第2017/178653號)所記載之抗體的一例，可舉出OSE-172。OSE-172之重鏈的胺基酸序列呈示於序列表的序列識別號24，OSE-172之輕鏈的胺基酸序列呈示於序列識別號25。OSE-172，係具有由序列識別號24的第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號25的第21～239個之胺基酸殘基所構成的輕鏈的抗體。
作為專利文獻2(國際公開第2018/026600號)所記載之抗體的一例，可舉出KWAR23。KWAR23之重鏈的胺基酸序列呈示於序列識別號26，KWAR23之輕鏈的胺基酸序列呈示於序列識別號27。KWAR23，係具有由序列識別號26的第20～459個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號27的第21～235個之胺基酸殘基所構成的輕鏈的抗體。
作為專利文獻3(國際公開第2018/190719號)所記載之抗體的一例，可舉出ADU-1805。ADU-1805之重鏈的胺基酸序列呈示於序列識別號28，ADU-1805之輕鏈的胺基酸序列呈示於序列識別號29。ADU-1805，係具有由序列識別號28的第20～467個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號29的第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈的抗體。
再者，已知哺乳類培養細胞所生產的抗體的重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失(Tsubaki et.al.,Int.J.Biol.Macromol,139-147,2013)。但是，此重鏈序列的缺失，對於抗體的抗原結合能及效應子功能(補體的活化或抗體依賴性細胞毒殺作用等)並不造成影響。所以，本發明中，亦包含重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
本發明中使用的癌症治療劑可包含對治療為有效量的抗SIRPα抗體與藥學上可接受之載劑、稀釋劑、增溶劑、乳化劑、保存劑、佐劑等。「藥學上可接受之載劑」等，可因應目標疾病的種類或藥劑的投予形態而自寬廣範圍來適當選擇。本發明之抗腫瘤劑的投予方法可適當選擇，但例如可注射投予，可採用局部輸液、腹腔內輸液、選擇的靜脈內輸液、靜脈注射、皮下注射、臟器灌注液輸液等。又，注射用的溶液，可使用由鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽水與葡萄糖溶液的混合物、各種的緩衝液等所構成的載劑來製劑化。又，亦可以下述方法進行：以粉末狀態來製劑化，且於使用時與前述液體載劑混合而調製注射液。 關於其他投予方法，亦可與製劑開發一同適當選擇。例如，於經口投予之情形，可應用經口液劑或散劑、丸劑、膠囊劑及錠劑等。於經口液劑之情形，作為如懸浮劑及糖漿劑等之經口液體調整物，可使用水、蔗糖、山梨醇、果糖等之醣類、聚乙二醇等之二醇類、芝麻油、大豆油等之油類、對羥苯甲酸烷酯等之防腐劑、草莓風味、薄荷等之風味劑類等來製造。散劑、丸劑、膠囊劑及錠劑可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等之賦形劑、澱粉、海藻酸鈉等之崩散劑、硬脂酸鎂、滑石等之潤滑劑、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等之結合劑、脂肪酸酯等之表面活性劑、甘油等之塑化劑等來製劑化。於容易投予之點，錠劑及膠囊劑為此發明之組成物之較佳的單位投予形態。於製造錠劑或膠囊劑之際，係使用固體之製造載劑。
5.免疫原性細胞死亡(Immunogenic cell death)與抗SIRPα抗體的關係 免疫原性細胞死亡(ICD)，係特徵為細胞內分子之ATP、HMGB1(高遷移率族蛋白B1(High-mobility group box1 protein))之大量釋出、或鈣網伴護蛋白(CRT)之細胞表面露出的細胞死，且藉由此等危險訊息(Danger signal)而免疫細胞被活化。已分別有ATP有關於樹狀細胞(DC)或巨噬細胞的補充(recruiting)與活化、HMGB1有關於TypeI IFN等之發炎性細胞激素產生增強、CRT有關於作為吃我訊息(eat-me-signal)而從死細胞的抗原攝入增強等之報告(Nature Reviews Immunology. 2017, 17, 97-111)。即，癌細胞發生ICD之情形，可誘導對於癌細胞的免疫(抗腫瘤免疫)。就誘導ICD的抗癌劑而言，已知在蒽環(Anthracycline)類藥劑、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、環磷醯胺等，但多西他賽(Docetaxel)、絲裂黴素C等並未認定有ICD。ICD作用之有無，除了利用藥劑添加之在活體外的上述危險訊息之檢測以外，可利用活體內疫苗接種(in vivo vaccination)分析來評價。後者係所謂將藥劑處理後的癌細胞移植至免疫正常小鼠，且於1週後將未經藥劑未處理的癌細胞移植至相反側之際，若藉由發生ICD之癌細胞而免疫記憶成立，則所移植之癌細胞的存活與增殖會被抑制(Cancer Research, 2017, 77, 2686-2698)。
對於由ICD所引起的免疫記憶的成立而言，樹狀細胞、巨噬細胞等骨髓系細胞所致癌抗原之攝入為重要的。此時，推測SIRPα-CD47所致不要吃我訊息於骨髓系細胞與癌細胞間起作用，而由於藉由抗SIRPα抗體投予可抑制此作用，因此吞噬活性增強，結果癌抗原之攝入亦增強。被樹狀細胞、巨噬細胞攝入的癌抗原在細胞內被處理而成為8～30 mer的胜肽片段，且呈現於MHC上。MHC有所謂第一型(class I)、第二型(class II)的2個型式，呈現於第一型MHC之9 mer左右的抗原胜肽會活化CD8+T細胞，呈現於第二型MHC之15 mer左右的抗原胜肽會活化CD4+T。一般而言外來抗原係於骨髓細胞內被處理之後，呈現於第二型MHC，但一部分的DC子集係於第一型MHC呈現外來抗原，且具有活化對於癌細胞顯示細胞毒殺活性的CD8+T之交叉呈現(cross presentation)能力。
於DC存在所謂cDC1與cDC2的子集，cDC1係SIRPα陰性而具有交叉呈現能力，cDC2係SIRPα陽性而不具交叉呈現能力。最近，有下述等的學會報告：於使用了小鼠同源模型的抗腫瘤試驗中，藉由抗SIRPα抗體投予而cDC1子集會增加；又，將抗SIRPα抗體添加於癌細胞與DC、T細胞的共培養系，藉此而對於CD8+T細胞的交叉呈現能力會增強。因前述情事，藉由抗SIRPα抗體投予，而非僅促進癌細胞之吞噬、癌抗原之攝入，係交叉呈現能力增強，結果腫瘤免疫之關鍵的CD8+T細胞的誘導會增強。
針對搭載具有殺細胞活性之藥物的抗體-藥物結合物與ICD之關聯，迄今在搭載微管溶素(Tubulysin)、吡咯并苯并二氮呯(Pyrrolobenzodiazepine；PBD)、MMAE的抗體-藥物結合物有報告(Cancer Research, 2017, 77, 2686-2698或ONCOIMMUNOLOGY, 2019, 8 (4), e1565859)，但針對以TpoI抑制劑之化合物(A)作為有效負載之本發明中使用的抗體-藥物結合物，迄今則僅有報告從化合物(A)處理細胞的HMGB1釋出、與處理細胞之疫苗接種所致限定的抗腫瘤效果(Clin. Invest. 2020：130(1)：374-388)。本次明白了：1)化合物(A)係從將死的癌細胞不僅是HMGB1亦誘導其他危險訊息釋出；2)化合物(A)係活化在癌微小環境下存在的免疫細胞，且增強癌抗原特異性T細胞集團以誘導抗腫瘤免疫；以及3)抗SIRPα抗體提高化合物(A)所誘導的免疫反應。
6.醫藥 以下，針對本發明相關之特徵為組合抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體並進行投予的醫藥組成物、及治療方法進行說明。 本發明之醫藥組成物及治療方法，可為特徵為於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予者，亦可為特徵為於單一製劑中含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且投予者。
本發明之醫藥組成物及治療方法，可用於為了治療癌症；較佳為：可用於為了治療選自包含乳癌、胃癌(有時亦稱為胃腺癌)、大腸癌(有時亦稱為結腸直腸癌，包含結腸癌及直腸癌)、肺癌(包含小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、頭頸部癌(包含唾液腺癌及咽頭癌)、胃食道接合部腺癌、膽道癌(包含膽管癌)、膽囊癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、胸腺癌、陰莖癌、白血病、淋巴瘤、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、腦腫瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質胚細胞瘤、骨肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個；更佳為：可用於為了治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一個癌症；進一步更佳為：可用於為了治療選自包含乳癌、胃癌、肺癌、及卵巢癌之群組的至少一個癌症。
本發明中使用的抗體-藥物結合物之中，特別以具有何種抗體的抗體-藥物結合物為較佳，係可藉由癌症的種類、或檢查腫瘤標記來決定。例如，於癌症已確認HER2表現之情形，可較佳使用抗HER2抗體-藥物結合物；於癌症已確認HER3表現之情形，可較佳使用抗HER3抗體-藥物結合物；於癌症已確認TROP2表現之情形，可較佳使用抗TROP2抗體-藥物結合物；於癌症已確認B7-H3表現之情形，可較佳使用抗B7-H3抗體-藥物結合物；於癌症已確認GPR20表現之情形，可較佳使用抗GPR20抗體-藥物結合物；於癌症已確認CDH6表現之情形，可較佳使用抗CDH6抗體-藥物結合物。
HER2、HER3、TROP2、B7-H3、GPR20、及CDH6以及其他的腫瘤標記之有無，係可藉由例如從癌症患者採集腫瘤組織，將經福馬林固定且石蠟包埋之檢體(FFPE)，而利用免疫組織化學(IHC)法、流式細胞分析技術、西方墨點法等之在基因產物(蛋白質)層級的檢查、或利用原位雜交法(ISH)、定量PCR法(q-PCR)、微陣列分析等之在基因之  轉錄層級的檢查來確認；或是亦可藉由從癌症患者採集無細胞血液循環腫瘤DNA(ctDNA)，且使用次世代定序(NGS)等之方法的檢查來確認。
本發明之醫藥組成物及治療方法可較佳使用於哺乳動物，但更佳為使用於人類。
本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果，可藉由下述來確認：例如，作成將癌細胞移植至受試動物而成的模型，且測定實施本發明之醫藥組成物及治療方法所致腫瘤體積的減少或延命效果。而且，可藉由與以本發明中使用的抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體個別之單獨投予的抗腫瘤效果比較，而確認本發明中使用的抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體的併用效果。
又，本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果，可於臨床試驗中，藉由實體腫瘤療效評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；RECIST)評價法、WHO評價法、Macdonald評價法、體重測定、及其他的手法來確認，且可藉由完全緩解(Complete response；CR)、部分緩解(Partial response；PR)、惡化(Progressive disease；PD)、緩解率(Objective Response Rate；ORR)、緩解期間(Duration of response；DoR)、無進展生存期間(Progression-Free Survival；PFS)、總生存期間(Overall Survival；OS)等之指標來判定。
可藉由上述方法，而針對本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果，確認對於既存之癌症治療用醫藥組成物及治療方法的優越性。
本發明之醫藥組成物及治療方法可延遲癌細胞的成長，抑制增殖，且進一步破壞癌細胞。藉由此等之作用，而於癌症患者可達成自癌症所致症狀的解放或QOL的改善，且維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使未到達癌細胞的破壞之情形，亦可藉由癌細胞增殖的抑制或控制，而於癌症患者一邊達成更高的QOL且達成更長期的生存。
本發明之醫藥組成物，係對於患者除了作為全身療法來應用以外，亦可局部性地應用於癌組織而獲得治療效果。
本發明之醫藥組成物可包含1種以上之藥學上適合性的成分而進行投予。藥學上適合性的成分，可因應本發明中使用的抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體的投予量或投予濃度等，而自此領域中所通常使用的製劑添加物等來適當選擇而應用。例如，本發明中使用的抗體-藥物結合物，可作成含有組胺酸緩衝劑等之緩衝劑、蔗糖或海藻糖等之賦形劑、以及聚山梨醇酯80或20等之界面活性劑的醫藥組成物來投予。包含本發明中使用的抗體-藥物結合物之醫藥組成物，係較佳為可作為注射劑來使用，更佳為可作為水性注射劑或冷凍乾燥注射劑來使用，進一步更佳為可作為冷凍乾燥注射劑來使用。
包含本發明中使用的抗體-藥物結合物之醫藥組成物為水性注射劑之情形，係較佳為：可以合適的稀釋液稀釋之後，點滴投予至靜脈內。就稀釋液而言，可舉出葡萄糖溶液或生理食鹽液等，較佳可舉出葡萄糖溶液，更佳可舉出5%葡萄糖溶液。
包含本發明中使用的抗體-藥物結合物之醫藥組成物為冷凍乾燥注射劑之情形，係較佳為：可利用注射用水來溶解之後，將需要量以合適的稀釋液稀釋之後，點滴投予至靜脈內。就稀釋液而言，可舉出葡萄糖溶液或生理食鹽液等，較佳可舉出葡萄糖溶液，更佳可舉出5%葡萄糖溶液。
就為了投予本發明之醫藥組成物而可使用的導入路徑而言，可舉出例如靜脈內、皮內、皮下、肌肉內、及腹腔內之路徑，較佳可舉出靜脈內之路徑。
本發明中使用的抗體-藥物結合物，可對於人類以1～180天1次的間隔來投予，較佳為可以1週、2週、3週、或4週1次的間隔來投予，進一步更佳為可以3週1次的間隔來投予。又，本發明中使用的抗體-藥物結合物，可以每1次約0.001～100mg/kg的投予量來投予，較佳為可以每1次0.8～12.4mg/kg的投予量來投予。本發明中使用的抗體-藥物結合物為抗HER2抗體-藥物結合物之情形，較佳為：可每1次將0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg、或8mg/kg的投予量，以3週1次的間隔來投予。本發明中使用的抗體-藥物結合物為抗HER3抗體-藥物結合物之情形，較佳為：可每1次將1.6mg/kg、3.2mg/kg、4.8mg/kg、5.6mg/kg、6.4mg/kg、8.0mg/kg、9.6mg/kg、或12.8mg/kg的投予量，以3週1次的間隔來投予。本發明中使用的抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物之情形，較佳為：可每1次將0.27mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、6.0mg/kg、8.0mg/kg、或10.0mg/kg的投予量，以3週1次的間隔來投予。本發明相關之抗SIRPα抗體，可對於人類以1～180天1次的間隔來投予，較佳為可以1週、2週、3週、或4週1次的間隔來投予。又，本發明相關之抗SIRPα抗體，可以每1次約0.001～100mg/kg的投予量來投予。 本發明之醫藥組成物及治療方法，可進一步包含本發明相關之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體以外的癌症治療劑。本發明之醫藥組成物及治療方法，亦可與其他癌症治療劑併用而投予，且可藉此而增強抗腫瘤效果。以此種目的所使用的其他癌症治療劑，可與本發明之醫藥組成物同時地、分別地、或是連續地投予至個體，亦可變更個別之投予間隔來投予。就此種癌症治療劑而言，若為具有抗腫瘤活性的藥劑，則不被限定，但可舉出例如，選自包含愛萊諾迪肯(Irinotecan，CPT-11)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、吉西他濱(Gemcitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、阿黴素(Doxorubicin)、泛艾黴素(Epirubicin)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、替加氟(Tegafur)/吉美嘧啶(Gimeracil)/奧特拉西(Oteracil)摻合劑、帕尼單抗(Panitumumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫司單抗(Ramucirumab)、瑞格非尼(Regorafenib)、曲氟尿苷(Trifluridine)/替吡嘧啶(Tipiracil)摻合劑、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、胺甲喋呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、泰莫西芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、氟維司群(Fulvestrant)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、助孕酮製劑(Progesterone formulation)、及拉帕替尼(Lapatinib)之群組的至少一個。
本發明之醫藥組成物及治療方法中，亦可進一步包含免疫檢查點抑制劑、與癌抗原特異性地結合而具有ADCC及/或ADCP活性的抗體醫藥，作為本發明相關之抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體以外所併用之癌症治療劑。就免疫檢查點抑制劑而言，可舉出PD-1與其配體之PD-L1的結合抑制劑、或CTLA4抑制劑等，具體而言，可舉出抗PD-1抗體(納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)、PDR-001、或BI 754091)、抗PD-L1抗體(阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、或Durbarumab)、抗CTLA4抗體(伊匹單抗(Ipilimumab)、或托美利姆單抗(Tremelimumab))等。又，就對癌抗原特異性地反應而具有ADCC及/或ADCP活性的抗體醫藥而言，可舉出抗CD20抗體(利妥昔單抗)、抗HER2抗體(曲妥珠單抗、或帕妥珠單抗)、抗EGFR抗體(西妥昔單抗(Cetuximab))、抗CD52抗體(阿侖單抗(Alemtuzumab))等。 ADCC，係指表現Fcγ受體的非特異性細胞毒殺性細胞(例如NK細胞、嗜中性球、及巨噬細胞等)辨識結合在標的細胞上的抗體，而於其後引起標的細胞的溶解之細胞介導性反應。為擔任ADCC之主要細胞的NK細胞係表現FcγRIIC與FcγRIIIA，而單核球則表現FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC及FcγRIIIA。另一方面，ADCP係指表現Fc受體的巨噬細胞(例如巨噬細胞、嗜中性球等)辨識結合在標的細胞上的抗體，然後將標的細胞吞噬至細胞內之細胞介導性反應。為擔任ADCP之主要細胞的單核球則表現FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC及FcγRIIIA。
本發明之醫藥組成物及治療方法可與放射線治療組合而使用。例如，癌症患者於接受利用本發明之醫藥組成物的治療之前及/或後、或是同時接受放射線治療。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可作為與外科手術組合而成的輔助性化學治療而使用。本發明之醫藥組成物，可於外科手術之前以減小腫瘤的大小之目的來投予(所謂術前輔助性化學治療、或前導性治療(neoadjuvant therapy))，亦可以於外科手術後，以防止腫瘤復發之目的來投予(所謂術後輔助性化學治療、或輔助治療(adjuvant therapy))。 [實施例]
利用以下所示之例而具體地說明本發明，但本發明並不限定於此等。又，此等於任何意義都不被限定地解釋。
製造例1：抗體-藥物結合物(1)之製造 依照國際公開第2015/115091號中記載之製造方法，而使用人類化抗HER2抗體(為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體，以下稱為「人類化抗HER2抗體(1)」)，製造式
Figure 02_image029
(式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子、及抗HER2抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物(以下，稱為「抗體-藥物結合物(1)」)。抗體-藥物結合物(1)之DAR為7.7或7.8。
製造例2：抗體-藥物結合物(2)之製造 依照國際公開第2015/098099號及國際公報第2017/002776中記載之製造方法，而使用人類化抗TROP2抗體(為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體，以下稱為人類化抗TROP2抗體(1))，製造式
Figure 02_image031
(式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子、及抗TROP2抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物(以下，稱為「抗體-藥物結合物(2)」)。抗體-藥物結合物(2)之DAR能夠在0～8的範圍調節，但本次製造平均藥物結合數3.5～4.5的抗體-藥物結合物。
製造例3：化合物(A)之調製 依照國際公開第2014/057687號中記載之製造方法，而製造式
Figure 02_image033
所示化合物(化合物(A))。
製造例4：抗小鼠SIRPα抗體(殖株：5C12)之調製 抗小鼠SIRPα抗體5C12係以後述所示方法建立。免疫係使用WKY/Izm、或Wister大鼠的雌性(日本SLC公司)。採集經皮下投予將小鼠SIRPα蛋白質(Sino Biological公司製)與弗氏完全佐劑(和光純藥公司製)混合而成者至尾根部之大鼠的淋巴結，用於製作融合瘤。
以聚乙二醇法將淋巴結細胞與小鼠骨髓瘤SP2/0-ag14細胞(ATCC：CRL-1581)細胞融合，將以HAT選擇性培養基懸浮者以極限稀釋法進行培養。回收出現的融合瘤群落，以製作單株融合瘤。培養所回收的各融合瘤群落，使用所得之融合瘤培養上清液，而以對小鼠SIRPα蛋白質之結合性為指標，實施抗體產生融合瘤的篩選，選拔出5C12。
為了增幅編碼5C12的可變區之cDNA，使用TRIzol Reagent(Ambion公司)而從5C12產生融合瘤調製總RNA。基於此而使用SMARTer RACE 5’/3’套組(Clontech公司)，實施編碼重鏈、及輕鏈可變區之cDNA的增幅。將經以5’-RACE PCR增幅之編碼重鏈、及輕鏈的可變區之cDNA選殖至質體，接著實施編碼重鏈、及輕鏈的可變區之cDNA的核苷酸序列之定序分析。5C12重鏈、及輕鏈胺基酸序列，係呈示於序列識別號30及31。
SIRPα在人類與小鼠的同源性低為約6成左右，且於為與CD47之交互作用部位的SIRPα之IgV結構域，因遺傳背景不同，而在人類已報告10種，在小鼠已報告至少4種類的變異型。因此，推測要取得對能夠抑制SIRPα-CD47之交互作用的人類及小鼠之異種同源物具有交叉性的功能抗體係困難，實際上從經人類抗原免疫之大鼠並未發現對小鼠具有交叉性的功能抗體。
SIRPα係存在於巨噬細胞、樹狀細胞等骨髓細胞的分子。對癌症直接顯示抗癌作用的藥物之情形，一般而言能夠進行使用將人類的癌細胞株移植至免疫不全小鼠而成的異種移植模型之評價。但是為了評價如SIRPα地於宿主的免疫細胞表現之標的分子的抗腫瘤效果，必須使用下述等之任一種方法：(1)使用將遺傳背景合適的小鼠癌細胞株移植至免疫正常小鼠而成的模型、及對小鼠SIRPα具有交叉性的替代抗體；(2)使用將人類SIRPα基因導入至免疫不全小鼠且移植人類癌細胞株而成的模型、及抗人類SIRPα抗體；(3)使用已表現人類CD47基因之小鼠的癌細胞株移植至經導入SIRPα標的基因之免疫正常小鼠而成的小鼠模型、及抗人類SIRPα抗體。其中關於(2)，由於使用T細胞缺損的免疫不全小鼠，因此不能夠評價抑制SIRPα之際的對獲得免疫系(以T細胞為中心之免疫反應)的影響。又，關於(3)，則需要時間來製作，有所謂難以推測SIRPα基因表現量的調節等會對抗腫瘤效果有何程度影響之側面。另一方面，關於(1)，雖使用替代抗體，但由於能夠以一般的小鼠模型進行評價，而且迄今亦於MY-1或P84等殖株中有報告與抗癌抗體或免疫檢查點抗體的併用效果(國際公開第2017/178653號、或Yanagita et al. JCI Insight, 2017 (2) 1, 1-15)，因此於本實驗中亦取得5C12殖株作為抗小鼠SIRPα抗體，評價抗腫瘤效果。已確認5C12對於小鼠SIRPα抗原具有高結合親和性，且其親和性與抗人類SIRPα抗體hD13_H1L3對於人類SIRPα抗原的結合親和性為同程度。再者，針對迄今已上市的複數之PD-1抗體，亦於非臨床藥理試驗中使用替代抗體進行評價，於其後在臨床試驗亦已確認其效果。據上所述，使用了抗SIRPα替代抗體的免疫學的評價、及抗腫瘤試驗等之評價結果，能夠往在人類的結果進行外插。
製造例5：人類化抗SIRPα抗體(殖株：hD13_H1L3)之調製 依照專利文獻4(國際公開第2020/013170號)中記載之製造方法，而製造人類化抗SIRPα抗體(殖株：hD13_H1L3)。
製造例6：抗體-藥物結合物(3)之製造 依照國際公開第2015/155998號中記載之製造方法，而使用人類化抗HER3抗體(為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體，以下稱為「人類化抗HER3抗體(1)」)，製造式
Figure 02_image035
(式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子、及抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物(以下，稱為「抗體-藥物結合物(3)」)。抗體-藥物結合物(3)之DAR為7.7或7.8。
實施例1：活體外ICD誘導評價：培養上清液中的ATP/HMGB1測定 測定將癌細胞以各種化合物進行處置之情形時的為免疫原性細胞死亡(ICD)之指標的ATP、及HMGB1的表現量。將小鼠大腸癌細胞株CT26.WT細胞播種於6孔盤而培養一晚之後，去除上清液而以PBS清洗2次。將化合物(A)溶解於含10%FBS的RPMI1640培養液(R10)，而調製終濃度0、1、4、16μM的溶液。以DMSO溶解雙羥蒽醌(Mitoxantrone；MTX)作為陽性對照，而以終濃度0.4、1.5、6μM來添加。此時，對於控制組(0μM)，則以與化合物(A)添加時同量添加DMSO(R10-DMSO)。於24小時後回收培養上清液，測定ATP及HMGB1。ATP係將培養上清液添加至96孔白色盤後，添加等量的Back titer-Glo(promega公司製)，以讀盤儀測定發光量。HMGB1係使用HMGB1 ELISA套組(Shino-Test Corporation製)，而以三明治ELISA法檢測。將測試緩衝液(test buffer)添加於附屬的盤後，添加以測試緩衝液稀釋的HMGB1標準液、培養上清液，於37℃靜置24小時。去除上清液，以PBS/Tween20 200μL/孔清洗5次之後，以100μL/孔添加附屬的二級抗體溶液，在室溫靜置2小時。去除上清液，以PBS/Tween20 200μL/孔清洗5次之後，以100μL/孔添加附屬的呈色溶液，在室溫靜置30分鐘。以100μL/孔添加停止液，攪拌之後以讀盤儀測定405nm的吸光度。控制組與化合物(A)組的比較係利用鄧奈特檢定(Dunnett's test)進行，P值以小數點以下4位數記載，將滿足P＜0.05(雙側檢定)的結果當作顯著。 於圖24A-D呈示結果。在MTX處理組，係認定相較於控制組(0μM)，於24小時後的培養上清液中有最大為約4倍的ATP與約3倍HMGB1的釋出(P＜0.0001)。又，在化合物(A)處理組，係認定相較於R10或R10-DMSO，有最大為約4.6倍的ATP與HMGB1的釋出(P＜0.0001)。 據上所述，暗示化合物(A)係對於癌細胞，在活體外使為ICD誘導之指標的ATP、HMGB1的釋出顯著地上升。
實施例2：活體外ICD誘導評價：細胞表面上的鈣網伴護蛋白(CRT)測定 測定將癌細胞以各種化合物處置之情形時的為免疫原性細胞死亡(ICD)之指標之鈣網伴護蛋白(CRT)的表現量。將小鼠大腸癌細胞株CT26.WT細胞播種於6孔盤而培養一晚之後，去除上清液而以PBS清洗2次。於含10%FBS的RPMI1640培養液(R10)中，添加4μM化合物(A)、或1μM雙羥蒽醌(MTX)。以與化合物(A)同量添加DMSO作為控制組(R10-DMSO)。回收藥劑處理後的CT26.WT細胞，以PBS懸浮之後，以成為1×10 6個細胞/孔之方式播種於96孔圓底盤。進行1200rpm×3分鐘離心之後，去除上清液，將以PBS進行了1/1000稀釋的LIVE/DEAD Fixable Violet Dead Cell Stain套組(Thermo Fisher Scientific公司製)、及進行了1/50稀釋的小鼠FcγR阻斷劑(Biolegend公司製)各添加100μL/孔。在室溫靜置30分之後，進行1200rpm×3分鐘離心。去除上清液，以100μL/孔添加Mildform(Wako公司製)，於37℃靜置10分鐘。離心後去除上清液，以FACS緩衝液(1mM EDTA, 5% FBS)200μL/孔清洗1次。離心後去除上清液，以50μL/孔添加以FACS緩衝液稀釋的1次抗體溶液(PE或AF647標識抗CRT：皆為Abcam公司製)。在遮光下於4℃靜置25分鐘後，進行1200rpm×3分鐘離心，去除上清液。以FACS緩衝液以200μL/孔清洗2次，離心後去除上清液。以Stabilizing Fixative(Becton Dickinson公司製)懸浮，在室溫靜置10分鐘。利用流式細胞分析技術(FACS CantoII：Becton Dickinson公司製)測定癌細胞上的CRT表現量。數據分析係使用FlowJo(TreeStar公司製)。再者，將LIVE/DEAD Fixable Violet陽性細胞當作死細胞，從分析中排除。計算CRT的平均螢光強度(mean fluorescence intensity；MFI)，將自經染色之細胞的MFI減去以同型對照(Isotype control)處理之細胞的MFI之值當作調整MFI。再者，實驗係以三重實施。控制組(0μM)與各藥劑組的比較係利用鄧奈特檢定進行，P值以小數點以下4位數記載，將P＜0.05(雙側檢定)當作顯著(***：P＜0.001，**： P＜0.01)。
於圖25呈示結果。於24小時後的CT26.WT細胞表面中，與各控制組比較，而在MTX處理係認定有約2.6倍(P＜0.0001)、在化合物(A)處理則認定有約12.7倍(P＜0.0001)之顯著之CRT表現上升。 據上所述，藉由CRT對細胞表面的露出，而顯示化合物(A)係對於癌細胞，在活體外促進ICD誘導。
實施例3：活體內ICD誘導評價 將小鼠大腸癌細胞株CT26.WT細胞播種於細胞培養用燒瓶而培養一晚之後，去除上清液而以PBS清洗2次。為了誘導ICD，而於含10%FBS的RPMI1640培養液(R10)中，添加4μM化合物(A)、或1μM MTX。於24小時後，為了確認ICD誘導，而將培養上清液中的HMGB1以實施例1所示方法進行測定。
如圖26所示，相較於R10，在各藥劑處理組，係認定於24小時後的培養上清液中有HMGB1的釋出。 為了評價活體內ICD，而由已完成藥劑處理的各培養燒瓶去除培養上清液，以PBS清洗2次之後回收細胞。去除上清液且以PBS清洗1次後，調製5.0×10 6個細胞/mL的懸浮液。就控制組而言，將以無添加藥劑之含10%FBS的RPMI1640培養液進行培養之CT26.WT細胞，以同樣的操作調製為5.0×10 6個細胞/mL，離心後去除上清液之後，3次重複供凍融(freeze-thaw)，再度懸浮於PBS而作為壞死性細胞死亡(Necrotic cell death；NCD)細胞。
將前述之各細胞以5.0×10 6個細胞皮下移植至6週齡的雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj)(Charles River Laboratories Japan, Inc.製)小鼠的右腋窩部(移植，第0日)。抗SIRPα抗體(殖株：5C12)、或抗CD47抗體(殖株：MIAP410，Bio X Cell公司製)係以10mg/kg的用量於第1、5日合計進行腹腔內投予2次。就控制組而言，係投予同量的PBS。於7日後將未經藥劑處理的CT26.WT以3.0×10 6個細胞皮下移植至各個小鼠的左腋窩部(再移植，第0日)，於第14日測定腫瘤體積，進行疫苗接種效果之判定。再者，各組的小鼠隻數設為6隻。NCD-PBS組與各組的比較係利用鄧奈特檢定進行，P值以小數點以下4位數記載，將P＜0.05(雙側檢定)當作顯著。
圖27A呈示活體內ICD誘導評價之概要。圖27B係於縱軸表示腫瘤體積(mm 3)，橫軸則表示各組的名稱。MTX處理組為陽性對照，且設定NCD處理組為陰性對照。圖27C呈示各處置組之概要與CR個體數。如圖27B所示，將CT26.WT細胞再移植至NCD組之情形，係分別認定有腫瘤增殖。另一方面，將CT26.WT細胞再移植至MTX-PBS投予組之情形，在2/6例未認定有腫瘤存活(CR)。又，在MTX-抗SIRPα抗體投予組，係相較於NCD， CR個體係4/6有顯著地增加(P=0.0486)。進而，將CT26.WT細胞再移植至化合物(A)-PBS組之情形，係相較於NCD，在 5/6例為CR(P=0.0362)，在化合物(A)-抗SIRPα抗體投予組或抗CD47抗體投予組，係全例為CR(皆為P=0.0325)，CR個體數顯著地增加。
據上所述，認定藉由以化合物(A)或MTX處理CT26.WT細胞，而有從細胞之為ICD之指標的HMGB1的釋出。進而，顯示藉由將經以此等藥劑誘導ICD的細胞移植至小鼠，而具有形成對腫瘤之免疫記憶的疫苗接種效果，還有該疫苗接種效果因抗SIRPα抗體投予或抗CD47抗體而被增強。
實施例4：ELISPOT分析 小鼠脾臟細胞中之CT26.WT反應性T細胞數的定量，係使用Murine IFNγ Single-Color Enzymatic ELISPOT Assay(CELLULAR TECHNOLOGY公司製)，藉由測定由各個脾臟細胞所產生的IFNγ的斑點數而進行。從實施例3中使用的小鼠摘取脾臟，使用CTL test培養基而將脾臟細胞調製為1.0x10 6個細胞/mL。又，將CT26.WT以10μg/mL的絲裂黴素C處置2小時，清洗後，回收細胞而使用CTL test培養基而調製為1.0x10 6個細胞/mL作為抗原。將脾臟細胞與抗原以各100μL/孔添加於已完成抗IFNγ抗體塗覆的PVDF-膜盤，於37℃進行共培養24小時之後，使用附屬的抗體、呈色試劑進行呈色，測定IFNγ產生脾臟細胞數。NCD細胞移植組與化合物(A)或MTX處理組的比較係利用威爾卡森等級和檢定(Wilcoxon's 產生脾臟細胞數rank sum test)進行，P值以小數點以下4位數記載，將P＜0.05(雙側檢定)當作顯著。
於圖28呈示結果。化合物(A)處理CT26.WT細胞移植-PBS投予組[化合物(A)_PBS]小鼠的脾臟細胞，係與NCD細胞移植-PBS投予組[NCD_PBS]的脾臟細胞比較而顯示IFNγ產生脾臟細胞數之增加傾向。又，化合物(A)_抗SIRPα抗體小鼠的脾臟細胞，係與NCD_PBS投予組的脾臟細胞比較而顯示顯著之IFNγ產生脾臟細胞數的增加(P=0.0043)。於化合物(A)_PBS與化合物(A)_αSIRPα組的比較中，亦顯示顯著之IFNγ產生脾臟細胞數的增加(P=0.013)。 從以上的結果，暗示於化合物(A)處置小鼠中，誘導辨識源自CT26.WT細胞之抗原之T細胞，且其藉由抗SIRPα抗體投予而顯著地增強。又，此抗原特異性T細胞誘導，係相較於MTX處理組，而在化合物(A)處理組顯示更為增強之傾向。
實施例5：脾臟細胞的FCM分析 從實施例3中使用的小鼠摘取脾臟，且使用PBS而調製脾臟細胞。以成為1×10 6個細胞/孔之方式，播種於96孔圓底盤。進行1200rpm×3分鐘離心之後，去除上清液，以成為100μL/孔之方式添加以PBS進行了1/20稀釋的人類FcγR阻斷劑(Biolegend公司製)。在室溫靜置30分鐘之後，進行1200rpm×3分鐘離心。去除上清液，以50μL/孔添加以FACS緩衝液(1mM EDTA, 5% FBS)稀釋的1次抗體溶液(FITC抗CD3ε抗體、PerCP抗CD4抗體、PE/Cy7抗CD8α抗體、APC抗CD62L抗體、及APC/Cy7抗CD44抗體：皆為Biolegend公司製)。在遮光下於4℃靜置25分鐘後，進行1200rpm×3分鐘離心，去除上清液。以200μL/孔FACS緩衝液清洗2次。離心後去除上清液，以Stabilizing Fixative(Becton Dickinson公司製)懸浮，在室溫靜置10分鐘。利用流式細胞分析技術(FACS CantoII：Becton Dickinson公司製)進行測定。數據分析係使用FlowJo(TreeStar公司製)。NCD組與各藥劑處理組的比較、或各細胞處理組之PBS投予組與抗SIRPα抗體組、抗CD47抗體組的比較係利用鄧奈特(Dunnett)型多重比較進行，P值以小數點以下4位數記載，將P＜0.05(雙側檢定)當作顯著。 再者，CD4陽性T細胞及CD8陽性T細胞中之各群體的鑑定係以下述條件實施。 Tcm：中央記憶型T細胞(central memory T cells)[CD44(+) CD62L(+)]
於圖29及30呈示結果。如圖29A所示，CD4陽性T細胞中Tcm所佔的比例，係相較於NCD處理組，而在MTX處理組(P=0.0005)或化合物(A)處理組(P＜0.0001)顯著地增加。
如圖29B所示，CD8陽性T細胞中Tcm所佔的比例，係相較於NCD處理組，而在MTX處理組(P=0.0004)或化合物(A)處理組(P＜0.0001)顯著地增加。
如圖30A所示，CD4陽性T細胞中Tcm所佔的比例，係相較於MTX_PBS組，而在MTX_抗SIRPα抗體組、MTX_抗CD47抗體組顯示增加傾向。又，相較於化合物(A)_PBS組，在化合物(A)_抗SIRPα抗體組顯示增加傾向，而在化合物(A)_抗CD47抗體組顯著地減少(P=0.0002)。
如圖30B所示，CD8陽性T細胞中Tcm所佔的比例，係相較於MTX_PBS組，而在MTX_抗SIRPα抗體組顯著地增加(P=0.035)，且在MTX_抗CD47抗體組顯示增加傾向。又，相較於化合物(A)_PBS組，在化合物(A)_抗SIRPα抗體組顯示幾乎同等之值，而在化合物(A)_抗CD47抗體組顯著地減少(P=0.0017)。
如圖30C所示，全部細胞中CD8陽性T細胞所佔的比例，係於MTX處理-抗SIRPα抗體投予組中顯著地增加(P=0.015)，而在化合物(A)_抗SIRPα抗體投予組顯示增加傾向。又，全部細胞中CD4陽性T細胞所佔的比例，係於MTX處理_抗SIRPα抗體投予組中顯示增加傾向，於化合物(A)處理_抗SIRPα抗體投予組中則顯著地增加(P=0.029)。
Naive CD4陽性T細胞/CD8陽性T細胞若藉由抗原特異性地辨識癌細胞而活化，則會分化為廣泛的免疫反應之司令塔的CD4陽性Teff細胞、或具有標的細胞之殺傷能力的CD8陽性Teff細胞。Tcm細胞係一部分的Teff細胞維持對標的細胞反應之能力，且獲得能夠長期間生存之能力的CD4/CD8陽性T細胞。此等會記憶一度遭遇過的特定之抗原，且若再度被暴露於相同抗原，則誘發迅速且效率良好的免疫反應。
從本次的結果顯示：藉由MTX或化合物(A)處理，而能夠長期間生存的CD4/CD8陽性Tcm顯著地增加(圖29)，且誘導可長期間保持在活體內的抗腫瘤免疫之T細胞集團。
又，由於此等之作用藉由抗SIRPα抗體投予而增強，因此顯示抗SIRPα抗體係於與化合物(A)的併用中，具有在誘導抗腫瘤免疫方面有利地起作用之作用。
從實施例3、4及5的結果顯示：本發明中使用的化合物(A)，係對腫瘤細胞作用而誘導伴隨HMGB1或ATP等之產生亢進、CRT之細胞表面表現亢進的ICD，且在活體內具有由此等之ICD分子誘導所引起的免疫記憶形成之促進作用。進而，由於此等之作用藉由抗CD47抗體及抗SIRPα抗體投予而增強，尤其抗SIRPα抗體投予所致增強顯著，因此顯示抗SIRPα抗體係於與化合物(A)的併用中，具有在誘導抗腫瘤免疫方面有利地起作用之作用。
實施例6：化合物(A)的抗體-藥物結合物與抗人類SIRPα抗體對於癌細胞株的ADCP活性 6-1 標的細胞之調製 回收CD47、HER2、TROP2陽性人類胃癌細胞株AGS細胞，以PBS清洗2次後，以PBS再度懸浮，利用錐蟲藍染料排除試驗(trypan blue dye exclusion test)計測活細胞數。每1×10 6個細胞/mL添加1μL之CellTrace Far Red(Thermo Fisher Scientific公司製)溶液，在室溫靜置10分鐘。添加20mL之含10% FBS的RPMI1640培養基(R10/ Thermo Fisher Scientific公司製)並靜置5分鐘。使用添加20ml之R10並清洗2次後，以成為1×10 6個細胞/mL之方式進行再懸浮者，作為標的細胞。
6-2 效應子細胞之調製 以15mL/管將Ficoll-Paque PLUS(GE公司製)分注於SepMate-50試管(STEMCELL公司製)，以17mL/管疊加以含2%FBS的PBS進行了2倍稀釋的全血。於室溫進行1200g×10分鐘離心。利用傾析將含PBMC的上清液回收至新的50mL試管，於室溫進行1200rpm×8分鐘離心。除去上清液後，添加25mL之含2%FBS的PBS，於室溫進行300g×8分鐘離心，藉此而清洗2次。懸浮於1mL之Robosep緩衝液(STEMCELL公司製)之後，利用錐蟲藍染料排除試驗計測PBMC的活細胞數。以RoboSep緩衝液(STEMCELL公司製)以成為5×10 7細胞/mL之方式調製，且每1mL PBMC細胞懸浮液添加50μL Human monocyte Enrichment kit Without CD16 Depletion(STEMCELL公司製)附屬的EasySep human Monocyte enrichment cocktail。於4℃進行反應10分鐘後，每1mL PBMC細胞懸浮液添加EasySep Magnetic Particles。於4℃進行反應5分鐘後，以成為2.5mL之方式添加RoboSep緩衝液(STEMCELL公司製)，裝設於EasySep Magnet。於2分30秒後回收上清液之後，進行1200rpm×5分鐘離心，分取單核球(Monocyte)流份。添加R10並清洗1次後，添加含20ng/mL M-CSF(PEPROTEC公司製)的R10，播種於懸浮用225cm 2燒瓶(Sumitomo Bakelite公司製)。在37℃、5%CO 2的條件下培養11天。去除培養上清液，添加含20ng/mL IL-10、20ng/mL M-CSF(PEPROTEC公司製)的R10，進一步培養2天。13日後，經分化誘導的巨噬細胞，係添加TrypLE Express(Life Technology公司製)，於37℃進行反應15分鐘後剝離。添加25mL之R10並回收。以PBS清洗2次後，以成為1×10 6個細胞/mL之方式再懸浮於PBS。添加1μL/10 6個細胞/mL之作為標識溶液的CFSE溶液(ThermoFisher公司製)，在室溫靜置10分鐘。使用添加20ml之R10並清洗2次後，以成為1×10 6個細胞/mL之方式進行再懸浮者，作為效應子細胞。
6-3 ADCP活性之評價 於超低接著性表面96孔U形底微量盤(Sumitomo Bakelite公司製)中以50μL/孔添加以6-1之方法調製的標的細胞。對其以終濃度成為0至1000ng/mL之方式，以50μL/孔添加以R10稀釋的抗體-藥物結合物(1)或(2)、人類化抗HER2(1)抗體或人類化抗TROP2抗體(1)、或各種對照抗體。在單劑處理組係以50μL/孔添加R10，且在併用處理組係以終濃度成為2000ng/mL之方式，以50μL/孔添加以R10稀釋的人類化抗SIRPα抗體(殖株：hD13_H1L3)。在其他研討例，係以終濃度成為1000ng/mL之方式，以50μL/孔添加以R10稀釋的抗體-藥物結合物(1)或(2)、抗HER2抗體或抗TROP2抗體、及各種對照抗體。在單劑組係以50μL/孔添加R10，且在併用組係以終濃度成為0至2000ng/mL之方式，以50μL/孔添加以R10稀釋的抗SIRPα抗體。對其添加6-2中調製的1×10 6細胞/mL、50μL/孔之效應子細胞後，在37℃、5%CO 2的條件下靜置4小時。於4℃進行1200rpm×5分鐘離心，除去上清液後，以200μL/孔之FACS緩衝液進行清洗。以50μL/孔之1×BD Stabilizing Fixative(Becton Dickinson公司製)懸浮，且於室溫靜置10分鐘。利用流式細胞分析技術(AttuneNxT：Thermo Fisher Scientific公司製)進行測定。數據分析係使用FlowJo(TreeStar公司製)。以FSC(前方散射光)/SSC(側方散射光)展開之後，計算APC陽性(A)、APC、FITC都陽性(B)的細胞數。將APC、FITC都陽性(B)的細胞當作標的細胞因效應子細胞而被吞噬者。ADCP活性所致細胞吞噬率係以下式計算。 細胞吞噬率(%)=B/(A+B)×100
如圖31A-D所示，抗體-藥物結合物(1)或(2)係對於CD47、HER2、TROP2陽性人類胃癌細胞株AGS細胞，顯示所添加之抗體濃度依賴性的ADCP活性(圖31A、B)，且於人類化抗SIRPα抗體hD13_H1L3併用時顯示更高的ADCP活性(圖31A、B)。又，在對照_抗體-藥物結合物，並未認定有此等之作用，因此顯示皆為標的特異性地被誘導的作用。再者，與為無藥物結合物之親本抗體(parent antibody)的人類化抗HER2抗體(1)或人類化抗TROP2抗體(1)比較之際亦顯示同等以上的ADCP活性，因此暗示並無藥物結合物所致負面影響。在另一方面，如圖31C、D所示，於固定藥物結合物(1)或(2)的濃度而研討人類化抗SIRPα抗體hD13_H1L3的濃度之情形，亦認定有所添加的抗SIRPα抗體之濃度依賴性的ADCP活性增強。
實施例7：抗腫瘤試驗(1) 小鼠：將6週齡的雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj)(Charles River Laboratories Japan, Inc.製)供予實驗。 測定、計算式：以電子式數位卡尺(CD15-CX，Mitutoyo公司製)於1週中測定腫瘤的長徑及短徑2次，計算腫瘤體積(mm 3)計算。計算式如以下所示。 腫瘤體積(mm 3)=0.5×長徑(mm)×[短徑(mm)] 2關於腫瘤體積超過3000mm 3的個體，從動物實驗倫理的觀點而進行安樂死。
抗體-藥物結合物(1)(藥物抗體比：7.6)係使用PBS進行稀釋，投予之際係將10mL/kg的用量進行尾靜脈內投予。抗小鼠SIRPα抗體(殖株：5C12)、抗PD-L1抗體(殖株：YW243.55S70，依照美國專利公開公報US 2013/0045201 A1而製作)係使用PBS進行稀釋，投予之際係將10mL/kg的用量進行腹腔內投予。
使用對從American Type Culture Collection公司購入的小鼠乳癌細胞株4T1(CRL-2539)使用慢病毒載體而導入人類/小鼠嵌合HER2基因而成的4T1-hmHER2細胞。此細胞於細胞膜上表現人類/小鼠嵌合HER2蛋白。將4T1-hmHER2細胞懸浮於PBS，將1.0×10 6個細胞皮下移植至BALB/c小鼠的右腋窩部(第0日)，於4日後隨機實施分組(第4日)。抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg的用量於第4及11日合計進行尾靜脈內投予2次。抗SIRPα抗體(殖株：5C12)、或抗PD-L1抗體(殖株：YW243.55S70)係以10mg/kg的用量於第5、8及12日合計進行腹腔內投予3次。又設定抗體-藥物結合物(1)、抗SIRPα抗體、及抗PD-L1抗體的併用投予組、及作為控制組的PBS投予組。各組的小鼠隻數設為5隻，測定腫瘤體積至第21日為止。控制組與各單劑、併用投予組、或抗體-藥物結合物(1)組之各併用組的比較係利用鄧奈特型多重比較進行，P值以小數點以下4位數記載，將P＜0.05(雙側檢定)當作顯著。
於圖32呈示結果。圖32A呈示抗腫瘤試驗之概要。圖32B為各投予組的腫瘤增殖曲線，於縱軸表示腫瘤體積(mm 3)，橫軸則表示從腫瘤移植日起的日數。圖32C呈示各處置組之概要、腫瘤生長抑制(tumor growth inhibition(TGI/%))與CR例數。在第21日的時間點，與控制組比較，而抗體-藥物結合物(1)組(P＜0.0001)、抗SIRPα抗體組(P=0.0087)顯著地顯示優異的抗腫瘤效果。與控制組比較，而抗體-藥物結合物(1)抗SIRPα抗體併用組、或3劑併用組顯著地顯示優異的抗腫瘤效果(皆為P＜0.0001)。進而，與抗體-藥物結合物(1)組比較，而抗體-藥物結合物(1)抗SIRPα抗體併用組(P=0.0497)、3劑併用組(P=0.0237)顯著地顯示優異的抗腫瘤效果。又，於此試驗的全組中，並未觀察到小鼠的體重減少。據上所述，認定藉由抗體-藥物結合物(1)、抗SIRPα抗體的單劑投予而有抗腫瘤效果，且藉由此等的併用而其效果顯著地增強。
實施例8：抗腫瘤試驗(2) 小鼠：將6週齡的雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj)(Charles River Laboratories Japan, Inc.製)供予實驗。 測定、計算式：以電子式數位卡尺(CD15-CX，Mitutoyo公司製)於1週中測定腫瘤的長徑及短徑2次，計算腫瘤體積(mm 3)計算。計算式如以下所示。 腫瘤體積(mm 3)=0.5×長徑(mm)×[短徑(mm)] 2關於腫瘤體積超過3000mm 3的個體，從動物實驗倫理的觀點而進行安樂死。
抗體-藥物結合物(2)(藥物抗體比：4)係使用PBS進行稀釋，投予之際係將10mL/kg的用量進行尾靜脈內投予。抗SIRPα抗體(5C12)係使用PBS進行稀釋，投予之際係將10mL/kg的用量進行腹腔內投予。
使用對從American Type Culture Collection公司購入的小鼠大腸癌細胞株CT26.WT(CRL2638)使用慢病毒載體導入人類TROP2基因而成的CT26.WT-hTROP2細胞。此細胞於細胞膜上表現人類TROP2蛋白。將CT26.WT-hTROP2細胞懸浮於生理食鹽水，將2.0×10 6個細胞皮下移植至BALB/c小鼠的右腋窩部(第0日)，於7日後隨機實施分組(第7日)。抗體-藥物結合物(2)係以10mg/kg的用量於第7及12日合計進行尾靜脈內投予2次。抗SIRPα抗體(殖株：5C12)係以10mg/kg的用量於第8、11、及13日合計進行腹腔內投予3次。又設定抗體-藥物結合物(2)與抗SIRPα抗體的併用投予組、及作為控制組的PBS投予組。各組的小鼠隻數設為6隻，測定腫瘤體積至第18日為止。控制組與各單劑、併用組的比較係利用鄧奈特型多重比較進行，P值以小數點以下4位數記載，將P＜0.05(雙側檢定)當作顯著。
於圖33呈示結果。圖33A呈示抗腫瘤試驗之概要。圖33B為各投予組的腫瘤增殖曲線，於縱軸表示腫瘤體積(mm 3)，橫軸則表示從腫瘤移植日起的日數。圖33C呈示各處置組之概要、腫瘤生長抑制(TGI/%)。於縱軸表示腫瘤體積(mm 3)，橫軸則表示從初次投予日起的日數。在第18日的時間點，與控制組比較，而抗體-藥物結合物(2)組、抗SIRPα抗體組顯示部分性抗腫瘤效果。進而，併用組顯著地顯示優異的抗腫瘤效果(P=0.0007)。又，於此試驗的全組中，並未觀察到小鼠的體重減少。據上所述，認定有兩藥劑的單劑投予所致抗腫瘤效果，且藉由兩藥劑的併用而其效果增強。
實施例9：抗腫瘤試驗(3) 小鼠：將6週齡的雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj)(Charles River Laboratories Japan, Inc.製)供予實驗。 測定、計算式：以電子式數位卡尺(CD15-CX，Mitutoyo公司製)於1週中測定腫瘤的長徑及短徑2次，計算腫瘤體積(mm 3)。計算式如以下所示。 腫瘤體積(mm 3)=0.5×長徑(mm)×[短徑(mm)] 2關於腫瘤體積超過3000mm 3的個體，從動物實驗倫理的觀點而進行安樂死。
抗體-藥物結合物(3)(藥物抗體比：8)及抗SIRPα抗體(5C12)係使用PBS進行稀釋，用於投予。
使用對從American Type Culture Collection公司購入的小鼠大腸癌細胞株CT26.WT(CRL2638)使用慢病毒載體導入人類HER3基因而成的CT26.WT-hHER3細胞。此細胞於細胞膜上表現人類HER3蛋白。將CT26.WT-hHER3細胞懸浮於生理食鹽水，將2.0×10 6個細胞皮下移植至BALB/c小鼠的右腋窩部(第0日)，於7日後隨機實施分組(第7日)。抗體-藥物結合物(3)係以10mg/kg的用量於第7及14日合計進行尾靜脈內投予2次。抗SIRPα抗體(殖株：5C12)係以10mg/kg的用量於第8、11、及15日合計進行腹腔內投予3次。又設定抗體-藥物結合物(3)與抗SIRPα抗體的併用投予組、及控制組(PBS)投予組。各組的小鼠隻數設為6隻，測定腫瘤體積至第18日為止。控制組與各單劑、併用組的比較係利用鄧奈特型多重比較進行，P值以小數點以下4位數記載，將P＜0.05(雙側檢定)當作顯著。
於圖34呈示結果。圖34A呈示抗腫瘤試驗之概要。圖34B為各投予組的腫瘤增殖曲線，於縱軸表示腫瘤體積(mm 3)，橫軸則表示從腫瘤移植日起的日數。圖34C呈示各處置組之概要、腫瘤生長抑制(TGI/%)。在第18日的時間點，與控制組比較，抗SIRPα抗體單劑組並未顯示藥效，而抗體-藥物結合物(3)組顯示部分性抗腫瘤效果。進而，兩藥劑併用組係相對於抗SIRPα抗體單劑組而顯示顯著之抗腫瘤效果的增強(P=0.046)，且相對於抗體-藥物結合物(3)組則顯示抗腫瘤效果之增強傾向。又，於此試驗的全組中，並未觀察到小鼠的體重減少。 [產業上利用之可能性]
從以上的實驗結果發現：本發明相關之抗體-藥物結合物係藉由與抗SIRPα抗體組合並進行投予，而顯示優異的抗腫瘤效果。 [序列表非關鍵詞文字] 序列識別號1：抗HER2抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號2：抗HER2抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號3：抗HER3抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號4：抗HER3抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號5：抗TROP2抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號6：抗TROP2抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號7：抗B7-H3抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號8：抗B7-H3抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號9：抗GPR20抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號10：抗GPR20抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號11：抗CDH6抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號12：抗CDH6抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號13：人類化抗SIRPα抗體hD13之hH1重鏈的胺基酸序列 序列識別號14：人類化抗SIRPα抗體hD13之hH2重鏈的胺基酸序列 序列識別號15：人類化抗SIRPα抗體hD13之hL2輕鏈的胺基酸序列 序列識別號16：人類化抗SIRPα抗體hD13之hL3輕鏈的胺基酸序列 序列識別號17：人類化抗SIRPα抗體hD13之hL4輕鏈的胺基酸序列 序列識別號18：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-H1的胺基酸序列 序列識別號19：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-H2的胺基酸序列 序列識別號20：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-H3的胺基酸序列 序列識別號21：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-L1的胺基酸序列 序列識別號22：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-L2的胺基酸序列 序列識別號23：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-L3的胺基酸序列 序列識別號24：OSE-172抗體重鏈(OSE-172_hG4Pro)的胺基酸序列 序列識別號25：OSE-172抗體輕鏈(OSE-172_hK)的胺基酸序列 序列識別號26：KWAR23抗體重鏈(KWAR23_hG4Pro)的胺基酸序列 序列識別號27：KWAR23抗體輕鏈(KWAR23_hK)的胺基酸序列 序列識別號28：ADU-1805抗體重鏈(ADU-1805_hG2)的胺基酸序列 序列識別號29：ADU-1805抗體輕鏈(ADU-1805_hK)的胺基酸序列 序列識別號30：5C12抗小鼠SIRPα抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號31：5C12抗小鼠SIRPα抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號32：YW243.55S70抗小鼠･人類抗PD-L1抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號33：YW243.55S70抗小鼠･人類抗PD-L1抗體輕鏈的胺基酸序列
無。
圖1為呈示抗HER2抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號1)之圖。 圖2為呈示抗HER2抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號2)之圖。 圖3為呈示抗HER3抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號3)之圖。 圖4為呈示抗HER3抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號4)之圖。 圖5為呈示抗TROP2抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號5)之圖。 圖6為呈示抗TROP2抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號6)之圖。 圖7為呈示抗B7-H3抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號7)之圖。 圖8為呈示抗B7-H3抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號8)之圖。 圖9為呈示抗GPR20抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號9)之圖。 圖10為呈示抗GPR20抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號10)之圖。 圖11為呈示抗CDH6抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號11)之圖。 圖12為呈示抗CDH6抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號12)之圖。 圖13為呈示人類化抗SIRPα抗體D13之hH1重鏈的胺基酸序列(序列識別號13)之圖。 圖14為呈示人類化抗SIRPα抗體D13之hH2重鏈的胺基酸序列(序列識別號14)之圖。 圖15為呈示人類化抗SIRPα抗體D13之hL2輕鏈的胺基酸序列(序列識別號15)之圖。 圖16為呈示人類化抗SIRPα抗體D13之hL3輕鏈的胺基酸序列(序列識別號16)之圖。 圖17為呈示人類化抗SIRPα抗體D13之hL4輕鏈的胺基酸序列(序列識別號17)之圖。 圖18為呈示抗SIRPα抗體cD13的CDR序列(序列識別號18～23)之圖。 圖19為呈示OSE-172抗體重鏈(OSE-172_hG4Pro)的胺基酸序列(序列識別號24)及輕鏈(OSE-172_hK)的胺基酸序列(序列識別號25)之圖。 圖20為呈示KWAR23抗體重鏈(KWAR23_hG4Pro)的胺基酸序列(序列識別號26)及輕鏈(KWAR23_hK)的胺基酸序列(序列識別號27)之圖。 圖21為呈示ADU-1805抗體重鏈(ADU-1805_hG2)的胺基酸序列(序列識別號28)及輕鏈(ADU-1805_hK)的胺基酸序列(序列識別號29)之圖。 圖22為呈示5C12抗小鼠SIRPα抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號30)及輕鏈的胺基酸序列(序列識別號31)之圖。 圖23為呈示YW243.55S70抗小鼠･人類抗PD-L1抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號32)及輕鏈的胺基酸序列(序列識別號33)之圖。 圖24為呈示化合物(A)所致活體外ICD誘導中之ATP及HMGB1的釋出之圖。 圖25為呈示化合物(A)所致活體外ICD誘導中之細胞表面上的鈣網伴護蛋白(Calreticulin；CRT)的表現之圖。 圖26為呈示化合物(A)所致活體外ICD誘導中之HMGB1的釋出之圖。ICD經誘導的小鼠大腸癌細胞，係於圖27的試驗中被移植至小鼠。 圖27為呈示由化合物(A)所致活體內ICD誘導所引起的對腫瘤之免疫記憶的形成(疫苗接種效果)之圖。 圖28為呈示於圖27的試驗中從經移植小鼠大腸癌細胞之小鼠所摘取的脾臟中的IFNγ產生脾臟細胞數之圖。 圖29為呈示於圖27的試驗中從經移植小鼠大腸癌細胞且投予了PBS之小鼠所摘取的脾臟中的T細胞之群體分析(population analysis)的結果之圖。 圖30為呈示於圖27的試驗中從經移植小鼠大腸癌細胞之小鼠所摘取的脾臟中的T細胞之群體分析的結果之圖。 圖31中，圖31A為呈示抗人類胃癌細胞的抗SIRPα抗體及/或抗體-藥物結合物(1)所致ADCP活性之圖。 圖31B為呈示抗人類胃癌細胞的抗SIRPα抗體及/或抗體-藥物結合物(2)所致ADCP活性之圖。 圖31C為呈示抗人類胃癌細胞的抗SIRPα抗體及抗體-藥物結合物(1)所致ADCP活性之抗SIRPα抗體濃度依賴性的增強之圖。 圖31D為呈示抗人類胃癌細胞的抗SIRPα抗體及抗體-藥物結合物(2)所致ADCP活性之抗SIRPα抗體濃度依賴性的增強之圖。 圖32為呈示經移植HER2表現小鼠乳癌細胞之小鼠中之抗SIRPα抗體、抗PD-L1抗體及/或抗體-藥物結合物(1)所致抗腫瘤效果之圖。 圖33為呈示經移植TROP2表現小鼠大腸癌細胞之小鼠中之抗SIRPα抗體及/或抗體-藥物結合物(2)所致抗腫瘤效果之圖。 圖34為呈示經移植HER3表現小鼠大腸癌細胞之小鼠中之抗SIRPα抗體及/或抗體-藥物結合物(3)所致抗腫瘤效果之圖。
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Figure 110141798-A0101-11-0002-2
無。

Claims (116)

  1. 一種醫藥組成物，係特徵為組合抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體並進行投予的醫藥組成物，其中 該抗體-藥物結合物為式
    Figure 03_image037
    (式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子(linker)、及抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
  4. 如請求項3之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  5. 如請求項3之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  6. 如請求項3至5中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  7. 如請求項2之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
  8. 如請求項7之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  9. 如請求項8之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  10. 如請求項7至9中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  11. 如請求項2之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  14. 如請求項11至13中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  15. 如請求項2之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  18. 如請求項15至17中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  19. 如請求項2之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  21. 如請求項20之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  22. 如請求項19至21中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  23. 如請求項2之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
  24. 如請求項23之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  25. 如請求項24之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  26. 如請求項23至25中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  27. 如請求項1至26中任一項之醫藥組成物，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)至(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
  28. 如請求項1至27中任一項之醫藥組成物，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。
  29. 如請求項1至28中任一項之醫藥組成物，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。
  30. 一種醫藥組成物，係特徵為組合抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體並進行投予的醫藥組成物，其中 該抗體-藥物結合物為式
    Figure 03_image039
    (式中，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 所示抗體-藥物結合物。
  31. 如請求項30之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
  32. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
  33. 如請求項32之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  34. 如請求項32之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  35. 如請求項32至34中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  36. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
  37. 如請求項36之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  38. 如請求項37之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  39. 如請求項36至38中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  40. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
  41. 如請求項40之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  42. 如請求項41之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  43. 如請求項40至42中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  44. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
  45. 如請求項44之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  46. 如請求項45之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  47. 如請求項44至46中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  48. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。
  49. 如請求項48之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  50. 如請求項49之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  51. 如請求項48至50中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  52. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
  53. 如請求項52之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  54. 如請求項53之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  55. 如請求項52至54中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  56. 如請求項30至55中任一項之醫藥組成物，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)至(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
  57. 如請求項30至56中任一項之醫藥組成物，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。
  58. 如請求項30至57中任一項之醫藥組成物，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。
  59. 一種治療方法，係特徵為組合抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體並對需要治療之個體進行投予的治療方法，其中 該抗體-藥物結合物為式
    Figure 03_image041
    (式中，A表示與抗體的結合位置) 所示藥物連接子、及抗體藉由硫醚鍵而結合之抗體-藥物結合物。
  60. 如請求項59之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
  61. 如請求項60之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
  62. 如請求項61之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  63. 如請求項61之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  64. 如請求項61至63中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  65. 如請求項60之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
  66. 如請求項65之治療方法，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  67. 如請求項66之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  68. 如請求項65至67中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  69. 如請求項60之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
  70. 如請求項69之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  71. 如請求項70之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  72. 如請求項69至71中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  73. 如請求項60之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
  74. 如請求項73之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  75. 如請求項74之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  76. 如請求項73至75中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  77. 如請求項60之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。
  78. 如請求項77之治療方法，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  79. 如請求項78之治療方法，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  80. 如請求項77至79中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  81. 如請求項60之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
  82. 如請求項81之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  83. 如請求項82之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  84. 如請求項81至83中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  85. 如請求項59至84中任一項之治療方法，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)至(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
  86. 如請求項59至85中任一項之治療方法，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。
  87. 如請求項59至86中任一項之治療方法，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。
  88. 一種治療方法，係特徵為組合抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體並對需要治療之個體進行投予的治療方法，其中 該抗體-藥物結合物為式
    Figure 03_image043
    (式中，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 所示抗體-藥物結合物。
  89. 如請求項88之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
  90. 如請求項89之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
  91. 如請求項90之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  92. 如請求項90之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號2所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  93. 如請求項90至92中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  94. 如請求項89之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
  95. 如請求項94之治療方法，其中抗HER3抗體為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號4所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  96. 如請求項95之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  97. 如請求項94至96中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  98. 如請求項89之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
  99. 如請求項98之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  100. 如請求項99之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  101. 如請求項98至100中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  102. 如請求項89之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
  103. 如請求項102之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  104. 如請求項103之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  105. 如請求項102至104中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  106. 如請求項89之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗GPR20抗體。
  107. 如請求項106之治療方法，其中抗GPR20抗體為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號10中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  108. 如請求項107之治療方法，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  109. 如請求項106至108中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  110. 如請求項89之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
  111. 如請求項110之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列所構成的重鏈、及由序列識別號12中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體。
  112. 如請求項111之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  113. 如請求項110至112中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  114. 如請求項88至113中任一項之治療方法，其中抗SIRPα抗體為以下的(1)至(5)中任一項所記載之抗體： (1)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (2)包含由序列識別號13中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號17中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (3)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號15中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體； (4)包含由序列識別號14中胺基酸編號20至466所記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號16中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成之抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
  115. 如請求項88至114中任一項之治療方法，其特徵為：於不同製劑中分別含有抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分，且於同時或於不同時間投予。
  116. 如請求項88至115中任一項之治療方法，其用以治療選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群之群組的至少一個。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023219072A1 (ja) * 2022-05-10 2023-11-16 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと抗ＳＩＲＰα抗体の組み合わせ
WO2023228095A1 (en) * 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
US5885573A (en) 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
DE69942021D1 (de) 1998-04-20 2010-04-01 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
EP2278003B2 (en) 1999-04-09 2020-08-05 Kyowa Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
HU226742B1 (en) 1999-06-25 2009-08-28 Genentech Inc Humanized anti-erbb2 antibodies and treatment with anti-erbb2 antibodies
BR0114475A (pt) 2000-10-06 2003-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Kk Célula para a produção de composição de anticorpo
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
WO2007133855A2 (en) 2006-03-27 2007-11-22 University Of Maryland Biotechnology Institute Glycoprotein synthesis and remodeling by enzymatic transglycosylation
WO2008100624A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies against erbb3 and uses thereof
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
CA2862925C (en) 2012-02-10 2020-01-21 University Of Maryland, Baltimore Chemoenzymatic glycoengineering of antibodies and fc fragments thereof
RS60000B1 (sr) 2012-10-11 2020-04-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Veznici za antitelo-lek konjugate
WO2014061277A1 (ja) 2012-10-19 2014-04-24 第一三共株式会社 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体－薬物コンジュゲート
JP6130517B2 (ja) 2013-12-25 2017-05-17 第一三共株式会社 抗ｔｒｏｐ２抗体−薬物コンジュゲート
SI3466976T1 (sl) 2014-01-31 2021-12-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her2 konjugat protitelesa-zdravila
JP2017114763A (ja) 2014-03-26 2017-06-29 第一三共株式会社 抗ｃｄ９８抗体−薬物コンジュゲート
AU2015245122B2 (en) 2014-04-10 2019-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-HER3 antibody-drug conjugate
ES2754348T3 (es) 2014-04-10 2020-04-17 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado de (anticuerpo anti-HER2)-fármaco
JP6787890B2 (ja) 2015-06-29 2020-11-18 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートの選択的製造方法
EP3443010B1 (en) 2016-04-14 2024-08-07 Ose Immunotherapeutics New anti-sirpa antibodies and their therapeutic applications
CN109862910A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 小利兰·斯坦福大学托管委员会 破坏巨噬细胞上的Fc受体接合增强抗SIRPα抗体疗法的功效
KR102537651B1 (ko) 2017-01-17 2023-05-26 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 gpr20 항체 및 항 gpr20 항체-약물 콘쥬게이트
KR20240135066A (ko) 2017-04-13 2024-09-10 사이로파 비.브이. 항-sirp 알파 항체
TWI794230B (zh) 2017-05-15 2023-03-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄｈ６抗體及抗ｃｄｈ６抗體-藥物結合物、以及其製造方法
CN111051330A (zh) 2017-08-31 2020-04-21 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物的改进制备方法
KR20210030267A (ko) 2018-07-10 2021-03-17 고쿠리츠다이가쿠호진 고베다이가쿠 항 SIRPα 항체
EP3828206A4 (en) * 2018-07-25 2022-04-20 Daiichi Sankyo Company, Limited METHOD OF PREPARING AN ANTIBODY DRUG CONJUGATE

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