KR20210030366A - 항-pd-1 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
PD-1에 결합하는 항체 및 항체 단편으로 암을 치료하는 방법이 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은, 2018년 6월 20일 출원된 미국 가출원 번호 62/687,673, 및 2018년 11월 6일 출원된 미국 가출원 번호 62/756,319에 우선권을 주장한다. 선원의 내용은 그 전체가 본원에서 참고로 편입된다.
배경
자궁내막암, 메르켈 세포 암종, 및 항문암을 비롯한 암을 가진 일부 환자는 장기 예후가 좋지 않다. 추가의 그리고 더 새로운 치료는, 이들 암에, 특히 전이성 질환을 발생시키는 환자들에 필요하다.
개요
일 양태에서, 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 인간 대상체에서 자궁내막암 (예를 들면, 전이성 자궁내막암)의 치료 방법으로서, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 VH 상보성 결정 영역 (CDR)1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 가변 중 (VH) 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VH CDR1이 아미노산 서열 SYWMN (서열번호:6)을 포함하고;
상기 VH CDR2가 아미노산 서열 VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3이 아미노산 서열 EHYGTSPFAY (서열번호:8)을 포함하고; 그리고
상기 항체가 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 가변 경 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VL CDR1이 아미노산 서열 RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9)를 포함하고;
상기 VL CDR2가 아미노산 서열 AASNQGS (서열번호:10)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3이 아미노산 서열 QQSKEVPYT (서열번호:11)을 포함하는, 방법을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 자궁내막암은 고빈도-현미부수체 불안정성 (MSI-H) 자궁내막암 (예를 들면, 전이성 MSI-H 자궁내막암)이다.
일부 구현예에서, 자궁내막암은 불일치 복구 결함 (dMMR) 자궁내막암 (예를 들면, 전이성 dMMR 자궁내막암)이다.
일부 구현예에서, 자궁내막암은 DNA 중합효소 ε (POLE) 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암 (예를 들면, 전이성 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암)이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 인간 대상체에서 메르켈 세포 암종 (예를 들면, 전이성 메르켈 세포 암종)의 치료 방법으로서, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VH CDR1이 아미노산 서열 SYWMN (서열번호:6)을 포함하고;
상기 VH CDR2가 아미노산 서열 VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3이 아미노산 서열 EHYGTSPFAY (서열번호:8)을 포함하고; 그리고
상기 항체가 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VL CDR1이 아미노산 서열 RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9)를 포함하고;
상기 VL CDR2가 아미노산 서열 AASNQGS (서열번호:10)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3이 아미노산 서열 QQSKEVPYT (서열번호:11)을 포함하는, 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 인간 대상체에서 항문암 (예를 들면, 전이성 항문암)의 치료 방법으로서, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VH CDR1이 아미노산 서열 SYWMN (서열번호:6)을 포함하고;
상기 VH CDR2가 아미노산 서열 VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3이 아미노산 서열 EHYGTSPFAY (서열번호:8)을 포함하고; 그리고
상기 항체가 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VL CDR1이 아미노산 서열 RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9)를 포함하고;
상기 VL CDR2가 아미노산 서열 AASNQGS (서열번호:10)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3이 아미노산 서열 QQSKEVPYT (서열번호:11)을 포함하는, 방법을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 항문암은 항문관의 편평세포 암종 (SCAC) (예를 들면, 전이성 SCAC)이다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 2주마다 1회 약 1 mg/kg의 용량으로 투여된다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 2주마다 1회 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 4주마다 1회 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 2주마다 1회 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 4주마다 1회 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 인간 대상체에서 암의 치료 방법으로서, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효 고정 용량을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VH CDR1이 아미노산 서열 SYWMN (서열번호:6)을 포함하고;
상기 VH CDR2가 아미노산 서열 VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3이 아미노산 서열 EHYGTSPFAY (서열번호:8)을 포함하고; 그리고
상기 항체가 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VL CDR1이 아미노산 서열 RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9)를 포함하고;
상기 VL CDR2가 아미노산 서열 AASNQGS (서열번호:10)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3이 아미노산 서열 QQSKEVPYT (서열번호:11)을 포함하는, 방법을 특징으로 한다.
치료적 유효 고정 용량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 그러한 치료 방법의 일부 구현예에서, 암은 항문암, 방광암, 유방암, 결장암, 자궁내막암, 간세포 암종, 신경교종, 신장암, 폐암, 메르켈 세포 암종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 직장암, 또는 육종이다.
치료적 유효 고정 용량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 그러한 치료 방법의 일부 구현예에서, 암은 자궁내막암 (예를 들면, 미선택된 자궁내막, MSI-고 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, 또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암), 연조직 육종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 자궁경부암이다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 3주마다 1회 약 375 mg의 고정 용량으로 투여된다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 4주마다 1회 약 500 mg의 고정 용량으로 투여된다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 4주마다 1회 약 750 mg의 고정 용량으로 투여된다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호:4에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체는 중쇄를 포함하고 여기서 상기 중쇄는 서열번호:2에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, VL 도메인은 서열번호:5에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체는 경쇄를 포함하고 여기서 상기 경쇄는 서열번호:3에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호:4에서 제시된 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열번호:5에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 상기 중쇄는 서열번호:2에서 제시된 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄는 서열번호:3에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체는 인간화된 항체이다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항원-결합 단편은 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fsc 단편, Fv 단편, scFv, sc(Fv)2, 또는 디아바디이다.
임의의 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 정맥내로 투여된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있어도, 예시적 방법 및 물질은 아래 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 편입된다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는, 본원이 지배할 것이다. 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적이고 제한되기 위한 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징부 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터, 그리고 청구항들로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
본원에 기재된 항-PD-1 항체는 자궁내막암, 메르켈 세포 암종, 및 항문암을 치료하는데 사용될 수 있다.
PD-1
예정사(Programmed Death)-1 ("PD-1", "CD279"로도 공지됨)은 면역 반응을 광범위하게 음성으로 조절하는 T-세포 조절제의 연장된 CD28/CTLA-4 계열의 대략 31 kD I형 막 단백질 구성원이다 (Ishida, Y. 등. (1992) "Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death " EMBO J. 11 :3887-3895; 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0202100; 2008/0311117; 2009/00110667; 미국 특허 번호 6,808,710; 7, 101,550; 7,488,802; 7,635,757; 7,722,868; PCT 공개 번호 WO 01/14557).
PD-1은 활성화된 T-세포, B-세포, 및 단핵구에서 (Agata, Y. 등. (1996) "Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And B Lymphocytes", Int. Immunol. 8(5):765-772; Yamazaki, T. 등. (2002) "Expression Of Programmed Death 1 Ligands By Murine T-Cells And APC " J. Immunol. 169:5538-5545) 그리고 자연 살해 (NK) T-세포의 저 수준에 (Nishimura, H. 등. (2000) "Facilitation Of Beta Selection And Modification Of Positive Selection In The Thymus Of PD-1 -Deficient Mice " J. Exp. Med. 191 :891-898; Martin-Orozco, N. 등. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity " Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298) 발현된다.
PD-1의 세포외 영역은 CTLA-4의 등가 도메인에 23% 동일성을 가진 단일 면역글로불린 (Ig)V 도메인으로 이루어진다 (Martin-Orozco, N. 등. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity " Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). 세포외 IgV 도메인에 이어서 경막 영역 및 세포내 후부가 뒤따른다. 세포내 후부는 면역수용체 티로신계 억제 모티프 및 면역수용체 티로신계 스위치 모티프에 위치한 2개 인산화 부위를 함유하고, 이는 PD-1이 TCR 신호를 음성으로 조절한다는 것을 시사한다 (Ishida, Y. 등. (1992) "Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death", EMBO J. 11 :3887-3895; Blank, C. 등. (2006) "Contribution Of The PD-Ll/PD-1 Pathway To T-C ell Exhaustion: An Update On Implications For Chronic Infections And Tumor Evasion Cancer", Immunol. Immunother. 56(5):739-745).
PD-1은 B7-H1 및 B7-DC에 결합함으로써 면역계의 억제를 매개한다 (Flies, D.B. 등. (2007) "The New B7s: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity " J. Immunother. 30(3):251-260; 미국 특허 번호 6,803, 192; 7,794,710; 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0059051; 2009/0055944; 2009/0274666; 2009/0313687; PCT 공개 번호 WO 01/39722; WO 02/086083).
인간 PD-1 단백질의 아미노산 서열은 하기이다(유전자정보은행 수납번호 NP_005009):
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL (서열번호:1).
항-PD-1 항체
본 개시내용은 인간 PD-1에 결합하는 단클론성 항체, ANTIBODY X, 인간화된, IgG4 단클론성 항체의 서열을 포함한다. 참고 WO2017019846 및 US 2019/0127467에서의 hPD-1 mAb 7(1.2), 이의 내용은 참고로 편입되어 있음. 성숙 ANTIBODY X 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 아래 보여진다. 가변 중 (VH) 도메인 및 가변 경 (VL) 도메인의 상보성-결정 영역 (CDR) 1, 2, 및 3은 성숙 VL 및 VH 서열의 N 부터 C-말단까지 그 순서로 보여지고 모두 밑줄치고 볼드체이다. 아래 열거된 성숙 중쇄 (서열번호:2) 및 성숙 경쇄 (서열번호:3)으로 이루어지는 항체는 일명 ANTIBODY X이다.
성숙 ANTIBODY X 중쇄 (HC)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFT SYWMN WVRQAPGQGLEWIG VIHPSDSETWLDQKFKD RVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR EHYGTSPFAY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (서열번호:2)
성숙 ANTIBODY X 경쇄 (LC)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASESVDNYGMSFMNW FQQKPGQPPKLLIH AASNQGS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFC QQSKEVPYT FGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호:3)
ANTIBODY X의 가변 중 (VH) 도메인은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFT SYWMN WVRQAPGQGLEWIG VIHPSDSETWLDQKFKD RVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR EHYGTSPFAY WGQGTLVTVSS (서열번호:4)
ANTIBODY X의 가변 경 (VL) 도메인은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASESVDNYGMSFMNW FQQKPGQPPKLLIH AASNQGS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFC QQSKEVPYT FGGGTKVEIK (서열번호:5)
ANTIBODY X의 VH CDR의 아미노산 서열은 아래 열거된다:
VH CDR1:
SYWMN (서열번호:6);
VH CDR2:
VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7);
VH CDR3:
EHYGTSPFAY (서열번호:8)
ANTIBODY X의 VL CDR의 아미노산 서열은 아래 열거된다:
VL CDR1:
RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9);
VL CDR2:
AASNQGS (서열번호:10); 및
VL CDR3:
QQSKEVPYT (서열번호:11).
특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 CH1 도메인 및 힌지 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 CH2 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 CH3 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 중쇄 불변 영역이 치환을 포함하면, 그러한 치환은 항체의 특성을 변형시킨다 (예를 들면, 하기의 하나 이상을 증가 또는 감소시킨다: Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이팩터 세포 기능, 보체 기능). 특정 구현예에서, 항체는 IgG 항체이다. 특정한 구현예에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
항체, 예컨대 ANTIBODY X는, 예를 들어, 언급된 아미노산 서열을 인코딩하는 합성 유전자를 제조 및 발현시킴으로써 또는 언급된 아미노산 서열을 인코딩하는 유전자를 제공하기 위해 인간 생식계열 유전자를 성숙화함으로써 만들어질 수 있다. 게다가, 이 항체 및 다른 항-PD-1 항체는, 예를 들면, 하기 방법들 중 하나 이상을 사용하여 수득될 수 있다.
인간화된 항체는 항원 결합에 직접적으로 관여되지 않는 Fv 가변 영역의 서열을 인간 Fv 가변 영역으로부터의 등가 서열로 대체함으로써 생성될 수 있다. 인간화된 항체의 일반 생성 방법은 Morrison, S. L., Science, 229:1202-1207 (1985)에 의해, Oi 등. BioTechniques,4:214 (1986)에 의해, 그리고 US 5,585,089; US 5,693,761; US 5,693,762; US 5,859,205; 및 US 6,407,213에 의해 제공된다. 그들 방법은 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄로부터 면역글로불린 Fv 가변 영역의 전부 또는 일부를 인코딩하는 핵산 서열의 단리, 조작, 및 발현을 포함한다. 그러한 핵산의 공급원은 종래 기술의 숙련가에게 널리 공지되고, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 예정된 표적에 대해 항체를 생산하는 하이브리도마로부터, 생식계열 면역글로불린 유전자로부터, 또는 합성 작제물로부터 수득될 수 있다. 인간화된 항체를 인코딩하는 재조합 DNA는 그 다음 적절한 발현 벡터에 클로닝될 수 있다.
인간 생식계열 서열은, 예를 들어, Tomlinson, I.A. 등, J. Mol. Biol., 227:776-798 (1992); Cook, G. P. 등, Immunol. Today, 16: 237-242 (1995); Chothia, D. 등, J. Mol. Bio. 227:799-817 (1992); 및 Tomlinson 등, EMBO J., 14:4628-4638 (1995)에 개시된다. V BASE 디랙터리는 (Tomlinson, I.A. 등. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK에 의해 축적된) 인간 면역글로불린 가변 영역 서열의 포괄적 디렉터리를 제공한다. 이들 서열은, 예를 들면, 프레임워크 영역 및 CDR에 대하여 인간 서열의 공급원으로서 사용될 수 있다. 공통 인간 프레임워크 영역은, 예를 들면, 미국 특허 번호 6,300,064에 기재된 바와 같이 또한 사용될 수 있다.
항체를 인간화하기 위한 다른 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 다른 방법은 항체의 3차원 구조, 결합 결정기에 3차원 근접한 프레임워크 위치, 및 면역원 펩타이드 서열을 설명할 수 있다. 예를 들면, WO 90/07861; 미국 특허 번호 5,693,762; 5,693,761; 5,585,089; 5,530,101; 및 6,407,213; Tempest 등. (1991) Biotechnology 9:266-271를 참고한다. 더욱 또 다른 방법은 일명 "휴머니어링(humaneering)"이고, 예를 들어, U.S. 2005-008625에 기재된다.
항체는 인간 Fc 영역, 예를 들면, 야생형 Fc 영역 또는 하나 이상의 변경을 포함하는 Fc 영역을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 불변 영역은 변경, 예를 들면, 돌연변이되어 항체의 특성을 변형시킨다 (예를 들면, 하기의 하나 이상을 증가 또는 감소시킨다: Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이팩터 세포 기능, 또는 보체 기능). 예를 들어, 인간 IgG1 불변 영역은 하나 이상의 잔기, 예를 들면, (카밧 넘버링에 기반된) 잔기 234 및 237의 하나 이상에 돌연변이될 수 있다. 항체는 이팩터 기능, 예를 들면, Fc 수용체 결합 및 보체 활성화를 감소 또는 변경시키는 중쇄의 CH2 영역에서 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 항체는 돌연변이 예컨대 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 기재된 것들을 가질 수 있다. 항체는 면역글로불린의 2개 중쇄 사이 디설파이드 결합을 안정화시키는 돌연변이, 예컨대, 종래 기술에 개시된 바와 같이, IgG4의 힌지 영역에서의 돌연변이를 또한 가질 수 있다 (예를 들면, Angal 등. (1993) Mol. Immunol. 30:105-08). 참고 또한, 예를 들면, U.S. 2005-0037000.
항-PD-1 항체는 전장 항체의 형태, 또는 항-PD-1 항체의 저분자량 형태 (예를 들면, 생물학적 활성 항체 단편 또는 미니바디), 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fd, dAb, scFv, 및 sc(Fv)2일 수 있다. 본 개시내용에 의해 포괄된 다른 항-PD-1 항체는 단일 가변 쇄 예컨대, VH 또는 VL을 함유하는 단일 도메인 항체 (sdAb), 또는 이의 생물학적 활성 단편을 포함한다. 예를 들면, Moller 등, J. Biol. Chem., 285(49): 38348-38361 (2010); Harmsen 등, Appl. Microbiol. Biotechnol., 77(1):13-22 (2007); U.S. 2005/0079574 및 Davies 등. (1996) Protein Eng., 9(6):531-7를 참고한다. 전항체처럼, sdAb는 특정 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 단지 12-15 kDa의 분자량으로, sdAb는 흔한 항체보다 훨씬 더 작고 Fab 단편 및 단일-쇄 가변 단편보다 심지어 더 작다.
항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 이의 하나 이상의 산성 변종의 혼합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공되고, 예를 들면, 여기서 산성 변종(들)의 양은 약 80%, 70%, 60%, 60%, 50%, 40%, 30%, 30%, 20%, 10%, 5% 또는 1% 미만이다. 적어도 하나의 탈아미드화 부위를 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물이 또한 제공되고, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 6.5이어서, 예를 들면, 항-PD-1 항체의 적어도 약 90%는 탈아미드화되지 않는다 (즉, 항체의 약 10% 미만은 탈아미드화된다). 특정 구현예에서, 항체의 약 5%, 3%, 2% 또는 1% 미만은 탈아미드화된다. pH는 5.0 내지 6.0, 예컨대 5.5 또는 6.0일 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물의 pH는 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4 또는 6.5이다.
"산성 변종"는 관심 폴리펩타이드보다 (예를 들면 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이) 더욱 산성인 관심 폴리펩타이드의 변종이다. 산성 변종의 예는 탈아미드화된 변종이다.
폴리펩타이드 분자의 "탈아미드화된" 변종은 본래 폴리펩타이드의 하나 이상의 아스파라긴 잔기(들)이 아스파르테이트로 전환된 폴리펩타이드이다, 즉 중성 아미드 측쇄는 전체적 산성 특징을 가진 잔기로 전환되었다.
항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물과 관련하여 본원에 사용된 바와 같이 용어 "혼합물"은 원하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 이의 하나 이상의 산성 변종 모두의 존재를 의미한다. 산성 변종은, 소량의 다른 산성 변종(들)을 가진, 주로 탈아미드화된 항-PD-1 항체를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 탈아미드화를 제거하도록 돌연변이된 항체의 결합 친화도 (KD), 온-레이트(on-rate) (KD 온) 및/또는 오프-레이트(off-rate) (KD 오프)는, 예를 들면, 약 5 배, 2 배, 1 배 (100%), 50%, 30%, 20%, 10%, 5%, 3%, 2% 또는 1% 미만의 차이를 갖는 야생형 항체의 것과 유사하다.
항체 단편
항체 단편 (예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Facb, 및 Fv)는 온전한 항체의 단백질분해 소화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 항체 단편은 전항체를 효소 예컨대 파파인, 펩신, 또는 플라스민으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 전항체의 파파인 소화는 F(ab)2 또는 Fab 단편을 생산하고; 전항체의 펩신 소화는 F(ab')2 또는 Fab'를 산출하고; 전항체의 플라스민 소화는 Facb 단편을 산출한다.
대안적으로, 항체 단편은 재조합으로 생산될 수 있다. 예를 들어, 관심 항체 단편을 인코딩하는 핵산은 작제될 수 있고, 발현 벡터에 도입될 수 있고, 적당한 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 예를 들면, Co, M.S. 등, J. Immunol., 152:2968-2976 (1994); Better, M. 및 Horwitz, A.H., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989); Plueckthun, A. 및 Skerra, A., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989); Lamoyi, E., Methods in Enzymology, 121:652-663 (1989); Rousseaux, J. 등, Methods in Enzymology, (1989) 121:663-669 (1989); 및 Bird, R.E. 등, TIBTECH, 9:132-137 (1991))을 참고한다. 항체 단편은 E. 콜리에서 발현될 수 있고 상기로부터 분비될 수 있고, 따라서 이들 단편의 다량의 손쉬운 생산을 허용한다. 항체 단편은 항체 파아지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, Fab'-SH 단편은 E. 콜리로부터 직접 회수될 수 있고 화학적 커플링되어 F(ab)2 단편을 형성할 수 있다 (Carter 등, Bio/Technology, 10:163-167 (1992)). 또 다른 접근법에 따르면, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양물로부터 직접 단리될 수 있다. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하는 증가된 생체내 반감기를 가진 Fab 및 F(ab') 2 단편은 미국 특허 번호 5,869,046에 기재된다.
미니바디
항-PD-1 항체의 미니바디는 디아바디, 단일 쇄 (scFv), 및 단일-쇄 (Fv)2 (sc(Fv)2)를 포함한다.
"디아바디"는 유전자 융합으로 작제된 2가 미니바디이다 (예를 들면, Holliger, P. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 90:6444-6448 (1993); EP 404,097; WO 93/11161를 참고한다). 디아바디는 2개 폴리펩타이드 쇄로 구성된 이량체이다. 디아바디의 각 폴리펩타이드 쇄의 VL 및 VH 도메인은 링커로 결합된다. 링커를 구성하는 아미노산 잔기의 수는 2 내지 12개 잔기 (예를 들면, 3-10개 잔기 또는 5 또는 약 5개 잔기)일 수 있다. 디아바디에서 폴리펩타이드의 링커는 VL 및 VH가 서로 결합하기에 전형적으로 너무 짧다. 그래서, 동일한 폴리펩타이드 쇄에서 인코딩된 VL 및 VH는 단일-쇄 가변 영역 단편을 형성할 수 없지만, 대신 상이한 단일-쇄 가변 영역 단편을 가진 이량체를 형성할 수 있다. 결국, 디아바디는 2개 항원-결합 부위를 갖는다.\
scFv는 VH 및 VL을 링커와 연결시킴으로써 수득된 단일-쇄 폴리펩타이드 항체이다 (예를 들면, Huston 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 85:5879-5883 (1988); 및 Plickthun, "The Pharmacology of Monoclonal Antibodies" Vol.113, Ed Resenburg 및 Moore, Springer Verlag, New York, pp.269-315, (1994)을 참고한다). 연결되어야 하는 VH 및 VL의 순서는 특별히 제한되지 않고, 이들은 임의의 순서로 배열될 수 있다. 배열의 예는 하기를 포함한다: [VH] 링커 [VL]; 또는 [VL] 링커 [VH]. scFv에서 H 쇄 V 영역 및 L 쇄 V 영역은 본원에 기재된 임의의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 유래될 수 있다.
sc(Fv)2는 2개 VH 및 2개 VL이 링커로 연결되어 단일 쇄를 형성하는 미니바디이다 (Hudson, 등, J. Immunol. Methods, (1999) 231: 177-189 (1999)). sc(Fv)2는, 예를 들어, scFv를 링커와 접속함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 sc(Fv)2는 바람직하게는 2개 VH 및 2개 VL이, 단일-쇄 폴리펩타이드의 N 말단으로부터 시작하는, 하기: VH, VL, VH, 및 VL ([VH] 링커 [VL] 링커 [VH] 링커 [VL])의 순서로 배열되는 항체를 포함하지만; 2개 VH 및 2개 VL의 순서는 상기 배열에 제한되지 않고, 이들은 임의의 순서로 배열될 수 있다.
이중특이적 항체
이중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 항체이다. 예시적 이중특이적 항체는 PD-1 단백질의 2개 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 다른 그러한 항체는 또 다른 단백질에 대하여 결합 부위와 PD-1 결합 부위를 조합할 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 이의 저분자량 형태 (예를 들면, F(ab') 2 이중특이적 항체, sc(Fv)2 이중특이적 항체, 디아바디 이중특이적 항체)로서 제조될 수 있다.
전장 이중특이적 항체의 전통적 생산은 2개 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 공-발현에 기초하고, 여기에서 상기 2개의 쇄는 상이한 특이성을 갖는다 (Millstein 등, Nature, 305:537-539 (1983)). 상이한 접근법에서, 원하는 결합 특이성을 가진 항체 가변 도메인은 면역글로불린 불변 도메인 서열에 융합된다. 면역글로불린 중쇄 융합부를 인코딩하는 DNA 및, 원한다면, 면역글로불린 경쇄는 별도 발현 벡터에 삽입되고, 적당한 숙주 세포에 공-형질주입된다. 이것은 3개 폴리펩타이드 단편의 분율 조정에서 더 큰 융통성을 제공한다. 하지만, 동일 비로 적어도 2개의 폴리펩타이드 쇄의 발현이 고 수율을 초래하는 경우 단일 발현 벡터에 2개 또는 모두 3개 폴리펩타이드 쇄를 위한 코딩 서열을 삽입하는 것이 가능하다.
미국 특허 번호 5,731,168에 기재된 또 다른 접근법에 따르면, 항체 분자의 쌍 사이 계면은 조작되어 재조합 세포 배양물로부터 회수되는 헤테로이량체의 백분율을 최대화할 수 있다. 바람직한 계면은 CH3 도메인의 적어도 한 부분을 포함한다. 이러한 방법에서, 제1 항체 분자의 계면으로부터 하나 이상의 작은 아미노산 측쇄는 더 큰 측쇄 (예를 들면, 티로신 또는 트립토판)으로 대체된다. 큰 측쇄(들)과 동일한 또는 유사한 크기의 보상성 "공동"은 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 것 (예를 들면, 알라닌 또는 트레오닌)으로 대체함으로써 제2 항체 분자의 계면에서 창출된다. 이것은 다른 원하지 않은 최종 생산물 예컨대 호모이량체보다 헤테로이량체의 수율을 증가시키기 위한 기전을 제공한다.
이중특이적 항체는 가교된 또는 "헤테로컨쥬게이트" 항체를 포함한다. 예를 들어, 헤테로컨쥬게이트에서 항체들 중 하나는 아비딘에, 다른 것은 비오틴에 커플링될 수 있다. 헤테로컨쥬게이트 항체는 임의의 편리한 가교 방법을 사용하여 만들어질 수 있다.
"디아바디" 기술은 이중특이적 항체 단편의 대안적인 제조 기전을 제공한다. 단편은 동일 쇄상에 2개 도메인 사이 페어링을 허용하기에 너무 짧은 링커에 의해 VL에 접속된 VH를 포함한다. 따라서, 1개 단편의 VH 및 VL 도메인은 또 다른 단편의 상보적 VL 및 VH 도메인과 강제로 페어링되어, 2개 항원-결합 부위를 형성한다.
다가 항체
다가 항체는 항체가 결합하는 항원을 발현시키는 세포에 의해 2가 항체보다 빠르게 내재화 (및/또는 이화)될 수 있다. 본원에 기재하다 항체는 3개 이상의 항원 결합 부위를 가진 다가 항체 (예를 들면, 4가 항체)일 수 있고, 이는 항체의 폴리펩타이드 쇄를 인코딩하는 핵산의 재조합 발현에 의해 용이하게 생산될 수 있다. 다가 항체는 이량체화 도메인 및 3개 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있다. 예시적 이량체화 도메인은 Fc 영역 또는 힌지 영역을 포함한다 (또는 상기로 이루어진다). 다가 항체는 3 내지 약 8개 (예를 들면, 4개) 항원 결합 부위를 포함할 수있다 (또는 상기로 이루어질 수 있다). 다가 항체는 선택적으로 적어도 하나의 폴리펩타이드 쇄 (예를 들면, 적어도 2개의 폴리펩타이드 쇄)를 포함하고, 여기서 상기 폴리펩타이드 쇄(들)은 2개 이상의 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩타이드 쇄(들)은 VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc를 포함하고, 여기서 VD1은 제1 가변 도메인이고, VD2는 제2 가변 도메인이고, Fc는 Fc 영역의 폴리펩타이드 쇄이고, X1 및 X2는 아미노산 또는 펩타이드 스페이서를 나타내고, n은 0 또는 1이다.
접합된 항체
본원에 개시된 항체는 거대분자 서브스턴스 예컨대 중합체 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG로 변형된 폴리에틸렌이민 (PEI) (PEI-PEG), 폴리글루탐산 (PGA) (N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드 (HPMA) 공중합체), 히알루론산, 방사성 물질 (예를 들면 90Y, 131I) 형광 서브스턴스, 발광 서브스턴스, 합텐, 효소, 금속 킬레이트, 약물, 및 독소 (예를 들면, 칼케아미신(calcheamicin), 슈도모나스 엑소톡신(Pseudomonas exotoxin) A, 리신 (예를 들면 탈글리코실화된 리신 A 쇄))를 포함하는 다양한 분자에 결합되는 접합된 항체일 수 있다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체의 세포독성 작용 및 결과적으로 그들의 치료 유효성을 개선하기 위해, 항체는, 방사성동위원소 및 세포독성 제제를 포함하는, 고도로 독성인 서브스턴스와 접합된다. 이들 컨쥬게이트는 표적 부위 (즉, 항체에 의해 인식된 항원을 발현시키는 세포)에 선택적으로 독성 부하를 전달할 수 있는 반면 항체에 의해 인식되지 않는 세포는 여분으로 남는다. 독성을 최소화하기 위해, 컨쥬게이트는 짧은 혈청 반감기를 가진 분자 (따라서, 쥣과 서열, 및 IgG3 또는 IgG4 아이소타입의 사용)에 기반하여 일반적으로 조작된다.
특정 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들면, 혈액, 혈청, 또는 다른 조직내 이의 안정화 및/또는 정체를, 예를 들면, 적어도 1.5, 2, 5, 10, 또는 50 배만큼 개선하는 모이어티로 변형된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중합체, 예를 들면, 실질적으로 비-항원성 중합체, 예컨대 폴리알킬렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 옥사이드와 회합 (예를 들면, 상기에 접합)될 수 있다. 적당한 중합체는 실질적으로 중량 기준으로 다양할 것이다. 약 200 내지 약 35,000 달톤(Dalton) (또는 약 1,000 내지 약 15,000, 및 2,000 내지 약 12,500) 범위의 분자 수평균 양을 갖는 중합체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 수 가용성 중합체, 예를 들면, 친수성 폴리비닐 중합체, 예를 들면, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈에 접합될 수 있다. 그러한 중합체의 예는 폴리알킬렌 옥사이드 단독중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이의 공중합체 및 이의 블록 공중합체를 포함하고, 단 블록 공중합체의 수 가용성은 유지된다. 추가의 유용한 중합체는 폴리옥시알킬렌 예컨대 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체; 폴리메타크릴레이트; 카보머; 및 분지형 또는 미분지형 다당류를 포함한다.
상기-기재된 접합된 항체는 본원에 기재된 항체 또는 이의 더 낮은 분자량 형태에서 화학적 변형을 수행함으로써 제조될 수 있다. 항체의 변형 방법은 종래 기술 (예를 들면, US 5057313 및 US 5156840)에 널리 공지된다.
항체의 생산 방법
항체는 박테리아 또는 진핵 세포에서 생산될 수 있다. 일부 항체, 예를 들면, Fab'는 박테리아 세포, 예를 들면, E. 콜리 세포에서 생산될 수 있다. 항체는 진핵 세포 예컨대 형질전환된 세포주 (예를 들면, CHO, 293E, COS)에서 또한 생산될 수 있다. 또한, 항체 (예를 들면, scFv')는 효모 세포 예컨대 피치아(Pichia) (참고, 예를 들면, Powers 등, J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)), 한세울라(Hanseula), 또는 사카로마이세스(Saccharomyces)에서 발현될 수 있다. 관심 항체를 생산하기 위해, 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 작제되고, 발현 벡터에 도입되고, 그 다음 적당한 숙주 세포에서 발현된다. 표준 분자 생물학 기술은 재조합 발현 벡터를 제조, 숙주 세포를 형질감염, 형질전환주를 선택, 숙주 세포를 배양 그리고 항체를 회수하는데 사용된다.
항체가 박테리아 세포 (예를 들면, E. 콜리)에서 발현되어야 하면, 발현 벡터는 박테리아 세포에서 벡터의 증폭을 허용하는 특징을 가져야 한다. 추가적으로, E. 콜리 예컨대 JM109, DH5α, HB101, 또는 XL1-Blue가 숙주로서 사용되는 경우, 벡터는 프로모터, 예를 들어, E. 콜리에서 효율적 발현을 허용하는 lacZ 프로모터 (Ward 등, 341:544-546 (1989), araB 프로모터 (Better 등, Science, 240:1041-1043 (1988)), 또는 T7 프로모터를 가져야 한다. 그러한 벡터의 예는, 예를 들어, M13-시리즈 벡터, pUC-시리즈 벡터, pBR322, pBluescript, pCR-Script, pGEX-5X-1 (Pharmacia), "QIAexpress system" (QIAGEN), pEGFP, 및 pET (이 발현 벡터가 사용되는 경우, 숙주는 바람직하게는 T7 RNA 중합효소를 발현시키는 BL21임)를 포함한다. 발현 벡터는 항체 분비를 위하여 신호 서열을 함유할 수 있다. E. 콜리의 주변질에의 생산을 위하여, pelB 신호 서열 (Lei 등, J. Bacteriol., 169:4379 (1987))은 항체 분비를 위하여 신호 서열로서 사용될 수 있다. 박테리아 발현을 위하여, 염화칼슘 방법 또는 전기천공 방법은 박테리아 세포에 발현 벡터를 도입하는데 사용될 수 있다.
항체가 동물 세포 예컨대 CHO, COS, 및 NIH3T3 세포에서 발현되어야 한다면, 발현 벡터는 이들 세포에서 발현에 필요한 프로모터, 예를 들어, SV40 프로모터 (Mulligan 등, Nature, 277:108 (1979)), MMLV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터 (Mizushima 등, Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)), 또는 CMV 프로모터를 포함한다. 면역글로불린 또는 이의 도메인을 인코딩하는 핵산 서열에 더하여, 재조합 발현 벡터는 추가의 서열, 예컨대 숙주 세포 (예를 들면, 복제의 기원) 및 선택가능한 마커 유전자에서 벡터의 복제를 조절하는 서열을 운반할 수 있다. 선택가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다 (예를 들면, 미국 특허 번호 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017를 참고한다). 예를 들어, 전형적으로 선택가능한 마커 유전자는 약물, 예컨대 G418, 하이그로마이신, 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을, 벡터가 도입된 숙주 세포에 부여한다. 선택가능한 마커를 가진 벡터의 예는 pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, 및 pOP13을 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 포유류 세포에서 생산된다. 항체를 발현시키기 위하여 예시적인 포유류 숙주 세포는 중국 비단털쥐 난소 (Chinese Hamster Ovary) (CHO 세포) (예를 들면, Kaufman 및 Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621에 기재된 바와 같이, DHFR 선택가능한 마커와 함께 사용된, Urlaub 및 Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220에 기재된, dhfr - CHO 세포 포함), 인간 태아 신장 293 세포 (예를 들면, 293, 293E, 293T), COS 세포, NIH3T3 세포, 림프구 세포주, 예를 들면, NS0 골수종 세포 및 SP2 세포, 및 형질전환 동물, 예를 들면, 형질전환 포유동물로부터의 세포를 포함한다. 예를 들어, 세포는 유선 상피 세포이다.
항체 발현을 위한 예시적 시스템에서, 항-PD-1 항체 (예를 들면, ANTIBODY X)의 항체 중쇄 및 항체 경쇄 둘 모두를 인코딩하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘-매개된 형질주입으로 dhfr - CHO 세포에 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 인핸서/프로모터 조절 요소 (예를 들면, SV40, CMV, 아데노바이러스 및 기타 등등에서 유래, 예컨대 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소 또는 SV40 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소)에 각각 작동가능하게 연결되어 유전자의 전사의 높은 수준을 구동시킨다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 운반하고, 이는 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하는 벡터로 형질주입된 CHO 세포의 선택을 허용한다. 선택된 형질전환주 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하도록 배양되고 항체는 배양 배지로부터 회수된다.
항체는 또한 형질전환 동물에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,849,992는 형질전환 포유류의 유선에서 항체의 발현 방법을 기재한다. 선택을 위한 신호 서열 및 관심 항체를 인코딩하는 핵산 및 밀크-특이적 프로모터를 포함하는 이식유전자가 작제된다. 그러한 형질전환 포유류의 암컷에 의해 생산된 밀크는, 그안에-분비된, 관심 항체를 포함한다. 항체는 밀크로부터 정제될 수 있거나, 일부 응용을 위하여, 직접 사용될 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 핵산을 포함하는 동물이 또한 제공된다.
본 개시내용의 항체는 숙주 세포의 내부 또는 외부 (예컨대 배지)로부터 단리될 수 있고 실질적으로 순수하고 균질한 항체로서 정제될 수 있다. 항체 정제에 흔히 사용된 단리 및 정제 방법은 항체의 단리 및 정제에 사용될 수 있고, 임의의 특정 방법에 제한되지 않는다. 항체는, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 여과, 한외여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역침전, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 등전점 전기영동, 투석, 및 재결정화를 적절히 선택 및 조합함으로써 단리 및 정제될 수 있다. 크로마토그래피는, 예를 들어, 친화도 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과, 역상 크로마토그래피, 및 흡착 크로마토그래피 (단백질 정제 및 특성규명을 위한 전략 (Strategies for Protein Purification and Characterization): A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak 등, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996)을 포함한다. 크로마토그래피는 액상 크로마토그래피 예컨대 HPLC 및 FPLC를 사용하여 실시될 수 있다. 친화도 크로마토그래피에 사용된 컬럼은 단백질 A 컬럼 및 단백질 G 컬럼을 포함한다. 단백질 A 컬럼을 사용하는 컬럼의 예는 Hyper D, POROS, 및 Sepharose FF (GE Healthcare Biosciences)를 포함한다. 본 개시내용은 또한 이들 정제 방법을 사용하여 고도로 정제되는 항체를 포함한다.
변경된 글리코실화에 의한 항-PD-1 항체
상이한 당형은, 약동학, 약력학, 수용체-상호작용 및 조직-특이적 표적화를 포함하는, 치료제의 특성에 심오하게 영향을 미칠 수 있다 (Graddis 등, 2002, Curr Pharm Biotechnol. 3: 285-297). 특히, 항체에 대하여, 올리고당 구조는, 항체의 이팩터 기능 (예를 들면, CDC를 유도하는, 보체 복합체 C1에의 결합, 및 ADCC 경로 조절을 책임지는, FcγR 수용체에의 결합)에 더하여, 프로테아제 내성에 관련한 특성, FcRn 수용체에 의해 매개된 항체의 혈청 반감기, 식세포작용 및 항체 피드백에 영향을 미칠 수 있다 (Nose 및 Wigzell, 1983; Leatherbarrow 및 Dwek, 1983; Leatherbarrow 등,1985; Walker 등, 1989; Carter 등, 1992, PNAS, 89: 4285-4289).
따라서, 항체의 이팩터 기능의 또 다른 조절 수단은 항체 불변 영역의 글리코실화 변경을 포함한다. 변경된 글리코실화는, 예를 들어, 글리코실화된 잔기의 수에서 감소 또는 증가, 글리코실화된 잔기의 패턴 또는 위치에서 변화, 뿐만 아니라 당 구조(들)에서 변화를 포함한다. 인간 IgG에서 발견된 올리고당은 이팩터 기능의 그들 정도에 영향을 미치고 (Raju, T.S. BioProcess International April 2003. 44-53); 인간 IgG 올리고당의 미세불균일성은 생물학적 기능 예컨대 CDC 및 ADCC, 다양한 Fc 수용체에의 결합, 및 Clq 단백질에의 결합에 영향을 미칠 수 있다 (Wright A. & Morrison SL. TIBTECH 1997, 15 26-32; Shields 등. J Biol Chem. 2001 276(9):6591-604; Shields 등. J Biol Chem. 2002; 277(30):26733-40; Shinkawa 등. J Biol Chem. 2003 278(5):3466-73; Umana 등. Nat Biotechnol. 1999 Feb; 17(2): 176-80). 예를 들어, C1q를 결합시키고 보체 연쇄반응을 활성화시키기 위한 IgG의 능력은 (Asn297에 정상적으로 고정되는) 2개 CH2 도메인 사이 위치한 탄수화물의 존재, 부재 또는 변형에 좌우될 수 있다 (Ward 및 Ghetie, Therapeutic Immunology 2:77-94 (1995).
Fc-함유 폴리펩타이드내 글리코실화 부위, 예를 들어 항체 예컨대 IgG 항체는 표준 기술로 식별될 수 있다. 글리코실화 부위의 식별은 실험적일 수 있거나 서열 분석 또는 모델링 데이터에 기반될 수 있다. 공통 모티프, 즉, 다양한 글리코실 트랜스퍼라제에 의해 인식된 아미노산 서열은 기재되었다. 예를 들어, N-연결된 글리코실화 모티프를 위한 공통 모티프는 흔히 NXT 또는 NXS이고, 여기에서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산일 수 있다. 잠재적 글리코실화 모티프 위치결정을 위한 몇몇 알고리즘은 또한 기재되었다. 따라서, 항체 또는 Fc-함유 단편 내에서 잠재적 글리코실화 부위를 식별하기 위해, 항체의 서열은, 예를 들어, 공적으로 이용가능한 데이터베이스 예컨대 생물학 서열 분석 센터 (Center for Biological Sequence Analysis)에 의해 제공된 웹사이트를 이용함으로써 시험된다 (N-연결된 글리코실화 부위 예상을 위하여 NetNGlyc 서비스 그리고 O-연결된 글리코실화 부위 예상을 위하여 NetOGlyc 서비스를 참고한다).
생체내 연구는 아글리코실 항체의 이팩터 기능에서 감소를 확인하였다. 예를 들어, 아글리코실 항-CD8 항체는 마우스에서 CD8-보유 세포를 고갈시킬 수 없고 (Isaacs, 1992 J. Immunol. 148: 3062) 그리고 아글리코실 항-CD3 항체는 마우스 또는 인간에서 사이토카인 방출 증후군을 유도하지 않는다 (Boyd, 1995 상기; Friend, 1999 Transplantation 68:1632). PD-1 항체의 아글리코실화된 형태는 또한 이팩터 기능을 감소시켰다.
중요하게, CH2 도메인에서 글리칸의 제거가 이팩터 기능에 상당한 효과를 갖는 것처럼 보이는 반면, 항체의 다른 기능적 및 물리적 특성은 그대로 잔류한다. 구체적으로, 글리칸의 제거가 혈청 반감기 및 항원에의 결합에 거의 영향이 없었다는 것이 밝혀졌다 (Nose, 1983 상기; Tao, 1989 상기; Dorai, 1991 상기; Hand, 1992 상기; Hobbs, 1992 Mol. Immunol. 29:949).
본 발명의 항-PD-1 항체는 변형 또는 변경되어. (제2 PD-1-특이적 항체와 비교하여) 증가된 또는 감소된 이팩터 기능(들)을 이끌어낼 수 있다. 항체의 글리코실화 부위의 변경 방법은, 예를 들면, US 6,350,861 및 US 5,714,350, WO 05/18572 및 WO 05/03175에 기재되고; 이들 방법은 변경된, 감소된, 또는 무 글리코실화로 본 발명의 항-PD-1 항체를 생산하는데 사용될 수 있다.
적응증
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 암을 비롯한 다양한 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여로 치료 또는 예방될 수 있는 암은 하기를 포함한다: 부신암, 항문암, AIDS-관련 암, 포상 연부 육종, 방광암, 골암, 뇌 및 척수 암, 유방암, 경동맥 소체 종양, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 혐색소 신장 세포 암종, 투명 세포 암종, 대장암, 결장암, 피부 양성 섬유성 조직구종, 결합조직성 소원형 세포 종양, 뇌실막세포종, 자궁내막암, 유잉 종양, 골외 점액성 연골육종, 골성 불완전 섬유원증, 뼈의 섬유 이형성증, 담낭 또는 담관 암, 위장암, 영양막 질환, 생식 세포 종양, 두경부암, 간세포 암종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 백혈병, 지방종/양성 지방종성 종양, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암, 림프종, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 메르켈 세포 암종, 다발성 내분비 종양증, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경집 종양, 크롬친화세포, 뇌하수체종양, 전립선암, 포스테리오우스 포도막 흑색종, 희귀 혈액 장애, 신장 전이성 암, 간상소체 종양, 라브도미육종, 육종, 피부암, 연조직 육종, 편평세포 암, 위암, 활막 육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선 전이성 암, 및 자궁암.
특히, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항문암, 방광암, 유방암, 결장암, 자궁내막암, 간세포 암종, 신경교종, 신장암, 폐암, 메르켈 세포 암종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 직장암 및 육종의 치료에서 사용될 수 있다.
특히, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 자궁내막암 (미선택된 자궁내막암, MSI-고 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, 및/또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암 포함), 연조직 육종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 및 자궁경부암의 치료에서 사용될 수 있다.
항문관의 편평세포 암종
항문관의 편평세포 암종 (SCAC)은 소화 계통 암의 거의 3%를 차지하고 HPV 및 HIV 감염과 이의 연관으로 인해 빈번하게 증가중이다. 대부분의 환자가 국부화된 질환을 갖고 있어도, 전신적 전이는 환자들의 대략 25%에서 발생할 것이고, 5-년 생존은 이들 개체에서 불량하다. 백금계 레지멘에 의한 구제 화학요법은 수용된 치료 기준이지만; 반응은 내구성이지 않으며, 이들 치료후 무진행 및 전체적 생존은 개월로만 측정된다. 일선 화학요법후 진행하는 환자들에 대하여 수용된 구제 치료는 없다.
메르켈 세포 암종
메르켈 세포 암종은 다발성 인자, 예컨대 메르켈 세포 폴리오마바이러스, UV 조사, 및 면역억제에 기인된 희귀, 공격성, 피부 악성종양이다. 이 질환은 전형적으로 밝은 피부 유형을 가진 노령 성인들에서 발견되고 다른 피부 악성종양과 비교하여 더 낮은 생존률로 불량한 예후를 갖는다. 수술 및/또는 방사선 요법은 국부-국소 질환에 대하여 바람직하고 잠재적으로 치유적이며, 재발은 흔하다.
MCC를 가진 환자의 경우에 5-년 생존률은 원발성 국소 종양, 국소 림프절 전이 (또는 국부 반복)이 있는 종양, 및 원격 전이가 있는 종양, 각각에 대하여 75%, 59%, 및 25%이다. 환자들의 30% 초과는 원격 전이성 질환을 발생할 것이고, 이들 환자들에 대하여 5-년 생존률은 단지 대략 10%이다.
역사적으로, 전이성 MCC는 소세포 폐암에 사용된 것들과 유사한 화학요법 레지멘으로 치료되었다. 백금계 화학요법은 지속기간이 짧은 높은 초기 반응 속도를 제공한다. 생존 이점은 이 질환에서 화학요법에 대하여 증명되지 않았다. 화학요법은 또한, 특히 노령 환자들 중에서, 심각한 독성의 위험 및 독성 사망과 관련된다.
자궁내막암
자궁내막암은 진단된 60,050 새로운 케이스들의 추정치로 미국 여성들에 영향을 미치는 4번째 가장 흔한 암이고; 추정된 10,470 자궁내막암 관련된 사망은 발생하여, 미국 여성들에게 영향을 미치는 6번째 가장 흔한 암이 될 것이다. 세계적으로, 여성들 중에서 암 관련된 사망의 4번째 가장 흔한 원인이다. 자궁내막암은 여성들을 괴롭히는 가장 흔한 부인과 악성종양이고, 선암은 가장 흔한 조직학이다. 초기에 진단된 암은 수술 및/또는 방사선의 치유 옵션으로 양호한 예후를 제공하지만, 공격적 말기 암은, 20-60% 범위의 5년 생존으로, 제한된 치유 처치 옵션을 갖는다. 국부적으로 진행 또는 전이성 암에 대하여 표준 치료는 호르몬 요법, 단일 제제 화학요법, 예컨대 독소루비신, 또는 백금계 조합 화학요법 레지멘, 예컨대 카보플라틴 및 도세탁셀 같은 전신 치료를 포함한다. 이들 환자들에 대하여 불량한 장기 예후를 감안하면, 추가의 그리고 새로운 치료가 필요하다.
약제학적 조성물
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들면, 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해, 대상체에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅물, 항박테리아 및 항진균 제제, 등장성 및 흡착 지연 제제, 그리고 생리학적으로 호환성인 기타 등등을 포함한다. 조성물은 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함할 수 있다 (예를 들면, Berge, S.M., 등. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19를 참고한다).
약제학적 제형은 확고부동한 기술이고, 예를 들면, Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2000) (ISBN: 0683306472); Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed., Lippincott Williams & Wilkins Publishers (1999) (ISBN: 0683305727); 및 Kibbe (ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association, 3rd ed. (2000) (ISBN: 091733096X)에 추가로 기재된다.
약제학적 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투약 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들면, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 응용에 좌우될 수 있다. 전형적으로 본원에 기재된 제제를 위한 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액의 형태이다.
상기 조성물은 용액, 미세유탁액, 분산액, 리포좀, 또는 고 농도로 안정한 저장에 적당한 다른 정돈된 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은, 필요에 따라, 상기 열거된 구성성분들의 하나 또는 조합을 가진 적절한 용매에서 요구된 양으로 본원에 기재된 제제를 편입시키고, 이어서 여과된 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기 열거된 것들로부터 요구된 다른 구성성분 및 기본적 분산매를 함유하는 멸균 비히클에 본원에 기재된 제제를 편입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 본원에 기재된 제제의 분말 더하기 이의 이전의 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 요구된 구성성분을 산출하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적합한 유동성은, 예를 들어, 코팅물 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구된 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에서 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 신속 방출에 대해 화합물을 보호하는 담체, 예컨대, 임플란트, 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 제어된 방출 제형으로 제조될 수 있다. 생물분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 그러한 제형의 많은 제조 방법은 특허받았고 일반적으로 공지된다. 참고, 예를 들면, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1978).
투여
항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체, 예를 들면, 그것을 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 인간 대상체에게 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 많은 응용에 대하여, 투여의 경로는 하기 중 하나이다: 정맥내 주사 또는 주입 (IV), 피하 주사 (SC), 복강내 (IP), 또는 근육내 주사. 관절내 전달을 사용하는 것이 또한 가능하다. 비경구 투여의 다른 방식은 또한 사용될 수 있다. 그러한 방식의 예는 하기를 포함한다: 동맥내, 척수내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 그리고 경막외 및 흉골내 주사. 일부 경우에, 투여는 경구일 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여의 경로 및/또는 방식은 또한, 예를 들면, 종양을 가시화하기 위해, 예를 들면, 단층촬영 이미지를 사용하여, 예를 들면, 대상체를 모니터링함으로써 개별 케이스에 대하여 맞춤제작될 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 고정 용량으로서, 또는 mg/kg 환자 체중 용량으로 투여될 수 있다. 용량은 또한 항-PD-1 항체에 대해 항체의 생산을 감소 또는 회피하기 위해 선택될 수 있다. 투약 레지멘은 원하는 반응, 예를 들면, 치료 반응 또는 조합 치료 효과를 제공하도록 조정된다. 일반적으로, 항-PD-1 항체 (및 선택적으로 제2 제제)의 용량은 생체이용가능한 양으로 제제를 대상체에게 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 0.1-100 mg/kg, 약 0.5-100 mg/kg, 약 1 mg/kg -100 mg/kg, 약 0.5-20 mg/kg, 약 0.1-10 mg/kg, 또는 약 1-10 mg/kg의 범위에서 용량이 투여될 수 있다. 다른 용량은 또한 사용될 수 있다. 특정한 구현예에서, 항-PD-1 항체를 이용한 치료를 필요로 하는 대상체는 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg의 용량으로 항체가 투여된다. 용량 또는 투약량에 관하여, 용어 "약"은 언급된 용량의 ± 10%인 범위를 언급하기 위한 것이어서, 예를 들어, 약 3 mg/kg의 용량은 2.7 mg/kg 내지 3.3 mg/kg 환자 체중일 것이다.
조성물은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 약 1 mg/mL 내지 100 mg/ml 또는 약 10 mg/mL 내지 100 mg/ml 또는 약 50 내지 250 mg/mL 또는 약 100 내지 150 mg/ml 또는 약 100 내지 250 mg/ml를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 투약 단위 형태 또는 "고정 용량" 또는 "일정 용량"은 치료받아야 하는 대상체에 대하여 일원 투약량으로서 맞춤화된 물리적으로 별개 단위를 지칭하고; 각 단위는 요구된 약제학적 담체와 관련하여 그리고 선택적으로 다른 제제와 관련하여 원하는 치료 효과를 생산하기 위해 계산된 활성 화합물의 소정량을 함유한다. 단일 또는 다중 투약량이 제공될 수 있다. 대안적으로, 또는 게다가, 항체는 연속적 주입을 통해 투여될 수 있다. 예시적 고정 용량은 약 375 mg, 약 500 mg 및 약 750 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 용량 또는 투약량에 관하여, 용어 "약"은 언급된 용량의 ± 10%인 범위를 언급하기 위한 것이어서, 예를 들어, 약 375 mg의 용량은 337.5 mg 내지 412.5 mg일 것이다.
항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 용량은, 예를 들면, 적어도 2 용량, 3 용량, 5 용량, 10 용량, 또는 초과를 포괄하기에 충분한 시기 (치료의 과정) 동안 주기적 간격으로, 예를 들면, 매일 1회 또는 2회, 또는 주당 약 1회 내지 4회, 또는 바람직하게는 주마다, 격주로 (2주마다), 3주마다, 개월마다, 예를 들면, 약 1 내지 12 주, 바람직하게는 2 내지 8 주, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 7 주, 및 더욱 더 바람직하게는 약 4, 5, 또는 6 주 동안 투여될 수 있다. 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구된 투약량 및 타이밍에 영향을 끼칠 수 있는 인자는, 예를 들면, 질환 또는 장애의 심각성, 제형, 전달의 경로, 이전의 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령, 및 다른 존재하는 질환을 포함한다. 더욱이, 치료적 유효량의 화합물을 이용한 대상체의 치료는 단일 치료를 포함할 수 있거나, 바람직하게는, 일련의 치료를 포함할 수 있다.
예시적 복용 레지멘은 3주마다 1회 약 375 mg의 고정 용량으로 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다. 또 다른 예시적 복용 레지멘은 4주마다 1회 약 500 mg의 고정 용량으로 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다. 더욱 또 다른 예시적 복용 레지멘은 4주마다 1회 약 750 mg의 고정 용량으로 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다.
예시적 중량-기반 복용 레지멘은 2주마다 1회 약 1 mg/kg의 투약량으로 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다. 또 다른 예시적 중량-기반 복용 레지멘은 2주마다 1회 약 3 mg/kg의 투약량으로 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다. 또 다른 예시적 중량-기반 복용 레지멘은 4주마다 1회 약 3 mg/kg의 투약량으로 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다. 또 다른 예시적 중량-기반 복용 레지멘은 2주마다 1회 약 10 mg/kg의 투약량으로 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다. 또 다른 예시적 중량-기반 복용 레지멘은 4주마다 1회 약 10 mg/kg의 투약량으로 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다.
약제학적 조성물은 본원에 기재된 제제의 "치료적 유효량"을 포함할 수 있다. 그러한 유효량은 투여된 제제의 효과, 또는 1 초과 제제가 사용되면 제제의 조합 효과에 기반하여 결정될 수 있다. 제제의 치료적 유효량은 또한 인자 예컨대 질환 상태, 연령, 성별, 및 개체의 중량, 그리고 개체에서 원하는 반응을 이끌어내기 위한 화합물의 능력, 예를 들면, 적어도 하나의 장애 파라미터의 개량 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 개량에 따라 좌우될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 조성물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 뛰어난 것이다.
하기는 본 발명의 실시의 예이다. 이들은 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 더욱 잘 실례하기 위해 제공되고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특정 물질이 언급되는 정도로, 실례의 목적을 위한 것일 뿐이고 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다. 당업자는 본 발명 성능의 연습 없이 그리고 본 발명의 범위에서 이탈 없이 등가 수단 및 반응물을 개발할 수 있다.
실시예 1: 백금계 화학요법 이후 진행된 항문관의 편평 암종 (SCAC)를 가진 참가자내 ANTIBODY X의 2단계 연구
이것은 치료 기준 백금계 화학요법 레지멘에서 진행된 국부적 진행 또는 전이성 SCAC를 가진 참가자에 대하여 개방-표지, 단일-그룹, 멀티센터, 2단계 연구이다. 잘 제어된 HIV 감염을 가진 참가자는 적격이다. 모든 참가자는 Q4W IV 500 mg의 권장된 2단계 용량으로 ANTIBODY X를 받는다. 1차 종료점은 RECIST v1.1을 사용하여 독립적 중추 검토에 의해 결정된 경우 ORR이다.
연구는 3개 기간으로 이루어진다: 스크리닝, 연구 약물 치료, 및 추적검사. 치료는 임상 질환 진행, 참을 수 없는 독성, 사망, 동의 철회, 추적검사로 상실, 또는 임의의 다른 이유로 조기 중단의 부재 하에서 최대 2년 동안 계속할 수 있다.
CR을 달성하는 참가자는 의료 모니터로 상담시 2개 추가의 사이클 후 ANTIBODY X를 중단할 수 있다.
치료는 각 28-일 사이클의 1일째에서 60분 동안 IV 주입에 의해 투여된다. 후속 치료 사이클은 하기 기준이 충족되는 때까지 (최대 12 주 동안) 지연될 수 있다:
· 헤모글로빈 ≥ 8 gm/dL.
· ANC ≥ 1.0 × 109/L.
· 혈소판 카운트 ≥ 75 × 109/L.
· ALT/AST/빌리루빈 ≤ 2 등급.
· 허용불가능한 독성 이외, (호르몬 대체에서 제어되는 내분비병을 예외로) ≤ 1등급으로 모든 면역관련 독성의 해결.
· (탈모증 또는 비-수혈-의존적 빈혈을 예외로) 등급 ≤ 1로 모든 비-면역관련 독성의 해결. 일시적 무증상 실험실 평가 ≤ 3등급은 참가자가 무증상이고 평가가 임상적으로 무의미하고 의료 모니터와 논의되면 용량 방해 또는 감소를 요구하지 않는다 (예를 들면, 아밀라제, 리파제).
· 코르티코스테로이드 ≤ 10 mg 프레드니손 또는 등가물의 매일 용량.
추적검사 기간은 일단 참가자가 연구 약물의 2년을 완료하거나 연구 약물로부터 너무 빨리 중단하면 시작한다. 참가자들은 연구 약물의 마지막 용량 후, 또는 또 다른 항암 요법의 개시까지, 어느 것이 먼저 발생하든, 90 일 동안 AE에 대하여 평가된다.
일단 참가자들이 치료를 중단하면, 이들은 추적검사 기간을 입력하고 연구 완료까지 생존에 대하여 평가된다. 질환 진행의 경험 없이 연구 치료를 중단하는 참가자들은 추적검사 기간을 입력할 것이고 이들이 질환 진행, 새로운 항암 치료의 개시, 동의 철회, 추적검사로 상실, 연구의 끝, 또는 사망을 경험하는 때까지 활동의 일정에 따라 종양 평가를 계속 받을 것이다.
ANTIBODY X의 용량 변형은 AE에 대하여 허용된다. 각 치료 사이클의 개시 전, 참가자는 ANTIBODY X의 투여 전 치료 계속 기준을 충족시켜야 한다. 기준이 치료 사이클의 개시에 충족되지 않으면, ANTIBODY X 주입은 최대 12 주 지연되어 임의의 비정상 실험실 결과 또는 AE의 해결을 허용할 수 있다. 재치료 기준이 사이클의 예정된 개시의 12 주 이내에 충족되지 않으면 참가자들은 연구의 적극적 치료 부분에서 철회되어야 한다. 의료 조건 또는 다른 환경이, 조사자의 옵션에서, 참가자를 연구에서 추가 참여에 부적당하게 만들지 않으면, 해결시, 참가자들은 치료를 재개할 수 있다. ANTIBODY X가 허용불가능한 독성으로 인해 중단되어야 하면, 참가자는 적극적 치료로부터 철회되어야 하고 연구의 추적검사 기간을 입력해야 한다.
실시예 2: 전이성 메르켈 세포 암종 (MCC)를 가진 참가자내 ANTIBODY X의 2단계 연구
이것은 전이성 MCC를 가진 참가자내 ANTIBODY X의 임상 활성 및 안전성을 평가하도록 설계된 2단계, 개방-표지, 단일-아암, 멀티센터 연구이다. 이 연구는, 화학요법-미실시인 이들 뿐만 아니라 모든 적격성 기준을 달리 충족시키는 이전의 화학요법을 받았던 이들을 포함하는, 전이성 MCC를 가진 참가자들을 등록할 것이다. 모든 참가자들은 중추 병리학 검토를 위하여 (신선한 또는 아카이브) 조직 샘플을 제출해야 한다. 병리학으로 확인된 MCC를 갖지 않는 참가자들은 연구 치료에서 잔류할 수 있지만 효능 분석을 위하여 대체될 것이다.
스크리닝 동안 적격성 기준을 충족시키는 모든 참가자들은 ANTIBODY X를 이용한 치료를 받을 것이다. 1차 종료점은 RECIST v1.1에 따라 ICR에 의해 결정된 경우 ORR이다.
연구 치료는 28일마다 1회 IV 주입에 의해 500 mg의 권장된 2단계 용량으로 투여된 단독요법 ANTIBODY X로 이루어질 것이다. 연구 약물을 이용한 치료는 임상 질환, 참을 수 없는 독성, 사망, 동의 철회, 추적검사로 상실, 또는 임의의 다른 이유로 조기 중단의 부재 하에서 최대 2년 동안 계속할 수 있다.
연구는 3개 기간으로 이루어진다: 스크리닝, 연구 약물 치료, 및 추적검사.
적격 참가자들은 각 28-일 사이클의 1일째에 60 분 동안 IV 주입으로 투여된 단일-제제 ANTIBODY X 500 mg을 이용한 치료를 받을 것이다. 각 사이클이 충족되어야 하는 사전치료 기준은 하기를 포함한다:
· 헤모글로빈 ≥ 8 g/dL
· ANC ≥ 1.0 × 109/L
· 혈소판 카운트 ≥ 75 × 109/L
· ALT/AST/빌리루빈 ≤ 2등급
· (호르몬 대체에서 제어되는 내분비병을 예외로) ≤ 1등급으로 모든 면역관련 독성의 해결.
· (탈모증 또는 비-수혈-의존적 빈혈을 예외로) ≤ 1등급으로 모든 비-면역관련 독성의 해결. 일시적 무증상 실험실 평가 ≤ 3등급은 참가자가 무증상이고 평가가 임상적으로 무의미하고 의료 모니터와 논의되면 용량 방해 또는 감소를 요구하지 않는다.
추적검사 기간은 일단 참가자가 연구 치료를 완료하거나 너무 빨리 중단하면 시작한다. 참가자들은 연구 약물의 마지막 용량 후 최대 90 일 동안 AE 및 다른 안전성 파라미터에 대하여 평가된다.
일단 참가자가 치료를 중단하면, 이들은 추적검사 기간을 입력하고 연구 완료까지 생존에 대하여 평가될 것이다. 질환 진행의 경험 없이 연구 치료를 중단하는 참가자들은 추적검사 기간을 입력할 것이고 이들이 질환 진행, 새로운 항암 치료의 개시, 동의 철회, 추적검사로 상실, 연구의 끝, 또는 사망을 경험하는 때까지 활동의 일정에 따라 종양 평가를 계속 받을 것이다.
ANTIBODY X의 용량 변형은 AE에 대하여 허용된다. 각 치료 사이클의 개시 전, 참가자는 ANTIBODY X의 투여 전 치료 계속 기준을 충족시켜야 한다. 기준이 치료 사이클의 개시에 충족되지 않으면, ANTIBODY X 주입은 최대 12 주 지연되어 임의의 비정상 실험실 결과 또는 AE의 해결을 허용할 수 있다. 재치료 기준이 사이클의 예정된 개시의 12 주 이내에 충족되지 않으면 참가자들은 연구의 적극적 치료 부분에서 철회되어야 한다. 의료 조건 또는 다른 환경이, 조사자의 옵션에서, 참가자를 연구에서 추가 참여에 부적당하게 만들지 않으면, 해결시, 참가자들은 치료를 재개할 수 있다. ANTIBODY X가 허용불가능한 독성으로 인해 중단되어야 하면, 참가자는 적극적 치료로부터 철회되어야 하고 연구의 추적검사 기간을 입력해야 한다.
실시예 3: 자궁내막암을 가진 환자내 ANTIBODY X의 안전성, 내약성, 및 약동학의 1단계 연구
이 연구는 재발성/난치성, 절제불가능 국부적 진행 또는 전이성 고형 암을 가진 환자에서 매 2 또는 4 주 IV 투여된 ANTIBODY X의 안전성, 내약성, PK, PD, 면역원성, 및 예비 항-종양 활성을 특성규명하도록 설계된 1단계, 개방-표지, 용량 단계적확대, 및 코호트 확장 연구이다.
연구는 2단계, 용량 단계적확대 단계 이어서 코호트 확장 단계로 이루어진다.
연구에서 등록된 모든 환자들에 대하여, ANTIBODY X는 60 분 동안 IV 주입으로서 투여된다. 이 연구의 지속기간 동안 치료 간격을 정의할 목적으로, 하나의 사이클은 28 일 또는 사 (4) 주로서 정의된다. ANTIBODY X 투여의 2개 일정은 용량 단계적확대 및 확장 단계에서 탐구될 것이고: 매 2 주 (Q2W) 1회 또는 매 4 주 (Q4W) 1회; 또한, ANTIBODY X (Q4W)의 일정/고정 복용 일정은 단지 확장 단계에서 탐구될 것이다. 용량 단계적확대 및 코호트 확장 단계 둘 모두에 대하여, 환자들의 종양 평가는 첫 6 사이클 (24 주) 동안 매 2 사이클 (8 주) 그리고 그 다음 치료 방문의 마지막까지 그후 매 3 사이클 (12 주) 수득될 것이고; 이들 스캔은 각각의 사이클의 마지막에 앞서 7 일 이내 수행될 수 있다. 환자가 임상적으로 안정적이라는 가정은 면역관련 진행성 (irPD)를 경험하지 않았고, 연구 약물의 영구적 중단을 필요로하는 허용불가능한 독성을 경험하지 않고, ANTIBODY X를 이용한 치료는 최대 24 사이클 (~ 2 년) 동안 계속할 수 있다. 연구 약물의 마지막 용량 이후, 모든 환자들은 30-일 안전성 추적검사 기간 동안 안전성 평가에 대하여 그리고 2-년 생존 추적검사 기간 동안 매 6 개월 생존 평가에 대하여 추적될 것이다.
자궁내막암 코호트 내에서, 고빈도-현미부수체 불안정성 (MSI-H), 불일치 복구 결함 (dMMR), 및/또는 DNA 중합효소 ε (POLE) 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 질환을 가진 최소 10명의 환자들이 등록된다.
환자들은 연구의 용량 단계적확대 단계로부터 그 일정에 대하여 확립된 용량으로 2 또는 4 주마다 1회 3 mg/kg ANTIBODY X (또는 Q2W 1 mg/kg 또는 Q2W 10 mg/kg 또는 Q4W 10 mg/kg)를 받는다. 일정/고정-용량 코호트에서 환자들은 어느 한쪽 Q4W 500 mg 또는 Q4W 750 mg으로 ANTIBODY X를 받는다.
실시예 4: 암을 가진 환자내 ANTIBODY X의 안전성, 내약성, 및 약동학의 1단계 연구
이 연구는 재발성/난치성, 절제불가능 국부적 진행 또는 전이성 고형 암을 가진 환자에서 2, 3, 또는 4 주마다 IV 투여된 ANTIBODY X의 안전성, 내약성, PK, PD, 면역원성, 및 예비 항-종양 활성을 특성규명하도록 설계된 1단계, 개방-표지, 용량 단계적확대, 및 코호트 확장 연구이다.
연구는 2단계, 용량 단계적확대 단계 이어서 코호트 확장 단계로 이루어진다.
연구에서 등록된 모든 환자들에 대하여, ANTIBODY X는 60 분 동안 IV 주입으로서 투여된다. 이 연구의 지속기간 동안 치료 간격을 정의할 목적으로, 1 사이클은 Q2W 또는 Q4W 용량을 받고 있는 환자들에 대하여 28 일 또는 4 주로서 정의된다. Q3W 용량을 받는 환자들에 대하여, 1 사이클은 21 일 또는 3 주로서 정의된다. 용량 단계적확대 및 코호트 확장 단계 둘 모두에 대하여, 종양 평가는 Q2W 또는 Q4W 용량을 받고 있는 환자들에 대하여 첫 24 주 동안 8 주마다 그리고 Q3W 용량을 받고 있는 환자들에 대하여 첫 27 주 동안 9 주마다 그리고 그 다음 치료 방문의 마지막까지 그후 매 12 주 수득될 것이고; 이들 스캔은 각각의 사이클의 마지막에 앞서 7 일 이내 수행될 수 있다. 환자가 임상적으로 안정적이라는 가정은 임상 진행을 경험하지 않았고, 연구 약물의 영구적 중단을 필요로하는 허용불가능한 독성을 경험하지 않고, ANTIBODY X를 이용한 치료는 최대 2 년 동안 계속할 수 있다. 연구 약물의 마지막 용량 이후, 모든 환자들은 30-일 안전성 추적검사 기간 동안 안전성 평가에 대하여 그리고 2-년 생존 추적검사 기간 동안 6 개월마다 생존 평가에 대하여 추적될 것이다.
용량 단계적확대 단계에서 ANTIBODY X는 순차적 단계적확대하는 용량에서 평가될 것이다. 평가받아야 하는 ANTIBODY X의 용량 수준은 매 2 주 (Q2W) 1회 또는 매 4 주 (Q4W) 1회의 간격으로 1 mg/kg, 3 mg/kg, 및 10 mg/kg을 포함한다. 예를 들어 환자들은 연구의 용량 단계적확대 단계로부터 그 일정에 대하여 확립된 용량으로 Q2W 1 mg/kg, Q2W 3 mg/kg, Q4W 3 mg/kg, Q2W 10 mg/kg, 또는 Q4W 10 mg/kg으로 ANTIBODY X를 받을 수 있다.
코호트 확장 단계는 자궁내막암 (미선택된, MSI-고 및 dMMR), 연조직 육종, 비소세포 폐암, 자궁경부암을 가진 환자들을 포함하는 종양-특이적 코호트, 그리고 임의의 종양 조직학의 코호트 (종양-실인적)을 포함할 것이다. 평가받아야 하는 ANTIBODY X의 용량 수준은 2 주마다 1회 3 mg/kg, 예를 들어 Q2W 3 mg/kg, 및 3 또는 4 주마다 1회 375 mg, 500 mg 및 750 mg, 예를 들어 Q3W 375 mg, Q4W 500 mg, 또는 Q4W 750 mg으로 ANTIBODY X의 일정/고정 복용을 포함한다.
기타 구현예
본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 기재된 동안, 상기 설명은 본 발명의 범위를 실례하기 위한 것이고 제한하기 위한 것은 아니며, 이는 첨부된 청구항들의 범위에 의해 한정된다. 기타 양태, 이점, 및 변형은 하기 청구항들의 범위내이다.
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1 5
Claims (26)
- 자궁내막암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 자궁내막암을 치료하는 방법으로, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 가변 중 VH 상보성 결정 영역 (CDR)1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 가변(VH) 중 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VH CDR1이 아미노산 서열 SYWMN (서열번호:6)을 포함하고;
상기 VH CDR2가 아미노산 서열 VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3이 아미노산 서열 EHYGTSPFAY (서열번호:8)을 포함하고; 그리고
상기 항체가 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 가변 경 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VL CDR1이 아미노산 서열 RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9)를 포함하고;
상기 VL CDR2가 아미노산 서열 AASNQGS (서열번호:10)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3이 아미노산 서열 QQSKEVPYT (서열번호:11)을 포함하는, 방법. - 제 1 항에 있어서, 상기 자궁내막암이 고빈도-현미부수체 불안정성 (MSI-H) 자궁내막암인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 자궁내막암이 불일치 복구 결함 (dMMR) 자궁내막암인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 자궁내막암이 DNA 중합효소 ε (POLE) 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암인, 방법.
- 메르켈 세포 암종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 메르켈 세포 암종을 치료하는 방법으로, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VH CDR1이 아미노산 서열 SYWMN (서열번호:6)을 포함하고;
상기 VH CDR2가 아미노산 서열 VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3이 아미노산 서열 EHYGTSPFAY (서열번호:8)을 포함하고; 그리고
상기 항체가 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VL CDR1이 아미노산 서열 RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9)를 포함하고;
상기 VL CDR2가 아미노산 서열 AASNQGS (서열번호:10)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3이 아미노산 서열 QQSKEVPYT (서열번호:11)을 포함하는, 방법. - 항문암 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 항문암을 치료하는 방법으로, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VH CDR1이 아미노산 서열 SYWMN (서열번호:6)을 포함하고;
상기 VH CDR2가 아미노산 서열 VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3이 아미노산 서열 EHYGTSPFAY (서열번호:8)을 포함하고; 그리고
상기 항체가 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VL CDR1이 아미노산 서열 RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9)를 포함하고;
상기 VL CDR2가 아미노산 서열 AASNQGS (서열번호:10)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3이 아미노산 서열 QQSKEVPYT (서열번호:11)을 포함하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 2주마다 1회 1 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 2주마다 1회 3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 4주마다 1회 3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 2주마다 1회 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 4주마다 1회 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 암 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법으로, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효 고정 용량을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VH CDR1이 아미노산 서열 SYWMN (서열번호:6)을 포함하고;
상기 VH CDR2가 아미노산 서열 VIHPSDSETWLDQKFKD (서열번호:7)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3이 아미노산 서열 EHYGTSPFAY (서열번호:8)을 포함하고; 그리고
상기 항체가 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 여기서:
상기 VL CDR1이 아미노산 서열 RASESVDNYGMSFMNW (서열번호:9)를 포함하고;
상기 VL CDR2가 아미노산 서열 AASNQGS (서열번호:10)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3이 아미노산 서열 QQSKEVPYT (서열번호:11)을 포함하는, 방법. - 제 12 항에 있어서, 상기 암이 항문암, 방광암, 유방암, 결장암, 자궁내막암, 간세포 암종, 신경교종, 신장암, 폐암, 메르켈 세포 암종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 직장암, 또는 육종인, 방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 자궁내막암이 고빈도-현미부수체 불안정성 (MSI-H) 자궁내막암, 불일치 복구 결함 (dMMR) 자궁내막암, 및 DNA 중합효소 ε (POLE) 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH 도메인이 서열번호:4에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 중쇄를 포함하고 상기 중쇄가 서열번호:2에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VL 도메인이 서열번호:5에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 경쇄를 포함하고 상기 경쇄가 서열번호:3에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH 도메인이 서열번호:4에서 제시된 아미노산 서열을 포함하고 상기 VL 도메인이 서열번호:5에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄가 서열번호:2에서 제시된 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄가 서열번호:3에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 인간화된 항체인, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-결합 단편이 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fsc 단편, Fv 단편, scFv, sc(Fv)2, 또는 디아바디인, 방법.
- 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 정맥내로 투여되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 3주마다 1회 375 mg의 용량으로 투여되는, 방법
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 4주마다 1회 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 4주마다 1회 750 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
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