KR20140104982A - 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편, 이를 인코딩하는 핵산, 이의 치료 조성물, 및 이의 세포-매개성 면역 반응을 상향조절하는 T-세포 기능을 증강시키기 위한 및 T 세포 역기능 장애, 예컨대 종양 면역력의 치료를 위한, 암 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

항-ＰＤ-Ｌ1 항체 및 그의 용도 {ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND USES THEREOF}
본 발명은 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편, 이를 인코딩 (encoding) 하는 핵산, 이의 치료 조성물, 및 이의 세포-매개성 면역 반응을 상향조절하는 T-세포 기능을 증강시키기 위한 및 T 세포 역기능 장애, 예컨대 종양 면역력의 치료를 위한, 암 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
림프구 발달 및 활성화
인간에 있어서 주요 2 종의 림프구는 T (가슴샘-유래) 및 B (골수 유래) 이다. 이들 세포는 림프구 발달 경로에 전념하는 태아 간 및 골수에서 조혈 줄기 세포로부터 유래된다. 이들 줄기 세포의 자손은 B 또는 T 림프구로 성숙되기 위한 다각적인 경로를 따른다. 인간 B-림프구 발달은 전적으로 골수 내에서 일어난다. 반면에, T 세포는 미성숙한 전구체가 골수에서 떠나 혈류를 타고 가슴샘으로 이동해, 여기서 이들이 성숙한 T 림프구로 증식 및 분화하여 발달한다.
가슴샘으로부터 또는 골수로부터 출현하는 성숙 림프구는 휴식 또는 "휴지" 상태이고, 즉 이들은 유사분열적으로 불활성이다. 혈류로 분산시, 이들 "순수 (naive)" 또는 "처녀 (virgin)" 림프구는 다양한 부차적 또는 말초 림프구 기관, 예컨대 비장, 림프절 또는 편도로 이동한다. 대부분의 처녀 림프구는 본질적으로 짧은 평균 수명을 갖고 골수 또는 가슴샘을 떠난 후 수일도 걸리지 않은채 죽게 된다. 그러나, 이러한 세포가 항원의 존재를 지시하는 신호를 수령하는 경우, 이들은 활성화되어 연속적인 세포 분열을 겪는다. 이후, 결과로서 얻은 자손 세포 일부는 휴지 상태로 되돌아가 기억 림프구 (자극 알레르기항원과 다음번의 조우에 대해 본질적으로 준비되어 있는 B 및 T 세포) 가 된다. 활성화된 처녀 림프구의 여타 자손으로는, 단지 며칠만 생존하지만 특이적인 방어 활동을 수행하는 효과기 세포가 있다.
림프구 활성화란, 분열되어 자손을 생성하도록 자극되고, 자손 중 일부는 효과기 세포가 되듯이, 휴지 림프구가 통과하는 순차적인 일련의 이벤트를 지칭한다. 전체적인 반응은 세포 증식의 유도 (세포 분화) 및 면역 기능의 발현 양자 모두를 포함한다. 림프구는 특이적인 리간드가 그의 표면 상 수용체에 결합되는 경우 활성화된다. 리간드는 T 세포 및 B 세포에 있어서 상이하나, 결과의 세포간 물리적 메카니즘은 유사하다.
일부 외래 항원 자체가, 특히 B 세포 상 표면 면역글로불린을 또는 T 세포 상 기타 당단백질을 가교하는 거대 중합체성 항원이 림프구 활성화를 유도할 수 있다. 그러나, 대부분의 항원은 중합체가 아니며, 대다수의 B-세포와의 직접적인 결합은 활성화를 도모하는데 실패한다. 보다 통상적인 이러한 항원은 이들이 인근의 활성화된 헬퍼 T-림프구와 공동-자극되는 경우에 B 세포를 활성화시킨다. 이러한 자극은 T-세포에 의해 분비된 림포카인으로부터 발생할 수 있으나, 특정 B 세포 표면 수용체와 상호작용해 2차 신호를 만드는 T 세포 표면 단백질과 B 세포의 직접적인 접촉에 의해 가장 효율적으로 전달된다.
T-세포
T 림프구는 면역글로불린을 발현시키지 않으나, 그 대신에 T-세포 수용체 (TCR) 로 불리우는 표면 단백질로써 외래 물질의 존재를 탐지한다. 이들 수용체는 직접적인 접촉으로써 또는 기타 면역 세포의 활성에 영향을 가함으로써 항원을 인지한다. 대식세포와 함께, T 세포는 세포-매개 면역력에 관여하는 주요 세포 유형이다.
B 세포와는 달리, T 세포는 특정 상황 하에서만 외래 물질을 탐지할 수 있다. 특히, T-림프구는 이것이 먼저 소형의 펩티드로 절단되어, 이후 제 2 숙주 세포 (항원-제시 세포; APC) 의 표면 상에 전시되는 경우에서만 외래 단백질을 인지할 것이다. 많은 유형의 숙주 세포는 일부 조건 하에서 항원을 제시할 수 있으나, 특정 유형은 보다 특이적으로 상기 목적을 위해 적합되고, 특히 대식세포 및 기타 B 세포를 비롯해 T 세포의 활성을 제어하는데 있어서 중요하다. 항원 제시는 제시 세포의 표면 상 주조직 적합 복합체 (MHC) 단백질로 불리우는 특이적 단백질에 따라 부분적으로 좌우된다. 따라서, 세포-매개 면역력을 자극하기 위해, 외래 펩티드는 MHC 펩티드와 조합되어 T-세포에 제시되어야 하며, 이러한 조합은 T-세포 수용체에 의해 인지되어야 한다.
두 가지 유의한 T-세포 서브세트가 존재한다: 세포독성 T 림프구 (Tc 세포 또는 CTLs) 및 헬퍼 T 세포 (TH) 세포 (이는 대략적으로 마커 CD8 및 CD4 의 세포 표면 발현을 기초로 동정될 수 있음). Tc 세포는 바이러스 방어에 중요하고, 이는 특정 세포 표면에 발현된 바이러스 펩티드를 인지함으로써 직접적으로 바이러스를 사멸시킬 수 있다. TH 세포는 증식, 성숙 및 기타 세포 유형의 면역 기능, 예를 들어 B 세포, 대식세포 및 세포독성 T 세포의 활성을 제어하기 위한 림포카인 분비를 촉진한다. 처녀 및 기억 T-림프구 양자 모두는 통상 휴지 상태인 채로 있고, 이러한 상태에서 이들은 유의한 헬퍼 또는 세포독성 활성을 나타내지 않는다. 활성화되는 경우, 이들 세포는 몇회의 유사세포분열을 겪어 딸 세포를 생성한다. 이들 딸 세포의 일부는 기억 세포로서 휴지 상태로 되돌아가나, 나머지는 세포독성 활성 또는 헬퍼를 활성적으로 발현하는 효과기 세포가 된다. 이들 딸 세포는 그들의 부모와 닮았다: CD4+ 세포는 오로지 CD4+ 자손을 생성할 수 있는 반면에, CD8+ 세포는 오로지 CD8+ 자손을 낳는다. 효과기 T-세포는 휴지 T-세포, 예컨대 CD25, CD28, CD29, CD40L, 트랜스페린 수용체 및 클래스 II MHC 단백질 상에 발현되지 않는 세포 표면 마커를 발현한다. 활성화 자극이 철회되는 경우, 세포독성 또는 헬퍼 활성은 효과기 세포가 죽거나 또는 휴지 상태로 되돌아감에 따라 점차적으로 수 일의 기간에 걸쳐 진정된다.
B-세포 활성화와 마찬가지로, T-림프구의 대부분의 항원에 대한 반응은 또한 2 종의 동시 자극을 요구한다. 그 첫번째는 항원으로, 이것이 항원-제시 세포 상 MHC 단백질에 의해 적절히 전시될 경우, T-세포 수용체에 의해 인지 및 결합될 수 있다. 이러한 항원-MHC 복합체는 신호를 세포 내부로 보내지만, 통상적으로 T-세포 활성화를 일으키기에는 불충분하다. 완전한 활성화는, 예컨대 헬퍼 T-세포와 함께 일어나고, 항원-제시 세포의 표면 상 발현된 공동자극제로 불리우는 기타 특이적 리간드와의 공동자극을 요구한다. 반면에, 세포독성 T 세포의 활성화는 일반적으로 활성화된 헬퍼 T 세포에 의해 분비된 사이토카인인 IL-2 를 요구한다.
PD-1 경로
중요 음성 공동-자극성 신호를 조절하는 T 세포 활성화는, 프로그램밍된 사멸-1 수용체 (programmed death-1 receptor; PD-1) (CD279), 이의 리간드 결합 파트너 PD-L1 (B7-H1, CD274) 및 PD-L2 (B7-DC, CD273) 에 의해 제공된다. PD-1 의 음성 조절 역할은 PD-1 녹 아웃 (knock outs) (Pdcdl -/-) 에 의해 밝혀졌는데, 이는 자가면역을 일으키기 쉽다. Nishimura et al, Immunity JJ.: 141-51 (1999); Nishimura et al, Science 291: 319-22 (2001). PD-1 은 CD28 및 CTLA-4 와 관련 있으나, 동종이합체를 허용하는 막 근부 시스테인이 결핍되어 있다. PD-1 의 세포질 도메인은 면역수용체 티로신-기재 저해 모티프 (ITIM, V/IxYxxL/V) 를 포함한다. PD-1 은 오로지 PD-L1 및 PD-L2 에 결합한다. Freeman et al, J. Exp. Med. 192: 1-9 (2000); Dong et al, Nature Med. 5: 1365-1369 (1999); Latchman et al, Nature Immunol 2: 261-268 (2001); Tseng et al, J. Exp. Med. 193: 839-846 (2001).
PD-1 은 T 세포, B 세포, 천연 살해 T 세포, 활성화 단핵구 및 수지상 세포 (DC) 상에서 발현될 수 있다. PD-1 은 활성화된, 인간 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포 및 골수 세포에 의해서 발현되나, 비자극된 상기 세포에 의해서는 아니다. 이는 보다 제한적인 CD28 및 CTLA-4 의 발현과는 반대 상황이다. Nishimura et al, Int. Immunol. 8: 773-80 (1996); Boettler et al, J. Virol. 80: 3532-40 (2006). (i) 엑손 2, (ii) 엑손 3, (iii) 엑손 2 및 3 또는 (iv) 엑손 2 내지 4 가 결핍된 전사물을 비롯해, 활성화된 인간 T 세포로부터 클론화되어진 PD-1 의 4 종 이상의 변이체가 존재한다. Nielsen et al, Cell. Immunol. 235: 109-16 (2005). PD-1△ex3 을 제외하고, 모든 변이체는 휴지 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC) 에서 전장 (full length) PD-1 과 유사한 수준에서 발현된다. 모든 변이체의 발현은 항-CD3 및 항-CD28 로 인간 T 세포를 활성화할 때 유의하게 유도된다. PD-1△ex3 변이체는 트랜스멤브레인 도메인이 결핍되어 있으며, 자가면역에서 중요한 역할을 하는 가용성 CTLA-4 과 닮았다. Ueda et al, Nature 423: 506-11 (2003). 이러한 변이체는 류마티스 관절염 환자의 윤활액 및 혈청에 풍부하다. Wan et al, J. Immunol. 177: 8844-50 (2006). 2 종의 PD-1 리간드는 그들의 발현 패턴에서 상이하다. PD-L1 은 마우스 T 및 B 세포, CD, 대식세포, 중간엽 줄기 세포 및 골수-유래 비만 세포 상에서 구성적으로 발현된다. Yamazaki et al, J. Immunol. 169: 5538-45 (2002). PD-L1 은 광범위한 범위의 비(非)조혈 세포 (예, 각막, 폐, 혈관 상피, 간 비실질 세포, 중간엽 줄기 세포, 이자섬, 태반 융합영양막, 케라티노사이트, 등) [Keir et al, Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704 (2008)] 상에서 발현되고, 활성화 후 여러 세포 유형 상에서 상향조절된다. 유형 I 및 유형 II 인터페론 IFN 모두는 PD-L1 을 상향조절한다. Eppihimer et al, Microcirculation 9: 133-45 (2002); Schreiner et al, J. Neuroimmunol 155: 172-82 (2004). 세포주에서의 PD-L1 발현은 MyD88, TRAF6 및 MEK 이 저해되는 경우에 감소된다. Liu et al, Blood HO: 296-304 (2007). JAK2 가 또한 PL-L1 유도에 연루되어 있다. Lee et al, FEBS Lett. 580: 755-62 (2006); Liu et al, Blood HO: 296-304 (2007). Loss or inhibition of phosphatase and tensin homolog (PTEN), a cellular phosphatase that modified phosphatidylinosital 3-kinase (PI3K) and Akt signaling, increased post-transcriptional PD-L1 expression in cancers. Parsa et al, Nat. Med. 13: 84-88 (2007). PD-L2 발현은 PD-L1 보다 더 제한적이다. PD-L2 는 DC, 대식세포 및 골수 유도된 비만 세포에서 유도적으로 발현된다. PD-L2 는 또한 휴지 복막 B1 세포의 대략 2/1 내지 2/3 에서 발현되나, 통상적인 B2 B 세포에서는 그렇지 않다. Zhong et al, Eur. J. Immunol. 37: 2405-10 (2007). PD-L2+ B1 세포는 포스파티딜콜린을 결합하고, 박테리아 항원에 대항하는 선천적 면역 반응에서 중요할 수 있다. IFN-γ 에 의한 PL-L2 의 유도는 부분적으로 NF -KB 에 의존한다. Liang et al, Eur. J. Immunol. 33_: 2706-16 (2003). PD-L2 는 또한 GM-CF, IL-4 및 IFN-γ 에 의해 단핵구 및 대식세포 상에서 유도될 수도 있다. Yamazaki et al., J. Immunol. 169: 5538-45 (2002); Loke et al, PNAS 100:5336-41 (2003). PD-1 시그널링은 전형적으로 세포 증식보다는 사이토카인 생성에 대해 더 큰 효과를 가지며, IFN-γ, TNF-α 및 IL-2 생성에 대해 유의한 효과를 가진다. PD-1 매개 저해 시그널링은 또한 TCR 시그널링의 강도에 좌우되며, 낮은 수준의 TCR 자극에서 더 큰 저해가 전달된다. 상기 감소는 CD28 을 통한 공동자극 [Freeman et al, J. Exp. Med. 192: 1027-34 (2000)] 또는 IL-2 의 존재 [Carter et al, Eur. J. Immunol. 32: 634-43 (2002)] 에 의해 극복될 수 있다.
PD-L1 및 PD-L2 를 거친 시그널링이 양방향적일 수 있다는 증거가 늘어나고 있다. 즉, TCR 또는 BCR 시그널링 개질에 더해, 시그널링은 또한 PD-L1 및 PD-L2 를 발현하는 세포로 다시 전달될 수도 있다. 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에게서 단리한 천연 인간 항-PD-L2 항체로의 수지상 세포의 치료가 MHC II 또는 B7 공동자극 분자를 상향조절하는 것으로 밝혀지지 않았지만, 이러한 세포는 다량의 염증유발 사이토카인, 특히 TNF-α 및 IL-6 을 생성하고 T 세포 증식을 자극하였다. Nguyen et al, J. Exp. Med. 196: 1393-98 (2002). 상기 항체로의 마우스 치료는 또한 (1) 이식된 bl6 흑색종에 대한 내성을 증강시키고, 빠르게 종양-특이적 CTL 을 유도하였다. Radhakrishnan et al, J. Immunol. 170: 1830-38 (2003); Radhakrishnan et al, Cancer Res. 64: 4965-72 (2004); Heckman et al, Eur. J. Immunol. 37: 1827-35 (2007); (2) 알레르기성 천식의 마우스 모델에서 기도 염증성 질환의 발달을 막았다. Radhakrishnan et al, J. Immunol. 173: 1360-65 (2004); Radhakrishnan et al, J. Allergy Clin. Immunol. UJy. 668-74 (2005).
수지상 세포 ("DC") 로의 역 시그널링의 추가적인 증거가 가용성 PD-1 과 함께 배양된 골수 유래 DC 의 연구에서 얻어진다 (Ig 불변 영역에 융합된 PD-1 EC 도메인 - "s-PD-1"). Kuipers et al, Eur. J. Immunol. 36: 2472-82 (2006). 상기 sPD-1 은 DC 활성화를 저해하고, IL-10 생성을 항-PD-1 의 투여를 통해 가역적인 방식으로 증대시켰다. 추가적으로, 몇몇의 연구들은 PD-L1 또는 PD-L2 에 대한 수용체가 PD-1 과 무관하다는 점을 나타낸다. B7.1 이 이미 PD-L1 에 대한 결합 파트너로서 동정되어진 바 있다. Butte et al, Immunity 27: 111-22 (2007). 화학적 가교 연구는, PD-L1 및 B7.1 이 그들의 IgV-유사 도메인을 통해 상호작용할 수 있음을 제시한다. B7.1 :PD-L1 상호작용은 T 세포로의 저해 시그널을 유도할 수 있다. CD4+ T 세포 상 B7.1 에 의한 PD-L1 의 결찰, 또는 CD4+ T 세포 상 PD-L1 에 의한 B7.1 의 결찰은 저해 시그널을 전달한다. CD28 및 CTLA-4 이 결핍된 T 세포는 증식 감소를 보이고 항-CD3 + B7.1 코팅 비즈에 의해 자극시 사이토카인을 생성한다. B7.1 에 대한 모든 수용체 (즉, CD28, CTLA-4 및 PD-L1) 가 결핍된 T 세포에서, 증식 및 사이토카인 생성은 더이상 항-CD3 + B7.1 코팅 비즈에 의해 저해되지 않았다. 이는 B7.1 이 CD28 및 CTLA-4 의 부재 하 T- 세포 상 PD-L1 을 통해 특이적으로 작용한다는 점을 시사한다. 마찬가지로, PD-1 결핍 T 세포는 항-CD3 + PD-L1 코팅 비즈의 존재 하 자극시 감소된 증식 및 사이토카인 생성을 보였는데, 이는 T 세포 상 B7.1 에 대한 PD-L1 결찰의 저해 효과를 나타낸다. PD-L1 에 대한 모든 공지된 수용체가 결핍된 (즉, PD-1 및 B7.1 부재의) T 세포에서, T 세포 증식은 더이상 항-CD3 + PD-L1 코팅 비즈에 의해 방해받지 않는다. 따라서, PD-L1 은 B7.1 또는 PD-1 을 통해 T 세포에 대해 저해 작용을 발휘할 수 있다.
B7.1 와 PD-L1 사이의 직접적 상호작용은 현재 공동자극에 대한 파악이 불완전하다는 점을 시사하므로, T 세포 상에서 이들 분자 발현에 대한 유의성에 중점을 둔다. PD-L1 -/- T 세포의 연구는, T 세포 상 PD-L1 이 T 세포 사이토카인 생성을 하향조절할 수 있다는 점을 나타낸다. Latchman et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 10691-96 (2004). PD-L1 과 B7.1 양자 모두는 T 세포, B 세포, DC 및 대식 세포 상에서 발현되기 때문에, 이들 세포 유형들에 대한 B7.1 과 PD-L1 사이의 지향적 상호작용에서 잠재성이 존재한다. 추가적으로, 비(非)조혈 세포 상 PD-L1 은 B7.1 뿐 아니라 T 세포 상 PD-1 과 상호작용할 수 있어, PD-L1 이 그들의 조절에 관여하는지 여부에 대해 의문을 제기한다. B7.1 : PD-L1 상호 작용의 저해 작용에 대한 한 가지 가능한 설명은, T 세포 PD-L1 이 CD28 과의 상호작용에서 APC B7.1 을 분리해낼 수 있거나 끌어모을 수 있다.
그 결과로서, PD-L1 이 PD-1, B7.1 또는 이둘 모두와 상호작용하는 것을 저지하는 것을 비롯한, PD-L1 을 통하는 시그널링의 길항작용이, 즉 PD-L1 이 T 세포 및 기타 항원 제시 세포에 음성 공동-자극성 시그널을 보내는 것을 방해하는 것이, 감염에 대해 응답성인 면역력 (예, 급성 및 만성) 및 종양 면역력을 증진시키기 쉽다. 게다가, 본 발명의 항-PD-L1 항체는, 기타 성분의 PD-1 : PD-L1 시그널링의 안타고니스트와, 예를 들어 안타고니스트 항-PD-1 및 항-PD-L2 항체와 조합될 수 있다.
특히, PD-L1 시그널링의 저해는 암 치료용 T 세포 면역력 (예, 종양 면역력) 및 급성 및 만성 (예, 지속적) 감염을 비롯한 감염 치료를 위한 T 세포 면역력의 증강 수단으로서 제시된 바 있다
PD-L1 : PD-1 상호작용을 차단하는 저해제가 WO2001014557, WO2002086083, WO2007005874, WO2010036959, WO2010077634 및 WO2011066389 에 공지되어 있다. 그러나, 상기 경로에서 표적에 대한 최적의 치료제가 아직은 시판되어 있지 않으므로, 충족되지 않은 의학적 요구가 상당히 존재한다.
본 발명의 기술
본 발명의 목적은 항-PD-L1 항체, 이러한 항체를 인코딩하는 핵산 및 이를 포함하는 조성물, 및 세포-매개 면역 반응을 상향조절하는 T-세포 기능의 증강을 위한 이의 용도 및 T 세포 역기능 장애, 예컨대 종양 면역력의 치료를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다. 놀랍게도, 항체 의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC) 활성을 갖는 본 발명에 따른 항-PD-L1 항체가, 어떠한 유의한 독성을 보이지 않으면서 그의 분해를 유도함으로써 PD-L1 보유 종양 세포에 직접적으로 작용한다는 점이 밝혀졌다. 더욱이, 상기 항체는 인간 PD-L1 과 인간 PD-1 사이의 상호작용을 차단할뿐만 아니라, 각각의 마우스 단백질과 사이노몰거스 원숭이 단백질 사이의 상호작용도 차단한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 단리된 중쇄 가변 영역 폴리펩티드를 제공하는데, 이때:
(a) HVR-H1 서열은 X1YX2MX3 (SEQ ID NO:1) 이고;
(b) HVR-H2 서열은 SIYPSGGX4TFYADX5VKG (SEQ ID NO:2) 이고;
(c) HVR-H3 서열은 IKLGTVTTVX6Y (SEQ ID NO:3) 이며;
추가로, 이때: X1 는 K, R, T, Q, G, A, W, M, I 또는 S 이고; X2 는 V, R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 H, T, N, Q, A, V, Y, W, F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 이다.
바람직한 구현예에서, X1 는 M, I 또는 S 이고; X2 는 R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 이다.
더욱 바람직한 구현예에서, X1 는 M, I 또는 S 이고; X2 는 L, M 또는 I 이고; X3 는 F 또는 M 이고; X4 는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 D 이다.
보다 더욱 바람직한 구현예에서, X1 는 S 이고; X2 는 I 이고; X3 는 M 이고; X4 는 I 이고; X5 는 T 이고; X6 는 D 이다.
또 다른 측면에서, 폴리펩티드는 식: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4) 에 따라, HVR 사이에 병치된 가변 영역 중쇄 골격부 (framework) 서열을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 골격부 서열은 인간 공통 골격부 서열 또는 인간 생식계열 골격부 서열로부터 유래된다.
또한 추가 측면에서, 골격부 서열 중 하나 이상은 하기이다:
HC-FR1 은 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO:4) 이고;
HC-FR2 는 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO:5) 이고;
HC-FR3 는 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6) 이고;
HC-FR4 는 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) 임.
또한 추가 측면에서, 중쇄 폴리펩티드는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 를 포함하는 가변 영역 경쇄와 추가 조합되고, 이때:
(a) HVR-L1 서열은 TGTX7X8DVGX9YNYVS (SEQ ID NO:8) 이고;
(b) HVR-L2 서열은 X10VX11X12RPS (SEQ ID NO:9) 이고;
(c) HVR-L3 서열은 SSX13TX14X15X16X17RV (SEQ ID NO:10) 이고;
추가로, 이때: X7 는 N 또는 S 이고; X8 는 T, R 또는 S 이고; X9 은 A 또는 G 이고; X10 은 E 또는 D 이고; X11 은 I, N 또는 S 이고; X12 는 D, H 또는 N 이고; X13 은 F 또는 Y 이고; X14 는 N 또는 S 이고; X15 는 R, T 또는 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 는 I 또는 T 이다.
바람직한 구현예에서, X7 는 N 또는 S 이고; X8 는 T, R 또는 S 이고; X9 는 A 또는 G 이고; X10 는 E 또는 D 이고; X11 는 N 또는 S 이고; X12 는 N 이고; X13 는 F 또는 Y 이고; X14 는 S 이고; X15 는 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 는 T 이다.
보다 더욱 바람직한 구현예에서, X7 는 S 이고; X8 는 S 이고; X9 는 G 이고; X10 는 D 이고; X11 는 S 이고; X12 는 N 이고; X13 는 Y 이고; X14 는 S 이고; X15 는 S 이고; X16 는 S 이고; X17 는 T 이다.
보다 추가 측면에서, 경쇄는 식: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4) 에 따라 HVR 사이에서 병치된 가변 영역 경쇄 골격부 서열을 추가로 포함한다.
또한 추가 측면에서, 경쇄 골격부 서열은 인간 공통 골격부 서열 또는 인간 생식계열 골격부 서열로부터 유래된다.
또한 추가 측면에서, 경쇄 골격부 서열은 람다 경쇄 서열이다.
또한 추가 측면에서, 골격부 서열 중 하나 이상은 하기이다:
LC-FR1 은 QSALTQPASVSGSPGQSITISC (SEQ ID NO:11) 이고;
LC-FR2 은 WYQQHPGKAPKLMIY (SEQ ID NO:12) 이고;
LC-FR3 은 GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC (SEQ ID NO:13) 이고;
LC-FR4 는 FGTGTKVTVL (SEQ ID NO:14) 이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 절편을 제공하는데, 이때:
(a) 상기 중쇄는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 을 포함하고, 이때 추가로: (i) HVR-H1 서열은 X1YX2MX3 (SEQ ID NO:1) 이고; (ii) HVR-H2 서열은 SIYPSGGX4TFYADX5VKG (SEQ ID NO:2) 이고; (iii) HVR-H3 서열은 IKLGTVTTVX6Y (SEQ ID NO:3) 이고;
(b) 상기 경쇄는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 을 포함하고, 이때 추가로: (iv) HVR-L1 서열은 TGTX7X8DVGX9YNYVS (SEQ ID NO:8) 이고; (v) HVR-L2 서열은 X10VX11X12RPS (SEQ ID NO:9) 이고; (vi) HVR-L3 서열은 SSX13TX14X15X16X17RV (SEQ ID NO:10) 이고; 이때: X1 는 K, R, T, Q, G, A, W, M, I 또는 S 이고; X2 는 V, R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 H, T, N, Q, A, V, Y, W, F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 이고; X7 는 N 또는 S 이고; X8 는 T, R 또는 S 이고; X9 는 A 또는 G 이고; X10 는 E 또는 D 이고; X11 는 I, N 또는 S 이고; X12 는 D, H 또는 N 이고; X13 은 F 또는 Y 이고; X14 는 N 또는 S 이고; X15 는 R, T 또는 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 는 I 또는 T 이다.
바람직한 구현예에서, X1 는 M, I 또는 S 이고; X2 는 R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 이고; X7 는 N 또는 S 이고; X8 는 T, R 또는 S 이고; X9 는 A 또는 G 이고; X10 는 E 또는 D 이고; X11 는 N 또는 S 이고; X12 는 N 이고; X13 는 F 또는 Y 이고; X14 는 S 이고; X15 는 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 는 T 이다.
더욱 바람직한 구현예에서, X1 는 M, I 또는 S 이고; X2 는 L, M 또는 I 이고; X3 는 F 또는 M 이고; X4 는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 D 이고; X7 는 N 또는 S 이고; X8 는 T, R 또는 S 이고; X9 는 A 또는 G 이고; X10 는 E 또는 D 이고; X11 는 N 또는 S 이고; X12 는 N 이고; X13 는 F 또는 Y 이고; X14 는 S 이고; X15 는 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 는 T 이다.
보다 더욱 바람직한 구현예에서, X1 는 S 이고; X2 는 I 이고; X3 는 M 이고; X4 는 I 이고; X5 는 T 이고; X6 는 D 이고; X7 는 S 이고; X8 는 S 이고; X9 는 G 이고; X10 는 D 이고; X11 는 S 이고; X12 는 N 이고; X13 는 Y 이고; X14 는 S 이고; X15 는 S 이고; X16 는 S 이고; X17 는 T 이다.
추가 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR- H3)-(HC-FR4) 와 같이 HVR 사이에서 병치된 하나 이상의 골격부 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR- L3)-(LC-FR4) 와 같이 HVR 사이에서 병치된 하나 이상의 골격부 서열을 포함한다.
또한 추가 측면에서, 골격부 서열은 인간 공통 골격부 서열 또는 인간 생식계열 서열로부터 유래된다.
또한 추가 측면에서, 중쇄 골격부 서열 중 하나 이상은 하기이다:
HC-FR1 은 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO:4) 이고;
HC-FR2 은 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO:5) 이고;
HC-FR3 은 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6) 이고;
HC-FR4 은 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) 이다.
또한 추가 측면에서, 경쇄 골격부 서열은 람다 경쇄 서열이다.
또한 추가 측면에서, 경쇄 골격부 서열 중 하나 이상은 하기이다:
LC-FR1 은 QSALTQPASVSGSPGQSITISC (SEQ ID NO:11) 이고;
LC-FR2 은 WYQQHPGKAPKLMIY (SEQ ID NO:12) 이고;
LC-FR3 은 GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC; (SEQ ID NO:13) 이고;
LC-FR4 은 FGTGTKVTVL (SEQ ID NO:14) 이다.
또한 추가 측면에서, 중쇄 가변 영역 폴리펩티드, 항체 또는 항체 절편은 하나 이상의 CH1 도메인을 추가로 포함한다.
보다 구체적인 측면에서, 중쇄 가변 영역 폴리펩티드, 항체 또는 항체 절편은 CH1, CH2 및 CH3 도메인을 추가로 포함한다.
또한 추가 측면에서, 가변 영역 경쇄, 항체 또는 항체 절편은 CL 도메인을 추가로 포함한다.
또한 추가 측면에서, 항체는 CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인을 추가로 포함한다.
또한 추가 구체적인 측면에서, 항체는 인간 또는 쥣과동물 불변 영역을 추가로 포함한다.
또한 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 추가 특정 측면에서, 인간 또는 쥣과동물 불변 영역은 IgG1 이다.
또한 또 다른 구현예에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항-PD-L1 항체를 제공하는데, 이때:
(a) 상기 중쇄는 SYIMM (SEQ ID NO:15), SIYPSGGITFYADTVKG (SEQ ID NO:16) 및 IKLGTVTTVDY (SEQ ID NO:17) 과 각각 80% 이상의 전체 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 을 포함하고, 및
(b) 상기 경쇄는 TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:18), DVSNRPS (SEQ ID NO:19) 및 SSYTSSSTRV (SEQ ID NO:20) 각각과 80% 이상의 전체 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 을 포함한다.
특정 측면에서, 서열 동일성은 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이다.
또한 또 다른 구현예에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항-PD-L1 항체를 제공하는데, 이때:
(a) 상기 중쇄는 MYMMM (SEQ ID NO:21), SIYPSGGITFYADSVKG (SEQ ID NO:22) 및 IKLGTVTTVDY (SEQ ID NO:17) 과 각각 80% 이상의 전체 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 을 포함하고, 및
(b) 상기 경쇄는 TGTSSDVGAYNYVS (SEQ ID NO:23), DVSNRPS (SEQ ID NO:19) 및 SSYTSSSTRV (SEQ ID NO:20) 과 각각 80% 이상의 전체 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 을 포함한다.
특정 측면에서, 서열 동일성은 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이다.
또한 추가 측면에서, 본 발명에 따른 항체 또는 항체 절편에서, HVR-H1 (SEQ ID NO:15), HVR-H2 (SEQ ID NO:16) 및 HVR-H3 (SEQ ID NO:17) 의 서열과 비교시, 적어도 하기와 같이 밑줄에 의해 하이라이트된 아미노산이 변경되지 않은 채 그대로이고:
(a) HVR-H1 에서, SYIMM (SEQ ID NO:15),
(b) HVR-H2 에서, SIYPSGGITFYADTVKG (SEQ ID NO:16),
(c) HVR-H3 에서, IKLGTVTTVDY (SEQ ID NO:17);
추가로 이때, HVR-L1 (SEQ ID NO:18), HVR-L2 (SEQ ID NO:19) 및 HVR-L3 (SEQ ID NO:20) 의 서열과 비교시, 적어도 하기와 같이 밑줄에 의해 하이라이트된 아미노산이 변경되지 않은 채 그대로이다:
(a) HVR-L1 TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:18)
(b) HVR-L2 DVSNRPS (SEQ ID NO:19)
(c) HVR-L3 SSYTSSSTRV (SEQ ID NO:20).
또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4) 와 같이 HVR 사이에서 병치된 하나 이상의 골격부 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4) 와 같이 HVR 사이에서 병치된 하나 이상의 골격부 서열을 포함한다.
또한 또 다른 측면에서, 골격부 서열은 인간 생식계열 서열로부터 유래된다.
또한 추가 측면에서, 중쇄 골격부 서열 중 하나 이상은 하기이다:
HC-FR1 은 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO:4) 이고;
HC-FR2 은 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO:5) 이고;
HC-FR3 은 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6) 이고;
HC-FR4 은 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) 이다.
또한 추가 측면에서, 경쇄 골격부 서열은 람다 경쇄 서열로부터 유래된다.
또한 추가 측면에서, 경쇄 골격부 서열 중 하나 이상이 하기이다:
LC-FR1 은 QSALTQPASVSGSPGQSITISC (SEQ ID NO:11) 이고;
LC-FR2 은 WYQQHPGKAPKLMIY (SEQ ID NO:12) 이고;
LC-FR3 은 GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC (SEQ ID NO:13) 이고;
LC-FR4 은 FGTGTKVTVL (SEQ ID NO:14) 이다.
보다 추가의 특정 측면에서, 항체는 인간 또는 쥣과동물 불변 영역을 추가로 포함한다.
또한 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체를 제공하는데, 이때:
(a) 상기 중쇄 서열은 중쇄 서열: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:24) 과 85% 이상의 서열 동일성을 갖고, 및
(b) 상기 경쇄 서열은 경쇄 서열: QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO:25) 과 85% 이상의 서열 동일성을 갖는다.
특정 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체를 제공하는데, 이때:
(a) 상기 중쇄 서열은 중쇄 서열: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYMMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:26) 과 85% 이상의 서열 동일성을 갖고, 및
(b) 상기 경쇄 서열은 경쇄 서열: QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGAYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO:27) 과 85% 이상의 서열 동일성을 가진다.
특정 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이다.
또 다른 구현예에서, 항체는 인간, 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이 PD-L1 에 결합한다. 특정 측면에서, 항체는 인간, 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이 PD-L1 과 각 인간, 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이 PD-1 수용체 사이의 상호작용을 차단할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항체는 인간 PD-L1 에 5x10-9 M 이하의 KD 로, 바람직하게 2x10-9 M 이하의 KD 로, 보다 더욱 바람직하게 1x10-9 M 이하의 KD 로 결합한다.
또한 또 다른 구현예에서, 본 발명은 인간 PD-L1 (SEQ ID NO:28) 의 잔기 Y56 및 D61 를 포함하는 기능적 에피토프에 결합하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편을 나타낸다.
특정 측면에서, 기능적 에피토프는 추가로 인간 PD-L1 (SEQ ID NO:28) 의 E58, E60, Q66, R113 및 M115 를 추가로 포함한다.
보다 특정 측면에서, 항체는 인간 PD-L1 (SEQ ID NO:28) 의 잔기 54-66 및 112-122 를 포함하는 입체형태적 (conformational) 에피토프에 결합된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항체와 PD-L1 으로의 결합에 대해 교차-경쟁하는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 절편에 관한 것이다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된 임의의 상술된 항-PD-L1 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기술된 바와 같은 폴리펩티드, 또는 항-PD-L1 항체의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 서열, 또는 그의 항원 결합 절편을 인코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 서열을 인코딩하는 단리된 핵산을 제공하는데, 이때:
(a) 상기 중쇄는 SYIMM (SEQ ID NO:15), SIYPSGGITFYADTVKG (SEQ ID NO:16) 및 IKLGTVTTVDY (SEQ ID NO:17) 과 각각 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하거나, 또는
(b) 상기 경쇄는 TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:18), DVSNRPS (SEQ ID NO:19) 및 SSYTSSSTRV (SEQ ID NO:20) 과 각각 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 포함한다.
특정 측면에서, 서열 동일성은 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이다.
추가 측면에서, 핵산은 중쇄에 대해서는 SEQ ID NO:30 이고, 경쇄에 대해서는 SEQ ID NO:31 이다.
또 다른 측면에서, 핵산은 이전에 기술된 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산의 발현에 적합한 벡터를 추가로 포함한다.
보다 추가의 특정 측면에서, 벡터는 핵산의 발현에 적합한 숙주 세포를 추가로 포함한다.
보다 추가의 특정 측면에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다.
보다 추가의 특정 측면에서, 진핵 세포는 포유동물 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소 (CHO) 이다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 앞서 기술된 임의의 항-PD-L1 항체 또는 항원-결합 절편을 인코딩하는 핵산을 발현하기에 적합한 형태로 포함하는 숙주 세포를 상기 항체 또는 절편을 생성하기에 적합한 조건 하에서 배양하고, 상기 항체 또는 절편을 회수하는 것을 포함하는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편의 제조 방법을 제공한다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에서 개시된 조성물 및 T 세포 역기능 장애 치료 사용법을 지시하는 패키지 삽입물을 동봉하는 용기를 포함하는 부품 키트 (kit of parts) 를 제공한다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 추가 치료제 또는 백신, 예컨대 화학요법제와 조합된 임의의 상기 기술된 항-PD-L1 조성물을 포함하는 부품 키트를 제공한다.
한 측면에서, 하나 이상의 화학요법제는 겜시타빈, 시클로포스파미드, 플루오로우라실 또는 옥살리플라틴이다.
또 다른 측면에서, 백신은 스티뮤박스 (Stimuvax) 이다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 유효량의 임의의 상술된 항-PD-L1 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 T-세포 기능의 증강 방법을 제공한다.
한 측면에서, 항-PD-L1 항체 또는 조성물은 역기능적 T 세포를 비(非)역기능적으로 만든다.
또 다른 측면에서, 항체 또는 조성물은 지속적인 감염, 예컨대 바이러스 감염, 예를 들어 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 헤르페스 바이러스, Eppstein-Barr 바이러스 또는 인간 유두종 바이러스의 감염 증상을 치료 또는 예방한다.
보다 추가 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 임의의 상술된 항-PD-L1 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 T-세포 역기능 장애의 치료 방법을 제공한다.
한 특정 측면에서, T-세포 역기능 장애는 종양 면역력이다.
또한 추가 측면에서, 상기 방법은 백신으로의 치료를 추가로 포함한다.
또한 추가 측면에서, PD-L1 항체 또는 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 전통적인 요법을 추가로 포함하는 치료 섭생과 조합된다: 수술, 방사선 치료, 화학요법, 표적 치료, 면역치료, 호르몬 치료, 혈관신생 저해 및 완화 치료.
보다 추가의 특정 측면에서, 종양 면역력은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로부터 야기된다: 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 흑색종, 방광암, 신장암, 간암, 침샘암, 위장암, 신경아교종, 갑상샘암, 가슴샘암, 상피암, 두경부 암, 위암 및 췌장암.
본 발명의 또 다른 측면은 암 치료에서 본원에 개시된 항-PD-L1 항체 또는 조성물의 항체 의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC) 의 용도와 관련 있다.
따라서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에 항체 의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC) 을 유도하는 유효량의 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법과 관련 있다.
바람직한 구현예에서, 항-PD-L1 항체의 불변 영역은 IgG1 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 암은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 흑색종, 방광암, 신장암, 간암, 침샘암, 위장암, 신경아교종, 갑상샘암, 가슴샘암, 상피암, 두경부 암, 위암 및 췌장 암.
상술된 T-세포 기능 증강 방법, T-세포 역기능 장애의 치료 방법 또는 암 치료 방법과 동등하게, 본 발명은 마찬가지로 T-세포 기능 증강, T-세포 역기능 장애의 치료 또는 암 치료용 의약 제조를 위해 상기 및 이하에 기재된 바와 같은 항-PD-L1 항체 또는 조성물의 용도;
또는 T-세포 기능 증강, T-세포 역기능 장애의 치료 또는 암 치료에서 사용되는 항-PD-L1 항체 또는 조성물에 관한 것이다.
또한 추가 구현예에서, 본 발명은 유전자 조작적 항체 또는 유전자 조작적 항체 절편에 관한 것으로서, 이는 직접 또는 링커 분자를 통해 사이토카인 (예, L-2, IL-12, TNFα, IFNα, IFNβ) 또는 성장 인자 등의 치료제와 융합되고; 상기 유전자 조작적 항체 또는 유전자 조작적 항체 절편은 또한 종양 요법 및 면역계 관련 질환에서 이용될 수도 있다. 항체 융합 단백질, 특히 면역사이토카인은 당업계에 익히 공지되어 있다. 융합 파트너는 항체 또는 항체 절편의 N-말단에, 바람직하게 그의 C-말단에 결합될 수 있다.
정의
면역 역기능의 맥락에서 "역기능"이란, 항원 자극에 대해 면역이 감소된 반응 상태를 지칭한다. 상기 용어는 항원 인지가 일어날 수 있으나 뒤이은 면역 반응은 감염 또는 종양 성장을 제어하는데 비효과적인 탈진 및/또는 무력증 모두의 공통적인 요소를 포함한다.
"T-세포 기능의 증강"이란, T-세포를 유도, 유발 또는 자극시켜, 지속적 또는 증폭된 생물학적 기능을 갖게 하거나, 또는 고갈되거나 또는 불활성인 T-세포를 재생 또는 재개시키는 것을 의미한다. T-세포 기능의 증강의 예에는 하기가 포함된다: 개입 이전 수준과 비교시 CD8+ T- 세포로부터의 γ-인터페론의 증대된 분비, 증대된 증식, 증대된 항원 반응성 (예, 바이러스 또는 병원체 청소). 하나의 구현예에서, 증강 수준은 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200% 이다. 상기 증강 측정 방식은 당업자에게 공지되어 있다.
"T 세포 역기능 장애"는 항원성 자극에 대한 감소된 반응을 특징으로 하는 T-세포의 장애 또는 병태이다. 특정 구현예에서, T-세포 역기능 장애는 부적절하게 증가된 PD-1 을 통한 시그널링과 특이적으로 연계된 장애이다. 또 다른 구현예에서, T -세포 역기능 장애는 T-세포가 무반응적이거나 또는 사이토카인을 분비시키고, 증식시키거나 또는 세포분해 활성을 실행하는 능력이 감소된 것이다. 특정 측면에서, 감소된 반응성은 면역원을 발현하는 종양 또는 병원체의 비효과적인 제어를 야기한다. T-세포 역기능을 특징으로 하는 T 세포 역기능 장애의 예에는 미해결 급성 감염, 만성 감염 및 종양 면역력이 있다.
"종양 면역력"이란, 종양이 면역 인지 및 청소를 모면하게 되는 프로세스를 지칭한다. 따라서, 치료 개념으로서, 그러한 모면을 감쇠시켜, 종양이 면역계에 의해 인지 및 공격되어질 때 종양 면역력은 "치료된다". 종양 인지의 예에는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 청소가 포함된다.
본원에서 이용된 바 용어 "백신"은 숙주 내로 접종시 특정 병원체로부터 보호 면역력을 유도하는 임의의 비병원성 면역원을 포함한다. 백신은 다채로운 형태를 취할 수 있다. 백신은 병원체와 중요한 항원을 공유하나, 그들 자체는 병원성이지 않은 (예, 우두) 온전한 유기체일 수 있다. 백신은 또한 사멸된 (예, Salk 폴리오 백신) 또는 약독화된 (질병을 야기하는 능력 상실 - 예, Sabin 폴리오 백신) 것으로부터 제조될 수 있다. 백신은 또한 병원성 유기체로부터 단리된 정제된 거대분자로부터 제조될 수도 있다. 예를 들어, 불활성 형태의 가용성 박테리아 독소를 함유하는 변성독소 백신 (예, 파상풍 및 디프테리아; 항-독소 항체 생성을 도모하나, 온전한 박테리아에 대한 면역력은 없음) 이 있다. 서브유닛 백신 (예, 간염 B) 은 오로지 관심 병원체로부터 단리된 단일의 면역원성 단백질만을 포함한다. 합텐 컨쥬게이트 백신은 파상풍 변성독소와 같이 면역원성 담체에 관심 병원체로부터 단리된 특정 탄수화물 또는 폴리펩티드 에피토프를 부착한다. 이러한 전략은 본질적으로 항체 생성을 유도하는 합텐으로서 에피토프를 이용하고, 이후 천연 병원체 내 동일 에피토프를 인지하는 것이다. 그러나, 최고조로 효과적이게, 이러한 백신들은 B- 및 T- 세포 세포 에피토프 양자 모두를 혼입해야해야 하며, 상기 T-세포 에피토프는 이들이 숙주 개체의 면역계에 의해 인지, 제시 및 반응될 수 있는 것을 확보하도록 선택되어져야 한다. DNA 백신은 근육 내 주사되는 병원성 단백질을 인코딩하는 DNA 를 흡수 및 발현하는 숙주 세포의 능력을 이용한다. 면역원에 대한 숙주 반응은 아쥬번트 (adjuvant) 와의 혼합물로서 투여시 증강될 수 있다. 면역 아쥬번트는 하기의 방식들 중 하나 이상에서 기능한다: (1) 연장된 면역원의 보유, (2) 늘어난 효과적인 크기의 면역원 (및 그에 따라 포식작용 촉진 및 대식세포로의 제시), (3) 대식세포 또는 기타 면역 세포의 주입 부위로의 유입 자극, 또는 (4) 국소 사이토카인 생성 및 기타 면역원성 활성 촉진. 예의 아쥬번트에는 하기가 포함된다: 완전 프로인트 아쥬번트 (CFA), 알루미늄 염, 및 뮤라밀 디- 또는 트리-펩티드 등의 미코박테리아 유래 단백질.
용어 "항체" 에는 단일클론 항체 (면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함), 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중특이적 항체 {예, 이중특이적 항체, 디아바디 및 단쇄 분자뿐 아니라 항체 절편 (예, Fab, F(ab')2, 및 Fv) 이 포함된다. 용어 "면역글로불린" (Ig) 는 본원의 "항체"와 상호교환적으로 사용된다. 기본 4-쇄 항체 단위는 2 개의 동일한 경쇄 (L) 및 2 개의 동일한 중쇄 (H) 로 구성된 헤테로테트라머 당단백질이다. IgM 항체는 J 쇄로 불리우는 추가의 폴리펩티드와 함께 5 개의 기본 헤테로테트라머 단위로 이루어지고, 10 개의 항원 결합 부위를 포함하는 반면, IgA 항체는 J 쇄와 조합된 다가 집합체를 형성하도록 중합할 수 있는 기본 4-쇄 단위 2-5 개를 포함한다. IgG 의 경우, 4-쇄 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각 L 쇄는 H 쇄와 하나의 디술파이드 공유 결합에 의해 결합되는 반면, 2 개의 H 쇄는 H 쇄 이소타입에 따라 하나 이상의 디술파이드 결합에 의해 서로 결합된다. 각 H 및 L 쇄는 또한 규칙적으로 간격을 둔 쇄간 디술파이드 브릿지를 갖는다. 각 H 쇄는 α 및 γ 쇄 각각에 있어서 N-말단에 가변 도메인 (VH) 다음 3 개의 불변 도메인 (CH) 을 갖고, μ 및 ε 이소타입에 있어서는 4 개의 CH 도메인을 갖는다. 각 L 쇄는 N-말단에, 가변 도메인 (VL) 다음 불변 도메인을 그의 다른쪽 말단에 갖는다. VL 은 VH 와 정렬되고, CL 은 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1) 과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기가 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인간 접점을 형성하는 것으로 여겨진다. VH 및 VL 의 한 쌍은 함께 단일의 항원-결합 부위를 형성한다. 상이한 항체 부류의 구조 및 특성에 대해서는 예를 들어 하기를 참고한다: Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6. 임의의 척추동물 종으로부터의 L 쇄가 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 바탕으로 해 카파 및 람다로 불리우는 분명히 구별되는 2 종 중 1 종에 부여될 수 있다. 중쇄의 불변 도메인 (CH) 의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 부류 또는 이소타입으로 배정될 수 있다. 5 부류의 면역글로불린이 존재한다: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ 으로 명기된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 부류는 추가로 CH 서열 및 기능에서 상대적으로 근소한 차이를 기준으로 하위부류로 세분되고, 예를 들어 인간은 하기 하위부류를 발현한다: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgK1.
"단리된" 항체는 이의 제조 환경의 성분으로부터 (예, 천연 또는 재조합), 동정, 분리 및/또는 회수된 바 있는 것이다. 바람직하게, 단리된 폴리펩티드는 그의 제조 환경으로부터 모든 기타 성분들과의 연계는 없다. 재조합 트랜스펙션된 세포로부터의 것과 같이 그의 제조 환경의 오염 성분은 전형적으로 항체에 대한 연구, 진단 또는 치료적 용도를 방해하는 물질로, 이는 효소, 호르몬 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는: (1) 예를 들어 Lowry 방법에 의해 측정된 바 95 중량% 초과의 항체로, 일부 구현예에서는 99 중량% 초과로; (2) 회전 컵 서열분석기의 이용에 의한 N-말단 또는 내부의 아미노산 서열의 15 개 이상의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 바람직하게 은 염색을 이용해 비환원 또는 환원 조건 하 SDS-PAGE 로써 균질하게 정제될 것이다. 단리된 항체에는 항체의 천연 환경의 하나 이상의 성분이 존재하지 않기 때문에 재조합 세포 내 제자리 항체가 포함된다. 그러나, 통상적으로는, 단리된 폴리펩티드 또는 항체는 하나 이상의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은, 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 "VH" 및 "VL" 로 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 (동일 부류의 기타 항체와 비교시) 항체의 가장 가변적인 부분이며, 항원 결합 부위를 포함한다.
용어 "가변"은, 가변 도메인의 특정 분절이 광범위하게 항체의 서열에 대해다르다는 점을 지칭한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하며, 이의 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 규정한다. 그러나, 가변성은 가변 도메인의 전 범위에 걸쳐 균일하게 분포되는 것은 아니다. 그 대신에, 이는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 과가변 영역 (HVR) 으로 불리우는 3 분절에 집중된다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부위를 골격부 영역 (FR) 으로 불리운다. 천연 경쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인은 4 개의 FR 영역을 포함하며, 이는 대개 3 개의 HVR 에 의해 연결되어 루프 연결을 형성하고, 일부의 경우에서는 베타-시트 구조의 일부를 형성하는 베타-시트 입체구조를 채택한다. 각 쇄에서 HVR 은 근접 위치에서 서로 다른 쇄로부터의 HVR 과 함께 FR 영역에 의해 지탱되고, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다 (Kabat et al, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991) 참조). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여하는 것이 아니라 항체-의존적 세포 독성에서의 항체의 참여와 같이 다양한 효과기 기능을 나타낸다.
본원에서 이용된 바 용어 "단일클론 항체"란, 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 의미하는데, 즉 상기 집단을 포함하는 개별적인 항체가 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생적 돌연변이 및/또는 번역후 개질 (예, 이성질체화, 아미드화) 을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 고도로 특이적이어서, 단일 항원 부위에 대해 유도된다. 더욱이, 상이한 결정기 (에피토프) 에 대해 유도된 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 제제와 반대로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일한 결정기에 대해 유도된다. 이의 특이성에 추가로, 단일클론 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않게 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 수식어 "단일클론"이란, 실질적으로 균일한 집단의 항체로부터 수득된 것인 항체의 특징을 지시하고, 이는 임의의 특정 방법에 의한 항체의 요구되는 제조로서 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단일클론 항체는 예를 들어 하이브리도마 방법 (예, Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al, in: Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y., 1981)), 재조합 DNA 방법 (예, U.S. Patent No. 4,816,567 참조), 파아지-디스플레이 기법 (예, 하기 참조: Clackson et al, Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al, J. MoI Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al, J. MoI Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al, J. MoI Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. ScL USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004) , 및 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 유전자 또는 인간 면역글로불린 유전자좌의 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간 유사 항체 제조 기법 (예, 하기 참조: WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al, Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al, Year in Immunol. 7:33 (1993); U.S. Patent Nos. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; Marks et al, Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al, Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al, Nature Biotechnol 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995) 를 비롯한 각종 기술을 통해 제조될 수 있다.
"항체 절편" 은 온전한 항체의 일부, 바람직하게는 온전한 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 절편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 절편; 디아바디; 선형 항체 (U.S. Patent 5,641,870, Example 2; Zapata et al, Protein Eng. 8HO): 1057-1062 [1995] 참조); 단쇄 항체 분자 및 항체 절편(들) 으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 항체의 파파인 소화는, "Fab" 절편 및 잔기 "Fc" 절편으로 불리우는 2 종의 동일한 항원-결합 절편을 생성시키는데, 상기 명칭은 쉽게 결정화시키는 그의 능력이 반영된 것이다. Fab 절편은 H 쇄의 가변 영역 도메인 (VH) 및 한 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1) 과 함께 전체의 L 쇄로 이루어진다. 각 Fab 절편은 항원 결합에 대해 1가이고, 즉 이것은 단일의 항원-결합 부위를 갖는다. 펩신 처리로, 상이한 항원-결합 활성을 갖는 2 개의 디술파이드 결합된 Fab 절편에 대략적으로 상응하고, 여전히 항원을 가교할 수 있는 단일의 대형 F(ab')2 절편이 수득된다. Fab' 절편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에서의 몇몇 잔기 첨가에 의해 Fab 절편과 상이하다. Fab '-SH 는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들) 이 자유 티올기를 갖는 Fab' 에 대한 지칭이다. F(ab')2 항체 절편은 본래 이들 사이의 힌지 시스테임을 갖는 Fab' 절편의 쌍으로서 제조된다. 기타 항체 절편의 화학적 커플링도 또한 공지되어 있다.
Fc 절편은 디술파이드에 의해 서로 유지되는 양 H 쇄들의 카르복시-말단 부분을 포함한다. 항체의 효과기 기능은 Fc 영역 내 서열에 의해 결정되고, 상기 영역은 또한 특정 유형의 세포에서 발견되는 Fc 수용체 (FcR) 에 의해 인지된다.
"Fv" 는 완전한 항원-인지 및 항원-결합 부위를 포함하는 최소 항체 절편이다. 이러한 절편은 단단히, 비-공유 결합된 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변영역 도메인의 이량체로 이루어진다. 아미노산 잔기를 항원 결합에 기여하게 하고, 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여하는 6 개의 고가변 루프 (H 및 L 쇄 각각으로부터 3 개의 루프) 는 상기 두 도메인의 폴딩으로부터 나온다. 그러나, 심지어 단일의 가변 도메인 (또는 항원에 대해 특이적인 오직 3 개의 HVR 을 포함하는 Fv 의 절반) 이 비록 전체 결합 부위보다 낮은 친화력에서지만 항원을 인지 및 결합하는 능력을 갖는다. "sFv " 또는 "scFv" 로서 약칭되기도 하는 "단쇄 Fv" 는 단일의 폴리펩티드 쇄에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 절편이다. 바람직하게, sFv 폴리펩티드는 sFv 가 항원 결합용 바람직한 구조를 형성하게 만들 수 있는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv 의 리뷰를 위해, 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal 항체 , vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer- Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)] 을 참고한다. 본 발명의 항체의 "기능적 절편"은 온전한 항체, 일반적으로는 온전한 항체의 항원 결합 또는 가변 영역, 또는 개질된 FcR 결합능을 보유 또는 갖는 항체의 Fc 영역을 포함하는 온전한 항체의 부분을 포함한다. 항체 절편의 예에는 선형 항체, 단쇄 항체 분자 및 항체 절편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함된다.
용어 "디아바디"는 V 도메인의 사슬간 (그러나 사슬 내는 아님) 짝짓기가 달성되어, 2가 절편, 즉 2 개의 항원-결합 부위를 갖는 절편을 도모하도록, VH 및 VL 도메인 사이에 짧은 링커 (약 5-10) 잔기로 sFv 절편 (상기 문단 참조) 를 구축함으로써 제조된 소형의 항체 절편을 지칭한다. 이중특이적 디아바디는 두 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 상에 존재하는 2 개의 "크로스오버" sFv 절편의 헤테로다이머이다. 디아바디는 예를 들어 문헌 [EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 6444-6448 (1993)] 에 더 상세히 기재되어 있다.
용어 "나노바디"는 단일의 모노머 가변 항체 도메인으로 이루어진 항체 절편인 단일-도메인 항체를 지칭한다. 전체적인 항체와 같이 이들은 특이적 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 오로지 12 ~ 15 kDa 의 분자량으로, 단일-도메인 항체는 통상의 항체 (150 ~ 160 kDa) 보다 훨씬 더 작다. 첫번째 단일-도메인 항체는 카멜리드에서 발견된 중쇄 항체로부터 유전자조작하였다. Gibbs, W. Wayt (August 2005). "Nanobodies". Scientific American Magazine.
본원에서 단일클론 항체는 특히, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종류에서 유래하거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 상동하거나 동일하면서, 사슬(들) 의 나머지가 또다른 종류에서 유래하거나 또다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 상동하거나 동일한 "키메라" 항체 (면역글로불린) 뿐 아니라 이러한 항체의 절편을 포함한다 (U.S. Patent No. 4,816,567; Morrison et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA, 81:6851-6855 (1984)). 본원에서 이용된 바, "인간화 항체"가 "키메라 항체"의 서브세트로 이용된다.
"인간화" 형태의 비(非)인간 (예, 쥣과동물) 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 하나의 구현예에서, 인간화 항체는 수용체의 HVR (이하 정의됨) 로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및/또는 수용력을 갖는 마우스, 랫트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비-인간 종 (공여체 항체) 의 HVR 로부터의 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린 (수용체 항체) 이다. 일부 경우, 인간 면역글로불린의 골격부 ("FR") 잔기는 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 더욱이, 인간화 항체는 수용체 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 개질이 이루어져 결합 친화도와 같은 항체 성능이 더 개량된다. 일반적으로, 인간화 항체는 모든, 또는 실질적으로 모든 과가변 루프가 비-인간 면역글로불린의 것에 상응하며, FR 영역이 항체 성능, 예컨대 결합 친화도, 이성질체화, 면역원성 등을 개선하는 하나 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있지만, 모든, 또는 실질적으로 모든 FR 영역이 인간 면역글로불린 서열의 것인, 적어도 하나, 전형적으로는 2 개의 가변 도메인 중 실질적으로 모두 포함할 것이다. FR 에서 이들 아미노산 치환의 개수는 전형적으로 H 쇄에서 6 이하이고, L 쇄에서 3 이하이다. 인간화 항체는 일부 이상의 면역글로불린 불변부 (Fc) (전형적으로 인간 면역글로불린) 를 포함할 것이다. 추가 더 자세하게는 예를 들어 하기 문헌을 참고한다: Jones et al, Nature 321 :522-525 (1986); Riechmann et al, Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). 또한, 예를 들어 하기 문헌을 참고한다: Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1 :105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); 및 U.S. Pat. Nos. 6,982,321 및 7,087,409.
"인간 항체"는 본원에서 개시된 바와 같은 인간 항체를 제조하기 위한 임의의 기술을 이용해 제조되고/되거나 인간에 의해 생성된 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 항체이다. 이러한 인간 항체의 정의는 구체적으로 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체는 제외한다. 인간 항체는 파아지-디스플레이 라이브러리를 비롯해 당업계에 공지된 다양한 기술을 이용해 제조될 수 있다. Hoogenboom and Winter, J. MoI. Biol, 227:381 (1991); Marks et al, J. MoI. Biol, 222:581 (1991). 또한, 인간 단일클론 항체의 제조를 위해서는 문헌 [Cole et al, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al, J. Immunol, 147(l):86-95 (1991)] 에서 기재된 방법이 이용가능하다. 또한, [van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001)] 을 참고한다. 인간 항체는 항원 챌린지에 반응하나 그의 내인성 유전자좌는 쓸수 없게 된 항체를 생성하도록 개질된 바 있는 트랜스제닉 동물, 예컨대 면역화 제노마우스 (xenomice) 에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예를 들어, XENOMOUSE™ 에 관한 U.S. Pat. Nos. 6,075,181 및 6,150,584). 또한, 예를 들어 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 제작된 인간 항체에 관해서는 문헌 [Li et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)] 을 참고한다.
용어 "고가변 영역", "HVR," 또는 "HV," 은, 본원에서 이용되는 경우 서열에서 고가변이고 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로 항체는 6 개의 HVR 을 포함한다: VH 에서 3 개 (H1, H2, H3), 및 VL 에서 3 개 (L1, L2, L3). 천연 항체에서, H3 및 L3 은 가장 다채로운 6 개의 HVR 를 전시하고, 특히 H3 은 항체에 대한 정밀한 특이성을 부여하는데 독특한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어 문헌 [Xu et al, Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)] 을 참고한다. 실제로, 중쇄만으로 이루어진 천연 발생 카멜리드 항체는 경쇄의 부재하에서도 기능적이고 안정적이다. 예를 들어, 문헌 [Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al, Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)] 을 참고한다.
다수의 HVR 묘사가 본원에 이용되고 포함된다. Kabat 상보 결정 영역 (CDRs) 이 서열 가변성을 기초로 하고, 가장 통상적으로 사용된다. (Kabat et al., Sequence of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Chothia 는 그 대신에 구조적 루프의 위치를 지칭했다 (Chothia and Lesk, J. MoI. Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVRs 이 Kabat HVRs 과 Chothia 구조적 루프 사이의 절충안으르 나타내는데, 이는 Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어를 통해 이용된다.
"접촉" HVR 은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기반으로 한다. 이들 HVR 의 각각으로부터의 잔기를 하기에 나타낸다.
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HVR 은 하기와 같이 "확장된 HVR" 을 포함할 수 있다: 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3) (VL 에서) 및 26-35 (H1), 50-65 또는 49-65 (H2) 및 93-102, 94-102, 또는 95-102 (H3) (VH 에서). 가변 도메인 잔기는 이들 정의의 각각에 대해서 앞의 Kabat et al., 에 따라 넘버링된다.
표현 "가변 도메인 잔기 - Kabat 에서와 같은 넘버링" 또는 "Kabat 에서와 같은 아미노산 위치 넘버링" 및 그의 변형은 상기 Kabat et al. 에서 항체의 모음집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용된 넘버링 체계를 지칭한다. 상기 넘버링 체계를 이용해, 실제의 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR 내로의 삽입 또는 이의 단축에 상응하여 덜한 또는 추가적인 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 중쇄 FR 잔기 82 이후 삽입된 잔기 (예, Kabat 에 따라 잔기 82a, 82b, 및 82c 등) 및 H2 의 잔기 52 이후 단일의 아미노산 삽입 (Kabat 에 따라 잔기 52a) 를 포함할 수 있다. 잔기들의 Kabat 넘버링은 "표준" Kabat 넘버링된 서열과 항체의 서열 상동성을 지닌 영역에서 정렬로써 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다.
"골격부" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 정의된 바와 같은 HVR 잔기 외의 가변 도메인 잔기이다. "인간 공통 골격부" 또는 "수용체 인간 골격부" 는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 골격부 서열의 선택에서 가장 통상적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 골격부이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 서브그룹의 것이다. 일반적으로, 서열의 서브그룹은 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)] 에서와 같은 서브그룹이다. 그 예로, 상기 서브그룹은 VL 에 대해서는 상기 Kabat et al. 에서와 같이 서브그룹 카파 I, 카파 II, 카파 III 또는 카파 IV 일 수 있다. 추가적으로, VH 에 대해서, 서브그룹은 상기 Kabat et al. 에서와 같이 서브그룹 I, 서브그룹 II, 또는 서브그룹 III 일 수 있다. 대안적으로, 인간 공통 골격부는, 각종 인간 골격부 서열의 모음과 공여체 골격부 서열을 정렬시킴으로써 공여체 골격부와의 상동성을 기준으로 인간 골격부 잔기를 선택하는 경우에서와 같이 상기 특정 잔기로부터 유래될 수 있다. 인간 면역글로불린 골격부 또는 인간 공통 골격부"로부터 유래된" 수용체 인간 골격부는 그의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 기존의 아미노산 서열 변경을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 기존의 아미노산 변경 개수는 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하 또는 2 이하이다.
특정 위치에서, 예를 들어 Fc 영역의 특정 위치에서 "아미노산 개질"은 특정 잔기의 치환 또는 결실, 또는 상기 특정 잔기에 인접한 하나 이상의 아미노산 잔기의 삽입을 지칭한다. 특정 잔기와 "인접한" 삽입이란, 그의 1 또는 2 개의 잔기 이내의 삽입을 의미한다. 삽입은 특정 잔기에서 N-말단 또는 C-말단일 수 있다. 바람직한 아미노산 개질은 본원에서 치환이다.
"친화도-성숙된" 항체는 항원에 대한 항체의 친화도 측면에서 개선을 도모하는 변경(들)을 갖지 않는 부모 항체와 비교할 때, 하나 이상의 HVR 에서 하나 이상의 변경을 갖는 것이다. 하나의 구현예에서, 친화도-성숙된 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 심지어는 피코몰 친화도를 갖는다. 친화도-성숙된 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 제조된다. 예를 들어 [Marks et al, Bio/Technology 10:779-783 (1992)] 에서는, VH- 및 VL-도메인 셔플링 (shuffling) 에 의한 친화도 성숙도가 기재되어 있다. HVR 및/또는 골격부 잔기의 랜덤 돌연변이유발이 예를 들어 하기에 기재되어 있다: Barbas et al. Proc Nat. Acad. ScL USA 91 :3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); YαXon et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al, J. Immunol. 154(7):3310- 9 (1995); 및 Hawkins et al, J. MoI. Biol. 226:889-896 (1992).
본원에서 이용된 바, 용어 "~ 에 특이적으로 결합하다" 또는 "~ 에 특이적인" 이란, 생물학적 분자를 포함하는 분자의 이종 집단의 존재 하 표적의 존재에 대해 결정력이 있는, 표적과 항체 사이의 결합과 같은 측정가능하고 재현가능한 상호작용을 지칭한다. 예를 들어, 표적 (에피토프일 수 있음) 에 특이적으로 결합하는 항체는 상기 표적에 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로, 더 큰 결합력으로, 더 손쉽게 및/또는 더 긴 지속기간으로 결합하는 항체이다. 하나의 구현예에서, 항체의 관련없는 표적과의 결합 정도는 예를 들어 방사면역검정 (RIA) 에 의해 측정된 바 표적에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 < 1x10-6M, < 1x10-7M, < 1x10-8M, < 1x10-9M, 또는 < 1x10-10M 의 해리 상수 (KD) 를 갖는다. 특정 구현예에서, 항체는 상이한 종으로부터의 단백질 중에서 보존된 단백질 상 에피토프에 특이적으로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 특이적 결합은 독점적인 결합을 포함할 수 있으나 이를 요구하는 것은 아니다.
"항체-의존적 세포-매개 세포독성" 또는 ADCC 는, 특정 세포독성 세포 (예, 천연 살해 (NK) 세포, 호중구 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체 (FcR) 상에 결합된 분비된 Ig 가 이들 세포독성 효과기 세포를 항원-보유 표적에 특이적으로 결합되게 해 후속해서 세포독소로 표적 세포를 살해하게 하는 세포독성의 형태를 지칭한다. 항체는 세포독성 세포를 "무장시키며", 이는 상기 메커니즘에 의한 표적 세포의 사멸에 있어서 요구된다. ADCC 를 매개하는 주요 세포, NK 세포는 FcγRIII 만을 발현하나, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 를 발현한다. 조혈 세포 상 Fc 발현은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)] 의 464 페이지의 표 3 에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 시험관 내 ADCC 검정, 예컨대 U.S. Patent No. 5,500,362 또는 5,821,337 에 기재된 검정이 실시될 수 있다. 이러한 검정에 유용한 효과기 세포에는 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포가 포함된다. 다르게는 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 문헌 [Clynes et al, PNAS USA 95:652-656 (1998)] 에 개시된 것과 같이 생체 내, 예를 들어 동물 모델에서 평가될 수 있다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 면역글로불린 중쇄 내 잔기의 넘버링은 상기 Kabat et al 에서와 같은 EU 인덱스의 것이다. "Kabat 에서와 같은 EU 인덱스"란, 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. 많은 암에서, 종양 세포는 고수준의 PD-L1 을 그들의 표면 상에 발현한다. 종양 세포 상 PD-L1 에 대한 결합, 및 그들의 결정질 절편 (Fc) 부분의 백혈구 상 Fc-감마 수용체 (FCGR) 로의 결합시, ADCC 잠재력을 갖는 항-PD-L1 항체는 ADCC 를 촉발할 수 있고, 이는 이들 종양 세포의 사멸을 도모할 수 있다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 천연-서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함해, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계가 가변적임에도 불구하고, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 위치 Cys226 에서의 아미노산 잔기로부터 또는 Pro230 으로부터 그의 카르복실 말단까지 뻗는 것으로 통상적으로 정의된다. Fc 영역의 C-말단 리신 (EU 넘버링 체계에 따르면 잔기 447) 은 예를 들어 항체의 생성 동안 또는 정제 동안, 또는 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산을 재조합적으로 조작함으로써 제거될 수 있다. 따라서, 온전한 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단 및 K447 잔기를 갖는 항체와 그렇지 않은 항체의 혼합물을 가진 항체 집단을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체에서 사용되기 위한 적합한 천연-서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 및 IgG4 을 포함한다. "Fc 수용체" 또는 "FcR" 는, 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술한다. 바람직한 FcR 은 천연 서열 인간 FcR 이다. 더욱이, 바람직한 FcR 은, IgG 항체를 결합하고 (감마 수용체), 대립형질 변이체 및 대안적으로는 이들 수용체의 스플라이싱 형태를 비롯한 FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를 포함하는 것으로, FcγRII 수용체에는 그의 세포질 도메인 측면이 주로 다른 유사 아미노산 서열을 가진, FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("저해 수용체") 을 포함한다. 활성화 수용체 FcγRIIA 은 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기재 활성화 모티프 (ITAM) 을 포함한다. 저해 수용체 FcγRIIB 는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기재 저해 모티프 (ITIM) 을 포함한다 (참조: M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). FcR 은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al, Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas et al, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)] 에서 검토된다. 미래에 동정될 것을 포함해 기타 FcR 이 본원에서 용어 "FcR" 에 포함된다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR" 은 또한, 태아에 어머니의 IgG 의 전달을 담당하는 신생아 수용체 FcRn 을 포함한다. Guyer et al, J. Immunol. 117: 587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994). FcRn 과의 결합을 측정하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, Ghetie and Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997); Ghetie et al, Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997); Hinton et al, J. Biol. Chem. TJl (8): 6213-6 (2004); WO 2004/92219 (Hinton et al) 참조). 생체 내 FcRn 의 결합 및 인간 FcRn 고 친화성 결합 폴리펩티드의 혈청 반감기가 예를 들어 인간 FcRn 을 발현하는 트랜스제닉 마우스 또는 트랜스펙션된 인간세포주에서, 또는 변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여된 영장류에서 검정될 수 있다. WO 2004/42072 (Presta) 에는, FcR 로의 결합을 개선되거나 또는 감소시킨 항체 변이체가 기술되어 있다. 또한, 예를 들어 문헌 [Shields et al, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)] 을 참고한다.
"효과기 세포"는 하나 이상의 FcR 을 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 한 측면에서, 효과기 세포는 적어도 FcγRIII 을 발현하고, ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC 를 매개하는 인간 백혈구의 예에는 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC), 자연 살해 (NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구가 포함된다. 효과기 세포는 천연 공급원, 예를 들어 혈액에서 단리될 수 있다. 효과기 세포는 일반적으로 효과기 상과 연계된 림프구로, 사이토카인 (헬퍼 T 세포) 을 생성하는 기능을 해, 병원체로 감염된 세포를 사멸하거나 (세포독성 T 세포) 또는 항체를 분비시킨다 (분화된 B 세포).
"결합 친화도"는 일반적으로 분자 (예, 항체) 의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너 (예, 항원) 사이의 비공유적 상호작용의 강도 총 합계를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 이용된 바, "결합 친화도", "~ 와 결합", "~ 와 결합하다", 또는 "~ 와의 결합" 은 결합 쌍의 멤버들 (예, 항체 Fab 절편 및 항원) 간 1:1 상호작용을 반영하는 고유의 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X 의 그의 파트너 Y 에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD) 로써 나타내어질 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 비롯해 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 저친화도 항체는 일반적으로 항원과 서서히 결합하고, 쉽게 해리되는 경향이 있는 반면에, 고친화도 항체는 일반적으로 항원과 신속히 결합해 더 오래 결합된 채로 지속되는 경향이 있다. 결합 친화도의 각종 측정 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 이들중 임의의 것이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 결합 친화도, 즉 결합 강도를 측정하기 위한 구체적인 설명 및 예시 구현예를 하기에 기재한다.
"KD" 또는 "KD 값"은 적정 시리즈의 표지되지 않은 항원의 존재 하 최소 농도의 (125I)-표지된 항원으로 Fab 를 평형화한 다음, 항- Fab 항체-코팅된 플레이트로 결합된 항원을 포획함으로써, 항원에 대한 Fab 의 용액 결합 친화도를 측정하는 하기의 검정에 의해 기재된 바와 같이 Fab 버젼의 항체 및 항원 분자로 수행된 방사선 동위원소 표지된 항원 결합 검정 (RIA) 에 의해 측정된 한 구현예에서 볼 수 있다 (Chen, et al, (1999) J. MoI Biol 293:865-881). 검정 조건을 확립하기 위해, 마이크로타이터 플레이트 (Dynex) 를, 하룻밤 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6) 중 5 ug/ml 의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs) 로 코팅하고, 후속해서 PBS 중 2 내지 5 시간 동안 실온에서 (약 23℃) 2% (w/v) 소 혈청 알부민로 블록킹하였다. 비(非)흡착 플레이트 (Nunc #269620) 에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원을 관심 Fab 의 계단 희석물과 혼합한다 (Presta et al, (1997) Cancer Res. 57:4593-4599 에서의 항-VEGF 항체, Fab- 12 의 평가와 일치). 이후, 관심 Fab 를 하룻밤 인큐베이션한다; 그러나 상기 인큐베이션은 평형에 도달하는 것을 확보하도록 오랜 기간 동안 (예, 65 시간) 지속할 수 있다. 그 이후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션을 위해 포획 플레이트에 옮긴다. 이후, 용액을 제거하고, 플레이트를 8 회 PBS 중 0.1% Tween-20 으로 세정한다. 플레이트가 건조되는 경우, 150 ul/웰의 신틸런트 (scintillant) (Micro Scint- 20; Packard) 을 첨가하고, 플레이트를 Topcount 감마 카운터 (Packard) 상에서 10 분간 카운팅한다. 20% 이하의 최고 결합을 제공하는 각 Fab 의 농도는, 경쟁적 결합 검정에서 사용하도록 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, KD 는 표면 플라스몬 공명 검정을 사용하여 BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) 을 사용하여 25℃ 에서 고정된 항원 CM5 칩으로 ~10 반응 유닛 (RU) 에서 측정된다. 간략히, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.) 을 공급사의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 로 활성화한다. 항원을 5 ㎕/분의 유속에서의 주사 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8 로, 5 ㎍/㎖ (~0.2 μM) 까지 희석하여 대략 10 반응 유닛 (RU) 의 커플링된 단백질을 달성한다. 항원의 주사 후에, 1 M 에탄올아민을 주사하여 미반응 기를 차단한다. 동역학 측정을 위해, Fab 의 2-배 연속 희석물 (0.78 nM ~ 500 nM) 을 대략 25 ㎕/분 의 유속으로 25℃ 에서 0.05% TWEEN-20TM 계면활성제 (PBST) 함유 PBS 중에서 주사한다. 연합 속도 (kon) 및 해리 속도 (koff) 는, 단순한 일대일 랭뮤어 (Langmuir) 결합 모델 (BIACORE ® Evaluation Software version 3.2) 을 사용하여 연합 및 해리 센소그램을 동시에 적합 (fitting) 시킴으로써 계산한다. 평형 해리 상수 (KD) 는 비 koff/kon 로서 계산한다. 예를 들어 문헌 [Chen et al, J. MoI. Biol. 293:865-881 (1999)] 을 참조한다. 상기 표면 플라스몬 공명 검정에 의한 연합-속도 (on-rate) 가 106 M-1 s-1 을 초과하는 경우에는, 분광계, 예컨대 정지-유동 장비를 갖춘 분광광도계 (stop-flow equipped spectrophotometer) (Aviv Instruments) 또는 교반되는 큐벳이 달린 8000-시리즈 SLM-AMINCO TM 분광광도계 (ThermoSpectronic) 에서 측정되는, 증가하는 농도의 항원의 존재 하에, PBS, pH 7.2 중 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태) 의 25℃ 에서의 형광 방출 강도 (여기 = 295 ㎚; 방출 = 340 ㎚, 16 ㎚ 대역 (band-pass)) 의 증가 또는 감소를 측정하는 형광 켄칭 (quenching) 기술을 사용함으로써, 연합-속도를 측정할 수 있다.
본 발명에 따르면 "on 속도", "연합의 속도", "연합 속도" 또는 "kon" 는 또한 BIACORE®2000 또는 BIACORE®3000 시스템 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) 을 사용하여 25℃ 에서 고정된 항원 CM5 칩으로 약 10 반응 유닛 (RU) 에서 상기 기재된 바와 같이 측정된다. 간략히, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.) 을 공급사의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 로 활성화한다. 항원을 5 ml/분의 유속에서의 주사 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8 로, 5 mg/㎖ (~0.2 mM) 까지 희석하여 대략 10 반응 유닛 (RU) 의 커플링된 단백질을 달성한다. 항원의 주사 후에, 1 M 에탄올아민을 주사하여 미반응 기를 차단한다. 동역학 측정을 위해, Fab 의 2-배 연속 희석물 (0.78 nM ~ 500 nM) 을 대략 25 ㎕/분의 유속으로 25℃ 에서 0.05% Tween 20 (PBST) 함유 PBS 중에서 주사한다. 연합 속도 (kon) 및 해리 속도 (koff) 는, 단순한 일대일 랭뮤어 결합 모델 (BIACORE ® Evaluation Software version 3.2) 을 사용하여 연합 및 해리 센소그램을 동시에 적합시킴으로써 계산한다. 평형 해리 상수 (KD) 는 비 koff/kon 로서 계산한다. 예를 들어, 문헌 [Chen, Y., et al, (1999) J. MoI Biol 293:865-881] 을 참조한다. 그러나, 상기 표면 플라스몬 공명 검정에 의한 연합-속도가 106 M-1 s-1 을 초과하는 경우에는, 분광계, 예컨대 정지-유동 장비를 갖춘 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반되는 큐벳이 달린 8000-시리즈 SLM-Aminco 분광광도계 (ThermoSpectronic) 에서 측정되는, 증가하는 농도의 항원의 존재 하에, PBS, pH 7.2 중 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태) 의 25℃ 에서의 형광 방출 강도 (여기 = 295 ㎚; 방출 = 340 ㎚, 16 ㎚ 대역) 의 증가 또는 감소를 측정하는 형광 켄칭 기술을 사용함으로써, 연합-속도를 바람직하게 측정한다.
본원에서 이용된 바 용어 "기능적 에피토프"는 항체의 결합에 정력적으로 기여하고, 즉 "정력적 에피토프"를 형성하는 항원의 아미노산 잔기를 지칭한다. 알라닌에 정력적으로 기여하는 항원 잔기 중 임의의 하나의 돌연변이는 항체의 상대적인 KD 비 (KD 돌연변이 PD-L1 / KD 야생형 PD-L1) 이 4 초과가 되도록 항체의 결합을 방해한다 (실시예 3.x(b) 참조).
본원에서 사용된 바 용어 "입체형태적 에피토프"는 실험 섹션에서 기재된 바와 같이 Fab 결합으로 인해 유의하게 감소된 속도의 HD 교환을 보이고, 폴리펩티드 쇄가 폴딩되어 천연 단백질을 형성하는 경우 표면 상에서 함께 PD-L1 항원의 아미노산 잔기를 지칭한다. 입체형태적 에피토프는 이에 제한되는 것은 아니나 기능적 에피토프를 포함한다.
본원에서 사용된 바 용어 "실질적으로 감소한" 또는 "실질적으로 상이한" 이란, 충분히 높은 정도의 차이점을 가진 두 수치 (예를 들어 본 발명의 항체와 관련된 것과 기준/비교 항체와 관련된 것) 를 지칭하는데, 이는 당업자가 두 값들 사이의 차이점을 상기 값에 의해 측정된 생물학적 특성의 맥락에서 (예, KD 값) 통계학적으로 유의한 것으로 여길 정도이다. 상기 두 값들 사이의 차는 기준/비교 분자에 대한 값의 함수로서, 예를 들어 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 및/또는 약 50% 초과이다.
본원에서 사용된 바 용어 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한" 이란, 충분히 높은 정도의 유사성을 가진 두 수치 (예를 들어 본 발명의 항체와 관련된 것과 기준/비교 항체와 관련된 것) 를 지칭하는데, 이는 당업자가 두 값들 사이의 차이점을 상기 값 (예, KD 값) 에 의해 측정된 생물학적 특성의 맥락에서 생물학적 및/또는 통계학적 유의성이 거의 없거나 또는 아예 없는 것으로 여길 정도이다. 상기 두 값들 사이의 차는 예를 들어 기준/비교 값의 함수로서 약 50% 미만, 약 40% 이만, 약 30% 미만, 약 20% 미만 및/또는 약 10% 미만이다.
펩티드, 폴리펩티드 또는 항체서열과 관련해 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성" 및 "상동성"은 서열을 정렬시키고 필요하다면 최고 퍼센트 서열 상동성을 달성하도록 갭을 도입한 후, 특정 펩티드 또는 폴리펩티드 서열 내 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내 아미노산 잔기의 백분율로 정의되는데, 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않는다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 측정하기 위한 정렬은 당해 기술 내 다양한 방식으로, 예를 들면 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2,또는 ALIGN 소프트웨어를 이용하여 달성할 수 있다. 당업자는 비교되는 전장의 서열에 대한 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
"차단" 항체 또는 "안타고니스트" 항체는, 이것이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 저해 또는 감소시키는 것이다. 일부 구현예에서, 차단 항체 또는 안타고니스트 항체는 실질적으로 또는 완전히 항원의 생물학적 활성을 저해한다. 본 발명의 항-PD-L1 항체는, PD-L1 과 그의 수용체 PD-1 사이의 상호작용을 차단하고, 이로써 항원 자극에 대한 역기능적 상태로부터의 T-세포에 의한 기능적 반응을 복구하도록 PD-1 을 통한 시그널링을 차단한다. "아고니스트" 또는 활성화 항체는 그것이 결합하는 항원에 의한 시그널링을 증강 또는 개시하는 것이다. 일부 구현예에서, 아고니스트 항체는 자연의 리간드의 존재 없이 시그널링을 야기 또는 활성화시킨다.
용어 "교차-경쟁하다", "교차-경쟁", "교차-차단", "교차-차단된" 및 "교차-차단하는" 이란, 본 발명의 항-PD-L1 항체의 표적 인간 PD-L1 에 대한 알로스테릭 조정을 통해 직접적으로 또는 간적접으로 결합을 방해하는 항체 또는 그의 절편의 능력을 의미하는 것으로 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 항체 또는 그의 절편이 표적에 대한 또 다른 것의 결합을 방해할 수 있는 정도, 및 이에 따라서 이것이 본 발명에 따라 교차-차단 또는 교차-경쟁하는 것으로 일컬을 수 있는지 여부는 경쟁 결합 검정을 이용해 결정될 수 있다. 특히 적합한 하나의 정량적 교차-경쟁 검정은 표지된 (예, His 태깅된, 비오티닐화 또는 방사선 표지된) 항체 또는 그의 절편 및 기타 항체 또는 그의 절편 사이에서의 표적에 대한 그들의 결합 측면에서의 경쟁을 측정하기 위한 FACS- 또는 AlphaScreen-바탕의 접근법을 이용한다. 실험 섹션에서, 결합 분자가 항체 또는 그의 절편과 교차 경쟁하거나 또는 교차 경쟁할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 적합한 검정법이 기재되어 있다. 일반적으로, 검정 동안 제 2 항체 또는 그의 절편의 존재 하에서, 본 발명에 따른 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 폴리펩티드의 기록되는 치환이, 주어진 양으로 존재하는 시험될 잠재적인 교차-차단성 항체 또는 그의 절편에 의한 최대 이론치 치환 (예, 교차-차단될 필요가 있는 콜드 (cold; 예, 비표지된) 항체 또는 그의 절편에 의한 치환) 의 100% 이하가 되도록 교차-경쟁성 항체 또는 그의 절편이 예를 들어 교차-경쟁 검정에서 표적에 결합하는 것이다. 바람직하게, 교차-차단 항체 또는 그의 절편은 10% 내지 100%, 더욱 바람직하게 50 내지 100% 의 치환 기록을 갖는다.
본원에서 항체를 인코딩하는 "단리된" 핵산 분자는 그것이 생성되는 환경에서 본래 연합된 하나 이상의 오염 핵산 분자로부터 동정 및 분리된 핵산 분자이다. 바람직하게, 단리된 핵산은 생성 환경과 연합된 모든 구성성분들과의 연합은 없다. 본원의 폴리펩티드 또는 항체를 인코딩하는 단리된 핵산 분자는 자연에서 발견되는 형태 또는 설정 외의 형태이다. 따라서 단리된 핵산 분자는 세포에서 자연적으로 존재하는 폴리펩티드 및 항체를 인코딩하는 핵산과는 구별된다.
용어 "제어 서열"이란, 특정 숙주 유기체에서 작동적으로 결합된 코딩 서열의 발현에 필수적인 DNA 서열을 지칭한다. 원핵세포에 적합한 제어 서열은 예를 들어 프로모터, 임의로는 작동자 (operator) 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 시그널 및 증강자 (enhancer) 를 이용하는 것으로 공지되어 있다. 핵산은 이것이 또 다른 핵산 서열과의 기능적 관계에 놓이게 되는 경우에 "작동적으로 결합된다". 예를 들어, 폴리펩티드의 분비에 참여하는 예비단백질 (preprotein) 로서 발현되는 경우, 예비서열 (presequence) 또는 분비 리더 (secretory leader) 에 대한 DNA 는 폴리펩티드에 대한 DNA 에 작동적으로 결합되고; 프로모터 또는 증강자는 이것이 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 작동적으로 연결되고; 또는 리보솜 결합 부위는 이것이 번역을 촉진하도록 위치되는 경우 코딩 서열에 작동적으로 결합된다. 일반적으로 "작동적으로 결합된"이란, 결합되는 DNA 서열이 인접하고, 분비 리더의 경우, 인접하고, 리딩 상이다. 그러나, 증강자는 인접될 필요가 없다. 편리한 제한 부위에서의 결찰로써 결합이 수반된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 통상의 방법에 따라 사용된다.
"안정적인" 제형물은 그 내부의 단백질이 보관시 물리적 및 화학적 안정성 및 완결성을 본질적으로 보유되는 것이다. 다양한 단백질 안정성 측정을 위한 분석 기술이 당업계에서 이용가능하며, 문헌 [Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991) 및 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)] 에서 검토되고 있다. 안정성은 선택된 시간 기간 동안 선택된 온도에서 측정될 수 있다. 신속한 스크리닝을 위해, 제형물은 2 주 내지 1 개월 동안 40℃ 에서 유지될 수 있고, 이때 시간 안정성이 측정된다. 제형물이 2-8℃ 에서 보관되는 경우, 일반적으로 제형물은 적어도 1 개월 동안 30℃ 또는 40℃ 에서 안정적이어야 하고 및/또는 적어도 2 년 동안 2-8℃ 에서 안정적이어야 한다. 제형물이 30℃ 에서 보관되는 경우, 일반적으로 제형물은 2 년 이상 동안 30℃ 에서 안정적이어야 하고/하거나, 6 개월 이상 동안 40℃ 에서 안정적이어야 한다. 예를 들어, 보관 동안 응집의 정도가 단백질 안정성의 지시자로서 이용될 수 있다. 따라서, "안정적인" 제형물은 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만의 단백질이 제형물 내에 응집물로서 존재하는 경우의 것일 수 있다. 기타 구현예에서, 제형물의 보관 동안 응집물의 증가가 측정될 수 있다.
"재구성된" 제형물은 단백질이 도처에 분산되도록 희석물 내 동결건조된 단백질 또는 항체 제형물을 용해함으로써 제조된 것이다. 재구성된 제형물은 관심 단백질로 치료될 환자에게 투여 (예, 피하 투여) 하는데 적합하고, 본 발명의 특정 구현예에서는 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한 것일 수 있다.
"등장성" 제형물은, 인간 혈액과 동일한 삼투압을 필수적으로 갖는 것이다. 등장성 제형물은 일반적으로 약 250 내지 350 mOsm 의 삼투압을 가질 것이다. 용어 "저장성 (hypotonic)" 은, 인간 혈액의 것보다 낮은 삼투압을 갖는 제형물을 기술한다. 대응적으로, 용어 "고장성 (hypertonic)" 은 인간 혈액의 것보다 높은 삼투압을 가진 제형물을 기술하는데 사용된다. 등장성은 예를 들어 증기압 또는 빙-동결 타입 삼투압계를 이용함으로써 측정될 수 있다. 본 발명의 제형물은 염 및/또는 버퍼의 추가 결과로서 고장성이다. 본원에서 이용된 바 "담체"는 사용되는 투여용량 및 농도에서 이에 노출되는 세포 또는 포유동물에 대해 무독성인 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함한다. 종종 생리학적으로 허용가능한 담체란 수성 pH 버퍼 용액이다. 생리학적으로 허용가능한 담체의 예에는 버퍼, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량 (약 10 잔기 미만 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 겔라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 기타 탄수화물, 예컨대 글리코오스, 만노오스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당 알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 PLURONICS™ 이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 산"에는, 이들이 제형화되는 농도 및 방식에서 무독성인 무기 및 유기산을 포함한다. 예를 들어, 적합한 무기산에는 염화수소산, 과염소산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 질산, 황산, 술폰산, 황산, 술파닐산, 인간, 탄산 등이 포함된다. 적합한 유기산에는, 직쇄 및 분지쇄 알킬, 방향족, 시클릭, 지환족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 포화, 불포화, 모노, 디- 및 트리-카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 2-히드록시아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐아세트산, 트리메틸아세트산, t-부틸 아세트산, 안트라닐산, 프로판산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디오산, 시클로펜탄프로피온산, 시클로펜탄 프로피온산, 3-페닐프로피온산, 부탄산, 부탄디오산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 아스코르브산, 신남산, 라우릴 황산, 스테아르산, 무스콘산, 만델산, 숙신산, 엠본산, 푸마르산, 말산, 말레산, 히드록시말레산, 말론산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 글리콘산, 글루콘산, 피루브산, 글리옥살산, 옥살산, 메실산, 숙신산, 살리실산, 프탈산, 팔모산, 팔메산, 티오시안산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이시클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-l-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-3-(히드록시-2-엔-1-카르복실산), 히드록시나프토산이 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 염기"에는, 이들이 제형화되는 농도 및 방식에서 무독성인 무기 및 유기산을 포함한다. 예를 들어, 적합한 염기에는, 하기와 같은 무기 염기 형성 금속으로부터 형성된 것: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘 및 유기 무독성 염기, 1차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 시클릭 아민 염기성 이온 교환 수지 [예, N(R')4 + (이때, R' 은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임, 예컨대 암모늄, Tris)], 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등이 포함된다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 하기이다: 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인. 본 발명에 이용가능한 추가적인 약학적으로 허용가능한 산 및 염기에는 아미노산, 예를 들어 히스티딘, 글리신, 페닐알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 리신 및 아스파라긴으로부터 유도된 것이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한" 버퍼 및 염에는, 상술된 산 및 염기의 산 및 염기 부가염 모두로부터 유도된 것이 포함된다. 특정 버퍼 및/또는 염에는 히스티딘, 숙시네이트 및 아세테이트가 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 당"은, 관심 단백질과 조합시, 보관시 단백질의 화학적 및/또는 물리적 불안정성을 유의하게 방해 또는 감소시키는 분자이다. 제형물이 동결건조되어 재구성되도록 의도되는 경우, "약학적으로 허용가능한 당"은 또한 "동결건조보호제"로서 공지될 수 있다. 예의 당 및 그의 상응하는 당 알코올에는 하기가 포함된다: 아미노산, 예컨대 모노소듐 글루타메이트 또는 히스티딘; 메틸아민, 예컨대 베타인; 친액성 (lyotropic) 염, 예컨대 마그네슘 술페이트; 폴리올, 예컨대 3가 또는 고가 분자량 당 알코올, 예컨대 글리세린, 덱스트란, 이레트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; PLURONICS®; 및 그의 조합물. 추가적인 예의 동결건조보호제에는 글리세린 및 겔라틴 및 당 멜리비오스, 멜레지토오스, 라프모오스, 만노트리오스 및 스타키오스가 포함된다. 환원 당의 예에는 글루코오스, 말토오스, 락토오스, 말툴로오스, 이소-말툴로오스 및 락툴로오스가 포함된다. 비환원 당의 예에는 당 알코올 및 기타 직쇄 폴리알코올로부터 선택된 폴리히드록시 화합물의 비환원 글리코시드가 포함된다. 바람직한 당 알코올은 모노글리코시드, 특히 락토오스, 말토오스, 락툴로오스 및 말툴로오스 등의 디사카라이드의 환원에 의해 수득된 화합물이다. 글리코시드 측쇄기는 글리코시드 또는 갈락토시드일 수 있다. 추가의 당 알코올의 예는 글루키톨, 말티톨, 락티톨 및 이소-말툴로오스이다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 당은 비환원 당 트레할로오스 또는 스쿠로오스이다. 약학적으로 허용가능한 당이 제형물에 "보호적 양"으로 제형물에 첨가되는데 (예, 예비 동결건조), 이는 단백질이 본질적으로 그의 물리적 및 화학적 안정성 및 완결성을 보관 동안 (예, 재구성화 및 보관 후) 보유되는 것을 의미한다.
본원에서 관심 "희석제"는 약학적으로 허용가능하고 (인간에게 투여시 안전하고 무독성임), 동결건조 후 재구성된 제형물과 같은 액체 제형물의 제조에 유용한 것이다. 예의 희석제에는, 멸균수, 주사용 정균수 (BWFI), pH 버퍼 용액 (예, 인산염 완충 용액), 멸균 식염수, 링거액, 또는 덱스트로오스 용액이 포함된다. 대안적인 구현예에서, 희석제는 염 및/또는 버퍼의 수용액을 포함할 수 있다.
"보존제"는 본원에서의 제형물에 첨가되어 박테리아 활성을 감소시킬 수 있는 화합물이다. 보존제의 첨가는 예를 들어 다중 사용 (다용량) 제형물의 제조를 촉진할 수 있다. 잠재적인 보존제의 예에는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 (알킬기가 장쇄 화합물인 알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물) 및 벤ㅡ에토늄 클로라이드가 포함된다. 기타 유형의 보존제에는 방향족 알코올, 예컨대 페놀, 부틸 및 벤질 알코올, 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 w-크레솔이 포함된다. 가장 바람직한 보존제는 본원에서 벤질 알코올이다.
"치료"란, 예방 또는 임상적 병리 과정 동안 실시될 수 있고, 치료될 개체 또는 세포의 천연 과정을 변경하도록 고안된 임상적 개입을 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질병의 발병 또는 재발을 방지, 전이 방지, 질환 진행 속도를 감소, 질환 상태를 개선 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는데 사용된다. 대상체는 예를 들어 T-세포 역기능 장애와 관련된 하나 이상의 증상이 완화되는 경우 본 발명의 세포사멸 항-PD-L1 항체를 이용해 성공적으로 "치료된다".
"유효량"이란, 치료적 또는 예방적 결과를 포함해 원하는 또는 지시되는 효과를 달성하는데 있어서 필수적인 시간 기간 동안 및 용량에서 적어도 유효한 양을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 항-PD-L1 항체의 유효량은 적어도 T-세포 상 PD-1 을 통해, 또는 기타 APC 상 B7.1 을 통해 또는 양자를 통해 PD-L1 로부터의 시그널링을 저해하는 결과를 일으키는 최소의 농도이다.
"치료적 유효량"은, 특정 장애의 측정가능한 개선 또는 예방을 달성하는데 필수적인 적어도 최소인 농도이다. 본원에서 치료적 유효량은 환자의 질환 상태, 연령, 성별 및 몸무게, 및 개체에서의 원하는 응답성을 유도하는 항체의 능력 등의 인자에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효량은 또한 치료학적으로 유익한 효과가 항체의 임의의 독성 또는 저해 작용보다 더 큰 것이다. 예를 들어, 치료적 유효량의 본 발명의 항-PD-L1 항체는 T 세포 역기능 장애의 적어도 한 증상의 저해를 도모하는 최소의 농도이다.
"예방적 유효량"은, 원하는 예방 결과를 달성하는데 필수적인 투여량 및 시간 기간 동안에서 유효한 양을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 항-PD-L1 항체의 예방적 유효량은 적어도 T-세포 역기능 장애의 적어도 한 증상의 발달을 방지 또는 감쇠하는 최소의 농도이다.
치료 목적을 위한 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 토끼, 소, 돼지, 햄스터, 게르빌루스쥐, 마우스, 흰담비, 래트, 고양이 등을 비롯해 포유동물로서 분류된 모든 동물을 지칭한다. 바람직하게, 포유동물은 인간이다.
용어 "약학적 제형물"은 활성 성분의 생물학적 활성을 유효하게 허락되게 하는 형태이고, 제형물이 투여될 대상체에 허용되지 않게 독성인 추가의 성분은 포함하지 않는 제형물을 지칭한다. 이러한 제형물은 멸균성이다.
"멸균" 제형물은 모든 살아 있는 미생물 또는 그의 포자가 부재하거나 또는 무균성이다.
본원에서 사용된 바 용어 "약"이란, 기술 분야에서 당업자에게 손쉽게 공지된 각 수치에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다.
"자가면역 장애"는, 개체 조직 또는 기관에 대항해 야기되는 질환 또는 장애, 또는 공동분리 또는 그의 징후 또는 그로부터의 결과 상태이다. 자가면역 질환은 기관-특이적 질환 (즉, 면역 반응은 내분비계통, 조혈계, 피부, 심폐기관, 위장관 및 간 계통, 신장계통, 갑상샘, 귀, 신경근계, 중추신경등과 같은 기관 계통에 특이적으로 대항함) 또는 다중의 기관 시스템에 영향을 미칠 수 있는 전신병 (예, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염 (RA), 다발근육염, 등) 일 수 있다. 바람직한 상기의 질환에는 하기가 포함된다: 자가면역 류마티스성 장애 (예컨대, 예를 들어 RA, Sjogren 증후군, 경화증, 루푸스, 예컨대 SLE 및 루푸스 콩팥염, 다발근육염-피부근염, 저온글로불린혈증, 항-인지질 항체 증후군, 및 건선 관절염), 자가면역 위장관 및 간 장애 (예컨대, 예를 들어 염증성 창자병 {예, 궤양 대장염 및 크론병), 자가면역 위염 및 악성빈혈, 자가면역 간염, 원발성 쓸개관 간경화, 원발성 경화성 담관염, 및 복강질환), 혈관염 (예컨대, 예를 들어, ANCA-음성 혈관염 및 ANCA-연계 혈관염, Churg-Strauss 혈관염, Wegener 육아종증, 및 현미경 다발 혈관염), 자가면역 신경계 장애 (예컨대, 예를 들어, 다발 경화증, 안간대 간대성 근경련증 증후군, 중증근육무력증, 시간신경 척수염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 자가면역 다발신경병증), 신장 장애 (예컨대, 예를 들어, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 및 Berger 병), 자가면역 피부질환 (예컨대, 예를 들어, 건선, 두드러기 (urticaria), 두드러기 (hives), 보통천포창, 물집유사 천포창, 및 피부 홍반 루푸스), 혈액 장애 (예컨대, 예를 들어, 혈소판감소 자색반, 혈전성 혈소판감소 자색반, 수혈후자반증, 및 자가면역 용혈빈혈), 죽상동맥경화증, 포도막염, 자가면역 청력 질환 (예컨대, 예를 들어, 내이 질환 및 난청), 베체트병, 레이드 증후군, 장기 이식, 및 자가면역 내분비 장애 (예컨대, 예를 들어, 당뇨병 관련 자가면역 질환, 예컨대 인슐린 의존 당뇨병 (IDDM), 애디슨병, 및 자가면역 갑상샘 질환 (예, 그레이브 질환 및 갑상샘염)). 더욱 바람직한 상기 질환은 예를 들어 RA, 궤양 대장염, ANCA-연계 혈관염, 루푸스, 다발 경화증, Sjogren 증후군, 그레이브 질환, IDDM, 악성빈혈, 갑상샘염, 및 사구체신염을 포함한다.
본원에서 사용되는 바 용어 "세포독성제" 는 세포 기능을 저해 또는 방해하고 및/또는 세포의 파괴를 야기하는 물질을 지칭한다. 상기 용어는 방사성 동위원소 (예, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu 의 방사성 동위원소), 및 독소, 예컨대 박테리아, 진균류, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성적 독소, 또는 그의 절편을 포함한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예에는 하기가 포함된다: 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판 (busulfan), 임프로술판 (improsulfan), 및 피오술판 (piposulfan); 아지리딘, 예컨대 벤조도파 (benzodopa), 카르보쿼온 (carboquone), 메투레도파 (meturedopa), 및 우레도파 (uredopa); 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민 (altretamine), 트리에틸렌멜아민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에티일렌티오포스포라미드 및 트리메틸올올로멜아민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불아타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀); 베타-라파콘; 라파콜; 콜치신; 베툴린산; 캄토테신 (합성 유사체 토포테칸 (CPT-11 (이리노테카), 아세틸캄포테신, 스코포렉틴, 및 9-아미노캄포테신); 브리오스사틴 (bryostatin); 페메트렉세드 (pemetrexed); 칼리스타틴 (callystatin); CC-1065 (이의 아도젤레신 (adozelesin), 카르젤레신 (carzelesin) 및 비젤레신 (bizelesin) 합성 유사체 포함); 포도필로톡신 (podophyllotoxin); 포도필린산 (podophyllinic acid); 테니포시드 (teniposide); 크립토피신 (cryptophycin) (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴 (dolastatin); 듀오카르마이신 (duocarmycin) (합성 유사체 포함, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘레우테로빈 (eleutherobin); 판크라티스타틴 (pancratistatin); TLK- 286; CDP323, 경구 알파-4 인테그린 저해제; 사르코딕티인 (sarcodictyin); 스폰기스타틴 (spongistatin); 질소 머스타드 (nitrogen mustard), 예컨대 클로람부실 (chlorambucil), 클로르나파진 (chlornaphazine), 콜로포스파미드 (cholophosphamide), 에스트라뮤스틴 (estramustine), 이포스파미드 (ifosfamide), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 메클로르에타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란 (melphalan), 노벰비킨 (novembichin), 페네스테린 (phenesterine), 프레드니뮤스틴 (prednimustine), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라실 머스타드 (uracil mustard); 니트로소우레아, 예컨대 카르뮤스틴 (carmustine), 클로로조토신 (chlorozotocin), 포테뮤스틴 (fotemustine), 로뮤스틴 (lomustine), 니뮤스틴 (nimustine), 및 라님뉴스틴 (ranimnustine); 항생물질, 예컨대 에네디인 (enediyne) 항생물질 (예, 칼리체아미신 (calicheamicin), 특히 칼리체아미신 감말 (gammall) 및 칼리체아미신 오메갈 (omegall) (예, Nicolaou et ah, Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) 참조); 디네미신 (dynemicin), 디네미신 A 포함; 에스페라미신 (esperamicin); 및 네오카르지노스타틴 (neocarzinostatin) 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생물질 발색단), 아클라시노마이신 (aclacinomysins), 악티노마이신 (actinomycin), 오트라마이신 (authramycin), 아자세린 (azaserine), 블레오마이신 (bleomycin), 칵티노마이신 (cactinomycin), 카라비신 (carabicin), 카르미노마이신 (carminomycin), 카르지노필린 (carzinophilin), 크로모마이시니스 (chromomycinis), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 데토루비신 (detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리보솜 주사 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신 (epirubicin), 에소루비신 (esorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 마르셀로마이신 (marcellomycin), 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신 (nogalamycin), 올리보마이신 (olivomycin), 페플로마이신 (peplomycin), 포트피로마이신 (potfiromycin), 퓨로마이신 (puromycin), ?라마이신 (quelamycin), 로도루비신 (rodorubicin), 스트렙토니그린 (streptonigrin), 스트렙토조신 (streptozocin), 튜베르시딘 (tubercidin), 우베니멕스 (ubenimex), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin); 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 (methotrexate), 겜시타빈, 테가푸르 (tegafur), 카페시타빈 (capecitabine), 에포틸론 (epothilone), 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린 (denopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린 (pteropterin), 트리메트렉세이트 (trimetrexate); 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈 (fludarabine), 6-메르캅토퓨린, 티아미프린 (thiamiprine), 티오구아닌 (thioguanine); 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈 (ancitabine), 아자시티딘 (azacitidine), 6-아자우리딘, 카르모푸르 (carmofur), 시타라빈 (cytarabine), 디데옥시우리딘 (dideoxyuridine), 독시플루리딘 (doxifluridine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록수리딘 (floxuridine), 및 이마티니브 (imatinib; 2-페닐아미노피리미딘 유도체), 및 기타 c-Kit 저해제; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄 (mitotane), 트리로스탄 (trilostane); 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산 (frolinic acid); 아세글라톤 (aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산 (aminolevulinic acid); 에닐우라실 (eniluracil); 암사크린 (amsacrine); 베스트라부실 (bestrabucil); 비산트렌 (bisantrene); 에다트락세이트 (edatraxate); 데포파민 (defofamine); 데메콜신 (demecolcine); 디아지퀀 (diaziquone); 엘포르니틴 (elfornithine); 엘리프티늄 아세테이트 (elliptinium acetate); 에토글루시드 (etoglucid); 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난 (lentinan); 로니다이닌 (lonidainine); 마이탄스이노이드 (maytansinoid), 예컨대 마이탄신 (maytansine) 및 안사미토신 (ansamitocin); 미토구아존 (mitoguazone); 미톡산트론 (mitoxantrone); 모피단몰 (mopidanmol); 니트라에린 (nitraerine); 펜토스타틴 (pentostatin); 페나메트 (phenamet); 피라루비신 (pirarubicin); 로속산트론 (losoxantrone); 2-에틸히드라지드; 프로카르바진 (procarbazine); PSK®폴리사카라이드 착물 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산 (razoxane); 리족신 (rhizoxin); 시조피란 (sizofiran); 스피로게르마늄 (spirogermanium); 테누아존산 (tenuazonic acid); 트리아지쿠온 (triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리초테센 (trichothecene) (특히, T-2 독소, 베라쿠린 (verracurin) A, 로리딘 (roridin) A 및 안구이딘 (anguidine)); 우레탄; 빈데신 (vindesine); 다카르바진 (dacarbazine); 만노뮤스틴 (mannomustine); 미토브로니톨 (mitobronitol); 미토락톨 (mitolactol); 피포브로만 (pipobroman); 가시토신 (gacytosine); 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테카; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 (paclitaxel), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형물 및 독세탁셀 (doxetaxel); 클로란부실 (chloranbucil); 6-티오구아닌 (thioguanine); 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 플라티늄 유사체, 예컨대 시스플라틴 (cisplatin) 및 카르보플라틴 (carboplatin); 빈블라스틴 (vinblastine); 플라티늄; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드 (ifosfamide); 미톡사트론 (mitoxantrone); 빈크리스틴 (vincristine); 옥살리플라틴; 류코보빈 (leucovovin); 비노렐빈 (vinorelbine); 노반트론 (novantrone); 에다트렉세이트 (edatrexate); 다우노마이신 (daunomycin); 아미노프테린 (aminopterin); 이반드로네이트 (ibandronate); 토포이소머라아제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메트힐로르니틴 (difluorometlhylornithine; DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 상기의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 및 상기의 둘 이상의 조합물, 예컨대 CHOP, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합 요법을 위한 약칭, 및 FPLFOX, 5-FU 및 류코보빈과 조합된 옥살리플라틴으로의 치료 섭생법을 위한 약칭.
본 발명의 항-PD-L1 항체와 조합되어 사용될 수 있는 기타 치료요법제는 하기이다: 비스포스포네이트 (bisphosphonate), 예컨대 클로드로네이트 (clodronate), NE-58095, 졸레드론산. 졸레드로네이트 (zoledronate), 알렌드로네이트 (alendronate), 파미드로네이트 (pamidronate), 틸루드로네이트 (tiludronate), 또는 리세드로네이트 (risedronate); 및 트록사시타빈 (troxacitabine) (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 항-센스 올리고뉴클레오티드, 특히 항체 선조 세포 증식에 연루된 시그널링 경로에서 유전자의 발현을 저해하는 것, 예컨대 PKC-alpha, Raf, H-Ras, 및 상피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 스티뮤박스 백신, 테라토프 (Theratope) 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴 백신, 류벡틴 백신 및 박시드 백신; 토포이소머라아제 1 저해제; 항-에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트; Kit 저해제, 예컨대 이마티니브 또는 EXEL-0862 (티로신 키나아제 저해제); EGFR 저해제, 예컨대 에르로티니브 또는 세툭시마브; 항-VEGF 저해제, 예컨대 베바시주마브; 아리노테칸; rmRH; 라파티니브 및 라파티니브 디토실레이트 (ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나아제 소분자 저해제, GW572016 로 공지); 17AAG (열 충격 단백질 (Hsp) 90 독인 겔다나마이신 유도체), 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체.
"스티뮤박스"는 통상의 암에서 광범위하게 발현된 단백질 항원인 MUC1 을 발현하는 암 세포에 대한 면역 반응을 유도하는 것으로 고안된 BLP25 리포솜 암 백신이다. MUC1 은 폐암, 유방암, 전립선암 및 결장직장 암 등의 많은 암에서 과발현된다. 스티뮤박스는 MUC1 을 발현하는 암 세포를 동정하고 파괴하도록 신체의 면역 시스템을 자극함으로써 작용하는 것으로 여겨진다.
도면의 상세한 설명
도 1 은 A09-246-2 이 고정화 PD-1-Fc 에 대한 125I-PD-L1 결합을 효율적으로 차단하는 것을 보여준다. 불활성 돌연변이: A09-188-1 의 돌연변이 VL-A31G,D52E,R99Y. A09-246-2 (1): HEK 293 세포에서 발현. A09-246-2 (2): CHO-S 세포에서 발현, 뱃치 (batch) #1. A09-246-2 (3): CHO-S 세포에서 발현, 뱃치 #2.
도 2 는 PD-L1 의 세포외 도메인의 서열 (6 아미노산 His tag 에 융합, SEQ ID NO:29) 을 나타낸다. MS 에 의해 동정될 수 있는 펩티드는 회색 막대기로 지시한다. Fab 의 존재 하 HD 교환으로부터의 보호를 나타내는 것은 검정색 막대기로 나타낸다. 분석될 수 없는 펩티드는 서열에 밑줄을 긋고 이탤릭체로써 하이라이트한다.
도 3 은 PD-L1 상 A09-246-2 의 에피토프를 나타낸다. PD-L1 의 백본은 리본 표시로 나타낸다. 알라닌으로 돌연변이시, 0.7 kcal/mol 초과로 A09-246-2 - PD-L1 결합을 불안정화시키는 아미노산을 스틱으로서 나타낸다.
도 4 는 A09-246-2 이 SEA 인간 PBMC 검정법에 의해 나타낸 바와 같이 IL-2 생성에 의해 나타내어진 T 세포 활성을 효율적으로 증강시킨다는 점을 보인다.
도 5 ~ 16 은 A09-246-2 이 ADCC 를 상이한 종양 주 (자극 및 비자극) 및 동종이형 (allotype) 에서 증대시킨다는 점을 나타낸다.
실험 섹션
하기에 제시된 작동 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 설명하고자 하는 것으로 어떠한 식으로든 상세한 설명 또는 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
1. 항체의 선별 및 개선
항체를 파아지 Fab 디스플레이 라이브러리로부터 선택하였다. 이 선별은 두 종의 상이한 암 (arm) 을 포함하는데, 그 하나는 상이한 선별 라운드에서 비오티닐화 인간 PD-L1 을 이용하는 것이며, 나머지는 상이한 라운드에서 표적으로서 교차의 인간 및 마우스 PD-L1 을 이용하는 것이다. 3840 개의 클론을 ELISA 로써 스크리닝하여 170 종의 개별 PD-L1 바인더를 동정했다. PD-1 리간드 결합의 저해를 기반으로, 48 종의 히트를 선택하고, 추가 특성평가를 위해 중간 스케일로 발현시켰다.
선택된 히트의 포맷을 다시 작성하고 IgG 로서 발현시켰다. 히트 최적 후보를 PD-1 의 PD-L1 에 대한 결합 차단 잠재력 및 인간 및 마우스 양 버젼의 PD-L1 에 대한 결합능을 기반으로 선택했다. PD-L1 에 대한 결합은 근본적으로 ELISA 로써 측정하였고, 나중에 FACS 로써 PD-L1 발현 세포에 대한 결합 및 Biacore 에 의해 정량하였다. 람다 경쇄를 함유하는 A09-188-1 을 비롯해 4 종의 후보를 소정의 프로파일에 핏팅하였다.
A09-188-1 를 친화도 성숙 및 서열 최적화를 위해 선택했다. 친화도 성숙도의 목표는 인간 표적에 대한 증대된 친화도, 쥣과동물 표적에 대한 교차-반응성 및 제작능의 개선이었다. HVR 에서의 중쇄 돌연변이를 코돈 기재 랜덤화에 의해 도입했다. 상기 중쇄 다각성을 경쇄 셔플링으로써 도입한 경쇄 다각성과 함께 조합해 친화도 성숙 라이브러리를 제조했다. 추가의 중쇄 및 경쇄 FR 및 HVR 잔기를 돌연변이화하여 항체의 안정성을 증대시키고 생식계열에서 발견된 아미노산, 예컨대 중쇄 FR 돌연변이 I93V 를 도입했다.
이로써, 하기에 나타낸 HVR 서열을 제조하였다. 이는 적어도 잔기 X1-X17 가 표적 결합의 측면에서 가변적이고 본원에 개시된 바와 같은 바람직한 의미를 지닌다는 점을 보여줄 수 있다.
HVR-H1 서열은 X1YX2MX3 (SEQ ID NO:1) 이고;
HVR-H2 서열은 SIYPSGGX4TFYADX5VKG (SEQ ID NO:2) 이고;
HVR-H3 서열은 IKLGTVTTVX6Y (SEQ ID NO:3) 이고;
이때: X1 는 K, R, T, Q, G, A, W, M, I 또는 S 이고; X2 는 V, R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 H, T, N, Q, A, V, Y, W, F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 이고,
HVR-L1 서열은 TGTX7X8DVGX9YNYVS (SEQ ID NO:8) 이고;
HVR-L2 서열은 X10VX11X12RPS (SEQ ID NO:9) 이고;
HVR-L3 서열은 SSX13TX14X15X16X17RV (SEQ ID NO:10) 이고;
이때: X7 은 N 또는 S 이고; X8 는 T, R 또는 S 이고; X9 는 A 또는 G 이고; X10 는 E 또는 D 이고; X11 는 I, N 또는 S 이고; X12 는 D, H 또는 N 이고; X13 는 F 또는 Y 이고; X14 는 N 또는 S 이고; X15 는 R, T 또는 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 는 I 또는 T 임.
2. 제작, 정제 및 제형
2.1 생제조 및 정화 (clarification)
SEQ ID NO:32 (중쇄) 및 SEQ ID NO:33 (경쇄) 에 상응하는 항체 A09-246-2 를, KOL 이소타입 DNA 서열 및 서열-최적화 EU 버젼 각각으로 트랜스펙션된 CHO-S 세포로부터 발현시켰다. 세포 배양물을 뱃치식 모드로 250L 단일-용도 생물반응기 (SUB) (표 2-2) 에서 수행했다. 세포를, 37 ℃ 에서 4 mM L-글루타민 + 25 ㎍/mL 퓨로마이신으로 보충된 ProCHO5 성장 배지에서 성장시켰다. 배양물에, 15% 효율 공급물 (Efficient Feed) B 및 1.0 mM 발프로산을 접종 후 3 일 후에 공급했다.
수행된 생물반응기로부터 미정제 조건화 배지를 1.1 m2 Millistak+ Pod D0HC (Millipore MD0HC10FS1) 및 0.11 m2 Millistak+ Pod A1HC (Millipore MA1HC01FS1) 필터를 이용한 다음, Sartopore 2 필터 (Sartorius 5445307H8-SS) 를 이용해 말단 여과로써 정화했다.
2.2 정제
정제 공정은 다음 2 크로마토그래피 단계로 이루어졌다; (a) 정화된 수확물로부터 항체를 포획하기 위한 MabSelect 단백딜 A, 및 (b) 잔존하는 응집된 생성물, 숙주 세포 단백질 및 DNA 및 생성물 결부 불순물을 제거하기 위한 히드록시아파타이트 유형 II 폴리싱 단계. 중간체 Q-여과 단계를 상기 두 크로마토그래피 단계 사이에 삽입해 추가로 DNA 를 환원시켰다. SDS-PAGE 및 크기 배제 크로마토그래피 SE-HPLC 를 이용해 정제 동안 공정중의 샘플을 분석했다. Mabselect 공정중 샘플의 단백질 함량을, 단백질 A HPLC 방법을 이용해 수행한 반면에, UV/Vis 분광은 모든 기타 공정 단계에서 이용했다.
Mabselect 후의 용리액을 30 분의 저 pH 바이러스 불활성화 (pH 3.7) 에 적용하고, 후속해서 다음 정제 단계 이전에 pH 7.0 으로 중화시켰다.
최종 폴리싱 단계는 히드록시아파타이트 유형 II 크로마토그래피였다. Sartobind Q 여과물의 전도를 물을 이용해 < 3 mS/cm 로 조절하고, pH 를 샘플 로딩 이전에 아세트산을 이용해 6.5 로 낮췄다.
결합된 항-PD-L1 생성물을 NaCl 단계 구배로 용리했다. 응집된 생성물-결부 불순물을 Strip Buffer 로 용리했다.
2.3 제형, 한외여과 (ultrafiltration) 및 여과작용 (Diafiltration)
히드록시아파타이트 폴리싱 단계로부터 정제된 항-PDL1 를 농축한 다음 하기 표에 따른 그들의 각 버퍼 내로 여과작용시켰다. 이어서, 벌크 생성물을 0.2 μ 필터 유닛을 통해 멸균-여과시키고, 추가로 제형 버퍼로 그들의 최종 농도로 희석시켰다. 제형화된 벌크 물질을 내독소에 대해 추가로 시험하고, SE-HPLC 로써 검토했다.
제형 UF/DF A09-246-2
출발 샘플 (mg) 1279
% 회수 100
최종 농도 (mg/ml) 10.2
순도 (% 단량체) 99
제형 버퍼 10 mM 나트륨 아세테이트, 140 mM 염화나트륨, 0.05% (v/v) Tween 20, pH 6.0
2.4 인간 제형
하기의 표적 투여 및 제형 프로파일을 설정하였다:
투여 경로: iv 투입
인간 투여량 범위: 1-15 mg/kg
농도: 10 mg/ml
보관 상태: 액체 또는 동결
보관 수명: 12m 초과
하기의 액체 제형을 선택했다:
10.0 mg/mL A09-246-2
10 mM 아세테이트
5.1% (w/v) 만니톨
1.4 mM 메티오닌
0.05% (w/v) Tween 20
pH 5.5 로 조절
상기 제형은 항산화 부형제를 포함하고, 하기의 스트레스 조건 하에서 충분히 안정적인 것으로 밝혀졌다:
- 광 스트레스
- 전단 응력
- 동결-융해 주기
- 산화 스트레스.
안정성은 각각 26 및 13 주까지 2-8℃ 및 25℃ 에서 평가하였다. 제형은 26 주의 최신 시점까지 2-8℃ 에서 충분히 안정적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 26 주 이하 25℃ 에서 우수한 안정성을 가진 냉동-건조된 제형을 제조했다.
3. 생화학적 및 생물학적 특성평가
3.1 Biacore 결합 친화도 및 특이성
결합 친화도 및 선택성을 Biacore 검정으로써 측정했다. 인간 및 비인간 오르토로그에 대한 리드 항체의 친화도는 하기 표에 요약한다. 인간, 마우스 및 사이노몰거스 원숭이 단백질에 대한 본 발명에 따른 항 PD-L1 항체 A09-246-2 의 결합 친화도는 통계학적으로 유사하였으나 매우 신속한 해리 프로파일을 보인 개, 래트 및 토끼 단백질에 있어서는 매우 감소되었다.
Figure pct00002
A09-188-1 및 이의 추가 돌연변이에 대한 키네틱 프로파일을 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
(*) 중쇄 및 경쇄 각각의 N-말단으로부터 카운팅된 아미노산 위치.
3.2 선택성
선택성은, hu-PD-L1-huFc, hu-PDL-2-huFc, hu-B7.1-huFc, hu-B7.2-huFc, huB7-H2-huFc 및 huB7-H3-huFc 을 포함하는 B7 패밀리의 멤버에 대한 결합을 Biacore 에 의해 평가함으로써 측정하였다.
A09-246-2 를 비롯해 시험된 모든 항-huPD-L1 MAb 는 임의의 기타 B7 패밀리 단백질과는 반응하지 않으나, 오로지 huPD-L1 단백질과는 특이적으로 반응하였다.
3.3 PD-L1 : PD-1 상호작용 차단
방사성 동위원소 표지된 PD-L1 의 고정화 PD-1 으로의 결합에 대해 경쟁하는 A09-246-2 및 대조군 항체의 능력을, 방사성 동위원소 경쟁적 치환 검정으로써 결정하였다. 도 1 은 시험 항체에 대한 대표적인 경쟁 곡선을 나타낸다. 그 결과는 A09-246-2 이 0.071 ± 0.008 nM (0.01 ± 0.001 ㎍/ml) 의 IC50 으로 PD-1 및 PD-L1 의 상호작용을 효율적으로 차단한다는 것을 입증하였다.
하기의 검정 프로토콜을 이용했다:
1. 1 mg/ml 의 인간 PD-1Fc (R&D Systems, 1086-PD; 200 mg/ml 에서 PBS 로 용해된 동결건조된 PD-1) 를 함유하는 60 ml/웰의 PBS 를 백색 Costar 플레이트 (Corning 3922) 에 첨가한다. 하룻밤 4 ℃ 에서 인큐베이션한다.
2. 1 회 PBS 로 린스한다
3. 결합 버퍼에서 용해된 120 ml 의 0.5% BSA (Sigma A-3059) 로 1 시간 실온에서 (rt) 웰을 블로킹한다.
4. 웰을 1회 결합 버퍼로 린스한다.
5. 50 ml 의 시험 샘플을 웰에 (항체, 상청액) 첨가한다. 항체를 20 nM 로 검정 버퍼에서 희석하고, 1:4 희석으로 9x 단계희석한다. 웰에 첨가하기 전 (통상, 10 nM 에서 시작 - 1 x 농도) 샘플을 2x 최종 농도까지 희석한다.
6. 비특이적 결합: 50 ml 의 PD-L1/Fc (R&D Systems, 156-B7) 를 250 nM 의 최종 농도로, 500 배 과량의 시험 샘플 대신에 표지된 PD-L1 에 첨가한다. 총 웰에는 동일 부피의 검정 버퍼를 제공한다.
7. 50 ml 의 0.5 nM 125I-PD-L1 (Perkin Elmer 맞춤 표지, lot number CIS32211, 250 nM, 2400 Ci/mmol) 를 각 웰에 첨가한다. 2x 최종 농도로 검정 버퍼에서 희석한다 - 최종 농도 = 0.25 nM.
8. 플레이트를 2-2.5 h 동안 37 ℃ 에서 진탕한다.
9. 웰을 5 회 비표지된 결합 버퍼로 세정한다.
10. 100 ml 의 Microscint 20 (Packard 6013641) 를 각 웰에 첨가한다. 적어도 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션한다.
11. Topcount (125I-Microscint 프로토콜) 상에서 발광을 카운팅한다.
결합 버퍼: 50 mM Hepes, pH 7.5, 130 mM NaCl, 5.1 mM KCl, 1.3 mM MgSO4
검정 버퍼: 결합 버퍼 + 0.5% BSA
3.4 PD-L1 : B7.1 상호작용 차단
세포 표면 상 PD-L1 에 대한 가용성 B7.1 결합을 차단하는 A09-246-2 의 능력은 FACS 로써 측정하였다. 그 결과는, A09-246-2 이 0.2 ± 0.004nM (0.03 ± 0.0006 ㎍/ml) 의 IC50 으로 B7.1 및 PD-L1 의 상호작용을 효율적으로 차단한다는 점을 지시한다.
3.5 에피토프 맵핑
a) 수소-중수소 교환
PD-L1 항원의 세포외 도메인 (SEQ ID NO:29) 을, 중수 (D2O) 용액에서 인큐베이션하여, 단백질 백본 상 아미드 프로톤을, 용매로부터의 중양자와, 과량의 항-PD-L1 Fab 또는 비특이적 Fab 의 존재 또는 부재 하에서 교환되게 했다. 샘플을 프로테아제로 소화시키고 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LC-MS) 로써 분석해, 각 펩티드 내 중수소화 수준을 측정했다.
A09-246-2 에 상응하는 Fab 를, 프로테아제 소화에 의해 제조된 펩티드의 수를 감소시킴으로써 질량 분광 분석을 단순화하기 위해 전 (full) IgG 대신에 이용했다. 이것에도 불구하고, 일부 영역은 동정 및 분석될 수 없는 채로 남아 있으나 (도 2 에서 밑줄, 이탤릭체 서열 부분), 이들 영역은 서열 중 소분획을 나타내고, 대개는 제 2 면역글로불린 도메인 내 에피토프 함유 영역과 떨어져 존재한다. 세포외 도메인의 도메인 I 에서 잔기 32-39 는 또한 N-결합된 글리코실화의 부위를 포함하고 질량 분광에 의한 동정에 대해 저항적이었다; A09-246-2 이 대장균에서 생성된 비(非)글리코실화 버젼의 PD-L1 을 결합하는 것으로 공지되어 있기 때문에, HD 교환 속도에 대한 상기 펩티드의 분석 불능은 문제되지 않았다.
항원으로부터의 몇몇의 펩티드는 Fab 의 존재 하에서, 이의 부재 하에서보다 현저히 감소된 프로톤의 중양자에 대한 교환 속도를 갖는 것으로 관찰되었는데, 이는 이들 펩티드에서 적어도 일부 잔기가 Fab 과 직접적으로 접촉되어 있으며, 입체형태적 에피토프를 구성한다는 점을 시사한다 (도 2). 비록 용매로부터 보호를 보이는 두 펩티드가 1차 서열과는 동떨어져 있음에도 불구하고 (도 2 에서 밑줄, 볼드체 프린트), 이들은 PD-L1 의 3차원 구조에 근접하고 항원의 표면 상 각 단일 결합 패치를 구성한다 (도 3 참조).
요약하면, HD 교환으로 두 펩티드를 동정하였다.
(i) 도 2 에서 잔기 36-48 (세포외 도메인 플러스 His 태그, SEQ ID NO:29), 전장 서열의 잔기 54-66 에 상응함 (SEQ ID NO:28)
(ii) 잔기 112-122 SEQ ID NO:28 에 상응하는 도 2 에서의 잔기 94-104 (SEQ ID NO:29)
(상기는 PD-L1 상 입체형태적 에피토프를 형성하고 A09-246-2 의 기능적 에피토프를 포함함).
b) 돌연변이유발
에피토프의 더욱 정교한 잔기-수준 맵핑을 수득하고, HD 교환 데이타를 보충하기 위해, PD-L1 의 결정 구조의 분자 모델링 및 수동 검사를 이용해 (Lin, D.Y.-W. et al. PNAS 105, 3011-6 (2008; PDB record 3BIK), HD 교환에 의해 동정된 에피토프 내 및 주변 용매 노출된 잔기를 선택했다. 선택된 잔기는 알라닌 (대 내지 소) 또는 또 다른 잠재적으로 더욱 분열적인 아미노산 (소 내지 대) 으로 돌연변이시켰다.
총, 48 종의 점 돌연변이를 HEK 세포로부터 고안, 발현 및 정제하고, 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 을 이용해 A09-246-2 과의 결합에 대해 시험했다. 결합 에너지에 가장 많이 기여하는 결합 핫스팟 또는 잔기를 (Wells. J.A., PNAS 93, 1-6, 1996) 100 nM 항원에서 역치 결합 시그널을 충족시키지 않은 것으로서 동정하였다. 더욱이, 야생형 및 각 돌연변이에 대한 항체의 친화도를 측정하고, 이를 결합 에너지에 대한 각 에피토프 잔기의 기여도를 산출하는데 이용했다.
하기 표에 그 결과를 요약하였는데, 이때 48 종의 PD-L1 의 점 돌연변이를 항체 결합에 대해 야생형 PD-L1 항원과 비교했다. SPR (Biacore) 를 이용해, 키네틱 속도 상수 (ka 및 kd) 의 측정을 허용하는 키네틱 연구를 수행했다. 간략하게, 염소 폴리클로날 항-인간 Fc 항체를 화학적으로 CM5 칩에 커플링시켰다. A11-128 를 그 다음에 주입하고, 폴리클로날에 의해 포획시켰다. 버퍼를 이용해 결합되지 않은 항체를 기준선 RU 가 안정화될 때까지 세정해냈다. 항원 (야생형 또는 돌연변이 PD-L1) 을 그 다음에 고정 농도로 3 분 동안 주입하고, 결합을 관찰했다. 버퍼를 추가 3 분 동안 주입하고 해리를 관찰했다. 항원을 100 nM, 50 nM, 25 nM, 12.5 nM 및 6.25 nM (1 uM, 500 nM, 250 nM, 125 nM 및 62.5 nM 에서 주입한, Y56 및 D61 돌연변이는 제외) 의 농도에서 주입했다. 각 주기 사이에, 칩을 저 pH 버퍼로 재생시키고, 새 A09-246-2 를 다음 농도의 항원을 주입하기 이전에 포획했다. 속도 상수를, 카이 제곱을 최소화하는 알고리즘으로써 1:1 결합 모델에 데이타를 반복 핏팅함으로써 측정했다. 평형 해리 상수 (KD) 를 키네틱 상수의 비율로서 산출하고, 야생형 PD-L1 에 대한 돌연변이의 결합의 Gibbs 자유 에너지에서의 변화 (△△Gmut) 를 야생형 및 돌연변이 KD 의 비율로부터 유도했다. 자유 에너지 변화는 항체-항원 결합의 불안정화에 따라 하이라이트하였다; "**": > 3 kcal/mol 불안정화 (결합 핫스팟); "*" > 0.7 kcal/mol. Y56 에서의 돌연변이는 KD 를 정확히 측정할 수 있고, 최소의 KD 가 그 대신에 주어질 정도로, 낮은 친화도를 가졌다. D61A 에 있어서, 어떠한 결합도 발견될 수 없었다. 상기 분석에 따르면, "**" 로 또는 "*" 로 표시된 아미노산은 기능적 에피토프의 일부이다. 형광 모니터링된 열 변성의 온도 중앙점을 야생형 및 돌연변이 단백질에 대해서 제공한다. ND: 결정되지 않음 ; BP: 이상 (Biphasic). 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 에 대한 야생형 및 돌연변이 단백질의 정량적 외관도 또한 제공한다. M: 야생형으로서 단분산 및 동일 용리 체적; M/T: 야생형으로서, 그러나 추가의 테일을 지닌 동일 용리 체적에서의 피크. KD 및 T1/2 에 있어서, 평균 및 표준 오차를 제공한다 (n > 1).
Figure pct00006
Figure pct00007
Y56A, Y56K 및 D61A 점 돌연변이의 A09-246-2 에 대한 결합의 결핍은 항원의 전체적인 언폴딩에 의한 것이 아닌, 실제로 핫스팟 잔기의 손실에 의한 것이라는 점을 확인하는 것이 중요했다. 돌연변이 단백질의 구조적 완결성을, 수용액 중에서 켄칭되나 노출된 소수성 잔기에 의해 결합되어지는 경우 형광을 발휘하는 염료와 함께 단백질을 인큐베이션하는 형광 모니터링 열 언폴딩 검정을 이용해 확인했다. 온도가 증가함에 따라, 단백질의 열 변성은 소수성 중심 잔기를 노출시키고, 이는 염료 형광 증대에 의해 모니터링될 수 있다. Y56 또는 D61 의 돌연변이 모두는 야생형 PD-L1 과 유사한 2 천이 상태를 나타낼 것이며, 이는 실온에서 폴딩 구조를 시사한다. 데이타를 하기 등식 1 에 (문헌 [Bullock, A. N. et al. Thermodynamic stability of wild-type and mutant p53 core domain. PNAS 94, 14338-14342 (1997)]) 적합시켜, 곡선의 변곡점에서 온도 (T1/2) 를 측정하였다:
등식 1:
Figure pct00008
Y56 및 D61 의 돌연변이는 형광 모니터링 언폴딩의 T1/2 의 소폭 감소로써 나타내어진 항원의 최소 불안정화를 보였다 (상기 표). 이로써, Y56 및 D61 은 A09-246-2 에 대한 진정한 결합 핫스팟이라는 점이 확인된다. 대부분의 기타 돌연변이 단백질의 구조적 완결성도 또한 상기 방법으로써 확인하였다 (상기 표). 대부분의 돌연변이 단백질이 분석적 크기 배제 크로마토그래피 (상기 표의 마지막 열) 상에서 야생형과 유사하게 거동한다는 관찰은, 돌연변이 항원 단백질의 천연 구조에 대한 추가적인 지지를 제공한다.
3.6 종양 세포 및 1차 세포에 대한 결합
종양 세포뿐 아니라 1차 인간 및 실험 동물 세포의 표면 상 PD-L1 에 대한 A09-246-2 의 결합을 FACS 검정으로써 확인했다. A09-246-2 은 7 종의 시험된 모든 인간 종양주 상에서 (A431, 상피 암종 세포주; A549, 폐 샘암종 상피 세포; BxPC3, 췌장 암 세포; HCT116, 결장직장 암종; M24, 흑색종 세포주; PC3mm2, 전립선암 세포주; U-87 MG, 아교모세포종-별아교세포종) 인간 PD-L1 에 대한 반응성을 입증하였으며, 이때 PD-L1 은 인터페론 처리에 의해 상향조절되어 검출 가능하였다. 1차 PBMC 는 검출되기 어려운 낮은 수준의 PD-L1 발현을 갖기 때문에, 인간 PBMC 또는 개, 토끼 및 래트로부터의 PBMC 를 모두 2 일 동안 PHA 자극에 적용하였다. A09-246-2 는 인간 및 동물 1차 세포 상 PD-L1 에 대한 반응성을 입증하였다.
3.7 직접 FACS 결합 검정에 의해 측정된 EC50
세포 표면 상 표적에 대한 A09-246-2 의 용량 의존적 결합 능력을 FACS 로써 확인했다. A09-246-2 는 0.3 ± 0.02nM (0.04 ± 0.003 ㎍/ml) 의 EC50 으로 HEK 세포 표면 상 발현된 인간 PD-L1 에; 0.94 ± 0.015nM (0.14 ± 0.002 ㎍/ml) 의 EC50 으로 HEK 세포 표면 상 발현된 사이노몰거스 원숭이에; 0.34 ± 0.08 nM (0.05 ± 0.012 ㎍/ml) 의 EC50 으로 HEK293 세포 상 발현된 마우스 PD-L1 및 0.91 ± 0.21 nM (0.13 ± 0.03 ㎍/ml) 의 EC50 으로 EL4 세포 표면 상 발현된 마우스 PD-L1 에 효율적으로 결합한다. 상기 검정은 항-PD-L1 의 용량 의존적 결합 특성을 정성적으로 기술하였다.
3.8 세포 검정에서의 활성
PD-L1 의 그의 리간드와의 결합이, PD-L1 발현 세포로, PD-L1 을 통해 자극 시그널을 전달시키고, 따라서 전개된 검정은 그 절차에서 T 세포 활성화를 이용한다는 과학적인 증거는 현재 없다. 항-PD-L1 항체의 T 세포 면역반응 증강 능력은 쥣과동물 T 세포 또는 인간 PBMC 를 이용한 세포 검정에서 시험관 내 측정하였다.
a) OT-1 검정
항원-특이적 CD8 T 세포를, Ova 펩티드 SIINFEKL 을 갖는 OT-1 트랜스제닉 마우스의 지라세포를 자극시켜 만들어 저온보존했다. mPD-L1 과발현 EL4 세포를 항원 제시 세포로서 이용했다. 시험된 화합물의 계단 희석물을 융해된 OT-1 T 세포 및 SIINFEKL-로딩된 APC 와 함께 48 시간 인큐베이션하였다. 상청액 중 IFN-γ 을, mIFN-γ ELISA 을 이용해 측정했다. 항-PD-L1 (A09-246-2) 는 0.28 ± 0.1 nM (0.04 ± 0.015 ㎍/ml) 의 EC50 으로 IFN-γ 생산으로써 나타나는 T 세포 활성을 효율적으로 증강시켰다.
b) SEA 검정
인간 PBMC 검정 전개 동안, 단지 항-PD-L1 처리만으로는 T 세포 활성화의 부재 하에서 IL-2 또는 IFN-γ 생성을 촉진하지 않고, 최적의 활성화 하에서도 IL-2 생성을 증강하지 않는다는 점을 입증할 수 있다. 초항원 활성화에 반응하는 T 세포에 의해 항-PD-L1 의 IL-2 생성을 증강시키는 능력을 평가하였다. 초항원, 예컨대 포도구균 장독소 A (SEA) 은 T 세포 수용체 (TCR) 및 MHC 클래스 II 와 가교결합해 CD4 T 세포를 활성화시킬 수 있다. T 세포 기능을 증강시키는 A09-246-2 의 용량 의존적 활성을, 상기 활성화시 평가하였다. A09-246-2 의 계단 희석물을 SEA 의 존재 하 96 시간 동안 인간 PBMC 로 인큐베이션하였다. 상청액 중 인간 IL-2 를 인간 IL-2 ELISA 를 이용해 측정했다. 그 결과, 항-PD-L1 은 0.08 ± 0.03 nM (0.012 ± 0.005 ㎍/ml) 의 EC50 으로 IL-2 에 의해 나타내어진 T 세포 활성화를 효율적으로 증강시킨다는 점을 보여주었다.
3.9 항체 의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC)
ADCC 는 효과기 세포로서 표적 세포 및 인간 PBMC 로서 2 종의 상이한 인간 종양주 A431 및 A549 를 이용해 측정하였다. 일부 경우에서, PD-L1 의 발현을 증가시키기 위해 인터페론 감마로의 자극 후 표적 세포를 이용해 시험을 수행했다. 항-EGFR 항체, 세툭시마브 (cetuximab) 를 ADCC 양성 대조군으로서 이용했다. FcγIIIa 수용체 158V 동종이형이 인간 IgG1 에 대해 더 높은 친화도를 보이고 ADCC 를 증가시킨다는 점을 고려하면, 관찰되는 결과는 공여체의 동종이형과 상관관계가 있었다.
A09-246-2 의 ADCC 활성은 항-EGFR 항체, 세툭시마브로 매개된 것과 필적할 정도이며, 이는 세포주 양자에서 약 50% 의 최고 분해를 유도했다. INF-γ 처리는 시험된 상이한 모든 동종이형 (V/V, V/F 및 F/F) 에 대해 A431 세포의 반응을 변경시키지 않았다. 자극된 세포와 그렇지 않은 세포 사이의 유의한 차이 (거의 2 배) 가 V/V 및 V/F 공여체로부터의 PBMC 에 있어서 A540 세포를 이용시 관찰되었다. F/F 공여체로부터의 PBMC 를 A549 세포로 분석한 경우 어떠한 ADCC 도 관찰되지 않았다.
4. 생체 내 활성
여기서 나타낸 연구에서, 각종 쥣과 동물 종양 모델에 대항하는 PD-L1 항체 (Ab) 의 차단 효능을 조사하였다. PD-1/PD-L1 상호작용의 저해가 항-종양 CD8+ T 세포 반응을 복구함으로써 치료적 효과를 발휘시키는 것으로 제안되므로, 숙주의 면역계가 완전히 미손상인 공통유전자의 쥣과동물 종양 모델에서 준임상적 효능 연구 모두를 수행했다. 대리 항체에 대한 요구를 피하기 위해, 당해 연구에서 사용 항체는 쥣과동물 PD-L1 에 대한 교차-반응성에 대해 특이적으로 선택했다. 그러나, 항체가 완전 인간이기 때문에, 마우스에서 중화 면역원성은 유발되고, 이는 7 일 기간까지 유효한 투여창을 제한한다. 이러한 유의한 투여 제한에도 불구하고, 선택된 항체는 단일요법으로서 및 다양한 조합 요법 설정에서 유의한 활성을 나타내었다. 항-PD-L1 항체의 항-종양 활성은 MC38 종양에 대한 단일요법으로서 제공시 용량-의존적 경향을 보였다.
반응성 및 비반응성 종양 모델 내에서 PD-L1 발현의 면역조직화학적 분석은, PD-L1 발현 수준과 항-종양 효능 수준간에 강력한 연결점을 드러냈다. 제안된 작용 메카니즘 (MOA) 를 확인하기 위해, CD8+ T 세포가 전신 고갈된 MC38 종양 보유 마우스에서 연구를 수행했다. CD8+ T 세포가 고갈된 동물에서, 항-PD-L1 요법의 효능은 완전히 없어졌으며, 이는 세포독성 T 림프구 (CTL) 효과기 기능이 종양 성장의 저해를 담당하고 있음을 확인시켰다.
항-PD-L1 요법의 조합 가능성을 평가하기 위해, 조합 파트너를 항-종양 T 세포 반응을 유발하거나 또는 달리 면역치료 효과를 증대시키는 공지의 것을 선택했다. MC38 종양에 대항하는 분할 방사선요법과의 조합으로, 항-PD-L1 항체는 치유 가능성과 함께 강한 시너지 활성을 보였다. 단일 저용량의 시클로포스파미드와의 조합은 종양-항원 특이적 CD8+ T 세포의 증대된 빈도와 연계된 MC-38 모델에서 증강된 항-종양 효과를 도모했다. 항-PD-L1 요법은 췌장 암의 PANCO2 정위 종양 모델에서 겜시타빈과 조합시 생존 시간을 현저히 늘렸다. 항-PD-L1 을 시클로포스파미드 사전 치료와 조합한 후, 스티뮤박스로의 백신접종하는 경우, 종양 성장 저해에서 유의한 증가가 MC38/MUC1 및 PANC02/MUC1 종양 모델 모두에서 달성되었다. 현저히 증대된 효능은 또한, 항-PD-L1 항체가 FOLFOX 화학요법 섭생법의 중심 구성성분과 조합되는 경우에 관찰되었다. 따라서, 항-PD-L1 치료요법에 대한 몇몇의 촉망되는 조합 접근법이 성공적으로 동정되었으며, 이에는 3 가지의 "치료 기준" 치료 섭생이 포함된다 (방사선 치료; FOLFOX; 겜시타빈).
이들 연구에서부터 얻은 기계론적 데이타는 항-PD-L1 요법이 치료된 마우스의 비장 및 종양에서 CD8+ T 세포, CD8+ T 효과기 기억 세포, 및 PD-1+CD8+ T 세포의 백분율 증가와 일관되게 연관있음을 나타내었다.
4.1 MC38 종양 모델에서 투여-반응 및 CPA 와의 조합
당해 연구에서, 마우스의 우측 옆구리에 1x106 MC38 결장 암종 세포를 피하 접종했다. 종양이 ~50 mm3 의 평균 부피에 도달하는 경우, 마우스를 치료군 (N=14) 으로 분류했다 (연구 제 0 일로서 정의). 상기 군에 제 0, 3 및 6 일에 100, 200, 400, 또는 800 ㎍ 의 투여 수준으로 A09-246-2 를 정맥내 투여했다. 대조군은 200 ㎍ 의 불활성 이소타입 항체로 치료했다. 연구 기간 동안 종양을 1 주일에 2 회 측정했다. 모든 치료군은 이소타입 대조군 군과 비교시 유의한 효능을 보였다 (P <0.050). 비록 800 ㎍ 투여군이 400 ㎍ 투여군보다 증대된 효능을 보이지 않았으나, 용량-의존적 효과에 대한 현저한 동향이 관찰되었다. 동일한 디자인을 따르는 제 2 의 용량-반응 연구에서, 용량-의존적 활성에 대한 일반적인 동향이 다시한번 관찰되었다. 그러나, 상기 특정 연구에서 800 ㎍ 투여군은 400 ㎍ 투여군보다 현저히 더 낮은 항-종양 활성을 보였다. 400 ㎍ 초과의 용량에서 효능 증대가 결여된다는 점은, 표적 포화의 결과로서 효능 정체기 또는 더 강한 면역원성 작용이 더 높은 용량에서 발생하여, 더 적은 약물 노출을 일으킬 수 있다는 점을 나타낼 수 있다.
추가적으로, 이들 연구는 면역조절 저용량의 시클로포스파미드 (CPA) 로의 사전 치료와 조합된 항-PD-L1 의 효능을 탐구했다. CPA 조합은 저용량의 항-PD-L1 (100 ㎍) 의 효능을 현저히 개선시키는 것으로 관찰되었으며, 이 효과는 ELISPOT 에 의해 측정된 바 p15E 항원-특이적 CD8+ T 세포의 증가된 빈도와 관련 있다.
이들 연구에서의 면역표현형 데이타는, 항-PD-L1 치료요법이 비장에서 현저히 증대된 백분율의 각종 CD8+ T 세포 서브세트와 연계되어 있음을 밝혔다: 총 CD8+ T 세포, p15E 종양 항원-특이적 CD8+ T 세포, PD-1+CD8+ T 세포, 및 CD8+ T 효과기 기억 (TEM) 및 CD8+ T 중심 기억 (TCM) 세포. CD8+ T 세포 및 CD8+ TEM 세포의 증대된 종양내 축적도 또한 관찰되었다. 이들 관찰은, 항-종양 CD8+ T 세포 반응을 유도하기 위한 효과적인 전술로서 항-PD-L1 치료요법을 지지한다.
4.2 C1498/GFP 파종 백혈병 모델에서의 효능
파종 백혈병 모델을 제조하기 위해, C4198-GFP 백혈병 세포 (2x104) 를, 제 0 일에 C57BL/6 마우스에 i.v. 주입했다. 이어서, 제 1, 4, 및 7 일에 i.p. 주사로써 400 ㎍ 투여량의 항-PD-L1 Ab (A09-246-2) 또는 불활성 이소타입 항체의 동등 투여량을 수여받은 마우스를 치료군 (N=5) 으로 무작위 추출하였다. 상기 연구의 1차 종점은 전이 파종을 나타내는 임상 징후의 개시를 기준으로 할 때, 생존으로, 이로써, 안락사를 타당하게 실시한다. 연구 말미에 (제 76 일), 이소타입 항체 치료군에서는 20% 의 마우스 (1/5) 가 여전히 살아 있으며, A09-246-2 치료군에서는 80% (4/5) 생존 마우스가 잔존했다.
4.3 PANC02 정위 모델에서 겜시타빈과의 조합
3 종의 별개의 연구를 수행해, 항-PD-L1 MAb (A09-246-2) 및 겜시타빈 (GEM) 의 조합을 조사했다. 상기 연구들은 GEM 의 21 일 또는 28 일 주기의 화학요법 "휴일" 기간 이내에 항-PD-L1 치료요법의 포지셔닝을 탐구하도록 설계되었다. 정위 모델은 종양 세포를 그 출생지 장기로 접종하는 것을 수반해, 인간 환경에서 일어나는 경우 질환 진행은 근접하게 재현된다. 췌장 샘암종 모델을 제조하기 위해, PANC02 세포 (1x106) 를 C57BL/6 암컷 마우스의 췌장에 주입했다. 5 일 후, 마우스를 치료군으로 무작위 추출하였다. GEM 을 모든 연구에서 150 mg/kg 으로 투여하고, A09-246-2 는 마우스당 400 ㎍ 투여했다. 두 연구에서, 09-246-2 을 제 8, 11, 14 일에 제공하는 14 일의 휴일 기간을 갖는 28 일 주기의 GEM 을 모델링하였다 (제 5, 19, 26 일에 투여). 제 3 의 연구에서, A09-246-2 이 제 13, 16, 19 일에 제공되는 14 일 휴일 기간을 가진 21 일 주기의 GEM 을 모델링하였다 (제 5, 12, 26, 33 일에 투여). GEM 또는 항-PD-L1 로의 단일투여는 상기 모델에서 생존 기간을 연장시키지 못했다. 그러나, 3 가지 모든 연구에서, GEM 및 A09-246-2 의 조합은 평균 생존 시간을 현저히 연장시켰다 (P <0.02). 면역표현형에 따르면, A09-246-2 를 수여받은 군에서, 단일 투여와 GEM 과의 조합 투여 모두에서 몇몇의 효과가 드러났는데, 이는 비장에서 증가된 백분율의 CD8+ TEM, Treg 세포에 대한 증가된 비율의 비장 CD8+ TEM 및 증가된 백분율의 비장 PD-1+CD8+ T 세포를 비롯한 항-PD-L1 의 제안된 MOA 와 일치하였다. 나아가, 종양 침투 림프구 (TIL) 의 면역표현형은, 조합 군에서 유의하게 증가된 백분율의 CD8+ TIL 을 나타냈다.
4.4 저용량 시클로포스파미드 (CPA) 과의 조합
저용량 CPA 는 면역억제 조절 T 세포의 저해를 통한 항-종양 면역 반응을 증강시키는 것으로 공지되어 있다. 저용량 CPA 전처리에 있어서 MC38 피하 종양 모델에서 항-PD-L1 Ab (A09-246-2) 의 효능을 증대시키는 가능성을 조사했다. 마우스의 우측 옆구리에 1x106 MC38 결장 암종 세포를 피하 접종했다. 종양이 평균 부피 ~50 mm3 에 도달하면, 마우스를 처리군 (N=14) 으로 제 0 일에 분류했다. 조합군은, -1 일에 i.v. 전달된 100 mg/kg 용량의 CPA 의 전처리와 더불어, 또는 이의 부재 하에, i.v. 에 의해 100 ㎍ 의 A09-246-2 를 제 0, 3, 및 6 일에 수여받았다. 대조군 치료군은 CPA 전처리와 조합되어 100 ㎍ 의 불활성 이소타입 항체를 수여받았다. 조합 치료군은 이소타입 및 단일투여 대조군과 비교시, 통계학적으로 유의한 항-종양 활성의 증강 (p <0.050) 을 입증했다. ELISPOT 검정을 이용해, 익히-특성화된 p15E 종양 항원에 대항해 유도된 CD8+ T 세포 반응의 규모에 대한 치료 효과를 측정했다. CPA 및 A09-246-2 양자 모두는 이소타입 대조군과 비교시 (~25 스폿), 실질적으로 증가한 수준의 p15E-반응성 CD8+ T 세포 (양쪽 모두의 군에서 ~100 스폿) 를 나타냈고, 이때 조합군은 추가의 증강 (~250 스폿) 을 보였다. 따라서, CPA + A09-246-2 조합의 항-종양 효능은 종양-항원 반응성 CTL 의 증대한 빈도와 관련있다.
4.5 시클로포스파미드/스티뮤박스로의 조합
항-종양 T 세포 반응을 복구하는 PD-L1 차단 능력은 암 백신과의 조합에 대하여 강력한 근거를 제공한다. 스티뮤박스는 인간 MUC1 항원에 대한 백신으로, 이는 통상 고형 종양에 의해 과발현된다. 인간 MUC1 단백질의 트랜스제닉 마우스 (MUC1.tg 마우스) 는 상기 항원에 면역학적으로 내성이 있고, 또한 인간 MUC1 을 발현하는 쥣과 동물 종양으로 접종시, 이는 임상적 백신접종 환경의 관련 모델을 제공한다. 병동에서, 시클로포스파미드 (CPA) 전처리를, 백신 반응을 저해할 수 있는 면역억제성 Treg 세포를 일시적으로 고갈시키는 전략으로서 스티뮤박스와 조합해 사용한다.
상기 연구에서, MUC1.tg 마우스의 우측 뒤옆구리에 1x106 MC38/MUC1 결장 암종 세포를 피하 접종하였다. 종양 세포 접종 5 일 후, 마우스를 제 -3 일에 치료군 (N=10) 으로 무작위 추출하였다. -3 일에, 100 mg/kg 용량의 CPA 를 i.v. 투여로써 투여하였다. 백신접종은 제 0 일에 개시하였고, 1주일마다 반복했다. 항-PD-L1 Ab (A09-246-2) 를, i.p. 주사로써 제 0, 3, 및 6 일에 투여했다. 종양을 일주일에 2 회 측정했다. CPA/스티뮤박스 및 A09-246-2 의 조합은, CPA/스티뮤박스로의 치료에 비해, 유의하게 증강된 (p <0.050) 종양 성장 저해를 나타냈다.
제 2 의 연구에서, 1x106 PANC02/MUC1 세포를, MUC1.tg 마우스의 췌장에 접종했다. 4 일 후, 마우스를 군 (N=8) 으로 무작위 추출해, 치료를 개시했다. 동일 치료 스케쥴을 제 1 연구에서와 마찬가지로 적용했다. CPA/스티뮤박스 및 항-PD-L1 (A09-246-2) 의 조합은 CPA/스티뮤박스로의 치료와 비교시, 평균 생존 시간 (MST) 를 유의하게 증가시켰다 (43.5 일 대 70 일의 MST, P = 0.0001). FACS 에 의한 면역표현형은, 조합군에서 CD8+ TEM 및 CD8+ TCM 의 백분율 증대에 대해 유의한 동향을 보였다.
4.6 분할 방사선요법과의 조합
방사선요법 (RT) 은, 세포내 펩티드 풀 (pool) 의 다각화 및 MHC 클래스 I 의 발현 증가를 통해, 종양 세포의 면역원성을 증대시킨다는 점이 입증되어 있다. 방사선요법과 조합된 항-PD-L1 항체 치료를 시험하기 위해, MC38 결장 암종 세포 (1x105) 를, C57BL/6 암컷 마우스의 우측 사두근에 근육내 접종했다. 종양이 150 mm3 의 평균 부피에 도달했을 때, 마우스를 치료군 (N=8) 으로 제 0 일에 분류했다. 종양-함유 다리를 단리해, 제 0, 1, 2, 3, 및 4 일에 세슘-137 공급원으로부터 360 cGy 의 감마 조사로 치료했다 (총 선량: 1800 cGy). 항-PD-L1 Ab (A09-246-2) 를, 제 3, 6, 및 9 일에 400 ㎍ 로 i.v. 투여했다. A09-246-2 및 방사선요법 조합으로, 고속의 종양 퇴화를 도모해, 궁극적으로 6/10 완전 반응 (CR) 에 이르렀다. CR 의 마우스를 MC38 종양 세포의 접종으로써 다시 챌린지시키고, 다시 한번의 챌린지 후 74 일 후에는 3/6 마우스가 종양이 없게 되었는데, 이는 조합 요법에 의해 효과적인 면역 기억이 재생되었음을 시사한다. 반대로, 방사선과 조합한 이소타입 대조군 항체로 치료된 대조군은 유의한 종양 성장 저해를 보였으나, 퇴화를 유도하지는 못했다.
마우스에서 CD8+ T 세포를 전신 제거한 제 2 조합 치료군을 포함시켜, RT 및 항-PD-L1 (A09-246-2) 조합 연구를 반복 수행했다. 상기 연구에서 측정된 추가적인 면역학적 판독은 비장세포의 FACS-기재 면역표현형, 생체 내 증식 분석 및 ELISPOT 검정을 포함한다. 다시, 상기 조합은, 모든 종양에서 초기 단계의 퇴화 또는 정체를 유도하는 시너지 효능을 나타냈다. 그러나, 완전 퇴화는 오로지 1/8 마우스에서만 관찰되었고, 또다른 한 마리의 마우스는 연장된 종양 정체 기간을 경험했다. CD8+ T 세포의 제거는 조합 시너지를 완전히 없앴고, 이로써 상기 메카니즘이 항-종양 CD8+ T 세포 반응의 자극을 수반한다는 점이 확인되었다. 이러한 관찰은 p15E 종양 항원에 대해 반응성인 CD8+ T 세포의 증가된 빈도에 의해 추가 지지되었다. FACS 에 의한 면역표현형은 비장에서의 CD8+ T 세포 증식 백분율 증대 및 CD8+ TEM 및 CD8+ TCM 의 비장 백분율 증대를 보였다.
4.7 FOLFOX 섭생의 중심 구성성분과의 조합
FOLFOX 는 단계 III 직장결장암의 치료에서 사용되는 폴린산, 5-플루오로우라실 (5-FU), 및 옥살리플라틴 (OX) 로 이루어진 조합 화학요법 섭생이다. 피하 MC38 결장 암종 모델에서, FOLFOX (5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴) 의 중심 구성성분과의 항-PD-L1 의 조합 잠재력을 연구했다. 마우스의 우측 피하 옆구리에 1x106 MC38 결장 암종 세포를 접종했다. 종양이 평균 부피 ~50 mm3 에 도달하면, 마우스를 제 0 일에 치료군 (N=10) 으로 분류했다. 5-FU (60 mg/kg i.v.) 및 OX (5 mg/kg i.p.) 를 제 0 일 및 제 14 일에 투여했다. 항-PD-L1 Ab (A09-246-2) (400 ㎍ i.v.) 는 제 3, 6, 및 9 일에 제공했다. 조합 치료는, A09-246-2 를 단독으로 제공한 것, 또는 이소타입 항체와 조합하여 제공된 5-FU 및 OX 과 비교시, 유의하게 더 큰 효능 (p <0.050) 을 갖는 것으로 관찰되었다. 항-PD-L1 Ab 및 FOLFOX 조합 연구를 반복 수행했고, 다시 상기 조합은 단일 투여 섭생 어느 것보다 유의하게 더 큰 (p <0.050) 항-종양 활성을 입증했다.
상기 연구에서 수행된 FACS-기재 면역표현형은, p15E 종양 항원 특이적 CD8+ T 세포의 증가된 비장 수준, 조절 T 세포 (Treg) 에 대한 TEM 의 비장 비율 증가, 및 CD8+PD-1+ T 세포의 비장 백분율 증대를 포함해, CD8+ T 세포로 구동된 MOA 와 일관된 몇몇의 면역학적 마커에서 증가를 드러냈다. 게다가, 종양 침투 천연 살해 (NK) 세포 및 CD8+ T 세포의 백분율이 조합군에서 현저하게 증가되었음이 관찰되었다.
4.8 사이노몰거스 원숭이에서 4-주 반복 용량 파일럿 독성 연구
2 마리의 수컷 및 2 마리의 암컷 사이노몰거스 원숭이의 4 마리 군을 0 (비히클), 20, 60 및 140 mg/kg 의 투여 수준으로, 총 5 회 투여로써 매주 정맥내 항 인간 PD-L1 (A09-246-2) 으로 투입해 치료했다.
TK 평가는, 모든 동물이 연구 전반에 걸쳐 시험 물질에 노출되었음을 나타냈다. 노출 수준은 임의의 용량에서 성별-의존성 또는 임의의 관련 축적 없이, 제 1 및 제 4 투여량 모두에서, 증가하는 용량에 대략적으로 비례하여 증대되었다. 항 약물 항체는, 20 및 140 mg/kg 수준에서 각각 2/4 의 및 1/4 의 원숭이에서 탐지되었다. 상기 연구에서 조기의 동물 사망은 없었다. 상기 연구에서 평가된 모든 파라미터에 있어서 20 및 60 mg/kg 투여군에서는 어떠한 치료 관련 변화도 주목되지 않았다.
고 용량 수준의 140 mg/kg 에서, 처리 관련 결론에는, 연구 제 30 일에 NK 세포 카운트에서의 감소와 더불어, 림프구 카운트에서 약간의 감소, 혈액학 시험에서 약간의 림프구 감소가 포함된다. 140 mg/kg 에서 국소 주사 부위에서 관찰된 염증/혈관 괴사 및 중간 정도의 혈관주위 출혈을 제외하고는 주요 장기/조직에서 유의한 조직학적 변경은 없었다. 상기 용량 수준으로 하는 멀티사이토카인 분석에서 명백한 동향 또는 변경은 관찰되지 않았다. 상기 연구 결과를 기준으로, 부작용이 감지되지 않는 수준 (NOAEL) 은 140 mg/kg 으로서 동정되었다.
결론: A09-246-2 은 사이노몰거스 원숭이에서 총 5 회 연속의 매주 투여량을 수여받은 후, 140 mg/kg 이하의 투여 수준에서는 내약성이었다 (tolerated). 중간 정도의 심각도의 피하/혈관주위 및 혈관 염증 및 변질성 변경이 있는 주사 부위 반응이 140 mg/kg 에서 관찰되었다.
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Claims (92)

  1. HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 단리된 중쇄 가변 영역 폴리펩티드로서, 이때:
    (a) HVR-H1 서열은 X1YX2MX3 (SEQ ID NO:1) 이고;
    (b) HVR-H2 서열은 SIYPSGGX4TFYADX5VKG (SEQ ID NO:2) 이고;
    (c) HVR-H3 서열은 IKLGTVTTVX6Y (SEQ ID NO:3) 이고;
    추가로: X1 는 K, R, T, Q, G, A, W, M, I 또는 S 이고; X2 는 V, R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 H, T, N, Q, A, V, Y, W, F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 인 폴리펩티드.
  2. 제 1 항에 있어서, X1 는 M, I 또는 S 이고; X2 는 R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 인 폴리펩티드.
  3. 제 1 항에 있어서, X1 는 M, I 또는 S 이고; X2 는 L, M 또는 I 이고; X3 는 F 또는 M 이고; X4 는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 D 인 폴리펩티드.
  4. 제 1 항에 있어서, X1 는 S 이고; X2 는 I 이고; X3 는 M 이고; X4 는 I 이고; X5 는 T 이고; X6 는 D 인 폴리펩티드.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, HVR 사이에 병치된, 가변 영역 중쇄 골격부 서열 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4 을 추가로 포함해, 식: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4) 의 서열을 형성하는 폴리펩티드.
  6. 제 5 항에 있어서, 골격부 서열이 인간 공통 골격부 서열로부터 유래되는 폴리펩티드.
  7. 제 5 항에 있어서, 골격부 서열이 인간 생식계열 골격부 서열로부터 유래되는 폴리펩티드.
  8. 제 5 항에 있어서, 골격부 서열 중 하나 이상이 하기인 폴리펩티드:
    HC-FR1 은 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO:4) 이고;
    HC-FR2 은 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO:5) 이고;
    HC-FR3 은 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6) 이고;
    HC-FR4 은 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) 임.
  9. 제 8 항에 있어서, 적어도 CH1 도메인을 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  10. 제 9 항에 있어서, CH1, CH2 및 CH3 도메인을 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  11. HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 을 포함하는 가변 영역 경쇄와 조합된 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 단리된 중쇄 폴리펩티드로서, 이때:
    (a) HVR-L1 서열은 TGTX7X8DVGX9YNYVS (SEQ ID NO: 8) 이고;
    (b) HVR-L2 서열은 X10VX11X12RPS (SEQ ID NO: 9) 이고;
    (c) HVR-L3 서열은 SSX13TX14X15X16X17RV (SEQ ID NO: 10) 이고;
    추가로, X7 는 N 또는 S 이고; X8 는 T, R 또는 S 이고; X9 는 A 또는 G 이고; X10 는 E 또는 D 이고; X11 는 I, N 또는 S 이고; X12 는 D, H 또는 N 이고; X13 는 F 또는 Y 이고; X14 는 N 또는 S 이고; X15 는 R, T 또는 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 는 I 또는 T 인 폴리펩티드.
  12. 제 11 항에 있어서, X7 은 N 또는 S 이고; X8 은 T, R 또는 S 이고; X9 는 A 또는 G 이고; X10 은 E 또는 D 이고; X11 은 N 또는 S 이고; X12 은 N 이고; X13 은 F 또는 Y 이고; X14 은 S 이고; X15 은 S 이고; X16 은 G 또는 S 이고; X17 은 T 인 폴리펩티드.
  13. 제 11 항에 있어서, X7 은 S 이고; X8 은 S 이고; X9 은 G 이고; X10 은 D 이고; X11 은 S 이고; X12 은 N 이고; X13 은 Y 이고; X14 은 S 이고; X15 은 S 이고; X16 은 S 이고; X17 은 T 인 폴리펩티드.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, HVR 사이에 병치된, 가변 영역 경쇄 골격부 서열 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4 을 추가로 포함해, 식: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4) 의 서열을 형성하는 폴리펩티드.
  15. 제 14 항에 있어서, 골격부 서열이 인간 공통 골격부 서열로부터 유래되는 폴리펩티드.
  16. 제 14 항에 있어서, 골격부 서열이 인간 생식계열 골격부 서열로부터 유래되는 폴리펩티드.
  17. 제 14 항에 있어서, 골격부 서열 중 하나 이상이 하기인 폴리펩티드:
    LC-FR1 은 QSALTQPASVSGSPGQSITISC (SEQ ID NO:11) 이고;
    LC-FR2 은 WYQQHPGKAPKLMIY (SEQ ID NO: 12) 이고;
    LC-FR3 은 GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC (SEQ ID NO: 13) 이고;
    LC-FR4 은 FGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 14) 임.
  18. 제 17 항에 있어서, CL 도메인을 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  19. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편으로서, 이때:
    (a) 상기 중쇄는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 을 포함하고, 이때 추가로: (i) HVR-H1 서열은 X1YX2MX3 (SEQ ID NO: 1) 이고; (ii) HVR-H2 서열은 SIYPSGGX4TFYADX5VKG (SEQ ID NO: 2) 이고; (iii) HVR-H3 서열은 IKLGTVTTVX6Y (SEQ ID NO: 3) 이고;
    (b) 상기 경쇄는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 을 포함하고, 이때 추가로: (iv) HVR-L1 서열은 TGTX7X8DVGX9YNYVS (SEQ ID NO: 8) 이고; (v) HVR-L2 서열은 X10VX11X12RPS (SEQ ID NO: 9) 이고; (vi) HVR-L3 서열은 SSX13TX14X15X16X17RV (SEQ ID NO: 10) 이며;
    추가로: X1 는 K, R, T, Q, G, A, W, M, I 또는 S 이고; X2 는 V, R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 H, T, N, Q, A, V, Y, W, F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 이고; X7 는 N 또는 S 이고; X8 는 T, R 또는 S 이고; X9 은 A 또는 G 이고; X10 은 E 또는 D 이고; X11 은 I, N 또는 S 이고; X12 는 D, H 또는 N 이고; X13 은 F 또는 Y 이고; X14 은 N 또는 S 이고; X15 은 R, T 또는 S 이고; X16 은 G 또는 S 이고; X17 은 I 또는 T 인 항체 또는 그의 항원 결합 절편.
  20. 제 19 항에 있어서, X1 은 M, I 또는 S 이고; X2 는 R, K, L, M 또는 I 이고; X3 는 F 또는 M 이고; X4 는 F 또는 I 이고; X5 는 S 또는 T 이고; X6 는 E 또는 D 이고; X7 는 N 또는 S 이고; X8 은 T, R 또는 S 이고; X9 은 A 또는 G 이고; X10 은 E 또는 D 이고; X11 는 N 또는 S 이고; X12 는 N 이고; X13 은 F 또는 Y 이고; X14 은 S 이고; X15 는 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 은 T 인 항체 또는 항체 절편.
  21. 제 19 항에 있어서, X1 은 M, I 또는 S 이고; X2 은 L, M 또는 I 이고; X3 은 F 또는 M 이고; X4 은 I 이고; X5 은 S 또는 T 이고; X6 는 D 이고; X7 은 N 또는 S 이고; X8 은 T, R 또는 S 이고; X9 은 A 또는 G 이고; X10 은 E 또는 D 이고; X11 은 N 또는 S 이고; X12 는 N 이고; X13 은 F 또는 Y 이고; X14 은 S 이고; X15 은 S 이고; X16 는 G 또는 S 이고; X17 은 T 인 항체 또는 항체 절편.
  22. 제 19 항에 있어서, X1 은 S 이고; X2 는 I 이고; X3 는 M 이고; X4 는 I 이고; X5 는 T 이고; X6 는 D 이고; X7 은 S 이고; X8 은 S 이고; X9 은 G 이고; X10 은 D 이고; X11 은 S 이고; X12 는 N 이고; X13 은 Y 이고; X14 은 S 이고; X15 은 S 이고; X16 은 S 이고; X17 은 T 인 항체 또는 항체 절편.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 항체 또는 항체 절편:
    (a) HVR 사이에 병치되어, 식: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)- (HVR-H3)-(HC-FR4) 의 서열을 형성하는 가변 영역 중쇄 골격부 서열 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4, 및
    (b) HVR 사이에 병치되어, 식: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)- (HVR-L3)-(LC-FR4) 의 서열을 형성하는 가변 영역 경쇄 골격부 서열 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4.
  24. 제 23 항에 있어서, 골격부 서열이 인간 공통 골격부 서열로부터 유래되는 항체 또는 항체 절편.
  25. 제 23 항에 있어서, 골격부 서열이 인간 생식계열 골격부 서열로부터 유래되는 항체 또는 항체 절편.
  26. 제 23 항에 있어서, 골격부 서열 중 하나 이상이 하기인 항체 또는 항체 절편:
    HC-FR1 은 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO:4) 이고;
    HC-FR2 은 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO:5) 이고;
    HC-FR3 은 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6) 이고;
    HC-FR4 은 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) 임.
  27. 제 23 항에 있어서, 골격부 서열 중 하나 이상이 하기인 항체 또는 항체 절편:
    LC-FR1 은 QSALTQPASVSGSPGQSITISC (SEQ ID NO: 11) 이고;
    LC-FR2 은 WYQQHPGKAPKLMIY (SEQ ID NO: 12) 이고;
    LC-FR3 은 GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC; (SEQ ID NO: 13) 이고;
    LC-FR4 은 FGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 14) 임.
  28. 제 23 항에 있어서, 하기인 항체 또는 항체 절편:
    (a) 가변 중쇄 골격부 서열은 하기이고:
    (i) HC-FR1 은 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO:4) 이고;
    (ii) HC-FR2 은 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 5) 이고;
    (iii) HC-FR3 은 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6) 이고;
    (iv) HC-FR4 은 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7) 임; 및
    (b) 가변 경쇄 골격부 서열은 하기임:
    (i) LC-FR1 은 QSALTQPASVSGSPGQSITISC (SEQ ID NO:11) 이고;
    (ii) LC-FR2 은 WYQQHPGKAPKLMIY (SEQ ID NO: 12) 이고;
    (iii) LC-FR3 은 GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC (SEQ ID NO: 13) 이고;
    (iv) LC-FR4 은 FGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 14) 임.
  29. 제 28 항에 있어서, 적어도 CH1 도메인을 추가로 포함하는 항체 또는 항체 절편.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, CL 도메인을 추가로 포함하는 항체 또는 항체 절편.
  31. 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, CH1, CH2 및 CH3 도메인을 추가로 포함하는 항체 또는 항체 절편.
  32. 제 28 항에 있어서, 인간 또는 쥣과동물 불변 영역을 추가로 포함하는 항체 또는 항체 절편.
  33. 제 32 항에 있어서, 불변 영역이 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 또는 항체 절편.
  34. 제 33 항에 있어서, 불변 영역이 IgG1 인 항체 또는 항체 절편.
  35. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 절편으로서, 이때
    (a) 상기 중쇄는 SYIMM (SEQ ID NO: 15), SIYPSGGITFYADTVKG (SEQ ID NO: 16) 및 IKLGTVTTVDY (SEQ ID NO: 17) 과 각각 80% 이상의 전체 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 을 포함하고,
    (b) 상기 경쇄는 TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO: 18), DVSNRPS (SEQ ID NO: 19) 및 SSYTSSSTRV (SEQ ID NO: 20) 과 각각 80% 이상의 전체 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 절편.
  36. 제 35 항에 있어서, 서열 동일성이 90% 이상인 항체 또는 항체 절편.
  37. 제 35 항에 있어서, HVR-H1 (SEQ ID NO: 15), HVR-H2 (SEQ ID NO: 16) 및 HVR-H3 (SEQ ID NO: 17) 의 서열과 비교시, 적어도 하기와 같이 밑줄에 의해 하이라이트된 아미노산이 변경되지 않은 채 그대로이고:
    (a) HVR-H1 에서 SYIMM (SEQ ID NO: 15),
    (b) HVR-H2 에서 SIYPSGGITFYADTVKG (SEQ ID NO: 16),
    (c) HVR-H3 에서 IKLGTVTTVDY (SEQ ID NO: 17);
    추가로, HVR-L1 (SEQ ID NO: 18), HVR-L2 (SEQ ID NO: 19) 및 HVR-L3 (SEQ ID NO: 20) 의 서열과 비교시, 적어도 하기와 같이 밑줄에 의해 하이라이트된 아미노산이 변경되지 않은 채 그대로인 항체 또는 항체 절편:
    (a) HVR-L1 TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO: 18)
    (b) HVR-L2 DVSNRPS (SEQ ID NO: 19)
    (c) HVR-L3 SSYTSSSTRV (SEQ ID NO: 20).
  38. 제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 항체 또는 항체 절편:
    (a) HVR 사이에 병치되어, 식: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC- FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4) 의 서열을 형성하는, 가변 영역 중쇄 (VH) 골격부 서열 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4, 및
    (b) HVR 사이에 병치되어, 식: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)- (HVR-L3)-(LC-FR4) 의 서열을 형성하는, 가변 영역 경쇄 (VL) 골격부 서열 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4.
  39. 제 38 항에 있어서, VH 및 VL 골격부 서열이 인간 생식계열 서열로부터 유래되는 항체 또는 항체 절편.
  40. 제 38 항에 있어서, VH 골격부 서열이 하기인 항체 또는 항체 절편:
    HC-FR1 은 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO:4) 이고;
    HC-FR2 은 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 5) 이고;
    HC-FR3 은 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6) 이고;
    HC-FR4 은 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7) 임.
  41. 제 38 항에 있어서, VL 골격부 서열이 하기인 항체 또는 항체 절편:
    LC-FR1 은 QSALTQPASVSGSPGQSITISC (SEQ ID NO:11) 이고;
    LC-FR2 은 WYQQHPGKAPKLMIY (SEQ ID NO: 12) 이고;
    LC-FR3 은 GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC (SEQ ID NO: 13) 이고;
    LC-FR4 은 FGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 14) 임.
  42. 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 단리된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편으로서, 이때:
    (a) 상기 중쇄 서열은, 중쇄 서열: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 과 85% 이상의 서열 동일성을 갖고, 및
    (b) 상기 경쇄 서열은, 경쇄 서열: QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 25) 과 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 항체 또는 그의 항원 결합 절편.
  43. 제 42 항에 있어서, 서열 동일성이 90% 이상인 항체 또는 항원 결합 절편.
  44. 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 단리된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편으로서, 이때
    (a) 상기 중쇄는 서열: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 을 포함하고, 및
    (b) 상기 경쇄는 서열: QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 25) 을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 절편.
  45. 제 44 항에 있어서, 항체가 CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인을 추가로 포함하는 항체.
  46. 제 19 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간, 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이 PD-L1 에 결합하는 항체.
  47. 제 19 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간, 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이 PD-L1 과 각 인간, 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이 PD-1 수용체 사이의 상호작용을 차단할 수 있는 항체.
  48. 제 19 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 5x10-9 M 이하의 KD 로 인간 PD-L1 에 결합하는 항체.
  49. 인간 PD-L1 (SEQ ID NO:28) 의 잔기 Y56 및 D61 을 포함하는 기능적 에피토프에 결합하는, 단리된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편.
  50. 제 49 항에 있어서, 기능적 에피토프가 인간 PD-L1 (SEQ ID NO:28) 의 잔기 E58, E60, Q66, R113 및 M115 를 추가로 포함하는, 단리된 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 절편.
  51. 인간 PD-L1 (SEQ ID NO:28) 의 잔기 54-66 및 112-122 를 포함하는 입체형태적 에피토프에 결합하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편.
  52. 제 19 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 절편과 PD-L1 의 결합에 대해 교차-경쟁하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편.
  53. 제 19 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항의 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 절편 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  54. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 핵산.
  55. 제 19 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항의 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 절편의 경쇄 또는 중쇄 서열을 인코딩하는 단리된 핵산.
  56. 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 절편의 경쇄 또는 중쇄 가변 서열을 인코딩하는 단리된 핵산으로서, 이때:
    (a) 상기 중쇄는 SYIMM (SEQ ID NO: 15), SIYPSGGITFYADTVKG (SEQ ID NO: 16) 및 IKLGTVTTVDY (SEQ ID NO: 17) 과 각각 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하고,
    (b) 상기 경쇄는 TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO: 18), DVSNRPS (SEQ ID NO: 19) 및 SSYTSSSTRV (SEQ ID NO: 20) 과 각각 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 포함하는 핵산.
  57. 제 56 항에 있어서, 서열 동일성이 90% 이상인 핵산.
  58. 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 인간 생식계열 서열로부터 유래된 VL 및 VH 골격부 영역을 추가로 포함하는 핵산.
  59. 제 55 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 인간 또는 쥣과동물 항체로부터 유래된 불변 영역을 포함하는 핵산.
  60. 제 59 항에 있어서, 불변 영역이 IgG1 인 핵산.
  61. 제 60 항에 있어서, 중쇄에 대해서는 SEQ ID NO: 30 이고, 경쇄에 대해서는 SEQ ID NO: 31 인 핵산.
  62. 제 54 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 벡터.
  63. 제 62 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  64. 제 63 항에 있어서, 진핵세포인 숙주 세포.
  65. 제 63 항에 있어서, 포유동물인 숙주 세포.
  66. 제 65 항에 있어서, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포인 숙주 세포.
  67. 제 63 항에 있어서, 원핵세포인 숙주 세포.
  68. 제 67 항에 있어서, 대장균인 숙주 세포.
  69. 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 절편을 인코딩하는 벡터의 발현에 적합한 조건 하 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 배양하고, 항체 또는 절편을 회수하는 것을 포함하는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편의 제조 방법.
  70. 제 53 항의 조성물 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 백신을 포함하는 부품 키트.
  71. 제 70 항에 있어서, 추가 치료제가 화학요법제인 부품 키트.
  72. 제 71 항에 있어서, 화학요법제가 겜시타빈인 부품 키트.
  73. 제 71 항에 있어서, 화학요법제가 시클로포스파미드인 부품 키트.
  74. 제 71 항에 있어서, 화학요법제가 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴인 부품 키트.
  75. 제 70 항에 있어서, 추가 치료제가 시클로포스파미드이고 백신은 스티뮤박스인 부품 키트.
  76. 필요로 하는 대상체에, 항체 의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC) 을 유도하는 항-PD-L1 항체를 유효량 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  77. 제 76 항에 있어서, 항-PD-L1 항체의 불변 영역이 IgG1 인 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 제 19 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항의 항체인 방법.
  79. 필요로 하는 대상체에 제 53 항의 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  80. 제 76 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 흑색종, 방광암, 신장암, 간암, 침샘암, 위장암, 신경아교종, 갑상샘암, 가슴샘암, 상피암, 두경부 암, 위암 및 췌장암.
  81. 유효량의 제 53 항의 조성물을 역기능 T-세포로의 투여를 포함하는 T-세포 기능의 증강 방법.
  82. 치료학적 유효량의 제 53 항의 조성물을 T-세포 역기능 장애를 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 T-세포 역기능 장애의 치료 방법.
  83. 제 82 항에 있어서, T-세포 역기능 장애가 종양 면역력인 방법.
  84. 제 83 항에 있어서, 종양 면역력이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로부터 야기되는 방법: 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 흑색종, 방광암, 신장암, 간암, 침샘암, 위장암, 신경아교종, 갑상샘암, 가슴샘암, 상피암, 두경부 암, 위암 및 췌장암.
  85. 제 76 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제 또는 백신의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  86. 제 85 항에 있어서, 추가 치료제가 화학요법제인 방법.
  87. 제 86 항에 있어서, 화학요법제가 겜시타빈인 방법.
  88. 제 86 항에 있어서, 화학요법제가 시클로포스파미드인 방법.
  89. 제 86 항에 있어서, 화학요법제가 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴인 방법.
  90. 제 85 항에 있어서, 추가 치료제가 시클로포스파미드이고, 백신이 스티뮤박스인 방법.
  91. 제 76 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 섭생의 적용을 추가로 포함하는 방법: 수술, 방사선 치료, 화학요법, 표적 치료, 면역치료, 호르몬 치료, 혈관신생 저해 및 완화 치료.
  92. 제 91 항에 있어서, 치료 섭생이 방사선 치료인 방법.
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EA (1) EA036814B9 (ko)
ES (1) ES2808152T3 (ko)
FR (1) FR20C1068I2 (ko)
HK (1) HK1200736A1 (ko)
HR (1) HRP20201595T1 (ko)
HU (2) HUE051954T2 (ko)
IL (2) IL232778B (ko)
LT (2) LT2785375T (ko)
MX (1) MX349096B (ko)
NL (1) NL301081I2 (ko)
NO (1) NO2021003I1 (ko)
PT (1) PT2785375T (ko)
RS (1) RS61033B1 (ko)
SG (1) SG11201402603WA (ko)
SI (1) SI2785375T1 (ko)
WO (1) WO2013079174A1 (ko)
ZA (1) ZA201404790B (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150027135A (ko) * 2012-05-31 2015-03-11 제넨테크, 인크. Pd-l1 축 결합 길항제 및 vegf 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법
KR20180133465A (ko) * 2016-04-14 2018-12-14 크리에티브이 마이크로테크, 인크. 암 요법을 위한 치료 결정에서 pd-l1 발현을 사용하는 방법
KR20190032355A (ko) * 2016-06-20 2019-03-27 키맵 리미티드 항-pd-l1 및 il-2 사이토카인
KR20190088986A (ko) * 2016-10-30 2019-07-29 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-pd-l1 항체 및 변이체

Families Citing this family (852)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4169951A1 (en) 2008-12-09 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US8741591B2 (en) 2009-10-09 2014-06-03 The Research Foundation For The State University Of New York pH-insensitive glucose indicator protein
WO2012048113A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
CA2860170C (en) 2010-12-22 2022-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists and antagonists of interleukin-2
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
SG11201402603WA (en) 2011-11-28 2014-06-27 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
SG11201504410PA (en) 2012-12-07 2015-07-30 Chemocentryx Inc Diazole lactams
SG11201504558TA (en) * 2012-12-11 2015-07-30 Einstein Coll Med Methods for high throughput receptor:ligand identification
ES2721168T3 (es) 2013-01-11 2019-07-29 Dingfu Biotarget Co Ltd Agentes para tratar tumores, uso y método de los mismos
CN110079599B (zh) 2013-03-15 2024-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗pd-1和pd-l1相关疾患的生物标志物和方法
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
US20160089434A1 (en) 2013-06-03 2016-03-31 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
KR20210143932A (ko) * 2013-09-11 2021-11-29 메디뮨 리미티드 종양 치료용 항-ｂ7-ｈ1 항체
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CA2925421C (en) 2013-09-24 2023-08-29 Medicenna Therapeutics, Inc. Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
TWI714022B (zh) * 2013-09-27 2020-12-21 美商建南德克公司 抗-pdl1抗體調配物
WO2015061668A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
MX2016007887A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Metodos de tratamiento de canceres positivos a her2 usando antagonistas de union del eje de pd-1 y anticuerpos anti-her2.
MX369491B (es) 2013-12-24 2019-11-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos como agentes anticancerígenos.
EP3094736A4 (en) * 2014-01-14 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
HRP20220214T1 (hr) * 2014-01-15 2022-04-29 Kadmon Corporation, Llc Imunomodulacijska sredstva
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CA2974651A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
BR112016014952A2 (pt) * 2014-02-10 2017-09-19 Merck Patent Gmbh Inibição direcionada de tgfbeta
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
AU2015229103C9 (en) 2014-03-14 2020-11-26 Immutep S.A.S Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof
EP3511328B1 (en) 2014-03-24 2021-03-03 Novartis AG Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
JP6592505B2 (ja) 2014-04-24 2019-10-16 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー インターロイキン−２のスーパーアンタゴニスト、パーシャルアゴニスト及びアンタゴニスト
EP3142697A1 (en) 2014-05-15 2017-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
WO2015181342A1 (en) 2014-05-29 2015-12-03 Spring Bioscience Corporation Pd-l1 antibodies and uses thereof
BR112016028378A2 (pt) 2014-06-06 2017-10-24 Bristol Myers Squibb Co anticorpos contra o receptor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide (gitr) e usos dos mesmos
CN106535884A (zh) 2014-06-06 2017-03-22 弗雷克萨斯生物科学公司 免疫调节剂
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
AU2015286043B2 (en) 2014-07-09 2020-08-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-PD-L1 combinations for treating tumors
ES2877099T3 (es) * 2014-07-10 2021-11-16 Hibercell Inc Beta-glucano en combinación con agentes anticáncer que afectan al microambiente tumoral
MX2017000419A (es) 2014-07-11 2017-08-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y sus usos de diagnóstico.
SG10201900571YA (en) 2014-07-22 2019-02-27 Cb Therapeutics Inc Anti-pd-1 antibodies
EP3936145A1 (en) * 2014-07-31 2022-01-12 The University Of Western Australia A method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach
CA2956399A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Cb Therapeutics, Inc. Anti-pd-l1 antibodies
US10160726B2 (en) 2014-08-06 2018-12-25 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
AU2015303135B2 (en) 2014-08-15 2021-05-20 Merck Patent Gmbh SIRP-alpha immunoglobulin fusion proteins
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
EP3925622A1 (en) 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
KR101619862B1 (ko) * 2014-09-30 2016-05-12 주식회사 녹십자 간접효소면역측정법을 이용하는 인간 Fc 포함 단백질의 역가 측정키트 및 이를 이용한 Fc 포함 단백질의 역가 측정방법
CN112851816B (zh) * 2014-09-30 2024-03-08 英特维特国际股份有限公司 结合犬pd-l1的pd-l1抗体
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN115040532A (zh) 2014-10-10 2022-09-13 伊黛拉制药有限公司 使用tlr9激动剂与检查点抑制剂对癌症的治疗
TWI716362B (zh) 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
WO2016073738A2 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
AU2015350103A1 (en) 2014-11-17 2017-06-29 Adicet Bio, Inc. Engineered gamma delta T-cells
CA2963274C (en) 2014-12-05 2024-01-30 Avidbiotics Corp. Insertable variable fragments of antibodies and modified a1-a2 domains of nkg2d ligands
LT3808775T (lt) 2014-12-09 2024-07-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Gyvūnai, išskyrus žmogų, turintys humanizuotą diferenciacijos klasterio 274 geną
LT3233843T (lt) 2014-12-16 2019-12-10 Novartis Ag Izoksazolo hidroksamido rūgšties junginiai, kaip lpxc inhibitoriai
CN105777906B (zh) * 2014-12-19 2019-04-23 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 抗pd-l1全人抗体及其应用
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
AR103232A1 (es) 2014-12-22 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co ANTAGONISTAS DE TGFbR
SG10202006538TA (en) 2014-12-23 2020-08-28 Bristol Myers Squibb Co Antibodies to tigit
GB201500319D0 (en) * 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
US20180215801A1 (en) 2015-01-29 2018-08-02 Board Of Trustees Of Michigan State University Cryptic polypeptides and uses thereof
DK3254110T3 (da) 2015-02-03 2020-05-18 Ventana Med Syst Inc Histokemisk test til vurdering af ekspression af programmeret død-ligand 1 (pd-l1)
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
WO2016132366A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Enlivex Therapeutics Ltd. Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11497767B2 (en) 2015-02-18 2022-11-15 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11304976B2 (en) 2015-02-18 2022-04-19 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11000548B2 (en) 2015-02-18 2021-05-11 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11596652B2 (en) 2015-02-18 2023-03-07 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Early apoptotic cells for use in treating sepsis
US11318163B2 (en) 2015-02-18 2022-05-03 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
RU2742312C1 (ru) * 2015-02-26 2021-02-04 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
EP4279087A3 (en) * 2015-02-26 2024-01-31 Merck Patent GmbH Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
PE20171789A1 (es) 2015-03-02 2017-12-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del factor beta de crecimiento de transformacion (tgf-beta)
US20180044429A1 (en) 2015-03-09 2018-02-15 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
JP6692826B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-13 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法
CA2978942A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
EP3067062A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
DK3274370T3 (da) 2015-03-23 2020-02-17 Bayer Pharma AG Anti-ceacam6-antistoffer og anvendelser deraf
US11933786B2 (en) 2015-03-30 2024-03-19 Stcube, Inc. Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof
JP6936784B2 (ja) * 2015-03-30 2021-09-22 エスティーキューブ，インコーポレイテッド グリコシル化ｐｄ−ｌ１に特異的な抗体およびその使用方法
US10399933B2 (en) 2015-04-03 2019-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
RU2709015C2 (ru) 2015-04-07 2019-12-13 Ситлимик Инк. Лекарственное средство
WO2016162505A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 F-Star Biotechnology Limited Her2 binding agent therapies
EP3283107B1 (en) 2015-04-17 2020-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of ipilimumab and nivolumab
CN107708811B (zh) 2015-04-21 2021-04-30 恩立夫克治疗有限责任公司 治疗性汇集的血液凋亡细胞制剂与其用途
EP3736287A1 (en) 2015-05-11 2020-11-11 The Johns Hopkins University Autoimmune antibodies for use in inhibiting cancer cell growth
WO2016183114A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016183115A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
US10945994B2 (en) 2015-05-14 2021-03-16 Pfizer Inc. Combinations comprising a pyrrolidine-2,5-dione IDO1 inhibitor and an anti-body
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
JP6797137B2 (ja) 2015-05-29 2020-12-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｏｘ４０に対する抗体およびその使用
CN113603784A (zh) 2015-05-29 2021-11-05 艾吉纳斯公司 抗-ctla-4抗体及其使用方法
WO2016196389A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
WO2016196218A1 (en) 2015-05-31 2016-12-08 Curegenix Corporation Combination compositions for immunotherapy
KR20180038440A (ko) * 2015-06-09 2018-04-16 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드 플루오로사이클로펜테닐시토신 용도 및 제조 방법
CN106243225B (zh) * 2015-06-11 2021-01-19 智翔（上海）医药科技有限公司 新型抗-pd-l1抗体
US10696745B2 (en) 2015-06-11 2020-06-30 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Anti-PD-L1 antibodies
CA2989144A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
AU2016280003B2 (en) * 2015-06-16 2021-09-16 Merck Patent Gmbh PD-L1 antagonist combination treatments
CN107771076A (zh) 2015-06-17 2018-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
IL302486A (en) * 2015-06-24 2023-06-01 Hoffmann La Roche Antibodies against the transnephrine receptor with adapted affinity
US11191820B2 (en) 2015-06-29 2021-12-07 Ose Immunotherapeutics Method for inducing early T memory response with short peptides anti-tumor vaccine
AU2016285920A1 (en) 2015-06-29 2018-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
EP3322731B1 (en) 2015-07-14 2021-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating cancer using immune checkpoint inhibitor; antibody that binds to programmed death-1 receptor (pd-1) or programmed death ligand 1 (pd-l1)
EP3322448A4 (en) 2015-07-16 2019-03-06 Bioxcel Therapeutics, Inc. NOVEL METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH IMMUNOMODULATION
WO2017019757A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
WO2017020291A1 (en) * 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
KR20180042370A (ko) 2015-08-25 2018-04-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tgf 베타 수용체 길항제
JP2018526392A (ja) 2015-09-04 2018-09-13 レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル−ピペラジンアミドの使用方法
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
CN106540255A (zh) * 2015-09-18 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP联合贝伐珠单抗在抗肿瘤中的应用
WO2017055484A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining the metabolic status of lymphomas
EP3355902B1 (en) 2015-09-30 2022-04-13 Merck Patent GmbH Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
MX2018003822A (es) 2015-10-02 2018-06-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso.
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
CN106565836B (zh) * 2015-10-10 2020-08-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 高亲和力的可溶性pdl-1分子
JP6954648B2 (ja) 2015-10-19 2021-10-27 シージー オンコロジー， インコーポレイテッド 併用療法による固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
US11594135B2 (en) 2015-11-02 2023-02-28 Memgen, Inc. Methods of CD40 activation and immune checkpoint blockade
CA3004804A1 (en) * 2015-11-17 2017-05-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pd-l1 antibody, antigen-binding fragment thereof and medical application thereof
US11072657B2 (en) 2015-11-18 2021-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
WO2017096026A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Stcube, Inc. Antibodies specific to glycosylated pd-1 and methods of use thereof
EP3322713B1 (en) 2015-12-03 2021-01-20 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
ES2823279T3 (es) 2015-12-07 2021-05-06 Merck Patent Gmbh Formulación farmacéutica acuosa que comprende el anticuerpo anti-PD-1 Avelumab
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
EP3390406A1 (en) 2015-12-15 2018-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cxcr4 receptor antagonists
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
WO2017106453A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 University Of Maryland, Baltimore County A recombinant bi-specific polypeptide for coordinately activating tumor-reactive t-cells and neutralizing immune suppression
GB201522311D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
US20180371093A1 (en) 2015-12-17 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3389711A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 Novartis AG Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
EP3393504A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Novartis AG Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
PL3394093T3 (pl) 2015-12-23 2022-05-16 Modernatx, Inc. Metody stosowania polinukleotydów kodujących ligand ox40
CN105461808B (zh) * 2015-12-24 2019-03-19 长春金赛药业股份有限公司 单克隆抗体及其应用
CN106939047B (zh) * 2016-01-04 2021-08-31 江苏怀瑜药业有限公司 一种pd-l1抗体及其制备方法
US20200264165A1 (en) 2016-01-04 2020-08-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De Larecherche Medicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
US20190008869A1 (en) 2016-01-13 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of an Antifolate and a BTK Inhibitor
JP2019506863A (ja) * 2016-02-02 2019-03-14 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｐｄ−ｌ１及びｋｄｒに対する二重結合タンパク質
US11730761B2 (en) 2016-02-18 2023-08-22 Enlivex Therapeutics Rdo Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
MX2018010010A (es) 2016-02-19 2018-11-09 Novartis Ag Compuestos tetraciclicos de piridona como antivirales.
CA3014001A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Cell Medica Switzerland Ag Binding members to pd-l1
ES2801873T3 (es) 2016-03-04 2021-01-14 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Anticuerpo de PDL-1, composición farmacéutica del mismo y sus usos
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP3426271A4 (en) 2016-03-10 2019-10-16 Cold Genesys, Inc. METHODS OF TREATING SOLID OR LYMPHATIC TUMORS BY POLYTHERAPY
CN109153719B (zh) 2016-03-15 2022-12-30 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
US10947317B2 (en) 2016-03-15 2021-03-16 Mersana Therapeutics, Inc. NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN107216389B (zh) * 2016-03-18 2022-03-29 和迈生物科技有限公司 抗pd-l1纳米抗体及其编码序列和用途
US10822416B2 (en) 2016-03-23 2020-11-03 Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd Anti-PD-L1 antibodies
JP7005508B2 (ja) 2016-03-24 2022-01-21 ノバルティス アーゲー ヒトライノウイルスの阻害剤としてのアルキニルヌクレオシド類似体
KR102418372B1 (ko) 2016-03-29 2022-07-08 주식회사 에스티큐브 글리코실화된 pd-l1에 특이적인 이중 기능 항체 및 이의 사용 방법
EP3225253A1 (en) 2016-04-01 2017-10-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor
WO2017176925A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis for predicting prognosis of a patient in need of an anti-cancer treatment
BR112018070361A2 (pt) 2016-04-07 2019-01-29 Chemocentryx Inc redução da carga tumoral através da administração de antagonistas do ccr1 em combinação com inibidores de pd-1 ou inibidores de pd-l1
WO2017178572A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Vivia Biotech, S.L Ex vivo bite-activated t cells
IL262251B2 (en) 2016-04-14 2023-09-01 Ose Immunotherapeutics New anti-syrap antibodies and their medical applications
CN109071665B (zh) 2016-04-18 2022-11-01 塞德斯医疗公司 结合人cd40的激动性抗体及其用途
CN105695406A (zh) * 2016-04-27 2016-06-22 天津普瑞赛尔生物科技有限公司 制备具有高效肿瘤杀伤性dc-cik免疫细胞的方法及制得的dc-cik免疫细胞
CN109414421A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
CN109311816A (zh) 2016-05-04 2019-02-05 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
KR20190003685A (ko) 2016-05-04 2019-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
JP2019519485A (ja) 2016-05-04 2019-07-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
JP2019516681A (ja) 2016-05-04 2019-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
WO2017191545A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
KR102343742B1 (ko) * 2016-05-09 2021-12-24 아이쥐엠 바이오사이언스 인코포레이티드 항-pd-l1 항체
IL301527A (en) 2016-05-12 2023-05-01 Adicet Bio Inc Methods for selective expansion of gamma delta T-cell populations and preparations thereof
TWI755395B (zh) 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
WO2017201210A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
RS63912B1 (sr) 2016-05-18 2023-02-28 Modernatx Inc Polinukleotidi koji kodiraju interleukin-12 (il12) i njihove upotrebe
ES2932516T3 (es) 2016-05-18 2023-01-20 Modernatx Inc Combinaciones de ARNm que codifican polipéptidos inmunomoduladores y usos de los mismos
WO2017200969A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Eli Lilly And Company Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
CN109195989A (zh) * 2016-05-26 2019-01-11 默克专利股份有限公司 用于癌症治疗的pd-1/pd-l1抑制剂
BR112018074463A2 (pt) 2016-05-27 2019-03-06 Agenus Inc. anticorpos anti-tim-3 e métodos de uso dos mesmos.
DK3463457T3 (da) 2016-06-02 2023-10-02 Bristol Myers Squibb Co Pd-1-blokade med nivolumab ved refraktært hodgkins lymfom
SI3464368T1 (sl) 2016-06-02 2023-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Uporaba protitelesa anti-pd-1 v kombinaciji s protitelesom anti-cd30 pri zdravljenju limfoma
US20200325226A1 (en) 2016-06-03 2020-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
EP4386005A2 (en) 2016-06-03 2024-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
US11332529B2 (en) 2016-06-03 2022-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating colorectal cancer
CA3026982A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
AU2017284632B2 (en) 2016-06-13 2020-05-14 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
WO2017218435A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Askgene Pharma Inc. PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis
AU2017283480A1 (en) 2016-06-13 2019-01-24 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
CA3026356A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
WO2018029474A2 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
EP3475300A2 (en) 2016-06-24 2019-05-01 Xyphos Biosciences Inc. Insertable variable fragments of antibodies and modified a1-a2 domains of nkg2d ligands
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
EP3478723A4 (en) 2016-06-29 2020-07-29 Checkpoint Therapeutics, Inc. PD-L1-S-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF
MX2019000252A (es) 2016-06-30 2019-10-09 Oncorus Inc Administracion viral oncolitica pseudotipada de polipeptidos terapeuticos.
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
UY37325A (es) 2016-07-14 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Anticuerpos monoclonales que se enlazan a tim3 para estimular respuestas inmunitarias y composiciones que los contienen
GB201612520D0 (en) 2016-07-19 2016-08-31 F-Star Beta Ltd Binding molecules
WO2018015879A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
US11746152B2 (en) 2016-07-20 2023-09-05 Stcube, Inc. Methods of cancer treatment and therapy using a combination of antibodies that bind glycosylated PD-L1
WO2018017633A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2899036T3 (es) * 2016-08-04 2022-03-09 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd Nanocuerpo anti-PD-L1 y su uso
RU2764548C2 (ru) 2016-08-09 2022-01-18 Кимаб Лимитед Анти-icos антитела
EP3496707A4 (en) * 2016-08-09 2020-03-25 Angimmune, LLC CANCER TREATMENT USING A COMBINATION OF IMMUNOMODULATION AND CHECKPOINT INHIBITORS
MX2019001503A (es) * 2016-08-12 2019-06-03 Merck Patent Gmbh Tratamiento conjunto contra el cancer.
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
JP7138094B2 (ja) 2016-08-25 2022-09-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト マクロファージ活性化剤と組み合わせた抗ｃｓｆ－１ｒ抗体の間欠投与
EP3503916A1 (en) 2016-08-26 2019-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN106248955A (zh) * 2016-09-03 2016-12-21 长春工业大学 一种检测人源化pd‑l1抗体的试剂盒
WO2018047109A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Polycyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
KR20190068521A (ko) 2016-09-09 2019-06-18 티지 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 혈액암을 치료하기 위한 항-cd20 항체, pi3 키나아제-델타 억제제, 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체의 조합
CN118005799A (zh) 2016-09-23 2024-05-10 马伦戈治疗公司 包含λ轻链和κ轻链的多特异性抗体分子
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
KR20190062515A (ko) 2016-10-06 2019-06-05 화이자 인코포레이티드 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법
CN110023337B (zh) 2016-10-11 2024-01-05 艾吉纳斯公司 抗lag-3抗体及其使用方法
WO2018070069A1 (ja) 2016-10-11 2018-04-19 サイトリミック株式会社 医薬
JP6967515B2 (ja) * 2016-10-15 2021-11-17 イノベント バイオロジックス （スウツォウ） カンパニー，リミテッド Ｐｄ−１抗体
TW201819380A (zh) 2016-10-18 2018-06-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物
WO2018081621A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
CA3042679A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Activatable anti-ctla-4 antibodies and uses thereof
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
EP3538659A4 (en) * 2016-11-09 2020-07-15 Engene, Inc. INTESTINAL EXPRESSION OF PROGRAMMED CELL DEATH LIGAND 1
WO2018089688A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Jinjun Shi Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CN106496327B (zh) * 2016-11-18 2019-01-15 昆山百尔泰生物科技有限公司 针对pd-l1胞外段的人源抗体或抗体片段和用途、核苷酸序列和载体
JOP20190100A1 (ar) 2016-11-19 2019-05-01 Potenza Therapeutics Inc بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
JP2020500878A (ja) 2016-12-01 2020-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 併用療法
EP3548068A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
BR112019011025A2 (pt) 2016-12-03 2019-10-08 Juno Therapeutics Inc métodos para modulação de células t car
US11013802B2 (en) 2016-12-07 2021-05-25 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
KR102603681B1 (ko) 2016-12-07 2023-11-17 아게누스 인코포레이티드 항체 및 이의 사용방법
US11273155B2 (en) 2016-12-12 2022-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor
EP3554562A4 (en) 2016-12-14 2020-11-04 Janssen Biotech, Inc. DOMAINS OF TYPE III FIBRONECTIN BINDING TO CD8A
EP3554561B1 (en) 2016-12-14 2023-06-28 Janssen Biotech, Inc. Cd137 binding fibronectin type iii domains
EP3554535A4 (en) 2016-12-14 2020-10-21 Janssen Biotech, Inc. PD-L1 BINDING FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
US11130931B2 (en) 2016-12-22 2021-09-28 The University Of Hong Kong Compositions and methods for clearing tissue
CN116970061A (zh) 2016-12-22 2023-10-31 库尔生物制药有限公司 T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
CN110072553B (zh) 2016-12-22 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗
JP7128529B2 (ja) * 2016-12-23 2022-08-31 アールイーエムディー バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド プログラム死リガンド－１（ｐｄ－ｌ１）に結合する抗体を使用する免疫
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
MA47215A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Bioxcel Therapeutics Inc Procédés prédictifs et diagnostiques pour le cancer de la prostate
EP3565829A4 (en) 2017-01-09 2021-01-27 Cue Biopharma, Inc. MULTIMER POLYPEPTIDES T-LYMPHOCYTE MODULATORS AND THEIR METHODS OF USE
WO2018132739A2 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Agenus Inc. T cell receptors that bind to ny-eso-1 and methods of use thereof
ES2971271T3 (es) 2017-01-20 2024-06-04 Arcus Biosciences Inc Azolopirimidina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
CN110461860A (zh) 2017-01-24 2019-11-15 辉瑞公司 卡奇霉素衍生物及其抗体药物缀合物
DK3573600T3 (da) 2017-01-25 2022-05-09 Ose Immunotherapeutics Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil emulsion til peptidlevering
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
CN110520156A (zh) * 2017-01-29 2019-11-29 唐泽群 针对外源抗原和/或自身抗原的免疫调控方法
KR20190115053A (ko) 2017-02-10 2019-10-10 노파르티스 아게 1-(4-아미노-5-브로모-6-(1h-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1h-피라졸-4-올 및 암 치료에 있어서의 이의 용도
US20200291089A1 (en) 2017-02-16 2020-09-17 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
CN108456251A (zh) * 2017-02-21 2018-08-28 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
WO2018156888A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Biothera Pharmaceuticals, Inc. Beta glucan immunopharmacodynamics
IL268836B2 (en) 2017-02-24 2024-04-01 Macrogenics Inc Bispecific molecules that bind CD137 and cancer antigens and their uses
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
EP3372615A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Merck Patent GmbH Composition comprising avelumab
CA3055402A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Merck Patent Gmbh Aqueous anti-pd-l1 antibody formulation
JP7293121B2 (ja) 2017-03-09 2023-06-19 ジェンマブ エー／エス Ｐｄ－ｌ１に対する抗体
US20200010528A1 (en) 2017-03-15 2020-01-09 Cue Biopharma, Inc. Methods for modulating an immune response
CA3053804A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-l1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US20210186982A1 (en) 2017-03-24 2021-06-24 Universite Nice Sophia Antipolis Methods and compositions for treating melanoma
US20200148785A1 (en) * 2017-03-29 2020-05-14 Glycotope (GmbH) Pd-l1 and ta-muc1 antibodies
KR102644408B1 (ko) 2017-03-30 2024-03-07 메르크 파텐트 게엠베하 암의 치료를 위한 항-pd-l1 항체 및 dna-pk 억제제의 병용
SG11201908396PA (en) 2017-03-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating tumor
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
BR112019017241A2 (pt) 2017-04-13 2020-04-14 Agenus Inc anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos
RU2665790C1 (ru) 2017-04-17 2018-09-04 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело к pd-l1
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
US20200071417A1 (en) 2017-04-19 2020-03-05 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
BR112019021992A2 (pt) 2017-04-21 2020-06-09 Kyn Therapeutics inibidores de ahr de indol e usos dos mesmos
EP3615070A1 (en) 2017-04-26 2020-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of antibody production that minimize disulfide bond reduction
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
AU2018260545B2 (en) 2017-04-28 2023-11-23 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
DK3618863T3 (da) 2017-05-01 2023-08-21 Agenus Inc Anti-tigit-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
AR111658A1 (es) 2017-05-05 2019-08-07 Novartis Ag 2-quinolinonas tricíclicas como agentes antibacteriales
UA128306C2 (uk) 2017-05-12 2024-06-05 Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд. ЗЛИТІ ПРОТЕЇНИ, ЯКІ МІСТЯТЬ РЕЦЕПТОР TGF-<font face="Symbol">b</font>, І ЇХ ФАРМАЦЕВТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ
WO2018209049A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
SG10202107880XA (en) 2017-05-12 2021-09-29 Harpoon Therapeutics Inc Mesothelin binding proteins
KR20200006115A (ko) 2017-05-16 2020-01-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료
US11220492B2 (en) 2017-05-17 2022-01-11 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders
CA3063723A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
CN110913911A (zh) 2017-05-18 2020-03-24 特沙诺有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
JP7301002B2 (ja) 2017-05-30 2023-06-30 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｌａｇ－３抗体または抗ｌａｇ－３抗体および抗ｐｄ－１もしくは抗ｐｄ－ｌ１抗体を含む組成物
AU2018277559A1 (en) 2017-05-30 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-LAG-3 antibody, a PD-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
CN110720039A (zh) 2017-05-30 2020-01-21 百时美施贵宝公司 Lag-3阳性肿瘤的治疗
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
WO2018222901A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
JP2020522508A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体を用いる腫瘍の治療方法
EP3630838A1 (en) 2017-06-01 2020-04-08 CytomX Therapeutics, Inc. Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
KR20200021474A (ko) 2017-06-01 2020-02-28 컴퓨젠 엘티디. 삼중 조합 항체 치료제
CN111344303A (zh) 2017-06-01 2020-06-26 Xencor股份有限公司 结合cd123和cd3的双特异性抗体
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP2020522555A (ja) 2017-06-09 2020-07-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組み合わせ療法
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
JP7433051B2 (ja) 2017-06-19 2024-02-19 メディシナ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｉｌ－２スーパーアゴニスト、アゴニスト、およびそれらの融合体の使用および方法
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
CN110785187B (zh) 2017-06-22 2024-04-05 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
TW201904993A (zh) 2017-06-22 2019-02-01 瑞士商諾華公司 IL-1β 結合抗體之用途
US11560431B2 (en) * 2017-06-25 2023-01-24 Baili-Bio (Chengdu) Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and methods of making and using thereof
CN110799543A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 百济神州有限公司 肝细胞癌的免疫治疗
AU2018291081A1 (en) 2017-06-27 2020-01-16 Neuracle Science Co., Ltd. Use of anti-FAM19A5 antibodies for treating cancers
US20200223924A1 (en) 2017-06-27 2020-07-16 Novartis Ag Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof
WO2019006283A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Bristol-Myers Squibb Company AMORPHOUS AND CRYSTALLINE FORMS OF IDO INHIBITORS
JP2020525513A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
BR112020000086A2 (pt) 2017-07-03 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited derivados de 2-(4-clorofenóxi)-n-((1-(2-(4-clorofenóxi) etinazetidin-3-il) metil) acetamida e compostos relacionados como inibidores de atf4 para tratamento de câncer e outras doenças
CN110914258A (zh) 2017-07-14 2020-03-24 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
KR20200031659A (ko) 2017-07-20 2020-03-24 노파르티스 아게 항-lag-3 항체의 투여 요법 및 그의 용도
EP3431088A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-23 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Mntbap for use in inducing a transient immune tolerance
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
KR20200033930A (ko) 2017-07-28 2020-03-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 체크포인트 억제제에 대한 예측성 말초 혈액 바이오마커
CN113896797B (zh) 2017-08-01 2023-05-09 Ab工作室有限公司 双特异性抗体及其用途
SG11202000198QA (en) 2017-08-04 2020-02-27 Genmab As Binding agents binding to pd-l1 and cd137 and use thereof
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
BR112020003116A2 (pt) 2017-08-17 2020-08-04 Ikena Oncology, Inc. inibidores de ahr e usos dos mesmos
RU2020111019A (ru) 2017-08-18 2021-09-20 Трагара Фармасьютикалз, Инк. Полиморфная форма tg02
CR20200138A (es) 2017-08-25 2020-06-14 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de b7-h4 y métodos para usarlos
CA3078605A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Tim-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancers
EP3679062A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 Agenus Inc. T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (mll)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
US20200216542A1 (en) 2017-09-20 2020-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
AU2018335486B2 (en) 2017-09-25 2024-07-04 Chemocentryx, Inc. Combination therapy using a Chemokine Receptor 2 (CCR2) antagonist and a PD-1/PD-L1 inhibitor
AU2018338647A1 (en) * 2017-09-27 2020-05-07 University Of Southern California Novel platforms for co-stimulation, novel car designs and other enhancements for adoptive cellular therapy
MA50409A (fr) 2017-09-30 2020-08-26 Tesaro Inc Polythérapies pour le traitement du cancer
EA202090655A1 (ru) 2017-10-06 2020-12-07 Тесаро, Инк. Комбинированные терапевтические средства и их применение
US11203592B2 (en) 2017-10-09 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CA3075969A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
SG11202001654TA (en) 2017-10-10 2020-03-30 Numab Therapeutics AG Antibodies targeting pdl1 and methods of use thereof
US11578133B2 (en) 2017-10-10 2023-02-14 Namab Therapeutics AG Antibodies targeting CD137 and methods of use thereof
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
EP3470429A1 (en) * 2017-10-10 2019-04-17 Numab Innovation AG Antibodies targeting pdl1 and methods of use thereof
EP3470426A1 (en) 2017-10-10 2019-04-17 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
US11525002B2 (en) 2017-10-11 2022-12-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Human PD-L1 antibodies and methods of use therefor
JP7395471B2 (ja) 2017-10-13 2023-12-11 オーセ イミュノセラピューティクス 改変抗ＳＩＲＰａ抗体及びその使用
JP2020536887A (ja) 2017-10-13 2020-12-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｐａｒｐ阻害剤およびｐｄ−１系結合アンタゴニストの組合せ
EP3694871A4 (en) 2017-10-13 2021-11-10 Harpoon Therapeutics, Inc. B-CELL MATURATION ANTIG-BINDING PROTEINS
US20200239577A1 (en) 2017-10-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
US20210189336A1 (en) 2017-10-18 2021-06-24 Vivia Biotech, S.L. Bite-activated car-t cells
KR20200085777A (ko) 2017-10-18 2020-07-15 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 변이체 icos 리간드 면역조절 단백질 및 관련 조성물 및 방법
BR112020007046A2 (pt) 2017-10-19 2020-11-17 Debiopharm International S.A. produto de combinação para o tratamento do câncer
WO2019083971A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
US11718679B2 (en) 2017-10-31 2023-08-08 Compass Therapeutics Llc CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof
CN111542544A (zh) 2017-11-01 2020-08-14 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的免疫刺激性激动性抗体
WO2019090198A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
BR112020008316A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Bristol-Myers Squibb Company métodos para o tratamento de um tumor
SG11202003477QA (en) 2017-11-14 2020-05-28 Pfizer Ezh2 inhibitor combination therapies
JP2021503458A (ja) 2017-11-17 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
BR112020010656A2 (pt) 2017-11-27 2020-11-10 Ose Immunotherapeutics tratamento aprimorado de câncer
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
EP3717907A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Novartis AG Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
WO2019113464A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
US11629189B2 (en) 2017-12-19 2023-04-18 Kymab Limited Bispecific antibody for ICOS and PD-L1
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
EP3728266A1 (en) 2017-12-20 2020-10-28 Novartis AG Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals
TW201929908A (zh) 2017-12-21 2019-08-01 美商梅爾莎納醫療公司 吡咯并苯并二氮呯抗體共軛物
US10874743B2 (en) 2017-12-26 2020-12-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2019133747A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd40 antibodies and uses thereof
CA3078849A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Antibodies and variants thereof against pd-l1
WO2019133847A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Oncorus, Inc. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
MA50423A (fr) 2018-01-08 2020-08-26 Chemocentryx Inc Procédés de traitement de tumeurs solides au moyen d'antagonistes du ccr2
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
WO2019136432A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Novartis Ag Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
EP3737689A4 (en) 2018-01-09 2021-12-01 Cue Biopharma, Inc. MULTIMERIC T CELL-MODULATING POLYPEPTIDES AND METHOD OF USING THEREOF
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
AU2019206958A1 (en) 2018-01-10 2020-07-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. PD-L1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and pharmaceutical use thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
KR20200108868A (ko) 2018-01-12 2020-09-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하기 위한 항-il-8 항체 및 항-pd-1 항체와의 조합 요법
EP3737700A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
JP2021511372A (ja) 2018-01-16 2021-05-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｉｍ３に対する抗体で癌を処置する方法
KR20200112904A (ko) 2018-01-22 2020-10-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하는 조성물 및 방법
WO2019144126A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
BR112020015328A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inibidores de gcn2 e usos dos mesmos
TW201940481A (zh) 2018-01-29 2019-10-16 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
US20210038659A1 (en) 2018-01-31 2021-02-11 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
US20210069246A1 (en) 2018-01-31 2021-03-11 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
CA3090652A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
WO2019157124A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
EP3752203A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Novartis AG Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
US20210080467A1 (en) 2018-02-21 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
WO2019166951A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Novartis Ag Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
CA3091801A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
RU2020133451A (ru) 2018-03-12 2022-04-12 Инститьют Насьонал Де Ла Санте Et De La Решерш Медикаль (Инсерм) Применение терапевтически эффективной комбинации химиотерапиии и ингибитора контрольной точки иммунного ответа с миметиком ограничения калорийности для лечения рака
EA202091859A1 (ru) 2018-03-13 2021-02-04 Осе Иммьюнотерапьютикс Применение антител к sirpa v1 человека и способ получения антител к sirpa v1
CN111867589A (zh) 2018-03-14 2020-10-30 默克专利股份有限公司 在对象中治疗肿瘤的化合物及其用途
US20210009711A1 (en) 2018-03-14 2021-01-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
KR20230020023A (ko) 2018-03-14 2023-02-09 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
WO2019178362A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
CA3094534A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Abeome Corporation High affinity neutralizing monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) and uses thereof
CN111971304A (zh) 2018-03-21 2020-11-20 戊瑞治疗有限公司 在酸性pH结合至VISTA的抗体
JP7328983B2 (ja) 2018-03-22 2023-08-17 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
EP3768715A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
EP3768298A4 (en) 2018-03-23 2021-12-08 Board of Regents, The University of Texas System HUMAN ANTI-PD-L2 ANTIBODIES AND PROCESSES FOR USE
CN111936514A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 美勒斯公司 多价抗体
US20210032344A1 (en) 2018-03-30 2021-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2019195452A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
AU2019252795A1 (en) 2018-04-12 2020-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
CN112292128A (zh) 2018-04-16 2021-01-29 阿瑞斯医疗有限公司 Ep4抑制剂和其用途
KR20210011919A (ko) 2018-04-17 2021-02-02 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 항-cd27 항체 및 항-pd-l1 항체 및 이중특이적 작제물
SG11202010163QA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Xencor Inc Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
CA3097625A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Il-15/il-15ra heterodimeric fc fusion proteins and uses thereof
AU2019255370B2 (en) 2018-04-19 2023-11-02 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RIG-I-like receptor agonists
CA3097865A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
CN112218883A (zh) 2018-04-26 2021-01-12 艾吉纳斯公司 热休克蛋白结合肽组合物及其使用方法
WO2019213340A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
JP2021522298A (ja) 2018-05-04 2021-08-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 癌治療のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＧＦβおよびＤＮＡ−ＰＫの同時阻害
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CU20200089A7 (es) 2018-06-01 2021-07-02 Novartis Ag Moléculas de unión contra bcma
JP2021525769A (ja) 2018-06-01 2021-09-27 ノバルティス アーゲー Ｃｄ１２３及びｃｄ３に結合する二重特異性抗体の投与
WO2019232533A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Massachusetts Institute Of Technology Combination treatments of hsp90 inhibitors for enhancing tumor immunogenicity and methods of use thereof
CA3104509A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 Merck Patent Gmbh Methods of treating cancer using combination therapy
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
ES2960754T3 (es) 2018-06-27 2024-03-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de naftiridinona sustituidos útiles como activadores de células t
ES2950007T3 (es) 2018-06-27 2023-10-04 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de naftiridinona útiles como activadores de células T
CN113195525A (zh) * 2018-06-29 2021-07-30 国民大学校产学协力团 对pd-1具有提高的结合亲和力的pd-l1变体
AU2019297451A1 (en) 2018-07-03 2021-01-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
PE20211604A1 (es) 2018-07-09 2021-08-23 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a ilt4
WO2020012339A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
EP3820573B1 (en) 2018-07-10 2023-08-09 Novartis AG 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
TW202028235A (zh) 2018-07-11 2020-08-01 美商戊瑞治療有限公司 於酸性ｐｈ結合至含免疫球蛋白ｖ域之t細胞活化抑制子（ｖｉｓｔａ）之抗體
EP3820998A4 (en) * 2018-07-11 2022-04-27 Momenta Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS RELATING TO ENGINEERED FC ANTIGEN-BINDING ANTI-PD-L1 DOMAIN CONSTRUCTS
US20210277135A1 (en) 2018-07-13 2021-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor
CA3106114A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Surface Oncology, Inc. Anti-cd112r compositions and methods
US20210355113A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20210299126A1 (en) 2018-07-23 2021-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020020307A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Anti-cd73 anti-pd-l1 bispecific antibodies
CA3107660A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer
WO2020027224A1 (ja) 2018-07-31 2020-02-06 国立大学法人東京大学 新たな結合特異性を抗体に付与する超汎用法
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
ES2974964T3 (es) 2018-08-16 2024-07-02 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de NLRP3 derivados de imidazo[4,5-c]quinolina
US11572360B2 (en) 2018-08-16 2023-02-07 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted 4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
WO2020037091A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
EP3841126A4 (en) * 2018-08-20 2022-08-10 1Globe Biomedical Co., Ltd. NOVEL CANCER IMMUNOTHERAPY ANTIBODY COMPOSITIONS
CN112912395A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 辉瑞公司 抗gdf15抗体、组合物和使用方法
AU2019328632A1 (en) 2018-08-27 2021-03-25 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Combination therapies comprising CD137/HER2 bispecific agents and PD-1 axis inhibitors and uses thereof
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
US11331269B2 (en) 2018-09-06 2022-05-17 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions targeting lung microbiota and its responding immune pathways for lung cancer treatment
WO2020068398A2 (en) * 2018-09-07 2020-04-02 The General Hospital Corporation Compositions and methods for immune checkpoint inhibition
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
KR102672512B1 (ko) 2018-09-12 2024-06-10 노파르티스 아게 항바이러스 피리도피라진디온 화합물
CN109053891B (zh) * 2018-09-17 2021-12-21 苏州泓迅生物科技股份有限公司 一种抗pd-l1抗体及其制备方法和应用
JP2022511337A (ja) 2018-09-19 2022-01-31 インサーム （インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシェ メディカル） 免疫チェックポイント治療に抵抗性のある癌の治療のための方法および医薬組成物
IL281423B1 (en) 2018-09-20 2024-04-01 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of TILS from cryopreserved tumor samples
AU2019346466A1 (en) 2018-09-25 2021-05-20 Harpoon Therapeutics, Inc. DLL3 binding proteins and methods of use
BR112021004935A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-01 Merck Patent Gmbh combinação de antagonista de pd-1, inibidor de atr e agente de platinação para tratamento de câncer
JP7465272B2 (ja) 2018-09-27 2024-04-10 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃｓｆ１ｒ／ｃｃｒ２多特異性抗体
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
EP3861016A2 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
WO2020076799A1 (en) 2018-10-09 2020-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Anti-mertk antibodies for treating cancer
TW202035445A (zh) 2018-10-10 2020-10-01 美商帝洛斯療法股份有限公司 抗lap抗體變異體及其用途
CA3116188A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Xencor, Inc. Pd-1 targeted il-15/il-15ralpha fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof
JP2022504905A (ja) 2018-10-16 2022-01-13 ノバルティス アーゲー 標的化療法に対する応答を予測するためのバイオマーカーとしての単独の又は免疫マーカーと組み合わせた腫瘍突然変異負荷
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
EA202191086A1 (ru) 2018-10-19 2021-09-20 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Комбинированная терапия меланомы
JP2022513374A (ja) 2018-10-22 2022-02-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 投薬
US20210380693A1 (en) 2018-10-23 2021-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
EA202191175A1 (ru) 2018-10-29 2021-09-08 Мерсана Терапьютикс, Инк. Сконструированные с цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидсодержащие линкеры
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
CN113272017A (zh) 2018-11-01 2021-08-17 默克专利有限公司 抗tim-3抗体
CA3117371A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Merck Patent Gmbh Methods of administering anti-tim-3 antibodies
WO2020095184A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Pfizer Inc. Combinations for treating cancer
JP2022509917A (ja) 2018-11-05 2022-01-25 ファイザー・インク がんを処置するための組合せ
KR20210124959A (ko) 2018-11-06 2021-10-15 젠맵 에이/에스 항체 제제
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
US20220017601A1 (en) 2018-11-09 2022-01-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. TGF-beta RECEPTOR FUSION PROTEIN PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
PT3880186T (pt) 2018-11-14 2024-05-28 Regeneron Pharma Administração intralesional de inibidores de pd-1 para o tratamento do cancro de pele
KR20210091152A (ko) 2018-11-14 2021-07-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 암의 치료를 위한 항-ceacam6 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체의 제약 조합물
KR20210093950A (ko) 2018-11-16 2021-07-28 네오이뮨텍, 인코퍼레이티드 Il-7 단백질 및 면역 관문 저해제의 조합으로 종양을 치료하는 방법
BR112021009111A2 (pt) 2018-11-16 2021-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Anticorpos anti-nkg2a e usos dos mesmos
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
AU2019385497A1 (en) 2018-11-20 2021-06-17 Cornell University Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer
US20230183379A1 (en) 2018-11-20 2023-06-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
JP2022511437A (ja) 2018-11-26 2022-01-31 デバイオファーム インターナショナル エス．エー． Ｈｉｖ感染の組み合わせ治療
US20220018828A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
IL283487B2 (en) 2018-11-30 2024-07-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compounds useful in curing HIV
JP2022516401A (ja) 2018-11-30 2022-02-28 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
EP3891508A1 (en) 2018-12-04 2021-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
WO2020115262A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
WO2020127059A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
EP3898699A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
EP3897853A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
US20220025036A1 (en) 2018-12-21 2022-01-27 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CA3119584A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
JP7450622B2 (ja) 2018-12-21 2024-03-15 ヴァレリオ・セラピューティクス 新規のコンジュゲートされた核酸分子及びその使用
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
EP3898674A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
AU2019412516A1 (en) 2018-12-28 2021-07-15 Transgene M2-defective poxvirus
KR20210116529A (ko) 2019-01-14 2021-09-27 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
KR20210114982A (ko) 2019-01-14 2021-09-24 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 헤테로시클릭 nlrp3 조정제
CN113301963A (zh) 2019-01-14 2021-08-24 先天肿瘤免疫公司 用于治疗癌症的作为nlrp3调节剂的取代的喹唑啉类
CN113286787A (zh) 2019-01-14 2021-08-20 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
EP3911670A1 (en) 2019-01-15 2021-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
EP3918332A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
WO2020156500A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途
EP3921031A1 (en) 2019-02-04 2021-12-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
AU2020221247A1 (en) 2019-02-12 2021-08-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
EA202192029A1 (ru) 2019-02-15 2021-10-27 Новартис Аг Замещенные производные 3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и варианты их применения
KR20210129671A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 3-(1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
HRP20240404T1 (hr) * 2019-02-18 2024-06-21 Medivir Aktiebolag Kombinacija lijekova za uporabu u metodi liječenja raka jetre
EP3927370B8 (en) 2019-02-19 2024-06-05 Turnstone Biologics Corp. Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof
BR112021016596A2 (pt) * 2019-02-21 2021-12-21 Eucure Beijing Biopharma Co Ltd Anticorpo anti-pd-l1 e uso do mesmo
MA55084A (fr) 2019-02-28 2022-01-05 Regeneron Pharma Administration d'inhibiteurs de pd-1 pour le traitement du cancer de la peau
KR20210136071A (ko) 2019-03-06 2021-11-16 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 암을 치료하는데 있어서 증진된 효능을 위한 il-4/il-13 경로 억제제
SG11202109066RA (en) 2019-03-19 2021-09-29 Fundacio Privada Inst Dinvestigacio Oncològica De Vall Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
JP2022527298A (ja) 2019-03-26 2022-06-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｓｔａｔ３の低分子分解誘導剤
EP3946628A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
US20220041733A1 (en) 2019-03-28 2022-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
AU2020256125A1 (en) 2019-03-29 2021-11-18 Turnstone Biologics Corp. Ex vivo methods for producing a T cell therapeutic and related compositions and methods
WO2020205467A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
TW202106676A (zh) 2019-04-05 2021-02-16 美商凱麥拉醫療公司 Stat降解劑及其用途
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
CN113710265A (zh) 2019-04-12 2021-11-26 脉管生物生长有限公司 抗肿瘤治疗的方法
WO2020212484A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
CN112996815B (zh) 2019-04-26 2024-02-20 天境生物科技(上海)有限公司 人pd-l1抗体
EP3963109A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
BR112021022135A2 (pt) * 2019-05-06 2023-02-28 Univ Brown Anticorpos biespecíficos contra chi3l1 e pd1 com efeitos citotóxicos mediados por célula t realçados sobre células de tumor
US20220241412A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
WO2020243570A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
JP2022534982A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在化シグネチャーおよびその使用
WO2020243563A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
JP7297090B2 (ja) * 2019-06-10 2023-06-23 山東博安生物技術股▲ふん▼有限公司 ＰＤＬ１及びＴＧＦβに対する二機能性融合タンパク質並びにその使用
US20220265590A1 (en) 2019-06-12 2022-08-25 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
JP2022536419A (ja) 2019-06-12 2022-08-16 ヴァンダービルト ユニバーシティー アミノ酸輸送阻害剤及びその使用
US20220220204A1 (en) * 2019-06-12 2022-07-14 Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd. Anti-pd-l1/anti-lag-3 multiple antigen binding proteins and methods of use thereof
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
BR112022000713A2 (pt) 2019-07-16 2022-03-22 Univ Michigan Regents Imidazopirimidinas como inibidores de eed e o uso das mesmas
WO2021012092A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Beijing Sinotau Bio-Pharmaceuticals Technology Co., Ltd. A novel anti-pd-l1 antibody and use thereof
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
CN114641337A (zh) 2019-08-27 2022-06-17 密歇根大学董事会 Cereblon e3连接酶抑制剂
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
MX2022002315A (es) 2019-08-30 2022-03-25 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd96 y sus metodos de uso.
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CA3150108A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Neelu Kaila HPK1 ANTAGONISTS AND THEIR USES
US20220372160A1 (en) 2019-09-16 2022-11-24 Surface Oncology, Inc. Anti-CD39 Antibody Compositions and Methods
JP2022548078A (ja) 2019-09-18 2022-11-16 モレキュラー テンプレーツ，インク． 志賀毒素ａサブユニット足場を含むｐｄ－ｌ１結合分子
US11918649B2 (en) 2019-09-18 2024-03-05 Molecular Templates, Inc. PD-L1-binding molecules comprising Shiga toxin a subunit scaffolds
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
KR20220065816A (ko) 2019-09-19 2022-05-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
CA3155010A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 The Regents Of The Universtiy Of Michigan Spirocyclic androgen receptor protein degraders
WO2021053207A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Transgene Combination of a poxvirus encoding hpv polypeptides and il-2 with an anti-pd-l1 antibody
KR20220066334A (ko) 2019-09-22 2022-05-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lag-3 길항제 요법에 대한 정량적 공간 프로파일링
CN114728070A (zh) 2019-09-25 2022-07-08 百时美施贵宝公司 用于癌症疗法的复合生物标记物
KR20220066346A (ko) 2019-09-25 2022-05-24 서피스 온콜로지, 인크. 항-il-27 항체 및 이의 용도
JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2024-01-18 ノバルティス アーゲー 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物
WO2021058711A2 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021064180A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
CN115916233A (zh) 2019-10-03 2023-04-04 Xencor股份有限公司 靶向IL-12异源二聚体Fc融合蛋白
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
WO2021076574A2 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof
JP2022551204A (ja) 2019-10-14 2022-12-07 アロ・バイオセラピューティクス・カンパニー Ｃｄ７１結合フィブロネクチンｉｉｉ型ドメイン
CA3157889A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
AU2020370086A1 (en) 2019-10-21 2022-05-19 Novartis Ag Combination therapies with venetoclax and TIM-3 inhibitors
BR112022007179A2 (pt) 2019-10-21 2022-08-23 Novartis Ag Inibidores de tim-3 e usos dos mesmos
WO2021081353A1 (en) 2019-10-23 2021-04-29 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
JPWO2021079958A1 (ko) 2019-10-25 2021-04-29
EP4051286A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating uveal melanoma
US11987612B2 (en) 2019-11-04 2024-05-21 Alector Llc Siglec-9 ECD fusion molecules
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
US20220411499A1 (en) 2019-11-08 2022-12-29 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AU2020387392A1 (en) 2019-11-19 2022-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of Helios protein
WO2021102343A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
AU2020394424A1 (en) 2019-11-26 2022-06-16 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic carbazole derivatives and uses thereof
IL293357A (en) 2019-11-26 2022-07-01 Bristol Myers Squibb Co Salts/crystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
AU2020391231A1 (en) 2019-11-27 2022-07-14 Turnstone Biologics Corp. Method of producing tumor-reactive T cell composition using modulatory agents
JPWO2021106978A1 (ko) 2019-11-27 2021-06-03
TW202136251A (zh) 2019-12-17 2021-10-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑及其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US20230089255A1 (en) 2019-12-19 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists
WO2021123243A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
EP4076660A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Novartis AG Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
BR112022012179A2 (pt) 2019-12-23 2022-09-06 Bristol Myers Squibb Co Compostos de quinazolina substituída úteis como ativadores de célula t
KR20220120624A (ko) 2019-12-23 2022-08-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 피페라진 유도체
AU2020414688A1 (en) 2019-12-23 2022-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as T cell activators
IL294150A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Smarca joints and their uses
MX2022007372A (es) 2019-12-23 2022-07-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de heteroarilo sustituidos utiles como activadores de celulas t.
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
WO2021138407A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
KR20230020379A (ko) 2020-01-06 2023-02-10 하이파이바이오 (에이치케이) 리미티드 항-tnfr2 항체 및 이의 용도
WO2021139682A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Hifibio (Hk) Limited Anti-galectin-9 antibody and uses thereof
EP4087842A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP4087602A4 (en) 2020-01-10 2023-11-29 The Brigham & Women's Hospital, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DELIVERING IMMUNOTHERAPEUTIC ACTIVE INGREDIENTS THROUGH THE BLOOD-BRAIN BARRIER TO TREAT BRAIN TUMORS
AR121047A1 (es) 2020-01-15 2022-04-13 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de map4k1
US20230058489A1 (en) 2020-01-17 2023-02-23 Novartis Ag Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia
US20230076415A1 (en) 2020-01-17 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
EP4097234A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 Université de Strasbourg Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma
CN116407626A (zh) 2020-01-29 2023-07-11 美勒斯公司 用于调节免疫细胞衔接效应的手段和方法
KR20220133996A (ko) 2020-01-30 2022-10-05 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 암 및 암 전이를 치료하기 위한 병용 요법
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
EP4100426A1 (en) 2020-02-06 2022-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
WO2021167964A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Alector Llc Pilra antibodies and methods of use thereof
MX2022010517A (es) 2020-02-27 2022-11-14 Myst Therapeutics Llc Metodos para la expansion y enriquecimiento ex vivo de celulas t reactivas a tumor y composiciones relacionadas de las mismas.
US20230113705A1 (en) 2020-02-28 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
TW202146452A (zh) 2020-02-28 2021-12-16 瑞士商諾華公司 結合ｃｄ１２３和ｃｄ３之雙特異性抗體的給藥
WO2021174045A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Radiolabeled fibronectin based scaffolds and antibodies and theranostic uses thereof
BR112022017727A2 (pt) 2020-03-03 2022-11-16 Pic Therapeutics Inc Inibidores de eif4e e usos dos mesmos
KR20220151195A (ko) 2020-03-06 2022-11-14 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
CN115484958A (zh) 2020-03-06 2022-12-16 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 用于治疗sclc或sqnsclc的lsd-1抑制剂和纳武单抗的组合
JP2023516459A (ja) 2020-03-09 2023-04-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 増強されたアゴニスト活性を有するｃｄ４０に対する抗体
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
IL296451A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc mdm2 joints and their uses
CA3173831A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Arcus Biosciences, Inc. Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
IL296673A (en) 2020-03-23 2022-11-01 Bristol Myers Squibb Co Anti-ccr8 antibodies for cancer treatment
US20230159573A1 (en) 2020-03-26 2023-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule stat protein degraders
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021209358A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer based upon an icos antibody and a pd-l1 antibody tgf-beta-receptor fusion protein
CA3176356A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Anne BROOKS Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
US20230227917A1 (en) 2020-05-05 2023-07-20 Hoffmann-La Roche Inc. Predicting response to pd-1 axis inhibitors
WO2021231376A2 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Cue Biopharma, Inc. Multimeric t-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
EP4157343A2 (en) 2020-05-26 2023-04-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
KR20230015954A (ko) 2020-05-26 2023-01-31 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Pd-1 억제제의 투여에 의한 자궁경부암의 치료 방법
EP4157319A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
CA3176246A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Arcus Biosciences, Inc. Antibodies to tigit
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021249969A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Merck Patent Gmbh Combination product for the treatment of cancer diseases
AR122644A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Onxeo Nuevas moléculas de ácido nucleico conjugado y sus usos
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
MX2022015852A (es) 2020-06-23 2023-01-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
WO2022003554A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Pfizer Inc. Biomarkers for pd-1 axis binding antagonist therapy
JP2023532768A (ja) 2020-07-07 2023-07-31 バイオエヌテック エスエー Ｈｐｖ陽性癌の治療用ｒｎａ
US20230233690A1 (en) 2020-07-10 2023-07-27 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
US20230257365A1 (en) 2020-07-10 2023-08-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
EP4189395A1 (en) 2020-07-28 2023-06-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
IL300175A (en) 2020-07-30 2023-03-01 Kymera Therapeutics Inc Methods for treating mutant lymphomas
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP4192866A2 (en) 2020-08-10 2023-06-14 GV20 Therapeutics LLC Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers by targeting igsf8
US20240240255A1 (en) 2020-08-17 2024-07-18 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
JP2023540217A (ja) 2020-08-26 2023-09-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがんを処置する方法
JP2023540248A (ja) 2020-08-26 2023-09-22 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｔｒｂｃ１またはｔｒｂｃ２を検出する方法
WO2022047189A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
MX2023002326A (es) 2020-08-31 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Firma de localizacion celular e inmunoterapia.
CN111808196B (zh) * 2020-08-31 2020-12-29 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其用途
CN116194142A (zh) 2020-09-03 2023-05-30 瑞泽恩制药公司 通过施用pd-1抑制剂治疗癌症疼痛的方法
WO2022056014A1 (en) 2020-09-09 2022-03-17 Cue Biopharma, Inc. Mhc class ii t-cell modulatory multimeric polypeptides for treating type 1 diabetes mellitus (t1d) and methods of use thereof
MX2023002884A (es) 2020-09-14 2023-03-31 Boehringer Ingelheim Int Vacuna heterologa de estimulo primario.
CN111920948B (zh) * 2020-09-25 2021-02-02 安可瑞(山西)生物细胞有限公司 包含免疫细胞的药物组合物用于治疗癌症
EP4225770A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
AU2021364837A1 (en) 2020-10-23 2023-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
US20240148740A1 (en) 2020-10-28 2024-05-09 Ikena Oncology, Inc. Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
EP3992208A1 (en) * 2020-11-03 2022-05-04 Randox Laboratories Ltd Anti-pd-l1 vhh antibodies
IL302569A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Novartis Ag CD19 binding molecules and their uses
JP2023554587A (ja) 2020-11-12 2023-12-28 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２ スパイクタンパク質の受容体結合ドメインにコンジュゲートまたは融合している抗体およびワクチン目的でのそれらの使用
EP4244391A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4244392A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
JP2023553866A (ja) 2020-12-02 2023-12-26 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤、及びその使用
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501207A (ja) 2020-12-16 2024-01-11 ゴッサマー バイオ サービシズ、インコーポレイテッド Ｔ細胞活性化剤として有用な化合物
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
US20220233689A1 (en) 2020-12-28 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumors
EP4267105A1 (en) 2020-12-28 2023-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2022148736A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Transgene Vectorization of muc1 t cell engager
EP4274597A1 (en) 2021-01-11 2023-11-15 BicycleTX Limited Methods for treating cancer
EP4282413A1 (en) 2021-01-21 2023-11-29 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Composition and method for treating tumors
WO2022162569A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
EP4288430A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
CN114452403A (zh) 2021-02-10 2022-05-10 同润生物医药(上海)有限公司 一种含有双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂的药物组合
KR20230146052A (ko) 2021-02-12 2023-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료용 비시클릭 테트라히드로아제핀 유도체
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
CA3212345A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
WO2022187419A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
WO2022187423A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US20240092942A1 (en) 2021-03-05 2024-03-21 Leadartis, S.L. Trimeric polypeptides and uses thereof in the treatment of cancer
JP2024510176A (ja) 2021-03-08 2024-03-06 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｍａｐ４ｋ１阻害剤
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2022194908A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
JP2024511106A (ja) 2021-03-23 2024-03-12 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することにより免疫抑制または免疫不全患者におけるがんを処置する方法
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
BR112023019847A2 (pt) 2021-03-29 2023-11-07 Juno Therapeutics Inc Métodos para dosagem e tratamento com uma combinação de uma terapia com inibidor de ponto de verificação e uma terapia com célula t car
US20240166747A1 (en) 2021-03-31 2024-05-23 Glazosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
KR20230167067A (ko) 2021-04-05 2023-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물
AR125298A1 (es) 2021-04-06 2023-07-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de oxoisoindolina sustituidos con piridinilo
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
JP2024515591A (ja) 2021-04-08 2024-04-10 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｔｃｒに結合する多機能性分子およびその使用
JP2024515263A (ja) 2021-04-09 2024-04-08 オーエスイー・イミュノセラピューティクス 改善された特性を有する二機能性分子のための新規足場構造
US20240182572A1 (en) 2021-04-09 2024-06-06 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctional molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
US20240228659A1 (en) 2021-04-14 2024-07-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
AU2022258566A1 (en) 2021-04-14 2023-10-12 Aro Biotherapeutics Company Cd71 binding fibronectin type iii domains
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2022223791A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
EP4334348A1 (en) 2021-05-07 2024-03-13 Surface Oncology, LLC Anti-il-27 antibodies and uses thereof
TW202313682A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 英商凱麥博有限公司 抗icos抗體之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN117396222A (zh) 2021-05-21 2024-01-12 天津立博美华基因科技有限责任公司 药物组合及其用途
TW202313602A (zh) 2021-05-21 2023-04-01 美商阿克思生物科學有限公司 Axl化合物
CN117337288A (zh) 2021-05-21 2024-01-02 艾库斯生物科学有限公司 Axl抑制剂化合物
AU2022281461A1 (en) 2021-05-25 2024-01-04 Edelweiss Immune Inc C-x-c motif chemokine receptor 6 (cxcr6) binding molecules, and methods of using the same
US20240173392A1 (en) 2021-05-26 2024-05-30 Centro De Inmunolggia Molecular Use of therapeutic compositions for the treatment of patients with tumors of epithelial origin
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
US11572412B2 (en) 2021-06-04 2023-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-SIRP-alpha antibodies
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
EP4370552A1 (en) 2021-07-13 2024-05-22 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
TW202321237A (zh) 2021-07-14 2023-06-01 美商纜圖藥品公司 Ｍａｐ４ｋ１抑制劑
AR126453A1 (es) 2021-07-15 2023-10-11 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de map4k1
EP4373505A1 (en) 2021-07-19 2024-05-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer
MX2024001415A (es) 2021-07-30 2024-02-27 Ona Therapeutics S L Anticuerpos anti-cd36 y su uso para tratar el cancer.
EP4392422A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4392421A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023031366A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects
CN118201914A (zh) 2021-09-08 2024-06-14 雷多纳治疗公司 Papd5和/或papd7抑制剂4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸衍生物
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
IL312027A (en) 2021-10-28 2024-06-01 Lyell Immunopharma Inc Methods for culture of immune cells
CN118176214A (zh) 2021-10-29 2024-06-11 百时美施贵宝公司 血液癌症的lag-3拮抗剂疗法
WO2023079430A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Pfizer Inc. Methods of treating mitochondrial myopathies using anti-gdf15 antibodies
WO2023078900A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
KR20240103030A (ko) 2021-11-17 2024-07-03 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 범용 사르베코바이러스 백신
CA3240558A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Valerio Therapeutics New conjugated nucleic acid molecules and their uses
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023118165A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023130081A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023150186A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
WO2023154905A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
WO2023159102A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023166418A2 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Pfizer Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
KR20230130911A (ko) 2022-03-04 2023-09-12 주식회사 온코인사이트 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023174210A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Laekna Limited Combination treatment for cancer
WO2023178192A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023213764A1 (en) * 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf
WO2023213763A1 (en) * 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023222854A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
TW202412859A (zh) 2022-07-28 2024-04-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及雙特異性檢查點抑制劑之組合
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024036100A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators
WO2024036101A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024054992A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of separating chelator
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
US20240165257A1 (en) 2022-11-01 2024-05-23 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
US20240190982A1 (en) 2022-11-03 2024-06-13 Incyte Corporation Combination therapies comprising an anti-gitr antibody for treating cancers
WO2024102722A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Neoimmunetech, Inc. Methods of treating a tumor with an unmethylated mgmt promoter
WO2024102635A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Alector Llc Uses of siglec-9 ecd fusion molecules in cancer treatment
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
WO2024137865A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
CN116077645A (zh) * 2022-12-28 2023-05-09 广州誉衡生物科技有限公司 抗-pd-1抗体及其在制备治疗非小细胞肺癌患者的药物中的用途
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
EP0463151B1 (en) 1990-01-12 1996-06-12 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69127627T2 (de) 1990-08-29 1998-02-19 Genpharm Int Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
AU3178993A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP1500329B1 (en) 1996-12-03 2012-03-21 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that specifically bind human TNF alpha
JP4460155B2 (ja) 1997-12-05 2010-05-12 ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート マウス抗体のヒト化
PT1210428E (pt) 1999-08-23 2015-07-21 Genetics Inst Llc Pd-1, um recetor para b7-4 e suas utilizações
WO2002086083A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
JP4409430B2 (ja) 2002-07-03 2010-02-03 小野薬品工業株式会社 免疫賦活組成物
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
CA2502413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Quantitative analysis of protein isoforms using matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry
US7329737B2 (en) * 2004-08-03 2008-02-12 Dyax Corp. Antibodies that bind hK-1
CN104356236B (zh) * 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
CA3045637A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Emory University Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
CA2998281C (en) * 2008-09-26 2022-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1 antobodies and uses therefor
KR101050829B1 (ko) * 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
EP4169951A1 (en) * 2008-12-09 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
CN104961829B (zh) * 2009-11-24 2018-08-21 米迪缪尼有限公司 针对b7-h1的靶向结合剂
US9115388B2 (en) * 2011-11-01 2015-08-25 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Gene signature for the prediction of NF-kappaB activity
SG11201402603WA (en) * 2011-11-28 2014-06-27 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
EP4279087A3 (en) * 2015-02-26 2024-01-31 Merck Patent GmbH Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
AU2016280003B2 (en) * 2015-06-16 2021-09-16 Merck Patent Gmbh PD-L1 antagonist combination treatments
EP3355902B1 (en) * 2015-09-30 2022-04-13 Merck Patent GmbH Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
ES2823279T3 (es) * 2015-12-07 2021-05-06 Merck Patent Gmbh Formulación farmacéutica acuosa que comprende el anticuerpo anti-PD-1 Avelumab
CN109195989A (zh) * 2016-05-26 2019-01-11 默克专利股份有限公司 用于癌症治疗的pd-1/pd-l1抑制剂

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150027135A (ko) * 2012-05-31 2015-03-11 제넨테크, 인크. Pd-l1 축 결합 길항제 및 vegf 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법
KR20180133465A (ko) * 2016-04-14 2018-12-14 크리에티브이 마이크로테크, 인크. 암 요법을 위한 치료 결정에서 pd-l1 발현을 사용하는 방법
KR20190032355A (ko) * 2016-06-20 2019-03-27 키맵 리미티드 항-pd-l1 및 il-2 사이토카인
KR20190088986A (ko) * 2016-10-30 2019-07-29 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-pd-l1 항체 및 변이체

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014012819A2 (pt) 2020-10-20
CN103987405A (zh) 2014-08-13
US11884724B2 (en) 2024-01-30
KR101981873B1 (ko) 2019-05-23
US10487147B2 (en) 2019-11-26
CA2856895C (en) 2021-10-26
CA2856895A1 (en) 2013-06-06
IL232778A0 (en) 2014-07-31
EA036814B1 (ru) 2020-12-23
LT2785375T (lt) 2020-11-10
AU2017268603A1 (en) 2017-12-21
DK2785375T3 (da) 2020-10-12
US20210054073A1 (en) 2021-02-25
MX2014006316A (es) 2014-09-04
US20140341917A1 (en) 2014-11-20
KR101764096B1 (ko) 2017-08-02
IL276573A (en) 2020-09-30
HUS2000056I1 (hu) 2021-03-01
AU2017268603B2 (en) 2019-06-06
SG11201402603WA (en) 2014-06-27
US9624298B2 (en) 2017-04-18
AR089010A1 (es) 2014-07-23
WO2013079174A1 (en) 2013-06-06
ES2808152T3 (es) 2021-02-25
FR20C1068I1 (ko) 2021-03-05
HUE051954T2 (hu) 2021-03-29
NL301081I2 (nl) 2021-02-04
CN103987405B (zh) 2017-03-29
EP2785375A1 (en) 2014-10-08
AU2012344260B2 (en) 2017-09-07
MX349096B (es) 2017-07-11
FR20C1068I2 (fr) 2021-11-19
NL301081I1 (ko) 2020-12-23
HK1200736A1 (en) 2015-08-14
US10759856B2 (en) 2020-09-01
EP3763741A1 (en) 2021-01-13
PT2785375T (pt) 2020-10-29
AU2012344260A1 (en) 2014-07-17
KR20170090523A (ko) 2017-08-07
JP2015500207A (ja) 2015-01-05
CY1123435T1 (el) 2021-05-05
EA036814B9 (ru) 2021-12-27
JP6138813B2 (ja) 2017-05-31
EP2785375B1 (en) 2020-07-22
LTC2785375I2 (lt) 2023-04-25
HRP20201595T1 (hr) 2020-12-11
JP2017158553A (ja) 2017-09-14
SI2785375T1 (sl) 2020-11-30
RS61033B1 (sr) 2020-12-31
BR112014012819B1 (pt) 2022-08-16
LTPA2021001I1 (lt) 2021-01-25
ZA201404790B (en) 2021-05-26
EA201400625A1 (ru) 2014-11-28
US20170253653A1 (en) 2017-09-07
IL232778B (en) 2020-09-30
NO2021003I1 (no) 2021-01-19
US20170253654A1 (en) 2017-09-07

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