JP2022536419A - アミノ酸輸送阻害剤及びその使用 - Google Patents

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    • G01N2333/9121—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases

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Abstract

これらの化合物は、グルタミントランスポーター阻害剤、例えば、アラニン、セリン、システイン優先トランスポーター2(ASCT2)阻害剤である。グルタミントランスポーター阻害剤は、癌を含むさまざまな疾患、障害、又は状態を治療するのに有用である。

Description

本開示は、アミノ酸輸送阻害剤、例えば、グルタミン輸送阻害剤、例えば、アラニン、セリン、システイントランスポーター2(ASCT2)阻害剤としての化合物を提供する。アミノ酸輸送阻害剤は、癌を含むさまざまな疾患、障害、又は状態を治療するのに有用である。
グルタミン及びその他のアミノ酸は、癌代謝の複数の側面に関与している(Hensley et al., J. Clin. Invest. 123:3678-3684(2013))。例えば、グルタミンは血液や筋肉に最も豊富に含まれるアミノ酸であり、エネルギー生成に利用される。グルタミンはまた、急速な癌細胞の増殖に必要なバイオマスの前駆体である(Windmueller and Spaeth, J. Biol. Chem. 249:5070-5079(1974))。グルタミン代謝は、炭素源を提供することに加えて、核酸やその他のアミノ酸を合成するための窒素源としても機能する。グルタミンはまた、さまざまなメカニズムを通じて細胞の酸化還元恒常性の調節に関与する(Altman et al., Nat. Rev. Cancer 16:773(2016))。このように、癌細胞はグルタミンに依存しており、外因性グルタミンがないと生き残ることができない。Choi and Park, Biomol Ther 26(1):19-28(2018)。
ヒトのいくつかの膜輸送タンパク質は、グルタミンの吸収、再吸収及び組織への送達を調整することにより、グルタミンの恒常性を確保する。アミノ酸トランスポーターは、ASCT2、BOAT1、SNAT1、SNAT2、SNAT3、SNAT5、SNAT7、LAT1及びLAT2を含む。例えば、Pochini et al., Frontiers in Chemistry 2 (Article 61):1-22(2014);Bhutia and Ganapathy, Biochimica et Biophysica Acta 1863:2531-2539(2016)を参照。
ASCT2は、グルタミンを含む中性アミノ酸の取り込みを仲介する細胞表面溶質運搬トランスポーターである(Kanai and Hediger、Pflugers Arch 447：469-479(2004); Kekuda et al., J Biol Chem 271:18657-18661(1996)。グルタミンの取り込みを防ぐためにASCT2をブロックすると、メラノーマ(Wang Q et al., Int J Cancer 135:1060-1071(2014))、非小細胞肺癌(Hassanein et al., Clin Cancer Res 19:560-570(2013);Hassanein et al., Int J Cancer 137:1587-1597(2015))、前立腺癌(Wang et al., J Pathol 236:278-289(2015))、急性骨髄性白血病(Willems et al., Blood 122:3521-3532(2013))及びトリプルネガティブ乳癌(van Geldermalsen et al., Oncogene 35、3201-3208 (2016))の腫瘍細胞の増殖を防ぐことができる。
ASCT2阻害剤は、WO 2018/107173、Schulte et al., Bioorg Med Chem Lett 25(1):113-116(2015), Schulte et al., Bioorg Med Chem Lett 26(3):1044-1047(2016)及びSchulte et al., Nat Med 24(2):194-202(2018)に開示されている。癌細胞生物学におけるグルタミンの重要性に照らして、新しいASCT2及び他のグルタミントランスポーター阻害剤のための当技術分野における必要性が存在する。例えば、Scalise et al., Front Cell Dev Biol 6:96(2018)を参照。
1つの態様において、本開示は、総称として本明細書で「本開示の化合物」として言及する、以下の式I～IVのいずれか1つによって表される化合物及びその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、有効量の少なくとも1つの本開示の化合物を患者に投与することを含む、患者において、１つ以上のアミノ酸、例えば、グルタミンのトランスポーター(例えば、ASCT2、BOAT1、SNAT1、SNAT2、SNAT3、SNAT5、SNAT7、LAT1及び／又はLAT2)を阻害する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を患者に投与することを含む、患者の疾患、障害又は状態を治療する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を1つ以上の任意選択の治療薬と組み合わせて患者に投与することを含む、患者の疾患、障害又は状態を治療する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を患者に投与することを含む、1つ以上のアミノ酸、例えば、グルタミンのトランスポーター(例えば、ASCT2、BOAT1、SNAT1、SNAT2、SNAT3、SNAT5、SNAT7、LAT1及び／又はLAT2)の阻害に応答する疾患、障害又は状態を治療するための方法を提供する。
別の態様では、本開示は、１つ以上のアミノ酸、例えば、グルタミンのトランスポーター、例えば、ASCT2、BOAT1、SNAT1、SNAT2、SNAT3、SNAT5、SNAT7、LAT1及び／又はLAT2を阻害するための本開示の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、患者の疾患、障害又は状態を治療するための医薬組成物を提供し、医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体との混合物中に治療有効量の本開示の化合物を含む。
別の態様では、本開示は、それを必要とする患者の癌の治療に使用するための、本開示の化合物を提供する。
別の態様では、本開示は、哺乳動物の癌を治療するための薬剤の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物を含む、癌の治療薬又は予防薬を提供する。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物を含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、患者の生物学的サンプル中にBRAF、KRAS、p53及び/又はPI3KCAが1つ以上存在する場合、治療有効量の本開示の化合物を患者に投与することを含む、癌を有する患者の治療方法を提供する。
別の態様では、本開示は、患者の生物学的サンプル中にMYCの過剰発現が存在する場合、治療有効量の本開示の化合物を患者に投与することを含む、癌を有する患者の治療方法を提供する。
本開示の追加の実施形態及び利点は、部分的に、以下の説明に記載され、明細書の流れ又は本開示の実施によって学習し得る。本開示の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘されている要素及び組み合わせによって実現及び達成されるだろう。前述の要約及び以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
図1は、濃度の異なるCpd. Nos. 2、10、45及び47のグルタミン取り込み阻害を示す棒グラフである。
I. 本開示の化合物
1つの実施形態は、本開示の化合物は、以下の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
Figure 2022536419000001
式中、
Rは、水素、C1～C4のアルキル及びアラルキルからなる群から選択される；
Eは、= C(R5)-、=C(R1a)-、及び=N-からなる群から選択される；
E1は=C(R5)-、=C(R1a)-及び=N-からなる群から選択される；
(但し、E又はE1の一方は=C(R5)-であり、他方は=C(R1a)-又は=N-である)；
E2は=C(R1b)-及び=N-からなる群から選択される；
E3は=C(R1c)-及び=N-からなる群から選択される；
E4は=C(R1d)-及び=N-からなる群から選択される；
R1a、R1b、R1c及びR1dはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1～C4のアルキル、C1～C4のハロアルキル及びC1～C4のアルコキシからなる群から選択される；
R5は任意に置換されていてもよいアリール及び任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される；
Qは以下のQ-1～Q-5からなる群から選択される；
Figure 2022536419000002
Figure 2022536419000003
Figure 2022536419000004
Figure 2022536419000005
Figure 2022536419000006
 (但し、「＊」で指定された結合には-C(=O)ORが接続される)；
Gは-S-、-O-及び-N(R2a)-からなる群から選択される；
G1は=C(R3a)-及び=N-からなる群から選択される；
G2は=C(R3b)-及び=N-からなる群から選択される；
Aは=C(R4a)-及び=N-からなる群から選択される；
A1は=C(R4b)-及び=N-からなる群から選択される；
A2は=C(R4c)-及び=N-からなる群から選択される；
R2aは水素及びC1～C4のアルキルからなる群から選択される；
R3a及びR3bは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1～C4のアルキル及びC1～C4のハロアルキルからなる群から選択される；及び
R4a、R4b及びR4cはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1～C4のアルキル、C1～C4のハロアルキル及びC1～C4のアルコキシからなる群から選択される。
別の実施形態では、式(I)で表される化合物は、
5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸；
1-メチル-3-((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸；又は
3-((4-(4-フェニル-1H-インドール-1-イル)ベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸ではない。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
Figure 2022536419000007
 前記R1a、R1b、R1c、R1d、R5、Q及びRは、式(I)に関連して定義された通りである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
Figure 2022536419000008
 前記R1a、R1b、R1c、R1d、R5、Q及びRは、式(I)に関連して定義された通りである。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(I)～(III)のいずれかであり、前記R5が、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(I)～(III)のいずれかであり、前記R5が、任意に置換されていてもよいアリールである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
Figure 2022536419000009
 式中、R6a、R6b、R6c、R6d及びR6eはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1～C4のアルキル、C1～C4のハロアルキル及びC1～C4のアルコキシからなる群から選択され、R1a、R1b、R1c、R1d、Q及びRは、式(I)に関連して定義された通りである。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(IV)であり、前記R1a、R1b、R1c、R1d、R6d及びR6eが水素である。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(I)～(IV)のいずれかであり、前記QがQ-1である。
別の実施形態において、Q-1が、
Figure 2022536419000010
Figure 2022536419000011
Figure 2022536419000012
Figure 2022536419000013
Figure 2022536419000014
Figure 2022536419000015
Figure 2022536419000016
Figure 2022536419000017
Figure 2022536419000018
Figure 2022536419000019
Figure 2022536419000020
Figure 2022536419000021
Figure 2022536419000022
Figure 2022536419000023
Figure 2022536419000024
Figure 2022536419000025
Figure 2022536419000026
Figure 2022536419000027
Figure 2022536419000028
Figure 2022536419000029
Figure 2022536419000030
Figure 2022536419000031
Figure 2022536419000032
Figure 2022536419000033
Figure 2022536419000034
Figure 2022536419000035
Figure 2022536419000036
Figure 2022536419000037
Figure 2022536419000038
Figure 2022536419000039
 からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(I)～(IV)のいずれかであり、前記QがQ-2である。
別の実施形態において、Q-2が、
Figure 2022536419000040
Figure 2022536419000041
Figure 2022536419000042
Figure 2022536419000043
Figure 2022536419000044
Figure 2022536419000045
Figure 2022536419000046
Figure 2022536419000047
Figure 2022536419000048
Figure 2022536419000049
Figure 2022536419000050
 からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(I)～(IV)のいずれかであり、前記QがQ-3である。
別の実施形態において、Q-3が、
Figure 2022536419000051
Figure 2022536419000052
Figure 2022536419000053
Figure 2022536419000054
Figure 2022536419000055
Figure 2022536419000056
Figure 2022536419000057
Figure 2022536419000058
Figure 2022536419000059
Figure 2022536419000060
Figure 2022536419000061
Figure 2022536419000062
 からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(I)～(IV)のいずれかであり、前記QがQ-4である。
別の実施形態において、Q-4は、
Figure 2022536419000063
Figure 2022536419000064
Figure 2022536419000065
Figure 2022536419000066
Figure 2022536419000067
Figure 2022536419000068
Figure 2022536419000069
Figure 2022536419000070
Figure 2022536419000071
Figure 2022536419000072
Figure 2022536419000073
Figure 2022536419000074
 からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(I)～(IV)のいずれかであり、前記QがQ-5である。
別の実施形態において、Q-5は、
Figure 2022536419000075
Figure 2022536419000076
Figure 2022536419000077
Figure 2022536419000078
Figure 2022536419000079
Figure 2022536419000080
Figure 2022536419000081
Figure 2022536419000082
Figure 2022536419000083
Figure 2022536419000084
Figure 2022536419000085
Figure 2022536419000086
 からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、式(I)～(IV)のいずれかであり、前記Rは水素である。
別の実施形態において、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、以下の表１のいずれか1つ以上の化合物から選択される。
Figure 2022536419000087
Figure 2022536419000088
Figure 2022536419000089
Figure 2022536419000090
Figure 2022536419000091
Figure 2022536419000092
Figure 2022536419000093
Figure 2022536419000094
Figure 2022536419000095
本開示の化合物の塩、水和物及び溶媒和物もまた、本明細書に開示される方法で使用し得る。本開示はさらに、ラセミ化合物及び光学活性異性体の両方を含む、本開示の化合物のすべての可能な立体異性体及び幾何異性体を含む。本開示の化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは、最終生成物の分解、異性体的に純粋な出発物質からの立体特異的合成、又はキラル補助試薬の使用のいずれかによって得られ得る(例えば、Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888(1997)を参照)。最終生成物、中間体、又は出発物質の分離は、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって達成し得る。さらに、本開示の化合物の互変異性体が可能である状況では、本開示は、化合物のすべての互変異性体の形態を含むことを意図する。
本開示は、薬学的に許容される塩を含む、本開示の化合物の塩の調製及び使用を包含する。本明細書で使用される場合、医薬の「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩又は双性イオンの形態を指す。本開示の化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製、又は化合物を適切なカチオンを有する酸と反応させることによって単独で準備し得る。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸で形成された酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために使用できる酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。本開示の化合物の塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、蟻酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。さらに、本開示の化合物に存在する利用可能なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化、臭化及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及び硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリルの塩化、臭化及びヨウ化物；及びベンジル及びフェネチル臭化物で四級化することができる。前述に照らして、本明細書に現れる任意の本開示の参照化合物は、本開示の化合物の化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含むことを意図している。
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の使用を包含する。溶媒和物は通常、化合物の生理活性又は毒性を有意に変化させないため、薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物又は半溶媒和物などの溶媒分子との組み合わせ、物理的結合及び／又は溶媒和であり、ここで、本開示の化合物と、溶媒分子の比率は、それぞれ約2：1、約1：1又は約1：2である。この物理的結合には、水素結合を含むさまざまな程度のイオン結合と共有結合が含まれる。特定の例では、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離し得る。したがって、「溶媒和物」は、液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和物の形態として存在し得、そして、本開示は、本開示の化合物の溶媒和物及び非溶媒和物の形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の1種は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として機能し得る。溶媒和物の調製方法は当技術分野において知られている。例えば、酢酸エチル及び水によるフルコナゾールの溶媒和物の調製について記載した、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611(2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製方法は、E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech. 5(1):Article 12(2004)及びA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604(2001)に記載されている。典型的な、溶媒和物を調製する非限定的なプロセスは、本開示の化合物を所望の溶媒(有機溶媒、水又はそれらの混合物) に約20℃以上から約25℃の温度で溶解し、次に溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを含む。例えば赤外分光法のような分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認し得る。
II. 本開示の治療方法及びキット
本開示の化合物は、ASCT2-、BOAT1-、SNAT1-、SNAT2-、SNAT3-、SNAT5-、SNAT7-、LAT1-及び/又はLAT2-を介したアミノ酸、例えば、グルタミンの輸送を阻害し、そのため、さまざまな疾患、障害及び状態の治療に有用である。特に、本開示の化合物は、疾患、障害及び状態の治療の方法において有益であり、ASCT2-、BOAT1-、SNAT1-、SNAT2-、SNAT3-、SNAT5-、SNAT7-、LAT1-及び/又はLAT2-媒介グルタミン輸送の阻害は利益を提供する。本開示の方法によって治療可能な疾患、障害及び状態には、癌及び他の増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。本開示の化合物は、通常、ASCT2、BOAT1、SNAT1、SNAT2、SNAT3、SNAT5、SNAT7、LAT1及び／又はLAT2に、500μＭ未満、例えば、300μＭ未満、200μM未満、100μM未満、50μM未満、25μM未満、5μM未満又は約1μM未満の阻害定数(Kｉ)で結合する。
1つの実施形態では、本開示は、癌の治療に関連する治療方法、使用及び組成物を提供する。これらの方法、使用及び組成物は、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
別の実施形態において、本開示の化合物は、単一の化学療法剤として癌を有する患者に投与される。
別の実施形態において、本開示の化合物は、１つ以上の任意選択の治療薬と組み合わせて癌を有する患者に投与される。本開示の化合物及び任意選択の治療薬は、異なる周期性、異なる持続時間、異なる濃度、異なる投与経路などの1つ以上の条件を組み合わせて投与し得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、断続的な投薬スケジュールに従って患者に投与される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、任意選択の治療薬の、例えば、0.5、1、2、3、4、5、10、12又は18時間、1、2、3、4、5又は6日前に、又は免疫チェックポイント阻害剤の投与の1、2、3、又は4週間前に投与される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、任意選択の治療薬の、例えば、0.5、1、2、3、4、5、10、12又は18時間、1、2、3、4、5又は6日後に、又は免疫チェックポイント阻害剤の投与の1、2、3、又は4週間後に投与される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物及び任意選択の治療薬は同時に投与される。一方で、異なるスケジュールで、例えば、本開示の化合物が毎日投与される間に、任意選択の治療薬は、1週間に1度、2週間ごと、3週間ごと又は4週間ごとに1回投与される。他の実施形態では、本開示の化合物は、1日に1回投与される。一方で、任意選択の治療薬は、1週間に1度、2週間ごと、3週間ごと又は4週間ごとに1回投与される。
本明細書で提供される治療方法は、その意図された目的を達成するのに有効な量で、本開示の化合物を癌患者に投与することを含む。個々の必要性は異なるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は当業者の範囲内である。典型的には、本開示の化合物は、約0.05mg/kgから約500mg/kg、約0.05mg/kgから約100mg/kg、約0.05mg/kgから約50mg/kg、又は約0.05mg /kgから約10mg / kgのから選択される量で投与される。組成物の投与量は、約0.05mg/週から約100mg/週を含むがこれらに限定されない任意の投与量であり得る。特定の用量には、1日1回又は1週間に1回、0.05、1、2、5、10、20、500及び100 mg/kgの量が含まれる。1つの実施形態では、本開示の化合物は、週に1、2、3、4又は5回投与される。すなわち、本開示の化合物は、断続的な投薬スケジュールに従って投与される。これらの投与量は例示的なものであるが、より高い又はより低い投与量が利点となる個々の例があり得、そのようなものは本開示の範囲内である。実際には、医師は、個々の患者に最も適した実際の投薬計画を決定し、これは、特定の患者の年齢、体重、及び反応によって異なる。
本開示の化合物の単位経口投与量は、本開示の化合物を約0.01から約1000mg、例えば、約0.01から約100mgで含み得る。1つの実施形態では、本開示の化合物の単位経口投与量は、0.05mg、1mg、3mg、5mg、7mg、9mg、10mg、12mg、14mg、15mg、17mg、20mg、22mg、25mg、27mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg又は100mgである。単位用量は、例えば、1つ以上の錠剤又はカプセルとして、1日1回以上投与し得る。単位用量は、また、患者に応じてIV又は皮下投与され得る。実際には、医師は、個々の患者に最も適した実際の投薬計画を決定し、これは、特定の患者の年齢、体重、及び反応によって異なる。
本開示の化合物を化学物質のまま投与することに加えて、それは製剤又は組成物の一部として投与し得る。いくつかの実施形態において、製剤又は組成物は、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、及び／又は助剤を含み得る。いくつかの実施形態では、1つ以上の担体、賦形剤及び助剤は、本開示の化合物を、薬学的に使用できる製剤又は組成物に加工することを容易にする。製剤、特にこれらの製剤は経口、皮下、又は局所投与が可能であり、例えば錠剤、糖衣錠(dragees)、徐放性トローチ及びカプセル、マウスリンス及びマウスウォッシュ、ゲル、液体懸濁液、ヘアリンス、ヘアジェル及びシャンプー、及び例えば坐剤などの直腸投与が可能な製剤などの1つの種類の投与に使用でき、同様に、静脈内注入、皮下注射、局所又は経口による投与に適した溶液は、約0.01～99パーセントの、1つの実施形態では、約0.25から75パーセントの活性化合物を、1つ以上の担体、賦形剤、及び／又は助剤とともに含む。
本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を経験し得る任意の対象に投与し得る。本明細書で提供される方法及び組成物は、そのように限定されることを意図していないが、そのような対象の中で最も重要なものは、哺乳類、例えば、ヒトである。他の対象には、獣医動物(牛、羊、豚、馬、犬、猫など)が含まれる。1つの実施形態では、対象はヒト癌患者である。
本明細書で提供される医薬製剤は、従来の混合、造粒、糖衣製造、溶解又は凍結乾燥の工程によって製造される。したがって、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意に得られた混合物を粉砕し、所望又は必要に応じて、適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理する工程によって、錠剤又は糖衣芯を得ることによって得られ得る。
適切な賦形剤は、特に、糖類、例えばラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムなどの充填剤、同様に澱粉ペースト、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤である。必要に応じて、上記のデンプン、及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤もまた添加し得る。助剤は、適切な流量調整剤及び潤滑剤とし得る。適切な助剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩(例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム)、及び／又はポリエチレングリコールが含まれ得る。糖衣芯には、必要に応じて、胃液に耐性のある適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮サッカリド溶液を使用でき、任意にアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性のあるコーティングを製造するために、フタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース製剤の溶液が使用される。染料又は顔料は、例えば、識別のため、又は活性化合物の用量の組み合わせを特徴づけるために、錠剤又は糖衣錠コーティング剤に添加され得る。
経口的に使用できる他の医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセルと同様に、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られたソフト、密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に安定剤と混合し得る顆粒の形態の活性化合物を含み得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、1つの実施形態では、脂肪油又は流動パラフィンなどの適切な液体に溶解又は懸濁される。さらに、安定剤を加え得る。
直腸に使用できる医薬製剤としては、例えば、1つ以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤が含まれる。適切な坐剤基剤は、例えば、天然又は合成トリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。使用可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン炭化水素が含まれる。
非経口投与に適した製剤には、水溶性の形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩及びアルカリ性溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与し得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリコール-400が含まれる。水性注射懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。場合により、懸濁液はまた、安定剤を含み得る。
治療有効量の本開示の化合物及び任意選択の治療薬は、標準的な薬務に従って処方することができ、それを必要とするヒト患者に投与される。そのような治療が適応されるかどうかは、個々の症例に依存し、兆候、症状、及び/又は機能不全の存在、特定の兆候、症状及び/又は機能不全を発症するリスク、及びその他の要因を考慮に入れた医学的評価(診断)に従う。
本開示の化合物及び任意選択の治療薬は、任意の適切な経路、例えば、経口、頬、吸入、舌下、直腸、膣、腰椎穿刺を経る大槽内又は髄腔内、経尿道、鼻、経皮すなわち、経皮的又は非経口的(静脈内、筋肉内、皮下、冠状動脈内、皮膚内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、眼球後、肺内注射及び／又は特定の部位への外科的移植を含む)投与によって投与される。非経口投与は、針及び注射器を使用する、又は高圧技術を使用して達成し得る。
医薬組成物には、本開示の化合物及び任意選択の治療薬が、その意図された目的を達成するための有効量で投与されるものを含む。正確な処方、投与経路、及び投与量は、診断された状態又は疾患を考慮して個々の医師によって決定される。投与量及び間隔は、本開示の化合物及び治療効果を維持するのに十分な任意選択の治療薬のレベルを提供するために個別に決定し得る。
本開示の化合物及び任意選択の治療薬の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物における標準的な製薬手順によって、例えば、化合物の最大投薬量(MTD)、患者に毒性を引き起こさない最高用量を決定し得る。最大投薬量と治療効果(例えば、腫瘍増殖の阻害)との間の用量比が治療指数である。投与量は、用いる剤形、及び用いる投与経路に応じて、この範囲内で変えることができる。治療有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
治療に使用するための開示化合物及び任意選択の治療薬の治療有効量は、治療される状態の性質、活動が望まれる時間の長さ、及び患者の年齢及び状態によって異なり、そして最終的には主治医によって決定される。例えば、投与量及び間隔を個別に調整して、所望の治療効果を維持するのに十分な本開示の化合物及び／又は任意選択の治療薬の血漿レベルを提供することができる。所望の用量は、好都合には、単回用量で、又は適切な間隔で、例えば、1日あたり1、2、3、4回又はそれ以上の小分けの用量として複数回投与し得る。多くの場合、複数回の投与が望まれる又は必要とされる。例えば、本開示の化合物は、以下の頻度で投与することができる；4日間隔で1日1回として4回投与(q4d x 4)；3日間隔で1日1回として4回投与(q3d x 4)；5日間隔で1日1回投与(qd x 5)；3週間にわたって週に1回の投与(qwk3)；2日間の休息を伴う1日5回の投与、及びさらに1日5回の投与(5/2/5)；又は、状況に適していると判断された投与計画。
任意選択の治療薬は、治療有効量で投与される。例えば、任意選択の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤で、免疫チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体であった場合、2～4週間毎に、1～20mg / kgの量が静脈内注射により投与される。例えば、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg及び2000mgの抗体を投与し得る。
例えば、免疫チェックポイント阻害剤が抗PD-1抗体ニボルマブである場合、2週間毎に、60分かけて3mg/kgの量を静脈内注射により投与し得る。免疫チェックポイント阻害剤が抗PD-1抗体ペムブロリズマブである場合、2～3週間毎に、30分かけて2mg/kgの量を静脈内注射により投与し得る。免疫チェックポイント阻害剤が抗PD-L1抗体アベルマブの場合、10mg/kgの量を2週間毎の頻度で静脈内注入により投与し得る。Disis et al., J. Clin Oncol. 33(2015)(suppl; abstr 5509)。免疫チェックポイント阻害剤が抗PD-L1抗体MPDL3280Aの場合、3週間毎に、20mg/kgの量を静脈内注射により投与し得る。Herbst et al., Nature 515:563-80(2014)。免疫チェックポイント阻害剤が抗CTLA-4抗体イピルムマブの場合、3週間毎に、90分かけて3mg/kgの量を静脈内注入により投与し得る。免疫チェックポイント阻害剤が抗CTLA-4抗体トレメリムマブの場合、12週間毎に、15mg/kgの量を静脈内注入により投与し得る。Naido et al., British Journal of Cancer 111：2214-19(2014); Drugs R D、10：123-32(2010)。免疫チェックポイント阻害剤が抗LAG3抗体GSK2831781の場合、2～4週間毎に、120分かけて1.5～5 mg/kgの量を静脈内注入により投与し得る。免疫チェックポイント阻害剤が抗TIM3抗体の場合、2～4週間毎に、30～90分かけて1～5mg/kgの量を静脈内注入により投与し得る。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路の阻害剤が、テモゾロミドと組み合わせたインドキシモブ阻害剤である場合、18.5ミリグラム/kg/投与BIDから27.7mg/kg/投与BIDに増量し、テモゾロミドを200mg/m2、5日毎に投与し得る。
1つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体であり、2～4週間毎に、1～20mg/kgの量で静脈内注入により投与される。別の実施形態では、抗体は、2～4週間毎に、50～2000mgの量で静脈内注入により投与される。別の実施形態では、本開示の化合物は、抗体の投与の前に投与される。別の実施形態では、本開示の化合物は、抗体の投与日の3～7日前に投与される。別の実施形態では、本開示の化合物はまた、抗体が投与された日、及びその後、疾患が進行するまで、又は本開示の化合物の投与がもはや有益でなくなるまで連続して投与される。
1つの実施形態では、癌患者は、3週間毎に静脈内注入によって2mg/kgのペムブロリズマブが投与され、及び例えば、ペムブロリズマブ投与の前に、約0.1から100mgの本開示の化合物を、任意で、ペムブロリズマブ投与の日、及び任意で、その後、疾患が進行するまで、又は治療上の利益がなくなるまで1～7日間投与される。
1つの実施形態では、癌患者は、2週間毎に静脈内注入によって3mg/kgのニボルマブが投与され、及び例えば、ニボルマブ投与の前に、約0.1から100mgの本開示の化合物を、任意で、ニボルマブ投与の日、及び任意で、その後、疾患が進行するまで、又は治療上の利益がなくなるまで1～7日間投与される。
1つの実施形態では、癌患者は、2週間毎に静脈内注入によって3mg/kgのニボルマブが投与され、及び例えば、ニボルマブ投与の前に、約0.1から100mgの本開示の化合物を、任意で、ニボルマブ投与の日、及び任意で、その後、疾患が進行するまで、又は治療上の利益がなくなるまで1～7日間投与される。
別の実施形態では、本開示の化合物と免疫チェックポイント阻害剤による癌患者の治療は、免疫チェックポイント阻害剤が単独で投与される場合よりも速く抗増殖応答を誘導する。
1つの実施形態では、本開示は、患者の癌を治療する方法を提供し、癌は固形癌である。別の実施形態では、癌は血液癌である。
別の実施形態では、癌は、表３の任意の1つ以上の癌である。
Figure 2022536419000096
Figure 2022536419000097
例示的な血液癌には、表４に列挙された癌が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、血液癌は、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病(B細胞慢性リンパ性白血病を含む)、又は急性骨髄性白血病である。
Figure 2022536419000098
別の実施形態では、癌は、頭頸部の扁平上皮癌、食道の扁平上皮腺癌、胃の腺癌、結腸の腺癌、肝細胞癌、胆道系の胆管癌、胆嚢の腺癌、膵臓の腺癌、非浸潤性乳管癌、乳房の腺癌、肺の腺癌、肺扁平上皮癌、膀胱移行上皮癌、膀胱扁平上皮癌、子宮頸部の扁平上皮細胞癌、子宮頸部腺癌、子宮内膜癌、陰茎扁平上皮癌、及び皮膚扁平上皮癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、前癌性腫瘍は、頭頸部の白板症、バレット食道、胃の化生、結腸の腺腫、慢性肝炎、胆管過形成、膵臓上皮内腫瘍、肺の異型腺腫様過形成、膀胱の異形成、頸部イニトラエピセリアル腫瘍(cervical initraepithelial neoplasia)、陰茎上皮内腫瘍、及び皮膚の光線性角化症からなる群から選択される。
別の実施形態では、癌は、肝細胞癌、膠芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫及び結腸直腸癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、乳癌、リンパ腫、黒色腫、腎臓癌及び肺癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、癌は、従来の癌治療に耐性を示す癌である。本明細書で使用される「従来の癌治療」という用語は、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、又は同様の規制機関によってヒトでの治療的使用について試験及び／又は承認された任意選択の癌治療薬、生物製剤、又は放射線治療、又は癌治療薬、生物製剤及び／又は放射線治療の組み合わせを指す。
別の実施形態では、患者は、本開示の化合物なしで、抗癌剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤で以前に治療された患者である。例えば、以前の免疫チェックポイント療法は、抗PD-1又は抗PD-L1療法であり得る。
別の実施形態において、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療する治療方法を提供し、本開示の化合物は、断続的な投薬スケジュールに従って患者に投与される。
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物、及び任意選択の治療薬、例えば、免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療する治療方法を提供し、本開示の化合物は、断続的な投薬スケジュールに従って患者に投与される。
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び第3の任意選択の治療薬、例えば放射線を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するためのそれらの使用を容易にする方法で包装された本開示の化合物(又は本開示の化合物を含む組成物)を含むキットを提供する。1つの実施形態では、キットは、容器にラベルを貼付した、密封されたボトル又は容器などの容器に包装された本開示の化合物(又は本開示の化合物を含む組成物)を含み、本開示の方法を実施するための化合物又は組成物の使用の記載を含む。1つの実施形態では、化合物又は組成物は、投薬形態の単位で包装される。キットはさらに、意図された投与経路に従って組成物を投与するのに適した装置を含み得る。
本開示は、治療方法に関して以下の特定の実施形態を提供する。
実施形態I 本開示の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の癌を治療する方法。
実施形態II 癌が固形癌である、実施形態Iの方法。
実施形態III 癌が血液癌である、実施形態Iの方法
実施形態IV 癌が表３のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態Iの方法。
実施形態V 癌が表４のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態Iの方法。
実施形態VI 癌の治療に有用な、治療有効量の１つ以上の任意選択の治療薬を患者に投与することをさらに含む、実施形態I～Vのいずれか１つに記載の方法。
実施形態VII 癌の治療に使用するための、本開示の化合物及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態VIII 癌が固形癌である、実施形態VIIの医薬組成物。
実施形態IX 癌が血液癌である、実施形態VIIの医薬組成物。
実施形態X 癌が表３のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態VIIの医薬組成物。
実施形態XI 癌が表４のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態VIIの医薬組成物。
実施形態XII 癌の治療に使用するための本開示の化合物。
実施形態XIII 癌が固形癌である、実施形態XIIの使用のための化合物。
実施形態XIV 癌が血液癌である、実施形態XIIの使用のための化合物。
実施形態XV 癌が表３のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態XIIの使用のための化合物。
実施形態XVI 癌が表４のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態XIIの使用のための化合物。
実施形態XVII 化合物が、癌の治療に有用な、治療有効量の１つ以上の任意選択の治療薬と組み合わせて患者に投与されることをさらに含む、実施形態XII～XVIのいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態XVIII 癌の治療のための薬剤の製造のための本開示の化合物の使用。
実施形態XIX 癌が固形癌である、実施形態XVIIIの使用。
実施形態XX 癌が血液癌である、実施形態XVIIIの使用。
実施形態XXI 癌が表３のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態XVIIIの使用。
実施形態XXII 癌が表４のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態XVIIIの使用。
実施形態XXIII 化合物が、癌の治療に有用な、治療有効量の１つ以上の任意選択の治療薬と組み合わせて投与されることをさらに含む、実施形態XVIII～XXIIのいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態XXIV 本開示の化合物を含む、癌の治療薬又は予防薬。
実施形態XXV 本開示の化合物と、癌を有する患者に化合物を投与するための取扱説明書とを含むキット。
実施形態XXVI 癌が固形癌である、実施形態XXVのキット。
実施形態XXVII 癌が血液癌である、実施形態XXVのキット。
実施形態XXVIII 癌が表３のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態XXVのキット。
実施形態XXIX 癌が表４のうちの任意の１つ以上の癌である、実施形態XXVのキット。
実施形態XXX 癌の治療に有用な、１つ以上の任意選択の治療薬をさらに含む、実施形態XXV～XXIXのいずれか１つに記載のキット。
III. 任意選択の治療薬
本開示のいくつかの治療方法及び使用において、本開示の化合物は、疾患、障害、又は状態、例えば、癌を有する患者に、単剤として投与される。本開示の他の治療方法及び使用において、本開示の化合物は、1つ以上の任意選択の治療薬と組み合わせて、疾患、障害、又は状態、例えば、癌を有する患者に投与される。1つの実施形態では、本開示の化合物は、1つの任意選択の治療薬と組み合わせて投与される。別の実施形態では、本開示の化合物は、2つの任意選択の治療薬と組み合わせて投与される。別の実施形態では、本開示の化合物は、3つの任意選択の治療薬と組み合わせて投与される。癌患者の治療に有用な任意選択の治療薬には、当技術分野で知られているものだけでなく、将来開発されるものも含まれる。
任意選択の治療薬は、それらの所望の治療効果を提供する量で投与される。各任意選択の治療薬の有効投与範囲は当技術分野で知られており、任意選択の治療薬は、そのような確立された範囲内でそれを必要とする患者に投与される。
本開示の化合物及び任意選択の治療薬は、単回単位用量として一緒に、又は複数単位用量として別々に、及び任意の順序で、例えば、本開示の化合物が任意選択の治療薬の前に投与される場合やその逆の場合に、投与し得る。本開示の化合物及び任意選択の治療薬の1回以上の用量を患者に投与し得る。
1つの実施形態では、任意選択の治療薬は免疫チェックポイント阻害剤である。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系インヒビターのチェックポイントを遮断する治療法である。免疫チェックポイントは、刺激的又は抑制的であり得る。抑制性免疫チェックポイントの遮断は免疫系の機能を活性化し、癌免疫療法に使用し得る。Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12：252-64(2012)。腫瘍細胞は、特定のT細胞受容体に付着すると、活性化されたT細胞を停止させる。免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍細胞がT細胞に付着するのを防ぎ、その結果、T細胞は活性化されたままになる。事実上、細胞及び可溶性成分による協調作用は、癌による病原及び傷害と戦う。免疫系経路の調節は、経路の少なくとも１つの構成要素の発現又は機能的活性を変化させて、免疫系による応答を調節することを含み得る。US2015/0250853。免疫チェックポイント阻害剤の例には、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、cd47阻害剤、及びB7-H1阻害剤が含まれる。したがって、1つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、及びcd47阻害剤からなる群から選択される。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死(PD-1)阻害剤である。PD-1はT細胞共抑制受容体であり、腫瘍細胞が宿主の免疫系を回避する能力において極めて重要な役割を果たす。PD-1とPD-1のリガンドであるPD-L1との相互作用を遮断すると、免疫機能が強化され、抗腫瘍活性が媒介される。PD-1阻害剤の例には、PD-1に特異的に結合する抗体が含まれる。特定の抗PD-1抗体には、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、STI-A1014及びピジルズマブが含まれるが、これらに限定されない。抗PD-1抗体の利用可能性、製造方法、作用機序、及び臨床研究の一般的な議論については、U.S.2013/0309250、U.S.6,808,710、U.S.7,595,048、U.S.8,008,449、U.S.8,728,474、U.S.8,779,105、U.S.8,952,136、U.S. 8,900,587、U.S. 9,073,994、U.S. 9,084,776及びNaido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)を参照。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(B7-H1又はCD274としても知られている)阻害剤である。PD-L1阻害剤の例には、PD-L1に特異的に結合する抗体が含まれる。特定の抗PD-L1抗体には、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びBMS-936559が含まれるが、これらに限定されない。利用可能性、製造方法、作用機序、及び臨床研究の一般的な議論については、U.S. 8,217,149、US 2014/0341917、U.S. 2013/0071403、WO2015036499及びNaido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)を参照。
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4阻害剤である。細胞傷害性Tリンパ球抗原4としても知られるCTLA-4は、免疫系をダウンレギュレートするタンパク質受容体である。CTLA-4は、抗原提示細胞上の共刺激分子に結合する「ブレーキ」として特徴付けられ、T細胞上のCD28との相互作用を防ぎ、T細胞の活性化を抑制する明白な阻害シグナルを生成する。CTLA-4阻害剤の例には、CTLA-4に特異的に結合する抗体が含まれる。特定の抗CTLA-4抗体には、イピリムマブ及びトレメリムマブが含まれるが、これらに限定されない。利用可能性、製造方法、作用機序、及び臨床研究の一般的な議論については、U.S.6,984,720、U.S.6,207,156及びNaido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)を参照。
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、LAG3阻害剤である。LAG3、リンパ球活性化遺伝子3は、T細胞の恒常性、増殖、及び活性化を調節する負の共シミュラトリー(simulatory)受容体である。さらに、LAG3は制御性T細胞(Tregs)抑制機能に関与することが報告されている。LAG3分子の大部分は微小管制御中心に近い細胞に保持され、抗原特異的T細胞の活性化後にのみ誘導される。U.S. 2014/0286935。LAG3阻害剤の例には、LAG3に特異的に結合する抗体が含まれる。特定の抗LAG3抗体には、GKS2831781が含まれるが、これに限定されない。利用可能性、製造方法、作用機序、及び研究の一般的な議論については、U.S.2011/0150892、U.S.2014/0093511、U.S. 20150259420、及びHuang et al., Immunity 21:503-13(2004)を参照。
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、TIM3阻害剤である。TIM3、T細胞免疫グロブリン-ムチンドメイン3は、TH1及びTC1 T細胞応答の持続時間及び大きさを制限する機能を有した免疫チェックポイント受容体である。TIM3経路は、腫瘍組織の免疫抑制を構成する2つの報告された免疫細胞集団である機能不全CD8+ T細胞及びTregで発現するため、抗癌免疫療法の標的と判断される。Anderson, Cancer Immunology Research 2:393-98(2014)。TIM3阻害剤の例には、TIM3に特異的に結合する抗体が含まれる。TIM3阻害剤の利用可能性、製造方法、作用機序、及び研究の一般的な議論については、U.S.20150225457、U.S.20130022623、U.S.8,522,156、Ngiow et al., Cancer Res 71:6567-71(2011)、Ngiow, et al., Cancer Res 71:3540-51(2011)及びAnderson, Cancer Immunology Res 2:393-98(2014)を参照。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、cd47阻害剤である。Unanue, E.R., PNAS 110:10886-87(2013)を参照。
「抗体」という用語は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全な抗体から形成される多重特異性抗体、及び抗体フラグメントを含むことを意味する。別の実施形態では、「抗体」は、抗体のFc部分を有さない可溶性受容体を含むことを意味する。1つの実施形態では、抗体は、組換え遺伝子工学によって作製されたヒト化モノクローナル抗体及びその断片である。
別のクラスの免疫チェックポイント阻害剤には、阻害剤シグナル伝達を誘発することなく、T細胞上のPD-1受容体に結合して遮断するポリペプチドが含まれる。そのようなペプチドには、米国特許第8,114,845号に開示されているように、B7-DCポリペプチド、B7-H1ポリペプチド、B7-1ポリペプチド及びB7-2ポリペプチド、ならびにそれらの可溶性フラグメントが含まれる。
別のクラスの免疫チェックポイント阻害剤には、PD-1シグナルを阻害するペプチド部分を有する化合物が含まれる。そのような化合物の例は、米国特許第8,907,053号に開示されており、その構造は以下の化学式；
Figure 2022536419000099
 又はその薬学的に許容される塩であり、化合物は、PD-1シグナル経路を阻害することができる治療薬として有用な少なくとも5個のアミノ酸を含む。
別のクラスの免疫チェックポイント阻害剤には、例えば骨髄細胞や腫瘍細胞に浸潤することによって発現するインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO)などの特定の代謝酵素の阻害剤が含まれる。IDO酵素は、T細胞の同化機能に必要なアミノ酸を枯渇させるか、リンパ球の機能を変化させることができる細胞質ゾル受容体の特定の天然リガンドを合成することにより、免疫応答を阻害する。Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64(2012); Lob, Cancer Immunol Immunother 58:153-57(2009)。特定のIDO遮断薬には、レボ-1-メチルチプトファン(L-1MT)及び1-メチル-トリプトファン(1MT)が含まれるが、これらに限定されない。Qian et al., Cancer Res 69:5498-504(2009); 及びLob et al., Cancer Immunol Immunother 58:153-7(2009)。
1つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、STI-A1110、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、STI-A1014、イピリムマブ、トレメリムマブ、GSK2831781、BMS-936559又はMED14736である。
別の実施形態では、任意選択の治療薬はエピジェネティック薬である。本明細書で使用される場合、「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティックレギュレーターを標的とする治療薬を指す。エピジェネティックレギュレーターの例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びDNAメチルトランスフェラーゼが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ボリノスタットが含まれるが、これに限定されない。
別の実施形態では、任意選択の治療薬は、癌を治療するために本開示の化合物と組み合わせて投与し得る化学療法剤又はその他の抗増殖剤である。本開示の化合物と組み合わせて使用し得る従来の治療法及び抗癌剤の例は、手術、放射線療法(例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、及び全身性ラジオアイソトープ)、内分泌治療、生体応答調節物質(例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子(TNF)、温熱療法及び凍結療法、あらゆる副作用を弱める薬剤(例えば、制吐剤)、及び他の承認された生物学的療法又は化学療法、例えば、細胞を殺すか、分裂を止めることによって、癌細胞の成長を止めるために薬物を使用する治療方法が含まれる。化学療法は、治療されている癌の種類と病期に応じて、口、注射、注入、又は皮膚で行うことができる。
非限定的な典型的な抗増殖性化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼI阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性剤；テモゾロミドなどのアルキル化剤；レチノイド、カロンテノイド、又はトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；MMP阻害剤；mTOR阻害剤；代謝拮抗剤；プラチナ化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホン酸塩；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；発癌性Rasアイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物；FLT-3阻害剤；Hsp90阻害剤；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤；MEK阻害剤；抗腫瘍抗生物質；ニトロソウレア；タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的化／減少させる化合物、タンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的化／減少させる化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物が含まれる。
非限定的な典型的なアロマターゼ阻害剤には、アタメスタン、エキセメスタン、及びフォルメスタンなどのステロイド、及びアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾールなどの非ステロイドが含まれる。
非限定的な抗エストロゲンには、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及び塩酸ラロキシフェンが含まれる。抗アンドロゲンには、ビカルタミドが含まれるが、これに限定されない。ゴナドレリンアゴニストには、アバレリックス、ゴセレリン、及び酢酸ゴセレリンが含まれるが、これらに限定されない。
非限定的な例示的なトポイソメラーゼI阻害剤には、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びその類縁物質、9-ニトロカンプトテシン、及び高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148が含まれる。トポイソメラーゼII阻害剤には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシンなどのアントラサイクリン；ミトキサントロンやロソキサントロンなどのアントラキノン；エトポシドやテニポシドなどのポドフィロトキシンが含まれるが、これらに限定されない。
微小管活性剤には、微小管安定化、微小管不安定化化合物、及びパクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン；ディスコダーモライド；コヒチン及びエポチロン及びそれらの誘導体を含む微小管重合阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
非限定的な典型的なアルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、及びカルムスチン及びロムスチンなどのニトロソウレアが含まれる。
非限定的な典型的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(「MMP阻害剤」)には、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B、及びAAJ996が含まれる。
非限定的な典型的なmTOR阻害剤には、哺乳動物のラパマイシン標的(mTOR)を阻害し、シロリムス、エベロリムス、CCI-779、及びABT578などの抗増殖活性を持つ化合物が含まれる。
非限定的な典型的な代謝拮抗剤には、5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、ゲムシタビン、5-アザシチジン及びデシタビンなどのDNA脱メチル化化合物、メトトレキサート及びエダトレキサート、及びペメトレキセドなどの葉酸拮抗薬が含まれる。
非限定的な典型的な白金化合物には、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、及びオキサリプラチンが含まれる。
非限定的な典型的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤には、ベンガミド又はその誘導体及びPPI-2458が含まれる。
非限定的な典型的なビスホスホン酸には、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸が含まれる。
非限定的な典型的なヘパラナーゼ阻害剤には、PI-88及びOGT2115などのヘパリン硫酸分解を標的、減少、又は阻害する化合物が含まれる。
Rasの発癌活性を標的、減少、又は阻害する非限定的な典型的な化合物には、L-744832、DK8G557、チピファルニブ、及びロナファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が含まれる。
非限定的な典型的なテロメラーゼ阻害剤には、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物など、テロメラーゼの活性を標的、減少、又は阻害する化合物が含まれる。
非限定的な典型的なプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブを含むがこれらに限定されない、プロテアソームの活性を標的、減少、又は阻害する化合物が含まれる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。
FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的、減少、又は阻害する化合物である非限定的な典型的なFMS様チロシンキナーゼ阻害剤には、インターフェロン、I-β-D-アラビノフランシルシトシン(ara-c)、及びビスルファン；及び未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少、又は阻害する化合物であるALK阻害剤が含まれる。
非限定的な典型的なFlt-3阻害剤には、PCK412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248、及びMLN518が含まれる。
非限定的な典型的なHSP90阻害剤には、HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的、減少、又は阻害する化合物が含まれる；又は、ユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解、標的、減少、又は阻害する。HSP90の固有のATPase活性を標的、減少、又は阻害する化合物は、特に、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール及びHDAC阻害剤などのHSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質又は抗体である。
非限定的な典型的なタンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤には、
a)例えばイマチニブ、SUlOl、SU6668、及びGFB-111のような、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体のような、例えば血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の活性を標的、減少、又は阻害する化合物のようなPDGFRの活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
b)線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)の活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
c)インスリン様成長因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的、減少、又は阻害する化合物などの、IGF-IRの活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリー又はエフリンB4阻害剤の活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
f)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
g)イマチニブなどのKit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
h)イマチニブなどのc-Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
i)イマチニブやニロチニブ；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955又はダサチニブ；などのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体などのc-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばBcr-Ablキナーゼなど)、及び変異体の活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
j)プロテインキナーゼC(PKC)のメンバー及びセリン／スレオニンキナーゼのRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、及びRas/MAPKファミリーのメンバー及び/又はサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーを標的、減少、又は阻害する化合物、例えばミドスタウリンなどの米国特許第5,093,330号に開示されているスタウロスポリン誘導体が含まれ、さらなる化合物の例には、UCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリホシン；イルモフォシン；RO318220及びRO320432；GO 6976；イシス3521；LY333531/LY379196；イソキノリン化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；PD184352又はQAN697、又はAT7519が含まれる；
k)例えばチルホスチンA23 / RG-50810；AG 99；チルホスチンAG213；チルホスチンAG 1748；チルホスチンAG490；チルホスチンB44；チルホスチンB44(+)エナンチオマー；チルホスチンAG 555；AG 494；チルホスチンAG556、AG957及びアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダホスチン)などの例えばメシル酸イマチニブ又はチルホスチンなどのタンパク質チロシンキナーゼの活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
1)CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及びE7.6.3及び7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体などの上皮成長因子ファミリーの受容体型チロシンキナーゼ(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4はホモ又はヘテロダイマー)及びそれらの変異体などの活性を標的、減少又は阻害する化合物；及び
m)c-Met受容体の活性を標的、減少、又は阻害する化合物；
が含まれる。
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的、減少、又は阻害する非限定的な典型的な化合物には、例えばオカダ酸又はその誘導体などのホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、又はCDC25の阻害剤が含まれる。
さらなる抗血管新生化合物には、例えば、サリドマイド及びTNP-470などの、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害とは無関係の、それらの活性のための別のメカニズムを有する化合物、が含まれる。
本開示の化合物と組み合わせて使用し得る1つ以上の追加の非限定的な典型的な化学療法化合物には、アバスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、PKC412、6-メルカプトプリン(6-MP)、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、l-( 4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン又はその薬学的に許容される塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンコハク酸塩、アンギオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マキュゴン；FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgGI抗体、RPI 4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタベ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-a-エピヒドロコチゾン、コルテキソロン、17a-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び／又はアンタゴニスト、リンホカイン又はインターフェロンなどの生体応答調節物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA、及びsiRNAが含まれる。
いくつかの適切な任意選択の治療薬、例えば、抗癌剤が、本明細書で提供される治療方法での使用のために検討されている。実際、本明細書で提供される方法は、以下のような多数の任意選択の治療薬、例えばアポトーシス誘導剤；ポリヌクレオチド(例えば、アンチセンス、リボザイム、siRNA)；ポリペプチド(例えば、酵素及び抗体)；生物学的模倣物(biological mimetics)(例えば、ゴシポール又はBH3模倣物)；BaxなどのBcl-2ファミリータンパク質と結合する(例えば、オリゴマー化又は複合体化する)薬剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；モノクローナル又はポリクローナル抗体(例えば、抗癌剤、毒素、ディフェンシンと結合した抗体)、毒素；放射性核種；生体応答調節物質(例えば、インターフェロン(例えば、IFN-α)及びインターロイキン(例えば、IL-2))；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞の分化を誘導する薬剤(例えば、オール-トランス-レチノイン酸)；遺伝子治療試薬(例えば、アンチセンス治療試薬及びヌクレオチド)；腫瘍ワクチン；血管新生阻害剤；プロテオソーム阻害剤：NF-κBモジュレーター；抗CDK化合物；HDAC阻害剤；などの投与を含むことができるが、これらに限定されない。開示された化合物との同時投与に適した化学療法化合物及び抗癌療法などの任意選択の治療薬の多くの他の例は、当業者に知られている。
特定の実施形態において、抗癌剤は、アポトーシスを誘導又は刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘導又は刺激する薬剤には、例えば、挿入、架橋、アルキル化、又はその他の方法でDNAを損傷又は化学的に修飾することによって、DNAと相互作用又は修飾する薬剤が含まれる。アポトーシスを誘発する薬剤には、放射線(例えば、X線、ガンマ線、UV)；腫瘍壊死因子(TNF)関連因子(例えば、TNFファミリー受容体タンパク質、TNFファミリーリガンド、TRAIL、TRAIL-R1又はTRAIL-R2に対する抗体)；キナーゼ阻害剤(例えば、上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼ阻害剤、追加の抗癌剤には、血管成長因子受容体(VGFR)キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)キナーゼ阻害剤、及びBcr-Ablキナーゼ阻害剤(例えばGLEEVECなど)が含まれる) ；アンチセンス分子；抗体(例えば、HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN及びAVASTIN)；抗エストロゲン(例えば、ラロキシフェン及びタモキシフェン)；抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、及びコルチコステロイド)；シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害剤(例えば、セレコキシブ、メロキシカム、NS-398、及び非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs))；抗炎症薬(例えば、ブタゾリジン、DECADRON、DELTASONE、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール、DEXONE、HEXADROL、ヒドロキシクロロキン、METICORTEN、ORADEXON、ORASONE、オキシフェンブタゾン、PEDIAPRED、フェニルブタゾン、PLAQUENIL、プレドニゾロン、プレドニソン、PRELONE及びTANDEARIL)；及び癌化学療法薬(例えば、イリノテカン(CAMPTOSAR)、CPT-11、フルダラビン(FLUDARA)、ダカルバジン(DTIC)、デキサメタゾン、ミトキサントロン、MYLOTARG、VP-16、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、5-FU、ドキソルビシン、ゲンシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、TAXOTERE又はTAXOL)；細胞シグナル伝達分子；セラミドとサイトカイン；スタウロスポリンなどが含まれるが、これらに限定されない。
さらに他の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、癌を有する患者(癌患者)に、治療有効量の本開示の化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び少なくとも1つの追加の任意選択の治療薬、例えば、抗-アルキル化剤、代謝拮抗剤、及び天然物(例えば、ハーブ及び他の植物及び/又は動物由来の化合物)から選択される抗過剰増殖剤又は抗腫瘍剤を投与することを含む。
本発明の方法での使用に適したアルキル化剤には、以下のアルキル化剤が含まれるが、これらに限定されない：
1)窒素マスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン(L-サルコリシン)；及びクロラムブシル)；
2)エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ)；
3)アルキルスルホン酸塩(例えば、ブスルファン)；
4)ニトロソウレア(例えば、カルムスチン(BCNU);；ロムスチン(CCNU)；セムスチン(メチル-CCNU)；及びストレプトゾシン(ストレプトゾトシン))；及び
5)トリアゼン(例えば、ダカルバジン(DTIC；ジメチルトリアゼノイミド-アゾールカルボキサミド))。
いくつかの実施形態において、本方法での使用に適した代謝拮抗剤には、以下の代謝拮抗剤が含まれるが、これらに限定されない：
1)葉酸アナログ(例えば、メトトレキサート(アメトプテリン))；
2)ピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル(5-フルオロウラシル；5-FU)、フロクスウリジン(フルオロデ-オキシウリジン；FudR)、及びシタラビン(シトシンアラビノシド))；
3)プリン類似体(例えば、メルカプトプリン(6-メルカプトプリン；6-MP)、チオグアニン(6－チオグアニン；TG)、及びペントスタチン(2'-デオキシコホルマイシン))。
さらに別の実施形態では、本開示の方法での使用に適した化学療法剤には、以下の化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない：
1)ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン(VLB)、ビンクリスチン)；
2)エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド及びテニポシド)；
3)抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン(ダウノマイシン；ルビドマイシン)、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、及びマイトマイシン(マイトマイシンC))；
4)酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)；
5)生体応答調節物質(例えば、インターフェロン-α)；
6)白金配位錯体(例えば、シスプラチン(cis-DDP)及びカルボプラチン)；
7)アントラセデジオン(例えば、ミトキサントロン)；
8)置換尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)；
9)メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン(N-メチルヒドラジン；MIH))；
10)副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン(o, p'-DDD)及びアミノグルテチミド)；
11)副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)；
12)プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロール)；
13)エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール)；
14)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)；
15)アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメステロン)；
16)抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)：及び
17)ゴナドトロピン放出ホルモン類似体(例えば、リュープロリド)。
癌治療の状況で日常的に使用される腫瘍溶解剤は、本開示の治療方法において使用し得る。例えば、米国食品医薬品局(FDA)は、米国での使用が承認されている腫瘍溶解剤の処方を維持している。FDAの国際的な対応機関は、同様の処方を維持している。当業者は、米国で承認されたすべての化学療法薬に必要な「製品ラベル」が、例示的な薬剤について、承認適応、投薬情報、毒性データなどを記載していることを理解するだろう。
抗癌剤には、抗癌活性を有することが確認されている化合物がさらに含まれる。例えば、3-AP、12-O-テトラデカノイルホルボール-13-酢酸塩、17AAG、852A、ABI-007、ABR-217620、ABT-751、ADI-PEG 20、AE-941、AG-013736、AGRO100、アラノシン、AMG 706、抗体G250、アンチネオプラスチン、AP23573、アパジクオン、APC8015、アチプリモド、ATN-161、アトラセンテン、アザシチジン、BB-10901、BCX-1777、ベバシズマブ、BG00001、ビカルタミド、BMS 247550、ボルテゾミブ、ブリオスタチン-1、ブセレリン、カルシトリオール、CCI-779、CDB-2914、セフィキシマブ、セツキシマブ、CG0070、シレンギチド、クロファラビン、コンブレタスタチンA4リン酸塩、CP-675,206、CP-724,714、CpG 7909、クルクミン、デシタビン、DENSPM、ドクセルカルシフェロール、E7070、E7389、エクテイナシジン743、エファプロキシラル、エフロニチン、EKB-569、エンザスタウリン、エルロチニブ、エキシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、フォテムスチン、FR901228、G17DT、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲフィチニブ、ゲニスタイン、グルフォスファミド、GTI-2040、ヒストレリン、HKI-272、ホモハリングトニン、HSPPC-96、hu14.18-インターロイキン-2融合タンパク質、HuMax-CD4、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン-12、IPI-504、イロフルベン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、リュープロリド、LMB-9免疫毒素、ロナファルニブ、ルニキシリマブ、マフォスマミド、MB07133、MDX-010、MLN2704、モノクローナル抗体3F8、モノクローナル抗体J591、モテクサフィン、MS-275、MVA-MUC1-IL2、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノルトレキセド二塩酸塩、ノルバデックス、NS-9、O6-ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム、ONYX-015、オレゴボマブ、OSI-774、パニツムマブ、パラプラチン、PD-0325901、ペメトレキセド、PHY906、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピキサントロン、PS-341、PSC 833、PXD101、ピラゾロアクリジン、R115777、RAD001、ランピルナーゼ、レベッカマイシン類似体、rhuAngiostatinタンパク質、rhuMab 2C4、ロシグリタゾン、ルビテカン、S-1、S-8184、サトラプラチン、SB-、15992、SGN-0010、SGN-40、ソラフェニブ、SR31747A、ST1571、SU011248、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スラミン、タラボスタット、タランパネル、タリキダール、テムシロリムス、TGFa-PE38免疫毒素、サリドマイド、チマルファシン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK286、トラベクテジン、トリメトレキサングルクロン酸塩、Trovax、UCN-1、バルプロン酸、ビンフルニン、VNP40101M、ボロシキマブ、ボリノスタット、VX-680、ZD1839、ZD6474、ジロートン及びゾスキダル三塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
1つの実施形態において、任意選択の治療薬は、以下の表５に列挙された抗癌剤又は抗癌剤の組合せのうちの1つを含む。
Figure 2022536419000100
Figure 2022536419000101
Figure 2022536419000102
Figure 2022536419000103
Figure 2022536419000104
Figure 2022536419000105
Figure 2022536419000106
抗癌剤及び他の任意選択の治療薬のより詳細な説明については、当業者は、Physicians's Desk Reference及びGoodman及びGilman'sの“Pharmaceutical Basis of Therapeutics” tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002を含むがこれらに限定されない、任意の数の有益なマニュアルを参照する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、放射線療法と組み合わせて本開示の化合物を投与することを含む。本明細書で提供される方法は、治療量の放射線を患者に送達するために使用される種類、量、又は送達及び投与システムによって制限されない。例えば、患者は、光子放射線療法、粒子ビーム放射線療法、他のタイプの放射線療法、及びそれらの組み合わせを受け得る。いくつかの実施形態では、放射線は、線形加速器を使用して患者に送達される。さらに他の実施形態では、放射線は、ガンマナイフを使用して送達される。
放射線源は、患者の外部又は内部であり得る。外部放射線療法は最も一般的であり、例えば線形加速器を使用して、皮膚を通して腫瘍部位に高エネルギー放射線のビームを照射することを含む。放射線のビームは腫瘍部位に限局して照射されるが、正常で健康な組織への曝露を避けることは不可能に近い。しかし、外部放射線は通常、患者によって十分に許容される。内部放射線療法は、例えばビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセル、粒子等の放射線放出源を体内の腫瘍部位又はその付近に埋め込むことであり、癌細胞を特異的に標的とする送達系(例えば、癌細胞結合リガンドに付着した粒子の使用)を使用することを含む。このようなインプラントは、治療後に除去するか、不活化して体内に残すことができる。内部放射線療法の種類には、近接照射療法、間質性照射、腔内照射、放射免疫療法などが含まれるが、これらに限定されない。
患者は、必要に応じて、放射線増感剤(例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Budr、静脈内イドクスウリジン(IudR)、ニトロイミダゾール、5-置換-4-ニトロイミダゾール、2H-イソインドールジオン、[[(2-ブロモエチル)-アミノ]メチル]-ニトロ-1H-イミダゾール-1-エタノール、ニトロアニリン誘導体、DNA親和性低酸素選択性細胞毒素、ハロゲン化DNAリガンド、1,2,4ベンゾトリアジンオキシド、2-ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン-インターカレーター、5-チオトラゾール誘導体、3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール、4,5-ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフリン、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン、ニトロソ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱(高体温など)、放射線防護剤(例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン(WR2721)、IL-1、IL-6など)を投与し得る。放射線増感剤は腫瘍細胞の死滅を促進する。放射線防護剤は、放射線の有害な影響から健康な組織を保護する。
許容できない負の副作用なしに患者が放射線量に耐えられる限り、あらゆる種類の放射線を患者に投与し得る。適切な種類の放射線療法には、例えば、イオン化(電磁)放射線療法(例えば、X線又はガンマ線)又は粒子ビーム放射線療法(例えば、高線形エネルギー放射線)が含まれる。イオン化放射線は、イオン化を生成するのに十分なエネルギー、すなわち、電子の獲得又は喪失を有する粒子又は光子を含む放射線として定義される(例えば、U.S. 5,770,581の記載が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。放射線の影響は、臨床医が少なくとも部分的に制御し得る。1つの実施形態では、放射線の線量は、最大の標的細胞曝露量及び毒性の低減のために分割される。
1つの実施形態では、患者に投与される放射線の総線量は、約0.01グレイ(Gy)から約100Gyである。別の実施形態では、約10Gyから約65Gy(例えば、約15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy、40Gy、45Gy、50Gy、55Gy、又は60Gy)が、治療の間に投与される。いくつかの実施形態では、放射線の総線量を1日の間に投与することができるが、総線量は、分割され、数日にわたって投与されるのが理想的である。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約3日間、例えば、少なくとも5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52又は56日間にわたって投与される(約1～8週間)。したがって、1日あたりの放射線量は約1～5Gy(例えば、約1Gy、1.5Gy、1.8Gy、2Gy、2.5Gy、2.8Gy、3Gy、3.2Gy、3.5Gy、3.8Gy、4Gy、4.2Gy又は4.5Gy)又は1～2Gy(例えば、1.5～2Gy)を含む。放射線の毎日の線量は、標的細胞の破壊を誘発するのに十分でなければならない。1つの実施形態では、照射期間がある期間にわたって伸ばされた場合、放射線は毎日投与されず、それによって動物を休ませ、治療の効果を実現することができる。例えば、放射線は、望ましくは、治療の各週について、連続して5日間投与され、2日は投与されないことにより、週に2日間の休息を可能にする。放射線は、動物の反応性と潜在的な副作用に依存して、週に1日、週に2日、週に3日、週に4日、週に5日、週に6日又は週7日全てで投与し得る。放射線療法は、治療期間中いつでも開始できる。1つの実施形態では、放射線は、第1週又は第2週に開始され、治療期間の残りの期間にわたって投与される。例えば、放射線は、例えば、固形癌を治療するための6週間を含む治療期間の1～6週又は2～6週に投与される。あるいは、放射線は、5週間を含む治療期間の1～5週又は2～5週に投与される。しかしながら、これらの例示的な放射線療法の投与スケジュールは、本明細書で提供される方法を制限することを意図していない。
IV. バイオマーカー
別の実施形態では、本開示は、バイオマーカーが患者の生物学的サンプルに存在する場合、治療有効量の本開示の化合物を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療する方法を提供する。別の実施形態では、この方法は、バイオマーカーが生物学的サンプルに存在するか存在しないかを決定することを含む。例えば、Goossens et al., Transl CancerRes. 4：256-269(2015); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15：220-235(2017); 及びKonikova and Kusenda, Neoplasma 50:31-40(2003)を参照。
本明細書で使用される用語「バイオマーカー」は、遺伝子などの任意の生物学的化合物、例えば、遺伝子、タンパク質、タンパク質断片、ペプチド、ポリペプチド、核酸など、又は染色体異常、例えば染色体転座を参照し、癌患者のin vivo又は癌患者から得られた生物学的サンプル中から検出及び/又は定量し得る。バイオマーカーは、全体の完全な分子、又はその一部、又はそれらの断片であり得る。1つの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルが測定される。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、タンパク質又はRNA、例えば、mRNAのバイオマーカーのレベルを検出することにより、測定することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの一部又は断片は、例えば、抗体又は他の特異的結合剤により検出又は測定し得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、例えば癌の特定の段階として、患者の特定の状態と関連される。タンパク質又はRNAレベルで検出されたバイオマーカーに関して、そのような測定可能な態様は、例えば癌患者又は癌患者から得られた生物学的サンプル中のバイオマーカーの存在、不在、又は濃度、すなわち、発現レベルを含み得る。核酸レベルで検出されたバイオマーカーに関して、そのような測定可能な態様としては、例えば、バイオマーカーの対立遺伝子又は種類、割合及び/又はバイオマーカーの変異の程度を含み得、また、変異状態という。
タンパク質又はRNAの発現レベルに基づいて検出されるバイオマーカーの場合、例えば、異なるグループ中のバイオマーカーの平均又は中央値の発現レベルが統計的に有意であると計算された場合、異なる表現型の状態間で測定された発現レベルは異なると考えられる。統計的有意性のための共通テストはt検定、ANOVA、クラスカル・ウォリス、ウィルコクソン、マン・ホイットニー、マイクロアレイの有意性分析、オッズ比などを含む。バイオマーカーは、単独又は組み合わせて患者が、ある表現型の状態又は別の状態に属することの相対的確率の尺度を提供する。したがって、それらは、とりわけ、疾患のマーカーとして、及び特定の治療レジメンが有益な患者への成果をもたらす可能性が高いことの指標として有用である。1つの実施形態では、バイオマーカーの測定可能な側面は、その発現状態である。1つの実施形態では、バイオマーカーの測定可能な側面は、その変異状態である。
1つの実施形態では、バイオマーカーは、BRAF、KRAS、p53及び／又はPI3KCAのいずれか１つ以上の変異状態であり、これは、ある表現型の状態の患者、例えば、血液癌を有する患者と別の表現型の状態、例えば、正常な疾患のない被験者又はBRAF、KRASなどに変異のない癌を有する患者とを比較して、異なって存在する。これらのバイオマーカーの変異を検出する方法は当技術分野で知られている。
別の実施形態において、バイオマーカーは、ある表現型状態の患者、例えば、血液癌を有する患者と、別の表現型の状態、例えば、正常な疾患のない被験者又はMYCの過剰発現のない癌を有する患者とを比較して、異なって存在するMYCの発現状態である。MYCの発現状態の方法は当技術分野で知られている。
別の実施形態では、バイオマーカーは、BRAF、KRAS、又はその両方の変異状態であり、ある表現型の状態の患者、例えば、血液癌を有する患者と、別の表現型の状態、例えば、正常な疾患のない被験者又はBRAF、KRAS、又はその両方に変異がない癌を有する患者とを比較して、異なって存在する。BRAF及びKRASの変異を検出する方法は当技術分野で知られている。Loes et al., Tumor Biol. 36(2):1003-1013(2015)を参照。
バイオマーカー標準は、事前に決定するか、同時に決定するか、又は生物学的サンプルが患者から得られた後に決定し得る。本明細書に記載の方法で使用するためのバイオマーカー標準は、例えば、癌のない患者からのサンプルからのデータ；癌、例えば乳癌(ただし転移性ではない)を有する患者からのサンプルからのデータ；例えば乳癌(転移性)を有する患者からのサンプルからのデータ；を含む。異なるクラスの患者、例えば、罹患した患者と非罹患の患者とについて比較を行い、所定の閾値バイオマーカー標準を確立できる。標準は、同じアッセイで実行することも、以前のアッセイからの既知の標準にすることもできる。
バイオマーカーの平均又は中央値の発現又は変異レベルがグループ間で異なる、すなわち、より高い又はより低いと計算される場合、バイオマーカーは、異なる表現型の状態のグループ間で異なって存在する。したがって、バイオマーカーは、患者、例えば、癌患者が、ある表現型の状態又は別の表現型の状態に属することを示す。
個々の生物学的化合物、例えば、BRAF又はKRASに加えて、本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、複数の生物学的化合物のグループ、セット、又はアレイを含むことを意味する。例えば、BRAFとKRASの変異状態の組み合わせがバイオマーカーを含む場合がある。「バイオマーカー」という用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、又はそれ以上の生物学的化合物を含み得る。
患者におけるバイオマーカーの発現レベル又は変異状態の決定は、当技術分野で知られている多くの方法のいずれかを使用して実行し得る。特定のタンパク質、並びに／又はBRAF及び／若しくはKRAS変異状態を検出する又は患者又は生物学的サンプル中の他のバイオマーカーの発現又は変異レベルを定量するための当技術分野で知られている任意の方法を、本開示の方法として使用できる。例としては、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)、又はRT-PCR、フローサイトメトリー、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)、RIA(ラジオイムノアッセイ)、RNA発現の遺伝子チップ分析、免疫組織化学又は免疫蛍光を含む。例えば、Slagle et al. Cancer 83:1401(1998) を参照。本開示の特定の実施形態は、バイオマーカーRNA発現(転写)が決定される方法を含む。本開示の他の実施形態は、生物学的サンプル中のタンパク質発現が決定される方法を含む。例えば、Harlow et al. Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235(2017)を参照。ノーザンブロット又はRT-PCR分析では、RNAはRNAseフリー技術を使用して腫瘍組織サンプルから単離される。そのような技術は、当技術分野で一般的に知られている。
本開示の1つの実施形態では、生物学的サンプルが患者から得られ、生物学的サンプルが、バイオマーカーの発現又は変異状態を決定するために分析される。
本開示の別の実施形態において、腫瘍細胞試料中のバイオマーカー転写のノーザンブロット解析が行われる。ノーザン解析は、試料中のmRNAの検出及び/又はmRNAレベルの定量のための標準的な方法である。最初に、RNAは、ノーザンブロット解析を用いて分析される試料から単離される。分析では、RNA試料は、最初に変性条件のアガロースゲルで電気泳動により大きさによって分離される。次いで、RNAは膜に転写され、標識プローブを用いて、架橋及びハイブリダイズされる。通常、ノーザンハイブリダイゼーションは、DNAをin vitroで放射性同位体又は非同位体でハイブリダイズすることを含み、ハイブリダイゼーションプローブとして、オリゴヌクレオチドを生成する。通常、RNA試料を保持するメンブレンはプローブでメンブレンをコーティングするのを防ぎ、非特異的バックグラウンドシグナルを減少させるために、プローブのハイブリダイズの前にプレハイブリダイズ又はブロッキングされる。ハイブリダイゼーション後、通常、ハイブリダイズしていないプローブは、緩衝液を数回交換して洗浄することによって除去される。洗浄及びハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーは、当業者の実行者によって設計、選択及び実施される。検出は、検出可能に標識されたプローブ及び適切な検出方法を用いて達成される。放射性同位体又は非同位体プローブ及びこれらの使用は当技術分野でよく知られている。分析されるバイオマーカーの存在及び発現の相対的レベルは、例えば、デンシトメトリーを用いて定量し得る。
別の実施形態において、バイオマーカーの発現及び／又は突然変異の状態は、RT-PCRを使用して決定される。RT-PCRにより、標的遺伝子のPCR増幅の進行状況をリアルタイムで検出できる。本開示のバイオマーカーの発現及び／又は変異状態を検出するために必要とされるプライマー及びプローブの設計は、当業者の実行者の技術の範囲内である。腫瘍組織サンプル中の本開示のバイオマーカーをコードするRNAのレベルを決定するために、RT-PCRを使用し得る。本開示の1つの実施形態では、生物学的サンプルから、RNAがRNAseフリーの条件下で単離され、逆転写酵素での処理によってDNAへ変換される。RNAからDNAへの逆転写酵素による変換の方法は当技術分野でよく知られている。PCRの説明は、次の参考文献に記載されている：Mulliset al., Cold Spring Harbour Symp. Quant. Biol. 51:263(1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258,017; EP 237,362; EP 201,184; U.S. Nos. 4,683,202; 4,582,788; 4,683,194。
RT-PCRプローブは、PCRに使用されるDNAポリメラーゼの5'-3'ヌクレアーゼ活性に依存して、ターゲットアンプリコン(バイオマーカー遺伝子)にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを加水分解する。RT-PCRプローブは、5'末端に蛍光レポーター色素が結合し、3'末端にクエンチ部分が結合した(又はその逆)オリゴヌクレオチドである。これらのプローブは、PCR産物の内部領域にハイブリダイズするように設計されている。ハイブリダイズしていない状態では、蛍光分子とクエンチ分子が近接しているため、プローブからの蛍光シグナルの検出が妨げられる。PCR増幅中に、ポリメラーゼがRT-PCRプローブが結合しているテンプレートを複製すると、ポリメラーゼの5'-3'ヌクレアーゼ活性がプローブを切断する。これにより、蛍光色素とクエンチ色素が分離され、FRETはもはや起こらなくなる。したがって、蛍光は、プローブの切断量に比例して、各サイクルで増加する。反応から放出される蛍光シグナルは、ルーチン及び従来の技術を用い、市販の装置を使用して、経時的に測定又は追跡し得る。
本開示の別の実施形態では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は、ウエスタンブロット分析によって検出される。ウエスタンブロット(イムノブロットとしても知られている)は、組織ホモジネート又は抽出物の特定のサンプルにおけるタンパク質検出方法である。それは、ゲル電気泳動を使用して、変性タンパク質を質量で分離する。次に、タンパク質はゲルからメンブレン[例えば、ニトロセルロース又はポリフッ化ビニリデン(PVDF)]に転写され、タンパク質に特異的に結合する一次抗体を使用して検出される。次に、結合した抗体は、検出可能な標識(例えば、ビオチン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼ)と結合した二次抗体によって検出し得る。二次標識シグナルの検出は、タンパク質の存在を示す。
本開示の別の実施形態において、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって検出される。本開示の1つの実施形態では、「サンドイッチELISA」は、プレートを捕捉抗体でコーティングすること；存在するいずれかの抗原が捕捉抗体に結合するサンプルを追加すること；抗原にも結合する検出抗体を追加すること；検出抗体に結合する酵素結合二次抗体を追加すること；二次抗体上の酵素によって検出可能な形態に変換される基質を加えることを含む。二次抗体からのシグナルの検出は、バイオマーカー抗原タンパク質の存在を示す。
RAFキナーゼ(A-RAF、BRAF及びC-RAF)は、細胞増殖及び生存シグナル伝達を制御するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路の重要な構成要素である。(Downward, Nature Reviews Cancer 3(1):11-22 (2003); Wellbrock et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 5(11):875-85 (2004)。MAPキナーゼ(MAPK)経路は多数の発達障害で調節不全になっている中心的なシグナル伝達経路である。MAPK経路は、RAS、RAF、MAPK又は細胞外シグナル調節キナーゼ(MEK)、及び細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)から構成され、上皮成長因子受容体、間葉上皮移行因子(MET)、及び血管内皮増殖因子受容体キナーゼ、癌関連受容体チロシンキナーゼを含む、細胞表面の受容体からのシグナルを統合する(Avruch, Biochim Biophys Acta 1773(8)：1150-60(2007)。MAPK経路の遺伝的変異が、ヒト癌において最も一般的な変異である。60％までの黒色腫は、BRAF変異を有し[Davies et al., Nature 417:949-54(2002)]、それぞれ約60％、30％及び15％の膵臓、結腸、及び肺癌にKRAS変異があると推定されている(Vakiani et al., J Pathol 223(2):219-29(2011)。BRAF変異はまた、40％の乳頭又は未分化甲状腺癌 (Kimura et al., Cancer Res 63(7):1454-7 (2003)、腫瘍のいくつかの他のタイプの少しの割合に見出される(Vakiani et al., J Pathol 223(2):219-29 (2011)。BRAF変異の大部分は、600のアミノ酸位置におけるバリンからグルタミン酸への置換である(V600E変異)。BRAF V600E変異がBRAF及びMAPK経路における下流のシグナル伝達を構成的に活性化する(Davies et al., Nature 417:949-54 (2002)。
1つの実施形態では、本開示は、癌を有する患者を治療する方法を提供し、この方法は、患者の生物学的サンプル中にBRAF、KRAS、p53及び／又はPI3KCAに変異が存在する場合に、治療有効量の本開示の化合物を患者に投与することを含む。別の実施形態では、この方法は、BRAF、KRAS、p53及び／又はPI3KCAの突然変異が生物学的サンプルに存在するか存在しないかを決定することを含む。
別の実施形態では、本開示は、癌を有する患者が本開示の化合物による治療の候補であるかを特定する方法を提供し、この方法は以下を含む。
(a)BRAF、KRAS、p53及び/又はPI3KCAに変異が存在する場合、患者が治療の候補であると特定する；又は
(b)BRAF、KRAS、p53及び/又はPI3KCAに変異が存在しない場合、患者が治療の候補ではないと特定する。
別の実施形態では、この方法は、BRAF、KRAS、p53及び／又はPI3KCAの変異が生物学的サンプル中に存在するか存在しないかを決定することを含む。
別の実施形態では、本開示は、癌を有する患者における治療結果を予測する方法を提供し、この方法は、以下を含む。
(a)生物学的サンプル中にBRAF、KRAS、p53及び/又はPI3KCAの変異が存在する場合、本開示の化合物を患者に投与すると、好ましい治療反応が生じる可能性があると予測する；及び
(b)生物学的サンプル中にBRAF、KRAS、p53及び/又はPI3KCAに変異が存在しない場合、本開示の化合物を患者に投与すると、好ましくない治療反応が生じる可能性があると予測する。
別の実施形態では、この方法は、BRAF、KRAS、p53及び／又はPI3KCAの変異が生物学的サンプルに存在するか存在しないかを決定することを含む。
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法であって、
(a)患者は癌を有している；及び
(b)癌は、BRAF、KRAS、p53及び/又はPI3KCAに変異があることで特徴付けられる方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、上記バイオマーカーに関連するいずれかの方法における変異がBRAFにおける変異である方法を提供する。別の実施形態において、BRAFにおける突然変異は、V600Eの変異である。
別の実施形態では、本開示は、癌を有する患者を治療する方法を提供し、方法は、MYCの過剰発現が患者の生物学的サンプルに存在する場合に、治療有効量の本開示の化合物を患者に投与することを含む。別の実施形態では、この方法は、MYCの過剰発現が生物学的サンプルに存在するか存在しないかを決定することを含む。
別の実施形態では、本開示は、癌を有する患者が本開示の化合物による治療の候補であるかを特定する方法を提供し、この方法は以下を含む。
(a)MYCの過剰発現が存在する場合、患者を治療の候補として特定する；又は
(b)MYCの過剰発現が存在しない場合、患者を治療の候補ではないと特定する。
別の実施形態では、この方法は、MYCの過剰発現が生物学的サンプルに存在するか存在しないかを決定することを含む。
別の実施形態では、本開示は、癌を有する患者における治療結果を予測する方法を提供し、この方法は、以下を含む。
(a)生物学的サンプルにMYCの過剰発現が存在する場合、本開示の化合物を患者に投与すると、好ましい治療反応が生じる可能性があると予測する；及び
(b)生物学的サンプルにMYCの過剰発現が存在しない場合、本開示の化合物を患者に投与すると、好ましくない治療反応が生じる可能性があると予測する。
別の実施形態では、この方法は、MYCの過剰発現が生物学的サンプルに存在するか存在しないかを決定することを含む。
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供し、この方法は以下を含む。
(a)患者は癌を有している；及び
(b)癌はMYCの過剰発現を有していることで特徴付けられる。
V. 定義
本開示を記述する文脈(特に特許請求の範囲)における用語「a」、「an」、「the」、及び同様の対象は、別段の記載がない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の記載がない限り、範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略化された方法として扱うことを単に意図し、各個別の値は、本明細書に個別に記載されているかのように明細書に組み込まれる。ありとあらゆる例、又は本明細書で提供される「例えば」などの例示的な言語の使用は、本開示をよりよく説明することを意図しており、別段の請求がない限り、開示の範囲を制限するものではない。明細書のいかなる文言も、本開示の実施に不可欠であると主張されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される「約」という用語は、記載された数の±10%を含む。したがって、「約10」とは9から11を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」などの用語は、疾患又は状態、及び／又はそれに関連する症状を排除、軽減、又は改善することを指す。除外するわけではないが、疾患又は状態を治療することは、それに関連する疾患、状態、又は症状が完全に排除されることを必要としない。しかしながら、1つの実施形態では、1つ以上の任意選択の治療薬の有無にかかわらず、患者への本開示の化合物の投与は、癌の寛解をもたらす。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、1つ以上の障害の症状を改善する、又は障害の進行を防ぐ、又は障害の退行を引き起こすのに十分な治療薬の量を指す。例えば、癌の治療に関して、1つの実施形態では、治療有効量は、治療反応、例えば、血球数の正常化、腫瘍成長速度の低下、腫瘍塊の縮小、転移の数の減少、腫瘍進行までの時間の増加、及び／又は患者の生存時間を少なくとも約2%増加させる治療薬の量を指す。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約5％である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約10％である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約15%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約20%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約25%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約30%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約35％である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約40%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約45%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約50%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約55%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約60%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約65%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約70%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約75%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約80%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約85%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約90%である。別の実施形態では、治療反応は少なくとも約95%である。別の実施形態では、治療反応は、少なくとも約100%以上である。
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、又はビヒクルのいずれかを包含する。適切な薬学的に許容されるビヒクルには、水性ビヒクル及び非水性ビヒクルが含まれる。標準的な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。
「容器」という用語は、したがって、医薬品の保管、出荷、調剤、及び／又は取り扱いに適した任意の器及び入れ物を意味する。
「インサート(insert)」という用語は、医師、薬剤師、及び患者が製品の使用に関して情報に基づいた決定を下せるようにするために必要な安全性及び有効性データとともに、製品の投与方法の説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。添付文書は、一般的に医薬品の「ラベル」と見なされる。
いくつかの実施形態では、組み合わせて投与される場合、2つ以上の薬剤が相乗効果を有し得る。本明細書で使用される、「相乗(synergy)」、「相乗(synergistic)」、「相乗(synergistically)」及びそれらの派生、例えば「相乗効果」又は「相乗的組み合わせ」又は「相乗的組成物」などの用語は、薬剤と少なくとも1つの追加の治療薬の組み合わせが、それぞれの薬剤を個別に投与した場合の生物学的活性の合計よりも大きい状況を指す。例えば、本明細書で使用される「相乗的に有効な」という用語は、本開示の化合物と任意選択の治療薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤との間の相互作用を指し、これにより、薬剤の総効果が個々の薬の個々の効果の合計よりもよい効果を起こす。例えば、Berenbaum, Pharmacological Reviews 41:93-141(1989)を参照。
相乗効果は、FC Kull et al., Applied Microbiology 9:538(1961)に記載された方法によって決定される「相乗効果指数(SI)」の観点から、以下によって決定される比率で表すことができる。

QaQA+QbQB=相乗効果指数(SI)

ここで：
QAは、成分Aに対して終点を生成させた、単独で作用する成分Aの濃度である。
Qaは、混合物中の、終点を生成した成分Aの濃度である。
QBは、成分Bに対して終点を生成させた、単独で作用する成分Bの濃度である。
Q bは、混合物中の、終点を生成した成分Bの濃度である。
一般的に、Qa/QA及びQb/QBの和が1より大きい場合、拮抗作用が示される。合計が1に等しい場合、加法性が示される。合計が1未満の場合、相乗効果が示される。SIが低いほど、その特定の混合物によって示される相乗効果が大きくなる。したがって、「相乗的組み合わせ」は、単独で使用した場合に個々の成分の観察された活性に基づいて期待できるものよりも高い活性を有する。さらに、成分の「相乗的有効量」は、例えば、組成物中に存在する別の治療薬において相乗効果を引き出すために必要な成分の量を指す。
単独又は別の基の一部として本明細書で使用される「ハロ」という用語は、-Cl、-F、-Br、又はIを指す。
単独又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「シアノ」とは-CNを指す。
単独又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」とは-OHを指す。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アルキル」とは、1から12個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素、すなわち、C1～C12アルキル、又は指定された炭素原子の数、例えば、メチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキルなどを指す。1つの実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1～C4アルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、又はiso-ブチルである。別の実施形態において、アルキルは、C1～C3アルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。非限定的な例示的C1～C12アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、iso-ブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルを含む。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アルケニル」とは、1つ又は2つの炭素-炭素二重結合を含むアルキル基を指す。1つの実施形態では、アルケニル基は、C2～C6アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、C2～C4アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、1つの炭素-炭素二重結合を有する。非限定的な例示的アルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルを含む。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アルキニル」とは、1つの炭素－炭素三重結合を含むアルキル基を指す。1つの実施形態では、アルキニルはC2～C6アルキニルである。別の実施形態において、アルキニルは、C2～C4アルキニルである。非限定的な例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、2-ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基を含む。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アラルキル」又は「(アリール)アルキル」とは、1、2、又は3個の任意に置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキルを指す。1つの実施形態では、アルキルは、1個の任意に置換されていてもよいアリール基で置換されている。1つの実施形態では、アリールは、任意に置換されていてもよいフェニル又は任意に置換されていてもよいナフチルである。別の実施形態において、アリールは、任意に置換されていてもよいフェニルである。1つの実施形態では、アルキルはC1～C6アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1又はC2アルキルである。非限定的な例示的な(アリール)アルキル基は、ベンジル、フェネチル、-CHPh2、及びCH(4-F-PH)2を含む。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「ハロアルキル」とは、1つ以上のフッ素、塩素、臭素、及び／又はヨウ素原子によって置換されたアルキル基を指す。1つの実施形態では、アルキルは、1つ、2つ、又は3つのフッ素及び／又は塩素原子によって置換されている。別の実施形態において、アルキルは、1つ、2つ、又は3つのフッ素原子によって置換されている。別の実施形態において、アルキルはC1～C6アルキルである。別の実施形態において、アルキルはC1～C4アルキルである。別の実施形態において、アルキル基はC1又はC2アルキルである。非限定的な例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-リフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル及びトリクロロメチル基を含む。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、末端酸素原子に結合したアルキル基を指す。1つの実施形態では、アルキルはC1～C6アルキルである。別の実施形態において、アルキルはC1～C4アルキル基である。非限定的な例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、及びtert-ブトキシが含まれる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アミノ」とは、式-NRa1Ra2のラジカルを指し、ここで、Ra1及びRa2は、独立して水素、シクロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロ、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、又は(アリール)アルキル;又は、Ra1及びRa2は、それらが結合する窒素原子と共に、4-から7-員環の任意に置換されていてもよいヘテロシクロを形成する。非限定的な例示的なアミノ基には、-NH2、-NH(CH3)、及びN(CH3)2が含まれる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」とは、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。1つの実施形態では、アルキルはC1～C6アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1又はC2アルキルである。別の実施形態において、ヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキル基、すなわち、1つのヒドロキシ基で置換されたものである。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基、すなわち、2つのヒドロキシ基で置換されたものである。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチル基、例えば、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、及び1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルが含まれる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「カルボキサミド」とは、式-C(=O)NRb1Rb2のラジカルを指し、ここで、Rb1及びRb2は独立して、水素、シクロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロ、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、又は(アリール)アルキル;又は、Rb1及びRb2は、それらが結合している窒素原子と共に、4-から7-員環の任意に置換されていてもよいヘテロシクロを形成する。非限定的な例示的なアミノ基は、-C(=O)NH2である。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「スルホンアミド」とは、式-S(=O)2NRc1Rc2のラジカルを指し、ここで、Rc1及びRc2は独立して、水素、シクロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロ、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、又は(アリール)アルキル;又は、Rca1及びRc2は、それらが結合している窒素原子と共に、4-から7-員環の任意に置換されていてもよいヘテロシクロを形成する。非限定的な例示的なアミノ基は、-S(=O)2NH2である。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」とは、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち、-C(＝O)-を指す。1つの実施形態では、アルキルはC1～C4アルキルである。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基は-COCH3である。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」とは、アルキル基で置換されたスルホニル基、すなわち、-SO2-を指す。1つの実施形態では、アルキルはC1～C4アルキルである。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、-SO2CH3である。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」とは、1つのアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。1つの実施形態において、アルコキシはC1～C6アルコキシである。別の実施形態において、アルコキシはアルコキシはC1～C4アルコキシである。別の実施形態において、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1～C4アルキルである。非限定的な例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、iso-プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル及びペンチロキシメチルが含まれる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「(アミノ)アルキル」とは、1つのアミノ基で置換されたアルキルを指す。1つの実施形態では、アルキルはC1～C6アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1～C4アルキルである。非限定的な例示的な(アミノ)アルキル基としては、-CH2NH2、CH2CH2N(H)CH3及び-CH2CH2N(CH3)2が含まれる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「(シアノ)アルキル」とは、1つのシアノ基で置換されたアルキルを指す。1つの実施形態では、アルキルはC1～C6アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1～C4アルキルである。非限定的な例示的な(シアノ)アルキル基には、-CH2CH2CN及びCH2CH2CH2CNが含まれる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「(カルボキサミド)アルキル」とは、カルボキサミド基で置換されたアルキルを指す。1つの実施形態では、アルキルはC1～C4アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、C1又はC2アルキルである。非限定的な例示的な(カルボキサミド)アルキル基には、-CH2C(=O)NH2及びCH2C(=O)N(CH3)2が含まれる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」とは、末端酸素原子に結合したハロアルキル基を指す。1つの実施形態では、アルキルはC1～C4アルキルである。非限定的な例示的なハロアルコキシ基は、-OCF3である。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「アリール」は、6～14個の炭素原子を有する芳香環系、すなわち、C6～C14アリールを意味する。非限定的な例示的なアリール基には、フェニル(「Ph」と略される)及びナフチルが含まれる。1つの実施形態では、アリール基はフェニルである。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「任意に置換されていてもよいアリール」とは、非置換又は1、2、3、4又は5つの置換基で置換されたアリールを指し、置換基は、それぞれ独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、例えば、-NH2、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、又は(カルボキサミド)アルキルである。
1つの実施形態では、任意に置換されていてもよいアリールは、任意に置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、任意に置換されていてもよいフェニルは、4つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されていてもよいフェニルは、3つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されていてもよいフェニルは、2つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されていてもよいフェニルは、1つの置換基を有する。非限定的な例示的な任意に置換されていてもよいアリール基は、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル及び3-クロロ-4-フルオロフェニルが含まれる。任意に置換されていてもよいアリールという用語は、融合された任意に置換されていてもよいシクロアルキル基及び融合された任意に置換されていてもよいヘテロシクロ基を有するアリール基を含む。非限定的な例としては：2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[c]アゼピン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、及び2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-1-イル。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、5～14員環を有する、単環式及び二環式芳香族環系、すなわち、1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5～14員環ヘテロアリールを指す。各ヘテロ原子は、独立して酸素、硫黄、又は窒素である。1つの実施形態では、ヘテロアリールは3つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは2つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは1つのヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、5～10員環のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、5つの環原子、例えば、チエニル(4つの炭素原子及び1つの硫黄原子を有する5員環ヘテロアリール)を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、6個の環原子、例えば、ピリジル(5個の炭素原子及び1個の窒素原子を有する6員環ヘテロアリール)を有する。非限定的な例示的なヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾニル、カルバゾニル、β-カルボリニル、フェナンスロリニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニルが含まれる。1つの実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル(例えば、チエン-2-イル及びチエン-3-イル)、フリル(例えば、2-フリル及び3-フリル)、ピロリル(例えば、1H-ピロール-2-イル及び1H-ピロール-3-イル)、イミダゾリル(例えば、2H-イミダゾール-2-イル及び2H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル及び1H-ピラゾール-5-イル)、ピリジル(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-4-イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル及びピリミジン-5-イル)、チアゾリル(例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、及びチアゾール-5-イル)、イソチアゾリル(例えば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、及びイソチアゾール-5-イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル及びオキサゾール-5-イル)及びイソキサゾール(例えば、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、及びイソキサゾール-5-イル)から選択される。ヘテロアリールという用語は、N-オキシドも含む。非限定的な例示的なN-オキシドは、ピリジルN-オキシドである。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「任意に置換されていてもよいヘテロアリール」とは、非置換又は1、2、3又は4つの置換基で置換されたヘテロアリールを指し、置換基はそれぞれ独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、例えば、-NH2、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、又は(カルボキサミド)アルキルである。1つの実施形態では、任意に置換されていてもよいヘテロアリールは、2つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されていてもよいヘテロアリールは、1つの置換基を有する。利用可能な任意の炭素又は窒素原子が置換され得る。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和及び部分的に不飽和、例えば、1つ又は2つの二重結合を含む、3～12個の炭素原子を含む単環、二環、又は三環脂肪族炭化水素、すなわち、C3-12のシクロアルキル、又は指定された炭素原子の数、例えばシクロプロピルなどのC3シクロアルキル、シクロブチル等のC4シクロアルキルを指す。1つの実施形態では、シクロアルキルは二環式であり、すなわち、それは2つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは単環式であり、すなわち、それは1つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはC3-8シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、C3-6シクロアルキル、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。非限定的な例示的なC3-12のシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、及びスピロ[3.3]ヘプタンが含まれる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「任意に置換されていてもよいシクロアルキル」とは、非置換又は1、2又は3つの置換基で置換されたシクロアルキル基を指し、置換基はそれぞれ独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、例えば、-NH2、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、又は(カルボキサミド)アルキルである。1つの実施形態では、任意に置換されていてもよいシクロアルキルは、2つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されていてもよいシクロアルキル置は1つの置換基を有する。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「ヘテロシクロ」とは、飽和及び部分的に不飽和、例えば、1つ又は2つの二重結合を含む、単環式、二環式、又は三環式基、すなわち1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を含む3～14員環ヘテロシクロを含む。各ヘテロ原子は、独立して酸素、硫黄、又は窒素である。各硫黄原子は独立して酸化され、スルホキシド、つまりS(=O)、又はスルホン、つまりS(= O)2を形成する。
用語「ヘテロシクロ」とは1つ以上の-CH2-基が、1つ以上の-C(=O)で置換されている基を含み、例えばイミダゾリジニル-2-オンなどの環状ウレイド基、ピロリジン-2- オン又はピペリジン-2-オンなどの環状アミド基、及びオキサゾリジニル-2-オンなどの環状カルバメート基を含む。
用語「ヘテロシクロ」はまた、インドリン、インドリン-2-オン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-C]ピリジン、2,3,4-5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン、又は1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[d]アゼピン-2-オン等の任意に置換されていてもよいアリール又は任意に置換されていてもよいヘテロアリール基が融合した環も含む。
1つの実施形態では、ヘテロシクロ基は、1つの環及び1つ又は2つの酸素原子、例えば、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン、又は1つ又は2つの窒素原子、例えば、ピロリジン、ピペリジン、又はピペラジン、又は1つの酸素及び1個の窒素原子、例えば、モルホリン、及び、任意に、1つの-CH2-基が1つの-C(= O)で置換されている基、例えば、ピロリジン-2-オン又はピペラジン-2-オンを含む4-～8-員環のシクロ基を含む。別の実施形態では、ヘテロシクロ基は、1つの環及び1つ又は2つの窒素原子を含む5～8員環のシクロ基であり、任意に、1つの-CH2基、1つの-C(=O)-基で置換されている。別の実施形態では、ヘテロシクロ基は、1つの環と1個又は2個の窒素原子を含む5-又は6-員環のシクロ基であり、任意に、1つの-CH2基、1つの-C(=O)-基で置換されている。別の実施形態において、ヘテロシクロ基は、2つの環と1つ又は2つの窒素原子を含む8～12員環のシクロ基である。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される用語「任意に置換されていてもよいヘテロシクロ」とは、非置換又は1、2、3又は4つの置換基で置換されたヘテロシクロ基を指し、置換基はそれぞれ独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、例えば、-NH2、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、又は(カルボキサミド)アルキルである。1つの実施形態では、任意に置換されていてもよいヘテロシクロは、2つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されていてもよいヘテロシクロは、1つの置換基を有するヘテロシクロ基の利用可能な炭素又は窒素原子上で起こり得る。
本開示は、異なる原子量又は質量数を有する原子に置き換えられた１つ以上の原子によって同位体標識(すなわち、放射性標識)される本開示の化合物のいずれかを包含する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素、例えば2H(又は重水素(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが、それぞれ、例えば、3H、11C、及び14Cが含まれる。1つの実施形態では、本開示の化合物内の位置にある実質的にすべての原子が、異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられた組成物が提供される。別の実施形態では、本開示の化合物内の位置にある原子の一部が置換されている、すなわち、本開示の化合物が、異なる原子質量又は質量数を有する原子を有する位置で濃縮されている組成物が提供される。本開示の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法により調製し得る。
本開示の化合物は、1つ以上のキラル中心を含み得、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じさせ得る。本開示は、本開示の化合物のすべての可能な立体異性体の形態、ならびにそれらのラセミ及体及び分解体及びそれらの混合物の使用を包含する。個々のエナンチオマーは、本開示の観点から当技術分野で知られている方法に従って分離し得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、それらはE及びZの両方の幾何異性体を含むことが意図される。すべての互変異性体も本開示に含まれる。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体の総称である。これには、エナンチオマー及び複数のキラル中心を持ち、互いに鏡像ではない化合物の異性体(ジアステレオマー)が含まれる。
「キラル中心」又は「不斉炭素原子」という用語は、4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
用語「エナンチオマー」及び「エナンチオメトリック」とは、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、それゆえ、エナンチオマーは、一方向に偏光された光の面を回転させ、その鏡像化合物が偏光での平面を回転させる光学活性体である。
用語「ラセミ」とは、等量のエナンチオマーの混合物を指し、その混合物は光学的に不活性である。1つの実施形態では、本開示の化合物はラセミ体である。
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体(又は基)の原子の空間配置及びその立体化学的記述、例えば、R又はSを指す。
本明細書で使用されている立体化学用語及び慣例は、特に明記しない限り、Pure&Appl. Chem 68:2193(1996) に記載されているものと一致することを意図する。
用語「鏡像体過剰率」又は「ee」とは、一方のエナンチオマーが他方と比較してどれだけ存在するかを示す指標を指す。R及びSのエナンチオマー混合物の場合、エナンチオマー過剰率は、│R -S│*100のように定義され、R及びSは、R+S=1となる混合物中のエナンチオマーのそれぞれのモル又は重量分率である。キラル物質の光学回転の知識がある場合、鏡像体過剰率は([α]obs/[α]max)*100として定義され、[α]obsはエナンチオマーの混合物の光学回転、[α]maxは純粋なエナンチオマーの光学的回転である。鏡像体過剰率の測定は、NMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー又は光学偏光測定などのさまざまな分析技術を使用して行うことができる。
1つの実施形態では、1つ以上のキラル中心を有する本開示の化合物は、エナンチオマー的に濃縮されており、例えば、eeは約5%以上である。別の実施形態では、eeは約10%である。別の実施形態では、eeは約20%である。他の実施形態では、eeは約30%である。別の実施形態では、eeは約40%である。別の実施形態では、eeは約50%である。別の実施形態では、eeは約60%である。別の実施形態では、eeは約70%である。別の実施形態では、eeは約80%である。別の実施形態では、eeは約85%である。別の実施形態では、eeは約90%である。別の実施形態では、eeは約91%である。別の実施形態では、eeは約92%である。別の実施形態では、eeは約93％である。別の実施形態では、eeは約94%である。別の実施形態では、eeは約95％である。他の実施形態では、eeは96%程度である。別の実施形態では、eeは約97%である。別の実施形態では、eeは約98%である。別の実施形態では、eeは約99%である。
用語「疾患」又は「状態」又は「障害」とは、原則として病的状態又は機能であると見なされ、特定の徴候、症状及び／又は機能不全の形で現れる可能性がある障害及び／又は異常を意味する。本開示の化合物は、アミノ酸、例えば、グルタミン、トランスポーター、例えば、ASCT2を阻害し、アミノ酸、例えば、グルタミン、トランスポーター、例えば、ASCT2の阻害が利点をもたらす、癌及び増殖性疾患などの疾患及び状態の治療に使用し得る。
本明細書で使用される「アミノ酸トランスポーター」などの用語は、グルタミンを含むがこれに限定されない、アミノ酸を、細胞膜を越えて輸送する膜輸送タンパク質を指す。アミノ酸トランスポーターは当技術分野でよく知られている。
本明細書で使用される「グルタミン輸送体」又は「グルタミン輸送タンパク質」などの用語は、細胞膜を越えてグルタミンを輸送する膜輸送タンパク質を指す。ASCT2及び他のグルタミントランスポーターは当技術分野でよく知られている。例えば、ナトリウム依存性の中性アミノ酸トランスポーター又は「BOAT1」は、SLC6A19遺伝子によってコードされる膜輸送タンパク質である。ナトリウム結合中性アミノ酸トランスポーター1又は「SNAT1」は、SLC38A1遺伝子によってコードされる膜輸送タンパク質である。ナトリウム結合中性アミノ酸トランスポーター2又は「SNAT」は、SLC38A2遺伝子によってコードされる膜輸送タンパク質である。ナトリウム結合中性アミノ酸トランスポーター3又は「SNAT3」は、SLC38A3遺伝子によってコードされる膜輸送タンパク質である。ナトリウム結合中性アミノ酸トランスポーター5又は「SNAT5」は、SLC38A5遺伝子によってコードされる膜輸送タンパク質である。ナトリウム結合中性アミノ酸トランスポーター7又は「SNAT7」は、SLC38A7遺伝子によってコードされる膜輸送タンパク質である。大きな中性アミノ酸トランスポーターの小さなサブユニット1又は「LAT1」は、SLC7A5遺伝子によってコードされる膜輸送タンパク質である。大きな中性アミノ酸トランスポーターの小さなサブユニット2又は「LAT2」は、SLC7A8遺伝子によってコードされる膜輸送タンパク質である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「グルタミントランスポーター媒介性障害」、すなわち、ASCT2-、BOAT1-、SNAT1-、SNAT2-、SNAT3-、SNAT5-、SNAT7-、LAT1-、及び/又はLAT2を介したグルタミン輸送の阻害により利点を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなグルタミントランスポーター媒介性障害は、グルタミントランスポーターが役割を果たすことが知られている任意の病的状態によって表される。いくつかの実施形態において、グルタミントランスポーター媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「ASCT2媒介性障害」、すなわち、ASCT2媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなASCT2-媒介性障害は、ASCT2が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、ASCT2媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「BOAT1媒介性障害」、すなわち、BOAT1媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなBOAT1媒介性障害は、BOAT1が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、BOAT1媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「SNAT1媒介性障害」、すなわち、SNAT1媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなSNAT1媒介性障害は、SNAT1が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、SNAT1媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「SNAT2媒介性障害」、すなわち、SNAT2媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなSNAT2媒介性障害は、SNAT2が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、SNAT2媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「SNAT3媒介性障害」、すなわち、SNAT3媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなSNAT3媒介性障害は、SNAT3が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、SNAT3媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「SNAT5媒介性障害」、すなわち、SNAT5媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなSNAT5媒介性障害は、SNAT5が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、SNAT5媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「SNAT7媒介性障害」、すなわち、SNAT7媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなSNAT7媒介性障害は、SNAT7が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、SNAT7媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「LAT1媒介性障害」、すなわち、LAT1媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなLAT1媒介性障害は、LAT1が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、LAT1媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「LAT2媒介性障害」、すなわち、LAT2媒介性アミノ酸、例えば、グルタミン輸送の阻害により利益を得られる疾患、障害又は状態を治療するために使用され得る。このようなLAT2媒介性障害は、LAT2が役割を果たすことが知られている任意の病的状態で表される。いくつかの実施形態において、LAT2媒介性障害は、癌などの増殖性疾患である。
本明細書で使用される用語「生物学的サンプル」とは、バイオマーカーにおける発現状態及び／又は変異状態を検出するのに適した患者からの任意の組織又は体液を指す。有用な生物学的サンプルの例には、生検された組織及び／又は細胞、例えば、固形癌、リンパ腺、炎症組織、状態又は疾患に関与する組織及び／又は細胞、血液、血漿、漿液、脳脊髄液、唾液、尿、リンパ液、脳脊髄液などがあるが、これらに限定されない。他の適切な生物学的サンプルは、当業者においてよく知られているだろう。生物学的サンプルは、当技術分野で既知の任意の技術を用いてバイオマーカーを分析し得る。このような技術には、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法、又は蛍光in situハイブリダイゼーションと組み合わせた細胞質軽鎖免疫蛍光法(cIg-FISH)が含まれるが、これらに限定されない。生物学的サンプルは、臨床医の通常の知識の範囲内に十分ある技術を使用して取得することができる。本開示の1つの実施形態では、生物学的サンプルは、腫瘍細胞又は血液細胞を含む。
VI. 一般的な合成方法
本開示の化合物は、一般スキーム1及び2に示すように調製し得る。一般スキーム１では、式Aを有するボロン酸を、パラジウム触媒の存在下で式Bの化合物と反応させて、式Iの化合物を得る。ここで、QはQ-1又はQ-2である。
一般的スキーム2において、式Cの臭化ベンジルを塩基、例えば、K2CO3の存在下で式D、E又はFの化合物と反応させ、式Iの化合物を得る。ここで、Qはそれぞれ Q-1、Q-2又はQ-3である。
一般的なスキーム1
Figure 2022536419000107
一般的なスキーム2
Figure 2022536419000108
例
例１
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸の合成(Cpd. No.47)
Figure 2022536419000109
DMF及びNaH(1.1当量)中のメチル3-ヒドロキシイソキサゾール-5-カルボン酸の撹拌溶液に、4-ブロモメチルメチルビフェニル(1.1当量)を加えた。混合物を70℃に加熱し、一晩反応させた。保護された生成物を、逆相クロマトグラフィー(Gilson)を使用して単離し、続いて塩基加水分解して、3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸を得た。化合物はLCMS(> 99％)によって特徴づけられ、計算質量= 295；発見値m + Na = 317であった。
例２
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の合成(Cpd. No.45)
Figure 2022536419000110
乾燥THF中のNaH(1.1当量)及びメチル3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の攪拌溶液に、SEMClを加えた。保護されたピラゾールをシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、DMF中のNaHで4-ブロモメチルメチルビフェニル(1.1当量)と反応させた。保護されたビフェニルピラゾールを逆相フラッシュクロマトグラフィー(Gilson)により単離し、続いて乾燥THF中のTBAFを用いてSEMとメチルエステルを一段階で脱保護し、3-([1,1'-ビフェニル-4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸]を得た。化合物はLCMS(> 99％)によって特徴づけられ、計算質量= 294；発見値m +1 = 295であった。
例３
5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ベンゾフラン-2-カルボン酸の合成(Cpd. No.2)
Figure 2022536419000111
5-ブロモベンゾフラン-2-カルボン酸、[1,1'-ビフェニル]-4-イルボロン酸、炭酸カリウム及びジオキサンの脱気溶液に、Pd触媒を加えた。反応混合物を5分間脱気し、摂氏80度で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルから抽出し、塩酸で酸性化し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして逆相クロマトグラフィー(Gilson)によって精製して、5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ベンゾフラン-2-カルボン酸を得た。化合物は、NMR及びLCMS(> 99％)によって特徴付けられ、計算値314；発見値314であった。
例４
5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸の合成(Cpd. No.10)
Figure 2022536419000112
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸、[1,1'-ビフェニル]-4-イルボロン酸、炭酸カリウム、及びジオキサンの脱気溶液に、Pd触媒を加えた。反応混合物を5分間脱気し、摂氏80度で72時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル水溶液から抽出した。生成物は水層に局在していた。その後、水層を濃縮し、DMSOで再構成した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(Gilson)で精製して5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸を得た。化合物は、NMR及びLCMS(> 99％)によって特徴付けられ、計算値314;発見値314であった。
例５
グルタミン取り込み阻害分析
分析の24時間前に、HEK293細胞は96ウェルプレート(ポリ-D-リジンでコーティング)にウェルあたり12K細胞の密度で播種された。分析時(24時間後)、これらのコンディショニングにより、約50％の集団が得られた。生細胞における3H標識グルタミン(3H-GLN)の蓄積は、表示濃度のビヒクル又は試験試薬との15分間のインキュベーションによって評価された。3H-GLNの最終濃度は500nMであった。各化合物は3回評価された。分析のために、細胞を分析バッファー(pH 6)で3回リンスした(100μL)。化合物をシングルアッドプロトコルで移し、3H-GLNとともに15分間インキュベートした。取り込み期間後、上清を除去し、細胞単層を100μlの分析バッファーで3回洗浄した。続いて、細胞を50μlの1M NaOHで溶解し、各ウェルに150μlのシンチレーション液が加えられた。プレートを室温で20分間インキュベートし、4°Cのストレージに一晩移し、翌日、トップカウントプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して読み取った。本開示の代表的な化合物の結果を図1に示す。
本明細書で方法、化合物、及び組成物を完全に説明したが、当業者は、本明細書で提供される方法、化合物、及び組成物又はその任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、製剤及び他のパラメータの広く同等の範囲内で同じことができることが理解される。本明細書で引用されるすべての特許、特許出願及び刊行物は、参照によりその全体が本明細書に完全に組み込まれる。

Claims (56)

  1. 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物(但し、式(I)で表される化合物は5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸でも、1-メチル-3-((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸でも3-((4-(4-フェニル-1H-インドール-1-イル)ベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸でもない)
    Figure 2022536419000113
     [式中、
    Rは水素、C1～C4のアルキル及びアラルキルからなる群から選択される；
    Eは=C(R5)-、=C(R1a)-及び=N-からなる群から選択される；
    E1は=C(R5)-、=C(R1a)-及び=N-からなる群から選択される；
    (但し、E又はE1の一方は=C(R5)-であり、他方は=C(R1a)-又は=N-である)；
    E2は=C(R1b)-及び=N-からなる群から選択される；
    E3は=C(R1c)-及び=N-からなる群から選択される；
    E4は=C(R1d)-及び=N-からなる群から選択される；
    R1a、R1b、R1c及びR1dはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1～C4のアルキル、C1～C4のハロアルキル及びC1～C4のアルコキシからなる群から選択される；
    R5は任意に置換されていてもよいアリール及び任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される；
    Qは以下のQ-1～Q-5からなる群から選択される；
    Figure 2022536419000114
    Figure 2022536419000115
    Figure 2022536419000116
    Figure 2022536419000117
    Figure 2022536419000118
     (但し、「＊」で指定された結合には-C(=O)ORが接続される)；
    Gは-S-、-O-及び-N(R2a)-からなる群から選択される；
    G1は=C(R3a)-及び=N-からなる群から選択される；
    G2は=C(R3b)-及び=N-からなる群から選択される；
    Aは=C(R4a)-及び=N-からなる群から選択される；
    A1は=C(R4b)-及び=N-からなる群から選択される；
    A2は=C(R4c)-及び=N-からなる群から選択される；
    R2aは水素及びC1～C4のアルキルからなる群から選択される；
    R3a及びR3bは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1～C4のアルキル及びC1～C4のハロアルキルからなる群から選択される；及び
    R4a、R4b及びR4cはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1～C4のアルキル、C1～C4のハロアルキル及びC1～C4のアルコキシからなる群から選択される]。
  2. 式(II)で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    Figure 2022536419000119
  3. 式(III)で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    Figure 2022536419000120
  4. 前記R5が、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  5. 前記R5が、任意に置換されていてもよいアリールである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  6. 式(IV)で表される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
    Figure 2022536419000121
     (式中、R6a、R6b、R6c、R6d及びR6eはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1～C4のアルキル、C1～C4のハロアルキル及びC1～C4のアルコキシからなる群から選択される)。
  7. 前記R1a、R1b、R1c、R1d、R6d及びR6eが水素である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  8. 前記QがQ-1である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  9. 前記Q-1が、
    Figure 2022536419000122
    Figure 2022536419000123
    Figure 2022536419000124
    Figure 2022536419000125
    Figure 2022536419000126
    Figure 2022536419000127
    Figure 2022536419000128
    Figure 2022536419000129
    Figure 2022536419000130
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    Figure 2022536419000132
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    Figure 2022536419000140
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    Figure 2022536419000142
    Figure 2022536419000143
    Figure 2022536419000144
    Figure 2022536419000145
    Figure 2022536419000146
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    Figure 2022536419000148
    Figure 2022536419000149
    Figure 2022536419000150
    Figure 2022536419000151
     からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  10. 前記QがQ-2である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  11. 前記Q-2が、
    Figure 2022536419000152
    Figure 2022536419000153
    Figure 2022536419000154
    Figure 2022536419000155
    Figure 2022536419000156
    Figure 2022536419000157
    Figure 2022536419000158
    Figure 2022536419000159
    Figure 2022536419000160
    Figure 2022536419000161
    Figure 2022536419000162
     からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  12. 前記QがQ-3である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. 前記Q-3が、
    Figure 2022536419000163
    Figure 2022536419000164
    Figure 2022536419000165
    Figure 2022536419000166
    Figure 2022536419000167
    Figure 2022536419000168
    Figure 2022536419000169
    Figure 2022536419000170
    Figure 2022536419000171
    Figure 2022536419000172
    Figure 2022536419000173
    Figure 2022536419000174
     からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  14. 前記QがQ-4である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. 前記Q-4が
    Figure 2022536419000175
    Figure 2022536419000176
    Figure 2022536419000177
    Figure 2022536419000178
    Figure 2022536419000179
    Figure 2022536419000180
    Figure 2022536419000181
    Figure 2022536419000182
    Figure 2022536419000183
    Figure 2022536419000184
    Figure 2022536419000185
    Figure 2022536419000186
     からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  16. 前記QがQ-5である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  17. 前記Q-5が
    Figure 2022536419000187
    Figure 2022536419000188
    Figure 2022536419000189
    Figure 2022536419000190
    Figure 2022536419000191
    Figure 2022536419000192
    Figure 2022536419000193
    Figure 2022536419000194
    Figure 2022536419000195
    Figure 2022536419000196
    Figure 2022536419000197
    Figure 2022536419000198
     からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  18. 前記Rが水素である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  19. 5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ベンゾフラン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    6-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルボン酸；
    6-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸；
    6-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸；
    6-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    6-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    6-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)フロ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-7H-プリン-8-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)オキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-カルボン酸；
    7-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)インドリジン-2-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸；
    3-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ピロロ[1,2-c]ピリミジン-6-カルボン酸；
    3-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸；
    7-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸；
    7-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-カルボン酸；
    7-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸；
    7-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸；
    4-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-ピロール-2-カルボン酸；
    4-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸；
    4-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)フラン-2-カルボン酸；
    3-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸；
    3-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)イソチアゾール-5-カルボン酸；
    3-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸；
    4-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸；
    4-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)チアゾール-2-カルボン酸；
    4-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)オキサゾール-2-カルボン酸；
    3-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸；
    3-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1,2,4-チアジアゾール-5-カルボン酸；
    3-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-ピロール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)フラン-2-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)チアゾール-5-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)オキサゾール-5-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)チアゾール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)オキサゾール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-ピロール-3-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)チオフェン-3-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)フラン-3-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)イソチアゾール-3-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)イソオキサゾール-3-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)チアゾール-4-カルボン酸；
    2-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)オキサゾール-4-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸；
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボン酸；及び
    5-([1,1'-ビフェニル] -4-イルメトキシ)-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  20. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  21. 治療有効量の請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法。
  22. 前記癌が固形癌である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記癌が血液癌である、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記癌が表３に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記癌が表４に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項２１に記載の方法。
  26. 癌の治療に有用な、治療有効量の1つ以上の任意選択の治療薬を患者に投与することをさらに含む、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 癌の治療に用いるための、請求項２０に記載の医薬組成物。
  28. 前記癌が固形癌である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記癌が血液癌である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  30. 前記癌が表３に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  31. 前記癌が表４に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  32. 癌の治療に用いるための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  33. 前記癌が固形癌である、請求項３２に記載の化合物。
  34. 前記癌が血液癌である、請求項３２に記載の化合物。
  35. 前記癌が表３に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項３２に記載の化合物。
  36. 前記癌が表４に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項３２に記載の化合物。
  37. 癌の治療に有用な、治療有効量の1つ以上の任意選択の治療薬と組み合わせて患者に投与される、請求項３２～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用
  39. 前記癌が固形癌である、請求項３８に記載の使用。
  40. 前記癌が血液癌である、請求項３８に記載の使用。
  41. 前記癌が表３に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項３８に記載の使用。
  42. 前記癌が表４に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項３８に記載の使用。
  43. 癌の治療に有用な、治療有効量の1つ以上の任意選択の治療薬と組み合わせて化合物が投与される、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の使用。
  44. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、治療薬又は予防薬。
  45. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、癌を有する患者に前記化合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与するための取扱説明書とを含むキット。
  46. 前記癌が固形癌である、請求項４５に記載のキット。
  47. 前記癌が血液癌である、請求項４５に記載のキット。
  48. 前記癌が表３に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項４５に記載のキット。
  49. 前記癌が表４に記載の任意の1つ以上の癌である、請求項４５に記載のキット。
  50. 癌の治療に有用な、1つ以上の任意選択の治療薬をさらに含む、請求項４５～４９のいずれか１項に記載のキット。
  51. 患者の生物学的サンプル中にBRAF、KRAS、p53若しくはPI3KCA又はそれらの組み合わせの変異が存在すれば、前記患者に治療有効量の請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、癌を有する患者の治療方法。
  52. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物による治療の候補である癌を有する患者かどうかを特定する方法であって、前記方法は以下の(a)及び(b)を含む、方法。
    (a)患者の生物学的サンプル中にBRAF、KRAS、p53若しくはPI3KCA又はそれらの組み合わせの変異が存在する場合、患者が治療の候補であると特定する工程；及び
    (b)患者の生物学的サンプル中のBRAF、KRAS、p53、PI3KCA及びそれらの組み合わせに変異が存在しない場合、患者が治療の候補ではないと特定する工程
  53. 癌を有する患者における治療結果を予測する方法であって、前記方法は、以下の(a)及び(b)を含む、方法。
    (a)患者の生物学的サンプル中にBRAF、KRAS、p53若しくはPI3KCA又はそれらの組み合わせの変異が存在する場合、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、患者に好ましい治療反応を起こす可能性があると予測する工程；及び
    (b)生物学的サンプル中のBRAF、KRAS、p53、PI3KCA及びそれらの組み合わせの変異が存在しない場合、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、患者に好ましくない治療反応を引き起こす可能性があると予測する工程
  54. 治療有効量の請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法であって、
    (a)前記患者が癌を有している；及び
    (b)前記癌がBRAF、KRAS、p53若しくはPI3KCA又はそれらの組み合わせに変異があることで特徴付けられる方法。
  55. 前記変異がBRAFにおける変異である、請求項５１～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記BRAFにおける変異がV600Eの変異である、請求項５５に記載の方法。
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