KR20230130911A - 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 면역항암제의 단독사용에 대한 내성, 낮은 효율을 극복하기 위하여 면역세포치료제를 포함하는 제1 유효성분 및 면역체크포인트 억제제를 포함하는 제2 유효성분을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 특히 제대혈에서 분리된 조혈모줄기세포로부터 유래된 자연살해세포와 PD-L1 항체인 아벨루맙 (Avelumab)의 병용 투여가 단일 투여요법에 비해 유의적으로 우수한 암세포 성장억제 효과뿐만 아니라 암세포 사멸효과를 보이고 있어 효과적으로 항암활성을 높일 수 있는 방법을 제공한다.

Description

암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for combination therapy for cancer prevention or treatment}
본 발명은 면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제를 유효성분으로 하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 자연살해세포와 PD-L1 억제제를 유효성분으로 하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 암 발생률 및 사망률은 꾸준히 증가하는 추세에 있어 효과적인 항암제 개발의 중요성 또한 증가하고 있다. 통계청 자료에 의하면 특히, 폐암은 국내에서 암사망률 제1위의 질환이며 최근 10년 동안 다른 암에 비하여 증가속도가 가장 빠르며 앞으로도 폐암 발생 및 사망률은 지속적으로 증가하여 20~30년 후에는 현재의 두 배 이상까지 증가될 것이라 추정된다. 그 중 비소세포 폐암(Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC)은 암과 관련된 사망의 주된 원인이 되는 암 중 하나이다. 폐암에 대한 치료는 크게 수술법, 방사선 치료법, 항암화학 치료법 등으로 구분할 수 있으나 대부분의 경우 항암화학 약물을 추가로 투여함으로서 더 높은 치료 효과를 얻고 있고 진행성 폐암에서는 항암화학요법 또는 방사선치료가 주된 치료이다. 지난 10년간, 백금 화합물과 비노렐빈(vinorelbine), 젬사이타빈(gemcitabine), 택산(taxane)계와 같은 새로운 항암제의 병용투여에 의하여 삶의 질과 생존율은 크게 증가하였다. 그럼에도 불구하고, 진행성 비소세포폐암의 1년 생존율은 35%, 2년 생존률은 15~20% 밖에 되지 않으며 폐암은 현재 치료법으로 치료한계점에 도달하였다.
최근 특정한 생물학적 기전을 억제하여 치료 효과의 상승 및 부작용을 감소시키고자 하는 새로운 개념의 치료법인 분자표적치료(Molecular targeted therapy)가 개발되었다. 제피티닙[gefitinib; 상품명, 이레사(Iressa)]과 같은 일부 약제는 비소세포폐암에서 분자표적치료제로서 가장 먼저 미국식품의약청에서 승인을 받아 이미 임상에 적용되어 환자들에게 도움을 주고 있다.
하지만 암은 매우 복잡한 경로로 발전하기 때문에 특정 표적인자만을 선택적으로 억제하는 이러한 분자표적치료제는 장기 투여에 의한 내성이 생기는 문제점이 있으며 특정 유전자의 돌연변이 상태에 따라 선택적인 치료효과를 나타내는 단점이 있다.
또 다른 치료방법으로 현재 많이 개발되고 있는 면역항암제는 암 자체를 공격하는 기존 항암제와는 달리 인공면역 단백질을 체내에 주입하여 면역체계를 자극함으로써 면역세포가 선택적으로 암세포만을 공격하도록 유도하는 치료약제로, 면역 체크포인트 억제제 (CTLA4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제)가 대표적이다. 면역 체크포인트 억제제는 면역세포의 지나친 활성을 억제하는 기전으로 알려진 CTLA-4, PD-1 신호전달을 억제하는 작용을 하며, T 세포의 활성을 억제하는 것으로 알려진 T 세포의 PD-1과 암세포의 PD-L1과의 상호작용, T 세포의 CTLA-4와 표적세포의 CD80이나 CD86과의 상호작용을 억제하여 T 세포의 활성을 높이려고 하고 있다. 하지만, 면역 체크포인트를 조절하는 약물은 암종에 따라 다르지만 대체적으로 20-30% 정도의 환자에서만 반응이 있다는 한계를 가지고 있어 새로운 면역치료법이나 항암 면역치료제의 효능을 도울 수 있는 병용치료법의 발굴이 요구된다.
대한민국 등록특허 제 10-1799152 호 대한민국 등록특허 제 10-1764096 호
본 발명은 면역항암제의 단독사용에 대한 내성, 낮은 효율을 극복하기 위해 세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용 투여용 약학 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
또한 본 발명은 면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용 치료에 대한 치료효능 분석방법을 제공함으로써 환자에게 맞는 병용 투여용 약학 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
상기와 같은 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 면역세포치료제를 포함하는 제1 유효성분 및 면역체크포인트 억제제를 포함하는 제2 유효성분을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서는 비소세포폐암을 대상으로 하고 있으나, 이에 한정되지 않고, 면역항암제 치료에 적합한 다양한 암 종류에 적용할 수 있으며, 특히 흑색종, 신장암, 호지킨림프종, 편평세포암, 요로상피세포암, 비소세포폐암, 유방암, 대장암, 방광암, 식도암, 간암, 혈액암 등에 적용할 수 있다.
본 발명에서 면역세포치료제는 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells), 수지상세포 (dendritic cell), 키메릭 항원 수용체 발현 T 세포(Chimeric Antigen Receptor-T, CAR-T), T 세포 수용체 T 세포(T Cell Receptor-T, TCR-T), 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL), 종양 침투 림프구(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL), 키메릭 항원 수용체 발현 자연살해세포(Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer cell, CAR-NK) 중 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells)는 제대혈에서 분리된 조혈모줄기세포로부터 유래된 자연살해세포인 것을 특징으로 한다. 자연살해세포는 혈액 내 림프구의 5 ~ 20% 정도 밖에 존재하지 않고 이식 후 체내에서 증식되는 데는 한계가 있다. 본 발명자들은 제대혈 유래 조혈모줄기세포를 체외 분화시켜 대량의 자연살해세포를 제조하는 다양한 방법을 개발하여 치료 효율이 증가된 자연살해세포를 대량으로 제조할 수 있는 기술을 개발하였으며, 이와 같이 제조된 자연살해세포는 다양한 질환의 세포 치료제로서 폭넓게 사용할 수 있다.
본 발명에서, 면역체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 중 어느 하나일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 면역체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체인 아벨루맙 (Avelumab)인 것을 특징으로 한다. 면역체크포인트 억제제는 T 세포의 활성을 억제하는 것으로 알려진 T 세포의 PD-1과 암세포의 PD-L1과의 상호작용, T 세포의 CTLA-4와 표적세포의 CD80이나 CD86과의 상호작용을 억제하여 T 세포의 활성화를 유도한다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 제1 유효성분과 제2 유효성분이 혼합된 혼합제형이거나, 제1 유효성분 및 제2 유효성분이 각각 별도로 제형화 되어 동시적, 순차적 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물의 투여로 인해 암세포의 성장 또는 전이를 억제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은, 상기 약학 조성물을 투여하는 단계, 및 암의 사멸, 성장억제 또는 전이억제를 확인하는 단계를 포함하는, 면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용 치료에 대한 유용한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용치료에 대한 치료효능 분석방법에 있어서, (a) 인간을 제외한 동물에서 인간 CD45를 발현하는 인간화 동물을 제조하는 단계, (b) 암세포를 상기 단계 (a)에서 제조된 인간화 동물에게 이식하는 단계, (c) 상기 단계 (b)의 동물에 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계 및 (d) 암의 성장, 진행 또는 전이 수준을 검증하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 단계 (a)의 인간 CD45를 발현하는 인간화 동물은 인간 CD34+ 조혈줄기세포를 생착시켜 인간 면역체계를 갖는 것을 특징으로 한다. 상기 인간화 동물은 인간 CD45를 발현하는 것으로, 인간 면역체계를 지니고 있는 인간을 제외한 동물을 대상으로 할 수 있으며, 특히 본 발명에서는 인간화 마우스이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 인간화된 종양동물모델을 제작하기 위해 배양된 암세포주 또는 암환자에서 유래한 세포나 조직을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 비소세포암의 전임상 동물모델을 제작하기 위해 PD-L1을 발현하는 A459 세포와 NCI-H1975 세포주를 사용하였다. 이러한 불멸화된 종양세포주를 이용하여 1차적인 면역항암제의 종류와 효능을 스크리닝 할 수 있고, 성공가능성에 대한 기본적인 정보를 제공하기 위해 사용된다. 그러나 이러한 종양 세포주를 이용할 경우 종양세포의 배양이 거듭될수록 세포의 분자적 특징 및 표현형이 쉽게 변화가 일어나고, 실질적인 항암기전을 확인하기에는 어려움이 따를 수 있다.
본 발명에서는 이러한 문제를 해결하고 전임상의 정보를 제공하기 위하여, 암환자에서 직접 유래된 암세포 또는 암조직을 사용할 수 있다. 면역결핍마우스에 인간 CD34+ 조혈줄기세포를 생착시켜 인간 면역체계를 갖는 인간화된 마우스에 암환자에서 직접 유래된 암세포 또는 암조직을 이식시킨, 인간 면역체계하에서의 종양동물모델을 이용하여 암환자 맞춤형 세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용 치료에 대한 정보를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 자연살해세포 치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용 투여용 약학 조성물은 단일 투여요법에 비해 유의적으로 우수한 암세포의 성장억제 효과뿐만 아니라 암세포 사멸효과를 보이고 있어 효과적으로 항암활성을 높일 수 있다.
도 1은 조혈모줄기세포로부터 분화된 자연살해세포의 세포수 및 순도를 분석한 결과를 보여준다.
도 2는 조혈모줄기세포로부터 분화된 자연살해세포의 다양한 수용체(receptor) 발현 양상 및 기능을 보여준다.
도 3은 조혈모줄기세포로부터 분화된 자연살해세포의 암세포에 대한 세포독성을 분석한 결과이다.
도 4는 조혈모줄기세포로부터 분화된 자연살해세포의 항체 의존성 세포독성을 분석한 결과이다.
도 5는 in vitro에서 조혈모 줄기세포 유래 자연살해세포의 PD-L1을 발현하는 비소세포폐암 세포주에 대한 항체 (Avelumab: anti-PD-L1 antibody)의 cytotoxicity를 확인한 결과를 보여준다.
도 6, 7은 면역 결핍 마우스 (NSG-SGM3)로부터 인간 면역체계를 갖는 인간화 마우스를 제작한 후 16주 후 마우스 혈액에서의 인간 CD45 발현을 분석한 결과를 보여준다.
도 8은 인간화 마우스 기반 비소세포폐암 세포주 유래 종양 동물 모델에서의 조혈모줄기세포 유래 자연살해세포와 면역체크포인트 억제제인 아벨루맙 (Avelumab)의 병용 투여시 단독 투여에 비해 종양크기가 현저히 감소하였음을 나타낸다.
상기와 같은 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 면역세포치료제를 포함하는 제1 유효성분 및 면역체크포인트 억제제를 포함하는 제2 유효성분을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 암은 비소세포폐암을 대상으로 하고 있으나, 이에 한정되지 않고, 면역항암제 치료에 적합한 다양한 종류의 암에 적용할 수 있다. 예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 호지킨림프종, 편평세포암, 요로상피세포암, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포암, 기저 세포암, 선암종, 한선암, 피지선암, 유두상 암, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질성 암, 기관지원성 암, 신세포암, 간암, 담관암, 융모막암종, 정상피종, 배아성 암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 신장암, 상피암, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 백혈병 등이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 면역세포치료제는 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells), 수지상세포 (dendritic cell), 키메릭 항원 수용체 발현 T 세포(Chimeric Antigen Receptor-T, CAR-T), T 세포 수용체 T 세포(T Cell Receptor-T, TCR-T), 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL), 종양 침투 림프구(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL), 키메릭 항원 수용체 발현 자연살해세포(Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer cell, CAR-NK)로 이루어진 군에서 하나 또는 조합하여 선택될 수 있으며, 본 발명에서는 특히 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells)는 제대혈에서 분리된 조혈모줄기세포로부터 유래된 자연살해세포인 것을 특징으로 한다. 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells)는 면역세포 중 T 세포와 기능이 유사한 면역세포로 바이러스 감염 세포나 암세포를 사멸시킬 수 있는 능력이 탁월한 면역세포이다. 자연살해세포는 세포 표면에 발현하는 활성화 수용체(activation receptor)의 자극이 억제화 수용체(inhibitory receptor)의 자극보다 조금이라도 크면 세포가 활성화되어 표적 세포를 공격하며, 본인 유래의 세포가 아니더라도, 암세포만 선별적으로 공격할 수 있어 세포 치료제로서 각광을 받고 있다.
자연살해세포는 혈액 내 림프구의 5 ~ 20% 정도 밖에 존재하지 않고 이식 후 체내에서 증식되는 데는 한계가 있다. 본 발명자들은 제대혈 유래 조혈모줄기세포를 체외 분화시켜 대량의 자연살해세포를 제조하는 다양한 방법을 개발하여 치료 효율이 증가된 자연살해세포를 대량으로 제조할 수 있는 기술을 개발하였으며, 이와 같이 제조된 자연살해세포는 다양한 질환의 세포 치료제로서 폭넓게 사용할 수 있다.
본 발명자들은 제대혈에서 anti-CD34 항체를 이용하여 얻어진 CD34+ 조혈모줄기세포를 배양보조세포와 동시 배양(co-culure)하면서 분화 관련 사이토카인 (cytokine)의 처리를 이용하여 분화를 유도하였고, 처음 분화시작의 조혈모줄기세포수에 비해 5,000~20,000배 이상으로 자연살해세포가 분화되어 증식되는 것을 확인하였다. 특히 자연살해세포 표면의 수용체 발현에서 CD2, KIR2D/CD158e, CD94 및 activating receptor인 NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, DNAM-1의 발현이 높게 나타났으며, 특히 ADCC에 중요한 역할을 하는 FcR인 CD16이 35% 이상으로 나타난 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 조혈모 줄기세포 유래 자연살해세포가 항체 의존성 세포독성을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 면역체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 중 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는, 면역체크포인트 억제제는 PD-L1 항체인 아벨루맙(Avelumab)이나, 이에 특별히 한정되지는 않는다.
면역체크포인트 억제제는 T 세포의 활성을 억제하는 것으로 알려진 T 세포의 PD-1과 암세포의 PD-L1과의 상호작용, T 세포의 CTLA-4와 표적세포의 CD80이나 CD86과의 상호작용을 억제하여 T 세포의 활성화를 유도하지만, 면역 체크포인트를 조절하는 약물은 암종에 따라 다를 뿐만 아니라 대체적으로 20-30% 정도의 환자에서만 반응이 있다는 한계를 가지고 있어 새로운 면역치료법 또는 항암 면역치료제의 효능을 도울 수 있는 병용치료법의 발굴이 요구된다.
본 발명에서 면역체크포인트 억제제로 적용할 수 있는 항체 치료제 중 '항-PD-1 항체'는 니볼루맙 (또한 옵디보(OPDIVO)®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO4538로도 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 또한 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 공지됨; WO2008/156712 참조), 스파르탈리주맙 (노파르티스(Novartis), 또한 PDR001로도 공지됨; WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca), 또한 AMP-514로도 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron), 또한 REGN-2810으로도 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이조우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), 티슬렐리주맙 (베이진(Beigene), BGB-A317로도 공지됨; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헹루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine), 또한 SHR-1210으로도 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical), 또한 ANB011로도 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시(Wuxi)/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Harbin Gloria Pharmaceuticals), 또한 WBP3055로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics); WO 2017/19846 참조), IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조), 및 BCD-100 (바이오캐드(Biocad)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 조합이 사용될 수 있다.
'항-PD-L1 항체'는 BMS-936559 (또한 12A4, MDX-1105로도 공지됨; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈(Roche); 또한 테센트릭(TECENTRIQ)®으로도 공지됨; MPDL3280A, RG7446; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로도 공지됨; WO 공개특허 10-2020-0084880, 2011/066389 참조), 아벨루맙 (Avelumab, 화이자(Pfizer); 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로도 공지됨; WO2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토; WO2013/181634 참조), CX-072 (Cytomx; WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드/알파맙(Med/Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스 (Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 조합이 사용될 수 있다.
'항-CTLA4 항체'는 트레멜리무맙 (CP-675,206으로서 공지되기도 함, WO/2012/122444, 미국 공개 번호 2012/263677, 또는 WO 공개 번호 2007/113648 A2), 이필리무맙 (YERVOY®로도 공지됨, 미국 특허 번호 6,984,720)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서 '병용 치료'는 면역체크포인트 억제제와 면역세포치료제를 병용하여 사용함으로써 면역체크포인트 억제제의 내성과 치료효능의 한계를 극복하고, 면역세포에 의한 암세포의 살상효과를 극대화시킬 수 있다는 장점이 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 면역체크포인트 억제제인 항-PD-L1 항체치료제인 아벨루맙(Avelumab)과 자연살해세포를 병용 처리한 결과 이들을 단독 처리한 경우에 비해 세포사멸효과가 크고, 종양의 부피 또한 크게 감소한 것을 확인하였으며, 이는 병용치료에 의해 종양세포의 침윤을 억제하고, 종양의 성장 및 전이도 예방할 수 있음을 시사한다.
본 발명에서 사용되는 '투여'는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달시스템 중 임의의 것을 사용하여 조성물을 개체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭하는 것으로, 본 발명의 약학 조성물을 위한 투여 경로는 바람직하게는 비경구 투여이다. 비경구 투여의 경우 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 투여경로를 통한 주사 또는 주입에 의한 경로일 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물을 이용한 암 예방 또는 치료 방법에서 제1 유효성분과 제2 유효성분은 단독 또는 혼합하여 사용될 수 있으며, 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 또는 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체와 일반적으로 알려진 버퍼, 안정화제 및 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 제1 유효성분과 제2 유효성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 개체에 투여될 수 있다. '동시'투여는 제1 유효성분과 제2 유효성분을 동일한 투여방법을 통해 한 번에 투여하는 것을 의미하고, '순차적'투여는 제1 유효성분과 제2 유효성분 각각을 별도로 일정한 투여 간격을 두고 연속적으로 투여하되 투여간격에 소요되는 시간이 가능한 최소한의 시간을 갖는 것을 의미한다. 상기 '개별적'투여는 일정시간 간격을 두고 제1 유효성분과 제2 유효성분을 투여하는 것을 의미하며, 상기 투여 방법은 환자의 치료 효능 및 부작용을 고려하여 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있다. 투여횟수 또한 투여용량과 함께 환자의 병증상태 및 치료 효능을 고려하여 적절하게 선택할 수 있으며, 예를 들어 1회 또는 복수 회일 수 있으며, 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제1 유효성분의 투여량은 5 × 105 내지 5 × 108 개/kg 범위이며, 바람직하게는 5 × 106 내지 2.5 × 108 개/kg, 가장 바람직하게는 2.5 × 107 내지 1 × 108 개/kg 범위이다. 제2 유효성분의 투여량은 2.5 내지 25 mg/kg, 바람직하게는 5 내지 15 mg/kg, 가장 바람직하게는 7.5 내지 12.5 mg/kg 범위이다.
본 발명에 따른 세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용치료에 대한 치료효능 분석방법에 있어서, 전임상적 단계의 분석방법으로 (a) 인간을 제외한 동물에서 인간 CD45를 발현하는 인간화 동물을 제조하는 단계 (b) 암세포를 상기 단계 (a)에서 제조된 인간화 동물에게 이식하는 단계 (c) 상기 단계 (b)의 동물에 면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제를 병용 투여하는 단계 및 (d) 암의 성장, 진행 또는 전이 수준을 검증하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 환자 유래 이종이식 동물(patient-derived xenograft, PDX)이란, 환자 유래 암세포 또는 암 조직을 면역결핍 동물에 이종이식하여 제작된 암 환자 맞춤형 동물모델로서, 암 환자에서 암과 형태학적 환경이 동일 또는 유사하고, 유전학적 환경이 동일 또는 유사하며, 암의 마커 단백질의 발현특성이 동일하여, 암 환자의 유전적, 생리적 및 환경적 특성을 그대로 반영한 조건을 제공할 수 있다. 따라서, 환자 유래 이종이식 동물모델에서 항암 효과가 있다고 판단된 항암제 후보물질을 암세포 또는 암 조직을 제공한 암 환자에게 처리하면, 이들 항암제 후보물질을 환자에게 직접 처리하여 스크리닝한 것과 동일한 효과를 확인할 수 있으므로, 상기 환자 유래 이종이식 동물 모델을 이용하면 항암제가 실제로 환자에게 적절한 효과를 나타낼 수 있는지에 대하여 확인할 수 있다는 장점을 가진다.
면역체크포인트 억제제는 인간 T 세포 또는 자연살해세포의 활성을 도와주는 항체 치료제이기 때문에 이의 효능을 확인하기 위해서는 인간 면역체계하에서 세포면역기전, 면역체크포인트 억제제의 효능을 검증할 수 있다. 상기 기술한 환자 유래 이종이식 동물(patient-derived xenograft, PDX)모델 만으로는 그 검증이 매우 어려운 실정이므로, 인간 면역체계를 가지고 있는 인간화 마우스 제작이 필요하다. 이에 본 발명자들은 인간 조혈모 줄기세포를 이식하여 인간화 마우스를 제작하는 방법으로, 인간 CD34+ 조혈모줄기세포를 이식하여 마우스 혈액에서 인간 CD45를 발현하는 세포를 측정하여 인간화 마우스 제작 성공 여부를 판별하였다. 따라서 본 발명의 인간화 동물은 인간 CD45를 발현하는, 인간 면역체계를 지니고 있는 인간화 마우스임을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 인간화된 종양동물모델을 제작하기 위해 배양된 암세포주 또는 암환자에서 유래한 세포나 조직을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 비소세포암의 전임상 동물모델을 제작하기 위해 PD-L1을 발현하는 A459 세포와 NCI-H1975 세포주를 사용하였다. 이러한 불멸화된 종양세포주를 이용하여 1차적인 면역항암제의 효능을 스크리닝할 수 있고, 성공 가능성에 대한 기본적인 정보를 제공하기 위해 사용된다. 그러나 이러한 종양 세포주를 이용할 경우 종양세포의 배양이 거듭될수록 세포의 분자적 특징 및 표현형이 쉽게 변화가 일어나고, 실질적인 항암기전을 확인하기에는 어려움이 따를 수 있다.
본 발명에서는 환자에 적합한 실질적인 전임상의 정보를 제공하기 위하여 암환자에서 직접 유래된 암세포 또는 암조직을 사용할 수 있다. 면역결핍마우스에 인간 CD34+ 조혈줄기세포를 생착시켜 인간 면역체계를 갖는 인간화된 마우스에 암환자에서 직접 유래된 암세포 또는 암조직을 이식시킨, 인간 면역체계하에서의 종양동물모델을 이용하여 면역항암제의 병용치료에 대한 정보를 제공할 수 있다.
이하 실시예를 바탕으로 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명에 사용된 용어, 실시예 등은 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고 통상의 기술자의 이해를 돕기 위하여 예시된 것에 불과할 뿐이며, 본 발명의 권리범위 등이 이에 한정되어 해석되어서는 안 된다. 이와 더불어 일반적인 기술내용과 실험방법은 이미 해당기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 실시하였다.
본 발명에 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 다른 정의가 없다면 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 나타낸다.
제대혈에서 조혈모줄기세포 유래 자연살해세포 분화 및 자연살해세포의 특성 및 기능 분석
본 발명자들은 제대혈에서 조혈모 줄기세포를 분리하기 위하여, 제대혈을 RPMI 1640(GIBCO-BRL, USA)을 이용하여 2:1로 희석하여 준비한 다음, 피콜-파크(Ficoll-Paque, Sigma, USA) 상층부에 준비된 제대혈을 얹은 후, 원심분리(20,000rpm, 30분)하여 단핵 세포(mononuclear cells, MNC)층을 수득하였다. 수득한 세포에서 적혈구를 제거하고 단핵구를 수득하였다. 조혈줄기세포의 마커 CD34 마이크로비드(microbeads)를 첨가하여 표지한 후 CD34+ 세포를 분리하였다.
분리한 조혈줄기세포를 인간 Factor, 30 ng/㎖, PeproTech, USA), 인간Flt3L(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand, 50 ng/㎖, PeproTech, USA), 인간 IL-7(5 ng/㎖, PeproTech,USA), 히드로SCF(Stem Cell 코르티손(hydrocortisone, 10-6M, Stem cell Technology, CA)이 첨가된 Myelocult(Stem cell Technology, CA) 완전 배지를 사용하여 12-웰 플레이트(Falcon, USA)에 접종하고, 37℃, 5% CO2에서 14일 동안 배양하였다. 배양 3일 후, 배양 상층액의 절반을 버리고 상기 접종시와 같은 조성의 사이토카인(cytokine)이 함유된 새로운 배지로 갈아주었다. 성숙한 자연살해세포 (natural killer cell, NK cell)로의 분화를 위하여 14일 후, HSC를 회수하여 인간 IL-15(30ng/㎖, PeproTech, USA)의 존재 하에서 14일 동안 추가 배양하였다. 3일 후, 절반의 배지를 같은 조성의 사이토카인이 함유된 새로운 배지로 갈아주었다. 22일째, 항-CD56 항체를 이용하여 NK세포의 순도를 분석하고, NK세포 리셉터 수용체들을 이용하여 NK세포의 수용체가 발현된 정도를 유세포 계수기(flow cytometry, FACS)로 분석하였다. 그 결과 조혈모줄기세포로부터 분화된 자연살해세포는 순도가 (CD3-/CD56+ 세포) 80~95% 정도로 매우 높게 나타났으며 처음 분화시작의 조혈모줄기세포보다 5,000~20,000배 이상 자연살해세포로 분화 및 증식되었음을 확인하였다(도 1a 내지 도 1h).
조혈모 줄기세포로부터 분화된 자연살해세포의 특성을 분석하기 위해 세포를 자연살해세포의 마커(marker)인 CD56, T 세포의 마커인 CD3 및 B 세포의 마커인 CD19로 염색하여 유세포 분석 방법으로 확인하고 자연살해세포의 다양한 수용체 발현을 확인하였다. CD2, KIR2D/CD158e의 발현이 CD94 및 활성화 수용체인 NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, DNAM-1의 발현이 높게 나타났으며, 특히 ADCC에 중요한 역할을 하는 FcR인 CD16이 35% 이상으로 나타난 것을 확인할 수 있었다(도 2a 내지 도 2r).
자연살해세포의 기능을 확인하기 위하여 K562를 포함한 다양한 암세포에 대한 세포 독성(cytotoxicity) 및 항체 의존 세포 독성 (Antibody dependent cellular cytotoxicity; ADCC)을 분석하였다. 특히 B cell lymphoma cell line인 Ramos에 Rituximab (anti-CD20 Ab), PD-L1 positive breast cancer cell line MDA-MB-231 cell에 아벨루맙(Avelumab, anti-PD-L1 Ab), HER2 positive breast cancer cell line인 HCC-1954 cell에 Trastuzumab (anti-HER2 Ab)을 처리하여 세포 독성을 유세포 분석 방법을 이용하여 확인하였다. 그 결과 모든 세포에서 E:T ratio 비례하게 세포 독성을 나타내었다. 특히, 조혈모 줄기세포 유래 자연살해세포에서 CD16의 발현이 35% 이상 나타났기 때문에 항체의존성 세포 독성을 나타낼 수 있을 것으로 기대하고 확인한 결과, 동기준 표본 대조군(Isotype control)에 비해 특이 항체를 넣어 타겟 세포에 결합한 그룹에서 더 높은 세포 독성을 나타낸다는 것을 확인하였다(도 3a 내지 도 3c 및 도 4a 내지 도 4c).
in vitro 에서 조혈모 줄기세포 유래 자연살해세포의 PD-L1을 발현하는 비소세포폐암 세포주에 대한 항체 (Avelumab: anti-PD-L1 antibody)의 ADCC 확인
비소세포폐암을 타겟으로 타겟 세포에 결합하는 면역체크포인트 억제제 중 ADCC를 유발할 수 있는 아벨루맙(Avelumab)과 조혈모줄기세포 유래 자연살해세포와의 병용치료 요법을 확인하기 위하여, 비소세포폐암 세포주 5×107를 각 배양 플레이트에 넣고, 1 ㎍/㎕ 아벨루맙을 200 ㎕처리하여 결합시킨 후, 조혈모 줄기세포 유래 자연살해세포 1×106개를 처리하여 세포 독성을 확인한 결과, 아벨루맙을 처리한 비소세포폐암 세포주에 대한 자연살해세포의 세포 독성이 높게 나타난 것을 확인하였다(도 5a 및 도 5b). 이러한 결과는 PD-L1을 발현하는 비소세포폐암 세포주에 대해 면역체크포인트 억제제인 아벨루맙의 결합능이 높고 이로 인해 자연살해세포에 의한 암세포의 세포 독성이 증가하는 결과를 보여주는 것으로, 비소세포폐암에서 아벨루맙과 자연살해세포의 병용치료가 단독치료에 비해 효능이 높음을 시사한다.
비소세포폐암 세포주 A549, NCI-H1975 cell 및 환자유래 종양세포를 이용한 종양 동물 모델 구축
Busulfan 25 mg/kg을 2일 동안 복강투여하여 면역을 억제시킨 4주령 면역 결핍 마우스 (NSG-SGM3)에 CD34+ 조혈모 줄기세포 1×105개를 정맥투여한 후, 12주차, 16주차에 마우스 말초혈액을 채취하여 인간 CD45의 발현을 확인하였다(도 6a 내지 도 6t 및 도 7a 내지 도 7z). 그 결과 46마리 중 24마리에서 인간 CD45를 25%이상 발현하는 것을 확인하였다. 제작된 인간화 마우스는 종양 세포주 또는 환자유래 종양세포 또는 조직을 이식하였다. 구체적으로는 종양 세포주 또는 환자유래 종양세포 5×107개를 인간화 마우스의 피하층에 이식하였다. 2주 후 종양 크기에 따라 그룹핑 한 다음 동일한 그룹내에서 면역항암제의 효능평가를 실시하였다.
인간화 마우스 기반 비소세포폐암 세포주 유래 종양 동물 모델에서의 조혈모줄기세포 유래 자연살해세포와 면역체크포인트 억제제 아벨루맙(Avelumab)의 병용 효능 평가
상기 실시예 3에서 제작된 종양 동물 모델에서 종양크기가 유사한 동일 그룹을 대상으로 조혈모줄기세포 유래 자연살해세포를 1×106개씩 주 1회, 총 2회 정맥주사로 주입하였고, 아벨루맙은 200 ㎍/mouse, 주 2회, 총 4회 복강내 주사로 주입하였다. 이와 더불어 조혈모줄기세포유래 자연살해세포의 마우스 체내 생존을 위해 세포 이식 후 4 ㎍/mouse를 주 3회, 총 12회를 복강내 주사로 주입하였다. 이 후 각 동물 모델은 수술을 통해 종양 조직의 크기를 측정하였다.
그 결과 아벨루맙만 단독 투여하거나 자연살해세포만 단독 투여한 처리군에 비해 아벨루맙과 자연살해세포의 병용투여시 높은 암세포 살상능력을 확인할 수 있었다(도 8). 이러한 결과를 바탕으로 상기 인간화 마우스에 환자유래 종양세포 또는 조직을 이식 후 환자 맞춤형 동물모델을 제작하여 이와 같은 면역항암제의 병용치료에 대한 전임상을 실시할 경우 환자의 암세포 면역기전을 확인할 수 있으며, 환자에게 가장 적절한 면역치료제를 선별함으로써 암환자의 치료기간을 단축하고, 치료비용 등을 획기적으로 단축시킬 수 있다.

Claims (20)

  1. 면역세포치료제를 포함하는 제1 유효성분, 및
    면역체크포인트 억제제를 포함하는 제2 유효성분을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 병용 투여용 약학 조성물은 제1 유효성분과 제2 유효성분이 혼합된 단일 제형의 형태이거나, 제1 유효성분과 제2 유효성분이 각각 별도로 제제화된 복수 제형의 형태로서 동시적 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 면역세포치료제는 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells), 수지상세포 (dendritic cell), 키메릭 항원 수용체 발현 T 세포(Chimeric Antigen Receptor-T, CAR-T), T 세포 수용체 T 세포(T Cell Receptor-T, TCR-T), 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL), 종양 침투 림프구(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL), 키메릭 항원 수용체 발현 자연살해세포(Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer cell, CAR-NK) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 면역세포치료제는 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells)인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 자연살해세포는 조혈모줄기세포로부터 유래된 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells)인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조혈모줄기세포는 제대혈에서 분리된 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 면역체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 면역체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙(Avelumab), STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, CK-301 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 암은 흑색종, 신장암, 호지킨림프종, 편평세포암, 요로상피세포암, 비소세포폐암, 유방암, 대장암, 방광암, 식도암, 간암, 혈액암 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1 유효성분의 투여량은 5 × 105 내지 5 × 108 개/kg, 또는 5 × 106 내지 2.5 × 108 개/kg, 또는 2.5 × 107 내지 1 × 108 개/kg 이고, 상기 제2 유효성분의 투여량은 2.5 내지 25 mg/kg, 또는 5 내지 15 mg/kg, 또는 7.5 내지 12.5 mg/kg 인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1 유효성분은 제대혈에서 분리된 조혈모줄기세포로부터 유래된 자연살해세포 (Natural killer cells, NK cells)이고, 상기 제2 유효성분은 아벨루맙인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제1 유효성분의 투여량은 5 × 105 내지 5 × 108 개/kg, 또는 5 × 106 내지 2.5 × 108 개/kg, 또는 2.5 × 107 내지 1 × 108 개/kg 이고, 상기 제2 유효성분의 투여량은 2.5 내지 25 mg/kg, 또는 5 내지 15 mg/kg, 또는 7.5 내지 12.5 mg/kg 인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
  15. (a) 제1항 또는 제2항의 약학 조성물을 투여하는 단계, 및
    (b) 암의 사멸, 성장억제 또는 전이억제를 확인하는 단계를 포함하는, 면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용 치료에 대한 정보를 제공하는 방법.
  16. (a) 인간을 제외한 동물에서 인간 CD45를 발현하는 인간화 동물을 제조하는 단계,
    (b) 암세포를 상기 단계 (a)에서 제조된 인간화 동물에게 이식하는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)의 동물에 제1항 또는 제2항의 약학 조성물을 투여하는 단계, 및
    (d) 암의 성장, 진행 또는 전이 수준을 검증하는 단계를 포함하는,
    면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용치료에 대한 치료효능 분석 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 (a)단계의 인간 CD45를 발현하는 인간화 동물은 인간 CD34+ 조혈모줄기세포를 생착시켜 인간 면역체계를 갖는 것을 특징으로 하는,
    면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용치료에 대한 치료효능 분석 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 단계 (b)의 암세포는 배양된 암 세포주 또는 암환자에서 유래한 세포 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용치료에 대한 치료효능 분석 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 동물은 마우스인 것을 특징으로 하는,
    면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용치료에 대한 치료효능 분석 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 분석 방법을 통해 암환자 맞춤형 면역세포치료제와 면역체크포인트 억제제의 병용치료에 대한 정보를 제공하는 방법.
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